|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I, где соединение I представляет собой  имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую один или более пиков, выбранных из 5,67±0,2 ° 2 θ, 8,55±0,2 ° 2 θ, 9,96±0,2 ° 2 θ, 14,48±0,2 ° 2 θ и 15,89±0,2 ° 2 θ. 2. Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I по п.1, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,67±0,2 ° 2 θ. 3. Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I по п.1, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,67±0,2 ° 2 θ и один или более пиков, выбранных из 8,55±0,2 ° 2 θ, 9,96±0,2 ° 2 θ, 14,48±0,2 ° 2 θ и 15,89±0,2 ° 2 θ. 4. Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I по п.1, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,67±0,2 ° 2 θ и 8,55±0,2 ° 2 θ и один или более пиков, выбранных из 9,96±0,2 ° 2 θ, 14,48±0,2 ° 2 θ и 15,89±0,2 ° 2 θ. 5. Кристаллическая форма бромидной соли соединения I, где соединение I представляет собой  имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую один или более пиков, выбранных из 5,64±0,2 ° 2 θ, 8,15±0,2 ° 2 θ, 9,87±0,2 ° 2 θ, 11,16±0,2 ° 2 θ и 13,85±0,2 ° 2 θ. 6. Кристаллическая форма бромидной соли соединения I по п.5, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,64±0,2 ° 2 θ. 7. Кристаллическая форма бромидной соли соединения I по п.5, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,64±0,2 ° 2 θ и один или более пиков, выбранных из 8,15±0,2 ° 2 θ, 9,87±0,2 ° 2 θ, 11,16±0,2 ° 2 θ и 13,85±0,2 ° 2 θ. 8. Кристаллическая форма бромидной соли соединения I по п.5, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пики при 5,64±0,2 ° 2 θ и 13,85±0,2 ° 2 θ и один или более пиков, выбранных из 8,15±0,2 ° 2 θ, 9,87±0,2 ° 2 θ и 11,16±0,2 ° 2 θ. 9. Кристаллическая форма малонатной соли соединения I, где соединение I представляет собой  имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую один или более пиков, выбранных из 3,57±0,2 ° 2 θ, 7,08±0,2 ° 2 θ, 10,44±0,2 ° 2 θ, 14,12±0,2 ° 2 θ и 17,67±0,2 ° 2 θ. 10. Кристаллическая форма фосфатной соли соединения I, где соединение I представляет собой  имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую один или более пиков, выбранных из 6,47±0,2 ° 2 θ, 12,89±0,2 ° 2 θ и 15,54±0,2 ° 2 θ. 11. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с мутировавшей формой киназы BRAF, содержащая соединение I по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. 12. Способ лечения меланомы, ракового заболевания толстой и прямой кишок, папиллярной карциномы щитовидной железы, серозного ракового заболевания яичников низкой степени злокачественности и/или немелкоклеточного ракового заболевания лёгкого у человека, признанного нуждающимся в таком лечении, включающий введение соединения I по любому из пп.1-10. 13. Способ лечения меланомы, ракового заболевания толстой и прямой кишок, папиллярной карциномы щитовидной железы, серозного ракового заболевания яичников низкой степени злокачественности и/или немелкоклеточного ракового заболевания лёгкого у человека, признанного нуждающимся в таком лечении, включающий введение композиции по п.11. 14. Способ по п.13 для лечения папиллярной карциномы щитовидной железы. 15. Способ по п.13 для лечения серозного ракового заболевания яичников низкой степени злокачественности. 16. Способ по п.13 для лечения меланомы, ракового заболевания толстой и прямой кишок и/или немелкоклеточного ракового заболевания лёгкого. 17. Способ по п.16 для лечения меланомы. 18. Способ по п.16 для лечения ракового заболевания толстой и прямой кишок. 19. Способ по п.16 для лечения немелкоклеточного ракового заболевания лёгкого. 20. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме, подходящей для перорального введения субъекту. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки, пилюли, порошка, капсулы или пастилки. 22. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме порошка. 23. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме пастилки. 24. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки, пилюли или капсулы. 25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме пилюли. 26. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки или капсулы. 27. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки. 28. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме капсулы.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I, где соединение I представляет собой имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую один или более пиков, выбранных из 5,67±0,2 ° 2 θ, 8,55±0,2 ° 2 θ, 9,96±0,2 ° 2 θ, 14,48±0,2 ° 2 θ и 15,89±0,2 ° 2 θ. 2. Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I по п.1, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,67±0,2 ° 2 θ. 3. Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I по п.1, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,67±0,2 ° 2 θ и один или более пиков, выбранных из 8,55±0,2 ° 2 θ, 9,96±0,2 ° 2 θ, 14,48±0,2 ° 2 θ и 15,89±0,2 ° 2 θ. 4. Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I по п.1, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,67±0,2 ° 2 θ и 8,55±0,2 ° 2 θ и один или более пиков, выбранных из 9,96±0,2 ° 2 θ, 14,48±0,2 ° 2 θ и 15,89±0,2 ° 2 θ. 5. Кристаллическая форма бромидной соли соединения I, где соединение I представляет собой имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую один или более пиков, выбранных из 5,64±0,2 ° 2 θ, 8,15±0,2 ° 2 θ, 9,87±0,2 ° 2 θ, 11,16±0,2 ° 2 θ и 13,85±0,2 ° 2 θ. 6. Кристаллическая форма бромидной соли соединения I по п.5, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,64±0,2 ° 2 θ. 7. Кристаллическая форма бромидной соли соединения I по п.5, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,64±0,2 ° 2 θ и один или более пиков, выбранных из 8,15±0,2 ° 2 θ, 9,87±0,2 ° 2 θ, 11,16±0,2 ° 2 θ и 13,85±0,2 ° 2 θ. 8. Кристаллическая форма бромидной соли соединения I по п.5, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пики при 5,64±0,2 ° 2 θ и 13,85±0,2 ° 2 θ и один или более пиков, выбранных из 8,15±0,2 ° 2 θ, 9,87±0,2 ° 2 θ и 11,16±0,2 ° 2 θ. 9. Кристаллическая форма малонатной соли соединения I, где соединение I представляет собой имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую один или более пиков, выбранных из 3,57±0,2 ° 2 θ, 7,08±0,2 ° 2 θ, 10,44±0,2 ° 2 θ, 14,12±0,2 ° 2 θ и 17,67±0,2 ° 2 θ. 10. Кристаллическая форма фосфатной соли соединения I, где соединение I представляет собой имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую один или более пиков, выбранных из 6,47±0,2 ° 2 θ, 12,89±0,2 ° 2 θ и 15,54±0,2 ° 2 θ. 11. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с мутировавшей формой киназы BRAF, содержащая соединение I по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. 12. Способ лечения меланомы, ракового заболевания толстой и прямой кишок, папиллярной карциномы щитовидной железы, серозного ракового заболевания яичников низкой степени злокачественности и/или немелкоклеточного ракового заболевания лёгкого у человека, признанного нуждающимся в таком лечении, включающий введение соединения I по любому из пп.1-10. 13. Способ лечения меланомы, ракового заболевания толстой и прямой кишок, папиллярной карциномы щитовидной железы, серозного ракового заболевания яичников низкой степени злокачественности и/или немелкоклеточного ракового заболевания лёгкого у человека, признанного нуждающимся в таком лечении, включающий введение композиции по п.11. 14. Способ по п.13 для лечения папиллярной карциномы щитовидной железы. 15. Способ по п.13 для лечения серозного ракового заболевания яичников низкой степени злокачественности. 16. Способ по п.13 для лечения меланомы, ракового заболевания толстой и прямой кишок и/или немелкоклеточного ракового заболевания лёгкого. 17. Способ по п.16 для лечения меланомы. 18. Способ по п.16 для лечения ракового заболевания толстой и прямой кишок. 19. Способ по п.16 для лечения немелкоклеточного ракового заболевания лёгкого. 20. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме, подходящей для перорального введения субъекту. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки, пилюли, порошка, капсулы или пастилки. 22. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме порошка. 23. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме пастилки. 24. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки, пилюли или капсулы. 25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме пилюли. 26. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки или капсулы. 27. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки. 28. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме капсулы.
Евразийское 025561 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки 201591259
(22) Дата подачи заявки 2014.03.11
(51) Int. Cl.
C07D 413/12 (2006.01) A61K31/517 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54)
ТВЁРДЫЕ ФОРМЫ ПРОИЗВОДНОГО ХИНАЗОЛИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА BRAF
(31) 61/776,081
(32) 2013.03.11
(33) US
(43) 2016.02.29
(86) PCT/US2014/023110
(87) WO 2014/164648 2014.10.09
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ИГНИТА, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Бирлмайер Стефен Дж., Холтивангер Ральф К., Джейкобс Мартин Дж. (US)
(74) Представитель:
Нилова М.И. (RU) (56) WO-A1-2009117080
JAMES, JOYCE ET AL.: "CEP-32496: A Novel Orally Active BRAFV600E Inhibitor with Selective Cellular and In Vivo Antitumor Activity", MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, 11(4), 930-941 CODEN: MCTOCF; ISSN: 1535-7163, 2012, XP002726015, DOI: 10.1158/1535-7163.МСТ-11-0645 see pharmacological results for compound CEP-32496
(57) Изобретение относится к различным солям и твёрдым формам соединения I, а также к фармацевтическим композициям и способам терапевтического применения указанных веществ и композиций.
Соединение I
а также твёрдым формам соединения I и его солям и фармацевтическим композициям, содержащим вышеуказанные соединения. Настоящая заявка также относится к способам терапевтического применения указанных веществ и композиций.
Уровень техники
BRAF является членом семейства киназ RAF серин/треонин-специфичных протеинкиназ. Указанный белок участвует в регулировании сигнального пути MEK/ERK, который вызывает клеточное деление, клеточную дифференцировку и секрецию. Приобретённые мутации в гене BRAF (т.е. онкогене) у взрослых людей могут избирательно активировать киназы MEK и ERK, тем самым вызывая развитие ракового заболевания. Несколько мутировавших форм BRAF обнаружены в случае раковых заболеваний, включая меланому, раковые заболевания толстой и прямой кишок, папиллярные карциномы щитовидной железы, серозные раковые заболевания яичников низкой степени злокачественности и немелкоклеточ-ные раковые заболевания лёгких. Мутация V600E, которая обнаружена в большинстве случаев (примерно 80%) при указанных видах раковых заболеваний и у более 50% пациентов с меланомой, представляет собой активирующую мутацию, приводящую к активности примерно в 500 раз большей по сравнению с диким типом (ДТ) BRAF (Curtin с соавт., 2005; Davies с соавт., 2002). Повышение активности киназы вызывает гиперстимуляцию нижележащих сигнальных путей, которая может вызывать иммортализацию клеток и придавать клеткам онкогенный потенциал. BRAFV600E не только является онкогенным, но новейшие данные также свидетельствуют о том, что указанный генотип способствует развитию доброкачественных поражений в различных тканях и может прогрессировать в полностью злокачественный фенотип в случае дополнительных генетических событий (Michaloglou с соавт., 2008).
В исследованиях на животных и на людях было показано, что ингибирование белка BRAFV600E оказывает сильное влияние на рост опухолей. Результаты клинических исследований на пациентах с мутацией BRAFV600E показали лучшие клинически значимые и статистически значимые выживаемость, выживаемость без прогрессирования заболевания и ответ опухоли по сравнению с существовавшими ранее стандартными способами терапии. Например, вемурафениб представляет собой ингибитор BRAFV600E, который одобрен в США для пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAFV600E. Примерно у половины пациентов, которые получали вемурафениб, наблюдался благоприятный ответ на лечение с более длительной выживаемостью без прогрессирования заболевания и значительным снижением риска смерти по сравнению с другими доступными способами терапии (Chapman с соавт., 2011).
Были описаны различные ингибиторы BRAF. Например, в WO 2009/117080 предложены производные хиназолина в качестве модуляторов киназы RAF, включая киназу BRAF. Соединение I имеет следующую структуру:
Соединение I
и следующие химические названия: 1-[3-(6,7-диметоксихиназолин-4-илокси)фенил]-3-[5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)изоксазол-3-ил]мочевина или М-[3-[(6,7-диметокси-4-хиназолинил)окси]фенил]-№-[5-(2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил)-3-изоксазолил]мочевина. Соединение I представляет собой мощный и селективный ингибитор киназы BRAF, включая мутировавшие версии. Например, соединение I ингиби-рует BRAF V600E в низких наномолярных концентрациях in vitro в интактных клетках, а также в изолированных системах.
Различные солевые и/или твёрдые формы соединения I могут иметь в значительной степени различные физические свойства, которые по отдельности или в комбинации могут влиять на биодоступность. Аналогичным образом, физические свойства различных солевых/твёрдых форм соединения I так
же могут влиять на другие аспекты, такие как характеристики обработки и хранения. Все указанные свойства являются факторами при выборе солевой и/или твёрдой формы для клинического испытания и промышленной разработки.
Ряд различных солевых форм соединения I обнаружен и описан в настоящем изобретении. Также были обнаружены различные твёрдые формы указанных солей, а также твёрдая форма свободного основания соединения I. В настоящей заявке также предложены получение и определение физических характеристик указанных веществ.
В настоящей заявке также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение I (свободное основание) и/или соли соединения I, которые могут быть применены для лечения различных болезненных состояний, таких как меланома, раковое заболевание толстой и прямой кишок, папиллярная карцинома щитовидной железы, серозное раковое заболевание яичников низкой степени злокачественности и немелкоклеточное раковое заболевание лёгкого. В другом аспекте настоящей заявки предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение I (свободное основание) и/или соли соединения I, для лечения болезненного состояния, связанного с мутировавшей формой киназы BRAF.
Подробное описание изобретения
Твёрдые фармацевтические вещества (также именуемые как активные фармацевтические ингредиенты или АФИ) могут существовать в более чем одной твёрдой форме (т.е. в виде кристаллического, некристаллического/аморфного, квазикристаллического/упорядоченного агрегата). Полиморфизм определяется как способность твёрдого соединения существовать в более чем одной кристаллической форме с одинаковой ковалентной химической структурой, но различными надмолекулярными структурами и упорядоченными расположениями молекул в кристаллической решётке. Наряду с проявлением полиморфизма многие твёрдые фармацевтические вещества образуют гидраты и органические сольваты, которые сами могут иметь кристаллическую структуру и проявлять полиморфизм. Гидраты могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими. В стехиометрическом гидрате молекулы воды (относительно) прочно связаны или соединены с фармацевтическим соединением, а также с другими молекулами воды и вследствие этого составляют единое целое с кристаллической решёткой. Напротив, молекулы воды нестехиометрического гидрата (иногда именуемого как гидрат переменного состава) слабее связаны с фармацевтическим соединением и кристаллической решёткой.
Хорошо известно, что различные твёрдые формы одного соединения могут проявлять в значительной степени различные химические и физические свойства, включая цвет, морфологию, стабильность, растворимость, растворение и биодоступность. Как и в случае любых фармацевтических соединений и композиций, химические и физические свойства конкретной твёрдой формы соединения имеют большое значение для её промышленной разработки. Указанные свойства включают, но не ограничиваются ими, (1) свойства, имеющие значение при упаковке, такие как молярный объём, плотность и гигроскопичность, (2) термодинамические свойства, такие как температура плавления, давление пара и растворимость, (3) кинетические свойства, такие как скорость растворения и стабильность (включая химическую стабильность и стабильность твёрдого состояния в условиях окружающей среды, в частности, при воздействии влаги, и в условиях хранения, включая условия ускоренной деградации при хранении, т.ес. высокую относительную влажность и температуру), (4) свойства поверхности, такие как площадь поверхности, смачиваемость, межфазное натяжение и форма, (5) механические свойства, такие как твёрдость, прочность на растяжение, уплотняемость, пригодность к обработке, текучесть и смешиваемость; и (6) свойства, имеющие значение при фильтрации. Указанные свойства могут влиять, например, на обработку и хранение фармацевтических композиций, иногда именуемых как лекарственное средство, и/или на обработку и хранение АФИ, который иногда именуется как лекарственное вещество. Как упомянуто выше, различные твёрдые формы АФИ могут иметь различные скорости растворимости, которые могут обуславливать различия в биодоступности in vivo.
В целом, твёрдую форму соединения (или соль указанного соединения) можно отличить от другой твёрдой формы того же соединения (или соли) с применением одного или более следующих способов: рентгеновской порошковой дифракции (РПД), методов термического анализа, включая термогравиметрический анализ (ТГА) и дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), гравиметрического анализа сорбции паров (ГСП), а также инфракрасной (ИК), рамановской и/или твердотельной ЯМР (ттЯМР) спектроскопии. В частности, РПД является особенно подходящей для обнаружения и/или различения полиморфов данного соединения (или соли указанного соединения), поскольку общепризнано и известно, что каждая кристаллическая фаза данного соединения (или соль указанного соединения) даёт собственную рентгеновскую дифрактограмму. См., в целом, USP 35, <941> , стр. 427-431 (1 декабря 2012). Также общепризнано, что для подтверждения идентичности конкретной кристаллической формы могут быть применены дополнительные аналитические методы.
В табл. 1 приведены соли, описанные в настоящей заявке.
025561
Таблица 1:
: Соли Соединения 1
Солевая форма
Характеристика твёрдого
состояния
Бромид А1
Кристаллический ангидрид
Хлорид А1
Кристаллический ангидрид
Малонат А1
Кристаллический ангидрид
Фосфат А1
Кристаллический ангидрид
Характеристики твёрдого состояния в табл. 1 были присвоены главным образом на основании ди-фрактограммы РПД. Нижний индекс 1 после буквы А был поставлен для обозначения формы моносоли. В настоящей заявке нижний индекс 0 применяют для обозначения формы свободного основания (несолевой формы). Специалист в данной области должен без труда понимать, что дескрипторы, такие как, например, "хлоридная соль" или "соль хлорид соединения I" или "хлоридная соль соединения I", относятся к HCl (или хлористо-водородной) соли соединения I.
В настоящей заявке термин "выделение" означает отделение соединения от растворителя, антирастворителя или смеси растворителя и антирастворителя с получением твёрдого вещества, полутвёрдого вещества или сиропа. Указанное отделение обычно осуществляют посредством таких способов, как центрифугирование, фильтрование с применением или без применения вакуума, фильтрование при положительном давлении, дистилляция, выпаривание или комбинация указанных способов. Выделение может сопровождаться или не сопровождаться очисткой, в процессе которой повышается химическая, хираль-ная или химическая и хиральная чистота изолята. Очистку обычно проводят посредством таких способов, как кристаллизация, дистилляция, экстракция, фильтрование через кислый, основной или нейтральный оксид алюминия, фильтрование через кислый, основной или нейтральный древесный уголь, колоночная хроматография на колонке, заполненной хиральной неподвижной фазой, фильтрование через пористую бумажную, пластмассовую или стеклянную перегородку, колоночная хроматография на силика-геле, ионообменная хроматография, перекристаллизация, высокоэффективная жидкостная хроматография с нормальными фазами, высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенными фазами, растирание в порошок и т.п.
Термин "полиморфный" или "полиморфизм" определяется как возможность существования по меньшей мере двух различных кристаллических структур для одной и той же химической молекулы.
В настоящей заявке термин "твёрдая форма" относится к кристаллической и аморфной (некристаллической) формам соединения I и смесям указанных форм в любом отношении. Следует понимать, что термин "твёрдая форма" также включает кристаллические и аморфные (некристаллические) гидраты и сольваты соединения I.
В настоящей заявке термин "химическая форма" относится к солевой или несолевой (свободное основание) формам соединения I или смесям указанных форм в любом отношении. Следует понимать, что термин химическая форма также включает гидраты и сольваты соединения I, а также гидраты и сольваты солей соединения I.
В настоящей заявке термин "растворённое вещество" относится к веществу, растворённому в другом веществе, обычно компоненту раствора, находящемуся в меньшем количестве.
В настоящей заявке термин "раствор" относится к смеси, содержащей по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере одно соединение, по меньшей мере, частично растворённое в указанном растворителе.
В настоящей заявке термин "сольват" относится к кристаллическому материалу, который содержит молекулы растворителя внутри кристаллической структуры.
В настоящей заявке термин "растворитель" означает вещество, обычно жидкость, которое способно полностью или частично растворять другое вещество, обычно твёрдое вещество. Если не указано иное, обычные растворители для практической реализации настоящего изобретения включают, но не ограничены ими, воду, уксусную кислоту, ацетон, ацетонитрил, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-бутанон, бутиронитрил, трет-бутанол, хлорбензол, хлороформ, циклогексан, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, дибутиловый эфир диэтиленгликоля, диизопропиламин, диизопропиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, ]Ч,]Ч-диметилацетамид, ]\Г,]Ч-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля, этанол, этилацетат, этиленгликоль, этилформиат, муравьиную кислоту, гептан, изобутиловый спирт, изопропил-ацетат, изопропиламин, метанол, метоксибензол, метилацетат, метилизобутилкетон, 2-метилтетрагидрофуран, метил-трет-бутиловый эфир, 1:1 формамид/воду, 1:1 N-метилпирролидинон, 2-пентанон, 3-пентанон, 1-пентанол, 1,2-пропандиол, 2-пропанол, 1-пропанол, пропаннитрил, пиридин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, толуол, триэтиламин, ксилол, смеси указанных соединений и т.п.
В настоящей заявке термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству, которое, как определено, требуется для обеспечения физиологического эффекта, ожидаемого от данного
лекарственного средства и обусловленного им, измеренному согласно общепризнанным фармакокинети-ческим способам и методам, для данного пути введения. Надлежащие и конкретные терапевтически эффективные количества могут быть легко определены практикующим диагностом, как специалистом в данной области, посредством применения традиционных методов. Терапевтически эффективное количество или доза будет варьироваться в зависимости от ряда факторов, включая тип и степень прогрессиро-вания заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительную биологическую эффективность выбранного соединения, состав активного агента с надлежащими вспомогательными веществами и путь введения. Как правило, твёрдые и химические формы согласно настоящему изобретению должны быть введены при более низком уровне дозировки с постепенным повышением дозы до тех пор, пока не будет достигнут требуемый эффект.
Если не указано иное, процентные отношения, указанные на протяжении всего настоящего описания, представляют собой процентные отношения (мас./мас.).
В настоящей заявке термин "фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества" включает любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические и замедляющие всасывание агенты и т.п. Применение таких сред и агентов для фармацевтических активных веществ хорошо известно в данной области, например, указано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20-е изд.; ред. Gennaro A.R.; Lippincott Williams & Wil-kins: Филадельфия, PA, 2000. Предполагается их применение в терапевтических композициях за исключением случаев, когда любая традиционная среда или агент несовместима с активным ингредиентом. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в состав композиций.
Для терапевтических целей кристаллические или аморфные формы согласно настоящему изобретению можно вводить любыми способами, которые приводят к контакту активного агента с местом приложения действия указанного агента в организме субъекта. Твёрдые формы соединения I и/или его солей можно вводить любыми традиционными способами, подходящими для применения в отношении фармацевтических средств, или в виде отдельных терапевтических агентов, или в комбинации с другими терапевтическими агентами, например, такими как анальгетики. Твёрдые и химические формы согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят в терапевтически эффективных количествах для лечения заболеваний и нарушений, описанных в настоящей заявке, субъекту, который, как было определено, нуждается в таком лечении.
Типичные диапазоны доз составляют от примерно 0,01 до примерно 500 мг/кг массы тела в сутки. Предпочтительная единичная доза для взрослого человека включает примерно 25, 50, 100 и 200 мг выбранной твёрдой формы или химической формы соединения I, которую можно вводить от одного до четырёх раз в сутки. Согласно альтернативному способу описания терапевтически эффективной дозы она представляет собой конкретную дозу, которая требуется для достижения конкретного уровня в сыворотке крови.
Твёрдые и/или химические формы согласно настоящему изобретению можно приготовить в виде фармацевтических композиций посредством смешивания с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. Вспомогательные вещества выбирают исходя из выбранного пути введения и стандартной фармацевтической практики, описанной, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20-е изд.; ред. Gennaro A.R.; Lippincott Williams & Wilkins: Филадельфия, PA, 2000. Композиции могут быть приготовлены для регулирования и/или замедления высвобождения активного агента(ов), т.е. представлять собой составы с быстрым растворением, модифицированной кинетикой высвобождения или замедленным высвобождением. В таких композициях с регулируемым высвобождением или продлённым высвобождением могут применяться, например, биосовместимые, биоразлагаемые полимеры на основе лактида, сополимеры на основе лактида/гликолида, сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена или другие твёрдые или полутвёрдые полимерные матрицы, известные в данной области.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены для введения перораль-ными способами; парентеральными способами, включая внутривенный, внутримышечный и подкожный пути введения; наружными или трансдермальными способами; трансмукозальными способами, включая ректальный, вагинальный, подъязычный и буккальный пути введения; глазными способами или ингаляционными способами. Предпочтительно композиции готовят для перорального введения, в частности, в форме таблеток, капсул или сиропов; для парентерального введения, в частности, в форме жидких растворов, суспензий или эмульсий; для интраназального введения, в частности, в форме порошков, назальных капель или аэрозолей; или для наружного введения, такого как введение в форме кремов, мазей, растворов, суспензий, аэрозолей, порошков и т.п.
В случае перорального введения таблетки, пилюли, порошки, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать один или более следующих ингредиентов: разбавители или наполнители, такие как крахмал или целлюлоза; связующие вещества, такие как микрокристаллическая целлюлоза, желатин или поливинил-пирролидоны; разрыхлители, такие как производные крахмала или целлюлозы; смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния; скользящие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния; подсластители, такие как сахароза или сахарин; или ароматизаторы, такие как мятный или вишнёвый арома
тизатор. Капсулы могут содержать любое из вышеупомянутых вспомогательных веществ и могут дополнительно содержать полутвёрдый или жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль. Твёрдые лекарственные формы для перорального введения могут иметь покрытия из сахара, шеллака или кишечнорас-творимых агентов. Жидкие лекарственные средства могут находиться в форме водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов, эликсиров и т.д. или могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие лекарственные средства могут содержать традиционные добавки, такие как поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, разбавители, подслащивающие и ароматизирующие агенты, красители и консерванты.
Композиции также можно вводить парентерально. Фармацевтические формы, подходящие для применения в виде инъекций, включают, например, стерильные водные растворы или суспензии. Водные носители включают смеси спиртов и воды, буферные среды и т.п. Неводные растворители включают спирты и гликоли, такие как этанол и полиэтиленгликоли; масла, такие как растительные масла; жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот и т.п. Могут быть добавлены другие компоненты, включая поверхностно-активные вещества, такие как гидроксипропилцеллюлоза; изотонические агенты, такие как хлорид натрия; добавки жидкости и питательных веществ; электролитные добавки; агенты, которые регулируют высвобождение активных соединений, такие как моностеарат алюминия и различные сополимеры; антибактериальные агенты, такие как хлорбутанол или фенол; буферные растворы и т.п. Парентеральные лекарственные средства могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или многодозо-вые флаконы. Другие потенциально подходящие парентеральные системы доставки активных соединений включают частицы сополимера этилена и винилацетата, осмотические насосы, имплантируемые ин-фузионные системы и липосомы.
Другие возможные способы введения включают составы для ингаляции, которые включают такие средства, как сухой порошок, аэрозоль или капли. Они могут представлять собой водные растворы, содержащие, например, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, гликохолат и дезоксихолат, или масляные растворы для введения в форме назальных капель или в виде геля для интраназального применения. Составы для наружного применения существуют в форме мази, крема или геля. Как правило, указанные формы включают носитель, такой как вазелин, ланолин, стеариловый спирт, полиэтиленгликоли или их комбинации и или эмульгирующий агент, такой как лаурилсульфат натрия, или гелеобразующий агент, такой как трагакант. Составы, подходящие для трансдермального введения, могут быть представлены в виде отдельных кусочков пластыря, т.е. резервуарной или микрорезервуарной системы, адгезивной системы, контролируемой диффузией, или матричной системы дисперсионного типа. Составы для буккаль-ного введения включают, например, лепёшки или пастилки и могут также включать ароматизированную основу, такую как сахароза или гуммиарабик, и другие вспомогательные вещества, такие как гликохолат. Составы, подходящие для ректального введения, предпочтительно представлены в виде однодозовых суппозиториев с носителем на основе твёрдого вещества, таким как какао-масло, и могут включать сали-цилат.
Растворители и кислоты.
Значения pKa соединения I вычисляли посредством программного обеспечения ACD, версия 101. Значение pKa 2,8 для хиназолинового фрагмента указывает на то, что в случае соли может быть предпринят отбор с применением широкого диапазона кислот. Это, однако, не гарантирует или не позволяет прогнозировать успех в случае всех условий или в случае всех кислот, которые были выбраны для испытания. Были предприняты попытки образования солей или сокристаллов с применением 24 кислот, перечисленных в табл. 2. Указанные кислоты выбирали исходя из pKa и соответствия требованиям регулирующих органов (классы 1, 2 и 3). См. в целом, Stahl, Heinrich P., Wermuth, Camile G., Editors, 2002, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Verlag Helvetica Chimica Acta и Wiley-VCR, Вайнхайм, Германия и Швейцария; Bundavari, Susan, Editor, 1996, Merck Index, Twelfth Edition, Merck and Company, Inc., Уайтхаус Стэйшн, Нью-Джерси, США.
Согласно общему правилу в случае, когда разница между pKa кислоты и pKa безводного свободного основания соединения I (формы А0) составляет более 2, с большей вероятностью произойдёт образование соли, тогда как сокристаллы более вероятны в случае, когда pKa разница составляет менее 2. Применение технологий на основе сокристаллов лишь недавно нашло более широкое признание в качестве способа улучшения растворимости и стабильности некоторых АФИ. Как правило, считалось, что применение 24 кислот, перечисленных в табл. 2, с большей вероятностью приведёт к образованию солей, а не к образованию сокристаллов. Каждую комбинацию форма А0/кислота подвергали кристаллизации посредством созревания, медленного охлаждения и выпаривания в 3 различных растворителях. В экспериментах, описанных в настоящей заявке, ацетон, хлороформ и тетрагидрофуран реактивной чистоты применяли без дополнительной очистки.
Рентгеновская порошковая дифракция (РПД).
Дифрактограммы рентгеновской порошковой дифракции получали на дифрактометре PANalytical X Pert Pro, снабженном рентгеновским детектором X Celerator, с применением излучения Cu Ka при 45 кВ и 40 мА. Излучение Ka1 получали с помощью монохроматора падающего пучка лучей с высокоориентированными кристаллами (Ge111). Маска пучка размером 10 мм и фиксированные щель расходимости (1/4°) и антирассеивающая щель (1/2°) были вставлены со стороны падающего пучка. Фиксированная получающая щель размером 5 мм и щель Соллера 0,04 были вставлены со стороны дифрагированного пучка. Образец вращали с помощью вращателя PANalytical PW3065/12 Spinner (15 об/мин). Типичную дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции получали при углах от примерно 2 до 40° 28 с размером шага 0,0080° и временем счета 96,06 с, то есть скорость сканирования составляла примерно 0,5°/мин. Для проведения измерений образцы распределяли на кремниевой пластине с нулевым фоном (ZBG). Для исследований с целью отбора образцы распределяли либо на ZBG, либо на стеклянных пластинах, и проводили измерения от примерно 2 до 35° 28 с размером шага 0,0334° и временем счета 31,75 с, т.е. скорость сканирования составляла примерно 7,17 мин. При проведении измерения для кремниевого стандарта до получения данных получали значения 28 и интенсивности, которые находились в пределах допустимых: 28,42 < 28 < 28,48 и были значительно больше минимальной высоты пика, составляющей 150 отсчётов/с.
Рентгеновская порошковая дифракция с переменной температурой (РПД-ПТ).
Исследования при переменной температуре проводили в камере для температурных испытаний Anton Paar TTK450 под контролем компьютера посредством блока контроля температуры Anton Paar TCU100. Как правило, измерения проводили при пропускании потока азота через камеру. Использовали две схемы измерений, ограниченную и непрерывную. В ограниченном режиме измерения проводили
после того, как в камере TK450 была достигнута требуемая температура. В непрерывном режиме образец нагревали со скоростью 10°/мин и проводили быстрое сканирование при изменении температуры. После достижения требуемой температуры образец охлаждали со скоростью 35°/мин и проводили медленное сканирование при 25°С. Выбранные температуры были основаны на результатах ДСК. Для настройки дифрактометра маска пучка 10 мм, щель Соллера 0,04 радиана и фиксированные щель расходимости (1/4°) и антирассеивающая щель (1/2°) были вставлены со стороны падающего пучка. Фиксированная получающая щель 5 мм, щели Соллера 0,04 радиана и никелевый фильтр 0,02 мм были вставлены со стороны дифрагированного пучка. Медленное сканирование проводили при углах от примерно 3 до 40° 28 с размером шага 0,0080° и временем счета 100,97 с, т.е. скорость сканирования составляла примерно 0,5°/мин. Быстрое сканирование проводили при углах от примерно 3 до 30° 28 с размером шага 0,0167° и временем счета 1,905 с, т.е. скорость сканирования составляла примерно 44°/мин. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК).
Термические кривые получали с применением прибора Perkin-Elmer Sapphire DSC, снабженного автоматическим дозатором, работающего с помощью программного обеспечения Pyris версии 6.0, откалиб-рованного по индию до проведения анализа. Твердые образцы массой 1-10 мг взвешивали в 20 мкл алюминиевых тиглях для образцов со стержнем и микроотверстиями. Затем ячейку для ДСК продували азотом и проводили нагревание от 0 до 300°С со скоростью 10°С/мин. Для калибровки применяли индий (Тпл = 156,6°С; AHFUS = 28,45 Дж-г-1).
Термогравиметрическая масс-спектрометрия (ТГА-МС).
Термические кривые получали с применением прибора Perkin-Elmer Pyris 1 TGA, работающего с помощью программного обеспечения Pyris версии 6.0, откалиброванного по алюмелю (95% никеля, 2% марганца, 2% алюминия и 1% кремния), никелю и моногидрату оксалата кальция. Для подвергаемых ТГА образцов массой 1-5 мг анализировали потерю массы в процентах при нагревании от 25 до 250°С со скоростью 10°С/мин в печи, продуваемой гелием с расходом примерно 50 мл/мин. Для того чтобы одновременно отслеживать выделение газообразных продуктов разложения в исследуемом диапазоне температур, термовесы соединяли с четырехполюсным масс-спектрометром ThermoStar (Asslar, Германия). Линия переноса для введения газообразных продуктов разложения в масс-спектрометр представляла собой капилляр из деактивированного плавленого кварца (SGE Analytical science, плавленый кварц (100% метилдеактивированный), наружный диаметр 220 мм, внутренний диаметр 150 мм, Австралия) с контролем температуры до 200°С во избежание возможной конденсации выделяющихся газов. В таком случае кривые потери массы в ТГА и масс-спектрометрические кривые интенсивности ионов выбранных ионных соединений могли быть получены одновременно.
Гравиметрическая сорбция паров (ГСП).
Эксперименты по ГСП проводили с применением прибора DVS-HT (Surface Measurement Systems, Лондон, Соединенное Королевство). Указанный прибор позволяет измерить поглощение и потерю паров гравиметрически с применением записывающих ультрамикровесов с разрешением по массе ±0,1 мкг. Парциальное давление пара (±1,0%) около образца регулировали посредством смешивания потоков насыщенного и сухого газа-носителя с применением электронных регуляторов массового расхода. Требуемую температуру поддерживали в пределах ±0,1°С. Образцы (1-10 мг) помещали в приборы DVS-HT и DVS-1 при требуемой температуре.
Образец помещали и выгружали при ОВ 40% и 25°С (обычные условия в помещении). Изотермы сорбции влаги снимали, как описано ниже (2 сканирования с получением 1 полного цикла). Программное обеспечение использует процедуру минимизации методом наименьших квадратов совместно с моделью релаксации по массе для предположения асимптотического значения. Измеренное равновесное значение массы должно находиться в пределах 2% от предполагаемого программным обеспечением, после чего выбирают следующее значение % ОВ. Минимальное время уравновешивания было установлено равным 1 ч, максимум до 4 ч.
Инфракрасная спектроскопия на основе преобразования Фурье (FTIR).
Спектры получали с применением прибора Thermo Electron-Nicolet Avatar 370 DTGS с приставкой Smart Orbit ATR, содержащей окно с кристаллом алмаза. Для получения спектра от 4000 до 400 см-1 из исходной интерферограммы применяли программное обеспечение Thermo Electron Omnic(tm) (версия 3.1). Данные сканирования фона собирали до разрешения спектра и усредняли. Частоты поглощения устанавливали с применением программного обеспечения Know It All (версия 8.0).
Оптическая микроскопия (ОМ).
Микроскопическое исследование морфологии образцов проводили с применением поляризационного микроскопа Olympus B60. Образцы суспендировали в минеральном масле и прижимали покровным стеклом на предметном стекле, после чего проводили исследование. Изображения получали с помощью фотоаппарата FW-24 (PAX CAM). Объектив с 10-кратным увеличением сочетали с дополнительным 10-кратным увеличением при помощи оптики микроскопа с получением общего увеличения в 100 раз. Для анализа и фотографирования изображений применяли программное обеспечение Pax-it (версия 6.2).
Обнаружение, анализ и чистота посредством ВЭЖХ.
Как правило, 1-5 мг образцов разводили до 10 мл при помощи растворителя для образцов (подвижная фаза А:подвижная фаза В 1:1 (об.:об.)) и определяли концентрации для анализа как среднее для двух введений с применением следующего метода ВЭЖХ. Анализы на чистоту и примеси проводили с применением традиционной ВЭЖХ.
Колонка: Zorbax SB-CN, 1,8 мкм, 50x4,6 мм (длина х внутренний диаметр).
Фильтр перед колонкой: OptiSolv EXP 0,2 мкм.
Температура колонки: 50°С.
Детектор: УФ, 280 нм.
Ввод: 10 мкл.
Скорость потока: 0,8 мл/мин. Подвижные фазы:
А 15 мМ ацетат аммония (водн.), рН 4,0. В 100% метанол.
Определение стабильности твёрдого состояния.
Образцы свободного основания соединения I и солей указанного соединения (примерно 10 мг каждого) хранили при 40°С/75% ОВ в открытых стеклянных флаконах (4 см3) в течение четырёх недель без осушителя.
Растворимость формы А0.
Для оценки растворимости безводного свободного основания соединения I (формы А0) в ряде из девяти органических растворителей, перечисленных в табл. 3, применяли следующую процедуру. С применением 1,8 мл виал для ВЭЖХ примерно 10 мг формы А0 перемешивали при температуре кипения в 200 мкл девяти различных растворителей. Если твёрдые частицы не растворялись, добавляли дополнительные 100, 200 или 500 мкл растворителя при нагревании до температуры кипения. Добавления прекращали в случае растворения твёрдых частиц или при внесении 1000 мкл. Наилучшая растворимость формы А0 наблюдалась в ацетоне, хлороформе и тетрагидрофуране. Метил-трет-бутиловый эфир был выбран в качестве антирастворителя ( <10 мг/мл).
Таблица 3. Растворимость формы AQ В различных растворителях
Растворитель
Температура кипения
("С)
Оценка растворимости при температуре
Ацетон
56,5
> 50 мг/мл
Ацетонитрил
82,0
< 20 мг/мл
Хлороформ
61,2
> 50 мг/мл
Этилацетат
77,1
< 30 мг/мл
Метанол
64,7
< 20 мг/мл
Метил-трет-
55,2
< 10 мг/мл
бутиловый эфир
Дихлорметан
40,0
> 20 мг/мл
Тетрагидрофуран
66,0
> 50 мг/мл
Толуол
110,6
< 30 мг/мл
Определение характеристик солей соединения I.
Для изучения образования солей проводили исследования кристаллизаций на форме А0. Для получения различных солей соединения I применяли такие методы, как созревание, медленное охлаждение и выпаривание. При наличии возможности полное определение характеристик проводили на образовавшихся новых формах. Указанное определение характеристик состояло из рентгеновской порошковой дифракции и порошкового рентгеноструктурного анализа при переменной температуре, термического
анализа, гравиметрического анализа сорбции паров, инфракрасной спектроскопии на основе преобразования Фурье и оптической микроскопии.
Эксперименты по созреванию с применением ацетона.
Для каждой из кислот, перечисленных ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон добавляли 1 мл формы А0, растворённой в ацетоне (20 мг/ 1 мл). Полученные смеси суспендировали в общей сложности в течение 96 ч с чередующимися 4-часовыми периодами при 50 и 5°С (±0,5°С/мин) с применением HEL Polyblock(tm) Unit. Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования, сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума (under house vacuum) и анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Краткое изложение результатов представлено в табл. 4. Эксперименты по кристаллизации проводили в стеклянных флаконах (1,5 мл, 32x11,6 мм).
Таблица 4. Результаты исследований созревания для ацетона
Соль
Результат рентгеновской дифракции
ДСК
ТГА*
Бромоводородная кислота Новая 229,2°С, 238,9°С 0,04%
(48% вод.) дифрактограмма
Мапоновая кислота Новая 171,7^ 1,7%
дифрактограмма
Ортофосфорная кислота Новая ТЗб.З'С 0,1%
(85%) дифрактограмма
"Потеря массы от 25 до 150'С
Эксперименты по созреванию с применением хлороформа.
Для каждой из кислот, перечисленных ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон добавляли 1 мл формы А0, растворённой в хлороформе (20 мг/1 мл). Полученные смеси суспендировали в общей сложности в течение 96 ч с чередующимися 4-часовыми периодами при 50 и 5°С (±0,5°С/мин) с применением HEL Polyblock(tm) Unit. Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования, сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума и анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Результаты представлены в табл. 5. Эксперименты по кристаллизации проводили в стеклянных флаконах (1,5 мл, 32x11,6 мм).
Таблица 5. Результаты исследований созревания для хлороформа
Эксперименты по созреванию с применением тетрагидрофурана.
Для каждой из кислот, перечисленных ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон добавляли 1 мл формы А0, растворённой в тетрагидрофуране (20 мг/1 мл). Полученные смеси суспендировали в общей сложности в течение 96 ч с чередующимися 4-часовыми периодами при 50 и 5°С (±0,5°С/мин) с применением HEL Polyblock(tm) Unit. Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования, сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума и анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Результаты представлены в табл. 6.
Эксперименты по кристаллизации проводили в стеклянных флаконах (1,5 мл, 32x11,6 мм).
Эксперименты по медленному охлаждению с применением ацетона.
Для каждой из кислот, перечисленных в таблице ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон добавляли 1 мл формы А0, растворённой в ацетоне (20 мг/1 мл). Образцы нагревали от 20 до 80°С со скоростью 5°С/мин и через 60 мин охлаждали с медленной скоростью (-0,25°С/мин) до конечной температуры 5°С и выдерживали при указанной температуре в течение 18 ч с применением HEL Polyblock(tm) Unit. Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования, сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума и анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Результаты представлены в табл. 7. Эксперименты по кристаллизации проводили в стеклянных флаконах (1,5 мл, 32х 11,6 мм).
Таблица 7. Результаты исследований медленного охлаждения для ацетона
Эксперименты по медленному охлаждению с применением хлороформа.
Для каждой из кислот, перечисленных в таблице ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон добавляли 1 мл формы А0, растворённой в хлороформе (20 мг/1 мл). Образцы нагревали от 20 до 80°С со скоростью 5°С/мин и через 60 мин охлаждали с медленной скоростью (-0,25°С/мин) до конечной температуры 5°С и выдерживали при указанной температуре в течение 18 ч с применением HEL Polyblock(tm) Unit. Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования, сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума и анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Результаты представлены в табл. 8. Эксперименты по кристаллизации проводили в стеклянных флаконах (1,5 мл, 32х 11,6 мм).
Таблица 8. Результаты исследований медленного охлаждения для хлороформа
Соли Результат ДСК ТГА*
рентгеновской
дифракции
Бромоводородная Новая 181 .Э'С, 221,9X1 1,1%
кислота (48% вод.) дифрактограмма
Малоновая кислота Новая 49,2"С, 127,3°С, 160,8°С 12,5%
дифрактограмма
Ортофосфорная кислота Аморфная 180,5°С 7,9%
(85%)
* Потеря массы от 25 до ТбСС
Эксперименты по медленному охлаждению с применением тетрагидрофурана.
Для каждой из кислот, перечисленных в таблице ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон добавляли 1 мл формы А0, растворённой в тетрагидрофуране (20 мг/1 мл). Образцы нагревали от 20 до 80°С со скоростью 5°С/мин и через 60 мин охлаждали с медленной скоростью (-0,25°С/мин) до конечной температуры 5°С и выдерживали при указанной температуре в течение 18 ч с применением HEL Polyblock(tm) Unit. Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования, сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума и анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Результаты представлены в табл. 9. Эксперименты по кристаллизации проводили в стеклянных флаконах (1,5 мл, 32x11,6 мм).
Таблица 9. Результаты исследований медленного охлаждения для тетрагидрофурана
Эксперименты по выпариванию в ацетоне.
Для каждой из кислот, перечисленных в таблице ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон добавляли 1 мл формы А0, растворённой в ацетоне (20 мг/1 мл). Во флакон (20 мл, 26x 58 мм) добавляли примерно 20 мг формы А0. Растворам или смесям позволяли медленно выпариваться досуха в условиях окружающей среды. Полученные твёрдые вещества анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Результаты представлены в табл. 10.
Эксперименты по выпариванию в случае хлороформа.
Для каждой из кислот, перечисленных в таблице ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон (20 мл, 26x 58 мм) добавляли примерно 20 мг формы А0. Хлороформ добавляли с шагом от 0,5 до 1,0 мл с последующим нагреванием до температуры кипения при перемешивании. В случае получения прозрачного раствора пошаговые добавления прекращали. В случае если при добавлении в общей сложности 10 мл растворителя прозрачного раствора не наблюдалось, смесь фильтровали с применением шприцевого фильтра (5 мкм нейлоновая мембрана) в чистый флакон. Растворам позволяли медленно выпариваться досуха в условиях окружающей среды. Полученные твёрдые вещества анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Результаты представлены в табл. 11.
Таблица 11. Результаты исследований выпаривания
Кислота
Результат рентгеновской дифракции
ДСК
ТГА1
Бромоводородная кислота Аморфная 180,0°С 2,4%
Малоновая кислота Новая 128,720, 137,9°С, 161,8°С 27,9%
дифрактограмма
Ортофосфорная кислота Новая 178,8°С 9,2%
дифрактограмма
N/A = данные отсутствуют
1 Потеря массы от 25°С до 120°С
2 Процентное увеличение массы при ОВ 90%
3 После ГСП анализа
Анализ твёрдого состояния
Свободное основание соединения I, форма А0. Получение формы А0.
В 10 л реактор Chemglass с рубашкой и с входным/выходным отверстием для N2 добавляли соединение 2 (200,0 г, 637 ммоль), соединение 3 (177,0 г, 596 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (ДМАП) (2,88 г) с последующим добавлением 4,0 л изопропилацетата. Внутреннюю температуру повышали до 70°С и поддерживали указанную температуру в течение 9 ч. На протяжении всей реакции в реакционной смеси оставался шлам, и ВЭЖХ показала отсутствие соединения 2 после нагревания в течение указанного периода. Далее добавляли 2,0 л гептана при 70°С и реакционную смесь охлаждали до 20°С. Твёрдые частицы перемешивали в течение 1 ч, фильтровали и отфильтрованный осадок промывали 2,0 л 1:1 изопро-пилацетата/гептанов. Белые твёрдые частицы помещали в печь с отводом N2 при 55°С в условиях вакуума 75 мбар. Полученные твёрдые частицы содержали 295 г (96% выход) формы А0 с чистотой 99,3%, о преде ленной посредством ВЭЖХ.
Определение характеристик посредством РПД.
Характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы А0 представлена в табл. 15 и на фиг. 1.
Таблица 15. Выбор положений (28), межатомных расстояний (d) и
относительных интенсивностей (I) РПД
Определение характеристик посредством РПД-ПТ.
Измерения в режиме медленного сканирования проводили после нагревания до требуемой температуры и обратного охлаждения до 25°С. Первоначальное сканирование соответствует дифрактограмме для формы А0. После нагревания до 200°С происходят изменения интенсивности, но не положений пиков (фиг. 2). После нагревания до 255°С дифрактограмма РПД не имеет характерных особенностей, и обра
зец на ПТ-пластине представлял собой твёрдое вещество золотистого оттенка в форме капли. Все измерения проводили при пропускании потока газообразного азота через предметный столик. Определение характеристик формы Ао посредством термического анализа.
Форма А0 демонстрирует единственный пик при примерно 214,0°С с AHFus 93,0 Дж/г. Посредством ТГА не было обнаружено потери массы. Наличие процесса десольватации не учитывалось, поскольку посредством ТГА была обнаружена минимальная потеря массы (фиг. 3).
Определение характеристик формы А0 посредством сорбции воды (режим dm/dt).
Форма А0 при ОВ от 40 до примерно 90% имеет влагопоглощение менее 1,3% (мас./мас.). На втором этапе сорбции происходило медленное поглощение воды образцом (фиг. 4). После двух циклов эксперимента по ГСП проводили РПД анализ образца. Дифрактограмма РПД указанного материала вполне соответствует дифрактограмме материала перед ГСП (фиг. 5).
Определение характеристик посредством FTIR-спектроскопии.
Инфракрасный спектр формы А0, полученный с применением преобразования фурье, и его характеристические полосы представлены в табл. 16 и на фиг. 6.
Таблица 16. Инфракрасные полосы формы AQ, полученные с применением преобразования Фурье Частота инфракрасной Отнесение полосы, см"1
3359,1 Валентные колебания NH Ph-NH-R
3096,5,0 Валентные колебания ароматических СН
2940,8 Асим. валентные колебания R-CH3
2838,5 Валентные колебания R2-NH2+
1733,3 Валентные колебания С=0 мочевины
1607,3 Деформационные колебания NH2 полосы
амид II
1562.3 Ароматическое соединение
1414,8 Валентные колебания C-N амида
1249,5 Эфир Ph-O-C, асим. валентные колебания
1132,5 Эфир СН2-0-СН2, асим. валентные
колебания
1088.4 Эфир Ph-O-C, симм. валентные колебания
826,2 Эфир Ph-O-C, симм. валентные колебания
679,7 Колебания С-Н
Оптическая микроскопия.
Образец формы А0 демонстрировал небольшие частицы иглообразной формы (100-кратное увеличение), и материал обнаруживал двойное лучепреломление (фиг. 7). Бромидная форма A1. Получение.
Кристаллизация посредством созревания.
Примерно 1,05 экв. рассчитанного количества бромоводородной кислоты (48%) для проведения реакции с 80 мг свободного основания взвешивали в стеклянном флаконе в 4000 мкл ТГФ. Образец нагревали от 20 до 80°С со скоростью 5°С/мин и через 60 мин охлаждали с медленной скоростью (0,25°С/мин) до конечной температуры 5°С и выдерживали при указанной температуре в течение 18 ч с применением HEL Polyblock(tm) Unit. Эксперимент по кристаллизации проводили в стеклянном флаконе (4,0 мл; 46x14,5 мм). Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования и сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума. Образец анализировали посредством РПД, ДСК, ТГА, FTIR и ОМ.
Определение характеристик посредством РПД.
Пики и характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической бромидной формы А1 представлены в табл. 17 и на фиг. 8.
Определение характеристик бромидной формы А1 посредством термического анализа.
Бромидная форма А1 демонстрирует единственный пик при примерно 230,9°С с энтальпией плавления (AHFus) 123,6 Дж/г. При исследовании посредством ТГА бромидная форма А1 демонстрировала среднюю потерю массы 0,07% от 25 до 150°С (фиг. 9).
Определение характеристик бромидной формы А1 посредством сорбции воды при 25°С (режим
dm/dt).
Количество влаги, адсорбированной при ОВ 75%, составляло менее 0,7% и примерно 1% при ОВ 90%. Кривые адсорбции и десорбции частично совпадают, что позволяет предположить, что форма А1 не является гигроскопичной (фиг. 10 и . 11). После двух циклов эксперимента по гравиметрической сорбции паров проводили РПД анализ образца. Дифрактограмма РПД указанного материала вполне соответствует дифрактограмме материала перед ГСП (фиг. 12).
Определение характеристик посредством FTIR-спектроскопии.
Инфракрасный спектр бромидной формы A1, полученный с применением преобразования Фурье, и его характеристические полосы представлены в табл. 18 и на фиг. 13.
Оптическая микроскопия.
Образец бромидной формы A1 демонстрировал агрегаты и небольшие частицы иглообразной формы (при увеличении в 100 раз). Материал обнаруживал двойное лучепреломление (фиг. 14). Хлоридная форма A1. Получение. Кристаллизация.
Хлоридную форму A1 получали посредством растворения формы А0 в тетрагидрофуране/изо-пропилацетате. После добавления 1,3 экв. 5-6н. раствора хлороводорода в изопропаноле смесь перемешивали в течение ночи. Фактический выход составлял 96,6%. Образец анализировали посредством РПД, ДСК, ТГА, FTIR и ОМ.
Определение характеристик посредством РПД.
Пики и характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической хлоридной формы A1 представлены в табл. 19 и на фиг. 15.
Таблица 19. Выбор положений (28), межатомных расстояний (d) и относительных интенсивностей (I) РПД
Определение характеристик посредством РПД-ПТ.
В случае хлоридной формы Ai фазового перехода "твёрдое тело-твёрдое тело" в диапазоне от 25 до 200°С не происходит. При нагревании до 245°С образец плавится без признаков рекристаллизации при охлаждении до 25°С (фиг. 16).
Определение характеристик хлоридной формы Ai посредством термического анализа.
Хлоридная форма A1 демонстрирует единственный пик при примерно 236,1°С с AHFus 256,1 Дж/г. Измерение в рамках ТГА демонстрировало среднюю потерю массы 0,2% от 25 до 150°С (фиг. 17).
Определение характеристик хлоридной формы A1 посредством сорбции воды при 25°С (режим dm/dt).
Первая кривая адсорбции (фиг. 18) демонстрирует увеличение массы на 1,7% при ОВ 90%. В случае формы А1 второй цикл близко воспроизводит первый цикл. В процессе проведения циклов ГСП изменения формы образца не происходило. После эксперимента по ГСП образец имел ту же кристаллическую форму, о чём свидетельствуют дифрактограммы РПД на фиг. 19.
Определение характеристик хлоридной формы A1 посредством FTIR.
FTIR спектр формы А1 представлен на фиг. 20, и предполагаемые отнесения пиков приведены в
табл. 20.
Таблица 20. FTIR полосы хлоридной формы Ai
Частота инфракрасной Отнесение полосы, см 1
3199.0 Валентные колебания NH; мочевина
3061.0 Валентные колебания СН; м-дизамещённое ароматическое
соединение
3007,7 Валентные колебания СН; 1,2,4,5-
замещённое ароматическое соединение
2940,9 Асим. валентные колебания R-CH3
2709.5 Валентные колебания NH;
ароматический NH*
1711.2 Валентные колебания С=0; мочевина
1632.6 Валентные колебания ароматического
кольца
Частота инфракрасной Отнесение полосы, см"1
1602,9 Валентные колебания ароматического
кольца
1541,9 Деформационные колебания NH
1499,6 Валентные колебания ароматического
кольца
1391,1 Валентные колебания N-C-N мочевины
1283.4 Эфир Ph-O-C, асим. валентные
колебания
1133,1 Валентные колебания C-F
1029.5 Эфир Ph-O-C, симм. валентные
колебания
885.2 Эфир Ph-0-C, симм. валентные
колебания
803.3 Деформационные колебания
ароматического кольца
700,5 Деформационные ножничные колебания
ароматического кольца
Оптическая микроскопия.
Образец хлоридной формы А1 демонстрировал агрегаты и небольшие частицы иглообразной формы (при увеличении в 100 раз). Материал обнаруживал двойное лучепреломление (фиг. 21). Малонатная форма A1. Получение.
Кристаллизация посредством выдерживания.
Примерно 1,05 экв. рассчитанного количества малоновой кислоты для проведения реакции с 80 мг формы А0 взвешивали в стеклянном флаконе в 4000 мкл ТГФ. Указанную смесь суспендировали в общей сложности в течение 48 ч с чередующимися 4-часовыми периодами при 50 и 5°С (±0,5°С/мин) с применением HEL Polyblock(tm) Unit. Эксперименты по кристаллизации проводили в стеклянных флаконах (4,0 мл, 346x14,5 мм). Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования и сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума. Образец анализировали посредством РПД, ДСК, ТГА, ГСП, FTIR и OM.
Определение характеристик посредством РПД.
Пики и характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической малонатной формы A1 представлены в табл. 21 и на фиг. 22.
Определение характеристик малонатной формы А1 посредством термического анализа.
Малонатная форма A1 давала единственный пик при примерно 171,7°С с AHfus 140,6 Дж/г. При исследовании посредством ТГА малонатная форма A1 демонстрировала среднюю потерю массы 1,7% в диапазоне от 25 до 150°С (фиг. 23).
Определение характеристик малонатной формы A1 посредством сорбции воды при 25°С (режим
dm/dt).
В диапазоне ОВ 0-90% имеет место стабильное поглощение воды. Происходит поверхностное поглощение с ограниченным объёмным поглощением.
Общее поглощение составляет <4%. В процессе проведения циклов ГСП изменения формы образца не происходило.
Определение характеристик малонатной формы A1 посредством FTIR.
FTIR спектр малонатной формы А1 представлен на фиг. 24, и предполагаемые отнесения пиков приведены в табл. 22.
Таблица 22. FTIR полосы малонатной формы Ai Частота инфракрасной Отнесение полосы, см1
3136,7 Валентные колебания NH; мочевина
3061,1 Валентные колебания СН; м-
дизамещённое ароматическое соединение
3007,7 Валентные колебания СН; 1,2,4,5-
замещённое ароматическое соединение
2936,5 Асим. валентные колебания R-CH3
2825.5 Валентные колебания NH;
ароматический NH+
1708,3 Валентные колебания С=0; мочевина
1632.6 Валентные колебания ароматического
кольца
1608,1 Валентные колебания ароматического
кольца
Частота инфракрасной Отнесение полосы, см"1
1575,4 Деформационные колебания NH
мочевины
1515.1 Валентные колебания ароматического
кольца
1398,4 Валентные колебания N-C-N мочевины
1283.2 Эфир Ph-O-C, асим. валентные
колебания
1131,8 Валентные колебания C-F
1088,7 Эфир Ph-O-C, симм. валентные
колебания
993,7 Эфир Рп-О-С, симм. валентные
колебания
821,9 Деформационные колебания
ароматического кольца
733,6 Деформационные ножничные колебания
ароматического кольца
Оптическая микроскопия.
Образец малонатной формы А1 демонстрировал агрегаты (при увеличении в 100 раз), и материал обнаруживал двойное лучепреломление (фиг. 25). Фосфатная форма А1. Получение.
Кристаллизация посредством выдерживания.
Примерно 1,05 экв. рассчитанного количества ортофосфорной кислоты для проведения реакции с 80 мг формы А0 добавляли в стеклянный флакон с 2 мл ацетона. Указанную смесь суспендировали в общей сложности в течение 48 ч с чередующимися 4-часовыми периодами при 50 и 5°С (±0,5°С/мин) с применением HEL Polyblock(tm) Unit. Эксперименты по кристаллизации проводили в стеклянных флако
нах (4,0 мл, 46x14,5 мм). Твёрдое вещество выделяли посредством фильтрования и сушили при 40°С в течение 18 ч с применением централизованного вакуума. Образец анализировали посредством РПД,
ДСК, ТГА, ГСП, FTIR и ОМ.
Определение характеристик посредством РПД.
Пики и характеристика рентгеновской дифрактограммы кристаллической фосфатной формы A1 представлены в табл. 23 и на фиг. 26.
Таблица 23. Выбор положений (28), межатомных расстояний (d) и относительных интенсивностей (I) РПД
Определение характеристик фосфатной формы A1 посредством термического анализа.
Фосфатная форма A1 демонстрирует единственный пик при примерно 186,3°С с энтальпией плавления (AHFus) 78,7 Дж/г (фиг. 27). При исследовании посредством ТГА фосфатная форма A1 демонстрировала среднюю потерю массы 0,12% в диапазоне от 255 до 1505°С.
Определение характеристик фосфатной формы А1 посредством сорбции воды при 25°С (режим
dm/dt).
Количество влаги, адсорбированной при ОВ 75%, составляло менее 1,8% и примерно 2,7% при ОВ 90%. Кривые адсорбции и десорбции частично совпадают, что позволяет предположить, что форма А1, представляющая собой фосфат соединения I, не является гигроскопичной (фиг. 28 и 29). После двух циклов эксперимента по ГСП проводили РПД анализ образца. Дифрактограмма РПД указанного материала вполне соответствует дифрактограмме материала перед ГСП (фиг. 30).
Определение характеристик фосфатной формы A1 посредством FTIR.
FTIR-спектр фосфатной формы A1 представлен на фиг. 31, и предполагаемые отнесения пиков приведены в табл. 24.
Фиг. 31 - FTIR спектр фосфатной формы А1.
Таблица 24. FTIR полосы фосфатной формы Ai
Частота инфракрасной Отнесение полосы, см"3
3288.0 Валентные колебания NH; мочевина
3216,8 Валентные колебания СН; м-
дизамещённое ароматическое соединение
3087,8 Валентные колебания СН; 1,2,4,5-
замещённое ароматическое соединение
2927,6 Асим. валентные колебания R-CH3
2838,6 Валентные колебания R-CH3
1726.1 Валентные колебания С=0; мочевина
1641,5 Валентные колебания ароматического
кольца
1613,0 Валентные колебания ароматического
кольца
1510,0 Деформационные колебания NH
мочевины
1494.2 Валентные колебания ароматического
кольца
1421,2 Валентные колебания N-C-N мочевины
1285.4 Эфир Рп-О-С, асим. валентные
колебания
1133.5 Валентные колебания C-F
Частота инфракрасной Отнесение полосы, см"4
1002,3 Эфир Ph-O-C, симм. валентные
колебания
984,0 Эфир Ph-O-C, симм. валентные
колебания
861,6 Деформационные колебания
ароматического кольца
Оптическая микроскопия.
Образец фосфатной формы А1 демонстрировал агрегат и небольшие частицы (при увеличении в 100 раз). Материал обнаруживал двойное лучепреломление (фиг. 32).
Кинетическое измерение растворимости
Измерения растворимости свободного основания соединения I, формы А0 и четырёх солей проводили в чистой воде.
Получение раствора образца.
Свободное основание и соли, перечисленные в таблице ниже, добавляли в избытке (производили насыщение) к воде в 2,0 мл стеклянном флаконе. Образцы устанавливали в ротатор с вращением "с донышка на крышку" (50 об/мин) при температуре окружающей среды в помещении в течение не более 20 мин. Через 20 мин производили взятие образцов для ВЭЖХ анализа.
Результаты представлены в табл. 25. Измерение растворимости в воде подтвердило, что хлоридная соль представляла собой наилучшую соль для растворения в чистой воде (рН 7).
Количество соединения, растворённого в воде, выражают в пересчёте на свободное основание.
Взаимосвязь между твёрдыми формами Стабильность твёрдого состояния в стрессовых условиях.
Исследования стабильности в стрессовых условиях проводили для получения своевременного представления о влиянии температуры и влажности на стабильность формы. Форма А0 и хлоридная форма А1.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
В стандартных стрессовых условиях согласно МГК (ICH) 40°С/75% относительной влажности без осушителя форма А0, представлявшая собой свободное основание, и хлоридная форма А1 в твёрдом состоянии сохраняли стабильность в течение 28 суток (табл. 26 и 27).
имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую один или более пиков, выбранных из 5,67±0,2° 26, 8,55±0,2° 26, 9,96±0,2° 26, 14,48±0,2° 26 и 15,89±0,2° 26.
2. Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I по п.1, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,67±0,2° 26.
3. Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I по п.1, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,67±0,2° 26 и один или более пиков, выбранных из 8,55±0,2° 26, 9,96±0,2° 26, 14,48±0,2° 26 и 15,89±0,2° 26.
4. Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I по п.1, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,67±0,2° 26 и 8,55±0,2° 26 и один или более пиков, выбранных из 9,96±0,2° 26, 14,48±0,2° 26 и 15,89±0,2° 26.
5. Кристаллическая форма бромидной соли соединения I, где соединение I представляет собой
имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую один или более пиков, выбранных из 5,64±0,2° 26, 8,15±0,2° 26, 9,87±0,2° 26, 11,16±0,2° 26 и 13,85±0,2° 26.
6. Кристаллическая форма бромидной соли соединения I по п.5, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,64±0,2° 26.
7. Кристаллическая форма бромидной соли соединения I по п.5, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пик при 5,64±0,2° 26 и один или более пиков, выбранных из 8,15±0,2° 26, 9,87±0,2° 26, 11,16±0,2° 26 и 13,85±0,2° 26.
8. Кристаллическая форма бромидной соли соединения I по п.5, имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую пики при 5,64±0,2° 26 и 13,85±0,2° 26 и один или более пиков, выбранных из 8,15±0,2° 26, 9,87±0,2° 26 и 11,16±0,2° 26.
9. Кристаллическая форма малонатной соли соединения I, где соединение I представляет собой
имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую один или более пиков, выбранных из 3,57±0,2° 26, 7,08±0,2° 26, 10,44±0,2° 26, 14,12±0,2° 26 и 17,67±0,2° 26.
10. Кристаллическая форма фосфатной соли соединения I, где соединение I представляет собой
имеющая дифрактограмму рентгеновской порошковой дифракции, содержащую один или более пиков, выбранных из 6,47±0,2° 26, 12,89±0,2° 26 и 15,54±0,2° 26.
11. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с мутировавшей формой киназы BRAF, содержащая соединение I по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
12. Способ лечения меланомы, ракового заболевания толстой и прямой кишок, папиллярной карциномы щитовидной железы, серозного ракового заболевания яичников низкой степени злокачественности и/или немелкоклеточного ракового заболевания лёгкого у человека, признанного нуждающимся в таком лечении, включающий введение соединения I по любому из пп.1-10.
13. Способ лечения меланомы, ракового заболевания толстой и прямой кишок, папиллярной карциномы щитовидной железы, серозного ракового заболевания яичников низкой степени злокачественности и/или немелкоклеточного ракового заболевания лёгкого у человека, признанного нуждающимся в таком лечении, включающий введение композиции по п .11.
14. Способ по п.13 для лечения папиллярной карциномы щитовидной железы.
15. Способ по п.13 для лечения серозного ракового заболевания яичников низкой степени злокачественности.
16. Способ по п.13 для лечения меланомы, ракового заболевания толстой и прямой кишок и/или немелкоклеточного ракового заболевания лёгкого.
17. Способ по п.16 для лечения меланомы.
18. Способ по п.16 для лечения ракового заболевания толстой и прямой кишок.
19. Способ по п.16 для лечения немелкоклеточного ракового заболевания лёгкого.
20. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме, подходящей для перорального введения субъекту.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки, пилюли, порошка, капсулы или пастилки.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме порошка.
23. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме пастилки.
24. Фармацевтическая композиция по п.21, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки, пилюли или капсулы.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме пилюли.
26. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки или капсулы.
27. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме таблетки.
28. Фармацевтическая композиция по п.24, отличающаяся тем, что указанная композиция находится в форме капсулы.
11.
11.
11.
Фотография Формы А0 при комнатной температуре
"3500' " ' ЗО'ОО' '25'00г '20'00' '15'00- ' 10'ОО'
' Волновое число (см
Фиг. 20
Фотография хлоридной Формы Л, при комнатной температуре
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 250
Температура (°Q
Фиг. 23
Волновое число (см"1)
Спектр FTIR йлонатной Фо!А! I \
Целевая ОВ (%)
Изотерма ГСП фосфатной Формы А, Изотерма ГСП
О 500 1000 1500 2000
Время/минуты
Кинетические данные/график по массе для фосфатной Формы А{ График ГСП по массе
Дифрактограмма РПД фосфатной Формы А до и после ГСП анализа
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
1Потеря массы от 25 до 150°С
Эксперименты по выпариванию в случае тетрагидрофурана.
Для каждой из кислот, перечисленных в таблице ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон (20 мл, 26x58 мм) добавляли примерно 20 мг формы А0. Тетрагидрофуран добавляли с шагом от 0,5 до 1,0 мл с последующим нагреванием до температуры кипения при перемешивании. В случае получения прозрачного раствора пошаговые добавления прекращали. В случае если при добавлении в общей сложности 10 мл растворителя прозрачного раствора не наблюдалось, смесь фильтровали с применением шприцевого фильтра (5 мкм нейлоновая мембрана) в чистый флакон. Растворам позволяли медленно выпариваться досуха в условиях окружающей среды. Полученные твёрдые вещества анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Результаты представлены в табл. 12.
Таблица 12. Результаты исследований выпаривания для тетрагидрофурана
Краткое описание результатов исследований солей.
Была обнаружена одна стабильная кристаллическая форма формы А0 (см. табл. 13). В ряде случаев форма А0 выпадала в осадок из раствора без признаков образования соли. Данные, относящиеся к четырём солям, представлены в табл. 12 и 14. Подробное определение характеристик указанных солей также описано в настоящей заявке.
2Потеря массы от 25 до 150°С
Эксперименты по выпариванию в случае тетрагидрофурана.
Для каждой из кислот, перечисленных в таблице ниже, количество, рассчитанное так, чтобы обеспечить примерно 1,05 экв. кислоты на 20 мг свободного основания, взвешивали в стеклянном флаконе. Если кислота представляла собой жидкость, для определения объёма, необходимого для обеспечения соответствующей массы, применяли плотность. Во флакон (20 мл, 26x58 мм) добавляли примерно 20 мг формы А0. Тетрагидрофуран добавляли с шагом от 0,5 до 1,0 мл с последующим нагреванием до температуры кипения при перемешивании. В случае получения прозрачного раствора пошаговые добавления прекращали. В случае если при добавлении в общей сложности 10 мл растворителя прозрачного раствора не наблюдалось, смесь фильтровали с применением шприцевого фильтра (5 мкм нейлоновая мембрана) в чистый флакон. Растворам позволяли медленно выпариваться досуха в условиях окружающей среды. Полученные твёрдые вещества анализировали посредством РПД, ДСК и ТГА. Результаты представлены в табл. 12.
Таблица 12. Результаты исследований выпаривания для тетрагидрофурана
Краткое описание результатов исследований солей.
Была обнаружена одна стабильная кристаллическая форма формы А0 (см. табл. 13). В ряде случаев форма А0 выпадала в осадок из раствора без признаков образования соли. Данные, относящиеся к четырём солям, представлены в табл. 12 и 14. Подробное определение характеристик указанных солей также описано в настоящей заявке.
3Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I, где соединение I представляет собой
4Кристаллическая форма хлоридной соли соединения I, где соединение I представляет собой
025561
025561
- 1 -
- 1 -
(19)
025561
025561
- 1 -
- 1 -
(19)
025561
025561
- 1 -
- 1 -
(19)
025561
025561
- 2 -
- 1 -
(19)
025561
- 4 -
- 3 -
025561
025561
- 5 -
- 5 -
025561
025561
- 9 -
- 9 -
025561
025561
- 9 -
- 9 -
025561
025561
- 12 -
- 12 -
025561
025561
- 13 -
- 13 -
025561
025561
- 26 -
- 26 -
025561
025561
- 35 -
- 35 -
025561
025561
- 36 -
- 36 -
|
