|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение формулы (I), представляющее собой 7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-6-он  или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. 2. Соединение по п.1, в котором соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia)  или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. 3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, которое представляет собой (2R,5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он гидрохлорид (Е1). 4. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, которое является солью серной кислоты (2R,5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он (Е2). 5. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, которое является гидратом соли серной кислоты (2R,5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он (Е3). 6. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения боли, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль с одним или более фармацевтически приемлемым(и) носителем(ями), разбавителем(ями) и/или наполнителем(ями). 7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении боли. 8. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения боли. 9. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает в себя: (а) получение соединение формулы (I) путем проведения реакции циклизации соединения формулы (II) с последующим восстановлением полученного имина (IIA)  (b) удаление защитной группы из защищенного производного соединения формулы (I); (с) при необходимости образование фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I).
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение формулы (I), представляющее собой 7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-6-он или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. 2. Соединение по п.1, в котором соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. 3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, которое представляет собой (2R,5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он гидрохлорид (Е1). 4. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, которое является солью серной кислоты (2R,5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он (Е2). 5. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, которое является гидратом соли серной кислоты (2R,5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он (Е3). 6. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения боли, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль с одним или более фармацевтически приемлемым(и) носителем(ями), разбавителем(ями) и/или наполнителем(ями). 7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении боли. 8. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения боли. 9. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает в себя: (а) получение соединение формулы (I) путем проведения реакции циклизации соединения формулы (II) с последующим восстановлением полученного имина (IIA) (b) удаление защитной группы из защищенного производного соединения формулы (I); (с) при необходимости образование фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I).
Евразийское 025579 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки 201492169
(22) Дата подачи заявки 2013.05.22
(51) Int. Cl. C07D 487/10 (2006.01) A61K31/407 (2006.01) A61P25/00 (2006.01)
(54) СПИРОПРОИЗВОДНЫЕ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ СОБОЙ 7-МЕТИЛ-2-[4-МЕТИЛ-6-[4-
(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ПИРИМИДИН-2-ИЛ]-1,7-ДИАЗАСПИРО[4,4]НОНАН-6-ОН, ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ И КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ДАННОЕ СОЕДИНЕНИЕ
(31) 1209015.5; 61/650,325; 61/773,710 (56) US-A1-2008293753
(32) 2012.05.22; 2012.05.22; 2013.03.06
(33) GB; US; US
(43) 2015.04.30
(86) PCT/GB2013/051335
(87) WO 2013/175205 2013.11.28
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
КОНВЕРДЖЕНС
ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЛИМИТЕД
(GB)
(72) Изобретатель:
Гиблин Джерард М.П., Макферсон Дэвид Т., Витти Дэвид Р., Стэнвэй Стивен Дж. (GB)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Изобретение относится к спиропроизводному, представляющему собой 7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-6-он, к применению указанного соединения для лечения заболеваний и состояний, опосредованных модулированием потенциалзависимых натриевых каналов, к композициям, содержащим указанное соединение, и
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к спиропроизводному, представляющему собой 7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-6-он, к применению указанного соединения при лечении заболеваний и состояний, опосредованных модулированием потенциалзависимых натриевых каналов, к композициям, содержащим указанное соединение, и способу его получения.
Уровень техники
Потенциалзависимые натриевые каналы отвечают за начальную фазу потенциала действия, который представляет собой волну электрической деполяризации, которая обычно инициируется на соме нейрона и распространяется вдоль аксона к окончаниям. На окончаниях потенциал действия вызывает приток кальция и высвобождение нейромедиатора. Лекарственные средства, такие как лидокаин, которые блокируют потенциалзависимые натриевые каналы, применяются в качестве местных анестетиков. Другие блокаторы натриевых каналов, такие как ламотриджин и карбамазепин, применяются для лечения эпилепсии. В последнем случае частичное ингибирование потенциалзависимых натриевых каналов уменьшает возбудимость нейронов и уменьшает распространение приступов. В случае местной анестезии региональный блок натриевых каналов на сенсорных нейронах предотвращает проводимость болевых стимулов. Ключевой особенностью этих препаратов является то, что их механизм действия зависит от состояния, препараты, как полагают, стабилизируют инактивированную конформацию канала, которая быстро достигается после открытия канала. Это инактивированное состояние обеспечивает рефрактерный период до того, как канал вернется к состоянию покоя (закрытому) для реактивации. В результате, зависимые от состояния блокаторы натриевых каналов ингибируют возбуждение нейронов при высокой частоте, например, в ответ на болевые раздражители, и предотвращают повторное возбуждение в течение длительного периода деполяризации нейронов, который возникает, например, во время приступа.
Потенциалы действия, вызываемые на более низких частотах, например в сердце, не будут значительно затронуты этими лекарственными средствами, хотя коэффициент запаса будет отличаться в каждом конкретном случае, так как при достаточно высокой концентрации каждое из этих лекарственных средств способно блокировать каналы, находящиеся как в состоянии покоя, так и открытые.
Семейство потенциалзависимых каналов натрия состоит из 9 подтипов, четыре из которых находятся в головном мозге NaV1.1, 1.2, 1.3 и 1.6. Из других подтипов NaV1.4 встречается только в скелетных мышцах, NaV1.5 характерен для сердечной мышцы, и NaV1.7, 1.8 и 1.9 встречаются преимущественно в сенсорных нейронах. Предположительно сайтом связывания для зависящих от состояния блокаторов натриевых каналов является сайт связывания местного анестетика (LA) во внутреннем туннеле поры трансмембранного S6 домена IV. Критические группы находятся в крайне консервативной области среди различных подтипов, тем самым давая простор для проектирования нового подтипа селективных препаратов. Механизм таких препаратов, как лидокаин, ламотриджин и карбамазепин, не различает подтипы. Тем не менее, селективность может быть достигнута и может быть дополнительно усилена функционально в связи с различными частотами, на которых функционируют каналы.
Препараты, блокирующие потенциалзависимые натриевые каналы в зависимости от состояния, также применяются при лечении биполярного расстройства, либо для облегчения симптомов мании или депрессии, или как стабилизаторы настроения для предотвращения возникновения эпизодов смены настроения. Клинические и доклинические данные также свидетельствуют, что зависимые от состояния блокаторы натриевых каналов могут облегчать симптомы шизофрении. Например, ламотриджин, как было показано, облегчает симптомы психоза, индуцированного кетамином, у здоровых людей-добровольцев, и, кроме того, исследования на пациентах показывают, что препарат может усилить антипсихотическую эффективность некоторых атипичных антипсихотических препаратов, таких как клоза-пин или оланзапин.
Высказывалась гипотеза, что эффективность в случае этих психических расстройств может привести частично к уменьшению избытка высвобождения глутамата. Уменьшение высвобождения глутамата, как полагают, является следствием ингибирования натриевых каналов в ключевых зонах головного мозга, таких как лобная кора. Тем не менее, взаимодействие с потенциалзависимыми кальциевыми каналами может также способствовать эффективности этих препаратов.
WO 2007/042240 (Glaxo Group Limited) раскрывает серию производных четвертичного альфа-аминокарбоксамида в качестве модуляторов потенциалзависимых натриевых каналов.
Задачей настоящего изобретения является выявление альтернативных соединений, которые модулируют потенциалзависимые натриевые каналы.
(I)
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Раскрытие изобретения
Указание в описании соединения формулы (I) и его подгрупп также включает ионные формы, соли, сольваты, изомеры (включая геометрические и стереохимические изомеры), таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и их защищенные формы, например, как описано ниже; предпочтительно их соли или таутомеры, или изомеры, или их N-оксиды, или сольваты; и более предпочтительно их соли или таутомеры, или N-оксиды, или сольваты, еще более предпочтительно соли или тау-томеры или сольваты. Далее соединения и их ионные формы, соли, сольваты, изомеры (включая геометрические и стереохимические изомеры, таутомеры), N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и их защищенные формы, как определено в любом аспекте изобретения (за исключением промежуточных соединений в химических превращениях), относятся к "соединениям по изобретению".
Соединения формулы (I) могут существовать в форме солей, например кислотно-аддитивных солей или в некоторых случаях солей органических и неорганических оснований, таких как карбоксилатных, сульфонатных и фосфатных солей. Все эти соли включены в объем настоящего изобретения, и указание на соединения формулы (I) включают солевые формы соединений.
Соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, обычными химическими методами, такими как, например, описаны в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, твердый переплет, 388 с., август 2002 г. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислотных или основных форм этих соединений с соответствующим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе или в их смеси. Как правило, используются неводные среды, такие как дихлорметан, 1,4-диоксан, простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
Кислотно-аддитивные соли (моно- или дисоли) могут быть образованы с широким рядом кислот как неорганических, так и органических. Примеры кислотно-аддитивных солей включают моно- или ди-соли, образованные с кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, ади-пиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+)-камфорной, камфорной-сульфоновой, (+)-(1S)-камфорной-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфокислоты, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), а-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, галогенводородных кислот (например, бромводородной, хлорводородной, йодводородной), изетионовой, молочной (например, (+)^-молочная, (+)-DL-молочная), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (+)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, нафталин-1,5-дисульфокислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, фосфорной, пропионовой, пировиноградной, L-пироглутаминовой, салициловой, 4-амино-салициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, дубильной, (+)^-винной, тио-циановой, п-толуолсульфоновой, ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.
Одна конкретная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлорводородной, йод-водородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, фума-ровой, изетионовой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, серной, метансульфоновой (мезилат),
этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот. Одной конкретной солью является гидрохлорид. Другой конкретной солью является гидросульфат.
В случае если соединения формулы (I) содержат аминогруппу, они могут образовывать соли четвертичного аммония, например, путем реакции с алкилирующим агентом в соответствии с методами, известными специалисту в данной области. Такие четвертичные аммониевые соединения соответствуют формуле (I).
Соединения по изобретению могут существовать в виде моно- или дисолей в зависимости от рКа кислоты, из которого образуется соль.
Солевые формы соединений по изобретению, как правило, представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в Berge et al., 1977, "Pharma-ceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, p. 1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут быть получены в виде промежуточных форм, которые затем могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Такие фармацевтически неприемлемые солевые формы, которые могут быть использованы, например, при очистке или разделения соединений по изобретению, также составляют часть изобретения.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой (211^)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил) фенил] пиримидин-2-ил] -1,7-диазаспиро [4.4] нонан-6 -он гидрохлорид (Е1).
В альтернативном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой (2R,5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он соль серной кислоты (Е2).
Специалистам в области органической химии будет понятно, что многие органические соединения могут образовывать комплексы с растворителями, в которых они реагируют или из которых они осаждены или кристаллизованы. Такие комплексы называются "сольваты". Например, комплекс с водой называется "гидрат". Фармацевтически приемлемые сольваты соединения по настоящему изобретению входят в объем настоящего изобретения. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемые сольваты соединений по изобретению включают гидрат. В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой (2R,5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он гидрат соли серной кислоты (Е3).
Соединения формулы (I), содержащие аминогруппу, могут также образовывать N-оксиды. Указание в настоящем описании на соединение формулы (I), которое содержит аминную функциональную группу, также включает N-оксид.
В случае если соединение содержит несколько функциональных аминных групп, один или более атомов азота может быть окислен с образованием N-оксида. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атом азота в азотсодержащем гетероцикле.
N-оксиды могут быть получены взаимодействием соответствующего амина и окислителя, такого как перекись водорода или перкислоты (например, пероксикарбоновая кислота), например, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4-е издание, Wiley Interscience. Более конкретно N-оксиды могут быть получены по методике L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), согласно которой амин взаимодействует с м-хлорпероксибензойной кислотой (МСРВА), например, в инертном растворителе, таком как ди-хлорметан.
Специалистам в данной области должно быть понятно, что некоторые защищенные производные соединений формулы (I), которые могут быть получены до финальной стадии удаления защиты, могут не обладать фармакологической активностью, как таковые, но могут, в некоторых случаях, быть введены перорально или парентерально, и затем метаболизироваться в организме с образованием соединений по изобретению, которые являются фармакологически активными. Следовательно, такие производные могут быть отнесены к "пролекарствам". Все такие пролекарства соединений по изобретению включены в объем настоящего изобретения. Примеры функциональных групп для пролекарств, которые могут быть использованы для соединений по настоящему изобретению, описаны в Drugs of Today, Vol. 19, Number 9, 1983, с. 499-538 и в Topics in Chemistry, Chapter 31, с. 306-316 и в "Design of Prodrugs", H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (документы включены в настоящее описание посредством указания ссылки). Также специалистам в данной области должно быть понятно, что некоторые функциональные группы, известные специалистам в данной области техники как "про-функциональные группы", например, как описано в Н. Bundgaard "Design of Prodrugs" (документ включен в настоящее описание посредством указания ссылки), могут быть помещены на соответствующие функциональные группы, если такие функциональные группы имеются в соединениях по настоящему изобретению.
В объем настоящего изобретения включены полиморфы соединения и различных его солей.
Соединения формулы (I) могут существовать в нескольких различных геометрических изомерных и таутомерных формах и указание на соединения формулы (I) включают все такие формы. Для устранения неясности следует упомянуть, что, если соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерной или таутомерной формах, и только одна из них конкретно описана или показана, тем не менее, должно считаться, что все остальные охвачены формулой (I).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединения по любой из формул (Ia)-(Id):
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (Ia). Типичные примеры соединений формулы (Ia) включают примеры 1-3, приведенные ниже.
Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, т.е. соединения формулы (I), в которых один или более атомов замещен атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.
Примеры изотопов, которые могут быть использованы для соединений по изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2Н (D) и 3Н (Т), углерод, такой как 11С, 13С и 14С, хлор, такой как 36Cl, фтор, такой как F, йод, такой как 123I, 125I и 131I, азот, такой как 13N и 15N, кислород, такой как 15O, 17O и 18O, фосфор, такой как 32Р, и сера, такая как 35S.
Некоторые меченные изотопами соединения формулы (I), например, которые включают радиоактивный изотоп, могут быть использованы для исследований распределения лекарства и/или субстрата. Соединения формулы (I) также могут проявлять диагностические свойства, так как они могут быть использованы для обнаружения или определения комплексообразования меченого соединения с другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторам. Соединения, меченные агентами-метками, такими как радиоизотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, светящиеся вещества (например, люминол, производные люминола, люциферин, акворин и люцифераза) и т.д. могут быть использованы для методов обнаружения или определения. Особенно полезными для этой цели могут быть радиоактивные изотопы тритий, т.е. 3Н(Т), и углерод-14, т.е. 14С, учитывая легкость их введения и доступность средств обнаружения.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2H(D), может приводить к определенным терапевтическим преимуществам в связи с более высокой метаболической стабильностью, например увеличенный полураспад in vivo или уменьшенный режим дозирования, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах.
11 18 15 13
Замещение позитронизлучающими изотопами, такими как С, F, O и N, может быть использовано в позитронно-эмиссионных томографических (ПЭТ) исследованиях для изучения целевой запол-няемости.
Меченные изотопами соединения формулы (I), как правило, могут быть получены обычными методиками, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными тем, которые описаны в прилагаемых примерах осуществления с использованием соответствующих меченных изотопами реагентов вместо описанных немеченых реагентов.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, который включает в себя:
(а) получение соединение формулы (I) путем проведения реакции циклизации соединения формулы (II) с последующим восстановлением полученного имина (ПА)
(II) (НА);
(b) снятие защиты с защищенного производного соединения формулы (I);
(c) при необходимости получение фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I). Стадия (а), как правило, включает обработку соединения формулы (II) соответствующим реагентом,
таким как трифторметансульфонат серебра (AgOTf) при перемешивании при подходящей температуре, такой как 40°С, в течение подходящего периода времени, например от 3 до 7 дней, с последующим восстановлением полученного имина (IIA) с помощью гидридного восстановителя, такого как триацетокси-боргидрид натрия в системе растворителей, таких как водный раствор хлорводородной кислоты и ди-хлорметана, или с помощью борана или модифицированного борана, например, комплекса трет-бутиламин: боран, или гидрированием над соответствующим катализатором, таким как платина. Соединения формулы (II) могут быть получены в соответствии со схемой 1.
где L1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена (например, бром);
L2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена (например, йод); Р1 представляет собой подходящую защитную группу, такую как Boc.
Стадия (I), как правило, включает взаимодействие соединения формулы (III) с соединением формулы (IV) в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорэтан (DCE).
Стадия (II), как правило, включает взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) в присутствии подходящего основания, такого как трет-бутоксид калия и подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран (THF).
Стадия (III), как правило, включает удаление защитной группы из соединения формулы (VII) соответствующим кислотным реагентом, таким как лимонная кислота.
Стадия (IV) включает хиральное разделение, в котором одну хиральную форму диастереомерной соли (VIII) кристаллизовали и отделяют от более растворимого эпимера, например, путем фракционной кристаллизации (VIII) с хиральной кислотой, такой как миндальная кислота или 2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовая кислота, в соответствующем растворителе, таком как THF, ацетонитрил или изо-пропиловый спирт. Хиральная форма (VTII^ может быть выделена обработкой соли основанием, таким как полимерное основание, в подходящем растворителе, таком как метанол.
Стадия (V) обычно включает в себя обработку соединения формулы (VIII) подходящим аминоза-щитным агентом, такой как Boc2O, в присутствии соответствующего растворителя, такого как дихлорме-
тан (DCM).
Стадия (VI), как правило, включает взаимодействие предельного алкина формулы (IX) или (VIII) с соединением формулы (X) в присутствии соответствующего реагента, такого как йодид меди, соответст
вующего катализатора, такого как PdCl2(Ph3P)2, соответствующего основания, такого как диэтиламин (Et2NH) или диизопропиламин, и соответствующего растворителя, такого как тетрагидрофуран или третичный бутил-метиловый эфир.
Стадия (VII) обычно включает удаление защитной группы из соединения формулы (XI) соответствующим кислотным реагентом, таким как трифторуксусной кислоты (TFA) в присутствии соответствующего растворителя, такого как дихлорметан (DCM) или альтернативно с помощью серной кислоты в растворителе, таком как 1,4-диоксан.
Соединения формулы (X) могут быть получены в соответствии со схемой 2.
Схема 2
где L2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена (например,
йод); 3
L3 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена (т.е. хлор);
L4 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как атом галогена (т.е. хлор).
Стадия (I), как правило, включает взаимодействие соединения формулы (XX) с соединением формулы (XXI) в присутствии соответствующего реагента, такого как карбонат натрия, соответствующего катализатора, такого как PdCl2(Ph3P)2, и соответствующего растворителя, такого как диметоксиэтан/вода.
В случае, когда L3 является хлором, a L2 является йодом, стадия (II) обычно включает взаимодействие соединения формулы (XXII) с йодводородом.
Соединения формулы (IIA) могут быть получены в соответствии со схемой 3.
Стадия (I), как правило, включает конденсацию соединения формулы (III) с соединением карбок-
Схема 3
сальдегида, в том числе включая соединение формулы (XXVII) (получение которого описано ниже на схеме 4), в присутствии дегидратирующего агента, такого как сульфат магния, или молекулярных сит в растворителе, таком как дихлорметан.
Стадия (II), как правило, включает в себя реакции циклоприсоединения (3+2) с фенил-винилсульфоном на катализаторе соли переходного металла, такой как соль серебра или меди, в присутствии основания и необязательно хирального фосфинного лиганда.
Стадия (III) обычно включает элиминацию фенилвинилсульфона, как правило, сильным основанием, таким как трет-бутоксид калия.
Соединение карбоксальдегида формулы (XXVII), используемое для реакции с соединением формулы (III) в схеме 3, может представлять собой соединение, доступное на рынке, но также может быть получено в соответствии со схемой 4.
Стадия (I) обычно включает в себя катализируемой кислотой (например, хлорводородной кислотой) алкоголиз 2-цианопиримидина, например, с метанолом.
Стадия (II) включает в себя восстановление до альдегида, используя в качестве восстановителя затрудненный гидрид, например диизобутилалюминий гидрид, в соответствующем растворителе, таком как толуол или дихлорметан.
Соединения формул (III), (IV), (VI), (XX), (XXI) и (XXV) либо известны, либо могут быть получены по известным методикам.
Специалистам в области органического синтеза должно быть понятно, что две или более химических стадий в приведенных выше схемах могут быть выполнены последовательно без выделения промежуточных веществ.
Также должно быть понятно, что разделение изомеров может быть выполнено на любой соответствующей стадии последовательности синтеза. Следует подчеркнуть, что такое хиральное разделение образует ключевой аспект настоящего изобретения и что такое разделение может быть выполнено в соответствии с методикой, описанной здесь, или может быть выполнено в соответствии с известными методами.
Также должно быть понятно, что временно образованный защищенный производный промежуточный продукт в синтезе, например Вос-защищенный амин, может обладать некоторыми преимуществами для облегчения хроматографического разделения, хирального разделения или привести к улучшенной растворимости или выходам в некоторых стадиях.
Как обсуждалось выше, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения заболеваний и состояний, опосредованных модулированием потенциалзависимых натриевых каналов.
В одном варианте осуществления соединения представляют собой зависимые от состояния ингибиторы натриевых каналов.
В другом варианте осуществления соединения представляют собой зависимые от состояния ингибиторы натриевых каналов подтипа NaV1.7.
В другом варианте осуществления соединения представляют собой зависимые от состояния ингибиторы натриевых каналов, обладающих соответствующим профилем проявления при пероральном введении, например, в отношении воздействия (Cmax) и/или биологической доступности.
В одном варианте осуществления соединения представляют собой ингибиторы натриевых каналов.
В другом варианте осуществления соединения представляют собой ингибиторы натриевых каналов подтипа NaV1.7.
В другом варианте осуществления соединения представляют собой ингибиторы натриевых каналов, обладающие соответствующим профилем проявления при пероральном введении, например, в отношении воздействия (Cmax) и/или биологической доступности.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложены соединения по изобретению для применения в качестве лекарственного средства, предпочтительно лекарственного
средства для человека.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предложено применение соединений по изобретению в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного модуляцией потенциалзависимых натриевых каналов.
В одном конкретном варианте осуществления соединения по данному изобретению могут применяться в качестве анальгетиков.
Например, они могут применяться для лечения хронической воспалительной боли (например, боль, связанная с ревматоидным артритом, остеоартритом, ревматоидным спондилитом, подагрическим артритом и ювенильным артритом); костно-мышечной боли; боли в пояснице и шее; при вывихах и растяжениях; невропатической боли; симпатически поддерживаемой боли; миозита; боли, связанной с раком, и фибромиалгии; боли, связанной с мигренью; боли, связанной с гриппом или другими вирусными инфекциями, такими как простуда; ревматизмом; боли, связанной с функциональными расстройствами кишечника, такими как неязвенная диспепсия, боли в груди, несвязанной с сердцем, и синдрома раздраженного кишечника; боли, связанной с ишемией миокарда; послеоперационной боли; головной боли; зубной боли и дисменореи.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения нейропатической боли. Невропатические болевые синдромы могут приводить к развитию последующего повреждения нейронов и в результате этого боль может сохраняться в течение нескольких месяцев или лет даже после того, как первоначальная травма зажила. Повреждение нейронов может происходить в периферических нервах, заднем корешке, спинном мозге или некоторых областях мозга. Невропатические болевые синдромы обычно классифицируются в зависимости от заболевания или события, которое их вызывает. Невропатические болевые синдромы включают в себя диабетическую нефропатию; пояснично-крестцовый радикулит; неспецифическую боль в пояснице; боль при рассеянном склерозе; фибромиалгию; ассоциированную с ВИЧ нейропатию; постгерпетическую невралгию; невралгию тройничного нерва и боль в результате физической травмы, ампутацию, рак, токсины или хронические воспалительные состояния. Эти состояния тяжело поддаются лечению, и хотя некоторые препараты, как известно, имеют ограниченную эффективность, полный контроль боли достигается очень редко. Симптомы невропатической боли необычайно неоднородны и часто описываются как спонтанные простреливающие и режущие боли или постоянные, жгучие боли. Кроме того, существует боль, связанная с нормальными безболезненными ощущениями, такими как "покалывания и пощипывания" (парестезии и дизестезии), повышенная чувствительность на ощупь (гиперестезия), болезненное ощущение после безопасной стимуляции (динамическая, статическая или тепловая аллодиния), повышенная чувствительность к вредным раздражителям (тепловая, холодная, механическая гипералгезия), продолжающиеся болевые ощущения после прекращения стимуляции (гиперпатия) или отсутствие или дефицит селективных сенсорных путей (гипоалгезия).
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны для облегчения симптомов воспалительных заболеваний, например при лечении кожных заболеваний (например, солнечные ожоги, ожоги, экзема, дерматит, псориаз); офтальмологических заболеваний; легочных расстройств (например, астма, бронхит, эмфизема, аллергический ринит, неаллергический ринит, кашель, респираторный дистресс синдром, аллергоз голубеводов, легкое фермера, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)); расстройств желудочно-кишечного тракта (например, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, целиакия, региональный илеит, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные заболевания кишечника, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь); других состояний с воспалительным компонентом, таких как мигрень, рассеянный склероз, ишемия миокарда.
В одном варианте осуществления соединения по изобретению могут применяться для лечения невропатической боли или воспалительной боли, как описано в настоящем документе.
Не основываясь на какой-либо конкретной теории, другие заболевания или состояния, которые могут быть обусловлены модуляцией потенциалзависимых натриевых каналов, выбраны из списка, состоящего из (числа в скобках после перечисленных заболеваний ниже относятся к коду классификации в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4-е издание, опубликованном американской психиатрической ассоциацией (DSM-IV) и/или международной классификации болезней, 10-е издание (МКБ-10)):
i) депрессия и расстройства настроения, включая большой депрессивный эпизод, безумный эпизод, смешанный эпизод и гипоманиакальный эпизод; депрессивные расстройства, включая большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство (300.4), депрессивное расстройство без дополнительных уточнений (311); биполярные расстройства, включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа (периодические большие депрессивные эпизоды с гипоманией) (296.89), циклоти-мическое расстройство (301.13) и неспецифическое биполярное расстройство, (296.80); другие расстройства настроения, включая расстройство настроения вследствие общего медицинского состояния (293.83), которое включает в себя подтипы с депрессивными особенностями, с подобным большим депрессивным эпизодом, с маниакальными особенностями и со смешанными особенностями), расстройство настроения, вызванное веществами (включая подтипы с депрессивными особенностями, с маниакальными особенностями и со смешанными особенностями) и неспецифическое расстройство настроения (296.90);
ii) шизофрения, включая подтипы: параноидальный тип (295.30), дезорганизованный тип (295.10), кататонический тип (295.20), недифференцированный тип (295.90) и остаточный тип (295.60); шизофре-ноформное расстройство (295.40); шизоаффективное расстройство (295.70), включая подтипы: биполярный тип и депрессивный тип; бредовое расстройство (297.1), включая подтипы: эротоманию, манию величия, зависть, манию преследования, соматический тип, смешанный тип и неспецифический тип; кратковременное психическое расстройство (298.8); индуцированное психическое расстройство (297.3); психическое расстройство из-за общего медицинского состояния, включая подтипы с бредом и галлюцинациями; аддиктивное расстройство (включая подтипы с бредом (293.81) и галлюцинациями (293.82)); и неспецифическое психическое расстройство (298.9);
iii) тревожные расстройства, включая паническую атаку; панические расстройства, включая паническое расстройство без агарофобии (300.01), паническое расстройство с агарофобией (300.21); агарофо-бия; агарофобия без истории панического расстройства (300.22); специфическая фобия (300.29, ранее простая фобия), включая подтипы: животные, окружающая среда, нарушения при переливании крови, ситуационный тип и другой тип; социальная фобия (социальное тревожное состояние 300.23); обсессив-но-компульсивное расстройство (300.3); посттравматический стресс (309.81); острый стресс (308.3); генерализованное тревожное состояние (300.02); тревожное расстройство в результате общего медицинского состояния (293.84); тревожное расстройство, вызванное веществами, тревожное расстройство, вызванное сепарацией (309.21), расстройство адаптации, тревожный тип (309.24), аддиктивное расстройство и неспецифическое тревожное состояние (300.00);
iv) расстройства, обусловленные химическим веществом, включая расстройства, связанные с употреблением химических веществ, такие как зависимость от химического вещества, желание употреблять химическое вещество, злоупотребление химическим веществом; расстройства, вызванные химическим веществом, такие как интоксикация химическим веществом, абстинентный синдром, делирий, вызванный употреблением химического вещества, персистирующая деменция, вызванная употреблением химического вещества, персистирующее амнестическое расстройство, вызванное употреблением химического вещества, психическое расстройство, вызванное употреблением химического вещества, расстройство настроения, вызванное употреблением химического вещества, тревожное расстройство, вызванное употреблением химического вещества, половая дисфункция, вызванная употреблением химического вещества, расстройство сна, вызванное употреблением химического вещества, и персистирующее расстройство восприятия, вызванное употреблением галлюциногенов ("вспышки прошлого"); расстройства, вызванные употреблением алкоголя, такие как алкогольная зависимость (303.90), злоупотребление алкоголем (305.00), алкогольная интоксикация (303.00), абстинентный алкогольный синдром (291.81), делирий при алкогольной интоксикации, алкогольный делирий при воздержании, персистирующая деменция, вызванная употреблением алкоголя, персистирующее амнестическое расстройство, вызванное употреблением алкоголя, психическое расстройство, вызванное употреблением алкоголя, расстройство настроения, вызванное употреблением алкоголя, тревожное расстройство, вызванное употреблением алкоголя, половая дисфункция, вызванная употреблением алкоголя, расстройство сна, вызванное употреблением алкоголя, и неспецифическое расстройство, вызванное употреблением алкоголя (291.9); расстройства, вызванные употреблением амфетамина (или амфетаминподобных веществ), таких как амфетаминовая зависимость (304.40), злоупотребление амфетамином (305.70), амфетаминовая интоксикация (292.89), абстинентный амфетаминовый синдром (292.00), делирий при амфетаминовой интоксикации, психическое расстройство, вызванное употреблением амфетамина, расстройство настроения, вызванное употреблением амфетамина, тревожное расстройство, вызванное употреблением амфетамина, половая дисфункция, вызванная употреблением амфетамина, расстройство сна, вызванное употреблением амфетамина, и неспецифическое расстройство, обусловленное употреблением амфетамина (292.9); расстройства, обусловленные употреблением кофеина, таких как кофеиновая интоксикация (305.90), тревожное расстройство, вызванное употреблением кофеина, расстройство сна, вызванное употреблением кофеина, и неспецифическое расстройство, вызванное употреблением кофеина (292.9); расстройства, вызванные употреблением марихуаны, такие как зависимость от марихуаны (304.30), злоупотребление марихуаны (305.20), интоксикация марихуаной (292.89), делирий при интоксикации марихуаной, психическое расстройство, вызванное употреблением марихуаны, тревожное расстройство, вызванное употреблением марихуаны, и неспецифическое расстройство, вызванное употреблением марихуаны (292.9); расстройства, вызванные употреблением кокаина, такие как кокаиновая зависимость (304.40), злоупотребление кокаином (305.60), кокаиновая интоксикация (292.89), абстинентный кокаиновый синдром (292.0), делирий при интоксикации кокаином, психическое расстройство, вызванное употреблением кокаина, расстройство настроения, вызванное употреблением кокаина, тревожное расстройство, вызванное употреблением кокаина, половая дисфункция, вызванная употреблением кокаина, расстройство сна, вызванное употреблением кокаина, и неспецифическое расстройство, обусловленное употреблением кокаина (292.9); расстройства, вызванные употреблением галлюциногенов, таких как зависимость от галлюциногена (304.50), злоупотребление галлюциногеном (305.30), интоксикация галлюциногеном (292.89), персистирующее расстройство восприятия при употреблении галлюциногена ("вспышки прошлого") (292.89), делирий при галлюциногенной интоксикации, психическое расстройство, вызванное употреблением галлюциногенов, расстройство
ii)
настроения, вызванное употреблением галлюциногенов, тревожное расстройство, вызванное употреблением галлюциногенов, и неспецифическое расстройство, вызванное употреблением галлюциногенов (292.9); расстройства, вызванные употреблением ингалянтов, такие как зависимость от ингалянтов (304.60), злоупотребление ингалянтами (305.90), ингалянтная интоксикация (292.89), делирий при инга-лянтной интоксикации, персистирующая деменция, вызванная употреблением ингалянтов, психическое расстройство, вызванное употреблением ингалянтов, расстройство настроения, вызванное употреблением ингалянтов, тревожное расстройство, вызванное употреблением ингалянтов, и неспецифическое расстройство, вызванное употреблением ингалянтов, (292.9); расстройства, вызванные употреблением никотина, такие как никотиновая зависимость (305.10), абстинентный никотиновый синдром (292.0) и неспецифическое расстройство, вызванное употреблением никотина (292.9); расстройства, вызванные употреблением опиоидов, такие как опиоидная зависимость (304.00), желание употреблять опиоиды (305.50), опиоидная интоксикация (292.89), абстинентный опиоидный синдром (292.00), делирий при опиоидной интоксикации, психическое расстройство, вызванное употреблением опиоидов, расстройство настроения, вызванное употреблением опиоидов, половая дисфункция, вызванная употреблением опиоидов, расстройство сна, вызванное употреблением опиоидов, и неспецифическое расстройство, вызванное употреблением опиоидов (292.9); расстройства, вызванные употреблением фенциклидина (или подобных фенциклидину веществ), такие как фенциклидиновая зависимость (304.60), желание употреблять фен-циклидин (305.90), фенциклидиновая интоксикация (292.89), делирий при фенциклидиновой интоксикации, психическое расстройство, вызванное употреблением фенциклидина, расстройство настроения, вызванное употреблением фенциклидина, тревожное расстройство, вызванное употреблением фенциклиди-на, и неспецифическое расстройство, обусловленное употреблением фенциклидина (292.9); расстройства, вызванные употреблением успокаивающего средства, снотворного или анксиолитика, таких как зависимость от успокаивающего средства, снотворного или анксиолитика (304.10), желание употреблять успокаивающее средство, снотворное или анксиолитик (305.40), интоксикация успокаивающим средством, снотворным или анксиолитиком (292.89), абстинентный синдром при злоупотреблении успокаивающим средством, снотворным или анксиолитиком (292.00), делирий при интоксикации успокаивающим средством, снотворным или анксиолитиком, делирий при воздержании от употребления успокаивающего средства, снотворного или анксиолитика, персистирующая деменция при злоупотреблении успокаивающим средством, снотворным или анксиолитиком, персистирующее амнестическое расстройство при злоупотреблении успокаивающим средством, снотворным или анксиолитиком, психическое расстройство, вызванное употреблением успокаивающего средства, снотворного или анксиолитика, расстройство настроения, вызванное употреблением успокаивающего средства, снотворного или анксиолитика, тревожное расстройство, вызванное употреблением успокаивающего средства, снотворного или анксиолитика, половая дисфункция, вызванная употреблением успокаивающего средства, снотворного или анксиолити-ка, расстройство сна, вызванное употреблением успокаивающего средства, снотворного или анксиолити-ка, и неспецифическое расстройство, обусловленное употреблением успокаивающего средства, снотворного или анксиолитика; расстройства, вызванные употреблением нескольких химических веществ, таких как зависимость от нескольких химических веществ (304.80); и других (или неизвестных) расстройств, вызванные употреблением химических веществ, таких как анаболические стероиды, нитратные ингалян-ты и оксид азота;
v) улучшение познавательных способностей, включая лечение когнитивных нарушений при других заболеваниях, таких как шизофрения, биполярное расстройство, депрессия, другие психические расстройства и психические состояния, связанные с когнитивными нарушениями, например болезнью Альц-геймера;
vi) нарушения сна, включая первичные расстройства сна, такие как диссомнии, такие как первичная инсомния (307.42), первичная гиперсомния (307.44), нарколепсия (347), расстройство сна, связанное с нарушением дыхания (780.59), расстройство сна, связанное с циркадными ритмами (307.45), и неспецифическая диссомния (307.47); первичные расстройства сна, такие как парасомнии, такие как нарушение сна, связанное с ночными кошмарами (307.47), нарушение сна, связанное со страхом (307.46), лунатизм (307.46) и неспецифическая парасомния (307.47); нарушения сна, связанные с другим психическим расстройством, таким как инсомния, связанная с другим психическим расстройством (307.42), и гиперсом-ния, связанная с другим психическим расстройством (307.44); расстройства сна в результате общего медицинского состояния, в частности нарушения сна, связанного с такими заболеваниями, как неврологические нарушения, невропатическая боль, синдром усталых ног, заболевания сердца и легких; и расстройств сна, вызванных употреблением химического вещества, включая подтипы типа инсомнии, типа гиперсомнии, типа парасомнии и смешанного типа; апноэ во сне и синдрома смены часовых поясов;
vii) расстройства пищевого поведения, такие как нервная анорексия (307.1), включая подтипы огра-
ничительного типа и типа с эпизодами переедания/очищения; нервная булимия (307.51), включая подти-
пы типа с очистительным поведением и без очистительного поведения; ожирение; компульсивные рас-
стройства пищевого поведения; "вспышки переедания" и неспецифические расстройства пищевого пове-
дения (307.50);
viii) расстройства аутистического спектра, такие как аутизм (299.00), синдром Аспергера (299.80),
синдром Ретта (299.80), дисинтегративный детский синдром (299.10) и неспецифическое общее расстройство (299.80), включая атипичный аутизм;
ix) расстройства с гиперактивностью/дефицитом внимания, включая подтипы комбинированного типа расстройства с гиперактивностью/дефицитом внимания (314.01), преимущественно невнимательного типа расстройства с гиперактивностью/дефицитом внимания (314.00), гиперактивного-импульсивного типа расстройства с гиперактивностью/дефицитом внимания (314.01) и неспецифические расстройства с гиперактивностью/дефицитом внимания (314.9); гиперкинетическое расстройство; расстройства социального поведения, такого как кондуктивное расстройство, включая подтипы типа расстройства, начинающегося в раннем детстве (321.81), начинающегося в подростковом возрасте (312.82), и расстройства без уточнения момента появления (312.89), оппозиционно-вызывающее расстройство (313.81) и неспецифическое расстройство социального поведения; и тикозные расстройства, такие как расстройство Ту-
ретта (307.23);
x) расстройства личности, включая подтипы параноидального расстройства личности (301.0), шизоидного расстройства личности (301.20), шизотипического расстройства личности (301.22), антисоциального расстройства личности (301.7), пограничного расстройства личности (301.83), истероидного расстройства личности (301.50), нарциссического расстройства личности (301.81), избегающего расстройства личности (301.82), зависимого расстройства личности (301.6), обсессивно-компульсивного расстройства личности (301.4) и неспецифического расстройство личности (301.9);
xi) сексуальные дисфункции, включая расстройства полового влечения, такие как расстройство со снижением полового влечения (302.71), и расстройство, характеризующееся сексуальным отвращением (302.79); расстройства сексуального возбуждения, такие как расстройство сексуального возбуждения у женщин (302.72), и расстройство эрекции у мужчин (302.72); оргазмические расстройства, такие как ор-газмическое расстройство у женщин (302.73), оргазмическое расстройство у мужчин (302.74) и преждевременная эякуляция (302.75); болевые расстройства при половом акте, такие как диспареуния (302.76) и вагинизм (306.51); неспецифическая сексуальная дисфункция (302.70); парафилии, такие как эксгибиционизм (302.4), фетишизм (302.81), фроттеризм (302.89), педофилия (302.2), сексуальный мазохизм (302.83), сексуальный садизм (302.84); трансвестический фетишизм (302.3), вуайеризм (302.82) и неспецифическая парафилия (302.9); расстройства половой идентичности, такие как расстройство половой идентичности в детстве (302.6) и расстройство половой идентичности в подростковом возрасте или у взрослых (302.85); и неспецифические сексуальные расстройства (302.9);
xii) расстройства контроля над побуждениями, включая периодическое взрывное расстройство (312.34), клептоманию (312.32), патологическую игроманию (312.32), пироманию (312.33), трихотилло-манию (312.39), неспецифические расстройства контроля над побуждениями (312.3), переедание, навязчивый шопинг, компульсивное сексуальное поведение и навязчивое накопление.
В другом варианте заболевания или состояния, которые могут быть опосредованы модуляцией по-тенциалзависимых натриевых каналов, представляют собой депрессии или расстройства настроения.
В другом варианте заболевания или состояния, которые могут быть опосредованы модуляцией по-тенциалзависимых натриевых каналов, представляют собой нарушения при употреблении химического вещества.
В другом варианте заболевания или состояния, которые могут быть опосредованы модуляцией по-тенциалзависимых натриевых каналов, представляют собой биполярные расстройства (включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа (т.е. повторяющиеся эпизоды глубокой депрессии и гипоманиакальные эпизоды) (296.89), циклотимическое расстройство (301.13) и неспецифическое биполярное расстройство (296.80)).
В еще одном варианте заболевания или состояния, которые могут быть опосредованы модуляцией потенциалзависимых натриевых каналов, представляют собой расстройства, связанные с употреблением никотина, такие как никотиновая зависимость (305.1), абстинентный никотиновый синдром (292.0), и неспецифические расстройства, связанные с употреблением никотина (292.9).
Соединения по настоящему изобретению могут также быть использованы для лечения и/или предупреждения излечимых и/или предотвращаемых нарушений с помощью противосудорожных агентов, таких как эпилепсия, включая посттравматическую эпилепсию, обсессивно-компульсивные расстройства (OCD), расстройства сна (включая расстройства циркадианного ритма, инсомнию и нарколепсию), тики (например, синдром Жиль-де-ла-Туррета), атаксию, мышечную ригидность (спастическая) и дисфункцию височно-нижнечелюстного сустава.
Соединения по изобретению могут также применяться для лечения гиперрефлексии мочевого пузыря вслед за воспалением мочевого пузыря.
Соединения по изобретению могут также применяться для лечения нейродегенеративных заболеваний и нейродегенерации, таких как деменция, в частности дегенеративная деменция (включая сенильную деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, хорею Хантингтона, болезнь Паркинсона и болезнь Крейцфельдта-Якоба, боковой амиотрофический склероз); соединения данного изобретения могут также быть пригодны для лечения амиотрофического латерального склероза (ALS) и воспаления нервов.
Соединения по изобретению могут также применяться для нейропротекции и для лечения нейроде
генерации вслед за сердечным ударом, остановкой сердца, легочным шунтированием, травматическими повреждениями мозга, повреждением позвоночника или подобных.
Соединения по изобретению могут также применяться для лечения звона в ушах и в качестве местных анастетиков.
Соединения по изобретению могут быть также использованы в комбинации с другими терапевтическими агентами. Таким образом, в дополнительном аспекте изобретение обеспечивает комбинацию, содержащую соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемое производное вместе с дополнительным терапевтическим агентом.
В случае если соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемое производное используют в комбинации со вторым терапевтическим средством, активным в отношении того же болезненного состояния, то доза каждого соединения может отличаться от таковой в случае, если используют только одно соединение. Соответствующие дозы могут быть легко подобраны специалистом в данной области. Следует иметь в виду, что количество соединения по изобретению, необходимое для лечения, может варьироваться в зависимости от природы состояния, подлежащего лечению, и возраста и состояния пациента и, в конечном счете, будет выбрано на усмотрение лечащего врача или ветеринара.
Комбинации, указанные выше, могут быть приготовлены для удобства использования в форме фармацевтической композиции, и, таким образом, фармацевтические препараты, содержащие комбинацию, определенную выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем составляют дополнительный аспект изобретения. Индивидуальные компоненты таких комбинаций можно вводить либо последовательно, либо одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических композициях любым удобным способом.
В случае если проводят последовательное введение, то как соединение по изобретению, так и второй терапевтический агент может быть введен в первую очередь. В случае если проводят одновременное введение, комбинацию можно вводить либо в той же, или другой фармацевтической композиции.
При комбинировании в одной композиции следует иметь в виду, что два соединения должны быть стабильны и совместимы друг с другом и другими компонентами препарата. Если они приготовлены раздельно, то они могут быть представлены в любой удобной лекарственной форме, приготовленной обычными методами, известными для таких соединений в данной области техники.
При применении для лечения или профилактики боли соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в комбинации с другими лекарственными средствами, известными для лечения или профилактики боли невропатического происхождения, включая невралгии, невриты и боли в спине, и воспалительную боль, включая остеоартрит, ревматоидный артрит, острую воспалительную боль, боли в спине и мигрени. Такие терапевтические агенты включают, например, ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназы-2), такие как целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб, па-рекоксиб, СОХ-189 или 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)пиразоло[1,5-Ъ]пиридазина (WO 99/012930); ингибиторы 5-липоксигеназы; НПВС (нестероидные противовоспалительные препараты), такие как диклофенак, индометацин, ибупрофен или набуметон; бисфосфонаты, антагонисты лейкотрие-новых рецепторов; DMARD (модифицирующее заболевание противоревматическое лекарственное средство), такие как метотрексат; агонисты А1 рецепторов аденозина; блокаторы натриевых каналов, такие как ламотриджин; модуляторы NMDA (]Ч-метил^-аспартатного) рецептора, такие как антагонисты рецепторов глицина или мемантина; лиганды для а25-субъединицы напряжения кальциевых каналов, такие как габапентин, прегабалин и solzira; трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин; ней-ронстабилизирующие противоэпилептические препараты; ингибиторы холинэстеразы, такие как галан-тамин; моноаминергические ингибиторы обратного захвата, такие как венлафаксин; опиоидные анальгетики; местные анестетики; 5HT1 агонисты, такие как триптаны, например суматриптан, наратриптан, золмитриптан, элетриптан, фроватриптан, алмотриптан или ризатриптан; модуляторы рецепторов нико-тинацетилхолина (nACh); модуляторы рецепторов глутамата, например модуляторы подтипа NR2B; лиганды рецептора ЕР4; лиганды рецептора ЕР2; лиганды рецептора ЕР3; агонисты ЕР4 и агонисты ЕР2; антагонисты ЕР4; антагонисты ЕР2 и антагонисты ЕР3; лиганды рецептора каннабиноидов; лиганды рецептора брадикинина; ваниллоидные рецепторы или лиганды переходного рецепторного потенциала (TRP); и лиганды пуринергического рецептора, включая антагонисты Р2Х3, Р2Х2/3, Р2Х4, Р2Х7 или Р2Х4/7, открывающие канал KCNQ/Kv7, такие как ретигабина; дополнительные ингибиторы ЦОГ-2, раскрытые в патентах US5474995, US5633272, US5466823, US6310099 и US6291523 и в WO 96/25405, WO 97/38986, WO 98/03484, WO 97/14691, WO 99/12930, WO 00/26216, WO 00/52008, WO 00/38311, WO 01/58881 и
WO 02/18374.
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики психотических расстройств: i) нейролептики; ii) препараты для экстрапирамидных побочных эффектов, например антихолинергические (например, бензтропин, бипериден, про-циклидин и тригексифенидил), антигистаминные препараты (например, димедрол) и допаминергические препараты (например, амантадин); iii) антидепрессанты; iv) транквилизаторы; v) когнитивные усилители ингибиторов холинэстеразы (например, такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин).
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для
лечения или профилактики психотических расстройств: i) нейролептики; ii) препараты для экстрапирамидных побочных эффектов, например антихолинергические (например, бензтропин, бипериден, про-циклидин и тригексифенидил), антигистаминные препараты (например, димедрол) и допаминергические препараты (например, амантадин); iii) антидепрессанты; iv) транквилизаторы; v) когнитивные усилители для ингибиторов холинэстеразы (например, такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин).
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации с антидепрессантами для лечения или профилактики депрессии и расстройства настроения.
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики биполярных заболеваний: i) стабилизаторы настроения; ii) нейролептики; iii) антидепрессанты.
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики тревожных расстройств: I) анксиолитики и II) антидепрессанты.
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для улучшения состояния при отмене никотина и снижения тяги к никотину: I) заместительная никотиновая терапия, например, сублингвальные формы никотин бета-циклодекстрина и никотиновые пластыри;
ii) бупропион.
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для улучшения состояния при отмене алкоголя и снижения тяги к алкоголю: i) антагонисты NMDA рецептора, например, акампросата; ii) агонисты ГАМК-рецепторов, например, тетрабамат; iii) антагонисты опиоидных рецепторов, например, налтрексон.
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для улучшения синдрома отмены опиатов и уменьшения тяги к опиатам: i) агонист опиоидных мю-рецепторов/антагонист опиоидных каппа-рецепторов, например бупренорфин; ii) антагонисты опиоид-ных рецептор, например, налтрексон; iii) сосудорасширяющие гипотензивные препараты, например, ло-фексидин.
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики нарушения сна: i) бензодиазепины, например темазепам, лорметразепам, эс-тазолам и триазолам; ii) небензодиазепиновые снотворные, например золпидем, зопиклон, залеплон и индиплон; iii) барбитураты, например апробарбитал, бутабарбитал, пентобарбитал, секобарбитал и фенобарбитал; iv) антидепрессанты; v) другие снотворные и успокоительные, например хлоралгидрат и хлорметиазол.
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения анорексии: i) стимуляторы аппетита, например ципрогептадин; ii) антидепрессанты; iii) нейролептики; iv) цинк; и v) предменструальные агенты, например пиридоксин и прогестероны.
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики булимии: i) антидепрессанты; ii) антагонисты опиоидных рецепторов;
iii) противорвотные средства, например ондансетрон; iv) антагонисты тестостероновых рецепторов, на-
пример, флутамид; v) стабилизаторы настроения; vi) цинк и vii) предменструальные агенты.
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики аутизма: i) нейролептики; ii) антидепрессанты; iii) транквилизаторы; iv) стимуляторы, например метилфенидат, препараты амфетамина и пемолин.
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики ADHD: i) стимуляторы, например метилфенидат, препараты амфетамина и пемолин; ii) нестимуляторы, например ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (например, ато-моксетин), агонисты альфа-2 адренорецепторов (например, клонидин), антидепрессанты, модафинил и ингибиторы холинэстеразы (например, галантамина и донепезил).
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения расстройств личности: i) нейролептики; ii) антидепрессанты; iii) стабилизаторы настроения; и IV) транквилизаторы.
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации со следующими агентами для лечения или профилактики мужской сексуальной дисфункции: i) ингибиторы фосфодиэстеразы V, например варденафил и силденафил; ii) агонисты дофамина/ингибиторы транспорта дофамина, например апоморфин и бупропион; iii) альфа адреноблокаторы, например фентоламин; iv) агонисты простагланди-на, например алпростадил; v) агонисты тестостерона, такие как тестостерон; vi) ингибиторы транспорта серотонина, например ингибиторы обратного захвата серотонина; v) ингибиторы транспорта норадрена-лина, например ребоксетин; vii) агонисты 5-НТ1А, например флибансерин.
Соединения по изобретению могут быть использованы в комбинации с теми же агентами, указанными для мужской сексуальной дисфункции, для лечения или предупреждения женской сексуальной дисфункции, а также с агонистом эстрогена, таким как эстрадиол.
Нейролептики включают обычные нейролептики (например, хлорпромазин, тиоридазин, мезорида-зин, флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин, тиотиксен, галоперидол, молиндон и локсапин); и атипичные нейролептики (например, клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, арипип
разол, зипразидон и амисульприд).
Антидепрессанты включают ингибиторы обратного захвата серотонина (например, циталопрам, эс-циталопрам, флуоксетин, пароксетин и сертралин); ингибиторы двойного действия захвата серотони-на/норадреналина (например, венлафаксин, милнаципран и дулоксетин); ингибиторы обратного захвата норадреналина (например, ребоксетин); трициклицеские антидепрессанты (например, амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин и тримипрамин); ингибиторы моноаминоксидазы (такие как изокарбоксазид, моклобемид, фенелзин и транилципромин); и другие (такие как бупропион, миансерина, миртазапин, нефазодон и тразодон).
Препараты для стабилизации настроения включают литий, вальпроат натрия/вальпроевую кисло-ту/дивальпроат, карбамазепин, ламотриджин, габапентин, топирамат и тиагабин.
Анксиолитики включают бензодиазепины, такие как алпразолам и лоразепам.
Следует иметь в виду, что указание в настоящем описании на "лечение" также относится к профилактике, предотвращению рецидива и подавлению или облегчению симптомов (будь то мягких, умеренных или тяжелых), а также к лечению установившегося состояния.
Соединение по настоящему изобретению могут вводиться сами по себе, но предпочтительным является, если активный ингредиент представлен в лекарственной форме.
В соответствии с дополнительным аспектом изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых носителей(ями), разбавителем(ей) и/или эксципиентом(ами). Носитель, разбавитель и/или наполнитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не оказывать вреда реципиенту.
Соединения по изобретению можно вводить в обычных лекарственных формах, полученных путем объединения соединения по настоящему изобретению с обычными фармацевтическими носителями или разбавителями обычными методиками, известными в данной области. Эти процедуры могут включать смешивание, гранулирование и прессование или растворение ингредиентов в зависимости от формы препарата.
Из фармацевтических композиций по изобретению могут быть получены формы для введения любым путем и включают в себя формы, адаптированные для перорального, местного или парентерального введения млекопитающим, включая человека.
Композиции могут быть представлены в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, пастилок, кремов или жидких препаратов, таких как пероральные или стерильные парентеральные растворы или суспензии.
Составы для местного применения по настоящему изобретению могут быть представлены в форме, например, мазей, кремов или лосьонов, глазных мазей и глазных или ушных капель, пропитанных повязок и аэрозолей, и могут содержать соответствующие обычные добавки, такие как консерванты, растворители, способствующие проникновению лекарственных средств и эмолентов в форме мазей и кремов.
Композиции могут также содержать совместимые обычные носители, такие как основы для кремов и мазей и этанол или олеиловый спирт для лосьонов. Количество таких носителей может составлять от примерно 1 до примерно 98% композиции. Обычно они могут составлять до примерно 80% композиции.
Таблетки и капсулы для перорального введения могут быть представлены в форме единичной дозы и могут содержать обычные наполнители, такие как связующие агенты, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактоза, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающие вещества для таблетирования, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; разрыхлители, например, картофельный крахмал; или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой методами, известными в фармацевтической практике. Пероральные жидкие препараты могут быть представлены в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, метилцеллюло-за, сироп глюкозы, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия или гидрированные пищевые жиры, эмульгирующие агенты, например, лецитин, сорбитанмоноолеат или гуммиарабик; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, жирные сложные эфиры, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту и, если требуется, обычные ароматизаторы или красители.
Свечи могут содержать обычные основы для суппозиториев, например какао-масло или другой глицерид.
Жидкие единичные дозированные формы для парентерального введения получают из соединения и стерильного носителя, при этом предпочтительным является вода. Соединение, в зависимости от используемого носителя и концентрации, может быть суспендировано или растворено в носителе. При приготовлении растворов соединение можно растворить в воде для инъекций и стерилизовать фильтрацией
перед фасовкой в соответствующий флакон или ампулу и герметизировать.
Предпочтительно агенты, такие как местный анестетик, консервант и буферные агенты, могут быть растворены в наполнителе. Для повышения стабильности композицию можно заморозить после фасовки во флакон и удалить воду под вакуумом. Сухой лиофилизированный порошок затем герметизируют в ампуле и дополняют сопутствующим флаконом с водой для инъекций для восстановления до жидкого состояния перед использованием. Парентеральные суспензии получают по существу таким же образом за исключением того, что соединение суспендируют в носителе вместо растворения и не осуществляют стерилизацию фильтрацией. Соединение можно стерилизовать воздействием этиленоксида перед сус-пендированием в стерильном носителе. Предпочтительно поверхностно-активное вещество или смачивающий агент добавляют в композицию для облегчения равномерного распределения соединения.
Композиции могут содержать от 0,1% по массе, например от 10 до 60% по массе, активного вещества в зависимости от способа введения. Если композиции включают дозированные единицы, каждая единица будет содержать, например, от 5 до 1000 мг активного ингредиента. Дозировка, используемая для лечения взрослого человека, может находиться в диапазоне от 10 до 3000 мг в день в зависимости от пути и частоты введения. Для перорального введения типичная доза может находиться в пределах от 50 до 1500 мг в день, например 120 до 1000 мг в день.
Специалисты в данной области должны понимать, что оптимальное количество и интервалы приема отдельных доз соединения по изобретению будут определяться характером и степенью состояния, подлежащего лечению, формой, путем и местом введения у конкретного млекопитающего, подлежащего лечению, и что оптимальный выбор может быть сделан обычными методами. Специалисту в данной области также должно быть понятно, что оптимальный курс лечения, т.е. число доз соединения настоящего изобретения в сутки в течение определенного количества дней, может быть установлено специалистом в данной области на основании обычных исследований курса лечения.
Все публикации, без ограничения включая патенты и патентные заявки, цитируемые в настоящем описании, включены в настоящее описание путем указания ссылки таким образом, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и специально указана, как включенная сюда полностью путем указания ссылки.
Следует иметь в виду, что изобретение включает в себя следующие дополнительные аспекты. Варианты осуществления, описанные в первом аспекте, могут аналогичным образом применяться в дополнительных аспектах. Болезни и состояния, описанные выше, распространяются при необходимости на другие аспекты.
I) Соединение по настоящему изобретению для применения в лечении или профилактике заболева-
ния или состояния, опосредованного модуляцией потенциалзависимых натриевых каналов.
II) Способ лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного модуляцией потенциалзависимых натриевых каналов, у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения по изобретению.
III) Применение соединения по изобретению в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного модуляцией потенциалзависимых натриевых каналов.
IV) Применение соединения по изобретению для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного модуляцией потенциалзависимых натриевых каналов.
Примеры
Данное изобретение проиллюстрировано примерами, описанными ниже.
В методиках, которые приведены ниже, после каждого исходного вещества обычно указаны ссылка с номером на описание или пример. Это делается лишь для оказания помощи квалифицированному химику. Исходное вещество не обязательно можно получать из указанного источника.
Если сделана ссылка на использование аналогичной методики, как ясно специалистам, такая методика может требовать небольших изменений, например, в температуре реакции, количестве реагента/растворителя, времени реакции, условиях воздействия или условиях хроматографической очистки.
Абсолютная конфигурация стереоцентров в спиросоединениях, полученных из исходных ахираль-ных веществ и разделенных путем хиральной хроматографии, идентифицировали комбинацией оптического вращения и ЯМР-спектроскопии (для определения относительной стереохимии смежных стереоцентров) и относительно хиральных промежуточных и конечных соединений, абсолютные конфигурации которых определены монокристаллической рентгеновской кристаллографией. Следует иметь в виду, что существуют некоторые неопределенности в отношении абсолютных конфигураций, указанных в настоящем описании, которые были основаны, в первую очередь, на предполагаемых конфигурациях. Специалисту в данной области должно быть очевидно, что абсолютные конфигурации могут быть охарактеризованы точно только конкретными аналитическими исследованиями, такими как рентгеновская кристаллография.
Названия соединений указывали, используя программу ACD/Name Pro 6.02 для наименования веществ (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M2H5L3, Canada) или с помощью программного обеспечения для автоматического наименования веществ Lexichem, версия 2.0.1 (OpenEye
Scientific Software Inc. Santa Fe, New Mexico, USA).
Спектры протонного магнитного резонанса (ЯМР) обычно записывали на приборе Bruker при 300 и 400 МГц. Химические сдвиги представляли в ppm (5), используя остаточную линию растворителя в качестве внутреннего стандарта. Мультиплетность обозначали: с - синглет; д - дуплет; т - триплет; кв - квинтет; м - мультиплет; ушир - уширение. ЯМР-спектры записывали при температуре в диапазоне от 25 до 90°С. При обнаружении более чем одного конформера приводили химические сдвиги для конформера, присутствующего в наибольшем количестве.
LC-MS Data (LC-MS), как правило, получали на масс-спектрометре Waters ZQ, работающем в переключаемых режимах ионизации ES+ и ES-, совместно с ВЭЖХ системой серии Agilent 1100 с установленным Aglient 1100 US-DAD и детектором Sedere SEDEX 75 ELSD; управление прибором и сбор данных осуществляли с помощью программного обеспечения OpenLynx - Waters MassLynx. Разделение проводили на колонке Waters C18 SunFire (30x4,6 мм, 3,5 мкм).
Скорость потока: 3,0 мл/мин, температура колонки 30°С. Объем вводимой пробы: 5,0 мкл. Подвижная фаза (А): 3:97:0,05 (об./об./об.) ацетонитрил:вода:муравьиная кислота. Подвижная фаза (В): 97:3:0,05 (об./об./об.) ацетонитрил:вода:муравьиная кислота. Градиент: 97% (А), 3% (В) в течение 0,1 мин снижение до 3% (А), 97% (В) на 4,0 мин. Удерживание на 97% (В) до 5 мин. Возвращение до 97% (А) на 6 мин. Параметры детектора: UV-DAD: диапазон от 190 до 450 нм, интервал 2 нм, порог 0,1 mAU. ELSD: температура 40°С, диапазон 8. Масс-спектрометр: ES+: диапазон масс от 125 до 625 за 0,50 с. Внутренняя задержка 0,25 с. Капилляры 4,0 кВ. ES-: диапазон масс: от 125 до 625 за 0,50 с. Внутренняя задержка 0,25 сек. Капилляры 3,0 кВ.
В масс-спектрах обычно регистрировали только один пик в молекулярном ионном кластере.
Хиральную хроматографию обычно выполняли на ChiralPak(tm) AD-Н или колонке IA от Daicel(r) с использованием смеси гептан/этанол или гептан/этанол/метанол в качестве элюента. Аналитическую хиральную ВЭЖХ проводили либо на системе ВЭЖХ серии Agilent 1100 или на системе ВЭЖХ Gilson с использованием колонки 250x4,6 мм и скорости потока 1 мл/мин. Препаративную хиральную ВЭЖХ проводили на системе препаративной ВЭЖХ Gilson на полупрепаративной колонке 250x19 мм со скоростью потока 18 мл/мин.
Флэш-хроматографию на силикагеле проводили на силикагеле (230-400 меш, от Merck AG Darmstadt, Germany) или на предварительно загруженных картриджах с Biotage диоксидом кремния или ТР оксидом кремния.
Оптическое вращение измеряли с помощью автоматического поляриметра Optical Activity Ltd AA-10 (Cambridge, UK) с длиной камеры для образцов 10 см и в растворе хлороформа, если не указано иначе.
SCX картриджи представляют собой колонки для твердофазной ионообменной экстракции от Var-ian. Элюентом, используемым с SPE-SCX картриджами, является метанол, с последующим 0,2-2,0 М раствором аммиака в метаноле.
В большинстве примеров получения очистку проводили на системе автоматической флэш-хроматографии Biotage (SP4 или Isolera).
Были использованы следующие сокращения:
AD-H - полупрепаративная колонка Chiralpak AD-H;
Вос - трет-бутилоксикарбонил;
CHCl3 - хлороформ;
DCM - дихлорметан;
DCE - 1,2-дихлорэтан;
DME - диметоксиэтан;
EtOAc - этилацетат;
Et2O - простой эфир;
HCl - хлорводородная кислота;
HPLC - высокоэффективная жидкостная хроматография; IPA - изопропиловый спирт; K2CO3 - карбонат калия;
LC-MS - жидкостная хроматография - масс-спектрометрия;
MeCN - ацетонитрил;
МеОН - метанол;
MgSO4 - сульфат магния;
Na2CO3 - карбонат натрия;
NMR - ядерный магнитный резонанс;
Na2SO4 - сульфат натрия;
PdCl2(Ph3P)2 - бис-(трифенилфосфин)палладий хлорид(П); THF - тетрагидрофуран.
Получение промежуточных соединений
Пример получения 1.
3-(Бензгидрилиден-амино)-1-метилпирролидин-2-он (D1).
Метод 1. Бензофенонимин [CAS: 1013-88-3] (16,67 г, 91,98 ммоль) добавляли по каплям к раствору 3-амино-1-метилпирролидин-2-она [CAS 119329-48-5] (10 г, 87,60 ммоль) в DCE (100 мл) в атмосфере N2 и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Выпаривали растворитель с получением масла янтарного цвета. Этот продукт очищали с помощью флэш на диоксиде кремния в большой воронке, элюировали от 4:1 до 3:7 изогексан: EtOAc. Достигали неполного разделения. Выделяли 3-(бензгидрилиден-амино)-1-метилпирролидин-2-она (D1) (25 г) с примерно 11% примеси, использовали в последующей стадии без дополнительной очистки;
300 МГц ЯМР аН (CDCl3) 2,15-2,49 (2Н, м), 2,90 (3Н, с), 3,26-3,34 (1Н, ушир. кв), 3,52 (1Н, дт), 4,23 (1Н, т), 7,30-7,49 (8Н, м), 7,63-7,67 (2Н, м).
Метод 2. Бензофенонимин (200,04 г, 1103,8 ммоль) добавляли по каплям в течение 20 мин к перемешиваемому раствору 3-амино-1-метилпирролидин-2-она (120 г, 1051,2 ммоль) в DCE (1000 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота в колбе на 2 л с магнитной мешалкой. Далее реагент промывали DCE (100 мл). Перемешиваемый раствор нагревали с обратным холодильником на термоблоке при температуре блока 95°С в течение 7 ч, с барботером N2 с отходящим газом, проходящим через предохранительный ловушку, затем в 2 л воды с помощью перевернутой воронки (для очистки от газа NH3, приблизительно 23 л). Реакционную смесь оставляли при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере N2. Смесь выпаривали до грязно-белого масла. Затем добавляли Et2O (700 мл) и к этому раствору, как он начал кристаллизоваться, добавляли изогексан (700 мл) в течение 2 мин. Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали под вакуумом и промывали E^O/изогексан (1:1) (500 мл). Белое твердое вещество сушили при 35°С под вакуумом в течение 3 ч, получая 3-(бензгидрилиденамино)-1-метилпирролидин-2-он (D1) (259,4 г, 88,6%). ЯМР соответствует чистому веществу.
Пример получения 2.
3-(Бензгидрилиден-амино)-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-он (D2).
Метод 1. трет-Бутоксид калия 1,7 М в THF (32,8 мл, 55,76 ммоль) добавляли по каплям в течение 80 мин (с помощью шприцевого насоса) к раствору 3-(бензгидрилиден-амино)-1-метилпирролидин-2-она (14,11 г, 50,692 ммоль) (который может быть получен, как описано в примере получения 1) и пропаргил бромида (6,78 мл, 60,83 ммоль) в THF (250 мл) при 0°С в атмосфере азота. Перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Дополнительную KOtBu (5 мл) добавляли по каплям и продолжали перемешивание в течение 15 мин. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора NaHCO3 и разбавляли EtOAc. Фазы разделяли, органический слой сушили (Na2SO4) и выпаривали растворитель с получением неочищенного коричневого масла, которое затвердевает при отстаивании. Это воскообразное твердое вещество суспендировали в IPA (ок. 30 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали небольшим количеством IPA, получая 3-(бензгидрилиден-амино)-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-он (D2) в виде светло-коричневого золя (6,26 г);
300 МГц ЯМР 5Н (CDCl3) 1,95 (1Н, т), 2,14-2,24 (1Н, м), 2,44 (3Н, с), 2,45-2,64 (2Н, м), 2,94 (2Н, т), 3,11 (1Н, дт), 7,23-7,48 (8Н, м), 7,55-7,59 (2Н, м).
Метод 2. трет-Бутоксид калия 1,7 М в THF (602,08 мл, 102 3,5 ммоль) добавляли по каплям в течение 2,5 ч при перемешивании к раствору 3-(бензгидрилиден-амино)-1-метилпирролидин-2-она (259 г, 930,48 ммоль) (который может быть получен, как описано в примере получения 1) и 80% раствор пропаргил бромида в толуоле (124,37 мл, 1116,6 ммоль) в THF (1900 мл), где используемый реагент был марки высушенного на 3А молекулярном сите, при -65°С в атмосфере азота, в колбе на 5 л, снабженной верхней мешалкой. После завершения добавления смесь перемешивали при -65°С в течение еще 1 ч. Охлаждающую баню удаляли и добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (140 мл) в течение 1 мин (при -60°С). Спустя 5 мин добавляли еще насыщенный раствор NaHCO3 (1,4 л) с последующим добавлением Et2O (1,4 л). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем переносили в разделительную воронку и добавляли воду (1,4 л) для растворения всех твердых веществ. Слои разделяли и затем водный экстрагировали Et2O (2x 1 л). Объединенные органические и неорганические экстракты повторно промывали насыщенным солевым раствором (700 мл), разбавляли водой (700 мл). Органический слой сушили (MgSO4) и выпаривали до объема приблизительно 500-600 мл, после чего начиналась кристаллизация. К этой перемешанной смеси затем добавляли изогексан (1,6 л). Затем выдерживали в течение 15 мин, кремообразное твердое вещество фильтровали под вакуумом и промывали изогексаном (500 мл) и сушили при 50°С под вакуумом в течение 5 ч. Получали 3-(бензгидрилиден-амино)-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-он (D2) (274 г, 93%). Как было подтверждено ЯМР, получено чистое вещество, но содержащее дополнительную воду.
Пример получения 3.
(3S)-3-Амино-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-он (D3S) и (3R)-3-амино-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-он (D3R).
Метод 1. Моногидрат лимонной кислоты (10,39 г, 49,46 ммоль) добавляли к раствору 3
(бензгидрилиден-амино)-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-он (6,26 г, 19,79 ммоль) (который может быть получен, как описано в примере получения 2) в THF (150 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. Бесцветное твердое вещество выпадало в осадок. Растворитель выпаривали, получая смолистое белое твердое вещество. Его растирали с Et2O и твердое вещество дополнительно промывали Et2O. Твердое вещество суспендировали в смеси вода/МеОН и очищали с помощью SCX (70 г Silca), элюировали вода/МеОН, МеОН и в завершение 0,5 М NH3 в метаноле. Фракции, содержащие продукт, упаривали с получением 3-амино-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-она (3,23 г, 21,223 ммоль) в виде бледно-желтого масла;
300 МГц ЯМР 5Н (CDCl3) 1,65 (2Н, ушир. с), 1,94-2,05 (2Н, м), 2,31-2,39 (1Н, м), 2,41-2,55 (2Н, м),
2,89 (3Н, Me), 3,33-3,39 (2Н, м).
Метод 2. К перемешиваемому раствору 3-(бензгидрилиденамино)-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-он (274 г, 865,99 ммоль) (который может быть получен, как описано в примере получения 2) в колбе на 5 л, снабженной верхней мешалкой, в THF (2,7 л), добавляли моногидрат лимонной кислоты (363,96 г, 1732 ммоль) одной порцией. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, получая густой белый осадок с некоторым количеством липкого твердого вещества, прилипшего к стенкам колбы. Это липкое твердое вещество соскабливали с помощью шпателя, затем добавляли диэти-ловый эфир (1,3 л) и продолжали быстрое перемешивание еще в течение 1 ч. Твердое вещество затем отфильтровывали под вакуумом и эффективно промывали Et2O (2x 1 л) и сушили при 50°С под вакуумом в течение 3 ч. Получали 268 г вещества. Это вещество перекристаллизовывали из горячего МеОН (1,9 л); горячий раствор фильтровали под вакуумом с получением прозрачного бледно-желтого раствора. Горячий раствор оставляли отстаиваться в течение 1 ч и добавляли Et2O (3 л) при перемешивании. После выдерживания в течение еще 1 ч смесь фильтровали и промывали MeOH:Et2O (1:2) (1 л) и получали прессованное сухое твердое вещество и дополнительно сушили при 50°С под вакуумом в течение 6 ч, получая 312 г цитратной соли с метанолом. В отдельном контейнере перемешивали ионообменную смолу Ambersep 900 (ОН) (2,31 кг) в течение 5 мин с МеОН (2 л) для предварительной промывки смолы. Суспендированную смолу отфильтровывали под вакуумом и влажную предварительно промытую смолу добавляли к перемешиваемой суспензии ранее полученной цитратной соли в метаноле (3 л) в 10 л сосуде, снабженном верхней мешалкой. Полученную смесь перемешивали в течение в общей сложности 1,5 ч при комнатной температуре, затем фильтровали под вакуумом. Отфильтрованную смолу промывали МеОН (2x 1,5 л). Фильтрат и промывные воды выпаривали под вакуумом до масла, которое повторно растворяли в DCM (1,5 л) и сушили (Na2SO4), фильтровали, выпаривали до бледно-желтого масла, которое высушивали при комнатной температуре в течение ночи с получением 3-амино-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-она (106,9 г, 79,9%). Как подтверждено ЯМР, было получено чистое вещество, которое идентично полученному в примере получения 3, метод 1.
Одну часть этого вещества (1,75 г, 11,5 ммоль) разделяли хиральной ВЭЖХ на полуподготовительной колонке AD-H, элюировали 20% этанола/гептана при 18 мл/мин. Идентифицируемые пики при 215 нм:
(3S)-3-амино-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-он D3S 549 мг, время удержания=13,7 мин; оптическое вращение a [D/22]=-81, 0 (с=0, 975, CHCl3);
(3R)-3-aмино-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-он D3R 407 мг, время удержания=17,9 мин; оптическое вращение a [D/22]=78,8 (c=0,965, CHCl3).
Метод 3. В контролируемый лабораторный реактор с нагревающим/охлаждающим кожухом и верхней лопастной мешалкой загружали IPA (2250 мл) и добавляли (2S)-2-(6-метокси-2-нафтил)пропановую кислоту (84,72 г, 367,92 ммоль). Суспензию перемешивали и нагревали до 75°С, получая раствор. Раствор 3-амино-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-он (который может быть получен, как описано в примере получения 3, метод 2) (55,99 г, 367,92 ммоль) в IPA (1100 мл) затем добавляли по каплям в течение 1,5 ч. В процессе охлаждения перемешивали реакционную смесь при 75°С в течение 1 ч, затем охлаждали до 55°С в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляли затравку соли чистого (S) изомера по капле на каждый 1° температуры до тех пор, пока затравка не оставалась в растворе (приблизительно 71°С). Реакционную смесь кристаллизовали и перемешивали при 55°С в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до 40°С в течение примерно 20 мин и фильтровали под вакуумом в предварительно нагретую фильтрующую воронку с быстрой фильтровальной бумагой. Сосуд промывали IPA (600 мл), предварительно нагретым до 40°С, и использовали для смыва твердых веществ. Твердые вещества сушили под вакуумом до удаления растворителей, а затем сушили в вакуумной печи при 50°С с получением белого твердого вещества, 59,37 г (3S)-1-метил-2-оксо-3-проп-2-инил-пирролидин-3-ил-aммония (2S)-2-(6-метокси-2-нафтил)пропановой кислоты. Часть этого вещества удаляли и растворяли в метаноле, пропускали через колонку SCX, промывали метанолом и затем элюировали 0,5 М аммиака в метаноле. Аммиачный элюент выпаривали до бледно-желтой смолы, которую анализировали хиральной ВЭЖХ (20:80 EtOH:гептaн, колонка IA), которая показала S-изомер 99,5% и R-изомер 0,5%. Ambersep 900-OH (500 г) перемешивали в метаноле (1000 мл) в течение 5 мин, затем фильтровали и сушили под вакуумом до удаления жидкости. Промытую смолу добавляли к перемешиваемой суспензии соли S-изомера (59,37 г,
155,24 ммоль) в метаноле (1000 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали. Смолу снова суспендировали в метаноле (1000 мл) и перемешивали в течение 1 ч, а затем фильтровали. Объединенные фильтраты выпаривали с получением слегка мутного масла желтого цвета. Масло растворяли в ди-хлорметане (приблизительно 200 мл) и сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением прозрачного желтого масла (3S)-3-aмино-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-онa (D3S) (22,729 г). Это вещество было охарактеризовано, как идентичное таковому, полученному хиральной хроматографией в методе 2.
Метод 4. Обогащенные рекристаллизационные маточные растворы, содержащие, например, в соотношении 91:9 (3R)-3-aмино-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-онa и его (3S) энантиомер, (27 г) (который может быть получен фракционной кристаллизацией, описанной в примере получения 3, метод 3), упаривали и растворяли в ацетонитриле при 30±5°С. Реакционную массу нагревали до 70±5°С и перемешивали в течение 10 мин, затем медленно охлаждали до 40±2°С. Вводили затравку R-aмино-(2S)-2-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты, и реакционную смесь выдерживали при 40±2°С в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждали до 30±5°С и фильтровали. Выделенную соль промывали ацетонитрилом и сушили под вакуумом при 47,5±2,5°С в течение 6±1 ч с получением 18,2 г указанной соли с 99,8% энантиомерного избытка R-изомера. Затем вещество превращают в форму свободного основания, как описано для S-энантиомера в методе 3, получая указанное в заголовке соединение (D3R). Это вещество было охарактеризовано как идентичное таковому, полученному хиральной хроматографией в методе 2.
Пример получения 4.
трет-бутил N-[(3S)-1-метил-2-оксо-3-проп-2-инил-пирролидин-3-ил]кaрбaмaт (D4).
Метод 1. Вос2О (944,75 мг, 4,33 ммоль) добавляли в раствор (3S)-3-aмино-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-она (который может быть получен, как описано в примере получения 3) (54 9 мг, 3,61 ммоль) в DCM (20 мл) при 20°С и перемешивали реакционную смесь в течение 18 ч. Выпаривали растворитель и остаток очищали на картридже Biotage Isolera с 25 г SNAP, элюировали от 0 до 100% EtOAc/изогексан с получением трет-бутил N-[(3S)-1-метил-2-оксо-3-проп-2-инил-пирролидин-3-ил]карбамата (D4)(849 мг, 3,365 ммоль, выход 93,3%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Метод 2. Boc2O (2,77 г, 12,69 ммоль) добавляли в раствор (3S)-3-aмино-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-она (который может быть получен, как описано в примере получения 3) (1,61 г, 10,58 ммоль) в DCM (40 мл) при 20°С и перемешивали реакционную смесь в течение 18 ч. Реакционную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение еще 3 дней. Выпаривали растворитель и остаток очищали с помощью картриджа Biotage Isolera с 25 г SNAP, элюировали от 0 до 80% EtOAc/изогексан с получением трет-бутил N-[(3S)-1-метил-2-оксо-3-проп-2-инил-пирролидин-3-ил]кaрбaмaтa (D4) (2,52 г, 9,9877 ммоль, выход 94,4%) в виде бледно-желтого твердого вещества;
300 МГц ЯМР 5Н (CDCl3) 1,45 (9Н, с), 2,02 (1Н, т), 2,48-2,59 (3Н, м), 2,27-2,35 (1Н, ушир. м), 2,92 (3Н, с), 2,38-2,44 (2Н, м), 5,23 (1Н, ушир. с).
Оптическое вращение a [D/22]=-2 (с=1,01, CHCl3).
Метод 3. К раствору (3S)-3-амино-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-она (который может быть получен, как описано в примере получения 3) (72,66 г, 477,4 ммоль) в DCM (1000 мл) добавляли раствор Boc2O (125,03 г, 572,88 ммоль) в DCM (700 мл) одной порцией. Затем перемешивали реакционную смесь при 40°С (температура бани, а не внутри) в течение 5 ч, затем при комнатной температуре в течение выходных. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, и остаток суспендировали в смеси Et2O и изогексана (1:1, 250 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Суспензию фильтровали, и твердое вещество промывали смесью Et2O и изогексана (1:1, 250 мл), а затем изогексаном (3x250 мл). Затем твердое вещество сушили в вакуумной печи в течение 2 ч (40°С) с получением белого твердого, трет-бутил N-[(3S)-1-метил-2-оксо-3-проп-2-инил-пирролидин-3-ил]карбамата (D4) (99,25 г);
300 МГц ЯМР 5Н (CDCl3) 1,43 (9Н, с), 2,01 (1Н, арр. т), 2,45-2,59 (3Н, м), 2,78, 2,82 (1Н, 2 х ушир. с), 2,81 (3Н, с), 3,35-3,45 (2Н, м), 5,23 (1Н, ушир. с).
Вторую порцию выделяли из фильтрата с получением еще порции, 5,535 г аналогичной чистоты.
Пример получения 5.
2-Хлор-4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин (D5).
Метод 1. В раствор 2,4-дихлор-6-метил-пиримидина (5 г, 30,67 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (35 мл) и воде (25 мл) добавляли карбонат натрия (9,75 г, 92,03 ммоль) и 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (5,53 г, 29,14 ммоль). Дегазировали азотом в течение 5 мин. Затем добавляли бис-(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорид (1,08 г, 1,53 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Выпаривали растворитель и остаток разделяли водой (300 мл) и EtOAc (300 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением желтого масла. Вещество очищали на Biotage SP4, от 0 до 50% изогексан/EtOAc, и фракцию, содержащую нижний (основной) осадок собирали и выпаривали растворитель с получением 2-хлор-4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин (D5) (4,65 г, 17,06 ммоль, выход 55,6%) в виде бесцветного твердого вещества.
300 МГц ЯМР 5Н (CDCl3) 2,65 (3Н, с), 7,57 (1Н, с), 7,79 (2Н, д), 8,21 (2Н, д).
Метод 2. В раствор 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (116,52 г, 613,5 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1200 мл) добавляли 2,4-дихлор-6-метилпиримидина (100 г, 613,5 ммоль). К этому перемешиваемому раствору добавляли раствор карбоната натрия (195,07 г, 1840,5 ммоль), растворенного в воде (600 мл), с некотором осаждением основания, а затем бис-(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорид (2,15 г, 3,07 ммоль). Смесь доводили до 50°С в течение примерно 1 ч, затем перемешивали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до приблизительно 30°С, фильтровали и промывали DCM (приблизительно 500 мл). Фильтрат выпаривали для удаления большей части органических растворителей. К остатку добавляли DCM (250 мл) и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали DCM (2x 250 мл) и объединенные экстракты промывали солевым раствором (250 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали с получением коричневого смолистого вещества. Твердое вещество перемешивали в изогексане (150 мл) при 60°С до растворения твердого вещества. Нагрев выключали и колбу оставляли охлаждаться в теплоизоляционном блоке. Когда температура раствора дошла до 30°С, добавили затравочные кристаллы, в результате чего вызвали немедленную кристаллизацию. Смесь оставляли на ночь, затем кристаллический материал измельчали и фильтровали. Твердые вещества промывали холодным изогексаном (2x 50 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения (D5) в виде слегка липкого желтовато-коричневого твердого вещества (96,17 г), соответствующего ЯМР, полученным по методу 1.
Пример получения 6.
2 -Йодо -4 -метил-6 - [4-(трифторметил) фенил] пиримидин (D6).
Метод 1. Иодоводорную кислоту (57% в воде, 9,68 мл, 73,41 ммоль) добавляли порциями к 2-хлор-4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидину (который может быть получен, как описано в примере получения 5) (1,38 г, 5,06 ммоль) в DCM (30 мл) при 20°С и темную смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь гасили добавлением насыщенного раствора K2CO3 (внимание: выделение газа). После подщелачи-вания добавляли насыщенный раствор натрия метабисульфита и продолжали перемешивание в течение 5 мин. Смесь разбавляли еще DCM и разделяли фазы. Органический слой сушили (Na2SO4) и выпаривали растворитель с получением 2-иод-4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин (D6) (1,58 г, 4,34 ммоль, выход 85,7%) твердого вещества желтого цвета, содержащего около 20% восстановленного Н-соединения.
300 МГц ЯМР 5Н (CDCl3) 2,59 (3Н, с), 7,58 (1Н, с), 7,77 (2Н, д), 8,17 (2Н, д).
Метод 2. К раствору 2-хлор-4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин (который может быть получен, как описано в примере получения 5) (167,5 г, 614,34 ммоль) в DCM (1325 мл) добавляли HI (57% в воде) (405,23 мл, 3071,7 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли еще DCM (500 мл) и фильтровали реакционную смесь. Твердое вещество сушили, затем переносили в химический стакан с водой (1 л) и EtOAc (1,25 л). Водный слой подщелачивают K2CO3 до рН 10 и перемешивают слои до растворения твердого вещества. Добавляли натрия метабисульфит (8,75 г) и перемешивали слои до полного растворения твердых веществ. Слои разделяли, и водный слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке вещества (D6) (205,68 г, 564,9 ммоль, выход 92%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества. Как было показано ЯМР, чистота > 95%.
Пример получения 7.
трет-Бутил N-[(3S)-1-метил-3-[3-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]проп-2-инил]-2-оксо-пирролидин-3-ил]карбамат (D7).
Метод 1: иодид меди (149,46 мг, 0,7800 ммоль), а затем PdCl2(Ph3P) 2 (275,41 мг, 0,3900 ммоль) добавляли порциями к раствору 2-йодо-4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидина (4 г, 10,99 ммоль) (который может быть получен, как описано в примере получения 6), трет-бутил N-[(3S)-1-метил-2-оксо-3-проп-2-инил-пирролидин-3-ил]карбамата (1,98 г, 7,85 ммоль) (который может быть получен, как описано в примере получения 4) и Et2NH (4,06 мл, 39,24 ммоль) в THF (50 мл) в атмосфере N2 и перемешивали реакционную смесь при 20°С в течение 18 ч. Выпаривали растворитель и суспендировали остаток в EtOAc и промывали водой/насыщенный раствор NaHCO3. Органическую фазу собирали, сушили (Na2SO4) и выпаривали растворитель с получением коричневого масла. Этот продукт очищали на картридже Biotage SP4 со SNAP 100 г, элюировали от 50 до 100% EtOAc/изогексан с получением трет-бутил N-[(3S)-1-метил-3-[3-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]проп-2-инил]-2-оксопирролидин-3-ил]карбамата (D7) (4,09 г, 8,3726 ммоль) в виде бледно-желтой пены;
300 МГц ЯМР 5Н (CDCl3) 1,46 (9Н, с), 2,5-2,75 (2Н, м), 2,62 (3Н, с), 2,79-2,85 (1Н, ушир. д), 2,98 (3Н, с), 3,13-3,19 (1Н, ушир. д), 3,40-3,47 (1Н, ушир. т), 3,63-3,72 (1Н, м), 5,35 (1Н, ушир. с), 7,53 (1Н, с), 7,78 (2Н, д), 8,19 (2Н, д).
Метод 2. В 5-л трехгорлой колбе с лопастной мешалкой и впускным отверстием для азота суспендировали трет-бутил N-[(3S)-1-метил-2-оксо-3-проп-2-инил-пирролидин-3-ил]кaрбaмaт (который может быть получен, как описано в примере получения 4) (104,79 г, 415,32 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (2100 мл). 2-Йодо-4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин (который может быть получен, как
описано в примере получения 6) (166,34 г, 4 5 6,85 ммоль) с последующим добавлением диизопропила-мина (174,63 мл, 1246 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 мин. К суспензии добавляли иодид меди (1,58 г, 8,31 ммоль), а затем бис-(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорид (2,92 г, 4,15 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду (1000 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (2x500 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали до желто-коричневой пены, 230 г. Вещество очищали в три порции по приблизительно 7 5 г с помощью колоночной хроматографии на колонке 800 г (Biotage 75L) и элюировали с градиентом ацетона в изогексане. Получали указанное в заголовке соединение (D7) (179,3 г), хорошая чистота вещества подтверждена данными ЯМР и спектроскопические характеристики соответствуют таковому, полученного по методу 1. Пример получения 8.
(3S)-3-Амино-1-метил-3-[3-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]проп-2-инил]пирролидин-2-он (D8).
Метод 1. Трифторуксусную кислоту (5 мл, 67,31 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил N-[(3S)-1-метил-3-[3-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]проп-2-инил]-2-оксо-пирролидин-3-ил]карбамата (3,83 г, 7,84 ммоль) (который может быть получен, как описано в примере получения 7) в DCM (50 мл) при 20°С и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и добавляли еще одну порцию трифторуксусной кислоты (2 мл). Перемешивание продолжали в течение 3 ч, затем добавляли твердый K2CO3 (внимание: выделение газа) и смесь разбавляли водой. Фазы разделяли и сушили органический слой (Na2SO4). Растворитель выпаривали, получая (3S)-3-aмино-1-метил-3-[3-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]проп-2-инил]пирролидин-2-он (D8) (2,71 г, 6,9775 ммоль, выход 8 9%) в виде желтого масла;
300 МГц ЯМР 5Н (CDCl3) 1,95 (2Н, ушир. с), 2,07-2,17 (1Н, м), 2,44-2,53 (1Н, м), 2,63 (3Н, с), 2,722,88 (2Н, ушир. кв), 2,94 (3Н, с), 3,38-3,53 (2Н, м), 7,53 (1Н, с), 7,78 (2Н, д), 8,20 (2Н, д).
Метод 2. К раствору трет-бутил ^[^)-1-метил-3-[3-[4-метил-6-[4-
(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]проп-2-инил]-2-оксо-пирролидин-3-ил]карбамата (который может быть получен, как описано в примере получения 7) (99,5 г, 203,68 ммоль) в 1,4-диоксане (750 мл), охлажденном на льду/водной бане с внутренней температурой 15°С, добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (75 мл, 1407 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 20°С в течение примерно 35 мин. После завершения добавления перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь переливали в химический стакан и промывали этил-ацетатом (400 мл) и небольшим количеством воды. Смесь охлаждали до 15°С и добавляли раствор карбоната натрия (160 г в 1200 мл воды) в течение 5 мин. Смесь фильтровали через слой цеолита, а остальные твердые вещества промывали этилацетатом (400 мл). Фазы фильтрата разделяли и экстрагировали водную фазу этилацетатом (2x 400 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (500 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали, получая пенящееся масло янтарного цвета. Его растворяли два раза в ацетонитриле (100 мл) и упаривали и полученную в результате желтую пену сушили под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение (D8) с хорошей чистотой по данным ЯМР и соответствующе спектроскопическим характеристикам такового, полученного методом 1.
Пример получения 8а.
3-Амино-1-метил-3-[3-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]проп-2-инил]пирролидин-2-он (D8A).
К перемешиваемому раствору 3-амино-1-метил-3-проп-2-инил-пирролидин-2-она (который может быть получен, как описано в примере получения 3) (2,3 г, 15,11 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (50 мл) добавляли 2-йод-4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин (который может быть получен, как описано в примере получения 6) (6,05 г, 16,62 ммоль), затем добавляли диизопропиламин (6,35 мл, 45,34 ммоль) последующим добавлением йодида меди (57,56 мг, 0,300 ммоль) и бис-(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорид (106,07 мг, 0,1500 ммоль). Затем перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 5 дней. Затем реакционную смесь переносили в делительную воронку и колбу промывали дополнительным количеством трет-бутилметилового эфира (15 мл). Органический раствор промывали водой (2x50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем сульфат магния промывали дихлормета-ном (30 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтой пены. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом с последующим увеличением процентного содержания раствора 10% 0,880 аммиака в метаноле, с получением указанного в заголовке соединения (D8a) в виде желтой пены (4,71 г). Этот рацемат соответствует данным ЯМР и масс-спектроскопии S-изомера, полученного в примере получения 8.
Пример получения 9.
(5S)-7-Метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диaзaспиро[4,4]нон-1-ен-
6-она (D9).
Метод 1. Трифторметансульфонат серебра (358,56 мг, 1,4 ммоль) добавляли к раствору (3S)-3-амино-1-метил-3-[3-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]проп-2-инил]пирролидин-2-она (2,71 г, 6,98 ммоль) (который может быть получен, как описано в примере получения 8) в MeCN (60 мл) при 50°С и перемешивали реакционную смесь в течение 3-х дней. Дополнительно добавляли AgOTf (10 мол.%) и продолжали перемешивание в течение 24 ч. Выпаривали растворитель и остаток суспендировали в EtOAc. Органическую фазу промывали водой, сушили (Na2SO4) и выпаривали растворитель с получением светло-коричневого масла. Этот продукт очищали на картридже Biotage Isolera с 100 г SNAP, элюировали от 0 до 100% (смесь 1% 2 М NH3 в МеОН; 9% МеОН; 90% EtOAc) в EtOAc, получая (5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диaзaспиро[4,4]нон-1-ен-6-он (D9) (2,51 г, 6,4626 ммоль, выход 92,6%) в виде светло-коричневого твердого вещества;
300 МГц ЯМР 5Н (CDCl3) 1,89-2,00 (1Н, м), 2,16-2,25 (1Н, м), 2,59-2,72 (2Н, м), 2,72 (3Н, с), 2,92 (3Н, с), 3,30-3,45 (2Н, м), 3,55-3,78 (2Н, м), 7,64 (1Н, с), 7,79 (2Н, д), 8,26 (2Н, д).
Метод 2. Трифторметансульфонат серебра (9,39 г, 36,56 ммоль) добавляли в виде одной порции к раствору (3S)-3-aмино-1-метил-3-[3-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]проп-2-инил]пирролидин-2-она (который может быть получен, как описано в примере получения 8) (71 г, 182,81 ммоль) в MeCN (1000 мл) и нагревали реакционную при 80°С в течение 22 ч. Выпаривали растворитель и остаток растворяли в DCM (1000 мл). Добавляли насыщенный раствор NaHCO3 (500 мл) и воду (500 мл) и встряхивали смесь. Фазы разделяли и обрабатывали органический слой раствором цистеина (100 г, 825,35 ммоль) в воде (1500 мл). Эту смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали через слой целита и целит промывали DCM (2x 100 мл). Фазы разделяли и помещали органический слой в большой химический стакан. К этой смеси добавляли раствор цистеина (50 г, 412,68 ммоль) в воде (500 мл) и перемешивали смесь в течение еще 30 мин. Фазы разделяли и органический слой промывали смесью насыщенного солевого раствора (500 мл) и воды (500 мл). Органический слой сушили (MgSO4) и выпаривали растворитель с получением темно-коричневой пены. Для получения пены добавляли ацетон (50 мл), и почти сразу же образовывался густой осадок. Вращали в течение примерно 5 мин перед тем, как медленно добавить Et2O (150 мл) в течение приблизительно 10 мин. После этого суспензию оставляли отстаиваться в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и промывали эфиром (3x30 мл) с получением указанного в заголовке вещества в виде светло-коричневого твердого вещества (D9) (49,24 г), чистого по данным ЯМР и соответствующего характеристикам такового, полученного по методу 1.
Оптическое вращение a[D/20]=-141,5 (с=1,12 в CHCl3).
Маточные растворы выпаривали, получая темную пену. Ее растворяли в ацетоне (20 мл) и оставляли отстаиваться с затравками кристалла в течение примерно 15 мин. Начался процесс медленной кристаллизации. Смесь разбавляли тщательно Et2O (40 мл) и оставили в холодильнике в течение 18 ч. Надо-садочную жидкость декантировали и промывали твердое кристаллическое вещество Et2O (3x6 мл), получая дополнительную порцию (D9) в виде светло-оранжевого твердого вещества (5,31 г), соответствующее спектроскопическим характеристикам полученной ранее партии.
Примеры получения
Пример 1.
(2R,5S)-7-Метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-6-он гидрохлорид (Е1)
Концентрированную водную HCl (554,67 мкл, 6,46 ммоль) добавляли к раствору (5S)-8-метил-3-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-4,8-диазаспиро[4,4]нон-3-ен-9-она (2,51 г, 6,46 ммоль) (который может быть получен, как описано в примере получения 9) в DCM (60 мл) при 0°С. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4,11 г, 19,39 ммоль) в виде одной порции и полученную смесь перемешивали в течение 90 мин. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора Na2CO3 и продолжали перемешивание в течение 5 мин. Фазы разделяли, сушили органический слой (Na2SO4) и
выпаривали растворитель с получением масла янтарного цвета (2,15 г). Его растворяли в DCE (60 мл) и Boc2O (2,4 г, 11,01 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 50°С в течение 18 ч. Выпаривали растворитель с получением неочищенного коричневого масла. Этот продукт очищали на картридже Bio-tage SP4 с 100г SNAP, элюировали EtOAc (8 CV) для быстрого элюирования син-изомера Syn А, а затем от 0 до 10% MeOH/EtOAc для медленного элюирования анти-изомера В, син-изомер:трет-бутил (2S,5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил] пиримидин-2-ил] -6-оксо-1,7-диазаспиро [4,4] -нонан-1-карбоксилат (0,6580 г, 1,3414 ммоль, 24% выход 4) был получен в виде пены; m/z 491 (М+Н+).
Анти-изомер В: трет-бутил (2R, 5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-6-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-1-карбоновой кислоты (1,9 г, 3,8734 ммоль, выход 70,3%) получали в виде пены;
m/z 491 (М+Н+).
4 М HCl в диоксане (9,68 мл, 38,73 ммоль) добавляли к раствору анти-изомера В, трет-бутил (2S,5S)-7 -метил-2 -[4-метил-6-[4 -(трифторметил) фенил] пиримидин-2 -ил] -6-оксо-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-1-карбоксилата (1,9 г, 3,87 ммоль) в DCM (20 мл) при 20°С и перемешивали реакционную смесь в течение 18 ч. Выпаривали растворитель и остаток суспендировали в EtOAc. Обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3 и разделяли фазы. Органический слой сушили (Na2SO4) и выпаривали растворитель с получением светло-коричневого масла (1,47 г). Это вещество растворяли в МеОН и наносили на картридж SCX (10 г). Колонку элюировали метанолом, затем 2 М NH3 в метаноле, с получением (2R,5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диaзaспиро[4,4]нонaн-6-она (1,2 г, 3,0738 ммоль, выход 79,4%) в виде светло-коричневого масла;
300 МГц ЯМР 5Н (CDCl3) 1,86-1,97 (1Н, м), 2,10-2,31 (4Н, м), 2,59-2,68 (1Н, м), 2,62 (3Н, с), 2,92 (3Н, с), 3,10 (1Н, ушир. с), 3,27-3,43 (2Н, м), 4,85 (1Н, с), 7,46 (1Н, с), 7,77 (2Н, д), 8,21 (2Н, д).
1 М HCl в Et2O (3,07 мл, 3,07 ммоль) добавляли к раствору (2R,5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-6-она (1,2 г, 3,07 ммоль) в DCM (20 мл) при 20°С и перемешивали реакционную смесь в течение 5 мин. Выпаривали растворитель и остаток растирали с Et2O и сушили под вакуумом при 40°С с получением (2R,5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-6-она гидрохлорида (Е1) (1,07 г, 2,7408 ммоль, выход 89,2%) в виде грязно-белого твердого вещества с 5 мол.% эфира;
300 МГц ЯМР 5Н (MeOD) 2,26-2,57 (4Н, м), 2,61-1,71 (1Н, м), 2,69 (3Н, с), 2,87-2,98 (1Н, с), 2,98 (3Н, с), 3,53-3,59 (2Н, м), 5,84 (1Н, т), 7,88 (2Н, д), 8,02 (1Н, с), 8,95 (2Н, д). m/z 391 (М+Н+);
Оптическое вращение a [D/20]=+12,1 (с=0,995, МеОН).
Пример 2.
(2R,5S)-7-Метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4,4]нонан-6-он, соль серной кислоты (Е2).
(5S)-7-Метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диaзaспиро[4.4]нон-1-ен-6-он (который может быть получен, как описано в примере получения 9) (78,34 г, 201,7 ммоль) добавляли в трехгорлую колбу с круглым дном на 5 л с верхней мешалкой, 500 мл выравнивающей давление капельной воронкой с трубкой для подачи азота и термометром. К этой смеси добавляли DCM (1000 мл) и перемешиваемую смесь охлаждали до приблизительно -70°С. В капельную воронку загружали предварительно обработанный ультразвуком раствор боран трет-бутиламина (19,3 г, 221,87 ммоль) в DCM (200 мл). Борановый комплекс медленно добавляли, поддерживая температуру ниже -70°С в течение приблизительно 30 мин. После добавления реакционную смесь перемешивали при ниже -70°С в течение 90 мин. В капельную воронку загружали 6 М HCl (400 мл) и добавляли по каплям к полученному раствору в течение приблизительно 15 мин. Температура реакции увеличилась до -50°С при добавлении. После завершения добавления удаляли баню из ацетона/сухой лед и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение еще 30 мин. В отдельную колбу на 10 л добавляли карбонат натрия (200 г) и воду (1 л). В эту колбу поместили верхнюю мешалку. Реакционную смесь осторожно добавляли (внимание: выделение газа) к раствору натрия карбоната и поддерживали перемешивание до прекращения выделения газа. Смесь переносили в делительную воронку на 6 л и разделяли фазы. Водный слой промывали DCM (2x 200 мл) и объединенные органические слои сушили (MgSO4). Выпаривали растворитель с получением 7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-она в виде масла янтарного цвета (77,8 г), соотношение (2R,5S) и (2S,5S) изомеров составило 96:4.
Аналогичным образом полученный образец перекристаллизовывали из диэтилового эфира и изо-гексана с получением свободного основания указанного в заголовке вещества в виде бесцветного твердого вещества с температурой плавления 66-67°С.
Аналогичным образом полученный 7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он с диастереомерным избытком приблизительно 92% (49 г, 125,51 ммоль) в MeCN (700 мл) фильтровали под вакуумом через слой Hyflo с получением прозрачного желтого раствора. Для этого быстро к перемешиваемому раствору при 50°С добавляли 7,5 М серной кислоты
(17,6 мл, 132 ммоль) в течение 5 с, чтобы получить раствор, который быстро кристаллизовался. Смесь выдерживали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем фильтровали и промывали ацето-нитрилом/E^O (1:1) (200 мл), затем Et2O (150 мл) и сушили при 50°С с получением указанного в заголовке вещества (Е2) в соотношении (2R,5S) и (2S,5S) изомеров (50,6 г) 82:1, как было оценено по ЯМР.
300 МГц ЯМР 5Н (MeOD) 2,26-2,56 (4Н, м), 2,64-2,74 (1Н, м), 2,69 (3Н, с), 2,88-2,98 (1Н, м), 2,98 (3Н, с), 3,53-3,59 (2Н, м), 5,35 (1Н, т), 7,78 (2Н, д), 8,02 (1Н, с), 8,46 (2Н, д);
m/z 391 (М+Н+).
Аналогичным образом полученный образец перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета с температурой плавления
227-228°С.
Пример 3.
(2R,5S)-7-Метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диaзaспиро[4,4]нонaн-6-она, соль серной кислоты гидрат (Е3).
(2R,5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диaзaспиро[4,4]нонaн-6-он соль серной кислоты (которая может быть получена, как описано в примере 2) (10 мг) перекристал-лизовывали при медленном охлаждении в колбе с сосудом Дьюара из горячего ацетона (2 мл), с добавлением воды в количестве достаточном, чтобы вызвать солюбилизацию, получая указанное в заголовке соединение (Е3), кристаллический моногидрат. Как было показано монокристаллической рентгеновской кристаллографией, имеющей (2R,5S)-конфигурaцию.
Биологические исследования.
Соединения по изобретению анализировали в QPatch NaV1.7 исследовании. QPatch NaV1.7 исследование.
Клетки HEK293-hNaV1.7 выращивали в культуральной среде DMEM-F12 + 10% FBS при 37°С. При слиянии 50-70% клеток отделяли из культуры и растирали с получением одноклеточной суспензии клеток. Измеряли плотность клеток и доводили до 2-3 х106 клеток/мл. Записи выполняли с использованием QPatch16x. Внешний раствор (в мМ): NaCl, 128; KCl, 5; MgCl2, 2; CaCl2, 2; Глюкоза, 30; HEPES, 15; рН 7,3, 305-315 мОсм. После герметизации и доступа к цельным клеткам, используя внутренний раствор (содержащий в мМ: CSF, 135; EGTA/CsOH, 1/5; HEPES 10; NaCl, 10; рН 7,3, 310-320 мОсм), применяли протоколы импульсов напряжения. Изначально протокол инактивации напряжения в стабильном состоянии использовали для определения полумаксимального напряжения для инактивации стабильного состояния (Vl/2 SSI). Два напряжения удерживания были использованы для определения ингибирования исследуемого вещества: -90 мВ, где большинство каналов находятся в закрытом состоянии; и V1/2 SSI, где половина каналов инактивируются.
Токи вызывали каждые 10 с с пошаговым мембранным потенциалом 0 мВ в течение 20 мс. Кумулятивные концентрации ответов от четырех точек были получены путем определения амплитуды пикового тока при каждой концентрации исследуемого лекарственного средства в течение 120 с. Кривые были построены по уравнению Хилла, давая значения pIC50 при -90 мВ и V1/2 SSI удерживающих потенциалов.
Номер примера
QP NaVl,7 -90 мВ
QP NaV1.7 SSI vhalf
pic50
3,9
5,7
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
1. Соединение формулы (I), представляющее собой 7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил) фенил] пиримидин-2 -ил] -1,7 -диазаспиро [4,4] нонан-6 -о н
2. Соединение по п.1, в котором соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы
(Ia)
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, которое представляет собой (2R,5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он гидрохлорид (Е1).
4. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, которое является солью серной кислоты (2R,5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он (Е2).
5. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, которое является гидратом соли серной кислоты (2R,5S)-7-метил-2-[4-метил-6-[4-(трифторметил)фенил]пиримидин-2-ил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-6-он (Е3).
6. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения боли, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль с одним или более фармацевтически приемлемым(и) носителем(ями), разбавителем(ями) и/или наполнителем(ями).
7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли в лечении боли.
8. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения боли.
9. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает в себя:
(а) получение соединение формулы (I) путем проведения реакции циклизации соединения формулы (II) с последующим восстановлением полученного имина (ПА)
(II) (НА);
(b) удаление защитной группы из защищенного производного соединения формулы (I);
(c) при необходимости образование фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I).
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025579
- 1 -
(19)
025579
- 1 -
(19)
025579
- 4 -
(19)
|
