|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение формулы (I)  где R 1 представляет собой водород, C 1-6 алкил или -CH 2 OP(O)(OR 20 )(OR 21 ); R 2 представляет собой водород, C 1-6 алкил или галоген; каждый из R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 9 , R 10 , R 12 и R 13 независимо представляет собой водород, галоген или C 1-6 алкил; R 11 представляет собой водород или -О-(C 1-6 алкил)-О-(C 1-6 алкил); R 7 представляет собой водород или C 1-6 алкил; и каждый из R 20 и R 21 независимо представляет собой Na + , Li + , K + , водород или C 1-6 алкил; или фармацевтически приемлемая соль или таутомер указанного соединения. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R 1 представляет собой водород. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R 1 представляет собой C 1-6 алкил. 4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R 1 представляет собой метил. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R 1 представляет собой -CH 2 OP(O)(OR 20 )(OR 21 ), а каждый из R 20 и R 21 независимо представляет собой Na + , Li + , K + или водород. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R 2 представляет собой метил, фтор или хлор. 7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что один из R 3 , R 4 , R 5 или R 6 представляет собой метил или фтор. 8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R 7 представляет собой водород или метил. 9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R 9 и R 13 не является водородом. 10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R 9 и R 13 представляет собой галоген или C 1-6 алкил. 11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что каждый из R 9 и R 13 независимо представляет собой хлор или метил. 12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что каждый из R 10 и R 12 независимо представляет собой водород, хлор, фтор или метил. 13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что каждый из R 10 , R 11 и R 12 представляет собой водород. 14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R 11 представляет собой -O-(C 1-6 алкил)-О-(C 1-6 алкил). 15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что R 11 представляет собой -ОСН 2 СН 2 ОСН 3 . 16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R 1 представляет собой водород, метил или -CH 2 OP(O)(OR 20 )(OR 21 ); R 2 представляет собой водород, метил или фтор; каждый из R 3 или R 4 независимо представляет собой водород или метил; каждый из R 5 и R 6 независимо представляет собой водород или фтор; R 7 представляет собой водород; R 9 представляет собой водород, хлор, фтор или метил; R 10 представляет собой водород или фтор; R 11 представляет собой водород или -ОСН 2 СН 2 ОСН 3 ; R 12 представляет собой водород или фтор; R 13 представляет собой водород, хлор, фтор или метил; и каждый из R 20 и R 21 независимо представляет собой Na + , Li + , K + или водород. 17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой  или фармацевтически приемлемая соль или таутомер указанного соединения. 18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой  19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой  или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или таутомер указанного соединения. 20. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 2,6-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2,6-дихлор-N-[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамида; 2-хлор-3-фтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2-хлор-6-метил-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2,6-диметил-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2,6-дихлор-N-[4-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамида; 2-хлор-3,6-дифтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2,6-дихлор-N-(3-метил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2,6-дихлор-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2,6-дифтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2-хлор-6-фтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2,6-дихлор-N-(2-фтор-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2,6-дихлор-N-(4-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида и моно-(4-{4-[(2,6-дихлорбензоиламино)метил]фенил}-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметилового) эфира ортофосфорной кислоты; или фармацевтически приемлемая соль или таутомер указанного соединения. 21. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с привыканием к агентам, стимулирующим выработку дофамина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-20 и фармацевтически приемлемый носитель. 22. Способ лечения химической зависимости от агента, стимулирующего выработку дофамина, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-20 млекопитающему, нуждающемуся в этом. 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что агент, стимулирующий выработку дофамина, выбран из группы, состоящей из кокаина, опиатов, амфетаминов, никотина и алкоголя. 24. Способ снижения употребления млекопитающим алкоголя, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-20 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения млекопитающему, нуждающемуся в этом. 25. Применение соединения по любому из пп.1-20 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с привыканием к агентам, стимулирующим выработку дофамина.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение формулы (I) где R 1 представляет собой водород, C 1-6 алкил или -CH 2 OP(O)(OR 20 )(OR 21 ); R 2 представляет собой водород, C 1-6 алкил или галоген; каждый из R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 9 , R 10 , R 12 и R 13 независимо представляет собой водород, галоген или C 1-6 алкил; R 11 представляет собой водород или -О-(C 1-6 алкил)-О-(C 1-6 алкил); R 7 представляет собой водород или C 1-6 алкил; и каждый из R 20 и R 21 независимо представляет собой Na + , Li + , K + , водород или C 1-6 алкил; или фармацевтически приемлемая соль или таутомер указанного соединения. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R 1 представляет собой водород. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R 1 представляет собой C 1-6 алкил. 4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R 1 представляет собой метил. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R 1 представляет собой -CH 2 OP(O)(OR 20 )(OR 21 ), а каждый из R 20 и R 21 независимо представляет собой Na + , Li + , K + или водород. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R 2 представляет собой метил, фтор или хлор. 7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что один из R 3 , R 4 , R 5 или R 6 представляет собой метил или фтор. 8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R 7 представляет собой водород или метил. 9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R 9 и R 13 не является водородом. 10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R 9 и R 13 представляет собой галоген или C 1-6 алкил. 11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что каждый из R 9 и R 13 независимо представляет собой хлор или метил. 12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что каждый из R 10 и R 12 независимо представляет собой водород, хлор, фтор или метил. 13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что каждый из R 10 , R 11 и R 12 представляет собой водород. 14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R 11 представляет собой -O-(C 1-6 алкил)-О-(C 1-6 алкил). 15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что R 11 представляет собой -ОСН 2 СН 2 ОСН 3 . 16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R 1 представляет собой водород, метил или -CH 2 OP(O)(OR 20 )(OR 21 ); R 2 представляет собой водород, метил или фтор; каждый из R 3 или R 4 независимо представляет собой водород или метил; каждый из R 5 и R 6 независимо представляет собой водород или фтор; R 7 представляет собой водород; R 9 представляет собой водород, хлор, фтор или метил; R 10 представляет собой водород или фтор; R 11 представляет собой водород или -ОСН 2 СН 2 ОСН 3 ; R 12 представляет собой водород или фтор; R 13 представляет собой водород, хлор, фтор или метил; и каждый из R 20 и R 21 независимо представляет собой Na + , Li + , K + или водород. 17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой или фармацевтически приемлемая соль или таутомер указанного соединения. 18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой 19. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или таутомер указанного соединения. 20. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 2,6-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2,6-дихлор-N-[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамида; 2-хлор-3-фтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2-хлор-6-метил-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2,6-диметил-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2,6-дихлор-N-[4-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамида; 2-хлор-3,6-дифтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2,6-дихлор-N-(3-метил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2,6-дихлор-N-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2,6-дифтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2-хлор-6-фтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2,6-дихлор-N-(2-фтор-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида; 2,6-дихлор-N-(4-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида и моно-(4-{4-[(2,6-дихлорбензоиламино)метил]фенил}-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметилового) эфира ортофосфорной кислоты; или фармацевтически приемлемая соль или таутомер указанного соединения. 21. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с привыканием к агентам, стимулирующим выработку дофамина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-20 и фармацевтически приемлемый носитель. 22. Способ лечения химической зависимости от агента, стимулирующего выработку дофамина, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-20 млекопитающему, нуждающемуся в этом. 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что агент, стимулирующий выработку дофамина, выбран из группы, состоящей из кокаина, опиатов, амфетаминов, никотина и алкоголя. 24. Способ снижения употребления млекопитающим алкоголя, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-20 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения млекопитающему, нуждающемуся в этом. 25. Применение соединения по любому из пп.1-20 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с привыканием к агентам, стимулирующим выработку дофамина.
Евразийское 025573 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки 201391635
(22) Дата подачи заявки
2012.06.29
(51) Int. Cl.
C07D 213/64 (2006.01) A61K31/4418 (2006.01) A61P25/30 (2006.01) A61P25/32 (2006.01)
A61P 25/34 (2006.01) A61P 25/36 (2006.01)
(54) СОЕДИНЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАВИСИМОСТИ
(31) 61/503,923 (56) WO-A1-2010062308
(32) 2011.07.01
(33) US
(43) 2014.04.30
(86) PCT/US2012/044809
(87) WO 2013/006400 2013.01.10
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ДЖИЛИД САЙЭНС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Каннизаро Карина Е., Грауп Майкл, Герреро Хуан А., Лу Яфань, Стрикли Роберт Г., Венкатарамани Чандрасекар, Заблокки Джефф (US)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU)
Формула (I),
где все значения заместителей раскрыты в формуле изобретения, которые подходят для лечения у млекопитающих зависимости от веществ, которые вызывают привыкание, например привыкание к агентам, стимулирующим выработку дофамина, таким как кокаин, морфин, амфетамины, никотин и/или алкоголь. Также в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), и способы применения соединений формулы (I) для лечения зависимости от агентов, стимулирующих выработку дофамина.
Область техники
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам митохондриальной альдегиддегидрогена-зы (ALDH-2) человека и их применению для лечения у млекопитающих зависимости от веществ, вызывающих привыкание, такой как привыкание к агентам, стимулирующим выработку дофамина, таким как кокаин, опиаты, амфетамин, никотин и алкоголь. Настоящее изобретение также относится к способам применения таких соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.
Уровень техники
В настоящее время зависимость от веществ, вызывающих привыкание, приводит к серьёзным проблемам со здоровьем по всему миру. Например, злоупотребление алкоголем и алкогольная зависимость могут вызвать заболевание печени, поджелудочной железы и почек, заболевание сердца, включая дила-тационную кардиомиопатию, полинейропатию, внутреннее кровотечение, повреждение мозга, алкогольное отравление, повышенную заболеваемость многими видами рака, бессонницу, депрессию, тревожность и даже суицид. Неумеренное употребление алкоголя беременной женщиной также может привести к фетальному алкогольному синдрому, который представляет собой неизлечимое патологическое состояние. Кроме того, злоупотребление алкоголем и алкогольная зависимость входят в число основных факторов, приводящих к получению черепно-мозговых травм, дорожно-транспортным происшествиям, физическому насилию и нападениям, а также возникновению других проблем неврологического или иного медицинского характера.
По оценке Национального института по проблемам злоупотребления наркотическими веществами зависимость от никотина ежегодно приводит к смерти почти 500000 американцев. Указанное общее количество соответствует примерно 1 из 6 всех смертей в США, вызванных любыми причинами, и больше, чем общее количество смертей в результате употребления алкоголя, кокаина, героина, в результате суицида, автомобильных аварий, пожаров и СПИДа вместе взятых. Табакокурение представляет собой наиболее распространённый способ употребления никотина, однако существуют и бездымные табачные продукты, такие как нюхательный и жевательный табак.
Никотиновая зависимость связана с болезненными состояниями, такими как лейкоз, катаракта и пневмония; указанная зависимость является причиной примерно одной трети всех смертей от рака, в первую очередь рака лёгких. Помимо рака, курение сигарет также вызывает заболевания лёгких, такие как бронхит и эмфизему, обостряет симптомы астмы и является причиной хронических обструктивных заболеваний лёгких в целом. Также хорошо известно, что курение сигарет увеличивает риск сердечнососудистых заболеваний, включая инсульт, инфаркт миокарда, заболевание сосудов, аневризму и т.п.
Серьёзные проблемы со здоровьем возникают и в результате употребления кокаина. Физические проявления употребления кокаина включают сужение кровеносных сосудов, расширение зрачков и повышение температуры, частоты сердечных сокращений и кровяного давления. У лиц, употребляющих кокаин, могут возникать острые сердечно-сосудистые или цереброваскулярные неотложные состояния, такие как инфаркт миокарда или инсульт, которые могут приводить к внезапной смерти. Другие осложнения, обусловленные употреблением кокаина, включают нарушения сердечного ритма, боль в груди и дыхательную недостаточность, конвульсии, головные боли и желудочно-кишечные осложнения, такие как боль в области живота и тошнота. Поскольку кокаин способен снижать аппетит, многие наркоманы могут быть истощены от недоедания. Неоднократное употребление кокаина может привести к состоянию повышенной раздражительности, беспокойства и паранойи. Указанное состояние может повлечь за собой период резко выраженного параноидного психоза, в течение которого лицо, употребляющее кокаин, теряет связь с реальностью и испытывает слуховые галлюцинации. Более того, хорошо известно, что широко распространено одновременное злоупотребление никотином, кокаином и алкоголем. Было обнаружено, что комбинация кокаина и алкоголя обладает большей сердечно-сосудистой токсичностью для людей, чем любое из указанных веществ по отдельности.
Ранее лечение химической зависимости главным образом предусматривало попытки убедить пациентов добровольно прекратить употребление психоактивного вещества (поведенческая терапия). Однако кокаин, морфин, амфетамины, никотин и алкоголь, а также другие виды агентов, стимулирующих выработку дофамина, представляют собой вещества, вызывающие сильное привыкание, и зависимость от таких веществ труднее поддаётся излечению и наносит значительно больший вред, чем зависимость от большинства других веществ, вызывающих привыкание. В частности, алкогольная, кокаиновая и героиновая зависимости обычно представляют собой хронические рецидивирующие расстройства.
Некоторый умеренный успех в обеспечении эффективных способов лечения табачной зависимости был достигнут посредством применения никотинзаместительной терапии, такой как никотиновая жевательная резинка или никотиновый трансдермальный пластырь. Кроме того, с умеренным успехом были опробованы антидепрессанты и антигипертензивные средства. Также были предприняты попытки лечения табачной зависимости посредством убеждения пациентов добровольно прекратить употребление табака (поведенческая терапия), однако указанный способ оказался не слишком успешным. Таким образом, несомненно, желательно обнаружить способ лечения табачной зависимости, который уменьшает или предотвращает тягу к никотину и который не включает никотинзаместительную терапию или применение антидепрессантов и антигипертензивных средств.
Налтрексон, представляющий собой классический опиоидный антагонист, по-видимому, действует путём уменьшения тяги к алкоголю у пациентов, воздерживающихся от употребления алкоголя. Однако указанное лекарственное средство является гепатотоксичным и вызывает побочные эффекты, которые зачастую требуют медицинского вмешательства. Полагают, что акампросат, представляющий собой другое одобренное лекарственное средство, действует путём подавления активности глутаматергических систем. Однако указанное лекарственное средство обладает лишь умеренной эффективностью и вызывает серьёзные побочные эффекты, которые включают диарею, аллергические реакции, нарушения сердечного ритма и низкое или высокое кровяное давление. Дисульфирам, представляющий собой ингибитор альдегиддегидрогеназы, действует путём прерывания метаболического пути алкоголя. Обычно алкоголь метаболизируется до ацетальдегида, который, в свою очередь, разлагается посредством окисления до уксусной кислоты с помощью фермента альдегиддегидрогеназы. Дисульфирам ингибирует альдегидде-гидрогеназу и тем самым предотвращает окисление ацетальдегида, образуемого из алкоголя, до уксусной кислоты. Однако употребление алкоголя во время лечения дисульфирамом приводит к накоплению аце-тальдегида, вызывая нежелательные побочные эффекты. Поскольку дисульфирам не уменьшает тягу к алкоголю, успех указанного лекарственного средства определяется высоким уровнем мотивации пациента, так как пациенты, которые испытывают желание выпить, могут просто прекратить приём указанного лекарственного средства. Кроме того, недавно было высказано предположение, что дисульфирам можно применять для лечения кокаиновой зависимости (например, см. Bonet et al., Journal of Substance Abuse Treatment, 26 (2004), 225-232).
Недавно было обнаружено, что изофлавон, известный как дайдзеин, и структурно родственные ему производные являются эффективными для подавления употребления этанола. Дайдзеин представляет собой основной активный компонент, полученный из экстрактов Radix puerariae, лекарственного средства традиционной китайской медицины, которое подавляет стремление к употреблению этанола у сирийских золотистых хомячков (см. Keung W. М. и Vallee В. L. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1000810012 и Keung W. M., Klyosov А. А. и Vallee B. L. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1675-1679, а также патенты США 5624910 и 6121010). В патентах США 5624910 и 6121010 были предложены эфирные изо-флавоновые производные дайдзеина, которые показали эффективность в лечении этаноловой зависимости.
Что касается механизма действия, было показано, что дайдзеин и его производные являются сильными и селективными ингибиторами митохондриальной альдегиддегидрогеназы человека (ALDH-2), которая представляет собой фермент, вовлеченный в основной ферментативный путь, ответственный за метаболизм этанола у людей. Предпочтительным является то, что аналоги дайдзеина ингибируют ALDH-2 селективно по отношению к моноаминоксидазному (МАО) пути, поскольку аналоги дайдзеина, которые ингибируют как ALDH-2, так и МАО, проявляли меньшую активность в отношении подавления тяги к употреблению алкоголю. В качестве альтернативы, в WO 2008/014497 были предложены новые изо-флавоновые производные, которые представляют собой селективные ингибиторы ALDH-2 с небольшой степенью воздействия на МАО путь и, следовательно, подходят для лечения алкогольной зависимости.
С учётом вышеуказанных открытий возникла потребность в дополнительных классах соединений, которые являются безопасными и эффективными для лечения алкогольной зависимости, но при этом структурно отличаются от дисульфирама, цианамида, налтрексона, акампросата, дайдзеина и их аналогов. В идеале такие дополнительные классы соединений также будут подходить для лечения зависимости от других агентов, вызывающих привыкание, таких как кокаин, героин и никотин, и, в частности, снижать стремление лиц, злоупотребляющих указанными агентами, к их повторному употреблению.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении неожиданно обнаружено, что хотя соединения формулы (I), описанные ниже, и не являются структурно родственными известным соединениям для лечения зависимости от агентов, вызывающих привыкание, тем не менее указанные соединения являются эффективными при лечении алкогольной зависимости, что установлено в результате модельных исследований, также описанных в настоящей заявке. Кроме того, соединения формулы (I) являются эффективными для лечения зависимости от других агентов, вызывающих привыкание, таких как кокаин, героин и никотин. В частности, соединения формулы (I) снижают стремление лиц, злоупотребляющих указанными агентами, к их повторному употреблению. В некоторых аспектах настоящего изобретения соединения формулы (I) ин-гибируют ALDH-2 селективно по отношению к моноаминоксидазному (МАО) пути.
Таким образом, в некоторых аспектах настоящего изобретения предложено соединение формулы (I)
где
R1 представляет собой водород, С1-6алкил или -CH2OP(O)(OR20)(OR21); R2 представляет собой водород, С1-6алкил или галоген;
каждый из R3, R4, R5, R6, R9, R10, R12 и R13 независимо представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
R11 представляет собой водород или -О-(С1-6алкил)-О-(С1-6алкил); R7 представляет собой водород или С1-6алкил; и
каждый из R и R независимо представляет собой Na , Li , K , водород или С1-6алкил; или фармацевтически приемлемые соль или таутомер указанного соединения.
В некоторых аспектах настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему описанию (например, соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, стерео-изомера, сольвата или гидрата указанного соединения) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых аспектах настоящего изобретения предложены способы применения соединений формулы (I) в лечении зависимости от агента, стимулирующего выработку дофамина. Указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I). Такие заболевания включают, но не ограничиваются ими, подвергаемые лечению зависимости от кокаина, опиатов, амфетаминов, никотина и алкоголя. Соединения формулы (I) включают, но не ограничиваются ими
2,6-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)-Л/-(4-(2-оксо-1,2-дигцдропиридин-4-ил)бензил)бензамид
(1);
2,6-дихлор-Л/-[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)6ензил]бенэамид (2);
2-хлор-3-фтор-ЛК4Ч2-оксоП,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид (3);
2-хлор-6-метил-Л/-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид (4);
2,6-диметил-/У-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)6ензил)бензамид (5);
2,6-дихлор-Л/-[4-(6-метил-2-оксо-1,2-дигцдропиридин-4-ил)бензил]бензамид (6);
2-хлор-3,6-дифтор-/У-(4-(2-оксо-112-дигидропиридин-4-ил)6ензил)бензамид (7);
2,6-дихлор-Л/-(3-метил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид (8);
2,6-дихлор-ЛЦ4-(1-метил-2-оксоИ,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид (9);
2,6-дифтор-Л/-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамцд (10);
2-хлор-6-фтор-/У-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид (11);
2,6-дихлор-Л/-(2-фтор-4-(2-оксо-1,2-дигцдропиридин-4-ил)бензил)бензамид (12);
2,6-дихлор-ЛЦ4-(5-фтор-2-окссИ,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид (13) и
моно-(4-{4-[(2,6-дихлорбензоиламино)метил]фенил}-2-оксо-2Н-пиридин-1-ил мет иловый)
эфир ортофосфорной кислоты (14) или фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или таутомеры указанных соединений. В настоящей заявке описаны дополнительные варианты реализации настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения Перед описанием настоящих композиций и способов следует пояснить, что указанное описание не ограничено конкретными описанными соединениями, композициями, методиками, протоколами, линия
ми клеток, анализами и реагентами, так как они могут варьироваться. Также следует пояснить, что терминология, используемая в настоящем описании, предназначена для описания конкретных вариантов реализации настоящего изобретения и никоим образом не предназначена для ограничения объёма, определённого в прилагаемой формуле изобретения.
Подробное описание чертежей
На фиг. 1 представлено значительное снижение (р <0,05 по сравнению с носителем) самостоятельного приёма алкоголя за счёт нажатия на рычаг.
Фиг. 2 представляет собой графическое изображение плана исследования восстановления под действием стимула, связанного с подачей кокаина.
На фиг. 3 представлено значительное ингибирование восстановления под действием стимула, связанного с подачей кокаина, у крыс при пероральном введении соединения согласно настоящему изобретению по сравнению с носителем.
На фиг. 4 представлено значительное ингибирование восстановления под действием стимула, связанного с подачей кокаина, у крыс при пероральном введении соединения согласно настоящему изобретению по сравнению с носителем.
На фиг. 5 представлен значительно сниженный самостоятельный приём никотина у крыс при перо-ральном введении соединения согласно настоящему изобретению по сравнению с носителем.
На фиг. 6 представлен значительно сниженный самостоятельный приём никотина у крыс при перо-ральном введении соединения согласно настоящему изобретению по сравнению с носителем.
На фиг. 7 представлен значительно сниженный самостоятельный приём никотина у крыс при длительном пероральном введении доз соединения согласно настоящему изобретению по сравнению с носителем.
Определения и общие параметры
Предполагается, что в настоящем описании следующие слова и фразы, как правило, имеют значения, определённые ниже, кроме случаев, когда в контексте, в котором они использованы, указано иное.
Термин "алкил" означает одновалентный радикал насыщенного углеводорода с разветвлённой или неразветвлённой цепью, содержащий от 1 до 20 атомов углерода. Примерами указанного термина служат такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и т.п.
Термин "замещённый алкил" означает:
1) алкильную группу, определённую выше, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей (обычно 1, 2 или 3 заместителя), выбранных из группы, состоящей из алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, цик-лоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероцик-лилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гете-роарилокси, гетероциклила, гетероциклилокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, SO2-арила и -SO2-гетероарила; если не существует иного ограничения указанным определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2, или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, ал-кокси, галогена, СБ3, амино, замещённого амино, циано и -S(O)nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n составляет 0, 1 или 2; или
2) алкильную группу, определённую выше, которая прерывается 1-10 атомами (например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами), независимо выбранными из кислорода, серы и NRa, где Ra выбран из водорода, алкила, циклоалкила, алкенила, циклоалкенила, алкинила, арила, гетероарила и гетероциклила; все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены алкилом, алкокси, галогеном, СБ3, амино, замещённым амино, циано или -S(O)nR, в котором R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n составляет 0, 1 или 2; или
3) алкильную группу, определённую выше, которая содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, определённых выше, а также прерывается 1-10 атомами (например, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами), определёнными выше.
Термин "низший алкил" означает одновалентный радикал насыщенного углеводорода с разветвлённой или неразветвлённой цепью, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примерами указанного термина служат такие группы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и т.п.
Термин "замещённый низший алкил" означает низший алкил, определённый выше, содержащий от 1 до 5 заместителей (обычно 1, 2 или 3 заместителя), определённых для замещённого алкила, или низшую алкильную группу, определённую выше, которая прерывается 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, определёнными для замещённого алкила, или низшую алкильную группу, определённую выше, которая содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, определённых выше, а также прерывается 1, 2, 3, 4 или 5 атомами, определёнными выше.
Термин "алкилен" означает двухвалентный радикал насыщенного углеводорода с разветвлённой или неразветвлённой цепью, обычно содержащий от 1 до 20 атомов углерода (например, 1-10 атомов
углерода или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода). Примерами указанного термина служат такие группы, как метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), изомеры пропилена (например, -СН2СН2СН2- и -СН(СН3)СН2-) и т.п.
Термин "низший алкилен" означает двухвалентный радикал насыщенного углеводорода с разветвлённой или неразветвлённой цепью, обычно содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Термин "замещённый алкилен" означает:
(1) алкиленовую группу, определённую выше, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей (обычно 1, 2 или 3 заместителя), выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, цикло-алкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарил-тио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбони-ламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклилокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2-арила и -SO2-гетероарила; если не существует иного ограничения указанным определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещённого амино, циано и -S(O)nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n составляет 0, 1 или 2; или
(2) алкиленовую группу, определённую выше, которая прерывается 1-10 группами (например, 1, 2, 3, 4 или 5 группами), независимо выбранными из -О-, -S-, сульфонила, -С(О)-, -С(О)О-, -С(О)Н- и -NRa, где Ra выбран из водорода, необязательно замещённого алкила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, ге-тероарила и гетероциклила; или
(3) алкиленовую группу, определённую выше, которая содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, определённых выше, а также прерывается 1-10 группами, определёнными выше.
Примерами замещённых алкиленов являются хлорметилен (-СН(С1)-), аминоэтилен (-CH(NH2)CH2-), метиламиноэтилен (-CH(NHMe)CH2-), изомеры 2-карбоксипропилена
(-СН2СН(СО2Н)СН2-), этоксиэтил (-СН2СН2О-СН2СН2-), этилметиламиноэтил
(-СН2СН2^(СН3)-СН2СН2-), 1 -этокси-2-(2-этоксиэтокси)этан (-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-) и т.п.
Термин "аралкил" означает арильную группу, ковалентно связанную с алкиленовой группой, причём арил и алкилен определены в настоящем описании. "Необязательно замещённый аралкил" означает необязательно замещённую арильную группу, ковалентно связанную с необязательно замещённой алки-леновой группой. Примерами таких аралкильных групп служат бензил, фенилэтил, 3-(4-метоксифе-нил)пропил и т.п.
Термин "аралкилокси" означает группу -О-аралкил. "Необязательно замещённый аралкилокси" означает необязательно замещённую аралкильную группу, ковалентно связанную с необязательно замещённой алкиленовой группой. Примерами таких аралкильных групп служат бензилокси, фенилэтилокси и т.п.
Термин "алкокси" означает группу R-O-, где R представляет собой необязательно замещённый ал-кил или необязательно замещённый циклоалкил, или R представляет собой группу -Y-Z, в которой Y представляет собой необязательно замещённый алкилен, a Z представляет собой необязательно замещённый алкенил, необязательно замещённый алкинил или необязательно замещённый циклоалкенил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил определены в настоящем описании. Типичные ал-коксильные группы представляют собой алкил-О- и включают, в качестве примера, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексилокси, 1,2-диметил-бутокси и т.п.
Термин "низший алкокси" означает группу R-O-, в которой R представляет собой необязательно замещённый низший алкил, определённый выше. Примерами указанного термина служат такие группы, как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и т.п.
Термин "алкилтио" означает группу R-S-, где R определён для алкокси.
Термин "алкенил" означает одновалентный радикал, представляющий собой разветвлённую или не-разветвлённую ненасыщенную углеводородную группу, обычно содержащую от 2 до 20 атомов углерода (чаще от 2 до 10 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода) и содержащую от 1 до 6 двойных связей углерод-углерод, например 1, 2 или 3 двойные связи углерод-углерод. Типичные алкенильные группы включают этенил (или винил, то есть -СН=СН2), 1-пропилен (или аллил, -CH2CH=CH2), изопро-пилен (-С(СН3)=СН2), бицикло[2.2.1]гептен и т.п. В случае если алкенил связан с азотом, указанная двойная связь не может находиться в положении альфа по отношению к азоту.
Термин "низший алкенил" означает алкенил, определённый выше, содержащий от 2 до 6 атомов углерода.
Термин "замещённый алкенил" означает алкенильную группу, определённую выше, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей (обычно 1, 2 или 3 заместителя), выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, амино-карбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, кар
боксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиа-мино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2-арила и -SO2-re-тероарила. Если не существует иного ограничения указанным определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2, или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбок-си, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещённого амино, циа-но и -S(O)nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n составляет 0, 1 или 2.
Термин "алкинил" означает одновалентный радикал ненасыщенного углеводорода, обычно содержащий от 2 до 20 атомов углерода (чаще от 2 до 10 атомов углерода, например от 2 до 6 атомов углерода) и содержащий от 1 до 6 тройных связей углерод-углерод, например 1, 2 или 3 тройных связи углерод-углерод. Типичные алкинильные группы включают этинил (-С^СН), пропаргил (или пропинил, -С=ССН3) и т.п. В случае если алкинил связан с азотом, тройная связь не может быть в положении альфа по отношению к азоту.
Термин "замещённый алкинил" означает алкинильную группу, определённую выше, содержащую 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей (обычно 1, 2 или 3 заместителя), выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, амино-карбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, кар-боксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклилокси, гидроксиа-мино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2-арила и -SO2-гетероарила. Если не существует иного ограничения указанным определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещённого амино, циано и -S(O)nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n составляет 0, 1 или 2.
Термин "аминокарбонил" означает группу -C(O)NRR, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, или где обе R группы образуют гетероциклическую группу (например, морфолино). Если не существует иного ограничения указанным определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещённого амино, циано и -S(O)nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n составляет 0, 1 или 2.
Термин "сложный эфир" или "карбоксиэфир" означает группу -C(O)OR, где R представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклил, которая необязательно может быть дополнительно замещена алкилом, алкокси, галогеном, CF3, амино, замещённым амино, циано или -S(O)nRa, где Ra представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n составляет 0, 1 или 2.
Термин "ациламино" означает группу -NRC(O)R, где каждый R независимо представляет собой водород, алкил, арил, гетероарил или гетероциклил. Все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены алкилом, алкокси, галогеном, CF3, амино, замещённым амино, циано или -S(O)nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n составляет 0, 1 или 2.
Термин "ацилокси" означает группы -ОС(О)-алкил, -ОС(О)-циклоалкил, -ОС(О)-арил, -ОС(О)-ге-тероарил и -ОС(О)-гетероциклил. Если не существует иного ограничения указанным определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещённого амино, циано и -S(O)nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n составляет 0, 1 или 2.
Термин "арил" означает ароматическую карбоциклическую группу из 6-20 атомов углерода, содержащую единственное кольцо (например, фенил), или несколько колец (например, бифенил), или несколько конденсированных (объединённых) колец (например, нафтил, флуоренил и антрил). Типичные арилы включают фенил, флуоренил, нафтил, антрил и т.п.
Если не существует иного ограничения указанным определением для арильного заместителя, такие арильные группы необязательно могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями (обычно 1, 2 или 3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалки-ла, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гете-роциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклилокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO^m^^ -SO2-арила и -SO2-гетероарила. Если не существует иного ограничения указанным определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидро-кси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещённого амино, циано и -S(O)nR, где R представляет собой ал-кил, арил или гетероарил, а n составляет 0, 1 или 2.
Термин "арилокси" означает группу арил-О-, причём указанная арильная группа определена выше и включает необязательно замещённые арильные группы, также определённые выше. Термин "арилтио" означает группу R-S-, где R определён для арила.
Термин "амино" означает группу -NH2.
Термин "замещённый амино" означает группу -NRR, где каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила при условии, что обе группы R не являются водородом, или группы -Y-Z, в которой Y представляет собой необязательно замещённый алкилен, a Z представляет собой алкенил, циклоалкенил или алкинил. Если не существует иного ограничения указанным определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещённого амино, циано и -S(O)nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n составляет 0, 1 или 2.
Термин "карбоксиалкил" означает группы -С(О)О-алкил, -С(О)О-циклоалкил, где алкил и циклоал-кил определены в настоящем описании и необязательно могут быть дополнительно замещены алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, галогеном, CF3, амино, замещённым амино, циано или -S(O)nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n составляет 0, 1 или 2.
Термин "циклоалкил" означает циклические алкильные группы из 3-20 атомов углерода, содержащие единственное циклическое кольцо или несколько конденсированных колец. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, отдельные циклические структуры, такие как циклопропил, цик-лобутил, циклопентил, циклооктил и т.п., или полициклические структуры, такие как адамантанил, и бицикло[2.2.1]гептан, или циклические алкильные группы, с которыми конденсирована арильная группа, например индан и т.п.
Термин "циклоалкенил" означает циклические алкильные группы из 3-20 атомов углерода, содержащие единственное циклическое кольцо или несколько конденсированных колец и содержащие по меньшей мере одну двойную связь и предпочтительно от 1 до 2 двойных связей.
Термины "замещённый циклоалкил" и "замещённый циклоалкенил" означают циклоалкильные или циклоалкенильные группы, содержащие 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей (обычно 1, 2 или 3 заместителя), выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тио-ла, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклилокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2-арила и -SO2-гетероарила. Термин "замещённый циклоалкил" также включает циклоалкильные группы, причём один или более кольцевых атомов углерода циклоалкильной группы представляет собой часть карбонильной группы (то есть, атом кислорода представляет собой радикал оксо, соединённый с кольцом). Если не существует иного ограничения указанным определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, ами-но, замещённого амино, циано и -S(O)nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n составляет 0, 1 или 2.
Термин "галоген" или "гало" означает фтор, бром, хлор и йод.
Термин "ацил" означает группу -C(O)R, в которой R представляет собой водород, необязательно замещённый алкил, необязательно замещённый циклоалкил, необязательно замещённый гетероциклил, необязательно замещённый арил и необязательно замещённый гетероарил.
Термин "алкоксикарбониламино" означает группу -NHC(O)OR, в которой R представляет собой необязательно замещённый алкил.
Термин "алкиламин" означает R-NH2, где R представляет собой необязательно замещённый алкил.
Термин "диалкиламин" означает R-NHR, где каждый R независимо представляет собой необязательно замещённый алкил.
Термин "триалкиламин" означает NR3, где каждый R независимо представляет собой необязательно замещённый алкил.
Термин "азидо" означает группу
(c) (c) -N=N=N.
Термин "гидроксил" или "гидроксил" означает группу -ОН. Термин "арилтио" означает группу -S-арил. Термин "гетероциклилтио" означает группу -S-гетероциклил. Термин "алкилтио" означает группу -S-алкил.
Термин "аминосульфонил" означает группу -SO2NRR, в которой каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила. Если не существует иного ограничения указанным определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкени
ла, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбони-ла, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиал-кила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, амино-сульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклилокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO^m^^ -SO2-арила и -SO2-гетеро-арила.
Термин "аминокарбониламино" означает группу -NRcC(O)NRR, в которой Rc представляет собой водород или алкил, и каждый R независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоал-кила, арила, гетероарила и гетероциклила. Если не существует иного ограничения указанным определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкени-ла, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гетероарилтио, гетероциклилтио, тио-ла, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, SO2-арила и -SO2-гетероарила.
Термин "гетероциклоокси" означает группу -О-гетероциклил.
Термин "алкоксиамино" означает группу -NHOR, в которой R представляет собой необязательно замещённый алкил.
Термин "гидроксиамино" означает группу -NHOH.
Термин "гетероарил" означает группу, содержащую единственное кольцо или несколько колец, содержащих от 1 до 15 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, в по меньшей мере одном кольце. Термин "гетероарил" является общим для терминов "ароматический ге-тероарил" и "частично насыщенный гетероарил". Термин "ароматический гетероарил" означает гетероа-рил, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Примеры ароматических гетероа-рилов включают пиррол, тиофен, пиридин, хинолин, птеридин. Термин "частично насыщенный гетероа-рил" означает гетероарил, имеющий структуру, аналогичную соответствующему ароматическому гете-роарилу, который содержит одну или более двойных связей в ароматическом кольце соответствующего насыщенного ароматического гетероарила. Примеры частично насыщенных гетероарилов включают ди-гидропиррол, дигидропиридин, хроман и т.п.
Если не существует иного ограничения указанным определением для гетероарильного заместителя, такие гетероарильные группы необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями (обычно 1, 2 или 3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалки-ла, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбониламино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила (сложного алкилового эфира), арилтио, гетероарила, гетероарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, аралкила, ге-тероарила, аминосульфонила, аминокарбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, SO2-арила и -SO2-гетероарила. Если не существует иного ограничения указанным определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, кар-бокси, карбоксиалкила, аминокарбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещённого амино, циано и -S(O)nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n составляет 0, 1 или 2. Такие гетероарильные группы могут содержать единственное кольцо (например, пиридил или фурил) или несколько конденсированных колец (например, индолизинил, бензотиазол или бензотиенил). Примеры азотистых гетероциклилов и гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин и т.п., а также N-алкоксиазотсодержащие гетероарильные соединения.
Термин "гетероарилокси" означает группу гетероарил-О-.
Термин "гетероциклил", "гетероцикл" или "гетероциклический" означает одновалентный радикал, представляющий собой насыщенную группу, содержащую единственное кольцо или несколько конденсированных колец, содержащих от 1 до 40 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора и/или кислорода, в кольце.
Если не существует иного ограничения указанным определением для гетероциклического заместителя, такие гетероциклические группы необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями (обычно 1, 2 или 3 заместителями), выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, циклоалкила, циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, аминокарбонила, алкоксикарбонила-мино, азидо, циано, галогена, гидрокси, кето, тиокарбонила, карбокси, карбоксиалкила, арилтио, гете-роарилтио, гетероциклилтио, тиола, алкилтио, арила, арилокси, гетероарила, аминосульфонила, амино-карбониламино, гетероарилокси, гетероциклила, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2-арила и -SO2-гетероарила. Если не существу
ет иного ограничения указанным определением, все заместители необязательно могут быть дополнительно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из алкила, карбокси, карбоксиалкила, амино-карбонила, гидрокси, алкокси, галогена, CF3, амино, замещённого амино, циано и -S(O)nR, где R представляет собой алкил, арил или гетероарил, а n составляет 0, 1 или 2. Предпочтительные гетероциклы включают тетрагидрофуранил, морфолино, пиперидинил и т.п. Термин "тиол" означает группу -SH.
Термин "замещённый алкилтио" означает группу -S-замещённый алкил.
Термин "гетероарилтиол" означает группу -S-гетероарил, в которой гетероарильная группа определена выше, включая необязательно замещённые гетероарильные группы, также определённые выше.
Термин "сульфоксид" означает группу -S(O)R, в которой R представляет собой алкил, арил или ге-тероарил. "Замещённый сульфоксид" означает группу -S(O)R, в которой R представляет собой замещённый алкил, замещённый арил или замещённый гетероарил, определённые выше.
Термин "сульфон" означает группу -S(O)2R, в которой R представляет собой алкил, арил или гете-роарил. "Замещённый сульфон" означает группу -S(O)2R, в которой R представляет собой замещённый алкил, замещённый арил или замещённый гетероарил, определённые выше.
Термин "кето" или "оксо" означает группу -С(О)-.
Термин "тиокарбонил" означает группу -C(S)-.
Термин "карбокси" означает группу -С(О)-ОН.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее событие или условие может возникнуть или не возникнуть, и что настоящее описание включает случаи, когда указанное событие или условие возникает, и случаи, в которых оно не возникает.
"Замещённая" группа включает варианты реализации, в которых заместитель, представляющий собой одновалентный радикал, связан с одним атомом замещённой группы (например, с образованием ответвления), а также включает варианты реализации, в которых заместитель может представлять собой мостиковую группу из двухвалентного радикала, связанную с двумя соседними атомами замещённой группы, с образованием тем самым конденсированного кольца в замещённой группе.
В случае, когда данная группа (фрагмент) описана в настоящей заявке как присоединённая ко второй группе, и место присоединения точно не определено, данная группа может быть присоединена любым доступным местом к любому доступному месту второй группы. Например, в "замещённом низшим алкилом фениле", в случае, когда места присоединения точно не определены, низшая алкильная группа может быть любым доступным местом присоединена к любому доступному месту фенильной группы. При этом "доступное место" представляет собой место группы, в котором водород группы можно заменить на заместитель.
Предполагается, что соединение данной формулы (например, "соединение формулы (I)") охватывает соединения согласно настоящему описанию и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, гидраты, полиморфы и пролекарства таких соединений. Кроме того, соединения согласно настоящему описанию могут содержать один или более центров асимметрии и могут быть получены в виде рацемической смеси или в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров. Количество стереоизомеров, соответствующих любому данному соединению данной формулы, зависит от количества имеющихся центров асимметрии (возможны 2n стереоизомеров, где n представляет собой количество центров асимметрии). Отдельные стереоизомеры могут быть получены посредством разделения рацемической или нерацемической смеси промежуточного продукта на некотором подходящем этапе синтеза или посредством разложения указанного соединения традиционными способами. Отдельные стереоизомеры (включая отдельные энантиомеры и диастереомеры), а также рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров включены в объём настоящего изобретения, причём предполагается, что все они изображаются структурами согласно указанному описанию, если конкретно не указано иное.
"Изомеры" представляют собой различные соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу. Изомеры включают стереоизомеры, энантиомеры и диастереомеры.
"Стереоизомеры" представляют собой изомеры, которые отличаются только пространственным расположением атомов.
"Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются зеркальными отражениями друг друга, не совпадающими при наложении. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой "рацемическую" смесь. В случае необходимости для обозначения рацемической смеси применяют символ "(±)".
"Диастереомеры" представляют собой стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два асимметричных атома, но которые не являются зеркальными отражениями друг друга.
Абсолютная стереохимия обозначена согласно R S системе Кана-Ингольда-Прелога. Когда соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия каждого хирального атома углерода может быть определена как R или S. Разделённые соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, обозначаются (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающий), в котором они вращают плоскость поляризации света при длине волны линии D натрия.
Некоторые из соединений находятся в виде таутомерных изомеров. Таутомерные изомеры находят
ся в равновесии друг с другом. Например, амидосодержащие соединения могут находиться в равновесии с таутомерами, представляющими собой имидокислоты. Независимо от того, какой таутомер представлен, и независимо от характера равновесия между таутомерами, специалисту в данной области понятно, что соединения включают как таутомер, представляющий собой амид, так и таутомер, представляющий собой имидокислоту. Следовательно, подразумевается, что амидосодержащие соединения включают их таутомеры, представляющие собой имидокислоты. Аналогично, подразумевается, что содержащие ими-докислоты соединения включают их таутомеры, представляющие собой амиды. Неограничивающие примеры амидосодержащих и содержащих имидокислоту таутомеров представлены ниже
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, которое является достаточным для эффективного лечения, определённого ниже, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от субъекта и болезненного состояния, подвергаемого лечению, массы и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п., которые могут быть легко определены специалистом в данной области.
Термин "полиморф" означает различные кристаллические структуры кристаллического соединения. Различные полиморфы могут возникать в результате различий в кристаллической упаковке (упаковочный полиморфизм) или различий в упаковке между различными конформерами одной молекулы (кон-формационный полиморфизм).
Термин "сольват" означает комплекс, полученный посредством объединения соединения формулы (I) и растворителя.
Термин "гидрат" означает комплекс, полученный посредством объединения соединения формулы (I) и воды.
Термин "пролекарство" означает соединение формулы (I), которое содержит химические группы, которые in vivo могут быть преобразованы и/или могут быть отделены от остальной молекулы с получением активного вещества лекарственного средства, его фармацевтически приемлемой соли или его биологически активного метаболита.
Также предполагается, что любая формула или структура, приведённая в настоящем описании, включая соединения формулы (I), отображает немеченые формы, а также изотопно меченые формы соединений. Изотопно меченые соединения имеют структуры, изображённые посредством формул, приведённых в настоящем описании, за исключением того, что один или более атомов заменён атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения согласно настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничивающиеся ими, 2Н (дейтерий, D), 3Н (тритий), 11С, 13С, 14С, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl и 125I. Различные изотопно меченые соединения согласно настоящему изобретению, например те, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С. Такие изотопно меченые соединения могут подходить для применения в исследованиях метаболизма, исследованиях кинетики реакций, методах регистрации или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в радиоизотопном лечении пациентов.
Меченые или замещённые дейтерием терапевтические соединения согласно настоящему изобретению могут обладать улучшенными DMPK свойствами (метаболическими и фармакокинетическими свойствами лекарственных средств) в отношении распределения, метаболизма и выведения (ADME). Замещение более тяжёлыми изотопами, такими как дейтерий, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например увеличенный период полувыведения in vivo или сниженные необходимые дозы. Меченое 18F соединение может подходить для ПЭТ или ОФЭКТ исследований. Изотопно меченые соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства, как правило, могут быть получены посредством осуществления методик, предложенных на схемах или в примерах, и способов получения, описанных ниже, посредством применения легкодоступного изотопно меченого реактива вместо изотопно немеченого реактива. Кроме того, замещение более тяжёлыми изотопами, в частности дейтерием (то есть 2Н или D), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например увеличение периода полувыведения in vivo, или снижение необходимых доз, или улучшение терапевтического индекса. Подразумевается, что в указанном контексте дейтерий рассматривается в качестве заместителя в соединении формулы (I).
Концентрация такого более тяжёлого изотопа, в частности дейтерия, может быть определена посредством фактора изотопного обогащения. Подразумевается, что в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, прямо не обозначенный как конкретный изотоп, соответствует любому ста
бильному изотопу указанного атома. Если не указано иное, когда положение прямо обозначено как "Н" или "водород", подразумевается, что указанное положение содержит водород в распространённом в природе изотопном составе. Соответственно, подразумевается, что в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, прямо обозначенный как дейтерий (D), соответствует дейтерию.
Термин "лечение" означает любое введение соединения согласно настоящему изобретению млекопитающему, страдающему заболеванием или восприимчивому к заболеванию, в целях, включающих:
(i) предотвращение заболевания, то есть обеспечение того, что клинические симптомы указанного заболевания не развиваются;
(ii) подавление заболевания, то есть остановка развития клинических симптомов и/или
(iii) ослабление заболевания, то есть обеспечение регрессии клинических симптомов.
Во многих случаях соединения согласно настоящему описанию способны образовывать кислые и/или основные соли благодаря наличию амино и/или карбоксильных групп или групп, аналогичных указанным.
В настоящем описании термин "агенты, стимулирующие выработку дофамина" включает никотин, алкоголь, амфетамины, другие вещества, к которым развивается привыкание, и пищевые продукты, особенно сладкую пищу. Следовательно, заболевания, связанные с агентами, стимулирующими выработку дофамина, включают зависимость от алкоголя, кокаина, марихуаны, никотина, зависимость от пищевого продукта и её осложнение, например ожирение.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" данного соединения означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства данного соединения, и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть получены из неорганических и органических оснований. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, только в качестве примера, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещённые алкиламины, ди(замещённый алкил)амины, три(замещённый алкил)амины, алкениламины, диалкенила-мины, триалкениламины, замещённые алкениламины, ди(замещённый алкенил)амины, три(замещённый алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещённые цикло-алкиламины, дизамещённый циклоалкиламин, тризамещённые циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещённые циклоалкениламины, дизамещённый циклоалкениламин, тризамещённые циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, ге-тероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероцикличе-ские амины, тригетероциклические амины, смешанные ди- и триамины, где по меньшей мере два заместителя в амине являются различными и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещённого алкила, алкенила, замещённого алкенила, циклоалкила, замещённого циклоалкила, циклоалкенила, замещённого циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила и т.п. Также включены амины, где два или три заместителя совместно с азотом амина образуют гетероциклическую или гетероарильную группу.
Конкретные примеры подходящих аминов включают, только в качестве примера, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэта-нол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпипе-ридин и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть получены из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. Соли, полученные из органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропионовой кислоты, гли-колевой кислоты, пировиноградной кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфо-новой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, салициловой кислоты и т.п.
В настоящем описании "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемый наполнитель" включает все без исключения растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, агенты, придающие изотоничность и замедляющие всасывание и т.п. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением случаев, когда любые традиционные среды или агенты являются несовместимыми с активным ингредиентом, предполагается их применение в терапевтических композициях. В состав композиций также могут быть включены дополнительные активные ингредиенты.
В случае, когда данная группа (фрагмент) описана в настоящей заявке как присоединённая ко второй группе, и место присоединения точно не определено, данная группа может быть присоединена любым доступным местом к любому доступному месту второй группы. Например, в "замещённом низшим алкилом фениле", в случае когда места присоединения точно не определены, низшая алкильная группа может быть любым доступным местом присоединена к любому доступному месту фенильной группы.
При этом "доступное место" представляет собой место группы, в котором водород группы можно заменить на заместитель.
Подразумевается, что во всех замещённых группах, определённых выше, полимеры, образованные посредством заместителей с дополнительными заместителями в них самих (например, замещённый арил, содержащий замещённую арильную группу в качестве заместителя, который сам замещён замещённой арильной группой и т.д.), не предназначены для включения в настоящее изобретение. Также не включены неограниченные количества заместителей независимо от того, являются ли указанные заместители одинаковыми или различными. В таких случаях максимальное количество таких заместителей равно трём. Следовательно, каждое из вышеуказанных определений связано ограничением, например замещённые арильные группы ограничены фрагментом вида -замещённый арил-(замещённый арил)-замещённый арил.
Соединения формулы (I)
Номенклатура: наименование и нумерация соединений проиллюстрированы типичным соединением (2)
(2),
которое носит название 2,6-дихлор-N-[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамид.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой С1-6алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой -CH2OP(O)(OR20)(OR21); и каждый из R20 и R21 независимо представляет собой Na+, Li+, K+ или водород. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один из R1, R9, R10, R11, R12, R13 не является водородом. В других вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере два из R1, R9, R10, R11, R12, R13 не являются водородом.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой С1-6алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 выбран из группы, состоящей из этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила и н-гексила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой фтор. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой хлор. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой бром. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R2 представляет собой йод.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый из R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11,
R12 и R13 независимо представляет собой водород, гидроксил, -OP(O)(OR20)(OR21), -СН2ОН,
-CH2OP(O)(OR20)(OR21), необязательно замещённый С1-6алкил, необязательно замещённый С3-8цик-лоалкил, необязательно замещённый С1-6алкокси, -О-(С1-С6-алкил)-О-(С1-С6-алкил), -C(O)NH2, циано или галоген. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо представляет собой водород, С1-6алкил или галоген. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения один из R3, R4, R5 или R6 представляет собой С1-6алкил или галоген. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения один из R3, R4, R5 или R6 выбран из группы, состоящей из этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила и н-гексила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения один из R3, R4, R5 или R6 представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения один из R3, R4, R5 или R6 представляет собой фтор. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения один из R3, R4, R5 или R6 представляет собой хлор. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения один из R3, R4, R5 или R6 представляет собой фтор. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения один из R3, R4, R5 или R6 представляет собой йод.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой С1-6алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 выбран из группы, состоящей из этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила и н-гексила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R7 представляет собой метил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один из R9 и R13 не является водородом. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один из R9 и R13 представляет собой галоген или С1-6алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего
изобретения по меньшей мере один из R9 и R13 выбран из группы, состоящей из этила, н-пропила, изо-пропила, н-бутила, изобутила, трет-бутила и н-гексила. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один из R9 и R13 независимо представляет собой хлор, фтор или метил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один из R9 и R13 представляет собой бром. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один из R9 и R13 представляет собой йод. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 и R13 независимо представляют собой галоген или С1-6алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 и R13 независимо представляют собой хлор, фтор или метил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 и R13 представляют собой хлор. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R9 и R13 представляют собой метил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый из R10 и R12 независимо представляет собой водород, галоген или С1-6алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый из R10 и R12 независимо представляет собой этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и н-гексил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый из R10 и R12 независимо представляет собой водород, хлор, фтор или метил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый из R10 и R12 независимо представляет собой бром. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый из R10 и R12 независимо представляет собой йод. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый из R10 и R12 независимо представляет собой фтор. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждый из R10 и R12 независимо представляет собой хлор. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R10 и R12 представляют собой водород.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой водород. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой -О-(С1-С6-алкил)-О-(С1-С6-алкил). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой -ОСН2СН2ОСН3. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R11 независимо представляет собой этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и н-гексил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой галоген. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой фтор. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой хлор. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой бром. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R11 представляет собой йод.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения R1 представляет собой водород, метил или -CH2OP(O)(OR20)(OR21); R2 представляет собой водород, метил или фтор; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород или метил; каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород или фтор; R7 представляет собой водород; R9 представляет собой водород, хлор, фтор или метил; R10
или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, единственный стереоизомер, смесь сте-реоизомеров или таутомер.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложено соединение со следующей структурой:
CI о
или его фармацевтически приемлемые соль, сложный эфир, единственный стереоизомер, смесь сте-реоизомеров или таутомер. Вышеуказанное соединение представляет собой пример пролекарства, поскольку из него образуется соединение, представляющее собой свободный амид (пиридин), в виде метаболита. Специалист в данной области может синтезировать другие пролекарства соединений согласно настоящему изобретению, руководствуясь настоящим описанием и источниками, относящимися к данной области техники.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединение выбрано из группы, состоящей из
2,б-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)-Л/-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензип)бензамида
(1);
2,б-дихлор-Л/-[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамида (2);
2-хлор-3-фтор-/У-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (3);
2-хлор-6-метил-Л/-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (4);
2,6-диметил-/У-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)6ензил)бензамида (5);
2,б-дихлор-Л/-[4-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамида (6);
2-хлор-3,6-дифтор-/У-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)6ензамида (7);
2,б-дихлор-Л/-(3-метил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (8);
2,6-дихлор-Л/-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (9);
2,б-дифтор-Л/-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ип)бензил)бензамида (10);
2-хлор-6-фтор-/У-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (11);
2,б-дихлор-Л/-(2-фтор-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (12);
2,6-дихлор-Л/-(4-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (13) и
моно-(4-{4-[(2,6-дихлорбензоиламино)метил]фенил}-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметиловый)
эфир ортофосфорной кислоты (14) или их фармацевтически приемлемых соли, сложного эфира, единственного стереоизомера, смеси стереоизомеров или таутомера.
Синтез соединений формулы (I)
Получение соединения: соединения могут быть получены из легкодоступных исходных веществ с применением, например, следующих общих способов и методик. Следует понимать, что если заданы типичные или предпочтительные условия технологического процесса (то есть температуры реакций, периоды времени, мольные соотношения реагентов, растворители, давления и т.д.), другие условия технологического процесса также могут быть применены, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретных применённых реагентов или растворителя, однако такие условия могут быть определены специалистом в данной области посредством стандартных методов оптимизации.
Кроме того, как должно быть понятно специалистам в данной области, традиционные защитные группы могут быть необходимы для предотвращения протекания нежелательных реакций с участием некоторых функциональных групп. В настоящем описании термин "защитная группа" или "ЗГ" означает, что конкретный функциональный фрагмент, например О, S или N, временно блокируется, так что реак
ция может быть селективно проведена по другому реакционноспособному центру в многофункциональном соединении. "Защитные группы" или "ЗГ", применяемые в настоящем изобретении, хорошо известны в данной области и включают группы, подробно описанные в Protective Groups in Organic Synthesis, четвёртое изд., Greene T.W. и Wuts P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York, 2007, полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки, и источниках, приведённых в нём.
Термин "защитная группа" или "ЗГ" охватывает "подходящую группу, защищающую аминогруппу", которая хорошо известна в данной области и включает группы, подробно описанные Greene et al. Неограничивающие примеры подходящих групп, защищающих аминогруппу, включают метилкарбамат, этилкарбамат, 9-флуоренилметилкарбамат (Fmoc), трет-бутилкарбамат (ВОС) и бензилкарбамат (Cbz).
Кроме того, термин "защитная группа" или "ЗГ" охватывает "подходящую группу, защищающую карбоновую кислоту" и "подходящую группу, защищающую фосфорную кислоту", которые хорошо известны в данной области и включают группы, подробно описанные Greene et al. Неограничивающие примеры подходящих групп, защищающих карбоновую кислоту, и подходящих групп, защищающих фосфорную кислоту, дополнительно включают, но не ограничиваются ими, защитные группы силил, алкил, алкенил, арил и арилалкил.
Кроме того, термин "защитная группа" или "ЗГ" охватывает "подходящую группу, защищающую гидроксильную группу", которая хорошо известна в данной области и включает группы, подробно описанные Greene et al. Неограничивающие примеры подходящих групп, защищающих гидроксильную группу, включают метил, трет-бутил, метоксиметил (MOM), триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), триизопропилсилил (TIPS) и т.п.
Термин "уходящая группа" или "УГ", применяемый в настоящем описании, хорошо известен специалистам в данной области в значении подвижный заместитель соединения, который легко вытесняется из указанного соединения. Уходящие группы, применяемые в настоящем изобретении, описаны в March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 5е изд., 2001) и охватывают группу, состоящую из галогена; ORG; SRG; O(CO)RG; S(CO)RG; O(SO2)RG; OP(O)ORGORH или N2+; причём каждый RG и RH независимо представляет собой водород, замещённый или незамещённый, разветвлённый или неразветв-лённый, циклический или ациклический С1-10алкил; замещённый или незамещённый, разветвлённый или неразветвлённый, циклический или ациклический С1-10галогеналкил; замещённый или незамещённый арил или замещённый или незамещённый галогенарил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждая УГ независимо представляет собой хлор; бром; йод;
\, ^i; OO ; OO ИЛИ О О ;
причём каждый X2 независимо представляет собой О или S.
Термин "пептидный связывающий агент" означает реагенты, применяемые в способах образования пептидной связи, которые хорошо известны специалистам в данной области как реагенты, описанные М. Bodansky et al. в "The Practice of Пептид Synthesis, Reactivity and Structure, Concepts in Organic Chemistry", том 21, второе, исправленное издание, Springer-Verlag, Нью-Йорк, N.Y. (1994), полное содержание которого включено в настоящее описание посредством ссылки. В настоящем описании "пептидные связывающие агенты", которые подходят для применения в указанном способе, включают, но не ограничиваются ими, агенты, предложенные Bodansky et al., такие как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат О-бензотриазол-^^№,№-тетраметилурония (HBTU), дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC), DCC/1-гидроксибен-зотриазол, DCC/N-гидроксисукцинимид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC-HCI), 1-изобутоксикарбонил-2-изобутокси-1,2-дигидрохинон (IIDQ), карбонилдиимидазол, N-этил-5-фенилизоксазолий-3'-сульфонат (реагент Вудворда K), гексафторфосфат бензотриазолил^-гидрокси-трис(диметиламино)фосфония (ВОР), гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофос-фония (РуВОР) и т.п.
Термин "реакция Судзуки", применяемый в настоящем описании, хорошо известен специалистам в данной области и означает С-С сочетание двух реагентов, в котором один реагент представляет собой фрагмент бороновой кислоты или эфира бороновой кислоты, описанный N. Miyaura и A. Suzuki; Chem. Rev.; 1995, 95, 2457-2483 и A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 147-168. Обычно реакция Судзуки может быть проведена в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия (II), тетра
кис(трифенилфосфин)палладий (0), палладий на активированном угле или дихлор[1,1'-бис(дифенилфос-фино)ферроцен]палладий(П), в апротонном полярном растворителе (например, ацетонитриле, NN-zjmre-тилформамиде, диметоксиэтане или тетрагидрофуране), или протонном полярном растворителе (например, н-пропаноле, изопропаноле), или смеси указанных растворителей с водой. Объём применяемого растворителя должен быть в от примерно 3 до 30 раз больше количества применяемой бороновой кислоты или эфира бороновой кислоты. Предпочтительно палладиевый катализатор может содержать лиганд выбранный из трифенилфосфина, три-о-толилфосфина, три-м-толилфосфина или три-п-толилфосфина. В частности, предпочтительными катализаторами являются ацетат палладия (II) и палладий на угле, которые делают возможным достижение, в частности, быстрой кинетики реакции. Ацетат палладия (II) предпочтительно может быть применён в комбинации с 2-(дициклогексилфосфино)бифенильным типом ли-ганда (J. P. Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 9550-9561). Как правило, указанную реакцию проводят в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия или гидроксид калия, или в присутствии третичного амина, такого как триэти-ламин или диизопропилэтиламин. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное неорганическое основание может представлять собой карбонат калия или гидроксид калия. Реакцию Судзуки предпочтительно проводят в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота. Реакционную смесь предпочтительно нагревают до температуры в диапазоне от 60°С до 110°С в течение периода времени от 2 мин до 24 ч. Гашение часто проводят с применением кислой среды, например в присутствии HCl. Специалист в данной области сможет изменять указанные условия, в частности посредством применения вариантов реакции Судзуки, которые описаны в литературе.
Термин "фрагмент циклического эфира бороновой кислоты" означает части борсодержащих реагентов, применяемых в реакции Судзуки, таких как 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, пинаколовый эфир бороновой кислоты, пирокатехиновый эфир бороно-вой кислоты, неопентилгликолевый эфир бороновой кислоты, гексиленгликолевый эфир бороновой кислоты, [(+)-пинандиоловый] эфир бороновой кислоты, [(-)-пинандиоловый] эфир бороновой кислоты, диэтил^-тартрат гликолевый эфир бороновой кислоты, диэтил^-тартрат гликолевый эфир бороновой кислоты, диизопропил^-тартрат гликолевый эфир бороновой кислоты, диизопропил^-тартрат гликолевый эфир бороновой кислоты, ^^^№-тетраметил^-тартрамид гликолевый эфир бороновой кислоты или ^^№,№-тетршетил^-тартрамид гликолевый эфир бороновой кислоты.
Кроме того, соединения могут содержать один или более хиральных центров. Таким образом, при необходимости такие соединения могут быть получены или выделены в виде чистых стереоизомеров, то есть в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров или в виде смесей, обогащенных стереоизоме-рами. Все такие стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объём настоящего изобретения, если не указано иное. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) могут быть получены с применением, например, оптически активных исходных веществ или стереоселективных реагентов, хорошо известных в данной области. В качестве альтернативы, рацемические смеси таких соединений могут быть разделены с применением, например, хиральной колоночной хроматографии, хиральные разделяющие агенты и т.п.
Исходные вещества для следующих реакций, как правило, являются известными соединениями или могут быть получены посредством известных способов или их очевидных модификаций. Например, многие из исходных веществ предоставлены частными поставщиками, такими как Aldrich Chemical Co. (Ми-луоки, Висконсин, США), Bachem (Торранс, Калифорния, США), Emka-Chemie или Sigma (Сент-Луис, Миссури, США). Другие исходные вещества могут быть получены посредством способов или их очевидных модификаций, описанных в стандартных источниках, таких как Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, тома 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, тома 1-5 и дополнения (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, тома 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 5е издание, 2001) и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Термины "растворитель", "инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означает растворитель, инертный в условиях реакции, описываемой с использованием указанных терминов, [включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран ("ТГФ"), диметилформамид ("ДМФ"), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол, пиридин и т.п.]. Если не указано иное, растворители, применяемые в указанных реакциях, являются инертными органическими растворителями.
Термин "q.s." означает добавление количества, достаточного для достижения заданной функции, например для доведения раствора до желаемого объёма (то есть, 100%).
Стратегии синтеза
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I), в которых заместители от R1 до R27, X1, Y1, Z1 и Z2 определены в настоящем описании. УГ представляет собой уходящую группу (например, галоген, гидроксил, алкокси, OSO2CF3, N2+ и т.д.); ЗГ представляет собой защитную группу (например, трет-бутил, трет-бутилкарбамат (ВОС) и т.д.); и Z2 представляет собой (ОН)2, (ОМе)2, F3- или (ORH)(ORJ), где ORH и ORJ совместно с бором могут образовывать фрагмент циклического эфира арил
бороновой кислоты или фрагмент циклического эфира алкилбороновой кислоты, описанный в настоящей заявке, (например, 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, пирокатехиновый эфир бороновой кислоты и т.д.); при этом R17 представляет собой необязательно замещённый алкиленовый фрагмент из 1-6 атомов углерода.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения соединения формулы (I) могут быть получены согласно последовательности синтеза, представленной на схеме I.
Схема I
Соединения формулы (I) могут быть получены согласно последовательности синтеза, представленной на схеме I, из реагентов (а) и (b), которые коммерчески доступны или получены способами, хорошо известными в данной области. В целом, представленные на схеме I реагенты (а) и по меньшей мере один эквивалент, предпочтительно небольшой избыток (например, от 1,2 до 1,5 эквивалента), (b) объединяют в стандартных условиях реакции в инертном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), при температуре примерно 25°С до завершения указанной реакции, как правило, в течение примерно 16 часов. Стандартные условия реакции могут включать применение молярного избытка подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин (NMM) или пиридин, или в некоторых случаях, если УГ представляет собой гидроксил, может быть применён пептидный связывающий реагент, такой как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (HATU). Когда реакция, по существу, завершается, продукт при необходимости подвергают последовательному снятию защитных групп в стандартных условиях реакции (например, в ТГФ, CH2Cl2 или другом подобном растворителе, молярном избытке кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота или другая подобная кислота, описанная в настоящей заявке) с получением продукта в чистом виде традиционными способами.
Альтернативные способы получения соединений формулы (I) представлены ниже в виде последовательностей синтезов на схемах II-V. Например, в следующем варианте реализации настоящего изобретения соединения формулы (I) могут быть получены так, как показано в последовательности синтеза на схеме II.
Соединения формулы (I) могут быть получены согласно последовательности синтеза, представленной на схеме II, из подходящего производного аминометиларилбороновой кислоты (с) и по меньшей мере одного эквивалента, предпочтительно небольшого избытка (например, от 1,2 до 1,5 эквивалента), реагента (b) в стандартных условиях реакции. Стандартные условия реакции могут включать применение подходящего основания или в некоторых случаях, если УГ представляет собой гидроксил, по меньшей мере одного эквивалента, предпочтительно небольшого молярного избытка (например, от 1,2 до 1,5 эквивалента), пептидного связывающего реагента, описанного в настоящей заявке. Затем полученное производное арилбороновой кислоты (d) и замещённый пиридин (е) подвергают сочетанию в стандартных
условиях реакции Судзуки (например, эквиваленты (d) и (е) в сухом ДМФ в атмосфере аргона при повышенной температуре с примерно 5-10 молярными % палладиевого катализатора и молярным избытком неорганического основания, такого как карбонат калия, описанного в настоящей заявке) при необходимости с последующим последовательным снятием защитных групп в стандартных условиях реакции (например, в ТГФ, CH2Cl2 или другом подобном растворителе, молярном избытке кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота или другая подобная кислота, описанная в настоящей заявке) с получением пиридин-2(Ш)-онов (g).
В другом варианте реализации настоящего изобретения соединения формулы (I) могут быть получены так, как показано в последовательности синтеза на схеме III.
Схема III
Соединения формулы (I) могут быть получены согласно последовательности синтеза, представленной на схеме III, посредством сочетания производного арилбороновой кислоты (h) и замещённого пиридина (е) в стандартных условиях реакции Судзуки (например, эквиваленты (h) и (е) в сухом ДМФ в атмосфере аргона при повышенной температуре с примерно 5-10 молярными % палладиевого катализатора и молярным избытком неорганического основания, такого как карбонат калия, описанного в настоящей заявке) с получением защищенного амина (i). Снятие защитной группы соединения (i) в стандартных условиях (например, в ТГФ, CH2Cl2 или другом подобном растворителе, молярном избытке кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота или другая подобная кислота, описанная в настоящей заявке) приводит к получению первичного амина (j), который объединяют с по меньшей мере одним эквивалентом, предпочтительно небольшим избытком (например, от 1,2 до 1,5 эквивалента), ацильного производного (b) в стандартных условиях реакции с получением пиридин-2(Ш)-онов (g). Стандартные условия реакции могут включать применение подходящего основания или в некоторых случаях, если УГ представляет собой гидроксил, по меньшей мере одного эквивалента, предпочтительно небольшого молярного избытка (например, от 1,2 до 1,5 эквивалента), пептидного связывающего реагента, описанного в настоящей заявке.
В ещё одном варианте реализации настоящего изобретения соединения формулы (I) могут быть получены так, как показано в последовательности синтеза на схеме IV.
Схема IV
Соединения формулы (I) могут быть получены согласно последовательности синтеза, представленной на схеме IV, посредством проведения реакции амина (k) по меньшей мере с одним эквивалентом, предпочтительно небольшим избытком (например, от 1,2 до 1,5 эквивалента), ацильного производного (b) в стандартных условиях реакции с получением амида (I). Стандартные условия реакции могут включать применение подходящего основания или в некоторых случаях, если УГ представляет собой гидро-ксил, по меньшей мере одного эквивалента, предпочтительно небольшого молярного избытка (например, от 1,2 до 1,5 эквивалента), пептидного связывающего реагента, описанного в настоящей заявке. Затем амид (I) подвергают сочетанию с производным пиридилбороновой кислоты (m) в стандартных условиях
реакции Судзуки (например, эквиваленты (1) и (m) в сухом ДМФ в атмосфере аргона при повышенной температуре с примерно 5-10 молярными % палладиевого катализатора и молярным избытком неорганического основания, такого как карбонат калия, описанных в настоящей заявке) с получением производного замещённого пиридина (f), которое превращают в пиридин-2(Ш)-оны (g) с последующим снятием защитной группы (например, в ТГФ, CH2C12 или другом подобном растворителе, молярном избытке кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота или другая подобная кислота, описанная в настоящей заявке).
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения производные соединений формулы (I), представляющие собой эфиры ортофосфорной кислоты, могут быть получены так, как показано в последовательности синтеза на схеме V ниже.
Схема V
Например, производные (r), представляющие собой эфиры ортофосфорной кислоты, могут быть получены согласно последовательности синтеза на схеме V посредством проведения реакции алкилирова-ния пиридин-2(Ш)-она (g) с по меньшей мере одним эквивалентом, предпочтительно небольшим избытком (например, от 1,2 до 1,5 эквивалента), связывающего агента (n), где R27 представляет собой необязательно замещённый алкиленовый фрагмент из 1-6 атомов углерода, и по меньшей мере одним эквивалентом, предпочтительно небольшим избытком (например, от 1,2 до 2 эквивалентов) подходящего основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин (NMM) или пиридин, в стандартных условиях реакции с получением алкилированного производного пиридин-2(Ш)-она (о), которое впоследствии может быть применено для О-алкилирования молярным избытком (например, от 1,2 до 5 эквивалентов) диэфира ортофосфорной кислоты (р) с получением соответствующего триэфира ортофос-форной кислоты (q). Снятие защитных групп с триэфира ортофосфорной кислоты (q) в стандартных условиях (например, в CH3CN/H2O или другом подобном растворителе, молярном избытке кислоты, такой как уксусная кислота или другая подобная кислота, описанная в настоящей заявке, при нагревании) приводит к получению эфира ортофосфорной кислоты (r).
Получение соединений формулы II
Соединения формулы (II) могут быть получены согласно последовательности синтеза, представленной на схеме А, из реагентов (1) и (2), которые коммерчески доступны или получены способами, хорошо известными в данной области. В целом, реагент(1) и по меньшей мере один эквивалент, предпочтительно небольшой избыток (например, от 1,2 до 1,5 эквивалента), реагента (2), представленные на схеме А, объединяют в стандартных условиях реакции в инертном растворителе, таком как диметилформа-мид (ДМФ), при температуре примерно 25°С до завершения реакции, как правило, в течение примерно 16 ч. Стандартные условия реакции могут включать применение молярного избытка подходящего основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин (NMM) или пиридин, или в некоторых случаях, если УГ представляет собой гидроксил, может быть применён пептидный связывающий реагент, такой как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (HATU). Когда реакция, по существу, завершается, продукт при необходимости подвергают последовательному снятию защитных групп в стандартных условиях реакции (например, в ТГФ, CH2C12 или другом подобном растворителе, молярном избытке кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота или другая подобная кислота, описанная в настоящей заявке) с получением продукта в чистом виде традиционными способами.
Соединения формулы (II) также могут быть получены согласно последовательности синтеза, представленной на схеме В, из реагента (1), коммерчески доступного или полученного способами, хорошо известными в данной области. Соединение формулы 3 может быть получено из реагента 1 посредством реакции гидрирования. В целом, реагент (1) подвергают гидрированию с применением палладиевого катализатора, такого как Pd/C, Pd(OH)2, в растворителе, таком как этанол, или гидрированию с переносом водорода. Затем соединение формулы 3 подвергают сочетанию с коммерчески доступным реагентом 2 способами, хорошо известными в данной области. В целом, представленные на схеме А реагенты (1) и по меньшей мере один эквивалент, предпочтительно небольшой избыток (например, от 1,2 до 1,5 эквивалента), (2) объединяют в стандартных условиях реакции в инертном растворителе, таком как диметил-формамид (ДМФ), при температуре примерно 25°С до завершения реакции, как правило, в течение примерно 16 ч. Стандартные условия реакции могут включать применение молярного избытка подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метил-морфолин (NMM) или пиридин, или в некоторых случаях, если УГ представляет собой гидроксил, может быть применён пептидный связывающий реагент, такой как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (HATU). Когда реакция, по существу, завершается, продукт при необходимости подвергают последовательному снятию защитных групп в стандартных условиях реакции (например, в ТГФ, CH2C12 или другом подобном растворителе, молярном избытке кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота или другая подобная кислота, описанная в настоящей заявке) с получением продукта в чистом виде традиционными способами.
Схема С
Соединения формулы (II) могут быть получены согласно последовательности синтеза, представленной на схеме С, посредством сочетания производного арилбороновой кислоты (h) и замещённого пиридина (е) в стандартных условиях реакции Судзуки (например, эквиваленты (h) и (е) в сухом ДМФ в атмосфере аргона при повышенной температуре с примерно 5-10 молярными % палладиевого катализатора и молярным избытком неорганического основания, такого как карбонат калия, описанного в настоящей заявке) с получением производного замещённого пиридина (f), которое превращают в пиридин-2(1Н)-оны (g) с последующим снятием защитной группы (например, в ТГФ, CH2C12 или другом подобном растворителе, молярном избытке кислоты, такой как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифто-руксусная кислота или другая подобная кислота, описанная в настоящей заявке). Реагент (g), представляющий собой пиридин-2(Ш)-он, может быть подвергнут гидрированию с применением палладиевого катализатора, такого как Pd/C, Pd(OH)2, в растворителе, таком как этанол, или гидрированию с переносом водорода с получением пиперидона (h), который может быть превращен в амин (i), который, в свою очередь, может быть превращен в соединение формулы II.
Фармацевтические композиции
В некоторых аспектах настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения формулы (I) обычно вводят в виде фармацевтических композиций. Таким образом, в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или более соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, а также один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, носите
лей, включая инертные твёрдые разбавители и заполнители, разбавителей, включая стерильный водный раствор и различные органические растворители, улучшителей проникновения, солюбилизаторов и адъ-ювантов.
Соединения формулы (I) могут быть введены отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Такие композиции получают способами, хорошо известными в области фармацевтики (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Филадельфия, РА, 17е изд. (1985) и Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3е изд. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
Способы применения
В некоторых аспектах настоящего изобретения предложены способы применения соединений формулы (I) в лечении зависимости от агента, стимулирующего выработку дофамина. Указанный способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I). Такие заболевания включают, но не ограничиваются ими, подвергаемые лечению зависимости от кокаина, опиатов, амфетаминов, никотина и алкоголя. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения формулы (I), как правило, являются эффективными в лечении патологических состояний, которые обусловлены введением ингибиторов ALDH-2. Не ограничиваясь теорией, полагают, что соединения, описанные в настоящей заявке, являются эффективными в лечении зависимости вследствие способности указанных соединений нормализовывать повышенный уровень дофамина, обусловленный различными видами аддиктивного поведения (см. N.D. Volkow et al. Dopamine in drug abuse and addiction: results from imaging studies and treatment implications, Mol. Psychiatry 9 (2004), стр. 557-569 и B.J. Everitt и М.Е. Wolf Psychomotor stimulant addiction: a neural systems perspective, J. Neu-rosci. 22 (2002), стр. 3312-3320). Было установлено, что аддиктивное поведение включает привыкание к пище, в частности сладким пищевым продуктам. Например, в документе "Evidence for sugar addiction: Behavioral and neurochemical effects of intermittent, excessive sugar intake" (Hoebel et al. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32(1): 20-39) авторы написали, что "указанный анализ демонстрирует, что крысы с периодическим доступом к пище и раствору сахара могут обнаруживать как совокупность различных видов поведения, так и параллельные изменения в головном мозге, которые являются характерными для крыс, которые добровольно и самостоятельно принимают вещества, вызывающие привыкание. В целом, это является свидетельством того, что сахар может вызывать привыкание".
Принимая во внимание указанный предполагаемый механизм действия, соединения формулы (I) подходят для применения, например, в лечении аддиктивного и компульсивного поведений и неврологических патологических состояний, обусловленных повышенным уровнем дофамина, описанных, например, в опубликованной заявке на патент США 20100113483. Такие виды поведений и патологические состояния включают, но не ограничиваются ими, игровую зависимость, переедание и шопоголизм, об-сессивно-компульсивное расстройство (ОКР), шизофрению, синдром дефицита внимания и гиперактивности, тревогу и т.п. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения также было обнаружено, что соединения, описанные в настоящей заявке, являются эффективными в лечении компульсивных расстройств питания и ожирения.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способам снижения (например, уменьшения) употребления алкоголя, алкогольной зависимости и/или злоупотребления алкоголем в терапевтических целях. Таким образом, в примерном варианте реализации настоящего изобретения способ снижения включает приведение ALDH-2 в контакт с соединением, которое ингибирует ALDH-2. В ещё одном примерном варианте реализации настоящего изобретения способ снижения включает введение соединения, которое увеличивает концентрацию альдегида (например, 5-HIAL и/или DOPAL), образующийся в процессе катаболизма нейромедиатора (например, 5-НТ/серотонин и/или DA/дофамин). Предпочтительно указанное соединение не ингибирует МАО или ингибирует МАО только в небольшой степени.
Другой вариант реализации настоящего изобретения включает способ снижения употребления алкоголя при лечении злоупотребления алкоголем или алкогольной зависимости, который включает этап введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения, которое ингибирует ALDH-2 и/или повышает концентрацию альдегида (например, 5-HIAL и/или DOPAL), образующегося в процессе катаболизма нейромедиатора (например, 5-НТ и/или DA).
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложен способ снижения употребления алкоголя у млекопитающего, включающий введение соединения формулы (I) или фармацевтической композиции указанного соединения в количестве, эффективном для повышения концентрации альдегида, образующегося в процессе катаболизма нейромедиатора. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения нейромедиатор представляет собой серотонин или дофамин. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения альдегид представляет собой 5-гидроксииндолеацетальдегид или 3,4-дигидроксифенилацетальдегид. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное соединение не ингибирует моноаминоксидазу.
Испытание
Испытание активности проводят как описано в патентах и патентных заявках, ссылки на которые приведены выше, и примерам ниже, а также посредством способов, очевидных специалисту в данной области. Например, испытание активности проводят как описано в "The Mitochondrial Monoamine Oxi
dase-Aldehyde Dehydrogenase Pathway: A Potential Site of Action of Daidzein", J. Med. Chem. 2000, 43, 4169-4179. В целом, соединения формулы (I) подвергают анализу, чтобы определить их воздействие независимо на МАО и ALDH-2 с применением мембраны и лизата очищенного в градиенте плотности препарата митохондрий в качестве источников соответствующих ферментов. Результаты выражают в значениях IC50.
Контроль влияния соединения формулы (I) на снижение алкогольного употребления, зависимости и/или злоупотребления у пациента может быть осуществлён посредством скринингового исследования, описанного в настоящей заявке и описанного, например, в опубликованной заявке на патент США 20040068003. В таком исследовании может быть применено сниженное употребление алкоголя для оценки эффективности соединений формулы (I).
Например, но не в качестве ограничения, активность ALDH-2 уменьшается в клетках, обрабатываемых соединением формулы (I), которое ингибирует ALDH-2 и в результате отклоняет часть потока метаболитов 5-НТ с окислительного пути, который приводит к образованию 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA), на восстановительный путь, в дальнейшем приводящий к образованию 5-гидрокси-триптофола (5-HTOL). Следовательно, для изучения влияния соединения формулы (I) на алкогольную зависимость и/или злоупотребление, например в рамках клинического исследования, могут быть собраны образцы мочи и могут быть определены уровни 5-HIAA и 5-HTOL в указанных образцах. Пониженный уровень 5-HIAA и повышенный уровень 5-HTOL будут указывать на ингибирование активности ALDH-2. Таким образом, отношение [5-HTOL]/[5-HIAA] в моче может служить маркером, указывающим на физиологическую реакцию клеток на указанное соединение. Таким образом, состояние указанной реакции может быть определено до начала лечения и на различных этапах лечения индивидуума с применением указанного соединения.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ контроля эффективности лечения субъекта с применением соединения формулы (I), включающий этапы (i) получения образцов мочи, взятых до введения лекарственного средства, из организма субъекта перед и после алкогольной детоксикации, однако до введения соединения формулы (I); (ii) определения отношений [5-HTOL]/[5-HIAA] в образцах, взятых до введения лекарственного средства; (iii) получения одного или более образцов, взятых после введения лекарственного средства, из организма субъекта; (iv) определения отношения [5-HTOL]/[5-HIAA] в образцах, взятых после введения лекарственного средства; (v) сравнения отношений [5-HTOL]/[5-HIAA] в образцах, взятых до введения лекарственного средства, с отношением в образце или образцах, взятых после введения лекарственного средства; и (vi) изменения введения субъекту соединения формулы (I) соответствующим образом. Согласно такому варианту реализации настоящего изобретения подавление активности ALDH-2 и/или повышение отношения [5-HTOL]/[5-HIAA] в моче может быть применено в качестве индикатора эффективности соединения формулы (I) даже при отсутствии наблюдаемой фенотипической реакции.
Введение
Соединения формулы (I) обычно вводят в виде фармацевтических композиций. Таким образом, в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, которые содержат одно или более соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сложный эфир в качестве активного ингредиента и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, носителей, включая инертные твёрдые разбавители и заполнители, разбавителей, включая стерильный водный раствор и различные органические растворители, улучшителей проникновения, солюбилизаторов и адъювантов. Соединения формулы (I) могут быть введены отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Такие композиции получают способом, хорошо известным в области фармацевтики (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Филадельфия, РА, 17е изд. (1985) и "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc., 3е изд. (G.S. Bankers C.T. Rhodes, Eds.)).
Соединения формулы (I) могут быть введены в виде одной или нескольких доз любым из приемлемых способов введения агентов, обладающих аналогичными полезными свойствами, например описанных в патентах и патентных заявках, включённых в настоящее описание посредством ссылок, включая ректальный, буккальный, интраназальный и трансдермальный способы, введение посредством внутриар-териальной инъекции, внутривенно, внутрибрюшинно, парентерально, внутримышечно, подкожно, пе-рорально, местно, в виде ингаляции или с применением устройства, пропитанного или покрытого лекарственным средством, например, такого как стент или вставляемый в артерию цилиндрический полимер.
Один из способов введения представляет собой парентеральное введение, в частности посредством инъекции. Формы, в которые новые композиции могут быть включены для введения посредством инъекции, включают водные или масляные суспензии или эмульсии с применением кунжутного масла, кукурузного масла, хлопкового масла или арахисового масла, а также эликсиры, маннит, декстрозу или стерильный водный раствор и аналогичные фармацевтические наполнители. Водные растворы хлорида натрия также традиционно применяют в качестве формы для инъекции. Также могут быть применены этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п. (и подходящие смеси указанных веществ), производные циклодекстрина и растительные масла. Необходимая текучесть может поддерживаться, например, посредством применения покрытия, такого как лецитин, посредством сохранения тре
буемого размера частиц в случае дисперсии и посредством применения поверхностно-активных веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может быть осуществлено посредством различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п.
Стерильные инъекционные растворы получают посредством введения соединения формулы (I) в требуемом количестве в подходящий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, при необходимости, с последующей стерилизацией фильтрованием. Как правило, дисперсии получают посредством введения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный наполнитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие требуемые ингредиенты из тех, что перечислены выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных инъекционных растворов известные способы получения включают методы вакуумной сушки и лиофилизации, которые приводят к получению порошка активного ингредиента совместно с любым желаемым дополнительным ингредиентом из раствора указанных веществ, предварительно подвергнутого стерилизации фильтрованием.
Пероральное введение представляет собой другой способ введения соединений формулы (I). Указанный способ введения может представлять введения с применением капсулы, или таблеток с энтеросо-любильным покрытием, или другой подобной лекарственной формы. При приготовлении фармацевтических композиций, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I), активный ингредиент обычно разбавляют наполнителем и/или заключают в такой носитель, который может находиться в форме капсулы, саше, бумажной упаковки или другой ёмкости. Если наполнитель служит разбавителем, он может представлять собой твёрдый, полутвёрдый или жидкий материал (см. выше), который действует в качестве наполнителя, носителя или среды для активного ингредиента. Следовательно, указанные композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как с твёрдой, так и с жидкой дисперсной фазой), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твёрдых желатиновых капсул, стерильных инъекционных растворов и порошков в стерильной упаковке.
Некоторые примеры подходящих наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерилизованную воду, сироп и ме-тилцеллюлозу. Кроме того, составы могут включать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консервирующие агенты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подслащивающие агенты и вкусовые агенты.
Композиции могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту посредством применения методик, известных в данной области. Системы доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением для перорального введения включают системы, представляющие собой осмотические насосы, и системы растворения, содержащие ёмкости с полимерным покрытием или составы лекарственного средства и полимерной матрицы. Примеры систем контролируемого высвобождения приведены в патентах США № 3845770; 4326525; 4902514 и 5616345. Для другого состава для применения в указанных способах применяют средства трансдермальной доставки ("пластыри"). Такие трансдермальные пластыри могут быть применены для обеспечения непрерывной или периодической инфузии соединений в регулируемых количествах. Изготовление и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известно в данной области. См., например, патенты США № 5023252, 4992445 и 5001139. Такие пластыри могут быть произведены для непрерывной, пульсирующей доставки фармацевтических агентов или их доставки по необходимости.
Композиции предпочтительно готовят в единичной лекарственной форме. Термин "единичные лекарственные формы" означает физически дискретные единицы, подходящие в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причём каждая единица содержит заранее определённое количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, совместно с подходящим фармацевтическим наполнителем (например, таблетка, капсула или ампула). Соединения формулы (I) являются эффективными в широком диапазоне доз, и указанные соединения, как правило, вводят в фармацевтически эффективном количестве. В случае перорального введения каждая единица дозирования предпочтительно содержит от примерно 10 мг до 1 г соединения формулы (I), более предпочтительно от 10 до 700 мг, а в случае парентерального введения предпочтительно от 10 до 700 мг соединения формулы (I), более предпочтительно примерно 50-300 мг. Предпочтительные режимы дозирования также могут включать введение пациенту, нуждающемуся в этом, примерно 100-300 мг указанного соединения дважды в сутки. Тем не менее, следует понимать, что фактически вводимое количество соединения формулы (I) будет определено лечащим врачом с учётом релевантного состояния пациента, включая заболевание, подлежащее лечению, выбранный способ введения, конкретное вводимое соединение и его относительную активность, возраст, массу и реакцию отдельного пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
Для получения твёрдых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим наполнителем с образованием твёрдой предварительной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения. Когда указанные предварительные композиции именуются как гомогенные, это означает, что активный ингредиент равномерно диспергирован по всей композиции, так что указанная композиция легко может быть разделена на равно эффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.
Таблетки или пилюли могут быть покрыты оболочкой или составлены иным образом для создания лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия, или для защиты от кислотной среды желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний компонент дозы и внешний компонент дозы, причём последний в виде оболочки вокруг первого. Два компонента могут быть разделены энтеросолюбильным слоем, который служит для противодействия разрушению в желудке и позволяет внутреннему компоненту в неизменном виде проходить в двенадцатиперстную кишку или высвобождаться с задержкой. Для таких энтеросолюбильных слоев или покрытий могут быть применены различные материалы, включая ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, описанные выше. Предпочтительно композиции вводят через ротовой или носовой дыхательный путь для достижения местного или системного эффекта. Композиции в предпочтительных фармацевтически приемлемых растворителях могут быть распылены с применением инертных газов. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства, или распыляющее устройство может быть прикреплено к маске для лица или к аппарату искусственной вентиляции лёгких, работающему в режиме вентиляции с перемежающимся положительным давлением. Композиции, представляющие собой растворы, суспензии или порошки, могут быть введены, предпочтительно перорально или назально, из устройств, которые доставляют состав подходящим способом.
Следующие примеры включены для демонстрации некоторых вариантов реализации настоящего изобретения. Специалистам в данной области должно быть понятно, что методики, предложенные в следующих примерах, представляют собой методики, разработанные автором настоящего изобретения, которые хорошо действуют на практике, и, следовательно, их можно рассматривать в качестве предпочтительных способов для осуществления на практике. Однако в свете настоящего описания специалистам в данной области должно быть понятно, что в конкретных предложенных вариантах реализации настоящего изобретения может быть произведено множество изменений, и в то же время можно получить подобный или аналогичный результат, не отклоняясь от сущности и объёма настоящего изобретения.
Примеры
Если не указано иное, все температуры выражены в градусах Цельсия (°С). Кроме того, в указанных примерах и других разделах аббревиатуры и сокращения имеют следующие значения:
Аббревиатура Значение
°С Градус Цельсия
5-HIAA 5-гидроксииндолуксусная кислота
5-HIAL 5-гидроксииндолацетальдегид
5-НТ 5-гидрокситриптамин (серотонин)
5-HTOL 5-гидрокситриптофол
Ае Активности ферментов, измеренные в
присутствии испытываемого соединения
СПИД Синдром приобретённого иммунодефицита
ALDH-2 Митохондриальная альдегиддегидрогеназа
человека
Ао Активности ферментов, измеренные при
отсутствии испытываемого соединения
БГА Бутил гид роксианизол
ВОС Трет-бутокси карбон ил
ВОР Гексафторфосфат бензотриазолил-/У-
гидрокситрис(д и метил амино) фосфония
Cbz Бензилкарбамат
см сантиметр
д Дублет
дд Дублет дублетов
ДА Дофамин
ДЦК Дициклогексилкарбодиимид
ДХМ Дихлорметан
ДИК Диизопропилкарбодиимид
ДИЭА Л/,Л/-диизопропилэтиламин
ДМФА Диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
дт Дублет триплетов
ЭДТУ Этилендиаминтетрауксусная кислота
эквив/экв Эквиваленты
ЕЮАс Этилацетат
ЕЮН Этанол
ФО Фиксированное отношение
г Граммы
HATU гексафторфосфат 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-
N, N, N', N -тетраметилурония
HBTU гексафторфосфат 0-бензотриазол-Л/,Л/,Л/',Л/-
тетраметил урон ия
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
час/ч Часы
Гц Герц
ICso Концентрация полумаксимального ингибирования
И ИДХ 1 -изобутоксикарбонил-2-изобутокси-1,2-
дигидрохинон
в/б Внутрибрюшинный
в/в Внутривенный
J Константа взаимодействия
кг Килограмм
л Литр
САН Крыса, употреблявшая слабоалкогольный напиток
ЖХМС/ЖХ-МС Жидкостная хроматография - масс-спектрометрия
УГ Уходящая группа
М Молярный
m/z Отношение массы к заряду
М+ Массовый пик
М+Н Массовый пик иона плюс водород
M+Na Массовый пик иона плюс натрий
МАО Моноаминоксидаза
Me Метил
мг Миллиграмм
МГц Мегагерц
мин Минута
мл Миллилитр
мМ Миллимолярный
ммоль Миллимоль
MOM Метоксиметил
МС Масс-спектрометрия
НАД Никотина мид ад енинд и ну клеотид
NaPPi Пирофосфат натрия
NIH Национальный институт здравоохранения
NMM N-метилморфолин
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
НП Крыса, не предпочитающая алкоголь
ОКР Обсессивно-компульсивное расстройство
ЗГ Защитная группа
Ph Фенил
РуВОР Гексафторфосфат (бензотриазол-1-
илокси)трипирролидинофосфония
q.s. Количество, достаточное для достижения
заданной функции
КТ/кт/К.Т. Комнатная температура
с Секунда
с Синглет
СВ Самостоятельное введение
и/к Подкожный
SEM Стандартная погрешность средних величин
т Триплет
ТЭА Триэтиламин
ТЭС Триэтилсилил
ТФУ Трифторуксусная кислота
ТГФ Тетрагидрофуран
ТИПС Триизопропилсилил
ТКК ТКК буфер
ТСХ Тонкослойная хроматография
ТМС Триметилсилил
ПО Период ожидания
Трис Трис(гидроксиметил)аминометан
5 Химический сдвиг
мкг Микрограмм
мкл Микролитр
мкМ Микромолярный
мкмоль Микромоль
Пример 1
Получение 2,6-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензами-да (1) согласно пути синтеза на схеме I
Этап 1. Получение 2,6-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)бензальдегида: 2,6-дихлор-4-гидроксибензаль-дегид (0,5 г, 2,62 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтан (0,3 мл), йодид натрия (0,4 г, 0,4 ммоль) и карбонат калия (0,9 г, 6,55 ммоль) добавляли в ДМФА (5 мл) и нагревали до 100°С в течение 1 ч при перемешивании. После завершения реакции реакционную смесь разбавляли EtOAc и трижды проводили экстракцию водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное твёрдое вещество очищали посредством нормально-фазовой хроматографии (re^^^OAc 3:1) с получением 2,6-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)бензальдегида.
Этап 2. Получение 2,6-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)бензойной кислоты: 2,6-дихлор-4-(2-метокси-этокси)бензальдегид (0,5 г, 2,0 ммоль) в ацетоне (20 мл) охлаждали на ледяной бане, а затем медленно добавляли перманганат калия (0,47 г, 3,0 ммоль) в воде (5 мл) при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и проводили реакцию в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали ацетоном. Органическую фазу выпаривали, а затем повторно растворяли в EtOAc для проведения экстракции 1 н. водным раствором HCl. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением со
единения, представляющего собой 2,6-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)бензойную кислоту.
Этап 3. Получение ^(4-бромбензил)-2,6-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)бензамида: 2,6-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)бензойную кислоту (0,1 г, 0,23 ммоль), гидрохлорид (4-бромфенил)метанамина (0,1 г, 0,27 ммоль), гексафторфосфат метанаминия 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU) (0,17 г, 0,27 ммоль) и триэтиламин (0,15 мл, 0,7 ммоль) объединяли в ДМФА (3 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли этил-ацетатом и промывали водой и дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное твёрдое вещество применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 4. Получение 2,6-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бен-зил)бензамида: ^(4-бромбензил)-2,6-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)бензамид (0,11 г, 0,25 ммоль), 2-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (0,085 г, 0,3 ммоль), карбонат цезия (0,21 г, 0,75 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (15 мг, 0,025 ммоль) растворяли в дегазированном ДМФА (3 мл) и Н2О (1,5 мл). Реакционную смесь дегазировали посредством барботирования азота через указанную смесь в течение 15 мин, а затем нагревали в микроволновой печи до 85°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и проводили экстракцию водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт суспендировали в горячем ацетонитриле и твёрдые частицы отфильтровывали с получением чистого соединения, представляющего собой №(4-(2-трет-бутоксипиридин-4-ил)бензил)-2,6-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)бензамид, которое применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Соединение, представляющее собой №(4-(2-трет-бутоксипиридин-4-ил)бензил)-2,6-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)бензамид, повторно растворяли в ДХМ (2 мл) и трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а затем очищали посредством хроматографии с обращенной фазой с получением 2,6-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)-^(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида.
МС, полученный для C22H20Cl2N2O4 в виде (М+Н)+ 448,32. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 1Н-ЯМР (ДМСО) 5: 11,58 (с, 1Н), 9,10 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,46 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,4 (с, 1Н), 7,12 (с, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 6,48 (д, J=5,2 Гц, 1Н), 4,47 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 4,16 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 4,62 (т, J=4,4
Гц, 2Н), 3,27 (с, 3Н).
Пример 2
Получение 2,6-дихлор-N-[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамида (2) согласно пути синтеза на схеме II
CI В(ОН> 2
Гидрохлорид 4-(аминометил)фенилбороновой кислоты (5 г, 26,7 ммоль) растворяли в 25 мл воды. Добавляли 16 мл 50% водного раствора KOH с последующим добавлением 2,6-дихлорбензоилхлорида (6,7 г, 32 ммоль). Смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Подкис-ление 1н. HCl приводило к образованию густого белого осадка, который отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением 4-[(2,6-дихлорбензоиламино)метил]фенилбороновой кислоты в виде белого порошка с количественным выходом.
4-[(2,6-Дихлорбензоиламино)метил]фенилбороновую кислоту (5 г, 15,4 ммоль), карбонат калия (5 г) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,56 г, 0,77 ммоль) объединяли в кругло-донной колбе. 4-бром-2-(трет-бутокси)пиридин (3,55 г, 15,4 ммоль) растворяли в 20 мл ДМФА и добавляли в колбу при перемешивании. Колбу продували азотом и добавляли 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь выливали в 300 мл этилацетата и промывали водой и рассолом. Органическую фазу сушили сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество ^[4-(2-трет-бутоксипиридин-4-ил)бензил]-2,6-дихлорбензамид дополнительно очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент гексон/этилацетат 1:1).
Этап 3. Получение 2,6-дихлор-М-[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамида
№[4-(2-трет-бутоксипиридин-4-ил)бензил]-2,6-дихлорбензамид растворяли в 30 мл дихлорметана и 12 мл 98% муравьиной кислоты. Смесь перемешивали при 40°С в течение трёх часов, после чего летучие компоненты выпаривали в вакууме. Остаток растирали в порошок с применением этилацетата, фильтровали, промывали этилацетатом и сушили с получением 2,6-дихлор^-[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамида (4,34 г, 75,5% выход после двух этапов) в виде белого порошка. C19H14Cl2N2O2; МС m/z: 373 (М+Н+). 1Н ЯМР (ДМСО-116): 5 11,56 (с, 1Н), 9,21 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,67 (д, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,46 (м, 6Н), 6,57 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 6,49 (дд, J=6,8 Гц, J'=1,6 Гц, 1Н), 4,50 (д, J=6,0 Гц, 2Н).
Пример 3
А. Получение 2-хлор-3-фтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (3) согласно пути синтеза на схеме III
Этап 1. Получение 4-(4-(аминометил)фенил)пиридин-2(1Н)-она
К раствору 4-((трет-бутоксикарбониламино)метил)фенилбороновой кислоты (1 г, 3,98 ммоль), карбоната калия (1,1 г, 7,96 ммоль), 4-бром-2-(трет-бутокси)пиридина (1,1 г, 4,78 ммоль) в дегазированную смесь толуолТ^М/вода (2:1:1) (6 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,14 г, 0,199 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали в микроволновой печи до 75°С в течение 30 мин. После охлаждения смесь очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент CH2Cl2/этилацетат 95:5) с получением трет-бутилового эфира 4-(2-трет-бутоксипиридин-4-ил)бензилкар-баминовой кислоты (1). МС, полученный для C21H28N2O3 в виде (М+Н)+ 356,8. К вышеуказанному Boc защищенному соединению (462 мг, 1,3 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавляли 4,0 М HCl в диоксане (1,6 мл, 6,5 ммоль) и перемешивали при кт в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляли эфиром и полученные твёрдые частицы отфильтровывали, промывали эфиром и сушили с получением 4-(4-(аминоме
тил)фенил)пиридин-2(Ш)-она (2) в виде соли, представляющей собой гидрохлорид. C12H12N2O 201,0 (M+1).
Этап 2. Получение 2-хлор-3-фтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида К вышеуказанному амину (50 мг, 0,212 ммоль), 2-хлор-3-фторбензойной кислоте (48 мг, 0,276 ммоль), HATU (121 мг, 0,318 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли NMM (0,06 мл, 0,53 ммоль) и перемешивали при кт в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и ацетонитрилом и полученное твёрдое вещество отфильтровывали, промывали эфиром и сушили с получением 2-хлор-3-фтор-^(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида.
МС, полученный для C19H14ClFN2O2 в виде (М+Н)+ 357,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-116): 5: 11,56 (ушир., 1Н), 9,13 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,50-7,42 (м, 4Н), 7,32 (д, J=7,2 Гц, 2Н); 6,56 (с, 1Н), 6,50 (д, J=7,2 Гц, 1Н); 4,49 (д, J=6,0 Гц, 2Н).
В. Получение дополнительного соединения формулы (I) согласно пути синтеза на схеме III Получение п 2-хлор-6-метил-М-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (4)
Соединение (4) получали с применением методики, аналогичной той, которая описана для Соединения (3), с помощью подходящих исходных веществ. МС, полученный для C20H17ClN2O2 в виде (М+Н)+ 353,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-116): 5: 11,54 (ушир., 1Н), 9,04 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,30-7,19 (м, 3Н), 6,56 (с, 1Н), 6,50 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,49 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3Н).
Получение 2,6-диметил-Ы-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (5)
Соединение (5) получали с применением методики, аналогичной той, которая описана для соединения (3), с помощью подходящих исходных веществ. МС, полученный для C21H20N2O2 в виде (М+Н)+ 353,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-116):5: 11,55 (ушир., 1Н), 8,86 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,45-7,40 (м, 3Н), 7,16 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 6,56 (с, 1Н), 6,50 (д, J=7,2 Гц, 1Н); 4,47 (д, J=6,0 Гц, 2Н); 2,18 (с, 6Н).
Получение 2,6-дихлор-М-[4-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамида (6)
Соединение (6) получали с применением методики, аналогичной той, которая описана для соединения (3), с помощью подходящих исходных веществ. ^-ЯМР (ДМСО) 5: 11,55 (ушир., 1Н), 9,21 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,52-7,40 (м, 5Н), 6,38 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 4,50 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 2,21 (с,
3Н). МС: 387/389 (М+Н+).
Пример 4
А. Получение 2-хлор-3,6-дифтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (7) согласно пути синтеза на схеме IV
Этап 1. Получение ^(4-бромбензил)-2-хлор-3,6-дифторбензамида
Гидрохлорид (4-бромфенил)метанамина (0,5 г, 2,25 ммоль), 2-хлор-3,6 -дифторбензойную кислоту (0,52 г, 2,7 ммоль), гексафторфосфат метанаминия 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU) (1,2 г, 2,7 ммоль) и ^^диизопропилэтиламин (1,17 мл, 6,75 ммоль) объединяли в ДМФА (6 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали один раз водой и дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт суспендировали в горячем ацетонитриле, а затем фильтровали с получением чистого соединения, представляющего собой №(4-бромбензил)-2-хлор-3,6-дифторбензамид. Этап 2. Получение 2-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина 4-Бром-2-трет-бутоксипиридин (1,0 г, 4,34 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,32 г, 5,2 ммоль), ацетат калия (1,28 г, 5,2 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,318 г, 0,52 ммоль) растворяли в дегазированных ДМФА (8 мл) и Н2О (4 мл). Указанную смесь нагревали до 85°С в течение 20 мин. Проводили экстракцию реакционной смеси EtOAc в присутствии воды. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Твёрдые частицы очищали с применением колонки (гексон:EtOAc 3:1) с получением чистого соединения, представляющего собой 2-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин.
Этап 3. Получение N-(4-(2-трет-бутоксипиридин-4-ил)бензил)-2-хлор-3,6-дифторбензамида Соединение ^(4-бромбензил)-2-хлор-3,6-дифторбензамид (0,2 г, 0,55 ммоль), 2-трет-бутокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (0,17 г, 0,6 ммоль), Cs2CO3 (0,54 г, 1,65 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (40 мг, 0,05 ммоль) растворяли в дегазированных ДМФА (3 мл) и Н2О (1,5 мл). Реакционную смесь повторно дегазировали посредством барботирова-ния азота через указанную смесь в течение 15 мин, а затем нагревали в микроволновой печи до 85°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и дважды проводили экстракцию водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт нагревали в ацетонитриле и твёрдые частицы отфильтровывали с получением чистого соединения, представляющего собой ^(4-(2-трет-бутокстиридин-4-ил)бензил)-2-хлор-3,6-дифторбенза-мид, которое применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Соединение N-(4-(2-трет-бутоксипиридин-4-ил)бензил)-2-хлор-3,6-дифторбензамид повторно растворяли в ДХМ (2 мл) и трифторуксусной кислоте (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а затем очищали посредством хроматографии с обращенной фазой с получением 2-хлор-3,6-дифтор^-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида. МС, полученный для C19H13ClF2N2O2 в виде (М+Н)+ 377,16. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 1Н-ЯМР (ДМСО) 5: 11,65 (с, 1Н), 9,36 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,58-7,52 (м, 1Н), 7,46-7,37 (м, 4Н), 6,61 (с, 1Н), 6,55-6,53 (м, 1Н), 4,52 (д, J=5,6 Гц, 2Н).
В. Получение дополнительных соединений формулы (I) согласно пути синтеза на схеме IV Получение 2,6-дихлор-М-(3-метил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (8)
Этап 1. Получение №(4-бром-3-метилбензил)-2,6-дихлорбензамида: 4-бром-3-метилфенил)метана-мин (0,1 г, 0,5 ммоль), 2,6-дихлорбензойную кислоту (0,11 г, 0,6 ммоль), гексафторфосфат метанаминия 2-(Ш-7-азабензотриазол-1-ил)-1Д,3,3-тетршетилурония (HATU) (0,23 г, 0,6 ммоль) и ^^диизопро-пилэтиламин (0,2 мл, 1,25 ммоль) объединяли в ДМФА (3 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Соединение осаждали посредством добавления воды и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Осадки собирали посредством фильтрования, а затем повторно суспендировали в горячем ацетонитриле. После охлаждения раствора твёрдые частицы собирали посред
ством фильтрования с получением чистого соединения, представляющего собой ^(4-бром-3-метил-бензил)-2,6-дихлорбензамид, которое применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2. Получение 2,6-дихлор-N-(3-метил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида
№(4-Бром-3-метилбензил)-2,6-дихлорбензамид (0,13 г, 0,35 ммоль), (2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бороновую кислоту (0,053 г, 0,39 ммоль), карбонат цезия (0,34 г, 1,05 ммоль), [1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (25 мг, 0,035 ммоль) растворяли в дегазированных ДМФА (3 мл) и Н2О (1,5 мл). Реакционную смесь повторно дегазировали посредством барботирования азота через указанную смесь в течение 15 мин, затем нагревали в микроволновой печи до 85°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и трижды проводили экстракцию водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученное твёрдое вещество очищали посредством хроматографии с обращенной фазой с получением 2,6-дихлор^-(3-метил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида.
МС, полученный для C20H16Cl2N2O2 в виде (М+Н)+ 389,13. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-116): 1Н-ЯМР (ДМСО) 5: 11,62 (с, 1Н), 9,18 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 7,51-4,49 (м, 2Н), 7,44-7,37 (м, 2Н), 7,3 (с, 2Н), 7,26 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 6,15-6,13 (м, 1Н), 4,46 (д, J=6,0 Гц, 1H), 2,24 (с, 3Н).
Получение 2,6-дихлор-]М-(4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (9)
Соединение (9) получали с применением методики, аналогичной той, которая описана для соединения (8), с помощью подходящих исходных веществ. МС, полученный для C20H16Cl2N2O2: 387 (М+Н+); 1Н ЯМР (ДМСО-а6): 5 9,21 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 7,74 (д, J= 7,2 Гц, 1Н), 7,69 (д, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,46 (м, 5Н), 6,66 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,56 (дд, J=6,8 Гц, J=2,0 Гц, 1H), 4,50 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,43 (с, 3Н).
Получение 2,6-дифтор-М-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (10)
Соединение (10) получали с применением методики, аналогичной той, которая описана для Соединения (8), с помощью подходящих исходных веществ. МС, полученный для C19H14F2N2O2: 341 (М+Н+); 1Н ЯМР (ДМСО-а6): 5 11,56 (с, 1Н), 9,29 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 7,42 (м, 3Н), 7,17 (м, 2Н), 6,57 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 6,49 (дд, J=6,8 Гц, J'=1,6 Гц, 1Н), 4,50 (д, J=6,0 Гц, 2Н).
Получение 2-хлор-6-фтор-М-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (11):
Соединение (11) получали с применением методики, аналогичной той, которая описана для соединения (8), с помощью подходящих исходных веществ. МС, полученный для C19H14CIFN2O2: 357 (М+Н+); 1Н ЯМР (ДМСО-а6): 5 11,56 (с, 1Н), 9,29 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 7,70 (д, J= 7,6 Гц, 2Н), 7,41 (м, 6Н), 6,59 (с, 1Н), 6,52 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 4,53 (д, J=5,6 Гц, 2Н).
Получение 2,6-дихлор-М-(2-фтор-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (12):
Соединение (12) получали с применением методики, аналогичной той, которая описана для соединения (8), с помощью подходящих исходных веществ. МС, полученный для C19H13Cl2FN2O2: 391 (М+Н+); 1Н ЯМР (ДМСО-а6): 5 11,62 (с, 1Н), 5 9,23 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,57 (м, 3Н), 7,50 (м, 2Н), 7,43 (м, 2Н), 6,63 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 6,52 (дд, J=6,8 Гц, J'=1,6 Гц, 1Н), 4,51 (д, J=6,0 Гц, 2Н).
Соединение (13) получали с применением методики, аналогичной той, которая описана для соединения (8), с помощью подходящих исходных веществ. МС, полученный для C19H13Cl2FN2O2: 391 (М+Н+); 1Н ЯМР (ДМСО-а6): 5 11,27 (с, 1Н), 9,23 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,50 (м, 7Н), 6,53 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 4,52 (д, J=6,0 Гц, 2Н).
Пример 5
2,6-Дихлор-N-[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамид (1,62 г, 4,34 ммоль) суспендировали в 15 мл дихлорметана. Добавляли хлорметилхлорформиат (0,672 г, 5,21 ммоль) с последующим добавлением 3 мл ДМФА. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение пяти часов. После разбавления 200 мл этилацетата органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Неочищенный 2,6-дихлор-N-[4-(1-хлорметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамид применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2. Получение ди-трет-бутилового 4-{4-[(2,6-дихлорбензоиламино)метил]фенил}-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметилового эфира ортофосфорной кислоты 2,6-дихлор-^[4-(1-хлорметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамид с предыдущего этапа растворяли в 50 мл ДМФА. Добавляли карбонат калия (1 г) с последующим добавлением ди(трет-бутил)фосфата калия (2 г) и йодида тетрабути-ламмония (50 мг). Смесь перемешивали при 70°С в течение четырёх часов, после чего выливали в 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили сульфатом магния и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт дополнительно очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюент этилацетат) с получением ди-трет-бутилового 4-{4-[(2,6-дихлорбензоиламино)метил]фенил}-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметилового эфира ортофосфорной кислоты в виде бесцветного масла, которое медленно кристаллизовалось.
Этап 3. Получение моно-(4-{4-[(2,6-дихлорбензоиламино)метил]фенил}-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметилового)эфира ортофосфорной кислоты
ди-трет-Бутиловый 4-{4-[(2,6-дихлорбензоиламино)метил]фенил}-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметило-вый эфир ортофосфорной кислоты с предыдущего этапа растворяли в 20 мл ацетонитрила, 20 мл уксусной кислоты и 20 мл воды и нагревали до 70°С в течение 4 ч. Все летучие компоненты выпаривали в ва
кууме и остаток растворяли в 10 мл ДМФА. Медленное добавление ацетонитрила (~60 мл) приводило к осаждению продукта, который отфильтровывали, промывали дополнительным количеством ацетонитрила и сушили с получением моно-(4-{4-[(2,6-дихлорбензоиламино)метил]фенил}-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметилового)эфира ортофосфорной кислоты (1,17 г, 56% после трёх этапов) в виде белого порошка.
1Н-ЯМР (ДМСО) 5: 9,23 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,52-7,40 (м, 5Н), 6,72 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=7,2 Гц, J=1,6 Гц, 1Н), 5,61 (д, J=9,6 Гц, 2Н), 4,52 (д, J=6,4 Гц, 2Н). МС: 483/485 (М+Н+).
Пример 6
2,6-Диметил-М-(4-(2-оксопиперидин-4-ил)бензил)бензамид
К раствору 2,6-диметил-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида (см. соединение 5 примера 3В) в смеси этанол/метанол (5:1) добавляли 10% Pd/C и смесь гидрировали (1 атм.) при 23°С в течение 12 ч. Катализатор фильтровали через слой целита и промывали метанолом. Фильтрат и порции промывочной жидкости объединяли, а затем растворитель концентрировали и хроматографировали (SiO2, 3-15% EtOAc/MeOH) с получением указанного в заголовке соединения. МС, полученный для C21H24N2O2 в виде (М+Н)+ 337,1 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5: 8,76 (т, J = 5,6 Гц, 1H); 7,52 (ушир. с, 1Н), 7,27-7,14 (м, 4Н); 7,13-6,99 (м, 3Н); 4,40 (д, J = 6,4 Гц, 2Н); 3,23-3,16 (м, 2Н); 3003-2,98 (м, 1Н); 2,352,21 (м, 2Н); 2,17 (с, 6Н); 1,88-1,78 (м, 2Н).
Пример 7
Получали твёрдые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:
Количество
Ингредиент (мг/капсула)
Активный ингредиент 30,0 Крахмал 305,0 Стеарат магния 5,0
Вышеуказанные ингредиенты смешивали и помещали в твёрдые желатиновые капсулы. Пример 8
Таблетку соединения формулы (I) получали с применением следующих ингредиентов:
Количество
Ингредиент (мг/таблетка)
Активный ингредиент 25,0
Целлюлоза, микрокристаллическая 200,0
Коллоидный диоксид кремния 10,0
Стеариновая кислота 5,0 Указанные компоненты смешивали и спрессовывали с получением таблеток. Пример 9
Получали состав для ингалятора сухого порошка, содержащий следующие компоненты:
Ингредиент Масса %
Активный ингредиент 5
Лактоза 95 Активный ингредиент смешивали с лактозой и смесь добавляли в устройство для ингаляции сухого порошка.
Пример 10
Таблетки, каждая из которых содержала 30 мг активного ингредиента, получали следующим обра-
зом:
Ингредиент
Активный ингредиент Крахмал
Микрокристаллическая целлюлоза Поливинилпирролидон
(в виде 10% раствора в стерилизованной воде) 4,0 мг
Карбоксиметилкрахмал натрия 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1,0 мг
Общее количество 120 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускали через сито № 20 меш (по стандарту США)
и тщательно смешивали. Раствор поливинилпирролидона смешивали с получавшимися в результате порошками, которые затем пропускали через сито 16 меш (США). Полученные таким образом гранулы сушили при температуре от 50°С до 60°С и пропускали через сито 16 меш (США). Карбоксиметилкрахмал натрия, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 30 меш (США), затем добавляли к гранулам, которые после смешивания спрессовывали на таблеточной машине с получением таблеток, масса каждой из которых составляла 120 мг. Пример 11
Суппозитории, каждый из которых содержал 25 мг активного ингредиента, готовили следующим образом:
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 25 мг
Глицериды насыщенных жирных кислот до 2000 мг
Активный ингредиент пропускали через сито № 60 меш (по стандарту США) и суспендировали в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с применением минимально необходимого нагревания. Затем смесь выливали в форму для суппозиториев с номинальной вместимостью 2,0 г и позволяли остыть. Пример 12
Суспензии, каждый из которых содержала 50 мг активного ингредиента на 5,0 мл дозы, готовили следующим образом:
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 50,0 мг
Ксантановая камедь 4,0 мг
Натрий карбоксиметилцеллюлоза (11%)
Микрокристаллическая целлюлоза (89%) 50,0 мг
Сахароза 1,75 г
Бензоат натрия 10,0 мг
Усилитель вкуса и краситель q.v.
Очищенная вода до 5,0 мл
Активный ингредиент, сахарозу и ксантановую камедь смешивали, пропускали через сито № 10 меш (по стандарту США), а затем смешивали с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы в воде. Бензоат натрия, усилитель вкуса и краситель разбавляли некоторым количеством воды и добавляли при перемешивании. Затем добавляли достаточное количество воды с получением требуемого объёма. Пример 13
Состав для подкожного введения может быть получен следующим образом:
Ингредиент Количество
Активный ингредиент 5,0 мг
Кукурузное масло 1,0 мл
Пример 14
Форму для инъекций получали из следующей композиции:
Ингредиенты Количество
Активный ингредиент 2,0 мг/мл
Маннит, USP 50 мг/мл
Глюконовая кислота, USP q.s. (рН 5-6)
Вода {дистиллированная, стерилизованная) q.s. до 1,0 мл
Газообразный азот, NF q.s.
Пример 15
Количество (граммы)
0,01-1
2,0
2,0
5,0 0,10 0,15 0,05 0,01 q.s. до 100
Средство для местного применения получали из следующей композиции:
Ингредиенты
Активный ингредиент Span 60 Tween 60
Минеральное масло Вазелин Метилпарабен Пропилпарабен
БГА (бугилированный гидроксианизол) Вода
Все вышеуказанные ингредиенты, за исключением воды, объединяли и нагревали до 60°С при перемешивании. Затем добавляли достаточное количество воды при 60°С при интенсивном перемешивании для эмульгирования ингредиентов, а затем добавляли воду q.s. 100 г.
Пример 16
Композиция с замедленным высвобождением
Масса
Ингредиент
Активный ингредиент Микрокристаллическая целлюлоза (заполнитель) 1-35 Сополимер метакриловой кислоты Натрий гидроксид Гидроксипропил метилцеллюлоза Стеарат магния
Диапазон 50-95
1-35
0,1-1,0 0,5-5,0 0,5-5,0
Диапазон 1 (%)
70-90
5-15 1 5-12,5
0,2-0,6 1-3 1-3
Диапазон 2
0,6
10,0
0,4
2,0 2,0
Составы с замедленным высвобождением получали следующим образом: соединение и рН-зависимое связующее вещество, а также любые дополнительные наполнители тщательно смешивали (в сухом виде). Затем сухую смесь гранулировали в присутствии водного раствора сильного основания, который распыляли в смешанный порошок. Гранулят сушили, просеивали, смешивали с дополнительными смазывающими веществами (такими как тальк или стеарат магния) и спрессовывали в таблетки. Некоторые водные растворы сильных оснований представляли собой растворы гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид натрия или калия, предпочтительно гидроксида натрия, в воде (необязательно содержавшие до 25% смешивающихся с водой растворителей, таких как низшие спирты).
Полученные таблетки могут быть покрыты дополнительным плёнкообразующим агентом в целях маркировки, маскировки вкуса и для облегчения проглатывания. Обычно плёнкообразующий агент должен присутствовать в количестве, находящемся в диапазоне между 2% и 4% от массы таблетки. Подходящие плёнкообразующие агенты хорошо известны в данной области и включают гидроксипропилме-тилцеллюлозу, катионные сополимеры метакрилатов (сополимеры диметиламиноэтилметакрилата/ме-тилбутилметакрилата - Eudragit(r) Е - Rohm. Pharma) и т.п. Указанные плёнкообразующие агенты необязательно могут содержать красители, пластификаторы и другие дополнительные ингредиенты.
Спрессованные таблетки предпочтительно имеют твёрдость, достаточную для того, чтобы выдержать давление 8 кПа при сжатии. Размер таблетки будет зависеть, прежде всего, от количества соединения в таблетке. Указанные таблетки будут содержать от 300 до 1100 мг соединения в виде свободного основания. Предпочтительно указанные таблетки будут содержать соединение в виде свободного основания в количествах, находящихся в диапазонах примерно 10-200 мг, 100-300 мг или 400-600 мг.
Для того, чтобы влиять на скорость растворения, регулировали время, в течение которого содержавший соединение порошок подвергали влажному смешиванию. Предпочтительно общее время смешивания порошка, то есть время, в течение которого указанный порошок подвергали воздействию раствора гидроксида натрия, будет находиться в диапазоне от 1 до 10 минут, предпочтительно от 2 до 5 минут. После гранулирования частицы извлекали из гранулятора и помещали в сушильный аппарат с псев-доожиженным слоем для сушки при температуре примерно 60°С.
Пример 17
Анализы ALDH2
Стандартные реакционные смеси для ALDH2 содержали 150 мкМ формальдегида, 2,5 мМ НАД+, 10 мМ MgCl2 и 10 нМ рекомбинантного ALDH2 человека в 50 мМ буфере Hepes, pH 7,4, 0,01% Tween 20 в конечном объёме 50 мкл с применением 384-луночных планшетов. Реакцию запускали после 60 мин предварительного выдерживания соединения с ALDH2 и формальдегидом посредством добавления НАД+ и реакционную смесь оставляли на 90 мин. Активность фермента определяли посредством контроля образования НАДН с применением ридера Perkin-Elmer Envision с длинами волн возбуждения и эмиссии, установленными на отметках 340 и 460 нм соответственно.
Анализы МАО-А и МАО-В
МАО анализы включали люминогенный субстрат МАО, рабочие буферы, реагент проявления лю-циферина и восстанавливающий буфер с эстеразой. Стандартные реакционные смеси для МАО содержали микросому, содержавшую МАО-А (2 мкг) или МАО-В (10 мкг), 160 мкМ субстрат для МАО-А или 16 мкМ субстрат для МАО-В, МАО-А буфер (100 мМ буфер Hepes, pH 7,5, 5% глицерина) или МАО-В буфер (100 мМ Hepes, pH 7,5, 5% глицерина, 10% диметилсульфоксида) в конечном объёме 30 мкл. Реакцию запускали после 20 мин предварительного выдерживания указанного фермента с соединениями посредством добавления субстрата для фермента и указанной реакции позволяли продолжаться в течение 60 минут. Затем добавляли реагент проявления восстановленного люциферина (30 мкл) для завершения МАО реакции и одновременного превращения производного, представляющего собой метиловый сложный эфир, в люциферин и излучения света. Количество излучённого света прямо пропорционально активности МАО. Смеси дополнительно выдерживали в течение 20 мин и активность фермента определяли с применением ридера Perkin-Elmer Envision.
Примечание: IC50 означает концентрацию соединения, при которой происходит 50% ингибирование
реакции. В случае конкурентного ингибирования IC50 = 2Ki, если субстрат находится в концентрации
Km, согласно соотношению Ki = + (концентрация субстрата/Km)].
Репрезентативные данные для нескольких соединений представлены в таблице ниже.
ТАБЛИЦА 1 - ALDH-2 И МАО ИНГИБИРОВАНИЕ
НОМЕ
СОЕДИНЕНИЕ
IC50 HALDH2
1С50 НМАО-А
МКМ
IC50 НМАО-В
МКМ
2,6-д ихлор-4-(2-метоксиэтокси)-Л/-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид
ИЗО
изо
2,6-дихлор-Л/-[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин -4-ил)бензил]бензамид
102
изо
изо
2-хлор-3-фтор-/У-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид
215
изо
изо
2-хлор-6-метил-/V-(4-(2-OKCO-1 ,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид
изо
изо
2,6-диметил-/У-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид
166
изо
изо
2,6-дихлор-Л/-[4-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамид
1113
изо
изо
2-хлор-3,6-дифтор-Л/-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид
464
изо
изо
2,6-д ихлор-Л/-(3- метил-4- (2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид
480
изо
изо
2,6-дихлор-Л/-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид
2093
изо
изо
2,6-дифтор-Л/-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид
890
изо
изо
2-хлор-6-фтор-/У-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид
379
изо
изо
2,6-дихлор-/У-(2-фтор-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид
304
изо
изо
НОМЕ
СОЕДИНЕНИЕ
1С60 HALDH2
1С50 НМАО-А
МКМ
1С60 НМАО-В
МКМ
2,6-дихлор-/У-(4-(5-фтор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамид
изо
изо
моно-(4-{4-[(2,6-
дихлорбензоиламино)метил]фенил}-2 -оксо-2Н-пиридин-1-ил метиловый) эфир ортофосфорной кислоты
> 10000,0
> 129,51
изо
Вышеуказанные данные свидетельствуют о том, что соединения согласно настоящему изобретению, как правило, ингибируют фермент ALDH2 с IC50 менее чем 1 мкМ. Пример 18
Снижение алкогольной зависимости
Животные: крыс линий, объединяющих крыс, предпочитающих алкоголь, по отдельности содержали в сетчатых клетках, обтянутых проволокой из нержавеющей стали, (26x34x20 см) при постоянной температуре 21±1°С и изменяли на противоположный 12 часовой цикл чередования света и темноты (период темноты 10:00-22:00). Указанные крысы потребляли значительно больше алкоголя, чем крысы соответствующих контрольных линий: селективно выведенные не предпочитающие алкоголь (НП), употребляющие слабоалкогольные напитки (САН) крысы и крысы линии Wistar. Крыс ФК и П выводили из крыс линии Wistar. Воду и пищу (Agway Prolab Rat/Mouse/Hamster 3000 formula, Agway, Сиракузы, США) предоставляли ad lib (без ограничений).
Создание исходного уровня: исходя из стандартного способа (Murphy et al., 1988; Rezvani и Grady, 1994; Rezvani et al., 1995) предпочитающим алкоголь крысам в течение суток предоставляли доступ к воде в трубке Рихтера с последующими 3 сутками свободного доступа к раствору 10% (об./об.) этанола, предоставленному в качестве единственного источника жидкости. После этого крысам предоставляли выбор между алкоголем и водой на протяжении оставшейся части исследования. Все эксперименты предусматривали 24 ч свободного доступа к пище, воде и алкоголю с возможностью выбора между двумя
жидкостями.
Описание эксперимента: после создания стабильного исходного уровня употребления алкоголя и воды сохраняли непрерывный доступ указанных животных к алкоголю и воде с возможностью выбора между двумя жидкостями в течение примерно 2 месяцев. Затем крысы получали однократную в/б инъекцию носителя, представлявшего собой солевой раствор, или испытываемого соединения в 09:30 до полудня. Употребление алкоголя и воды оценивали через 6 и 24 ч после инъекции. Употребление пищи оценивали через 24 ч после инъекции.
Хроническое системное введение: эксперимент по хроническому введению проводили с участием взрослых самцов П крыс. После создание стабильных исходных уровней употребления алкоголя и воды и исходя из плана перекрёстного эксперимента испытываемое лекарственное средство или носитель вводили в/б один раз в сутки в течение 10 суток подряд. Употребление алкоголя и воды оценивали через 6 и 24 ч после осуществления лечения, тогда как употребление пищи оценивали через 24 ч после лечения. Каждая крыса получала как лекарственное средство, так и носитель, и между введениями указанных веществ устанавливали период вымывания, составлявший 3 суток.
Статистический анализ: результаты выражали в виде средних значений ± стандартная погрешность средней величины (SEM). Употребление алкоголя (г/кг) вычисляли посредством умножения объёма употреблённого алкоголя на 10% и 0,7893 (плотность этанола) /масса тела животного в кг. Предпочтение алкоголя, выраженное в процентах, вычисляли следующим образом: (объём употреблённого алкоголя в мл/общее потребление жидкости в мл) x 100 (Rezvani et al., 1990; Rezvani и Grady, 1994). Статические различия между различными группами определяли с применением дисперсионного анализа с последующим применением защищенного t-критерия Ньюмена-Кейлса.
Самостоятельный приём алкоголя крысами
Предпочитающих алкоголь (иП) самцов крыс приучали к ежедневному (с понедельника по пятницу) самостоятельному приёму алкоголя (10% об./об.) в оперантных условиях. Применяли фиксированное отношение 3 (ФОЗ), где крысы должны были 3 раза нажать на рычаг, чтобы получить одну каплю алкоголя в течение 20-минутных сессий (Cowen et al., 2005а; Cowen et al., 2005b; Lawrence et al., 2006). Доступность алкоголя была обусловлена присутствием обонятельного стимула (2 капли ванильной эссенции, помещённые на основание оперантной камеры непосредственно под работающий рычаг), а также 1-секундными световыми стимулами при достижении ФОЗ. Для каждой сессии фиксировали общее количество ответных реакций в случае алкоголя и воды. После формирования поведения, представляющего собой нажатие на рычаг, и стабильного самостоятельного приёма алкоголя крысам перорально вводили носитель или соединение согласно примеру 5 (5, 10 и 30 мг-экв/кг) за 1 ч до начала каждой сессии в по-зиционно уравненной последовательности. Каждая крыса получала все дозы лекарственного средства и носитель один раз в неделю в случайном порядке. При введении соединения согласно примеру 5 в дозах 10 и 30 мг-экв/кг значительно сократилось количество нажатий на рычаг в случае алкоголя (фиг. 1).
Пример 19
Уменьшение зависимости от кокаина и случаев рецидива
Вводимый внутривенно кокаин (0,35 мг/кг/инъекц.) применяли в модели оператного самостоятельного приёма и возобновления у крыс. В указанной модели крысы, пристрастившиеся к кокаину, неоднократно нажимали на рычаг для получения внутривенной дозы (в/в) кокаина. Когда кокаин переставали вводить, крысы прекращали нажимать на рычаг. Однако крысы вновь начинали нажимать на рычаг для получения кокаина (восстановление), если подвергались воздействию вводимой внутрибрюшинно (в/б) небольшой дозы (10 мг/кг) кокаина, которая обычно не оказывает влияния на животных, ранее не употреблявших кокаин. Указанная модель представляет собой действующую животную модель рецидива у людей, пристрастившихся к кокаину, и на указанной модели исследовали способность соединений формулы (I) блокировать тягу к кокаину и препятствовать рецидиву.
Применяли самцов крыс Sprague-Dawley с катетеризацией ярёмной вены. Крысам предоставляли выбор из двух рычагов в камере для испытания/обучения. Опускание работающего рычага приводило к подаче кокаина, представлявшего собой подкрепляющий стимул, тогда как опускание неработающего рычага не приводило к подкреплению условного рефлекса. В ходе исходной 15-часовой сессии обучения фиксированному отношению (ФО) 1 (ФО1 означало, что одно нажатие на рычаг равнялось подаче одной порции вещества, вызывавшего подкрепление) к работающему рычагу привязывали шарик пищи для стимулирования нажатия на рычаг, и каждое нажатие на работающий рычаг приводило к подаче одного шарика пищи массой 45 мг (Noyes, Ланкастер, NH). На следующий день в случае нажатия на рычаг при ФО1 подкрепляющий стимул заменяли на кокаин (0,35 мг/кг/инъекц., подаваемый через 0,27 с). Подкрепление кокаином производили в модифицированном режиме ФО1, так что каждая инфузия наркотического вещества сопровождалась зажиганием света, представлявшего собой подкрепляющий стимул, над работающим рычагом и 20-секундным периодом ожидания, во время которого нажатия на работающий рычаг учитывались, но не приводили к подаче подкрепляющего стимула. Через 20 с стимулирующий свет выключали, и первое же нажатие на рычаг снова приводило к подаче наркотического вещества. Опускание неработающего рычага не имело никаких последствий. Ежедневные сессии обучения для ка
ждой группы продолжались 2 часа или до тех пор, пока субъект не получал 200 инфузий наркотического вещества, в зависимости от того, что наступало раньше. Субъекты находились в режиме обучения самостоятельному введению наркотического вещества до тех пор, пока не был выполнен критерий формирования поведения (среднее количество нажатий на работающий рычаг варьировалось менее чем на 10% в течение 3 последовательных суток обучения). Указанное обучение обычно занимало 10-14 суток. Угасание и восстановление
Для проведения экспериментов по угасанию и восстановлению требовались крысы, демонстрировавшие стабильный ответ (изменчивость в 2 последовательных сессиях не выше 15%) на режим подкрепления ФО1. После выполнения указанных критериев начинали производить действия, приводившие к угасанию, так что нажатия на рычаг больше не приводили к подаче вещества, представлявшего собой подкрепляющий стимул. Когда средний ответ в целом по трём последовательным сессиям угасания падал до 15% ответа при поддерживании режима подкрепления, проводили испытание субъектов на восстановление. В случае животных, подвергнутых воздействию кокаина, восстановление инициировали с применением не зависящей от прочих доз инъекции кокаина (10 мг/кг в/б) непосредственно перед сессией восстановления. С целью повышения статической мощности и, следовательно, уменьшения количества применённых животных второй период угасания инициировали через 3-4 суток после первого, что позволяло производить дополнительные внутригрупповые сравнения. В экспериментах применяли способ межсессионного обучения и испытания, согласно которому животных обучали самостоятельному приёму наркотического вещества. Затем их поведение гасили, а затем инициировали восстановление через различное количество суток.
Результаты: влияние соединений формулы (I) на вызванный кокаином рецидив
В/б инъекции соединений формулы (I) дозозависимо препятствовали возникновению рецидива в случае кокаина. Животных обучали самостоятельному приёму кокаина (0,35 мг/кг/инъекц.) до тех пор, пока они не достигали стабильного ответа. Затем указанных животных продолжали обучать в тех же камерах, однако кокаин стал для них недоступен. Как только указанные животные снижали ответ, заключавшийся в нажатиях на рычаг, до минимального уровня (угасание), им давали инициирующую дозу кокаина (10 мг/кг), и в результате количество их ответных нажатий на рычаг значительно увеличивалось (рецидив). Те же животные, получавшие эффективное количество соединений формулы (I) до инициирующей инъекции кокаина, не демонстрировали увеличения количества ответных нажатий на рычаг (отсутствие рецидива).
Восстановление рефлекса у крыс под действием стимула, связанного с подачей кокаина Обучение самцов крыс линии Sprague Dawley (SD) включало 3 отдельных этапа. Сначала, в ходе самостоятельного приёма, животных обучали нажимать на рычаг для получения кокаина с предъявлением сопутствующих стимулов, связанных с подачей наркотического вещества. Крыс, которые выполняли критерии привыкания, включали в состав участников исследования. Впоследствии, в ходе угасания при отсутствии стимула, поведение, обусловленное зависимостью от стимула, представлявшего собой кокаин, гасили. Наконец, в ходе восстановления под действием стимула, представлявшего собой кокаин, исследовали влияние соединений на количество нажатий на рычаг после предъявления стимула (фиг. 2). Самостоятельный приём кокаина
Крыс обучали самостоятельному в/в приёму кокаина (0,35 мг/кг/инъекция) ежедневно (с понедельника по пятницу) в стандартных оперантных камерах с убирающимися рычагами (Coulbourn Instruments, PA). В ходе ежедневной 2-часовой сессии крысы получали 0,05 мл раствора для инфузии, содержащего 0,35 мг/кг кокаина, каждый раз, когда нажимали на работающий рычаг. Световой и звуковой стимул включали в течение 2 с совместно с запуском насоса, с помощью которого подавали раствор кокаина. Требовались крысы, сохранявшие скорость инфузии > 20+ в сутки в течение по меньшей мере 10 суток перед переходом к угасанию обучения. Крыс, которые не выполняли указанный критерий, исключали из состава участников исследования.
Угасание при отсутствии стимула
В ходе сессий угасания нажатия на рычаг больше не вызывали инфузию кокаина, и предъявление светового/звукового стимула отсутствовало. Крысы получали максимум 15 сессий угасания. Считалось, что крысы имели "угасшее" поведение, если в ходе 2 последовательных сессий они демонстрировали в среднем < 15 нажатий на работающий рычаг или 30% от количества ответов на одну сессию, которые возникали в ходе последних 2 сессий самостоятельного приёма кокаина, в зависимости от того, что наступало раньше.
Восстановление под действием стимула, связанного с подачей кокаина
На следующие сутки после выполнения критериев угасания крысам перорально вводили носитель (состав 2В: 25% PEG400; 5% витамин Е TPGS; 1% ЛСН; 69% воды с 0,5% Methocel) или лекарственного средства (соединение согласно примеру 2 или соединение согласно примеру 5) перед сессией восстановления под действием стимула. Восстановление под действием стимула начинали со звукового и светового стимула. Указанная 2-часовая сессия была идентична сессии самостоятельного приёма (световой и звуковой стимул появлялся после нажатия на работающий рычаг) за исключением того, что кокаин не подавали. Количество нажатий на работающий рычаг сравнивали с количеством ответных нажатий на
рычаг в ходе угасания. Результат указанного сравнения считают мерой восстановления. На следующие сутки крыс возвращали в состояние угасания в течение по меньшей мере 2 или 3 и более сессий. Затем крысы получали вторую и последнюю сессию восстановления с лечением, противоположным тому, которое они получали при первой сессии восстановления (приём носителя или лекарственного средства). Когда крысам, которым предварительно вводили носитель, предъявляли стимулы, связанные с доступностью кокаина, количество их нажатий на рычаг значительно увеличивалось. Предъявление света/звука вызывало указанный ответ, и это интерпретировали как меру восстановления, даже если кокаин был недоступен.
Соединение согласно примеру 2 значительно уменьшало восстановление, вызванное стимулом, связанным с подачей кокаина, у крыс линии SD по сравнению с носителем, а именно на 69%, 72% и 86% при 5, 10 и 30 мг/кг соответственно (фиг. 3). Дисперсионный анализ выявил значительное влияние лечения на количество нажатий на рычаг. Значительный эффект лечения наблюдался в случае всех испытанных доз (р <0,001). Апостериорные сравнения с использованием критерия Фишера показали, что крысы, которым вводили носитель перед сессией восстановления под действием стимула, демонстрировали значительное увеличение количества нажатий на рычаг по сравнению с сессией угасания (р <0,05). После лечения с применением соединения согласно примеру 2 (5, 10 или 30 мг/кг) перед сессией восстановления под действием стимула крысы демонстрировали значительное снижение ответа, выражавшегося в нажатии на рычаг, по сравнению с введением носителя (69% ингибирование: р <0,05, 72% ингибирова-ние: р <0,05 и 86% ингибирование: р <0,01 соответственно). #р <0,01 по сравнению с угасанием; *р <0,05 и **р <0,01 по сравнению с носителем.
В ходе восстановления под действием стимула, связанного с подачей кокаина, пролекарство соединения согласно примеру 5 было эффективно в дозах 5, 10 и 30 мг-экв/кг с 59%, 55% и 50% ингибирова-нием соответственно (фиг. 4). При самой низкой испытываемой дозе 2,5 мг-экв/кг эффект незначительно отличался от эффекта носителя.
Соединение согласно примеру 5 уменьшало восстановление, вызванное стимулом, связанным с подачей кокаина у крыс линии SD. Количество нажатий на рычаг фиксировали в ходе 2-часовой сессии восстановления, вызванного стимулом. Дисперсионный анализ выявил значительное влияние лечения на количество нажатий на рычаг. Крысам, у которых был погашен ответ, выражавшийся в нажатии на рычаг, перорально вводили носитель и соединение согласно примеру 5 (2,5, 5, 10 или 30 мг-экв/кг) за 1 ч до вызванной стимулом сессии восстановления. Значительный эффект лечения наблюдался в случае испытанных доз 2,5, 5, 10 и 30 мг-экв/кг (2,5 мг/кг экв: F(2,28)= 9,39, р <0,01, n=15; 5 мг/кг экв: F(2,14)=11,47, р <0,01, n=8; 10 мг/кг экв: F(2, 18)=13,901, р <0,001, n=10; 30 мг/кг экв: F(2, 22)=18,221, р <0,001, n=12). Апостериорные сравнения с использованием критерия Фишера показали, что крысы, которым вводили носитель перед сессией восстановления под действием стимула, демонстрировали значительное увеличение количества нажатий на рычаг по сравнению с сессией угасания (р <0,01). После лечения с применением соединения согласно примеру 5 (5, 10 или 30 мг/кг) перед сессией восстановления под действием стимула крысы демонстрировали значительное снижение ответа, выражавшегося в нажатии на рычаг, по сравнению с введением носителя (59% ингибирование: р <0,05, 55% ингибирование: р <0,01 и 50% инги-бирование: р <0,01 соответственно). Апостериорные сравнения с использованием критерия Фишера показали, что эффект в случае дозы 2,5 мг/кг экв незначительно отличался от носителя (30% ингибирование, р> 0,05, н/з). (#р <0,01 по сравнению с угасанием; *р <0,05 и **р < 0,01 по сравнению с носителем).
Пример 20
Снижение никотиновой зависимости
Биологический материал: самцов крыс линии, производной от линии Wistar, (250-300 г) по прибытии в лабораторию размещали группами по две особи и поддерживали температурно-регулируемые условия при 12-часовом цикле чередования света и темноты (06:00 ч начало светового дня - 18:00 ч завершение). Животным предоставляли свободный доступ к пище и воде в течение недельного периода адаптации в лаборатории. Животных, применяемых в научных исследованиях, подвергали процедуре "хэнд-линга", размещали и умерщвляли согласно действующим руководствам NIH по использованию лабораторных животных и уходу за ними и всем применимым местным, региональным и федеральным правилам и руководствам. Животных подвергали процедуре "хэндлинга" ежедневно на протяжении нескольких суток для снижения восприимчивости к стрессу, вызванному "хэндлингом" перед экспериментальным исследованием. Объёмы выборок (например, n=8) являются достаточными для обеспечения достоверных оценок эффектов лекарственных средств.
Введение лекарственных средств: крысы линии, производной от линии Wistar, получали несколько доз соединений формулы (I), введённых внутрибрюшинно (в/б), и положительное контрольное соединение, представлявшее собой мекамиламин (1,5 мг/кг, подкожно (п/к)). Указанные соединения вводили за 30 минут до сессий СП. Соединения формулы (I) вводили в виде растворов объёмом 2 мл/кг в случае доз 7,5 мг/кг (3,75 мг/мл) и 10 мг/кг (5 мг/мл) и 3 мл/кг в случае дозы 15 мг/кг (5 мг/мл). Соединение растворяли в кукурузном масле (нап.) и обрабатывали ультразвуком в течение по меньшей мере 30 мин не ранее чем за 2 ч до введения. Мекамиламин растворяли в 0,09% изотоническом солевом растворе и вводили в объёме 1 мл/кг.
Оборудование: обучение самостоятельному приёму пищи и никотина происходило в 8 стандартных оперантных камерах Coulbourn. Каждую камеру размещали в звуконепроницаемом ящике. Оперантные камеры были оснащены двумя рычагами, закреплёнными на высоте 2 см от пола, при этом световой стимул помещали на 2 см выше правого рычага на задней стенке камеры. В случае обучения приёму пищи кормушка была расположена в 2 см слева/справа от обоих рычагов, в середине задней стенки. Внутривенные инфузии производили в объёме 0,1 мл в течение секундного интервала с помощью инфузионного насоса (Razel, CT), размещённого за пределами звуконепроницаемой камеры.
Обучение приёму пищи: нажатие на рычаг фиксировали, как показано в способе Hyytia et al. (1996). Сначала крысам сокращали количество пищи до 15 граммов ежесуточно (так что масса их тела составляла примерно 85% от массы тела при неограниченном питании). После двух суток ограниченного питания крыс обучали ответной реакции для получения пищи в режиме подкрепления, представлявшем собой фиксированное отношение 1 (ФО1) (1 шарик пищи при каждом нажатии на рычаг), с 1-секундным периодом ожидания (ПО-1с) после каждого подкрепления. Сессии обучения проводили дважды в сутки, и периоды ожидания (ПО) постепенно увеличивали до 20 с. После того как крысы приобретали устойчивый исходный уровень ответа в режиме подкрепления ФО1-ПО-20с, их возвращали к питанию ad libitum до начала подготовки к операции по имплантации внутривенного катетера в ярёмную вену. Хирургическая операция: крыс подвергали анестезии смесью кетамина/ксилазина, и катетеры из силастика для длительной катетеризации ярёмной вены вводили в наружную ярёмную вену и подкожно пропускали к по-лиэтиленому блоку, закреплённому на спине животных. Блок катетера состоял из силастиковой трубки длиной 13 см (внутренний диаметр 0,31 мм; внешний диаметр 0,64 мм), прикреплённой к направляющей канюле, которая была изогнута под прямым углом. Канюлю вделывали в основание из стоматологического цемента и закрепляли с применением квадратного куска прочной сетки 2x 2 см. Катетер подкожно пропускали от спины крыс к ярёмной вене, где его вводили и закрепляли швом с применением нерасса-сывающейся шёлковой нити. После успешного завершения хирургической операции крысы предоставляли 3-5 суток для восстановления перед запуском сессий самостоятельного приёма. В течение периода восстановления крысы сохраняли доступ к пище ad libitum (без ограничений), и их катетеры ежедневно промывали 30 единицами/мл гепаринизированного солевого раствора, содержавшего 66 мг/мл тименти-на, для предотвращения свертывания крови и возникновения инфекции в катетерах.
Самостоятельный приём никотина: после успешного восстановления после хирургической операции по имплантации катетера крыс снова лишали пищи настолько, что масса их тела составляла 85% от массы тела при неограниченном питании. После начала сессий самостоятельного приёма субъектов обучали самостоятельному в/в приёму никотина в режиме подкрепления ФО1-ПО-20 в течение 1-часовых исходных сессий 5 суток в неделю до тех пор, пока не вырабатывался стабильный ответ. Стабильный ответ определяли как менее чем 20% изменчивость на протяжении 3 последовательных сессий. После формирования стабильного ответа для получения никотина испытывали различные дозы соединений формулы (I) с применением внутригруппового плана эксперимента по схеме латинского квадрата. Крысам позволяли самостоятельно принимать никотин после введения каждой дозы соединений формулы (I) в течение 1 сессии испытания, и впоследствии крысы "возвращали исходный уровень ответа" в течение 1-3 суток перед испытанием следующей дозы в ходе сессий самостоятельного приёма того же испытания. После испытания первого соединения крысы получали положительное контрольное соединение, представлявшее собой мекамиламин (1,5 мг/кг), вводимое согласно плану перекрёстного эксперимента. В ходе сессий СП крыс промывали солевым раствором перед сессией испытания для обеспечения проходимости катетера и снова промывали после сессий испытаний 30 единицами/мл гепаринизированного солевого раствора, содержавшего 66 мг/мл тиментина, для предотвращения свертывания крови и возникновения инфекции в катетерах. Если проходимость катетера вызывала сомнение, о чём свидетельствовали неожиданное изменение скорости ответа или невозможность взятия крови из катетера, производили инфузию 0,1 мл анестезирующего средства кратковременного действия (бревитала). Животные с катетерами, обладавшими проходимостью, демонстрировали быструю потерю мышечного тонуса в течение 3 секунд. Крыс с катетерами, больше не обладавшими проходимостью согласно испытанию бревиталом, удаляли из эксперимента.
Анализ данных: данные собирали в режиме реального времени с нескольких оперантных камер и публиковали в виде среднего суммарного количества нажатий на рычаг для приёма никотина. Данные анализировали с применением пакет программ обработки статистических данных StatView на PC-совместимом компьютере.
Результаты: влияние соединений на самостоятельный приём никотина Увеличение доз соединений формулы (I), введённых как описано в вышеуказанном протоколе, уменьшало количество нажатий на рычаг (изображённое на графике как количество инфузий) для приёма никотина.
Самостоятельный приём никотина крысами
Кратковременное лечение
Самцов крыс линии SD обучали самостоятельному в/в приёму никотина (0,03 мг/кг/инъекц.) ежедневно (с понедельника по пятницу) в стандартных оперантных камерах с убирающимися рычагами (MED Associates, Inc.) как опубликовано ранее (Levin et al., 2003; Levin et al., 2007). В ходе ежедневной
сессии длительностью 45 мин крысы получали 0,05 мл инфузионного раствора 0,03 мг/кг/инфузия никотина каждый раз, когда нажимали на работающий рычаг. Световой и звуковой стимул включали в течение 0,5 с совместно с запуском насоса, который подавал раствор никотина. Сессии проходили ежедневно в течение по меньшей мере 10 суток до начала испытания лекарственного средства. Ежедневно готовили свежие растворы соединений согласно примеру 2 и примеру 5 в составе 2В, содержащем 25% PEG400; 5% витамина Е TPGS; 1% ЛСН; 69% воды с 0,5% Methocel, для перорального приёма доз. Дозы соединения согласно примеру 2 вводили согласно экспериментальной схеме позиционно уравненной последовательности за 1 ч до каждой сессии приёма никотина. Каждая крыса получала все дозы лекарственных средств и носитель в случайном порядке. Пероральное введение лекарственных средств осуществляли дважды в неделю. Соединение согласно примеру 2 в дозах 10, 30 и 60 мг/кг значительно уменьшало количество инфузий никотина по сравнению с носителем (26%, 28% и 31% ингибирование соответственно). Дозы 1 и 5 мг/кг не оказывали эффекта (фиг. 5).
Соединение согласно примеру 5 испытывали в исследовании с применением 4 независимых групп. Каждая группа перорально получала или носитель, или 1 из 3 доз соединения согласно примеру 5 (5, 10 или 30 мг-экв/кг). 2 наиболее высокие дозы соединения согласно примеру 5 (10 и 30 мг-экв/кг) значительно увеличивали количество инфузий никотина по сравнению с носителем (51 и 68% ингибирование соответственно). Доза 5 мг/кг была неэффективна.
Длительное лечение
После завершения исследования кратковременного лечения соединением согласно примеру 5 тех же животных применяли для испытания влияния 7-дневного постоянного перорального введения соединения согласно примеру 5 на модели самостоятельного приёма никотина. Крысам перорально вводили соединение согласно примеру 5 (5, 10 или 30 мг-экв/кг) или носитель за 1 ч до сессии самостоятельного приёма никотина в течение 7 последовательных суток. Соединение согласно примеру 5 в дозах 10 и 30 мг-экв/кг значительно уменьшало количество инфузий никотина по сравнению с носителем в течение 7 суток постоянного перорального введения (48 и 62% ингибирование соответственно). Аналогично кратковременному лечению доза 5 мг-экв/кг была неэффективна (фиг. 7). Устойчивость к терапевтическому воздействию в ходе исследования не развивалась (данные не представлены). В исследовании самостоятельного приёма никотина животные должны были удовлетворять предварительно определённым критериям (например, принадлежать к определённой линии крыс, обеспечивать минимальное количество ин-фузий никотина, поддерживать устойчивый исходный уровень самостоятельного приёма никотина на всём протяжении исследования, иметь в/в катетеры, обладавшие проходимостью и т.д.), чтобы быть включёнными в число участников анализа.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
где
R1 представляет собой водород, C^^ram или -CH2OP(O)(OR20)(OR21); R2 представляет собой водород, C^^ram или галоген;
каждый из R3, R4, R5, R6, R9, R10, R12 и R13 независимо представляет собой водород, галоген или
R11 представляет собой водород или -О-(C1-6алкил)-О-(C1-6алкил); R7 представляет собой водород или C^mmi; и
20 21 + + +
каждый из R и R независимо представляет собой Na , Li , K , водород или ^^алюш; или фармацевтически приемлемая соль или таутомер указанного соединения.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой водород.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1-6алкил.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой -CH2OP(O)(OR20)(OR21), а каж-
20 21 + + +
дый из R20 и R21 независимо представляет собой Na+, Li+, K+ или водород.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R2 представляет собой метил, фтор или хлор.
7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что один из R3, R4, R5 или R6 представляет собой метил или фтор.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R7 представляет собой водород или метил.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R9 и R13 не является водоро-
дом.
10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что по меньшей мере один из R9 и R13 представляет собой галоген или ^^алки.
11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что каждый из R9 и R13 независимо представляет собой хлор или метил.
12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что каждый из R10 и R12 независимо представляет собой водород, хлор, фтор или метил.
13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что каждый из R10, R11 и R12 представляет собой водород.
14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R11 представляет собой -O-(C1-6алкил)-О-(C1-6алкил).
15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что R11 представляет собой -ОСН2СН2ОСН3.
16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что
R1 представляет собой водород, метил или -CH2OP(O)(OR20)(OR21); R2 представляет собой водород, метил или фтор;
каждый из R3 или R4 независимо представляет собой водород или метил; каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород или фтор;
представляет собой водород; R9 представляет собой водород, хлор, фтор или метил; R10 представляет собой водород или фтор; R11 представляет собой водород или -ОСН2СН2ОСН3; R12 представляет собой водород или фтор; R13 представляет собой водород, хлор, фтор или метил; и
20 21 + + +
каждый из R20 и R21 независимо представляет собой Na+, Li+, K+ или водород.
17. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой
или фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или таутомер указанного соединения. 20. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
2,6-дихлор-4-(2-метоксиэтокси)-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида;
2,6-дихлор-N-[4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамида;
2-хлор-3-фтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида;
2-хлор-6-метил-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида;
2,6-диметил-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида;
2,6-дихлор-N-[4-(6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил]бензамида;
2-хлор-3,6-дифтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида;
2,6-дихлор-№(3 -метил-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида;
2,6-дихлор-№(4-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида;
2,6-дифтор^-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида;
2-хлор-6-фтор-N-(4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида;
2,6-дихлор-N-(2-фтор-4-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида;
2,6-дихлор-N-(4-(5 -фтор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)бензил)бензамида и
моно-(4-{4-[(2,6-дихлорбензоиламино)метил]фенил}-2-оксо-2Н-пиридин-1-илметилового) эфира ортофосфорной кислоты; или
фармацевтически приемлемая соль или таутомер указанного соединения.
21. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с привыканием к агентам, стимулирующим выработку дофамина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-20 и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Способ лечения химической зависимости от агента, стимулирующего выработку дофамина, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-20 млекопитающему, нуждающемуся в этом.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что агент, стимулирующий выработку дофамина, выбран из группы, состоящей из кокаина, опиатов, амфетаминов, никотина и алкоголя.
24. Способ снижения употребления млекопитающим алкоголя, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1 -20 или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения млекопитающему, нуждающемуся в этом.
25. Применение соединения по любому из пп.1-20 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с привыканием к агентам, стимулирующим выработку дофамина.
21.
21.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025573
025573
- 1 -
- 1 -
(19)
025573
025573
- 1 -
- 1 -
(19)
025573
025573
- 4 -
- 3 -
(19)
025573
025573
- 15 -
- 15 -
025573
025573
- 15 -
- 15 -
025573
025573
- 25 -
- 25 -
025573
025573
- 26 -
- 26 -
025573
025573
- 27 -
025573
025573
- 30 -
- 30 -
025573
025573
- 35 -
- 35 -
025573
025573
- 35 -
- 35 -
025573
025573
- 44 -
- 44 -
|
