|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Пероральная фармацевтическая композиция в форме дозированной единицы, содержащая липофильное лекарственное вещество в дисперсии в физиологически приемлемом непрерывном водном геле, содержащем желатин в качестве гелеобразующего агента, где указанное лекарственное вещество представляет собой ибупрофен или кетопрофен и указанный непрерывный водный гель имеет рН в диапазоне от 4 до 4,5. 2. Композиция по п.1, где физиологически приемлемый водный гель содержит желатин типа В. 3. Композиция по п.1 или 2, где физиологически приемлемый водный гель содержит желатин типа А. 4. Применение липофильного лекарственного вещества, которое представляет собой ибупрофен или кетопрофен, для изготовления пероральной фармацевтической композиции по п.1 для перорального введения в способе лечения человека или отличного от человека животного для борьбы с состоянием, чувствительным к указанному лекарственному веществу. 5. Способ лечения состояния, чувствительного к ибупрофену или кетопрофену, у человека или отличного от человека животного путем перорального введения ему эффективного количества пероральной фармацевтической композиции по п.1.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Пероральная фармацевтическая композиция в форме дозированной единицы, содержащая липофильное лекарственное вещество в дисперсии в физиологически приемлемом непрерывном водном геле, содержащем желатин в качестве гелеобразующего агента, где указанное лекарственное вещество представляет собой ибупрофен или кетопрофен и указанный непрерывный водный гель имеет рН в диапазоне от 4 до 4,5. 2. Композиция по п.1, где физиологически приемлемый водный гель содержит желатин типа В. 3. Композиция по п.1 или 2, где физиологически приемлемый водный гель содержит желатин типа А. 4. Применение липофильного лекарственного вещества, которое представляет собой ибупрофен или кетопрофен, для изготовления пероральной фармацевтической композиции по п.1 для перорального введения в способе лечения человека или отличного от человека животного для борьбы с состоянием, чувствительным к указанному лекарственному веществу. 5. Способ лечения состояния, чувствительного к ибупрофену или кетопрофену, у человека или отличного от человека животного путем перорального введения ему эффективного количества пероральной фармацевтической композиции по п.1.
Евразийское ои 025571 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента (51) Int. Cl. А61К9/00 (2006.01)
2017.01.30
(21) Номер заявки 201391369
(22) Дата подачи заявки
2011.10.19
(54) ПЕРОРАЛЬНЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ДИСПЕРСНЫЕ КОМПОЗИЦИИ
(31) PCT/GB2011/000563
(32) 2011.04.11
(33) GB
(43) 2014.03.31
(86) PCT/GB2011/052027
(87) WO 2012/140392 2012.10.18
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АЙАНДА ГРУП АС (NO)
(72) Изобретатель:
Драгет Курт Ингар, Энгельсен Стейнар Йохан, Сетернес Туре, Хаттрем Магнус, Хауг Ингвильд Йоханне (NO)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В. (RU)
(56) US-B1-6482465
WO-A1-2004054539
ЕР-А2-0950402
WO-A2-2010122357
US-A-3137630
WO-A1-2010058853
WO-A2-2011128634
(57) В изобретении предлагается пероральная фармацевтическая композиция возможно в форме дозированной единицы, содержащая липофильное лекарственное вещество в дисперсии в физиологически приемлемом непрерывном водном геле, содержащем желатин в качестве гелеобразующего агента, где указанное лекарственное вещество представляет собой ибупрофен или кетопрофен и указанный непрерывный водный гель имеет рН в диапазоне от 4 до 4,5.
Данное изобретение относится к пероральным фармацевтическим композициям в форме дисперсий в гелеобразных водных эмульсиях, содержащим липофильное лекарственное вещество, представляющее собой ибупрофен или кетопрофен, и к способам лечения человека с их помощью.
Многие лекарственные вещества, то есть физиологически активные компоненты фармацевтических композиций, имеют неприятный вкус и/или запах. Таким образом, любая терапевтическая или профилактическая схема приема, которая включает потребление дозированных единиц с неприятным вкусом или отталкивающим запахом, в своей основе связана с риском несоблюдения пациентом режима лечения.
Кроме того, когда стандартная доза лекарственного вещества велика, пероральные стандартные лекарственные формы, например таблетки или капсулы, также могут быть большими и поэтому трудными для проглатывания пожилыми или маленькими пациентами и, кроме того, могут вызывать рвотную реакцию даже у здоровых взрослых. Таким образом, любая терапевтическая или профилактическая схема приема, которая включает потребление больших количеств дозированных единиц или некоторого количества больших, трудных для проглатывания дозированных единиц, в своей основе связана с риском несоблюдения пациентом режима лечения.
Для некоторых лекарственных веществ в качестве средства доставки лекарственного вещества можно использовать жевательную таблетку, пастилку для рассасывания или пленку, которая растворяется во рту. Однако это непригодно, когда лекарственное вещество имеет горький или неприятный вкус или когда оно предназначено главным образом для поглощения ниже по желудочно-кишечному тракту.
Ранее авторы изобретения обнаружили, что лекарственные вещества могут быть введены без этих проблем, когда они заключены в кусочек мягкой жевательной гелеобразной эмульсии масло-в-воде. Ли-пофильные лекарственные средства могут быть растворены в липидной фазе. Когда лекарственное вещество представляет собой гидрофильное лекарственное средство, оно может быть растворено в водной фазе в указанной эмульсии масло-в-воде, то есть в виде гелеобразной эмульсии вода-в-масле-в-воде ("двойная эмульсия").
Теперь авторы изобретения неожиданно обнаружили, что вместо растворения лекарственного средства во внутренней фазе эмульсии (то есть липофильного лекарственного средства в масляной фазе эмульсии масло-в-воде или гидрофильного лекарственного средства в водной фазе эмульсии вода-в-масле-в-воде), лекарственное вещество может быть диспергировано в виде твердого вещества, например в форме частиц, в любой наиболее подходящей фазе. Таким способом может быть достигнута особенно высокая загрузка лекарственным средством с уменьшением, таким образом, необходимости потребления пациентом многочисленных или слишком больших по размеру дозированных единиц.
Это особенно полезно, когда лекарственные вещества, подлежащие введению, имеют устойчивый неприятный вкус.
Таким образом, в одном аспекте изобретения предлагается пероральная фармацевтическая композиция в форме дозированной единицы, содержащая липофильное лекарственное вещество в дисперсии в физиологически приемлемом непрерывном водном геле, содержащем желатин в качестве гелеобразую-щего агента, где указанное лекарственное вещество представляет собой ибупрофен или кетопрофен и указанный непрерывный водный гель имеет рН в диапазоне от 4 до 4,5.
В одном воплощении физиологически приемлемый водный гель содержит желатин типа В. В другом воплощении физиологически приемлемый водный гель содержит желатин типа А.
В другом аспекте изобретения предлагается применение липофильного лекарственного вещества, которое представляет собой ибупрофен или кетопрофен, для изготовления пероральной фармацевтической композиции, как она определена выше, для перорального введения в способе лечения человека или отличного от человека животного для борьбы с состоянием, чувствительным к указанному лекарственному веществу.
В еще одном аспекте в изобретении предлагается способ лечения состояния, чувствительного к ибупрофену или кетопрофену, у человека или отличного от человека животного путем перорального введения ему эффективного количества пероральной фармацевтической композиции, как она определена выше.
Гелеобразные эмульсии по изобретению предпочтительно находятся в мягкой жевательной форме.
Подходящие липофильные лекарственные средства включают кетопрофен и особенно ибупрофен.
Настоящее изобретение включает дисперсию лекарственного средства в фазе, в которой оно не является полностью растворимым. Вследствие этого лекарственное вещество остается в твердой, например, в некоторой степени кристаллической форме в композициях, способах и применениях по изобретению.
Для облегчения равномерного диспергирования во всей фазе, содержащей его, лекарственное вещество предпочтительно находится в форме частиц. Оптимальный размер частиц для хорошей дисперсии и хорошего вкуса полученной гелеобразной эмульсии варьируется в зависимости от природы лекарственного средства и состава фазы, в которой его растворяют, однако подходящими размерами частиц (например, модальным максимальным размером частиц) являются 0,5-25 мкм, предпочтительно 1-20 мкм, в частности 2-15 мкм.
Особенно предпочтительно композиции по изобретению содержат два или более лекарственных
средств или даже одно или более липофильных лекарственных средств в комбинации с одним или более гидрофильными лекарственными средствами, где лекарственные средства диспергированы в водной и масляной фазах эмульсии соответственно.
Композиции по изобретению предпочтительно находятся в форме дозированной единицы, и каждая дозированная единица обычно содержит от 10 до 100%, предпочтительно от 50 до 100% рекомендованной суточной (или однократной) дозы конкретного лекарственного вещества. Примеры рекомендованных суточных или однократных доз некоторых лекарственных веществ, упоминаемых в данном описании изобретения, представлены в таблице.
Когда реципиент-человек является ребенком, композиции по изобретению являются особенно подходящими, так как они могут быть легко и точно разделены, например, путем разрезания ножом с получением дозы, требующейся для конкретного возраста или соотношения массы тела/размер ребенка. По этой причине предпочтительно маркировать дозированную единицу (например, отметками на поверхности, такими как шкала массы тела, роста или возраста) или ее упаковку (например, блистер или блистерную оболочку упакованной в блистер гелеобразной эмульсии) с указаниями, показывающими, где дозированная единица гелеобразной эмульсии может быть разделена с получением фрагмента, содержащего нужную дозировку.
Обычные суточные или однократные дозы лекарственного средства
Лекарственное вещество
Доза на дозированную единицу (мг)
Ибупрофен
100-1500 (например 200, 400, 600 и 800)
Кетопрофен
12,5-300 (например 12,5, 50, 75, 100 и 200)
Лекарственное вещество обычно может быть включено в композиции по изобретению в количестве от 10 до 100% его обычной пероральной суточной дозы, главным образом от 50 до 100%.
Кроме лекарственного вещества композиции по изобретению могут содержать дополнительные компоненты, такие как питательные вещества, например липиды (особенно триглицериды и фосфолипи-ды, обычно растительного происхождения или из морских животных), витамины, минералы и фолиевую кислоту, регуляторы рН, модификаторы вязкости, вкусоароматические вещества, ароматизаторы, подсластители, красители, антиоксиданты и так далее.
Композиция по изобретению предпочтительно не имеет покрытия, то есть не находится внутри капсулы или не покрыта оболочкой. Таким образом, чтобы избежать потери воды во время хранения, дозированные единицы обычно индивидуально упаковывают, например, в обертки из фольги или в контурные ячейки блистерной упаковки.
Для применения взрослыми людьми дозированные единицы предпочтительно находятся в форме таблетки или пастилки; однако для применения детьми они могут быть удобно представлены в адаптированной для детей форме, например в форме геометрических фигур, таких как палочки, полоски и трубочки, или в форме животных, кукол или автомобилей, например в форме популярного мультипликационного персонажа.
Особенно предпочтительно, чтобы композиции по изобретению содержали цитрусовый ароматизатор (например, апельсиновое или лимонное масло) для маскировки какого-либо сохранившегося масляного вкуса при жевании. Также особенно предпочтительно, чтобы композиции согласно изобретению содержали ксилит, например, от 0,5 до 50 мас.%, предпочтительно от 1 до 40 мас.%, например от 15 до 40 мас.%, для маскировки как вкуса, так и создаваемого во рту ощущения.
Как хорошо известно, даже если незначительная часть ибупрофена растворяется во рту, это приводит к сильному постороннему привкусу и невыносимому вяжущему ощущению. Поэтому обычные ибу-профеновые таблетки покрывают толстой оболочкой сахара, чтобы пациент не испытывал никаких отрицательных воздействий.
Авторы изобретения также обнаружили, что в случае липофильных лекарственных веществ, несущих функциональную электростатическую группу, имеющую значение pKa от 2 до 10, более конкретно от 4 до 10, в частности от 4,5 до 9, композиция может быть представлена в форме водной дисперсии лекарственного вещества, имеющей значение рН водной фазы, которое по меньшей мере на 0,3, предпочтительно по меньшей мере на 0,5, более предпочтительно по меньшей мере на 1, например вплоть до 2,5, предпочтительно вплоть до 2, более предпочтительно вплоть до 1,8 ниже или выше значения pKa данной электростатической группы, где значение рН ниже значения pKa, когда электростатическая группа является кислотной (например, карбоксильная группа), и выше значения pKa, когда электростатическая группа является щелочной (например, аминогруппа). Когда лекарственное вещество содержит две или более функциональных электростатических групп, рН предпочтительно ниже или выше самого низкого pKa кислотной группы или выше самого высокого pKa щелочной группы на эти значения. Таким образом, можно не только достичь высокой загрузки липофильного лекарственного соединения в пероральной фармацевтической композиции, но также замаскировать неприятное создаваемое во рту ощущение, которое в противном случае возникает с водными дисперсиями таких лекарственных средств. При необходимости также может быть включен сильный вкусоароматизатор для дополнительной маскировки созда
ваемого во рту ощущения, например цитрусовый вкусоароматизатор, например грейпфрутовый для кислотных лекарственных средств.
Таким образом, здесь описана пероральная фармацевтическая композиция возможно в форме дозированной единицы, содержащая липофильное лекарственное вещество в дисперсии в физиологически приемлемом водном носителе, предпочтительно непрерывном водном геле, то есть не в эмульсии масло-в-воде, где указанное лекарственное вещество содержит функциональную электростатическую группу, имеющую значение pKa от 2 до 10, предпочтительно от 4 до 9, особенно от 4,5 до 8,5, отличающаяся тем, что указанный водный носитель имеет рН по меньшей мере на 0,3, предпочтительно по меньшей мере на 0,5, более предпочтительно по меньшей мере на 1 ниже или выше указанного значения pKa, где указанное значение рН ниже указанного pKa, когда указанная группа является кислотной, и выше указанного pKa, когда указанная группа является щелочной.
Значения рН и pKa, о которых идет речь в данном описании изобретения, предпочтительно измеряют при температуре окружающей среды, обычно и предпочтительно при 21°С.
Водные дисперсии по изобретению представляют собой водные гели. Используемые гелеобразую-щие агенты могут представлять собой любые физиологически приемлемые агенты, предпочтительно ге-леобразующие агенты, которые описаны в других местах данного описания изобретения. Однако композиция по изобретению содержит желатин в качестве гелеобразующего агента.
Кроме воды и гелеобразующего агента водный гель, по необходимости, может содержать другие водорастворимые компоненты, например витамины, минералы, регуляторы рН, модификаторы вязкости, актиоксиданты, красители, ароматизаторы, водорастворимые лекарственные вещества и так далее.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что композиции по изобретению, содержащие желатины типа В, имеют более быстрые профили высвобождения лекарственного средства, чем соответствующие композиции, содержащие желатины типа А с такой же прочностью геля по Блуму. Этот эффект является особенно заметным при высокой прочности геля по Блуму, обычно при прочности геля по Блу-му выше 200.
Под желатином типа А подразумевают желатин, полученный из обработанного кислотой сырья, например коллагена свиной кожи или рыбьего коллагена. Желатин, полученный из обработанного кислотой желатина тепловодных рыб, является особенно предпочтительным.
Под желатином типа В подразумевают желатин, полученный из обработанного щелочью сырья, например коллагена, находящегося в шкурах крупного рогатого скота.
Особенно предпочтительно гелеобразующий агент, используемый в композициях по изобретению, представляет собой желатин типа В.
Липофильное лекарственное вещество, используемое в дисперсиях по изобретению, представляет собой, в частности, ибупрофен.
Значение рН водного носителя предпочтительно равно примерно 4-4,5, так как pKa указанной группы в ибупрофене равен примерно 5. Использование водного носителя с рН 4-4,5 делает возможной маскировку создаваемого ибупрофеном очень вяжущего ощущения во рту и уменьшает растворимость ибу-профена в водном носителе.
Желательного рН водного носителя можно достигать путем использования хорошо известных физиологически приемлемых кислот, оснований и буферов, например, используя фруктовые кислоты, такие как лимонная кислота.
Дисперсные композиции по изобретению предпочтительно находятся в форме дозированных единиц, где каждая дозированная единица имеет массу от 50 до 3000 мг, особенно от 100 до 2000 мг, в частности от 100 до 1500 мг, более конкретно от 400 до 1500 мг, главным образом от 400 до 1000 мг. Дозированные единицы дисперсий могут быть образованы, например, посредством формовки, экструзии или разрезания или тому подобного. Для применения взрослыми людьми дозированные единицы предпочтительно находятся в форме таблетки или пастилки; однако для применения детьми они могут быть удобно представлены в адаптированной для детей форме, например в форме геометрических фигур, таких как палочки, полоски и трубочки, или в форме животных, кукол или автомобилей, например в форме популярного мультипликационного персонажа.
Далее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры и прилагаемые графические материалы, где на чертеже показан профиль высвобождения ибупрофена из водных композиций по изобретению по сравнению с профилем высвобождения стандартных таблеток Nurofen(tm) (Reckitt Benkieser).
Пример 1. Гелеобразные дисперсии ибупрофена.
Кристаллический ибупрофен диспергируют в концентрации 10 мас.% в водном растворе, содержащем ингредиенты, перечисленные ниже, и дисперсию разливают в удлиненные формы, выстланные металлическим/пластиковым ламинатным блистерным лотком, оставляют загустевать и запечатывают.
Содержание.
Ингредиент Содержание (% масс.1)
Вода 27,45
Желатин 11,49
Сорбит 18,50
Ксилит 30,85
Натрия сахаринат 0,0158
Натрия цикламат 0,1573
Лимонная кислота 0,53
Ибупрофен 90 10,00
Всего 100,00
Пример 2. Гелеобразные дисперсии ибупрофена.
Кристаллический ибупрофен диспергируют в концентрации 6,7 мас.% в водном растворе, содержащем ингредиенты, перечисленные ниже, и дисперсию разливают в круглые формы, как описано в предыдущем примере, оставляют загустевать и запечатывают.
Со держание.
Ингредиент Содержание (% масс.)
Вода 28,46
Желатин (тип В, 226 Bloom, DGF Stoess) 11,92
Сорбит 19,18
Ксилит 31,99
Сукралоза 0,310
Апельсиновый ароматизатор 0,900
Лимонная кислота 0,544
Ибупрофен (Grade 90, BASF) 6,70
Всего 100,00
Пример 3. Сравнение профилей высвобождения ибупрофена.
Сравнивали профили высвобождения ибупрофена из гелеобразных дисперсий (но загустевших в круглых, а не удлиненных формах) и таблеток Nurofen(tm) (Reckitt Benkieser), то есть ибупрофен-содержащих испытуемых единиц, имеющих обычную сахарную оболочку, покрывающую лекарственное средство и носитель. И дисперсии, и таблетки содержали 200 мг ибупрофена.
Дисперсии и испытуемые единицы подвергали воздействию искусственного желудочного сока (фосфатно-солевой буферный раствор, рН 7,2, Sigma) при 37°С и при перемешивании 75 об/мин (согласно Европейской Фармакопее), чтобы исследовать высвобождение ибупрофена. Профили высвобождения показаны на чертеже (символами в виде квадратов представлены значения для дисперсий, и символами в виде ромбов представлены значения для таблеток Nurofen(tm)). Данный чертеж неожиданно показал, что гелеобразные дисперсии приводят к 100% высвобождению ибупрофена в течение 75 мин, то есть на 1015 мин быстрее, чем таблетки Nurofen(tm).
Пример 4. Гелеобразные дисперсии кетопрофена.
Кетопрофен диспергируют в концентрации 2,5 мас.%, в водном растворе, содержащем ингредиенты, перечисленные ниже, и дисперсию разливают в удлиненные формы, как описано в предыдущем примере, оставляют загустевать и запечатывают.
Со держание.
Ингредиент Содержание (% масс.)
Вода 29,95
Желатин 12,52
Сорбит 20,14 Ксилит 33,60 Натрия сахаринат 0,0172 Натрия цикламат 0,1713 Лимонная кислота 0,5794 Яблочный ароматизатор 0,5667 Кетопрофен 2,50 Всего 100,0
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Пероральная фармацевтическая композиция в форме дозированной единицы, содержащая липо-фильное лекарственное вещество в дисперсии в физиологически приемлемом непрерывном водном геле, содержащем желатин в качестве гелеобразующего агента, где указанное лекарственное вещество представляет собой ибупрофен или кетопрофен и указанный непрерывный водный гель имеет рН в диапазоне от 4 до 4,5.
2. Композиция по п.1, где физиологически приемлемый водный гель содержит желатин типа В.
3. Композиция по п.1 или 2, где физиологически приемлемый водный гель содержит желатин типа
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
4. Применение липофильного лекарственного вещества, которое представляет собой ибупрофен или кетопрофен, для изготовления пероральной фармацевтической композиции по п.1 для перорального введения в способе лечения человека или отличного от человека животного для борьбы с состоянием, чувствительным к указанному лекарственному веществу.
5. Способ лечения состояния, чувствительного к ибупрофену или кетопрофену, у человека или отличного от человека животного путем перорального введения ему эффективного количества пероральной фармацевтической композиции по п.1.
025571
- 1 -
025571
- 1 -
025571
- 4 -
|
