|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Способ получения микрочастиц или наночастиц водорастворимых и водонерастворимых веществ путем регулируемого осаждения, соосаждения и процесса самоорганизации в микроструйных реакторах, в котором растворитель, который содержит по меньшей мере одно активное целевое вещество, и нерастворитель смешивают в микроструйном реакторе в виде сталкивающихся друг с другом струй, имеющих определенные давления и объемные расходы, при этом происходит очень быстрое осаждение, соосаждение или химическая реакция, в ходе которых образуются микрочастицы или наночастицы, при этом образующиеся продукты отводятся из реактора потоком газа, отличающийся тем, что размер получаемых микрочастиц или наночастиц регулируют за счет объемного расхода растворителя и нерастворителя и/или давления газа в реакторной камере микроструйного реактора, причем при более высоком объемном расходе растворителя и нерастворителя или полном отсутствии газа образуются частицы меньшего размера. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что активное целевое вещество выбрано из группы, состоящей из биологически полезных веществ, визуализирующих веществ, косметических веществ, красителей, пигментов, продуктов питания, пищевых добавок, биологически активных добавок, биоцидов, инсектицидов, фунгицидов, пестицидов, гербицидов, фармацевтически полезных веществ, в частности лекарственных веществ для человека или лекарственных веществ для животных. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что нерастворитель содержит по меньшей мере одну вспомогательную добавку. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что весовое отношение активного целевого вещества к вспомогательной добавке составляет по меньшей мере 1:100. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель и нерастворитель в последующем выпаривают из образующейся суспензии. 6. Способ по п.1, в котором размер получаемых микрочастиц или наночастиц дополнительно регулируют за счет температуры, при которой происходит столкновение растворителя и нерастворителя, причем при более низкой температуре образуются частицы меньшего размера. 7. Устройство для получения микрочастиц или наночастиц водорастворимых и водонерастворимых веществ в микроструйных реакторах с использованием способа по любому из пп.1-6, которое содержит по меньшей мере две форсунки, каждая из которых связана с насосом и подводящей линией для впрыскивания каждой из них соответствующей жидкой среды в ограниченную корпусом реактора реакторную камеру к общему месту столкновения, причем в корпусе реактора предусмотрено первое отверстие для введения газа для поддержания газовой атмосферы в реакторной камере, в частности в месте столкновения струй жидкостей, или для охлаждения образующихся продуктов и второе отверстие для удаления образующихся продуктов и излишнего газа из корпуса реактора, отличающееся тем, что предусмотрены средства для регулирования температуры жидкостей, объемных расходов жидкостей и/или средства для регулирования давления газа в реакторной камере.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Способ получения микрочастиц или наночастиц водорастворимых и водонерастворимых веществ путем регулируемого осаждения, соосаждения и процесса самоорганизации в микроструйных реакторах, в котором растворитель, который содержит по меньшей мере одно активное целевое вещество, и нерастворитель смешивают в микроструйном реакторе в виде сталкивающихся друг с другом струй, имеющих определенные давления и объемные расходы, при этом происходит очень быстрое осаждение, соосаждение или химическая реакция, в ходе которых образуются микрочастицы или наночастицы, при этом образующиеся продукты отводятся из реактора потоком газа, отличающийся тем, что размер получаемых микрочастиц или наночастиц регулируют за счет объемного расхода растворителя и нерастворителя и/или давления газа в реакторной камере микроструйного реактора, причем при более высоком объемном расходе растворителя и нерастворителя или полном отсутствии газа образуются частицы меньшего размера. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что активное целевое вещество выбрано из группы, состоящей из биологически полезных веществ, визуализирующих веществ, косметических веществ, красителей, пигментов, продуктов питания, пищевых добавок, биологически активных добавок, биоцидов, инсектицидов, фунгицидов, пестицидов, гербицидов, фармацевтически полезных веществ, в частности лекарственных веществ для человека или лекарственных веществ для животных. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что нерастворитель содержит по меньшей мере одну вспомогательную добавку. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что весовое отношение активного целевого вещества к вспомогательной добавке составляет по меньшей мере 1:100. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель и нерастворитель в последующем выпаривают из образующейся суспензии. 6. Способ по п.1, в котором размер получаемых микрочастиц или наночастиц дополнительно регулируют за счет температуры, при которой происходит столкновение растворителя и нерастворителя, причем при более низкой температуре образуются частицы меньшего размера. 7. Устройство для получения микрочастиц или наночастиц водорастворимых и водонерастворимых веществ в микроструйных реакторах с использованием способа по любому из пп.1-6, которое содержит по меньшей мере две форсунки, каждая из которых связана с насосом и подводящей линией для впрыскивания каждой из них соответствующей жидкой среды в ограниченную корпусом реактора реакторную камеру к общему месту столкновения, причем в корпусе реактора предусмотрено первое отверстие для введения газа для поддержания газовой атмосферы в реакторной камере, в частности в месте столкновения струй жидкостей, или для охлаждения образующихся продуктов и второе отверстие для удаления образующихся продуктов и излишнего газа из корпуса реактора, отличающееся тем, что предусмотрены средства для регулирования температуры жидкостей, объемных расходов жидкостей и/или средства для регулирования давления газа в реакторной камере.
Евразийское
патентное
ведомство
025562
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки
201201311
(22) Дата подачи заявки
2011.03.21
(51) Int. Cl.
B01J2/04 (2006.01) B01J2/06 (2006.01)
(54) СПОСОБ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОЧАСТИЦ ИЛИ НАНОЧАСТИЦ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
(31) 10 2010 010 996.7
(32) 2010.03.22
(33) DE
(43) 2013.03.29
(86) PCT/DE2011/075044
(87) WO 2011/116763 2011.09.29
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ИНСТИЛЛО ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Баумстюмлер Бернд, Пент Бернд, Пент Феликс, Тюрели Акиф Эмре
(DE)
(74) Представитель:
Чекалкин А.Ю. (RU)
(56) WO-A1-2009020434 DE-A1-102005048201 WO-A1-2005041970
DONG Y. ET AL.: "A continuous and highly effective static mixing process for antisolvent precipitation of nanoparticles of poorly water-soluble drugs", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER BV, NL, vol. 386, no. 1-2, 15 February 2010 (2010-02-15), pages 256-261, XP026857248, ISSN: 0378-5173 [retrieved on 2009-11-13], abstract; figures 1, 2
(57) Изобретение относится к способу получения микрочастиц или наночастиц водорастворимых и водонерастворимых веществ с использованием регулируемого осаждения, соосаждения и процесса самоорганизации в микроструйных реакторах, в котором растворитель, который содержит по меньшей мере одно активное целевое вещество, и нерастворитель смешивают в микроструйном реакторе в виде сталкивающихся друг с другом струй, имеющих определенные давления и объемные расходы, при этом происходит очень быстрое осаждение, соосаждение или химическая реакция, в процессе которых образуются микро- или наночастицы. Чтобы разработать такой способ, при котором можно целенаправленно регулировать размер образующихся микрочастиц или наночастиц, в рамках изобретения предлагается, чтобы размер частиц регулировался посредством объемных расходов растворителя и нерастворителя и/или давления газа, причем при более высоком объемном расходе растворителя и нерастворителя или полном отсутствии газа образуются частицы меньших размеров. Размер частиц можно дополнительно регулировать посредством температуры, при которой происходит столкновение растворителя с нерастворителем, причем при более низких температурах образуются частицы меньших размеров.
Изобретение относится к способу получения микрочастиц или наночастиц водорастворимых и во-донерастворимых веществ посредством регулируемого осаждения, соосаждения и процесса самоорганизации в микроструйных реакторах, в котором растворитель, содержащий по меньшей мере одно активное целевое вещество, и нерастворитель смешивают в микроструйном реакторе в виде сталкивающихся друг с другом струй, имеющих определенные давления и объемные расходы, при этом происходит очень быстрое осаждение, соосаждение или химическая реакция, в результате которых образуются микрочастицы или наночастицы, при этом образующиеся продукты отводятся из реактора потоком газа.
Изобретение также относится к устройству для получения микрочастиц или наночастиц водорастворимых или водонерастворимых веществ в микроструйных реакторах с использованием способа в соответствии с изобретением, которое содержит по меньшей мере две форсунки, каждая из которых связана с насосом и подводящей линией, для впрыскивания каждой из форсунок соответствующей жидкой среды в ограниченную корпусом реактора реакторную камеру к общему для них месту столкновения, причем в корпусе реактора предусмотрено первое отверстие для введения газа для обеспечения газовой атмосферы в реакторной камере, в частности, в месте столкновения струй жидкостей, или для охлаждения образующихся продуктов, и второе отверстие для удаления образующихся продуктов и излишнего газа из корпуса реактора.
Большую необходимость в микроизмельчении или наноизмельчении крупных частиц испытывают многие отрасли промышленности, в частности медицинская и фармацевтическая. Такие методы все чаще используются особенно в фармацевтической отрасли для того, чтобы повысить биологическую доступность действующих веществ или целенаправленно доставить одно или несколько действующих веществ к месту их действия.
Под биологической доступностью понимают при этом долю действующего вещества, которая может быть доставлена ткани-мишени после его введения. Известно много факторов, которые могут оказывать влияние на биологическую доступность, как, например, растворимость вещества в воде, интенсивность высвобождения или размер частиц. Таким образом, в случае плохо растворимых в воде частиц повышение биологической доступности в результате микроизмельчения и наноизмельчения может быть достигнуто или за счет увеличения растворимости или счет повышения интенсивности высвобождения.
Другую возможность увеличения биологической доступности представляет так называемое "нацеливание лекарств" или "доставка лекарств", которое основывается на размещении частиц в ткани-мишени в соответствии с их размером или на основе такого строения частиц, что они обладают необходимыми модификациями поверхности, придающими им способность целенаправленно достигать места абсорбции или действия.
Такие способы получения микрочастиц и наночастиц описаны в различных патентных заявках и патентах, например, US 5833891 A, US 5534270 A, US 6862890 В, US 6177103 В, DE 102005053862 A1, US 5833891 A, US 5534270 A, US 6862890 В, US 6177103 В, DE 102005017777 А1 и DE 102005053862 А1.
В WO 02/60275 А1 описываются способы получения наночастиц, в соответствии с которыми две несмешивающиеся жидкости для достижения инкапсуляции заряжаются электрически. В этом случае не исключено применение токсичных веществ, что может привести к значительному изменению качества продукта. Кроме того, таким способом нельзя регулировать размер частиц.
В US 2009/0214655 A1 также используют две несмешивающиеся жидкости и, хотя в этом случае для изготовления наночастиц используется микрореактор, в нем описывается только получение эмульсий. Кроме того, получение происходит в заполненном жидкостью пространстве, в котором, опять-таки невозможно регулировать размеры или свойства частиц и опять-таки по причине того, что реакции проводятся в микроканалах, может легко происходить блокирование устройства.
Известные способы получения наночастиц имеют, однако, много недостатков.
Так называемые методы "Top-down" ("сверху-вниз"), к которым относится большинство механических методов измельчения, таких как сухое или мокрое размалывание, несут с собой опасность микробного загрязнения, загрязнения в результате износа размалывающих шаров или разложения действующих веществ, в частности, по причине того, что для микроизмельчения действующего вещества требуется очень длительное время размола. И все равно в случае сухого размалывания даже при очень длительном времени размола наименьший достижимый размер частиц составляет около 100 мкм.
Имеется ряд так называемых "Bottom-up" ("снизу-вверх")-методов производства наночастиц, таких как высаливание, эмульгирование, выпаривание растворителя или распыление сверхкритических жидкостей.
Независимо от того, какой из этих методов применяется для изготовления фармацевтических нано-частиц, в любом случае достигают увеличения поверхности по сравнению с частицами размером больше 1 мкм.
Увеличение поверхности и поверхностные взаимодействия могут оказать положительное влияние на скорость высвобождения и дать возможность регулировать фармакокинетические свойства медикамента. И все-таки возможности большинства из этих методов ограничены тем, что они требуют много энергии, приносят незначительный успех, имеют проблемы с "масштабированием" (переход от лабораторного эксперимента к промышленному производству), трудно регулировать размеры и свойства час
тиц, должны использоваться довольно токсичные, органические растворители или сами методы трудноосуществимы. Эти факторы ограничивают их использование для коммерческого производства наноча-стиц.
Наряду с этими разными методами в US 5118529 А описано наноосаждение или метод смены растворяющих веществ. Этот относительно простой метод включает получение наночастиц посредством одностадийного растворно-нерастворного осаждения. В идеальном случае в одном и том же растворителе растворяют полимер и действующее вещество, чтобы затем при контакте с нерастворителем (обычно вода) происходило его осаждение в виде наночастиц.
Быстрое образование наночастиц обусловлено эффектом Марагони как результат завихрений в месте контакта растворителя с нерастворителем и диффузии растворителя в нерастворитель.
В условиях применения различных полимеров в результате осаждения образуются наночастицы с размерами порядка 100-300 нм при относительно узком распределении частиц по размеру. Модификаторы поверхности при этом являются необходимыми не во всех случаях. В качестве растворителей обычно используются только нетоксичные растворители.
Описанный уровень техники показывает, что, в частности, в фармацевтической промышленности нужны новые способы, которые устраняют все недостатки, которые связаны с вышеописанными обычными способами.
В DE 102009008478 А1 описывается способ, в котором растворно-/антирастворное осаждение осуществляется методом распылительной сушки in-situ в присутствии поверхностно-активных молекул, причем используется микроструйный реактор согласно EP 1165224 В1. Такой микроструйный реактор содержит по меньшей мере две форсунки, каждая из которых связана с насосом и подводящей линией для впрыскивания каждой из форсунок соответствующей жидкой среды в ограниченную корпусом реактора реакторную камеру к общему для них месту столкновения, причем в корпусе реактора предусмотрено первое отверстие для введения газа, испаряющаяся жидкость, охлаждающая жидкость или охлаждающий газ для обеспечения газовой атмосферы внутри реактора, в частности в месте столкновения струй жидкостей, или для охлаждения образующихся продуктов, а также второе отверстие для удаления образующихся продуктов и излишнего газа из корпуса реактора. Следовательно, через одно отверстие в реакторную камеру вводится газ, испаряющаяся жидкость или охлаждающий газ для обеспечения газовой атмосферы внутри реактора, в частности, в месте столкновения струй жидкости, или для охлаждения образующихся продуктов и через другое отверстие отводятся из корпуса реактора образующиеся продукты и избыточный газ в результате повышенного давления на стороне ввода газа или в результате пониженного давления на стороне вывода продукта и газа.
Согласно DE 102009008478 А1 действующее вещество вместе с поверхностно-активной молекулой растворяется в смешивающейся с водой, органической фазе. Этот органический раствор и вода, которая выполняет роль нерастворителя, перекачиваются с помощью двух насосов через соответственно относящиеся к ним капилляры из нержавеющей стали с постоянным объемным расходом и постоянным давлением и сталкиваются в микрореакторе (так называемом "микроструйном реакторе") в виде "сталкивающихся струй". Растворитель и нерастворитель очень быстро смешиваются в нем, причем действующее вещество оседает в виде наночастиц, а образующаяся в результате этого суспензия наночастиц вытесняется из микроструйного реактора сильно нагретым сжатым воздухом или инертным газом.
Газ при этом испаряет органический растворитель и воду, причем наночастицы действующего вещества после того, как испарились обе жидкие фазы, оказываются покрытыми модифицирующими поверхность молекулами. На конечной стадии способа наночастицы находятся в форме порошка.
Важным элементом в DE 102009008478 А1 является, следовательно, использование нагретого воздуха или инертного газа вместе с модификатором поверхности таким образом, что во время оседания действующего вещества растворитель и нерастворитель испаряются и модификаторы поверхности окутывают наночастицы, чтобы таким образом предотвратить дальнейшее агрегирование частиц и их рост по Освальду.
Хотя описанным в DE 102009008478 А1 способом можно эффективно регулировать размер частиц, необходимость использования модификаторов поверхности при использовании рассматриваемой технологии для разных стратегий производства микрочастиц и наночастиц является ограничивающим фактором.
Задачей изобретения, поэтому, является разработка соответствующего родовому понятию способа, при котором можно целенаправленно регулировать размер образующихся микрочастиц или наночастиц. При этом они должны иметь узкое распределение по размеру и также давать возможность изготовления структур с модифицированной поверхностью для использования в доставке лекарств и нацеливании лекарств.
Эта задача согласно изобретению решается таким образом, что регулирование размера частиц осуществляется посредством объемного расхода растворителя и нерастворителя и/или давления газа, причем при более высоком объемном расходе растворителя и нерастворителя или полном отсутствии газа образуются частицы меньших размеров.
Размер получаемых микрочастиц или наночастиц можно дополнительно регулировать посредством
температуры, при которой происходит столкновение растворителя с нерастворителем, причем при более низких температурах образуются частицы меньших размеров.
При этом размером частиц можно управлять не только лишь посредством объемного расхода или только лишь посредством давления газа и, при необходимости, температуры, но и посредством любых комбинаций этих параметров.
Рамками изобретения предусмотрено, что активное целевое вещество выбирают из группы, в состав которой входят биологически полезные вещества, визуализирующие вещества, косметические вещества, красители, пигменты, продукты питания, добавки к продуктам питания, биологически активные добавки, биоциды, инсектициды, фунгициды, пестициды, гербициды, фитофармацевтические вещества, в частности, для человека или для животных.
Развитие изобретения состоит в том, что нерастворитель содержит по меньшей мере одну вспомогательную добавку.
Нерастворитель может, однако, также состоять только из воды.
В этой связи предпочтительным оказалось, чтобы весовое отношение активного целевого вещества к вспомогательной добавке было равным по меньшей мере 1:100.
При предпочтительном осуществлении изобретения предусмотрено, что растворитель и нерастворитель в последующем испаряются из образующейся суспензии.
В рамках изобретения находится также устройство для получения микро- или наночастиц водорастворимых и водонерастворимых веществ в микроструйных реакторах, которое содержит по меньшей мере две форсунки, каждая из которых связана с насосом и подводящей линией для впрыскивания каждой из форсунок соответствующей жидкой среды в ограниченную корпусом реактора реакторную камеру к общему для них месту столкновения, причем в корпусе реактора предусмотрено первое отверстие для введения газа, испаряющейся жидкости, охлаждающей жидкости или охлаждающего газа для обеспечения газовой атмосферы внутри реактора, в частности, в месте столкновения струй жидкостей, или для охлаждения образующихся продуктов, и второе отверстие для удаления образующихся продуктов и излишнего газа из корпуса реактора, причем предусмотрены средства для регулирования температуры жидкостей, объемного расхода жидкостей и/или средства для регулирования давления газа в реакторной камере.
Было установлено, что размером частиц в значительной степени можно целенаправленно управлять температурой, при которой происходит столкновение жидкостей. Частицы меньшего размера получают при уменьшении температуры. Частицы меньшего размера получают также при уменьшении давления газа в реакторной камере, вплоть до полного его отсутствия.
Предпосылкой настоящего изобретения было поразительное открытие того, что увеличением количества воздуха можно оказывать влияние на взаимодействия образующихся диффузионных слоев таким образом, что в итоге во многих случаях применения могут образовываться относительно крупные нано-частицы, а в некоторых случаях в соответствии с этим может происходить нежелательный рост кристаллов. Наоборот, к удивлению отмечали, что полное отсутствие воздуха или инертного газа приводило к образованию частиц меньшего размера. В случае, когда лоток газа отсутствовал, быстрое оседание частиц явно заканчивалось уже тогда, когда потоки жидкостей достигали внешнего края пятна жидкости, которое образовывалось в результате столкновения потоков жидкостей в виде "сталкивающихся струй". Это приводит, вероятно, к более раннему прекращению роста частиц и к меньшим размерам частиц с равномерным распределением по размеру.
Влияние потока газа в условиях осуществляемого вместе с ним нагревания для испарения растворителя в отношении размера частиц можно условно объяснить следующим образом.
При более низкой температуре растворимость уменьшается и зона метастабильности сужается до такой степени, что легко может быть достигнуто перенасыщение, если растворитель инжектируется в нерастворитель.
Процесс нуклеации является процессом потери свободной энергии и сопровождается выделением тепла, в результате чего складываются условия, способствующие высокой интенсивности нуклеации при низких температурах.
Более низкая температура может ингибировать рост частиц. Поэтому по причине высокой интенсивности нуклеации и медленного роста при более низкой температуре образуются частицы меньшего размера.
Открытие того, что при повышении температуры также увеличивается размер частиц и степень их агрегирования, может быть объяснено тем, что вещество или вспомогательное вещество при повышенной температуре находится ближе к температуре его стеклования.
Также размером частиц можно управлять посредством объемного расхода растворителя и нерастворителя, причем при высоком объемном расходе образуются маленькие частицы, а при малом объемном расходе - большие частицы.
Термин "реактор" или "микроструйный реактор" относится ко всем конструкциям, как они описаны в ЕР 1165224 В1 и DE 102009008478 А1.
В данном месте описания следует напомнить, что работающий без использования воздуха "микро
струйный реактор", каким он известен из ЕР 1165224 В1, для выполнения поставленной задачи не может быть заменен обычным микрореактором, так как для смешивания обычным реактором, выполненным, например, как Т-смесители, требуется значительно больше времени, поскольку они обычно работают в ламинарной области. Для осуществления соответствующего изобретению способа микрореактор может выполняться также так, чтобы струи жидкости встречались под углом, который отличается от 180°, или чтобы струи перемешивались на общей поверхности падения (перегородке). Хотя в этих случаях увеличивается размер получаемых частиц.
Кроме того, можно отметить, что микроструйный реактор является единственным реактором, в котором осаждение или другие реакции осуществляются свободно в заполненном газом пространстве. Благодаря этому становится возможным регулировать размер частиц путем изменения параметров процесса, таких как температура, давление или объемный расход. На основании того факта, что реакция происходит в свободном пространстве, исключается возможность того, что продукты или побочные продукты реакции могут привести к блокированию реактора и, таким образом, к остановке всей системы.
Согласно изобретению составы из наночастиц или микрочастиц изготовляются также для нацеливания лекарств и доставки лекарств. Для этого необходимо составлять водорастворимые вещества с подходящими вспомогательными добавками для получения систем из наночастиц или микрочастиц. В способах предшествующего уровня техники удавалось получить составы только водонерастворимых веществ, получение которых основывалось исключительно на оседании таких частиц по причине их плохой растворимости при высоких температурах в условиях использования нагретого инертного газа или воздуха.
В рассматриваемой опытной конструкции в соответствии с изобретением, в которой во время производственного цикла предпочтительно не используется никакого газового потока, напротив, можно также изготовлять наночастицы водорастворимых молекул, и это при одновременном понижении температуры используемой в качестве нерастворителя жидкости, микроструйного реактора и/или содержащего вещество растворителя таким образом, что растворимость представляющего интерес вещества в смеси растворителя/нерастворителя также понижается, поэтому вещество оседает в виде наночастиц, причем в последующем оно с использованием второго микроструйного реактора, который в двухстадийном способе присоединен непосредственно к первому микроструйному реактору, может покрываться соответствующим вспомогательным веществом. Образующиеся наночастицы могут покрываться вспомогательными добавками или биологически активными веществами путем их абсорбции или интегрирования на поверхности, например, чтобы сделать их устойчивыми к желудочному соку или прилипающими к слизистой.
Образующиеся при оседании частицы могут предпочтительно непосредственно после оседания (например, в течение 0,1-5 с) подвергаться механической обработке во втором каскадном микроструйном реакторе или позднее. Эта механическая обработка может производиться ультразвуком, сжатием дисперсии под давлением посредством форсунок или сильного перемешивания, например, посредством системы для диспергирования Ultra-Turrax или в виде "англ. Impringing Jets" (сталкивающихся друг с другом струй) в качестве однократной или многократной обработки. Таким образом, частицы могут стабилизироваться в непрерывном процессе.
Соответствующим изобретению способом можно также получать магнитные частицы.
Кроме того, можно также осаждать в виде наночастиц сильно растворимые в воде вещества с использованием процесса самоорганизации, осаждая нерастворимые производные после происходящей в микроструйном реакторе реакции, такой как нейтрализация или высаливание. Активное целевое вещество может, например, осаждаться посредством реакции с одной или несколькими вспомогательными добавками, в ходе которой образуются частицы, которые не растворимы в смеси растворителя с нерастворителем. Возможно также, что активное целевое вещество совместно оседает с нерастворимым продуктом реакции двух или нескольких вспомогательных добавок.
Другое преимущество отсутствия нагретых газов состоит в том, что чувствительные молекулы, которые включают белки, пептиды, биологические маркеры и биофармацевтические средства, но не ограничиваются только ими, могут также включаться в составы и притом без потери их биологической активности.
Настоящее изобретение делает также возможным совместное осаждение (соосаждение) плохо растворимого вещества с фармацевтическим вспомогательным веществом без поверхностно-активного вещества и модификации поверхности таких наночастиц биологически активными молекулами для применения в доставке лекарств и нацеливании лекарств.
Тем самым решается задача рассматриваемого здесь изобретения предложить способ и устройство, которые позволяют получать с высоким выходом, основываясь на осаждении растворителем/нерастворителем с использованием микроструйного реактора, стабилизированные наночастицы или микрочастицы в качестве суспензий из водорастворимых и водонерастворимых веществ. При этом характерно, что они имеют узкое распределение по размеру и дают также возможность изготовления поверхностно модифицированных структур для применения в доставке лекарств и нацеливании лекарств. Аппаратное исполнение дает возможность производства с оптимизацией процесса в результате примене
ния статистического экспериментального планирования и автоматической параметризации в сочетании с онлайновым определением размера частиц.
Метод надежен, масштабируем и применим к большому числу водорастворимых и водонераство-римых веществ, включая биологические вещества.
Далее изобретение рассматривается подробнее.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает конструкцию с подводом воздуха для получения микрочастиц и наночастиц.
Фиг. 2 показывает конструкцию без подвода воздуха для получения микрочастиц и наночастиц.
Фиг. 3 показывает влияние показателей объемного расхода на размер частиц.
Фиг. 4 показывает график влияния температуры на размер частиц, причем на оси х указана температура в °С, а на оси у - размер частиц в нанометрах.
Фиг. 5 показывает график влияния давления газа на размер частиц, причем на оси х указано давление в барах, на оси у - размер частиц в нанометрах.
Фиг. 6 - ТЕМ (трансмиссионная электронная микроскопия)-изображения наночастиц, которые изготовлены с использованием микроструйного реактора.
Настоящее изобретение использует регулируемое осаждение в растворителе/нерастворителе таким образом, чтобы потоки растворителя и нерастворителя с объемным расходом больше 0,1 мл/мин вступали в контакт в виде "impinging jets"" (сталкивающихся струй) и притом предпочтительно со скоростью больше 1 м/с, лучше больше 50 м/с и с числом Рейнольда больше 100, предпочтительно больше 500. Растворитель и нерастворитель в форсунках превращаются в струи, которые предпочтительно тоньше чем 1000 мкм, особенно предпочтительно тоньше чем 500 мкм, однако лучше всего - тоньше чем 300 мкм с давлениями, как правило, 1 бар, предпочтительно больше чем 10 бар и особенно предпочтительно больше чем 50 бар, причем давление согласно рассматриваемому способу регулируется регулятором давления.
Эти обе "сталкивающиеся струи" приходят в микроструйном реакторе в столкновение таким образом, что оседание частиц происходит в месте встречи струй, которые образуют там, в зависимости от геометрии реактора, структуру в виде двух тарелок из быстро движущихся потоков жидкостей, в "тарелочной области" которых происходит очень быстрое перемешивание, как правило, с продолжительностью смешивания меньше 1 миллисекунды (мс), часто меньше 0,5 мс, в большинстве случаев меньше 0,1 мс.
В рассматриваемом изобретении термин "растворитель" обозначает растворитель с одним или несколькими содержащимися в нем активными целевыми веществами вместе с одной или несколькими вспомогательными добавками, включая, но и не только, фармацевтические вспомогательные вещества, молекулы поверхностно-активных веществ, полимеры, сополимеры или блок-сополимеры.
Термин "нерастворитель" также обозначает растворитель с одним или несколькими содержащимися в нем активными целевыми веществами или вспомогательными добавками, которые используются для изготовления наночастиц или микрочастиц.
Эти жидкости могут нагреваться или охлаждаться либо путем внешнего нагрева или же непосредственно в насосе, чтобы сделать возможным растворение активного вещества и/или вспомогательной добавки или образование наночастиц с желательными размерами и свойствами поверхности или же чтобы стабилизировать образовавшиеся молекулы.
Настоящее изобретение также включает способ получения частиц из водорастворимых и водоне-растворимых веществ с помощью микроструйного реактора при одновременной стабилизации их или одной или несколькими вспомогательными добавками или модификаторами поверхности и окончательном размере частиц до 2000 нм, предпочтительно меньше 1000 нм, особенно предпочтительно меньше 500 км и лучше всего меньше 200 нм с коэффициентом полидисперсности, как правило, меньше 2,0, предпочтительно меньше 1,0 и особенно предпочтительно меньше 0,4.
В качестве альтернативы другой вариант осуществления изобретения включает в себя способ и устройство, которые делают возможным то, что процессы самоорганизации, в которых одно или несколько активных целевых веществ реагируют с одной или несколькими вспомогательными добавками, которые растворимы в нерастворителе, и таким образом производят продукт, который нерастворим в смеси растворитель/нерастворитель и поэтому делает возможным образование микрочастиц или наночастиц с различными размерами, в зависимости от параметров, включающих объемный расход или концентрацию веществ, но не ограничивающихся только ими.
Также возможно соосаждение одного или нескольких активных целевые веществ с одним нерастворимым продуктом реакции одной или нескольких вспомогательных добавок.
Настоящее изобретение включает, кроме того, и способ соосаждения одного или нескольких активных целевых веществ с одной или несколькими пригодными вспомогательными добавками, в которых вещество во вспомогательной добавке растворено в молекулярном порядке величин таким образом, что оно образует системы частиц, и покрытие поверхностей таких систем пригодными активными целевыми веществами, включающими антитела, но не ограничивающимися только ими.
К вышеназванным активным целевым веществам относятся биологически полезные вещества, ви
зуализирующие вещества, фармацевтически полезные вещества, косметически полезные вещества, вещества из числа продуктов питания или биологически активных добавок и прежде всего медикаменты для человека, а также лекарственные средства для животных.
Растворитель и нерастворитель являются растворами и смесями в виде жидких компонентов, которые могут иметь свою массовую долю как в растворе, так и в виде суспензии.
Растворитель и нерастворитель, которые используются в настоящем изобретении, могут быть водной или органической фазой или раствором, смесью, эмульсией или суспензией, а также комбинацией из них.
Такие органические растворители могут быть смешиваемыми с водой или не смешиваемыми с водой. Для использования в качестве органических растворителей пригодны хорошо смешивающиеся с водой вещества, такие как этанох, метанол, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, ацетон, 2-изопропанол и хуже смешивающиеся вещества, такие как толуол, гексан, гептан, пентан и метиленхло-рид, но не только они.
Пригодные для использования медикаментозные целевые вещества можно выбрать из большого числа известных классов медикаментов, включая анальгетики, противовоспалительные вещества, проти-вогельминтные вещества, антиаритмические вещества, антибиотики (в том числе пенициллины), антикоагулянты, антидепрессанты, антиидиабетические вещества, антиэпилептические вещества, антигиста-минные средства, противогипертонические вещества, антихолинергические средства, антимикобактери-альные вещества, противоопухолевые вещества, иммунодепрессанты, антитироидные вещества, антивирусные вещества, аноксиолитические седативные средства (снотворные и транквилизаторы), астринген-ты, блокирующие бета-адренорецептор вещества, продукты с добавлением крови, продукты с добавлением кровезаменителей, изотропные вещества для сердца, контрастные средства, кортикостероиды, вещества, подавляющие кашель (отхаркивающие средства и муколитические средства), диагностические вещества, визуализирующие диагностические вещества, диуретики, дофаминергические вещества (вещества против болезни Паркинсона), кровоостанавливающие средства, иммунологические вещества, вещества для регулирования жирового обмена, миорелаксанты, парасимпатикомиметические средства, пара-тироидный кальцитонин и биофосфонаты, простагландины, радиофармацевтические средства, половые гормоны (включая стероиды), противоаллергические вещества, стимуляторы и подавляющие аппетит средства, симпатомиметики, тироидные вещества, сосудорасширяющие средства и ксантины.
Названные действующие вещества имеются в продаже и/или могут быть получены известными специалистам способами. Будучи пригодными для применения, вышеназванные вещества могут использоваться в форме свободных оснований или одной или нескольких их известных солей.
Вышеназванные действующие вещества могут перерабатываться таким образом, чтобы они могли быть использованы в большом числе различных композиций и составов, как, например, для орального применения в форме таблеток, капсул или суспензий, для легочного или назального применения, для топического применения в форме эмульсий, мазей или кремов, парентерального применения в форме суспензий, микроэмульсий или препаратов замедленного действия.
При этом могут добавляться подходящие вспомогательные добавки, как, например, инертные разбавители, способствующие растворению вещества, суспендирующие вещества, адъювантные вещества, смачивающие вещества, подслащивающие, ароматизирующие вещества или вкусовые вещества, изотонические вещества, коллоидные диспергаторы и поверхностно-активные вещества, включая, но и не только, заряженные фосфолипиды, как, например, димиристойл-фосфатидил-глицерин, альгининовая кислота, альгинаты, акациевая смола, гуммиарабик, 1,3-бутиленгликоль, бензалкониумхлорид, коллоидный диоксид кремния, цетостеариловый спирт, цетомакроголевый эмульгирующийся воск, казеин, стеа-рат кальция, цетил-пиридинхлорид, цетиловый спирт, холестерол, карбонат кальция, CRODESTAS F-110, являющийся смесью стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Croda Inc.), глины, каолин и бентонит, производные целлюлозы и их соли, как, например, гидроксипропил-метилцеллюлоза (НРМС), на-трий-карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцел-люлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза-фталат, некристаллическая целлюлоза, дикальцийфосфат, додецил-триметил-аммонийбромид, декстран, диалкиловый эфир сульфосукци-ната натрия (например, AEROSEL ОТ, American Cynamid), желатин, глицерин, глицерин-моностеарат, глюкоза, Р-изононилфеноксиполи(глицидол), известный также как OLIN 10-G или поверхностно-активное вещество 10-GR (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); глюкамиды, такие как октаноил-N-метилглюкамид, деканоил^-метилглюкамид, гептаноил^-метилглюкамид, лактоза, леци-тин(фосфатиды), мальтозиды, такие как п-додецил-p-D-мальтозид, маннитол, стеарат магния, силикаты магния алюминия, масла, такие как хлопковое масло, растительное масло, оливковое масло, клещевинное масло и кунжутное масло; парафин, картофельный крахмал, полиэтиленгликоль (например, CAR-BOWAX 3350, CARBOWAX 1450 и CARBOPOL 9340 (Union Carbide)), полиоксиэтилен-алкиловые сложные эфиры (например, макроголевые сложные эфиры, такие как CETOMACROGOL 1000), сложные эфиры полиоксиэтилен-сорбит-жирных кислот (например, TWEENS, IC1 Specialty Chemicals), производные полиоксиэтилен-клещевинного масла, стеараты полиоксиэтилена, поливиниловый спирт (PVA), по-ливинилпирролидон (PVP), фосфаты, 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенольный полимер с этиленоксидом и
формальдегидом (известный также как ASTYLOXAPOL, SUPERIONE и TRITON), полоксамеры и по-лаксамины (например, PLURONICS F68LF, F87, F108 и TETRONIC 908, которые можно приобрести у BASF Corporation, Mount Olive. N.J.), пиранозиды, такие как п-гексил-р^-глюкопиранозид, п-децил-р-D-глюкопиранозид, п-октил-р-D-глюкопиранозид, четвертичные соединения аммония, кремниевая кислота, цитрат натрия, крахмалы, сложные эфиры сорбитола, карбонат натрия, твердые полиэтиленгликоли, на-трийдодецилсульфат, натрийлаурилсульфат (например, DUPONAL P. DuPont), стеариновая кислота, сахароза, крахмал тапиоки, тальк, тиоглюкозиды, такие как п-гептил-р^-тиоглюкозиды, трагант, триэта-ноламины, TRITON X-200 (Rohm und Haas) и т.п. вещества.
Инертные разбавители, эмульгаторы, способствующие растворению вещества, адъювантные вещества, смачиваемые вещества, изотонические вещества, коллоидные детергенты и смачивающие вещества доступны коммерчески или могут быть получены специалистами известными методами.
Эти вспомогательные вещества, в том виде, как они используются в рассматриваемом изобретении, потенциально могут проявлять, также собственную активность, в том числе антиокислительные молекулы, причем эти вспомогательные вещества не ограничиваются группой антиокислительных молекул.
Примеры
Пример 1.
Наночастицы изготовляли, используя нифедипин в качестве модельного вещества, a Eugradit S 100 в качестве модельной вспомогательной добавки. Eugradit S 100 в концентрации 10 мг/мл вместе с нифе-дипином в концентрации 1 мг/мл растворяли в ацетоне. В качестве нерастворителя использовали воду. Температуру растворителя, нерастворителя и микроструйного реактора поддерживали на уровне 40°С. Частицы разного размера можно было получать, изменяя объемных расходов растворителя и нерастворителя. Полученные размеры частиц указаны в таблице (фиг. 3).
Пример 2.
Наночастицы получали так, как описано в примере 1, но при этом объемные расходы для растворителя и нерастворителя при разных температурах составляла 10 мл/мин, чтобы определить влияние температуры на размер частиц. Полученные размеры частиц приведены на диаграмме (фиг. 4). На оси х указаны размеры частиц, на оси у - соответствующая температура. С повышением температуры можно было наблюдать увеличение размера частиц.
Пример 3.
Наночастицы получали так, как описано в примере 1, но при этом при различных давлениях газа объемные расходы для растворителя и нерастворителя устанавливали равной 10 мл/мин, чтобы можно было определить влияние давления газа на размер частиц. Для этого эксперимента к опытной конструкции, как она описана на фиг. 1, был добавлен дополнительный трубопровод, подводящий газ, по которому мог подводиться газообразный азот. С использованием этой опытной конструкции удалось продемонстрировать увеличение размера частиц с увеличением давления газа. Результаты эксперимента из этого примера отражены на диаграмме (фиг. 5). На оси у показан размер частиц (нм), на оси х - давление газа (бар). Этот пример показывает, что с увеличением давления газа можно наблюдать увеличение размера частиц.
Примерная конструкция соответствующего изобретению устройства показана на фиг. 1 и 2, причем устройство содержит расчетно-управляющий блок (1), подводку воздуха и газа (2), датчик (3) давления для регулирования давления воздуха, датчик (4; 21) давления для регулирования давления в подводке реагентов, фильтр (5, 20), насосы (6, 19), емкость для реагентов нерастворителя (7, 8, 9) и емкость для реагентов растворителя (16, 17, 18, 24, 25), устройство для регулирования температуры (10, 15, 23), устройство для нагревания и охлаждения с темперирующей емкостью (11, 14), микроструйный реактор (12), сборник (13) фракций конечного продукта и система (22) онлайнового определения размера частиц.
Пример 4.
Наночастицы получали, используя фенофибрат в качестве модельного вещества и Pluronic F68 в качестве модельной вспомогательной добавки. Pluronic F68 в концентрации 10 мг/мл растворяли вместе с фенофибратом в концентрации 10 мг/мл в этаноле. В качестве нерастворителя использовали воду. Температура растворителя, нерастворителя и микроструйного реактора поддерживалась на уровне 40°С. За счет регулирования объемных расходов растворителя и нерастворителя можно было получать частицы размером 320 нм, причем из-за оствальдова старения оседавшие частицы без дополнительной стабилизации в течение очень непродолжительного времени образовывали агломераты. Размер агломератов частиц составлял больше 1000 нм. В результате многократной обработки или в каскадных микроструйных реакторах или путем повторного пропуска в том же самом микроструйном реакторе частицы стабилизировались. Размер частиц удавалось сохранить равным 320 нм, и он со временем больше не изменялся.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения микрочастиц или наночастиц водорастворимых и водонерастворимых веществ путем регулируемого осаждения, соосаждения и процесса самоорганизации в микроструйных реакторах, в котором растворитель, который содержит по меньшей мере одно активное целевое вещество, и нерастворитель смешивают в микроструйном реакторе в виде сталкивающихся друг с другом струй, имеющих определенные давления и объемные расходы, при этом происходит очень быстрое осаждение, соосажде-ние или химическая реакция, в ходе которых образуются микрочастицы или наночастицы, при этом образующиеся продукты отводятся из реактора потоком газа, отличающийся тем, что размер получаемых микрочастиц или наночастиц регулируют за счет объемного расхода растворителя и нерастворителя и/или давления газа в реакторной камере микроструйного реактора, причем при более высоком объемном расходе растворителя и нерастворителя или полном отсутствии газа образуются частицы меньшего размера.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что активное целевое вещество выбрано из группы, состоящей из биологически полезных веществ, визуализирующих веществ, косметических веществ, красителей, пигментов, продуктов питания, пищевых добавок, биологически активных добавок, биоцидов, инсектицидов, фунгицидов, пестицидов, гербицидов, фармацевтически полезных веществ, в частности лекарственных веществ для человека или лекарственных веществ для животных.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что нерастворитель содержит по меньшей мере одну вспомогательную добавку.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что весовое отношение активного целевого вещества к вспомогательной добавке составляет по меньшей мере 1:100.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель и нерастворитель в последующем выпаривают из образующейся суспензии.
6. Способ по п.1, в котором размер получаемых микрочастиц или наночастиц дополнительно регулируют за счет температуры, при которой происходит столкновение растворителя и нерастворителя, причем при более низкой температуре образуются частицы меньшего размера.
7. Устройство для получения микрочастиц или наночастиц водорастворимых и водонерастворимых веществ в микроструйных реакторах с использованием способа по любому из пп.1-6, которое содержит по меньшей мере две форсунки, каждая из которых связана с насосом и подводящей линией для впрыскивания каждой из них соответствующей жидкой среды в ограниченную корпусом реактора реакторную камеру к общему месту столкновения, причем в корпусе реактора предусмотрено первое отверстие для введения газа для поддержания газовой атмосферы в реакторной камере, в частности в месте столкновения струй жидкостей, или для охлаждения образующихся продуктов и второе отверстие для удаления образующихся продуктов и излишнего газа из корпуса реактора, отличающееся тем, что предусмотрены средства для регулирования температуры жидкостей, объемных расходов жидкостей и/или средства для регулирования давления газа в реакторной камере.
1.
1.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025562
025562
- 1 -
- 1 -
025562
025562
- 1 -
- 1 -
025562
025562
- 1 -
- 1 -
025562
025562
- 1 -
- 1 -
025562
025562
- 4 -
- 3 -
025562
025562
- 8 -
025562
025562
- 8 -
025562
025562
- 10 -
|
