EA 025563B1 20170130

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000025563b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в котором R ₂ и R ₃ независимо друг от друга выбирают из: 1) -C ₁ -С ₆ -алкила, при условии, что R ₂ и R ₃ , оба, не являются метилом, 2) -(СН ₂ ) _n -арила, причем арил включает ароматические моно- и поликарбоциклические кольцевые группы, такие как фенил, нафтил и бифенил, необязательно замещенные галогеном, -O-C ₁ -С ₆ -алкилом, фенил-C ₁ -С ₆ -алкилом, 3) -(СН ₂ ) _n -циклоалкила, причем циклоалкил представляет собой циклическое кольцо алкана, выбираемого из группы циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила, необязательно замещенного C ₁ -С ₆ -алкилом, 4) -(СН ₂ ) _n -гетероцикла, причем гетероцикл представляет собой 4-8-членную моноциклическую, 7-12-членную бициклическую или 11-16-членную трициклическую кольцевую систему, любое из колец которых насыщено либо ненасыщено и которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, 5) -(CH ₂ ) _n -OR ₆ , 6) -(CH ₂ ) _n -CN, 7) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, причем 5-8-членный гетеромоноцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями: -CF ₃ , -С(СН ₃ ) ₃ , метил, фенил, -(=О) ₂ , -N-(CH ₃ ) ₂ , (-S(=O)), (-SO ₂ ); или 8) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования: (i) 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенного галогеном, C ₁ -С ₆ -алкилом, -O-C ₁ -С ₆ -алкилом, -CF ₃ , NO ₂ , или (ii) гало- и/или гидроксизамещенного дигидрохинолина; причем R ₆ выбирают из: 1) -Н, 2) -C ₁ -С ₆ -алкила, где n - целое число от 0 до 6.

2. Соединение по п.1, в котором R ₂ и R ₃ независимо друг от друга выбирают из: 1) -C ₁ -С ₆ -алкила, при условии, что R ₂ и R ₃ , оба, не являются метилом, 2) -(СН ₂ ) _n -арила, причем арил включает ароматические моно- и поликарбоциклические кольцевые группы, такие как фенил, нафтил и бифенил, необязательно замещенные галогеном, -O-C ₁ -С ₆ -алкилом, фенил-C ₁ -С ₆ -алкилом, 3) -(СН ₂ ) _n -циклоалкила, причем циклоалкил представляет собой циклическое кольцо алкана, выбираемого из группы циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила, необязательно замещенного C ₁ -С ₆ -алкилом, или 4) -(СН ₂ ) _n -гетероцикла, причем гетероцикл представляет собой 4-8-членную моноциклическую, 7-12-членную бициклическую или 11-16-членную трициклическую кольцевую систему, любое из колец которых насыщено либо ненасыщено и которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, 5) -(CH ₂ ) _n -OR ₆ , 6) -(CH ₂ ) _n -CN, 7) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, или 8) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования: (i) 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенного галогеном, C ₁ -С ₆ -алкилом, -O-C ₁ -С ₆ -алкилом, -CF ₃ , NO ₂ , или (ii) гало и/или гидроксизамещенного дигидрохинолина; и/или R ₆ представляет собой Н.

3. Соединение по п.1, в котором R ₂ и R ₃ , независимо друг от друга, выбирают из: 1) -C ₁ -С ₆ -алкила, при условии, что R ₂ и R ₃ , оба, не являются метилом, 2) -(СН ₂ ) _n -арила, причем арил включает ароматические моно- и поликарбоциклические кольцевые группы, такие как фенил, нафтил и бифенил, необязательно замещенные галогеном, -O-C ₁ -С ₆ -алкилом, фенил-C ₁ -С ₆ -алкилом, или 3) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования: (i) 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенного галогеном, C ₁ -С ₆ -алкилом, -O-C ₁ -С ₆ -алкилом, -CF ₃ , NO ₂ , или (ii) гало- и/или гидроксизамещенного дигидрохинолина;

4. Соединение по п.1, в котором R ₂ и R ₃ взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещен галогеном, C ₁ -С ₆ -алкилом, -O-C ₁ -С ₆ -алкилом, -CF ₃ , NO ₂ .

5. Соединение по п.1, в котором n - целое число от 0 до 2.

6. Соединение, выбираемое из группы, состоящей из следующих соединений: 8-гидрокси-N-метил-N-(4-(2-фенилпропан-2-ил)бензил)хинолин-2-карбоксамид; N-бензил-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид; (8-гидроксихинолин-7-ил)(изоиндолин-2-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(морфолин)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(пиперидин-1-ил)метанон; 8-гидрокси-N-метил-N-фенэтилхинолин-7-карбоксамид; (8-гидроксихинолин-7-ил)(индолин-1-ил)метанон; N-(фуран-2-илметил)-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид; (3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; N-(4-бромбензил)-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид; 8-гидрокси-N-(4-метоксифенил)-N-метилхинолин-7-карбоксамид; (6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; 8-гидрокси-N-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-7-карбоксамид; 8-гидрокси-N-метил-N-фенилхинолин-7-карбоксамид; N-(4-хлорфенил)-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид; N-этил-8-гидрокси-N-фенилхинолин-7-карбоксамид; N-циклогексил-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид;8-гидрокси-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)хинолин-7-карбоксамид; 8-гидрокси-N-метил-N-(1-метилпирролидин-3-ил)хинолин-7-карбоксамид; N-(2-цианоэтил)-N-(фуран-2-илметил)-8-гидроксихинолин-7-карбоксамид; N-(2-цианоэтил)-8-гидрокси-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид; N-этил-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид; 8-гидрокси-N-метил-N-пропилхинолин-7-карбоксамид; (3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (5-броминдолин-1-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(6-метокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(5-нитроиндолин-1-ил)метанон; 8-гидрокси-N-фенил-N-пропилхинолин-7-карбоксамид; (8-гидроксихинолин-7-ил)(октагидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон; N-(4-фторбензил)-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид; N-(3-бромбензил)-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид; (8-гидроксихинолин-7-ил)(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метанон; (4-трет-бутилпиперидин-1-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (S)-8-гидрокси-N-метил-N-(1-фенилэтил)хинолин-7-карбоксамид; N-бензил-8-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)хинолин-7-карбоксамид; (3,3-диметилпиперидин-1-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; N-(2-бромбензил)-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид; (8-гидроксихинолин-7-ил)(4-фенилпиперидин-1-ил)метанон; ((4aS,8S,8aR)-8-гидрокси-октагидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(2-метилпиперидин-1-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(2-фенилпиперидин-1-ил)метанон; (1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(4-метилпиперидин-1-ил)метанон; (R)-8-гидрокси-N-(1-фенилэтил)хинолин-7-карбоксамид; (8-гидроксихинолин-7-ил)(2-метилпирролидин-1-ил)метанон; (2,5-диметилпирролидин-1-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(3-фенилпирролидин-1-ил)метанон; (3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(3-метилпиперидин-1-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(пирролидин-1-ил)метанон; (1,4-диокса-8-аза-спиро[4,5]дек-8-ил)-(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(6-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(6-нитроиндолин-1-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(7-(трифторметил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон; (5-бром-8-гидроксихинолин-7-ил)(изоиндолин-2-ил)метанон; (гексагидро-1Н-изоиндол-2(3Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(3-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(4-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон; (8-фтор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(6-изопропил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон; (6-хлор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(7-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон; (6-бром-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)метанон; N-(4-бромфенил)-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид; (декагидро-1Н-карбазол-9(9аН)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; N-(4-хлорбензил)-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид; (5,7-дифтор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (7-фтор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (5-фтор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (6-фтор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (5-хлор-8-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (2Н-бензо[b][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон.

7. Соединение формулы

8. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве противогрибкового агента.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения и/или профилактики грибковых инфекций у реципиента.

10. Применение по п.9, в котором упомянутая грибковая инфекция представляет собой инфекцию, вызываемую Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger, Scopulariopsis Brevicaulis или Candida, как, например, Candida Albicans или Candida Glabrata.

11. Применение по п.9, в котором реципиент данного лечения или профилактики представляет собой млекопитающее.

12. Применение по п.11, в котором реципиент данного лечения или профилактики представляет собой человека.

13. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики грибковых инфекций, содержащая по крайней мере одно соединение по любому из пп.1-7 вместе по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом и/или адъювантом.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

5. Соединение по п.1, в котором n - целое число от 0 до 2.

7. Соединение формулы

8. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве противогрибкового агента.

9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения и/или профилактики грибковых инфекций у реципиента.

11. Применение по п.9, в котором реципиент данного лечения или профилактики представляет собой млекопитающее.

12. Применение по п.11, в котором реципиент данного лечения или профилактики представляет собой человека.

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
025563
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки 201270670
(22) Дата подачи заявки 2010.12.28
(51) Int. Cl.
C07D 215/48 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 407/06 (2006.01) C07D 407/12 (2006.01) C07D 417/06 (2006.01) C07D 491/113 (2006.01) A61K31/4709 (2006.01) A61P31/10 (2006.01)
(54)
НОВЫЕ ТРЕТИЧНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИН-7-КАРБОКСАМИДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
(31) 09180902.0
(32) 2009.12.29
(33) EP
(43) 2013.03.29
(86) PCT/EP2010/070790
(87) WO 2011/080264 2011.07.07
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ПОЛИХЕМ С.А. (LU)
(72) Изобретатель:
Гальярди Стефаниа, Дель Сордо Симоне (IT), Майлланд Федерико (CH), Легора Михела (IT)
(74) Представитель:
Гончаров В.В. (BY) (56) BARET P. ET Al.: "0-TRENSOX: A promising water-soluble iron chelator (both Fe(III) and Fe(II)) potentially suitable for plant nutrition and iron chelation therapy", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY 1995 US, vol. 117, no. 38, 1995, pages 9760-9761, XP002575260, ISSN: 0002-7863 scheme 1, product resulting from step (d)
GODARD, ALAIN; ROBIN, YVES; QUEGUINER, GUY: "Etudede la metallation des carbamates d' hydroxy-5, -6, -7 et -8 quinoleine", JOURNAL OF ORGANOMETALLIC
CHEMISTRY, vol. 336, 1 January 1987 (1987-01-01), pages 1-12 , XP002575261, ISSN:
0022-328X, DOI:10.1016/0022-328X(87)87152-8, page 7; compound 22
US-B1-6525042
WO-A1-9811073
US-B1-6194413
EP-A1-1669348
(57) В заявленном изобретении раскрыты новые третичные производные карбоксамида общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли.
8-оксихинолин-7-
где R1=H, R2 и R3 такие, как в формуле изобретения. Данные соединения эффективны в применении в качестве противогрибковых агентов. В частности, заявленные соединения прошли испытания в отношении Tricophyton Rubrum, Thcophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger и Scopulariopsis Brevicaulis. Данные соединения активны в отношении грибков рода Candida, как, например, Candida Albicans и Candida Glabrata.
Заявленное изобретение относится к новым третичным производным 8-оксихинолин-7-карбокса-мида и их фармацевтически приемлемым солям, предназначенным для применения в качестве противогрибковых агентов, а также процессу их приготовления. В частности, данные соединения прошли испытания в отношении Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger и Scopulariopsis Brevicaulis. Многие из данных соединений также активны в отношении грибков рода Candida, как, например, Candida Albicans и Candida Glabrata.
Уровень техники изобретения
Патогенные грибы можно разделить на две категории: грибы, которые могут вызывать заболевания у здоровых организмов, и менее болезнетворные грибы, которые могут вызвать заболевания только у критически ослабленных организмов. В последние два десятилетия наблюдался значительный рост частоты возникновения агрессивно-патогенных грибковых инфекций и связанных с ними заболеваемости и смертности. Данное явление объясняется прежде всего стремительным прогрессом в современной медицине, благодаря которому удалось повысить выживаемость пациентов в критическом состоянии, например, находящихся в блоках интенсивной терапии (ICU, БИТ) с сосудистым и мочевым катетерами, с полным парентеральным питанием и гемодиализом или подключенных к аппарату искусственного дыхания.
Грибки рода Candida обычно являются возбудителями внутрибольничных инфекций кровообращения среди пациентов БИТ. Частота возникновения внутрибольничной кандидемии в стационарах Великобритании составляет примерно 3% на 100,000 койко-дней, и от 40 до 52% всех случаев происходят в БИТ (Schelenz S., J. Antimicrob. Chemother. 2008; 61, Suppl 1, 31-34). Данный тип микозов часто ассоциируют с высокими показателями заболеваемости и смертности. Приписываемый уровень смертности составляет примерно 38%, хотя он может варьироваться в пределах между 5 и 71%. В последние годы наблюдался растущий показатель частоты возникновения патогенного легочного аспергиллеза у пациентов БИТ. Частота возникновения заболевания варьируется в пределах от 0,3 до 5,8%, с общим уровнем смертности, превышающим 80% (Trof R. J. et al., Intensive Care Med., 2007; 33, 1694-1703). Пациенты в критическом состоянии подвержены риску возникновения нарушений иммунорегуляции во время пребывания в БИТ, с высокой подверженностью грибковым инфекциям. Факторы риска включают, например, хроническую обструктивную болезнь легких, длительный прием стероидных препаратов, запущенные формы заболеваний печени (печеночной недостаточности), дисфункции, связанные с заместительной почечной терапией, высокий риск аспирации и сахарный диабет.
Наблюдался очень высокий рост также в числе иммунокомпрометированных пациентов, в особенности, в отделениях трансплантации паренхиматозных органов и костного мозга, аутоиммунного синдрома, синдрома приобретенного иммунодефицита (AIDS, СПИД) и онкологии.
Примерно у 40% пациентов после трансплантации костного мозга развиваются патогенные грибковые инфекции (Khan S. A., Wingard J. R., Natl. Cancer Inst. Monogr. 2001; 29, 31-36). Грибки родов Candida и Aspergillus являются наиболее частыми патогенными агентами - возбудителями внутрибольничных микозов легкой и тяжелой форм у пациентов с гемобластозами и после трансплантации костного мозга. У данных пациентов смертность, связанная с системным кандидозом, очень высока (50-90%).
Что касается пациентов после трансплантации паренхиматозных органов, осложнения инфекционного генеза чаще встречаются у пациентов с пересаженными легкими. Помимо режима иммуносупрес-сии, повышенная предрасположенность [к грибковым инфекциям - прим.перев.], главным образом, объясняется постоянным контактом с окружающей средой. Параллельно с интенсивностью иммуносупрес-сивной терапии, агрессивная грибковая инфекция может возникнуть в течение первых дней после хирургического вмешательства, причем частота возникновения наиболее высока в первые 2 месяца при снижении после 6 месяцев, но с сохраняющейся вероятностью проявления в течение нескольких лет после трансплантации (Hamacher J. et al., Eur. Respir. J., 1999; 13, 180-186).
Агрессивные грибковые инфекции также часто встречаются у пациентов после трансплантации других паренхиматозных органов, а именно, почек и печени; по статистическим данным, частота возникновения грибковых инфекций у данных пациентов составляет от 5 до 50% (Dictar М. О. et al., Med Mycol., 2000; 38 Suppl. 1, 251-258).
Микозы являются одной из главных причин смертности у пациентов со СПИД, причем частота возникновения и тяжесть протекания данных инфекций возрастает по мере прогрессирования основного заболевания и последующим развитием Т-лимфоцитарной иммунной недостаточности. Частота возникновения различных микозов тесно связана с присутствием в сфере обитания эндемически оппортунистических грибков. Обобщая, можно утверждать, что наиболее часто встречающимися УК пациентов с СПИД микозами являются гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз и паракокцидиомикоз (Sarosi G. A., Davies S. F., West J. Med, 1996; 164, 335-340).
Грибковые инфекции, вызванные родом Candida, также широко распространены.
У обычных пациентов все эти грибковые инфекции самокупирующиеся, а у иммунодепрессирован-ных пациентов приобретают высокоинвазивную форму, с последующим распространением и размножением.
Кроме того, в последние годы стал очевиден рост уровня заболеваемости грибковыми инфекциями,
устойчивыми в отношении современных препаратов.
Данное явление в особенности распространено в случае применения флуконазола и других азолов в лечении грибковых инфекций, вызванных Candida albicans (Bastert J. et al., Int. J. Antimicrob. Agents, 2001; 17, 81-91).
Предлагаемые в настоящее время противогрибковые лекарственные препараты не удовлетворяют полностью требованиям вследствие ограниченного спектра активности и наличием осложняющих побочных эффектов.
Полиеновый препарат Амфотерицин В, например, так или иначе активен в отношении Aspergillus, Zygomycete и других плесневых грибков, но вследствие токсичности, разрешенная к применению дозировка для лечения инвазивного микоза составляет 3-5 мг/кг веса пациента в день. У высокоиммуноком-прометированных пациентов с инвазивным аспергиллезом, суточная доза 3 мг/кг веса пациента липосо-мального капсулированного Амфотерицина В вызвала положительный ответ у 50% пациентов и показатель выживаемости 12 недель 72% (Comely О. A. et al., Clin. Infect. Dis., 2007; 44, 1289-1297). Препарат вызвал нефротоксичность и гипокалиемию у 14-16% пациентов. При суточной дозе 10 мг/кг, Амфотери-цин В не обеспечил дополнительный терапевтический эффект и вызвал высокую нефротоксичность (31%).
Азолы, появившиеся на рынке во второй половине 1970-х гг., представляют собой ингибиторы синтеза эргостерола. Применение лекарственных препаратов данной группы ограничено узким спектром активности. Вориконазол, например, более активен, чем Амфотерицин В, при лечении инвазивного ас-пергиллеза, но не обладает активностью в отношении зигомицетов (Johnson L. В., Kauffman С. А., Clin. Infect. Dis., 2003, 36, 630-637). Применение азолов также ограничено некоторыми побочными эффектами. Азолы взаимодействуют с энзимами млекопитающих р450, что приводит к конфликту с метаболизмом других лекарственных препаратов и, дополнительно, некоторые азолы, как, например, кетоконазол, могут ингибировать кардио-калиевый канал Kv1.5, вызывая удлинение Q-T интервала и двунаправленную желудочковую тахикардию (Dumaine R., Roy M. L., Brown A. M., J. Pharmacol. Exp. Then, 1998; 286, 727735). Аллиламины, как, например, тербинафин, связываются с и ингибируют сквален-эпоксидазу, вызывая блокирование синтеза эргостерола. Данные препараты очень активны в отношении Dermatophytes, в то время как их активность в отношении грибков рода Candida очень низкая. В некоторых случаях, лечение аллиламинами вызывает тяжелые кожные нежелательные реакции. Результаты проведенного недавно в нескольких странах исследования методом случай-контроль (euroSCAR) (Sidoroff A. et al., Br. J. Dermatol., 2007; 15, 989-996) показали, что системная терапия тербинафином напрямую связана с развитием острого генерализованного экзантематозного пустулеза (AGEP, ОГЭП). Данное заболевание характеризуется внезапным появлением множества стерильных, нефолликулярных пустул, обычно сопровождающимся лейкоцитозом и лихорадкой. ОГЭП обычно связывают с проводимой у пациента терапией некоторыми препаратами, как правило, вызывающей измененную активность Т-клеток. Терапия терби-нафином также может вызвать дерматомиозит, острое аутоиммунное заболевание соединительной ткани, характеризующееся эритемой, мышечной слабостью и интерстициальным пневмофиброзом (Magro С. М. et al., J. Cutan. Pathol., 2008; 35, 74-81). Помимо этого, аналогично другим противогрибковым медпрепа-ратам, Тербинафин может вызвать тяжелую дисфункцию печени (Perveze Z. et al., Liver Transpl., 2007; 13, 162-164).
Гризеофульвин представляет собой бензофуран, одобренный к применению в 1960 г. для лечения дерматофитовых инфекций. Препарат проявляет фунгистатическую активность путем нарушения процесса производства микротрубочек. Гризеофульвин проявляет минимальную активность в лечении они-хомикозов и зачастую провоцирует тяжелые побочные эффекты, как, например, тошноту, диарею, головные боли, спутанность сознания и утомляемость (Korting H. С. et al., Antimicrob. Agents Chemother, 1993; 37, 2064-2068), которые могут послужить основанием для прекращения лечения.
Основное действие обоих N-гидроксипиридонов, циклопироксоламина и октопирокса, заключается в образовании хелатных (комплексных) соединений с многовалентными катионами, в результате чего происходит ингибирование металлзависимых энзимов. Они используются против различных грибковых инфекций, но их использование ограничено местным лечением. Эхинокандины (каспофунгин, микафун-гин, анидулафунгин) предсталяют собой полусинтетические липопептиды, совсем недавно представленные на рынке противогрибковых препаратов. Они действуют путем неконкурентного ингибирования р-(1-3)^-глюкансинтазы (энзима, незаменимого для целостности клеточной мембраны) и главным образом используются для внутривенного введения при лечении инвазивных форм кандидоза и аспергиллеза. Они проявляют фунгицидные свойства в отношении дрожжевых грибков, а в отношении гифомицетов (мицелиальных грибков) - только фунгистатические свойства; помимо этого, они достаточно неактивны в отношении диморфных грибов, как, например, Blastomyces и Histoplasma.
Эхинокандины имеют, как правило, хорошую переносимость, но испытания на размножение, проведенные на животных, показали неблагоприятное воздействие на зародыш. По этой причине, Комиссия по контролю за лекарствами и питательными веществами (FDA) включила эхинокандины в группу риска для применения беременными
(http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/mar_PI/Cancidas_PI.pdf;
http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Aug_PI/Mycamine_PI.pdf).
Заявка ЕР 1375486 раскрывает весьма обширный класс дженериковых соединений с ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ. Данный дженериковый класс включает производные 8-гидрокси-хинолина, замещенные при помощи разнообразных заместителей, например, замещенные кар-боксамид-группы в 7-позиции. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении.
Заявка ЕР 1541558 раскрывает весьма обширный класс дженериковых соединений с ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ. Фактически, специфические соединения, раскрытые в данном источнике, всегда содержат заместитель в пиридиловом кольце и предпочтительно являются 3-(4-фторбензил)-8-гидроксихинолинами. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении.
Заявка WO 98/11073 (US 6310211) раскрывает класс дженериковых антивирусных соединений с ин-гибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении.
Заявка WO 02/30426 раскрывает класс дженериковых соединений с ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ. Фактически, большинство специфических соединений, раскрытых в данном источнике, содержат остаток нафтидринила. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении.
Заявка WO 02/30930 раскрывает весьма обширный класс дженериковых соединений с ингибирую-щей активностью в отношении интегразы ВИЧ. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении.
Заявки US 0326330 и US 0326328 раскрывают противогрибковые соединения, содержащие комбинацию двух противогрибковых агентов, один из которых является соединением хинолина или цинноли-на. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении.
Заявка WO 96/32015 раскрывает синергические противогрибковые композиции, содержащие производные хинолина и ингибиторы комплекса цитохрома III. Ни одно из специфических соединений, раскрытых в данном источнике, не является близким по структуре к соединениям, заявленным в данном изобретении.
Заявка US 6194413 раскрывает производные пиколинойла, которые по данным исследований признаны эффективными в лечении вирусных, грибковых или бактериальных инфекций.
Патент ЕР 1669348 раскрывает противогрибковые агенты, определенные всеобъемлющей формулой, которая включает некоторые вторичные амиды.
Из описанного выше очевидно, что в последние несколько лет наметилась явная тенденция в насущной необходимости проведения клинических испытаний противогрибковых лекарственных препаратов. К сожалению, присутствующие на рынке лекарственные препараты несовершенны вследствие узкого спектра действия, фармакокинетических характеристик и тяжелых побочных эффектов.
Описание изобретения
Заявленное изобретение, в частности, относится к соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, обладающим ярко выраженной противогрибковой активностью
(I)
в котором R2 и R3, независимо друг от друга, выбирают из:
1) -Q-Q-алкила, при условии, что R2 и R3 оба не являются метилом,
2) -(СН^-арила, причем
арил включает ароматические моно- и поликарбоциклические кольцевые группы, такие как фенил, нафтил и бифенил, необязательно замещенные галогеном, -О-С1-С6-алкилом, фенил-С1-С6-алкилом,
3) -(СН^-циклоалкила, причем циклоалкил представляет собой циклическое кольцо алкана, выбираемого из группы циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклоок-тила, необязательно замещенный С1 -С6-алкилом,
4) -(СН^-гетероцикла, причем гетероцикл представляет собой 4-8-членную моноциклическую, 7-12-членную бициклическую или 11-16-членную трициклическую кольцевую систему, любое из колец которых насыщено либо ненасыщено и которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероа-томов, выбираемых из N, О и S,
5) -(CH2)n-OR6,
6) -(CH2)n-CN,
7) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования 5-8-членного гетеромоно-цикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, причем 5-8-членный гетеромоноцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями: -CF3, -С(СН3)3, метил, фенил, -(=O)2, -N-(СН3)2, (-S(=O)), (-SO2); или
8) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования: (i) 5-8-членного гетеро-моноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенный галогеном, С1-С6-алкилом, -О-С1-С6-алкилом, -CF3, NO2, или (ii) гало и/или гидро-ксизамещенного дигидрохинолина;
причем R6 выбирают из:
1) -Н,
2) -^-Сз-алкила,
где n - целое число от 0 до 6.
В соответствии со значением в описании заявленного изобретения, термин Q-Q алкил обозначает алкильные линейные или с разветвленной цепью группы с 1-6 атомами углерода и содержит все гексил-и пентил- алкильные изомеры, а также н-, изо-, сек- и т-бутил, н- и изопропил, этил и метил.
Термин циклоалкил обозначает циклическое кольцо алкана, выбираемого из группы циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклооктила.
Термин арил относится к ароматическим моно- и поликарбоциклическим кольцевым системам, причем отдельные карбоциклические кольца в множественно-кольцевых системах могут подвергнуть слитию или присоединению друг к другу посредством одинарной связи. Применимые арильные группы включают, но не ограничены, фенил, нафтил и бифенил.
Термин гетероцикл (и его вариации, как, например "гетероциклический") в широком смысле относится к 4-8-членным моноциклическим кольцам, 7-12-членным бициклическим кольцевым системам или 11-16-членной трициклической кольцевой системе, любое из колец которых насыщено либо ненасыще-но, и которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, причем гетероатомы азота и серы могут быть факультативно окислены, а атом водорода может быть факультативно кватернизован. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к любому гетероатому или углеродному атому, при условии, что результатом такого присоединения является получение стабильной структуры. Если гетероциклическое кольцо содержит заместители, подразумевается, что заместители могут быть присоединены к любому атому в кольце, вне зависимости, является ли этот атом гете-роатомом или углеродным атомом, при условии, что результатом является получение стабильной химической структуры. Термин гетеромоноцикл (и его вариации, как, например "гетеромоноциклический") относится к 4-8-членному моноциклическому кольцу, которое насыщено либо ненасыщено, и которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, причем гетероа-томы азота и серы могут быть факультативно окислены, а атом азота может быть факультативно кватер-низован. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к любому гетероатому или углеродному атому, при условии, что результатом такого присоединения является получение стабильной структуры. Если гетероциклическое кольцо является ароматическим гетероциклическим кольцом, его можно определить как "гетероароматическое кольцо". Если иным образом явственно не следует из описания, "ненасыщенное" кольцо представляет собой частично или полностью ненасыщенное кольцо. Например, "ненасыщенный моноциклический С6 карбоцикл" относится к циклогексану, циклогексадиену и бензолу.
Термин замещенный охватывает моно- и полизамещение обозначенным заместителем в той степени, в которой данное замещение возможно с точки зрения осуществимости химической реакции. Например, карбоцикл или гетероцикл, замещенный более чем одним заместителем, может иметь множественные заместители на одном и том же кольцевом атоме в той степени, в которой данное замещение в которой данное замещение возможно с точки зрения осуществимости химической реакции. Кольцевой атом серы в насыщенном гетероцикле может, например, как правило быть замещен одной (-S(=O)-) или двумя оксогруппами (-SO2-).
"Фармацевтически приемлемые соли" или производные относятся к таким солям или производным, которые обладают биологической эффективностью и свойствами исходного препарата, и являются приемлемыми по параметрам биологической и прочей совместимости. Такие соли включают соли с неорганическими или органическими кислотами, как, например, соль гидробромида, гидрохлорида, сульфата, фосфата, натрия, магния; такие производные включают сложные и простые эфиры и оксиды азота. Соединения в соответствии с заявленным изобретением и их фармацевтически приемлемые соли или производные могут иметь ассиметричные центры и могут представлять собой, если иначе не указано, смеси стереоизомеров, или отдельные диастереоизомеры, или энантиомеры, любых изомерических форм в соответствии с заявленным изобретением.
Фраза "фармацевтически приемлемые", в том смысле, в котором она используется в связи с композициями, содержащими соединения в соответствии с заявленным изобретением, относится к молекулярным субстанциям и прочим ингредиентам таких субстанций, которые физиологически приемлемы и не
вызывают нежелательных реакций при введении животному - млекопитающему (а также, человеку). В предпочтительном использовании в данном описании, термин "фармацевтически приемлемые" означает допущенные к применению органом контроля, например, Комиссией по контролю за лекарствами и питательными веществами (FDA) или Европейским агентством по аттестации лекарственных препаратов (ЕМЕА), или включенными в сборник Фармакопеи США или Европейской Фармакопеи (другой всемирно признанной фармакопеи) для применения у млекопитающих, а также у человека.
Предпочтительно в формуле (I)
R2 и R3, независимо друг от друга, выбирают из:
1) -С1-С6-алкила, при условии, что R2 и R3 оба не являются метилом,
2) -(СН^-арила, причем арил включает ароматические моно- и поликарбоциклические кольцевые группы, такие как фенил, нафтил и бифенил, необязательно замещенные галогеном, -О-С1-С6-алкилом, фенил-С1 -С6-алкилом,
3) -(СН^-циклоалкила, причем циклоалкил представляет собой циклическое кольцо алкана, выбираемого из группы циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклоок-тила, необязательно замещенный C1 -С6-алкилом, или
4) -(СН2)n-гетероцикла, причем гетероцикл представляет собой 4-8-членную моноциклическую, 7-12-членную бициклическую или 11-16-членную трициклическую кольцевую систему, любое из колец которых насыщено либо ненасыщено, и которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероа-томов, выбираемых из N, О и S,
5) -(CH2)n-OR6,
6) -(CH2)n-CN,
7) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования 5-8-членного гетеромоно-цикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, или
8) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования: (i) 5-8-членного гетеро-моноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенный галогеном, C1-С6-алкилом, -O-C1-С6-алкилом, -CF3, NO2, или (ii) гало и/или гид-роксизамещенного дигидрохинолина;
и/или причем R6 представляет собой Н.
Более предпочтительно в формуле (I)
R2 и R3, независимо друг от друга, выбирают из:
1) -С1-С6-алкила, при условии, что R2 и R3 оба не являются метилом,
2) -(СН^-арила, причем
арил включает ароматические моно- и поликарбоциклические кольцевые группы, такие как фенил, нафтил и бифенил, необязательно замещенные галогеном, -O-C1-C6-алкилом, фенил-С1-С6-алкилом, или
3) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования: (i) 5-8-членного гетеро-моноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенный галогеном, Q-Q-алкилом, -O-C1-С6-алкилом, -CF3, NO2, или (ii) гало и/или гидрокси замещенного дигидрохинолина;
В соответствии с заявленным изобретением, в соединении формулы (I) R2 и R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенный галогеном, C1 -С6-алкилом, -O-C1-С6-алкилом, -CF3, NO2.
Упомянутое выше n - целое число от 0 до 2.
Предпочтительные соединения согласно заявленному изобретению включают, но не ограничены, соединениями, выбираемыми из группы, состоящей из
8-Гидрокси-М-метил-М-(4-(2-фенилпропан-2-ил)бензил)хинолин-2-карбоксамид;
N- Бензи л-8-гид рокси- N -метил хи нол ин-7-ка рбоксамид;
(8-Гидроксихинолин-7-ил)(изоиндолин-2-ил)метанон;
(8-Гидроксихинолин-7-ил)(морфолин)метанон;
(8-Гидроксихинолин-7-ил)(пиперидин-1-ил)метанон;
8-Гидрокси-М-метил-М-фенэтилхинолин-7-карбоксамид;
(8-Гидроксихинолин-7-ил)(индолин-1-ил)метанон;
М-(Фуран-2-илметил)-8-гидрокси-М-метилхинолин-7-карбоксамид;
(3,4-Дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
М-(4-Бромбензил)-8-гидрокси-М-метилхинолин-7-карбоксамид;
8-Гидрокси-М-(4-метоксифенил)-М-метилхинолин-7-карбоксамид;
(6,7-Диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-
ил)метанон;
8-Гидрокси-М-метил-М-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-7-карбоксамид;
8-Гидрокси-М-метил-М-фенилхинолин-7-ка рбоксамид;
М-(4-Хлорфенил)-8-гидрокси-М-метилхинолин-7-карбоксамид;
М-Этил-8-гидрокси-М-фенилхинолин-7-карбоксамид;
М-Циклогексил-8-гидрокси-М-метилхинолин-7-карбоксамид;
8-Гид рокси-Ы-метил-М-(1-метилпиперидин-4-ил)хинолин-7-карбоксамид,
8-Гид рокси-Ы-метил-М-(1-метилпирролидин-3-ил)хинолин-7-карбоксамид,
М-(2-Цианоэтил)-М-(фуран-2-илметил)-8-гидроксихинолин-7-карбоксамид,
М-(2-Цианоэтил)-8-гидрокси-М-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)хинолин-7-
кар боксам ид,
М-Этил-8-гидрокси-М-метилхинолин-7-карбоксамид,
8-Гид рокси-N-метил-N-n рол ил хинолин-7-карбоксам ид,
(3,4-Дигидроизохинолин-2(1 Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон,
(5-Броминдолин-1-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон,
(8-Гид роксихинолин-7-ил)(6-метокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон,
(8-Гид роксихинолин-7-ил)(5-нитроиндолин-1-ил)метанон,
8-Гидрокси-Ы-фенил-М-пропилхинолин-7-карбоксамид,
(8-Гид роксихинолин-7-ил)(октагидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон,
М-(4-Фторбензил)-8-гидрокси-М-метилхинолин-7-карбоксамид,
М-(3-Бромбензил)-8-гидрокси-М-метилхинолин-7-карбоксамид,
(8-Гид роксихинолин-7-ил)(4-(трифторметил)пиперидин-1 -ил)метанон,
(4-трет-Бутилпиперидин-1 -ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон,
(3)-8-Гидрокси-М-метил-М-(1-фенилэтил)хинолин-7-ка рбоксамид,
М-Бензил-8-гидрокси-Ы-(2-гидроксиэтил)хинолин-7-карбоксамид,
(3,3-Диметилпиперидин-1 -ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон,
М-(2-Бромбензил)-8-гидрокси-Ы-метилхинолин-7-карбоксамид,
(8-Гид роксихинолин-7-ил)(4-фенилпиперидин-1 -ил)метанон,
((4а8,8$,8аК)-8-Гидрокси-октагидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-
ил)метанон,
(8-Гид роксихинолин-7-ил)(2-метилпиперидин-1 -ил)метанон,
(8-Гид роксихинолин-7-ил)(2-фенилпиперидин-1 -ил)метанон,
(1,1-Диоксотиоморфолин-4-ил)-(8-гидрокси-хинолин-7-ил)-метанон,
(8-Гид роксихинолин-7-ил)(4-метилпиперидин-1 -ил)метанон,
(Р)-8-Гидрокси-Ы-(1-фенилэтил)хинолин-7-карбоксамид,
(8-Гид роксихинолин-7-ил)(2-метилпирролидин-1-ил )метанон,
(2,5-Диметилпирролидин-1 -ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон,
(8-Гид роксихинолин-7-ил)(3-фенилпирролидин-1-ил)метанон,
(3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(8-Гидроксихинолин-7-ил)(3-метилпиперидин-1 -ил)метанон;
(8-Гид роксихинол и н-7-ил )(п и ррол ид и н-1 -ил )м етанон;
(1,4-Диокса-8-аза-спиро[4.5]дек-8-ил)-(8-гидрокси-хинолин-7-ил)-метанон;
(8-Гид роксихинол и н-7-ил)(6-метил-3,4-д и гид рохи нол и н-1 (2Н)-ил)метанон;
(8-Гид роксихинолин-7-ил)(6-нитроиндолин-1-ил)метанон;
(8-Гид роксихинол и н-7-ил)(7-(трифторметил)-3,4-д и гидрохи нол и н-1 (2Н)-
ил)метанон;
(5-Бром-8-гидроксихинолин-7-ил)(изоиндолин-2-ил)метанон; (Гексагидро-1 Н-изоиндол-2(ЗН)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-Гид роксихинол и н-7-ил )(2-метил-3,4-д и гид рохи нол и н-1 (2Н)-ил)метанон; (8-Гид роксихинол и н-7-ил )(3-метил-3,4-д и гид рохи нол и н-1 (2Н)-ил)метанон; (8-Гид роксихинол и н-7-ил )(4-метил-3,4-д и гид рохи нол и н-1 (2Н)-ил)метанон; (8-Фтор-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-гидроксихинолин-7-ил)(6-изопропил-3,4-дигидрохинолин-1 (2 Н)-ил)м етанон; (6-Хлор-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (8-Гид роксихинол и н-7-ил)(7-метил-3,4-д и гид рохи нол и н-1 (2Н)-ил)метанон; (6-Бром-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон; (2Н-Бензо[Ь][1,4]оксазин-4(ЗН)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон.
Наиболее предпочтительные соединения согласно заявленному изобретению включают, но не ограничены, соединениями, выбираемыми из группы, состоящей из
(8-гидроксихинолин-7-ил)(изоиндолин-2-ил)метанон (пример 10);
(8-гидроксихинолин-7-ил)(октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)метанон (пример 6);
№(4-бромфенил)-8-гидрокси^-метилхинолин-7-карбоксамид (пример 29);
(декагидро-1Н-карбазол-9(9аН)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон (пример 49);
№(4-хлорбензил)-8-гидрокси^-метилхинолин-7-карбоксамид (пример 56);
(5,7-дифтор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон (пример 70);
(7-фтор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон (пример 61);
(5-фтор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон (пример 71);
(6-фтор-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон (пример 72);
(5-хлор-8-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон (пример 73);
(2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон (пример 74).
Соединения в соответствии с заявленным изобретением можно приготовить путем связывания приемлемых 8-гидроксихинолин-7-карбоновых кислот 1-1 (или производных кислот, как например галои-дангидридов или сложных эфиров) с соответствующими аминами 1-2, как представлено на нижеследующей общей схеме 1.
Схема 1
Альтернативно, гидроксильную группу карбоновой кислоты можно защитить (как описано в Bioorg. Med. Chem., 14, 2006, 5742-5755 или Synthesis, 12, 1997, 1425-1428 или DE 540842) до реакции связывания с амином и снять защиту в последнем этапе.
Способы связывания карбоновых кислот с аминами для получения карбоксамидов хорошо известны из уровня техники. Приемлемые способы описаны, например, в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4-е издание, John Wiley & Sons, 1992, стр. 417-425.
Способы защиты и снятия защиты ароматических гидроксильных групп хорошо известны из уровня техники. Защиту групп осуществляют в соответствии со стандартными методами органического синтеза (Green T.W. and Wuts P.G.M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons). Схемы 2-3 далее по тексту иллюстрируют и подробно разъясняют химические соединения, представленные на схеме 1.
Схема 2
Если R1 - Br, карбоновую кислоту 2-1 получают при помощи реакции предлагаемого на рынке в коммерческих объемах 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты с одним эквивалентом бромина в уксусной кислоте (Международная Публикация WO 98/11073, от 19 марта 1998 г.).
Если R1 - F или Cl, карбоновые кислоты 2-1 получают из предлагаемых на рынке в коммерческих объемах соответствующих исходных материалов 5-гало-8-гидроксихинолинов, с использованием способов, описанных в Международной Публикации WO 98/11073, от 19 марта 1998 г.
Если R1 - NO2, карбоновую кислоту 2-1 получили путем реакции соответствующего сложного этилового эфира со смесью HNO3 и H2SO4, с последующим щелочным гидролизом. Альтернативно, карбоновую кислоту 2-1 с R1=NO2 получили путем реакции 3-амино-2-гидрокси-5-нитробензойной кислотой с акролеином в 6N HCl. Соединения общей формулы 1-2 в соответствии со схемой 1 присутствуют на рынке в коммерческих объемах или приготовлены с использованием традиционных методов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области техники. В случае, если 1-2 представляли собой тет-рагидрохинолины (3-2), не доступные в тот момент на рынке в коммерческих объемах, их получили путем восстановления соответствующих хинолинов 3-1 с использованием традиционных методов синтеза, как, например, с оксидом платины и Н2 или с Zn и соляной кислотой.
3-1 3-2
Reduction - Восстановление (прим.перев.)
Приготовление приемлемых замещенных, недоступных на рынке в коммерческих объемах, хиноли-нов 3-1 осуществили с использованием традиционных методов синтеза, не рассматриваемых подробно в описании заявленного изобретения. В данных реакциях, также возможно использовать варианты, которые сами по себе хорошо известны специалистам в данной области техники.
Специалисту в данной области техники совершенно понятно, что описанные синтетические реакции носят репрезентативный характер, при этом даже рядовым специалистам в области органической химии известны альтернативные процессы синтеза.
Предметом изобретения является также соединение с формулой
Ещё одним предметом изобретения является применение упомянутых выше соединений в качестве противогрибкового агента для лечения и/или профилактики грибковых инфекций у реципиента.
Упомянутая грибковая инфекция представляет собой инфекцию, вызываемую Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger, Scopulariopsis Brevicaulis или Candida, как, например, Candida Albicans или Candida Glabrata. Реципиент данного лечения или профилактики представляет собой млекопитающее, в частности, человека.
Ещё одним предметом изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики грибковых инфекций, содержащая по крайней мере одно выше упомянутое соединение вместе по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом и/или адью-вантом.
Следующие примеры носят иллюстративный характер для объяснения сути и вариантов практического воплощения заявленного изобретения. Примеры не носят ограничительного характера касательно сути или объема заявленных претензий по описанному изобретению.
Эксперименты
1. Химический синтез
Если не указано иначе, все исходные реагенты присутствовали на рынке в коммерческих объемах и использованы без какого-либо предварительного очищения. Соединения согласно заявленному изобретению можно полностью получить, применяя традиционный способ синтеза. В данных реакциях, также возможно использование вариантов, которые сами по себе известны специалистам с начальными познаниями в данной области техники, но не упоминаются в подробностях. Помимо этого, в контексте описанных схем химических реакций и примеров практического воплощения, специалистам с начальными познаниями в данной области техники могут также быть известны прочие методы получения соединений согласно заявленному изобретению. Если не указано иначе, все показатели определены выше.
При ссылке на использование "аналогичной" методики, в особенности с точки зрения восприятия специалистами в данной области техники, такая методика может включать небольшие вариации параметров, например, температуры реакции, объемов реагента/растворителя, времени реакции, условия выделения продуктов реакции или параметры хроматографической очистки. Аббревиатуры, используемые в данной заявке, в частности, в таблицах и в примерах, приведены в табл. 1.
Таблица 1
U PLC (высокоточная жидкостная хроматография)
Rt (время удерживания в мин)
LC-MS (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия)
ESI (ионизация электрораспылением)
HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография)
min (минуты, мин)
CH3CN (ацетонитрил)
h (часы, ч)
рт (мкм)
pl_ (микролтр, мкл)
тто! (ммоль)
TFA (трифторуксусная кислота)
psi (фунтов на квадратный дюйм)
Pd/C (палладиевый катализатор на углеродном носителе)
RT (комнатная температура)
MW (микроволна)
SPE-SI (твердофазная экстракция на силикагеле)
HOBt (1-Гид роксиб ензотр иазол)
DCM (дихлорметан)
THF (Тетрагидрофуран)
К2С03 (углекислый калий)
DIPEA {N,N-Диизопропилэтиламин)
Na2S04 (сульфат натрия)
NaOH (гидроокись натрия)
Et^O (этиловый эфир)
LiAIH4 (литий алюминий
гидрид)
ЕЮАс (этилацетат)
NaBH4 (борогидрид натрия)
TEA (триэтиламин)
HCI (соляная кислота)
/-РЮН (изопропиловый спирт)
МеОН (метанол)
DMSO (диметилсульфоксид)
CFU (колон иеобразующая единица)
EDC.HCI (1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодимиид гидрохлорид))
Если не указано иначе в тексте, все температуры указаны в °С (градусах Цельсия) или К (градусах Кельвина).
Спектры, полученные при помощи протонного ядерного магнитного резонанса (1H-NMR), зарегистрировали на установке Brucker 300 МГц. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (ppm, 5 units). Структуры расщепления описывают явственную мультиплетность и обозначают как s (синглет), d (дуплет), t (триплет), q (квартет), quint (квинтет), sxt (секстет), m (мультиплет), br. s (широкий синглет). Данные LC-MS записали при следующих условиях:
Метод А-В: UPLC при помощи устройства Sample Manager и 2996 детектором фотодиодной матрицы PDA Detector (Waters), связанный при помощи интерфейса с масс-спектрометром с одной квадру-польной линзой ZQ (Waters). Интерфейс ZQ: ESI позитивный режим. Полное сканирование от 102 до 900 атомных массовых единиц. Капиллярная сила 3.2V, конус 25V, центрифуга 3V, коэффициент удерживания 0.3V, температура источника 115°С, температура десольватации 350°С, расход газа 800 л/ч, конуса 100 л/ч. Колонка Aquity UPLC-BEH C18 (50x2,1 мм, 1,7 мкм). Расход 0,6 мл/мин, колонка при 40°С, впрыскивание 2 мкл. Подвижные фазы: А фаза = вода/QLCN 95/5 + 0,1% TFA, В фаза = вода/QLCN = 5/95 +0,1% TFA.
Способ А: 0-0.25 мин (А: 95%, В: 5%), 3.30 мин (А: 0%, В: 100%), 3.30-4.00 (А: 0%, В: 100%), 4.10
мин (А: 95%, В: 5%), 4.10-5.00 мин (А: 95%, В: 5%).
Способ Б: 0-1.00 мин (А: 100%, В: 0%), 1.50 мин (А: 95%, В: 5%), 3.50 мин (А: 0%, В: 100%), 3.504.00 (А: 0%, В: 100%), 4.10 мин (А: 100%, В: 0%), 4.10-5.00 мин (А: 100%, В: 0%).
Способ В: 0-0.50 мин (А: 95%, В: 5%), 6.00 мин (А: 0%, В: 100%), 6.00-7.00 (А: 0%, В: 100%), 7.10 мин (А: 95%, В: 5%), 7.10-8.50 мин (А: 95%, В: 5%).
Способ Г: насос Waters 1525 HPLC (Waters) и 2996 детектор фотодиодной матрицы PDA Detector (Waters), связанные при помощи интерфейса с масс-спектрометром с одной квадрупольной линзой ZQ (Waters). Интерфейс ZQ: ESI позитивный режим. Полное сканирование от 102 до 900 атомных массовых единиц. Капиллярная сила 3.2V, конус 25V, центрифуга 3V, коэффициент удерживания 0.3V, температура источника 115°С, температура десольватации 350°С, расход газа 600 л/ч, конуса 100 л/ч. Колонка X-bridge C18 (50x2.1 мм, 3.5 мкм). Расход 0,4 мл/мин, колонка при 40°С, впрыскивание 5 мкл. Подвижные фазы: А фаза = вода/ CH3CN 95/5 + NH3 pH 9.5, В фаза = вода/Ш^ = 5/95 + NH3 pH 9.5. 0-1.00 мин (А: 95%, В: 5%), 7.50 мин (А: 0%, В: 100%), 7.50-8.50 мин (А: 0%, В: 100%), 8.60 мин (А: 95%, В: 5%), 8.609.60 мин (А: 95%, В: 5%).
Способ Д: UPLC при помощи устройства Sample Manager и 2996 детектором фотодиодной матри
цы PDA Detector (Waters), связанные при помощи интерфейса с масс-спектрометром с одной квадру-польной линзой ZQ (Waters). Интерфейс ZQ: ESI позитивный режим. Полное сканирование от 100 до 600 атомных массовых единиц. Капиллярная сила 3.25V, конус 26V, центрифуга 3V, температура источника 120°С, температура десольватации 400°С, расход газа 800 л/ч, конуса 100 л/ч. Колонка Aquity UPLC-BEH C18 (50x2.1 мм, 1.7 мкм). Расход 0,5 мл/мин, колонка при 40°С, впрыскивание 2 мкл. Подвижные фазы: А фаза = вода/CHCN 95/5 + 0.1% TFA, В фаза = вода/Ш^ = 5/95 + 0.1% TFA. 0 мин (А: 95%, В: 5%), 0.30 мин (А: 92%, В: 8%), 1.50 мин (А: 0%, В: 100%), 1.50-2.00 мин (А: 0%, В: 100%).
Способ Е: насос Waters 1525 HPLC (Waters) и 2996 детектор фотодиодной матрицы PDA Detector (Waters), связанные при помощи интерфейса с масс-спектрометром с одной квадрупольной линзой ZQ (Waters). Интерфейс ZQ: ESI позитивный режим. Полное сканирование от 102 до 900 атомных массовых единиц. Капиллярная сила 3.2V, конус 25V, центрифуга 3V, коэффициент удерживания 0.3V, температура источника 115°С, температура десольватации 350°С, расход газа 600 л/ч, конуса 100 л/ч. Колонка Synergy C18 (20x2.0 мм, 2.5 мкм). Расход 0.7 мл/мин, впрыскивание 2 мкл. Подвижные фазы: А фаза = во-да/CH3CN 95/5 + TFA 0.1%, В фаза = вода/CBsCN = 5/95 + TFA 0.1%. 0-0.25 мин (А: 95%, В: 5%), 3.50 мин (А: 0%, В: 100%), 3.50-4.50 мин (А: 0%, В: 100%), 4.60 мин (А: 95%, В: 5%), 4.60-6.00 мин (А: 95%,
В: 5%).
Программное обеспечение, колонки и условия, используемые при препаративной HPLC очистке Программное обеспечение Shimadzu CLASS-VP 1.0.0.1 Колонка
Используют колонку Waters Symmetry Prep C18, с внутренним диаметром 19 мм и длиной 300 мм. Размер частиц неподвижной фазы 7 мкм. Растворители
А. Водный раствор = вода/Ш^ 90/10 + 0.05% TFA.
Б. Органический растворитель = Qr^CN/вода 90/10 + 0.05% TFA.
Растворитель для промывки иглы = iPrOH.
Способ
Использовали только один способ (5-100% Б); при расходе 20 мл/мин и времени выполнения 35 мин, состоящий из градиента 28 мин, с последующей промывкой колонки 7 мин и этапом реэквилибра-ции.
Препарат 1
№Метил-1-(4-(2-фенил1гоопан-2-ил)фенил)метанамин гидрохлорид Этап А: 4-(2-Фенилпропан-2-ил)бензальдегид
Суспензию пропан-2,2-диилдибензина (3,93 г, 20 ммоль) и 1-аза-трицикло[3.3.1.1*3,7*]декана (2,80 г, 20 ммоль) в TFA (35 мл) нагрели при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь оставили для охлаждения до комнатной температуры, вылили на холодную воду и подщелочили (рН 9) с твердым К2СО3. Водный раствор экстрагировали с Et2O (3x250 мл) и сепарированные органические вещества высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очистили при помощи флэш-хроматографии (силикагель, петролейный эфир:EtOAc 95:5), получая титульное соединение (3,47 г, 15,46 ммоль).
1H-NMR (CDCl3) 5: 10.00 (s, 1H); 7.81 (m, 2H); 7.42 (m, 2H); 7.14-7.38 (m, 5H); 1.74 (s, 6H).
Этап Б: №Метил-1-(4-(2-фенилггоопан-2-ил)фенил)метанамин гидрохлорид 10М раствор метиламина в этаноле (4 мл, 40 ммоль) добавили к раствору 4-(2-фенилпропан-2-ил)бензальдегида (2,24 г, 10 ммоль) Препарата 1 в абсолютированном этаноле (30 мл) и полученную смесь перемешали при комнатной температуре, под азотом, в течение ночного времени суток. Реакционную смесь затем отфильтровали через целлитную прокладку и жидкости подвергли концентрированию под пониженным давлением. Остаток растворили в сухом метаноле (25 мл) и обработали порционно, при 0°С, с NaBH4 (456 мг, 12 ммоль). По завершении добавления, реакционную смесь нагрели до 40°С в течение 1ч и затем перемешали при комнатной температуре, под азотом, в течение ночного времени суток. Реакционную смесь резко охладили с Н2О и подвергли концентрированию под пониженным давлением. Остаток распределили между Н2О и Et2O и сепарированные органические вещества высушили над Na2SO4, отфильтровали и подвергли концентрированию до высушенного состояния. Остаток затем растворили в абсолютированном этаноле, добавили 4N раствор HCl в диоксане (4 мл) и смесь перемешали при комнатной температуре в течение ночного времени суток. Смесь подвергли концентрированию под пониженным давлением, а полученный остаток растерли в порошок с iPrOH, получая титульное соединение (1,71 г, 7,15 ммоль).
1H-NMR (DMSO-d6) 5: 9.25 (br. s, 2H); 7.44 (m, 2H); 7.10-7.36 (m, 7H); 4.04 (t, 2H); 2.51-2.57 (m, 3H); 1.65 (s, 6H).
Препарат 2
8-Гидроксихинолин-7-карбонил хлорид
Тионилхлорид (906 мг, 7,61 ммоль) добавили по каплям в холодный раствор 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты (1,2 г, 6,34 ммоль) в сухом DCM (18 мл). Реакционную смесь оставили для нагревания до комнатной температуры, а затем перемешали под азотом в течение 4ч. Реакционную смесь затем подвергли концентрированию до высушенного состояния, получая титульное соединение (1,3 г, 6,26 ммоль), которое использовали в последующих этапах без дополнительной очистки.
Препарат 3
Октагидро-1Н-изоиндол
Этап А: Гексагидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
Раствор (3aR,7aS)-3а,4,7,7а-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (3,0 г, 19,9 ммоль) и 10% Pd/C (300 мг) в МеОН (100 мл) подвергли перемешиванию со встряхиванием в Н2 атмосфере (300 фунтов на кв.дюйм) в установке Парра в течение 24 ч. Реакционную смесь отфильтровали, а жидкости подвергли концентрированию до высушенного состояния, получая титульное соединение (2,6 г, 16,99 ммоль), без дополнительной очистки, в виде белого порошка.
1H-NMR (CDCl3) 5: 8.16 (br. s, 1H); 2.73-3.05 (m, 2H); 1.64-1.98 (m, 4H), 1.40-1.64 (m, 4H).
Этап Б: Октагидро-1Н-изоиндол
Раствор гексагидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (1,0 г, 6,5 ммоль) в сухом THF (14 мл) добавили по каплям в перемешанную суспензию LiAlH4 в сухом THF (6 мл) при такой скорости, чтобы осторожно дефлегмировать растворитель. Реакционную смесь нагрели для дефлегмирования в течение 20ч и затем оставили охладить до комнатной температуры. Реакционную смесь охладили на ледяной ванне, а Н2О (1 мл), а 20% водный раствор NaOH (2,5 мл) и Н2О (2 мл) добавили последовательно. Смесь отфильтровали и удалили THF под пониженным давлением. Экстрагировали водную фазу с Et2O, а сепарированные органические вещества просушили над Na2SO4, отфильтровали и подвергли концентрированию до высушенного состояния, получая титульное соединение (690 мг, 5,52 ммоль) в виде белого порошка, который использовали в дальнейших этапах без дополнительной очистки. LC-MS m/z (ESI+): 126.1 (МН+), Rt= 0,80 мин (способ Д).
Препарат 4
5-Бром-8-гидроксихинолин-7-карбоновая кислота
Бромин (819,8 мг, 5,13 ммоль) добавили по каплям в суспензию 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты (970 мг, 5,13 ммоль) в ледяную уксусную кислоту (24 мл). Реакционную смесь дефлегмировали в течение 1ч, дали остыть до 50°С и вылили на холодную воду. Образовавшееся твердое вещество желтого цвета отфильтровали через воронку Бюхнера, промыли с Н2О и высушили в вакууме, получая титульное соединение (1,20 г, 4,51 ммоль) в форме светло-коричневого твердого вещества, которое использовали в следующих этапах, без дополнительной очистки. 1H-NMR (DMSO-d6) 5: 9.90 (dd, 1H); 8.58 (dd, 2H); 8.12 (s, 1H); 7.90 (dd, 1H).
8-Гидрокси-N-метил-N-(4-(2-фенилпропан-2-ил)бензил)хинолин-2-карбоксамид
TEA (42 мг, 0,42 ммоль), EDC.HCl (80 мг, 0,42 ммоль), HOBt (57 мг, 0,418 ммоль) и №метил-1-(4-
Пример 1
(2-фенилпропан-2-ил)фенил)метанамин (50 мг, 0,21 ммоль) препарата 1 добавили последовательно в суспензию 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты (48 мг, 0,25 ммоль) в DCM (2,5 мл). Полученную реакционную смесь перемешали при комнатной температуре в течение ночного времени суток. Реакционную смесь резко охладили с Н2О и подвергли трижды экстрагированию с DCM. Сепарированные органические вещества высушили над Na2SO4, отфильтровали и подвергли концентрированию под пониженным давлением. Остаток очистили при помощи флэш-хроматографии (силикагель, DCM:MeOH 95:5), получая титульное соединение (39 мг, 0,1 ммоль) в виде серого твердого вещества. LC-MS m/z (EST): 411.2 (МН+), R = 2.42 мин (способ А). 1H-NMR (DMSO-d6, 353K) 5: 8.89 (dd, 1H); 8.33 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.35-7.50 (m, 2H); 7.11-7.32 (m, 9H); 4.60 (s, 2H); 2.88 (s, 3H); 1.66 (s, 6H).
Следуя методике, аналогичной описанной выше, приготовили дополнительные соединения согласно заявленному изобретению (табл. 2).
Таблица 2
При
мер
Химическое название
'H-NMR (DMSO-dj)
LC-MS метод
[MH+]
ОН О
Л/-Бензил-8-гидрокси-Л/-метил хи нол и н-7-ка рбоксамид
(+Na2C03) 8: 8.48 (d, 1Н); 7.97 (d, 1Н); 6.787.73 (m, 7Н); 6.49 (d, 1Н); 4.64 (br. s, 2H); 2.89 (br. s, 3H)
1.53; 293
При мер
Химическое название
1H-NMR (DMSO-d6)
LC-MS метод
Rt [MIT]
он О (8-Гидроксихинолин-7-ил)(морфолин)метанон
5: 10.26 (br. s, 1H); 8.91 (dd, 1H); 8.37 (dd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.39 (d, 1H); 3.61 (br. s, 4H); 3.28 (br. s, 4H)
0.76; 259.1
он о (8-Гидроксихинолин-7-ил)(пиперидин-1-ил)метанон
5: 10.12 (br. s, 1H); 8.90 (dd, 1H); 8.36 (dd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 3.27 (br. s, 4H); 1.121.98 (m, 6H)
1.20; 257.2
он о
8-Гид ро кси-Л/- метил-W-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-7-карбоксамид
5: 10.04 (br. s, 1H); 8.65-8.95 (m, 1H); 8.0S-8.35 (m, 1H); 7.44-7.72 (m, 1H); 7.02-7.35 (m, 7H); 3.37 (s, 3H)
1.34; 279.1
Пример 6
(8-Гидроксихинолин-7-ил)(октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)метанон
Раствор 8-гидроксихинолин-7-карбонил хлорида Препарата 2 (70 мг, 0,35 ммоль) и декагидроизо-хинолина (62,6 мг, 0,45 ммоль) в THF (8 мл) и DIPEA (259 мг, 2,0 ммоль) перемешали и нагрели при 50°С в течение ночного времени суток. Реакционную смесь подвергли концентрированию под пониженным давлением и остаток распределили между DCM и Н2О. Сепарированные органические вещества высушили над Na2SO4, отфильтровали и подвергли концентрированию под пониженным давлением. Остаток очистили при помощи флэш-хроматографии (силикагель, DCM:MeOH 98:2) а затем путем препаративной HPLC. Содержащие продукт фракции комбинировали, подщелочили с насыщенным водным раствором двууглекислого натрия, а CH3CN удалили под пониженным давлением. Водную фазу экстрагировали с DCM и сепарированные органические вещества высушили над Na2SO4, отфильтровали и подвергли концентрированию до высушенного состояния, получая титульное соединение (49 мг, 0,16 ммоль) в виде белого с желтоватым оттенком твердого вещества. LC-MS m/z (ESI+): 311.2 (МН+), Rt= 2.64-2.73 мин (способ В).
1H-NMR (DMSO-d6, 353K) 5: 8.89 (dd, 1H); 8.33 (dd, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.35 (d, 1H);
3.56-4.22 (m, 2H); 3.24 (dd, 1H); 3.16 (ddd, 1H); 1.02-2.12 (m, 12H). Следуя методике, аналогичной описанной выше, приготовили дополнительные соединения согласно заявленному изобретению (табл. 3).
Таблица 3
Пример
Химическое название
1H-NMR (DMSO-cy
LC-MS метод
R.;
[MIT]
он о
8-Гид рокси-/V-метил-Л/-фен этил хи н ол ин -7-карбоксамид
5: 8.90 (dd, 1Н); 8.33 (dd, 1Н); 7.59 (dd, 1Н); 7.41 (d, 1Н), 6.77-7.34 (m, 6Н); 3.61 (t, 2Н); 2.95 (s, ЗН); 2.89 (dd, 2Н)
1.56; 307.1
ОН О *=sb/
(8- Гидроксихинолин-7-
(353К) 5: 8.93 (dd, 1Н); 8.38 (dd, 1Н); 7.81 (br. s, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.19-7.33 (m, 1H); 7.09-7.20 (m, 1H); 7.03
1.56; 291.1
ил)(индолин-1-ил)метанон
(td, 1H); 4.01 (t, 2H), 3.11 (t, 2H)
ОН О
Л/-(Фуран-2-илметил)-8-гидрокси-Л/-метилхинолин-7-карбоксамид
(353K) 8: 8.90 (dd, 1H); 8.35 (dd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.37 (d, 1H); 6.41 (dd, 1H); 6.33 (d, 1H); 4.61 (s, 2H); 2.94 (s, ЗН)
1.28; 283.1
Пример 10
(8-Гидроксихинолин-7-ил)(изоиндолин-2-ил)метанон
Смесь 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты (189 мг, 1,0 ммоль) и ди(1Н-имидазол-1-ил)ме-танона (162,2 мг, 1,0 ммоль) в THF (10 mL) нагрели для дефлегмирования в течение 4 ч, под азотом. Реакционную смесь оставили охлаждаться до комнатной температуры и добавили изоиндолин (95,3 мг, 0,80 ммоль). Полученную смесь перемешали при комнатной температуре в течение 3ч и затем оставили при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь затем резко охладили с Н2О и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, и дважды подвергли экстрагированию с DCM. Сепарированные органические вещества высушили над Na2SO4, отфильтровали и подвергли концентрированию под пониженным давлением. Остаток очистили с использованием картриджа SPE-SI (2 g, DCM в DCM:MeOH 99:1) получая титульное соединение (123 мг, 0,42 ммоль) в виде светло-коричневого твердого вещества. LC-MS m/z (ESI+): 291.2 (МН+), Rt=3,47 мин (способ В)
1H-NMR (DMSO-d6) 5: 8.98 (dd, 1H); 8.54 (dd, 1H); 7.74 (dd, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.53 (m, 1H); 7.38-7.47 (m, 1H); 7.17-7.37 (m, 3H); 4.90 (s, 2H); 4.69 (s, 2H). Следуя методике, аналогичной описанной выше, приготовили дополнительные соединения согласно заявленному изобретению (табл. 4).
Пример
Химическое название
'Н NMR (DMSO-ds)
LC-MS метод
[МН*]
(3,4-Дигидрохинолин-1 (2Н)-ил) (8- гид роксихинол ин-7-ил)метанон
5: 8.86 (dd, 1Н); 8.34 (dd, 1Н); 7.60 (dd, 1Н); 7.42 (s, 2Н), 7.06-7.34 (m, 2Н); 6.74-7.05 (m, 2Н); 3.74 (t, 2Н); 2.82 (t, 2Н); 1.81-2.09 (m, 2Н)
1.55; 305.2
ОН О
Л/-(4-Бромбензил)-8-гидрокси-Л/-метилхинолин -7-ка рбоксамид
(353К) 5: 8.90 (dd, 1Н); 8.34 (dd, 1Н); 7.60 (dd, 1Н); 7.53 (m, 2Н); 7.36-7.49 (m, 2Н); 7.31 (m, 2Н); 4.62 (s, 2Н); 2.89 (S, ЗН)
1.86; 370.95
^^^^ ^Т^Х0/
8-Гидрокси-Л/-(4-метоксифенил)-Л/-метилхинолин-7-ка рбоксамид
(353К) 5: 8.81 (dd, 1Н); 8.22 (dd, 1Н); 7.52 (dd, 1HJ); 7.237.33 (m, 2Н); 7.19 (m, 2Н); 6.74 (m, 2Н); 3.65 (s, ЗН); 3.34 (S, ЗН)
1.38; 309.1
(6,7-Д и метокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил) (8-гид роксихи нол и н-7-ил) мета нон
(353К) 6: 8.91 (dd, 1Н); 8.36 (dd, 1Н); 7.61 (dd, 1Н); 7.47 (d, 1Н); 7.39 (d, 1Н); 6.75 (s, 2Н); 4.63 (s, 2Н); 3.75 (S, ЗН); 3.72 (S, ЗН); 3.63-3.71 (т, 2Н); 2.75-2.83 (т, 2Н)
1.42; 365.1
8-Гидрокси-Л/-метил-/У-фенилхинолин-7-ка рбоксамид
6: 10.04 (br. s, 1Н); 8.65-8.95 (т, 1Н); 8.06-8.35 (т, 1Н); 7.44-7.72 (т, 1Н); 7.02-7.35 (т, 7Н); 3.37 (S, ЗН)
1.34; 279.1
^О^с, Л/-(4-Хлорфенил)-8-гидрокси-Л/-метилхинолин-7-карбоксамид
6: 10.09 (br. s, 1Н); 8.83 (dd, 1Н); 8.188.38 (т, 1Н); 7.55 (dd, 1Н); 7.14-7.42 (т, 6Н); 3.36 (S, ЗН)
1.61; 313.1
Л/-Этил-8- гид рокси- N-фенилхинолин-7-карбоксамид
6: 10.01 (br. s, 1Н); 8.80 (d, 1Н); 8.22 (d, 1Н); 7.52 (dd, 1Н); 7.02-7.35 (т, 7Н); 3.72-3.99 (т, 2Н); 1.12 (t, ЗН)
1.52; 293.2
Л/-Ци кл офен и л-8-гид рокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид
(353К) 5: 8.89 (dd, 1Н); 8.34 (dd, 1Н); 7.59 (dd, 1Н); 7.45 (d, 1Н); 7.32 (d, 1Н); 3.88 (br. s, 1Н); 2.85 (s, ЗН); 1.42-1.90 (т, 8Н); 0.76-1.37 (т, 2Н)
1.57; 285.2
ОН О
8-Гид рокси-Л/-метил-/V-(1-
метилпиперидин-4-ил)хинолин-7-карбоксамид
(353К) 6: 8.90 (dd, 1Н); 8.35 (dd, 1Н); 7.60 (dd, 1Н); 7.46 (d, 1Н); 7.33 (d, 1Н); 3.86 (br. s, 1Н); 2.86 (S, ЗН); 2.75-2.84 (т, 2Н); 2.14 (S, ЗН); 1.73-2.06 (т, 4Н); 1.49-1.73 (т, 2Н)
0.85; 300.2
он о -'
8-Гид рокси-Л/-метил-/У-(1-
метилпирролидин-3-ил)хинолин-7-карбоксамид
6: 8.90 (dd, 1Н); 8.34 (dd, 1Н); 7.60 (dd, 1Н); 7.45 (d, 1Н); 7.32 (d, 1Н); 4.63 (br. s, 1Н); 2.95 (s, ЗН); 2.61-2.81 (т, 2Н); 2.46 (dd, 1Н); 2.24 (s, ЗН); 2.14-2.24 (т, 1Н); 1.94-2.13 (т, 1Н); 1.69-1.96 (т, 1Н)
0.81; 286.2
Таблица 4
ecu0
°н ° Si
/V-(2-Циан оэтил)-Л/-(фу ранг-ил мети л )-8-гидроксихинолин-7-карбоксамид
(353К) 5: 8.91 (dd, 1Н); 8.35 (dd, 1Н); 7.61 (dd, 1Н); 7.55 (d, 1Н); 7.46 (d, 1Н); 7.38 (d, 1Н); 6.40 (dd, 1Н); 6.34 (br. s, 1Н); 4.66 (s, 2Н); 3.66 (t, 2Н); 2.73 (t, 2Н)
1.30; 322.1
°н ° Si
Л/-(2-Цианоэтил)-8-гидрокси-/У-((тетра гид рофу ра н-2-и л )метил )хинол ин-7-карбоксамид
5: 8.91 (dd, 1Н); 8.35 (dd, 1Н); 7.61 (dd, 1Н); 7.48 (d, 1Н); 7.37 (d, 1Н); 3.94-4.18 (т, 1Н); 3.52-3.84 (т, 5Н); 3.29-3.48 (т, 1Н); 2.81 (t, 2Н); 1.641.96 (т, ЗН); 1.44 (br. s, 1Н)
1.50; 326.0
он о Л/-Этил-8-гидрокси-Л/-метилхинолин-7-ка рбоксамид
(353К) 5: 8.90 (dd, 1Н); 8.34 (dd, 1Н); 7.60 (dd, 1Н); 7.45 (d, 1Н); 7.34 (d, 1Н); 3.40 (q, 2Н); 2.95 (S, ЗН); 1.13 (t, ЗН)
0.96; 231.1
он о 8-Гидрокси-Л/-метил-Л/-пропилхинолин-7-ка рбоксамид
(353К) 6: 9.59 (br. s, 1Н); 8.90 (dd, 1Н); 8.34 (dd, 1Н); 7.60 (dd, 1Н); 7.45 (d, 1Н); 7.34 (d, 1Н); 3.35 (t, 2Н); 2.95 (s, ЗН); 1.60 (sxt, 2Н); 0.85 (t, ЗН)
1.18; 245.1
(3,4-Дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(8-гид роксихинол и н-7-ил)метанон
(353К) 6: 8.92 (dd, 1Н); 8.36 (dd, 1Н); 7.62 (dd, 1Н); 7.48 (d, 1Н); 7.40 (d, 1Н); 7.04 - 7.23 (т, 4Н); 4.72 (s, 2Н); 3.71 (t, 2Н); 2.89 (t, 2Н)
1.48; 305.2
(5-Броминдолин-1-ил)(8-гид роксихинол и н-7-ил)метанон
6: 10.50 (br. s, 1Н); 8.94 (dd, 1Н); 8.41 (dd, 1Н); 8.12 (br. s, 1Н); 7.66 (dd, 1Н); 7.53 (d, 1Н); 7.49 (d, 1Н); 7.44-7.49 (т, 1Н); 7.42 (br. s, 1Н); 3.83-4.16 (т, 2Н); 3.11 (t, 2Н)
1.83; 370.8
(8-Гидроксихинолин-7-
ил)(6-метокси-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н )-ил)метанон гидрохлорид
5: 8.87 (dd, 1Н); 8.34 (dd, 1Н); 7.59 (dd, 1Н); 7.43 (d, 1Н); 7.39 (d, 1Н); 7.17 (d, 1Н); 6.74 (d, 1Н); 6.47 (dd, 1Н); 3.70-3.81 (т, 2Н); 3.68 (S, ЗН); 2.82 (t, 2Н); 1.88-2.08 (т, 2Н)
1.57; 335.2
он о W/
(8-Гид роксихинол и н-7-ил)(5-нитроиндолин-1 -ил)метанон
5: 10.66 (s, 1Н); 8.95 (dd, 1Н); 8.43 (dd, 1Н); 8.16 (S, ЗН); 7.67 (dd, 1Н); 7.55 (d, 1Н); 7.52 (d, 1Н); 4.09 (t, 2Н); 3.21 (t, 2Н)
1.68; 336.1
он о
Л/-(4-Бромфенил)-8-гидрокси-/У-метилхинолин-7-карбоксамид
5: 10.11 (br. s, 1Н); 8.83 (dd, 1Н); 8.27 (dd, 1Н); 7.56 (dd, 1Н); 7.26-7.47 (т,4 Н); 7.21 (т, 2Н); 3.36 (S, ЗН)
1.65; 359.0
/-су
(8-Гид роксихинол и н-7-ил)(6-нитроиндолин-1 -ил )м етанон
5: 10.61 (br. s, 1Н); 8.88-9.01 (m, 2Н); 8.43 (dd, 1Н); 7.788.08 (т, 1Н); 7.68 (т, 1Н); 7.47-7.60 (т, ЗН); 3.95-4.22 (т, 2Н); 3.16-3.28 (т, 2Н)
1.65; 336.1
6: 10.25 (br. s, 1Н);
" мГ"м
8.87 (dd, 1Н); 8.36
ОН О ^*s/
(dd, 1Н); 7.61 (dd,
(8-Гидроксихинолин-7-ил)(7-(трифторметил)-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)м етанон
1Н); 7.65 (br. s, 1Н); 7.43-7.53 (т, 2Н); 7.36-7.43 (т, 1Н); 7.24-7.34 (т, 1Н); 3.77 (t, 2Н); 2.90 (t, 2Н); 1.98 (quin, 2Н)
2.03; 373.1
8: 10.28 (br. s, 1Н);
8.91 (dd, 1Н); 8.36 (dd, 1Н); 7.62 (dd,
ОН О
1H);7.45(d, 1Н); 7.39
1.62;
(Гексагидро-1 Н-изоиндол-2(ЗН)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)м етанон
(d, 1Н); 3.32-3.57 (т, ЗН); 3.07-3.22 (т, 1Н); 2.06-2.32 (т, 2Н); 1.27-1.60 (т, 8Н)
297.3
Пример 60
(5-Бром-8-гидроксихинолин-7-ил)(изоиндолин-2-ил)метанон
Смесь 5-бром-8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты препарата 4 (150 мг, 0,56 ммоль) и ди(1Н-имидазол-1-ил)метанона (90,7 мг, 0,56 ммоль) в THF (10 мл) нагрели для дефлегмирования в течение 3 ч, под азотом. Реакционную смесь оставили для охлаждения до комнатной температуры и добавили изоин-долин (53 мг, 0,45 ммоль). Полученную смесь перемешали при комнатной температуре в течение ночного времени суток. Реакционную смесь затем резко охладили с Н2О и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, и дважды экстрагировали с DCM. Сепарированные органические вещества высушили над Na2SO4, отфильтровали и подвергли концентрированию под пониженным давлением. Остаток очистили с использованием картриджа SPE-SI (2 г, DCM - DCM:MeOH 99:1), получая титульное соединение (39,1 мг, 0,11 ммоль) в виде светло-коричневого твердого вещества.
LC-MS m/z (ESI+): 369.09 (МН+), Rt=2.21 мин (способ А).
1H-NMR (DMSO-d6) 5: 10.80 (br. s, 1H); 8.96-9.07 (m, 1H); 8.45-8.54 (m, 1H); 7.76-7.87 (m, 2H); 7.42 (d, 1H); 7.18-7.37 (m, 3Н); 4.88 (s, 2H); 4.71 (s, 2H). Пример 61
(7-Фтор-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон
Смесь 8-гидроксихинолин-7-карбоновой кислоты (100 мг, 0,53 ммоль) и ди(1Н-имидазол-1-ил)ме-танона (86 мг, 0,53 ммоль) в THF (6 мл) нагрели для дефлегмирования в течение 4 ч, под азотом. Реакционную смесь оставили для охлаждения до комнатной температуры и добавили 7-фтор-1,2,3,4-тетрагид-рохинолин гидрохлорид (84,4 мг, 0,45 ммоль) и TEA (0,062 мл, 0,45 ммоль). Полученную смесь нагрели в MW печи при 120°С в течение 90 мин и затем при 140°С в течение 2ч. Реакционную смесь затем резко охладили с Н2О и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, и дважды экстрагировали с DCM. Сепарированные органические вещества высушили над Na2SO4, отфильтровали и подвергли концентрированию под пониженным давлением. Остаток очистили с использованием препаративной HPLC. Содержащие продукт фракции комбинировали, подщелочили с насыщенным водным раствором двууглекислого натрия, a CH3CN удалили под пониженным давлением. Водную фазу экстрагировали с DCM и сепарированные органические вещества высушили над Na2SO4, отфильтровали и подвергли концентри
рованию до высушенного состояния, получая титульное соединение (19 мг, 0,06 ммоль) в качестве белого с желтым оттенком твердого вещества. LC-MS m/z (ESI+): 323.1 (МН+), Rt=1.78 min (Method A).
1H-NMR (DMSO-d6) 5: 8.88 (dd, 1H); 8.36 (dd, 1H); 7.61 (dd, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.25-7.36 (m, 1H); 7.20 (dd, 1H); 6.85 (td, 1H); 3.62-3.78 (m, 2H); 2.80 (t, 2H); 1.93 (m, 2H).
Следуя методике, аналогичной описанной выше, приготовили дополнительные соединения согласно заявленному изобретению (табл. 5).
Таблица 5
(6-Фто p-3,4-д и гид рохинол и н-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон
5: 8.85 (dd, 1Н); 8.34 (dd, 1Н); 7.59 (dd, 1Н); 7.44 (d, 1Н); 7.23-7.43 (m, 2Н); 7.02 (dd, 1Н); 6.566.88 (т, 1Н); 3.593.86 (т, 2Н); 2.83 (t, 2Н); 1.86-2.07 (т, 2Н)
2.60; 323.1
(5-Хлор-8-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон
5: 8.82 (dd, 1Н); 8.29 (dd, 1Н); 7.56 (dd, 1Н); 7.44 (d, 1Н); 7.32 (d, 1Н); 6.97 (d, 1Н); 6.45 (d, 1Н); 3.47-3.79 (т, 2Н); 2.83 (t, 2Н); 1.842.16 (т, 2Н)
1.71; 355
он о I^J
(2Н-Бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3 Н )-и л) (8-гид роксихи нол ин-7-ил)метанон
8: 10.37 (br. s, 1Н); 8.90 (dd, 1Н); 8.38 (dd, 1Н); 7.63 (dd, 1Н); 7.54 (br. s, 1Н); 7.52 (т, 1Н); 7.48 (d, 1Н); 6.94-7.06 (т, 1Н); 6.90 (dd, 1Н); 6.75 (br. s, 1Н); 4.31 (t, 2Н); 3.83 (br. s, 2Н)
1.42; 306.9
2. Определение активности Методы и результаты
Микроорганизмы, используемые для определения противогрибковой активности Trichophyton Ru-brum (ATCC 28188, PBI International); Trichophyton Mentagrophytes (АТСС 9533, PBI International); Aspergillus Niger (ATCC 16404, PBI International); Scopulariopsis Brevicaulis (ATCC 36840, DSMZ); Candida Albicans (ATCC 90028, PBI International); Candida Glabrata (ATCC 90030, DSMZ).
Приготовление и консервация
Штаммы приготовили из лиофилизированного препарата в ампулах или капсулах. Изолирование суспензий провели на картофельном агаре с декстрозой (PDA) для определения чистоты штаммов. Затем осуществили массивный рост штаммов путем посева штрихом на чашках с PDA. Инкубацию провели при 30°С в течение 48-72 ч (грибки Кандида) и в течение 7-10 дней (гифомице-
ты).
Дрожжегрибковые колонии и гифомицетные конидии собрали с 3-5 мл RPMI-раствора 1640 + 50% глицерола и аликвоты заморозили при -80°С.
Определение противогрибковой чувствительности
Минимальную подавляющую концентрацию (МПК) соединений определили посредством теста на противогрибковую чувствительность микровпитываемости питательной среды, с использованием метода, разработанного в рамках работ по соглашению с Национальным комитетом по клиническим и лабораторным стандартам (NCCLS) (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved standard-Second Edition M27-A2. 2002; Vol. 22, No. 15) (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved standard M38-A. 2002; Vol. 22, No. 16).
Опыты провели на RPMI-растворе 1640 с L-глутаминовой средой, разбавленной буфером до рН 7 с 0,165М 3-(^морфолин)пропансульфоновой кислоты (MOPS) и 10М NaOH, с добавлением 18 г глюкозы на 1 литр. Опыты провели с использованием 96 луночного стерильного планшета (размер инокулята 1 х 105 КОЕ/мл). Стоковые растворы соединений приготовили при 12,8 мг/мл в 100% DMSO. Приготовили серию разбавленных в 2 раза составов на планшете с использованием RPMI-раствора 1640. Конечные концентрации варьировались в пределах от 0,125 до 128 мкг/мл при 1% DMSO.
МПК трактуют как самую низкую концентрацию противогрибкового агента, которая предотвращает любой заметный рост, и определили после 48 ч инкубации в случае дрожжевых клеток (35°С) и после пяти дней инкубации в случае гифомицетов (35°С). Результаты
В табл. 6 представлены значения МПК для наиболее предпочтительных соединений, которые рассчитали как средние геометрические значения от значений, полученных в ходе проведения двух единичных экспериментов.
Таблица 6
При
мер
Trycophyton Rubrum
ATCC 28188
Tricophyton Meiriagrophytes
ATCC 9533
Aspergillus Niger
ATCC 16404
Scopulahopsis Brevicaulis
ATCC 36840
Candida Albicans
ATCC 90028
Candida Glabrata
ATCC 90030
1.00
2.00
0.25
2.00
2.00
2.00
1.41
1.41
0.50
1 41
1 41
2.00
2.00
1.00
0.13
2.00
4.00
4.00
0.71
1.41
0.25
1.00
2.00
2.83
2.00
1.00
0.71
2.00
1.41
2.00
1.00
2.00
0.25
1.00
2.00
1.00
1.00
2.00
0.25
0.71
2.00
2.00
1.00
2.00
0.25
0.71
2.00
2.83
0.25
0.50
0.125
1.41
0.18
0.71
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
(I)
в котором R2 и R3 независимо друг от друга выбирают из:
1) -Ci-Q-алкила, при условии, что R2 и R3, оба, не являются метилом,
2) -(СН^-арила, причем арил включает ароматические моно- и поликарбоциклические кольцевые группы, такие как фенил, нафтил и бифенил, необязательно замещенные галогеном, -O-C1-С6-алкилом, фенил-Q -С6-алкилом,
3) -(СН^л-циклоалкила, причем циклоалкил представляет собой циклическое кольцо алкана, выбираемого из группы циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклоок-тила, необязательно замещенного ^-Сз-алкилом,
4) -(СН^-гетероцикла, причем гетероцикл представляет собой 4-8-членную моноциклическую, 7-12-членную бициклическую или 11-16-членную трициклическую кольцевую систему, любое из колец которых насыщено либо ненасыщено и которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероа-томов, выбираемых из N, О и S,
5) -(CH2)n-OR6,
6) -№)n-CN,
7) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования 5-8-членного гетеромоно-цикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, причем 5-8-членный гетеромоноцикл необязательно замещен одним или несколькими заместителями: -CF3, -С(СН3)3, метил, фенил, -(=О)2, -N-(CH3b, (-S(=O)), (-SO2); или
8) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования: (i) 5-8-членного гетеро-моноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенного галогеном, C1-С6-алкилом, -O-C1-С6-алкилом, -CF3, NO2, или (ii) гало- и/или гидро-ксизамещенного дигидрохинолина;
причем R6 выбирают из:
1) -Н,
2) -Q-Q-алкила,
где n - целое число от 0 до 6.
2. Соединение по п.1, в котором R2 и R3 независимо друг от друга выбирают из:
1) -^-Сз-алкила, при условии, что R2 и R3, оба, не являются метилом,
2) -(СН^-арила, причем арил включает ароматические моно- и поликарбоциклические кольцевые группы, такие как фенил, нафтил и бифенил, необязательно замещенные галогеном, -O-C1-С6-алкилом, фенил-Q -С6-алкилом,
3) -(СН^-циклоалкила, причем циклоалкил представляет собой циклическое кольцо алкана, выбираемого из группы циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и циклоок
1)
тила, необязательно замещенного C1 -С6-алкилом, или
4) -(СН^-гетероцикла, причем гетероцикл представляет собой 4-8-членную моноциклическую, 7-12-членную бициклическую или 11-16-членную трициклическую кольцевую систему, любое из колец которых насыщено либо ненасыщено и которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероа-томов, выбираемых из N, О и S,
5) -(CH2)n-OR6,
6) -(CH2)n-CN,
7) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования 5-8-членного гетеромоно-цикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, или
8) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования: (i) 5-8-членного гетеро-моноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенного галогеном, ^-С^алкилом, -O-C1-С6-алкилом, -CF3, NO2, или (ii) гало и/или гидро-ксизамещенного дигидрохинолина;
и/или R6 представляет собой Н.
3. Соединение по п.1,
в котором R2 и R3, независимо друг от друга, выбирают из:
1) -Q-Q-алкила, при условии, что R2 и R3, оба, не являются метилом,
2) -(СН^-арила, причем арил включает ароматические моно- и поликарбоциклические кольцевые группы, такие как фенил, нафтил и бифенил, необязательно замещенные галогеном, -O-C1-С6-алкилом, фенил-^-С^алкилом, или
3) взятых вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования: (i) 5-8-членного гетеро-моноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещенного галогеном, Q-Q-алкилом, -O-Q-Q-алкилом, -CF3, NO2, или (ii) гало- и/или гидро-ксизамещенного дигидрохинолина;
4. Соединение по п.1, в котором R2 и R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны для образования 5-8-членного гетеромоноцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода и серы, который слит с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, необязательно замещен галогеном, C1-С6-алкилом, -O-C1-С6-алкилом, -CF3, NO2.
5. Соединение по п.1, в котором n - целое число от 0 до 2.
6. Соединение, выбираемое из группы, состоящей из следующих соединений:
8-гидрокси-N-метил-N-(4-(2-фенилпропан-2-ил)бензил)хинолин-2-карбоксамид;
№бензил-8-гидрокси^-метилхинолин-7-карбоксамид;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(изоиндолин-2-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(морфолин)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(пиперидин-1-ил)метанон;
8-гидрокси-N-метил-N-фенэтилхинолин-7-карбоксамид;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(индолин-1-ил)метанон;
N-(фуран-2-илметил)-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид;
(3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
N-(4-бромбензил)-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид;
8-гидрокси-N-(4-метоксифенил)-N-метилхинолин-7-карбоксамид;
(6,7-диметокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
8-гидрокси-N-метил-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-7-карбоксамид;
8-гидрокси^-метил^-фенилхинолин-7-карбоксамид;
N-(4-хлорфенил)-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид;
N-этил-8-гидрокси-N-фенилхинолин-7-карбоксамид;
N-циклогексил-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид;
8-гидрокси-N-метил-N-(1-метилпиперидин-4-ил)хинолин-7-карбоксамид;
8-гидрокси^-метил^-( 1 -метилпирролидин-3 -ил)хинолин-7-карбоксамид;
N-(2-цианоэтил)-N-(фуран-2-илметил)-8-гидроксихинолин-7-карбоксамид;
N-(2-цианоэтил)-8-гидрокси-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)хинолин-7-карбоксамид;
N-этил-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид;
8-гидрокси-N-метил-N-пропилхинолин-7-карбоксамид;
(3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(5-броминдолин-1-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(6-метокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(5 -нитроиндолин-1 -ил)метанон;
8-гидрокси-N-фенил-N-пропилхинолин-7-карбоксамид;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(октагидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон;
№(4-фторбензил)-8-гидрокси-^метилхинолин-7-карбоксамид;
№(3-бромбензил)-8-гидрокси-^метилхинолин-7-карбоксамид;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)метанон;
(4-трет-бутилпиперидин-1-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(S)-8-гидрокси-N-метил-N-( 1 -фенилэтил)хинолин-7-карбоксамид;
N-бензил-8-гидрокси-N-(2-гидроксиэтил)хинолин-7-карбоксамид;
(3,3-диметилпиперидин-1 -ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
№(2-бромбензил)-8-гидрокси-^метилхинолин-7-карбоксамид;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(4-фенилпиперидин-1-ил)метанон;
((4aS,8S,8aR)-8-гидрокси-октагидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(2-метилпиперидин-1-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(2-фенилпиперидин-1-ил)метанон;
(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(4-метилпиперидин-1-ил)метанон;
(R)-8-гидрокси-N-(1-фенилэтил)хинолин-7-карбоксамид;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(2-метилпирролидин-1-ил)метанон;
(2,5-диметилпирролидин-1-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(3 -фенилпирролидин-1 -ил)метанон;
(3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(3 -метилпиперидин-1 -ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(пирролидин-1-ил)метанон;
(1,4-диокса-8-аза-спиро[4,5]дек-8-ил)-(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(6-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(6-нитроиндолин-1-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(7-(трифторметил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон;
(5-бром-8-гидроксихинолин-7-ил)(изоиндолин-2-ил)метанон;
(гексагидро-1Н-изоиндол-2(3Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(2-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(3 -метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(4-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон;
(8-фтор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(6-изопропил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)метанон;
(6-хлор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(7-метил-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)метанон;
(6-бром-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(8-гидроксихинолин-7-ил)(октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)метанон;
№(4-бромфенил)-8-гидрокси-^метилхинолин-7-карбоксамид;
(декагидро-1Н-карбазол-9(9аН)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
N-(4-хлорбензил)-8-гидрокси-N-метилхинолин-7-карбоксамид;
(5,7-дифтор-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(7-фтор-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(5-фтор-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(6-фтор-3,4-дигидрохинолин-1 (2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(5-хлор-8-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон;
(2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-4(3Н)-ил)(8-гидроксихинолин-7-ил)метанон.
7. Соединение формулы
8. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве противогрибкового агента.
9. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения и/или профилактики грибковых инфекций у реципиента.
10. Применение по п.9, в котором упомянутая грибковая инфекция представляет собой инфекцию, вызываемую Tricophyton Rubrum, Tricophyton Mentagrophytes, Aspergillus Niger, Scopulariopsis Brevicaulis или Candida, как, например, Candida Albicans или Candida Glabrata.
11. Применение по п.9, в котором реципиент данного лечения или профилактики представляет собой млекопитающее.
12. Применение по п.11, в котором реципиент данного лечения или профилактики представляет со
10.
бой человека.
13. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики грибковых инфекций, содержащая по крайней мере одно соединение по любому из пп.1-7 вместе по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом и/или адъювантом.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025563
025563
- 1 -
- 1 -
025563
025563
- 1 -
- 1 -
025563
025563
- 1 -
- 1 -
025563
025563
- 1 -
- 1 -
025563
025563
- 1 -
- 1 -
025563
025563
- 4 -
- 3 -
025563
025563
- 14 -
- 14 -
025563
025563
- 15 -
- 15 -
025563
025563
- 18 -
025563
025563
- 18 -
025563
025563
- 21 -
- 21 -
025563
025563
- 22 -
- 22 -