EA 025560B1 20170130 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/025560 Полный текст описания [**] EA201590770 20121019 Регистрационный номер и дата заявки US2012/061094 Номер международной заявки (PCT) WO2014/062196 20140424 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21701 Номер бюллетеня [**] ИНГИБИТОРЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С Название документа [8] C07D487/04, [8] A61K 38/12, [8] A61K 38/55, [8] A61P 31/14 Индексы МПК [US] Сунь Ли-Цян, [US] Мулл Эрик, [US] Гиллис Эрик П., [US] Боушер Майкл С., [US] Чжао Цянь, [IN] Рендучинтала Кишоре В., [IN] Саркунам Кандхасами, [IN] Нагалакшми Пуличарла, [IN] Бабу Суреш П.В.К., [US] Скола Пол Майкл Сведения об авторах [US] БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ Сведения о патентообладателях [US] БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000025560b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение, выбранное из (S)-3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; (R)-3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 2-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 2-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 2-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метокси-2-(1H-пиразол-1-ил)хинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метокси-2-(1H-пиразол-1-ил)хинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((4-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)изохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(диэтиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-6-((((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)карбонил)амино)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)-6-метоксиизохинолин-4-карбоновой кислоты; 1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)-6-метоксиизохинолин-4-карбоновой кислоты; 1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)-6-метоксиизохинолин-4-карбоновой кислоты; 1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-6-((((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)карбонил)амино)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)-6-метоксиизохинолин-4-карбоновой кислоты; N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид 1,1-диоксида; N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)морфолин-4-карбоксамида; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамида; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-6-(4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида; (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоксамидо)-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамидо)-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида; N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)морфолин-4-карбоксамида; N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамида; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-6-(4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-карбамоил-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-карбамоил-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-карбоксамидо)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-карбамоил-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(гидроксиметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(гидроксиметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил) карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил) карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2H-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2H-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2H-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2H-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((2-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[3,2-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[3,2-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата и 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил) сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Соединение, выбранное из 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-гидрокси-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-3-гидрокси-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,4-дихлор-6-этоксихинолин-3-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил) хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил) хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-гидроксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-метокси-3-метилхиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-метокси-3-метилхиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил) хиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата и трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-7-метокси-3-метилхиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата или его фармацевтически приемлемой соли.

3. Соединение, выбранное из 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксихинолин-3-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксихинолин-3-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,4-дихлор-6-этоксихинолин-3-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксихинолин-3-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксихинолин-3-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-диметоксихинолин-3-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-диметоксихинолин-3-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата и трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-диметоксихинолин-3-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата или его фармацевтически приемлемой соли.

4. Соединение, выбранное из 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-хлор-7-метоксихинолин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-хлор-7-метоксихинолин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата и 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-хлор-7-метоксихинолин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата или его фармацевтически приемлемой соли.

5. Соединение, выбранное из трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-метоксихиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-метоксихиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата и 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Соединение, выбранное из или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.2 или его фармацевтически приемлемой соли.

15. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.3 или его фармацевтически приемлемой соли.

16. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.4 или его фармацевтически приемлемой соли.

17. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.5 или его фармацевтически приемлемой соли.

18. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.6 или его фармацевтически приемлемой соли.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение, выбранное из (S)-3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; (R)-3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 2-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 2-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 2-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метокси-2-(1H-пиразол-1-ил)хинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метокси-2-(1H-пиразол-1-ил)хинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((4-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)изохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(диэтиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-6-((((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)карбонил)амино)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)-6-метоксиизохинолин-4-карбоновой кислоты; 1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)-6-метоксиизохинолин-4-карбоновой кислоты; 1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)-6-метоксиизохинолин-4-карбоновой кислоты; 1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-6-((((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)карбонил)амино)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)-6-метоксиизохинолин-4-карбоновой кислоты; N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)тиоморфолин-4-карбоксамид 1,1-диоксида; N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)морфолин-4-карбоксамида; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамида; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-6-(4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида; (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоксамидо)-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамидо)-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида; N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)морфолин-4-карбоксамида; N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамида; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-6-(4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-карбамоил-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-карбамоил-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-карбоксамидо)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-карбамоил-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(гидроксиметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(гидроксиметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил) карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил) карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2H-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2H-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2H-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2H-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((2-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[3,2-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[3,2-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата и 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил) сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Соединение, выбранное из 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-гидрокси-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-3-гидрокси-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,4-дихлор-6-этоксихинолин-3-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил) хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил) хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-гидроксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-метокси-3-метилхиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-метокси-3-метилхиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил) хиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата и трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-7-метокси-3-метилхиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата или его фармацевтически приемлемой соли.

3. Соединение, выбранное из 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксихинолин-3-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксихинолин-3-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,4-дихлор-6-этоксихинолин-3-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксихинолин-3-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксихинолин-3-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-диметоксихинолин-3-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-диметоксихинолин-3-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата и трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-диметоксихинолин-3-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата или его фармацевтически приемлемой соли.

4. Соединение, выбранное из 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-хлор-7-метоксихинолин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-хлор-7-метоксихинолин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата и 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-хлор-7-метоксихинолин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата или его фармацевтически приемлемой соли.

5. Соединение, выбранное из трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-метоксихиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-метоксихиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата; трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата и 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Соединение, выбранное из или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

14. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.2 или его фармацевтически приемлемой соли.

15. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.3 или его фармацевтически приемлемой соли.

16. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.4 или его фармацевтически приемлемой соли.

17. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.5 или его фармацевтически приемлемой соли.

18. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.6 или его фармацевтически приемлемой соли.


Евразийское 025560 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки 201590770
(22) Дата подачи заявки
2012.10.19
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) A61K38/12 (2006.01) A61K38/55 (2006.01) A61P 31/14 (2006.01)
(54) ИНГИБИТОРЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С
(43) 2015.09.30 (56) WO-A1-2009140500
(86) PCT/US2012/061094 WOM-2012151195
(87) WO 2014/062196 2014.04.24
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)
(72) Изобретатель:
Сунь Ли-Цян, Мулл Эрик, Гиллис Эрик П., Боушер Майкл С., Чжао Цянь (US), Рендучинтала Кишоре В., Саркунам Кандхасами, Нагалакшми Пуличарла, Бабу Суреш П.В.К. (IN), Скола Пол Майкл (US)
(74) Представитель:
Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Дементьев В.Н., Клюкин В.А., Захарова Н.С., Глухарёва А.О., Карпенко О.Ю., Строкова О.В., Христофоров А.А. (RU)
(57) Описаны ингибиторы вируса гепатита C, имеющие общую формулу (I)
Также описаны композиции, содержащие эти соединения, и способы применения этих соединений для ингибирования HCV
Настоящее изобретение, в целом, относится к противовирусным соединениям и, более конкретно, к соединениям, которые ингибируют функцию протеазы NS3 (также называемой в данном документе как "сериновая протеаза"), кодируемой вирусом гепатита C (HCV), к композициям, содержащим указанные соединения, и к способам ингибирования функции протеазы NS3.
HCV является самым распространенным патогеном человека, которым инфицировано приблизительно 170 млн человек во всем мире, что примерно в пять раз превышает количество инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1. У существенной части HCV-инфицированных индивидуумов в дальнейшем развивается тяжелое прогрессирующее заболевание печени, включая цирроз печени и ге-патоклеточную карциному.
В настоящее время в наиболее эффективной терапии HCV используется комбинация а-интерферона и рибавирина, что приводит к устойчивой эффективности у 40% пациентов. Последние клинические результаты показывают, что пегилированный а-интерферон превосходит немодифицированный а-интерферон в монотерапии. Однако даже при экспериментальных терапевтических режимах с использованием комбинаций пегилированного а-интерферона и рибавирина значительная часть пациентов не имеет устойчивого снижения вирусной нагрузки. Таким образом, существует очевидная и давно ощущаемая необходимость разработки эффективных терапевтических средств для лечения HCV-инфекции.
HCV относится к вирусам, содержащим одноцепочечную (+)РНК. На основании сравнения расшифрованной аминокислотной последовательности и значительного сходства в нетранслируемой 5'-области РНК HCV относят к отдельному роду семейства флавивирусов (Flaviviridae). Вирусные частицы всех членов семейства флавивирусов представляют собой покрытые оболочкой вирионы, геном которых состоит из одноцепочечной (+)РНК, которая кодирует все известные специфичные вирусные белки и транслируется как одна непрерывная открытая рамка считывания.
Обнаруживается значительная гетерогенность нуклеотидной и кодируемой аминокислотной последовательности в различных областях генома HCV. Было охарактеризовано шесть основных генотипов и описано более 50 подтипов. Основные генотипы HCV различаются в их распределении по всему миру, и клиническое значение генетической гетерогенности HCV остается неясным, несмотря на многочисленные исследования возможного влияния генотипов на патогенез и терапию.
Геном HCV, представляющий собой одноцепочечную РНК, содержит приблизительно 9500 нуклео-тидов и имеет единственную открытую рамку считывания (ORF), кодирующую один большой полипротеин, состоящий из приблизительно 3000 аминокислот. В инфицированных клетках данный полипротеин расщепляется на нескольких сайтах клеточными и вирусными протеазами, что приводит к образованию структурных и неструктурных (NS) белков. В случае HCV образование зрелых неструктурных белков (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) зависит от двух вирусных протеаз. Первая протеаза расщепляет по соединению NS2-NS3, вторая является сериновой протеазой, содержащейся в N-концевом домене NS3 и опосредует все последующие расщепления в направлении NS3, как в цис- на сайте расщепления NS3-NS4A, так и в транс- на оставшихся сайтах NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. Белок NS4A, по-видимому, является многофункциональным белком и играет роль кофактора протеазы NS3, и участвует в мембранной локализации NS3 и других компонентов репликации вируса. Образование комплекса белка NS3 с NS4A является существенным для эффективного процессинга полипротеина, повышая протеоли-тическое расщепление на всех сайтах. Белок NS3 также проявляет нуклеозидтрифосфатазную и РНК ге-ликазную активности. Белок NS5B является РНК-зависимой РНК-полимеразой, которая вовлекается в репликацию HCV.
или его фармацевтически приемлемой соли, где р имеет значения 1 или 2;
представляет собой одинарную или двойную связь;
В настоящем изобретении предложены пептидные соединения, которые могут ингибировать функционирование протеазы NS3, например, в комбинации с протеазой NS4A. Кроме того, в настоящем изобретении описывается введение комбинированного препарата пациенту, согласно которому соединение в соответствии с настоящим изобретением, являющееся эффективным для ингибирования протеазы NS3 HCV, может быть введено совместно с дополнительными соединениями, обладающими противовирусной активностью в отношении HCV. В своем первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
R1 выбран
где R1 присоединен к основной части молекулы через любой замещаемый атом углерода в группе; m имеет значения 0, 1 или 2; n имеет значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; X0 выбран из CH и N; X1 выбран из CH и N;
X2 и X3 независимо выбраны из CH, C(Ra) и N; при условии, что по меньшей мере один из X1, X2 и X3 отличен от N;
каждый Ra независимо выбран из алкенилокси, алкокси, алкоксиалкокси, алкила, бензодиоксанила, карбоксамидо, карбокси, карбоксиалкокси, циано, циклоалкилалкокси, циклоалкилокси, дейтероалкокси, диалкиламино, гало, галоалкила, галоалкокси, галоалкоксикарбонила, гидрокси, морфолинила, фенила, пиперазинила, пиразолила и пиридинила, пирролидинила, где указанные морфолинил, фенил, пиперази-нил, пиридинил и пирролидинил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из алкокси, алкила, алкилсульфонила, гало, галоалкокси, галоалкила и морфолинила; и где две смежные Ra группы совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно могут образовывать кольцо, выбранное из диоксанила, диоксоланила, морфолинила, пиранила и фенила, где указанное кольцо необязательно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из алки-ла и гало;
представляет собой алкил;
Rx выбран из метила и этила;
Ry и Rz независимо выбраны из водорода и гидрокси; при условии, что когда представляет собой двойную связь, Ry и Rz, каждый, представляет собой водород;
R2 выбран из водорода, алкила, гало, галоалкокси, галоалкила и гидроксиалкила и
R3 выбран из водорода, алкоксиалкоксикарбонила, алкоксикарбонила, алкиламинокарбонила, ал-килкарбонила, циклоалкилалкоксикарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилоксикарбонила, дейте-роалкоксикарбонила, дейтерогалоалкоксикарбонила, диалкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонил-карбонила, галоалкоксикарбонила, галоалкиламинокарбонила, галоалкилкарбонила, гетероциклилкарбо-нила, гетероциклилоксикарбонила, фенилкарбонила и фенилоксикарбонила, где циклоалкильная часть указанных циклоалкилалкоксикарбонила, циклоалкилкарбонила и циклоалкилоксикарбонила, гетеро-циклильная часть указанных гетероциклилкарбонила и гетероциклилоксикарбонила и фенильная часть указанных фенилкарбонила и фенилоксикарбонила необязательно замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, алкиламино, алкилкарбонила, циклоалкила, диалкилами-но, гало, галоалкокси и галоалкила.
В первом варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где m представляет собой 1.
Во втором варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где представляет собой двойную связь.
В третьем варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где представляет собой двойную связь.
В четвертом варианте осуществления Rx представляет собой этил.
В пятом варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где представляет собой двойную связь и Rx представляет собой метил.
В шестом варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой
В седьмом варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой
где X1 и X2 представляют собой N; X3 представляет собой C(Ra); п и Ra являются такими, как определено в п. 1; и '"Ч-Г1Л " обозначает точку присоединения к основной части молекулы.
В восьмом варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой
где X1 представляет собой N;
X2 и X3 независимо выбраны из CH и C(Ra);
п и Ra являются такими, как определено в п. 1; и
" обозначает точку присоединения к основной части молекулы.
В девятом варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой
где X1 и X3 представляют собой N; X2 представляет собой C(Ra); n и Ra являются такими, как определено в п.1; и '¦чЛЛ " обозначает точку присоединения к основной части молекулы.
В десятом варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой
где X1 и X3 представляют собой N;
X2 и X3 независимо выбраны из CH и C(Ra); п и Ra являются такими, как определено в п. 1; и
''vA/\ " обозначает точку присоединения к основной части молекулы.
В одиннадцатом варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой
где X1 и X2 независимо выбраны из CH и C(Ra); X3 представляет собой N; п и Ra являются такими, как определено в п. 1; и
¦' В двенадцатом варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой
где X1 и X3 представляют собой N;
X2 представляет собой CH;
п и Ra являются такими, как определено в п. 1; и
" обозначает точку присоединения к основной части молекулы. В тринадцатом варианте осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой
(R")n
где X0 и X3 представляют собой N;
X2 выбран из CH и C(Ra);
п и Ra являются такими, как определено в п. 1; и
"*АЛ. " обозначает точку присоединения к основной части молекулы.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (II)
или его фармацевтически приемлемой соли, где n имеет значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; X1 выбран из CH и N;
X2 и X3 независимо выбраны из CH, C(R1) и N; Ra выбран из метила и этила;
каждый R1 независимо выбран из алкокси, алкила, карбоксамидо, карбокси, циано, циклоалкилокси, диалкиламино, гало, галоалкила, галоалкокси, фенила и пиридинила, где указанные фенил и пиридинил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из алкокси, алкила, гало, галоалкокси и галоалкила;
R2 выбран из водорода, алкила, гало и галоалкила; и
R3 выбран из алкоксикарбонила, алкилкарбонила, галоалкоксикарбонила, галоалкилкарбонила и фенилкарбонила, где указанный фенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила и гало.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (III)
или его фармацевтически приемлемой соли, где n имеет значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
каждый R1 независимо выбран из алкокси, алкила, карбоксамидо, карбокси, циано, циклоалкилокси, диалкиламино, гало, галоалкила, галоалкокси и фенила, где указанный фенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкокси, алкила, гало, галоалкокси и галоалкила;
R2 выбран из водорода, алкила, гало и галоалкила; и
R3 выбран из алкоксикарбонила, алкилкарбонила, галоалкоксикарбонила, галоалкилкарбонила и фенилкарбонила, где указанный фенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила и гало;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В
первом варианте осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении HCV, и фармацевтический носитель. Во втором варианте осуществления по меньшей мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин. В третьем варианте осуществления указанный интерферон выбран из интерферона-а 2В, пегилированного интерферона-а, консенсусного интерферона, интерферона-а 2А и лимфобластоидного интерферона-т. В четвертом варианте осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении HCV, и фармацевтический носитель, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интер-лейкина 12, имиквимода (Imiquimod), рибавирина, ингибитора инозин-5'-монофосфат-дегидрогеназы, амантадина и римантадина. В пятом варианте осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении HCV, и фармацевтический носитель, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений является эффективным, чтобы ингибировать функцию мишени, выбранной из металлопротеазы HCV, сериновой протеазы HCV, полимеразы HCV, геликазы HCV, белка NS4B HCV, проникновения вирионов HCV в клетку, сборки вирионов HCV, выхода вирионов HCV из клетки, белка NS5A HCV и IMPDH для лечения HCV-инфекции.
В пятом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения HCV-инфекции у пациента, включающему введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В первом варианте осуществления пятого аспекта способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного дополнительного соединения, обладающего противовирусной активностью в отношении HCV, до, после или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью. Во втором варианте осуществления пятого аспекта по меньшей мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин. В третьем варианте осуществления указанный интерферон выбран из интерферона-а 2В, пегилированного интерферона-а, консенсусного интерферона, интерферона-а 2А и лимфобластоидного интерферона-т. В четвертом варианте осуществления пятого аспекта настоящее изобретение относится к способу лечения HCV-инфекции у пациента, включающему введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного дополнительного соединения, обладающего противовирусной активностью в отношении HCV, до, после или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интер-лейкина 12, имиквимода, рибавирина, ингибитора инозин-5'-монофосфат-дегидрогеназы, амантадина и римантадина. В пятом варианте осуществления пятого аспекта настоящее изобретение относится к способу лечения HCV-инфекции у пациента, включающему введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного дополнительного соединения, обладающего противовирусной активностью в отношении HCV, до, после или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений является эффективным, чтобы ингиби-ровать функцию мишени, выбранной из металлопротеазы HCV, сериновой протеазы HCV, полимеразы HCV, геликазы HCV, белка NS4B HCV, проникновения вирионов HCV в клетку, сборки вирионов HCV, выхода вирионов HCV из клетки, белка NS5A HCV и IMPDH для лечения HCV-инфекции.
Другие аспекты настоящего изобретения могут включать подходящие комбинации вариантов осуществления, раскрытых в данном описании.
Тем не менее, другие аспекты и варианты осуществления изобретения могут быть найдены в описании, представленном в данном документе.
Описание настоящего изобретения следует истолковывать в соответствии с законами и принципами образования химических связей. В некоторых случаях может быть необходимым удалить атом водорода для того, чтобы поместить заместитель в любом данном положении.
Необходимо понимать, что соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, которые являются достаточно стабильными для их использования в качестве фармацевтического соединения.
Подразумевается, что определение любого заместителя или переменной в конкретном положении в молекуле не зависит от его определений в любых других положениях в данной молекуле. Например, когда n равно 2, каждая из двух R1 групп может быть одинаковой или различаться.
Все патенты, заявки на патенты и литературные публикации, цитированные в описании изобретения, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. В случае несоответствия настоящее описание, включая определения, имеет преимущественную силу.
В контексте данного описания формы единственного числа существительных включают соответствующие формы множественного числа, если из контекста ясно не следует иное.
Термин "алкокси", использованный здесь, относится к алкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через атом кислорода.
Термин "алкоксикарбонил", использованный здесь, относится к алкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу.
Термин "алкил", использованный здесь, относится к группе, полученной из линейного или разветвленного насыщенного углеводорода, содержащего от одного до десяти атомов углерода.
Термин "алкилкарбонил", использованный здесь, относится к алкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу.
Термин "алкилсульфонил", использованный здесь, относится к алкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через сульфонильную группу.
Термин "карбонил", использованный здесь, относится к -C(O)-.
Термин "карбоксамидо", использованный здесь, относится к -C(O)NRxRy, где Rx и Ry независимо выбраны из водорода и алкила.
Термин "карбокси", использованный здесь, относится к -CO2H. Термин "циано", использованный здесь, относится к -CN.
Термин "циклоалкил", использованный здесь, относится к насыщенной моноциклической или би-циклической углеводородной кольцевой системе, имеющей от трех до семи атомов углерода и ноль гете-роатомов. Типичные примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, циклопро-пил, циклобутил и циклопентил.
Термин "циклоалкилокси", использованный здесь, относится к циклоалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через атом кислорода.
Термин "диалкиламино", использованный здесь, относится к -NRpRq, где Rp и Rq представляют собой алкильные группы. Алкильные группы могут быть одинаковыми или различными.
Термины "гало" и "галоген", использованные здесь, относятся к F, Cl, Br и I.
Термин "галоалкокси", использованный здесь, относится к галоалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через атом кислорода.
Термин "галоалкоксикарбонил", использованный здесь, относится к галоалкоксигруппе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу.
Термин "галоалкил", использованный здесь, относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена.
Термин "галоалкилкарбонил", использованный здесь, относится к галоалкильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу. Термин "фенилкарбонил", использованный здесь, относится к фенильной группе, присоединенной к основной части молекулы через карбонильную группу. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемая соль", использованный здесь, представляет соли или цвиттерионные формы соединений по настоящему изобретению, которые являются растворимыми или диспергируемыми в воде или масле, которые с медицинской точки зрения являются подходящими для применения в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск, и эффективны для их предполагаемого использования. Соли могут быть получены в ходе окончательного выделения и очистки соединений или отдельно путем взаимодействия соответствующей основной функциональности с подходящей кислотой. Типичные соли присоединения кислоты включают ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат; диглюконат, глицерофосфат, хемисульфат, гептаноат, гексаноат, формат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, мезителенсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталенсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпроприонат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, трихлорацетат, триф-торацетат, фосфат, глютамат, бикарбонат, паратолуолсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромисто-водородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Основные соли присоединения могут быть получены в ходе окончательного выделения и очистки соединений путем взаимодействия кислотной группы с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, или с аммиаком или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий, а также нетоксичные четвертичные катионы амина, такие как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, ^^диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензила-мин, ^^дибензилфенэтиламин и ^№-дибензилэтилендиамин. Другие типичные органические амины, используемые для образования солей присоединения основания, включают этилендиамин, этаноламин,
диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.
Использованный здесь термин "противовирусная активность в отношении HCV" означает соединение, которое является эффективным для лечения вируса HCV. Термин "соединения по изобретению" и эквивалентные выражения, которые предназначены, чтобы охватить соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые энантиомеры, диастереомеры и соли. Кроме того, ссылки на промежуточные соединения предназначены, чтобы охватить их соли, где это допускает контекст. Термин "пациент" включает и человека, и других млекопитающих.
Термин "фармацевтическая композиция" обозначает композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим носителем, т.е. адъювантом, вспомогательным веществом или наполнителем лекарственной формы, такими как разбавители, консерванты, наполнители, вещества, регулирующие расход, разрыхлители, смачивающие вещества, эмульгаторы, суспендирующие вещества, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные вещества, противогрибковые вещества, смазывающие вещества и диспергирующие вещества в зависимости от характера способа введения и форм дозирования. Могут, например, применяться ингредиенты, перечисленные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1999). Фраза "фармацевтически приемлемый" в контексте данного описания относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые по результатам медицинской оценки подходят для использования в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других расстройств или осложнений, соизмеримых с приемлемым соотношением польза/риск.
Термин "сульфонил", использованный здесь, относится к -SO2-.
Термин "сульфоксил", использованный здесь, относится к -S(O)-.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает общее количество каждого активного компонента, которое является достаточным, чтобы оказать существенную пользу пациенту, например, устойчивое снижение вирусной нагрузки. Применительно к единичному активному ингредиенту, вводимому в чистом виде, термин означает, что этот ингредиент единственный. При применении к комбинации термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые приводят к терапевтическому эффекту независимо от того, вводятся ли они в комбинации, последовательно или одновременно.
Термины "лечить" и "лечение" относятся к (i) предотвращению заболевания, расстройства или патологического состояния у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или патологическому состоянию, но еще не установлено, что таковое имеется, (ii) ингибированию заболевания, расстройства или патологического состояния, т.е. прекращению его развития; и/или (iii) облегчению заболевания, расстройства или патологического состояния, т.е. вызывать регрессию заболевания, расстройства и/или патологического состояния.
В случае использования в наименовании соединений по настоящему изобретению обозначения P1', P1, P2, P2*, P3 и P4 в контексте данного описания отображают относительные положения аминокислотных остатков связывания ингибитора протеазы по отношению к связыванию природного пептидного субстрата расщепления. Расщепление происходит в природном субстрате между P1 и P1', где неосновные положения обозначают аминокислоты, начиная с C-конца пептидного природного сайта расщепления, в направлении N-конца, тогда как основные положения исходят из N-конца обозначения сайта расщепления и продолжаются по направлению к C-концу. Например, P1' относится к первому положению от правого конца C-конца сайта расщепления (т.е. первой позиции N-конца), тогда как с P1 начинается нумерация с левой стороны C-концевого сайта расщепления, P2: второе положение от C-конца и т.д.) (см. Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257. 249-264].
где каждый C1 и C2 представляет собой асимметричный атом углерода в позициях 1 и 2 циклопропильно-го кольца.
В соединениях по настоящему изобретению существуют центры асимметрии. Например, соединения могут включать циклопропильный элемент Р1 формулы
(1R. 2Ю (IS. 2S)
R2 симметричен амиду R2 симметричен амиду
Следует понимать, что настоящее описание охватывает все стереохимические формы или их смеси, которые обладают способностью ингибировать протеазу HCV. Некоторые соединения по настоящему изобретению также могут существовать в различных устойчивых конформационных формах, которые могут быть разделены. Торсионная асимметрия в связи с ограниченным вращением вокруг асимметричной одинарной связи, например, из-за стерических препятствий или напряжения кольца, может позволить разделение различных конформеров. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер этих соединений и их смеси.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в цвиттер-ионной форме, и настоящее изобретение включает каждую цвиттер-ионную форму этих соединений и их смесей.
Когда является возможным, что для использования в терапии могут быть введены терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), а также его фармацевтически приемлемых солей в виде исходного химического продукта, то можно представить активный ингредиент в виде фармацевтической композиции. Соответственно, изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, которые включают терапевтически эффективные количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли являются такими, как описано выше. Носитель(и), разбавитель(и) или вспомогательное(ые) вещест-во(а) должны быть приемлемыми, в смысле быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не вредными для реципиента. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится также к способу получения фармацевтической композиции, включающей смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме стандартной дозы, содержащей определенное количество активного ингредиента на единицу дозы. Уровни дозирования от около 0,01 до около 150 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно от около 0,05 до около 100 мг/кг массы тела в сутки соединений по настоящему изобретению являются типичными при монотерапии предупреждения и лечения HCV-опосредованного заболевания. Как правило, фармацевтические композиции по изобретению вводятся от 1 до 5 раз в сутки или в виде альтернативы как непрерывная инфузия. Такое введение может применяться в качестве терапии хронического или острого состояния. Количество активного ингредиента, которое может быть соединено с материалами носителя для получения единичной лекарственной формы, будет меняться в зависимости от состояния пациента, тяжести состояния, времени введения, способа введения, скорости выведения принимаемого соединения, продолжительности лечения и возраста, пола, веса и состояния пациента. Предпочтительные единичные дозировки композиций представляют собой такие, которые содержат суточную дозу или часть дозы так, как изложено здесь выше, или подходящую часть ее как активного ингредиента. Как правило, лечение может начинаться с маленьких доз, существенно меньших, чем оптимальная доза соединения. Затем доза увеличивается небольшими порциями до тех пор, пока при данных обстоятельствах не будет достигнут оптимальный эффект. В общем, соединение, наиболее желательно, вводится при уровне концентрации, который, как правило, окажет эффективные противовирусные воздействия, не вызывая никаких вредных или разрушительных побочных эффектов.
Когда композиции по настоящему изобретению содержат комбинацию соединения по настоящему изобретению и одного или более дополнительных терапевтических и/или профилактических средств, тогда как соединение, так и дополнительное средство могут присутствовать в дозе, которая меньше или
равна дозе, обычно вводимой при режиме монотерапии. Композиции по данному изобретению могут быть объединены с одним или более дополнительными терапевтическими или профилактическими веществами, например, в виде монолитной и/или би/многослойной таблетки или могут вводиться отдельно от терапевтического или профилактического средства(средств). Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым подходящим способом, например, перорально (в том числе бук-кально или сублингвально), ректально, назально, местно (в том числе буккально, сублингвально или трансдермально), вагинально или парентерально (в том числе подкожно, внутрикожно, внутримышечно, внутрисуставно, надчревно, интратекально, внутрь пораженных тканей, внутривенно или внутрикожно посредством инъекции или инфузии). Такие композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармацевтики, например путем введения в композицию активного ингредиента с носите-лем(носителями) или вспомогательным веществом(веществами).
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; в виде растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; съедобных пен или взбитых масс или жидких эмульсий масло-в-воде или эмульсий вода-в-масле.
Например, для перорального введения в форме таблеток или капсул активный лекарственный компонент может быть соединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до соответствующего тонкого размера частиц и смешивания с подобным образом измельченным фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать ароматизатор, консервант, диспергирующее и окрашивающее вещества.
Капсулы изготавливаются путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и наполнения ею сформированных желатиновых оболочек. К порошковой смеси до заправки капсул могут быть добавлены вещества, способствующие скольжению, и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Также может быть добавлено дезинтегрирующее или растворяющее вещество, такое как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, для улучшения доступности лекарственного средства, когда капсула проглатывается. Кроме того, при желании или необходимости в смесь также могут быть введены подходящие связующие, смазывающие, дезинтегрирующие агенты и окрашивающие вещества. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или р-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как камедь, трагакант или натрия альгинат, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль и т.п. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, хлорид натрия и т.п. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бетонит, ксантановую смолу и т.п. Таблетки изготавливаются, например, путем получения порошковой смеси, гранулирования или брикетирования с добавлением скользящего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошковая смесь готовится путем смешивания соединения, подходящим образом измельченного, с разбавителем или основой, как описано выше, и, необязательно, со связующим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем резорбции, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим веществом, таким как бетонит, каолин или дикаль-цийфосфат. Порошковая смесь может быть гранулирована путем смачивания со связующим, таким как сироп, крахмальный клейстер, клейкое вещество на основе камеди, или с растворами целлюлозных или полимерных материалов и пропускания через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошковая смесь может быть пропущена через таблеточную машину и образовывать не полностью сформированные заготовки, измельчаемые в гранулы. Гранулы могут быть смазаны, чтобы предотвратить прилипание к формирующему таблетки штампу, путем добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанная смесь затем прессуется в таблетки. Соединения по настоящему изобретению могут быть также объединены с сыпучим инертным носителем и спрессованы в таблетки непосредственно, минуя стадии гранулирования или получения заготовок. Могут применяться прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из изолирующего слоя шеллака, покрытие из сахара или полимерного материала и полирующее покрытие воском. К этим покрытиям могут быть добавлены красящие вещества, чтобы выделить различия между лекарственными формами.
Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть изготовлены в форме единицы дозирования, так что данная величина содержит определенное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в соответствующим образом ароматизированном водном растворе, при этом эликсиры готовятся с использованием нетоксичных носителей. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиок-сиэтиленовые простые эфиры сорбита, консерванты, ароматизирующие добавки, такие как масло мяты перечной, или натуральные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители, и т.п.
В случае необходимости единица дозирования композиций для перорального введения может находиться в форме микрокапсул. Композиция может быть изготовлена таким образом, чтобы продлить или замедлить высвобождение, например, посредством покрытия или закладывания дисперсного материала в
полимеры, воск и т.п. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут также вводиться в форме липосомных систем доставки, таких как маленькие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть сформированы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть доставлены с использованием моноклональных антител как отдельных носителей, к которым присоединяются молекулы соединения. Соединения также могут быть присоединены к растворимым полимерам, как наводимым на цель носителям лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или по-лиэтиленоксидполилизин, замещенный группами палитоила. Кроме того, соединения могут быть связаны с биологически разлагаемыми полимерами, полезными в достижении контролируемого высвобождения лекарственного средства, например с полимерами молочной кислоты, полиэпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, поли-(орто)-сложными эфирами, полиацеталями, полидигидропирана-ми, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатичными блок-сополимерами гидрогелей.
Фармацевтические композиции, адаптированные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде дискретных пластырей, которые предназначены оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может быть доставлен из пластыря посредством ионтофореза, как, в общем, описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть составлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других внешних тканей, например рта и кожи, композиции предпочтительно применять в качестве наружной мази или крема. Когда композиция приготовлена в виде мази, активный ингредиент может быть использован либо с парафиновой, либо со смешивающейся с водой мазевой основой. В качестве альтернативы активный ингредиент может быть введен в крем с основой для крема "масло-в-воде" или "вода-в-масле".
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в глаз включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворяют или суспендируют в подходящем носителе, главным образом, в водном растворителе.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в рот, включают таблетки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Фармацевтические композиции, адаптированные для ректального введения, могут быть представлены в виде свечей или в виде клизм.
Фармацевтические композиции, адаптированные для назального введения, где носитель представляет собой твердое вещество, включают порошок для курсового приема, который вводят посредством вдыхания через нос, т.е. посредством быстрого вдоха через носовой проход из контейнера с порошком, который удерживается вплотную к носу.
Подходящие композиции, в которых носитель представляет собой жидкость для введения в виде назального спрея или назальных капель, включают водные или масляные растворы активного ингредиента.
Фармацевтические композиции, адаптированные для введения путем ингаляции, включают частицы в виде мелкой пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных типов дозирующих, нагнетающих аэрозоли ингаляторов, небулайзеров или инсуфляторов.
Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального применения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или распыляемых составов.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бак-териостаты и растворы, которые переводят композицию в состояние, изотоническое с кровью предполагаемого реципиента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например в запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофили-зированном) состоянии, требуя лишь добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением.
Изготовленные для немедленного введения растворы для инъекций и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Следует иметь в виду, что в дополнение к ингредиентам, в частности, упомянутым выше, композиции могут включать другие вещества, общепринятые в данной области, с учетом типа рассматриваемой композиции, например композиции, подходящие для перорального введения, могут включать ароматизаторы.
В табл. 1 ниже приведены некоторые иллюстративные примеры соединений, которые могут быть введены с соединениями по настоящему изобретению. Соединения по изобретению могут вводиться с другими соединениями, обладающими противовирусной активностью в отношении HCV, в комбиниро
ванной терапии либо совместно, либо отдельно, либо путем объединения соединений в композицию.
Таблица 1
Торговая марка
Физиологический класс
Тип Ингибитора или Мишень
Фирма-поставщик
NIM811
Ингибиторы циклофилина
Novartis
Задаксин
Имму номоду лятор
Sci clone
Suvus
Метиленовый синий
Bioenvision
Actilon(CPGlOlOl)
TLR9 агонист
Coley
Батабулин (T67)
Пр отивораков ый
Ингибитор |5-тубулина
Tularik Inc., South San Francisco, CA
ISIS 14803
Пр отивови ру с ный
Антисмы еловой
ISIS
Pharmaceuticals Inc; Carlsbad, CA/Elan Phamaceuticals Inc.. New York, NY
Summetrel
Пр отивови ру с ный
Проти в овиру сны й
En do
Pharmaceuticals Holdings Inc.. Chadds Ford, PA
GS-9132(ACH-806)
Пр отивови ру с ный
Ингибитор HCV
Achillion У Gilead
Пиразолопиримидин, соединения и соли Из WO 2005/047288 26 Мая 2005
Противовирусный
Ингибиторы HCV
Arrow Therapeutics Ltd.
Левовирин
Противовирусный
Ингибитор IMPDH
Ribapharm Inc.
Costa Mesa, С A
Меримеподиб (VX-497)
Противовирусный
Ингибитор IMPDH
Vertex
Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA
XTL-6865 (XTL-002)
Противо в иру СИ ы й
Моноклональное антитело
XTL
В l oph armaceuti cals Ltd., Rehovot, Isreal
Телапревир (VX-950, LY-570310)
Противо в иру сн ы й
Ингибитор NS3 серин-протеазы
Vertex
Pharmaceuticals Inc., Cambridge, МА/ Eli Lilly и Co Inc., Indianapolis, IN
HCV-796
Противо в иру сн ы й
Ингибитор NS5B репликазы
Wyeth / Viropharma
NM-283
Противо в иру сн ы й
Ингибитор NS5B репликазы
Idenix / Novartis
GL-59728
Противовирусный
Ингибитор NS5B репликазы
Gene Labs / Novartis
GL-60667
Противовирусный
Ингибитор NS5B репликазы
Gene Labs / Novartis
2'С МеА
Противовирусный
Ингибитор NS5B репликазы
Gilead
PSI6130
Противовирусный
Ингибитор NS5B репликазы
Roche
R1626
Противови рус ный
Ингибитор NS5B репликазы
Roche
2'С Метил аденозин
Противови рус ный
Ингибитор NS5B репликазы
Merck
JTK-003
Противови рус ный
Ингибитор RdRp
Japan Tobacco Inc., Tokyo, Japan
Левовирин
Против овиру сн ый
Рибавирин
ICN
Pharmaceuticals, Costa Mesa, С A
Рибавирин
Противовирусный
Рибавирин
Schering-Plough Corporation, Kenil worth, NJ
Вирамидин
Против овиру сн ый
Рибавирин пролекарство
Ribapharm Inc., Costa Mesa, С A
Гептазим
Противовирусный
Рибозим
Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO
BILN-2061
Противовирусный
Ингибитор серин-протеазы
Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Germans'
SCH 503034
Против овиру сн ый
Ингибитор серин-протеазы
Schenng Plough
Залазим
Им му номоду лятор
Имму н ом оду лятор
SciClone Pharmaceuticals
Inc., San Mateo. CA
Цеплен
Им му номоду лятор
Иммун ом оду лятор
Maxim
Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
Селлсепт
Иммуно-депрессант
IgG
иммунодепрессант HCV
F Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland
Цивацир
Иммуно-депрессант
IgG
иммунодепрессант HCV
Nabi
Bioph armaceuti cals Inc., Boca Raton, FL
Альбуферон-а
Интерферон
Альбумин IFN-cc2b
Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD
Инферген А
Интерферон
IFN альфакон-1
InterMune Pharmaceuticals Inc . Brisbane, С A
Омега IFN
Интерферон
IFN-o
Intarcia Therapeutics
IFN-P и EMZ701
Интерферон
IFN-p и EMZ701
Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canada
Ребиф
Интерферон
IFN-pla
Serono, Geneva, Switzerland
Роферон А
Интерферон
IFN-a2a
F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland
Интрон А
Интерферон
II \-o2b
Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Интрон А и Задаксин
Интерферон
IFN-a2b/al-тимозин
RegeneRx Bio pharma. Inc., Bethesda, MD/ SciClone
Pharmaceuticals Inc, San Mateo, С A
Ребетрон
Интерферон
IFN-a2b7 рибавирин
Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
Актиммун
Интерферон
INF-Y
InterMune Inc., Brisbane. CA
Интерферон-3
Интерферон
Интерф ерон- р -1 а
Serono
Мультиферон
Интерферон
Пр ол онтированн ы H1FN
Viragen/ Valentis
Вэллферон
Интерферон
Л и мфобл астн ый IFN-anl
GlaxoSmithKline pic, Uxbndge, UK
Омниферон
Интерферон
Натуральный IFN-
Viragen Inc., Plantation, FL
Пегасис
Интерферон
Пегил ированн ый IFN-a2a
F. Hoffmann-La Roche LTD. Basel, Switzerland
Пегасис и Цеплен
Интерферон
Пегил ированн ый IFN-a2a/
Имму н о моду лятор
Макни
Pharmaceuticals Inc , San Diego, CA
Пегасис и Рибавирин
Интерферон
Пегил ирован ный
IFN-a2a/
рибавирин
F. Hoffmann-La Roche LTD, Basel, Switzerland
ПегИнтрон
Интерферон
Пегил ирован ный IFN-a2b
Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
ПегИнтрон У Рибавирин
Интерферон
Пегил ирован ный IFN-a2b У рибавирин
Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ
IP-501
Защита печени
Противо-фиброзный
hide v us
Pharmaceuticals Inc., Lexington. MA
IDN-6556
Защита печени
Ингибитор каспазы
I dim
Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA
ITMN-191 (R-7227)
Противовирусный
Ингибитор серии-протеазы
InterMune
Pharmaceuticals Inc., Brisbane, С A
GL-59728
Противовирусный
Ингибитор NS5B репликазы
Genelabs
ANA-971
Противовирусный
TLR-7 агонист
Anadys
Боцепревир
Противовирусный
Ингибитор протеазы серина
Schering Plough
ТМС-435
Противовирусный
Ингибитор протеазы серина
Tibotec BVBA, Mechelen, Belgium
BI-201335
Противовирусный
Ингибитор протеазы серина
Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim,
Germany-
МК-7009
Противовирусный
Ингибитор протеазы серина
Merck
PF-00868554
Противовирусный
Ингибитор репликазв1
Pfizer
ANA598
Противовирусный
Ненуклеозидный ингибитор NS5B полимеразы
Anadys
Pharmaceuticals, Inc.. San Diego. CA, USA
IDX375
Противовирусный
Ненуклеозидный
ингибитор
репликазы
Idenix
Pharmaceuticals. Cambridge, MA, USA
BILB 1941
Противовирусный
Ингибитор NS5B полимеразы
Boehringer Ingelheim Canada Ltd R &D, Laval, QC, Canada
PSI-7851
Противовирусный
Нуклеозидный
ингибитор
полимеразы
Pharmasset. Princeton, NJ; USA
PSI-7977
Противовирусный
Нуклеотид ингибитор NS5B полимеразы
Pharmasset. Princeton, NJ, USA
VCH-759
Противови ру сный
Ингибитор NS5B полимеразы
ViroChem Pharma
Нуклеотид
INX-189
Противови ру сный
ингибитор NS5B полимеразы
Inhibitex
VCH-916
Противовирусный
Ингибитор NS5B полимеразы
ViroChem Pharma
GS-9190
Противовирусный
Ингибитор NS5B полимеразы
Gilead
Пегинтерферон лямбда
Противови ру сный
Интерферон
ZymoGenetics/ Bristol-Myers
Squibb
Соединения по настоящему изобретению могут также применяться в качестве лабораторных реагентов. Соединения могут играть важную роль в обеспечении исследовательских инструментов при разработке анализов вирусной репликации, проверки правильности животных тест-систем и структурных биологических исследований для дальнейшего расширения знаний о механизмах заболевания вирусным гепатитом C. Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны в установлении или определении сайтов связывания других противовирусных соединений, например, путем конкурентного ингиби-рования.
Соединения по настоящему изобретению могут также применяться для обработки или предупреждения вирусного загрязнения материалов и, следовательно, снижать риск вирусного заражения лабораторных или медицинских работников и пациентов, которые вступают в контакт с такими материалами, например с кровью, тканями, хирургическими инструментами и одеждой, лабораторными инструментами и одеждой и аппаратами и материалами для сбора или переливания крови.
Это изобретение предназначено охватить соединения, имеющие формулу (I), при получении синтетическим способом или в процессах обмена веществ, включая те, которые происходят в организме человека или животного (in vivo), или в процессах, происходящих in vitro.
Настоящее изобретение будет описано в связи с некоторыми вариантами осуществления изобретения, которые не предназначены для ограничения его объема. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем изобретения. Таким образом, следующие примеры, которые включают конкретные варианты осуществления, будут иллюстрировать одно применение на практике настоящего изобретения, при том понимании, что примеры приводятся для целей иллюстрации конкретных вариантов осуществления и представлены для того, чтобы предложить то, что считается наиболее полезным и легко понимаемым описанием приемов и концептуальных аспектов.
Сокращения, применяемые в настоящей заявке, включая, в частности, иллюстративные примеры, которые следуют далее, хорошо известны специалистам в данной области. Некоторые из используемых сокращений представляют собой следующие: LAH для литийалюминийгидрида; THF для тетрагидрофу-рана; мин для минут; h, или hr, или hrs для часов; rt, или RT, или Rt для комнатной температуры или времени удерживания (в соответствии с контекстом); MS для метансульфонила; DCM для дихлорметана; TBME для трет-бутилметилового эфира; pet ether или pet-ether для петролейного эфира; DMAP для N,N-диметиламинпиридина; Ph для фенила; LiHMDS для литийгексаметилдисилазида; DIPEA или DIEA для диизопропилэтиламина; (BOC)2O для ди-трет-бутилдикарбоната; t-BuOK или трет-BuOK для калий трет-бутоксида; DMSO для ^^диметилсульфоксида; HATU для O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилмочевины фосфата; TFA для трифторуксусной кислоты; EtOAC или EtOAc для этилацетата; DBU для 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундек-7-ена; DMF для ^^диметилформамида; CDI для 1,1'-карбонилдиимидазола; NH4OAc для ацетата аммония; EtOH для этанола; DDQ для 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона; DAST для трифторида (диэтиламино)серы; PPh3 для трифенилфосфина; TMS для триметилсилана и DPPA для дифенилфосфорилазида.
Исходные материалы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, известны специалистам в данной области и могут быть легко получены или являются коммерчески доступными. Следующие нижеизложенные способы приведены с иллюстративными целями и не предназначены для ограничения объема формулы изобретения. Следует иметь в виду, что может быть необходимо для получения такого соединения, в котором функциональная группа защищена с использованием общепринятой защитной группы, затем удалить эту защитную группу для получения соединения по настоящему
изобретению. Особенности, касающиеся применения защитных групп по настоящему изобретению, известны специалистам в данной области.
Получение промежуточных соединений и соединений формулы 1 описано в следующих трех разделах: разделе 1, разделе 2 и разделе 3. Соединения названы с использованием ChemDraw.
Получение промежуточных соединений и соединений формулы 1
Стадия 1.
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, добавляли трет-бутиламин (32.9 мл, 313 ммоль) и сухой THF (330 мл). Раствор охлаждали до -20°C и к перемешанному раствору добавляли по каплям циклопропансульфонил хлорид (14.5 мл, 142 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 18 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в DCM, промывали 1н. HCl; водой и затем рассолом. Органический раствор высушивали над MgSO4, фильтровали и затем концентрировали под вакуумом. Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовывали из гексанов:EtOAc (5:1) с получением ^(трет-бутил)цикло-пропансульфонамида в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (20.95 г, 83%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 4.22 (br. s., 1H), 2.47 (tt, J=8.0, 4.9 Гц, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.22-1.16 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H).
Стадия 2.
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, добавляли ^(трет-бутил)циклопропан-сульфонамид (10.0 г, 56.4 ммоль) и THF (220 мл). Колбу помещали в атмосферу азота и раствор затем охлаждали до -78°C. К перемешанному раствору добавляли по каплям n-бутиллитий на протяжении 10 мин (46.3 мл, 2.5М в гексанах). Полученный в результате раствор перемешивали при -78°C в течение 30 мин, затем охлаждающую баню удаляли и раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 30 мин. Раствор охлаждали до -78°C. К раствору добавляли N,N-диметилформамид (13.1 мл, 169 ммоль). Раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 17 ч. Смесь концентрировали и полученный в результате желтый остаток растворяли в EtOAc (100 мл). Раствор переносили в делительную воронку и промывали водной 1н. HCl (150 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (2x100 мл) и объединенные органические вещества промывали насыщенным водным NaCl (50 мл); высушивали над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением желтого вязкого масла, которое затвердевало при стоянии при комнатной температуре. Это вещество растворяли в EtOAc (10 мл); разбавляли гексанами (50 мл) и полученный в результате раствор затем выдерживали при -78°C в течение 2 ч, после чего образовывались кристаллы. Кристаллы собирали фильтрованием; промывали холодными гексанами и остаточный растворитель удаляли под вакуумом с получением ^(трет-бутил)-1-формилциклопропан-1-сульфонамида в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (8.89 г, 77%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 9.52 (s, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.36 (s,
9H).
Стадия 3.
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, загружали раствор ^(трет-бутил)-1-формил-циклопропан-1-сульфонамида (8.89 г, 43.3 ммоль) в MeOH (110 мл). Раствор охлаждали до 0°C и к раствору добавляли порциями борогидрид натрия (1.64 г, 43.3 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч. К раствору добавляли рассол и смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь концентрировали под вакуумом для удаления MeOH и водный раствор затем переносили в делительную воронку и дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным NaCl; высушивали над MgSO4; фильтровали и затем концентрировали под вакуумом с получением №(трет-бутил)-1-(гидроксиметил)циклопропан-1-сульфонамида в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (8.66 г, 96%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 4.35 (br. s., 1H), 3.86 (d, J=6.0 Гц, 2H), 2.77 (t, J=6.0 Гц, 1H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.06-1.01 (m, 2H).
Стадия 4.
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, добавляли №(трет-бутил)-1-(гидроксиметил) циклопропан-1-сульфонамид (8.66 г, 41.8 ммоль) и CH2Cl2 (110 мл). Перемешанный раствор охлаждали до 0°C и к раствору добавляли трифторид (диэтиламино)серы (11 мл, 84 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 4 ч. Раствор затем медленно добавляли к перемешанному насыщенному водному бикарбонату натрия (100 мл) и после добавления перемешивание поддерживали в течение 18 ч. pH водной фазы доводили до pH 4, применяя водную HCl. Смесь переносили в делительную воронку и дважды экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические вещества промывали рассолом; высушивали над MgSO4; фильтровали и затем концентрировали под вакуумом с получением коричневого твердого остатка. Это вещество подвергали хроматографии на SiO2 (гек-саны:EtOAc, от 90:10 до 40:60) с получением N-(трет-бутил)-1-(фторметил)циклопропан-1-сульфонамида в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (5.66 г, 65%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 4.73 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.22 (br. s., 1H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.12-1.07 (m, 2H).
Стадия 5.
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, добавляли №(трет-бутил)-1-(фторметил)цикло-пропан-1-сульфонамид (5.66 г, 27.0 ммоль) и трифторуксусную кислоту (20 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор концентрировали под вакуумом с получением темно-оранжевого масла. Масло обрабатывали гексанами:EtOAc (4:1), после чего твердое вещество закристаллизовалось. Кристаллы собирали фильтрованием и остаточный растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-(фторметил)циклопропан-1-сульфонамида в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (3.5 г, 84%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 4.79 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.28 (br. s., 2H), 1.63-1.56 (m, 2H), 1.16-1.10 (m,
2H).
Получение (1R,2S)-1-амино-N-(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамида, HCl
соль
Стадия 1.
трет-Бутил ((1R,2S)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамат.
Раствор (1R,2S)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (2.62 г, 11.5 ммоль) и CDI (2.43 г, 15.0 ммоль) в THF (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 50 мин в атмосфере азота. Раствор охлаждали до комнатной температуры и переносили с помощью канюли к раствору циклопропилсульфонамида (1.82 г, 15.0 ммоль) в THF (10 мл). К полученному в результате раствору добавляли DBU (2.40 мл, 16.1 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 20 ч. Смесь быстро охлаждали 1н. HCl до pH 1 и THF выпаривали под вакуумом. Суспензию экстрагировали EtOAc (2x 50 мл) и объединенные органические экстракты высушивали (Na2SO4). Очисткой с помощью перекристаллизации из гексанов-EtOAc (1:1) получали указанное в заголовке соединение (2.4 г) в виде белого твердого вещества. Маточный раствор очищали с помощью колонки Biotage 40S (элюировали 9% ацетоном в DCM) с получением второй порции соединения трет-бутил ((Ж^)-1-((циклопропилсуль-фонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамат (1.1 г). Обе порции объединяли (общий выход 92%).
1H ЯМР: (DMSO-d6) 5 ppm 0.96-1.10 (m, 4H), 1.22 (dd, J=5.5, 9.5 Гц, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.70 (t, J=5.5 Гц, 1H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 5.08 (d, J=10 Гц, 1H), 5.23 (d, J=17 Гц, 1H), 5.45 (m, 1H), 6.85, 7.22 (s, NH (rotamers); LC-MS MS m/z 331 (M++H).
Стадия 2. (1R,2S)-1-амино-N-(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамид, HCl.
Раствор трет-бутил ((1R,2S)-1 -((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карба-мата (3.5 г, 10.6 ммоль) в DCM (35 мл) и TFA (32 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и остаток суспендировали в 1н. HCl в диэтиловом эфире (20 мл) и концентрировали под вакуумом. Эту процедуру повторяли еще раз. Полученную в результате смесь растирали с пентаном и фильтровали с получением соединения (Ж^)-1-амино-№ (циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамид, HCl (2.60 г, 92%).
1Н ЯМР: (DMSO-d6) 5 ppm 1.01-1.15 (m, 4H), 1.69-1.73 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H), 2.38 (q, J=9 Гц, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 5.20 (d, J=11 Гц, 1H), 5.33 (d, J=17 Гц, 1H), 5.52-5.59 (m, 1H), 9.17 (br s, 3H); LC-
MS MS m/z 231 (M++H).
Стадия 1.
(E)-3-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)акриловую кислоту (5 г, 24.25 ммоль), дифенилфос-форилазид (4.96 мл, 23.04 ммоль) и Et3N (6.76 мл, 48.5 ммоль) растворяли в бензоле и перемешивали в течение 16 ч. Раствор концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 20% EtOAc/гексаны, с получением 4.5 г (E)-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)акрилоилазида в виде желтого твердого вещества, которое переносили в PhCH2Ph (50 мл). Полученный в результате раствор медленно нагревали до 80°C в течение 1 ч и затем до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество собирали, промывая бензолом, с получением 3.5 г целевого продукта 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-г]изохинолин-7-ол в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 4.37 (m, 4H), 6.83 (d, J=7.09 Гц, 1H), 7.02 (d, J=8.80 Гц, 1H), 7.12 (d, J=7.34 Гц, 1H), 7.79 (d, J=8.80 Гц, 1H); MS (M+H)+ 204.
Стадия 2.
Раствор 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ола (5 г, 24.61 ммоль) в POCl3 (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. После концентрирования остаток переносили в смесь DCM и 4н. раствора NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 20% EtOAc/гексаны в качестве элюента, с получением 4 г целевого продукта 7-хлор-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 Гц, CDCl3) 5 ppm 4.42 (m, 4H), 7.24 (d, J=9.05 Гц, 1H), 7.77 (d, J=5.87 Гц, 1H), 7.84 (d, J=9.05 Гц, 1H), 8.18 (d, J=5.87 Гц, 1H); MS (M+H)+ 222.
Получение промежуточного соединения 6-хлор-2,2-дифтор[1,3]диоксоло[4,5-г]изохинолин
f\ F
Промежуточное соединение 6-хлор-2,2-дифтор[1,3]диоксоло[4,5-г]изохинолин получали в соответствии с вышеуказанной общей схемой, за исключением того, что 3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил) акриловую кислоту использовали в качестве альтернативы на стадии 1.
Стадия 1.
Модификация: использовали 4.56 г 3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)акриловой кислоты, получали 2.2 г продукта 2,2-дифтор[1,3]диоксоло[4,5-г]изохинолин-6(7Н)-он (выход 55%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 6.63 (d, J=7.09 Гц, 1H), 7.29 (d, J=7.34 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.80 Гц, 1H), 8.19 (d, J=8.80 Гц, 1H); MS: (M+H)+ 226.
Стадия 2.
Модификация: использовали 2.2 г 2,2-дифтор-7H-1,3-диокса-7-аза-циклопента[a]нафталин-6-она, получали 2.1 г продукта 6-хлор-2,2-дифтор[1,3]диоксоло[4,5-г]изохинолин (выход 87%).
1H ЯМР (500 Гц, CDCl3) 5 ppm 7.51 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.65 (d, J=5.87 Гц, 1H), 8.22 (d, J=9.05 Гц, 1H), 8.32 (d, J=5.87 Гц, 1H); MS: (M+H)+ 244.
Промежуточное соединение 7-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-г]изохинолин получали в соответствии с вышеуказанной общей схемой, за исключением того, что (E)-3-(4-метил-3,4-
Получение промежуточного соединения 7-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-г]изохинолин
дигидро-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-8-ил)акриловую кислоту использовали в качестве альтернативы на стадии 1.
Стадия 1.
Модификация: использовали 0.876 г (E)-3-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-8-ил)акриловой кислоты, получали 0.6 г продукта 4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-г]изохинолин-7-ол.
Стадия 2.
Модификация: использовали 0.6 г 4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-г]изохинолин-7-ола, получали 0.49 г продукта 7-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-г]изохинолин.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8.05 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.82 (dd, J=9.3, 0.8 Гц, 1H), 7.67 (dd, J=5.8, 0.8 Гц, 1H), 7.16 (d, J=9.3 Гц, 1H), 4.47-4.36 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.06 (s, 3H); MS (M+H)+
235.03.
Получение промежуточного соединения 4-(1-хлоризохинолин-5-ил)морфолин
Промежуточное соединение 4-(1-хлоризохинолин-5-ил)морфолин получали в соответствии с вышеуказанной общей схемой синтеза, за исключением того, что (E)-3-(2-морфолинофенил)акриловую кислоту использовали в качестве альтернативы на стадии 1.
Стадия 1.
Модификация: использовали 7 г (E)-3-(2-морфолинофенил)акриловой кислоты, получали 5 г 5-морфолиноизохинолин-1-ола (выход 71%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 3.02 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 6.97 (d, J=7.34 Гц, 1H), 7.18 (d, J=7.34 Гц, 1H), 7.44 (m, 2H), 8.02 (d, J=7.83 Гц, 1H); MS (M+H)+ 231.
Стадия 2.
Модификация: использовали 2.2 г 5-морфолин-4-ил-2H-изохинолин-1-она, получали 2.1 г 4-(1-хлоризохинолин-5-ил)морфолин (выход 87%).
1H ЯМР (400 МГц, CCl3D) 5 ppm 3.09 (m, 4H), 3.97 (m, 4H), 7.32 (d, J=7.58 Гц, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.91 (d, J=5.87 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.56 Гц, 1H), 8.26 (d, J=5.87 Гц, 1H).
Получение промежуточного соединения 1-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин
Стадия 1.
В 70 мл сосуде высокого давления Chemglass объединяли 3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ол (1 г, 3.23 ммоль), иодбензол диацетат (1.145 г, 3.56 ммоль) и MeOH (15 мл). К смеси добавляли метансульфоновую кислоту (0.252 мл, 3.88 ммоль), в результате наблюдалось умеренное выделение тепла. К сосуду присоединяли стоппер с резьбой, и смесь нагревали сначала до 70°C в течение 4 ч и затем до 130°C в течение 3 ч. Смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 16 ч. После фильтрования с тщательным промыванием 1:1 метанолом, фильтрат экстрагировали этилаце-татом, промывая водой, высушивали над MgSO4, концентрировали с получением нечистого вещества, которое было использовано на следующей стадии как есть (1 г). MS: MS m/z 340.1 (M++1).
Стадия 2.
Раствор нечистого 3-(4-изопропоксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин-1-ола (1 г, 2.95 ммоль) в POCl3 (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1.5 ч. После концентрирования остаток
переносили в смесь DCM и 4н. раствора NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 20% EtOAc/гексаны в качестве элюента, с получением 150 мг целевого продукта.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8.14 (d, J=9.3 Гц, 1H), 8.08 (d, J=9.0 Гц, 2H), 7.39 (d, J=2.5 Гц, 1H), 7.22 (dd, J=9.3, 2.5 Гц, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Гц, 2H), 4.65 (quin, J=6.1 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.0 Гц, 6Н).
Стадия 3.
К раствору 1-хлор-3-(4-изобутилфенил)-4,6-диметоксиизохинолина (142 мг, 0.4 ммоль) в DMSO (2 мл) добавляли CsF (122 мг, 0.800 ммоль) и смесь нагревали до 140°C в течение 4 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент 5-25% EtOAc/гексаны. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 120 мг целевого продукта в виде белого твердого вещества, содержащего исходный материал. MS: MS m/z 342.1 (M++1).
Получение промежуточного соединения 1-хлор-3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метокси-изохинолин
Стадия 1.
К раствору ^№диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (4.43 г, 20 ммоль) в THF (100 мл) при -78°C добавляли по каплям раствор трет-бутиллития 1.7М в пентане (17.65 мл, 30.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением 5-изопропоксипиколинонитрила (3.41 г, 21.00 ммоль) в THF (2 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1н. HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество (5 г) собирали и промывали водой с получением продукта 3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ол 4 г в виде белого твердого вещества. MS: MS m/z 311.11 (M++1).
Стадия 2.
Раствор 3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (4 г, 12.89 ммоль) в POCl3 (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После концентрирования остаток переносили в смесь DCM и 4н. раствора NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя CH2Cl2 в качестве элюента, с получением 3.4 г целевого продукта 1-хлор-3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8.49 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.8 Гц, 1H), 8.33 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.19 (d, J=9,1 Гц, 1H), 7.29 (dd, J=8.8, 3.0 Гц, 1H), 7.23 (dd, J=6.8, 2.5 Гц, 1H), 7.16 (d, J=2.3 Гц, 1H), 4.65 (spt, J=6.0 Гц, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.3 Гц, 6H).
Стадия 1.
К раствору ^№диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (1 г, 4.52 ммоль) в THF (10 мл) при -78°C добавляли по каплям трет-бутиллитий 1.7М в пентане (3.19 мл, 5.42 ммоль). Реакцию перемешивали в те-
Получение промежуточного соединения 1-хлор-3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метокси-изохинолин
чение 0.5 ч перед добавлением 6-изопропоксиникотинонитрила (0.733 г, 4.52 ммоль) в THF (2 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1н. HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество (1.1 г) собирали и промывали водой с получением 500 мг продукта 3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ол в виде белого твердого вещества. MS: MS m/z 311.11 (M++1). Стадия 2.
Раствор 3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (400 мг, 1.289 ммоль) в POCl3 (5 мл, 53.6 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. Концентрировали растворитель. Остаток переносили в смесь DCM и 4н. раствора NaOH. Раствор доводили до значения pH 7. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 10% EtOAc/гексаны в качестве элюента, с получением 289 мг целевого продукта 1-хлор-3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8.83 (dd, J=2.6, 0.6 Гц, 1H), 8.32 (dd, J=8.5, 2.5 Гц, 1H), 8.22 (d, J=9.3 Гц, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.253 (dd, J=6.8, 2.5 Гц, 1H), 7.13 (d, J=2.5 Гц, 1H), 6.81 (dd, J=8.7, 0.6 Гц, 1H), 5.40 (quin, J=6.1 Гц, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.41 (d, J=6.0 Гц, 6H). MS: MS m/z 329.02 (M++1).
Получение промежуточного соединения 1-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ъ][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин
Стадия 1.
К раствору ^№диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (100 мг, 0.452 ммоль) в THF (10 мл) при -78°C добавляли по каплям трет-бутиллитий 1.7М в пентане (0.319 мл, 0.542 ммоль). Раствор перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-карбонитрила (72.8 мг, 0.452 ммоль) в THF (2 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1н. HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали и промывали водой с получением продукта 3-(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ол 120 мг в виде твердого вещества после сушки.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 8.07 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.31 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7.27 (dd, J=8.3, 2.3 Гц, 1H), 7.14 (d, J=2.5 Гц, 1H), 7.02 (dd, J=8.8, 2.5 Гц, 1H), 6.96 (d, J=8.6 Гц, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.29 (s, 4H), 3.87 (s, 3H).
Стадия 2.
Раствор 3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (250 мг, 0.808 ммоль) в POCl3 (5 мл, 53.6 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. Концентрировали растворитель. Остаток переносили в смесь DCM и 4н. раствора NaOH. Доводили значение pH до 7. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 10% EtOAc/гексаны в качестве элюента, с получением 200 мг целевого продукта 1-хлор-3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8.18 (d, J=9.3 Гц, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.21 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 7.08 (d, J=2.3 Гц, 1H), 6.95 (d, J=8.3 Гц, 1H), 4.30 (s, 4H), 3.95 (s, 3H).
Получение промежуточного соединения 1-фтор-(4-03-метокси)изохинолин
Стадия 1.
Смесь 1-хлоризохинолин-4-ола (898 мг, 5 ммоль), CD3I (1450 мг, 10.00 ммоль) и K2CO3 (2073 мг, 15.00 ммоль) в ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. После фильтрования твердое вещество промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10-20% этилацетатом в гексане, с получением 300 мг 1-хлор-(4^3-метокси)изохинолина. MS: MS m/z 197.1 (M++1).
Стадия 2.
К раствору 1-хлор-(4^3-метокси)изохинолина (197 мг, 1 ммоль) в DMSO (2 мл) добавляли CsF (304 мг, 2.000 ммоль) и смесь нагревали до 140°C в течение 4 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент 5-25% EtOAc/гексаны. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 180 мг 1-фтор-(4^3-метокси)изохинолина в виде белого твердого вещества.
Получение промежуточного соединения 1-фтор-4-пропоксиизохинолин
К раствору 1-хлор-4-пропоксиизохинолина (1.1 г, 4.96 ммоль) в DMSO (6 мл) добавляли CsF (1.508 г, 9.92 ммоль) и нагревали до 140°C в течение 6 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент 5-25% EtOAc/гексаны. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 700 мг целевого продукта 1-фтор-4-пропоксиизохинолин в виде белого твердого вещества. MS: MS m/z 206.17 (M++1).
Получение промежуточного соединения 1-хлор-4-этоксифталазин
Натрию (33.8 мг, 1.470 ммоль) давали возможность прореагировать с EtOH (10 мл), затем добавляли 1,4-дихлорфталазин (279 мг, 1.4 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Горячий раствор фильтровали и выпаривали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в гексане, с получением 200 мг сырого продукта 1-хлор-4-этоксифталазин.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8.29-8.18 (m, 2H), 7.99-7.90 (m, 2H), 4.73 (q, J=7.1 Гц, 2H),
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле, (0.480 г, 12.00 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 4-хлорфталазин-1-ол (1.806 г, 10 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили в раствор иодоэтана (2.339 г, 15.00 ммоль) в DMF (50 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Образовавшееся светло-желтое твердое вещество отфильтровывали и фильтрационный осадок промывали THF. Фильтрат разбавляли EtOAc, промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 20% EtOAc в гексанах, с получением 1.8 г целевого продукта 4-хлор-2-этилфталазин-1(2Н)-он в виде масла.
MS: MS m/z 209.06 (М++1). 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8.52-8.42 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.88 (dtd, J=18.5, 7.5, 1.5 Гц, 2H), 4.29 (q, J=7,1 Гц, 2H), 1.44 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Получение промежуточного соединения 1-хлор-6-пропоксиизохинолин
Стадия 1.
К раствору 1-хлор-6-метоксиизохинолина (1.93 г) в CH2Cl2 (30 мл) при -78°C добавляли BBr3 (30 мл, 30 ммоль) с помощью шприца. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°C, затем быстро охлаждали 1 мл MeOH. После концентрирования растворителя остаток дважды растирали с водой с получением 1.4 г целевого продукта 1-хлоризохинолин-6-ол в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 8.26 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.16 (d, J=5.6 Гц, 1H), 7.43 (d, J=5.9 Гц, 1H), 7.27 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Гц, 1H).
Стадия 2.
Смесь 1-хлоризохинолин-6-ола (0.898 г, 5 ммоль), 1-бромпропана (1.230 г, 10.00 ммоль) и K2CO3 (2.073 г, 15.00 ммоль) в ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ацетоном, фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10-20% этилацетатом в гексане, с получением 700 мг продукта 1-хлор-6-пропоксиизохинолин в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8.27-8.16 (m, 2H), 7.48 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.31 (dd, J=9.3, 2.5 Гц, 1H), 7.09 (d, J=2.5 Гц, 1H), 4.09 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.02-1.84 (m, 2H), 1.11 (d, J=14.8 Гц, 1H); MS: MS m/z 222.16 (M++1).
Получение промежуточного соединения 1-хлор-6-изопропоксиизохинолин
Смесь 1-хлоризохинолин-6-ола (898 мг, 5 ммоль), 2-иодопропана (1700 мг, 10.00 ммоль) и K2CO3 (2073 мг, 15.00 ммоль) в ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10-20% этилацетатом в гексане, с получением 650 мг продукта 1-хлор-6-изопропоксиизохинолин в виде твердого вещества.
Стадия 1.
Смесь метил 2-(цианометил)бензоата (3.50 г, 20 ммоль) и натрия метоксида (10 мл, 25 мас.%, в метаноле) в 35 мл MeOH нагревали до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Пока был еще горячий раствор подкисляли 1н. раствором HCl до тех пор, пока зеленый раствор не пре-обрел желтый цвет и не выпало большое количество белого осадка. После охлаждения осажденный продукт собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали до выхода целевого продукта 3-метоксиизохинолин-1(2Н)-он в виде белого твердого вещества (2.8 г, 80%).
MS: MS m/z 176.1 (M++1).
Стадия 2.
3-Метоксиизохинолин-1(2Н)-он (2.8 г, 16.0 ммоль) в POCl3 (10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, затем выпаривали под вакуумом. Остаток выливали в ледяной раствор NaHCO3 (50 мл). Продукт экстрагировали EtOAc (2х). Органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии 20%, затем 40% EtOAc/гексаном с получением 1.36 г (44%) целевого продукта 1-хлор-3-метоксиизо-хинолин в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8.29-8.16 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.63 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.1 Гц, 1H), 7.47 (ddd, J=8.5, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.05 (s, 3H). MS: MS m/z 194.0 (M++1).
К перемешанному раствору NaH (0.334 г, 8.35 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°C добавляли 1-хлоризохинолин-4-ол (1 г, 5.57 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин перед добавлением аллилбромида (0.808 г, 6.68 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и затем быстро охлаждали 1н. раствором HCl. Органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого вещества. Вещество очищали с помощью флэш-хроматографии 20% EtOAc/гексаном с получением 4-(аллилокси)-1-хлоризохинолина (1.0 г, 4.55 ммоль, выход 83%) в виде белого твердого вещества. MS: MS m/z 220.1 (M++1).
Стадия 2.
4-(Аллилокси)-1-хлоризохинолин (1.0 г, 4.55 ммоль) растворяли в диглиме (5 мл) и нагревали до 180°C в течение 1 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры перед добавлением EtOAc и воды. Промывали слой EtOAc водой, затем раствором рассола. Органический слой затем высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии 20% EtOAc/гексаном с получением 3-аллил-1-хлоризохинолин-4-ола (670 мг, 67%) в виде продукта. MS: MS m/z 220.1 (M++1).
Стадия 3.
К перемешанному раствору 3-аллил-1-хлоризохинолин-4-ола (670 мг, 3.05 ммоль) в сухом тетра-гидрофуране (5 мл) при комнатной температуре добавляли 0.5М раствор 9-BBN (18.30 мл, 9.15 ммоль) в THF и смесь перемешивали в течение ночи. Затем к смеси добавляли 3н. NaOH (9.15 мл, 27.5 ммоль) и Н2О2 (2.83 мл, 30.5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 45 мин перед тем, как останавливали насыщенным раствором NaCl. Затем к раствору добавляли 1н. HCl, чтобы довести до pH <7. Реакцию экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, высушивали и концентрировали с получением желтого масла, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 20-40% EtOAc/гексан, с получением 1-хлор-3-(3-гидроксипропил)изохинолин-4-ола (520 мг, 70%) в виде продукта. MS: MS m/z 238.0 (M++1).
Стадия 4.
К раствору трифенилфосфина (1.03 г, 3.94 ммоль) и 1-хлор-3-(3-гидроксипропил)изохинолин-4-ола (520 мг, 2.18 ммоль) в THF (2 мл) при 0°C добавляли диизопропил азодикарбоксилат (0.85 мл, 4.38 ммоль) по каплям. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После концентрирования растворителя остаток очищали с помощью хроматографии на силикаге-ле, элюируя 0-20% этилацетатом в гексане, с получением целевого продукта 6-хлор-3,4-дигидро-2H
пираноРД-^изохинолин (350 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8.27-8.20 (m, 1H), 8.13 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.73 (ddd, J=8.2, 6.8, 1.3 Гц, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 4.45-4.31 (m, 2H), 3.07 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.29-2.15 (m, 2H); MS: MS m/z 220.0
(M++1).
2,4-Дихлор-7-метоксихиназолин (500 мг, 2.183 ммоль) суспендировали в 2% водном NaOH (6 мл). Добавляли THF (1 мл) и реакцию перемешивали в течение 4 ч. Реакцию разбавляли водой и твердое вещество, которое осталось, отфильтровывали. Водную фазу разбавляли 1н. HCl. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением 2-хлор-7-метоксихиназолин-4-ола (288 мг, выход 63%). MS: MS m/z 211.1 (M++1).
Стадия 2.
2-Хлор-7-метоксихиназолин-4-ол (288 мг, 1.368 ммоль) растворяли в диметиламине 2 M в THF (2 мл, 4.00 ммоль) и нагревали до 100°C в течение 1 ч в герметично закрытой пробирке. Реакцию охлаждали, и летучие вещества удаляли под вакуумом. Сырое твердое вещество собирали и промывали водой, фильтровали и высушивали с получением 2-(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ола, который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 220.1 (M++1).
Стадия 3.
Раствор 2-(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ола (300 мг, 1.368 ммоль) в POCl3 (2 мл, 21.46 ммоль) кипятили с обратным холодильником при 90°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в DCM и pH доводили до 7 с помощью 4н. NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя DCM в качестве элюента. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 4-хлор-7-метокси-2-(пирролидин-1-ил)хиназолина (325 мг, выход 100%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8.29 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.97 (d, J=9.3 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=9.2, 2.1 Гц, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 3H); MS: MS m/z 238.0 (M++1).
Получение 4-хлор-7-метокси-2-(пирролидин-1 -ил)хиназолина
Стадия 1.
2,4-Дихлор-7-метоксихиназолин (500 мг, 2.183 ммоль) суспендировали в 2% водном NaOH (6 мл). Добавляли THF (1 мл) и реакцию перемешивали в течение 4 ч. Реакцию разбавляли водой и твердое вещество, которое осталось, отфильтровывали. Водную фазу разбавляли 1н. HCl. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением 2-хлор-7-метоксихиназолин-4-ола (288 мг, выход 63%). MS: MS m/z 211.1 (M++1).
Стадия 2.
2-Хлор-7-метоксихиназолин-4-ол (165 мг, 0.783 ммоль) и пиролидин (0.130 мл, 1.567 ммоль) растворяли в THF (2 мл) и нагревали до 100°C в течение 2 ч в герметично закрытой пробирке. Реакцию охлаждали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Сырое твердое вещество собирали и промывали водой, фильтровали и высушивали с получением 7-метокси-2-(пирролидин-1-ил)хиназолин-4-ола, который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 246.2 (M++1).
Стадия 3.
Раствор 7-метокси-2-(пирролидин-1-ил)хиназолин-4-ола (155 мг, 0.632 ммоль) в POCl3 (2 мл, 21.46 ммоль) кипятили с обратным холодильником при 90°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в DCM и pH доводили до 7 с помощью 4н. NaOH. Органическую фазу собира
ли и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 50% DCM в гексанах. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 4-хлор-7-метокси-2-(пирролидин-1-ил)хиназолина (140 мг, выход 84%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7.86 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.91 (d, J=2.3 Гц, 1H), 6.82 (dd, J=9.0, 2.5 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (br. s., 4H), 2.03 (t, J=6.8 Гц, 4Н); MS: MS m/z 264.1 (M++1).
Получение 4-хлор-2,7-диметоксихиназолина
Стадия 1.
Раствор 2,7-диметоксихиназолин-4-ола (155 мг, 0.752 ммоль) в POCl3 (2 мл, 21.46 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в DCM и pH доводили до 7 с помощью 4н. NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 50% DCM в гексанах. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 4-хлор-2,7-диметоксихиназолина (61 мг, выход 36%). MS: MS
m/z 225.1 (M++1).
Получение 4-хлор-2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолина
Стадия 1.
7-Метокси-Ш-бензо[с1][1,3]оксазин-2,4-дион (0.5 г, 2.59 ммоль), 4-изопропоксибензальдегид (0.425 г, 2.59 ммоль) и ацетат аммония (0.239 г, 3.11 ммоль) растворяли в EtOH (1 мл) и нагревали при 80°C в течение 0.5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент 40-100% EtOAc в гексанах. Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 2-(4-изопропоксифенил)-7-метокси-1,2-дигидрохиназолин-4-ола (685 мг, выход 85%). MS: MS m/z 313.2 (M++1).
Стадия 2.
2-(4-Изопропоксифенил)-7-метокси-1,2-дигидрохиназолин-4-ол (685 мг, 2.193 ммоль) растворяли в DCM (10 мл) с последующим добавлением DDQ (597 мг, 2.63 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 1 ч. Реакцию разбавляли DCM и фильтровали через целит. Фильтрат собирали и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 40% EtOAc в гексанах. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ола (495, выход 73%). MS: MS m/z 311.1 (M++1).
Стадия 3.
Раствор 2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ола (495 мг, 1.595 ммоль) в POCl3 (2 мл, 21.46 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в DCM и pH доводили до 7 с помощью 4н. NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 50% DCM в гексанах. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 4-хлор-2-(4-изопропоксифенил)-7
метоксихиназолина (420 мг, выход 80%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8.59-8.53 (m, 2H), 8.11 (d, J=9.3 Гц, 1H), 7.24 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 7.04-7.00 (m, 3H), 4.70 (quin, J=6.0 Гц, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.0 Гц, 6Н); MS: MS m/z 329.1
(M++1).
Стадия 1.
Метил 2-(4-гидроксифенил)ацетат (10 г, 60.2 ммоль), 2-бромпропан (6.49 мл, 69.2 ммоль) и карбонат калия (8.32 г, 60.2 ммоль) нагревали до 50°C в DMF (100 мл) в течение ночи. Реакцию фильтровали и органический слой концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент 0-20% EtOAc/гексаны. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением метил 2-(4-изопропоксифенил)ацетата (10 г, выход 80%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7.22-7.14 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 2H), 4.53 (spt, J=6.1 Гц, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 1.34 (d, J=6.0 Гц, 6H).
Стадия 2.
Метил 2-(4-изопропоксифенил)ацетат (10 г, 48.0 ммоль) и NaOH (5.76 г, 144 ммоль) нагревали в растворе метанол (50 мл)/вода (50 мл) с обратным холодильником в течение 2 ч. Большую часть MeOH удаляли под вакуумом и оставшийся водный раствор подкисляли 1н. HCl. Твердое вещество, которое выпало в осадок из раствора, экстрагировали раствором EtOAc. Органический слой собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 2-(4-изопропоксифенил)уксусной кислоты (8.9 г, выход 95%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7.22-7.16 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 2H), 4.53 (spt, J=6.1 Гц, 1H), 3.59 (s, 2H), 1.34 (d, J=6.0 Гц, 6H).
Стадия 3.
2-(4-Изопропоксифенил)уксусную кислоту (3.97 г, 20.44 ммоль), 4-фтор-3-метоксибензальдегид (3.15 г, 20.44 ммоль), Ac2O (3.47 мл, 36.8 ммоль) и Et3N (1.994 мл, 14.31 ммоль) нагревали до 110°C в течение 16 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и EtOAc. Органический слой собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 10-20% EtOAc/гексаны. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением (E)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-(4-изопропоксифенил)акриловой кислоты (4.4 г, выход 65%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7.85 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 3H), 6.82 (ddd, J=8.3, 4.6, 2.1 Гц, 1H), 6.63 (dd, J=8.5, 2.0 Гц, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 1.39-1.35 (m, 6H).
Стадия 4.
(E)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-(4-изопропоксифенил)акриловую кислоту (4.38 г, 13.26 ммоль), (PhO)2PON3 (2.71 мл, 12.60 ммоль) и Et3N (3.70 мл, 26.5 ммоль) растворяли в бензоле и перемешивали в течение 16 ч. Раствор концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 20% EtOAc/гексаны, с получением (E)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-(4-изопропоксифенил)акрилоил азида (2.3 г, выход 49%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7.80 (s, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 1H), 6.63-6.53 (m, 2H), 4.63-4.54 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 1.38-1.35 (m, 6H).
Стадия 5.
Смесь (E)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-(4-изопропоксифенил)акрилоил азида (2.3 г, 6.47 ммоль) в PhCH2Ph (30 мл) медленно нагревали до 80°C в течение 1 ч и затем до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество собирали, промывали бензолом и высушивали под вакуумом с получением 7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (383 мг, выход 20%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 7.83 (d, J=11.8 Гц, 1H), 7.70 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.40 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Гц, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.72 (quin, J=6.0 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.0 Гц, 6H).
Стадия 6.
Раствор 7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (1.8 г, 5.50 ммоль) в POCl3 (7.69 мл, 82 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в DCM и pH доводили до 7 с помощью 4н. NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 50% DCM в гексанах. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-хлор-7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолина (1.8 г, выход 95%). MS: MS m/z 346.1 (M++1).
Стадия 7.
К раствору 1-хлор-7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолина (1 г, 2.89 ммоль) в DMSO (6 мл) добавляли CsF (0.879 г, 5.78 ммоль) и смесь нагревали до 140°C в течение 4 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 50% DCM/гексаны. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1,7-дифтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолина (750 мг, выход 79%). MS: MS m/z 330.1 (M++1).
Получение 1 -хлор-3 -(3 -хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолина
Стадия 1.
К раствору ^^диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (1 г, 4.52 ммоль) в THF (9 мл) при -78°C добавляли по каплям трет-бутиллитий 1.7М в пентане (3.19 мл, 5.42 ммоль) и раствор перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением 3-хлор-4-метоксибензонитрила (0.757 г, 4.52 ммоль) в THF (9 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1н. HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали и промывали водой с получением 3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (1.2 г, выход 84%) в виде твердого вещества после сушки. MS: MS m/z 316.1 (M++1).
Стадия 2.
Раствор 3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (1.2 г, 3.80 ммоль) в POCl3 (5.31 мл, 57.0 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в DCM и pH доводили до 7 с помощью 4н. NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом с получением 1-хлор-3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолина (1.2 г, выход 95%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.22 (d, J=9.3 Гц, 1H), 8.15 (d, J=2.3 Гц, 1H), 8.02 (dd, J=8.7, 2.4 Гц, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.5 Гц, 1H), 7.05 (d, J=8.5 Гц, 1H), 3.99 (s, 6H); MS: MS m/z 334.1
(M++1).
Получение 1 -хлор-3 -(3 -фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолина
Стадия 1.
К раствору ^^диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (1.00 г, 4.52 ммоль) в THF (9 мл) при -78°C добавляли по каплям трет-бутиллитий 1.7М в пентане (3.19 мл, 5.42 ммоль) и раствор перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением 3-фтор-4-метоксибензонитрила (0.683 г, 4.52 ммоль) в THF (9 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1н. HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали и промывали водой с получением 3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (926 мг, выход 69%) в виде твердого вещества после сушки. MS: MS m/z 300.1 (M++1).
Стадия 2.
Раствор 3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (1.2 г, 4.01 ммоль) в POCl3 (5.61 мл, 60.1 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в DCM и pH доводили до 7 с помощью 4н. NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом с получением 1-хлор-3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолина (933 мг, выход 95%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.21 (d, J=9.3 Гц, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 3.98 (d, J=6.0 Гц, 6H); MS: MS m/z 318.1
(M++1).
Стадия 1.
К раствору ^№диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (500 мг, 2.259 ммоль) в THF (5 мл) при -78°C добавляли по каплям трет-бутиллитий 1.7М в пентане (1595 мкл, 2.71 ммоль) и раствор перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением 3-фтор-4-изопропоксибензонитрила (405 мг, 2.259 ммоль) в THF (5 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1н. HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали, промывая водой, с получением 3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (520 мг, выход 70%) в виде твердого вещества после сушки. MS: MS m/z 328.1 (M++1).
Стадия 2.
Раствор 3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (700 мг, 2.138 ммоль) в POCl3 (2990 мкл, 32.1 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в DCM и pH доводили до 7 с помощью 4н. NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 50% DCM в гексанах в качестве элюента. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-хлор-3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолина (665 мг, выход 90%). MS: MS m/z 346.1 (M++1).
Получение 1-хлор-3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолина
Стадия 1.
К раствору М,]Ч-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (500 мг, 2.259 ммоль) в THF (4.52 мл) при -78°C добавляли по каплям трет-бутиллитий 1.7М в пентане (1.59 мл, 2.71 ммоль) и раствор перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением 4-фторбензонитрила (274 мг, 2.259 ммоль) в THF (4.52 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1н. HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали и промывали водой с получением 3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (350 мг, выход 58%) в виде твердого вещества после сушки.
Стадия 2.
Раствор 3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (350 мг, 1.300 ммоль) в POCl3 (1.82 мл, 19.50 ммоль) кипятили с обратным холодильником (90°C) в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в DCM и pH доводили до 7 с помощью 4н. NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 50% DCM в гексанах в качестве элюен-та. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-хлор-3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолина (340 мг, выход 91%).
MS: MS m/z 288.1 (M++1).
Получение 4-( 1 -хлор-6-метоксиизохинолин-З -ил)морфолина
Стадия 1.
К раствору ^№диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (500 мг, 2.259 ммоль) в THF (5 мл) при -78°C добавляли по каплям трет-бутиллитий 1.7М в пентане (2658 мкл, 4.52 ммоль) и раствор перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением морфолин-4-карбонитрила (253 мг, 2.259 ммоль) в THF (5 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1н. HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали и промывали водой с получением 6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ола (350 мг, выход 60%) в виде твердого вещества после сушки.
Стадия 2.
Раствор 6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ола (315 мг, 1.210 ммоль) в POCl3 (1692 мкл, 18.15 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в DCM и pH доводили до 7 с помощью 4н. NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 50% DCM в гексанах в качестве элюента. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 4-(1-хлор-6-метоксиизохинолин-3-ил)морфолина (323 мг, выход 95%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8.01 (d, J=9.3 Гц, 1H), 6.97 (dd, J=9.3, 2.5 Гц, 1H), 6.86 (d, J=2.5 Гц, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.56-3.50 (m, 4H); MS: MS m/z 279.1 (M++1).
Получение 1 -хлор-6-метокси-]Ч,]Ч-диметилизохинолин-3 -амина
Стадия 1.
К раствору ^№диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (1000 мг, 4.52 ммоль) в THF (10 мл) при -78°C добавляли по каплям трет-бутиллитий 1.7М в пентане (5316 мкл, 9.04 ммоль) и раствор перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением ^^диметилцианамида (317 мг, 4.52 ммоль) в THF (10 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1н. HCl и экстрагировали EtOAc. Органический
слой собирали, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали с последующим удалением растворителя под вакуумом с получением 3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ола (700 мг, выход 71%), который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
MS: MS m/z 219.1 (M++1).
Стадия 2.
Раствор 3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ола (700 мг, 3.21 ммоль) в POCl3 (2 мл, 21.46 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в DCM и pH доводили до 7 с помощью 4н. NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 50% DCM в гексанах в качестве элюента. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-хлор-6-метокси-^№ диметилизохинолин-3-амина (400 мг, выход 53%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7.96 (d, J=9.3 Гц, 1H), 6.87 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.80 (d, J=2.3 Гц, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.14 (s, 6H); MS m/z 237.0 (M++1).
Получение 1 -хлор-6-метокси-З -(пирролидин-1 -ил)изохинолина
Стадия 1.
К раствору ^№диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (270 г, 1.220 ммоль) в THF (10 мл) добавляли трет-бутиллитий (1.077 мл, 1.830 ммоль) по каплям при -78°C. После перемешивания в течение 0.5 ч добавляли пирролидин-1-карбонитрил (0.135 мл, 1.342 ммоль), затем раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали MeOH, нейтрализовали 1.5 мл 4.0М HCl в диоксане. Продукт экстрагировали 20 мл DCM. Раствор выпаривали на роторном испарителе и затем помещали под высокий вакуум в течение 1 ч с получением 6-метокси-3-(пирролидин-1-ил)изохинолин-1-ола (298 мг, выход 100%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
MS m/z 245.1 (М +1).
Стадия 2.
Раствор 6-метокси-3-(пирролидин-1-ил)изохинолин-1-ола (300 мг, 1.228 ммоль) в POCl3 (8 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После концентрирования остаток переносили в смесь 100 мл DCM и 50 мл воды, охлаждали до 0°C, нейтрализовали 3н. NaOH, высушивали над MgSO4, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-20% E^OAc^^^) с получением 1-хлор-6-метокси-3-(пирролидин-1-ил)изохинолина (156 мг, выход 48.3%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 7.95 (d, J=9.5 Гц, 1H), 6.85 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.43 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56-3.49 (m, 4H), 2.08-2.03 (m, 4H); MS m/z 263.1 (M++1). Получение 1 -хлор-6-фтор-4-метоксиизохинолина
Стадия 1.
6-Фторизохинолин-1-ол (1 г, 6.13 ммоль), иодбензол диацетат (2.172 г, 6.74 ммоль) и MeOH (15 мл) добавляли в герметично закрытую пробирку. К смеси добавляли метансульфоновую кислоту (0.477 мл, 7.36 ммоль). Резьбовую пробку фиксировали на сосуде и смесь нагревали сначала до 70°C в течение 4 ч и затем до 130°C в течение 3 ч. Смесь концентрировали под вакуумом до удаления половины метанола,
затем добавляли 5 мл воды и твердое вещество собирали фильтрованием и тщательно промывали 1:1 метанолом/водой, затем высушивали под вакуумом с получением 6-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ола
(800 мг, выход 68%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 8.27 (dd, J=9.0, 5.8 Гц, 1H), 7.49 (dd, J=10.0, 2.5 Гц, 1H), 7.467.42 (m, 1H), 6.83 (d, J=6.3 Гц, 1H), 3.81 (s, 3H); MS m/z 194.1 (M++1). Стадия 2.
Раствор 6-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ола (2.9 г, 15.01 ммоль) в POCl3 (10 мл, 107 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в DCM и pH доводили до 7 с помощью 4н. NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 50% DCM в гексанах в качестве элюента. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-хлор-6-фтор-4-метоксиизохинолина (2.2 г, выход 67%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8.29 (dd, J=9.2, 5.4 Гц, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.45 (ddd, J=9.3, 8.2, 2.6 Гц, 1H), 4.06 (s, 3H); MS m/z 212.0 (M++1). Получение 1,6-дифтор-4-метоксиизохинолина
Стадия 1.
К раствору 1-хлор-6-фтор-4-метоксиизохинолина (115 мг, 0.543 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли CsF (165 мг, 1.087 ммоль) и реакцию нагревали до 140°C в течение 2 ч. Реакцию разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 20-40% DCM в гексанах. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1,6-дифтор-4-метоксиизохинолина (71 мг, выход 67%). MS m/z 196.1
(M++1).
Стадия 1.
К 1-хлор-6-фтор-4-метоксиизохинолину (200 мг, 0.945 ммоль) добавляли диметиламин 2М в THF (2 мл, 4.00 ммоль), и раствор нагревали до 100°C в герметично закрытой пробирке в течение 16 ч. Реакцию охлаждали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя DCM в качестве элюента. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-хлор-4-метокси^^-диметилизохинолин-6-амина (150 мг, выход
70%). MS m/z 237.1 (M++1).
Стадия 2.
К раствору 1-хлор-4-метокси-^^диметилизохинолин-6-амина (250 мг, 1.056 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли тетраметиламмоний фторид (295 мг, 3.17 ммоль) и раствор нагревали до 110°C в течение 1 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 80% DCM/гексаны. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-фтор-4-метокси^^-диметилизо-хинолин-6-амина (130 мг, выход 56%).
Стадия 1.
1-Хлор-6-фтор-4-метоксиизохинолин (533 мг, 2.52 ммоль) растворяли в DMSO (5 мл), затем к раствору добавляли NaOEt (171 мг, 2.52 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 16 ч. Реакцию разбавляли EtOAc и промывали 1н. HCl, затем рассолом. Органический слой собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя DCM в качестве элюента. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-хлор-6-этокси-4-метоксиизохинолина (320 мг, выход 54%).
MS m/z 238.0 (M++1).
Получение 1,7-дифтор-5-метоксиизохинолина
Стадия 1.
Раствор 4-фтор-2-метоксибензальдегида (1.0 г, 6.49 ммоль) и малоновой кислоты (1.350 г, 12.98 ммоль) в пиридине (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. После концентрирования остаток переносили в воду. Твердое вещество фильтровали, промывали водой, затем высушивали с получением (E)-3-(4-фтор-2-метоксифенил)акриловой кислоты (1.22 г, выход 96%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 8.03 (d, J=16.1 Гц, 1H), 7.53 (dd, J=8.5, 6.8 Гц, 1H), 6.75-6.65 (m, 2H), 6.52 (d, J=16.1 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H).
Стадия 2.
(E)-3-(4-фтор-2-метоксифенил)акриловую кислоту (1.22 г, 6.22 ммоль), дифенилфосфинил азид (1.273 мл, 5.91 ммоль) и Et3N (1.734 мл, 12.44 ммоль) растворяли в бензоле и перемешивали в течение 16 ч. Раствор концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 20% EtOAc/гексаны, с получением (E)-3-(4-фтор-2-метоксифенил)акрилоил азида (1.0 г, выход
73%).
Стадия 3.
Смесь (E)-3-(4-фтор-2-метоксифенил)акрилоил азида (1 г, 4.52 ммоль) в PhCH2Ph (5 мл) медленно нагревали до 80°C в течение 1 ч и затем до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество собирали и промывали бензолом с получением 7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ола (383 мг, выход 46%).
MS m/z 194.2 (M++1).
Стадия 4.
Раствор 7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ола (383 мг, 1.983 ммоль) в POCl3 (2772 мкл, 29.7 ммоль) кипятили с обратным холодильником (90°C) в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в DCM и pH доводили до 7 с помощью 4н. NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом с получением 1-хлор-
7-фтор-5-метоксиизохинолина (399 мг, выход 95%). Стадия 5.
К раствору 1-хлор-7-фтор-5-метоксиизохинолина (350 мг, 1.654 ммоль) в DMSO (3 мл) добавляли CsF (502 мг, 3.31 ммоль) и смесь нагревали до 140°C в течение 4 ч. Реакцию разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 1,7-дифтор-5-метоксиизохинолина (340 мг, выход 105%), который дополнительно не очищали.
MS m/z 196.1 (M++1).
Получение 1 -хлор-5 -метоксиизохино лина
1-Хлор-5-метоксиизохинолин получали способом, аналогичным способу получения 1,7-дифтор-5-метоксиизохинолина со следующими изменениями. Стадия 1.
Модификация: 10 г (E)-3-(2-метоксифенил)акриловой кислоты использовали вместо ^-3^4^^^ 2-метоксифенил)акриловой кислоты, что давало 5-метоксиизохинолин-1-ол (5.3 г, выход 53%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 10.92 (s, 1H), 7.43 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.14 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.08 (d, J=8.1 Гц, 1H), 6.94 (d, J=7.3 Гц, 1H), 3.95 (s, 3H); MS m/z 176.1 (M++1).
Стадия 2.
Модификация: 5.3 г 5-метоксиизохинолин-1-ола использовали вместо 7-фтор-5-метоксиизохино-лин-1-ола, получали 5.38 г 1-хлор-5-метоксиизохинолин (выход 92%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 ppm 8.25 (d, J=5.9 Гц, 1H) 7.97 (d, J=5.9 Гц, 1H), 7.88 (d, J=8.6 Гц, 1H), 7.57 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.04 (d, J=7.8 Гц, 1H), 4.01 (s, 3H); MS m/z 194.1 (M++1).
Получение 1,5-дифтор-6-метоксиизохинолина
1,5-Дифтор-6-метоксиизохинолин получали способом, аналогичным способу получения 1,7-дифтор-5-метоксиизохинолина со следующими изменениями. Стадия 1.
Модификация: 3.92 г (E)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)акриловую кислоту использовали вместо (E)-3-(4-фтор-2-метоксифенил)акриловой кислоты, что давало 5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ол (2.4 г, выход 61%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ppm 8.09 (d, J=8.80 Гц, 1H), 7.35 (t, J=8.44 Гц, 1H), 7.16 (d, J=7.34 Гц, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.00 (s, 3H). Стадия 2.
Модификация: 1.93 г 5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ол использовали вместо 7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ола, получали 1.7 г 1-хлор-5-фтор-6-метоксиизохинолин (выход 80%).
1H ЯМР (CDCl3) 5 ppm 8.22 (d, J=5.87 Гц, 1H), 8.12 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.75 (d, J=5.87 Гц, 1H), 7.44 (dd, J=9.29, 7.83 Гц, 1H), 4.08 (s, 3H); MS m/z 212.1 (M++1).
Стадия 3.
К раствору 1-хлор-5-фтор-6-метоксиизохинолина (0.5 г, 2.363 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли CsF (0.718 г, 4.73 ммоль). Смесь нагревали до 140°C в течение 2 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент 30-50% DCM в гексанах. Фракции продукта собирали и растворитель
удаляли под вакуумом с получением 1,5-дифтор-6-метоксиизохинолина (340 мг, выход 74%). MS m/z 196.2 (M++1).
Получение промежуточных соединений трипептида
Промежуточные соединения трипептида, описанные в этом разделе, могут быть использованы для получения соединений формулы I с помощью способов, описанных в настоящем документе. Элементы трипептида.
Получение (2S,4R)-метил 1-((2S,3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат.
Схема
Стадия 1.
O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилмочевины гексафторфосфат (HATU, 31.7 г, 83 ммоль) добавляли к раствору (2S,4R)-метил 4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата, HCl (16.68 г, 92 ммоль), (3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноевой кислоты (25 г, 83 ммоль) и NEt3 (34.9 мл, 250 ммоль) в DCM (250 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию промывали 1н. HCl (3X) и затем рассолом. Органические вещества высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 20-60% ацетон в гексанах, с получением целевого продукта (2S,4R)-метил 1-((2S,3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (10.8 г, выход 30%), MS m/z 427.2 (M++1) и побочного продукта ^^)-метил 1-((2R,3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (12 г, выход 34%). MS m/z 427.2 (М++1).
Общий способ получения трипептида
Получение трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-гидрокси-7,9-диметил-14a-(((1-метилцикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроцик-лопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат
Стадия 1.
(2S,4R)-Метил 1-((2S,3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоксилат (10.8 г, 25.3 ммоль) растворяли в THF (50 мл), MeOH (50 мл) и к этому раствору добавляли LiOH (2.425 г, 101 ммоль) в воде (50.0 мл).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный в результате водный остаток разбавляли водой и EtOAc. Смесь нейтрализовали 1н. HCl и доводили до pH ~2.5, смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой собирали, промывали рассолом, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (12 г, 29.1 ммоль, выход 115%) в виде желтого вязкого масла. MS m/z 413.2 (M++1).
Стадия 2.
HATU (7.60 г, 20.00 ммоль) добавляли к раствору (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((трет-бутоксикар-онил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (7.86 г, 19.05 ммоль), (1R,2S)-1-амино-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамида HCl (5.62 г, 20 ммоль) и основания Хунига (13.31 мл, 76 ммоль) в DCM (110 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию промывали 1н. HCl (3X) и затем рассо
лом. Органический слой собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент 20-60% ацетон в гексанах. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением трет-бутил ((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((1R,2S)-1-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-винилцик-лопропил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамата (9 г, выход 74.0%) в виде светло-оранжевой пены. MS: MS m/z 639.3 (M++1). Стадия 3.
Раствор трет-бутил ((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((1R,2S)-1-(((1-метилциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)пирролидин-1 -ил) -3, 5 -диметил-1 -оксонон-8-ен-2 -ил)карбамата (8.4 г, 13.15 ммоль) в DCE (1500 мл) продували азотом в течение 30 мин и затем добавляли (1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(о-изопропоксифенилметилен)рутений (катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения, 0.413 г, 0.657 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакцию концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент 20-60% ацетон в гексанах с получением трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-гидрокси-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,^,14,14^ 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (5.6 г, выход 70%) в виде коричневого твердого вещества. MS m/z 611.3 (M++1).
Получение трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-2-гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадека-гидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамата
Стадия 1.
HATU (11.61 г, 30.5 ммоль) добавляли к раствору (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((трет-бутокси-карбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (10.50 г, 25.5 ммоль), (1R,2S)-1 -амино-№(( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамида HCl (8.37 г, 28 ммоль) и триэтиламина (14.19 мл, 102 ммоль) в DCM (220 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию промывали 1н. HCl (3X) и затем рассолом и выпаривали на роторном испарителе. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 2040% ацетон в гексанах. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением целевого продукта трет-бутил ((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-(((1-(фторметил)циклопропил)суль-фонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1-оксо-нон-8-ен-2-ил)карбамата (15 г, выход 90%). MS m/z 657.3 (M++1).
Стадия 2.
Раствор трет-бутил ((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамата (7.5 г, 22.84 ммоль) в DCE (2855 мл) продували азотом в течение 30 мин и затем добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (0.718 г, 1.142 ммоль), реакцию нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакцию концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (2060% ацетон в гексанах) с получением трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (4 г, 6.36 ммоль, выход 27.9%). MS: MS m/z 629.3 (M++1).
Получение трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа Ипирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата
Стадия 1.
HATU (11.54 г, 30.4 ммоль) добавляли к раствору (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((трет-бутоксикар-бонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (10.44 г, 25.3 ммоль), (1R,2S)-1-амино-N-(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамида, р-толуолсуль-фонатная соль (11.17 г, 27.8 ммоль) и основания Хунига (17.67 мл, 101 ммоль) в DCM (200 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию промывали 1н. HCl (3X) и затем рассолом и выпаривали на роторном испарителе, очищали с получением конечного продукта трет-бутил ((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамо-ил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамат (14.8 г, 23.69 ммоль, выход 94%) в виде светло-оранжевой пены.
Стадия 2.
Раствор трет-бутил ((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карба-мата (9.5 г, 15.21 ммоль) в DCE (2500 мл) продували азотом в течение 30 мин и затем добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (0.574 г, 0.912 ммоль), реакцию нагревали до 80°C в течение 2 ч, затем охлаждали до 45°C и перемешивали в течение 2 дней. Реакцию концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% ацетона в гексанах) с получением продукта трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат (7 г). MS m/z 597.35 (M++1).
Получение (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-метил 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а] [ 1,4] диазациклопентадецин- 14а-карбоксилата
Стадия 1.
HATU (2.510 г, 6.60 ммоль) добавляли к раствору (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((трет-бутоксикарбо-нил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (2.269 г, 5.5 ммоль), (Ж^)-метил 1-амино-2-винилциклопропанкарбоксилата, HCl (1.172 г, 6.60 ммоль) и основания Хунига
(3.84 мл, 22.00 ммоль) в DCM (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию промывали 1н. HCl (3X) и затем рассолом и выпаривали на роторном испарителе, затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением продукта (Ж^)-метил 1-((2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилат (2.68 г, 5.00 ммоль, выход 91%) в виде светло-оранжевой пены. MS m/z 558.16 (М++23). Стадия 2.
Раствор (Ж^)-метил 1-((2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилата (2.68 г, 5 ммоль) в DCE (600 мл) продували азотом в течение 30 мин и затем добавляли катализатор Ховейды-Граббса 2-го поколения (0.189 г, 0.300 ммоль) и реакцию нагревали до 80°C в течение 2 ч. Реакцию концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% ацетон в гексанах) с получением 2.1 г продукта (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-метил 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксилат. MS m/z 530.18 (М++23).
Получение соединения 3116 и соединения 3117
Стадия 1.
К смеси трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-гидрокси-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопро-пил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (150 мг, 0.246 ммоль), 1-хлор-6-метокси-N,N-диметилизохинолин-3-амина (69.8 мг, 0.295 ммоль) и калия трет-бутоксида (138 мг, 1.228 ммоль) добавляли DMSO (5 мл) и затем смесь обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакцию быстро охлаждали водой, подкисляли 6н. HCl до pH 4 и экстрагировали EtOAc. Органический слой собирали, промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата, который использовали на следующей стадии как есть. MS m/z 811.6 (M++1).
Стадия 2.
трет-Бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат (50 мг, 0.062 ммоль) растворяли в DCM (4 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (TFA, 1 мл, 12.98 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли под вакуумом с получением (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14a-кар-
боксамида, TFA (51 мг), который использовали на следующей стадии как есть. MS m/z 711.1 (M++1). Стадия 3.
К раствору (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида, TFA (50 мг, 0.070 ммоль) и пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)карбоната (21.03 мг, 0.084 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли №этил^-изопропилпропан-2-амин (основание Хунига, 0.061 мл, 0.352 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 16 ч. После концентрирования сырое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка: Waters XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; колонка Guard: Waters XBridge C18, 19x10 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: вода; подвижная фаза В: ацетонитрил; буфер: 20-мМ ацетат аммония; градиент: 20-95% В на протяжении 20.5 мин, затем 7.0 мин удерживание при 95% В; скорость потока: 25 мл/мин. Соединение 3116 элюирует первым в описанных условиях, затем соединение 3117. Фракции, содержащие чистое соединение 3116, объединяли и концентрировали с помощью центробежного испарителя с получением 5.0 мг соединения 3116 в виде твердого вещества; фракции, содержащие чистое соединение 3117, объединяли и концентрировали с помощью центробежного испарителя с получением 8.6 мг соединения 3117 в виде твердого вещества.
Соединение 3116: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS m/z 865.5 (M++1).
Соединение 3117: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 11.05 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.76 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.95 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.65 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.60-5.46 (m, 1H), 5.03-4.92 (m, 1H), 4.53-4.40 (m, 2H), 3.95 (dd, J=11.4, 3.5 Гц, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.75-1.08 (m, 17H), 0.99-0.85 (m, 8H), 0.76 (t, J=11.7 Гц, 1H); MS m/z 865.5 (M++1).
Данные кристаллической структуры соединения 3117.
Условия кристаллизации для соединения 3117.
10 мг соединения 3117 растворяли в 1.5 мл метанола. Полученный в результате раствор медленно выпаривали при 2-5°C с получением твердой кристаллической формы. Размеры решетки: a = 14.7856(2) А, b = 24.3272(2) А, c = 25.8319(2) А, а = 90.0°, Р = 90.0°, Y = 90.0°.
Пространственная группа: P212121. Молекулы соединения/асимметричная ячейка: 2. Объем ячейки = 9292 (2) А3. Плотность (рассчитанная) = 1.294 г/см3.
Измерения указанной кристаллической формы проводили при температуре около -123°C. Рентгеновские измерения монокристалла.
Для сбора дифракционных данных использовали дифрактометр Bruker SMART APEX II, оборудованный графитовым монохроматором Mo Ка излучения (X = 0.71073 А) при -123°C. Полный набор данных был собран в режиме ю-сканирования в диапазоне 28 с расстоянием кристалл-детектор 4,0 см. Для эмпирической поправки на поглощение использовали методику SADABS, относящуюся к дифрактомет-ру (Bruker AXS. 1998, SMART and SAINTPLUS. Area Detector Control and Integration Software, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA). Окончательные параметры элементарной ячейки были определены с использованием всего набора данных.
Все структуры были определены прямыми методами и уточнены с помощью методов наименьших квадратов полных матриц, используя пакет программного обеспечения SHELXTL (Sheldrick, G.M., 2008, SHELXTL. Structure Determination Programs. Version 6.10, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA). Функция, сведенная к минимуму при уточнениях, представляла собой Sw(|Fo| - |Fc|)2. R определено как S||Fo| -|Fc||/E|Fo|, при этом Rw = [Ew(|Fo| - |Fc|)2/Ew(|Fo|2]1/2, где w является соответствующей весовой функцией, основанной на ошибках в наблюдаемых интенсивностях. Дифференциальные карты FOURIER(r) были исследованы на всех стадиях уточнения. Все неводородные атомы были скорректированы, учитывая па
раметры анизотропных температурных деформаций. Атомы водорода, связанные с водородным связыванием, были расположены в конечных дифференциальных картах FOURIER(r), в то время как положения других атомов водорода были рассчитаны согласно теоретической геометрии со стандартными длинами и углами связи. Они были заданы как изотропные тепловые факторы и включены в расчеты структурного фактора с фиксированными параметрами.
Таблица 1а
Дробные атомные координаты для соединения 3117 при Т = -123°С
Атом
Атом
S(1A>
0 0898(2)
0.2239(1)
00621(1)
S(1B)
0,3016(2)
0 1467(1)
04300(1)
F(1A>
0.2852(4)
0.6576(2)
0.3427(2)
F(1B)
0,3698(4)
0.5653(3)
0.1181(2)
F(2A>
0.2178(4)
0.7290(2)
0.3719(2)
F(2B)
03228(4)
0.6371(2)
0.1560(2)
F(3A)
0.2678(4)
0.7276(2)
0.2935(2)
F(3B)
0 4524(4)
0.6380(3)
0.1207(2)
0(1A)
45,0071(5)
02396(3)
00678(2)
0(1B)
0,3293(4)
00911(2)
0,4185(2)
0(2A)
0 1222(6)
0 1744(2)
00831(2)
0(2B)
0.3596(4)
0 1813(2)
0,4606(2)
0(3A)
02893(5)
02421(2)
00952(2)
0(3B)
0,1978(4)
0 1244(2)
0,3297(2)
0(4A)
0.1992(4)
0.4762(2)
0.1854(2)
0(4B)
0 2902(4)
0.3672(2)
0 2663(2)
0(5A)
0.0818(4)
0.3723(2)
0.1219(2)
0(5B)
0,3271(3)
0.2855(2)
03539(2)
0(6A)
-0,0636(4)
04491(2)
02816(2)
0(6B)
0,6104(3)
0 3665(2)
0,2810(2)
0(7A)
00227(5)
06145(2)
02482(2)
0(7B)
0,4462(4)
0.5345(2)
0,2943(2)
0(8A)
0 1646(4)
0.6437(2)
0.2677(2)
0(8B)
0,3675(3)
0 5559(2)
0,2211(2)
0(9A)
-0 0259(4)
0.5403(2)
0.5073(2)
0(9B)
0 7840(5)
0.4716(2)
0 0805(2)
N(1A)
0.1456(6)
0.2754(3)
0.0901(2)
N(1B)
0 2903(4)
0.1811(2)
03753(2)
N(2A)
0.0519(4)
0.4568(2)
0.1952(2)
N(2B)
0,4219(4)
0.3686(2)
0,3084(2)
N(3A)
0 1988(5)
03474(2)
0 1729(2)
N(3B)
0,3335(4)
02353(2)
0,2809(2)
N(4A)
-0 1351(4)
0.3777(3)
0.3226(2)
N(4B)
0 6583(4)
0.4504(3)
03138(3)
N(5A)
-0.2061(5)
0.3052(3)
0.3643(2)
N(5B)
0,7005(5)
0.5342(3)
0,3476(3)
N(6A)
0.1453(4)
0.5867(2)
0.2031(2)
N(6B)
0 3221(4)
0.4865(2)
0.2694(2)
Q1A)
0,1035(11)
0.1759(5)
-0,0317(4)
C(1B)
0,1950(5)
0.1462(3)
0,4586(3)
C(2A)
0 2056(11)
0.2025(5)
-0 0184(5)
C(2B)
0 1837(6)
0.1027(3)
0 5000(3)
C(3A)
0,1146(8)
0.2297(4)
-0,0029(3)
С(зв)
0,1379(6)
0.0977(3)
0,4491(3)
C(4A)
0,814(10)
0 2806(5)
-0,0283(4)
C(4B)
0,1529(7)
02016(3)
0,4636(3)
C(5A)
0,2336(8)
0.2767(3)
0.1039(3)
C(5B)
0,2440(6)
0.1651(3)
0,3315(3)
C(6A)
02573(6)
0.3297(3)
0.1316(3)
C(6B)
0 2492(5)
0.2067(3)
02887(3)
C(7A)
0,3551(7)
0.3455(4)
0.1378(4)
C(7B)
0,1910(5)
0.1966(3)
0,2426(3)
C(SA)
0,2980(7)
03758(3)
00980(3)
C(8B)
0,1646(5)
02413(3)
0,2795(3)
C(9A)
0,3114(7)
0 3684(4)
0 0411(4)
C(9B)
0,0845(5)
02373(3)
0,3126(3)
C(10A)
0 2687(9)
0.3925(5)
0.0056(4)
C(10B)
00523(5)
0.2766(3)
03435(3)
C(I1A)
0,1703(8)
0.4224(4)
0.0105(4)
C(UB)
0,0938(5)
0.3313(3)
0,3501(2)
C(12A)
0,1880(8)
04797(4)
0 0113(3)
C(12B)
0,1195(6)
03422(3)
0,4073(3)
C(13A)
0,1069(7)
0 5171(3)
00185(3)
C(i3B)
0,1535(6)
03988(3)
0,4203(3)
C(14A)
0,0285(8)
0 5055(5)
-0,0183(4)
C(14B)
0,1656(7)
04014(4)
0,4796(3)
C(I5A)
0 0747(6)
0.5187(3)
0.0753(3)
C(15B)
0 2438(6)
0.4135(3)
0 3931(3)
C(16A)
0 1260(6)
0.5592(3)
0.1111(3)
C(16B)
0 2344(5)
0.4492(3)
03445(3)
C(17A)
0,1104(6)
06193(3)
0 0960(3)
C(17B)
0,2084(6)
0 5076(3)
0,3576(3)
C(18A)
0,0970(5)
0 5502(3)
0 1673(3)
C(18B)
0,3218(5)
04491(3)
0,3134(3)
C(19A)
0 1186(6)
0.4917(3)
0.1835(3)
C(19B)
0 3429(6)
0.3914(3)
02939(3)
C(20A)
00759(5)
0.4002(3)
0.2106(2)
C(20B)
04405(5)
0.3109(3)
02929(3)
C(21A)
0,1181(6)
0 3719(3)
0 1642(3)
C(21B)
0,3621(5)
0 2766(3)
0,3109(3)
C(22A)
-0,0164(5)
03740(3)
02235(3)
C(22B)
0,5286(5)
02977(3)
0,3228(3)
C(23A)
-0,0799(6)
04231(3)
02324(3)
C(23B)
0,5715(6)
03544(3)
0,3303(3)
C(24A)
-0 0459(5)
0.4651(3)
0.1937(3)
C(24B)
0 4931(5)
0.3910(3)
03416(3)
C(25A)
-0 0946(5)
0.4256(3)
0.3254(3)
C(25B)
06502(5)
0.4174(3)
02744(3)
C(26A)
-0,1578(5)
03532(3)
03686(3)
C(26B)
0,6960(6)
0 5010(3)
0,3049(3)
C(27A)
-0,1358(5)
03769(3)
04164(3)
C(27B)
0,7248(5)
0 5162(3)
0,2575(3)
C(28A)
-0,0966(5)
04295(3)
04175(3)
C(28B)
0,7177(5)
04812(3)
0,2153(3)
C(29A)
-0 0785(5)
0.4563(3)
0.4652(3)
C(29B)
0 7467(6)
0.4941(3)
0 1645(3)
C(30A)
-0 0461(6)
0.5090(3)
0.4644(3)
C(30B)
07449(6)
0.4559(4)
0 1269(3)
C(31A)
-0,0308(5)
0 5365(3)
04173(3)
C(31B)
0,7103(7)
04039(4)
0,1349(3)
C(32A)
-0,0447(5)
0 5105(3)
0 3718(3)
C(32B)
0,6767(6)
03900(3)
0,1834(3)
C(33A)
-0 0779(5)
0.4561(3)
0.3710(3)
C(33B)
06772(5)
0.4280(3)
02232(3)
C(34A)
-0 0323(7)
0.5132(3)
0.5565(3)
C(34B)
0 7814(11)
0.4346(5)
0.0391(4)
C(35A)
-0 2071(6)
0.2750(3)
0.3159(3)
C(35B)
0 7480(7)
0.5860(3)
03432(3)
C(36A)
-0,2215(7)
0.2722(3)
04097(3)
C(36B)
0,6922(7)
0 5117(3)
0,3994(3)
C(37A)
0,1024(7)
0.6141(3)
0.2403(3)
C(37B)
0,3851(7)
0.5253(3)
0,2654(3)
C(38A)
0 1363(7)
0.6754(3)
0.3129(3)
C(38B)
04409(6)
0.5870(3)
0 1979(3)
C(39A)
0,0971(6)
0.6402(3)
0.3541(3)
C(39B)
0,5194(6)
0.5509(5)
0,1869(4)
С(40А)
00757(6)
0.7230(3)
02987(3)
C(40B)
0,4628(8)
0.6372(4)
0,2310(4)
С(41А)
02262(8)
0.6972(4)
03292(4)
C(41B)
0,3965(7)
0.6065(4)
0,1477(4)
O(IW)
0.4115(4)
0.2148(2)
0 1796(2)
0(4W)
0,4776(5)
0.1146(3)
0,1411(2)
0(2W)
41,0760(20)
0.3406(11)
0.0561(8)
0(5W)
04208(12)
0.3006(6)
0.4566(5)
0(3W)
0,3819(15)
0 1445(8)
0.0508(6)
H(1B)
0.3170
02135
0 3739
H(1A)
0 1140
0 3052
0,0967
H(2BA)
02356
0,0781
0,5071
H(IAA)
0 0 835
0 1433
-0.0118
H(2BB)
0 1461
0,1118
0.5305
H(IAB)
0,0820
0,1773
-0,0680
H(3B)
0.3680
0,2251
0,2548
H(2AA)
0,2422
0,1849
00092
H(3BA)
0.1610
0 0695
0,4247
Щ2АВ)
0,2406
0,2190
-0 0471
H(3BB)
0.0716
0 1032
04481
H(3A)
0,2163
0,3421
0,2051
Щ4ВА)
0.1382
0,2158
0.4292
H(4AA)
0.0152
0.2818
-0.0265
H(4BB)
0,0975
0 1988
0.4843
H(4AB)
0 1006
02809
-0.0646
H(4BC)
0 1953
0.2266
0.4808
H(4AC)
0 1066
0 3128
-0.0105
H(6B)
0,2803
0.4834
0.2453
H(6A)
0 2042
05906
0.1998
H(7BA)
0 1538
0.1627
0.2423
H(7AA)
0.4013
0.3196
0 1248
Щ7ВВ)
0,2148
0 2 077
0.2083
H(7AB)
0.3724
0.3657
0 1696
H(8B)
0,1773
0 2 792
0.2666
H(8A)
0.2797
04138
0.1085
H(9B)
0 0524
0.2035
0.3120
H(9A)
0.3566
0.3429
0.0307
H(10)
0,2967
0.3934
-0,0275
H(10A>
-0 0011
02688
03626
H(11A)
0,1315
0 4128
-0,0194
H(UC>
0.1487
0.3338
03283
H(11B)
0,1393
0 4109
0.0427
H(UD>
0.0508
0.3599
0.3383
H(12A)
0,2180
0.4897
-0,0216
H(12C>
0 1667
0 3153
0.4174
H(12B)
0 2314
0.4872
0.0396
H(12D)
00657
03347
0.4290
H(13)
0 1283
0.5551
0.0102
H(13A)
0.1066
0.4262
04099
Щ14А)
-0,065
0 4 742
-0,0053
H(14D)
0.2127
0.3755
0 4903
H(14B)
0,0522
04969
-0,0527
H(14E)
0 1084
0.3918
0.4966
H(14C)
-00106
0.5379
-0.0203
H(14F)
0 1832
04388
0.4897
H(15A)
0 0803
0.4812
0.0899
H(15C)
0 2749
03790
0.3835
H(15B)
0,0097
0.5285
0.0756
H(15D>
0.2830
0.4331
04182
H(16)
0,1922
05512
0.1083
H(16A)
0.1855
0.4332
03224
Щ17А)
0,11%
0 6237
0.0586
H(17D)
02012
05289
0.3257
H(17B)
0,0485
0.6300
0.1050
H(17E)
0 1513
0.5077
0.3769
H(17C)
0 1533
0.6428
0.1147
H(17F)
0.2559
0.5243
03789
H(18)
0,0304
05566
0.1706
H(18A)
0.3719
0.4605
0.3372
H(20)
0,1174
0.3998
0.2412
H(20A)
0.4495
03076
02546
H(22A)
-0,0381
0 3510
0.1944
H(22C>
0 5686
0.2732
0.3024
H(22B)
-00123
0.3509
0.2550
H(22D>
0.5152
0.2801
0.3565
H(23)
-0,1450
0.4135
0.2270
H(23A>
0.6174
0,3547
0.3587
H(24A)
-0,0704
04580
0.1587
H(24C>
0.4758
0.3890
0,3786
H(24B)
-0.0623
0,5029
0.2044
H(24D)
05068
0.4296
03325
H(27)
-0.1472
03576
0 4477
H(27A)
0 7505
0.5516
02528
H(29)
-0.0887
04379
0 4971
H(29A)
07678
0.5301
0 1569
H(31)
-0.0106
05735
04176
Щ31А)
0,7094
0.3779
0,1075
H(32)
-0.0322
0,5290
0,3402
H(32A)
0,6532
0,3542
0,1892
H(34A)
0 0115
0,4830
0,5579
H(34D)
0,7334
0.4076
0 0450
H(34B)
-0.0935
04986
0 5611
H(34E)
0 7694
0.4547
0 0070
H(34C)
-0.0191
05396
0 5842
H(34F)
0,8398
04157
0,0365
H(35A)
-0 1510
0 2538
0,3125
H(35D)
0,7141
06107
0,3203
Щ35В)
-0 2589
0,2499
0,3154
Щ35Е)
0,8084
0 5796
0,3287
H(35C)
-02119
0,3008
0,2869
H(35F)
0,7537
0.6028
0,3775
H(36A)
-0.2703
0.2460
0 4028
H(36D)
0 6553
0.4782
0 3983
H(36B)
-0.1660
02521
04184
Щ36Е)
0,6633
0 5388
0,4220
Щ36С)
-0 2385
0,2960
0,4387
H(36F)
0,7525
0,5028
0,4128
H(39A)
00391
0,6252
0,3424
H(39D)
0,4979
0,5156
0,1733
Щ39В)
0 1388
0,6099
0,3618
H(39E)
0 5 535
0.5446
02189
H(39C)
0.0876
0 6621
03855
H(39F)
0,5587
0,5685
0,1613
H(40A)
0.0179
0,7089
0,2857
H(40D)
0,4064
0,6540
0,2433
Щ40В)
0 1048
0,7452
0,2719
Щ40Е)
0,4994
06260
0,2608
H(40C)
00649
0,7457
0,3294
H(40F)
0 4 966
0 6640
02103
Соединение 3108 Соединение 3
Получение соединения 3108 и соединения 3109
Стадия 1.
Диастереомерную смесь трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата (50 мг) очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка: Waters XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; колонка Guard: Waters XBridge C18, 19x10 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А: вода с 20-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 20-мМ ацетатом аммония; градиент: 60-100% В на протяжении 12 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Диастереомеры разделяли и концентрировали с помощью центробежного испарителя с получением соединения 3108 (6.9 мг) и соединения 3109 (8.0 мг) соответственно.
Соединение 3108: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS m/z 811.7 (M++1).
Соединение 3109: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 7.79 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.21 (d, J=6.1 Гц, 1H), 6.94 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.62 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.08-4.94 (m, 1H), 4.58-4.36 (m, 2H), 3.95 (dd, J=11.3, 3.7 Гц, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, J=10.4, 8.9 Гц, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.73-2.56 (m, 2H), 2.41-2.23 (m, 2H), 1.96-0.81 (m, 30H), 0.73 (br. t, J=12.4 Гц, 1H); MS m/z 811.6 (M++1).
Получение соединения 5353 и соединения 5354
Схема
Стадия 1.
К смеси (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-метил 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксилата (152 мг, 0.3 ммоль), 1-фтор-4-метоксиизохинолина (128 мг, 0.720 ммоль) и t-BuOK (168 мг, 1.500 ммоль) добавляли DMSO (5 мл) и затем обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч. Реакцию быстро охлаждали водой, подкисляли 6н. HCl, экстрагировали EtOAc, промывали рассолом, высушивали над MgSO4. После концентрирования остатка (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоновую кислоту получали в виде твердого вещества (150 мг), которое использовали как есть. LC/MS: MS m/z (M+H)+ 651.23.
Стадия 2.
Смесь (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-
гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоновой кислоты (70 мг, 0.108 ммоль), CDI (34.9 мг, 0.215 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, добавляли циклобутансульфонамид (32.0 мг, 0.237 ммоль) с последующим добавлением DBU (0.036 мл, 0.237 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем ее концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 40% ацетон/гексан с выделением 70 мг диастереомеров трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклобутилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата, который использовали как есть.
Стадия 3.
К раствору трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклобутилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (50 мг, 0.065 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли TFA (0.050 мл, 0.651 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч и концентрировали с получением 51 мг сырого продукта (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(циклобутилсульфонил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамид, TFA, который использовали на следующей стадии как есть. LC/MS: MS m/z (M+H)+ 668.32.
Стадия 4.
Раствор (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(циклобутилсульфонил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида, TFA (46.9 мг, 0.06 ммоль), пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)карбоната (17.94 мг, 0.072 ммоль) и №этил-^изопропилпропан-2-амина (0.052 мл, 0.300 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) перемешивали в течение 16 ч. После концентрирования остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 12.2 мг соединения 5353 в виде твердого вещества и 17.2 мг соединения 5354 в виде твердого вещества соответственно.
Соединение 5353: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклобутилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат. LC/MS: MS m/z (M+H)+ 822.5.
Соединение 5354: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-
((циклобутилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен-
тадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) сдвиг 11.05 (s, 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.08 (dd, J=11.7, 8.4 Гц, 2H), 7.867.76 (m, 2H), 7.69-7.55 (m, 2H), 5.77 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=6.1 Гц, 1H), 5.00 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.61-4.45 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 (dd, J=11.7, 3.8 Гц, 1H), 3.70 (dd, J=10.8, 8.1 Гц, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.43-2.14 (m, 7H), 2.02-1.79 (m, 5H), 1.75-1.01 (m, 10H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.74 (t, J=12.4 Гц, 1H); LC/MS: MS m/z (M+H)+ 822.5.
Получение соединения 5351 и соединения 5352
Стадия 1.
Диастереомерную смесь трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклобутилсуль-фонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карба-мата (23.6 мг) очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1.6 мг соединения 5351 в виде твердого вещества и 6.1 мг соединения 5352 в виде твердого вещества соответственно.
Соединение 5351: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклобутилсульфонил)карба-моил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,
16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. LC/MS:
MS m/z (M+H)+ 768.5.
Соединение 5352: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклобутилсульфонил)карба-моил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.06 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.79 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.18 (d, J=7.3 Гц, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.00 (t, J=9.3 Гц, 1H), 4.60 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.22 (t, J=7.9 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.18 (d, J=5.2 Гц, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.41-2.14 (m, 7H), 2.011.00 (m, 17H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.72 (t, J=12.1 Гц, 1H); LC/MS: MS m/z (M+H)+
768.5.
Получение соединения 5116 и соединения 5117
Стадия 1.
Суспензию трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (220 мг, 0.280 ммоль) и 5% Pt(S)/C (27.3 мг, 7.00 мкмоль) в AcOEt (5 мл) гидрировали под давлением атмосферы 50 psi (фунт на кв.дюйм) H2 в течение 1 ч. После фильтрования через пробку, содержащую целит, промывая AcOEt, фильтрат концентрировали с получением 220 мг сырого продукта, который был использован на следующей стадии как есть. LC/MS: MS m/z (M+H)+ 788.40.
Стадия 2.
К раствору трет-бутил ((2R,6S,7R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (240 мг, 0.305 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавляли TFA (0.235 мл, 3.05 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч и концентрировали с получением 244 мг сырого продукта в виде TFA соли, который использовали на следующей стадии как есть. LC/MS: MS m/z (M+H)+ 688.24.
Стадия 3.
Раствор (2R,6S,7R,13aR,14aR,16aS)-6-амино-N-((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида (34.4 мг, 0.05 ммоль), пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)карбоната (14.95 мг, 0.060 ммоль) и №этил^-изопропилпропан-2-амина (0.044 мл, 0.250 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) перемешивали в течение 16 ч. После концентрирования остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с выходом 9.3 мг соединения 5116 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат в виде твердого вещества и 11.3 мг соединения 5117 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R, 9R, 13 aR, 14aR, 16aS)-14a-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[e]пир-роло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат в виде твердого вещества.
Соединение 5116: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1
(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS m/z
842.3 (M++1).
Соединение 5117: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.38 (s, 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=8.5 Гц, 1H), 8.10 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 4.84-4.74 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.69-4.59 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.57-4.43 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.70 (dd, J=10.8, 8.1 Гц, 1H), 2.60 (d, J=7.0 Гц, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.78 (d, J=6.4 Гц, 1H), 1.69 (d, J=12.2 Гц, 1H), 1.56 (br. s., 4H), 1.35 (s, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (d, J=11.6 Гц, 1H), 0.95 (d, J=6.7 Гц, 4H), 0.88 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.71 (t, J=12.2 Гц, 1Н); MS m/z 842.3 (M++1).
Получение соединения 5114 и соединения 5115
Суспензию трет-бутил ((2R,6S,7R, 13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-(((1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил) карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (15 мг, 0.019 ммоль) и 5% Pt(S)/C (1.862 мг, 0.477 мкмоль) в AcOEt (5 мл) гидрировали под давлением атмосферы H2 50 psi в течение 1 ч. После фильтрования через пробку, содержащую целит, промывая AcOEt, фильтрат концентрировали, остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ до 0.4 мг соединения 5114 трет-бутил ((2R,6S,7R,13aR, 14aR,16aS)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат в виде твердого вещества и 9.9 мг соединения 5115 трет-бутил ((2R,6S,7R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-меток-сиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат в виде твердого вещества соответственно.
Соединение 5114: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил) сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроцик-лопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS m/z 788.4 (M++1).
Соединение 5115: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил) сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроцик-лопропа[e]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.38 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.79 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.59 (t, J=7.3 Гц, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 4.79-4.65 (m, 1H), 4.59 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.763.65 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.27 (t, J=10.4 Гц, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.76 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.69 (d, J=10.7 Гц, 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 2H), 1.38 (br. s., 1H), 1.31 (br. s., 3H), 1.29-1.20 (m, 6H), 1.15 (s, 8H), 1.07-0.98 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.7 Гц, 4H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.79 (d, J=6.4 Гц, 1H), 0.73-0.64 (m, 1H); MS
m/z 788.5 (M++1).
Соединение 3001 и соединение 3002 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3001: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(диметиламино)-7-метокси-
Получение соединения 3001 и соединения 3002
хиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат; MS m/z 812.5 (M++1).
Соединение 3002: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(диметиламино)-7-меток-сихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 7.72 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.22 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.82 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.65 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.04-4.93 (m, 1H), 4.57 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.45 (t, J=8.5 Гц, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 3.24-3.16 (m, 6H), 2.75-2.58 (m, 2H), 2.41-2.24 (m, 2H), 1.98-0.67 (m, 31Н); MS m/z 812.5 (M++1).
Получение соединения 3003 и соединения 3004
Соединение 3003 и соединение 3004 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3003: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирро-ло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS m/z 866.5 (M++1).
Соединение 3004: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирро-ло [1,2-а][ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.69 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.83 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.69 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.58-5.47 (m, 1H), 5.03-4.92 (m, 1H), 4.60-4.42 (m, 2H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 3.25-3.14 (m, 6H), 2.722.58 (m, 2H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.74-0.70 (m, 26H); MS m/z 866.5 (M++1).
Получение соединения 3005 и соединения 3006
Соединение 3005 и соединение 3006 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3005: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(диметиламино)-7-метокси-хиназолин-4-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS m/z 830.5 (M++1).
Соединение 3006: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(диметиламино)-7-метокси-хиназолин-4-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 7.72 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.22 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.83 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.65 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.58-5.44 (m, 1H), 5.00 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.88-4.72 (m, 1H), 4.65-4.46 (m, 2H), 4.42 (t, J=8.1 Гц, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H), 3.21 (s, 6H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 2H), 1.97-1.76 (m, 2H), 1.73-0.66 (m, 26H);
MS m/z 830.5 (M++1).
Получение соединения 3007 и соединения 3008
Соединение 3007 и соединение 3008 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3007: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS m/z 903.5 (M++1).
Соединение 3008: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.07 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.51-8.41 (m, 2H), 7.98 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.32 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.22 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.14-7.04 (m, 3H), 6.06 (br. s., 1H), 5.60-5.48 (m, 1H), 4.99 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.83-4.72 (m, 1H), 4.69 (d, J=12.2 Гц, 1H), 4.53 (dd, J=9.3, 7.5 Гц, 1H), 4.02-3.93 (m, 4H), 3.70 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.46-2.24 (m, 2H), 1.97-1.76 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.49-0.69 (m, 32H); MS: MS m/z 903.5 (M++1).
Получение соединения 3009 и соединения ЗОЮ
Соединение 3009 и соединение 3010 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3009: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамо-ил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 884.4 (M++1).
Соединение 3010: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамо-ил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [ 1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (br. s, 1H), 9.04 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Гц, 1H), 6.84 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.69 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.56-5.47 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.88-4.72 (m, 1H), 4.63-4.42 (m, 3H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.72 (dd, J=10.8, 8.1 Гц, 1H), 3.21 (s, 6H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.41-2.23 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.61-1.08 (m, 18H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.75 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 884.4 (M++1).
Соединения 3011 и 3012 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3011: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-
Получение соединения ЗОН и соединения 3012
изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 957.5 (M++1).
Соединение 3012: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [ 1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.47 (d, J=8.9 Гц, 2H), 7.95 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.33 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 7.09 (d, J=8.9 Гц, 2H), 6.06 (br. s., 1H), 5.60-5.47 (m, 1H), 5.06-4.94 (m, 1H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.68-4.48 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (dd, J=10.5, 8.1 Гц, 1H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.46-2.26 (m, 2H), 1.97-1.79 (m, 2H), 1.76-0.69 (m, 33H); MS: MS m/z
957.5 (M++1).
Получение соединения 3013 и соединения 3014
Соединения 3013 и 3014 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3013: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил) сульфонил)карбамоил)-2-((7-метокси-2-(пирролидин-1-ил)хиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 856.4 (M++1).
Соединение 3014: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил) сульфонил)карбамоил)-2-((7-метокси-2-(пирролидин-1-ил)хиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 7.72 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.21 (d, J=7.3 Гц, 1H), 6.82 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.64 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.57-5.45 (m, 1H), 5.08-4.93 (m, 1H), 4.90-4.69 (m, 1H), 4.65-4.38 (m, 3H), 3.95 (dd, J=11.4, 3.5 Гц, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.7, 8.5 Гц, 1H), 3.58 (br. s., 4H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 2H), 2.02-1.07 (m, 25H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.73 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 856.4 (M++1).
Получение соединения 3015
Соединение 3015 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3015: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметоксихиназолин-4-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.19 (br. s., 1H), 7.11 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.96 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.58-5.45 (m, 1H), 5.09-4.95 (m, 1H), 4.89-4.72 (m, 1H), 4.70-4.40 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.94-3.87 (m, 4H), 3.67 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.41-2.22 (m, 2H), 1.95-0.66 (m, 28H); MS: MS m/z 817.4 (M++1).
Соединения 3016 и 3017 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3016: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5, 6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопента-децин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 889.5 (M++1).
Соединение 3017: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5, 6,7,8,9,10,11,13a,14,14а, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопента-децин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.22 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.47 (d, J=8.9 Гц, 2H), 7.98 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.32 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 6.03 (br. s., 1H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.14-5.02 (m, 1H), 4.76 (spt, J=6.0 Гц, 1H), 4.67 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.48 (t, J=8.5 Гц, 1H), 4.02-3.93 (m, 4H), 3.70 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 1.980.65 (m, 34H); MS: MS m/z 889.5 (M++1).
Получение соединения 3018 и соединения 3019
Соединения 3018 и 3019 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3018: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((7-метокси-2-(пирролидин-1-ил)хиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 910.4 (M++1).
Соединение 3019: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((7-метокси-2-(пирролидин-1-ил)хиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа Ипирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.26 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=1.9 Гц, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Гц, 1H), 6.83 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.67 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.58-5.45 (m, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.89-4.70 (m, 1H), 4.65-4.42 (m, 3H), 3.94 (dd, J=11.6, 3.4 Гц, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 3.59 (br. s., 4H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.37-2.22 (m, 2H), 2.02-1.09 (m, 22H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.75 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 910.4 (M++1).
Получение соединения 3020
Соединение 3020 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3020: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-
диметоксихиназолин-4-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-
5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а]
[ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8.41 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.78 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.11 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.99 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.51 (t, J=9.6 Гц, 1H), 5.35 (td, J=10.1, 5.8 Гц, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.53 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.44 (dd, J=9.5, 7.3 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (dd, J=11.4, 3.2 Гц, 1H), 3.66 (dd, J=10.5, 8.1 Гц, 1H), 2.51-2.46 (m, 1H), 2.40-2.18 (m, 3H), 1.89-1.75 (m, 3H), 1.43 (dd, J=8.1, 3.8 Гц, 1H), 1.38-1.17 (m, 12H), 1.05 (s, 3H), 0.92 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.90-0.82 (m, 5H), 0.66 (t, J=1.3 Гц, 1H); MS: MS m/z 871.4 (M++1).
Получение соединения 3021 и соединения 3022
Соединения 3021 и 3022 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3021: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 943.5 (M++1).
Соединение 3022: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.47 (d, J=8.9 Гц, 2H), 7.95 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.85 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.33 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 7.09 (d, J=9.2 Гц, 2H), 6.04 (br. s., 1H), 5.61-5.46 (m, 1H), 5.18-5.01 (m, 1H), 4.76 (spt, J=6,1 Гц, 1H), 4.61 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.52 (t, J=8.5 Гц, 1H), 4.01-3.93 (m, 4H), 3.69 (dd, J=10.7, 7.6 Гц, 1H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.472.36 (m, 1H), 2.29 (d, J=12.8 Гц, 1H), 1.99-0.67 (m, 31H); MS: MS m/z 943.5 (M++1).
Получение соединения 3023 и соединения 3024
Соединения 3023 и 3024 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3023: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-
бамат; MS: MS m/z 782.4 (M++1).
Соединение 3024: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-бамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.54 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.46 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.59-5.46 (m, J=4.6 Гц, 1H), 4.98 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.63 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 5H), 2.77-2.58 (m, 2H), 2.41-2.24 (m, 2H), 2.01-0.67 (m, 33H); MS: MS m/z 782.5 (M++1).
Соединения 3025 и 3026 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3025: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 768.4 (M++1).
Соединение 3026: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.03 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.54 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7.46 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 5.58-5.48 (m, 1H), 5.05 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.63 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.02-3.87 (m, 5H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.67-0.67 (m, 28H); MS: MS m/z 768.4 (M++1).
Получение соединения 3027 и соединения 3028
Соединения 3027 и 3028 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3027: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 836.4 (M++1).
Соединение 3028: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-?nui-2-((5-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-9 -метил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 16-диоксо -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.86 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.55 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.49 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.24 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.59-5.47 (m, 1H), 5.05-4.91 (m, 1H), 4.62-4.47 (m, 2H), 4.01-3.86 (m, 5H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.422.26 (m, 2H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.68-0.68 (m, 28H); MS: MS m/z 836.4 (M++1).
Соединения 3029 и 3030 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Получение соединения 3029 и соединения 3030
Соединение 3029: (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-N-(циклопропилсуль-фонил)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамид; MS: MS m/z 767.4 (М++1).
Соединение 3030: (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-N-(циклопропилсуль-фонил)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамид;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.54 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.44 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.23 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5.96 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.88-5.79 (m, 1H), 5.56-5.46 (m, 1H), 5.12-5.00 (m, 1H), 4.63 (d, J=10.4 Гц, 1H), 4.40 (dd, J=9.9, 7.2 Гц, 1H), 4.07 (t, J=10.2 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95-3.87 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.79-2.57 (m, 2H), 2.41-2.24 (m, 2H), 2.00-0.69 (m, 31H); MS: MS m/z 767,4 (M++1).
Получение соединения 3031 и соединения 3032
Соединения 3031 и 3032 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3031: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 822.4 (M++1).
Соединение 3032: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.04 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.86 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.55 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.49 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.24 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.60-5.47 (m, 1H), 5.06 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.56 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.953.86 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.67-0.67 (m, 25Н);
MS: MS m/z 822,4 (M++1).
Получение соединения 3033 и соединения 3034
Соединения 3033 и 3034 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3033: (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7-этил-2-((5-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамид; MS: MS m/z 781.5 (M++1).
Соединение 3034: (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7-этил-2-((5-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамид;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (s, 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.70 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.54 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.45 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.23 (d, J=7,6 Гц, 1H), 5.96 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.56-5.47 (m, 1H), 4.98 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.64 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.07 (t, J=10.1 Гц,
Соединения 3035 и 3036 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3035: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 768.4 (M++1).
Соединение 3036: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.71 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.53 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.46 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.18 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.58-5.47 (m, 1H), 5.09-4.90 (m, 1H), 4.61 (d, J=11.9 Гц, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 4H), 3.72 (t, J=9.5 Гц, 1H), 2.79-2.56 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 2H), 1.99-0.63 (m, 31H); MS: MS m/z 768.4 (M++1).
Получение соединения 3037 и соединения 3038
Соединения 3037 и 3038 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3037: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 822.4 (M++1).
Соединение 3038: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.03 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.83 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.54 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.49 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.24 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.54 (td, J=10.1, 6.1 Гц, 1H), 4.98 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.61-4.49 (m, 2H), 3.98 (s, ЗН), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.71 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.70 (dd, J=12.8, 7.3 Гц, 1H), 1.62 (dd, J=8.2, 5.2 Гц, 1H), 1.52 (dd, J=9.3, 5.3 Гц, 1H), 1.48-0.84 (m, 22Н), 0.76 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 822,4 (M++1).
Получение соединения 3039
Соединение 3039 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3039: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил) сульфонил)карбамоил)-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (s, 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.72 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.54 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.46 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.19 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.58-5.47 (m, 1H), 5.07-4.95 (m, 1H), 4.91-4.73 (m, 1H), 4.67-4.40 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.73 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 2.73-2.57 (m, 2Н), 2.36-2.24 (m, 2Н), 1.96-1.75 (m, 2Н), 1.69 (br. s., 1H), 1.60-0.83 (m, 24H), 0.73 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 786.4 (M++1).
Получение соединения 3040
Соединение 3040 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3040: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.69 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.54 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.49 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.24 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.57-5.46 (m, 1H), 5.00 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.92-4.71 (m, 1H), 4.65-4.44 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.71 (dd, J=10.8, 8.1 Гц, 1H), 2.71-2.59 (m, 2Н), 2.42-2.25 (m, 2Н), 1.96-1.79 (m, 2Н), 1.75-1.03 (m, 16Н), 0.99-0.85 (m, 6Н), 0.75 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 840.4 (M++1).
Получение соединения 3041 и соединения 3042
Соединения 3041 и 3042 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3041: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 848.5 (M++1).
Соединение 3042: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,^,14,14^ 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.22 (br. s., 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 8.06 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.22 (br. s., 1H), 7.10 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 5.605.46 (m, 1H), 5.15-5.00 (m, 1H), 4.71-4.57 (m, 1H), 4.51-4.39 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 4Н), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.44-2.23 (m, 2Н), 2.00-0.67 (m, 28H); MS: MS m/z 848.5 (M++1).
Получение соединения 3043 и соединения 3044
Соединения 3043 и 3044 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3043: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 902.4 (M++1).
Соединение 3044: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 2H), 8.03 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.13 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.59-5.48 (m, 1H), 5.07 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.57 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.50 (dd, J=10.1, 7.0 Гц, 1H), 4.01-3.89 (m, 4H), 3.74 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.43-2.25 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.73 (dd, J=12.7, 6.6 Гц, 1H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.50-0.84 (m, 19H), 0.76 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 902.4 (M++1).
Получение соединения 3045 и соединения 3046
Соединения 3045 и 3046 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3045: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диме-тил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 872.5 (M++1).
Соединение 3046: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 8.29-8.20 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46-7.33 (m, 4H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.6 Гц, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 5.59-5.41 (m, 1H), 5.19-4.99 (m, 1H), 4.70 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.60-4.38 (m, 2H), 3.99 (d, J=7.9 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (t, J=9.6 Гц, 1H), 2.98-2.83 (m, 1H), 2.79-2.60 (m, 2H), 2.45-2.20 (m, 2H), 2.05-0.29 (m, 27H); MS: MS m/z 872.5 (M++1).
Получение соединения 3047 и соединения 3048
Соединения 3047 и 3048 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3047: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло
пентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 894.6 (M++1).
Соединение 3048: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.24 (br. s., 1H), 8.78 (br. s., 1H), 8.22 (d, J=2.1 Гц, 1H), 8.16 (dd, J=8.5, 1.8 Гц, 1H), 8.05 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 5.55-5.40 (m, 1H), 5.34-5.06 (m, 1H), 4.58 (d, J=10.4 Гц, 1H), 4.43 (t, J=8.2 Гц, 1H), 4.01-3.89 (m, 7H), 3.81-3.72 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.43-2.23 (m, 2H), 1.99-0.63 (m, 28H); MS: MS m/z 894.5 (M++1).
Получение соединения 3049 и соединения 3050
Соединения 3049 и 3050 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3049: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 878.5 (M++1).
Соединение 3050: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.23 (br. s., 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.08-7.98 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.387.29 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.08 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 5.56-5.40 (m, 1H), 5.30-5.05 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 4.43 (t, J=8.5 Гц, 1H), 4.02-3.89 (m, 7H), 3.76 (dd, J=10.5, 8.7 Гц, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.44-2.23 (m, 2H), 2.00-0.62 (m, 28H); MS: MS m/z 878.6 (M++1).
Получение соединения 3051 и соединения 3052
Соединения 3051 и 3052 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3051: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 948.6 (M++1).
Соединение 3052: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 8.16 (d, J=2.1 Гц, 1H), 8.09 (dd, J=8.5, 2.1 Гц, 1H), 8.05 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.18 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.04 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.61-5.52 (m, 1H), 4.74 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.66-4.58 (m, 2Н), 4.08 (dd, J=11.6, 3.4 Гц, 1H), 3.95 (d, J=8.9 Гц, 6Н), 3.87 (d, J=10.7 Гц, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.79 (dd, J=13.9, 7.2 Гц, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.80 (dd, J=13.1, 5.2 Гц, 1H), 1.74 (dd, J=8.1, 5.3 Гц, 1H), 1.57 (dd, J=9.5, 5.2 Гц, 1H), 1.54-0.77 (m, 20H); MS: MS m/z 948.6 (M++1).
Получение соединения 3053 и соединения 3054
Соединения 3053 и 3054 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3053: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 918.5 (M++1).
Соединение 3054: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 8.16 (s, 1H), 8.08 (dd, J=8.9, 2.1 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.17 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.06 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 5.58-5.47 (m, 1H), 4.67 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.65-4.55 (m, 2Н), 4.10 (dd, J=11.6, 3.4 Гц, 1H), 3.99-3.91 (m, 7Н), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.80 (dd, J=13.7, 7.0 Гц, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.07-0.76 (m, 26Н), 0.41-0.29 (m, 2H); MS: MS m/z 918.5 (M++1).
Получение соединения 3055 и соединения 3056
Соединения 3055 и 3056 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3055: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 932.5 (M++1).
Соединение 3056: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [ 1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 8.05 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.01-7.89 (m, 2Н), 7.69 (s, 1H), 7.23 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.20 (t, J=8.7 Гц, 1H), 7.04 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.57 (td, J=9.9, 6.1 Гц, 1H), 4.74 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.67-4.58 (m, 2Н), 4.09 (dd, J=11.6, 3.7 Гц, 1H), 3.95 (d, J=2,7 Гц, 6Н), 3.87 (d, J=10.7 Гц, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.79 (dd, J=13.7, 7.3 Гц, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.49 (ddd, J=13.9, 10.1, 4.1 Гц, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.91-1.84 (m, 1H), 1.80 (dd, J=13.1, 5.5 Гц, 1H), 1.74 (dd, J=8.4, 5.3 Гц, 1H), 1.60-0.92 (m, 20Н), 0.83 (t, J=11.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 932.5 (M++1).
Получение соединения 3057 и соединения 3058
Соединения 3057 и 3058 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3057: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 902.6 (M++1).
Соединение 3058: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [ 1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 8.04 (d, J=8.9 Гц, 1H), 8.00-7.88 (m, 2Н), 7.69 (s, 1H), 7.23 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.19 (t, J=8.7 Гц, 1H), 7.06 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 5.54-5.45 (m, 1H), 4.67 (t, J=6.9 Гц, 1H), 4.64-4.55 (m, 2Н), 4.12 (dd, J=11.4, 3.5 Гц, 1H), 4.00-3.92 (m, 7Н), 2.91-2.76 (m, 2Н), 2.60-2.47 (m, 2Н), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.06-0.74 (m, 26Н), 0.41-0.29 (m, 2H); MS: MS m/z 902.6 (M++1).
Получение соединения 3059 и соединения 3060
Соединения 3059 и 3060 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3059: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 906.8 (M++1).
Соединение 3060: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.22 (br. s., 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.08-7.95 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.387.29 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.61 - 5.46 (m, 1H), 5.135.00 (m, 1H), 4.75 (spt, J=6.0 Гц, 1H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.45 (t, J=8.5 Гц, 1H), 4.01-3.88 (m, 4H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.79-2.62 (m, 2H), 2.43-2.24 (m, 2H), 2.02-0.63 (m, 34H); MS: MS m/z 906.8 (M++1).
Получение соединения 3061 и соединения 3062
Соединения 3061 и 3062 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3061: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 920.7 (M++1).
Соединение 3062: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.07 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.08-7.94 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.377.30 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.59-5.48 (m, 1H), 4.99 (t, J=9.3 Гц, 1H), 4.75 (spt, J=6.1 Гц, 1H), 4.61 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.49 (t, J=8.1 Гц, 1H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.92
Соединения 3063 и 3064 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3063: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 960.8 (M++1).
Соединение 3064: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.22 (s, 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.06-7.95 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.12 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.59-5.48 (m, 1H), 5.07 (t, J=9.3 Гц, 1H), 4.75 (spt, J=6.0 Гц, 1H), 4.62-4.45 (m, 2H), 4.01-3.89 (m, 4H), 3.74 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.42-2.24 (m, 2H), 1.99-0.70 (m, 31H); MS: MS m/z 960.8 (M++1).
Получение соединения 3065 и соединения 3066
Соединения 3065 и 3066 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3065: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 918.8 (M++1).
Соединение 3066: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.22 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 8.06 - 7.95 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (br. s., 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.11 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.63-5.42 (m, 1H), 5.19-5.00 (m, 1H), 4.75 (spt, J=6.1 Гц, 2H), 4.61-4.38 (m, 2H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (t, J=9.6 Гц, 1H), 3.52-3.41 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.45-2.22 (m, 2H), 2.01-0.65 (m, 27H), 0.35-0.18 (m, 4H); MS: MS m/z 918.9 (M++1).
Соединения 3067 и 3068 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и сле-
Получение соединения 3067 и соединения 3068
дуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3067: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 932.8 (M++1).
Соединение 3068: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.07 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.05-7.93 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.37-7.30 (m, 2Н), 7.11 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 5.61-5.48 (m, 1H), 5.074.95 (m, 1H), 4.75 (spt, J=6.1 Гц, 1H), 4.61-4.45 (m, 2H), 4.01 (dd, J=11.1, 3.2 Гц, 1H), 3.96-3.90 (m, 3H), 3.78 (dd, J=10.5, 8.7 Гц, 1H), 3.50-3.39 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.43-2.27 (m, 2H), 2.00-0.67 (m, 31Н), 0.340.17 (m, 4H); MS: MS m/z 932.9 (M++1).
Получение соединения 3069 и соединения 3070
Соединения 3069 и 3070 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3069: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 930.8 (M++1).
Соединение 3070: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа Ипирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.22 (br. s., 1H), 8.90 (br. s., 1H), 8.06 - 7.95 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.38-7.29 (m, 2Н), 7.14 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.60-5.44 (m, 1H), 5.17-5.02 (m, 1H), 4.82-4.66 (m, 2H), 4.57-4.40 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83-3.73 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.79-2.60 (m, 2H), 2.44-2.20 (m, 2H), 2.04-0.66 (m, 31H), 0.45-0.32 (m, 2H); MS: MS m/z 930.7 (M++1).
Получение соединения 3071 и соединения 3072
Соединения 3071 и 3072 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3071: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 944.8 (M++1).
Соединение 3072: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропаИпирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.07 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.04-7.94 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.37-7.28 (m, 2Н), 7.14 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 5.59-5.49 (m, 1H), 5.064.94 (m, 1H), 4.75 (spt, J=6.0 Гц, 1H), 4.68 (t, J=6.6 Гц, 1H), 4.55-4.46 (m, 2H), 4.01 (dd, J=11.1, 3.5 Гц, 1H),
Соединения 3073 и 3074 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3073: ^)-1ЛД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 946.7 (M++1).
Соединение 3074: да-1,1Д-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 8.10 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.05-7.95 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.06 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.60-5.45 (m, 1H), 5.18-5.01 (m, 1H), 4.82 (quin, J=6.9 Гц, 1H), 4.75 (spt, J=6.0 Гц, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.46 (t, J=8.2 Гц, 1H), 3.99 (d, J=7.9 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.78-2.59 (m, 2H), 2.44-2.23 (m, 2H), 2.01-0.66 (m, 28H); MS: MS m/z 946.7 (M++1).
Получение соединения 3075 и соединения 3076
Соединения 3075 и 3076 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3075: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 960.7 (M++1).
Соединение 3076: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.10 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.04-7.94 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 2Н), 7.06 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 5.60-5.47 (m, 1H), 5.06-4.96 (m, 1H), 4.86-4.69 (m, 2H), 4.64-4.44 (m, 2H), 4.01 (dd, J=11.0, 3.4 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.80-0.67 (m, 29H); MS: MS m/z 960.7
(M++1).
Соединения 3077 и 3078 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3077: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 974.8 (M++1).
Соединение 3078: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.10 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.04-7.94 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.06 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 5.60-5.47 (m, 1H), 5.06-4.96 (m, 1H), 4.86-4.69 (m, 2H), 4.64-4.44 (m, 2H), 4.01 (dd, J=11.0, 3.4 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.44-2.27 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.80-0.67 (m, 29H); MS: MS m/z 974.8
(M++1).
Соединения 3079 и 3080 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3079: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 916.7 (M++1).
Соединение 3080: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.24 (dd, J=8.9, 5.5 Гц, 2Н), 8.03 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.14 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.61-5.47 (m, 1H), 5.08-4.94 (m, 1H), 4.64-4.47 (m, 2H), 3.98 (dd, J=11.4, 3.2 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.79-2.62 (m, 2Н), 2.43-2.26 (m, 2Н), 1.96-0.70 (m, 28H); MS: MS m/z 916.7 (M++1).
Получение соединения 3081 и соединения 3082
Соединения 3081 и 3082 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3081: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 862.7.7 (M++1).
Соединение 3082: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.07 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.23 (dd, J=8.9, 5.8 Гц, 2Н), 8.06 (d,
J=9.2 Гц, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.21 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.10 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.60-5.48 (m, 1H), 5.05-4.93 (m, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.53-4.46 (m, 1H), 3.98 (dd, J=11.0, 3.1 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (dd, J=10.8, 8.4 Гц, 1H), 2.79-2.64 (m, 2Н), 2.43-2.26 (m, 2Н), 1.99-0.69 (m, 31H); MS: MS m/z 862.7 (M++1).
Получение соединения 3083
Соединение 3083 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3083: да-1Д,1-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.27-8.21 (m, 2H), 8.11 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.00 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.07 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 5.595.48 (m, 1H), 5.00 (t, J=9.2 Гц, 1H), 4.80 (dt, J=13.4, 6.7 Гц, 1H), 4.57 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.00 (dd, J=11.3, 3.4 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.79-2.63 (m, 2Н), 2.43-2.27 (m, 2H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.76-0.72 (m, 23H); MS: MS m/z 902.7 (M++1).
Получение соединения 3084 и соединения 3085
Соединения 3084 и 3085 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3084: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 874.8 (M++1).
Соединение 3085: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-фтор-фенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.07 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.23 (dd, J=8.5, 5.5 Гц, 2Н), 8.04 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.41-7.32 (m, J=17.7 Гц, 3H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 5.58-5.48 (m, 1H), 5.06-4.94 (m, 1H), 4.58 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.51 (t, J=8.1 Гц, 1H), 4.00 (dd, J=11.4, 3.2 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (dd, J=10.2, 8.7 Гц, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.79-2.63 (m, 2H), 2.43-2.27 (m, 2H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.77-0.66 (m, 23H), 0.37-0.16 (m, 4H); MS: MS m/z 874.8 (M++1).
Получение соединения 3086 и соединения 3087
Соединение 3086: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 886.7 (M++1).
Соединение 3087: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.07 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.29-8.19 (m, 2H), 8.03 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.595.46 (m, 1H), 5.08-4.94 (m, 1H), 4.69 (t, J=6.6 Гц, 1H), 4.58-4.44 (m, 2H), 4.00 (dd, J=11.4, 3.5 Гц, 1H), 3.963.91 (m, 3H), 3.79 (t, J=9.8 Гц, 1H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 2H), 2.03-1.77 (m, 4Н), 1.75-0.69 (m, 24Н), 0.43-0.32 (m, 2H); MS: MS m/z 886.8 (M++1).
Получение соединения 3088 и соединения 3089
Соединения 3088 и 3089 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3088: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-3-морфолиноизо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 853.8 (M++1).
Соединение 3089: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-3-морфолино-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.07 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 7.84 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.22 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.00 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.72 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.61-5.47 (m, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 4.52 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.43 (t, J=8.4 Гц, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 5H), 3.51-3.39 (m, 4H), 2.71 (br. s., 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.97-1.79 (m, 2H), 1.760.83 (m, 28H), 0.74 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 853.8 (M++1).
Получение соединения 3090 и соединения 3091
Соединения 3090 и 3091 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3090: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 865.8 (M++1).
Соединение 3091: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.54 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.57-5.45 (m, 1H), 5.12-4.94 (m, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 3.95 (dd, J=11.4, 3.5 Гц, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (t, J=4.7 Гц, 5H), 3.50-3.40 (m, 4H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.36-2.25 (m, 2H), 1.98-0.65 (m, 31H), 0.40-0.19 (m, 4H); MS: MS m/z 865.8 (M++1).
Соединения 3092 и 3093 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3092: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 893.6 (M++1).
Соединение 3093: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.78 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.01 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.70 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.59-5.47 (m, 1H), 5.03-4.92 (m, 2H), 4.51-4.39 (m, 2H), 3.95 (dd, J=11.4, 3.5 Гц, 1H), 3.87-3.80 (m, 4H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.503.39 (m, 4H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.41-2.22 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.55-0.70 (m, 21H); MS: MS m/z 893.7 (M++1).
Получение соединения 3094 и соединения 3095
Соединения 3094 и 3095 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3094: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-3 -морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 907.7 (M++1).
Соединение 3095: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-3 -морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.81 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.01 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.76 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.57-5.45 (m, 1H), 5.15-4.90 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 5H), 3.51-3.39 (m, 4Н), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.42-2.23 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.77-0.68 (m, 26H); MS: MS m/z 907.7 (M++1).
Соединения 3096 и 3097 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3096: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-
Получение соединения 3096 и соединения 3097
метокси-3 -морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 877.8 (M++1).
Соединение 3097: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-3 -морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.02 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.78 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.58-5.45 (m, 1H), 5.13-4.96 (m, 1H), 4.81 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.48-4.36 (m, 2H), 3.95 (dd, J=11.0, 3.4 Гц, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.833.75 (m, 5H), 3.50-3.41 (m, 4H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.08-1.79 (m, 4H), 1.72-1.09 (m, 15Н), 0.99-0.67 (m, 9H), 0.46-0.33 (m, 2H); MS: MS m/z 877.7 (M++1).
Получение соединения 3098 и соединения 3099
Соединения 3098 и 3099 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3098: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS:MS m/z 893.8 (M++1).
Соединение 3099: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.20 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.81 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.01 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.75 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.58-5.46 (m, 1H), 5.13-4.99 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 5H), 3.50-3.41 (m, 4H), 2.91 (s, 1H), 2.71-2.55 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 2Н), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.63-0.84 (m, 21H), 0.74 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 893.7 (M++1).
Получение соединения 3100 и соединения 3101
Соединения 3100 и 3101 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3100: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 899.8 (M++1).
Соединение 3101: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [ 1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.20 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.81 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.01 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.75 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.58-5.45 (m, 1H), 5.18-5.04 (m, 1H), 4.53-4.38 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 5H), 3.51-3.40 (m, 4Н), 2.91 (s, 1H), 2.69-2.55 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.65-0.85 (m, 15Н), 0.73 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 899.8 (M++1).
Соединения 3102 и 3103 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3102: (Д)-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 879.7 (M++1).
Соединение 3103: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.20 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 8.11 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.78 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.01 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.70 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.14-5.04 (m, 1H), 5.04-4.93 (m, 1H), 4.49-4.34 (m, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 4H), 3.79-3.75 (m, 4H), 3.53-3.39 (m, 4H), 2.91 (s, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.63-0.81 (m, 18H), 0.75 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 879.7 (M++1).
Получение соединения 3104 и соединения 3105
Соединения 3104 и 3105 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3104: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS:MS m/z 863.8 (M++1).
Соединение 3105: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.20 (br. s., 1H), 8.89 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.78 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.61-5.44 (m, 1H), 5.23-4.98 (m, 1H), 4.82 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.44-4.34 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, J=3.4 Гц, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.833.73 (m, 5H), 3.52-3.40 (m, 4H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.74-0.84 (m, 20H), 0.72 (t, J=12.4 Гц, 1H), 0.47-0.34 (m, 2H); MS: MS m/z 863.8 (M++1).
Соединения 3106 и 3107 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3106: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-
Получение соединения 3106 и соединения 3107
бамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-
бамат; MS: MS m/z 839.7 (M++1).
Соединение 3107: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.23 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 7.84 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.20 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.00 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.72 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 5.63-5.44 (m, 1H), 5.20-5.00 (m, 1H), 4.58-4.45 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81-3.73 (m, 5H), 3.52-3.39 (m, 4H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.34-2.19 (m, 2H), 2.01-0.84 (m, 31H), 0.71 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 839.6 (M++1).
Получение соединения 3110 и соединения 3111
Соединения 3110 и 3111 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3110: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 835.6 (M++1).
Соединение 3111: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [ 1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 7.76 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.45 (d, J=8.9 Гц, 1H), 6.96 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.68 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.60-5.48 (m, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.81 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.47-4.37 (m, 2H), 3.99 (dd, J=11.3, 3.7 Гц, 1H), 3.87-3.77 (m, 4Н), 3.11-3.05 (m, 6H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.08-1.80 (m, 4H), 1.72-1.09 (m, 16H), 0.97-0.85 (m, 8H), 0.75 (t, J=12.1 Гц, 1H), 0.47-0.32 (m, 2H); MS: MS m/z 835.5 (M++1).
Получение соединения 3112 и соединения 3113
Соединения 3112 и 3113 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3112: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметил-амино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 851.5 (M++1).
Соединение 3113: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметил-амино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (s, 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.9 Гц, 1H), 6.95 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.61 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.58-5.48 (m, 1H), 5.054.92 (m, 2H), 4.49-4.40 (m, 2H), 3.99 (dd, J=11.0, 3.7 Гц, 1H), 3.87-3.78 (m, 4H), 3.07 (s, 6H), 2.72-2.58 (m, 2Н), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.99-1.84 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.60 (d, J=5.5 Гц, 1H), 1.55-1.09 (m, 12Н), 0.970.73 (m, 9H); MS: MS m/z 851.5 (M++1).
Получение соединения 3114 и соединения 3115
Соединения 3114 и 3115 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3114: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR, 16aS,Z)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопро-пил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 871.6 (M++1).
Соединение 3115: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.76 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.95 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.65 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H), 3.95 (dd, J=11.3, 3.7 Гц, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.76-1.10 (m, 11H), 0.97-0.84 (m, 8H), 0.76 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 871.6 (M++1).
Получение соединения 3118 и соединения 3119
Соединения 3118 и 3119 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3118: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-3 -(пирролидин-1 -ил)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфо -нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 891.5 (M++1).
Соединение 3119: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-3 -(пирролидин-1 -ил)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфо -нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (s, 1H), 9.11 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.75 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.91 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.61 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.59-5.49 (m, 1H), 4.97 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.51-4.40 (m, 2H), 3.97 (dd, J=11.3, 3.7 Гц, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 3.52-3.39 (m, 4H), 2.75-2.59 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 6H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.56-1.23 (m, 14H), 1.20-1.09 (m, 1H), 0.98-0.86 (m, 8H), 0.76 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 891.5
(M++1).
Соединения 3120 и 3121 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3120: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-
Получение соединения 3120 и соединения 3121
моил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS:MS m/z 797.5 (M++1).
Соединение 3121: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.94 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.62 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.58-5.48 (m, 1H), 5.05 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.49 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.94 (dd, J=11.3, 3.5 Гц, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, J=10.5, 8.7 Гц, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 2Н), 2.36-2.23 (m, 2Н), 1.98-1.79 (m, 2Н), 1.71 (dd, J=12.5, 7.3 Гц, 1H), 1.64-1.50 (m, 2Н), 1.49-0.85 (m, 22Н), 0.73 (t, J=12.7 Гц, 1H); MS: MS m/z
797.5 (M++1).
Получение соединения 3122 и соединения 3123
Соединения 3122 и 3123 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3122: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметиламино)-6-метокси-изохинолин-1 -ил)окси) -14a-(((1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 829.5 (M++1).
Соединение 3123: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметиламино)-6-метокси-изохинолин-1 -ил)окси) -14a-(((1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 7.81 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.85 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.68 (d, J=8.9 Гц, 1H), 6.61 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.52 (td, J=10.0, 6.0 Гц, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.864.72 (m, 1H), 4.64-4.49 (m, 3H), 4.06 (dd, J=11.4, 3.8 Гц, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 2.72 (dd, J=13.7, 7.3 Гц, 1H), 2.63 (q, J=9.3 Гц, 1H), 2.45-2.31 (m, 2H), 1.97-1.08 (m, 21H), 1.02-0.95 (m, 6H), 0.85-0.76 (m, 1H); MS: MS m/z 829.5 (M++1).
Получение соединения 3124 и соединения 3125
Соединения 3125 и 3126 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3125: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметил-амино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 879.5 (M++1).
Соединение 3126: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметил-амино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8.2 Гц, 1H), 6.95 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.64 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.57-5.45 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.88-4.72 (m, 1H), 4.62-4.47 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 2H), 3.96 (dd, J=11.1, 3.5 Гц, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 1.98-1.79 (m, 2H), 1.75-1.08 (m, 19H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.91 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.76 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 879.5
(M++1).
Соединения 3126 и 3127 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3126: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 883.4 (M++1).
Соединение 3127: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) 5 7.81 (d, J=8.9 Гц, 1H), 6.87 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.64 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.57 (td, J=10.1, 5.8 Гц, 1H), 5.07 (t, J=9.5 Гц, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H), 4.67 (d, J=11.6 Гц, 1Н), 4.64-4.51 (m, 2Н), 4.04 (dd, J=11.3, 3.4 Гц, 1Н), 3.90-3.84 (m, 4H), 3.11 (s, 6H), 2.72 (dd, J=13.7, 7.0 Гц, 1Н), 2.65 (q, J=9.1 Гц, 1H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.02-1.38 (m, 12H), 1.32-1.11 (m, 6H), 1.00 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.98 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.86-0.76 (m, 1H); MS: MS m/z 883.7 (M++1).
Получение соединения 3128
Соединение 3128 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3128: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(диметил-амино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 7.79 (d, J=8.9 Гц, 1H), 6.87 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.61 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.57 (td, J=10.1, 5.6 Гц, 1H), 5.03 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.86-4.74 (m, 2H), 4.704.48 (m, 3H), 4.04 (dd, J=11.3, 3.7 Гц, 1H), 3.93 (d, J=11.0 Гц, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 2.73 (dd, J=13.9, 7.2 Гц, 1H), 2.65 (q, J=9.2 Гц, 1H), 2.47-2.32 (m, 2Н), 2.01-1.85 (m, 2Н), 1.79 (dd, J=13.3, 5.6 Гц, 1H), 1.731.37 (m, 6Н), 1.30-1.12 (m, 6Н), 1.06-0.94 (m, 6Н), 0.91-0.75 (m, 1H); MS: MS m/z 869.5 (M++1).
Получение соединения 3129 и соединения 3130
Соединения 3129 и 3130 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3129: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 851.1 (M++1).
Соединение 3130: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.76 (d, J=8.9 Гц, 1H), 6.95 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.65 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.62-5.44 (m, 1H), 5.21-4.98 (m, 1H), 4.43 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 3.94 (dd, J=11.1, 3.5 Гц, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.73 (br. s., 1H), 1.63-0.84 (m, 21H), 0.73 (t, J=11.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 851.1 (M++1).
Получение соединения 3131 и соединения 3132
Соединения 3131 и 3132 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3131: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 847.1 (M++1).
Соединение 3132: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 7.76 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.95 (d, J=2,4 Гц, 1H), 6.64 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.61-5.46 (m, 1H), 5.19-4.99 (m, 1H), 4.52-4.34 (m, 2H), 3.95 (dd, J=11.0, 3.4 Гц, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, J=10.5, 8.7 Гц, 1H), 3.07 (s, 6H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 2H), 2.31 (ddd, J=13.4, 9.8, 4.0 Гц, 2H), 1.99-0.85 (m, 27H), 0.75 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 847.1 (M++1).
Получение соединения 3133 и соединения 3134
Соединения 3133 и 3134 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3133: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 837.4 (M++1).
Соединение 3134: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (s, 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.73 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.95 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.61 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.59-5.48 (m, 1H), 5.06 (t, J=9.6 Гц, 1H), 5.00 (dt, J=13.6, 6.9 Гц, 1H), 4.47-4.37 (m, 2Н), 3.97 (dd, J=11.0, 3.4 Гц, 1H), 3.87-3.79 (m, 4Н), 3.07 (s, 6Н), 2.92 (d, J=8.2 Гц, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 2Н), 1.50-0.81 (m, 16Н), 0.77 (t, J=11.9 Гц, 1H); MS: MS m/z 837.7 (M++1).
Получение соединения 3135 и соединения 3136
Соединения 3135 и 3136 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3135: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 811.6 (M++1).
Соединение 3136: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., 1H), 9.09 (br. s., 1H), 7.91 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.08 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Гц, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 5.59-5.48 (m, 1H), 5.05-4.92 (m, 1H), 4.56-4.38 (m, 2H), 3.97-3.87 (m, 4H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.70 (br. s., 2H), 2.432.19 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.54-1.06 (m, 18H), 0.98-0.84 (m, 8H), 0.73 (t, J=11.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 811.6 (M++1).
Получение соединения 3137 и соединения 3138
Соединения 3137 и 3138 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3137: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 865.6 (M++1).
Соединение 3138: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирро-ло [1,2-a][ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.83 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1H), 6.92 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.58-5.47 (m, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.54-4.40 (m, 2Н), 3.98-3.86 (m, 4H), 3.72 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 3.05 (s, 6H), 2.73-2.54 (m, 2H), 2.42-2.21 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.55-1.09 (m, 15Н), 0.980.84 (m, 8Н), 0.75 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 865.6 (M++1).
Получение соединения 3139 и соединения 3140
Соединения 3139 и 3140 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3139: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16
диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS m/z 866.5 (M++1).
Соединение 3140: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.82 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.18 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.57-5.45 (m, 1H), 5.10-4.93 (m, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.19 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.71 (dd, J=10.5, 8.1 Гц, 1H), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.37-2.23 (m, 2H), 1.94-1.08 (m, 22H), 0.98-0.84 (m, 8H), 0.73 (br. s., 1H); MS:
MS m/z 866.5 (M++1).
Получение соединения 3141 и соединения 3142
Соединения 3141 и 3142 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3141: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метокси-изохинолин-1 -ил)окси) -14a-(((1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 829.6 (M++1).
Соединение 3142: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метокси-изохинолин-1 -ил)окси) -14a-(((1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 7.91 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Гц, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 5.59-5.45 (m, 1H), 4.99 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.90-4.72 (m, 1H), 4.64-4.36 (m, 3H), 3.96-3.86 (m, 4H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.73-2.54 (m, 2H), 2.37-2.20 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.61-1.04 (m, 18H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.73 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 829.6 (M++1).
Получение соединения 3143 и соединения 3144
Соединения 3143 и 3144 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3143: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 883.6 (M++1).
Соединение 3144: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа Ипирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.88 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.83 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.11 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Гц, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 5.58-5.46 (m, 1H), 4.99 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.90-4.73 (m, 1H), 4.63-4.41 (m, 3H), 3.96-3.86 (m, 4H), 3.73 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 3.06 (s, 6Н), 2.66 (q, J=9.1 Гц, 1H), 2.59 (dd, J=13.6, 6.6 Гц, 1H), 2.40-2.21 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 2Н), 1.70 (dd, J=12.8, 6.4 Гц, 1H), 1.60-1.08 (m, 15Н), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.74 (t, J=12.4 Гц, 1H);
MS: MS m/z 883.6 (M++1).
Соединения 3145 и 3146 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3145: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 804.4 (M++1).
Соединение 3146: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.30 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.17 (dd, J=9.2, 5.8 Гц, 1H), 7.747.66 (m, 2H), 7.48 (td, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 7.16 (br. s., 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.07-4.92 (m, 1H), 4.91-4.71 (m, 1H), 4.68-4.40 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (dd, J=11.7, 3.2 Гц, 1H), 3.68 (dd, J=10.5, 8.7 Гц, 1H), 2.73-2.56 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 2H), 1.95-1.64 (m, 3H), 1.62-1.01 (m, 18H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.87 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.77-0.65 (m, 1H); MS: MS m/z 804.4 (M++1). Получение соединения 3147 и соединения 3148
Соединения 3147 и 3148 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3147: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS:MS m/z 772.5 (M++1).
Соединение 3148: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.49 (t, J=8.7 Гц, 1H), 7.38 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.15 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.59-5.45 (m, 1H), 5.16-5.00 (m, 1H), 4.61 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.48 (dd, J=9.8, 7.3 Гц, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (dd, J=11.3, 3.4 Гц, 1H), 3.68 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.37-2.23 (m, 2H), 1.91 (d, J=9.8 Гц, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.47-0.80 (m, 22H), 0.71 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 112.5 (M++1).
Соединения 3149 и 3150 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3149: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-
Получение соединения 3149 и соединения 3150
пропилсульфонил)карбамоил)-2-((5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS m/z 826.5 (M++1).
Соединение 3150: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 2H), 5.88 (t, J=3.4 Гц, 1H), 5.59 (td, J=10.2, 5.8 Гц, 1H), 5.14 (br. s., 1H), 4.74 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.01 (dd, J=11.7, 3.2 Гц, 1H), 3.79 (d, J=10.7 Гц, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.74 (dd, J=14.0, 7.0 Гц, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.50-2.33 (m, 2Н), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 3H), 1.58 (dd, J=9.6, 5.3 Гц, 1H), 1.53-1.41 (m, 2Н), 1.37-1.17 (m, 5Н), 1.13-1.04 (m, 2Н), 1.04-0.91 (m, 9Н), 0.85-0.77 (m, 1H); MS: MS m/z 826.5 (M++1).
Получение соединения 3151 и соединения 3152
Соединения 3151 и 3152 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3151: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS:MS m/z 796.5 (M++1).
Соединение 3152: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 8.04-7.95 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 2H), 5.90 (br. s., 1H), 5.56 (td, J=10.1,6.1 Гц, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.66-4.58 (m, 3H), 4.51 (t, J=6.9 Гц, 1H), 4.06-3.99 (m, 4H), 3.88 (d, J=11.0 Гц, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.73 (dd, J=13.7, 7.0 Гц, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.44 (ddd, J=13.7, 10.1, 4.3 Гц, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.86 (d, J=6.1 Гц, 1H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.64 (d, J=14.6 Гц, 1H), 1.58 (dd, J=9.5, 5.2 Гц, 1H), 1.52-0.90 (m, 15H), 0.84-0.75 (m, 1H), 0.38-0.29 (m, 1H), 0.26 (q, J=4.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 796.5 (M++1).
Получение соединения 3153 и соединения 3154
Соединения 3153 и 3154 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3153: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 786.6 (M++1).
Соединение 3154: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.51 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.28 (dd, J=9.2, 1.8 Гц, 1H), 7.21 (dd, J=11.3, 2.1 Гц, 1H), 7.17 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.58-5.45 (m, 1H), 5.11-4.90 (m, 1H), 4.61 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.49 (t, J=6.9 Гц, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.74-2.55 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.97-1.04 (m, 24Н), 0.93 (d, J=7.0
Соединения 3155 и 3156 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3155: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 840.7 (M++1).
Соединение 3156: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.02 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.83 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.52 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.23 (dd, J=11.1, 2.3 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.61-5.45 (m, 1H), 5.10-4.87 (m, 1H), 4.63-4.45 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.69 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.73-2.56 (m, 2H), 2.37-2.23 (m, 2H), 1.95-0.83 (m, 27H), 0.80-0.69 (m, 1H); MS: MS m/z 840.7 (M++1).
Получение соединения 3157 и соединения 3158
Соединения 3157 и 3158 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3157: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 826.6 (M++1).
Соединение 3158: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.01 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.01 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.52 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.36 (dd, J=9.5, 2.1 Гц, 1H), 7.22 (dd, J=11.3, 2.1 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.59-5.47 (m, 1H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.78 (quin, J=6.9 Гц, 1H), 4.56 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.78 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.66 (br. s., 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.49-1.07 (m, 11H), 0.98-0.85 (m, 8Н), 0.78 (t, J=11.3 Гц, 1H); MS: MS m/z 826.6 (M++1).
Получение соединения 3159 и соединения 3160
дуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3159: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 810.7 (M++1).
Соединение 3160: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.52 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.41 (br. s., 1H), 7.35 (dd, J=9.3, 2.0 Гц, 1H), 7.24 (dd, J=11.3, 2.1 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.60-5.43 (m, 1H), 5.06-4.93 (m, 1H), 4.70 (t, J=6.9 Гц, 1H), 4.59-4.40 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.74 (dd, J=10.7, 8.5 Гц, 1H), 2.74-2.56 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 2H), 2.01-1.07 (m, 19H), 0.97-0.82 (m, 8H), 0.74 (br. s., 1H), 0.42-0.30 (m, 2H); MS: MS m/z 810.7 (M++1).
Получение соединения 3161 и соединения 3162
Соединения 3161 и 3162 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3161: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 798.7 (M++1).
Соединение 3162: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.54 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.51 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7.38 (dd, J=9.5, 2.1 Гц, 1H), 7.23 (dd, J=11.3, 2.1 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.62-5.46 (m, 1H), 5.10-4.91 (m, 1H), 4.58 (d, J=9.8 Гц, 1H), 4.51-4.39 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.75 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 3.55-3.43 (m, 2Н), 2.64 (d, J=15.9 Гц, 2Н), 2.36-2.21 (m, 2Н), 1.99-0.84 (m, 24H), 0.75 (t, J=11.9 Гц, 1H), 0.35-0.15 (m, 4H); MS: MS m/z 798.7 (M++1).
Получение соединения 3163 и соединения 3164
Соединения 3163 и 3164 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3163: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-бамат; MS:MS m/z 772.7 (M++1).
Соединение 3164: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.51 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 5.80 (br. s., 1H), 5.56-5.45 (m, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.60 (d, J=7.9 Гц, 1H), 4.51-4.39 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (dd, J=11.1, 2.9 Гц, 1H), 3.68 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H),
Соединения 3165 и 3166 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3165: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 826.6 (M++1).
Соединение 3166: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (s, 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.52 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.28 (dd, J=9.3, 2.0 Гц, 1H), 7.23 (dd, J=11.3, 2.1 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.585.48 (m, 1H), 5.06 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.61-4.44 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (dd, J=11.4, 3.2 Гц, 1H), 3.69 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.51-0.96 (m, 13H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.75 (t, J=12.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 826.6 (M++1).
Получение соединения 3167 и соединения 3168
Соединения 3167 и 3168 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3167: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS:MS m/z 796.5 (M++1).
Соединение 3168: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (s, 1H), 8.91 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.52 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.24 (dd, J=11.3, 2.1 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.59-5.47 (m, 1H), 5.07 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.72 (t, J=6.9 Гц, 1H), 4.53 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (dd, J=11.1, 2.9 Гц, 1H), 3.74 (dd, J=10.5, 8.7 Гц, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.73-0.96 (m, 14H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.74 (t, J=12.4 Гц, 1H), 0.41-0.32 (m, 2H); MS: MS m/z 796.5 (M++1).
Получение соединения 3169 и соединения 3170
Соединения 3169 и 3170 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3169: ^)-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS:MS m/z 812.5 (M++1).
Соединение 3170: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.16 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.01 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.52 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=9.5, 2.1 Гц, 1H), 7.22 (dd, J=11.1, 2.3 Гц, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.575.47 (m, 1H), 5.07 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.81 (dt, J=13.5, 6.8 Гц, 1H), 4.55 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.44 (dd, J=10.2, 7.2 Гц, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (dd, J=11.1, 2.9 Гц, 1H), 3.78 (dd, J=10.5, 7.8 Гц, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.702.59 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.02-1.81 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.50-1.31 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.7 Гц, 3H), 1.20-0.86 (m, 11H), 0.77 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 812.4 (M++1).
Получение соединения 3171 и соединения 3172
Соединения 3171 и 3172 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3171: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS:MS m/z 784.5 (M++1).
Соединение 3172: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.17 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.51 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=9.6, 2.0 Гц, 1H), 7.23 (dd, J=11.3, 2.1 Гц, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.13-5.01 (m, 1H), 4.59 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.49-4.37 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (dd, J=11.3, 3.1 Гц, 1H), 3.75 (dd, J=10.4, 8.2 Гц, 1H), 3.55-3.44 (m, 2Н), 2.91 (s, 1H), 2.64 (d, J=12.8 Гц, 2Н), 2.35-2.23 (m, 2H), 1.99-1.79 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.64-1.51 (m, 2Н), 1.49-1.32 (m, 2Н), 1.25-0.88 (m, 14Н), 0.75 (t, J=12.1 Гц, 1H), 0.36-0.18 (m, 4H); MS: MS m/z 784.5 (M++1).
Получение соединения 3173 и соединения 3174
Соединения 3173 и 3174 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3173: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-
6-ил)карбамат; MS: MS m/z 804.4 (M++1).
Соединение 3174: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.51 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 5.81 (br. s., 1H), 5.59-5.46 (m, 1H), 5.07-4.95 (m, 1H), 4.914.71 (m, 1H), 4.67-4.40 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.91-3.88 (m, J=8.5 Гц, 1H), 3.68 (dd, J=10.4, 8.2 Гц, 1H), 2.732.56 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.92-1.64 (m, 3H), 1.61-1.04 (m, 18H), 0.93 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.73 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 804.4 (M++1).
Получение соединения 3175 и соединения 3176
Соединения 3175 и 3176 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3175: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 858.4 (M++1).
Соединение 3176: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (s, 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.85 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.52 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.29 (dd, J=9.2, 1.8 Гц, 1H), 7.23 (dd, J=11.3, 2.1 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.575.44 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.93-4.72 (m, 1H), 4.64-4.45 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.69 (dd, J=10.5, 8.1 Гц, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.60-1.08 (m, 15H), 0.94 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.75 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 858.4 (M++1).
Получение соединения 3177 и соединения 3178
Соединения 3177 и 3178 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3177: да-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 858.4 (M++1).
Соединение 3178: да-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.25 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.01 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.52 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=9.6, 2.0 Гц, 1H), 7.22 (dd, J=11.1, 2.3 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.07-4.97 (m, 1H), 4.91-4.72 (m, 2H), 4.64-4.40 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.79 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.63 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 2.34-2.24 (m, 2H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.59-1.10 (m, 12Н), 0.93 (t, J=7.5 Гц, 6Н), 0.77 (t, J=11.6 Гц, 1H); MS: MS m/z 858.4 (M++1).
Получение соединения 3179 и соединения 3180
Соединения 3179 и 3180 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3179: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 854.4 (M++1).
Соединение 3180: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 7.96 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.57 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.34 (dd, J=9.2, 2.1 Гц, 1H), 7.02 (dd, J=11.0, 2.1 Гц, 1H), 5.88 (t, J=3.4 Гц, 1H), 5.56 (td, J=10.2, 5.8 Гц, 1H), 5.14 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.88-4.74 (m, 1H), 4.71 (d, J=11.9 Гц, 1H), 4.66 - 4.51 (m, 2Н), 4.04-3.99 (m, 4Н), 3.82 (d, J=10.7 Гц, 1H), 2.72 (dd, J=14.0, 7.3 Гц, 1H), 2.63 (q, J=9.2 Гц, 1H), 2.45 (ddd, J=14.0, 10.1, 4.0 Гц, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.98-1.77 (m, 4Н), 1.72-1.40 (m, 9Н), 1.33-1.10 (m, 6Н), 1.03-0.96 (m, 8Н), 0.81 (t, J=12.3 Гц, 1H); MS: MS m/z 854.4 (M++1).
Получение соединения 3181 и соединения 3181
Соединения 3181 и 3182 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3181: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 906.8 (M++1).
Соединение 3182: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.23 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.85 (s, 1H), 7.71 (d, J=11.3 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.06 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 5.96 (br. s., 1H), 5.59-5.47 (m, 1H), 5.07 (t, J=8.5 Гц, 1H), 4.72 (spt, J=6.1 Гц, 1H), 4.60 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.94 (dd, J=11.0, 3.1 Гц, 1H), 3.72 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 2Н), 2.42-2.25 (m, 2Н), 1.98-1.68 (m, 3H), 1.66-1.51 (m, 2Н), 1.49-0.84 (m, 28Н), 0.75 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS:
MS m/z 906.8 (M++1).
Получение соединения 3183 и соединения 3184
дуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3183: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 920.8 (M++1).
Соединение 3184: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.07 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.09 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.85 (s, 1H), 7.71 (d, J=11.3 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.22 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.06 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 5.97 (br. s., 1H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.06-4.94 (m, 1H), 4.72 (spt, J=6.0 Гц, 1H), 4.60 (d, J=13.4 Гц, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (dd, J=11.3, 3.1 Гц, 1H), 3.72 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 2.79-2.62 (m, 2H), 2.43-2.27 (m, 2Н), 1.970.84 (m, 36Н), 0.75 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 920.8 (M++1).
Получение соединения 3185 и соединения 3186
Соединения 3185 и 3186 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3185: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS m/z 974.7 (M++1).
Соединение 3186: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.06 (s, 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.09 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.07 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 5.98 (br. s., 1H), 5.54 (d, J=5.5 Гц, 1H), 5.00 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.73 (spt, J=6.1 Гц, 1H), 4.59-4.48 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (dd, J=11.4, 3.2 Гц, 1H), 3.74 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.41-2.27 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.50-1.09 (m, 28H), 0.99-0.85 (m, 8H), 0.78 (t, J=12.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 974.7
(M++1).
Соединения 3187 и 3188 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3187: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 930.7 (M++1).
Соединение 3188: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил) окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d,
J=11.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.47 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.07 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 5.94 (br. s., 1H), 5.585.48 (m, 1H), 5.08 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.84 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.72 (spt, J=6.0 Гц, 1H), 4.55 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.45 (dd, J=10.1, 7.0 Гц, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (dd, J=11.1, 3.2 Гц, 1H), 3.77 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.972.88 (m, 1H), 2.80-2.64 (m, 2Н), 2.42-2.22 (m, 2Н), 2.06-1.79 (m, 4Н), 1.75-0.86 (m, 26Н), 0.76 (t, J=12.4 Гц, 1H), 0.47-0.34 (m, 2H); MS: MS m/z 930.7 (M++1). Получение соединения 3189 и соединения 3190
Соединения 3189 и 3190 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3189: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 960.8 (M++1).
Соединение 3190: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил) окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.87 (s, 2H), 7.71 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.07 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 5.96 (br. s., 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 5.08 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.73 (spt, J=6.0 Гц, 1H), 4.59-4.44 (m, 2Н), 4.01 (s, 3H), 3.95 (dd, J=11.4, 3.2 Гц, 1H), 3.74 (dd, J=10.7, 7.6 Гц, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.80-2.63 (m, 2Н), 2.44-2.24 (m, 2Н), 1.99-1.81 (m, 2Н), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 2Н), 1.51-0.97 (m, 19Н), 0.95 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.91 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.77 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 960.8 (M++1).
Получение соединения 3191 и соединения 3192
Соединения 3191 и 3192 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3191: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 944.8 (M++1).
Соединение 3192: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.06 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.47 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.07 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 5.96 (br. s., 1H), 5.585.48 (m, 1H), 5.00 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.82 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.72 (spt, J=6.1 Гц, 1H), 4.60-4.44 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (dd, J=11.3, 3.4 Гц, 1H), 3.77 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.42-2.25 (m, 2Н), 2.041.80 (m, 4Н), 1.75-1.11 (m, 22Н), 1.01-0.85 (m, 8Н), 0.77 (t, J=12.1 Гц, 1H), 0.46-0.33 (m, 2H); MS: MS m/z 944.7 (M++1).
Получение соединения 5001 и соединения 5002
Соединение 5001 и соединение 5002 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5001: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((7-метокси-2-(4-метоксифенил)хиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS:MS m/z 861.4 (M++1).
Соединение 5002: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((7-метокси-2-(4-метоксифенил)хиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.22 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.98 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.32 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.20 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.04 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.67 (d, J=10.4 Гц, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.70-2.65 (br. s., 1H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.29 (d, J=12.5 Гц, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.82 (d, J=5.5 Гц, 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 2H), 1.42-1.32 (m, 4H), 1.14-0.73 (m, 20H); MS: MS m/z 861.4 (M++1).
Получение соединения 5003 и соединения 5004
Соединение 5003 и соединение 5004 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 5003: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15, 16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 755.34 (M++1).
Соединение 5004: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15, 16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.21 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.06 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.69 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.57-4.43 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.89 (dd, J=11.6, 3.1 Гц, 1H), 3.67 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.91 (d, J=7.9 Гц, 1H), 2.68 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.71 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.13-0.73 (m, 21H); MS:
MS m/z 755.34 (M++1).
Получение соединения 5005 и соединения 5006
здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5005: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 809.3 (M++1).
Соединение 5006: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-
((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-
пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.21 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.077.93 (m, 3H), 7.81 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.54 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.62 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.67 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.66 (d, J=10.4 Гц, 2H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.48-1.32 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.14 (br. s., 3H), 1.05 - 0.85 (m, 11H), 0.75 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z
809.3 (M++1).
Получение соединения 5007 и соединения 5008
Соединение 5007 и соединение 5008 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5007: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 823.3 (M++1).
Соединение 5008: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.82 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.63 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.55 (t, J=8.1 Гц, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.67 (dd, J=10.5, 7.8 Гц, 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2.35 (ddd, J=14.0, 10.4, 4.0 Гц, 2H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.50 (d, J=14.3 Гц, 1H), 1.41-1.17 (m, 11H), 0.98-0.76 (m, 12H); MS: MS m/z 823.3 (M++1).
Получение соединения 5009 и соединения 5010
Соединение 5009 и соединение 5010 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5009: MS: MS m/z 829.6 (M++1).
Соединение 5010: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.18 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Гц, 1H), 8.02-7.94 (m, 2H), 7.82 (d, J=7.3 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.63 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.55 (t, J=8.2 Гц, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.67 (dd, J=10.7, 7.6 Гц, 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2.35 (ddd, J=14.0, 10.2, 4.1 Гц, 2H), 1.96-1.79 (m, 2Н), 1.70 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.41 (s, 5H), 1.34 (d, J=12.2 Гц, 2H), 1.31-1.21 (m, 1H), 1.16 (br. s., 2H), 0.98-0.83 (m, 8H), 0.76 (t, J=12.2 Гц, 2H); MS: MS m/z 829.6 (M++1).
Получение соединения 5011 и соединения 5012
Соединение 5011 и соединение 5012 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5011: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-М-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
MS: MS m/z 768.4 (M++1).
Соединение 5012: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-М-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.08 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.15-8.04 (m, 2H), 7.98 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 5.92 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.52 (s, 2H), 4.99 (br. s., 1H), 4.67 (br. s., 1H), 4.46 (br. s., 1H), 4.12 (s, 3H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.80 (t, J=9.5 Гц, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.41-2.26 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.72 (br. s., 1H), 1.69-1.50 (m, 3H), 1.40 (br. s., 5H), 1.35 (br. s., 1H), 1.27 (br. s., 1H), 1.24-1.08 (m, 1H), 0.98-0.85 (m, 16H), 0.81 (br. s., 1H), 0.74 (t, J=11.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 768.4 (M++1).
Получение соединения 5013 и соединения 5014
Соединение 5013 и соединение 5014 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5013: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 793.6 (M++1).
Соединение 5014: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.087.92 (m, 3H), 7.38 (br. s., 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.51 (br. s., 2H), 4.43 (t, J=6.4 Гц, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 2.67 (d, J=15.0 Гц, 2H), 2.40-2.24 (m, 2H), 1.991.77 (m, 4H), 1.74-1.59 (m, 3H), 1.52 (d, J=14.3 Гц, 2H), 1.41 (br. s., 5H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 2H), 1.12-1.05 (m, 1H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 4Н), 0.87 (d, J=6.4 Гц, 4Н), 0.74 (br. s., 1H), 0.36-0.24 (m, 2H); MS: MS m/z 793.6 (M++1).
Получение соединения 5015 и соединения 5016
Соединение 5015: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 769.4 (M++1).
Соединение 5016: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.07 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.06 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.3 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.68 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.51 (br. s., 1H), 4.12 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.67 (dd, J=10.4, 8.2 Гц, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.40-2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.80 (d, J=6,4 Гц, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 5H), 1.35-1.15 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.97-0.81 (m, 8H), 0.73 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 769.4 (M++1).
Получение соединения 5017 и соединения 5018
Соединение 5017 и соединение 5018 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5017: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 837.3 (M++1).
Соединение 5018: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.067.94 (m, 3H), 7.87 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.63 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.60-4.48 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.86 (dd, J=10.7, 8.5 Гц, 1H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.412.25 (m, 2H), 2.01-1.83 (m, 2H), 1.63 (br. s., 1H), 1.58-1.40 (m, 8H), 1.36 (d, J=13.1 Гц, 2Н), 1.29 (s, 4H), 1.18 (br. s., 1H), 1.02 (t, J=11.9 Гц, 1H), 0.96-0.86 (m, 8H), 0.73 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 837.3 (M++1).
Получение соединения 5019 и соединения 5020
Соединение 5019 и соединение 5020 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117. Соединение 5019: MS: MS m/z 843.5 (M++1).
Соединение 5020: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.06-7.93 (m, 3H), 7.86 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.63(d, J=11.9 Гц, 1H), 4.55 (d, J=7.3 Гц, 1H), 4.17-4.07 (m, 3H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 2.67 (d, J=18.3 Гц, 2H), 2.41-2.24 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.62 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., 5H), 1.35 (br. s., 1H), 1.32-1.22 (m, 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.4 Гц, 5Н), 0.73 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 843.5 (M++1).
Получение соединения 5021 и соединения 5022
Соединение 5021 и соединение 5022 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117. Соединение 5021: MS: MS m/z 789.5 (M++1).
Соединение 5022: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.07 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.01-7.90 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.70 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.51 (d, J=6.7 Гц, 1H), 4.12 (s, 4H), 4.01-3.82 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.66 (br. s., 2H), 2.41-2.25 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.61-1.10 (m, 11H), 1.01-0.73 (m, 12H); MS: MS m/z
789.5 (M++1).
Получение соединения 5023 и соединения 5024
Соединение 5023 и соединение 5024 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5023: (2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7-этил-2-((4-метокси-фталазин-1-ил)окси)-9-метил-М-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбокс-амид. MS: MS m/z 782.5 (M++1).
Соединение 5024: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7-этил-2-((4-метокси-фталазин-1-ил)окси)-9-метил-М-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбокс-
амид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.07 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.05 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 5.93 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.52 (s, 2H), 4.99 (br. s., 1H), 4.70 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.48 (t, J=8.1 Гц, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.01 (t, J=9.9 Гц, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.74 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.55-1.18 (m, 13H), 1.06-0.86 (m, 14H), 0.78 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 782.5 (M++1).
Получение соединения 5025 и соединения 5026
Соединение 5025 и соединение 5026 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5025: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 783.5 (M++1).
Соединение 5026: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксифтал азин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.07 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.01-7.89 (m, 2H), 7.19 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.54 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.71 (d, J=11.9 Гц, 1H), 4.52 (d, J=7.3 Гц, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 2.69 (br. s., 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.62-1.15 (m, 14H), 1.02-0.86 (m, 17H), 0.73 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 783.5 (M++1).
Получение соединения 5027
Соединение 5027 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5027: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.30 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.14 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.067.93 (m, 3H), 7.83 (d, J=7.0 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.88-4.76 (m, 1H), 4.67-4.52 (m, 3H), 4.16-4.09 (m, 3H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.68 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 3.18 (d, J=5.2 Гц, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.40-2.27 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 3H), 1.41 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.31-1.21 (m, 5H), 1.16 (br. s., 1H), 0.99 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.800.72 (m, 1H); MS: MS m/z 841.6 (M++1).
Получение соединения 5028 и соединения 5029
Соединение 5028 и соединение 5029 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5028: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS:
MS m/z 783.4 (M++1).
Соединение 5029: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.07 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.05 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.17 (d, J=7.3 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.61-4.47 (m, 3H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2.40-2.21 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.81 (d, J=6.1 Гц, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.52-1.09 (m, 12H), 1.03 (s, 9H), 0.93-0.88 (m, 8H), 0.74 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 783.4 (M++1).
Получение соединения 5030 и соединения 5031
Соединение 5030 и соединение 5031 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5030: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 837.3 (M++1).
Соединение 5031: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.067.92 (m, 3H), 7.82 (d, J=7.3 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 3H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.68 (dd, J=10.8, 7.8 Гц, 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2.35 (ddd, J=13.9, 10.4, 4.1 Гц, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.47 (t, J=7.0 Гц, 4H), 1.41 (br. s., 4H), 1.35-1.15 (m, 7H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6,4 Гц, 4H), 0.76 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 837.3 (M++1).
Получение соединения 5032 и соединения 5033
Соединение 5032 и соединение 5033 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117. Соединение 5032: MS: MS m/z 843.5 (M++1).
Соединение 5033: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 3H), 7.82 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.54 (d, J=4.9 Гц, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.64 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.59-4.47 (m, 3H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.68 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.68 (br. s., 2H), 2.41-2.28 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 1H), 1.47 (t, J=7.0 Гц, 4H), 1.42 (s, 4H), 1.37-11.14 (m, 4H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Гц, 4Н), 0.76 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 843.5 (M++1).
Получение соединения 5034 и соединения 5035
Соединение 5034 и соединение 5035 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5034: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15, 16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 769.4 (M++1).
Соединение 5035: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16, 16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.21 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.05 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.98 (t, J=7.0 Гц, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.0 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.69 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.61-4.52 (m, 2H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.68 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H), 2.91 (d, J=6.4 Гц, 1H), 2.68 (br. s., 2H), 2.42-2.23 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.851.76 (m, 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.49-1.39 (m, 4H), 1.36 (br. s., 1H), 1.13 (br. s., 2H), 1.05 (s, 10H), 1.00 (br. s., 1H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 4Н), 0.88 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.73 (t, J=12.1 Гц, 1H);
MS: MS m/z 769,4 (М++1).
Получение соединения 5036 и соединения 5037
Соединение 5036 и соединение 5037 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5036: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 823.3 (M++1).
Соединение 5037: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.20 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.17-8.10 (m, 1H), 8.06-7.90 (m, 3H), 7.81 (br. s., 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.66-4.45 (m, 4H), 3.93-3.81 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2.34 (dd, J=14.5, 10.5 Гц, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.59 (d, J=19.2 Гц, 2Н), 1.46-1.36 (m, 4H), 1.28 (d, J=6,4 Гц, 3H), 1.20-1.13 (br. s., 3H), 1.03-0.85 (m, 12H), 0.74 (br. s., 1H); MS: MS m/z 823.3 (M++1).
Получение соединения 5038 и соединения 5039
Соединение 5038 и соединение 5037 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5038: MS: MS m/z 829.5 (M++1).
Соединение 5039: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.20 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.07-7.92 (m, 3H), 7.81 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.67-4.44 (m, 4H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.68 (dd, J=10.8, 7.8 Гц, 1H), 2.91 (d, J=5.8 Гц, 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.47 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.42 (br. s., 1H), 1.35 (d, J=13.1 Гц, 1H), 1.18-0.99 (m, 5H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.75 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 829.5 (M++1).
Получение соединения 5040 и соединения 5041
Соединение 5040 и соединение 5041 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5040: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-N-(циклопропилсуль-фонил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15, 16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид. MS: MS m/z 768.4 (M++1).
Соединение 5041: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-N-(циклопропил-сульфонил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4] диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.21 (br. s., 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.11 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.06 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 5.92 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.52 (s, 2H), 5.05 (br. s., 1H), 4.68 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.56 (dtt, J=10.5, 7.0, 3.5 Гц, 2H), 4.49-4.39 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 2.91 (d, J=6.4 Гц, 1H), 2.69 (d, J=10.4 Гц, 2H), 2.39-2.23 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.71 (d, J=6.1 Гц, 1H), 1.63 (dd, J=18.6, 6.4 Гц, 2H), 1.54 (br. s., 1H), 1.47 (t, J=7.0 Гц, 4H), 1.44-1.32 (m, 2H), 1.14 (br. s., 2H), 1.08 (br. s., 2H), 0.98-0.93 (m, 12H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.74 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 768.4 (M++1).
Получение соединения 5042 и соединения 5043
Соединение 5042 и соединение 5043 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5042: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15, 16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 783.4 (M++1).
Соединение 5043: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R, 13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15, 16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.21 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.03 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.93 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.18 (d, J=7.0 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.69 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.61-4.44 (m, 3H), 3.94-3.81 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.61-1.30 (m, 11H), 1.25-0.87 (m, 17H), 0.77-0.73 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 783.4 (M++1).
Получение соединения 5044 и соединения 5045
Соединение 5044 и соединение 5045 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5044: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 837.3 (M++1).
Соединение 5045: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.20 (s, 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.04-7.93 (m, 3H), 7.86 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.54 (d, J=6,1 Гц, 1H), 5.06 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.66-4.46 (m, 4H), 3.99-3.81 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.40-2.22 (m, 2Н), 2.01-1.87 (m, 2Н), 1.62-1.31 (m, 13Н), 1.18-1.12 (m, 3H), 1.05-0.91 (m, 9H), 0.73 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 837.3 (M++1).
Получение соединения 5046 и соединения 5047
Соединение 5046 и соединение 5047 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5046: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
MS: MS m/z 797,4 (M++1).
Соединение 5047: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.11 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.077.88 (m, 3H), 7.18 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.70 (d, J=11.9 Гц, 1H), 4.62-4.48 (m, 3H), 3.99-3.83 (m, 2H), 2.68 (br. s., 2H), 2.38-2.27 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.61 (br. s., 1H), 1.56-1.39 (m, 10H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.7 Гц, 2Н), 1.16 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.07-0.96 (m, 10H), 0.95-0.85 (m, 5H), 0.73 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 797.4 (M++1).
Получение соединения 5048 и соединения 5049
Соединение 5048 и соединение 5049 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5048: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 851.4 (M++1).
Соединение 5049: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=7.3 Гц, 1H), 8.04
7.93 (m, 3H), 7.86 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.68-4.50 (m, 4H), 4.01-3.79 (m, 2H), 2.69 (br. s., 2H), 2.41-2.24 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.63 (br. s., 1H), 1.57-1.40 (m, 11H), 1.36 (d, J=15.6 Гц, 2H), 1.30 (s, 4H), 1.17 (br. s., 1H), 1.02 (t, J=13.1 Гц, 1H), 0.96-0.84 (m, 8H), 0.73 (t, J=7.3 Гц, 3H); MS: MS m/z 851.4 (M++1).
Получение соединения 5050 и соединения 5051
Соединение 5050 и соединение 5051 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5050: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этокси-фталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 847.4 (M++1).
Соединение 5051: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этокси-фталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.067.92 (m, 3H), 7.64 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.60-5.48 (m, 1H), 4.98 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.68-4.49 (m, 4H), 3.99-3.81 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.41-2.26 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.62 (d, J=7.0 Гц, 1H), 1.60-1.39 (m, 15H), 1.39-1.28 (m, 2H), 1.20 (s, 4H), 1.03 (t, J=12.1 Гц, 1H), 0.96-0.87 (m, 5H), 0.84 (s, 3H), 0.74 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 847.4 (M++1).
Получение соединения 5052 и соединения 5053
Соединение 5052 и соединение 5053 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5052: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 837.3 (M++1).
Соединение 5053: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.29-8.23 (m, 1H), 7.96-7.87 (m, 3H), 7.79 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.49 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.67 (d, J=12.5 Гц, 1H), 4.564.43 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.01 (dq, J=13.3, 6.9 Гц, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.62 (dd, J=13.6, 6.3 Гц, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.39 (s, 5H), 1.36-1.29 (m, 7H), 1.27-1.17 (m, 1H), 1.15 (br. s., 1H), 0.95-0.82 (m, 11H), 0.73 (t, J=11.9 Гц, 1H); MS: MS m/z 837.3 (M++1).
Получение соединения 5054 и соединения 5055
Соединение 5054 и соединение 5055 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5054: MS: MS m/z 843.5 (M++1).
Соединение 5055: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.04 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.83 (d, J=6.7 Гц, 1H), 5.54 (br. s., 2H), 4.99 (br. s., 1H), 4.67 (br. s., 1H), 4.51 (br. s., 1H), 4.16 (dd, J=13.4, 6.7 Гц, 1H), 4.03 (dd, J=13.0, 6.9 Гц, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.70 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.92-1.84 (d, J=7.0 Гц, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.40-1.17 (m, 13H), 1.00-0.83 (m, 7H), 0.75 (br. s., 1H); MS: MS m/z 843.5 (M++1).
Получение соединения 5056 и соединения 5057
Соединение 5056 и соединение 5057 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5056: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 807.4 (M++1).
Соединение 5057: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.04 (br. s., 1H), 8.84 (br. s., 1H), 8.33-8.21 (m, 1H), 7.97-7.85 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.47 (br. s., 1H), 5.12 (br. s., 1H), 4.60 (d, J=11.9 Гц, 1H), 4.514.38 (m, 2H), 4.13-3.99 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.32-2.19 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 3H), 1.80 (d, J=4.9 Гц, 1H), 1.64 (dd, J=8.5, 5.8 Гц, 2Н), 1.53 (d, J=14.6 Гц, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.35-1.28 (m, 5H), 1.23 (br. s., 1H), 1.21-1.10 (m, 3H), 1.05-0.98 (m, 1H), 0.91 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.85 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.77-0.66 (m, 2H), 0.32-0.21 (m, 2H); MS: MS m/z 807.4 (M++1).
Получение соединения 5058 и соединения 5059
Соединение 5058 и соединение 5059 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5058: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-
карбоксамид. MS: MS m/z 782.4 (M++1).
Соединение 5059: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((3-этил-4-оксо-3,4
дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.04 (br. s., 1H), 8.84 (br. s., 1H), 8.23 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.957.81 (m, 3H), 5.88 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.46 (br. s., 1H), 4.70 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.95-3.77 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.65 (d, J=14.0 Гц, 2H), 1.55 (br. s., 1H), 1.45-1.15 (m, 13H), 0.97-0.71 (m, 19H); MS: MS m/z 782.4 (M++1).
Получение соединения 5060 и соединения 5061
Соединение 5060 и соединение 5061 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5060: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-N[-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-14а-карбоксамид. MS: MS m/z 830.4 (M++1).
Соединение 5061: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофтал азин-1-ил)окси)-7,9-диметил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.07 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.27 (d, J=7.6 Гц, 2Н), 7.957.86 (m, 2H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.51 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 6.58 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 5.58 (br. s., 2H), 5.00 (br. s., 1H), 4.91 (d, J=9.5 Гц, 1H), 4.45 (br. s., 1H), 4.24-4.02 (m, 3H), 3.98-3.88 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.75 (br. s., 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.12 (d, J=5.8 Гц, 1H), 2.00 (br. s., 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.48 (br. s., 3H), 1.42 (br. s., 4H), 1.34 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.28 (br. s., 1H), 1.19 (br. s., 1H), 1.00-0.86 (m, 8H), 0.83 (d, J=11.0 Гц, 1H); MS: MS m/z 830.4 (M++1).
Получение соединения 5062 и соединения 5063
Соединение 5062 и соединение 5063 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5062: N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-Ш,Ш-диметилоксаламид. MS: MS m/z 782.3 (M++1).
Соединение 5063: N1-((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-№,№-диметилоксаламид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.07 (br. s., 1H), 8.95 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.26 (dd, J=6.1, 3.1 Гц, 1H), 7.97-7.83 (m, 3H), 5.57 (br. s., 1H), 5.46 (br. s., 1H), 5.17 (br. s., 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.42 (t, J=8.5 Гц, 1H), 4.15-4.03 (m, 4H), 4.00 (d, J=8.5 Гц, 2H), 2.78-2.71 (m, 3H), 2.66-2.58 (m, 4H), 2.352.21 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.42-1.31 (m, 9H), 1.23 (br. s., 2H), 0.91 (d, J=7.6 Гц, 3H), 0.98-0.86 (m, 3H), 0.75 (d, J=10.7 Гц, 3H); MS: MS m/z 782.3 (M++1).
Получение соединения 5064 и соединения 5065
Соединение 5064 и соединение 5065 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5064: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидро-фталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 783.4 (M++1).
Соединение 5065: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидро-фталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.31-8.23 (m, 1H), 7.94-7.82 (m, 3H), 7.19 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.60-5.48 (m, 2H), 4.97 (t, J=9.5 Гц, 1H), 4.76 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.51 (dd, J=10.4, 6.7 Гц, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.09-3.96 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.70 (dd, J=10.7, 8.5 Гц, 1H), 2.75-2.59 (m, 2H), 2.40-2.21 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 6H), 1.38-1.24 (m, 5H), 1.181.06 (m, 2H), 1.04 (s, 8H), 0.96-0.85 (m, 8H), 0.74 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 783.4 (M++1).
Получение соединения 5066 и соединения 5067
Соединение 5066 и соединение 5067 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5066: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 823.3 (M++1).
Соединение 5067: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.19 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 7.94-7.78 (m, 4H), 5.54 (br. s., 2H), 5.05 (br. s., 1H), 4.68 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.50 (dd, J=9.9, 7.2 Гц, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.87 (dd, J=11.4, 2.9 Гц, 1H), 3.69 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.91 (d, J=7.6 Гц, 1H), 2.65 (dd, J=13.0, 6.6 Гц, 2H), 2.38-2.17 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.69 (dd, J=12.5, 6.7 Гц, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.48-1.28 (m, 8H), 1.21-1.13 (m, 3H), 1.04-0.85 (m, 11H), 0.75 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS
m/z 823.3 (M++1).
Получение соединения 5068 и соединения 5069
здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5068: MS: MS m/z 829.5 (M++1).
Соединение 5069: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.19 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.31-8.23 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.84 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.54 (br. s., 2H), 5.06 (br. s., 1H), 4.68 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.50 (dd, J=9.9, 7.2 Гц, 1H), 4.22-4.09 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 1H), 3.87 (dd, J=11.4, 2.9 Гц, 1H), 3.69 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.91 (d, J=4.9 Гц, 1H), 2.64 (dd, J=13.0, 6.3 Гц, 2H), 2.38-2.23 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.47-1.29 (m, 5H), 1.13 (br. s., 3H), 1.04-0.86 (m, 8H), 0.75 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 829.5 (M++1).
Получение соединения 5070
Соединение 5070 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5070: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 8.34-8.21 (m, 1H), 7.99-7.81 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.43 (br. s., 1H), 4.58 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.51-4.39 (m, 2H), 4.15-4.04 (m, 2H), 3.87 (dd, J=11,4, 3.2 Гц, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 2.79 (br. s., 1H), 2.57 (d, J=9.5 Гц, 1H), 2.35-2.14 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 3H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.67 (dt, J=14.1, 5.8 Гц, 2Н), 1.54-1.41 (m, 4H), 1.33 (t, J=7.2 Гц, 5H), 1.24-1.13 (m, 3H), 1.07-0.68 (m, 12H), 0.33-0.22 (m, 2H); MS: MS m/z 793.4 (M++1).
Получение соединения 5071 и соединения 5072
Соединение 5071 и соединение 5072 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5071: (2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-N-(циклопропилсуль-фонил)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид. MS: MS m/z 768.4 (M++1).
Соединение 5072: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-N-(циклопропил-сульфонил)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 8.70 (br. s., 1H), 8.24 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.98-7.75 (m, 3H), 5.90 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.57-5.51 (m, 2H), 5.48-5.37 (m, 1H), 5.26 (br. s., 1H), 4.69 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.40 (dd, J=9.8, 7.0 Гц, 1H), 4.18-3.99 (m, 2H), 3.93-3.77 (m, 2H), 2.82 (br. s., 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.34-2.15 (m, 2H), 1.961.85 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.54 (dd, J=8.1, 4.4 Гц, 1H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.37-1.26 (m, 4H), 1.25-1.13 (m, 1H), 1.01-0.85 (m, 18H), 0.70 (t, J=11.3 Гц, 1H); MS: MS m/z 768.4 (M++1).
Получение соединения 5073 и соединения 5074
Соединение 5073 и соединение 5074 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5073: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(4-(диметиламино) бензамидо)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид. MS: MS m/z 816.4 (M++1).
Соединение 5074: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(4-(диметил-амино)бензамидо)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.21 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.34-8.19 (m, 2H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 6.58 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 5.65-5.46 (m, 2H), 5.08 (br. s., 1H), 4.88 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.42 (t, J=8.2 Гц, 1H), 4.24-4.02 (m, 3H), 3.96-3.86 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.90 (s, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.11 (d, J=6.4 Гц, 1H), 2.01 (br. s., 1H), 1.76 (d, J=9.8 Гц, 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 2H), 1.41 (br. s., 1H), 1.34 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.20 (br. s., 1H), 1.08 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 0.95 (t, J=7.3 Гц, 8H), 0.80 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 816.4 (M++1).
Получение соединения 5075 и соединения 5076
Соединение 5075 и соединение 5076 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5075: N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-N2,N2-диметилоксаламид. MS: MS m/z 768.3 (M++1).
Соединение 5076: N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-N2,N2-диметилоксаламид. MS: MS m/z 768.3 (M++1).
Получение соединения 5077
Соединение 5077 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5077: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.28 (s, 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.27 (dd, J=6.1, 2.7 Гц, 1H), 7.94
7.87 (m, 3H), 7.84 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.64-5.46 (m, 2H), 4.99 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.69 (d, J=11.9 Гц, 1H), 4.61 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.51 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.70 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.37-2.23 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.66 (d, J=14.0 Гц, 1H), 1.55 (d, J=11.0 Гц, 4Н), 1.42 (br. s., 1H), 1.39-1.30 (m, 7Н), 1.30-1.14 (m, 4Н), 0.99-0.85 (m, 9Н), 0.82-0.71 (m, 1H);
MS: MS m/z 855.33 (M++1).
Получение соединения 5078 и соединения 5079
Соединение 5078 и соединение 5079 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5078: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метил-циклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 796.4 (M++1).
Соединение 5079: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метил-циклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.06 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.11 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.79 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.58-5.47 (m, 1H), 4.97 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.61 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.49 (dd, J=10.1, 7.0 Гц, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.72 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.61 (dd, J=13.9, 6.3 Гц, 1H), 2.402.25 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 4H), 1.69 (dd, J=12.7, 6.9 Гц, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.51 (dd, J=9.0, 5.0 Гц, 1H), 1.48-1.21 (m, 7H), 1.18-1.02 (m, 13Н), 0.95-0.85 (m, 8Н), 0.74 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 796.4 (M++1). Получение соединения 5080 и соединения 5081
Соединение 5080 и соединение 5081 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5080: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 820.4 (M++1).
Соединение 5081: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.09 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.857.75 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.59 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.48 (d, J=5.2 Гц, 2Н), 4.12 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.94 (dd, J=12.1, 4.1 Гц, 1H), 3.81-3.61 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.35-2.19 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 5H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.69-1.54 (m, 3H), 1.51 (br. s., 2H), 1.41 (s, 5H), 1.37-1.16 (m, 3H), 1.15-1.06 (m, 5H), 0.96-0.85 (m, 8H), 0.74 (t, J=12.4 Гц, 1H), 0.37-0.29 (m, 2H); MS: MS m/z 820.4 (M++1).
Получение соединения 5082 и соединения 5083
Соединение 5082 и соединение 5083 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5082: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS:MS m/z 808.8 (M++1).
Соединение 5083: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (s, 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.09 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.80 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.61-5.44 (m, 1H), 4.98 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.60-4.41 (m, 2H), 4.12 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.76 (dd, J=10.5, 8.7 Гц, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.61 (dd, J=13.1, 6.7 Гц, 1H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 4H), 1.68 (dd, J=13.0, 6.3 Гц, 1H), 1.61 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.48-1.39 (m, 6H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 1H), 1.18-1.05 (m, 4H), 0.97-0.86 (m, 12Н), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.29-0.12 (m, 4H); MS: MS m/z 808.7 (M++1).
Получение соединения 5084 и соединения 5085
Соединение 5084 и соединение 5085 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5084: ^)-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.7 (M++1).
Соединение 5085: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.03 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=8.5 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.68 (dt, J=13.5, 6.8 Гц, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.78 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.37-2.22 (m, 2H), 1.96-1.81 (m, 4H), 1.68 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.41-1.23 (m, 8H), 1.21-1.12 (m, 4H), 1.08 (t, J=7.3 Гц, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 8H), 0.82-0.70 (m, 1H); MS:
MS m/z 836.7 (M++1).
Получение соединения 5086 и соединения 5087
здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5086: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-N-((1-метилциклопропил)суль-фонил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-6-(3 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)уре-идо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацик-лопентадецин-14а-карбоксамид. MS: MS m/z 849.7 (M++1).
Соединение 5087: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-N-((1-метилциклопропил)суль-фонил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-6-(3 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)уре-идо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацик-лопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.04 (br. s., 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.09 (t, J=7.2 Гц, 2Н), 7.80 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.24 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=5.2 Гц, 1H), 4.98 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.56-4.40 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.85 (t, J=9.6 Гц, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.42-2.18 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.61 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.47-1.39 (m, 5H), 1.39-1.33 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 1H), 1.18 (s, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.10-1.04 (m, 3H), 0.92 (dd, J=15.0, 6.7 Гц, 8H), 0.76 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 849.7 (M++1).
Получение соединения 5088 и соединения 5089
Соединение 5088 и соединение 5089 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5088: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15, 16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 782.7 (M++1).
Соединение 5089: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15, 16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.20 (br. s., 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.08 (d, J=8.5 Гц, 1H), 8.11 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.79 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.60 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.45 (br. s., 1H), 4.17-4.06 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.75-2.58 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 4H), 1.70 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.48-1.31 (m, 2H), 1.18-1.04 (m, 15H), 1.00 (br. s., 1H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 4Н), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.77 - 0.68 (m, 1H); MS: MS m/z 782.7 (M++1).
Получение соединения 5090 и соединения 5091
Соединение 5090 и соединение 5091 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5090: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.7 (M++1).
Соединение 5091: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.20 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.09 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.847.77 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 2H), 5.75 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.62-4.45 (m, 2H), 4.184.07 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.70 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.62 (br. s., 2H), 2.31 (ddd, J=13.7, 10.2, 3.8 Гц, 2Н), 1.86 (dq, J=13.8, 7.0 Гц, 4Н), 1.72 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.47-1.29 (m, 5H), 1.28-1.03 (m, 10H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 4H), 0.89 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.73 (t, J=12.4 Гц, 1H);
MS: MS m/z 836.8 (M++1).
Получение соединения 5092 и соединения 5093
Соединение 5092 и соединение 5093 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5092: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 806.7 (M++1).
Соединение 5093: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.19 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.10 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 7.81 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.61 (t, J=6.6 Гц, 1H), 4.52-4.39 (m, 2H), 4.12 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.81-3.68 (m, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.73 (d, J=18.3 Гц, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.35-2.24 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 6H), 1.66 (br. s., 1H), 1.57 (d, J=14.3 Гц, 3H), 1.44 (br. s., 1H), 1.41-1.30 (m, 2H), 1.26-1.06 (m, 8H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 5H), 0.87 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.72 (t, J=12.4 Гц, 1H), 0.38-0.30 (m, 2H); MS: MS m/z 806.7 (M++1).
Получение соединения 5094 и соединения 5095
Соединение 5094 и соединение 5095 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5094: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 822.7 (M++1).
Соединение 5095: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.18 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.12 - 8.03 (m, 3H), 7.80 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.71 (dt, J=13.6, 6.9 Гц, 1H), 4.54-4.39 (m, 2H), 4.12 (t, J=6,4 Гц, 2Н), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.35-2.24 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 4H), 1.71 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.44 (br. s., 1H), 1.38 (d, J=14.3 Гц, 1H), 1.20 (d, J=6.7 Гц, 3H), 1.08 (t, J=7.3 Гц, 6Н), 1.00 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.92 - 0.87 (m, 3H), 0.76 (t, J=11.9 Гц, 1H); MS: MS m/z 822.7 (M++1).
Получение соединения 5096 и соединения 5097
Соединение 5096 и соединение 5097 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5096: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 794.7 (M++1).
Соединение 5097: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.19 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.09 (dd, J=8.2, 3.7 Гц, 2H), 7.80 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.57-4.41 (m, 2H), 4.12 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.69 (br. s., 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.30 (t, J=9.8 Гц, 2Н), 1.99-1.80 (m, 5H), 1.70 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.48-1.28 (m, 2H), 1.08 (t, J=1.3 Гц, 7H), 1.01-0.87 (m, 11H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.31-0.14 (m, 4H); MS:
MS m/z 794.7 (M++1).
Получение соединения 5098 и соединения 5099
Соединение 5098 и соединение 5099 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5098: (2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-6-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)уреидо)-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид. MS: MS m/z 835.7 (M++1).
Соединение 5099: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-6-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)уреидо)-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.18 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.14-8.05 (m, 2H), 7.80 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.23 (d, J=8.2 Гц, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.49 (br. s., 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.17 -4.05 (m, 2H), 3.97-3.77 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.67 (d, J=16.2 Гц, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 3H), 1.73-1.37 (m, 7H), 1.25-1.17 (m, 6H), 1.14-1.05 (m, 5H), 0.92 (dd, J=18.3, 6.7 Гц, 8H), 0.78 - 0.70 (m, 1H); MS: MS m/z 835.7 (M++1).
Получение соединения 5100 и соединения 5101
Соединение 5100 и соединение 5101 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5100: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилцикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS:MS m/z 771.6 (M++1).
Соединение 5101: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метил-циклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.79 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.96 -3.87 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.41-2.24 (m, 2H), 1.91 (d, J=13.7 Гц, 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 5H), 1.28 (br. s., 2H), 1.12 (s, 10H), 0.98-0.84 (m, 8H), 0.74 (d, J=10.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 771.6 (M++1).
Получение соединения 5102 и соединения 5103
Соединение 5102 и соединение 5103 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5102: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 825.7 (M++1).
Соединение 5103: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.10 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 5.78 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.624.43 (m, 2H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.70 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.74-2.57 (m, 2H), 2.36-2.25 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.70 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.51 (d, J=7.6 Гц, 1H), 1.41 (s, 5H), 1.39-1.25 (m, 5H), 1.16 (br. s., 1H), 1.03 (s, 3H), 0.96-0.85 (m, 8H), 0.75 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 825.7 (M++1).
Получение соединения 5104 и соединения 5105
Соединение 5104 и соединение 5105 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5104: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR, 16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтеро-метокси)изохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS:MS m/z 831.8 (M++1).
Соединение 5105: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтеро-метокси)изохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]
пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.10 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 2H), 5.78 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.644.41 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.70 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.69 (d, J=8.9 Гц, 1H), 2.62 (br. s., 1H), 2.392.25 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 5H), 1.35 (d, J=11.0 Гц, 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.15 (br. s., 1H), 0.97-0.86 (m, 8H), 0.75 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 831.8 (M++1).
Получение соединения 5106 и соединения 5107
Соединение 5106 и соединение 5107 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5106: (2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7,9-диметил-Н-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид. MS: MS m/z 770.7 (M++1).
Соединение 5107: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7,9-диметил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.79 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.94 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.56 (s, 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.58 (d, J=10.4 Гц, Щ), 4.49-4.37 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.59 (br. s., 1H), 2.38-2.23 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.69 (dd, J=17.2, 6.3 Гц, 2H), 1.60 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 6H), 1.36 (br. s., 1H), 1.28 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.15 (br. s., 1H), 1.02 (s, 9H), 0.92 (dd, J=16.6, 6.6 Гц, 8Н), 0.74 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 770.7 (M++1).
Получение соединения 5108 и соединения 5109
Соединение 5108 и соединение 5109 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5108: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS:MS m/z 821.7 (M++1).
Соединение 5109: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.08 (m, 2H), 7.79 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.69-7.52 (m, 3H), 5.77 (br. s., 1H), 5.53 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.72 (dd, J=10.7, 8.5 Гц, 1H), 2.77-2.58 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 5H), 1.56 (t, J=19.7 Гц, 4Н), 1.41 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.03-0.85 (m, 12H), 0.75 (m, 1H); MS:MS m/z 821.7 (M++1).
Получение соединения 5110 и соединения 5111
Соединение 5110 и соединение 5111 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 5117.
Соединение 5110: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)октадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS
m/z 827.5 (M++1).
Соединение 5111: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)октадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.08 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=8.5 Гц, 1H), 8.10 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 5.77 (br. s., 1H), 4.59-4.45 (m, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.70 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.69 (d, J=13.1 Гц, 1H), 1.59 (d, J=10.4 Гц, 2H), 1.52-1.43 (m, 4H), 1.40 (d, J=6.1 Гц, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.25 (br. s., 3H), 1.08-0.91 (m, 10H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.71 (t, J=11.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 827.5 (M++1).
Получение соединения 5112 и соединения 5113
Соединение 5112 и соединение 5113 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5112: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 832.4 (M++1).
Соединение 5113: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.08 (t, J=7.3 Гц, 2H), 7.79 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.67-7.58 (m, 3H), 5.78 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=5.5 Гц, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.62-4.44 (m, 2H), 4.21 (q, J=7.0 Гц, 2Н), 3.98-3.84 (m, 1H), 3.72 (dd, J=10.7, 8.5 Гц, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.40-2.23 (m, 2H), 1.98-1.79 (m, 2H), 1.69 (br. s., 1H), 1.56 (t, J=19.5 Гц, 5Н), 1.49-1.39 (m, 8H), 1.36 (d, J=11.3 Гц, 1H), 1.32-1.23 (m, 4H), 1.15 (d, J=11.9 Гц, 1H), 1.01-0.84 (m, 11H), 0.76 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS:
MS m/z 832.5 (M++1).
Получение соединения 5118 и соединения 5119
здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 5117.
Соединение 5118: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 838.4 (M++1).
Соединение 5119: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.39 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.10 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.79 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64-7.53 (m, 2Н), 5.77 (br. s., 1H), 4.86-4.69 (m, 1H), 4.68-4.45 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.71 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 2.60 (dd, J=13.4, 6.4 Гц, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 1.92 (d, J=6,1 Гц, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.69 (d, J=12.5 Гц, 1H), 1.57 (t, J=19.5 Гц, 7Н), 1.40-1.21 (m, 12H), 1.06-0.92 (m, 8H), 0.89 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.72 (t, J=11.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 838.4 (M++1).
Получение соединения 5120
Соединение 5120 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 5117:
Соединение 5120: (2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-N-((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроцикло-пропа[е] пирроло [1,2-а][ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 ppm 8.17 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 5.85-5.74 (m, 1H), 4.81-4.64 (m, 2Н), 4.64-4.50 (m, 2Н), 4.08-4.03 (m, 2Н), 4.01 (s, 3H), 2.73 (dd, J=13.9, 7.2 Гц, 1H), 2.41 (ddd, J=13.9, 9.9, 4.3 Гц, 1H), 1.86 (d, J=8.5 Гц, 1H), 1.77-1.55 (m, 6Н), 1.49-1.37 (m, 2Н), 1.36-1.15 (m, 6Н), 1.15-1.06 (m, 10H), 1.04-0.90 (m, 7Н), 0.81-0.68 (m, 2H); MS:
MS m/z 787.4 (M++1).
Получение соединения 5121 и соединения 5122
Соединение 5121 и соединение 5122 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5121: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метил-циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 823.4 (M++1).
Соединение 5122: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метил-циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.86 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.46 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.35 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.61 (br. s., 1H), 4.47 (br. s., 1H), 3.97-3.82 (m, 5H), 3.76-3.65 (m, 1H), 3.09-2.92 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.71 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 6H), 1.24 (d, J=6.4 Гц, 2H), 1.11 (s, 10H), 1.04 (br. s., 1H), 0.96-0.84 (m, 7H), 0.72 (br. s., 1H); MS: MS m/z 823.4 (M++1).
Соединение 5123 и соединение 5124 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5123: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 877.4 (M++1).
Соединение 5124: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.84 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.36 (d, J=7.0 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.63-4.43 (m, 2H), 3.98-3.83 (m, 5H), 3.70 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 3.08-2.95 (m, 4H), 2.72-2.58 (m, 2H), 2.392.24 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.41 (br. s., 4H), 1.38-1.24 (m, 5H), 1.17 (d, J=13.1 Гц, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.75 (br. s., 1H); MS: MS m/z 877.4 (M++1).
Получение соединения 5125 и соединения 5126
Соединение 5125 и соединение 5126 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5125: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 873.4 (M++1).
Соединение 5126: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.84 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.54 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.48 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.36 (d, J=7.3 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.58 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.52 (br. s., 1H), 3.97-3.82 (m, 5H), 3.72 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 3.08-2.94 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.42-2.26 (m, 2H), 1.941.87 (m, 1H), 1.83 (d, J=7.3 Гц, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.57 (t, J=19.7 Гц, 5H), 1.41 (br. s., 5H), 1.37 (br. s., 1H), 1.29 (br. s., 1H), 1.24 (s, 3H), 1.14 (br. s., 1H), 1.00-0.85 (m, 11H), 0.81-0.70 (m, 1H); MS: MS m/z 873.4
(M++1).
Получение соединения 5127 и соединения 5128
Соединение 5127 и соединение 5128 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5127: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS:
MS m/z 768.4 (M++1).
Соединение 5128: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.18 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.987.90 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.09 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.18 (q, J=6.9 Гц, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 2.67 (d, J=18.9 Гц, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.91 (d, J=10.1 Гц, 1H), 1.82 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 1H), 1.47-1.34 (m, 6H), 1.18-1.06 (m, 12H), 1.03-0.84 (m, 8H), 0.72 (t, J=11.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 768.4 (M++1).
Получение соединения 5129 и соединения 5130
Соединение 5129 и соединение 5130 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5129: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 822.3 (M++1).
Соединение 5130: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.19 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.96 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.14 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.59-4.43 (m, 2H), 4.18 (q, J=6.9 Гц, 2Н), 3.95-3.83 (m, 1H), 3.71 (dd, J=10.8, 8.1 Гц, 1H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.94-1.76 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.61-1.13 (m, 16H), 1.04-0.84 (m, 9H), 0.74 (t, J=13.0 Гц, 1H); MS: MS m/z 822.3 (M++1).
Получение соединения 5131 и соединения 5132
Соединение 5131 и соединение 5132 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5131: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 792.4 (M++1).
Соединение 5132: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.19 (br. s., 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.987.91 (m, 1H), 7.40 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.16 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.67 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.55-4.37 (m, 2H), 4.18 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.67 (br. s., 1H), 1.62-1.51 (m, 3H), 1.48-1.31 (m, 7H), 1.26-1.06 (m, 5H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 5Н), 0.87 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.72 (t, J=13.0 Гц, 1H), 0.40-0.32 (m, 2H); MS: MS m/z 792.4 (M++1).
Получение соединения 5133 и соединения 5134
Соединение 5133 и соединение 5134 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5133: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
MS: MS m/z 782.4 (M++1).
Соединение 5134: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.04 (br. s., 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.977.91 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.10 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.59 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.47 (br. s., 1H), 4.18 (q, J=6.9 Гц, 2H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.73 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.59 (br. s., 1H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.70-1.23 (m, 13H), 1.17-1.06 (m, 10H), 0.98-0.82 (m, 8H), 0.73 (t, J=11.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 782.4 (M++1).
Получение соединения 5135 и соединения 5136
Соединение 5135 и соединение 5136 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5135: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.3 (M++1).
Соединение 5136: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.04 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.96 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.14 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.53 (br. s., 2H), 4.18 (q, J=6.8 Гц, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.71 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.73 (d, J=18.0 Гц, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.41-2.22 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.48-1.32 (m, 12H), 1.27 (d, J=17.7 Гц, 1H), 1.15 (br. s., 1H), 1.11 (s, 3H), 0.98-0.82 (m, 8H), 0.75 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 836.3 (M++1).
Получение соединения 5137 и соединения 5138
Соединение 5137 и соединение 5138 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5137: (^3^)-би1цикло[3Л.0]1ессан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 806.4 (M++1).
Соединение 5138: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.04 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.987.89 (m, 1H), 7.40 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.65 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.47 (br. s., 2H), 4.18 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.76 (dd, J=10.5, 9.0 Гц, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.59 (br. s., 1H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.67-1.07 (m, 18H), 0.93-0.73 (m, 9H), 0.40-0.29 (m, 2H); MS: MS m/z 806.4 (M++1).
Получение соединения 5139 и соединения 5140
Соединение 5139 и соединение 5140 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5139: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 794.4 (M++1).
Соединение 5140: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 8.01 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.98-7.87 (m, 1H), 7.47 (d, J=6.7 Гц, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.13 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.43 (br. s., 1H), 4.44 (br. s., 2H), 4.24-4.07 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.82-3.65 (m, 1H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.36-2.25 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.83 (d, J=5.2 Гц, 1H), 1.75 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.46 - 1.31 (m, 10H), 1.25 (br. s., 2H), 1.20 (br. s., 2H), 0.97-0.84 (m, 10H), 0.80 (br. s., 1H), 0.70 (br. s., 2H), 0.32-0.09 (m, 4H); MS: MS m/z 794.4 (M++1).
Получение соединения 5141 и соединения 5142
Соединение 5141 и соединение 5142 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5141: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 822.3 (M++1).
Соединение 5142: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.03 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.08 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.007.91 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.08 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.73 (dt, J=13.6, 6.6 Гц, 1H), 4.59-4.39 (m, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.78 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.35-2.19 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.47-1.31 (m, 9H), 1.31-1.24 (m, 1H), 1.23-1.08 (m, 4H), 1.00-0.82 (m, 8H), 0.810.66 (m, 1H); MS: MS m/z 822.3 (M++1).
Получение соединения 5143 и соединения 5144
Соединение 5143 и соединение 5144 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5143: (2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-N-(( 1 -метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(3 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)уреидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-14а-карбоксамид. MS: MS m/z 835.4 (M++1).
Соединение 5144: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-N-(( 1 -метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(3 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)уреидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.95 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.327.26 (m, 2H), 7.10 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.20 (d, J=8.9 Гц, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.66 (t, J=10.2 Гц, 1H), 5.31 (td, J=10.1, 6.0 Гц, 1H), 4.39-4.27 (m, 2H), 4.18 (q, J=6.9 Гц, 2Н), 4.00-3.80 (m, 3H), 2.46-2.10 (m, 2Н), 1.84 (d, J=13.7 Гц, 3H), 1.63 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.46-1.16 (m, 17Н), 1.07 (s, 2Н), 0.97-0.84 (m, 6Н), 0.65 (t, J=10.2 Гц, 1H), 0.46-0.30 (m, 2H); MS: MS m/z 835.4 (M++1).
Получение соединения 5145 и соединения 5146
Соединение 5145 и соединение 5146 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5145: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 782.4 (M++1).
Соединение 5146: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.19 (br. s., 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.94 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.37-7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.06 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.81 (dt, J=12.1, 6.0 Гц, 1H), 4.58 (d, J=8.9 Гц, 1H), 4.44 (br. s., 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.36-2.17 (m, 2H), 1.96-1.71 (m, 3H), 1.60 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 1.35 (dd, J=6.0, 2.9 Гц, 7H), 1.16-0.85 (m, 20H), 0.76-0.67 (m, 1H); MS: MS m/z 782.4 (M++1).
Получение соединения 5147 и соединения 5148
Соединение 5147 и соединение 5148 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5147: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.3 (M++1).
Соединение 5148: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14а-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.20 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.03-7.91 (m, 2H), 7.81 (d, J=6.7 Гц, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.11 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.82 (dt, J=12.0, 6.1 Гц, 1H), 4.50 (d, J=8.9 Гц, 2H), 3.94-3.78 (m, 1H), 3.69 (dd, J=10.5, 8.1 Гц, 1H), 2.90 (br. s., 1H), 2.66 (d, J=10.1 Гц, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 1.39-1.27 (m, 11H), 1.13 (br. s., 2H), 1.04 (s, 4H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 4H), 0.88 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.73 (br. s., 1H); MS: MS m/z 836.3 (M++1).
Получение соединения 5149 и соединения 5150
Соединение 5149 и соединение 5150 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5149: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 822.3 (M++1).
Соединение 5150: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.17 (s, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.08 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.05 (dd, J=9.2, 2.1 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (t, J=8.9 Гц, 1H), 4.86-4.72 (m, 2H), 4.55-4.40 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.78 (dd, J=10.4, 8.2 Гц, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 3H), 1.44-1.35 (m, 8H), 1.20 (d, J=6.7 Гц, 4Н), 1.11 (d, J=6.1 Гц, 2H), 1.01-0.86 (m, 8H), 0.82-0.70 (m, 1H); MS: MS m/z 822.3 (M++1).
Соединение 5151 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Получение соединения 5151
Соединение 5151: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.17 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.05-7.90 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.06 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.23 (d, J=6.4 Гц, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.88-4.69 (m, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 4.41 (br. s., 1H), 3.97-3.78 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.91-1.35 (m, 13H), 1.23-1.10 (m, 9H), 0.92 (dd, J=17.2, 6.6 Гц, 8H), 0.74 (br. s., 1H); MS:
MS m/z 835.4 (M++1).
Получение соединения 5152 и соединения 5153
Соединение 5152 и соединение 5153 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5152: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 788.8 (M++1).
Соединение 5153: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.18 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.93 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.36-7.24 (m, 2H), 7.16 (br. s., 1H), 7.06 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.81 (dt, J=12.0, 6.1 Гц, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 4.43 (br. s., 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.793.60 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.67 (d, J=16.5 Гц, 1H), 2.59 (br. s., 1H), 2.35-2.21 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.82 (d, J=6.1 Гц, 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.59-1.35 (m, 10H), 1.21-1.08 (m, 5H), 1.05 (br. s., 1H), 1.01-0.85 (m, 8H), 0.71 (br. s., 1H); MS: MS m/z 788.7 (M++1).
Получение соединения 5154 и соединения 5155
Соединения 5154 и 5155 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5154: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR,16aS,Z)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 791.8 (M++1).
Соединение 5155: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR,16aS,Z)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.18 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.94 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.15 (br. s., 1H), 7.06 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.81 (dt, J=12.1, 6.0 Гц, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 4.43 (br. s., 1H), 3.96-3.83 (m, 1H), 3.763.60 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.67 (d, J=19.8 Гц, 1H), 2.59 (br. s., 1H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.82 (d, J=6.1 Гц, 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., 1H), 1.35 (dd, J=6.0, 2.9 Гц, 8H), 1.11 (br. s., 2H), 1.02-0.85 (m, 8H), 0.71 (br. s., 1H); MS: MS m/z 791.8 (M++1).
Получение соединения 5156 и соединения 5157
Соединения 5156 и 5157 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5156: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 796.7 (M++1).
Соединение 5157: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.93 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.585.47 (m, 1H), 4.93-5.01 (m,1H), 4.81 (quin, J=6.0 Гц, 1H), 4.58 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 1H), 2.76-2.55 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 2H), 1.95-0.66 (m, 37H); MS: MS m/z 796.7
(M++1).
Получение соединения 5158 и соединения 5159
Соединения 5158 и 5159 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5158: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 850.4 (M++1).
Соединение 5159: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 8.06 - 7.90 (m, 2H), 7.81 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.11 (dd, J=9.2, 2.1 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.82 (dt, J=12.0, 6.1 Гц, 1H), 4.53 (br. s., 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.69 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.41-2.19 (m, 2H), 1.91 (d, J=15.9 Гц, 1H), 1.84 (d, J=6.1 Гц, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.41-1.15 (m, 17H), 1.01 (s, 3H), 0.96-0.84 (m, 8H), 0.75 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 850.4 (M++1).
Получение соединения 5160 и соединения 5161
Соединения 5160 и 5161 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5160: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-изопро-поксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16
диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.3 (M++1).
Соединение 5161: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-изопропок-сиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.03 (s, 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.01-7.84 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.05 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=5.2 Гц, 1H), 4.98 (t, J=9.3 Гц, 1H), 4.86-4.68 (m, 2H), 4.57-4.39 (m, 2H), 4.00-3.83 (m, 1H), 3.78 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.69-1.25 (m, 16H), 1.21-1.12 (m, 4H), 0.92 (dd, J=15.3, 6.7 Гц, 8H), 0.80-0.69 (m, 1H); MS: MS m/z 836.3 (M++1).
Получение соединения 5162 и соединения 5163
Соединения 5162 и 5163 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5162: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 820.4 (M++1).
Соединение 5163: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.93 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.82 (dt, J=12.1, 5.9 Гц, 1H), 4.59 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.48 (d, J=9.8 Гц, 2Н), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 2.73 (d, J=16.8 Гц, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.41-2.22 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.83 (d, J=6,4 Гц, 1H), 1.80-1.28 (m, 19H), 1.22-1.15 (m, 1H), 1.15-1.06 (m, 2H), 0.99-0.82 (m, 8H), 0.73 (t, J=12.4 Гц, 1H), 0.38-0.27 (m, 2H); MS: MS m/z 820.4 (M++1).
Получение соединения 5164 и соединения 5165
Соединения 5164 и 5165 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5164: 1,1,1,3,3,3-гексахлор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR,16aS,Z)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 802.7 (M++1).
Соединение 5165: 1,1,1,3,3,3-гексахлор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.93 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.81 (dt, J=11.9, 6.0 Гц, 1H), 4.59 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.78-3.64 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.40-2.24 (m, 2H), 1.91-1.28 (m, 19H), 1.13 (s, 3H), 0.97-0.83 (m, 8H), 0.74 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 802.7 (M++1).
Соединения 5166 и 5167 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5166: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR,16aS,Z)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 805.8 (M++1).
Соединение 5167: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR,16aS,Z)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.93 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.37-7.23 (m, 2H), 7.17 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.81 (quin, J=6.0 Гц, 1H), 4.58 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.99-3.84 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 1H), 2.73 (d, J=18.0 Гц, 1H), 2.59 (br. s., 1H), 2.45-2.22 (m, 2H), 1.91 (d, J=12.8 Гц, 1H), 1.82 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.61-1.15 (m, 16H), 0.98-0.84 (m, 8H), 0.73 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z
805.8 (M++1).
Получение соединения 5168 и соединения 5169
Соединения 5168 и 5169 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5168: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS:
MS m/z 782,4 (M++1).
Соединение 5169: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.18 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.977.92 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 7.16 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.47 (br. s., 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.55 (d, J=9.5 Гц, 1H), 4.41 (t, J=8.5 Гц, 1H), 4.08 (t, J=6.6 Гц, 2H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 1H), 2.85 (br. s., 1H), 2.56 (br. s., 1H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.94-1.17 (m, 19H), 1.11-0.83 (m, 14H), 0.70 (t, J=11.6 Гц, 1H); MS: MS m/z 782.4 (M++1).
Получение соединения 5170 и соединения 5171
Соединения 5170 и 5171 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5170: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.3 (M++1).
Соединение 5171: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.20 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.06-7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.15 (dd, J=9.2, 2.1 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.60-4.42 (m, 2H), 4.08 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.70 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.36-2.22 (m, 2H), 1.95-1.74 (m, 4H), 1.72 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.52 (d, J=12.5 Гц, 1H), 1.41 (br. s., 1H), 1.37 (s, 4H), 1.21-1.07 (m, 5H), 1.02 (t, J=7.5 Гц, 5H), 0.97-0.85 (m, 7H), 0.73 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 836.3 (M++1).
Получение соединения 5172 и соединения 5173
Соединения 5172 и 5173 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5172: 1,1,1,3,3,3-гексахлор-2-(трифторметил)пропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 842.8 (M++1).
Соединение 5172: 1,1,1,3,3,3-гексахлор-2-(трифторметил)пропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.20 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.11-7.91 (m, 2H), 7.82 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.38-7.25 (m, 2H), 7.15 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.61-4.40 (m, 2H), 4.08 (t, J=6.6 Гц, 2H), 3.98-3.84 (m, 1H), 3.70 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.61 (br. s., 2H), 2.31 (ddd, J=13.7, 10.1, 4.0 Гц, 2H), 1.96-1.74 (m, 5H), 1.71-1.36 (m, 4H), 1.14-0.84 (m, 14H), 0.73 (t, J=12.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 842.8 (M++1).
Получение соединения 5174 и соединения 5175
Соединения 5174 и 5175 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5174: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR, 16aS,Z)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 828.6 (M++1).
Соединение 5175: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.04 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.09-7.92 (m, 2H), 7.83 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.15 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.52 (br. s., 2H), 3.98-3.85 (m, 4H), 3.71 (dd, J=10.8, 8.1 Гц, 1H), 2.69 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.412.21 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 5H), 1.36 (br. s., 1H), 1.28 (br. s., 1H), 1.15 (br. s., 1H), 0.99 - 0.84 (m, 8H), 0.75 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 828.6
(M++1).
Соединения 5176 и 5177 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5176: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 774.6 (M++1).
Соединение 5177: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.96 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.18 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.11 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.59 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.47 (br. s., 1H), 3.98-3.83 (m, 4H), 3.73 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.70-1.26 (m, 10H), 1.15 (s, 4H), 0.95-0.83 (m, 8H), 0.74 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 774,7 (M++1).
Получение соединения 5178 и соединения 5179
Соединения 5178 и 5179 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5178: (2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((6-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-М-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид. MS: MS m/z 767,4 (M++1).
Соединение 5179: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((6-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-М-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.05 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.96 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.09 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.96 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.58 (s, 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.56 (br. s., 1H), 4.42 (br. s., 1H), 3.98-3.78 (m, 5H), 2.75 (s, 1H), 2.57 (d, J=13.1 Гц, 1H), 2.41-2.20 (m, 2H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.59 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 7H), 1.28 (br. s., 1H), 1.22-1.10 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.92 (dd, J=13.0, 6.6 Гц, 8H), 0.80-0.70 (m, 1H); MS: MS m/z 767.4 (M++1).
Получение соединения 5180 и соединения 5181
Соединение 5180: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-((6-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-М-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид. MS: MS m/z 815.4 (M++1).
Соединение 5181: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-((6-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-М-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.06 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.28 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.087.86 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, J=8.9 Гц, 2H), 7.39-7.25 (m, 2H), 7.04 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.66-6.54 (m, J=9.2 Гц, 2Н), 5.85 (br. s., 1H), 5.55 (br. s., 1H), 5.09-4.91 (m, 1H), 4.80 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.56-4.34 (m, 1H), 4.23 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 3.98 (dd, J=11.3, 3.4 Гц, 1H), 3.92 (s, 4H), 2.97 (s, 6H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.42-2.23 (m, 2H), 2.20-2.04 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 10H), 0.96 (t, J=7.3 Гц, 6H), 0.90 (br. s., 2H), 0.82 (t, J=11.9 Гц, 1H); MS: MS m/z 815.4 (M++1).
Получение соединения 5182 и соединения 5183
Соединения 5182 и 5183 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5182: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z
774,3 (M++1).
Соединение 5183: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 ppm 8.63 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.53 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.33 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.93-7.80 (m, 2H), 7.73-7.57 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 1H), 6.09 (br. s., 1H), 5.55 (td, J=10.1, 6.0 Гц, 1H), 5.06 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.81 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.64 (dd, J=10.1, 7.0 Гц, 1H), 4.10 (dd, J=11.6, 3.7 Гц, 1H), 3.96-3.76 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 1H), 2.54-2.30 (m, 2Н), 2.02-1.90 (m, 1H), 1.88-1.70 (m, 3H), 1.57-1.16 (m, 4H), 1.14-0.91 (m, 18H), 0.91-0.78 (m, 2H); MS: MS m/z 774.3 (M++1).
Получение соединения 5184 и соединения 5185
Соединения 5184 и 5185 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5184: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 828.4 (M++1).
Соединение 5185: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 ppm 8.65 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.55 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.32 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 1H), 6.06 (t, J=3.2 Гц, 1H), 5.56 (td, J=10.1, 5.6 Гц, 1H), 5.17 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.86 (d, J=12.2 Гц, 1H), 4.67 (dd, J=10.4, 7.0 Гц, 1H), 4.08 (dd, J=11.7, 3.2 Гц, 1H), 3.88-3.75 (m, 1H), 2.97-2.76 (m, 2Н), 2.65 (q, J=9.2 Гц, 1H), 2.50 (ddd, J=14.0, 10.1, 4.3 Гц, 1H), 2.44-
Соединения 5186 и 5187 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5186: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((6-метокси-3 -фенилизохинолин- 1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 830.4 (M++1).
Соединение 5187: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((6-метокси-3 -фенилизохинолин- 1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.22 (br. s., 1H), 8.94 (br. s., 1H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.9 Гц, 1H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7.10 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.62 (d, J=8.9 Гц, 1H), 4.46 (t, J=8.1 Гц, 1H), 4.02-3.88 (m, 4H), 3.76 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.41-2.22 (m, 2H), 1.92 (br. s., 1H), 1.84 (d, J=7.0 Гц, 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.40-1.33 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 1.10 (d, J=19.2 Гц, 2H), 0.95-0.85 (m, 9H), 0.75 (t, J=11.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 830.4 (M++1).
Получение соединения 5188 и соединения 5189
Соединения 5188 и 5189 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5188: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-фенилизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 854.4 (M++1).
Соединение 5189: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-фенилизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.18 (br. s., 1H), 8.90 (br. s., 1H), 8.20 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=9.0 Гц, 1H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.5 Гц, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.72 (t, J=7.0 Гц, 1H), 4.62-4.37 (m, 2H), 4.01 (dd, J=11.2, 3.4 Гц, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84-3.74 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.44-2.21 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.69 (d, J=5.3 Гц, 1H), 1.65-1.50 (m, 3H), 1.50-1.33 (m, 3H), 1.29-1.05 (m, 5H), 0.95 (d, J=6.8 Гц, 5Н), 0.88 (d, J=6.3 Гц, 3H), 0.76 (t, J=12.3 Гц, 1H), 0.44 - 0.31 (m, 2H); MS: MS m/z 854.4 (M++1).
Получение соединения 5190 и соединения 5191
Соединения 5190 и 5191 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5190: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-фенилизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 884.3 (M++1).
Соединение 5191: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-фенилизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.21 (s, 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.24-8.16 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.86 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.14 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.62-5.44 (m, 1H), 5.07 (t, J=9.5 Гц, 1H), 4.63-4.44 (m, 2H), 4.03-3.88 (m, 4H), 3.74 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.45-2.25 (m, 2H), 1.89 (td, J=12.7, 6.4 Гц, 2H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.45 (d, J=13.4 Гц, 1H), 1.40 (s, 4H), 1.36-1.06 (m, 6H), 1.05-0.92 (m, 5H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.77 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 884.3 (M++1).
Получение соединения 5192 и соединения 5193
Соединения 5192 и 5193 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5192: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((6-метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS:MS m/z 915.7 (M++1).
Соединение 5193: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((6-метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS:MS m/z 915.7 (M++1).
Получение соединения 5194 и соединения 5195
Соединения 5194 и 5195 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5194: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2
а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 939.7 (M++1).
Соединение 5195: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 939.7 (M++1).
Получение соединения 5196 и соединения 5197
Соединения 5196 и 5197 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5196: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3 -(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 969.4 (M++1).
Соединение 5197: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 969.4 (M++1).
Получение соединения 5198 и соединения 5199
Соединения 5198 и 5199 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5198: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-3 -(4-морфолинофенил)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 983.4 (M++1).
Соединение 5199: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил-(^^,7^9^ 13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-3 -(4-морфолинофенил)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 11.06 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.86 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.13-7.03 (m, 3H), 5.99 (br. s., 1H), 5.54 (d, J=6.1 Гц, 1H), 4.99 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.62-4.48 (m, 2H), 3.99 (dd, J=11.3, 3.1 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83-3.68 (m, 5Н), 3.26-3.17 (m, 4Н), 2.75-2.64 (m, 2Н), 2.43-2.26 (m, 2Н), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.71 (d, J=6.1 Гц, 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 1H), 1.50-1.33 (m, 9H), 1.33-1.16 (m, 5H), 0.97-0.86 (m, 8H), 0.78 (t, J=11.9 Гц, 1H); MS: MS m/z 983.4 (M++1).
Получение соединения 5200 и соединения 5201
Соединения 5200 и 5201 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5200: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 889.8 (M++1).
Соединение 5201: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.23 (s, 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.42-8.34 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.58 (dd, J=8.9, 2.7 Гц, 1H), 7.45 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.22 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.09 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.59-5.48 (m, 1H), 5.07 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.81 (spt, J=6.0 Гц, 1H), 4.63 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 3H), 3.75 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.43-2.24 (m, 2H), 2.00-1.68 (m, 3H), 1.65-1.50 (m, 2Н), 1.49-0.97 (m, 22H), 0.95 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.75 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 889.8 (M++1).
Получение соединения 5202 и соединения 5203
Соединения 5202 и 5203 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5202: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 943.6 (M++1).
Соединение 5203: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.23 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.41-8.35 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.58 (dd, J=8.7, 2.6 Гц, 1H), 7.47 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.13 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.60-5.48 (m, 1H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.81 (spt, J=6.0 Гц, 1H), 4.57 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.5, 8.1 Гц, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.792.63 (m, 2H), 2.45-2.26 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.50-0.85 (m, 25H), 0.76 (t, J=11.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 943.7 (M++1).
Получение соединения 5204 и соединения 5205
Соединения 5204 и 5205 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5204: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z
949.8 (M++1).
Соединение 5205: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.23 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.41-8.34 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.03 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.85 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.58 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1H), 7.46 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.13 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.60-5.46 (m, 1H), 5.13-5.01 (m, 1H), 4.81 (spt, J=6.1 Гц, 1H), 4.57 (d, J=9.8 Гц, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.5, 8.1 Гц, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 2Н), 2.45-2.23 (m, 2Н), 1.99-1.81 (m, 2Н), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 2Н), 1.50-0.85 (m, 19Н), 0.76 (t, J=11.6 Гц, 1H); MS: MS m/z 949.8 (M++1).
Получение соединения 5206 и соединения 5207
Соединения 5206 и 5207 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5206: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 929.7 (M++1).
Соединение 5207: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.22 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.42-8.34 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J=7.6 Гц, 1H), 8.00 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.58 (dd, J=8.7, 2.6 Гц, 1H), 7.46 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 5.15-5.03 (m, 1H), 4.89-4.75 (m, 2H), 4.57 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (dd, J=10.8, 8.1 Гц, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.79-2.62 (m, 2H), 2.45-2.24 (m, 2H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.58 (br. s., 2Н), 1.50-0.86 (m, 22Н), 0.78 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 929.7 (M++1).
Получение соединения 5208 и соединения 5209
Соединения 5208 и 5209 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5208: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил) окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 913.7 (M++1).
Соединение 5209: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил) окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]
пирроло [ 1,2-а] [ 1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.23 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.40-8.35 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=8.7, 2.9 Гц, 1H), 7.47 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.59-5.50 (m, 1H), 5.08 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.80 (spt, J=6.0 Гц, 1H), 4.70 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.54 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.47 (dd, J=9.5, 7.3 Гц, 1H), 4.00 (dd, J=11.1, 3.2 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (dd, J=10.5, 9.0 Гц, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 2Н), 2.44-2.22 (m, 2Н), 2.03-1.90 (m, 2Н), 1.89-1.78 (m, 2Н), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.63-0.96 (m, 19Н), 0.95 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.75 (t, J=12.4 Гц, 1H), 0.44-0.34 (m, 2H); MS: MS m/z 913.7 (M++1).
Получение соединения 5210 и соединения 5211
Соединения 5210 и 5211 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5210: (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-N-(циклопропил-сульфонил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-14а-карбоксамид; MS:MS m/z 888.8 (M++1).
Соединение 5211: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-N-(циклопропил-сульфонил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-14а-карбоксамид;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.24 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.39 (d, J=8.9 Гц, 1H), 8.36 (d, J=2.7 Гц, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.58 (d, J=6.7 Гц, 1H), 7.45 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.98 (br. s., 2H), 5.62 (s, 1H), 5.57-5.49 (m, 1H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.80 (spt, J=6.1 Гц, 1H), 4.62 (d, J=11.9 Гц, 1H), 4.49-4.36 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.94-3.84 (m, 4H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 2H), 2.44-2.28 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.81-1.63 (m, 2Н), 1.62-0.85 (m, 30H), 0.76 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 888.8 (M++1).
Получение соединения 5212 и соединения 5213
Соединения 5212 и 5213 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5212: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 889.7 (M++1).
Соединение 5213: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (br. s., 1H), 8.99 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.42 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 8.05 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.20 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7.08 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.90 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 5.57-5.49 (m, 1H), 5.36 (spt, J=6.1 Гц, 1H), 5.135.00 (m, 1H), 4.62 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.46 (t, J=8.5 Гц, 1H), 3.96 (dd, J=10.8, 2.9 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H), 2.91 (d, J=4.9 Гц, 1H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.42-2.24 (m, 2H), 2.00-1.68 (m, 3H), 1.661.51 (m, 2H), 1.49-0.96 (m, 22H), 0.95 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.75 (t, J=11.9 Гц, 1H); MS: MS m/z 889.7 (M++1).
Получение соединения 5214 и соединения 5215
Соединения 5214 и 5215 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5214: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 943.7 (M++1).
Соединение 5215: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (br. s., 1H), 9.03 - 8.95 (m, 2H), 8.42 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1H), 8.02 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.33 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.90 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.59-5.50 (m, 1H), 5.36 (spt, J=6.2 Гц, 1H), 5.15-5.02 (m, 1H), 4.57 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.97 (dd, J=11,4, 3.2 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.42-2.24 (m, 2H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.50-0.97 (m, 19H), 0.95 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.77 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 943.6 (M++1).
Получение соединения 5216 и соединения 5217
Соединения 5216 и 5217 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5216: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3 -ил)-6-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 949.7 (M++1).
Соединение 5217: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-((пиклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3 -ил)-6-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (s, 1H), 9.04-8.96 (m, 2H), 8.42 (dd, J=8.7, 2.6 Гц, 1H), 8.02 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.33 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.90 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.60-5.49 (m, 1H), 5.36 (spt, J=6.2 Гц, 1H), 5.15-5.01 (m, 1H), 4.57 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 3.97 (dd, J=11.3, 3.1 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.91 (d, J=8.2 Гц, 1H), 2.70 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 2.45-2.24 (m, 2Н), 1.99-1.81 (m, 2Н), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 2Н), 1.50-0.97 (m, 13Н), 0.95 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.77 (t, J=11.7 Гц, 1H); MS: MS m/z
949.7 (M++1).
Получение соединения 5218 и соединения 5219
Соединения 5218 и 5219 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5218: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил) окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 913.7 (M++1).
Соединение 5219: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил) окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (br. s., 1H), 8.99 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.42 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 8.03 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.33 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.90 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 5.35 (spt, J=6.1 Гц, 1H), 5.07 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.69 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.52 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.99 (dd, J=11,1, 3.2 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81-3.76 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.43-2.24 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.63-0.97 (m, 19Н), 0.95 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.87 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.76 (t, J=12.1 Гц, 1H), 0.42-0.31 (m, 2H); MS: MS m/z 913.7 (M++1).
Получение соединения 5220 и соединения 5221
Соединения 5220 и 5221 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5220: (2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-N-(циклопропилсуль-фонил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин- 14а-карбоксамид; MS: MS m/z 888.7 (M++1).
Соединение 5221: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-N-(циклопропил-сульфонил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-14а-карбоксамид;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (s, 1H), 8.99 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.42 (dd, J=8.7, 2.6 Гц, 1H), 8.06 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.31 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.89 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.02-5.94 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.36 (spt, J=6.2 Гц, 1H), 5.06 (t, J=10.2 Гц, 1H), 4.61 (d, J=10.1 Гц, 1H), 4.49-4.37 (m, 1H), 3.98 (dd, J=11.1, 3.2 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (t, J=9.8 Гц, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 2Н), 2.43-2.27 (m, 2Н), 2.00-1.88 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 2Н), 1.63-0.97 (m, 24Н), 0.96 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.91 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.77 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 888.7 (M++1).
Получение соединения 5222 и соединения 5223
Соединения 5222 и 5223 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5222: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 903.7 (M++1).
Соединение 5223: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.98 (d, J=2.1 Гц, 1H), 8.41 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 8.05 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.19 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.09 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.89 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 5.36 (spt, J=6.2 Гц, 1H), 5.044.93 (m, 1H), 4.63 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 3.99 (dd, J=11.2, 3.2 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.75 (dd, J=10.2, 8.7 Гц, 1H), 2.78-2.64 (m, 2Н), 2.42-2.27 (m, 2Н), 1.98-1.79 (m, 2Н), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.56-1.10 (m, 24Н), 0.99-0.85 (m, 8Н), 0.76 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 903.7 (M++1).
Получение соединения 5224 и соединения 5225
Соединения 5214 и 5215 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5224: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроцикло-пропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 957.6 (M++1).
Соединение 5225: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроцикло-пропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (s, 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.99 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.41 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 8.02 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.33 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.90 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 5.36 (spt, J=6.1 Гц, 1H), 4.99 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.64-4.50 (m, 2H), 4.00 (dd, J=11.3, 3.1 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.41-2.28 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.501.08 (m, 20H), 0.98-0.85 (m, 8H), 0.79 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 957.7 (M++1).
Получение соединения 5226 и соединения 5227
дуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5226: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR, 16aS,Z)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 963.7 (M++1).
Соединение 5227: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.06 (s, 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.99 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.41 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1H), 8.02 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.33 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.13 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.90 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.60-5.48 (m, 1H), 5.36 (spt, J=6.1 Гц, 1H), 4.99 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.65-4.47 (m, 2H), 3.99 (dd, J=11.3, 3.4 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.8, 8.1 Гц, 1H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.501.10 (m, 14H), 1.00-0.85 (m, 8H), 0.78 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 963.7 (M++1).
Получение соединения 5228 и соединения 5229
Соединения 5228 и 5229 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5228: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 927.7 (M++1).
Соединение 5229: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.98 (d, J=2.4 Гц, 1H), 8.41 (dd, J=8.5, 2.4 Гц, 1H), 8.02 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.33 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.15 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.90 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.58-5.48 (m, 1H), 5.36 (spt, J=6.2 Гц, 1H), 5.094.93 (m, 1H), 4.66 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 4.01 (dd, J=11.3, 3.1 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (t, J=9.8 Гц, 1H), 2.79-2.62 (m, 2Н), 2.42 - 2.24 (m, 2Н), 2.01-1.73 (m, 4Н), 1.72-1.08 (m, 21Н), 1.00-0.83 (m, 8Н), 0.77 (t, J=12.4 Гц, 1H), 0.41-0.31 (m, 2H); MS: MS m/z 927.7 (M++1).
Получение соединения 5230 и соединения 5231
Соединения 5230 и 5231 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5230: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((3-(6-изопропок-сипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-Ы-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-14а-карбоксамид; MS: MS m/z 902.7 (M++1).
Соединение 5231: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((3-(6-изопропок-сипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-Ы-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-14а-карбоксамид;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.07 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.98 (d, J=2.1 Гц, 1H), 8.41 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.32 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.89 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.98 (br. s., 2H), 5.59 (s, 1H), 5.57-5.46 (m, 1H), 5.36 (spt, J=6.2 Гц, 1H), 5.07-4.91 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.51-4.37 (m, 1H), 4.00 (dd, J=11.1, 3.5 Гц, 1H), 3.94-3.84 (m, 4H), 2.81-2.63 (m, 2H), 2.42-2.27 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.79-0.83 (m, 35Н), 0.81-0.73 (m, 1H); MS: MS m/z 902.7 (M++1).
Получение соединения 5232 и соединения 5233
Соединения 5232 и 5233 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5232: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диок-син-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 902.1 (M++1).
Соединение 5233: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диок-син-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.07 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (dd, J=8.5, 1.8 Гц, 1H), 7.33 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7.22 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.99 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 5.03-4.95 (m, 1H), 4.61 (d, J=11.9 Гц, 1H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.97 (dd, J=11.1, 2.9 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.42-2.29 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.56-1.08 (m, 18Н), 1.01-0.85 (m, 8H), 0.76 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 902.1 (M++1).
Получение соединения 5234 и соединения 5235
Соединения 5234 и 5235 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5234: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилцикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 956.5 (M++1).
Соединение 5235: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилцикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.06 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.99 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.86 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.34 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.09 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.60-5.47 (m, 1H), 5.00 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.60-4.49 (m, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.97 (dd, J=11.3, 3.4 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.77-2.65 (m, 2Н), 2.41-2.31 (m, 2Н), 1.97-1.81 (m, 2Н), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.50-1.10 (m, 14Н), 0.98-0.86 (m, 8Н), 0.78 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 956.5 (M++1).
Получение соединения 5236 и соединения 5237
Соединения 5236 и 5237 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5236: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилцикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 952.5 (M++1).
Соединение 5237: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилцикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73-7.61 (m, 3H), 7.34 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.08 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 7.00 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.59-5.49 (m, 1H), 5.06-4.95 (m, 1H), 4.61-4.46 (m, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.98 (dd, J=11.0, 3.1 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.66-1.05 (m, 19H), 1.00-0.84 (m, 8H), 0.78 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 952.5 (M++1).
Получение соединения 5238 и соединения 5239
Соединения 5238 и 5239 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5238: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 888.5 (M++1).
Соединение 5239: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((3-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (s, 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.67 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.33 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.21 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=9.2, 2.1 Гц, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 5.58-5.47 (m, 1H), 5.07 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.61 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.95 (dd, J=11.6, 3.1 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 2H), 2.01-1.68 (m, 3H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.49-1.32 (m, 2H), 1.30-0.96 (m, 14H), 0.95 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.75 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 888.5 (M++1).
Соединения 5240 и 5241 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Получение соединения 5240 и соединения 5241
Соединение 5240: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(2,3-дигидробензо [b] [ 1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил) окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 938.5 (M++1).
Соединение 5241: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(2,3-дигидробензо [b] [ 1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.22 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J=1.5 Гц, 1H), 7.67 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1H), 7.64 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7.33 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 5.59-5.47 (m, 1H), 5.17-5.02 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.32 (s, 4H), 3.96 (dd, J=11.1, 2.9 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 2Н), 2.41-2.24 (m, 2Н), 1.99-1.69 (m, 3H), 1.66-0.97 (m, 18Н), 0.95 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.77 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 938.5 (M++1).
Получение соединения 5242 и соединения 5243
Соединения 5242 и 5243 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5242: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(2,3-дигидробензо[Ъ] [ 1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 942.1 (M++1).
Соединение 5243: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(2,3-дигидробензо [b] [ 1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.70 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.67 (dd, J=8.5, 1.8 Гц, 1H), 7.34 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.09 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 5.59-5.49 (m, 1H), 5.18-5.02 (m, 1H), 4.61-4.44 (m, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.95 (dd, J=11.1, 3.2 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.4, 8.2 Гц, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.64-0.85 (m, 21Н), 0.76 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 942.0 (M++1).
Получение соединения 5244 и соединения 5245
Соединения 5244 и 5245 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5244: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 796.7 (M++1).
Соединение 5245: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3дигидро-[1,4]диоксино[2,3-х]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8.9
Гц, 1H), 7.37 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.08 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.58-5.46 (m, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 4.58 (d, J=10.4 Гц, 1H), 4.50-4.34 (m, 5H), 3.90 (dd, J=11.1, 3.2 Гц, 1H), 3.70 (dd, J=10.5, 8.7 Гц, 1H), 2.74-2.54 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 2H), 1.96-1.03 (m, 24H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.72 (t, J=11.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 796.7 (M++1). Получение соединения 5246 и соединения 5247
Соединения 5246 и 5247 получали с помощью одного из общих способов, описанных выше.
Соединение 5246: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пир-роло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 850.7 (M++1).
Соединение 5247: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино [2,3-х]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирро-ло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 7.97 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.38 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.13 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.59-5.48 (m, 1H), 5.04-4.93 (m, 1H), 4.59-4.48 (m, 2H), 4.48-4.32 (m, 4H), 3.91 (dd, J=11.1, 3.2 Гц, 1H), 3.69 (dd, J=10.5, 8.1 Гц, 1H), 2.72-2.57 (m, 2Н), 2.40-2.25 (m, 2Н), 1.95-1.78 (m, 2Н), 1.76-1.04 (m, 17Н), 0.98-0.84 (m, 8Н), 0.75 (t, J=11.9 Гц, 1H); MS: MS m/z 850.7 (M++1).
Получение соединения 5248 и соединения 5249
Соединения 5248 и 5249 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5248: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирро-ло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 820.7 (M++1).
Соединение 5249: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино [2,3-х]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирро-ло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 7.97 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.64 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.15 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.60-5.44 (m, 1H), 5.12-4.92 (m, 1H), 4.62 (t, J=6.6 Гц, 1H), 4.52-4.32 (m, 5H), 3.93 (dd, J=11.1, 3.2 Гц, 1H), 3.75 (dd, J=10.5, 9.0 Гц, 1H), 2.76-2.54 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.03-1.07 (m, 20H), 0.99-0.82 (m, 8H), 0.72 (t, J=12.4 Гц, 1H), 0.36 (d, J=4.9 Гц, 2H);
MS: MS m/z 820.7 (M++1).
Получение соединения 5250 и соединения 5251
Соединения 5250 и 5251 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5250: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[ 1,4]диоксино [2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 808.7 (M++1).
Соединение 5251: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[ 1,4]диоксино [2,3-х]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.09 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.63 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.50 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.38 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.12 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.58-5.48 (m, 1H), 5.06-4.94 (m, 1H), 4.58-4.35 (m, 6Н), 3.94 (dd, J=11.1, 3.2 Гц, 1H), 3.76 (dd, J=10.7, 8.5 Гц, 1H), 3.463.39 (m, 2H), 2.75-2.54 (m, 2H), 2.39-2.23 (m, 2H), 1.97-1.79 (m, 2H), 1.74-0.82 (m, 22H), 0.74 (t, J=12.3 Гц, 1H), 0.31-0.25 (m, 1H), 0.24-0.15 (m, 3H); MS: MS m/z 808.7 (M++1).
Получение соединения 5252 и соединения 5253
Соединения 5252 и 5253 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5252: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 836.7 (M++1).
Соединение 5253: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[ 1,4]диоксино [2,3-х]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.08 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.97 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.60 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.39 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.06 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.61-5.46 (m, 1H), 5.09-4.93 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 1H), 4.58-4.32 (m, 6H), 3.94 (dd, J=11.1, 3.2 Гц, 1H), 3.77 (dd, J=10.8, 8.1 Гц, 1H), 2.72-2.56 (m, 2Н), 2.36-2.25 (m, 2Н), 1.96-1.81 (m, 2Н), 1.74-0.85 (m, 22Н), 0.77 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 836.7 (M++1).
Получение соединения 5254 и соединения 5255
Соединения 5254 и 5255 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5254: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 796.7 (M++1).
Соединение 5255: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.37 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.16 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.08 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.58-5.46 (m, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 4.58 (d, J=10.4 Гц, 1H), 4.50-4.34 (m, 5H), 3.90 (dd, J=11.1, 3.2 Гц, 1H), 3.70 (dd,
Соединения 5256 и 5257 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5256: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-х]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 804.5 (M++1).
Соединение 5257: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-х]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.20 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.17 (d, J=5.8 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.71 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.41 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.15 (d, J=7.3 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.61-5.46 (m, 1H), 5.10-4.98 (m, 1H), 4.65 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.58-4.45 (m, 1H), 3.88 (dd, J=11.6, 3.1 Гц, 1H), 3.62 (dd, J=10.4, 8.2 Гц, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.49-1.31 (m, 2H), 1.23-0.83 (m, 20H), 0.72 (t, J=12.7 Гц, 1H); MS:
MS m/z 804.6 (M++1).
Получение соединения 5258 и соединения 5259
Соединения 5258 и 5259 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5258: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 836.6 (M++1).
Соединение 5259: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.82 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.38 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.12 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.59-5.48 (m, 1H), 5.11-5.00 (m, 1H), 4.61-4.30 (m, 6H), 3.89 (dd, J=11.3, 3.1 Гц, 1H), 3.69 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.952.87 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 2Н), 2.31 (ddd, J=13.7, 10.2, 3.8 Гц, 2Н), 1.95-1.79 (m, 2Н), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 2Н), 1.47-0.84 (m, 19Н), 0.74 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 836.6 (M++1).
Получение соединения 5260
Соединение 5260 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5260: 1,1,1-трифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R43aS44aR46aS,Z)-14a-((!mm)-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино [2,3-f] изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 850.7 (M++1).
Получение соединения 5261 и соединения 5262
Соединения 5261 и 5262 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5261: 3-(трифторметил)пентан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 864.7 (M++1).
Соединение 5262: 3-(трифторметил)пентан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 7.97 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.86 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.59 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.38 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.12 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.62-5.47 (m, 1H), 5.15-4.98 (m, 1H), 4.58-4.34 (m, 6H), 3.93 (dd, J=11.1, 3.4 Гц, 1H), 3.74 (dd, J=10.7, 8.5 Гц, 1H), 2.962.87 (m, 1H), 2.73-2.57 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 2H), 1.95-0.86 (m, 22H), 0.77 (t, J=7.5 Гц, 4Н), 0.60 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 864.6 (M++1).
Получение соединения 5263 и соединения 5264
Соединения 5263 и 5264 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5263: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 806.7 (M++1).
Соединение 5264: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 7.97 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.64 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.59-5.45 (m, 1H), 5.18-4.99 (m, 1H), 4.64 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.52-4.33 (m, 6H), 3.91 (dd, J=11.3, 3.4 Гц, 1H), 3.75 (dd, J=10.5, 9.0 Гц, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.72-2.54 (m, 2H), 2.37-2.21 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.75-0.82 (m, 20Н), 0.71 (t,
Соединения 5265 и 5266 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5265: 3-метилпентан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 810.7 (M++1).
Соединение 5266: 3-метилпентан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7.63 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.38 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7.17 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.09 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.59-5.47 (m, 1H), 5.13-4.97 (m, 1H), 4.54 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.48-4.33 (m, 5H), 3.90 (dd, J=11.3, 3.4 Гц, 1H), 3.72 (dd, J=10.4, 8.9 Гц, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.37-2.23 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.65-0.83 (m, 22H), 0.78-0.59 (m, 7H); MS: MS m/z 810.7 (M++1).
Получение соединения 5267 и соединения 5268
Соединения 5267 и 5268 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5267: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-f]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 858.7 (M++1).
Соединение 5268: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-f]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=5.8 Гц, 1H), 8.05 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.81 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.76 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.42 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.60-5.46 (m, 1H), 5.13-4.99 (m, 1H), 4.63-4.48 (m, 2H), 3.89 (dd, J=11.3, 3.1 Гц, 1H), 3.64 (dd, J=10.5, 7.8 Гц, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.43-2.21 (m, 2H), 1.95-0.90 (m, 21H), 0.88 (d, J=6,1 Гц, 3H), 0.74 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 858.7 (M++1).
Получение соединения 5269 и соединения 5270
Соединения 5269 и 5270 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5269: ^)-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-f]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 844.6 (M++1).
Соединение 5270: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-f]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.20 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.16 (d, J=5.8 Гц, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.42 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.59-5.47 (m, 1H), 5.12-5.00 (m, 1H), 4.65-4.49 (m, 2H), 4.31 (quin, J=6.8 Гц, 1H), 3.90 (dd, J=11.3, 3.1 Гц, 1H), 3.69 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.992.89 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 2H), 1.71-1.52 (m, 3H), 1.48-1.31 (m, 2H), 1.21-0.95 (m, 8H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.87 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.74 (t, J=11.9 Гц, 1H);
MS: MS m/z 844.6 (M++1).
Получение соединения 5271 и соединения 5272
Соединения 5271 и 5272 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5271: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-f]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS:MS m/z 816.7 (M++1).
Соединение 5272: (1-метилциклопропил)метил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-f]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.20 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.16 (d, J=6.1 Гц, 1H), 8.04 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.75 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.42 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.59-5.45 (m, 1H), 5.14-4.95 (m, 1H), 4.59 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.52 (t, J=8.1 Гц, 1H), 3.90 (dd, J=11.3, 3.1 Гц, 1H), 3.68 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 3.30-3.12 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.73-1.51 (m, 3H), 1.48-1.30 (m, 2H), 1.22-0.77 (m, 14H), 0.73 (t, J=12.1 Гц, 1H), 0.23-0.04 (m, 4H); MS: MS m/z 816.7 (M++1).
Получение соединения 5273 и соединения 5274
Соединения 5273 и 5274 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5273: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-f]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 828.6 (M++1).
Соединение 5274: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-f]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (br. s., 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.16 (d, J=5.8 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.78 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.43 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.12-4.99 (m, 1H), 4.58-4.42 (m, 3H), 3.91 (dd, J=11.3, 3.1 Гц, 1H), 3.69 (dd, J=10.7, 8.5 Гц, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.41-2.21 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 3H), 1.72-0.87 (m, 18H), 0.85 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.72 (t, J=11.7 Гц, 1H), 0.38-0.24 (m, 2H); MS: MS m/z 828.5 (M++1).
Получение соединения 5275 и соединения 5276
Соединения 5275 и 5276 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5275: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 795.6 (M++1).
Соединение 5276: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.62 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.24 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.17 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.05 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.59-5.45 (m, 1H), 5.13-4.99 (m, 1H), 4.53 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.45-4.33 (m, 3H), 3.88 (dd, J=11.3, 3.4 Гц, 1H), 3.73 (dd, J=9.9, 9.0 Гц, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.36-2.22 (m, 2Н), 1.98-0.95 (m, 21Н), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.72 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 795.6 (M++1).
Получение соединения 5277 и соединения 5278
Соединения 5277 и 5278 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5277: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изо-хинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 849.6 (M++1).
Соединение 5278: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изо-хинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.9 Гц,
1H), 7.25 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.08 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.58-5.44 (m, 1H), 5.17-5.02 (m, 1H), 4.51-4.43 (m, 2H), 4.42-4.30 (m, 2Н), 3.88 (dd, J=11.4, 3.2 Гц, 1H), 3.71 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 3.46-3.37
(m, 2Н), 2.98 (s, 3H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.72-2.54 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2Н), 1.77-1.67
(m, 1H), 1.63-0.96 (m, 15H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.72 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS
m/z 849.5 (M++1).
Получение соединения 5279 и соединения 5280
Соединения 5279 и 5280 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5279: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат MS: MS m/z 855.6 (M++1).
Соединение 5280: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.59 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.25 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.08 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.61-5.48 (m, 1H), 5.11-4.99 (m, 1H), 4.51-4.43 (m, 2H), 4.42-4.31 (m, 2H), 3.88 (dd, J=11.3, 3.4 Гц, 1H), 3.71 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (s, 1H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.36-2.20 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 1H), 1.64-0.95 (m, 9H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.73 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 855.6
(M++1).
Соединения 5281 и 5282 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5281: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирро-ло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 845.6 (M++1).
Соединение 5282: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирро-ло [1,2-а][ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (br. s., 1H), 8.98 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.25 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.07 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.46 (d, J=7.9 Гц, 2Н), 4.42-4.23 (m, 2Н), 3.99-3.81 (m, 1H), 3.72 (dd, J=10.5, 8.7 Гц, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.90-2.35(m, 3H), 2.32-2.24 (m, 2H), 1.97-1.07 (m, 24H), 0.97-0.80 (m, 6H), 0.73 (m, 1H); MS: MS m/z 845.6 (M++1).
Получение соединения 5283 и соединения 5284
Соединения 5283 и 5284 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5283: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-N-(циклопропил-сульфонил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-14а-карбоксамид. MS: MS m/z 794.7 (M++1).
Соединение 5284: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-N-(циклопро-пилсульфонил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 7.82-7.66 (m, 2Н), 7.32 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.00 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.44 (td, J=10.1, 5.6 Гц, 1H), 5.06 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.71 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.55 (dd, J=9.8, 7.3 Гц, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 4.09-3.95 (m, 2H), 3.41 (dd, J=5.0, 3.5 Гц, 2Н), 2.94-2.84 (m, 3H), 2.74-2.54 (m, 2H), 2.47-2.25 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.83-1.65 (m, 4H), 1.48 (dd, J=9.5, 5.5 Гц, 1H), 1.35-1.21 (m, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.14-1.01 (m, 3H), 0.96 (m, 6Н), 0.80 (t, J=11.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 794.7 (M++1).
Получение соединения 5285 и соединения 5286
Соединения 5285 и 5286 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5285: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 801.7 (M++1).
Соединение 5286: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.62 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.24 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.13 (br. s., 1H), 7.05 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 3H), 3.98-3.82 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.38-2.20 (m, 2H), 1.99-1.10 (m, 18H), 1.01-0.82 (m, 6H), 0.76-0.63 (m, 1H); MS: MS m/z 801.7 (M++1).
Получение соединения 5287 и соединения 5288
Соединения 5287 и 5288 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5287: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S, 13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г|изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z
804.7 (M++1).
Соединение 5288: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R, 13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.62 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.24 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.13 (br. s., 1H), 7.05 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.78 (s 1H), 5.48 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.44-4.30 (m, 3H), 4.01-3.83 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.40 (d, J=2.7 Гц, 2Н), 2.98 (s, 3H), 2.38-2.22 (m, 2Н), 1.92-1.05 (m, 14H), 0.99-0.80 (m, 6H), 0.80-0.64 (m, 1H); MS: MS m/z 804.7 (M++1).
Получение соединения 5289 и соединения 5290
Соединения 5289 и 5290 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5289: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(4-(диметиламино) бензамидо)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-14а-карбоксамид. MS: MS m/z 842.7 (M++1).
Соединение 5290: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(4-(диметилами-но)бензамидо)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 8.27 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.82 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.72-7.65 (m, J=8.9 Гц, 2H), 7.52 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.25 (d, J=6.1 Гц, 1H), 6.91 (d, J=8.9 Гц, 1H), 6.69-6.60 (m, J=9.2 Гц, 2Н), 5.79 (br. s., 1H), 5.49 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.45-4.25 (m, 4H), 3.97 (dd, J=11.0, 3.7 Гц, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 10H), 2.37-2.23 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.49-1.25 (m, 9H), 0.95 (m, 9Н), 0.87-0.74 (m, 1H) MS: MS m/z 842.7 (M++1).
Получение соединения 5291 и соединения 5292
Соединения 5291 и 5292 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5291: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изо-хинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 819.6 (M++1).
Соединение 5292: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изо-хинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (br. s., 1H), 8.96 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.59 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.26 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.12 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.50 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.68 (t, J=6.9 Гц, 1H), 4.48-4.32 (m, 4H), 3.97-3.86 (m, 2H), 3.77 (t, J=9.8 Гц, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.59-1.14 (m, 13Н), 0.94-0.85 (m, 6H), 0.72 (m, 1H), 0.42-0.28 (m, 2H); MS: MS m/z 819.6 (M++1).
Получение соединения 5293 и соединения 5294
Соединения 5293 и 5294 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5293: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-^изохинолин-7-ил)окси)-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 809.5 (M++1).
Соединение 5294: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., 1H), 9.09 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.62 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.24 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 7.06 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.52 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.52-4.37 (m, 4H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.73 (t, J=9.5 Гц, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.41-2.24 (m, 2H), 1.92-1.09 (m, 23H), 0.97-0.85 (m, 6H), 0.73 (m, 1H); MS: MS m/z 809.5 (M++1).
Получение соединения 5295 и соединения 5296
Соединения 5295 и 5296 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5295: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 863.5 (M++1).
Соединение 5296: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 7.82 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.25 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.09 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.53 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.50-4.34 (m, 4H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.70 (t, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.38-2.23 (m, 2H), 1.94-1.24 (m, 17H), 1.10 (s, 3H), 0.95-0.86 (m, 6H), 0.74 (br. s., 1H); MS: MS m/z 863.5 (M++1).
Получение соединения 5297 и соединения 5298
Соединения 5297 и 5298 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5297: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z
869.7 (M++1).
Соединение 5298: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2H-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=6,1 Гц, 2Н), 7.68-7.53 (m, J=9.2 Гц, 1H), 7.25 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.13-7.04 (m, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.53 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.44-4.30 (m, 2H), 3.99-3.85 (m, 1H), 3.70 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.35-2.18 (m, 2Н), 2.01-1.25 (m, 15Н), 0.99-0.81 (m, 6H), 0.74 (m, 1H); MS m/z 869.7 (M++1).
Получение соединения 5299 и соединения 5300
Соединения 5299 и 5300 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5299: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-метилцикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 833.6 (M++1).
Соединение 5300: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-метилцикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.26 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.12 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.49 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.66 (t, J=6.9 Гц, 1H), 4.48-4.28 (m, 4H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 2Н), 2.99 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.34-2.23 (m, 2H), 2.03-1.13 (m, 20H), 0.92 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.86 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.73 (m, 1H), 0.41-0.25 (m, 2H); MS: MS m/z 833.6 (M++1).
Получение соединения 5301 и соединения 5302
Соединения 5301 и 5302 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 5301: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-Цизохинолин-7-ил)окси)-^(( 1 -метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-14а-карбоксамид; MS: MS m/z 808.6 (M++1).
Соединение 5302: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-^изохинолин-7-ил)окси)-№(( 1 -метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-14а-карбоксамид;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7.63 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.25 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.04 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.97 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.59 (s, 1H), 5.52 (d, J=5.2 Гц, 1H), 4.98 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.51 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 3H), 3.99-3.75 (m, 2Н), 3.41 (d, J=4.0 Гц, 2Н), 2.98 (s, 3H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.001.85 (m, 1H), 1.79-1.07 (m, 12Н), 1.08 (s, 9Н), 0.92 (m, 7Н), 0.74 (m, 1H); MS: MS m/z 808.6 (M++1).
Получение соединения 5303 и соединения 5304
Соединения 5303 и 5304 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5303: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-^изохинолин-7-ил)окси)^-(( 1 -метилциклопропил)суль-фонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид. MS: MS m/z 856.6 (M++1).
Соединение 5304: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-N-((1-метилциклопропил)сульфо-нил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 7.73 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.38 (d, J=6,4 Гц, 1H), 6.80 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.67 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 5.83 (br. s., 1H), 5.59 (m, 1H), 5.00 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.58 (dd, J=9.6, 7.5 Гц, 1H), 4.48 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.39 (m, 2Н), 4.09 (dd, J=11.6, 3.4 Гц, 1H), 3.43 (t, J=4.1 Гц, 2Н), 3.042.92 (m, 10H), 2.79-2.69 (m, 2Н), 2.47-2.31 (m, 2Н), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 2Н), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.56-1.38 (m, 8Н), 1.28-1.17 (m, 1H), 1.01 (d, J=6.7 Гц, 6Н), 0.93-0.84 (m, 2H); MS: MS m/z 856.6 (M++1).
Получение соединения 5305 и соединения 5306
Соединения 5305 и 5306 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5305: N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-]диклопентадецин-6-ил)-Ш,Ш-диметилоксаламид. MS: MS m/z 808.6 (M++1).
Соединение 5306: N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[ 1,4]оксазино [2,3-^изохинолин-7-ил)окси)-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)-№,№-диметилоксаламид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.00 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.99 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.81 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.26 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.15 (d, J=9,2 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.52 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.52-4.29 (m, 4H), 4.20-4.09 (m, 1H), 4.04 (dd, J=11.3, 3.4 Гц, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.32 (m, 2Н), 1.92 (m, 2Н), 1.75-1.17 (m, 12 Н), 0.92 (dd, J=17.7, 6.7 Гц, 6Н), 0.80 (m, 1H); MS: MS m/z 808.6 (M++1).
Получение соединения 5307 и соединения 5308
Соединения 5307 и 5308 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5307: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза
циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 809.5 (M++1).
Соединение 5308: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (s, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.60 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7.25 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.18 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.06 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=4.9 Гц, 1H), 5.10-4.98 (m, 1H), 4.55 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.45-4.34 (m, 3H), 4.01-3.84 (m, 2Н), 3.40 (d, J=2.4 Гц, 2Н), 2.98 (s, 3H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.36-2.22 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.601.38 (m, 7H), 1.18 (s, 9H), 1.06-0.93 (m, 9H), 0.74 (m, 3H); MS m/z 809.5 (M++1).
Получение соединения 5309 и соединения 5310
Соединения 5309 и 5310 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5309: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изо-хинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 863.5 (M++1).
Соединение 5310: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохи-нолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (s, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 7.58 (d, J=9,2 Гц, 1H), 7.25 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.09 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.48 (d, J=9.8 Гц, 2Н), 4.43-4.30 (m, 2H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.90 (s, 1H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.36-2.20 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.69-0.92 (m, 23H), 0.73 (m, 3H); MS m/z 863.5 (M++1).
Получение соединения 5311 и соединения 5312
Соединения 5311 и 5312 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5311: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]окса-зино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 869.6 (M++1).
Соединение 5312: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=5.8 Гц, 2Н), 7.57 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.25 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.09 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=6.4 Гц, 1H), 5.06 (t, J=9.8 Гц,
1H), 4.55-4.42 (m, 2Н), 4.42-4.30 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.93-2.86 (m,
1H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.60 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.52-1.29 (m, 5H), 1.25-1.05 (m, 3H), 1.05-0.88 (m, 6H), 0.73 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 869.6 (M++1). Получение соединения 5313 и соединения 5314
Соединения 5313 и 5314 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5313: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 833.5 (M++1).
Соединение 5314: (1R,3r,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.39 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.26 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7.12 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.66 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.51-4.31 (m, 4H), 4.06-3.83 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.58-0.92 (m, 20H), 0.73 (t, J=7.5 Гц, 3H), 0.42-0.31 (m, 2H); MS: MS m/z 833.5 (M++1).
Получение соединения 5315 и соединения 5316
Соединения 5315 и 5316 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5315: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-N-(циклопропилсуль-фонил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин- 14а-карбоксамид. MS: MS m/z 808.5 (M++1).
Соединение 5316: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-N-(циклопропилсуль-фонил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.17 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.62 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.25 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7.04 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.95 (d, J=9.5 Гц, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.60 (s, 1H), 5.49 (br. s., 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.52 (d, J=9.5 Гц, 1H), 4.45-4.30 (m, 3H), 4.09 (t, J=10.2 Гц, 1H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.35-2.19 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.57-0.92 (m, 25H), 0.79 (t, J=7.3 Гц, 3H); MS: MS m/z 808.5 (M++1).
Получение соединения 5317 и соединения 5318
Соединения 5317 и 5318 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5317: N1-((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло
пентадецин-6-ил)-Ш,Ш-диметилоксаламид MS: MS m/z 808.5 (M++1).
Соединение 5318: N1-((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)-N2,N2-диметилоксаламид;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.15 (br. s., 1H), 9.08-8.88 (m, 2H), 7.82 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.53 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.26 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.15 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.60 - 5.45 (m, 1H), 5.09 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.51-4.28 (m, 5Н), 4.02 (dd, J=11.4, 3.8 Гц, 1H), 3.42 (dd, J=5.0, 3.2 Гц, 2Н), 3.00 (s, 3H), 2.91 (d, J=4.9 Гц, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (dd, J=13.6, 6.9 Гц, 1H), 2.39-2.24 (m, 2H), 2.06 (t, J=10.5 Гц, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.65-1.38 (m, 7H), 1.18-0.94 (m, 10H), 0.76 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 808.5
(M++1).
Соединения 5319 и 5320 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5319: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-?rai-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 881.6 (M++1).
Соединение 5320: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (s, 1H), 9.06 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 7.59 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.25 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.08 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.51 (m, 1H), 4.99 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.874.58 (m, 2H), 4.49 (d, J=11.6 Гц, 2Н), 4.44-4.31 (m, 2H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.71 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.53 (m, 4H), 1.39 (m, 5H), 1.25 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.98-0.84 (m, 6H), 0.80-0.70 (m, 1H); MS: MS m/z 881.6 (M++1).
Получение соединения 5321
Соединение 5321 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5321: MS: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино [2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.97 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.38 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.08 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.59-5.44 (m, 1H), 5.01-4.75 (m, 2Н), 4.59 (d, J=8.2 Гц, 1H), 4.52-4.31 (m, 6Н), 3.98-3.83 (m, 2Н), 3.71 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.71-2.56 (m, 2Н), 2.37-2.24 (m, 2Н), 1.92-1.67 (m, 2Н), 1.59-1.08 (m, 18Н), 0.96-0.81 (m, 6Н), 0.73 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS m/z 814.4 (M++1).
Получение соединения 5322 и соединения 5323
Соединения 5322 и 5323 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5322: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино [2,3-^изохинолин-7-ил)окси)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 868.4 (M++1).
Соединение 5323: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино [2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.98 (d, J=6.1 Гц, 2Н), 7.63 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.38 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.13 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.59-5.40 (m, 1H), 4.99 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 4.64-4.30 (m, 7H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.70 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.382.25 (m, 2H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.53 (m, 4H), 1.46-1.31 (m, 6H), 1.30-1.19 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.98-0.87 (m, 6H), 0.75 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 868.4 (M++1).
Получение соединения 5324
Соединение 5324 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5324: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.60 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 7.25 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.07 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.00 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.87-4.60 (m, 2Н), 4.48-4.36 (m, 5H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.73 (dd, J=10.7, 8.5 Гц, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.37-2.21 (m, 2H), 1.97-1.16 (m, 18H), 1.08 (s, 3H), 0.98-0.87 (m, 6Н), 0.75 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 877.4 (M++1).
Получение соединения 5325 и соединения 5326
Соединения 5325 и 5326 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5325: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-метилцикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 877.5 (M++1).
Соединение 5326: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-метилциклопро
пил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 7.93-7.77 (m, 2H), 7.57 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.25 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7.09 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=4.9 Гц, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.584.43 (m, 2H), 4.43-4.23 (m, 2H), 3.99-3.80 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.60 (d, J=7.0 Гц, 1H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.56-0.82 (m, 24H), 0.73 (t, J=7.5 Гц, 3H);
MS: MS m/z 877.5 (M++1).
Получение соединения 5327 и соединения 5328
Соединения 5327 и 5328 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5327: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 873.5 (M++1).
Соединение 5328: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.69-7.51 (m, 2H), 7.25 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.08 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.52 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.59-4.43 (m, 2H), 4.43-4.23 (m, 2H), 4.04-3.85 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 2H), 1.62-1.16 (m, 19H), 1.01-0.92 (m, 9H), 0.74 (s, 3H); MS: MS m/z 873.5
(M++1).
Получение соединения 5329 и соединения 5330
Соединения 5329 и 5330 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5329: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 823.5 (M++1).
Соединение 5330: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.09 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.60 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.29-7.13 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.52 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.64-4.29 (m, 4H), 4.01-3.76 (m, 2Н), 3.40 (d, J=2.7 Гц, 2Н), 2.98 (s, 3H), 2.80-2.55 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.70-1.24 (m, 12H), 1.17 (s, 9H), 1.05 (m, 2H), 0.93 (m, 5H), 0.74 (s, 3H); MS: MS m/z 823.5 (M++1).
Получение соединения 5331 и соединения 5332
Соединения 5331 и 5332 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5331: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 860.8 (M++1).
Соединение 5332: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.73-7.55 (m, 2H), 7.39 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7.12 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.62-5.44 (m, 1H), 4.98 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.604.27 (m, 6H), 3.98-3.81 (m, 2Н), 2.79-2.57 (m, 2Н), 2.39-2.22 (m, 2Н), 1.93 (d, J=9.8 Гц, 2Н), 1.69-1.09 (m, 20Н), 1.02-0.84 (m, 8Н), 0.74 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 860.8 (M++1).
Получение соединения 5333 и соединения 5334
Соединения 5333 и 5334 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5333: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино [2,3-^изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-((( 1 -метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 864.4 (M++1).
Соединение 5334: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино [2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-((( 1 -метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.86 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.39 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.13 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.61-5.48 (m, 1H), 4.98 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.60-4.32 (m, 6H), 4.03-3.84 (m, 2H), 2.82-2.58 (m, 2H), 2.39-2.26 (m, 2H), 2.05-1.84 (m, 2H), 1.66-0.97 (m, 21H), 0.95-0.87 (m, 4H), 0.73 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 864.4 (M++1).
Получение соединения 5335 и соединения 5336
Соединения 5335 и 5336 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5335: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 846.5 (M++1).
Соединение 5336: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9
метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.70-7.55 (m, 2Н), 7.39 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.12 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.62-5.45 (m, 1H), 5.06 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.624.29 (m, 6Н), 4.02-3.81 (m, 2Н), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.75-2.59 (m, 2Н), 2.36-2.22 (m, 2Н), 1.93 (d, J=6.4 Гц, 2Н), 1.66-1.33 (m, 10H), 1.28 (s, 3H), 1.24-0.88 (m, 12Н), 0.74 (t, J=7.3 Гц, 3H); MS: MS m/z 846.5 (M++1).
Получение соединения 5337 и соединения 5338
Соединения 5337 и 5338 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5337: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 850.7 (M++1).
Соединение 5338: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.06-7.76 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.39 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.13 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.61-5.45 (m, 1H), 5.05 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.614.29 (m, 6H), 3.97-3.77 (m, 2Н), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.80-2.57 (m, 2Н), 2.31 (ddd, J=13.9, 10.2, 4.0 Гц, 2Н), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.69-1.27 (m, 10H), 1.20-0.85 (m, 12H), 0.73 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 850.7 (M++1).
Получение соединения 5339 и соединения 5340
Соединения 5339 и 5340 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5339: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 810.5 (M++1).
Соединение 5340: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.97 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.38 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.19 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.09 (d, J=9.2 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.59-5.46 (m, 1H), 4.97 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.61 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.52-4.29 (m, 6Н), 3.92 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 2.81-2.56 (m, 2H), 2.42-2.21 (m, 2Н), 1.93 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 1.68-0.83 (m, 27H), 0.73 (s, 3H); MS: MS m/z 810.5 (M++1).
Получение соединения 5341
Соединение 5341 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5341: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (s, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 7.97 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.38 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7.19 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.09 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=6.7 Гц, 1H), 5.05 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.60 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.42 (dd, J=20.0, 3.8 Гц, 6H), 3.98-3.79 (m, 2H), 2.962.86 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.66-1.31 (m, 7H), 1.14 (m, 10H), 1.07-0.90 (m, 7H), 0.73 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 796.5 (M++1).
Получение соединения 5342
Соединение 5342 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5342: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирро-ло [ 1,2-а] [ 1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.38 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.11 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.904.57 (m, 2H), 4.55-4.27 (m, 6H), 3.96-3.84 (m, 1H), 3.71 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H), 2.73-2.56 (m, 2H), 2.39-2.26 (m, 2H), 1.98-1.11 (m, 18H), 1.04 (s, 3H), 0.96-0.86 (m, 6H), 0.75 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 864.4 (M++1).
Получение соединения 5343 и соединения 5344
Соединения 5343 и 5344 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5343: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 932.6 (M++1).
Соединение 5344: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.08 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.11 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 8.04 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.34 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 7.06 (d, J=8.5 Гц, 2H),
5.86 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.73 (dt, J=12.1, 5.9 Гц, 1H), 4.66-4.45 (m, 2H), 4.00-3.87
(m, 4H), 3.81-3.70 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.41-2.25 (m, 2H), 2.00-1.08 (m, 28H), 1.00-0.83
(m, 8H), 0.74 (m, 1H); MS: MS m/z 932.6 (M++1).
Получение соединения 5345 и соединения 5346
Соединения 5345 и 5346 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5345: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-изопро-поксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 982.6 (M++1).
Соединение 5346: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-изопро-поксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.07 (s, 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.23-7.92 (m, 3H), 7.64 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.07 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 5.88 (br. s., 1H), 5.54 (d, J=6.1 Гц, 1H), 4.99 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.83-4.69 (m, 1H), 4.64-4.47 (m, 2H), 3.97 (m, 4H), 3.75 (t, J=9.6 Гц, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.792.62 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 2H), 1.98-1.10 (m, 25H), 1.05 (m, 3H), 0.92 (m, 8H), 0.77 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS:
MS m/z 982.6 (M++1).
Получение соединения 5347 и соединения 5348
Соединения 5347 и 5348 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5347: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 986.5 (M++1).
Соединение 5348: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.12 (m, 2H), 8.01 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.83 (d, J=9.8 Гц, 1H), 7.35 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.16 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 7.06 (d, J=8.9 Гц, 2H), 5.88 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.82-4.69 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.03-3.88 (m, 4H), 3.73 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 2H), 1.98-1.09 (m, 25H), 0.97-0.83 (m, 8H), 0.76 (br. s., 1H);
MS: MS m/z 986.5 (M++1).
Получение соединения 5349 и соединения 5350
Соединения 5349 и 5350 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5349: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-изопро-поксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 972.5 (M++1).
Соединение 5350: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-изопро-поксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.12 (m, 3H), 7.98 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.34 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.15-6.96 (m, 3H), 5.89 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.00 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.81-4.65 (m, 2H), 4.60-4.40 (m, 2Н), 4.03-3.92 (m, 4Н), 3.80 (dd, J=10.7, 8.5 Гц, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.69 (d, J=9.5 Гц, 2Н), 2.39-2.25 (m, 2Н), 1.91 (d, J=13.7 Гц, 2Н), 1.68 (d, J=11.9 Гц, 1H), 1.60 (d, J=4.9 Гц, 1H), 1.53 (br. s., 1H), 1.48-1.37 (m, 5Н), 1.37-1.25 (m, 9Н), 1.21 (d, J=6,4 Гц, 3H), 0.92 (m, 8Н), 0.78 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS
m/z 972.5 (M++1).
Получение соединения 6001
Соединение 6001 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6001: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 8.07 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.24 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 5.53 (td, J=10.0, 6.0 Гц, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.79 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.60 (dd, J=9.8, 7.3 Гц, 1H), 4.20-4.02 (m, 2Н), 4.00 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.52-2.32 (m, 2Н), 1.99-1.88 (m, 2Н), 1.75 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 5Н), 1.38 (m, 1H), 1.34-1.27 (m, 1H), 1.18 (s, 9Н), 1.15-1.03 (m, 4Н), 1.00 (d, J=6.7 Гц, 4Н), 0.84 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 768.3 (M++1).
Получение соединения 6002 и соединения 6003
Соединения 6002 и 6003 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6002: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 822.3 (M++1).
Соединение 6003: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (br.s, 1H), 9.00 (br.s, 1H), 7.99 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.64 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.32 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.72 (br.s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.54 (m, 1H), 5.06 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.58 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.49 (dd, J=9.9, 7.2 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.963.90 (m, 2Н), 2.92 (m, 1H), 2.77-2.61 (m, 2H), 2.42-2.25 (m, 2H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.66-1.43 (m, 7H), 1.39 (s, 3H), 1.26-0.93 (m, 9H), 1.10 (s, 3H), 0.74 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 822.3 (M++1).
Получение соединения 6004 и соединения 6005
Соединения 6004 и 6005 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6004: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-
бамат. MS: MS m/z 782.4 (M++1).
Соединение 6005: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-бамат.
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 8.07 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.56 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.25 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.62-5.45 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.79 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.61 (dd, J=9.8, 7.3 Гц, 1H), 4.21-4.03 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.77 (dd, J=13.6, 7.2 Гц, 1H), 2.66 (d, J=8.2 Гц, 1H), 2.54-2.31 (m, 2H), 2.03-1.83 (m, 2H), 1.73 (dd, J=8.2, 5.5 Гц, 1H), 1.65-1.44 (m, 9Н), 1.43-1.30 (m, 2Н), 1.17 (s, 9Н), 1.28-1.04 (m, 2Н), 0.99 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.84 (m, 5H); MS: MS m/z 782.4 (M++1).
Получение соединения 6006 и соединения 6007
Соединения 6006 и 6007 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6006: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.4 (M++1).
Соединение 6007: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-?nui-2-((3-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-9 -метил- 14а-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 16-диоксо -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-d.,) 5 8.06 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.56 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.27 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.56 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.81 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.64 (dd, J=10.1, 7.3 Гц, 1H), 4.13-4.03 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.64 (q, J=9.1 Гц, 1H), 2.52-2.33 (m, 2Н), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.64-1.26 (m, 15H), 1.10 (t, J=11.7 Гц, 1H), 1.02-0.93 (m, 6Н), 0.83 (m, 5H); MS: MS m/z 836.4 (M++1).
Получение соединения 6008 и соединения 6009
Соединения 6008 и 6009 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6008: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 768.3 (M++1).
Соединение 6009: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-метоксиизохинолин-1
ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br.s, 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.64 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.29 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.21 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.53 (m, 1H), 4.98 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.64 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.54-4.38 (m, 1H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80-3.67 (m, 1H), 2.80-2.59 (m, 2H), 2.41-2.22 (m, 2H), 1.92-1.27(m, 11H), 1.29 (d, J=10.7 Гц, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.05 (m, 1H), 0.96-0.85 (m, 8H), 0.75 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 768.3 (M++1).
Получение соединения 6010 и соединения 6011
Соединения 6010 и 6011 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6010: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS:
MS m/z 754.3 (M++1).
Соединение 6011: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.29 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.20 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.05 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.92 (m, 5H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H), 1.92-1.37 (m, 6H), 1.17 (s, 9H), 1.16-1.05 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 4Н), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 4Н), 0.73 (t, J=11.9 Гц, 1H); MS: MS m/z 754.3 (M++1).
Получение соединения 6012 и соединения 6013
Соединения 6012 и 6013 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6012: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 786.4 (M++1).
Соединение 6013: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.29 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.20 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.05 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.92 (m, 5H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 2H), 1.92-1.25 (m, 13H), 1.17 (s, 9H), 1.04 (m, 1H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 4Н), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 4Н), 0.73 (t, J=11.9 Гц, 1H); MS:
MS m/z 786.4 (M++1).
Получение соединения 6014 и соединения 6015
Соединения 6014 и 6015 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6014: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 822.3 (M++1).
Соединение 6015: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R, 13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br.s, 1H), 9.14 (br.s, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.64 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.32 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.59-5.49 (m, 1H), 4.98 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.65-4.48 (m, 2H), 3.98-3.89 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 4Н), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 4Н), 0.77 (t, J=12.7 Гц, 1H);
MS: MS m/z 822.3 (M++1).
Получение соединения 6016
Соединение 6016 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6016: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (br.s, 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.76 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.64 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.32 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.52 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.59-4.49 (m, 3H), 3.98-3.90 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.39-2.26 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2Н), 1.70 (d, J=6.1 Гц, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.48-1.33 (m, 6H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.97-0.87 (m, 6Н), 0.76 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 840.4 (M++1).
Получение соединения 6017 и соединения 6018
Соединения 6017 и 6018 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6017: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 808.3 (M++1).
Соединение 6018: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6
ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.20 (br.s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.32 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.53 (m, 1H), 5.06 (t, J=9.3 Гц, 1H), 4.58 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.72 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.68 (d, J=8.2 Гц, 2H), 2.40-2.27 (m, 2Н), 1.97-1.80 (m, 2Н), 1.71 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.19-0.97 (m, 8H), 0.96-0.87 (m, 6H), 0.75 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 808.3 (M++1).
Получение соединения 6019 и соединением 6020
Соединения 6019 и 6020 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6019: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 794.5 (M++1).
Соединение 6020: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 8.10 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.65 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.44 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.55 (td, J=10.1, 5.8 Гц, 1H), 5.14-5.00 (m, 1Н), 4.69 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.60 (dd, J=9.9, 7.2 Гц, 1H), 4.35-4.24 (m, 2H), 4.03 (dd, J=11.6, 3.4 Гц, 1H), 3.90 (d, J=10.7 Гц, 1Н), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 3H), 1.651.59 (m, 1Н), 1.57-1.36 (m, 6H), 1.28-1.19 (m, 1Н), 1.16 (s, 9H), 1.06 (m, 1H), 0.99 (t, J=6.9 Гц, 6Н), 0.90-0.78 (m, 3H); MS: MS m/z 794.5 (M++1).
Получение соединения 6021 и соединения 6022
Соединения 6021 и 6022 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6021: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирро-ло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 848.5 (M++1).
Соединение 6022: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.74 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.52 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.53 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.59-4.41 (m, 2H), 4.27 (t, J=4.6 Гц, 2H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.74 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.88 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.63 (dd, J=13.1, 6.7 Гц, 1H), 2.40-2.21 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.951.79 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.51-1.25 (m, 12H), 1.16 (s, 3H), 0.92 (m, 8H), 0.76 (t, J=12.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 848.5 (M++1).
Получение соединения 6023 и соединения 6024
Соединения 6023 и 6024 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6023: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4дигидро-2H-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 808.6 (M++1).
Соединение 6024: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5 8.08 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.70-7.59 (m, 1H), 7.517.37 (m, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.53 (td, J=9.9, 6.0 Гц, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.73 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.59 (dd, J=10.0, 7.3 Гц, 1H), 4.36-4.23 (m, 2H), 4.13 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.03 (dd, J=11.5, 3.5 Гц, 1H), 3.03-2.84 (m, 2Н), 2.79-2.61 (m, 2Н), 2.40 (ddd, J=13.8, 9.9, 4.1 Гц, 2Н), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 2Н), 1.73 (dd, J=8.3, 5.5 Гц, 1H), 1.67-0.93 (m, 25H), 0.89-0.79 (m, 5H); MS: MS m/z 808.6 (M++1).
Получение соединения 6025 и соединения 6026
Соединения 6023 и 6024 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6023: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 812.2 (M++1).
Соединение 6024: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2H-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.26 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.94 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.73 (t, J=7.3 Гц, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.21 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.72 (br. s., 1H), 5.51 (d, J=5.5 Гц, 1H), 5.00 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.85 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.75 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.63-4.36 (m, 3H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.79-3.65 (m, 1H), 2.88 (t, J=6,1 Гц, 2Н), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.41-2.21 (m, 2Н), 2.152.04 (m, 2H), 1.98-1.64 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.47-1.31 (m, 2H), 1.31-1.00 (m, 13Н), 0.97-0.83 (m, 6Н), 0.74 (t, J=12.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 812.2 (M++1).
Получение соединения 6027 и соединения 6028
Соединения 6027 и 6028 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6027: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано [3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло
[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 862.5 (M++1).
Соединение 6028: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пир-роло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.02 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.74 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.52 (t, J=7.0 Гц, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.54 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.59-4.45 (m, 2Н), 4.27 (m, 2Н), 4.00-3.86 (m, 2Н), 2.88 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.412.25 (m, 3H), 2.11 (br. s., 2Н), 2.02-1.90 (m, 2Н), 1.61 (br. s., 1H), 1.55-1.37 (m, 12H), 1.30 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.03 (d, J=14.3 Гц, 1H), 0.97-0.86 (m, 6H), 0.75 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS: MS m/z 862.5 (M++1).
Получение соединения 6029 и соединения 6030
Соединения 6029 и 6030 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6029: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 866.5 (M++1).
Соединение 6030: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано [3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.26 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.74 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.52 (t, J=7.5 Гц, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.57-5.42 (m, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.90-4.58 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 2H), 4.27 (t, J=4.9 Гц, 2Н), 3.92 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 2Н), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 3H), 1.74-1.67 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 4H), 1.43-1.10 (m, 11H), 0.98-0.87 (m, 5H), 0.81-0.71 (m, 1H); MS: MS m/z 866.5
(M++1).
Соединения 6031 и 6032 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6031: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 862.6 (M++1).
Соединение 6032: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.26 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.74 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.52 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.89-4.56 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.803.73 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.77-2.57 (m, 2H), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.96-1.49 (m, 10H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.30-1.15 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (dd, J=18.2, 6.6 Гц, 6Н), 0.76 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 862.6 (M++1).
Получение соединения 6033 и соединения 6034
Соединения 6033 и 6034 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6033: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 844.6 (M++1).
Соединение 6034: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамо-ил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.74 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.57-4.41 (m, 2H), 4.27 (t, J=4.9 Гц, 2H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.41-2.24 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.97-1.21 (m, 18H), 1.16 (br. s., 1H), 1.09 (s, 3H), 0.92 (dd, J=16.2, 6.7 Гц, 8H), 0.82-0.72 (m, 1H) MS: MS m/z 844.6 (M++1).
Получение соединения 6035 и соединения 6036
Соединения 6035 и 6036 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6035: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 804.5 (M++1).
Соединение 6036: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.20 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.64 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 7.31 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.58-5.44 (m, 1H), 5.06 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.58 (d, J=12.5 Гц, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.11 (d, J=5.2 Гц, 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.18 (d, J=5.2 Гц, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.40-2.27 (m, 2H), 1.98-1.66 (m, 4H), 1.65-1.51 (m, 4H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.20-1.07 (m, 5H), 1.06-0.99 (m, 4H), 0.93 (dd, J=19.5, 6.7 Гц, 6Н), 0.76 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 804.5 (M++1).
Получение соединения 6037 и соединения 6038
Соединения 6037 и 6038 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6037: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза
циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.5 (M++1).
Соединение 6038: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.75 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.31 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.59-5.44 (m, 1H), 5.01 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.91-4.72 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.49 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.02-3.84 (m, 4H), 3.79-3.68 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.42-2.28 (m, 2H), 1.97-1.76 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 6H), 1.49-1.34 (m, 2H), 1.31-1.12 (m, 6H), 1.04 (s, 3H), 0.92 (dd, J=18.5, 6.6 Гц, 6Н), 0.77 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 836.5
(M++1).
Получение промежуточных соединений и соединений формулы 1
Раздел 2.
Получение 4-(2,2-дифторэтокси)-1 -фторизохинолина
Стадия 1.
Карбонат калия (0.462 г, 3.34 ммоль) добавляли к раствору 1-хлоризохинолин-4-ола (.5 г, 2.78 ммоль) и 2-бром-1,1-дифторэтана (0.807 г, 5.57 ммоль) в сухом DMF (10 мл) и нагревали до 50°C в течение ночи. Добавляли воду (20 мл) и ЕЮАс (50 мл). Органический слой промывали водой еще два раза и затем рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением конечного продукта 1-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин (624 мг, выход 92%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ/МС подтвердила продукт. Не было необходимости в очистке. MS: MS m/z 244.1 (M++1).
Стадия 2.
К раствору 1-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)изохинолина (630 мг, 2.59 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли CsF (786 мг, 5.17 ммоль) и нагревали до 140°C в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент 5-50% ЕЮАс/гексаны. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением целевого продукта 4-(2,2-дифторэтокси)-1-фторизохинолин (310 мг, выход 52.8%). MS: MS m/z 228.1 (M++1).
Получение 1 -фтор-4-(2-метоксиэтокси)изохинолина
Стадия 1.
1-Хлоризохинолин-4-ол (0.5 г, 2.78 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтан (0.318 мл, 3.34 ммоль) и карбонат калия (0.539 г, 3.90 ммоль) добавляли к раствору DMF (10 мл) и нагревали до 45°C в течение 1 ч. Через 45 мин температуру повышали до 55°C в течение 45 мин. Затем добавляли одну половину эквивалента 1-бром-2-метоксиэтана (0.318 мл, 3.34 ммоль) и затем перемешивали при 40°C в течение ночи. Реакцию
разбавляли водой и экстрагировали EtOAc Органический слой промывали рассолом, собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-60% ЕЮАс:гексан) с получением целевого продукта 1-хлор-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин (368 мг, 1.548 ммоль, выход 55.6%) в виде оранжевого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.33-8.24 (m, 2Н), 7.83 (s, 1H), 7.81-7.68 (m, 2Н), 4.40-4.32 (m, 2Н), 3.95-3.84 (m, 2Н), 3.52 (s, 3H). MS: MS m/z 238.15 (M++1). Стадия 2.
К раствору 1-хлор-4-(2-метоксиэтокси)изохинолина (368 мг, 1.548 ммоль) в DMSO (7 мл) добавляли CsF (470 мг, 3.10 ммоль) и нагревали до 140°C в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент 5-25% ЕЮАс/гексаны. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением целевого продукта 1-фтор-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин (241 мг, выход 70.4%) в виде белого твердого вещества. MS: MS m/z 222.15
(M++1).
Получение 1,5 -дихлоризохино лин-3 -о ла
Стадия 1.
2-(2-Хлор-6-цианофенил)уксусную кислоту (10.5 г, 53.7 ммоль) и SOCl2 (20 мл, 274 ммоль) перемешивали в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре. Суспензия превпатилась в раствор за 4 ч. Реакцию перемешивали на протяжении ночи. Летучие органические вещества удаляли под вакуумом и остаток переносили в DCM и фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем растворяли в 4н. HCl ди-оксане (30 мл) и переносили в герметичный сосуд и нагревали до 60°C в течение 3 ч. Реакцию охлаждали и твердое вещество собирали, промывали диоксаном и высушивали под вакуумом с получением продукта 1,5-дихлоризохинолин-3-ол (8 г, выход 69.6%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 11.66 (s, 1H), 8.11 (dt, J=8.6, 1.0 Гц, 1H), 7.90 (dd, J=7.6, 1.0 Гц, 1H), 7.46 (dd, J=8.6, 7.6 Гц, 1H), 7.11 (d, J=1.0 Гц, 1H). MS: MS m/z 214.08 (М++1).
Получение 5 -хлор-1 -фтор-3 -пропоксиизохинолина
Стадия 1.
Карбонат калия (646 мг, 4.67 ммоль) добавляли к раствору 1,5-дихлоризохинолин-3-ола (500 мг, 2.336 ммоль) и 1-бромпропана (0.234 мл, 2.57 ммоль) и нагревали до 50°C в течение 3 ч. Через 3 ч реакцию разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Органический слой промывали водой, затем рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 1,5-дихлор-3-пропоксиизохинолин (550 мг, выход 92%), который использовали как есть на следующей стадии. MS:
MS m/z 256.1 (M++1).
Стадия 2.
К раствору 1,5-дихлор-3-пропоксиизохинолина (565 мг, 2.206 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли CsF (369 мг, 2.427 ммоль) и нагревали до 140°C в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта в виде красновато-коричневого твердого вещества. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (колонка 90 г; 040% ЕЮАс:гексан) с получением продукта 5-хлор-1-фтор-3-пропоксиизохинолин (440 мг, выход 83%) в
Стадия 1.
Карбонат калия (646 мг, 4.67 ммоль) добавляли к раствору 1,5-дихлоризохинолин-3-ола (500 мг, 2.336 ммоль) и 2-бром-1,1-дифторэтана (677 мг, 4.67 ммоль) и нагревали до 50°C в течение 18 ч. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой (2х) с последующим рассолом. Органический слой собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 1,5-дихлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин (590 мг, выход 90%), который использовали как есть на следующей стадии. MS: MS m/z 278.1 (M++1).
Стадия 2.
К раствору 1,5-дихлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолина (581 мг, 2.089 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли CsF (349 мг, 2.298 ммоль) и нагревали до 140°C в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта в виде красновато-коричневого твердого вещества. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикаге-ле (колонка 90 г; 0-40% ЕЮАс:гексан) с получением продукта 5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)-1-фторизохинолин (450 мг, выход 82%) в виде желтого твердого вещества. MS: MS m/z 262.1 (M++1).
Получение 5 -хлор-1 -фтор-3 -изопропоксиизохинолина
Стадия 1.
Гидрид натрия (103 мг, 2.57 ммоль) добавляли к раствору 1,5-дихлоризохинолин-3-ола (500 мг, 2.336 ммоль) и 2-бромпропана (575 мг, 4.67 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой (2х) с последующим рассолом. Органический слой собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 1,5-дихлор-3-изопропоксиизохинолин (598 мг, выход 100%), который использовали как есть на следующей стадии. MS: MS m/z 256.1 (M++1).
Стадия 2.
К раствору 1,5-дихлор-3-изопропоксиизохинолина (598 мг, 2.335 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли CsF (390 мг, 2.57 ммоль) и нагревали до 140°C в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта в виде красновато-коричневого твердого вещества. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (колонка 90 г; 040% ЕЮАс:гексан) с получением продукта 5-хлор-1-фтор-3-изопропоксиизохинолин (520 мг, выход 93%) в виде желтого твердого вещества. MS: MS m/z 240.15 (M++1).
Получение 5 -хлор-1 -фтор-3 -(2-метоксиэтокси)изохинолина
Стадия 1.
Карбонат калия (646 мг, 4.67 ммоль) добавляли к раствору 1,5-дихлоризохинолин-3-ола (500 мг, 2.336 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (357 мг, 2.57 ммоль) и нагревали до 50°C в течение 3 ч. Через 3 ч реакцию разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Органический слой промывали водой с последующим рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 1,5-дихлор-3-(2-метоксиэтокси)изохинолин (550 мг, выход 87%), который использовали как есть на следующей стадии. MS: MS m/z 272.1 (M++1).
Стадия 2.
К раствору 1,5-дихлор-3-(2-метоксиэтокси)изохинолина (578 мг, 2.124 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли CsF (323 мг, 2.124 ммоль) и нагревали до 140°C в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта в виде красновато-коричневого твердого вещества. Сырой продукт очищали с помощью biotage (колонка 90 г, 5-50% ЕЮАс:гексан) с получением продукта 5-хлор-1-фтор-3-(2-метоксиэтокси)изохинолин (250 мг, выход 46%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: MS m/z 256.15 (M++1).
Получение 4-(2,2-дифторэтокси)-1 -фтор-6-метоксиизохинолина
Стадия 1.
Карбонат калия (659 мг, 4.77 ммоль) добавляли к раствору 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ола (500 мг, 2.385 ммоль) и 2-бром-1,1-дифторэтана (346 мг, 2.385 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч при 50°C. Через 3 ч реакцию разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой (2х) с последующим рассолом. Органический слой собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 1-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)-6-метоксиизохинолин (538 мг, 82%) в виде оранжевого твердого вещества. Сырое вещество использовали как есть на следующей стадии. MS: MS m/z 274.1 (M++1).
Стадия 2.
К раствору 1-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)-6-метоксиизохинолина (538 мг, 1.966 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли CsF (597 мг, 3.93 ммоль) и нагревали до 140°C в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта в виде красновато-коричневого твердого вещества. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-50% ЕЮАс:гексан) с получением продукта 4-(2,2-дифторэтокси)-1-фтор-6-метоксиизохинолин (237 мг, 0.921 ммоль, выход 46.9%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS:
MS m/z 258.2 (М++1).
Получение 1-фтор-6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолина
Стадия 1.
Карбонат калия (659 мг, 4.77 ммоль) добавляли к раствору 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ола (500 мг, 2.385 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (663 мг, 4.77 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч при 50°C. Через 3 ч реакцию разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой (2х) с последующим рассолом. Органический слой собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 1-хлор-6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин (560 мг, выход 88%) в виде оранжевого твердого вещества. Сырое вещество использовали как есть на следующей стадии. MS: MS m/z 268.15 (M++1).
Стадия 2.
К раствору 1-хлор-6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолина (560 мг, 2.092 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли CsF (636 мг, 4.18 ммоль) и нагревали до 140°C в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта в виде красновато-коричневого твердого вещества. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикаге-ле (5-50% ЕЮАс:гексан) с получением продукта 1-фтор-6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин (168 мг, 0.669 ммоль, выход 32%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: MS m/z 252.2 (М++1).
Получение 4-хлор-2-изопропилфталазин-1(2Н)-она
Стадия 1.
Карбонат калия (459 мг, 3.32 ммоль) добавляли к раствору 4-хлорфталазин-1(2Н)-она (300 мг, 1.661 ммоль) и 2-бромпропана (409 мг, 3.32 ммоль) и нагревали до 50°C в течение 3 ч. Через 3 ч реакцию разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Органический слой промывали водой с последующим рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 4-хлор-2-изопропилфталазин-1(2Н)-он (380 мг, выход 103%), который использовали как есть на следующей стадии. MS: MS m/z 223.15 (М++1).
Получение 4-хлор-2-(2-метоксиэтил)фталазин-1 (2Н)-она
Стадия 1.
Карбонат калия (459 мг, 3.32 ммоль) добавляли к раствору 4-хлорфталазин-1(2Н)-она (300 мг, 1.661 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (462 мг, 3.32 ммоль) и нагревали до 50°C в течение 3 ч. Через 3 ч реакцию разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2х). Органический слой промывали водой с последующим рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (колонка 90 г, 5-45% ЕЮАс:гексан) с получением целевого продукта 4-хлор-2-(2-метоксиэтил)фталазин-1(2Н)-он (280 мг, выход 70.6%) в виде желтого твердого вещества. MS: MS m/z 223.15 (M++1).
К раствору ]Ч-метил-1-фенилметанамина (5.31 мл, 41.3 ммоль) и основания Хунига (7.93 мл, 45.4 ммоль) в THF (110 мл) при 0°C добавляли цианистый бромид (4.81 г, 45.4 ммоль) одной порцией. Реакцию перемешивали при 0°C в течение 2 ч, после чего оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч.
Реакцию концентрировали под вакуумом и остаток суспендировали в этилацетате. Полученную в результате смесь фильтровали, фильтрат промывали водой (х 2) и рассолом, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением ^бензил-^метилцианамида (5.8 г, 39.7 ммоль, выход 96%) в виде светло-желтого жидкого масла. Все водные рабочие растворы и все оборудование, использованное при работе с цианистым бромидом, были пропитаны известью и затем промыты водой. Все отбеливающие вещества складывали в прямоугольную емкость и промаркировывали для утилизации. MS: MS m/z 147.1 (M++1).
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 7.44-7.34 (m, 5Н), 4.18 (s, 2Н), 2.80 (s, 3Н).
Стадия 2.
К раствору ^№диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (2 г, 9.04 ммоль) в THF (50 мл) добавляли трет-бутиллитий (7.97 мл, 13.56 ммоль) по каплям при -78°C. После перемешивания в течение 0.5 ч добавляли N-бензил-М-метилцианамид (1.453 г, 9.94 ммоль), затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой (1 мл) и частично выпаривали от половины до одной трети от первоначального объема, нейтрализовали 1н. НО. Раствор разделяли ЕЮАс. При добавлении в делительную воронку твердое вещество осаждали и отфильтровывали и промывали водой, затем высушивали под высоким вакуумом в течение ночи. Светло-желтое твердое вещество представляло собой целевой продукт 3-(бензил(метил)амино)-6-метоксиизохинолин-1-ол (1.8 г, 6.12 ммоль, выход 67.7%). MS: MS m/z 295.3 (M++1).
Стадия 3.
Раствор 3-(бензил(метил)амино)-6-метоксиизохинолин-1-ола (1.8 г, 6.12 ммоль) в POCl3 (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После концентрирования остаток переносили в смесь 100 мл DCM и 50 мл воды, охлаждали до 0°C, нейтрализовали 3н. №ОН, высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением №бензил-1-хлор-6-метокси^-метилизохинолин-3-амина (1.44 г, 4.60 ммоль, выход 75%) в виде желтого твердого вещества. MS: MS m/z 313.15 (M++1).
Стадия 4.
Трифлатную кислоту (4.09 мл, 46.0 ммоль) добавляли к раствору ^бензил-1-хлор-6-метокси^-метилизохинолин-3-амина (1.44 г, 4.60 ммоль) в DCM (20 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре перед добавлением к раствору насыщенного бикарбоната натрия. Органический слой разбавляли DCM и разделяли. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (колонка 90 г, 0-30% ЕЮАс:гексан) с получением предполагаемого продукта 1-хлор-6-метокси-^метилизо-хинолин-3-амин (610 мг, 2.74 ммоль, выход 59.5%) в виде оранжевого твердого вещества. MS: MS m/z 223.15 (M++1).
Стадия 5.
Основание Хунига (0.235 мл, 1.347 ммоль) добавляли к раствору 1-хлор-6-метокси-№ метилизохинолин-3-амина (150 мг, 0.674 ммоль) и ацетальдегида (0.042 мл, 0.741 ммоль) в MeOH (5 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли уксусную кислоту (1 мл) и цианоборогидрид на полимерной подложке (2 ммоль/г) (50 мг, 0.674 ммоль), и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию фильтровали через нейлоновый фильтр с фриттой и выпаривали на роторном испарителе с получением сырого продукта без очистки. Вещество переносили в ЕЮАс и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением предполагаемого продукта 1-хлор^-этил-6-метокси^-метилизохинолин-3-амин (140 мг, выход 83%) в виде темно-оранжевого твердого вещества. MS: MS m/z 251.15 (M++1).
Стадия 1.
К раствору ^№диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (1 г, 4.52 ммоль) в THF (40 мл) добавляли трет-бутиллитий (3.99 мл, 6.78 ммоль) по каплям при -78°C. После перемешивания в течение 0.5 ч 2,2,2-трифторацетонитрил (0.472 г, 4.97 ммоль) барботировали через раствор с помощью шприца в течение 1 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой (1 мл) и частично выпаривали от половины до одной трети первоначального объема, нейтрализовали 1н. НО. Раствор разделяли ЕЮАс. Органические вещества собирали, промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого вещества в виде темно-желтого твердого вещества. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (колонка 90 г, 10-50% ЕЮАс:гексан) с получением продукта 6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1-ол (271 мг, 1.114 ммоль, выход 24.66%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: MS m/z 244.19
(M++1).
Стадия 2.
Раствор 6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1-ола (271 мг, 1.114 ммоль) в POCl3 (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После концентрирования остаток переносили в смесь 100 мл DCM и 50 мл воды, охлаждали до 0°C, нейтрализовали 3н. NaO^ высушивали над MgSO4, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-20% ЕЮАс:гексан) с получением чистого продукта 1-хлор-6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин (250 мг, 0.956 ммоль, выход 86%) в виде оранжевого твердого вещества. MS: MS m/z 262.1 (M++1).
Схема
Получение 1 -хлор-6-метокси-4-(трифторметил)изохино лина
Стадия 1.
1-Хлор-6-метоксиизохинолин (5 г, 25.8 ммоль) добавляли к раствору НО (21.52 мл, 129 ммоль) и нагревали до 120°C и контролировали с помощью ЖХ/МС. Реакцию перемешивали при этой температуре на протяжении выходных (3 дня). Реакцию охлаждали и вещество выпадало в осадок. Кашицу разбавляли DCM и водой и разделяли с помощью делительной воронки. Органический слой промывали водой (2х ) с последующим рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого вещества. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (колонка 40 г, 0-15% MeO^DCM) с получением предполагаемого продукта 6-метоксиизохинолин-1-ол (2.38 г, 13.59 ммоль, выход 52.6%) в виде белого твердого вещества. MS: MS m/z 176.09 (M++1).
Стадия 2.
К раствору NIS (3.31 г, 14.73 ммоль) в Qr^CN (25 мл) добавляли 6-метоксиизохинолин-1-ол (2.58 г, 14.73 ммоль). Полученную в результате суспензию медленно нагревали до кипения с обратным холодильником и поддерживали кипение с обратным холодильником в течение 2 ч. После концентрирования остаток переносили в воду. Твердое вещество собирали через фильтровальную бумагу, промывая горячей водой, с получением сырого продукта 4-иодо-6-метоксиизохинолин-1-ол (3.87 г, выход 87%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: MS m/z 302 (М++1).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 16.12 (br. s., 1Н), 12.86 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 12.34 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 11.89 (dd, J=8.8, 2.5 Гц, 1Н), 11.76 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.70-8.62 (m, 3Н).
Стадия 3.
Раствор 4-иодо-6-метоксиизохинолин-1-ола (2 г, 6.64 ммоль) в POCl3 (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После концентрирования остаток переносили в смесь 100 мл DCM и 50 мл воды, охлаждали до 0°C, нейтрализовали 3н. NaO^ высушивали над MgSO4, концентрировали и очища
ли с помощью хроматографии на силикагеле (5-20% ЕЮАс:гексан) с получением чистого продукта 1-хлор-4-иодо-6-метоксиизохинолин (1.3 г, 4.07 ммоль, выход 61.2%) в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 8.69 (s, 1Н), 8.22 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 7.54 (dd, J=9.3, 2.5 Гц, 1Н), 7.33 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 4.03 (s, 3Н). MS: MS m/z 320 (M++1). Стадия 4.
Иодид меди(1) (298 мг, 1.565 ммоль) и фторид калия (182 мг, 3.13 ммоль) навешивали в колбу и нагревали с помощью тепловой пушки под вакуумом, пока твердое вещество не приобрело бледно-желто-зеленый цвет. После охлаждения до комнатной температуры добавляли сухой THF (3 мл), сухой DMF (3 мл) и триметил(трифторметил)силан (0.463 мл, 3.13 ммоль) при комнатной температуре и затем нагревали до 60°C в течение 6 ч. ЖХ/МС показала маленький пик продукта. Реакцию нагревали в течение ночи. Реакцию затем охлаждали, останавливали добавлением воды и разделяли ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 1-хлор-6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин (175 мг, 0.669 ммоль, выход 85%), который использовали как есть на следующей стадии.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.59-8.53 (m, 1Н), 8.37 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 7.45-7.34 (m, 2Н), 4.02 (s, 3Н). MS: MS m/z 262.1 (M++1).
Получение 1 -фтор-3,6-диметоксиизохинолина
Стадия 1.
2-(2-Циано-5-метоксифенил)уксусную кислоту (3.8 г, 19.88 ммоль) и SOCl2 (20 мл, 274 ммоль) перемешивали в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре. Суспензия превратилась в раствор за 8 ч. Реакцию перемешивали на протяжении ночи. Летучие органические вещества удаляли под вакуумом и остаток переносили в DCM и фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем растворяли в 4н. НО ди-оксане (30 мл) и переносили в герметичный сосуд и нагревали до 60°C в течение 3 ч. Реакцию охлаждали и твердое вещество собирали, промывали диоксаном и высушивали под вакуумом с получением продукта 1-хлор-6-метоксиизохинолин-3-ол (3.3 г, выход 70%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.10 (d, J=9.6 Гц, 1Н), 7.12 (dd, J=9.3, 2.5 Гц, 1Н), 6.95 (s, 2Н),
3.98 (s, 3Н).
Стадия 2.
К смеси 1-хлор-6-метоксиизохинолин-3-ола (3.3 г, 15.74 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли карбонат калия (2.61 г, 18.89 ммоль) и иодометан (1.969 мл, 31.5 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. ЖХ/МС показала 2 пика с целевой массой, а также исходный материал. Добавляли дополнительный 1 экв. Mel и 1 экв. K2CO3, реакцию нагревали до 40°C в течение 2 ч. ЖХ/МС показала, что весь исходный материал израсходован. Реакцию разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой промывали водой, рассолом, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью колонки с силикагелем, используя 20% ЕЮАс/гексаны. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением целевого продукта 1-хлор-3,6-диметоксиизохинолин (2.47 г, выход 70%) в виде белого твердого вещества. MS: MS m/z 223.93
(М++1).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.10 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 7.08 (dd, J=9.3, 2.5 Гц, 1Н), 6.93 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 6.85 (s, 1Н), 4.07-3.99 (m, 3Н), 3.95 (s, 3Н). Стадия 3.
К раствору 1-хлор-3,6-диметоксиизохинолина (300 мг, 1.341 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли CsF (408 мг, 2.68 ммоль) и нагревали до 140°C в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта 1-фтор-3,6-диметоксиизохинолин (250 мг, выход 90%) в виде красновато-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 7.93 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 7.03 (dd, J=9.3, 2.3 Гц, 1Н), 6.95 (t, J=7.9 Гц, 1Н), 6.75 (s, 1Н), 4.01-3.96 (m, 3Н), 3.96-3.90 (m, 3Н). MS: MS m/z 208.07 (M++1).
Получение этил 2-((1-хлоризохинолин-6-ил)окси)ацетата
В сухую 40 мл виалу, оборудованную мешалкой, добавляли 1-хлоризохинолин-6-ол (200 мг, 1.11 ммоль) и карбонат калия (231 мг, 1.67 ммоль). В виалу добавляли сухой этилацетат (6 мл) с последующим добавлением этил 2-бромацетата (0.148 мл, 1.34 ммоль). Виалу герметично закрывали и затем нагревали при 60°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ацетоном и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный в результате твердый остаток подвергали хроматографии на SiO2 (гексаны:ЕЮАс от 85:15 до 70:30) с получением этил 2-((1-хлоризохинолин-6-ил)окси)ацетата в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (296 мг, 66%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.29 (d, J=9.3 Гц, 1Н), 8.22 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 7.49 (d, J=5.8 Гц, 1Н), 7.40 (dd, J=9.3, 2.8 Гц, 1Н), 7.04 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 4.79 (s, 2Н), 4.32 (q, J=7.3 Гц, 2Н), 1.33 (t, J=7.2 Гц, 3Н); MS: MS m/z 266.15 (M++1).
Получение окситан-3-ил пиридин-2-ил карбоната
oCrY
Стадия 1.
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (0.594 г, 14.85 ммоль) в THF (50 мл), добавляли окситан-3-ол (1 г, 13.50 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили в раствор ди(пиридин-2-ил)карбоната (2.92 г, 13.50 ммоль) в TOT (50 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли ЕЮАс, промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью Biotage, элюируя 20-50% ЕЮАс в гексанах, с получением целевого продукта окситан-3-ил пиридин-2-ил карбонат (452 мг, выход 17.16%) в виде масла. Использовано 500 мг исходного материала.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.42 (dd, J=4.6, 1.6 Гц, 1Н), 7.89-7.77 (m, 1Н), 7.33-7.27 (m, 1Н), 7.14 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 5.62-5.52 (m, 1Н), 4.96-4.91 (m, 2Н), 4.83-4.78 (m, 2Н).
Получение 3 -метилокситан-3 -ил пиридин-2-ил карбоната
Стадия 1.
Метилмагний бромид (12.72 мл, 38.2 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору окситан-3-она (2.5 г, 34.7 ммоль) в диэтиловом эфире (110 мл) при 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры. Реакцию быстро охлаждали насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали рассолом, собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 3-метилокситан-3-ол (1.5 г, 49.1% выход) в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 4.63 (d, J=6.5 Гц, 2Н), 4.53-4.45 (m, 2Н), 2.48 (br. s., 1Н), 1.58 (s,
3Н).
Стадия 2.
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (0.817 г, 20.43 ммоль) в THF (55 мл), добавляли 3-метилокситан-3-ол (1.5 г, 17.03 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили в раствор ди(пиридин-2-ил)карбоната (3.68 г, 17.03 ммоль) в THF (55 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной темпе
ратуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли ЕЮАс, промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью Biotage (5-40% ЕЮАс:гексан) с получением целевого продукта 3-метилокситан-3-ил пиридин-2-ил карбонат (1.00 г, выход 28.1%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.52-8.35 (m, 1Н), 7.84 (ddd, J=8.1, 7.3, 2.1 Гц, 1Н), 7.31-7.27 (m, 1Н), 7.15 (dt, J=8.1, 0.8 Гц, 1Н), 4.97-4.85 (m, 2Н), 4.54 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 1.86 (s, 3Н).
Получение пиридин-2-ил (3-(трифторметил)окситан-3-ил)карбоната
Стадия 1.
Тетрагидрофуран (110 мл) добавляли в круглодонную колбу и помещали в атмосферу N2. Затем добавляли триметил(трифторметил)силан (7.18 мл, 48.6 ммоль) и перемешивали в атмосфере N2 и затем охлаждали до 0°C. Затем добавляли окситан-3-он (2.5 г, 34.7 ммоль) с помощью шприца и перемешивали в течение 5 мин при 0°C, чтобы обеспечить полное перемешивание. Медленно добавляли по каплям TBAF (0.347 мл, 0.347 ммоль) с помощью шприца и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию затем снова охлаждали до 0°C и добавляли 30 мл 1н. НО и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию затем разбавляли ЕЮАс и разделяли водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением продукта 3-(трифторметил)окситан-3-ол (2.00 г, выход 40.6%) в виде оранжевого жидкого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 4.82-4.74 (m, 2Н), 4.70-4.60 (m, 2Н), 3.23 (br. s., 1Н).
Стадия 2.
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (0.676 г, 16.89 ммоль) в THF (55 мл), добавляли 3-(трифторметил)окситан-3-ол (2 г, 14.08 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили в раствор ди(пиридин-2-ил)карбоната (3.04 г, 14.08 ммоль) в TOT (55 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли ЕЮАс, промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью Biotage (колонка 90 г, 5-40% ЕЮАс:гексан) с получением целевого продукта пиридин-2-ил (3-(трифторметил)окситан-3-ил)карбонат (1.00 г, выход 27%) в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.44 (ddd, J=5.0, 2.0, 0.8 Гц, 1Н), 7.92-7.81 (m, 1Н), 7.33 (ddd, J=7.3, 5.0, 1.0 Гц, 1Н), 7.18 (dt, J=8.1, 0.8 Гц, 1Н), 5.13-5.05 (m, 2Н), 4.94-4.86 (m, 2Н).
Получение 3 -изопропилокситан-3 -ил пиридин-2-ил карбоната
Стадия 1.
Изопропилмагний хлорид (13.88 мл, 27.8 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору окситан-3-она (2 г, 27.8 ммоль) в диэтиловом эфире (110 мл) при 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, перед нагреванием до комнатной температуры. Реакцию быстро охлаждали насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали рассолом, собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и частично выпаривали с получением сырого продукта 3-изопропилокситан-3-ол (2.00 г, выход 62%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 4.55 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 4.50 (d, J=7.0 Гц, 2Н), 2.14-2.04 (m, 1Н), 0.93 (s, 3Н), 0.92 (s, 3Н).
Стадия 2.
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (331 мг, 8.26 ммоль) в THF (25 мл), добавляли 3-изопропилокситан-3-ол (800 мг, 6.89 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили в раствор ди(пиридин-2-ил)карбоната (1489 мг, 6.89 ммоль) в THF (25 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли ЕЮАс, промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью Biotage, элюируя 20% ЕЮАс в гексанах, с получением целевого продукта 3-изопропилокситан-3-ил
пиридин-2-ил карбонат (320 мг, выход 20.2%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.47-8.39 (m, 1Н), 7.86-7.78 (m, 1Н), 7.31-7.24 (m, 1Н), 7.15 (d, J=8.0 Гц, 1H), 4.89 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.67 (d, J=8.5 Гц, 2H), 2.53 (dt, J=13.7, 7.0 Гц, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s,
3Н).
Получение 3-циклопропилокситан-3-ил пиридин-2-ил карбоната
Стадия 1.
Циклопропилмагний бромид (27.8 мл, 13.88 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору окситан-3-она (1 г, 13.88 ммоль) в диэтиловом эфире (55 мл) при 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед нагревом до комнатной температуры. Реакцию быстро охлаждали насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали рассолом, собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 3-циклопропилокситан-3-ол (1 г, выход 63.1%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 4.54 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 4.38 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 1.29-1.19 (m, 1Н),
0.62-0.55 (m, 2Н), 0.49-0.44 (m, 2Н).
Стадия 2.
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (315 мг, 7.88 ммоль) в THF (20 мл), добавляли 3-циклопропилокситан-3-ол (750 мг, 6.57 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили в раствор ди(пиридин-2-ил)карбоната (1421 мг, 6.57 ммоль) в THF (20 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли ЕЮАс с последующим рассолом. Органический слой собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого вещества. Сырое вещество очищали с помощью biotage (колонка 40 г, 5-40% ЕЮАс:гексан) с получением предполагаемого продукта 3-циклопропилокситан-3-ил пиридин-2-ил карбонат (290 мг, выход 18.76%) в виде прозрачного густого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.54 - 8.36 (m, 1Н), 7.89-7.77 (m, 1Н), 7.34-7.25 (m, 1Н), 7.17 (d, J=8.3 Гц, 1H), 4.84 (d, J=8.5 Гц, 2H), 4.42 (d, J=8.3 Гц, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 0.81-0.72 (m, 2H), 0.72-0.63
(m, 2Н).
Получение З-метилтетрагидрофуран-3-ил пиридин-2-ил карбоната
Стадия 1.
Метилмагний бромид (4.26 мл, 12.78 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору дигидрофуран-3(2Н)-она (1 г, 11.62 ммоль) в диэтиловом эфире (55 мл) при 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед нагревом до комнатной температуры. Реакцию быстро охлаждали насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали рассолом, собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 3-метилтетрагидрофуран-3-ол (394 мг, выход 33.2%) в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 4.05 (td, J=8.5, 7.4 Гц, 1Н), 3.91 (td, J=8.5, 4.5 Гц, 1Н), 3.71 (dd, J=9.2, 0.9 Гц, 1H), 3.53 (d, J=9.3 Гц, 1H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.43 (s, 3H).
Стадия 2.
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (185 мг, 4.63 ммоль) в THF (20 мл), добавляли 3-метилтетрагидрофуран-3-ол (394 мг, 3.86 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили в раствор ди(пиридин-2-ил)карбоната (834 мг, 3.86 ммоль) в THF (20 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли ЕЮАс, промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью Biotage (5-40% ЕЮАс:гексан) с получением целевого продукта 3-метилтетрагидрофуран-3-ил пири-дин-2-ил карбонат (334 мг, выход 38.8%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.48-8.29 (m, 1Н), 7.91-7.73 (m, 1Н), 7.29-7.25 (m, 1Н), 7.16-7.12 (m, 1H), 4.23 (d, J=10.3 Гц, 1H), 4.02 (td, J=8.5, 7.2 Гц, 1H), 3.95 (td, J=8.4, 4.5 Гц, 1H), 3.76 (d, J=10.3 Гц, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.76 (s, 3H).
Получение пиридин-2-ил (З-(трифторметил)тетрагидрофуран-З-ил) карбоната
F3C
<гго
Схема
F3C
-err
Стадия 1 '- Стадия 2
Стадия 1.
Тетрагидрофуран (55 мл) добавляли в круглодонную колбу и помещали в атмосферу N2. Затем добавляли триметил(трифторметил)силан (2.404 мл, 16.26 ммоль) и перемешивали в атмосфере N2 и затем охлаждали до 0°C. Затем добавляли дигидрофуран-3(2Н)-он (1 г, 11.62 ммоль) с помощью шприца и перемешивали в течение 5 мин при 0°C, чтобы обеспечить полное перемешивание. TBAF (0.116 мл, 0.116 ммоль) медленно добавляли по каплям с помощью шприца и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакцию затем снова охлаждали до 0°C и добавляли 30 мл 1н. HCl и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию затем разбавляли ЕЮАс и разделяли водой. Органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением продукта 3-(трифторметил)тетрагидрофуран-3-ол (800 мг, выход 44.1%) в виде оранжевого жидкого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 4.05-3.92 (m, 3Н), 3.80-3.75 (m, 1Н), 2.31 (dt, J=13.3, 8.4 Гц, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H).
Стадия 2.
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (246 мг, 6.15 ммоль) в THF (25 мл), добавляли 3-(трифторметил)тетрагидрофуран-3-ол (800 мг, 5.12 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин раствор через канюлю переносили в раствор ди(пиридин-2-ил)карбоната (1108 мг, 5.12 ммоль) в THF (25 мл). Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли ЕЮАс, промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью Biotage (5-40% ЕЮАс:гексан) с получением целевого продукта пиридин-2-ил (3-(трифторметил)тетрагидрофуран-3-ил)карбонат (339 мг, выход 23.86%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.47-8.33 (m, 1Н), 7.88-7.82 (m, 1Н), 7.30 (ddd, J=7.4, 4.9, 1.0 Гц, 1H), 7.16 (d, J=8.3 Гц, 1H), 4.40-4.21 (m, 2H), 4.11-3.91 (m, 2H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H).
Получение 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил пиридин-2-ил карбоната
CiTO
Схема
,он
г--'
Стадия 1 ^) Стадия 2
Стадия 1.
Метилмагний бромид (3.66 мл, 10.99 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (1 г, 9.99 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) при 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед нагревом до комнатной температуры. Реакцию быстро охлаждали насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали рассолом, собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол (1 г, выход 86%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 3.82-3.73 (m, 2Н), 3.73-3.66 (m, 2Н), 1.74-1.64 (m, 3Н), 1.54 (ddt, J=13.7, 4.6, 2.1 Гц, 2H), 1.41 (br. s, 1H), 1.28 (s, 3H).
Стадия 2.
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (207 мг, 5.17 ммоль) в THF (20 мл), добавляли 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол (500 мг, 4.30 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин раствор через канюлю переносили в раствор ди(пиридин-2-ил)карбоната (931 мг, 4.30 ммоль) в THF (20 мл). Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. При комнатной температуре к реакционной смеси добавляли насыщенный водный NH4Cl (1 мл), после чего наблюдалось краткое и значительное выделение газа. Смесь переносили в 250 мл делительную воронку и разбавляли Е^О (50 мл). Раствор промывали водой:рассолом (25 мл:25 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Объединенные органические вещества высушивали над MgSO4; фильтровали; затем концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток растворяли в ацетоне и затем концентрировали на целите под вакуумом. Полученный в результате порошок подвергали очистке SiO2 с помощью системы Biotage [90 г колонка SiO2, гексаны:ЕЮАс от 90:10 до 60:40 на протяжении 8 CV] с получением продукта в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.48-8.39 (m, 1Н), 7.87-7.76 (m, 1Н), 7.30-7.24 (m, 2Н), 7.16-7.09
(m, 1H), 3.83-3.69 (m, 4Н), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.80 (ddd, J=14.3, 8.9, 5.9 Гц, 2H), 1.66 (s, 3H). Получение пиридин-2-ил (4-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) карбоната
F3Q
Cnro
Схема
Стадия 1.
Тетрагидрофуран (110 мл) добавляли в круглодонную колбу и помещали в атмосферу N2. Затем добавляли триметил(трифторметил)силан (4.13 мл, 28.0 ммоль) и перемешивали в атмосфере N2 и затем охлаждали до 0°C. Затем добавляли дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-он (1.845 мл, 19.98 ммоль) с помощью шприца и перемешивали в течение 5 мин при 0°C, чтобы обеспечить полное перемешивание. Медленно добавляли по каплям TBAF (0.200 мл, 0.200 ммоль) с помощью шприца. Реакцию затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакцию затем снова охлаждали до 0°C и добавляли 1М HCl (50 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию разбавляли ЕЮАс и разделяли рассолом. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого вещества, которое кристаллизовалось из гексана с получением продукта 4-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (1.45 г, 8.52 ммоль, выход 42.7%) в виде белых кристаллов.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 3.96-3.84 (m, 2Н), 3.76 (td, J=12.1, 2.1 Гц, 2Н), 2.08-1.90 (m, 3Н), 1.65-1.48 (m, 2H).
Стадия 2.
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (226 мг, 5.64 ммоль) в THF (20 мл), добавляли 4-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (800 мг, 4.70 ммоль) в 5 мл THF с помощью шприца при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили в раствор ди(пиридин-2-ил)карбоната (1017 мг, 4.70 ммоль) в THF (20 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Через 2 ч реакцию разбавляли ЕЮАс и промывали рассолом. Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого вещества. Сырое вещество очищали с помощью biotage (колонка 90 г, 5-40% ЕЮАс:гексан) с получением пиридин-2-ил (4-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)карбоната (500 мг, 1.717 ммоль, выход 36.5%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.47-8.36 (m, 1Н), 7.90-7.77 (m, 1Н), 7.37-7.25 (m, 1Н), 7.23-7.06 (m, 1H), 3.98 (dd, J=11.7, 4.4 Гц, 2H), 3.85-3.68 (m, 2H), 2.53 (dd, J=14.2, 2.1 Гц, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H).
Получение 3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил пиридин-2-ил карбоната
Схема
crrX)
Стадия 1 Стадия 2
Стадия 1.
Метилмагний бромид (1.831 мл, 5.49 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору дигидро-2Н-пиран-3(4Н)-она (500 мг, 4.99 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) при -20°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед нагревом до комнатной температуры. Реакцию быстро охлаждали насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали рассолом, собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и частично выпаривали с получением сырого продукта 3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ол (480 мг, выход 83%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 3.90-3.81 (m, 1Н), 3.55-3.50 (m, 1Н), 3.40 (td, J=11.3, 2.8 Гц, 1H), 3.31 (d, J=11.3 Гц, 1H), 2.16 (br. s., 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.18-1.11
(m, 3Н).
Стадия 2.
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (207 мг, 5.17 ммоль) в THF (20 мл), добавляли 3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ол (500 мг, 4.30 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили в раствор ди(пиридин-2-ил)карбоната (931 мг, 4.30 ммоль) в THF (20 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли ЕЮАс с последующим рассолом. Органический слой собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого вещества. Сырое вещество очищали с помощью biotage (колонка 40 г, 5-40% ЕЮАс:гексан) с получением предполагаемого продукта 3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил пиридин-2-ил карбонат (173 мг, выход 17.94%) в виде прозрачного густого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.50-8.30 (m, 1Н), 7.89-7.74 (m, 1Н), 7.27-7.22 (m, 1Н), 7.14 (d, J=8.3 Гц, 1H), 4.22-4.05 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.44 (d, J=12.0 Гц, 1H), 2.38-2.20 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.63-1.57(m, 1H), 1.56 (s, 3H).
Получение пиридин-2-ил (3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил) карбоната
Схема
.он
F3C
Стадия 1
Стадия 2 Стадия 1.
Тетрагидрофуран (50 мл) добавляли в круглодонную колбу и помещали в атмосферу N2. Затем добавляли триметил(трифторметил)силан (1.033 мл, 6.99 ммоль) и перемешивали в атмосфере N2 и затем охлаждали до 0°C. Затем с помощью шприца добавляли дигидро-2Н-пиран-3(4Н)-он (500 мг, 4.99 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин при 0°C, чтобы обеспечить полное перемешивание. Медленно добавляли по каплям TBAF (0.050 мл, 0.050 ммоль) с помощью шприца. Реакцию затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакцию затем снова охлаждали до 0°C и добавляли 1М HCl (50 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию разбавляли водой и ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ол (400 мг, выход 47.1%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 4.01-3.93 (m, 1Н), 3.82 (dd, J=11.8, 2.5 Гц, 1Н), 3.60 (d, J=12.0 Гц, 1H), 3.41 (td, J=11.8, 2.5 Гц, 1H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.82 (dd, J=12.9, 4.4 Гц, 1H), 1.651.55 (m, 1H).
Стадия 2.
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (141 мг, 3.53 ммоль) в THF (20 мл), добавляли 3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ол (500 мг, 2.94 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили в раствор ди(пиридин-2-ил)карбоната (635 мг, 2.94 ммоль) в THF (20 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли ЕЮАс с последующим рассолом. Органический слой собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого вещества. Сырое вещество очищали с помощью biotage (колонка 40 г, 5-40% ЕЮАс:гексан) с получением предполагаемого продукта пиридин-2-ил (3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил) карбонат (195 мг, выход 22.78%) в виде прозрачного густого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.43 (dd, J=4.9, 1.4 Гц, 1Н), 7.88-7.75 (m, 1Н), 7.32-7.24 (m, 1Н), 7.19 (d, J=8.3 Гц, 1H), 4.70 (dd, J=12.4, 2.6 Гц, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.67 (d, J=12.3 Гц, 1H), 3.60-3.42 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 1H).
Получение 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил пиридин-2-ил карбоната
Стадия 1.
Метилмагний бромид (24.91 мл, 74.7 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору этил 2,2-дифторпропаноата (3.44 г, 24.91 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) при -20°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед нагревом до комнатной температуры. Реакцию быстро охлаждали насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали рассолом, собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и частично выпаривали с получением сырого продукта 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ол (1.84 г, выход 59.5%) в виде масла.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 1.68-1.58 (m, 3Н), 1.31 (t, J=1.2 Гц, 6Н).
Стадия 2.
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (0.652 г, 16.31 ммоль) в THF (25 мл), добавляли 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ол (1.84 г, 14.82 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили в раствор ди(пиридин-2-ил)карбоната (3.20 г, 14.82 ммоль) в THF (25 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли ЕЮАс, промывали рассолом,
высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью Biotage, элюируя 10-50% ЕЮАс в гексанах, с получением целевого продукта 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил пиридин-2-ил карбонат (500 мг, 13.76%) в виде масла, которое при стоянии впоследствии кристаллизовалось до белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 8.43 (ddd, J=4.9, 2.0, 0.7 Гц, 1Н), 7.95-7.75 (m, 1Н), 7.31-7.24 (m, 1Н), 7.15 (dt, J=8.2, 0.8 Гц, 1H), 1.72 (s, 6H), 1.77-1.66 (m, 3H).
Получение пиридин-2-ил (4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2-ил) карбоната
Схема
Стадия 1.
Метилмагний бромид (1.454 мл, 4.36 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору 4,4,4-трифторбутан-2-она (500 мг, 3.97 ммоль) в диэтиловом эфире (25 мл) при 0°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед нагревом до комнатной температуры. Реакцию быстро охлаждали насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали рассолом, собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и частично выпаривали с получением сырого продукта 4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2-ол (500 мг, выход 89%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 2.34 (q, J=11.5 Гц, 2Н), 1.88 (br. s, 1Н), 1.37 (d, J=0.8 Гц, 6H).
Стадия 2.
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (169 мг, 4.22 ммоль) в THF (20 мл), добавляли 4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2-ол (500 мг, 3.52 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили в раствор ди(пиридин-2-ил)карбоната (761 мг, 3.52 ммоль) в THF (20 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли ЕЮАс с последующим рассолом. Органический слой собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого вещества. Сырое вещество очищали с помощью biotage (колонка 40 г, 5-40% ЕЮАс:гексан) с получением предполагаемого продукта пиридин-2-ил (4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2-ил)карбонат (150 мг, выход 16.2%) в виде прозрачного густого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.43 (dd, J=4.9, 1.4 Гц, 1Н), 7.91-7.76 (m, 1Н), 7.30-7.24 (m, 1Н), 7.11 (d, J=8.3 Гц, 1H), 2.83 (q, J=11.0 Гц, 2H), 1.75-1.61 (m, 6H).
Получение 1-метокси-2-метилпропан-2-ил пиридин-2-ил карбоната
Стадия 1.
В 40 мл виалу, оборудованную мешалкой, добавляли 1-метокси-2-метилпропан-2-ол (361 мг, 3.47 ммоль) и THF (15 мл). К раствору добавляли гидрид натрия, 60% в минеральном масле (167 мг, 4.16 ммоль), в результате чего наблюдалось энергичное выделение газа. Смесь помещали в поток N2, пока выделение газа значительно не снижалось (приблизительно 5 мин). Затем виалу закрывали резьбовой крышкой с мембраной, раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К слегка мутной смеси добавляли 1-метокси-2-метилпропан-2-ил пиридин-2-ил карбонат (241 мг, 1.070 ммоль, выход 30.8%), в результате чего наблюдалось незначительное и кратковременное выделение газа. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 65 ч, TLC показала два хорошо разделенных пятна. К смеси добавляли NH4Cl на кончике шпателя, затем смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли ацетоном и затем концентрировали на целите под вакуумом. Полученный в результате порошок подвергали хроматографии на SiO2 с помощью системы Biotage как указано (см. приложение, гексаны:ЕЮАс; от 5% ЕЮАс до 50% ЕЮАс). Путем такой очистки получали целевой продукт 1-метокси-2-метилпропан-2-ил пиридин-2-ил карбонат (241 мг, выход 30.8%) в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.42 (ddd, J=5.0, 2.0, 0.8 Гц, 1Н), 7.86-7.72 (m, 1Н), 7.24 (ddd, J=7.4, 4.9, 0.8 Гц, 1H), 7.12 (dt, J=8.1, 0.8 Гц, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.68-1.48 (m, 6H).
Соединения 1001 и 1002 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1001: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 783.5 (M++1).
Соединение 1002: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,^,14,14^ 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 9.01 (br. s., 1Н), 8.25 (d, J=5.2 Гц, 1H), 7.88 (d, J=5.5 Гц, 4H), 7.14 (br. s., 1H), 5.55 (br. s., 3H), 5.23-5.18 (m, 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.74 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.913.86 (m, 1H), 3.68 (t, J=8.9 Гц, 1H), 2.64 (br. s., 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.29 (d, J=10.7 Гц, 2H), 1.91 (br. s., 1H), 1.80 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 2H), 1.53 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 2H), 1.37-1.32 (m, 6H), 1.24 (br. s., 1H), 1.15 (br. s., 2H), 1.06 (d, J=11.9 Гц, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.92 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.70 (br. s., 1H). MS: MS m/z 783.5 (M++1).
Получение соединений 1003 и 1004
Соединения 1003 и 1004 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1003: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 797.5 (M++1).
Соединение 1004: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.23 (d, J=5.5 Гц, 1Н), 7.92-7.84 (m, 4Н), 7.09 (d, J=7.0 Гц, 1H), 5.55 (br. s., 2H), 5.22-5.16 (m, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.73 (br. s., 1H), 4.49 (br. s., 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.67 (t, J=9.5 Гц, 1H), 2.60 (br. s., 2H), 2.28 (br. s., 2H), 1.90 (s, 1H), 1.80 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 1H), 1.39 (br. s., 3H), 1.33 (t, J=5.8 Гц, 8H), 1.24 (d, J=16.2 Гц, 2H), 1.17 - 1.01 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.91 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.85 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.70 (br. s., 1H). MS: MS m/z 797.5 (M++1).
Получение соединений 1005 и 1006
дуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1005: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 813.5 (M++1).
Соединение 1006: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 9.15 (br. s., 1Н), 8.24 (d, J=6.7 Гц, 1H), 7.96-7.85 (m, 4H), 7.15 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 2H), 4.95 (br. s., 1H), 4.70 (br. s., 1H), 4.47 (br. s., 1H), 4.27-4.16 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 4H), 3.43 (d, J=5.8 Гц, 3H), 2.64 (br. s., 2H), 2.35-2.24 (m, 2H), 1.90 (d, J=15.0 Гц, 1H), 1.79 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.39 (br. s., 3H), 1.26 (br. s., 2H), 1.14 (s, 2H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.72 (br. s., 1H). MS:MS m/z 813.5 (M++1).
Получение соединений 1007 и 1008
Соединения 1007 и 1008 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1007: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 799.5 (M++1).
Соединение 1008: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 9.02 (br. s., 1Н), 8.24 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.89 (d, J=9.2 Гц, 3H), 7.14 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 2H), 5.03 (br. s., 1H), 4.69 (d, J=9.8 Гц, 1H), 4.44 (br. s., 1H), 4.21 (br. s., 2H), 3.85 (d, J=11.3 Гц, 1H), 3.78-3.65 (m, 3H), 3.26 (d, J=3.7 Гц, 3H), 2.89 (br. s., 1H), 2.62 (br. s., 2H), 2.27 (d, J=10.1 Гц, 2H), 1.88 (br. s., 1H), 1.79 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 1H), 1.35 (br. s., 2H), 1.23 (br. s., 1H), 1.13 (br. s., 2H), 1.08 - 1.05 (m, 9H), 1.01-0.96 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 3H), 0.88-0.85 (m, 3H), 0.72 (d, J=12.2 Гц, 1H). MS: MS m/z 799.5 (M++1).
Получение соединений 1009 и 1010
Соединения 1009 и 1010 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1009: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 837.5 (M++1).
Соединение 1010: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.22 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 7.97-7.86
(m, 3H), 7.83 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.57 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.23 (quin, J=6.6 Гц, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.68 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.51 (t, J=8.1 Гц, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.53 (d, J=19.8 Гц, 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.38-1.32 (m, 10H), 1.32-1.20 (m, 1H), 1.14 (br. s., 3H), 1.02-0.97 (m, 1H), 0.93 (s, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.74 (t, J=12.1 Гц, 1H). MS: MS m/z 837.5 (M++1). Получение соединений 1011 и 1012
Соединения 1011 и 1012 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1011: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирро-ло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 851.5 (M++1).
Соединение 1012: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопро-пил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.07 (br. s., 1Н), 9.18 (br. s., 1H), 8.30-8.26 (m, 1H), 7.92-7.88 (m, 4H), 7.84 (d, J=7.3 Гц, 1H), 5.59-5.50 (m, 2H), 5.23 (quin, J=6.6 Гц, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.69 (br. s., 1H), 4.54 (br. s., 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.85 (d, J=7.6 Гц, 1H), 1.64 (br. s., 2H), 1.52 (br. s., 1H), 1.49-1.44 (m, 1H), 1.41 (br. s., 3H), 1.37-1.32 (m, 12H), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.15 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.92 - 0.90 (m, 2H), 0.88 (br. s., 3H), 0.76 (br. s., 1H). MS: MS m/z 851.5 (M++1).
Получение соединений 1013 и 1014
Соединения 1013 и 1014 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1013: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 813.5 (M++1).
Соединение 1014: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.04 (br. s., 1Н), 9.18 (br. s., 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 3H), 7.85 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.54 (br. s., 2H), 4.98 (br. s., 1H), 4.67 (d, J=12.2 Гц, 1H), 4.51 (t, J=8.1 Гц, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.88 (dd, J=11.6, 3.1 Гц, 1H), 3.74 (td, J=5.6, 1.8 Гц, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.65 (br. s., 2H), 2.39-2.26 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.69 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 2H), 1.49-1.45 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (br. s., 1H), 1.33 (s, 3H), 1.29 (br. s., 3H), 1.16 (br. s., 1H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.76 (t, J=12.2 Гц, 1H). MS: MS m/z 813.5 (M++1).
Получение соединений 1015 и 1016
Соединения 1015 и 1016 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1015: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 847.47 (M++1).
Соединение 1016: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-cy Сдвиг 11.08 (br. s., 1H), 9.16 (br. s., 1H), 8.27 (dd, J=6.3, 3.2 Гц, 1H), 7.93-7.86 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.60-5.50 (m, 2H), 5.23 (quin, J=6.6 Гц, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.72 (d, J=11.9 Гц, 1H), 4.54 (t, J=8.2 Гц, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.69 (dd, J=10.7, 8.5 Гц, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.83 (d, J=6.4 Гц, 1H), 1.65 (br. s., 2H), 1.59-1.48 (m, J=19.7, 19.7 Гц, 4H), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.39-1.38 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.4 Гц, 6H), 1.29 (d, J=9.8 Гц, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.14 (d, J=11.9 Гц, 1H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.79 (br. s., 3H), 0.78-0.72 (m, 1H). MS: MS m/z 847.47 (M++1).
Получение соединений 1017 и 1018
Соединения 1017 и 1018 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1017: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 833.46 (M++1).
Соединение 1018: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.23 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.61 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.57 (br. s., 2H), 5.23 (quin, J=6.6 Гц, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.70 (d, J=11.9 Гц, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.69 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 2.92 (d, J=10.1 Гц, 1H), 2.70 (d, J=7.6 Гц, 1H), 2.64 (d, J=13.4 Гц, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.67 (d, J=9.5 Гц, 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.53 (t, J=19.5 Гц, 4H), 1.45 (br. s., 1H), 1.42-1.39 (m, 1H), 1.35 (d, J=6.4 Гц, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.16 (br. s., 3H), 1.02 (br. s., 2H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.75 (t, J=13.1 Гц, 1H). MS: MS m/z 833.46 (M++1).
Соединения 1019 и 1020 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Получение соединений 1019 и 1020
Соединение 1019: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 863.51 (M++1).
Соединение 1020: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [ 1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.05 (br. s., 1H), 9.16 (br. s., 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 4H), 7.62 (d, J=7.0 Гц, 1H), 5.54 (br. s., 2H), 4.98 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.24 (t, J=5.3 Гц, 2H), 3.89 (d, J=8.5 Гц, 1H), 3.78-3.68 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.65 (br. s., 2H), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.89 (br. s., 1H), 1.82 (d, J=5.8 Гц, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.57 (t, J=19.7 Гц, 5H), 1.41 (br. s., 3H), 1.25 (s, 3H), 1.16 (br. s., 2H), 0.91 (d, J=14.6 Гц, 7H), 0.95-0.89 (m, J=15.3 Гц, 5H), 0.76 (br. s., 1H). MS: MS m/z 863.51 (M++1).
Получение соединений 1021 и 1022
Соединения 1021 и 1022 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1021: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 853.5 (M++1).
Соединение 1022: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.20 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 4H), 7.82 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 2H), 5.07 (br. s., 1H), 4.64 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 1H), 4.29-4.18 (m, 2H), 3.86 (d, J=8.5 Гц, 1H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.63 (d, J=16.8 Гц, 2H), 2.352.23 (m, 2H), 1.89 (br. s., 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 1H), 1.35 (br. s., 1H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (s, 1H), 1.16 (br. s., 1H), 1.07 (br. s., 2H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.73 (br. s., 1H). MS: MS m/z 853.5 (M++1).
Получение соединений 1023 и 1024
Соединения 1023 и 1024 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1023: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 849.6 (M++1).
Соединение 1024: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.20 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.29-8.25 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 3H), 7.61 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.54 (br. s., 2H), 5.05 (br. s., 1H), 4.66 (d, J=10.4 Гц, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.87 (dd, J=11.4, 3.2 Гц, 1H), 3.79-3.68 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.91 (br. s., 1H), 2.65 (br. s.,
2H), 2.36-2.25 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.82 (d, J=6.1 Гц, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.57 (t, J=19.7 Гц, 5H), 1.44 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.28-1.22 (m, 4H), 1.14 (br. s., 3H), 0.96-0.89 (m, 10H), 0.76 (d, J=10.1 Гц, 1H). MS: MS m/z 849.6 (M++1).
Получение соединений 1025 и 1026
Соединения 1025 и 1026 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1025: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 818.8 (M++1).
Соединение 1026: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.06 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.62 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.17 (d, J=7.3 Гц, 1H), 6.67-6.39 (m, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.62 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.50 (tdd, J=14.5, 6.2, 3.4 Гц, 3H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.71 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.35-2.26 (m, 2H), 1.941.86 (m, 1H), 1.82 (d, J=5.8 Гц, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.44-1.36 (m, 4H), 1.27-1.22 (m, 1H), 1.14-1.06 (m, 9H), 1.04 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.73 (t, J=12.2 Гц, 1H). MS: MS m/z 818.8 (M++1).
Получение соединения 1027
Соединение 1027 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1027: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)
карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.05 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.80 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.17 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.60 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.28 (dd, J=5.3, 3.2 Гц, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.72 (dd, J=10.7, 8.5 Гц, 1H), 3.18 (d, J=5.2 Гц, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.74-2.66 (m, J=6.7 Гц, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.39-2.23 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, J=6.1 Гц, 1H), 1.70 (dd, J=12.4, 6.3 Гц, 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.321.14 (m, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.09-0.96 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.74 (t, J=12.2 Гц, 1H). MS: MS m/z 812.8 (M++1). Получение соединения 1028
Соединение 1028 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1028: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.20 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.16-8.04 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.16 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.67-6.38 (m, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.61 (d, J=10.1 Гц, 1H), 4.56-4.41 (m, 3H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.61 (br. s., 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.81 (d, J=5.5 Гц, 1H), 1.72 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.25 (br. s., 1H), 1.14-1.09 (m, 9H), 1.05 (br. s., 1H), 0.99 (br. s., 1H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.72 (t, J=12.8 Гц, 1H). MS:MS m/z 804.8 (M++1).
Получение соединений 1029 и 1030
Соединения 1029 и 1030 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1029: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 872.7 (M++1).
Соединение 1030: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.06 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.66 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.69-6.38 (m, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.60-4.43 (m, 4H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.69 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.65 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.39-2.28 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.84 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.71 (br. s., 1H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 4H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (d, J=13.7 Гц, 1H), 1.18 (d, J=11.6 Гц, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.79-0.70 (m, 1H). MS: MS m/z 872.7 (M++1).
Получение соединений 1031 и 1032
Соединение 1031: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 858.7 (M++1).
Соединение 1032: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.20 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.70-6.37 (m, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.60-4.42 (m, 4H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.69 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.65 (d, J=1.8 Гц, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.72 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 2H), 1.33 (s, 3H), 1.26-1.18 (m, 1H), 1.12 (br. s., 2H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (br. s., 2H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.73 (br. s., 1H). MS: MS m/z 858.7 (M++1).
Получение соединения 1033
Соединение 1033
Соединение 1033 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1033: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.19 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.14-8.05 (m, 2H), 7.80 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.28 (dd, J=5.5, 3.1 Гц, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.73 (t, J=9.6 Гц, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.71 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., 1H), 1.36 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=6.1 Гц, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.05 (br. s., 1H), 1.01 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.72 (br. s., 1H). MS: MS m/z 798.65 (M++1).
Получение соединения 1034
Соединение 1034
Соединение 1034 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1034: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.18 (s, 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.07 (dd, J=8.2, 4.3 Гц, 2H), 7.877.81 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.68-6.37 (m, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=5.5 Гц, 1H), 5.06 (t, J=9.5 Гц, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.56-4.43 (m, 4H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.77 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.44 (br. s., 1H), 1.41-1.31 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.7 Гц, 3H), 1.12 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.99 (br. s., 3H), 0.94
Соединения 1035 и 1036 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1035: да-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 798.65 (M++1).
Соединение 1036: да-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.04 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.11 - 8.04 (m, 3H), 7.83 (t, J=8.2 Гц, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.69-6.39 (m, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99
(br. s., 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.51 (td, J=14.5, 3.4 Гц, 4H), 3.95 (dd, J=11.3, 3.4 Гц, 1H), 3.77 (dd, J=10.5, 8.1 Гц, 1H), 2.63 (d, J=19.8 Гц, 2H), 2.31 (t, J=9.8 Гц, 2H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.70 (br. s., 1H),
1.60 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.48-1.31 (m, 6H), 1.28 (br. s., 1H), 1.19 (s, 3H), 1.14-1.09 (m, 1H), 0.93 (d,
J=6.7 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.76 (br. s., 1H). MS: MS m/z 798.65 (M++1).
Получение соединений 1037 и 1038
Соединения 1037 и 1038 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1037: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-
метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 866.66 (M++1).
Соединение 1038: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-
метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.06 (br. s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.09 (t, J=9.0 Гц, 2H), 7.83-7.77 (m,
2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.47 (br. s., 1H), 4.99 (s, 1H), 4.50 (br. s., 2H), 4.28 (d, J=3.1 Гц, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 2.31 (t, J=9.9 Гц, 2H), 1.84 (br. s.,
2H), 1.75 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.44-1.30 (m, 12H), 1.25 (br. s., 2H), 1.20 (br. s., 3H), 1.05 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.72 (br. s., 1H). MS: MS m/z 866.66 (M++1).
Получение соединения 1039
Соединение 1039 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1039: (^^)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.09 (t, J=9.2 Гц, 2H), 7.82 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.40 (br. s., 1H), 4.61 (t, J=6.6 Гц, 1H), 4.42 (br. s., 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 3H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.97-1.86 (m, 3H), 1.86-1.69 (m, 3H), 1.56 (d, J=14.3 Гц, 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.41-1.22 (m, 8H), 1.22-1.14 (m, 2H), 1.14-1.06 (m, 2H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.67 (br. s., 1H), 0.60-0.41 (m, 1H), 0.37-0.28 (m, 2H). MS: MS m/z 836.71 (M++1).
Получение соединения 1040
Соединение 1040 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1040: (^^)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9RJ3aS44aR46aS,Z)-14a-(^mm)-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.21 (br. s., 1H), 8.09 (t, J=8.5 Гц, 2H), 7.82 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.36 (br. s., 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.45 (br. s., 1H), 4.62 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.42 (br. s., 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.81-3.73 (m, 3H), 2.35-2.18 (m, 3H), 1.99-1.87 (m, 3H), 1.87-1.66 (m, 4H), 1.66-1.46 (m, 3H), 1.41 (br. s., 2H), 1.32 (d, J=14.3 Гц, 3H), 1.28-1.15 (m, 3H), 1.11 (t, J=11.6 Гц, 2H), 0.93 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.69 (br. s., 3H), 0.38-0.29 (m, 2H). MS: MS m/z 822.74 (M++1).
Получение соединения 1041
Соединение 1041 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1041: окситан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил) сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.27 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.08 (t, J=7.8 Гц, 2H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.72-7.64 (m, 2H), 5.78 (br. s., 1H), 5.55-5.48 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.86 (d, J=11.6 Гц, 2H), 4.59 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.55-4.43 (m, 3H), 4.38 (t, J=6.9 Гц, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.39-2.23 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.68 (dd, J=12.5, 7.0 Гц, 1H), 1.53 (br. s., 4H), 1.44 (br. s., 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 1H), 1.14 (d, J=12.5 Гц, 1H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.75 (t, J=12.4 Гц, 1H). MS: MS m/z 786.5 (M++1).
Получение соединений 1042 и 1043
Соединения 1042 и 1043 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1042: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 786.5 (M++1).
Соединение 1043: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.29 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.80 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 5.77 (br. s., 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.00 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.91-4.66 (m, J=11.6 Гц, 1H), 4.57 (dd, J=16.6, 11.7 Гц, 1H), 4.53-4.45 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.70 (dd, J=12.1, 6.9 Гц, 1H), 1.64-1.49 (m, 7H), 1.43 (br. s., 1H), 1.41-1.29 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.24-1.19 (m, 1H), 1.15 (d, J=12.2 Гц, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.76 (t, J=12.7 Гц, 1H). MS: MS m/z 786.5 (M++1).
Получение соединения 1044
Соединение 1044 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1044: трет-пентил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил) сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.29 (s, 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 7.79 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.19 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 4.98 (t, J=9.3 Гц, 1H), 4.90-4.69 (m, 1H), 4.59 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.763.71 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.35-2.24 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.83 (d, J=6.4 Гц, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.58-1.36 (m, 6H), 1.34 (br. s., 1H), 1.24 (d, J=13.1 Гц, 3H), 1.14 (d, J=11.0 Гц, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 2H), 0.68 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS: MS m/z 800.5 (M++1).
Соединение 1045 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Получение соединения 1045
Соединение 1045: 3-метилокситан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)цик-лопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) Сдвиг 8.17-8.10 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 5.79 (br. s., 1H), 5.53 (td, J=10.2, 5.8 Гц, 1H), 5.16 (br. s., 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.72-4.52 (m, 3H), 4.49 (d, J=7.0 Гц, 1H), 4.28 (d, J=7.0 Гц, 1H), 4.11 (d, J=7.0 Гц, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.84 (d, J=10.7 Гц, 1H), 2.72 (dd, J=13.7, 7.0 Гц, 1H), 2.62 (q, J=9.0 Гц, 1H), 2.49-2.35 (m, 2H), 1.95-1.77 (m, 3H), 1.69 (dd, J=8.4, 5.3 Гц, 1H), 1.62 (td, J=10.2, 4.6 Гц, 2H), 1.54 (dd, J=9.5, 5.2 Гц, 1H), 1.50-1.38 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.21-1.08 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.89-0.78 (m, 1H). MS: MS m/z 800.4 (M++1).
Получение соединения 1046
Соединение 1046 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1046: 3-(трифторметил)окситан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.28 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 3H), 7.81 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.56-5.49 (m, 1H), 5.00 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.89-4.74 (m, J=11.6 Гц, 1H), 4.59 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.48 (ddd, J=17.2, 10.8, 6.7 Гц, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.72 (d, J=7.9 Гц, 1H), 3.41 (t, J=10.4 Гц, 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.392.26 (m, 2H), 2.05 (d, J=12.2 Гц, 1H), 1.96-1.81 (m, 3H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 5H), 1.44 (br. s., 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.32-1.19 (m, 2H), 1.15 (d, J=11.9 Гц, 1H), 0.95 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.77 (t, J=12.4 Гц, 1H). MS: MS m/z 854.3 (M++1).
Получение соединений 1047 и 1048
Соединения 1047 и 1048 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1047: 4-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 882.4 (M++1).
Соединение 1048: 4-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.28 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 3H), 7.81 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.56-5.49 (m, 1H), 5.00 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.89-4.74 (m, J=11.6 Гц, 1H), 4.59 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.48 (ddd, J=17.2, 10.8, 6.7 Гц, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.72 (d, J=7.9 Гц, 1H), 3.41 (t, J=10.4 Гц, 2H), 3.24-3.17 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.392.26 (m, 2H), 2.05 (d, J=12.2 Гц, 1H), 1.96-1.81 (m, 3H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 5H), 1.44 (br. s., 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.32-1.19 (m, 2H), 1.15 (d, J=11.9 Гц, 1H), 0.95 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.77 (t, J=12.4 Гц, 1H). MS: MS m/z 882.4 (M++1).
Получение соединений 1049 и 1050
Соединения 1049 и 1050 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1049: 1-метокси-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 816.7(M++1).
Соединение 1050: 1-метокси-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.29 (s, 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.79 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.28 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.52 (d, J=6.4 Гц, 1H), 4.98 (t, J=9.5 Гц, 1H), 4.91-4.68 (m, 1H), 4.59 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.71 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 4H), 2.712.57 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.53 (br. s., 4H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.25 (d, J=12.8 Гц, 2H), 1.14 (d, J=13.1 Гц, 1H), 1.10-1.00 (m, 6H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.73 (t, J=12.7 Гц, 1H). MS: MS m/z 816.7 (M++1).
Получение соединений 1051 и 1052
Соединения 1051 и 1052 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1051: 4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 828.7 (M++1).
Соединение 1052: 4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.10-8.05 (m, 2H), 7.80 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (t, J=7.8 Гц, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.46 (br. s., 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 -3.88 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.47 (d, J=3.7 Гц, 2H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 2H), 1.82 (br. s., 2H), 1.77 (d, J=14.0 Гц, 1H), 1.51 (d, J=15.3 Гц, 3H), 1.47-1.37 (m, 3H), 1.31-1.21 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=5.8 Гц, 3H), 0.85 (br. s., 1H), 0.74 (br. s., 1H). MS: MS m/z 828.7 (M++1).
Получение соединений 1053 и 1054
Соединение 1053: 3-изопропилокситан-3-ил ((2R,6S,7R,9S43aSJ4aRJ6aS,Z)-14a-(((1-^TopMeTra) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гeксадeкагидpoциклoпpoпа[e]пиppoлo[1,2-a][1,4]диазациклo-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 828.8 (M++1).
Соединение 1054: 3-изопропилокситан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фтop-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диoксo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гeксадeкагидpoциклoпpoпа[e]пиppoлo[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.28 (s, 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=8.5 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.82 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.73-7.62 (m, 3H), 5.74 (br. s., 1H), 5.52 (d, J=6.1 Гц, 1H), 4.99 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.89-4.66 (m, 1H), 4.60 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.50 (d, J=11.3 Гц, 2H), 4.36 (d, J=7.3 Гц, 1H), 4.28 (d, J=7.3 Гц, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.75 (dd, J=10.5, 8.7 Гц, 1H), 2.61 (d, J=6.1 Гц, 1H), 2.31 (ddd, J=13.7, 10.2, 4.1 Гц, 2H), 1.97-1.78 (m, 3H), 1.68 (d, J=5.8 Гц, 1H), 1.54 (br. s., 4H), 1.43 (br. s., 1H), 1.38 (br. s., 1H), 1.25 (d, J=12.5 Гц, 2H), 1.15 (br. s., 1H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.82 (d, J=16.8 Гц, 1H), 0.77 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.75-0.66 (m, 2H), 0.67-0.58 (m, 3H). MS: MS m/z 828.8
(M++1).
Получение соединений 1055 и 1056
Соединения 1055 и 1056 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1055: 3-мeтилтeтpагидpo-2H-пиpан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диoксo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гeксадeкагидpoциклoпpoпа[e]пиppoлo[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 828.4 (M++1).
Соединение 1056: 3-мeтилтeтpагидpo-2H-пиpан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диoксo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гeксадeкагидpoциклoпpoпа[e]пиppoлo[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.28 (s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.12 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.80 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.37 (d, J=7.6 Гц, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.91-4.72 (m, J=10.4 Гц, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.88 (d, J=13.4 Гц, 2H), 1.68 (br. s., 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.58-1.48 (m, 4H), 1.45 (d, J=14.6 Гц, 2H), 1.36 (d, J=8.9 Гц, 2H), 1.24 (d, J=14.0 Гц, 2H), 1.17 (br. s., 2H), 1.05 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.91 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.84 (s, 1H), 0.74 (br. s., 1H). MS: MS m/z 828.4 (M++1).
Получение соединений 1057 и 1058
Соединения 1057 и 1058 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1057: 3-(тpифтopмeтил)тeтpагидpo-2H-пиpан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-димeтил-5,16-диoксo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гeксадeкагидpoциклoпpoпа[e]пиppoлo[1,2-a][1,4]диазациклoпeнтадeцин-6-ил)каpбамат. MS: MS m/z 882.4 (M++1).
Соединение 1058: 3-(тpифтopмeтил)тeтpагидpo-2H-пиpан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фтopмeтил)циклoпpoпил)сульфoнил)каpбамoил)-2-((4-мeтoксиизoхинoлин-1-ил)oкси)-7,9-димeтил-5,16-диoксo-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гeксадeкагидpoциклoпpoпа[e]пиppoлo[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-а4) Сдвиг 8.15 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.78 (t, J=3.4 Гц, 1H), 5.47 (td, J=10.1, 5.5 Гц, 1H), 5.20 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.85-4.71 (m, 1H), 4.65 (dd, J=11.0, 4.0 Гц, 2H), 4.62-4.53 (m, 2H), 4.13 (dd, J=11.9, 1.8 Гц, 1H), 4.05 (dd, J=11.4, 3.5 Гц, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (d, J=11.0 Гц, 1H), 3.64 (d, J=10.7 Гц, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 1H), 2.73 (dd, J=14.0, 7.0 Гц, 1H), 2.59 (q, J=9.2 Гц, 1H), 2.47-2.25 (m, 3H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.66 (dd, J=8.5, 5.2 Гц, 1H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 1H), 1.36-1.26 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 1H), 1.16-1.07 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.98 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.84-0.78 (m, 1H). MS: MS m/z 882.4 (M++1).
Получение соединений 1059 и 1060
Соединения 1059 и 1060 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1059: 3-циклопропилокситан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 826.1 (M++1).
Соединение 1060: 3-циклопропилокситан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.29 (s, 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=5.2 Гц, 1H), 8.06 (d, J=4.9 Гц, 1H), 7.80 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.71 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.90-4.73 (m, J=11.0 Гц, 1H), 4.62-4.47 (m, 3H), 4.34 (d, J=7.3 Гц, 1H), 4.07 (d, J=7.6 Гц, 1H), 4.02 (d, J=7.0 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 2H), 2.732.63 (m, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.35-2.26 (m, 2H), 1.91 (br. s., 1H), 1.84 (br. s., 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 4H), 1.43 (br. s., 1H), 1.38 (br. s., 1H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.16 (br. s., 1H), 1.01 (dt, J=13.4, 6.9 Гц, 1H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.79-0.70 (m, 1H), 0.34-0.28 (m, 2H), 0.24-0.15 (m, 2H). MS: MS m/z
826.1 (M++1).
Получение соединений 1061 и 1062
Соединения 1061 и 1062 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1061: 4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 854.4 (M++1).
Соединение 1062: 4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.29 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=5.2 Гц, 1H), 8.06 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.79 (t, J=8.1 Гц, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.60 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.43 (d, J=6.4 Гц, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.91-4.72 (m, J=9.2 Гц, 1H), 4.58 (br. s., 1H), 4.55-4.41 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.73 (dd, J=10.7, 8.5 Гц, 1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.89 (br. s., 1H), 1.82 (br. s., 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 4H), 1.39 (d, J=16.5 Гц, 3H), 1.26 (br. s., 1H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (br. s., 2H), 1.10-1.05 (m, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.73 (br.
Соединения 1063 и 1064 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1063: 3-метилтетрагидрофуран-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 814.4(M++1).
Соединение 1064: 3-метилтетрагидрофуран-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.11 (d, J=8.2 Гц, 1H), 8.06 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.80 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.31 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.89-4.73 (m, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.46 (br. s., 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (d, J=10.7 Гц, 1H), 3.73 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.60 (d, J=9.5 Гц, 1H), 3.26 (d, J=10.1 Гц, 1H), 2.65 (d, J=1.8 Гц, 1H), 2.34-2.27 (m, 2H), 2.08 (dt, J=12.9, 6.2 Гц, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.83 (br. s., 1H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.53 (br. s., 2H), 1.38 (br. s., 3H), 1.31-1.27 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.21-1.10 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.89 (br. s., 3H), 0.74 (br. s., 1H), 0.69 - 0.60 (m, 1H). MS: MS m/z 814.4 (M++1).
Получение соединений 1065 и 1066
Соединения 1065 и 1066 получали, используя промежуточные соединения, описанные, здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1065: 3-(трифторметил)тетрагидрофуран-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 868.4 (M++1).
Соединение 1066: 3-(трифторметил)тетрагидрофуран-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.27 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.13-8.02 (m, 3H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.66 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 5.78 (d, J=15.9 Гц, 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.88-4.73 (m, J=11.3 Гц, 1H), 4.50 (d, J=9.5 Гц, 3H), 3.98 (d, J=2.4 Гц, 3H), 3.97-3.80 (m, 3H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.70-3.53 (m, 2H), 2.66 (d, J=9.8 Гц, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 3H), 1.77 (br. s., 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 3H), 1.43 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.32-1.20 (m, 2H), 1.20-1.11 (m, 1H), 0.94 (d, J=5.2 Гц, 3H), 0.89 (dd, J=13.0, 6.3 Гц, 3H), 0.76 (br. s., 1H). MS: MS m/z 868.4 (M++1).
Получение соединений 1067 и 1068
Соединения 1067 и 1068 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1067: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 754.4 (M++1).
Соединение 1068: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 0.72-0.83 (m, 2H), 0.88-0.94 (m, 1H), 0.99 (d, J=7.02 Гц, 6H), 1.05-1.13 (m, 2H), 1.15 (d, J=10.07 Гц, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.48-1.51 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.72-1.86 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.21-2.36 (m, 1H), 2.44-2.56 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 1H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.99-4.09 (m, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.71 (d, J=10.68 Гц, 1H), 4.93 (t, J=9.92 Гц, 1H), 5.51-5.65 (m, 1H), 5.87-6.00 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.55 Гц, 1H), 7.16 (d, J=5.19 Гц, 1H), 7.93 (d, J=5.80 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.85 Гц, 1H), 10.42 (s, 1H). MS: MS m/z 754.4 (M++1).
Получение соединений 1069 и 1070
Соединения 1069 и 1070 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1069: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 816.7(M++1).
Соединение 1070: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.21 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.82 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.27 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.46 (br. s., 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.39-2.23 (m, 2H), 1.91 (d, J=9.5 Гц, 1H), 1.86-1.78 (m, 3H), 1.71 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., 1H), 1.36 (br. s., 1H), 1.22 (br. s., 3H), 1.09 (s, 9H), 1.03 (t, J=7.5 Гц, 4H), 0.99-0.96 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.71 (br. s., 1H). MS: MS m/z 816.7 (M++1).
Получение соединений 1071 и 1072
Соединения 1071 и 1072 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1071: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 830.7 (M++1).
Соединение 1072: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.06 (s, 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.27 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.19 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.54 (d, J=6.1 Гц,
1Н), 4.97 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.68 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.68 (dd, J=10.4, 8.2 Гц, 1H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.82 (dq, J=14.2, 7.0 Гц, 3H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.53 (d, J=9.2 Гц, 1H), 1.46 (d, J=10.7 Гц, 2H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.36 (br. s., 1H), 1.29 (d, J=9.8 Гц, 1H), 1.13 (d, J=11.9 Гц, 1H), 1.08 (s, 9H), 1.06-1.01 (m, 4H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.91-0.86 (m, J=6.4 Гц, 5H), 0.74 (t, J=12.2 Гц, 1H). MS: MS m/z 830.7 (M++1). Получение соединений 1073 и 1074
Соединения 1073 и 1074 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1073: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 852.8 (M++1).
Соединение 1074: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.07 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.86 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.33 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.19 (br. s., 1H), 6.88 (s, 1H), 6.64-6.31 (m, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.69 (td, J=14.9, 3.5 Гц, 3H), 4.50 (br. s., 1H), 3.93 (dd, J=11.7, 2.9 Гц, 1H), 3.723.66 (m, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.91 (d, J=14.0 Гц, 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.71 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 4H), 1.25 (br. s., 3H), 1.19 (br. s., 2H), 1.07 (s, 9H), 1.05 (br. s., 2H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.73 (br. s., 1H). MS: MS m/z 852.8 (M++1).
Получение соединений 1075 и 1076
Соединения 1075 и 1076 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1075: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изо-хинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.6 (M+-1).
Соединение 1076: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изо-хинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.22 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.33 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.19 (d, J=6.4 Гц, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.65 - 6.34 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.75 - 4.64 (m, 3H), 4.49 (br. s., 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 1H), 2.68 (br. s., 2H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.92 (d, J=4.9 Гц, 1H), 1.81 (d, J=6.1 Гц, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.19 (br. s., 1H), 1.13 (br. s., 2H), 1.07 (s, 9H), 1.01 (br. s., 3H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.74 (d, J=12.8 Гц, 1H). MS: MS m/z 836.6 (M+-1).
Получение соединений 1077 и 1078
Соединения 1077 и 1078 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1077: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 884.66 (M++1).
Соединение 1078: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.05 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.83 (d, J=7.3 Гц, 2H), 7.31 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.61 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.32-4.23 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.67 (dd, J=10.8, 8.1 Гц, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.66 (br. s., 1H), 2.39-2.26 (m, 2H), 1.94-1.77 (m, 4H), 1.70 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.52 (d, J=16.2 Гц, 1H), 1.49-1.38 (m, 5H), 1.35 (br. s., 1H), 1.31 (s, 3H), 1.29-1.23 (m, 1H), 1.17 (d, J=8.5 Гц, 1H), 1.03 (t, J=7.3 Гц, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 4H), 0.89 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.75 (t, J=12.4 Гц, 1H). MS:
MS m/z 884.66 (M++1).
Получение соединений 1079 и 1080
Соединения 1079 и 1080 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1079: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 870.62 (M++1).
Соединение 1080: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.04 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.08 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.25 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.57 (d, J=6.1 Гц, 2H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.27 (t, J=6.7 Гц, 2H), 3.96 (dd, J=11.4, 3.2 Гц, 1H), 3.76 (dd, J=10.4, 8.2 Гц, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 5H), 1.70 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 4H), 1.37 (d, J=6.4 Гц, 2H), 1.26 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=6.7 Гц, 3H), 1.151.10 (m, 1H), 1.03 (t, J=7.3 Гц, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 4H), 0.75 (d, J=6.7 Гц, 1H). MS:
MS m/z 870.62 (M++1).
Получение соединений 1081 и 1082
Соединения 1081 и 1082 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1081: ^)-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 856.7 (M++1).
Соединение 1082: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.18 (s, 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.08 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.25 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.07 (t, J=9.0 Гц, 1H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.52-4.44 (m, 1H), 4.27 (t, J=6.6 Гц, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.76 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.92 (br. s., 1H), 2.66 (d, J=6.4 Гц, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.97-1.76 (m, 5H), 1.70 (br. s., 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.45 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.18 (d, J=6.7 Гц, 3H), 1.13 (br. s., 3H), 1.04 (t, J=7.5 Гц, 4H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.80-0.72 (m, 1H). MS: MS m/z 856.7 (M++1).
Получение соединений 1083 и 1084
Соединения 1083 и 1084 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1083: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 870.67 (M++1).
Соединение 1084: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.20 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.83 (d, J=7.6 Гц, 2H), 7.31 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.61 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.67 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.91 (d, J=8.2 Гц, 1H), 2.66 (br. s., 2H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.91 (d, J=12.2 Гц, 1H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.761.67 (m, 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.32 (s, 3H), 1.13 (br. s., 3H), 1.05-1.01 (m, 6H), 0.98 (br. s., 2H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.74 (t, J=12.1 Гц, 1H). MS:
MS m/z 870.67 (M++1).
Получение соединений 1085 и 1086
Соединения 1085 и 1086 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1085: (^^)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 840.8 (M++1).
Соединение 1086: (1S,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.01 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.84 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.41 (br. s., 1H), 4.54 (t, J=6.9 Гц, 1H), 4.48 (d, J=9.8 Гц, 1H), 4.42 (br. s., 1H), 4.28 (t, J=6.6 Гц, 2H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.56 (br. s., 2H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.21 (br. s., 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.82 (dq, J=14.1, 7.0 Гц, 4H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.54 (d, J=14.0 Гц, 2H), 1.50 (br. s., 1H), 1.38 (br. s., 2H), 1.30 (br. s., 2H), 1.24 (d, J=14.0 Гц, 2H), 1.21-1.13 (m, 2H), 1.13-1.07 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.3 Гц, 4H), 0.92 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.85 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.67 (br. s., 1H), 0.35- 0.28 (m, 2H). MS: MS m/z
840.8 (M++1).
Получение соединений 1087 и 1088
Соединения 1087 и 1088 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1087: (^^)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 854.72 (M++1).
Соединение 1088: (1S,5S)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.06 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.85 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 4.58-4.45 (m, 3H), 4.27 (t, J=6.6 Гц, 2H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.971.88 (m, 2H), 1.82 (dq, J=14.2, 7.0 Гц, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.63 (br. s., 2H), 1.55 (d, J=14.3 Гц, 1H), 1.521.43 (m, 3H), 1.40 (br. s., 4H), 1.37-1.27 (m, 3H), 1.24 (d, J=14.3 Гц, 2H), 1.21-1.16 (m, 1H), 1.16-1.06 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.3 Гц, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.90-0.88 (m, 1H), 0.86 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.73 (br. s., 1H), 0.35-0.29 (m, 2H). MS: MS m/z 854.72 (M++1).
Получение соединений 1089 и 1090
Соединения 1089 и 1090 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1089: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 830.8 (M++1).
Соединение 1090: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.07 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.26 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.48 (br. s., 1H), 5.23 (dt, J=12.2, 6.1 Гц, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.69 (dd, J=10.2, 8.7 Гц, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.39-2.28 (m, 2H), 1.89 (br. s., 1H), 1.81 (d, J=5.2 Гц, 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.38 (dd, J=6.1, 2.4 Гц, 10H), 1.35-1.29 (m, 1H), 1.23 (d, J=17.7 Гц, 3H), 1.08 (s, 9H), 1.06-1.02 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.70 (br. s., 1H). MS: MS m/z 830.8 (M++1).
Получение соединений 1091 и 1092
Соединения 1091 и 1092 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1091: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 816.74 (M++1).
Соединение 1092: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.23 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.81 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.26 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 6.73 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.23 (dt, J=12.0, 6.1 Гц, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.46 (br. s., 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 3.71-3.66 (m, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.39-2.29 (m, 2H), 1.91 (br. s., 1H), 1.81 (d, J=5.5 Гц, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.51 (d, J=6.1 Гц, 1H), 1.38 (d, J=6.1 Гц, 7H), 1.36-1.30 (m, 1H), 1.23 (d, J=18.9 Гц, 1H), 1.20-1.12 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.04 (br. s., 3H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.71 (br. s., 1H). MS: MS m/z 816.74 (M++1).
Получение соединений 1093 и 1094
Соединения 1093 и 1094 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1093: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 870.46 (M++1).
Соединение 1094: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.21 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 7.99 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.877.80 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.23 (dt, J=12.2, 6.1 Гц, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.62 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.52 (t, J=8.4 Гц, 1H), 3.95 -3.90 (m, 1H), 3.67 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.39-2.24 (m, 2H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.38 (dd, J=6.1, 2.4 Гц, 7H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (br. s., 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.14 (br. s., 2H), 1.03 (br. s., 1H), 1.01 (s, 4H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.74 (t, J=12.1 Гц, 1H). MS: MS m/z 870.46 (M++1).
Получение соединений 1095 и 1096
Соединения 1095 и 1096 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1095: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 892.43 (M++1).
Соединение 1096: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.21 (br. s., 1H), 9.05 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.88 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.84 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.37 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.63 - 6.36 (m, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.73-4.60 (m, 3H), 4.55-4.49 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.68 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.91 (d, J=8.9 Гц, 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.44 (br. s., 1H), 1.38 (d, J=13.4 Гц, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.14 (br. s., 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.75 (t, J=12.1 Гц, 1H). MS: MS m/z
892.43 (M++1).
Получение соединений 1097 и 1098
Соединения 1097 и 1098 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1097: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамо-ил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 904.5 (M+-1).
Соединение 1098: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамо-ил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.06 (br. s., 1H), 9.19 (br. s., 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65-6.29 (m, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.54 (d, J=6.1 Гц, 1H), 4.98 (d, J=8.9 Гц, 1H), 4.77-4.61 (m, 3H), 4.61-4.52 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.69 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.732.62 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.44-1.40 (m, 4H), 1.35 (d, J=12.8 Гц, 1H), 1.30 (s, 4H), 1.14 (d, J=13.4 Гц, 1H), 1.02-0.97 (m, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Гц, 4H), 0.76 (t, J=12.2 Гц, 1H). MS: MS m/z 904.5 (M+-1).
Получение соединений 1099 и 1100
Соединения 1099 и 1100 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1099: ^)-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1 -ил)окси) -14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил) -7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 878.37 (M++1).
Соединение 1100: (R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.20 (s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.09 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.31 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.63-6.34 (m, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.54 (d, J=6.4 Гц, 1H), 5.06 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.69 (tt, J=15.0, 3.7 Гц, 2H), 4.61 (d, J=11.9 Гц, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.76 (dd, J=10.5, 8.1 Гц, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.66 (d, J=8.9 Гц, 2H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.27 (d, J=11.0 Гц, 1H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.68 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.45 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.17 (d, J=6.7 Гц, 3H), 1.13 (br. s., 3H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.76 (t, J=12.1 Гц, 1H). MS: MS m/z 878.37 (M++1).
Получение соединений 1101 и 1102
Соединения 1101 и 1102 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1101: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 884.5 (M++1).
Соединение 1102: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.07 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.82 (d, J=7.0 Гц, 2H), 7.29 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.23 (dt, J=12.1, 5.9 Гц, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.61 (br. s., 1H), 4.53 (br. s., 1H), 3.96 - 3.91 (m, 1H), 3.67 (dd, J=10.4, 7.9 Гц, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.84 (br. s., 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.38 (d, J=6.1 Гц, 10H), 1.33 (br. s., 4H), 1.25 (br. s., 2H), 1.20 (br. s., 2H), 1.00 (br. s., 3H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.73 (br. s., 1H). MS: MS m/z 884.5 (M++1).
Получение соединений 1103 и 1104
Соединения 1103 и 1104 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1103: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 880.6 (M++1).
Соединение 1104: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)
5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.07 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.82 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.62 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.28 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.23 (dt, J=12.2, 6.1 Гц, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.64 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 3.95 (dd, J=11.6, 3.1 Гц, 1H), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.92 (d, J=8.9 Гц, 1H), 1.83 (d, J=6.4 Гц, 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.59 (s, 1H), 1.56 (s, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.45 (d, J=7.3 Гц, 2H), 1.41 (br. s., 4H), 1.40-1.35 (m, 9H), 1.26 (d, J=14.0 Гц, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.7 Гц, 1H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.92-0.88 (m, 3H), 0.76 (t, J=11.7 Гц, 1H). MS: MS m/z 880.6 (M++1).
Получение соединений 1105 и 1106
Соединения 1105 и 1106 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1105: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 866.6 (M++1).
Соединение 1106: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.22 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.82 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.61 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.28 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.23 (dt, J=12.1, 6.0 Гц, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.63 (d, J=9.5 Гц, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.65 (br. s., 2H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.82 (d, J=7.0 Гц, 1H), 1.71 (br. s., 1H), 1.56 (t, J=19.5 Гц, 4H), 1.49 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.38 (dd, J=6.1, 1.2 Гц, 7H), 1.24 (s, 3H), 1.13 (br. s., 3H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 6H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 4H), 0.74 (br. s., 1H). MS: MS m/z 866.6 (M++1).
Получение соединений 1107 и 1108
Соединения 1107 и 1108 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1107: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 892.5 (M++1).
Соединение 1108: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.06 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.09 (d, J=7.9 Гц, 1H), 8.037.98 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.31 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65-6.27 (m, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.73-4.64 (m, 2H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.53 (d, J=7.0 Гц, 2H), 3.96 (d, J=8.5 Гц, 1H), 3.76 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.67 (br. s., 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.87 (d, J=7.3 Гц, 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.41 (br. s., 3H), 1.34 (d, J=16.8 Гц, 3H), 1.28 (br. s., 1H), 1.25 (s, 1H), 1.16 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.91-0.89 (m, J=6.1 Гц, 3H), 0.79 (d, J=11.9 Гц, 1H). MS: MS m/z 892.5 (M++1).
Соединения 1109 и 1110 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1109: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 903.4 (M++1).
Соединение 1110: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.06 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.60 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.35 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.49 (t, J=3.5 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.47 (br. s., 1H), 4.69 (td, J=14.8, 2.7 Гц, 2H), 4.63 (d, J=10.1 Гц, 1H), 4.51 (br. s., 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.70 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.89 (br. s., 1H), 1.81 (d, J=6.4 Гц, 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.56 (t, J=19.5 Гц, 4H), 1.49 (br. s., 2H), 1.39 (br. s., 5H), 1.25 (br. s., 3H), 1.24 - 1.21 (m, 4H), 1.18-1.13 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.92-0.88 (m, 7H), 0.73 (br. s., 1H). MS: MS m/z 903.4 (M++1).
Получение соединений 1111 и 1112
Соединения 1111 и 1112 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1111: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1 -ил)окси) -14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил) -7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 888.44 (M++1).
Соединение 1112: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.22 (br. s., 1H), 9.02 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.87 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.35 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.63-6.34 (m, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.69 (td, J=15.0, 3.4 Гц, 2H), 4.63 (br. s., 1H), 4.49 (d, J=8.5 Гц, 1H), 3.953.90 (m, 1H), 3.69 (dd, J=10.4, 8.2 Гц, 1H), 2.67 (br. s., 1H), 2.40-2.24 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.81 (d, J=6.4 Гц, 1H), 1.71 (br. s., 1H), 1.65-1.52 (m, J=19.5, 19.5 Гц, 5H), 1.44 (br. s., 1H), 1.35 (d, J=7.3 Гц, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (br. s., 2H), 1.09 (br. s., 1H), 1.08-1.03 (m, 1H), 1.02-0.97 (m, 1H), 0.96-0.92 (m, J=6.7 Гц, 4H), 0.92-0.88 (m, 7H), 0.75 (d, J=11.0 Гц, 1H). MS: MS m/z 888.44 (M++1).
Получение соединений 1113 и 1114
Соединения 1113 и 1114 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1113: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамо-ил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 898.6 (M+-1).
Соединение 1114: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.06 (br. s., 1H), 9.16 (br. s., 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.84 (d, J=7.3 Гц, 2H), 7.32 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.62 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.75 (t, J=4.6 Гц, 2H), 3.67 (dd, J=10.5, 8.1 Гц, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.69 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.41 (br. s., 5H), 1.35 (br. s., 2H), 1.30 (s, 4H), 1.25 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=18.0 Гц, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 4H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 4H), 0.75 (br. s., 1H). MS: MS m/z 898.6 (M+-1).
Получение соединений 1115 и 1116
Соединения 1115 и 1116 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1115: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 897.5 (M++1).
Соединение 1116: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.06 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.84 (d, J=7.3 Гц, 1H), 7.61 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.31 (t, J=7.9 Гц, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.64 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.51-4.40 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.75 (t, J=4.7 Гц, 2H), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.69 (br. s., 2H), 2.42-2.27 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.82 (d, J=6.1 Гц, 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.56 (t, J=19.7 Гц, 5H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.41 (br. s., 4H), 1.35 (d, J=11.3 Гц, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (br. s., 2H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 4H), 0.92-0.88 (m, 7H), 0.80-0.72 (m, 1H). MS: MS m/z 897.5 (M++1).
Получение соединений 1117и1118
Соединения 1117 и 1118 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1117: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2-метоксиэтокси)изо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 844.49 (M+-1).
Соединение 1118: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-3-(2-метоксиэтокси)изо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен
тадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.06 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.847.80 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.19 (d, J=7.6 Гц, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.69 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.55-4.47 (m, 1H), 4.47-4.39 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.75 (t, J=4.7 Гц, 2H), 3.73-3.65 (m, 1H), 2.67 (d, J=17.1 Гц, 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.81 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.71 (s, 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.48-1.43 (m, 2H), 1.44-1.39 (m, 5H), 1.36 (br. s., 2H), 1.32-1.22 (m, 1H), 1.22-1.10 (m, 1H), 1.06 (s, 9H), 1.04 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 4H), 0.780.70 (m, 1H). MS: MS m/z 844.49 (M+-1).
Получение соединений 1119и1120
Соединения 1119 и 1120 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1119: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 866.43 (M++1).
Соединение 1120: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.03 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=8.9 Гц, 2H), 7.15 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.90 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.49 (br. s., 2H), 3.95 (dd, J=11.3, 3.7 Гц, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (d, J=14.3 Гц, 1H), 2.56 (br. s., 1H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.52 (br. s., 3H), 1.42 (s, 5H), 1.39 (br. s., 4H), 1.29 (br. s., 2H), 1.23 (d, J=14.3 Гц, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.90-0.82 (m, 1H), 0.75 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS: MS m/z 866.43 (M++1).
Получение соединений 1121 и 1122
Соединения 1121 и 1122 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1121: 3-(трифторметил)окситан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметок-сиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 880.39 (M++1).
Соединение 1122: 3-(трифторметил)окситан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.01 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.85 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.16 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.91 (dd, J=9.2, 2.1 Гц, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=6.1 Гц, 1H), 5.00 (t, J=10.2 Гц, 1H), 4.70 (d, J=8.5 Гц, 1H), 4.54 (d, J=8.2 Гц, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.00 (br. s., 1H), 1.92 (s, 1H), 1.61 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.52 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 4H), 1.41 (s, 3H), 1.36 (br. s., 1H), 1.29 (d, J=9.8 Гц, 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.03 (t, J=11.3 Гц, 1H), 0.93 (d, J=5.5 Гц, 3H), 0.90 (br. s., 2H), 0.75 (t, J=7.5 Гц, 3H).
MS: MS m/z 880.39 (M++1).
Получение соединений 1123 и 1124
Соединения 1123 и 1124 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1123: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 862.5 (M++1).
Соединение 1124: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.04 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.16 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.89 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.57-5.49 (m, 1H), 4.99 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.57-4.44 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.402.27 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 3H), 1.56-1.49 (m, 3H), 1.46 (br. s., 3H), 1.41 (s, 4H), 1.36 (br. s., 1H), 1.32 (s, 3H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (t, J=11.7 Гц, 1H), 0.93 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.90 (br. s., 2H), 0.76 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS: MS m/z 862.5 (M++1).
Получение соединения 1125
Соединение 1125 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1125: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.27 (br. s., 1H), 9.01 (br. s., 1H), 7.92 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.14 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.86 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.66-6.61 (m, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.90-4.71 (m, J=11.3 Гц, 1H), 4.58 (br. s., 2H), 4.50 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.44 (d, J=9.8 Гц, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 1H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H), 1.91 (d, J=13.1 Гц, 1H), 1.83 (d, J=6.4 Гц, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 2H), 1.38 (d, J=16.5 Гц, 3H), 1.25 (br. s., 1H), 1.20 (s, 9H), 1.16 (br. s., 1H), 1.08 (br. s., 1H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.74 (t, J=12.8 Гц, 1H). MS: MS m/z 816.5 (M++1).
Получение соединений 1126 и 1127
Соединения 1126 и 1127 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1126: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 870.4 (M++1).
Соединение 1127: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.27 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.15 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.90 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.55-5.48 (m, 1H), 5.00 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.62-4.44 (m, 3H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 1H), 1.53 (br. s., 4H), 1.48-1.43 (m, 1H), 1.41 (s, 4H), 1.40-1.31 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (d, J=12.2 Гц, 1H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.76 (t, J=12.1 Гц, 1H). MS: MS m/z 870.4 (M++1).
Получение соединения 1128
Соединение 1128 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1128: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.27 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.15 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.89 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.55-5.48 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.88-4.73 (m, J=11.3 Гц, 1H), 4.63-4.43 (m, 3H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.55-1.50 (m, 3H), 1.49-1.33 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.15 (d, J=13.7 Гц, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.91 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.76 (t, J=12.1 Гц, 1H). MS: MS
m/z 866.5 (M++1).
Получение соединения 1129
Соединение 1129 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1129: окситан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.26 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.17 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.97 (dd, J=8.9, 2.1 Гц, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.76 (d, J=9.5 Гц, 1H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.48-4.40 (m, 3H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.14 (dd, J=7.3, 5.5 Гц, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.402.24 (m, 2H), 1.92 (br. s., 1H), 1.85 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.31-1.20 (m, 4H), 1.15 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.77 (d, J=11.3 Гц, 1H). MS: MS m/z 816.5 (M++1).
Получение соединений 1130 и 1131
Соединения 1130 и 1131 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1130: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 798.4 (M++1).
Соединение 1131: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.05 (br. s., 1H), 9.09 (br. s., 1H), 7.92 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.21 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.14 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.86 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.58 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.871.78 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.41 (s, 4H), 1.39-1.22 (m, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.15 (br. s., 2H), 1.07 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.74 (t, J=12.5 Гц, 1H). MS:
MS m/z 798.4 (M++1).
Получение соединений 1132и1133
Соединения 1132 и 1133 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1132: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 852.4 (M++1).
Соединение 1133: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.04 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.15 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.90 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.57-4.47 (m, 2H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.39-2.28 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.69 (br. s., 1H), 1.61 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 1H), 1.49-1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.36 (br. s., 1H), 1.29 (d, J=8.5 Гц, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14-1.06 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.76 (t, J=12.2 Гц, 1H). MS: MS m/z 852.4 (M++1).
Получение соединений 1134и1135
дуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1134: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(этил(метил)амино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 843.46 (M++1).
Соединение 1135: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(этил(метил)амино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) Сдвиг 7.81 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.84 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.60 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.57 (d, J=5.8 Гц, 1H), 4.87-4.71 (m, 1H), 4.62 (t, J=10.2 Гц, 2H), 4.574.51 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.63 (br. s., 1H), 2.45-2.35 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.68 (dd, J=8.2, 5.2 Гц, 2H), 1.62 (br. s., 2H), 1.57-1.41 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.23 (br. s., 1H), 1.20 (t, J=7.0 Гц, 3H), 1.12 (br. s., 3H), 1.01 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.82 (t, J=12.7 Гц, 1H). MS: MS m/z 843.46 (M++1).
Получение соединений 1136и1137
Соединения 1136 и 1137 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1136: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(этил(метил)амино)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 897.5 (M++1).
Соединение 1137: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(?nui (метил)амино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамо-ил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пир-роло [ 1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-d.,) Сдвиг 7.80 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.85 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.61 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.55 (td, J=10.1, 5.8 Гц, 1H), 5.21 (br. s., 1H), 4.86-4.72 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.60-4.54 (m, 2H), 4.03 (dd, J=11.3, 3.7 Гц, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.72 (dd, J=13.7, 7.3 Гц, 1H), 2.59 (d, J=9.2 Гц, 1H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.79 (dd, J=13.3, 4.7 Гц, 1H), 1.68 (dd, J=8.2, 5.2 Гц, 1H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.53 (dd, J=9.5, 5.2 Гц, 1H), 1.46 (s, 5H), 1.42 (br. s., 1H), 1.31-1.22 (m, 1H), 1.20 (t, J=7.0 Гц, 3H), 1.15 (s, 4H), 1.11 (br. s., 2H), 1.01 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.98 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.84 - 0.76 (m, 1H). MS: MS m/z 897.5 (M++1).
Получение соединений 1138и1139
Соединения 1138 и 1139 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1138: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(этил (ме-тил)амино)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пир-роло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 893.41 (M++1).
Соединение 1139: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(этил(ме-тил)амино)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирро-ло [1,2-а][ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d4) Сдвиг 7.80 (d, J=8.9 Гц, 1H), 6.85 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.60 (dd, J=9.2, 2.4
Гц, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.56 (td, J=10.1, 6.1 Гц, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.664.50 (m, 3H), 4.04 (dd, J=11.6, 3.7 Гц, 1H), 3.89 (d, J=10.7 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.77 (dd, J=13.6, 5.6 Гц, 1H), 1.72-1.57 (m, 4H), 1.57-1.42 (m, 6H), 1.41-1.38 (m, 4H), 1.30 (s, 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.20 (t, J=7.0 Гц, 4H), 1.17-1.13 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.99 (dd, J=9.5, 6.7 Гц, 6H), 0.84-0.77 (m, 1H). MS: MS m/z 893.41 (M++1). Получение соединений 1140и1141
Соединения 1140 и 1141 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1140: 3-(трифторметил)окситан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 866.4 (M++1).
Соединение 1141: 3-(трифторметил)окситан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.01 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.29 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.85 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.16 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.90 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.72 (d, J=8.9 Гц, 1H), 4.53-4.36 (m, 5H), 3.96 (dd, J=11.4, 3.2 Гц, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.64 (d, J=11.6 Гц, 1H), 2.39-2.26 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.40 (br. s., 3H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.3 Гц, 1H), 1.17 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 4H), 0.91 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 1H), 0.77 (br. s., 1H). MS: MS m/z 866.4 (M++1).
Получение соединений 1142 и 1143
Соединения 1142 и 1143 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1142: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.44 (M++1).
Соединение 1143: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.28 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.02 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.97 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.14 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.55-5.48 (m, 1H), 5.00 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.88-4.72 (m, 1H), 4.63-4.42 (m, 3H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.70 (dd, J=13.1, 6.1 Гц, 1H), 1.64-1.55 (m, 4H), 1.53 (br. s., 2H), 1.44 (br. s., 1H), 1.41-1.32 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.291.20 (m, 2H), 1.15 (d, J=13.1 Гц, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.76 (t, J=12.8 Гц, 1H). MS: MS m/z 836.44 (M++1).
Получение соединений 1144 и 1145
Соединения 1144 и 1145 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1144: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирро-ло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 896.8 (M++1).
Соединение 1145: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.06 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.81 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.20 (dd, J=9.0, 2.6 Гц, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.49 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 2H), 4.30-4.24 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (d, J=3.7 Гц, 1H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.71 (dd, J=10.5, 8.1 Гц, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.56 (br. s., 1H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.73 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.39 (br. s., 4H), 1.38 (s, 5H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.25 (br. s., 1H), 1.19 (d, J=14.3 Гц, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.86-0.80 (m, 1H), 0.74 (d, J=11.3 Гц, 1H). MS: MS m/z 896.8 (M++1).
Получение соединений 1146 и 1147
Соединения 1146 и 1147 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1146: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 882.8 (M++1).
Соединение 1147: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.19 (br. s., 1H), 9.13-8.85 (m, 1H), 8.00 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.37 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.20 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.53-4.43 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (dd, J=11.4, 3.5 Гц, 1H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.71 (dd, J=10.8, 8.1 Гц, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.65 (br. s., 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.56 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.41 (br. s., 1H), 1.38 (s, 4H), 1.14 (s, 4H), 0.98 (br. s., 3H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.73 (t, J=12.4 Гц, 1H). MS: MS m/z
882.8 (M++1).
Получение соединений 1148 и 1149
Соединения 1148 и 1149 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1148: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 892.8 (M++1).
Соединение 1149: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамо-ил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 8.01 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.36 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.19 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 5.51-5.25 (m, 1H), 4.42 (br. s., 2H), 4.27 (d, J=3.1 Гц, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (br. s., 1H), 3.79 (t, J=4.4 Гц, 2H), 3.73 (t, J=9.6 Гц, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.30 (t, J=9.8 Гц, 2H), 1.86 (d, J=13.1 Гц, 1H), 1.79 (br. s., 2H), 1.57 (t, J=19.7 Гц, 3H), 1.43 (br. s., 2H), 1.34 (br. s., 6H), 1.30 (s, 4H), 1.25 (br. s., 3H), 1.16 (br. s., 2H), 1.05 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 4H), 0.68 (br. s., 1H). MS: MS m/z 892.8 (M++1).
Получение соединений 1150и1151
Соединения 1150 и 1151 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1150: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 878.56 (M++1).
Соединение 1151: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.65-10.88 (m, 1H), 9.17-8.67 (m, 1H), 8.00 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.36 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.19 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 5.39 (br. s., 1H), 4.41 (br. s., 2H), 4.27 (d, J=2.7 Гц, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (br. s., 2H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.73 (t, J=9.6 Гц, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.89 (br. s., 1H), 1.80 (br. s., 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.58 (t, J=19.5 Гц, 4H), 1.48 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.38 (br. s., 2H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (br. s., 2H), 1.16 (br. s., 1H), 1.06 (s, 3H), 1.01 - 0.96 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.85 - 0.74 (m, 2H), 0.69 (br. s., 1H). MS: MS m/z 878.56 (M++1).
Получение соединений 1152 и 1153
Соединения 1152 и 1153 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1152: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси) изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 842.6 (M++1).
Соединение 1153: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси) изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.04 (br. s., 1H), 9.06 (s, 1H), 8.03 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 5.74 (br. s., 1H), 5.48 (br. s., 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.43 (br. s., 1H), 4.27 (br. s., 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (br. s., 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.29 (d, J=9.8 Гц, 2H), 1.88 (br. s., 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.74 (br. s., 1H), 1.61-1.44 (m, 2H), 1.38 (br. s., 5H), 1.26 (d, J=14.6 Гц, 4H), 1.16 (s, 9H), 1.06 (br. s., 3H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Гц, 4H), 0.70 (br. s., 1H). MS: MS m/z 842.6 (M++1).
Получение соединений 1154 и 1155
Соединения 1154 и 1155 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1154: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 828.6 (M++1).
Соединение 1155: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.22 (s, 1H), 8.88 (d, J=18.6 Гц, 1H), 8.03 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 5.73 (br. s., 1H), 5.48 (br. s., 1H), 4.51 (br. s., 1H), 4.40 (br. s., 1H), 4.26 (d, J=4.9 Гц, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.88 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.84 (br. s., 1H), 2.32-2.24 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.80 (br. s., 1H), 1.73 (br. s., 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.40 (br. s., 1H), 1.35 (br. s., 2H), 1.25 (br. s., 1H), 1.21-1.14 (m, 10H), 1.07 (br. s., 3H), 0.95-0.92 (m, J=6.7 Гц, 4H), 0.90-0.86 (m, J=6.1 Гц, 4H), 0.70 (br. s., 1H). MS: MS m/z 828.6 (M++1). Получение соединений 1156 и 1157
Соединения 1156 и 1157 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1156: окситан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси) изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 842.5 (M++1).
Соединение 1157: окситан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси) изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.04 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.82 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.28 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.81 - 4.78 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.38 (t, J=6.9 Гц, 2H), 4.31-4.26 (m, 3H), 4.10 (t, J=6.4 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, J=8.9 Гц, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.59 (br. s., 1H), 2.29 (br. s., 2H), 1.92 (s, 1H), 1.84 (br. s., 1H), 1.67 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.55-1.47 (m, 1H), 1.40 (br. s., 4H), 1.37-1.32 (m, 1H), 1.26 (d, J=10.4 Гц, 2H), 1.14 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Гц, 4H), 0.74 (br. s., 1H). MS: MS m/z 842.5 (M++1).
Получение соединений 1158 и 1159
Соединения 1158 и 1159 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1158: окситан-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроцжлопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 828.5 (M++1).
Соединение 1159: окситан-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроцжлопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.18 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.28 (dd, J=9.0, 2.6 Гц, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.82 (quin, J=5.8 Гц, 1H), 4.53 (t, J=6.7 Гц, 1H), 4.47-4.37 (m, 3H), 4.32-4.26 (m, 4H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.69 (br. s., 1H), 2.59 (br. s., 1H), 2.29 (t, J=9.6 Гц, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.84 (br. s., 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 1H), 1.44 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.12 (br. s., 3H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.74 (br. s., 1H). MS: MS m/z 828.5 (M++1). Получение соединений 1160 и 1161
Соединения 1160 и 1161 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1160: трет-бутил ((2R,6S,7R,9SД3aSД4aRД6aS,Z)-2-((7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 788.4 (M++1).
Соединение 1161: трет-бутил ((2R,6S,7R,9RД3aSД4aRД6aS,Z)-2-((7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 ppm 0.74 - 0.84 (m, 2H) 0.86 (d, J=6.41 Гц, 1H), 0.88-0.94 (m, 1H), 0.97 (t, J=5.95 Гц, 6H), 1.06-1.16 (m, 9H), 1.40-1.54 (m, 4Н), 1.64-1.71 (m, 1Н), 1.74-1.87 (m, 1H), 1.88-1.99, (m, 2H) 2.22-2.35 (m, 1H), 2.43-2.54 (m, 1H), 2.63-2.71 (m, 1H), 2.75 (q, J=8.65 Гц, 1H), 2.83-2.96 (m, 1H), 3.89 (t, J=9.92 Гц, 1H), 3.97-4.00 (m, 3Н), 4.01 (d, J=3.66 Гц, 1H), 4.43-4.59 (m, 1H), 4.67 (d, J=10.99 Гц, 1H), 4.92 (t, J=9.31 Гц, 1H), 5.49-5.59 (m, 1H), 5.72-5.89 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 1H), 7.98 (d, J=1.83 Гц, 1H), 8.00-8.11 (m, 1H), 10.42-10.57 (m, 1H). MS: MS m/z 788.4 (M++1).
Получение соединений 1162 и 1163
Соединения 1162 и 1163 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1162: трет-бутил ((2R,6S,7R,9SД3aSД4aRД6aS,Z)-2-((3-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 820.4 (M++1).
Соединение 1163: трет-бутил ((2R,6S,7R,9RД3aSД4aRД6aS,Z)-2-((3-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.26 (s, 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.03 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.20 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.51 (d, J=6.7 Гц, 1H), 5.02 (t, J=9.5 Гц, 1H), 4.76 (d, J=11.9 Гц, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.55-4.36 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 4H), 3.70 (dd, J=10.4, 8.2 Гц, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 2H), 1.91 (d, J=17.1 Гц, 1H), 1.80 (br. s., 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 3H), 1.47-1.31 (m, 2H), 1.31-1.19 (m, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.08 (d, J=7.0 Гц, 1H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.74 (t, J=12.1 Гц, 1H). MS: MS m/z 820.4 (M++1).
Соединения 1164 и 1165 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1164: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-6-
Получение соединений 1164 и 1165
метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 874.4 (M++1).
Соединение 1165: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.26 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.19 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.47 (br. s., 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.68 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 1H), 4.47 (br. s., 2H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.69 (br. s., 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.32 (d, J=11.0 Гц, 2H), 1.84 (br. s., 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 2H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (br. s., 6H), 1.18 (dd, J=14.8, 7.5 Гц, 2H), 1.11 (br. s., 3H), 0.93 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.89 (br. s., 3H), 0.74 (br. s., 1H). MS: MS m/z 874.4 (M++1).
Получение соединений 1166 и 1167
Соединения 1166 и 1167 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1166: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 904.5 (M++1).
Соединение 1167: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа Ипирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.30 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.18 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=9.2, 2.1 Гц, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 4.99 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.89-4.73 (m, 1H), 4.67 (d, J=13.1 Гц, 1H), 4.62-4.51 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (br. s., 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 2.67 (d, J=9.5 Гц, 2H), 2.41-2.27 (m, 3H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.79 (br. s., 1H), 1.66 (br. s., 1H), 1.59-1.48 (m, 7H), 1.43 (br. s., 1H), 1.36 (d, J=14.3 Гц, 1H), 1.25 (d, J=13.4 Гц, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.76-0.70 (m, 1H). MS: MS m/z 904.5 (M++1).
Получение соединений 1168 и 1169
Соединения 1168 и 1169 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1168: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 908.45 (M++1).
Соединение 1169: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1-ил)ок-си)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [ 1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.26 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.60 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.35 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.02 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.59 (t, J=11.9 Гц, 2H), 4.54-4.48 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 4H), 3.69
(dd, J=10.4, 7.9 Гц, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.39-2.26 (m, 2H), 1.91 (d, J=15.0 Гц, 1H), 1.85 (d, J=6.1 Гц, 1H), 1.70 (dd, J=13.1, 7.0 Гц, 1H), 1.58-1.49 (m, 4H), 1.42 (br. s., 1H), 1.40-1.36 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 2H), 1.15 (d, J=12.5 Гц, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.76 (t, J=12.8 Гц, 1H). MS: MS
m/z 908.45 (M++1).
Получение соединений 1170и1171
Соединения 1170 и 1171 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1170: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 904.5 (M++1).
Соединение 1171: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.27 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.60 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.33 (dd, J=9.3, 2.3 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.54-5.49 (m, 1H), 5.02 (t, J=9.5 Гц, 1H), 4.90-4.71 (m, 1H), 4.59 (t, J=10.5 Гц, 2H), 4.52-4.47 (m, 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.18 (d, J=5.2 Гц, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.82 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.72-1.66 (m, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.56 (br. s., 1H), 1.54 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.28 (s, 3H), 1.23 (br. s., 2H), 1.21-1.13 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.77 (t, J=12.7 Гц, 1H). MS: MS m/z 904.5 (M++1).
Получение соединений 1172 и 1173
Соединения 1172 и 1173 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1172: 3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 950.5 (M++1).
Соединение 1173: 3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа Ипирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Диастереомер 1: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.26 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.97 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.29 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 5.02 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.86 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.64-4.38 (m, 3H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.97 (d, J=11.3 Гц, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.56 (d, J=11.0 Гц, 1H), 3.49 (d, J=11.6 Гц, 1H), 3.40 (t, J=10.7 Гц, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.90 (d, J=19.5 Гц, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 5H), 1.43 (br. s., 1H), 1.41-1.29 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.91 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.77 (t, J=13.1 Гц, 1H).
Диастереомер 2: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.25 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.95 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.59 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.29 (dd, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.52 (d, J=6.4 Гц, 1H), 5.03 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.76 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.61-4.42 (m, 3H), 4.10 (d, J=13.1 Гц, 1H), 3.96 (br. s., 1H), 3.94 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.59 (d, J=11.0 Гц, 1H), 3.49 (d, J=11.9 Гц, 1H), 3.443.39 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 2H), 2.39-2.26 (m, 2H), 2.16 (d, J=12.2 Гц, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.53 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., 2H), 1.36 (d, J=17.7 Гц, 1H), 1.24 (d, J=15.0 Гц, 2H),
Соединения 1174 и 1175 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1174: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 908.45 (M++1).
Соединение 1175: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа Ипирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-d.,) Сдвиг 8.36 (s, 1H), 8.24 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.57 (td, J=10.0, 5.6 Гц, 1H), 5.13 (br. s., 1H), 4.86-4.74 (m, 2H), 4.68-4.58 (m, 2H), 4.02 (dd, J=11.7, 3.2 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (d, J=10.7 Гц, 1H), 2.76 (dd, J=14.0, 7.0 Гц, 1H), 2.62 (q, J=8.9 Гц, 1H), 2.48 (ddd, J=14.1, 10.3, 4.0 Гц, 1H), 2.43-2.32 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.70 (dd, J=8.4, 5.3 Гц, 1H), 1.68-1.59 (m, 2H), 1.56 (dd, J=9.5, 5.2 Гц, 1H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.28-1.08 (m, 3H), 1.00 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.97 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.81 (t, J=11.4 Гц, 1H). MS: MS m/z 908.45 (M++1).
Получение соединений 1176 и 1177
Соединения 1176 и 1177 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1176: 3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 950.5 (M++1).
Соединение 1177: 3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа Ипирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Диастереомер 1: 1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) Сдвиг 8.34 (s, 1H), 8.23 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24 (dd, J=9.2, 2.1 Гц, 1H), 5.92 (br. s., 1H), 5.57 (td, J=10.1, 5.6 Гц, 1H), 5.10 (br. s., 1H), 4.79-4.75 (m, 2H), 4.65-4.57 (m, 2H), 4.54 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.16-4.10 (m, 1H), 4.04 (dd, J=11.6, 3.4 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (d, J=10.7 Гц, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.75 (dd, J=14.0, 7.0 Гц, 1H), 2.65 (q, J=8.9 Гц, 1H), 2.47 (ddd, J=14.0, 10.2, 4.1 Гц, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.06 (d, J=15.0 Гц, 1H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.81 (dd, J=13.3, 6.0 Гц, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 3H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.33-1.27 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 2H), 1.18-1.12 (m, 1H), 1.01 (t, J=5.8 Гц, 6H), 0.83 (t, J=11.7 Гц, 1H).
Диастереомер 2: 1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) Сдвиг 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.94-5.90 (m, 1H), 5.55 (td, J=10.1, 5.8 Гц, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 4.64-4.58 (m, 2H), 4.52 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.05 (ddd, J=11.7, 5.6, 2.7 Гц, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (d, J=11.0 Гц, 1H), 3.61 (d, J=10.1 Гц, 1H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.75 (dd, 3=13.9, 6.9 Гц, 1H), 2.67 (q, J=9.1 Гц, 1H), 2.45 (ddd, J=14.1, 10.3, 4.0 Гц, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.21 (br. s., 1H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 3H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.54 (dd, J=9.5, 5.5 Гц, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.45-1.35 (m, 2H),
Соединения 1178 и 1179 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1178: 3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 908.8 (M++1).
Соединение 1179: 3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Диастереомер 1: 1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) Сдвиг 7.93 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.84 (dd, J=9.2, 2.1 Гц, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.71 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.60 (dd, J=9.6, 7.2 Гц, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 4.07 (dd, J=11.4, 3.5 Гц, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (d, J=11.3 Гц, 1H), 3.45 (d, J=11.9 Гц, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.27 (d, J=14.0 Гц, 1H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (br. s., 2H), 1.41 (dd, J=9.6, 5.3 Гц, 2H), 1.34-1.21 (m, 2H), 1.12 (t, J=13.1 Гц, 1H), 1.00 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.85 (t, J=7.3 Гц, 6H), 0.79 (d, J=8.2 Гц, 1H).
Диастереомер 2: 1H ЯМР (500 МГц, метанолч14) Сдвиг 7.94 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.01 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.85 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.62-5.49 (m, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.70 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.56 (dd, J=9.8, 7.3 Гц, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.53 (d, J=11.9 Гц, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.76 (dd, J=13.9, 7.2 Гц, 1H), 2.67 (br. s., 1H), 2.43 (ddd, J=13.9, 9.9, 4.3 Гц, 2H), 2.35 (d, J=13.7 Гц, 1H), 2.00 (t, J=11.4 Гц, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.901.70 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.43-1.34 (m, 3H), 1.34-1.27 (m, 1H), 1.26-1.08 (m, 3H), 0.98 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.86 (t, J=7.5 Гц, 6H), 0.78 (d, J=7.9 Гц, 1H). MS: MS m/z 908.8 (M++1).
Получение соединения 1180
Соединение 1180 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1180: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(дифторметил)циклопро-пил)сульфонил)карбамоил)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.53 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.86 (dd, J=9.2, 2.1 Гц, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.60-6.33 (m, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.51 (d, J=6.7 Гц, 1H), 5.03 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.58 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.76-3.71 (m, 1H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 1.92 (d, J=8.2 Гц, 1H), 1.82 (br. s., 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.56 (d, J=8.2 Гц, 4H), 1.43 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.21 (s, 9H), 1.16 (d, J=13.7 Гц, 1H), 1.09 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.74 (t, J=11.6 Гц, 1H). MS: MS m/z 834.6
(M++1).
Получение соединения 1181
Соединение 1181 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1181: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-
(дифторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.52 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.16 (d, J=1.8 Гц, 1H), 6.90 (dd, J=8.9, 2.1 Гц, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.60-6.35 (m, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (d, J=6.7 Гц, 1H), 5.04 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.53 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.71 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.35-2.27 (m, 2H), 1.92 (s, 1H), 1.85 (d, J=5.8 Гц, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 1.58 (d, J=5.2 Гц, 4H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (br. s., 3H), 1.20 (s, 3H), 1.15 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.75 (t, J=12.8 Гц, 1H). MS: MS m/z 888.5
(M++1).
Получение соединения 1182
Соединение 1182 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1182: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(дифтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) Сдвиг 11.53 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.16 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.89 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.60-6.34 (m, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.52 (d, J=6.1 Гц, 1H), 5.04 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.53 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.71 (d, J=9.2 Гц, 1H), 2.64 (d, J=11.0 Гц, 1H), 2.35-2.26 (m, 2H), 1.92 (d, J=8.2 Гц, 1H), 1.83 (d, J=6.1 Гц, 1H), 1.68 (br. s., 1H), 1.64 (s, 1H), 1.61-1.54 (m, 6H), 1.45 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.32 (s, 3H), 1.21-1.14 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.76 (t, J=12.2 Гц, 1H). MS: MS m/z 884.5 (M++1).
Получение соединения 2001 и соединения 2002
В 2 драм виалу, оборудованную мешалкой, добавляли 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-циклопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат, соединение 4056 (200 мг, 0.236 ммоль), и THF (0.8 мл). Раствор охлаждали до 0°C. К перемешанному раствору добавляли боран в THF (0.7 мл, 1.0М). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 1 ч. Раствор охлаждали до 0°C и к раствору добавляли ацетат калия (225 мг, 2.29 ммоль). К раствору добавляли по каплям пероксид водорода (0.75 мл, 30 мас.% водный). Смесь оставляли нагре
ваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 17 ч. Смесь переносили в 125 мл делительную воронку и разбавляли EtOAc (50 мл). Органический раствор промывали водой:рассолом (15 мл:15 мл); высушивали над MgSO4; фильтровали; затем концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток подвергали очистке с помощью ВЭЖХ при следующих условиях: колонка = Waters XBridge C18, 19x200 мм, частицы 5 мкм; колонка Guard = Waters XBridge C18, 19x10 мм, частицы 5 мкм; подвижная фаза А = вода с 20-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В = 95:5 ацетонитрил:вода с 20мМ ацетатом аммония; градиент = 55-95% В на протяжении 12 мин, затем 5 мин удерживание при 100% В; скорость потока = 20 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли и высушивали с помощью центробежного испарителя с получением соединения 2001 (30 мг, 15%). Соответствующие фракции объединяли и высушивали с помощью центробежного испарителя с получением соединения 2002 (13 мг, 6%).
Соединение 2001: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS)-2-((4-цикло-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-12-гидрокси-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 8.14 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.01 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.3 Гц, 1H), 7.54 (ddd, J=8.2, 7.1, 1.0 Гц, 1H), 5.83-5.78 (m, 1H), 4.74 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.60 (dd, J=10.2, 6.9 Гц, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.81 (d, J=10.8 Гц, 1H), 3.66 (br. s., 1H), 2.74 (dd, J=13.7, 6.9 Гц, 1H), 2.39 (ddd, J=13.8, 10.2, 4.1 Гц, 1H), 2.02 (q, J=9.5 Гц, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 3H), 1.63-1.51 (m, 6H), 1.51-1.48 (m, 1H), 1.47-1.42 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.20-1.09 (m, 1H), 1.00 (d, J=6.8 Гц, 3H), 0.95 (d, J=6.5 Гц, 3H), 0.93-0.86 (m, 7H), 0.84-0.80 (m, 2H), 0.80-0.73 (m, 1H); MS: MS m/z 866.4 (M++1).
Соединение 2002: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13S,13aR,14aR,16aS)-2-((4-циклопропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-13 -гидрокси-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)
карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD) 5 8.16 (d, J=8.3 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.72 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.1 Гц, 1H), 7.55 (td, J=7.7, 1.0 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 4.77 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.62 (dd, J=10.2, 6.9 Гц, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.69 (d, J=6.0 Гц, 1H), 2.76 (dd, J=13.6, 7.0 Гц, 1H), 2.41 (ddd, J=13.7, 10.1, 4.0 Гц, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 7H), 1.58 (s, 3H), 1.54-1.40 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.30-1.19 (m, 1H), 1.17-1.08 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.8 Гц, 3H), 0.99 (d, J=6.5 Гц, 3H), 0.97-0.87 (m, 7H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.82-0.75 (m, 1H); MS: MS m/z 866.4 (M++1). Получение соединения 2003
Соединение 2003 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 2003: 2-((1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)изохинолин-6-ил)окси)уксусная кислота.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 9.05 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.93 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.27 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.23 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.18 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.13 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.55-5.47 (m, 1H), 4.97 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.59 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.46 (dd, J=10.4, 7.0 Гц, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.59 (dd, J=13.4, 7.0 Гц, 1H), 2.38-2.23 (m, 3H), 1.931.77 (m, 2H), 1.68 (dd, J=12.7, 6.3 Гц, 1H), 1.58 (dd, J=8.1, 5.3 Гц, 1H), 1.49 (dd, J=9.3, 5.0 Гц, 1H), 1.45-1.23 (m, 8H), 1.14 (s, 9H), 0.92 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.89 -0.85 (m, 4H), 0.72 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 812.4
(M++1).
Стадия 1. Получение гекс-5-ен-2-ола
К раствору литий алюминий гидрида в THF (LAH, 20.1 г, 106.12 ммоль, 509 мл, 1М раствор) добавляли раствор гекс-5-ен-2-она (50 г, 102.04 ммоль) на протяжении 30 мин при -20°C в атмосфере азота. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Раствор охлаждали до -20°C и добавляли водный 10% раствор NaOH (~100 мл). Органический слой разделяли и водный слой экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические вещества высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением сырого соединения гекс-5-ен-2-ол в виде бесцветной жидкости (50 г, 98%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 5.87-5.02 (m, 1H), 4.99-4.95 (m, 2H), 3.81-3.83 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.20-1.19 (d, J= 8 Гц, 3H).
Стадия 2. Получение гекс-5-ен-2-ил метансулъфоната
К раствору гекс-5-ен-2-ола (50 г сырого, 500 ммоль) в дихлорметане добавляли триэтиламин (103 мл, 750 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу охлаждали до 0°C и к ней добавляли раствор метансульфонилхлорид (50.4 мл, 650 ммоль) в DCM на протяжении 30 мин. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Раствор промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения гекс-5-ен-2-ил метансулъфонат в виде светло-коричневой маслянистой жидкости (73 г, 82%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 5.84-5.80 (m, 1H), 5.10-5.0 (m, 2H), 4.99-4.98 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.52-2.09 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.36-1.34 (d, J= 6.4 Гц, 3H).
Стадия 3. Получение 5-бромгекс-1-ена
К раствору гекс-5-ен-2-ил метансулъфоната (20 г, 0.112 моль) в сухом THF (200 мл) добавляли LiBr (14.6 г, 0.168 моль) порциями при комнатной температуре на протяжении 15 мин. Реакционную массу нагревали при 70°C в течение 3 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (200 мл). Водный раствор экстрагировали простым эфиром (100 мл x 3). Объединенные органические вещества высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали при комнатной температуре. Сырое соединение дистиллировали под пониженным давлением при 115°C с получением 5-бромгекс-1-ена в виде бесцветной жидкости (14.5 г, 80%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 5.80-5.74 (m, 1H), 5.08-4.98 (m, 2H), 4.14-4.09 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.71-1.70 (d, J= 6.8 Гц, 3H); MS: GC-MS m/z 162.
К магниевой стружке (7.44 г, 0.020 моль) в сухом THF (100 мл) и добавляли иод (100 мг) при ком- 225 -
Стадия 4. Получение (28)-4-метилокт-7-ен-2-ола
натной температуре. К этой реакционной массе добавляли раствор 5-бромгекс-1-ена (50 г, 362 ммоль) в THF (200 мл). Реакционную массу нагревали термовоздуходувкой для инициирования реакции. После завершения реакционный раствор переносили с помощью канюли к раствору ^)-пропиленоксида (14 г, 241 ммоль) и бромида меди (3.45 г, 24 ммоль) в THF (100 мл) при -78°C. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Реакционную массу быстро охлаждали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали при комнатной температуре с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10% ТВМЕ в петролейном эфире) с получением (2S)-4-метилокт-7-ен-2-ола (12.4 г, 30%) в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 5.84-5.77 (m, 1H), 5.02-4.92 (m, 2H), 4.05-3.85 (sb, 1H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.29-1.20 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 4H), 0.97-0.87 (m, 6H).
Стадия 5. Получение (2§)-4-метилокт-7-ен-2-ил 4-метилбензолсулъфоната
К раствору ДО)-4-метилокт-7-ен-2-ола (39 г, 0.274 моль) в пиридине (400 мл) добавляли 4-(диметиламино)пиридин (DMAP, 1.67 г, 0.013 моль) и раствор перемешивали в течение 10 мин. К реакционной массе добавляли Р-толуолсульфонилхлорид (60 г, 0.315 моль) при 0°C. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Пиридин удаляли под пониженным давлением и остаток разбавляли этилацетатом (200 мл). Органический раствор промывали водным 1.5н. раствором HCl, насыщенным водным раствором бикарбоната, раствором рассола, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения (2S)-4-метилокт-7-ен-2-ил 4-метилбензолсулъфонат (54 г, 61%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 6. Получение (311)-этил 2-((дифенилметилен)амино)-3,5-диметилнон-8-еноата
К раствору (2S)-4-метилокт-7-ен-2-ил 4-метилбензолсулъфоната (54 г, 0.182 моль) и N-(дифенилметилен)глицината этилового эфира (48.7 г, 0.182 моль) в толуоле (500 мл) добавляли LiHMDS (36.5 г, 0.218 моль, 1М раствор в THF) при 0°C. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем нагревали при 110°C в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, быстро охлаждали водой и экстрагировали этилацетатом (200 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения (3Я)-этил 2-((дифенилметилен)амино)-3,5-диметилнон-8-еноат (75 г). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 7. Получение (311)-этил 2-амино-3,5-диметилнон-8-еноата гидрохлорида
К раствору (3Я)-этил 2-((дифенилметилен)амино)-3,5-диметилнон-8-еноата (20 г) в диэтиловом эфире (20 мл) добавляли водный 1.5н. раствор HCl (200 мл) и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную массу промывали диэтиловым эфиром (100 мл). Водный раствор подщелачивали, применяя насыщенный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения (3Я)-этил 2-амино-3,5-диметилнон-8-еноат гидрохлорид (4 г, 30%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Раствор (3Я)-этил 2-амино-3,5-диметилнон-8-еноата гидрохлорида (4 г, 0.017 моль) в DCM (40 мл) добавляли ^^диизопропилэтиламин (DIPEA, 3.4 г, 0.026 моль) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (4.6 г, 0.021 моль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при
Стадия 8. Получение (311)-этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,5-диметилнон-8-еноата
комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную массу разбавляли DCM и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4.7 г (94%) (3Я)-этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,5-диметилнон-8-еноата в виде масла.
Стадия 9. Получение (ЗК)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,5-диметилнон-8-еноевой кислоты
К раствору (3Я)-этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,5-диметилнон-8-еноата (20 г, 0.061 моль) в THF/воде (200 мл, 1:1) добавляли метанол (60 мл) с последующим добавлением LiOH (7.7 г, 0.183 моль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Раствор концентрировали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой (200 мл). Водный раствор подкисляли водным 1.5н. раствором HCl до значения рН ~3 и экстрагировали этилаце-татом (100 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 3% метанол в DCM) с получением 12.4 г (68%) (3R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,5-диметилнон-8-еноевой кислоты в виде вязкой жидкости.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 12.4 (sb, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 5.81-5.75 (m, 1H), 5.04-4.93 (m, 2H), 4.12-3.91 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 4H), 1.5 (s, 9H), 1.35-1.02 (m, 3H), 0.98-0.85 (m, 6H).
Стадия 1. Получение (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пир-ролидин-2-карбоновоп кислоты
Схема
К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (2.0 г, 8.6 ммоль) и 1-хлор-4-метоксиизохинолина (2.0 г, 10.3 ммоль) в DMSO (15 мл) добавляли t-BuOK (1M раствор в THF, 25.9 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу быстро охлаждали водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3). Объединенные органические вещества промывали водой, раствором рассола, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (55% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2.4 г (71.4%) (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоновой кислоты в виде вязкой жидкости.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.13-8.12 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.70 (sb, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); MS: MS m/z 389.8 (M++1).
Стадия 2. Получение (2S,4R)-трет-бутил 2-(((Ж^)-1-((цикло1гоопилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилата
К раствору (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоновой кислоты (1.1 г, 2.8 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли HATU (1.07 г, 2.8 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (2.4 мл, 14.1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 10 мин. К реакционной массе добавляли (1R,2S)-1-амино-N-(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамид гидрохлорид (получали в соответствии со способом, описанным в WO 03/099274) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (70% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1.3 г (76.4%) (2S,4R)-трет-бутил 2-(((1R,2S)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества. MS: MS m/z 601.2 (M++1).
Стадия 3. Получение TFA соли (2S,4R)-N-((1R,2S)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоксамида
К раствору ^^)-трет-бутил 2-(((1R,2S)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винил-циклопропил)карбамоил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (1.3 г, 2.1 ммоль) в DCM добавляли трифторуксусную кислоту (TFA, 5 мл) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения (2S,4R)-N-((1R,2S)-1-((циклопропилсуль-фонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбокс-амид (1.05 г, 97.2%) в виде соли TFA. Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 501.3 (M++1).
Стадия 4. Получение трет-бутил ((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((циклопропилсульфонил)карбамо-ил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1 -оксонон-8-ен-2-ил)карбамата
К раствору (2S,4R)-N-((1R,2S)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоксамида (595 мг, 1.9 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли HATU (755 мг, 1.9 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (1.7 мл, 9.9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 10 мин. К реакционной массе добавляли (3R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,5-диметилнон-8-еноевую кислоту (1.0 г, 1.9 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения.
Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (70% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого продукта трет-бутил ((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамат в виде бледно-желтого твердого
вещества. MS: MS m/z 782.1 (M++1).
Стадия 5. Получение соединения 1 и соединения 2
К дегазированному раствору трет-бутил ((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамата (240 мг, 0.3 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) добавляли (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)руте-ний (катализатор Граббса второго поколения, 24 мг, 10 мас.%) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную массу нагревали при 95°C на протяжении ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением целевого соединения в виде диастереомерной смеси.
Диастереомеры разделяли с помощью очистки путем SFC с получением соединения 1 (18 мг, 8%) в виде белого твердого вещества и соединения 2 (8 мг, 3%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 1: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.18-8.16 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 8.11-8.09 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.74-7.70 (t, J=8 Гц, 1H), 7.56-7.53(m, 2H), 5.83 (sb, 1H), 5.63-5.57 (m, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.624.52 (m, 1H), 4.05-4.04 (m, 4H), 3.93-3.87 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.051.98 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 3H), 1.59-1.41 (m, 3H), 1.33-1.23 (m, 4H), 1.13-1.06 (m, 10H), 1.03-0.97 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 1H); MS: MS m/z 755.2 (M++1).
Соединение 2: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.18-8.16 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.11-8.09 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.74-7.71 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 5.83 (sb, 1H), 5.63-5.67 (m, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 4.67-4.48 (m, 2H), 4.024.18 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.89-2.88 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.50-2.34 (m, 4H), 2.051.95 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 5H), 1.33-1.24 (m, 6H), 1.20-1.08 (m, 7H), 1.03-0.97 (m, 4H), 0.97-0.92 (m, 1H); MS: MS m/z 806.2 (M+-1). MS: MS m/z 755.3 (M++1).
Получение пиридин-2-ил (1ДД-трифтор-2-метилпропан-2-ил) карбоната
К кашице NaH (1.03 г, 25.8 ммоль) в THF (70 мл) добавляли 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ол (3 г, 23.42 ммоль). Реакцию перемешивали при 0°C в течение 20 мин. Затем к смеси добавляли раствор дипи-ридин-2-ил карбоната (5.06 г, 23.42 ммоль) в THF (30 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Остаток фильтровали, промывая EtOAc (2x20 мл). Фильтрат переносили в делительную воронку и промывали водой, высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученное в результате белое твердое вещество, пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)карбонат (1.24 г, 21%), использовали на последующих стадиях без дополнительной очистки.
Схема
К раствору HCl в диоксане добавляли соединение 1 (300 мг, 0.39 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель концентрировали под пониженным давлением с получением (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(циклопропилсульфонил)-2-((4-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадека-гидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамид гидрохлорида (250 мг, 96%). Вещество растирали с диэтиловым эфиром и использовали на стадии 2 без дополнительной очистки. MS: MS m/z 655.2 (M++1).
Стадия 2. Получение соединения 3
К раствору (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(циклопропилсульфонил)-2-((4-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадека-гидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамид гидрохлорида (250 мг, 0.36 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли DIPEA (0.3 мл, 1.8 ммоль) с последующим добавлением пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)карбоната (180 мг, 0.72 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли DCM и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Полученный в результате остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением соединения 3 (51 мг, 17%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 3: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17-8.15 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.13-8.11 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.75-7.71 (dt, J=6.8 & 1.2 Гц, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 5.62-5.59 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.76-4.73 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.99-3.98 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.97-2.75 (m, 4H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.50-1.48 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 6H), 1.10-0.96 (m, 12H), 0.85-0.82 (m, 1H); 19F ЯМР: 5 ppm -85.11 (3 F); MS: MS m/z 806.2 (M+-1).
Получение соединения 4
Соединение 4 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 808.1 (M++1).
Соединения 5 и 6 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 5: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.13-8.11 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.92-7.91 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.27-7.26 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.20-7.21 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.13-7.11 (dd, J=8.8 Гц, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.75-5.73 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.70-4.65 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.18-4.17 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.74-2.65- (m, 2H), 2.49-2-42 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.63-1.62 (m, 2H), 1.46-1.43 (m, 2H), 1.25 (m, 11H), 1.12-1.10 (m, 8H), 0.94-0.93 (m, 3H); MS: MS m/z 755.2 (M++1).
Соединение 6: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.12-8.10 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.92-7.90 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.26-7.25 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.19-7.20 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.10-7.07 (dd, J=9.2 и 2.4 Гц, 1H), 6.67-6.65 (db, 1H), 5.87-5.89 (m, 1H), 5.64-5.58 (m, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90-2.85 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.76-2-71 (m, 2H), 2.45-1.40 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.831.75 (m, 3H), 1.60-1.33 (m, 3H), 1.32-1.24 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.24-1.08 (m, 3H), 1.07-0.98 (m, 6H), 0.860.80 (m, 1H); MS: MS m/z 755.2 (M++1).
Получение соединений 7 и 8
Соединения 7 и 8 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 7: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.11-8.09 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.93-7.92 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.28-7.26 (d, J=5.6 Гц, 1H), 7.21-7.20 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.12-7.10 (dd, J=9.2 и 2.4 Гц, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.63-5.62 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.84-2.82 (m, 1H), 2.96-2.92- (m, 1H), 2.77-2-71 (m, 2H), 2.47-1.40 (m, 2H), 1.98-1.76 (m, 4H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 5H), 1.25-1.22 (m, 1H), 1.14-1.0 (m, 12H), 0.98-0.83 (m, 1H); 19F ЯМР: -76.94 (3 F), -193.32 (1 F); MS: MS m/z 807.1 (M+-1).
Соединение 8: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 807.3 (M+-1).
Получение соединений 9 и 10
Соединения 9 и 10 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 9: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-фторциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.027 (sb, 1H), 8.13-8.11 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.93-7.91 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.28-7.27 (d, J=5.6 Гц, 1H), 7.21-7.20 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.12-7.09 (dd, J=9.2 и 2.4 Гц, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 5.02-4.97 (m, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89-3.87 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.58-1.56 (m, 5H), 1.29-1.23 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.03-0.99 (m, 6H), 0.87-0.81 (m, 1H); 19F ЯМР: 5 ppm -193.21 (1 F); MS: MS m/z 770,2 (M+-1).
Соединение 10: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-фторциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.13-8.11 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.92-7.90 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.26-7.25 (dt, J=6 Гц, 1H), 7.20-7.19 (d, J=2 Гц, 2H), 7.12-1.10 (d, J=8 Гц, 1H), 5.89 (m, 1H), 5.72-5.70 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 4.18-4.09 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.0-1-95 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 4H), 1.49- 1.40 (m, 4H), 1.33-1.17 (m, 11H), 1.25-1.11 (m, 5H), 0.98-0.91 (d, J= 7 Гц, 3H); 19F ЯМР: 5 ppm 193.32 (1 F); MS: MS m/z 773.2 (M++1).
Получение соединения 11
Соединение 11 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 11: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-фтор-циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.11-8.08 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.93-7.91 (d, J=6.0 Гц, 1H), 7.27-7.26 (dt, J=6 Гц, 1H), 7.21-7.20 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.12-7.09 (dd, J=9.2 и 2.4 Гц, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.61-5.59 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.03-4.0 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86-2.81 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 3H), 2.48-2-36 (m, 2H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 4H), 1.49 (sb, 3H), 1.46-1.22 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 9H), 0.86-0.79 (m, 1H); 19F ЯМР: 5 ppm -85.08 (1 F), -193.20 (1 F); MS: MS m/z 826.2 (M++1).
Получение соединения 12
Соединение 12 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 12: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-фтор-циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 826.2 (M++1).
Получение соединения 13
Соединение 13 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 13: трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-фторциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.20-8.12 (m, 2H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 5.90-5.80 (m, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.75-4.55 (m, 1H), 4.39-4.16 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.01-3.95 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.49-2-37 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 4H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.501.40 (m, 5H), 1.37-1.25 (m, 1H), 1.20 (s, 9H), 1.10-0.90 (m, 6H), 0.85-0.70 (m, 1H); MS: MS m/z 773 (M++1).
Получение соединений 14 и 15
Соединения 14 и 15 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 14: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-фтор-циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.04 (sb, 1H), 8.18-8.15 (db, J=8.4 Гц, 1H), 8.13-8.11 (db, J=8.4 Гц, 1H), 7.76-7.71 (dt, J=6.8 и 1.2 Гц, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 5.85 (sb, 1H), 5.63-5.59 (m, 1H), 5.01-5.96 (m, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.47-2-40 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.79-1.73 (m, 3H), 1.67-1.57 (m, 3H), 1.54-1.43 (m, 4H), 1.34 (sb, 3H), 1.30-1.22 (m, 2H), 1.02-0.96 (m, 9H), 0.86-0.80 (m, 1H); 19F ЯМР: 5 ppm -85.11 (3 F), -193.22 (1 F); MS: MS
m/z 827.3 (M++1).
Соединение 15: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-фтор-циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.19-8.17 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.13-8.11 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.76-7.72 (dt, J=7.2 и 1.2 Гц, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 5.85 (sb, 1H), 5.33-5.70 (m, 1H), 5.05-5.0 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.76-2.60 (m, 3H), 2.58-2.42 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.78-1-61 (m, 5H), 1.60-1.41 (m, 7H), 1.30-1.21 (m, 4H), 1.19-1.18 (m, 3H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0-.94-0.93 (m, 3H); 19F ЯМР: 5 ppm -85.05 (3 F), -193.33 (1 F); MS: MS m/z 825.2 (M+-1).
Получение 1 -хлор-4-этоксиизохинолина
К раствору 1-хлоризохинолин-4-ола (1.0 г, 5.5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли K2CO3 (2.3 г, 16.7 ммоль) с последующим добавлением этилиодида (0.87 мл, 11.0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали под пониженным дав
лением. Полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1-хлор-4-этоксиизохинолина (700 мг, 62%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.26-8.24 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.26 (m, 2H), 4.29-4.24 (q, J=6.8 Гц, 2H), 1.58-1.1.54 (t, J=6.8 Гц, 3H); MS: MS m/z 207,7 (М++1).
Схема
К раствору (3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноевой кислоты (2 г, 6.6 ммоль), синтезированной по схеме 1, в дихлорметане (20 мл) добавляли DIPEA (11.5 мл, 33.0 ммоль), HATU (2.7 г, 7.2 ммоль) с последующим добавлением (2S,4R)-метил 4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (1.3 г, 7.2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу разбавляли DCM и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого (2S,4R)-метил 1-((3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата. Сырой продукт переносили на следующую стадию без дополнительной очистки (2.2 г, 80%). MS: MS m/z 427.2 (M++1).
Стадия 2. Получение (2S,4R)-1((3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору (2S,4R)-метил 1-((3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (2.2 г, 5.1 ммоль) в THF/воде (20 мл, 1:1) добавляли LiOH (650 мг, 15 ммоль) с последующим добавлением 5 мл метанола при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и подкисляли водным 1.5н. раствором HCl. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением целевого продукта (2S,4R)-1-((3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота (1.8 г, 85%) в виде белого твердого вещества. MS: MS m/z 411.2 (M+-1).
Стадия 3. Получение (2S,4R)-1-((3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору (2S,4R)-1-((3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидрокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты (700 мг, 1.6 ммоль) в DMSO добавляли 1-хлор-4-этоксиизохинолин (420 мг, 2.0 ммоль), полученный выше, с последующим добавлением t-BuOK (1M раствор в THF, 8 мл, 8 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную массу быстро охлаждали водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью комбифлэш-хроматографии с получением целевого продукта (2S,4R)-1-((3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)пирроли-дин-2-карбоновая кислота (600 мг, 64%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: MS m/z 585.1
(M++1).
Стадия 4. Получение трет-бутил ((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((циклопропилсульфонил)карбамо-ил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1 -оксонон-8-ен-2-ил)карбамата
К раствору (2S,4R)-1-((3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоновой кислоты (600 мг, 1.0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли DIPEA (0.87 мл, 5 ммоль), HATU (380 мг, 1.0 ммоль) с последующим добавлением (1R,2S)-1-амино-N-(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамид гидрохлорида (получали в соответствии со способом, описанным в WO 03/099274) (457 мг, 1.1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу разбавляли DCM и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого продукта трет-бутил ((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-((4-этоксиизо-хинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамат (500 мг, 61%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: MS m/z 797.2 (M++1).
Стадия 5. Получение соединений 16 и 17
Соединения 16 и 17 получали, используя промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1 и соединения 2, стадия 5.
Соединение 16: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17-8.15 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.13-8.11 (d, J=8 Гц, 1H), 7.74-7.70 (t,
J=7.2 Гц, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 5.65.5.59 (m, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 4.634.56 (m, 2H), 4.25-4.20 (q, J=6.8 Гц, 2H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 2.94-2.92 (m, 1H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 3H), 1.60-1.46 (m, 6H), 1.35-1.30 (m, 3H), 1.181.10 (m, 11H), 1.09-0.98 (m, 6H), 0.86-0.80 (m, 1H); MS: MS m/z 769.1 (M++1).
Соединение 17: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамо-ил)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16, 16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.19-8.17 (d, J=8 Гц, 1H), 8.15-8.13 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.75-7.72 (t, J=8 Гц, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 5.85 (m, 1H), 5.75-5.73 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.70-4.66 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.26-4.21 (q, J=6.8 Гц, 2H), 4.17-4.16 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.56-1.52 (t, J=6.8 Гц, 3H), 1.461.40 (m, 2H), 1.31-1.27 (m, 11H), 1.13-1.0 (m, 8H), 0.95-0.93 (m, 3H); MS: MS m/z 769.1 (M++1).
Получение соединений 18 и 19
Соединения 18 и 19 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 18: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17-8.13 (m, 2H), 7.76-7.72 (dt, J=6.8 и 1.2 Гц, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 5.63.5.62 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.27-4.21 (q, J= 6.8 Гц, 2H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H), 1.961.80 (m, 4H), 1.61-1.53 (m, 6H), 1.35-1.31 (m, 5H), 1.27-1.14 (m, 4H), 1.09-1.0.98 (m, 9H), 0.96-0.90 (m, 1H), 19F ЯМР: 5 ppm -85.11 (3 F); MS: MS m/z 822.2 (M++1).
Соединение 19: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.18-8.16 (d, J=8 Гц, 1H), 8.14-8.12 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.75-7.71 (dt, J=6.8 и 1.2 Гц, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 5.75-5.73 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.564.53 (m, 2H), 4.26-4.20 (q, J=7.2 Гц, 2H), 4.12-4.11 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 3H), 1.65-1.54 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.48-1.38 (m, 5H), 1.30-1.23 (m, 6H), 1.14-1.01 (m, 9H), 0.94-0.87 (m, 1H); 19F ЯМР: 5 ppm -85.04 (3 F); MS: MS m/z 822.2 (M++1).
Получение соединений 20 и 21
Соединения 20 и 21 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 20: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9RJ3aS44aR46aS,Z)-14a-(^mm)-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.0 (sb, 1H), 8.16-8.14 (d, J=8.4, 1H), 8.12-8.10 (d, J=8.4, 1H), 7.747.70 (dt, J=7.2 и 1.2 Гц, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.64.5.59 (m, 1H), 5.06-5.01 (m,
1H), 4.94-4.90 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 2H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 2.95-2.91
(m, 1H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.46-2.40 (m, 2H), 1.81-1.76 (m, 4H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 8H), 1.331.30 (m, 5H), 1.16-0.98 (m, 9H), 0.97 (m, 3H), 0.91-0.83 (m, 1H); 19F ЯМР: 5 ppm -85.13 (3 F); MS: MS m/z 836.2 (M++1).
Соединение 21: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.03 (sb, 1H), 8.18-8.16 (d, J=8.4, 1H), 8.12-8.10 (d, J=8.4, 1H), 7.75-7.70 (dt, J=7.2 и 1.2 Гц, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.73.5.71 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.75-4.70 (m, 2H), 4.69-4.56 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.502.45 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 11H), 1.35-1.21 (m, 4H), 1.15-1.02 (m, 9H), 0.95-0.93 (m, 3H); 19F ЯМР: 5 ppm -85.05 (3 F); MS: MS m/z 836.3 (M++1).
Получение соединений 22 и 23
Соединения 22 и 23 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 22: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-циклопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17-8.15 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72-7.68 (t, J=7.2 Гц, 1H), 7.56-7.52 (t, J=8 Гц, 1H), 6.62-6.60 (db, 1H), 5.84-5 (m, 1H), 5.65-5.59 (m, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.97-3.3.90 (m, 1H), 2.952.91 (m, 1H), 2.77-2-72 (m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 3H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 1H), 1.18-1.06 (m, 10H), 1.05-0.97 (m, 8H), 0.91-0.81 (m, 4 Н); MS: MS m/z 781.2 (M++1).
Соединение 23: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-циклопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 781.2 (M++1).
Получение соединений 24 и 25
Соединения 24 и 25 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 24: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-цикло-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17-8.15 (d, J=8.4 Гц, 1H), 8.04-8.02 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73-7.69 (dt, J=7.1 и 1.2 Гц, 1H), 7.57-7.53 (dt, J=8 и 1.2 Гц, 1H), 7.27-7.25 (db, 1H), 5.84-5.83 (m, 1H), 5.66-5.59 (m, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.76-2-71 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 4H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 1H), 1.49-1.37 (m, 4H), 1.14-1.10 (m, 3H), 1.08-0.97 (m, 7H), 0.91-0.80 (m, 8H); 19F ЯМР: 5 ppm -85.11 (3
F); MS: MS m/z 832.2 (M+-1).
Соединение 25: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-цикло-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.18-8.16 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73-7.69 (dt, J=7.2 и 1.2 Гц, 1H), 7.58-7.54 (dt, J=8 и 1.2 Гц, 1H), 7.21-7.19 (db, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.735.71 (m, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 413-3.98 (m, 3H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.73-2-70 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 4H), 1.49-1.43 (m, 4H), 1.34-1.22 (m, 3H), 1.12-1.02 (m, 9H), 0.95-0.83 (m, 8H); 19F ЯМР: 5 ppm -85.04 (3 F); MS: MS m/z 832.3 (M+-1).
Получение соединения 26
Соединение 26 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 26: трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 789.2 (M++1).
Получение соединений 27 и 28
Соединения 27 и 28 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 27: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.0 (sb, 1H), 8.18-8.16 (dd, J=8.0 и 1.2 Гц, 1H), 7.78-7.76 (dd, J=7.6 и 1.2 Гц, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49-7.45 (tb, J= 8.0 Гц, 1H), 5.83-5.82 (m, 1H), 5.65.5.59 (m, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.67-4.65 (m, 1H), 4.0-3.96 (m, 4H), 3.79-3.77 (m, 1H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.82-1.76 (m, 3H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.50-1.49 (m, 2H), 1.351.30 (m, 4H), 1.26-1.21 (m, 2H), 1.16-1.07 (m, 3H), 1.07-0.98 (m, 9H), 0.85-0.82 (m, 1H); 19F ЯМР: 5 ppm -85.10 (3 F); MS: MS m/z 841.2 (M+-1).
Соединение 28: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.20-8.18 (dd, J=8.4 и 1.2 Гц, 1H), 7.79-7.76 (dd, J=7.6 и 1.2 Гц, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49-7.45 (tb, J=8.0 Гц, 1H), 7.22-7.20 (sb, 1H), 5.84-5.82 (m, 1H), 5.73.5.71 (m, 1H), 5.105.05 (m, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.752.68 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 4H), 1.35-1.30 (m, 4H), 1.18-1.05 (m, 9H), 0.94-0. (m, 3H); 19F ЯМР: 5 ppm -85.04 (3 F); MS: MS m/z 841.2 (M+-1).
Раствор (Ж^)-этил 1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-винилциклопропанкарбоксилата (получали в соответствии со способом, описанным в WO 03/099274, стр. 53-59) (1.0 г, 4.4 ммоль) в этанольном растворе HCl (10 мл) перемешивали при 70°C в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток промывали диэтиловым эфиром с получением сырого соединения в виде полутвердого вещества. Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 156 (M++1).
Стадия 1. Получение (Ж^)-этил 1-((2S,4R)-1-((3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилата
Способ, которому следовали, является аналогичным способу, описанному для трет-бутил ((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)пирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1 -оксонон-8-ен-2-ил)карбамата с получением (Ж^)-этил 1-((2S,4R)-1-((3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилата.
MS: MS m/z 742.3 (M++1).
Стадия 2. Получение (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-этил 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4] диазациклопентадецин-14а-карбоксилата
Следовали общему способу, как описано для соединений 1 и 2, с таким изменением, что диастерео-мерные продукты не разделяли. MS: MS m/z 714 (M++1).
Стадия 3. Получение (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропаИпирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоновой кислоты
К раствору (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-этил 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксилата (400 мг, 0.56 ммоль) в THF/воде (1:1) добавляли LiOH (235 мг, 5.61 ммоль) с последующим добавлением 5 мл метанола при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и подкисляли водным 1.5н. раствором HCl. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением целевого продукта (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-4-метоксиизохино-лин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоновая кислота в виде диастереомерной смеси (310 мг, 81%). MS: MS m/z 686.3 (M++1).
Стадия 4. Получение соединения 29
К раствору (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-4-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадека-гидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоновой кислоты (300 мг, 0.43 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI, 92 мг, 0.57 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали при 50°C в течение 2 ч. К этому горячему раствору добавляли 1-фторциклопропан-1-сульфонамид TFA (166 мг, 0.65 ммоль) с последующим добавлением DBU (135 мг, 0.87 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при 50°C в течение ночи. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением целевого продукта в виде диастереомерной смеси. Диастереомерную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ с получением целевого продукта - соединения 29 (110 мг, 33%) трет-бутил ((2R,6S,7R,9R, 13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-фторциклопропил)сульфонил) карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 808.2 (M++1).
Получение соединения 30
Соединение 30 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 30: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-фторциклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.18-8.18 (dd, J=8.2 Гц & 1.2, 1H), 7.78-7.76 (dd, J=7.6 & 1.2 Гц,
1H), 716 (sb, 1H), 7.49-7.45 (t, J=8 Гц, 1H), 7.27-7.25 (db, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.60-5.58 (m, 1H), 4.77-4.74 (m, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.01-4.0 (m, 1H), 4.98 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 2H), 2.45-2-39 (m, 2H), 1.99-1.59 (m, 7H), 1.55-1.39 (m, 5H), 1.38-1.20 (m, 6H), 1.04-0.91 (m, 7H), 0.87-0.76 (m, 1H); 19F ЯМР: 5 ppm -85.10 (3 F), 193.21 (1 F); MS: MS m/z 860.9 (M++1). Получение соединения 31
Соединение 31 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 31: трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-4-циклопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.15-8.13 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.447.39 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.64-4.50 (m, 1H), 4.113.79 (m, 3H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.43-2-37 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.69-1.35 (m, 4H), 1.34-1.20 (m, 4H), 1.19-1.13 (m, 4H), 1.12-1.03 (m, 9H), 1.12-0.92 (m, 5H), 0.92-0.8 (m, 4Н); MS: MS m/z 815.3 (M++1).
Получение соединения 32
Соединение 32 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 32: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-4-циклопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17-8.15 (dd, J=8.4 Гц & 1.2, 1H), 8.0 (sb, 1H), 7.76-7.74 (dd, J= 7.6 & 1.2 Гц, 1H), 7.47-7.43 (t, J=8 Гц, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.64-5.60 (m, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.81-4.76 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.0-3.94 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 1H), 2.94-2.72 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 3H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 6H), 1.201.06 (m, 3H), 1.02-0.96 (m, 6H), 0.94-0.90 (3H), 0.9-0.8 (6 Н); 19F ЯМР: 5 ppm -85.10 (3 F); MS: MS m/z 866.0 (M+-2).
Получение трет-бутил (1-(гидроксиметил)циклопропил)сульфонилкарбамата
К раствору трет-бутил циклопропилсульфонилкарбамата (30 г, 136 ммоль) в 750 мл THF добавляли по каплям бутиллитий (1.6М в гексане, 212 мл, 339 ммоль) на протяжении 30 мин при -78°C и полученную в результате смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Газообразный формальдегид получали из параформальдегида (путем нагревания при 180°C) и продували вышеуказанную реакционную массу в течение 30 мин при -30°C. Реакцию перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакцию быстро охлаждали водным раствором хлорида аммония и разбавляли водой. Полученную в результате массу промывали этилацетатом, и водный слой подкисляли до значения pH ~2 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия и выпаривали под пониженным давлением с получением целевого
соединения (27 г, 79%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 10.90 (sb, 1H), 4.95 (sb, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.27(m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Получение трет-бутил 1-фторметилциклопропилсульфонилкарбамата
Раствор трет-бутил 1-гидроксиметилциклопропилсульфонилкарбамата (26 г, 103 ммоль) в DCM (300 мл) охлаждали до -78°C. К этому раствору добавляли DAST (41 мл, 310 ммоль) и реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин. Реакционную массу быстро охлаждали водным раствором 1н. NaOH. Органический слой разделяли и водный слой подкисляли до значения pH ~2, используя 1.5н. раствор HCl. Водный раствор экстрагировали DCM (50 мл х 4). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали с получением целевого соединения (19 г, 72%) в виде клейкой массы.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 11.25 (sb, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (m, 2H), 1.07 (m, 2H). 19F ЯМР: -211.7 (1F).
Получение 1 -фторметилцикло пропан-1 -сулъфонамида:
К раствору трет-бутил 1-фторметил циклопропилсульфонилкарбамата (19 г, 75 ммоль) в дихлорме-тане (200 мл) добавляли TFA (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли гексаном. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали гексаном с получением чистого соединения (11 г, 96%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 6.98 (sb, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.08 (m, 2H). 19F ЯМР: -211.74 (1F).
Получение трет-бутил (1R,2S)-1-(1 -(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винил-циклопропилкарбамата
К раствору (1R,2S)-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (7.5 г, 33 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли CDI (10.69 г, 66 ммоль) и реакционную массу нагревали при 55°C в течение 4 ч. К этой реакционной массе добавляли 1-фторметилциклопропан-1-сульфонамид (6.5 г, 42.9 ммоль) с последующим добавлением DBU (6 мл, 42.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и подкисляли до значения pH ~2, используя 1.5н. раствор HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали водой с получением целевого соединения (11.5 г, 96%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: MS m/z 361.4 (M+-1).
Получение (1R,2S)-1 -амино -N-( 1 -(фторметил)циклопропилсульфонил) -2-винилциклопропанкар-боксамид гидрохлорида
Раствор трет-бутил (Ж^)-1-(1-(фторметил)цикло1гоопилсульфонилкарбамоил)-2-винилцик-лопропилкарбамата (11.5 г, 31.7 ммоль) в 4н. HCl в диоксане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток промывали ди-этиловым эфиром с получением сырого соединения (6 г, 72%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 263.14 (M++1).
Получение 4-хлор-2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолина
добавляли 4-изопропоксифенилбороновую кислоту (870 мг, 4.82 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (1.2 г, 8.7 ммоль) и Pd(PPh3)4 (253 мг, 0.22 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную массу нагревали при 90°C в течение 18 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 4-хлор-2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолина (1.2 г, 85%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: MS m/z 328.7 (M++1).
Схема
Стадия 1. Получение трет-бутил (2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(1-(фторметил)циклопропилсуль-фонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8 -ен-2 -илкарбамата
К раствору (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (5.7 г, 13.82 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли HATU (5.78 г, 15.2 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (7.13 мл, 41.4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 10 мин. К реакционной массе добавляли (1R,2S)-1-амино-N-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропан-карбоксамид гидрохлорид (4.34 г, 16.58 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% метанола в хлороформе) с получением 6.6 г (73%) целевого продукта в виде белого твердого вещества. MS: MS m/z 658.3 (M++1).
Стадия 2. Получение трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил) сульфонил)карбамоил)-2-гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамата
К дегазированному раствору трет-бутил ^^)-1-(^^)-2-((Ж^)-1-(1-(фторметил)цикло-пропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3,5-диме-тил-1-оксонон-8-ен-2-илкарбамата (2.8 г, 4.26 ммоль) в дихлорэтане (200 мл) добавляли катализатор Граббса второго поколения (280 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную массу нагревали при 95°C на протяжении ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% метанола в хлоро
форме) с получением целевого соединения трет-бутил (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил-карбамат (1.87 г, 70%) в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества. MS: MS m/z 629.3
(M++1).
Стадия 3. Получение трет-бутил (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропил-сульфонилкарбамоил)-2-(2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-цикло пентаде цин-6 -илкарбамата
К раствору трет-бутил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)цикло-
пропил)сульфонил)карбамоил)-2-гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (150 мг, 0.238 ммоль) и 4-хлор-2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолина (93 мг, 0.284 ммоль) в DMSO (8 мл) добавляли t-BuOK (133 мг, 1.19 ммоль, 1М раствор в THF, 1.2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу быстро охлаждали водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенный органический слой промывали водой, раствором рассола, высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью ВЭЖХ с получением 130 мг (60%) целевого соединения трет-бутил (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(2-(4-изопропокси-фенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат в виде белого твердого вещества. MS: MS m/z 921.5 (M++1).
Стадия 4. Получение (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(1-(фторметил)циклопропил-сульфонил)-2-(2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентаде цин-14а-карбоксамид гидрохлорида
Раствор трет-бутил (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил-карбамоил)-2-(2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамата (130 мг, 0.14 ммоль) добавляли к раствору HCl в диоксане (4н., 5 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение промывали диэтиловым эфиром с получением (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-2-(2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамид гидрохлорида (100 мг, 90%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: MS m/z 821.3 (M++1).
Стадия 5. Получение соединения 4148
Соединение 4148
К раствору (2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-амино-N-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-2-(2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамид гидрохлорида (100 мг, 0.16 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли DIPEA (0.06 мл, 0.48 ммоль) с последующим добавлением пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)карбоната (32.12 мг, 0.16 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли DCM и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью ВЭЖХ с получением соединения 4148 (30 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 4148: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.08-8.06 (d, J=9.2 Гц, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10-7.08 (d, J=8.8, Гц, 2H), 7.06 (m, 1H), 5.62 (m, 2H), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.77-7.73 (m, 2H), 4.64-4.62 (m, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.89-3.86 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.55-2.2.35 (m, 2H), 2.05-1.74 (m, 6H), 1.73-1.69 (m, 3H), 1.59-1.56 (m, 9H), 1.48-1.38 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 9H), 1.03-0.98 (m, 1H); MS: MS m/z 974.4 (M++1).
Схема
Магниевую стружку (3.03 г, 125 ммоль) помещали в сухой THF (100 мл) и добавляли щепотку иода (100 мг) при комнатной температуре. К этой реакционной массе добавляли раствор 5-бромгекс-1-ена (20.37 г, 125 ммоль) в THF (200 мл). Реакционную массу нагревали термовоздуходувкой для инициирования реакции. Этот реагент переносили с помощью канюли к раствору ^)-2-этилоксирана (6.05 г, 83 ммоль) и бромида меди (1.19 г, 8.32 ммоль) в THF (100 мл) при -78°C. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную массу быстро охлаждали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали при ком
натной температуре с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10% TBME в петролейном эфире) с получением ^)-5-метилнон-8-ен-3-ола (9.5 г, 73.1%) в виде маслянистой жидкости.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 0.87-0.97 (m, 6H), 1.22-1.32 (m, 4H), 1.52-1.72 (m, 2H), 1.90-2.29 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 2H), 4.16-4.19 (m, 1H), 4.91-5.02 (m, 2H), 5.75-5.82 (m, 1H).
Стадия 2. Получение (8)-5-метилнон-8-ен-3-ил 4-метилбензолсулъфоната
К раствору ^)-5-метилнон-8-ен-3-ола (9.5 г, 60.8 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли пиридин (20 мл) с последующим добавлением DMAP (0.74 г, 6.08 ммоль)., и раствор перемешивали в течение 10 мин. К реакционной массе добавляли р-толуолсульфонил хлорид (17.39 г, 91 ммоль) при 0°C. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли под пониженным давлением и остаток разбавляли этилацетатом (100 мл). Органический раствор промывали водным 1.5н. раствором HCl, насыщенным раствором бикарбоната, раствором рассола, высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения (15 г, 79%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
MS: MS m/z 328.4 (М++18).
Стадия 3. Получение (311)-этил 2-(дифенилметиленамино)-3-этил-5-метилнон-8-еноата
К раствору ^)-5-метилнон-8-ен-3-ил 4-метилбензолсульфоната (15 г, 48.3 ммоль) и N-(дифенилметилен)глицината этилового эфира (15.5 г, 58.0 ммоль) в толуоле (150 мл) добавляли LiHMDS (72.5 мл, 72.5 ммоль, 1М раствор в THF) при 0°C. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры нагревали при 110°C в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, быстро охлаждали водой и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения (7.0 г, 35.7%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 406.4 (M++1).
Стадия 4. Получение (311)-этил 2-амино-3-этил-5-метилнон-8-еноат гидрохлорида
К раствору (3R)-?nui 2-(дифенилметиленамино)-3-этил-5-метилнон-8-еноата (7 г, 17.26 ммоль) в ди-этиловом эфире (20 мл) добавляли водный 1.5н. раствор HCl (100 мл) и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу промывали диэтиловым эфиром (100 мл). Водный раствор подщелачивали, применяя насыщенный раствор бикарбоната натрия, и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения (2.6 г, 62.4%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 242.4 (M++1).
Стадия 5. Получение (311)-этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этил-5-метилнон-8-еноата
Раствор (3R)-этил 2-амино-3-этил-5-метилнон-8-еноата гидрохлорида (2.99 г, 10.77 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли DIPEA (1.08 мл, 10.77 ммоль) с последующим добавлением (BOC)2O (2.39 мл, 10.77 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу разбавляли DCM и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20% этилацетата в петро-лейном эфире) с получением 2.3 г (62.5%) (3R)-этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,5-диметилнон-8-еноата в виде маслянистой жидкости. MS: MS m/z 342.4 (M++1).
К раствору (3R)-этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этил-5-метилнон-8-еноата (2.3 г, 6.74 ммоль) в THF/воде (50 мл, 1:1) добавляли метанол (10 мл) с последующим добавлением LiOH (0.84 г, 20.21 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой (10 мл). Водный раствор подкисляли водным 1.5н. раствором HCl до значения pH ~3 и экстрагировали этил-ацетатом (100 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 2% метанола в DCM) с получением 1.5 г (71%) Промежуточного соединения 9 в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 1.27-1.09 (m, 8H), 1.02-1.35 (m, 3H), 1.39 (s, 11H), 1.91-1.97 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 2H), 4.03-4.12 (m, 1H), 4.90-5.03 (m, 2H), 5.74-5.84 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 12.47 (sb,
1H).
Стадия 7. Получение (2S,4R)-метил 1-((2S,3R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этил-5-метилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата
К раствору (3R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этил-5-метилнон-8-еноевой кислоты (2 г, 6.38 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли DIPEA (1.93 мл, 19.19 ммоль), HATU (2.42 г, 6.38 ммоль) с последующим добавлением (2S,4R)-метил 4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (1.15 г, 6.38 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу разбавляли DCM и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки (1.5 г, 53.4%). MS: MS m/z 441.6 (M++1).
Стадия 8. Получение (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этил-5-метилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору (2S,4R)-метил 1-((2S,3R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этил-5-метилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (1.5 г, 3.40 ммоль) в THF/воде (16 мл, 1:1) добавляли LiOH (286 мг, 6.80 ммоль) с последующим добавлением 3 мл метанола при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и подкисляли водным 1.5н. раствором HCl. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под пониженным давлением с получением целевого продукта (1.3 г, 90%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 0.81-0.93 (m, 6H), 1.12-1.29 (m, 5H), 1.30-1.50 (m, 11H), 1.711.80 (m, 2H), 1.91-2.51 (m, 4H), 3.57-3.59 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 3H), 4.92-4.97 (m, 2H), 5.01-5.15 (m, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 6.30-6.80 (m, 1H), 12.50 (sb, 1H). MS: MS m/z 427.6 (M++1).
Стадия 9. Получение трет-бутил (2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(циклопропилсульфонилкарба-моил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3-этил-5-метил-1-оксонон-8-ен-2-илкарбамата
К раствору (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этил-5-метилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (1.3 г, 3.05 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли HATU (1.15 г, 3.05 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (1.6 мл, 9.13 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 10 мин. К реакционной массе добавляли (1R,2S)-1-амино-N-(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамид (1.22 г, 3.05 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную массу разбавляли ди-хлорметаном и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (6% метанола в хлороформе) с получением 1.7 г (87%) целевого продукта в виде белого твердого вещества. MS: MS m/z 639.55 (M++1).
Стадия 10. Получение трет-бутил (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарба-моил)-7-этил-2-гидрокси-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4] диазацикло пентаде цин-6-илкарбамата
К дегазированному раствору трет-бутил ^^)-1-(^^)-2-((Ж^)-1-(циклопропил-сульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3-этил-5-метил-1-оксонон-8-ен-2-илкарбамата (1.7 г, 2.66 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) добавляли катализатор Граббса второго поколения (266 мг, 10 мас.%) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную массу нагревали при 95°C в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% метанола в хлороформе) с получением целевого соединения (770 мг, 47.4%) в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества. MS: MS m/z
609.20 (M+-1).
Получение 1 -фтор-4-метоксиизохинолина
Синтез 1-Фтор-4-метоксии:ижинолина
Стадия 1. Получение 1-хлор-4-метоксиизохинолина.
К раствору 1-хлоризохинолин-4-ола (5.0 г, 27.8 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли TMS-диазометан (12.73 г, 111.2 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1-хлор-4-метоксиизохинолина (2.5 г, 46.4%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.29-8.17 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 4.05 (s, 3H); MS: MS m/z 194.7 (M++1).
Стадия 2. Получение 1-фтор-4-метоксиизохинолина.
К раствору 1-хлор-4-метоксиизохинолина (2.5 г, 12.91 ммоль) в DMSO добавляли фторид цезия (4.01 г, 25.82 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (700 мг, 62%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.10 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 4.04 (s, 3H); 19F ЯМР: 5 ppm -78.66 (1 F); MS: MS m/z 178.1 (M++1).
Получение 1 -фтор-4-этоксиизохинолина
Стадия 1. Получение 1-хлор-4-этоксиизохинолина.
К раствору 1-хлоризохинолин-4-ола (1.0 г, 5.5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли K2CO3 (2.3 г, 16.7 ммоль) с последующим добавлением этилиодида (0.87 мл, 11.0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на сили-кагеле с получением 1-хлор-4-этоксиизохинолина (0.7 г, 62%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.26-8.24 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.26 (m, 2H), 4.29-4.24 (q, J= 6.8 Гц, 2H), 1.58-1.54 (t, J=6.8 Гц, 3H); MS: MS m/z 207.7 (M++1). Стадия 2. Получение 1-фтор-4-этоксиизохинолина.
К раствору 1-хлор-4-этоксиизохинолина (4.8 г, 23.12 ммоль) в DMSO добавляли фторид цезия (6.9 г, 46.24 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (2.6 г, 58.8%) в виде белого твердого вещества. MS: MS m/z 192.3 (M++1).
Стадия 1. Получение 1-хлор-4-циклопропоксиизохинолина.
К раствору 1-хлоризохинолин-4-ола (1.0 г, 55.7 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли Cs2CO3 (2.72 г, 8.35 ммоль) с последующим добавлением циклопропилбромида (6.74 г, 55.7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.4 г, 32.7%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.22-8.24 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 0.92-0.90 (m, 4Н); MS: MS m/z 220.0 (M++1).
Стадия 2. Получение 1-фтор-4-циклопропоксиизохинолина.
К раствору 1-хлор-4-циклопропоксиизохинолина (2.3 г, 10.47 ммоль) в DMSO (20 мл) добавляли фторид цезия (6.36 г, 41.9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.8 г, 37.6%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.09-8.07 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 0.90-0.89 (m, 4H); 19F ЯМР: 5 ppm -78.58 (1 F); MS: MS m/z 204.2 (M++1).
Схема
Стадия 1. Получение 4-метилизохинолина.
К раствору 4-бромизохинолина (1 г, 4.81 ммоль) в THF (20 мл) добавляли [1,3-
Получение 1 -хлор-4-метилизохинолина Синтез 1-хлор-4-метилиаохинолина
бис(дифенилфосфино)пропан]никель(И) хлорид (0.026 г, 0.048 ммоль) с последующим добавлением ме-тилмагния бромида в диэтиловом эфире (1.923 мл, 5.77 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляли 1н. HCl и экстрагировали этилацетатом.
Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.6 г, 78%) в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 9.15 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=8 Гц 1H), 8.05-8.03 (d, J=8 Гц, 1H), 7.83 (t, J=8 Гц, 1H), 7.71 (t, J=8 Гц, 1H) 2.59 (s, 3H); GC-MS: MS m/z 143 (M+). Стадия 2. Получение 4-метилизохинолин 2-оксида.
К раствору 4-метилизохинолина (0.6 г, 4.19 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли m-CPBA (2.169 г, 12.57 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли DCM и экстрагировали водой. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением целевого соединения (0.65 г, 88%) в виде полутвердого вещества. Сырое соединение переносили далее без очистки.
Стадия 3. Получение 1-хлор-4-метилизохинолина.
Раствор 4-метилизохинолин 2-оксида (0.65 г, 4.08 ммоль) в POCl3 (6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилаце-татом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.17 г, 18.75%) в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.14-8.12 (d, J=8 Гц, 1H), 7.97(s, 1H), 7.95-7.93 (d, J=8 Гц, 1H), 7.86 (t, J=4 Гц, 1H), 7. 84(t, J=8 Гц, 1H), 2.59 (s, 3H); MS: MS m/z 178.2 (M++1).
Схема
Получение 1 -хлор-4-циклопропилизохинолина: Синтез 1-хлор-4-щислопропилиаох1шолина
Стадия 1. Получение 4-циклопропилизохинолина.
К раствору 4-бромизохинолина (0.5 г, 2.403 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0.248 г, 2.88 ммоль) в толуоле/воде (11 мл, 10:1) добавляли фосфорной кислоты калиевую соль (1.02 г, 4.81 ммоль) с последующим добавлением трициклогексилфосфина (0.067 г, 0.240 ммоль) и ацетата палладия(П) (0.027 г, 0.120 ммоль). Реакционную массу нагревали до 100°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.4 г, 93%) в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 9.12 (s, 1H), 8.34-8.32 (d, J=8 Гц, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98-7.96 (d, J=8 Гц, 1H), 7.76 (t, J=4 Гц, 1H), 7.62 (t, J=4 Гц, 1H),2.23 (s, 1H), 1.11 (t, J =4 Гц, 2H), 0.82 (t, J=8 Гц, 2H).
Стадия 2. Получение 4-циклопропилизохинолин-2-оксида.
К раствору 4-циклопропилизохинолина (0.4 г, 2.364 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли m-CPBA (1.224 г, 7.09 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли DCM и промывали водой и водным раствором бикарбоната натрия. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением целевого соединения (0.35 г, 80%) в виде твердого вещества. Сырое соединение переносили далее без очистки.
Стадия 3. Получение 1-хлор-4-циклопропилизохинолина.
Раствор 4-циклопропилизохинолин-2-оксида (0.3 г, 1.620 ммоль) в POCl3 (15 мл) кипятили с обрат
ным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.02 г, 5.76%) в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.37-8.35 (d, J=8 Гц, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (t, J=8 Гц, 1H), 7.70 (t, J=4 Гц, 1H), 2.18 (m, 1H), 1,11 (t, J=4 Гц, 2H), 0.80 (t, J=8 Гц, 2H); MS: MS m/z 204.28 (M++1).
Схема
Получение 1 -хлор-7-фтор-4-метоксиизохинолина
Синтез 1 -хлор-7-фтор-4-метоксиизохннолина
Стадия 1. Получение (E)-3-(4-фторфенил)акрилоилазида.
К раствору (E)-3-(4-фторфенил)акриловой кислоты (25 г, 150 ммоль) в бензоле (120 мл) добавляли триэтиламин (30.5 г, 301 ммоль) с последующим добавлением DPPA (41.4 г, 150 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычной колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 меш), используя 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы, с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (26 г, 90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.73-7.69 (d, J=16 Гц, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.36-6.32 (d, J=16 Гц, 1H).
Стадия 2. Получение 7-фторизохинолин-1(2H)-она.
К горячему (125°C) дифениловому эфиру (25 мл) добавляли (E)-3-(4-фторфенил)акрилоилазид (5 г, 26.2 ммоль) порциями. Реакцию нагревали при 250°C в течение 4 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (2.45 г, 57%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.96-7.93 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.72-6.70 (m, 1H); MS: MS m/z 164.1 (M++1).
Стадия 3. Получение 7-фтор-4-метоксиизохинолин-1(2H)-она.
К раствору 7-фторизохинолин-1(2H)-она (11 г, 67.4 ммоль) в метаноле добавляли иодоизобензолди-ацетат (21.7 г, 67.4 ммоль) с последующим добавлением метансульфокислоты (7.78 г, 81 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток разбавляли холодной водой. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали водой с получением сырого соединения (11 г, 84%) в виде светло-красного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.06-8.04 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.89 (s, 3H); MS: MS m/z 194.1 (M++1).
Стадия 4. Получение 1-хлор-7-фтор-4-метоксиизохинолина.
Раствор 7-фтор-4-метоксиизохинолин-1(2H)-она (11 г, 56.9 ммоль) в POCl3 (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом.
Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (2.9 г, 24%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.36-8.32 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 4.11 (s, 3H); MS: MS m/z 212.1 (M++1).
Схема
Получение 1,7-дифтор-4-метоксиизохинолина
К раствору 1-хлор-7-фтор-4-метоксиизохинолина (3.7 г, 17.48 ммоль) в DMSO добавляли фторид цезия (10.26 г, 69.9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (1.7 г, 49%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.20-8.18 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.04 (s, 3H); 19F ЯМР: 5 ppm 109.65 (1F), -78.53 (1F); MS: MS m/z 196.1 (M++1).
Схема
Получение 1,7-дифтор-4-циклопропоксиизохинолина
Стадия 1. Получение 1-хлор-7-фтор-4-гидроксиизохинолина.
Раствор 1-хлор-7-фтор-4-метоксиизохинолина (0.75 г, 3.54 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли BBr3 (6.22 г, 24.81 ммоль) при 0°C по каплям. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Остаток охлаждали и быстро охлаждали метанолом. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (0.65 г, 93%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.36-8.33 (m, 1H), 7.89-7.86 (d, J= 12 Гц, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (t, J=10 Гц, 1H); MS: MS m/z 198.0 (M++1).
Стадия 2. Получение 1-хлор-7-фтор-4-циклопропоксиизохинолина.
К раствору 1-хлор-7-фторизохинолин-4-ола (1 г, 5.06 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли Cs2CO3 (4.95 г, 15.18 ммоль) с последующим добавлением циклопропилбромида (1.2 мл, 15.18 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.24 г, 20%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 1,7-дифтор-4-циклопропоксиизохинолина.
К раствору 1-хлор-7-фтор-4-циклопропоксиизохинолина (0.24 г, 1.01 ммоль) в DMSO (2 мл) добавляли фторид цезия (0.38 г 2.52 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.15 г 67%) в виде белого твердого вещества.
Схема
Получение 1 -фтор-4-этокси-7-фторизохино лина
Стадия 1. Получение 1-хлор-7-фтор-4-гидроксиизохинолина.
Раствор 1-хлор-7-фтор-4-метоксиизохинолина (0.75 г, 3.54 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли BBr3 (6.22 г, 24.81 ммоль) при 0°C по каплям. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Остаток охлаждали и останавливали метанолом. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (0.65 г, 93%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.36-8.33 (m, 1H), 7.89-7.86 (d, J=12 Гц, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (t, J=10 Гц, 1H); MS: MS m/z 198.0 (M++1).
Стадия 2. Получение 1-хлор-7-фтор-4-этоксиизохинолина.
К раствору 1-хлор-7-фторизохинолин-4-ола (0.5 г, 2.53 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли K2CO3 (700 мг, 5.06 ммоль) с последующим добавлением этилиодида (475 мг, 3.04 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацета-том. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1-хлор-7-фтор-4-этоксиизохинолина (400 мг 70%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 3. Получение 1,7-дифтор-4-этоксиизохинолина.
К раствору 1-хлор-4-этоксиизохинолина (0.2 г, 0.88 ммоль) в DMSO (2 мл) добавляли фторид цезия (0.37 г, 2.21 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (120 мг, 65%) в виде белого твердого вещества.
MS: MS m/z (M++1).
Схема
Получение 1 -хлор-7-фтор-4-циклопропилметоксиизохинолина
К раствору 1-хлор-7-фтор-4-гидроксиизохинолина (1.0 г, 5.06 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли K2CO3 (2 г, 15.18 ммоль) с последующим добавлением циклопропилметилбромида (1.36 г, 10.12 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 2 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1-хлор-4-этоксиизохинолина (0.7 г, 55%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.38-8.34 (q, J=8 Гц, 1H), 7.89-7.86 (d, J=12 Гц, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (t, J=10 Гц, 1H), 4.11-4.09 (d, J=8 Гц, 2H), 1.43-1.37 (m, 1H), 0.72-0.67 (m, 2H), 0.46-0.39 (m, 2H); MS: MS m/z 252.0 (M++1).
Получение 1,7-дифтор-4-циклопропилметоксиизохино лина
К раствору 1-хлор-4-(циклопропилметокси)-7-фторизохинолина (0.7 г, 2.78 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли фторид цезия (1.0 г, 6.95 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.43 г, 65%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 1. Получение (Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)акриловой кислоты.
К раствору 4-фтор-3-метоксибензальдегида (30 г, 195 ммоль) в пиридине (134 мл) и пиперидине (4.12 мл) добавляли малоновую кислоту (30.4 г, 292 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток подкисляли 1.5н. раствором HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (37 г, 97%) в виде белого твердого вещества. Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 12.37 (s, 1H), 7.59-7.55 (d, J= 16 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.59-6.55 (d, J=16 Гц, 1H), 3.89 (s, 3H); MS: MS m/z 195.0 (M+-1).
Стадия 2. Получение (Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)акрилоилазида.
К раствору (Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)акриловой кислоты (5 г, 25.5 ммоль) в бензоле (30 мл) добавляли триэтиламин (5.16 г, 51 ммоль) с последующим добавлением DPPA (7.01 г, 25.5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и экстрагировали ди-хлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычной колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 меш), используя 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы, с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (4 г, 71%). .1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.70-7.66 (d, J=16 Гц, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.35-6.31 (d, J=16 Гц, 1H), 3.92
(s, 3H).
Стадия 3. Получение 7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она.
К горячему (125°C) дифениловому эфиру (20 мл) добавляли (Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)акрило-илазид (4 г, 18.08 ммоль) порциями. Реакцию нагревали при 250°C в течение 4 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (3.1 г, 89%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 194.1
(M++1).
Стадия 4. Получение 1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолина.
Раствор 7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (3.1 г, 16.05 ммоль) в POCl3 (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (1.9 г, 55%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.22-8.20 (d, J=8 Гц, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.187.16 (d, J=8 Гц, 1H), 4.04 (s, 3H); MS: MS m/z 211.7 (M++1).
Стадия 5. Получение 1,7-дифтор-6-метоксиизохинолина.
К раствору 1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолина (1.5 г, 7.09 ммоль) в DMSO добавляли фторид цезия (2.15 г, 14.18 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (950 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 1. Получение (Е)-3-(3-метоксифенил)акрилоилазида.
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил)акриловой кислоты (15 г, 84 ммоль) в бензоле (100 мл) добавляли триэтиламин (11.73 мл, 84 ммоль) с последующим добавлением DPPA (23.17 г, 84 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорме-таном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычной колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 меш), используя 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы, с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (15 г, 88%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.75-7.70 (d, J= 20 Гц, 1H), 7.36-6.97 (m, 4H), 6.45-6.40 (d, J=20 Гц,
1H), 3.85 (s, 3H).
Стадия 2. Получение 6-метоксиизохинолин-1(2H)-она.
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил)акрилоилазида (2.0 г, 9.84 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавляли ацетат ртути (0.031 г, 0.098 ммоль). Реакцию нагревали при 120°C и перемешивали в течение 5 мин при этой температуре и затем ее нагревали до 180°C в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (1.2 г, 69.6%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 11.03 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=8 Гц, 1H), 7.14-7.03 (m, 3H), 6.486.46 (d, J=8 Гц, 1H), 3.87 (s, 3H); MS: MS m/z 176.1 (M++1).
Стадия 3. Получение 4-бром-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она.
К раствору 6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (2.5 г, 14.27 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли NBS (2.54 г, 14.27 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали с получением сырого соединения (2 г, 55.2%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 11.41 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J =8 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 3.93 (s, 3H); MS: MS m/z 256.06 (M++2).
Стадия 4. Получение 4-бром-1-хлор-6-метоксиизохинолина.
Раствор 4-бром-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (1.5 г, 5.90 ммоль) в POCl3 (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (1.1 г, 65%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.53 (s, 1H), 8.27-8.24 (d, J=12 Гц, 1H), 7.56-7.53 (d, J=12 Гц, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.02 (s, 3H); MS: MS m/z 273.99 (M++1).
Стадия 5. Получение 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ола.
К раствору 4-бром-1-хлор-6-метоксиизохинолина (0.25 г, 0.917 ммоль) в THF (30 мл) добавляли n-бутиллитий (1.147 мл, 1.835 ммоль) при -78°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли триизопропилборат (0.426 мл, 1.835 ммоль) и перемешивали в течение еще 30 мин. К смеси добавляли пероксид водорода (0.273 мл, 8.90 ммоль) (30% раствор 1.5М) с последующим добавлением гидроксида натрия (0.917 мл, 0.917 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до
-40°C и добавляли раствор сульфита натрия в воде (1.156 г, 9.17 ммоль). Полученную в результате кашицу нейтрализовали 6н. раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.13 г, 67.6%) в виде твердого вещества. MS: MS m/z 210.06 (M++1).
Стадия 6. Получение 1-хлор-4-этокси-6-метоксиизохинолина.
К раствору 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ола (0.05 г, 0.239 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли карбонат калия (0.099 г, 0.716 ммоль) с последующим добавлением иодоэтана (0.039 мл, 0.477 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и экстрагировали ди-хлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на си-ликагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.015 г, 25.1%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.14-8.12 (d, J=8 Гц, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 4.34-4.27(q, J=8 Гц, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.48(t, J=10 Гц, 3H).
Схема
Получение 1,4-дихлор-6-метоксиизохинолина
Стадия 1. Получение (Е)-3-(3-метоксифенил)акрилоилазида.
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил)акриловой кислоты (15 г, 84 ммоль) в бензоле (100 мл) добавляли триэтиламин (11.73 мл, 84 ммоль) с последующим добавлением DPPA (23.17 г, 84 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычной колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 меш), используя 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы, с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (15 г, 88%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.75-7.70 (d, J=20 Гц, 1H), 7.36-6.97 (m, 4H), 6.45-6.40 (d, J=20 Гц,
1H), 3.85 (s, 3H).
Стадия 2. Получение 6-метоксиизохинолин-1(2H)-она.
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил)акрилоилазида (2.0 г, 9.84 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавляли ацетат ртути (0.031 г, 0.098 ммоль). Реакцию нагревали при 120°C и перемешивали в течение 5 мин при этой температуре и затем ее нагревали до 180°C в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (1.2 г, 69.6%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 11.03 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=8 Гц, 1H), 7.14-7.03 (m, 3H), 6.486.46 (d, J=8 Гц, 1H), 3.87 (s, 3H); MS: MS m/z 176.1 (M++1).
Стадия 3. Получение 4-хлор-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она.
К раствору 6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (2.5 г, 14.27 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли NCS (2.54 г, 14.27 ммоль) при 80°C в течение ночи. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали с получением сырого соединения (2 г, 55.2%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 11.41 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J=8 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 3.93 (s, 3H); MS: MS m/z 210.02 (M++1).
Стадия 4. Получение 1,4-дихлор-6-метоксиизохинолина.
Раствор 4-хлор-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (1.5 г, 5.90 ммоль) в POCl3 (15 мл) кипятили с об
ратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (1.1 г, 65.0%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.53(s, 1H), 8.27-8.24 (d, J=12 Гц, 1H), 7.56-7.53 (d, J=12 Гц, 1H), 7.41(s, 1H), 4.02(s, 3H); MS: MS m/z 230.03 (M++2).
Схема
Получение 4-(1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)морфолина и 4-( 1 -хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)-2,6-диметилморфолина Синтез 4-( 1-хпор-6-метоксиитохинолин-4-ип)морфолина
Стадия 1. Получение (Е)-3-(3-метоксифенил)акрилоилазида.
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил)акриловой кислоты (15 г, 84 ммоль) в бензоле (100 мл) добавляли триэтиламин (11.73 мл, 84 ммоль) с последующим добавлением DPPA (23.17 г, 84 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорме-таном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычной колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 меш), используя 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы, с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (15 г, 88%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.75-7.70 (d, J=20 Гц, 1H), 7.36-6.97 (m, 4H), 6.45-6.40 (d, J=20 Гц,
1H), 3.85 (s, 3H).
Стадия 2. Получение 6-метоксиизохинолин-1(2H)-она.
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил)акрилоилазида (2.0 г, 9.84 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавляли ацетат ртути (0.031 г, 0.098 ммоль). Реакцию нагревали при 120°C и перемешивали в течение 5 мин при этой температуре и затем ее нагревали до 180°C в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (1.2 г, 69.6%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 11.03 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=8 Гц, 1H), 7.14-7.03 (m, 3H), 6.486.46 (d, J=8 Гц, 1H), 3.87 (s, 3H); MS: MS m/z 176.1 (M++1).
Стадия 3. Получение 4-бром-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она.
К раствору 6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (2.5 г, 14.27 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли NBS (2.54 г, 14.27 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали с получением сырого соединения (2 г, 55.2%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 11.41 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J=8 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 3.93 (s, 3H); MS: MS m/z 256.06 (M++2).
Стадия 4. Получение 6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-ола.
К раствору 4-бром-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (0.5 г, 1.968 ммоль) и морфолина (0.429 г, 4.92 ммоль) в этиленгликоле (2.5 мл) добавляли DIPEA (1.031 мл, 5.90 ммоль). Реакцию облучали в микроволновой печи при 145°C в течение 1.5 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле, очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого
соединения (0.29 г, 53.8%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 10.98 (s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.24-7.11 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.56-3.55 (m, 4H), 2.52-2.51 (m, 4H); MS: MS m/z 261 (M++1).
Стадия 5. Получение 4-(1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил) морфолина.
Раствор 6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-ола (0.33 г, 1.268 ммоль) в POCl3 (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.065 г, 18%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.18-8.16(d, J=8 Гц 1H), 7.94 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.86(m, 4H), 3.09-3.07(m, 4H); MS: MS m/z 279.1 (M++1).
Схема
Получение 4-(1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)-2,6-диметилморфолина
Стадия 1. Получение 4-(2,6-диметилморфолино)-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она.
К раствору 4-бром-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (0.2 г, 0.787 ммоль) и (2S,6R)-2,6-диметилморфолина (0.181 г, 1.574 ммоль) в этиленгликоле (2.5 мл) добавляли DIPEA (0.412 мл, 2.361 ммоль). Реакцию облучали в микроволновой печи при 145°C в течение 1.5 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле, очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30% этилацетата в петро-лейном эфире) с получением целевого соединения (0.11 г, 48.5%) в виде твердого вещества. MS: MS m/z 289.18 (M++1).
Стадия 2. Получение 4-(1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)-2,6-диметилморфолина.
Раствор 4-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (0.15 г, 0.520 ммоль) в POCl3 (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.085 г, 49%) в виде масла. MS: MS m/z 307.17 (M++1).
Схема
Получение 1-хлор-4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолина и 1-хлор-6-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)изохинолина
Синтез 1-хлор -4-(4-(2,2-дифторзтил)пиперазнн-1-ил)изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолнна
Стадия 1. Получение трет-бутил 4-(1-гидрокси-6-метоксиизохинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата.
К раствору 4-бром-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (0.5 г, 1.968 ммоль) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (0.916 г, 4.92 ммоль) в этиленгликоле (5 мл) добавляли DIPEA (1.0.31 мл, 5.90 ммоль) и
нагревали до 145°C в течение ночи в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом.
Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения (0.3 г, 29.4%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 260.20 (M++1).
Стадия 2. Получение 1-хлор-6-метокси-4-(пиперазин-1-ил)изохинолина.
Раствор трет-бутил 4-(1-гидрокси-6-метоксиизохинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0.3 г, 1.157 ммоль) в POCl3 (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.2 г, 37.3%) в виде смолистого соединения.
MS: MS m/z 278.56 (M++1).
Стадия 3. Получение 1-хлор-4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)-6-метоксиизохинолина.
К раствору 1-хлор-6-метокси-4-(пиперазин-1-ил)изохинолина (0.2 г, 0.720 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 2,2-дифторэтилтрифторметансульфонат (0.154 г, 0.720 ммоль) с последующим добавлением карбоната натрия (0.114 г, 1.080 ммоль). Реакционную массу перемешивали, пока реакцию не считали завершенной. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петро-лейном эфире) с получением целевого соединения (0.04 г, 15.93%) в виде полутвердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.18-8.15 (d, J=12 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45-7.42 (d, J=12 Гц, 1H), 7.37(s, 1H), 6.36-5.76(tf, 1H), 3.97(s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.84 (m, 4H); 19F ЯМР: 5 ppm -118.59 (1 F); MS: MS m/z 342.19 (M++1).
Схема
Получение 1-хлор-6-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)изохинолина
Стадия 1. Получение 6-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)изохинолин-1(2H)-она.
К раствору 4-бром-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (0.25 г, 0.984 ммоль) и 1-метилпиперазина (0.197 г, 1.968 ммоль,) в этиленгликоле (2 мл) добавляли DIPEA (0.516 мл, 2.95 ммоль). Реакцию облучали в микроволновой печи при 140°C в течение 1 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле, очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.16 г, 53.5%) в виде твердого вещества. MS: MS m/z 274.18 (M++1).
Стадия 2. Получение 1-хлор-6-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)изохинолина.
Раствор 6-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)изохинолин-1(2H)-она (0.16 г, 0.585 ммоль) в POCl3 (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% MeOH в CHCl3) с получением целевого соединения (0.05 г, 27.8%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.18-8.15 (d, J=12 Гц, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45-7.42 (d, J=12 Гц, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.09(m, 4H), 2.52(m, 4H), 2.31(s, 3H); MS: MS m/z 292.15 (M++1).
Стадия 1. Получение ^№диэтил-4-метокси-2-метилбензамида.
4-Метокси-2-метилбензойную кислоту (3.0 г, 18.05 ммоль) переносили в тионил хлорид (20 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч при 80°C. Реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением. В атмосфере азота сырую смесь медленно останавливали диэтиламином (1.870 мл, 18.05 ммоль) при охлаждающих условиях. Реакционную смесь растворяли в воде и экстрагировали этил-ацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (2.3 г, 54.7%) в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 7.06 -7.04 (d, J=8 Гц, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78-6.76 (d, J=8 Гц, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.43 (br, s, 2H), 3.06-3.05 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.14 (d, J=8 Гц, 3H), 0.95 (d, J=8 Гц, 3H).
Стадия 2. Получение 3-(4-(трет-бутил)фенил)-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она.
К перемешанному раствору ^№диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (1 г, 4.52 ммоль) в THF (10 мл) добавляли n-BuLi (2.82 мл, 4.52 ммоль, в гексане) при -78°C и перемешивали в течение 1 ч. Затем к нему добавляли 4-(трет-бутил)бензонитрил (0.72 г, 4.52 ммоль) при этой же температуре и оставляли нагреваться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение еще 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь быстро охлаждали насыщенным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Органическую фазу промывали рассолом, высушивали на Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.72 г, 46.7%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 11.26(s, 1H), 8.11-8.09(d, J=8 Гц, 1H), 7.73-7.71 (d, J=8 Гц, 2H), 7.52-7.50 (d, J=8 Гц, 2H ), 7.06 (s, 1H), 7.05-7.03(d, J =8 Гц, 1H), 6.82(s, 1H), 3.89(s,3H), 1.32(s, 9H); MS:
MS m/z 308.2 (M++1).
Стадия 3. Получение 3-(4-(трет-бутил)фенил)-1-хлор-6-метоксиизохинолина.
Раствор 3-(4-(трет-бутил)фенил)-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (0.7 г, 2.277 ммоль) в POCl3 (7 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.21 г, 28.0%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.34(s, 1H), 8.18-8.16 (d, J=8 Гц, 1H), 8.08-8.06(d, J=8 Гц, 2H), 7.57-7.55 (d, J=8 Гц, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.40-7.38(d, J=8 Гц, 1H), 3.97(s,3H), 1.34(s, 9H); MS: MS m/z 362.2
(M++1).
Стадия 1. Получение ^№диэтил-4-метокси-2-метилбензамида.
4-Метокси-2-метилбензойную кислоту (3.0 г, 18.05 ммоль) переносили в тионилхлорид (20 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч при 80°C. Реакционную смесь выпаривали под пониженным давлением. В атмосфере азота сырую смесь медленно останавливали диэтиламином (1.870 мл, 18.05 ммоль) при охлаждающих условиях. Реакционную смесь растворяли в воде и экстрагировали этил-ацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (2.3 г, 54.7%) в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 7.06-7.04 (d, J=8 Гц, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78-6.76 (d, J=8 Гц, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.43 (br, s, 2H), 3.06-3.05 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.14 (d, J=8 Гц, 3H), 0.95 (d, J=8 Гц, 3H).
Стадия 2. Получение 3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она.
К перемешанному раствору ^№диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (3.5 г, 15.82 ммоль) в THF (35 мл) добавляли n-BuLi (2.82 мл, 4.52 ммоль, в гексане) при -78°C и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 4-изопропоксибензонитрил (2.55 г, 15.82 ммоль) при этой же температуре и оставляли нагреваться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение еще 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь быстро охлаждали насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc (2x 100 мл). Органическую фазу промывали рассолом, затем высушивали на Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (3.5 г, 71.5%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 11.21 (s, 1H), 8.09-8.07 (d, J=8 Гц, 1H), 7.71-7.69 (d, J=8 Гц, 2H), 7.14 (d, J=8 Гц, 1H), 7.03-7.01 (d, J=8 Гц, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.30 (m, 6Н); MS: MS m/z 310.7 (M++1).
Стадия 3. Получение 1-хлор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолина.
Раствор 3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (3.5 г, 11.31 ммоль) в POCl3 (11 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (2.5 г, 67.4%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.06-8.04 (d, J=8 Гц, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8 Гц, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.22-7.20 (d, J=8 Гц, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.99-6.97 (d, J =8 Гц, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.96 (s,3H), 1.38 (m, 6H).
Схема
Получение 4-( 1 -хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолин-4-ил)морфолина
Стадия 1. Получение (Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)акриловой кислоты.
К раствору 4-фтор-3-метоксибензальдегида (30 г, 195 ммоль) в пиридине (134 мл) и пиперидине (4.12 мл) добавляли малоновую кислоту (30.4 г, 292 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток подкисляли 1.5н. раствором HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (37 г, 97%) в виде белого твердого вещества. Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 12.37 (s, 1H), 7.59-7.55 (d, J=16 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.59-6.55 (d, J=16 Гц, 1H), 3.89 (s, 3H); MS: MS m/z 195.0 (M+-1).
Стадия 2. Получение (Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)акрилоилазида.
К раствору (Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)акриловой кислоты (25 г, 127 ммоль) в бензоле (250 мл) добавляли триэтиламин (35.5 мл, 255 ммоль) с последующим добавлением DPPA (35.1 г, 127 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и экстрагировали ди-хлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычной колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 меш), используя 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы, с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (15 г, 88%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.70-7.66 (d, J=16 Гц, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.35-6.31 (d, J=16 Гц,
1H), 3.92 (s, 3H).
Стадия 3. Получение 7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она.
К горячему (125°C) дифениловому эфиру (20 мл) добавляли (Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)акрило-илазид (4 г, 18.08 ммоль) порциями. Реакцию нагревали при 250°C в течение 4 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (3.1 г, 89%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 194.1
(M++1).
Стадия 4. Получение 4-бром-7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она.
К раствору 7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (1.5 г, 7.7 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли NBS (1.382 г, 7.7 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали с получением сырого соединения (1.25 г, 59.2%). Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 11.59 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, J=8 Гц, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, J=8 Гц, 1H), 4.03 (s, 3H); MS: MS m/z 272.03 (M++2).
Стадия 5. Получение 7-фтор-6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1(2H)-она.
К раствору 4-бром-7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (0.5 г, 1.838 ммоль) и морфолина (0.4 г, 4.59 ммоль,) в этиленгликоле (2.5 мл) добавляли DIPEA (1.031 мл, 5.90 ммоль). Реакцию облучали в микроволновой печи при 145°C в течение 1.5 ч. Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали 1н. HCl, с последующим промыванием рассолом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение (0.25 г, 31.8%) переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z
279.22 (M++1).
Стадия 6. Получение 4-(1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолин-4-ил)морфолина.
Раствор 7-фтор-6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1(2H)-она (0.25 г, 0.898 ммоль) в POCl3 (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.13 г, 46.8%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 7.98-7.95 (m, 2H), 7.56-7.54 (d, J=8 Гц, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.89-3.86 (m, 4H), 3.11-3.09 (m, 4H); MS: MS m/z 297.07 (M++1).
Схема
Получение 4-(1,7-дифтор-6-метоксиизохинолин-4-ил)морфолина
К раствору 4-(1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолин-4-ил)морфолина (0.12 г, 0.404 ммоль) в DMSO (2 мл) добавляли фторид цезия (0.245 г, 1.618 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.06 г, 51.9%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 7.94-7.91 (d, J=12 Гц, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56-7.53 (d, J=12 Гц, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.08-3.06 (m, 4H); 19F ЯМР: 5 ppm -130.03 (1F), -76.45 (1F); MS: MS m/z 281.10 (M++1).
Стадия 1. Получение 6-метокси-3-метилхиноксалин-2(Ш)-она и 7-метокси-3-метилхиноксалин-2(1H)-она.
К раствору 4-метоксибензол-1,2-диамина (1 г, 7.24 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли этил 2-оксопропаноат (0.84 г, 7.24 ммоль). Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли этилацетатом и затем выпаривали досуха с получением сырого соединения. Сырое соединение промывали петролейным эфиром с получением продукта (1.20 г, 6.31 ммоль, выход 87%) в виде смеси региоизомеров (черное твердое вещество). Это сырое соединение переносили на следующую стадию без разделения изомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 12.20 (br, s, 2H), 7.61-7.59(d, J=8 Гц, 1H), 7.22-7.20 (d, J=8 Гц, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.14-7.12 (d, J=8 Гц, 1H), 6.88-6.86 (d, J=8 Гц, 1H), 6.74-6.72 (d, J=8 Гц, 1H), 3.81 (s, 6H), 2.50 (m, 3H), 2.37 (m, 3H); MS: MS m/z 191.10 (M++1).
Стадия 2. Получение 2-хлор-6-метокси-3-метилхиноксалина и 3-хлор-6-метокси-2-метил-хиноксалина.
Раствор 6-метокси-3-метилхиноксалин-2(Ш)-она и 7-метокси-3-метилхиноксалин-2(Ш)-она (1.2 г, 6.31 ммоль) в POCl3 (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением региоизомеров в виде смеси. Смесь региоизомеров разделяли с помощью очистки путем SFC с получением 2-хлор-6-метокси-3-метилхиноксалина (0.51 г, 38.7%) и 3-хлор-6-метокси-2-метилхиноксалина (целевой изомер) (0.48 г, 36.5%) в виде не совсем белых твердых веществ.
2- Хлор-6-метокси-3-метилхиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 7.92-7.90 (d, J=8 Гц, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.31 (s, 3H); MS: MS m/z 209.14 (M++1).
3- Хлор-6-метокси-2-метилхиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 7.97-7.95 (d, J=8 Гц, 1H), 7.51-49 (d, J=8 Гц, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); MS: MS m/z 209.14 (M++1).
Схема
Получение 2-хлор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина и 3-хлор-6-метокси-2-(трифторметил)хиноксалина
Синтез 2-> щор- <)-метОЕЮ1-3-(трнфторметнл)хнноксалнна и 3-хлор-б-мегокси-2-(трн|[порме1нл)хнноксалина
Стадия 1. Получение 6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она и 7-метокси-3-(трифтор-метил)хиноксалин-2(1Н)-она.
К раствору 4-метоксибензол-1,2-диамина (1 г, 7.24 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли этил 3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (1.23 г, 7.24 ммоль). Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли этилацета-том и затем выпаривали досуха с получением сырого соединения. Сырое соединение промывали петро-лейным эфиром с получением продукта (1.55 г, выход 88%) в виде смеси региоизомеров (черное твердое вещество). Это сырое соединение переносили на следующую стадию без разделения изомеров.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 12.92 (br, s, 2H), 7.84-7.81 (d, J=12 Гц, 1H), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 3.87 (s, 6H), MS: MS m/z 245.15 (M++1).
Стадия 2. Получение 2-хлор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина и 3-хлор-6-метокси-2-(трифторметил)хиноксалина.
Раствор 6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она и 7-метокси-3-(трифторметил)хинокса-лин-2(Ш)-она (0.90 г, 3.69 ммоль) в POCl3 (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением региоизомеров в виде смеси.
Смесь региоизомеров разделяли с помощью очистки путем SFC с получением 2-хлор-6-метокси-3-метилхиноксалина (0.51 г, 38.7%) и 3-хлор-6-метокси-2-метилхиноксалина (целевой изомер) (0.48 г, 36.5%) в виде не совсем белых твердых веществ.
Смесь региоизомеров разделяли с помощью очистки путем SFC с получением 2-хлор-6-метокси-3-метилхиноксалина (целевой изомер) (0.31 г, 32%) и 3-хлор-6-метокси-2-метилхиноксалина (0.15 г, 15.5%) в виде не совсем белых твердых веществ.
2- Хлор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.10-8.07 (d, J=12 Гц, 1H), 7.75-7.44 (m, 2H), 3.95 (s, 3H); 19F ЯМР: 5 ppm -65.36 (1F) MS: MS m/z 263.10 (M++1).
3- Хлор-6-метокси-2-(трифторметил)хиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.11-8.08 (d, J= 12 Гц, 1H), 7.78-7.75 (d, J= 12 Гц, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.00 (s, 3H); 19F ЯМР: 5 ppm -65.36 (1F) MS: MS m/z
263.09 (M++1).
Стадия 1. Получение (Е)-3-(2-хлорфенил)акрилоилазида.
К раствору (Е)-3-(2-хлорфенил) акриловой кислоты (13 г, 71.2 ммоль) в бензоле (100 мл) добавляли триэтиламин (14.4 г, 141 ммоль) с последующим добавлением DPPA (19.5 г, 71.2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычной колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 меш), используя 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы, с получением целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (14 г, 95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.19-8.15 (d, J=16 Гц, 1H), 7.63-7.61 (d, J=8 Гц, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 6.44-6.40 (d, J=16 Гц, 1H).
Стадия 2. Получение 5-хлоризохинолин-1(2H)-она.
К горячему (125°C) дифениловому эфиру (10 мл) добавляли (Е)-3-(2-хлорфенил)акрилоилазид (2 г, 9.63 ммоль) порциями. Реакцию нагревали при 250°C в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (1.1 г, 63.6%) в виде желтого твердого вещества. Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.29-8.27 (d, J=8 Гц, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8 Гц, 1H), 7.49 (t, J=8 Гц, 1H), 7.32-7.30 (d, J=8 Гц, 1H), 6.98-6.96 (d, J=8 Гц, 1H); MS: MS m/z 180.7 (M++1).
Стадия 3. Получение 5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-(2H)-она.
К раствору 5-хлоризохинолин-1(2H)-она (3.8 г, 21.2 ммоль) в метаноле (70 мл) добавляли иодозо-бензолдиацетат (7.5 г, 23.4 ммоль) с последующим добавлением метансульфокислоты (2.45 г, 25.5
ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток разбавляли холодной водой. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (3.9 г, 88%) в виде светло-красного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.06-8.03 (d, J=12 Гц, 1H), 7.60-7.57 (d, J=12 Гц, 1H), 7.42 (d, J=8 Гц, 1H), 7.01-6.99 (br s, 1H), 3.51 (s, 3H); MS: MS m/z 209.1 (M++1). Стадия 4. Получение 1,5-дихлор-4-метоксиизохинолина.
Раствор 5-хлор-4-метоксиизохинолин-1(2H)-она (6.4 г, 30.5 ммоль) в POCl3 (45 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (4 г, 57.4%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.28-8.25 (d, J=12 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.76 (d, J=12 Гц, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 4.03 (s, 3H); MS: MS m/z 228.0 (M++1).
Схема
Получение 1,5-дихлор-4-этоксиизохинолина Синтез 1,5-дихлор-4-этоксиизохинопина
Стадия 1. Получение 1,5-дихлор-4-гидроксиизохинолина.
В раствор 1,5-дихлор-4-метоксиизохинолина (1.2 г, 5.26 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли BBr3 (9.23 г, 34.8 ммоль) при 0°C по каплям. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Остаток охлаждали и останавливали метанолом. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (0.7 г, 62.2%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.28-8.25 (d, J=12 Гц, 1H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H); MS: MS m/z 214.0 (M++1).
Стадия 2. Получение 1,5-дихлор-4-этоксиизохинолина.
К раствору 1,5-дихлоризохинолин-4-ола (0.5 г, 2.33 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли K2CO3 (0.96 г, 7.01 ммоль) с последующим добавлением этилиодида (0.72 г, 4.67 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацета-том. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1,5-дихлор-4-этоксиизохинолина (0.3 г, 53%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.26-8.24 (d, J=8 Гц, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, J=8 Гц, 1H), 7.55 (t, J=8 Гц, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 1.57 (t, J=7 Гц, 3H); MS: MS m/z 242.6 (M++1).
Схема
Получение 1,5-дихлор-4-изопропоксиизохинолина
К раствору 1,5-дихлоризохинолин-4-ола (0.5 г, 2.33 ммоль) в DBU (1.06 г, 7.01 ммоль) добавляли изопропил хлорид (0.27 г, 3.5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 120°C в течение 6 ч. Реакционную массу быстро охлаждали 1.5н. раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.3 г, 50.1%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 ppm 8.26-8.23 (d, J=12 Гц, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96-7.94 (d, J=8 Гц, 1H),
К раствору 1,5-дихлоризохинолин-4-ола (0.5 г, 2.33 ммоль) в DBU (1.7 мл, 11.68 ммоль) добавляли циклопропилбромид (0.93 мл, 11.68 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 120°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.01 г, 2.1%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.27-8.24 (m, 2H), 7.76-7.74 (d, J=8 Гц, 1H), 7.54 (t, J=8 Гц, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 0.95-0.90 (m, 4H).
Схема
Синтез 3 -фтор-6-метоксиизохинолина
Стадия 1. Синтез 2,4-дихлор-3-фтор-6-метоксихинолина.
2-Фтормалоновую кислоту (.67 г, 5.49 ммоль) соединяли с POCl3 (4.5 мл, 48.3 ммоль) и нагревали до 80°C для растворения всех твердых веществ. После растворения твердых веществ реакцию охлаждали до 60°C; 4-метоксианилин (0.676 г, 5.49 ммоль) осторожно добавляли порциями. После завершения добавления реакционную смесь медленно нагревали и кипятили с обратным холодильником при 100-105°C в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом и полученный в результате остаток охлаждали до 0-10°C; в реакционную смесь осторожно добавляли лед, энергично перемешивали с получением твердого вещества. Медленно добавляли NH4OH до pH 9.5 и перемешивали полученную в результате желтую суспензию в течение еще 10 мин. Твердые вещества фильтровали, промывали водой высушивали желтые твердые вещества с получением 2,4-дихлор-3-фтор-6-метоксихинолина (0.95 г, 3.86 ммоль, выход
70.3%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.93 (d, J=9.1 Гц, 1H), 7.40-7.34 (dd, J= 9.0 Гц, J=2.9 Гц, 1H), 7.267.25 (d, J=2.9 Гц 1H), 3.98 (s, 3H), MS: MS m/z 247.0 (M++1). Стадия 2. Синтез 3-фтор-6-метоксихинолина.
К суспензии 2,4-дихлор-3-фтор-6-метоксихинолина (0.9 г, 3.66 ммоль) в аммиаке в метаноле (10 мл, 462 ммоль) добавляли осторожно кашицу ренеевского никелевого катализатора (5 г, 3.66 ммоль) в метаноле (10 мл). Полученную в результате реакционную смесь гидрировали при давлении 150 psi, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали метанолом, выпаривали фильтрат под пониженным давлением с получением сырой массы, очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10-50% этилацетата в петролейном эфире с получением 3-фтор-6-метоксихинолина (0.27 г, 41%) в виде розового твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.65 (d, J=2.9 Гц, 1H), 8.01-7.98 (d, J=9 Гц, 1Н), 7.67-7.64 (dd, J=9 Гц, J=2.9 Гц 1H), 7.33-7.30 (dd, J=9.0 Гц, J=2.9 Гц, 1H), 7.03 (d, J=2.9 Гц 1H), 3.93 (s, 3H).
Синтез 4-хлор-2-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолина
Стадия 1. Получение 4-хлор-2-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-7-метоксиизохинолина.
К раствору 2,4-дихлор-7-метоксиизохинолина (0.25 г, 1.1 ммоль), 3-фтор-4-изопропокси-фенилбороновой кислоты (0.21 г, 1.1 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воде (1 мл) добавляли K2CO3 (0.3 г, 2.2 ммоль). Реакционную массу дегазировали в течение 20 мин. Pd(Ph3P)4 (0.06 г, 0.05 ммоль) добавляли к полученной выше реакционной массе и снова дегазировали в течение 5 мин при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 90°C в течение 18 ч. Реакционную массу выпаривали под пониженным давлением. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пони
женным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.2 г, 54%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 ppm 8.08 (d, J=9.26 Гц, 1H), 7.93 (dd, J=12.51, 2.25 Гц, 1H), 7.80 (dt, J=8.50, 1.00 Гц, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (d, J=2.50 Гц, 1H), 7.09 (t, J=8.50 Гц, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 1.41 (d, J=6.25 Гц, 6H).
Схема
Синтез 1-хлор-6-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)изохинолина:
Стадия 1. Синтез (6-метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)изохинолин-1-ола.
Ш-пиразол (0.201 г, 2.95 ммоль) переносили в герметично закрытый сосуд и нагревали до 80°C. К расплавленному соединению добавляли 4-бром-6-метоксиизохинолин-1-ол (0.25 г, 0.984 ммоль) и нагрев повышали до 150°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученное в результате твердое вещество (6-метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)изохинолин-1-ол (0.25 г, 0.114 ммоль, выход 11.59%) переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 242.10 (M++1).
Стадия 2. Синтез 1-хлор-6-метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил) изохинолина.
6-Метокси-4-(1H-пиразол-1-ил)изохинолин-1(2H)-он (0.25 г, 1.036 ммоль) переносили в оксихлорид фосфора (5 мл) и перемешивали в течение 1 ч при 100°C. Летучие вещества выпаривали и сырое вещество выливали на лед. pH доводили до 9.0, экстрагировали этилацетатом и промывали раствором рассола. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали под пониженным давлением. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя 10% этилацетата в петролейном эфире, с получением 1-хлор-6-метокси-4-(Ш-пиразол-1-ил)изохинолина (0.019 г, 0.062 ммоль, выход 6.00%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 8.77-8.84 (m, 2H), 8.74-8.84 (m, 1H), 8.52-8.58 (m, 2H), 8.52-8.57 (m, 1H), 8.28-8.34 (m, 1H), 8.27-8.34 (m, 2H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.327.38 (m, 1H), 6.58-6.66 (m, 1H), 3.96 (s, 3H). MS: MS m/z 260.10 (M++1).
Синтез 1 -хлор-6-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)изохино лина
6-Метокси-4-(пиперазин-1-ил)изохинолин-1-ол (0.15 г, 0.578 ммоль) переносили в метансульфо-нилхлорид (0.090 мл, 1.157 ммоль) и добавляли оксихлорид фосфора (5 мл) и перемешивали в течение 1 ч при 110°C. Летучие вещества выпаривали и сырое вещество выливали на лед. pH этого раствора доводили до 9.0 и экстрагировали этилацетатом и промывали раствором рассола. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой образец очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 45% этилацетат в петролейном эфире, с получением 1-хлор-6-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)изохинолина (0.041 г, 0.114 ммоль, выход 19.72%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): ppm 8.18 (d, J=9.16 Гц, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.41 (br. s., 4Н), 3.19 (br. s., 4H), 3.00 (s, 3H). MS: MS m/z 346.20 (M++1).
Синтез 1 -хлор-6-метокси-М,М-диметилизохинолин-4-амина
Стадия 1. Синтез 4-(диметиламин)-6-метоксиизохинолин-1-ола.
Раствор 4-бром-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (1 г, 3.94 ммоль) в диметиламине (5 мл, 39.5 ммоль) нагревали до 105°C в течение 48 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением 4-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (0.8 г, 4.58 ммоль, выход 85%). MS: MS m/z 219.20 (M++1).
Стадия 2. Синтез 1-хлор-6-метокси^^-диметилизохинолин-4-амина.
К 4-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1(2H)-ону (0.5 г, 2.291 ммоль) добавляли POCl3 (3 мл, 32.2 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 1 ч.
Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением; полученный в результате остаток суспендировали в 10% растворе бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором рассола, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали с получением сырого продукта. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 20% этилацетата в петролейном эфире, с получением 1-хлор-6-метокси-^^ диметилизохинолин-4-амина (0.32 г, 1.352 ммоль, выход 59.0%).
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 ppm 8.20 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.28 (d, J=2.51 Гц, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.90 (s, 6H); MS: MS m/z 237.20 (M++1).
Синтез 1,5-дихлор-4-(дифторметокси)изохинолина
К перемешанному раствору 1,5-дихлоризохинолин-4-ола (0.3 г, 1.402 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (0.291 г, 2.102 ммоль) с последующим добавлением этилбромдифторацетата (0.216 мл, 1.682 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин при этой же температуре. Затем температуру повышали до 120°C и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 5% этилацетат в петролейном эфире, с получением чистого 1,5-дихлор-4-(дифторметокси)изохинолина (0.05 г, 0.182 ммоль, выход 12.97%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.40-8.38 (d, J=8.0, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, J=8.0, 1H), 7.90-7.88 (t, J= 8.0, 1H), 7.55-7.18 (t, 1H), MS: MS m/z 265.20 (M++l).
Стадия 1. Получение 7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1(2H)-она.
К раствору 7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (6.3 г, 32.6 ммоль) в метаноле (70 мл) добавляли иодоизобензолдиацетат (10.5 г, 32.6 ммоль) с последующим добавлением метансульфокислоты (3.76 г, 39.1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток разбавляли холодной водой. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (6.6 г, 91%) в виде светло-красного твердого вещества. MS: MS m/z 224.0 (M++1).
Стадия 2. Получение 1-хлор-7-фтор-4,6-диметоксиизохинолина.
Раствор 7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1(2H)-она (7.6 г, 34.1 ммоль) в POCl3 (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (2 г, 24.3%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.88-7.85 (d, J=12 Гц, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.54-7.52 (d, J=8 Гц, 1H), 4.05 (s, 3H); MS: MS m/z 242.0 (M++1).
Стадия 3. Получение 1,7-дифтор-4,6-диметоксиизохинолина.
К раствору 1-хлор-7-фтор-4,6-диметоксиизохинолина (2 г, 8.28 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли фторид цезия (2.51 г, 16.55 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным
Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (475 мг, 25.5%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.69-7.67 (d, J=8 Гц, 1H), 7.53-7.51 (d, J=8 Гц, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H); 19F ЯМР: 5 ppm -129.58 (1 F), -79.2 (1F); MS: MS m/z 226.0 (M++1).
Схема
Получение 1 -фтор-4,6-диметоксиизохинолина
Стадия 1. Получение (Е)-3-(3-метоксифенил)акрилазида.
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил) акриловой кислоты (20 г, 112 ммоль) в бензоле (200 мл) добавляли триэтиламин (22.72 г, 224 ммоль) с последующим добавлением DPPA (30.9 г, 112 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорме-таном. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычной колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 меш), используя 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы, с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (18 г,
79%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.73-7.69 (d, J=16 Гц, 1H), 7.33-7.29 (t, J=8 Гц, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14-7.12 (d, J=8 Гц, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98-6.96 (d, J=4 Гц, 1H), 6.43-6.39 (d, J=16 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H); Стадия 2. Получение 6-метоксиизохинолин-1(2H)-она.
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил)акрилоилазида (7 г, 34.4 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (70 мл) добавляли ацетат ртути (0.11 г, 0.34 ммоль). Реакцию нагревали при 150°C в течение 10 мин и температуру повышали до 180°C в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (3.5 г, 58%) в виде желтого твердого вещества. Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 ppm 8.09-8.06 (d, J=12 Гц, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.05-7.03 (d, J=8 Гц, 1H), 6.48-6.46 (d, J=4 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H); MS: MS m/z 176.0 (M++1).
Стадия 3. Получение 4,6-диметоксиизохинолин-1(2H)-она.
К раствору 7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она (7 г, 40.0 ммоль) в метаноле (70 мл) добавляли иодозобензолдиацетат (14.16 г, 40.0 ммоль) с последующим добавлением метансульфокислоты (11.52 г, 120 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток разбавляли холодной водой. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (4 г, 48.8%) в виде светло-красного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 ppm 8.11-8.09 (d, J=8 Гц, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.13-7.11 (d, J=8 Гц, 1H), 6.72-6.71 (d, J=12 Гц, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); MS: MS m/z 206.1 (M++1).
Стадия 4. Получение 1-хлор-4,6-диметоксиизохинолина.
Раствор 4,6-диметоксиизохинолин-1(2H)-она (4 г, 19.49 ммоль) в POCl3 (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (1.2 г, 27.5%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.16-8.13 (d, J=12 Гц, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44-7.43 (d, J=4 Гц, 1H), 7.30-7.27 (d, J=12 Гц, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); MS: MS m/z 224.2 (M++1).
Стадия 5. Получение 1-фтор-4,6-диметоксиизохинолина.
К раствору 1-хлор-4,6-диметоксиизохинолина (1.5 г, 6.71 ммоль) в DMSO (15 мл) добавляли фторид цезия (4 г, 26.8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (280 мг, 20.15%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.99-7.97 (d, J=8 Гц, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); 19F ЯМР: 5 ppm -79.32 (1F); MS: MS m/z 208.0 (M++1).
Схема
Получение 2,4-дихлор-5-метоксихинолина и 2,4-дихлор-7-метоксихинолина
Стадия 1. Получение 4-гидрокси-5-метоксихинолин-2(Ш)-она и 4-гидрокси-7-метоксихинолин-2(1Н)-она.
POCl3 (4.16 мл, 44.7 ммоль) добавляли к смеси 3-метоксианилина (5.0 г, 40.6 ммоль) и малоновой кислоты (4.22 г, 40.6 ммоль). Реакционную массу нагревали до 105°C в течение 1 ч. Реакционную массу разбавляли водой (20 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали водой. К твердому веществу добавляли 2н. раствор NaOH (30 мл) и перемешивали в течение 18 ч. Оставшееся твердое вещество отфильтровывали и к фильтрату добавляли этанол (5 мл), подкисляли до значения pH 2, применяя концентрированную HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали водой. Твердое вещество высушивали под пониженным давлением с получением целевого региоизомера в соотношении 50:50 (3 г, 38.6%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 ppm 11.27-11.07 (m, 3H), 10.01 (s, 1H), 7.68-7.65 (d, J=12 Гц, 1H), 7.41 (t, J=12 Гц, 1Н), 6.91-6.88 (d, J=12 Гц, 1H), 6.76-6.72 (m, 3H), 5.62-5.60 (d, J=8 Гц, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s,
3H).
Стадия 2. Получение 2,4-дихлор-5-метоксихинолина и 2,4-дихлор-7-метоксихинолина.
Раствор 4-гидрокси-5-метоксихинолин-2(Ш)-она и 4-гидрокси-7-метоксихинолин-2(Ш)-она (3 г, 15.70 ммоль) в POCl3 (3.66 мл, 39.2 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением смеси региоизомеров. Эту смесь региоизомеров разделяли с помощью очистки путем SFC с получением 2,4-дихлор-5-метоксихинолина (0.7 г, 39%) и 2,4-дихлор-7-метоксихинолина (целевой изомер) (1.3 г, 72.6%) в виде белого твердого вещества.
2,4-Дихлор-7-метоксихинолин: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.07-8.04 (d, J=12 Гц, 1H), 7.357.34 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 3.94 (s, 3H);
2,4-дихлор-5-метоксихинолин: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.66-7.60 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95-6.93 (d, J=8 Гц, 1H), 3.97 (s, 3H).
Схема 17
К раствору 2,4-дихлор-7-метоксихинолина (0.1 г, 0.43 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли пирролидин (0.3 г, 0.43 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (0.11 г, 0.87 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали при 140°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным
Получение 4-хлор-7-метокси-2-(пирролидин-1 -ил)хинолина
Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (50 мг, 43.4%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.86-7.83 (d, J=12 Гц, 1H), 7.06 (s,1H), 6.88-6.85 (d, J=12 Гц, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.58 (t, J=8 Гц, 4H), 2.03 (t, J=6 Гц, 1H); MS: MS m/z 263.1 (M++1).
Схема 18
Получение 4-(4-хлор-7-метоксихинолин-2-ил)морфолина
К раствору 2,4-дихлор-7-метоксихинолина (1 г, 4.38 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли морфолин (1.9 г, 4.38 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (1.7 г, 13.15 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали при 140°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.6 г, 49.1%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.89-7.86 (d, J=12 Гц, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97-6.94 (d, J=12 Гц, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 4H); MS: MS m/z 279.1 (M++1).
Схема
Получение 1,7-дифтор-4-циклопропоксиизохинолина
Стадия 1. Получение 4-хлор-2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксиизохинолина.
К раствору 2,4-дихлор-7-метоксиизохинолина (0.7 г, 3.07 ммоль), 4-изопропоксифенилбороновой кислоты (0.60 г, 3.38 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (10 мл) добавляли K2CO3 (0.84 г, 6.14 ммоль). Реакционную массу дегазировали в течение 20 мин. К полученной выше реакционной массе добавляли Pd(Ph3P)4 (0.17 г, 0.15 ммоль) и снова дегазировали в течение 5 мин при комнатной температуре. Реакционный сосуд (пробирка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 90°C в течение 18 ч. Реакционную массу выпаривали под пониженным давлением. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.85 г, 84%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.25-8.22 (d, J=8 Гц, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J= 8 Гц, 1H), 7.48-7.47 (d, J=4 Гц, 1H), 7.34-7.32 (d, J=8 Гц, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 1.321.31 (d, J=4 Гц, 6Н); MS: MS m/z 328.20 (M++1).
Схема
Получение 4-хлор-7-метокси-2-(1Н-пиразол-1-ил)хинолина
Стадия 1. Получение 4-гидрокси-5-метоксихинолин-2(Ш)-она и 4-гидрокси-7-метоксихинолин-2(1Н)-она.
POCl3 (4.16 мл, 44.7 ммоль) добавляли к смеси 3-метоксианилина (5.0 г, 40.6 ммоль) и малоновой кислоты (4.22 г, 40.6 ммоль). Реакционную массу нагревали до 105°C в течение 1 ч. Реакционную массу разбавляли водой (20 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали водой. К твердому веществу добавляли 2н. раствор NaOH (30 мл) и перемешивали в течение 18 ч. Оставшееся твердое вещество отфильтровывали и к фильтрату добавляли этанол (5 мл), подкисляли до значения pH 2, применяя концентрированную HCl. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и промывали водой. Твердое вещество высушивали под пониженным давлением с получением целевого региоизомера в соотношении 50:50 (3 г, 38.6%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 ppm 11.27-11.07 (m, 3H), 10.01 (s, 1H), 7.68-7.65 (d, J=12 Гц, 1H), 7.41 (t, J=12 Гц, 1H), 6.91-6.88 (d, J=12 Гц, 1H), 6.76-6.72 (m, 3H), 5.62-5.60 (d, J=8 Гц, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s,
3H).
Стадия 2. Получение 2,4-дихлор-5-метоксихинолина и 2,4-дихлор-7-метоксихинолина.
Раствор 4-гидрокси-5-метоксихинолин-2(Ш)-она и 4-гидрокси-7-метоксихинолин-2(Ш)-она (3 г, 15.70 ммоль) в POCl3 (3.66 г, 39.2 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением региоизомеров в виде смеси, которую разделяли с помощью очистки путем SFC с получением целевого соединения 2,4-дихлор-5-метоксихинолин (0.7 г, 39%) и 2,4-дихлор-7-метоксихинолин (целевой изомер) (1.3 г, 72.6%) в виде белого твердого вещества.
2,4-Дихлор-7-метоксихинолин: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.07-8.04 (d, J=12 Гц, 1H), 7.357.34 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 3.94 (s, 3H);
2,4-дихлор-5-метоксихинолин: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.66-7.60 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95-6.93 (d, J=8 Гц, 1H), 3.97 (s, 3H).
Стадия 3. Получение 4-хлор-7-метокси-2-(Ш-пиразол-1-ил)хинолина.
Твердый пиразол (3.2 г, 47.36 ммоль) нагревали до 80°C. Затем добавляли 2,4-дихлор-7-метоксихинолин (3.6 г, 15.78 ммоль). Реакционную массу нагревали до 115°C в течение 3 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (2.3 г, 56%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.77 (d, J=2.8 Гц, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (d, J=2.8 Гц, 1H), 7.23 (dd, J=2.0, 8.8 Гц, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 3.98 (s, 3H); MS: MS m/z 260.0
(M++1).
Схема
Получение 4-хлор-7-метоксихиназолина
Стадия 1. Получение 7-метоксихиназолин-4-ола.
К раствору 2-амино-4-метоксибензойной кислоты (8.6 г, 51.4 ммоль) в 2-диметоксиэтане (100 мл) добавляли формамидин (10.71 г, 103 ммоль). Реакционную массу нагревали до 125°C в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли холодной водой. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (6.92 г, 74.8%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 ppm 12.10 (br, s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J= 8 Гц, 1H), 7.11-7.09
(m, 2H), 3.89 (s, 3H);
Стадия 2. Получение 4-хлор-7-метоксихиназолина.
Раствор 4,6-диметоксиизохинолин-1(2H)-она (1 г, 5.68 ммоль) в POCl3 (25 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.87 г, 72.5%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 ppm 8.52 (br, s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=8 Гц, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 3.91 (s, 3H); MS: MS m/z 195.0 (M++1).
Схема 22
Получение 2-хлор-6-метоксихиноксалина и 2-хлор-7-метоксихиноксалина
оксоацетат (4.06 г, 39.8 ммоль). Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли этилацетатом и затем выпаривали досуха с получением сырого соединения. Сырое соединение промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (5.1 г, выход 80%) в виде смеси региоизомеров (черное твердое вещество). Это сырое соединение переносили на следующую стадию без разделения изомеров.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J=8 Гц, 1H), 7.31-7.30 (d, J= 4 Гц, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.77-6.76 (d, J=4 Гц, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); MS: MS m/z 177.0 (M++1).
Стадия 2. Получение 2-хлор-6-метоксихиноксалина и 2-хлор-7-метоксихиноксалина.
Раствор 6-метоксихиноксалин-2(Ш)-она и 7-метоксихиноксалин-2(Ш)-она (3 г, 18.28 ммоль) в POCl3 (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением смеси региоизомеров (3.7 г). 2 г полученной выше смеси разделяли с помощью очистки путем SFC с получением 2-хлор-6-метоксихиноксалина (0.7 г, 34.7%) и 2-хлор-7-метоксихиноксалина (0.9 г, 44.6%) в виде не совсем белого твердого вещества.
2-Хлор-6-метоксихиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.71 (s, 1H), 7.91-7.89 (d, J=8 Гц, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 3.97 (s, 3H); MS: MS m/z 194.9 (M++1).
2-Хлор-7-метоксихиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.63 (s, 1H), 7.99-7.96 (d, J=12 Гц, 1H), 7.43-7.40 (d, J=12 Гц, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.96 (s, 3H); MS: MS m/z 194 .9 (M++1).
Схема
Получение 2-хлор-6-фторхиноксалина и 2-хлор-7-фторхиноксалина
SFC
разделение
FOCI3L Обр- хОл-к
¦ XXNXCI
"a:
этанол, обр. хол-к
Wc"rax с",
Стадия 1 Стадия 2 N Стадия 3
Стадия 1. Получение 6-фторхиноксалин-2(Ш)-она и 7-фторхиноксалин-2(1Н)-она.
К раствору 4-фторбензол-1,2-диамина (5 г, 39.6 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли этил 2-оксоацетат (4.45 г, 43.6ммоль). Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли этилацетатом и затем выпаривали досуха с получением сырого соединения. Сырое соединение промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (4.6 г, выход 70%) в виде смеси региоизомеров (черное твердое вещество). Это сырое соединение переносили на следующую стадию без разделения изомеров. MS: MS m/z 162.8 (М+-1).
Стадия 2. Получение 2-хлор-6-метоксихиноксалина и 2-хлор-7-метоксихиноксалина.
Раствор 6-фторхиноксалин-2(1H)-она и 7-фторхиноксалин-2(Ш)-она (3 г, 18.28 ммоль) в POCl3 (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петро-лейном эфире) с получением региоизомеров в виде смеси. Полученную выше смесь разделяли с помощью очистки путем SFC с получением 2-хлор-6-фторхиноксалина (0.75 г, 44%) и 2-хлор-7-фторхиноксалина (0.65 г, 38%) в виде белого твердого вещества.
2-Хлор-6-фторхиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.75 (s, 1H), 8.14-8.11 (d, J=12 Гц, 1H), 7.67-7.64 (d, J=12 Гц, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H); 19F ЯМР: 5 ppm-107.15 (1 F).
2-Хлор-7-фторхиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.79 (s, 1H), 8.05-8.02 (d, J=12 Гц, 1H), 7.77-7.74 (d, J=12 Гц, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H); 19F ЯМР: 5 ppm-107.15 (1 F).
К раствору 2-хлор-7-фторхиноксалина (0.1 г, 0.54 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли метоксид натрия (0.29 г, 0.54 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли DCM и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения 7-фтор-2-метоксихиноксалин (0.09 г, выход 88%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.41 (s, 1H), 8.01-7.98 (d, J=12 Гц, 1H), 7.49-7.46 (d, J=12 Гц, 2H), 7.34-7.3 (m, 1H), 4.09-4 (s, 3H); 19F ЯМР: 5 ppm-108.99 (1F).
Схема 39
Получение 1 -метилцикло пропан-1 -сульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил циклопропилсульфонилкарбамата.
К раствору циклопропансульфонамида (100 г, 82.6 ммоль) в DCM (800 мл) добавляли триэтиламин (234 мл, 165 ммоль) с последующим добавлением DMAP (10.28 г, 82.6 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. К нему медленно добавляли реакционную смесь Boc-ангидрида (247 мл, 107 ммоль) в DCM (400 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали 1.5н. раствором HCl и 10% NaHCO3 и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения (143 г, 65.0%) в виде твердого вещества. Сырое соединение сразу переносили на следующую стадию.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 11.08 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.06 (m, 4H).
Стадия 2. Получение трет-бутил (1-метилциклопропил)сульфонилкарбамата.
Раствор трет-бутил циклопропилсульфонилкарбамата (4.3 г, 20 ммоль) растворяли в сухом THF (100 мл) и охлаждали до -78°C. К этому раствору медленно добавляли n-BuLi (17.6 мл, 44 ммоль, 2.5М в гексане). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 1.5 ч. Эту смесь затем охлаждали до -78°C и добавляли раствор n-BuLi (20 ммоль, 8 мл, 2.5М в гексане), перемешивали в течение 1 ч и добавляли беспримесный раствор метилиодида (5.68 г, 40 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, быстро охлаждали водным насыщенным NH4Cl (100 мл) при комнатной температуре. Смесь экстрагировали EtOAc (100 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом, высушивали на Na2SO4, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением желтого масла, которое кристаллизовалось из гексана с получением продукта в виде слегка желтого твердого вещества (3.1 г, 81%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 10.97 (s, 1H), 1.44 (s, 12H), 1.35-1.33 (m, 2H), 0.93-0.91 (m, 2H).
Стадия 3. Получение 1-метилциклопропан-1-сульфонамида.
Раствор №трет-бутил-(1-метил)цикло1гоопилсульфонамида (1.91 г, 10 ммоль) растворяли в 4М HCl в диоксане (30 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением желтого масла, которое кристаллизовалось из EtOAc/гексана (1:4, 40 мл) с выходом 1-метилциклопропилсульфонамида в виде белого твердого вещества (1.25 г, 96%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 6.73 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.14-1.12 (m, 2H), 0.75-0.73 (m, 2H).
Стадия 1. Получение трет-бутил 1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамата.
К раствору трет-бутил циклопропилсульфонилкарбамата (30 г, 136 ммоль) в 750 мл THF добавляли по каплям бутиллитий (1.6М в гексане, 212 мл, 339 ммоль) на протяжении 30 мин при -78°C и полученную в результате смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Газообразный формальдегид получали из параформальдегида (путем нагревания при 180°C) и продували полученную выше реакционную массу в течение 30 мин при -30°C. Реакцию перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакцию быстро охлаждали водным раствором хлорида аммония и разбавляли водой. Полученную в результате массу промывали этилацетатом, и водный слой подкисляли до значения pH ~2 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением целевого соединения (27 г, 79%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 10.90 (sb, 1H), 4.95 (sb, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.27 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
Стадия 2. Получение трет-бутил (1-(фторметил)циклопропил)сульфонилкарбамата.
К раствору трет-бутил (1-гидроксиметил)циклопропил)сульфонилкарбамата (10 г, 39.98 ммоль) в DCM (150 мл) при -78°C добавляли DAST (25.7 г, 159 ммоль) по каплям. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч. Реакционную массу быстро охлаждали 1н. раствором NaOH (200 мл), разделяли слой DCM. Слой DCM промывали раствором NaOH (400 мл), объединенный водный слой подкисляли 1.5н. раствором HCl (600 мл) и экстрагировали DCM. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением целевого соединения (9.8 г, 97%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 6.97 (br, s, 1H), 4.74-4.62 (d, J=48 Гц, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.561.44 (m, 9H), 1.20-1.11 (m, 2H).
Стадия 3. Получение 1-(фторметил)циклопропан-1-сульфонамида.
К раствору трет-бутил (1-(фторметил)циклопропил)сульфонилкарбамата (19.8 г, 38.7 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли TFA (30 мл, 387 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч. Реакционную массу выпаривали под пониженным давлением с получением целевого соединения (6 г, 100%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 4.78-4.66 (d, J=48 Гц, 2H), 2.61 (br, s, 1H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.131.10 (m, 2H).
Схема 41
Получение 1-фтор циклопропан-1-сульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил (1-фторциклопропил)сульфонилкарбамата.
Раствор трет-бутил циклопропилсульфонилкарбамата (25 г, 113 ммоль) в THF (750 мл) добавляли n-BuLi (156 мл, 249 ммоль, 1.6М в гексане) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C и добавляли по каплям NFSi (42.8 г, 136 ммоль) в THF (250 мл). Реакционную массу перемешивали при 0°C в течение 2 ч, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную массу разбавляли этилацетатом, быстро охлаждали насыщенным водном NH4Cl (700 мл) при комнатной температуре и разделяли слой этилацетата. Объединенный органический слой выпаривали под пониженным давлением. К остатку добавляли простой эфир (500 мл), промывали 1М
раствором NaOH (600 мл). Затем водный слой подкисляли до значения pH 2, применяя 1.5н. раствор HCl (700 мл) и экстрагировали DCM. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (5.7 г, 21%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3 ): 5 ppm 7.14 (s, br, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 11H).
Стадия 2. Получение 1-фторциклопропан-1-сульфонамида.
К раствору трет-бутил (1-фторциклопропил)сульфонилкарбамата (11.1 г, 46.4 ммоль) в DCM (110 мл) добавляли TFA (52.9 г, 464 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч. Реакционную массу выпаривали под пониженным давлением с получением целевого соединения (5.93 г, 92%) в виде светло-красного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 ppm 7.51 (br, s, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H).
Схема 42
Получение 1-хлор циклопропан-1-сулъфонамида
n-BuLi, -780С THF
Стадия 1. Получение трет-бутил (1-хлорциклопропил)сульфонилкарбамата.
Раствор трет-бутил циклопропилсульфонилкарбамата (2 г, 9.04 ммоль) в THF (20 мл) добавляли n-BuLi (12.7 мл, 20.34 ммоль, 1.6М в гексане) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C и добавляли по каплям N-хлорсукцинамид (1.69 г, 12.65 ммоль) в THF (20 мл). Реакционную массу перемешивали при -78°C в течение 3 ч. Реакционную массу разбавляли ледяной водой, подкисляли до значения pH 4, применяя 1.5н. раствор HCl, и экстрагировали DCM. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (60% этилаце-тата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (1 г, 43.3%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.09 (br,s, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 11H); MS: MS m/z
254.05 (M+-1).
Стадия 2. Получение 1-хлорциклопропан-1-сульфонамида.
К трет-бутил (1-хлорциклопропил)сульфонилкарбамату (3.2 г, 12.51 ммоль) добавляли HCl в 1,4-диоксане (40 мл, 4М раствор) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч. Реакционную массу выпаривали под пониженным давлением с получением целевого соединения (1.8 г, 92%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 ppm 7.43 (br, s, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H).
Схема 43
Получение 1-хлор циклопропан-1-сульфонамида
Стадия 1. Получение трет-бутил (1-(метоксиметил)циклопропил)сульфонилкарбамата.
Раствор трет-бутил циклопропилсульфонилкарбамата (2 г, 9.04 ммоль) в THF (60 мл) добавляли n-BuLi (12.77 мл, 20.43 ммоль, 1.6М в гексане) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C и добавляли по каплям хлорметил метиловый эфир (0.84 г, 10.48 ммоль). Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную массу разбавляли ледяной водой, подкисляли до значения pH 3, применяя 1.5н. раствор HCl, и экстрагировали DCM. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения (2.2 г, 92%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3 ): 5 ppm 7.35 (br,s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.53-1.44 (m, 11H), 1.061.03 (m, 2H).
Стадия 2. Получение 1-(метоксиметил)циклопропан-1-сулъфонамида.
К трет-бутил (1-(метоксиметил)циклопропил)сульфонилкарбамату (2.2 г, 8.29 ммоль) добавляли HCl в 1,4-диоксане (20 мл, 4М раствор) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч. Реакционную массу выпаривали под пониженным давлением с получением целевого соединения (1.2 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 ppm 6.68 (br, s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.22-1.09 (m, 2H), 0.960.91 (m, 2H).
Схема 44
Получение 1-(дифторметил)циклопропан-1-сульфонамида
1л)цкклопроп
1 -(дифтормет ил )цнк ло про па н -1 -сульфонамид Стадия 1
DAST DCM
Стадия 3 HCJ/дноксан
Стадия 1. Получение трет-бутил (1-формилциклопропил)сульфонилкарбамата.
К раствору трет-бутил циклопропилсульфонилкарбамата (10 г, 45.2 ммоль) в THF (150 мл) добавляли n-BuLi (70.6 мл, 113 ммоль, 1.6М в гексане) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C и добавляли по каплям DMF (6.6 г, 90 ммоль). Реакционную массу перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Реакционную массу разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Затем водный слой подкисляли до значения pH 2, применяя 1.5н. раствор HCl, и экстрагировали DCM. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением целевого соединения (10 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO ): 5 ppm 11.70 (br, s, 1H), 9.95 (s, 1H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.42 (m, 9Н); MS:
MS m/z 248.08 (M+-1).
Стадия 2. Получение трет-бутил (1-(дифторметил)циклопропил)сульфонилкарбамата.
К раствору трет-бутил (1-формилциклопропил)сульфонилкарбамата (1 г, 4.01 ммоль) в DCM (10 мл) при -78°C добавляли DAST (1.94 г, 12.03 ммоль) по каплям. Реакционную массу перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную массу быстро охлаждали 1н. раствором NaOH (20 мл), разделяли слой DCM. Слой DCM промывали раствором NaOH (40 мл), объединенный водный слой подкисляли 1.5н. раствором HCl (60 мл) и экстрагировали DCM. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением целевого соединения (0.4 г, 36.8%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.25 (br, s, 1H), 6.43 (t, J=56 Гц, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.51 (m, 9H), 1.42-1.41 (m, 2H); 19F ЯМР: 5 ppm-120.81 (2F).
Стадия 3. Получение 1-(дифторметил)циклопропан-1-сулъфонамида.
К трет-бутил (1-(фторметил)циклопропил)сульфонилкарбамату (1.60 г, 5.90 ммоль) добавляли HCl в 1,4-диоксане (10 мл, 4М раствор) по каплям при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч. Реакционную массу выпаривали под пониженным давлением с получением целевого соединения (0.97 г, 96%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 ppm 7.26 (br, s, 2H), 6.49 (t, J=136 Гц, 1H), 1.33-1.19 (m,4H); 19F ЯМР: 5 ppm -118.52 (2 F).
Схема 45
Получение 1-этил циклопропан-1-су лъфонамида
ли n-BuLi (59.6 мл, 95 ммоль, 1.6М в гексане) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C и добавляли по каплям этилиодид (49.6 г, 318 ммоль). Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную массу быстро охлаждали водным раствором NH4Cl и экстрагировали DCM. Объединенный органический слой промывали раствором рассола, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения (4.8 г, 40.7%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 ppm 1.80-1.77 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 12H), 0.95 (t, J=8 Гц, 3H), 0.890.88 (m, 2H).
Стадия 2. Получение 1-этил циклопропан-1-сульфонамида.
К трет-бутил (1-этилциклопропил)сульфонилкарбамату (4.8 г, 19.25 ммоль) добавляли HCl в 1,4-диоксане (20 мл, 4М раствор) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 3 ч. Реакционную массу выпаривали под пониженным давлением с получением целевого соединения (2.5 г, 87%) в виде коричневого полутвердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 ppm 6.70 (br, s, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.95 (t, J=8 Гц,
3H), 0.89-0.87 (m, 2H).
Схема 46
Получение 1 -циано циклопропан-1 -сульфонамида
1 -циашциклопропак-1 -сульфонамид
У> рн
H2N'S-^
Стадия 1
n-BuU,-780C С1ши2
J/9 0? P-TSCN Lf OOCN нс.вд(tm) UM-KЈ.N
^O^lf Sry ^o-^N'S4v H^N V
H V THF H V
Стадия 1. Получение трет-бутил (1-цианоциклопропил)сульфонилкарбамата.
Раствор трет-бутил циклопропилсульфонилкарбамата (1 г, 4.52 ммоль) в THF (10 мл) добавляли n-BuLi (6.38 мл, 10.21 ммоль, 1.6М в гексане) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C и добавляли по каплям p-TsCN (0.98 г, 5.42 ммоль). Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную массу быстро охлаждали водным раствором NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали раствором рассола, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения (0.5 г, 44.9%) в виде полутвердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO ): 5 ppm 1.89-1.76 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 12H).
Стадия 2. Получение 1-цианоциклопропан-1-сульфонамида.
К трет-бутил (1-этилциклопропил)сульфонилкарбамату (0.5 г, 2.03 ммоль) добавляли HCl в 1,4-диоксане (5 мл, 4М раствор) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 3 ч. Реакционную массу выпаривали под пониженным давлением с получением целевого соединения (0.1 г, 33.7%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO): 5 ppm 7.78 (br, s, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H).
Получение соединения 4001 трет-бутил трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат
К раствору трет-бутил (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-гидрокси-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроцикло-пропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата (300 мг, 0.49 ммоль) и 1,7-дифтор-4-метоксиизохинолина (95.9 мг, 0.49 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли t-BuOK (274 мг, 2.45 ммоль, 1М раствор в THF, 2.74 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу быстро охлаждали водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали водой, раствором рассола, высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным
давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 138 мг (36%) целевого соединения в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 0.84 (d, J=14.81 Гц, 3H), 1.03 (s, 4H), 1.06-1.15 (m, 9H), 1.19-1.36 (m, 3H), 1.40-1.63 (m, 6H), 1.78 (dd, J=8.16, 5.65 Гц, 1H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 3H), 4.11 (s, 1H), 4.62 (dd, J=10.29, 7.03 Гц, 1, H), 4.77 (s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 5.57-5.67 (m, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 6.60 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.49-7.58 (m, 2H), 7.73 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 8.17 (dd, J=9.16, 5.40 Гц, 1H); MS: MS m/z 787.4 (M++1).
Получение (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(циклопропилсульфонил)-7-этил-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гекса-декагидроциклопропа[е]пирроло[ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида гидрохлорида
Раствор соединения 4001 (100 мг, 0.10 ммоль) в 4М HCl в диоксане перемешивали при комнатной
температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением сы-
рого соединения (69 мг, 96%). Сырое соединение промывали диэтиловым эфиром и переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 686.7 (M++1).
Получение соединения 4002 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат
К раствору (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(циклопропилсульфонил)-7-этил-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гекса-декагидроциклопропа[е]пирроло[ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида гидрохлорида (95 мг, 0.13 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли DIPEA (0.07 мл, 0.39 ммоль) с последующим добавлением углекислоты пиридин-2-ил сложного эфира 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтилового эфира (32.37 мг, 0.13 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли DCM и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 4002 (18.5 мг, 17%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 0.80-0.90 (m, 3H), 0.97-1.06 (m, 4H), 1.09-1.18 (m, 10H), 1.22-1.39 (m, 3H), 1.49-1.65 (m, 6H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.52 Гц, 1H), 1.97 (d, J=10.54 Гц, 2H), 2.38-2.49 (m, 2H), 2.662.79 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 5H), 4.61-4.68 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.04, 5.77 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.75 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 8.19 (dd, J=9.16, 5.40 Гц, 1H); MS: MS m/z 841.4 (M++1).
Получение соединения 4003 трет-бутил (2R,6S,7R,9R, 13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-(циклопропил-сульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат
щей методике, описанной для синтеза соединения 4001.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 0.85 (d, J=15.06 Гц, 3H), 1.02 (m, 7H), 1.06-1.19 (m, 7H), 1.29 (t, J=9.16 Гц, 3H), 1.42-1.63 (m, 6H), 1.77 (dd, J=8.28, 5.27 Гц, 1H), 1.96 (s, 3H), 2.37-2.49 (m, 2H), 2.66 2.78 (m, 2H), 2.92 (br. s., 1H), 4.01 (br. s., 5H), 4.09 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.58-4.65 (m, 1H), 4.75 (d, J=11.29 Гц, 1H), 5.15 (br. s., 1H), 5.56-5.65 (m, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.927.93 (m, 1H); MS: MS m/z 786.4 (M++1).
Получение (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(циклопропилсульфонил)-7-этил-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гекса-декагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида гидрохлорида
Раствор соединения 4003 (100 мг, 0.10 ммоль) в 4М HCl в диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения (70.6 мг, 98%). Сырое соединение промывали диэтиловым эфиром и переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 687.2 (M++1).
Получение соединения 4004 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-цикло пентаде цин-6 -илкарбамат
Соединение 4004 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 0.83 (t, J=7.40 Гц, 3H), 0.99-1.05 (m, 4H), 1.08-1.17 (m, 6H), 1.301.42 (m, 5H), 1.52-1.64 (m, 5H), 1.78 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.98 (t, J=10.67 Гц, 2H), 2.43 (ddd, J=13.74, 10.23, 3.89 Гц, 2H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 5H), 4.64 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.73 (d, J=10.54 Гц, 1H), 5.04 (t, J=10.04 Гц, 1H), 5.63 (td, J=10.23, 5.90 Гц, 1H), 5.85-5.93 (m, 1H), 7.31 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.77 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H), 7.95 (d, J=6.02 Гц, 1H); MS: MS m/z 841.2 (M++1).
Получение соединения 4005 трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропил-сульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат
Соединение 4005 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 0.79-0.92 (m, 4H), 1.03 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 1.28-1.37 (m, 2H), 1.44-1.67 (m, 6H), 1.78 (d, J=5.52 Гц, 1H), 1.85-2.02 (m, 2H), 2.43 (t, J=10.16 Гц, 2H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.87-2.99 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.01-4.17 (m, 2H), 4.51-4.63 (m, 1H), 4.75 (d, J=11.04 Гц, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 5.56-5.67 (m, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 7.09 (dd, J=9.03, 2.26 Гц, 1H), 7.19 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.26 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.29 Гц, 1H); MS: MS m/z 768.4 (M++1).
Получение (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(циклопропилсульфонил)-7-этил-2-(6-меток-
Раствор соединения 4005 (100 мг, 0.13 ммоль) в 4М HCl в диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения (89 мг, 97%). Сырое соединение промывали диэтиловым эфиром и переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 669.1 (M++1).
Получение соединения 4006 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат
Соединение 4006 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 0.83 (d, J=15.06 Гц, 3H), 0.94-1.18 (m, 11H), 1.28-1.41 (m, 5H), 1.43-1.64 (m, 7H), 1.75-1.81 (m, 1H), 1.92-2.05 (m, 2H), 2.36-2.50 (m, 2H), 2.66-2.78 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.99-4.09 (m, 2H), 4.65 (dd, J=10.29, 7.03 Гц, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 5.04 (t, J=9.79 Гц, 1H), 5.63 (td, J=10.16, 6.02 Гц, 1H), 5.88 (d, J=6.27 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 7.22 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.28 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 8.09 (d, J=9.04 Гц, 1H), 9.00 (s, 1H); MS: MS m/z 822.2 (M++1).
Получение соединения 4007 трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсуль-фонилкарбамоил)-7-этил-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкар-
бамат
Соединение 4007 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 0.82-0.86 (m, 4H), 1.01-1.12 (m, 7H), 1.16 (s, 9H), 1.27-1.34 (m,
7H), 1.51-1.58 (m, 1H), 1.60-1.95 (m, 2H), 2.42-2.43 (m, 2H), 2.71-2.75 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 4.02-4.04 (m,
4H), 4.11 (m, 1H), 4.61-4.62 (m, 1H), 4.75-4.84 (m, 1H), 5.04 (m, l H), 5.84 (m, 1H), 6.58-6.61 (m, 1H), 7.557.57 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H); MS: MS m/z 768.5 (M++1).
Получение (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(циклопропилсульфонил)-7-этил-2-(4-меток-сиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидро-циклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида гидрохлорида
Раствор соединения 4007 (100 мг, 0.13 ммоль) в 4М HCl в диоксане перемешивали при комнатной
температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением сы-
рого соединения (70 мг, 99%). Сырое соединение промывали диэтиловым эфиром и переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 668.6 (M++1).
Получение соединения 4008 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-илкарбамат
Соединение 4008 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 0.80 (d, J=15.06 Гц, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.97-1.16 (m, 8H), 1.25-1.36 (m, 6H), 1.41-1.61 (m, 7H), 1.76 (dd, J=8.28, 5.52 Гц, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.41 (ddd, J=13.87, 10.10, 3.89 Гц, 2H), 2.66-2.77 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 1H), 3.93-4.04 (m, 5H), 4.63 (dd, J=10.16, 6.90 Гц, 1H), 4.96-5.07 (m, 1H), 5.60 (td, J=9.98, 6.15 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.72 (ddd, J=8.28, 7.03, 1.25 Гц, 1H), 8.12 (dd, J=12.17, 8.41 Гц, 2H); 19F ЯМР: 5 ppm-85.11 (3 F); MS: MS m/z 822.52 (M++1).
Получение соединения 4009 трет-бутил (2R,6S,7R,9R, 13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-(циклопропил-сульфонилкарбамоил)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [ 1,2-a] [ 1,4] диазациклопентадецин-6-
илкарбамат
Соединение 4009 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1. MS: MS m/z 783.3 (М +1). Получение соединения 4013
Соединение 4013 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4013 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14a-(1-метилциклопропилсульфонилкар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4] диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.05 (s, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.35 (d, J=8.03 Гц, 1H), 7.18 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.48, 5.40 Гц, 1H), 5.00 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.61-4.75 (m, 2H), 3.97-4.06 (m, 4H), 3.78-3.84 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.45-3.57 (m, 4H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.44 (ddd, J=13.80, 10.04, 4.27 Гц, 2H), 1.77 (dd, J=8.28, 5.52 Гц, 1H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.57 (dd, J=9.41, 5.65 Гц, 1H), 1.39 -1.53 (m, 6H), 1.20-1.37 (m, 6H), 0.96-1.05 (m, 9H), 0.79-0.94 (m, 4H); MS: MS m/z 920.9 (M++1).
Схема
Стадия 1. Получение (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(1-фторциклопропилсульфонил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклоггоопаИпирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида гидрохлорида
Раствор трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-фторциклопропил)сульфонил)карба-моил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (30 мг, 0.039 ммоль) в 4М HCl в диоксане (5 мл 4М раствора) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения (23 мг, 90%) в виде коричневого твердого вещества. Сырое соединение промывали диэтиловым эфиром и переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 772.8.0 (М+-36).
Стадия 2. Получение соединения 4015.
К раствору (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(1-фторциклопропилсульфонил)-2-(6-меток-сиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадека-гидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида гидрохлорида (23 мг, 0.034 ммоль) в DCM добавляли пивалоилхлорид (4 мг, 0.034 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (15 мг, 0.12 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли DCM и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 10 мг (40%) соединения 4015 в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.97 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.89 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.25 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.07 (dd, J=9.03, 2.26 Гц, 1H), 5.86-5.90 (m, 1H), 5.57-5.64 (m, 1H), 4.98 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.53-4.63 (m, 2H), 4.27 (dd, J=10.67, 8.66 Гц, 1H), 4.05 (dd, J=11.54, 3.76 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.73 (t, J=8.16 Гц, 2H), 2.35-2.46 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 3H), 1.44-1.66 (m, 6H), 1.19-1.38 (m, 3H), 0.96-1.02 (m, 11H) 0.93 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.80-0.88 (m, 1H); MS: MS m/z 756.0 (M++1).
Получение соединения 4016
Соединение 4016 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4016 изопропил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-фторциклопропилсульфо-нилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.02 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.92 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.29 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.22 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.12 (d, J=9.03 Гц, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.57-5.65 (m, 1H), 4.945.02 (m, 1H), 4.70 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.62 (dd, J=9.79, 7.03 Гц, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.05 (dd, J=11.29, 3.51 Гц, 1H), 3.90-3.96 (m, 4H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.33-2.49 (m, 2H), 1.99 (br. s., 1H), 1.89 (d, J=5.52 Гц, 1H), 1.72-1.83 (m, 3H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.45-1.54 (m, 4H), 1.20-1.33 (m, 2H), 1.08 (d, J=6.27 Гц, 3H), 1.00 (dd, J=11.29, 6.53 Гц, 6H), 0.92 (d, J=6.27 Гц, 3H), 0.81-0.88 (m, 1H); MS: MS m/z 758.9 (M++1).
Получение соединения 4017
Соединение 4017 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4017 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-хлор-4-изопропоксиизохинолин-1 -илокси) -14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил) -7,9-диметил-5, 16-диоксо -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17 (dd, J=8.28, 1.00 Гц, 1H), 7.72-7.77 (m, 2H) 7.45 (t, J=7.91 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.59-5.66 (m, 1H), 5.04 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.77 (d, J=11.80 Гц, 1H), 4.64-4.70 (m, 2H), 3.98 (dd, J=11.54, 3.26 Гц, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.43 (ddd, J=13.87, 10.23, 4.02 Гц, 2H), 2.00 (br. s., 1H), 1.75-1.90 (m, 3H), 1.59 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.50 (d, J=7.03 Гц, 2H), 1.44 (dd, J=6.02, 2.76 Гц, 7H), 1.31-1.36 (m, 4H), 1.21-1.28 (m, 1H), 1.05-1.19 (m, 3H), 1.02 (d, J=7.03 Гц, 3H), 0.98 (d, J=6.27 Гц, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.78-0.86 (m, 1H); MS: MS m/z 870.8 (M++1).
Получение соединения 4018
Соединение 4018 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4018 изобутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-фторциклопропилсульфонил-карбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.02 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.92 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.28 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.21 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.11 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.61 (td, J=10.16, 6.02 Гц, 1H), 5.00 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.59-4.72 (m, 2H), 4.04 (dd, J=11.42, 3.39 Гц, 1H), 3.88-3.96 (m, 4H), 3.43-3.49 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 2H), 1.91 (d, J=5.77 Гц, 3H), 1.72-1.81 (m, 3H), 1.58-1.68 (m, 3H), 1.46-1.55 (m, 3H), 1.21-1.31 (m, 2H), 1.00 (dd, J=10.79, 6.78 Гц, 6H), 0.81-0.88 (m, 1H), 0.78 (dd, J=6.78, 1.76 Гц, 6H); MS: MS m/z 772.4 (M++1).
Получение соединения 4019
Соединение 4019 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4019 циклопентил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-фторциклопропилсуль-фонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.02 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.92 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.29 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.22 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.13 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.61 (td, J=10.04, 6.02 Гц, 1H), 4.99 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.60-4.73 (m, 2H), 4.50 (br. s., 1Н) 4.04 (dd, J=11.54, 3.26 Гц, 1H), 3.893.97 (m, 4H), 2.71-2.79 (m, 2H), 2.33-2.48 (m, 2H), 1.84-2.05 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 3H), 1.57-1.70 (m, 4H), 1.40-1.55 (m, 9H), 1.20-1.34 (m, 3H), 0.99 (dd, J=14.18, 6.65 Гц, 6H), 0.79-0.87 (m, 1H); MS: MS m/z 784.4
(M++1).
Получение соединения 4020
Соединение 4020 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4020 ^)-1ДД-трифторпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-фторцикло-пропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.01 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.28 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.21 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.08 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.61 (td, J=9.85, 6.15 Гц, 1H), 4.965.03 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.63 (dd, J=10.04, 7.28 Гц, 1H), 4.52 (dt, J=13.43, 6.84 Гц, 1H), 4.02 (dd, J=11.42, 3.39 Гц, 1H), 3.92-3.96 (m, 3H), 3.85-3.90 (m, 1H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.33-2.48 (m, 2H), 1.89-2.05 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 3H), 1.57-1.69 (m, 2H), 1.41-1.56 (m, 4H), 1.30-1.37 (m, 2H), 1.18-1.27 (m, 4H), 1.01 (dd, J=8.28, 6.78 Гц, 6H), 0.81-0.88 (m, 1H); MS: MS m/z 810.2 (M+-1).
Получение соединения 4022
Соединение 4022 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4022: неопентил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-фторциклопропилсульфо-нилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.05 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.93 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.30 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.23 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.58-5.66 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.74 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.63 (dd, J=10.29, 7.28 Гц, 1H), 4.04 (dd, J=11.67, 3.64 Гц, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 1H), 3.21 (d, J=10.29 Гц, 1H), 2.72-2.79 (m, 2H), 2.39-2.47 (m, 1H), 1.88-2.04 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 3H), 1.60-1.69 (m, 3H), 1.48-1.55 (m, 3H), 1.26 (br. s., 2H), 1.01 (d, J=3.26 Гц, 6H), 0.85 (s, 1H), 0.79 (s, 9H), 0.70 (br. s., 1H); MS: MS m/z 786.2 (M++1).
Получение соединения 4024
Соединение 4024 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 2024: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14a-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J=6.02 Гц, 1H), 6.60 (d, J=8.53 Гц, 1H), 5.92 (br. s., 1H), 5.55-5.61 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.02-4.06 (m, 4H), 3.83 (d, J=10.29 Гц, 1H), 2.69-2.75 (m, 1H), 2.35-2.51 (m, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.73-1.76 (m, 1H), 1.60 (dd, J=9.66, 5.40 Гц, 2H), 1.40-1.52 (m, 3H), 1.23-1.32 (m, 2H), 1.15 (br. s., 1H), 1.08 (s, 9H), 1.00 (dd, J=14.05, 6.78 Гц, 6H), 0.81 (t, J=12.17 Гц, 1H); MS: MS m/z 804.2 (M+-1).
Получение соединения 4025
Соединение 4025 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4025: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-хлор-4-этоксиизохинолин-1-илокси)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.18 (dd, J=8.41, 1.13 Гц, 1H), 7.78 (dd, J=7.65, 1.13 Гц, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (t, J=8.03 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.59-5.66 (m, 1H), 5.06 (t, J=9.41 Гц, 1H), 4.78 (d, J=11.80 Гц, 1H), 4.65 (dd, J=10.54, 7.03 Гц, 1H), 4.18 (q, J=6.86 Гц, 2H), 3.98 (dd, J=11.42, 3.14 Гц, 1H), 3.72-3.81 (m, 2H), 3.26 (d, J=7.28 Гц, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 3H), 1.60 (d, J=4.02 Гц, 1H), 1.51-1.55 (m, 3H), 1.44-1.50 (m, 1H), 1.40 (d, J=5.52 Гц, 3H), 1.35 (s, 2H), 1.24 (d, J=9.03 Гц, 1H), 1.14-1.18 (m, 1H), 0.98-1.04 (m, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.83 (t, J=11.92 Гц, 1H); MS: MS m/z 855.4 (M+-1).
Получение соединения 4026
Соединение 4026 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4026: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонил-карбамоил)-2-(3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.05-8.13 (m, 3H) 7.68 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.78 Гц, 3H), 6.08 (br. s., 1H), 5.59-5.66 (m, 1H), 5.05 (t, J=10.16 Гц, 1H), 4.55 - 4.74 (m, 3H), 4.15 (d, J=8.53 Гц, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.94 (br. s., 1H), 2.72-2.85 (m, 2H), 2.41-2.54 (m, 2H), 2.00 (br. s., 1H), 1.76-1.92 (m, 4H), 1.60 (d, J=9.54 Гц, 1H), 1.44-1.55 (m, 3H), 1.37 (s, 4H), 1.31 (br. s., 3H), 1.23 (s, 6H), 1.08-1.17 (m, 2H), 1.02 (dd, J=16.19, 6.40 Гц, 9H), 0.83-0.93 (m, 2H); MS: MS m/z 886.9 (M+-1).
Получение соединения 4027
Соединение 4027 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4027: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(цикло-пропилсульфонилкарбамоил)-2-(3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]ди-азациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.05-8.13 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.22-7.32 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 3H), 6.07 (br. s., 1H), 5.64 (td, J=10.04, 5.52 Гц, 1H), 5.03-5.09 (m, 1H), 4.78 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.64-4.74
(m, 2H), 4.12 (dd, J=11.54, 3.51 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87-3.92 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.70-2.84 (m, 2H),
2.38-2.53 (m, 2H), 1.77-2.03 (m, 4H), 1.58-1.62 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.41-1.43 (m, 3H), 1.37 (s, 4H),
1.30-1.35 (m, 2H), 1.26 (dd, J=8.91, 4.64 Гц, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.04 (d, J=7.03 Гц, 3H), 1.00 (s, 6H), 0.83-0.89
(m, 2H); MS: MS m/z 940.2 (M+-1).
Получение соединения 4028
Соединение 4028 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4028: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-хлор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.12-8.18 (m, 1H), 8.02-8.06 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 5.83-5.87 (m, 1H), 5.56-5.63 (m, 1H), 4.72-4.78 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.78-3.83 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.35-2.49 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.71-1.89 (m, 4H), 1.56-1.67 (m, 3H), 1.401.51 (m, 4H), 1.33-1.36 (m, 3H), 1.30-1.32 (m, 1H), 1.20-1.27 (m, 1H), 1.06-1.16 (m, 1H), 0.95-1.03 (m, 6H), 0.89 - 0.92 (m, 1H), 0.78 - 0.86 (m, 2H); MS: MS m/z 858.2 (M+-1).
Получение соединения 4029
К раствору (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(1-фторциклопропилсульфонил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропаИпирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида гидрохлорида (30 мг, 0.044 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 2-фторбензойную кислоту (6.2 мг, 0.044 ммоль) с последующим добавлением HATU (15 мг, 0.05 ммоль) и DIPEA (13 мг, 0.1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали DCM и промывали раствором рассола. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения (14 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.05 (s, 1H), 8.21-8.28 (m, 1H), 8.09 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.93 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.11-7.29 (m, 4H), 7.01-7.07 (m, 1H), 5.91-5.97 (m, 1H), 5.63 (d, J=6.02 Гц, 1H), 4.99-5.06 (m, 1H), 4.80 (d, J=12.55 Гц, 1H), 4.64 (dd, J=9.91, 6.90 Гц, 1H), 4.43-4.50 (m, 1H), 4.13 (dd, J=11.42, 3.64 Гц, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.71-2.83 (m, 3H), 2.38-2.50 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 2H), 1.83-1.91 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.43-1.70 (m, 5H), 1.22-1.41 (m, 3H), 1.06 (dd, J=10.16, 6.65 Гц, 3H), 0.90-0.96 (m,
1H); MS: MS m/z 794.2 (M++1).
Соединение 4030 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Получение соединения 4030
Соединение 4030: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9RJ3aS44aR46aS,Z)-2-(4-^mm)-пропилметокси)изохинолин-1-илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17 (dd, J=8.28, 4.52 Гц, 2H), 7.75 (td, J=7.72, 1.13 Гц, 1H), 7.547.59 (m, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 5.59-5.67 (m, 1H), 5.04 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.76 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.64-4.68 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 3H), 3.80-3.85 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.43 (ddd, J=13.80, 10.04, 4.02 Гц, 2H), 1.76-2.03 (m, 4H), 1.60 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.30-1.43 (m, 6H), 1.061.26 (m, 3H), 0.95-1.04 (m, 9H), 0.83 (t, J=11.80 Гц, 1H), 0.67-0.72 (m, 2H), 0.43-0.47 (m, 2H); MS: MS m/z
846.7(М+-1).
Получение соединения 4031
Соединение 4031 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4031: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-хлор-4-(дифторметокси)изохинолин-1-илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13аД4,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.26 (dd, J=8.41, 1.13 Гц, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.89 (dd, J=7.53, 1.00 Гц, 1H), 7.56 (t, J=7.91 Гц, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.88-5.92 (m, 1H), 5.63 (td, J=10.48, 5.65 Гц, 1H), 5.04 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.67 (dd, J=10.29, 7.03 Гц, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 4.01 (dd, J=11.54, 3.26 Гц, 1H), 3.78 (dd, J=10.79, 7.78 Гц, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.39-2.49 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 3H), 1.60 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.30-1.36 (m, 6H), 1.06-1.28 (m, 3H), 1.00 (dd, J=15.18, 6.65 Гц, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.79-0.86 (m, 1H); MS: MS m/z 876.2 (M+-1).
Получение соединения 4032
Соединение 4032 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4032: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфо-нилкарбамоил)-2-(7-метоксихиназолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.02 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.15 (d, J=10.04 Гц, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 6.04 (br. s., 1H), 5.64 (td, J=10.16, 5.52 Гц, 1H), 5.05 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.65 (dd, J=10.04, 7.28 Гц, 1H), 4.07 (dd, J=11.80, 3.26 Гц, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.67-2.83 (m, 2H), 2.39-2.55 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 3H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.43-1.54 (m, 2H), 1.28-1.39 (m, 2H), 1.12-1.27 (m, 3H), 1.06-1.10 (m, 9H), 1.01 (dd, J=13.43, 6.65 Гц, 6H), 0.84 (t, J=12.92 Гц, 1H); MS: MS m/z 756.4 (M++1).
Получение соединения 4033
Соединение 4033 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4033: трет-бутил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкар-бамоил)-2-(7-метоксихиназолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.72 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.18-7.29 (m, 2H), 6.01 (br. s., 1H), 5.73 (d, J=7.78 Гц, 1H), 5.02-5.16 (m, 1H), 4.60-4.73 (m, 2H), 4.10 (d, J=7.03 Гц, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.872.97 (m, 1H), 2.75 (dd, J=13.93, 7.40 Гц, 1H), 2.49 (d, J=9.54 Гц, 2H), 1.98 (br. s., 2H), 1.73 (dd, J=8.03, 5.52 Гц, 1H), 1.63 (br. s.,2H) 1.46 (d, J=6.53 Гц, 2H), 1.21-1.35 (m, 4H), 1.18 (s, 9H), 1.07-1.14 (m, 5H), 1.02 (br. s., 1H), 0.94 (d, J=6.78 Гц, 3H); MS: MS m/z 756.4 (M++1).
Получение соединения 4034
Соединение 4034 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4034: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(цикло-пропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метоксихиназолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.02 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.14-7.30 (m, 2H), 5.97-6.01 (m, 1H), 5.63 (td, J=10.16, 5.52 Гц, 1H), 5.05 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.67 (dd, J=10.16, 7.15 Гц, 1H), 4.02-4.07 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.73-3.80 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 1H), 2.65-2.82 (m, 2H), 2.37-2.53 (m, 2H), 1.73-2.03 (m, 5H), 1.61 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.28-1.33 (m, 4H), 1.05-1.25 (m, 4H), 0.96-1.03 (m, 9H), 0.79-0.88 (m, 1H); MS: MS m/z 807.2 (M+-1).
Получение соединения 4036
Соединение 4036 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4036: (1-метилциклопропил)метил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-фторцикло-пропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.10 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.92 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.27 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.21 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.11 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 7.03 (d, J=8.28 Гц, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.62 (td, J=10.10, 5.90 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.58-4.73 (m, 2H), 4.04 (dd, J=11.54, 3.51 Гц, 1H), 3.89-3.97 (m, 5H), 3.47 (s, 1H), 2.71-2.80 (m, 2H), 2.33-2.51 (m, 2H), 1.86-2.07 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 3H), 1.58-1.69 (m, 3H), 1.45-1.56 (m, 4H), 1.20-1.33 (m, 2H), 0.96-1.06 (m, 7H), 0.81-0.89 (m, 1H), 0.15-0.35 (m, 4H); MS:
MS m/z 784.4 (M++1).
Получение соединения 4037
щей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4037: циклогексил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-фторциклопропилсульфо-нилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.03 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.92 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.29 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.23 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 5.61 (td, J=10.04, 5.77 Гц, 1H), 5.00 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.73 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.63 (dd, J=10.04, 7.53 Гц, 1H), 4.04 (dd, J=11.17, 3.39 Гц, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.33-2.49 (m, 2H), 2.00 (br. s., 1H), 1.89 (d, J=5.52 Гц, 1H), 1.71-1.81 (m, 3H), 1.62-1.69 (m, 3H), 1.54-1.62 (m, 3H), 1.45-1.54 (m, 4H), 1.41 (m, 1H), 1.05-1.31 (m, 6H), 1.00 (dd, J=12.92, 6.65 Гц, 6H), 0.76-0.89 (m, 1H); MS: MS m/z 798.4 (M++1).
Получение соединения 4038
Соединение 4038 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4038: (Ж^)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-фтор-циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.02 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.92 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.31 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.24 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.16 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.62 (td, J=10.04, 6.02 Гц, 1H), 4.95-5.04 (m, 1H), 4.52-4.72 (m, 3H), 4.04 (dd, J=11.54, 3.26 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (d, J=11.04 Гц, 1H), 2.69-2.79 (m, 2H), 2.32-2.49 (m, 2H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.76 (td, J=8.78, 5.52 Гц, 4H), 1.56-1.71 (m, 3H), 1.45-1.55 (m, 3H), 1.41-1.45 (m, 1H), 1.29-1.39 (m, 2H), 1.19-1.27 (m, 1H), 1.14 (d, J=3.26 Гц, 1H), 0.99 (dd, J=17.32, 6.78 Гц, 6H), 0.77-0.87 (m, 1H), 0.27-0.41 (m, 2H); MS: MS m/z
794.2 (M+-1).
Получение соединения 4039
Соединение 4039 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4039: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.31 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.90 (t, J=3.26 Гц, 1H), 5.63 (td, J=10.48, 5.90 Гц, 1H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.64-4.74 (m, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.83 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.66-2.79 (m, 2H), 2.39-2.51 (m, 2H), 1.74-2.02 (m, 4H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.58 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.38-1.53 (m, 9H), 1.25-1.30 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.01 (t, J=6.27 Гц, 6H), 0.85-0.93 (m, 3H); MS: MS m/z 838.2 (M+-1).
Получение соединения 4040
щей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4040: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9RJ3aS44aR46aS,Z)-14a-^m(tm)-пропилсульфонилкарбамоил)-2-(изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 11.18 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.13 (d, J=8.28 Гц, 1H), 8.04 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.91 (d, J=8.03 Гц, 1H), 7.73-7.83 (m, 1H), 7.58 (t, J=7.53 Гц, 1H), 7.41 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.48-5.59 (m, 1H), 5.05 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.49-4.60 (m, 2H), 3.91 (dd, J=11.42, 3.39 Гц, 1H), 3.71 (dd, J=10.79, 8.03 Гц, 1H), 2.88-2.96 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.27-2.36 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.66-1.73 (m, 1H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.43 (d, J=7.53 Гц, 1H), 1.37 (br. s., 2H), 1.33 (s,3H) 1.13 (dd, J=11.80, 7.28 Гц, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.89-0.99 (m, 6H), 0.71-0.78 (m, 1H); MS: MS m/z 778.2 (M++1).
Получение соединения 4041
Соединение 4041 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4041: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этокси-изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.15 (t, J=7.91 Гц, 2H), 7.73 (t, J=7.65 Гц, 1H), 7.52-7.59 (m, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 5.58-5.66 (m, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.76 (d, J=12.55 Гц, 2H), 4.66 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.21-4.26 (m, 2H), 4.02 (dd, J=11.54, 3.26 Гц, 1H), 3.83 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.43 (ddd, J=13.74, 9.85, 4.27 Гц, 2H), 1.97 (br. s., 3H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.66 (d, J=11.04 Гц, 1H), 1.51-1.59 (m, 7H), 1.37-1.51 (m, 4H), 1.30-1.36 (m, 3H), 1.24 (d, J=12.80 Гц, 1H), 0.93-1.04 (m, 6H), 0.79-0.91 (m, 2H); MS: MS m/z 836.4 (M++1).
Получение соединения 4042
Соединение 4042 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4042: неопентил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 5.61 (br. s., 1H), 4.74 (d, J=11.04 Гц, 2H), 4.57-4.67 (m, 2H), 4.00-4.05 (m, 4H), 3.88 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.39 (br. s., 1H), 3.22 (d, J=10.54 Гц, 1H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.36-2.49 (m, 2H), 2.01 (br. s., 1H), 1.90 (br. s., 1H), 1.71-1.83 (m, 3H), 1.62 (br. s., 2H), 1.49 (d, J=12.80 Гц, 4H), 1.01 (t, J=6.65 Гц, 6H), 0.82-0.95 (m, 2H), 0.78 (s, 9H); MS: MS m/z 818.2 (M+-1).
Получение соединения 4043
Соединение 4043 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4043: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 5.61 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.68-4.76 (m, 2H), 3.97-4.05 (m, 4H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.28 (br. s., 1H), 2.71-2.78 (m, 2H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.00 (d, J=12.55 Гц, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 3H), 1.57-1.70 (m, 3H), 1.40-1.56 (m, 4H), 1.28-1.32 (m, 2H), 1.23 (br. s., 1H), 0.97-1.03 (m, 9H), 0.79-0.87 (m, 1H); MS: MS m/z 860.2 (M++1).
Получение соединения 4044
Соединение 4044 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4044: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.15 (s, 1H), 7.97 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 5.70 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.72 - 4.79 (m, 1H), 4.55 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.09 (br. s., 1H), 4.04 (s, 3H), 2.72 (br. s., 1H), 2.51 (br. s., 1H), 2.01 (br. s., 2H), 1.59-1.76 (m, 5H), 1.42-1.55 (m, 6H), 1.40 (s, 3H), 1.29-1.34 (m, 2H), 1.24 (br. s., 2H), 1.18 (s, 3H), 1.13-1.16 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.97-1.04 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.78 Гц, 3H); MS: MS m/z 858.2 (M+-1).
Получение соединения 4045
Соединение 4012 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4045: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17 (dd, J=9.03, 5.27 Гц, 1H), 7.75 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 7.507.58 (m, 2H), 6.62 (d, J=7.78 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.54-5.63 (m, 1H), 5.14 (br. s., 1H), 4.71 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.57-4.65 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 4H), 3.82-3.89 (m, 1H), 2.74 (dd, J=14.05, 7.03 Гц, 1H), 2.32-2.49 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.78-1.91 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.39-1.55 (m, 3H), 1.20-1.36 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 1.00 (dd, J=11.67, 6.65 Гц, 6H), 0.82 (t, J=11.54 Гц, 1H); MS: MS m/z 790.4 (M++1).
Получение соединения 4046
Соединение 4046 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4046: трет-бутил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17 (dd, J=9.16, 5.40 Гц, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 5.86 (br. s., 1H), 5.72 (d, J=9.54 Гц, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 4.52 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.064.17 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.72 (dd, J=13.93, 7.15 Гц, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.41-2.55 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 2H), 1.71 (dd, J=8.16, 5.65 Гц, 2H), 1.65 (dd, J=10.79, 5.77 Гц, 3H), 1.39-1.54 (m, 3H), 1.29 (d, J=17.82 Гц, 3H), 1.21 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.93 (d, J=6.78 Гц, 3H); MS: MS m/z 790.4 (M++1).
Получение соединения 4047
Соединение 4047 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4047: неопентил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.18 (dd, J=9.16, 5.14 Гц, 1H), 7.82 (dd, J=9.66, 2.38 Гц, 1H), 7.507.58 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.78 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.61 (d, J=5.27 Гц, 1H), 4.73 (d, J=11.80 Гц, 2H), 4.564.63 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (br. s., 1H), 3.92 (d, J=10.54 Гц, 1H), 3.44-3.48 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 3H), 1.57-1.69 (m, 2H), 1.49 (d, J=16.81 Гц, 3H), 1.19-1.38 (m, 1H), 0.98-1.06 (m, 6H), 0.84-0.93 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.72 (br. s., 1H); MS: MS m/z 804.4
(M++1).
Получение соединения 4048
Соединение 4048 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4048: (1-метилциклопропил)метил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.37 (dd, J=9.04, 5.52 Гц, 1H), 7.00 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 6.696.77 (m, 2H), 6.25 (d, J=8.53 Гц, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.76-4.85 (m, 1H), 4.21 (br. s., 1H), 3.91 (d, J=11.04 Гц, 1H), 3.80 (dd, J=9.91, 7.40 Гц, 1H), 3.18-3.24 (m, 4H), 3.11 (dd, J=10.54, 8.53 Гц, 1H), 2.71-2.75 (m, 1H), 2.60-2.64 (m, 1H), 1.87-1.99 (m, 2H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.05-1.24 (m, 2H), 0.90-1.03 (m, 2H), 0.77-0.88 (m, 2H), 0.60-0.75 (m, 3H), 0.42-0.58 (m, 2H), 0.17-0.24 (m, 9H), 0.00-0.08 (m, 1H), -0.63 - -0.45 (m, 4H); MS: MS m/z 800.2 (M+-1).
Получение соединения 4049
Соединение 4049 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4049: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.94 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.30 (d, J=6.02 Гц, 1Р) 5.91 (br. s., 1H), 5.57 - 5.65 (m, 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.71 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.63 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.00 - 4.06 (m, 4H), 3.86 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.70 -2.80 (m, 2H), 2.36 - 2.49 (m, 2H), 1.93 - 2.06 (m, 1H), 1.71 - 1.91 (m, 3H), 1.58 - 1.69 (m, 2H), 1.44 - 1.57 (m, 4H), 1.22 - 1.34 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 1.01 (dd, J=8.78, 6.78 Гц, 6H), 0.80 - 0.87 (m, 1H); MS: MS m/z 790.2 (M++1). Получение соединения 4050
Соединение 4050 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4050: (1-метилциклопропил)метил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-6-меток-сиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.03 (s, 1H), 7.94 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.86 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.31 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.56 - 5.67 (m, 1H), 4.97 -5.05 (m, 1H), 4.74 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.57 - 4.64 (m, 1H), 4.00 - 4.06 (m, 4H), 3.91 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.45 (d, J=11.04 Гц, 1H), 2.69 - 2.81 (m, 2H), 2.33 - 2.48 (m, 2H), 1.86 - 2.04 (m, 2H), 1.71 - 1.85 (m, 3H), 1.56 - 1.70 (m, 2H), 1.40 - 1.55 (m, 3H), 1.18 - 1.40 (m, 2H), 0.97 - 1.05 (m, 9H), 0.86 (t, J=11.92 Гц, 1H), 0.18 - 0.37 (m,
4H); MS: MS m/z 802.2 (М++1).
Получение соединения 4051
Соединение 4051 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4051: неопентил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.94 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.30 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 5.58 (d, J=6.02 Гц, 1H), 4.73 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.54 - 4.64 (m, 1H), 4.00 - 4.05 (m, 4H), 3.89 - 3.96 (m, 1H), 3.45 - 3.49 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.76 (dd, J=13.55, 6.78 Гц, 1H), 2.64 (br. s., 1H), 2.34 - 2.52 (m, 2H), 1.86 - 2.04 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.73 (dd, J=7.78, 5.52 Гц, 2H), 1.55 - 1.67 (m, 2H), 1.44 (d, J=14.31 Гц, 3H), 1.22 - 1.36 (m, 2H), 0.98 - 1.05 (m, 6H), 0.87 (br. s., 1H), 0.83 (s, 9H), 0.73 (br. s., 1H); MS: MS m/z 802.2 (M+-1).
Получение соединения 4052
Соединение 4052 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4052: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-метокси-изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.14 (dd, J=17.07, 8.28 Гц, 2H), 7.74 (t, J=7.28 Гц, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.57 - 5.67 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.66 Гц, 1H), 4.76 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.66 (dd, J=10.29, 7.03 Гц, 1H), 3.99 - 4.05 (m, 4H), 3.82 (s, 1H), 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.39 - 2.49 (m, 2H), 1.98 (br. s., 1H), 1.88 (d, J=5.77 Гц, 1H), 1.72 - 1.82 (m, 2H), 1.62 - 1.69 (m, 1H), 1.57 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.39 - 1.51 (m, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.21 - 1.31 (m, 1H), 0.94 - 1.04 (m, 9H), 0.79 - 0.93 (m, 3H); MS: MS m/z 820.2 (M+-1).
Получение соединения 4053
Соединение 4053 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4053: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.03 (s, 1H), 8.15 (dd, J=15.69, 8.41 Гц, 2H), 7.72 (t, J=7.28 Гц, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.61 (td, J=10.16, 6.02 Гц, 1H), 4.99 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.73 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.62 (dd, J=10.16, 7.15 Гц, 1H), 4.23 (q, J=6.86 Гц, 2H), 4.04 (dd, J=11.42, 3.39 Гц, 1H), 3.88 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.71 - 2.79 (m, 2H), 2.34 - 2.48 (m, 2H), 1.93 - 2.03 (m, 1H), 1.72 - 1.91 (m, 4H), 1.57 - 1.70 (m, 2H), 1.51 - 1.56 (m, 4H), 1.39 - 1.50 (m, 3H), 1.22 - 1.32 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.00 (dd, J=11.92, 6.65 Гц, 6H), 0.78 - 0.86 (m, 1H); MS: MS m/z 784.2 (M+-1).
Получение соединения 4054
Соединение 4054 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4054: 1-метилциклопропил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфо-нилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.95 - 9.00 (m, 1H), 8.09 - 8.18 (m, 1H), 7.93 - 8.01 (m, 1H), 7.34 -7.39 (m, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 5.93 - 6.01 (m, 1H), 5.59 - 5.75 (m, 1H), 5.06 - 5.13 (m, 1H), 4.57 - 4.71 (m, 2H), 4.00 - 4.10 (m, 4H), 3.90 - 3.96 (m, 1H), 2.87 - 2.98 (m, 1H), 2.68 - 2.76 (m, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 2H), 2.45
- 2.54 (m, 1H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 1.79 - 1.90 (m, 1H), 1.72 - 1.78 (m, 1H), 1.53 - 1.70 (m, 3H), 1.27 - 1.47 (m, 5H), 1.00 - 1.18 (m, 8H), 0.89 - 0.98 (m, 3H), 0.58 - 0.66 (m, 1H), 0.44 - 0.51 (m, 1H), 0.36 - 0.42 (m, 1H), 0.27
- 0.32 (m, 1H); MS: MS m/z 753.2 (M++1).
Получение соединения 4055
Соединение 4055 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4055: циклогексил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-циклопропоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.15 (d, J=8.03 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (t, J=7.78 Гц, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H), 6.89 (d, J=8.28 Гц, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.59 - 5.67 (m, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.73 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.65 (dd, J=9.91, 7.40 Гц, 1H), 4.01 (d, J=3.26 Гц, 3H), 3.91 (br. s., 1H), 3.07 (q, J=7.78 Гц, 1H), 2.71 - 2.79 (m, 2H), 2.40 - 2.48 (m, 1H), 2.00 (br. s., 1H), 1.89 (br. s., 1H), 1.77 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 2H), 1.63 - 1.71 (m, 3H), 1.56 - 1.60 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.49 (d, J=4.02 Гц, 1H), 1.43 -1.46 (m, 1H), 1.38 - 1.43 (m, 2H), 1.30 - 1.34 (m, 4H), 1.23 (d, J=8.53 Гц, 2H), 1.13 (br. s., 2H), 1.00 (dd, J=14.93, 6.65 Гц, 6H), 0.89 - 0.94 (m, 4H), 0.86 (d, J=2.76 Гц, 3H); MS: MS m/z 821.4 (M++1).
Получение соединения 4056
Соединение 4056 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4056: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9RJ3aS44aR46aS,Z)-2-(4^mm)-пропоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.16 (d, J=8.28 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (td, J=7.65, 1.25 Гц, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.03 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.59 - 5.66 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.78 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.67 (dd, J=10.29, 7.03 Гц, 1H), 3.97 - 4.05 (m, 2H), 3.80 -3.86 (m, 1H), 2.70 - 2.78 (m, 2H), 2.40 - 2.48 (m, 2H), 1.98 (br. s., 1H), 1.83 - 1.92 (m, 1H), 1.77 (dd, J=8.28, 5.52 Гц, 2H), 1.66 (dd, J=9.66, 4.64 Гц, 1H), 1.54 - 1.59 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.41-1.49 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.31 (br. s., 1H), 1.21 - 1.29 (m, 1H), 1.00 (dd, J=12.05, 6.78 Гц, 6H), 0.88 - 0.93 (m, 7H), 0.79 - 0.88 (m, 3H); MS: MS m/z 847.2 (M+-1).
Получение соединения 4057
Соединение 4057 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4057: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.04 (s, 1H), 8.08 - 8.20 (m, 2H), 7.73 (t, J=8.03 Гц, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 5.85 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.16, 6.02 Гц, 1H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.73 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.63 (dd, J=9.91, 6.90 Гц, 1H), 4.00 - 4.09 (m, 4H), 3.89 (d, J=11.04 Гц, 1H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 2.38 - 2.49 (m, 2H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 1.74 - 1.91 (m, 3H), 1.61 - 1.70 (m, 1H), 1.40 - 1.59 (m, 6H), 1.20 -1.38 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.01 (dd, J=10.67, 6.65 Гц, 6H), 0.79 - 0.94 (m, 3H); MS: MS m/z 768.4 (M++1).
Получение соединения 4058
Соединение 4058 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4058: трет-бутил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.09 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.53 Гц, 1H), 8.12 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.74 (t, J=7.53 Гц, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 2H), 5.87 (br. s., 1H), 5.75 (q, J=8.53 Гц, 1H), 5.01 - 5.08 (m, 1H), 4.70 (t, J=8.53 Гц, 1H), 4.51 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.18 (d, J=6.78 Гц, 1H), 4.10 (d, J=8.28 Гц, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.62 -2.78 (m, 2H), 2.49 (dq, J=17.38, 8.93 Гц, 2H), 1.89 - 2.06 (m, 2H), 1.72 (dd, J=8.03, 5.52 Гц, 1H), 1.54 - 1.67 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.37 -1.49 (m, 3H), 1.16 -1.34 (m, 10H), 1.11 (d, J=6.53 Гц, 4H), 0.86 - 0.96 (m, 5H);
MS: MS m/z 766.2 (M+-1).
Получение соединения 4059
Соединение 4059 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4059: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9RJ3aS44aR46aS,Z)-14a-^m(tm)-пропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.19 (dd, J=9.03, 5.52 Гц, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.78 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.10, 5.90 Гц, 1H), 5.02 - 5.09 (m, 1H), 4.74 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.65 (dd, J=10.16, 6.90 Гц, 1H), 3.97 - 4.05 (m, 4H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 2.89 -2.98 (m, 1H), 2.67 - 2.78 (m, 2H), 2.43 (ddd, J=13.87, 10.10, 4.14 Гц, 2H), 1.97 (t, J=12.67 Гц, 1H), 1.81 - 1.92 (m, 2H), 1.79 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.60 (dd, J=9.41, 5.65 Гц, 1H), 1.42 - 1.55 (m, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.28 -1.34 (m, 2H), 1.24 (d, J=13.30 Гц, 1H), 1.07 - 1.20 (m, 2H), 0.98 - 1.07 (m, 9H), 0.84 (t, J=12.05 Гц, 1H); MS:
MS m/z 824.2 (M+-1).
Получение соединения 4060
Соединение 4060 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4060: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.19 (dd, J=9.29, 5.27 Гц, 1H), 7.77 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=5.02 Гц, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.74 (d, J=12.55 Гц, 1H), 4.66 (dd, J=10.04, 6.78 Гц, 1H), 3.98 - 4.05 (m, 4H), 3.82 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.70 - 2.79 (m, 2H), 2.39 -2.48 (m, 2H), 1.97 (d, J=4.52 Гц, 1H), 1.88 (d, J=6.27 Гц, 1H), 1.73 - 1.86 (m, 2H), 1.65 (br. s., 1H), 1.58 (dd,
Соединение 4061 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4061: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкар-бамоил)-2-(4-этокси-7-фторизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.20 (dd, J=9.16, 5.40 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=4.77 Гц, 1H), 4.99 - 5.12 (m, 1H), 4.73 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 1H), 4.24 (q, J=6.94 Гц, 2H), 3.96 - 4.06 (m, 1H), 3.85 (d, J=10.29 Гц, 1H), 2.94 (br. s., 1H), 2.72 (d, J=7.78 Гц, 2H), 2.44 (d, J=9.54 Гц, 2H), 1.98 (br. s., 1H), 1.74 - 1.89 (m, 2H), 1.60 (dd, J=9.29, 5.02 Гц, 1H), 1.41 - 1.56 (m, 5H), 1.29 - 1.38 (m, 1H), 1.26 (br. s., 1H), 1.05 - 1.16 (m, 12H) 0.97 - 1.04 (m, 6H), 0.77 - 0.88 (m, 1H); MS: MS m/z 786.4 (M++1).
Получение соединения 4062
Соединение 4062 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4062: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(цикло-пропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-этокси-7-фторизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.21 (dd, J=9.29, 5.27 Гц, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 5.81 - 5.86 (m, 1H), 5.63 (td, J=10.10, 5.65 Гц, 1H), 5.00 -5.10 (m, 1H), 4.74 (d, J=11.80 Гц, 1H), 4.61 - 4.67 (m, 1H), 4.21 - 4.28 (m, 2H), 3.99 (dd, J=11.42, 3.39 Гц, 1H), 3.81 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.91 - 2.98 (m, 1H), 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.43 (ddd, J=13.87, 10.10, 4.14 Гц, 2H), 1.97 (d, J=4.27 Гц, 1H), 1.83- 1.92 (m, 2H), 1.76- 1.82 (m, 2H), 1.60 (dd, J=9.41, 5.40 Гц, 1H), 1.54 (t, J=6.90 Гц, 3H), 1.44 - 1.51 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.17- 1.33 (m, 2H), 1.07- 1.17 (m, 2H), 0.98 - 1.06 (m, 9H), 0.84 (t, J=11.80 Гц, 1H); MS: MS m/z 840.2 (M++1).
Получение соединения 4063
Соединение 4063 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4063: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло
пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.02 - 8.14 (m, 3H), 7.62 - 7.72 (m, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 6.99 - 7.08 (m, 3H), 6.09 (br. s., 1H), 5.45 - 5.81 (m, 1H), 4.96 - 5.08 (m, 1H), 4.59 - 4.78 (m, 3H), 4.08 - 4.23 (m, 1H), 3.90-3.99 (m, 4H), 2.66 - 2.86 (m, 2H), 2.39 - 2.59 (m, 2H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 1.55 - 1.90 (m, 5H), 1.52 (d, J=5.77 Гц, 4H), 1.40 - 1.48 (m, 2H), 1.34 - 1.39 (m, 7H), 1.26 - 1.32 (m, 4H), 1.18 - 1.24 (m, 5H), 1.12 (d, J=6.02 Гц, 2H), 0.97 - 1.06 (m, 4H), 0.81 - 0.96 (m, 3H); MS: MS m/z 902.8 (M++1).
Получение соединения 4064
Соединение 4064 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4064: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонил-карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.05 - 8.16 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.25 (d, J=2.51 Гц, 1H), 6.99 - 7.10 (m, 3H), 6.08 (br. s., 1H), 5.64 (td, J=10.35, 5.40 Гц, 1H), 5.02 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.80 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.60 - 4.75 (m, 2H), 4.14 (dd, J=11.42, 3.64 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84 - 3.92 (m, 1H), 2.71 - 2.86 (m, 2H), 2.392.59 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 3H), 1.67 (d, J=11.04 Гц, 1H), 1.57 - 1.61 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.43 -1.50 (m, 2H), 1.34 - 1.41 (m, 10H), 1.31 (s, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.01 (dd, J=14.56, 6.78 Гц, 6H), 0.80 - 0.94 (m, 3H); MS: MS m/z 956.9 (M++1).
Получение соединения 4065
Соединение 4065 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4065: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.18 (dd, J=8.41, 1.13 Гц, 1H), 7.78 (dd, J=7.65, 1.13 Гц, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (t, J=7.91 Гц, 1H), 5.83 - 5.86 (m, 1H), 5.57 - 5.68 (m, 1H), 5.01 (t, J=10.16 Гц, 1H), 4.78 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.67 (dd, J=10.29, 7.03 Гц, 1H), 4.01 (dd, J=11.67, 3.39 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.74 - 3.84 (m, 1H), 3.38 (dt, J=3.26, 1.63 Гц, 1H), 3.28 (dt, J=3.33, 1.73 Гц, 1H), 2.68 - 2.80 (m, 2H), 2.45 (ddd, J=13.68, 10.16, 4.02 Гц, 2H), 1.81 - 2.03 (m, 3H), 1.78 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.58 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.53 (s, 2H), 1.41 - 1.51 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.21 -1.32 (m, 1H), 1.00 (dd, J=12.30, 6.78 Гц, 6H), 0.96 (s, 3H), 0.79 - 0.93 (m, 3H); MS: MS m/z 857.1 (M++1).
Получение соединения 4066
Соединение 4066 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4066: да-1,1Д-трифторпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этокси-изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.14 (d, J=9.04 Гц, 2H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.58 -5.67 (m, 1H), 5.02 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.74 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.64 (dd, J=10.16, 7.15 Гц, 1H), 4.50 (quin, J=6.78 Гц, 1H), 4.25 (q, J=7.03 Гц, 2H), 4.03 (dd, J=11.29, 3.26 Гц, 1H), 3.89 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.43 (ddd, J=13.68, 9.91, 4.02 Гц, 2H), 1.92 (d, J=7.53 Гц, 2H), 1.72- 1.85 (m, 2H), 1.66 (d, J=1 1.04 Гц, 1H), 1.49- 1.60 (m, 9H), 1.40- 1.49 (m, 1H), 1.22 - 1.32 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.97 - 1.05 (m, 6H), 0.82 - 0.95 (m, 3H); MS: MS m/z 820.4 (M+-1).
Получение соединения 4067
Соединение 4067 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4067: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9RJ3aS44aR46aS,Z)-2-(4-^mm)-пропилметокси)-7-фторизохинолин-1-илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.24 (dd, J=9.16, 5.40 Гц, 1H), 7.76 (dd, J=9.41, 2.38 Гц, 1H), 7.48 -7.61 (m, 2H), 5.82 (br. s., 1H), 5.61 (br. s., 1H), 4.73 (d, J=12.30 Гц, 1H), 4.61 - 4.67 (m, 1H), 3.94 - 4.06 (m, 3H), 3.81 (d, J=11.04 Гц, 1H), 2.90 (br. s., 1H), 2.65 - 2.80 (m, 2H), 2.44 (br. s., 2H), 1.70 - 2.03 (m, 4H), 1.45 -1.66 (m, 3H), 1.21 - 1.44 (m, 9H), 0.97 - 1.11 (m, 9H), 0.78 - 0.94 (m, 2H), 0.64 - 0.74 (m, 2H), 0.39 - 0.49 (m, 2H); MS: MS m/z 866.2 (M++1).
Получение соединения 4068
Соединение 4068 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4068: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17 (dd, J=9.13, 5.38 Гц, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (dd, J=9.51, 2.50 Гц, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 5.53 - 5.64 (m, 1H), 4.98 (t, J=10.01 Гц, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.64 (dd, J=10.38, 6.88 Гц, 1H), 3.97 - 4.02 (m, 4H), 3.79 (d, J=10.76 Гц, 1H), 2.68 - 2.77 (m, 2H), 2.34 - 2.46 (m, 2H), 1.80 - 2.00 (m, 2H), 1.70 - 1.79 (m, 2H), 1.56 - 1.68 (m, 3H), 1.41 - 1.53 (m, 3H), 1.34 (s, 2H), 1.29 (s, 2H), 1.18 - 1.25 (m, 1H), 0.95 - 1.05 (m, 6H), 0.77 - 0.92 (m, 3H); MS: MS m/z 844.2 (M++1).
Получение соединения 4069
Соединение 4069 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4069: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.04 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.79 (d, J=11.80 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.31 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.62 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.73 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.66 (dd, J=10.16, 6.90 Гц, 1H), 3.99 - 4.06 (m, 4H), 3.83 (dd, J=10.92, 8.16 Гц, 1H), 2.712.79 (m, 2H), 2.37 - 2.50 (m, 2H), 1.72 - 1.83 (m, 2H), 1.56 - 1.70 (m, 3H), 1.44 - 1.55 (m, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.30 - 1.35 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.01 (t, J=7.15 Гц, 6H), 0.82 - 0.93 (m, 2H); MS: MS m/z 844.6 (M++1).
Получение соединения 4070
Соединение 4070 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4070: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкар-
бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.22 (s, 1H), 6.92 (d, J=11.54 Гц, 1H), 6.70 - 6.79 (m, 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.82 (d, J=5.52 Гц, 1H), 4.20 (t, J=10.04 Гц, 1H), 3.75 - 3.91 (m, 2H), 3.22 (d, J=1.51 Гц, 7H), 3.02 -3.07 (m, 1H), 1.89 -1.97 (m, 2H), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.17 (br. s., 1H), 0.89 - 1.09 (m, 3H), 0.74 - 0.87 (m, 2H), 0.72 (s, 3H), 0.58 - 0.67 (m, 2H), 0.35 (s, 9H), 0.20 (dd, J=9.03, 6.78 Гц, 6H), -0.01 - 0.13 (m, 4H); MS: MS m/z 816.2 (M++1).
Получение соединения 4071
Соединение 4071 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4071: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарба-моил)-2-(7-фторизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропаИпирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.00 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.88 - 7.93 (m, 1H), 7.81 (dd, J=9.54, 2.76 Гц, 1H), 7.56 (d, J=2.76 Гц, 1H), 7.36 - 7.39 (m, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=5.77 Гц, 1H), 4.76 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.04 (dd, J=11.67, 3.39 Гц, 1H), 3.85 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.94 (br. s., 1H), 2.72 -2.79 (m, 2H), 2.40 - 2.50 (m, 2H), 1.97 - 2.03 (m, 1H), 1.76 - 1.89 (m, 3H), 1.60 (dd, J=9.41, 5.40 Гц, 1H), 1.431.54 (m, 3H), 1.20 - 1.38 (m, 4H), 1.08 - 1.13 (m, 9H), 1.01 (dd, J=13.30, 6.78 Гц, 6H), 0.89 - 0.96 (m, 1H), 0.81 (s, 1H); MS: MS m/z 742.4 (M++1).
Получение соединения 4072
Соединение 4072 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4072: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фторизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.01 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.92 (dd, J=9.03, 5.27 Гц, 1H), 7.83 (dd, J=9.29, 2.76 Гц, 1H), 7.56 (td, J=8.85, 2.64 Гц, 1H), 7.39 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.92 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.77 (d, J=10.29 Гц, 1H), 4.61 - 4.70 (m, 1H), 4.02 (dd, J=11.67, 3.39 Гц, 1H), 3.81 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.94 (br. s., 1H), 2.68 - 2.81 (m, 2H), 2.37 - 2.50 (m, 2H), 1.74 - 2.00 (m, 4H), 1.60 (dd, J=9.54, 5.27 Гц, 1H), 1.44 - 1.53 (m, 2H), 1.30 - 1.36 (m, 5H), 1.10 (dt, J=9.72, 4.80 Гц, 2H), 0.99 - 1.06 (m, 10H), 0.80 - 0.89 (m, 1H); MS: MS m/z 796.2 (M++1).
Получение соединения 4073
Соединение 4073 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4073: 1-метилциклопропил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфо-нилкарбамоил)-2-(7-фторизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.01 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.92 (dd, J=9.03, 5.27 Гц, 1H), 7.84 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 7.55 (td, J=8.85, 2.64 Гц, 1H), 7.39 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 5.61 (br. s., 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.69 (d, J=12.30 Гц, 1H), 4.57 - 4.64 (m, 1H), 4.09 (dd, J=11.42, 3.64 Гц, 1H), 3.92 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.94 (br. s., 1H), 2.76 (dd, J=14.18, 7.40 Гц, 2H), 2.40 - 2.51 (m, 2H), 1.74 - 2.03 (m, 5H), 1.59 (dd, J=9.41, 5.14 Гц, 1H), 1.49 (br. s., 2H), 1.31 (br. s., 2H), 1.20 (s, 3H), 1.09 (dd, J=9.91, 4.89 Гц, 2H), 1.02 (dd, J=14.93, 6.65 Гц, 7H), 0.86 (t, J=11.92 Гц, 1H), 0.63 - 0.70 (m, 1H), 0.54 (dt, J=11.23, 5.55 Гц, 1H), 0.40 - 0.47 (m, 1H), 0.31 - 0.39 (m, 1H); MS: MS m/z 738.2 (M++1).
Получение соединения 4074
Соединение 4074 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4074: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфо-нилкарбамоил)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.73 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 6.63 (d, J=7.53 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=4.77 Гц, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.56 - 4.70 (m, 2H), 3.98-4.05 (m, 7H), 3.81 -3.90 (m, 1H), 3.07 (q, J=7.28 Гц, 1H), 2.92 (br. s., 1H), 2.65 - 2.78 (m, 2H), 2.42 (br. s., 2H), 1.98 (br. s., 1H), 1.73 - 1.88 (m, 2H), 1.59 (dd, J=9.29, 5.27 Гц, 1H), 1.49 (br. s., 1H), 1.28 - 1.36 (m, 3H), 1.20 - 1.27 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 1.11 (br. s., 1H), 1.01 (dd, J=13.05, 6.78 Гц, 6H), 0.73 - 0.89 (m, 1H); MS: MS m/z 802.8 (M++1). Получение соединения 4075
Соединение 4075 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4075: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-хлор-4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкар-
бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.13 (d, J=9.03 Гц, 1H), 8.07 (d, J=2.01 Гц, 1H), 7.70 (dd, J=8.91, 2.13 Гц, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.66 (d, J=8.53 Гц, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.23, 5.65 Гц, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.60 - 4.76 (m, 2H), 4.24 (q, J=6.86 Гц, 2H), 4.03 (dd, J=11.54, 3.26 Гц, 1H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 2.69 - 2.80 (m, 2H), 2.44 (ddd, J=13.74, 9.98, 4.39 Гц, 2H), 1.98 (br. s., 1H), 1.75 - 1.89 (m, 3H), 1.64 -1.71 (m, 1H), 1.55 - 1.62 (m, 2H), 1.51 - 1.54 (m, 6H), 1.40 - 1.49 (m, 3H), 1.13 - 1.33 (m, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.96 - 1.02 (m, 6H), 0.80 - 0.91 (m, 2H); MS: MS m/z 816.2 (M++1).
Получение соединения 4076
Соединение 4076 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4076: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-хлор-4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.15 (d, J=9.03 Гц, 1H), 8.08 (d, J=2.01 Гц, 1H), 7.72 (dd, J=8.91, 2.13 Гц, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.01 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.66 - 4.78 (m, 2H), 4.25 (q, J=7.03 Гц, 2H), 4.00 (dd, J=11.54, 3.26 Гц, 1H), 3.77 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.74 (dd, J=13.05, 6.78 Гц, 2H), 2.38 - 2.51 (m, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 1H), 1.75 - 1.90 (m, 3H), 1.57 - 1.72 (m, 2H), 1.51 -1.57 (m, 7H), 1.39 - 1.49 (m, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.21 - 1.28 (m, 3H), 1.00 (dd, J=12.92, 6.65 Гц, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.78 - 0.90
(m, 2H); MS: MS m/z 870.2 (M++1).
Получение соединения 4077
Соединение 4077 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4077: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-этил-циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5, 6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопента-децин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.06 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.82 - 8.00 (m, 1H), 7.30 (d, J=6.27 Гц, 1H), 7.23 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.13 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 5.89 (br. s., 1Н) 5.50 - 5.71 (m, 1H),
4.99 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.76 (d, J=11.04 Гц, 1H), 44.05 (dd, J=11.54, 3.51 Гц, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.66 - 2.80 (m, 2H), 2.34 - 2.52 (m, 2H), 2.01 - 2.12 (m, 1H), 1.86 - 2.00 (m, 2H), 1.73 - 1.85 (m, 3H), 1.60 - 1.71 (m, 1H), 1.56 (dd, J=9.41, 5.65 Гц, 1H), 1.43 - 1.52 (m, 2H), 1.35 - 1.43 (m, 4H), 1.19 -1.34 (m, 2H), 0.96 - 1.06 (m, 12H) 0.76 - 0.95 (m, 3H); MS: MS m/z 836.4 (M++1).
Получение соединения 4078
Соединение 4078 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4078: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-трет-бутилфенил)-6-метокси-изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.06 - 8.13 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.53 Гц, 2H), 7.27 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.06 (d, J=9.29 Гц, 1H), 6.11 (br. s., 1H), 5.58 - 5.67 (m, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.59 - 4.74 (m, 2H), 4.19 (d, J=8.28 Гц, 1H), 3.90 - 3.99 (m, 4H), 2.71 - 2.87 (m, 3H), 2.42 - 2.57 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.74 -1.92 (m, 3H), 1.66 (d, J=8.78 Гц, 1H), 1.44 - 1.60 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.27 - 1.37 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.02 (dd, J=13.43, 6.65 Гц, 6H), 0.84 - 0.94 (m, 2H);MS: MS m/z 900.9 (M++1).
Получение соединения 4079
Соединение 4079 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4079: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-трет-бутилфенил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.07 - 8.13 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.53 Гц, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.07 (dd, J=9.03, 2.26 Гц, 1H), 6.09 (br. s., 1H), 5.64 (td, J=10.10, 5.90 Гц, 1H), 5.02 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.69 (dd, J=9.91, 7.15 Гц, 1H), 4.16 (dd, J=11.29, 3.51 Гц, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (dd, J=10.67, 8.41 Гц, 1H), 2.71 - 2.86 (m, 2H), 2.41 - 2.56 (m, 2H), 1.95 - 2.06 (m, 1H), 1.74 - 1.93 (m, 3H), 1.64 -1.70 (m, 1H), 1.58 (dd, J=9.66, 5.65 Гц, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.43 - 1.51 (m, 3H), 1.41 (s, 11H) 1.21 - 1.36 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 1.01 (dd, J=15.69, 6.65 Гц, 6H), 0.85 - 0.92 (m, 3H);MS: MS m/z 952.9 (M+-1).
Получение соединения 4080
Соединение 4080 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4080: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкар-
бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.04 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.09 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 5.79 (br, s., 1H), 5.60 (td, J=10.10, 5.90 Гц, 1H), 4.98 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.52 - 4.68 (m, 2H), 3.96 - 4.03 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.66 - 2.76 (m, 2H), 2.32 - 2.46 (m, 2H),
Соединение 4081 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4081: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.04 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.09 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 5.79 (br, s., 1H), 5.60 (td, J=10.10, 5.90 Гц, 1H), 4.98 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.52 - 4.69 (m, 2H), 3.97 - 4.03 (m, 4H), 3.82 - 3.93 (m, 4H), 2.64 - 2.76 (m, 2H), 2.33 - 2.46 (m, 2H), 1.95 (t, J=13.30 Гц, 1H), 1.70 - 1.88 (m, 3H), 1.60 - 1.68 (m, 1H), 1.52 - 1.56 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.36 - 1.45 (m, 2H), 1.20 - 1.31 (m, 2H), 1.08 - 1.16 (m, 10 H) 0.98 (dd, J=9.91, 6.65 Гц, 6H), 0.79 - 0.89 (m, 3H); MS: MS m/z 852.6 (M++1).
Получение соединения 4082
Соединение 4082 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4082: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17 (dd, J=9.16, 5.40 Гц, 1H), 7.74 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 7.55 -7.57 (m, 1H), 7.49 - 7.54 (m, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.62 (td, J=10.23, 5.65 Гц, 1H), 5.00 (t, J=10.16 Гц, 1H), 4.71 (d, J=11.80 Гц, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.99 - 4.06 (m, 4H), 3.85 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.68 -2.76 (m, 2H), 2.40 - 2.49 (m, 2H), 1.91 - 2.02 (m, 1H), 1.77 - 1.89 (m, 2H), 1.62 - 1.74 (m, 3H), 1.57 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.43 - 1.53 (m, 2H), 1.17- 1.35 (m,3H) 1.12 (s, 9H), 1.01 (dd, J=14.05, 6.78 Гц, 6H), 0.800.92 (m, 1H); MS: MS m/z 804.4 (M++1). Получение соединения 4083
Соединение 4083 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4083: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.19 (dd, J=9.03, 5.27 Гц, 1H), 7.76 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 7.47
7.59 (m, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 5.59 (br. s., 1H), 4.68 - 4.76 (m, 1H), 4.55 - 4.66 (m, 2H), 3.98 - 4.05 (m, 4H),
3.82 (d, J=11.04 Гц, 1H), 2.73 (dd, J=14.05, 6.78 Гц, 1H), 2.34 - 2.50 (m, 2H), 2.06 (s, 2H), 1.97 (t, J=14.05 Гц, 1H), 1.78 - 1.90 (m, 2H), 1.61 - 1.75 (m, 2H), 1.57 (dd, J=9.41, 5.40 Гц, 1H), 1.48 (br. s., 3H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 2H), 1.12 - 1.28 (m, 3H), 0.97 - 1.07 (m, 9H), 0.79 - 0.95 (m, 1H); MS: MS m/z 859.2 (M++1). Получение соединения 4084
Соединение 4084 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4084: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.73 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 2H), 5.82 (br. s., 1H), 5.62 (td, J=10.23, 5.90 Гц, 1H), 4.96 - 5.05 (m, 1H), 4.79 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.48 - 4.70 (m, 3H), 3.97 - 4.06 (m, 7H), 3.81 - 3.90 (m, 1H), 2.64 - 2.76 (m, 2H), 2.42 (ddd, J=13.99, 10.10, 4.52 Гц, 2H), 1.97 (t, J=12.80 Гц, 1H), 1.76 - 1.90 (m, 2H), 1.62 - 1.75 (m, 2H), 1.55 -1.61 (m, 1H), 1.45 - 1.53 (m, 1H), 1.39 (dt, J=6.96, 3.67 Гц, 1H), 1.30 - 1.35 (m, 1H), 1.20 -1.29 (m, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.01 (dd, J=13.05, 6.53 Гц, 6H), 0.84 (t, J=12.30 Гц, 1H); MS: MS m/z 834.4 (M++1).
Получение соединения 4085
Соединение 4085 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4085: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.39 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.39 (d, J=2.51 Гц, 2H), 6.65 (d, J=8.78 Гц, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.23, 5.65 Гц, 1H), 5.02 (t, J=9.66 Гц, 1H), 4.69 (d, J=11.80 Гц, 1H), 4.61 (dd, J=10.04, 7.28 Гц, 1H), 4.08 (dd, J=11.92, 3.39 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 - 3.87 (m, 1H), 2.66 - 2.76 (m, 2H), 2.39 - 2.52 (m, 2H), 1.99 (br. s., 1H), 1.86 (d, J=6.53 Гц, 1H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.52 Гц, 2H), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 1.59 (dd, J=9.41, 5.65 Гц, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.40 - 1.50 (m, 3H), 1.31 (s, 2H), 1.21 -1.28 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.95 - 1.04 (m, 6H), 0.77 - 0.91 (m, 1H); MS: MS m/z 768.1 (M+-1).
Получение соединения 4086
Соединение 4086 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4086: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,
15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.26 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.33 (d, J=2.76 Гц, 1H), 7.27 (dd, J=9.03, 2.76 Гц, 1H), 6.70 (d, J=8.78 Гц, 1H), 5.92 (br. s., 1H), 5.64 (s, 1H), 4.97 - 5.06 (m, 1H), 4.72 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.59 - 4.65 (m, 1H), 4.10 (d, J=11.54 Гц, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81 - 3.87 (m, 1H), 2.70 (d, J=7.03 Гц, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.99 (br. s., 1H), 1.87 (br. s., 1H), 1.74 - 1.82 (m, 2H), 1.67 (d, J=12.05 Гц, 1H), 1.59 (dd, J=9.66, 5.65 Гц, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.48 (br. s., 1H), 1.38 - 1.46 (m, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.22 (br. s., 1H), 1.15 (s, 9H), 0.99 (dd, J=19.83, 6.53 Гц, 6H), 0.90 (br. s., 1H); MS: MS m/z 769,4 (М++1).
Получение соединения 4087
Соединение 4087 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4087: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-метокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.07 (s, 1H), 8.22 - 8.26 (m, 2H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 7.18 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 7.01 - 7.06 (m, 2H), 5.94 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=5.27 Гц, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.78 - 4.84 (m, 1H), 4.67 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.81 - 3.90 (m, 4H), 2.71 - 2.83 (m, 2H), 2.47 (ddd, J=13.80, 10.04Гц, 2H), 1.93 - 2.06 (m, 1H), 1.75 - 1.92 (m, 3H), 1.63 - 1.72 (m, 1H), 1.52 - 1.61 (m, 5H), 1.38 - 1.50 (m, 3H), 1.31 (s, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.01 (dd, J=8.66, 6.90 Гц, 5H), 0.79-0.94 (m, 2H); MS: MS m/z
875.5 (M++1).
Получение соединения 4088
Соединение 4088 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4088: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.08 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.85 - 7.93 (m, 1H), 7.25 - 7.35 (m, 2H), 5.90 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=5.77 Гц, 1H), 4.72 - 4.81 (m, 2H), 4.59 - 4.66 (m, 2H), 4.09 (d, J=3.51 Гц, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (d, J=11.04 Гц, 1H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.34 - 2.53 (m, 2H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.82 - 1.92 (m, 1H), 1.64 - 1.82 (m, 4H), 1.59 (dd, J=9.54, 5.77 Гц, 1H), 1.41 - 1.54 (m, 2H), 1.16 - 1.33 (m, 11H) 0.95 - 1.07 (m, 4H), 0.77 - 0.93 (m, 2H); MS: MS m/z 841.2 (M++1).
Получение соединения 4089
Соединение 4089 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4089: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропилсуль-фонилкарбамоил)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.07 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 - 7.93 (m, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 2H), 5.92 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.42, 5.77 Гц, 1H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.65 - 4.74 (m, 1Н), 4.55 - 4.64 (m, 1H), 4.10 (dd, J=11.80, 3.76 Гц, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.84 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.34 - 2.54 (m, 2H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.78 - 1.91 (m, 2H), 1.63 - 1.78 (m, 4H), 1.59 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.42- 1.55 (m, 2H), 1.19 - 1.39 (m, 5H), 1.15 (s, 10H), 0.94 - 1.07 (m, 3H), 0.78 - 0.93 (m, 2H); MS: MS m/z 787.2 (M++1).
Получение соединения 4090
Соединение 4090 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4090: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-N-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-(1-(трифторметил)циклопропанкарбокс-амидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.99 (s, 1H), 7.94 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.77 (d, J=11.80 Гц, 1H), 7.58 (d, J=7.78 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.03 Гц, 1H), 7.31 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.02 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.77 - 4.82 (m, 2H), 4.48 - 4.66 (m, 3H), 4.25 (dd, J=10.92, 8.41 Гц, 1H), 4.02 - 4.09 (m, 4H), 2.71 (d, J=9.03 Гц, 2H), 2.39 - 2.49 (m, 2H), 2.01 (d, J=4.77 Гц, 2H), 1.81 - 1.89 (m, 1H), 1.64 - 1.75 (m, 3H), 1.46 - 1.61 (m, 3H), 1.17 -1.35 (m, 4H), 1.08 - 1.16 (m, 3H), 1.02 (dd, J=16.06, 6.78 Гц, 4H), 0.83 -0.98 (m, 1H); MS: MS m/z 840.2 (M++1).
Получение соединения 4091
Соединение 4091 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4091: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-N-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропан-амидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.98 (s, 1H), 7.94 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.78 (d, J=11.80 Гц, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.31 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.64 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.02 (t, J=10.16 Гц, 1H), 4.77 - 4.82 (m, 2H), 4.49 - 4.70 (m, 4H), 4.27 (dd, J=10.79, 8.28 Гц, 1H), 4.00 - 4.10 (m, 5H), 3.43 (s, 1H), 3.28 (dt, J=3.26, 1.63 Гц, 1H), 2.73 (d, J=9.54 Гц, 3H), 2.38 - 2.50 (m, 3H), 1.94 - 2.14 (m, 2H), 1.81 - 1.90 (m, 1H), 1.64 - 1.76 (m, 4H), 1.49 - 1.60 (m, 2H), 1.17 - 1.34 (m, 5H), 0.96 - 1.08 (m, 2H), 0.88 (d, J=11.04 Гц, 1H); MS: MS m/z 842.2 (M++1).
Получение соединения 4092
Соединение 4092 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4092: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(дифторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.94 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.83 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.39 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.30 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.25 (d, J=7.28 Гц, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.70 (br. s., 1H), 5.03 -5.20 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.66 - 4.73 (m, 1H), 4.52 (d, J=11.80 Гц, 1H), 4.06 - 4.22 (m, 2H), 4.00 - 4.05 (m, 3H), 3.66 (br. s., 1H), 3.28 (br. s., 1H), 2.63 - 2.78 (m, 1H), 2.48 (br. s., 1H), 2.01 (s, 2H), 1.54 - 1.76 (m, 5H), 1.43 - 1.53 (m, 5H), 1.21 - 1.42 (m, 9H), 1.12 (d, J=6.78 Гц, 1H), 1.03 (d, J=7.28 Гц, 1H), 0.93 (d, J=7.03 Гц, 3H); MS: MS m/z 875.0 (M+-1).
Получение соединения 4093
Соединение 4093 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4093: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(дифторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.95 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.79 (d, J=11.80 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.30 (d, J=6.02 Гц, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.61 (d, J=6.27 Гц, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.58 -4.74 (m, 2H), 3.97 - 4.07 (m, 4H), 3.79 - 3.87 (m, 1H), 3.29 (d, J=1.51 Гц, 1H), 2.63 - 2.79 (m, 2H), 2.34 - 2.52 (m, 2H), 1.91 - 2.04 (m, 1H), 1.78 - 1.90 (m, 2H), 1.74 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 2H), 1.60 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 2H), 1.49 (d, J=13.30 Гц, 2H), 1.22 - 1.42 (m, 6H), 1.13 (s, 3H), 1.01 (dd, J=9.29, 6.78 Гц, 5H), 0.77 - 0.95 (m, 3H);
MS: MS m/z 874.9 (M+-1).
Получение соединения 4094
Соединение 4094 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4094: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(дифторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.78 (d, J=11.80 Гц, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 5.81 (br. s., 1H), 5.69 (br. s., 1H), 5.04 - 5.21 (m, 1H), 4.65 - 4.71 (m, 1H), 4.48 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.14 (d, J=6.53 Гц, 1H), 4.00 -4.10 (m, 8H), 2.63 - 2.73 (m, 2H), 2.45 (br. s., 2H), 2.01 (s, 2H), 1.70 (d, J=7.28 Гц, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.29 -1.40 (m, 10H), 1.18 - 1.28 (m, 4H), 1.12 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.93 (d, J=6.78 Гц, 3H); MS: MS m/z 905.0 (M+-1).
Получение соединения 4095
Соединение 4095 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4095: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(дифторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.75 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 5.81 (br. s., 1H), 5.56 -5.66 (m, 1H), 5.00 - 5.19 (m, 1H), 4.57 - 4.71 (m, 2H), 3.96 - 4.07 (m, 7H), 3.82 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.28 (br. s., 1H), 2.72 (dd, J=12.92, 7.40 Гц, 2H), 2.35 - 2.48 (m, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.77 - 1.91 (m, 2H), 1.73 (dd, J=8.28, 5.52 Гц, 2H), 1.60 (d, J=9.29 Гц, 2H), 1.49 (d, J=11.54 Гц, 2H), 1.30 - 1.44 (m, 7H), 1.26 (d, J=9.54 Гц, 2H), 1.14 (s, 3H), 1.01 (dd, J=10.67, 6.65 Гц, 4H), 0.77 - 0.95 (m, 1H); MS: MS m/z 906.6 (M++1).
Получение соединения 4096
Соединение 4096 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4096: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-N-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-(2-(трифторметил)бензамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.02 (s, 1H), 8.78 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.92 (d, J=5.77 Гц, 2Н), 7.82 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.68 (dd, J=5.52, 3.76 Гц, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 7.25 - 7.36 (m, 3H) 5.99 (br. s., 1H), 5.59 - 5.67 (m, 1H), 5.00 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.61 - 4.73 (m, 3H), 4.44 - 4.55 (m, 2H), 4.19 (dd, J=11.42, 3.64 Гц, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.29 (dd, J=3.26, 1.51 Гц, 1H), 2.68 - 2.80 (m, 3H), 2.47 (ddd, J=14.05, 10.04, 4.27 Гц, 2H), 1.95 - 2.15 (m, 2H), 1.90 (dd, J=13.93, 5.65 Гц, 1H), 1.63 - 1.77 (m, 3H), 1.47 - 1.62 (m, 2H), 1.16 - 1.36 (m, 3H), 1.07 (dd, J=9.54, 6.53 Гц, 4H), 0.94 (t, J=12.30 Гц, 1H); MS: MS m/z 876.4 (M++1).
Получение соединения 4097
Соединение 4097 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4097: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2,4-дифторбензамидо)-2-(7-фтор-6-метокси-изохинолин-1-илокси)-N-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.13 - 8.19 (m, 1H), 7.94 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.81 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.41 (q, J=8.03 Гц, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 5.62 (td, J=9.98, 6.15 Гц, 1H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.79 (dd, J=11.42, 6.90 Гц, 2H), 4.59 - 4.66 (m, 2H), 4.38 - 4.44 (m, 1H), 4.10 (dd, J=11.54, 3.26 Гц, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.28 (dt, J=3.26, 1.63 Гц, 1H), 2.65 - 2.80 (m, 3H), 2.46 (ddd, J=13.80, 10.04, 4.02 Гц, 3H), 1.96 - 2.13 (m, 2H), 1.82- 1.90 (m, 1H), 1.64- 1.75 (m, 3H), 1.46 - 1.60 (m, 3H), 1.17 - 1.34 (m, 3H), 1.06 (dd, J=6.40, 5.40 Гц, 6H), 0.93 (s, 1H); MS: MS m/z 842.2 (M+-1).
Получение соединения 4099
Соединение 4099 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4099: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-фтор-хиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.97 (dd, J=9.03, 5.52 Гц, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 - 7.72 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.28 Гц, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.02 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.73 - 4.81 (m, 2H), 4.63 (dd, J=9.79, 7.28 Гц, 1H), 4.07 (dd, J=11.92, 3.39 Гц, 1H), 3.79 (dd, J=10.67, 8.16 Гц, 1H), 3.25 - 3.29 (m, 2H), 2.66 - 2.77 (m, 2H), 2.35 - 2.53 (m, 2H), 1.98 (br. s., 1H), 1.88 (d, J=5.77 Гц, 1H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 2H), 1.63 - 1.72 (m, 1H), 1.59 (dd, J=8.78, 6.53 Гц, 1H), 1.39 - 1.55 (m, 7H), 1.17 - 1.36 (m, 8H), 0.94 - 1.05 (m, 3H), 0.79 - 0.93 (m, 1H); MS: MS m/z 811.4 (M++1).
Получение соединения 4100
Соединение 4100 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4100: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(6-метоксихинолин-3-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.37 (d, J=2.76 Гц, 1H), 7.84 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.75 (d, J=2.76 Гц, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 5.62 (br. s., 1H), 5.39 (br. s., 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.71 (d, J=12.30 Гц, 1H), 4.57 -4.63 (m, 1H), 4.02 - 4.12 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.70 (d, J=6.27 Гц, 2H), 2.44 (d, J=10.29 Гц, 2H), 1.95 - 2.07 (m, 2H), 1.76 (d, J=7.53 Гц, 1H), 1.50 - 1.62 (m, 8H), 1.43 (d, J=10.79 Гц, 2H), 1.30 - 1.38 (m, 5H), 1.13 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.88 - 0.95 (m, 3H), 0.82 (t, J=7.53 Гц, 3H), MS: MS m/z 836.93 (M++1).
Получение соединения 4101
Соединение 4101 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4101: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.04 (s, 1Н), 7.71 - 7.82 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.53 Гц, 1H), 5.83 - 5.88 (m, 1H), 5.63 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.61 - 4.73 (m, 2H), 4.01 - 4.09 (m, 4H), 3.91 - 4.01 (m, 4H), 3.82 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.03 - 3.13 (m, 4H), 2.67 - 2.79 (m, 2H), 2.36 - 2.49 (m, 2H), 1.87 - 2.02 (m, 2H), 1.71 - 1.86 (m, 2H), 1.61 - 1.70 (m, 1H), 1.48 - 1.61 (m, 5H), 1.35 - 1.47 (m, 5H), 1.19 - 1.34 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.01 (t, J=6.40 Гц, 6H), 0.79 - 0.95 (m, 3H); MS: MS m/z 926.4 (M++1).
Получение соединения 4102
Соединение 4102 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4102: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этокси-изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.09 (dd, J=17.19, 8.16 Гц, 2H), 7.75 - 7.83 (m, 2H), 7.59 - 7.66 (m, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.72 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.38 (t, J=8.53 Гц, 1H), 4.21 (d, J=7.28 Гц, 2H), 4.13 (br. s., 1H), 3.90 -3.98 (m, 1H), 2.43 - 2.48 (m, 1H), 1.92 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 2H), 1.39 - 1.54 (m, 10 H) 1.34 (br. s., 5H), 1.25 (br. s., 4H), 1.02 - 1.11 (m, 4H), 0.82 - 0.96 (m, 10 H) 0.76 (d, J=9.29 Гц, 1H); MS: MS m/z 838.6 (M++1).
Получение соединения 4103
Соединение 4103 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4103: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-гидроксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 11.04 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.29 Гц, 2H), 7.71-7.85 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.03 Гц, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.71 - 5.78 (m, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.49 - 5.58 (m, 1H), 5.48 - 5.58 (m, 1H), 4.96 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.47 - 4.56 (m, 2H), 3.86 - 3.93 (m, 1H), 3.71 (dd, J=10.54, 8.28 Гц, 1H), 2.56 - 2.75 (m, 2H), 2.23 - 2.40 (m, 2H), 1.76 - 1.95 (m, 2H), 1.60 - 1.75 (m, 2H), 1.39 - 1.58 (m, 6H), 1.22 - 1.38 (m, 5H), 1.04 - 1.21 (m, 4H), 0.91 (dd, J=17.44, 6.90 Гц, 6H), 0.75 (t, J=12.17 Гц, 1H); MS:
MS m/z 808.5 (M++1).
Получение соединения 4104
Соединение 4104 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4104: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этокси-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
4.76 - 4.82 (m, 1H), 4.71 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.59 - 4.67 (m, 2H), 4.24 (q, J=6.86 Гц, 2H), 4.01 (dd, J=11.54, 3.51 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.81 - 3.88 (m, 1H), 3.28 (dt, J=3.39, 1.57 Гц, 1H), 2.67 - 2.75 (m, 2H), 2.37 - 2.48 (m, 2H), 1.86 - 2.03 (m, 2H), 1.77 - 1.85 (m, 1H), 1.64 - 1.76 (m, 3H), 1.44 - 1.63 (m, 5H), 1.35 - 1.43 (m, 3H), 1.17 - 1.34 (m, 3H), 0.96 - 1.07 (m, 9H), 0.83 (t, J=11.67 Гц, 1H); MS: MS m/z 884.5 (M++1). Получение соединения 4105
Соединение 4105 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4105: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этокси-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.07 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.13 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.58 - 5.66 (m, 1H), 5.00 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.79 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.64 - 4.71 (m, 1H), 4.56 - 4.63 (m, 1H), 4.52 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.23 (q, J=7.03 Гц, 2H), 4.03 (dd, J=11.54, 3.51 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 - 3.92 (m, 1H), 3.29 (d, J=1.76 Гц, 1H), 2.67 - 2.76 (m, 2H), 2.37 -2.48 (m, 2H), 1.97 (br. s., 1H), 1.77 - 1.92 (m, 2H), 1.62 - 1.76 (m, 3H), 1.47 - 1.60 (m, 6H), 1.30 - 1.46 (m, 1H), 1.11 - 1.29 (m, 9H), 1.01 (dd, J=13.93, 6.65 Гц, 6H), 0.84 (t, J=11.54 Гц, 3H); MS: MS m/z 830.2 (M++1). Получение соединения 4106
Соединение 4106 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4106: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-метокси-4-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-илокси)карбонилокси)изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропаИпирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.16 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.78 Гц, 1H), 7.21 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 7.05 (d, J=2.51 Гц, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.02 (t, J=10.16 Гц, 1H), 4.76 - 4.82 (m, 3H), 4.64 - 4.70 (m, 1H), 4.03 (d, J=7.78 Гц, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.80 - 3.87 (m, 1H), 3.28 (br. s., 2H), 2.69 - 2.81 (m, 3H), 2.40 - 2.50 (m, 2H), 1.98 (br. s., 1H), 1.86 - 1.93 (m, 1H), 1.76 - 1.86 (m, 5H), 1.67 (d, J=9.29 Гц, 1H), 1.50 - 1.61 (m, 4H), 1.40 - 1.49 (m, 3H), 1.29 - 1.40 (m, 3H), 1.26 (br. s., 1H), 0.96 - 1.06 (m, 6H), 0.86 - 0.95 (m, 2H), 0.79 - 0.86 (m, 1H); MS: MS m/z 992.6 (M++1).
Получение соединения 4107
Соединение 107: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фтор-метил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метокси-3-метилхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.78 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 5.88 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.10, 5.90 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.89 - 4.94 (m, 2H), 4.77 - 4.82 (m, 1 Н) 4.71 (s, 1H), 4.60 -4.68 (m, 1H), 4.04 (dd, J=11.67, 3.39 Гц, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.74 - 3.80 (m, 1H), 3.37 - 3.44 (m, 2H), 3.28 (dt, J=3.26, 1.63 Гц, 1H), 2.70 (q, J=9.20 Гц, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.39 - 2.52 (m, 2H), 1.96 (br. s., 1H), 1.81 (dd, J=13.30, 5.52 Гц, 1H), 1.64 - 1.76 (m, 3H), 1.59 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.48 (br. s., 2H), 1.16 - 1.34 (m, 9H), 1.00 (dd, J=19.32, 6.78 Гц, 5H), 0.79 - 0.88 (m, 1H); MS: MS m/z 855.5 (M++1).
Получение соединения 4108
Соединение 4108 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4108: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фтор-метил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метокси-3-метилхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.08 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.21 - 7.33 (m, 2H), 5.91 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=5.02 Гц, 1H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.92 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.77 (dd, J=18.57, 11.29 Гц, 2H), 4.64 (d, J=10.29 Гц, 2H), 4.52 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.06 (d, J=12.05 Гц, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.77 (d, J=10.54 Гц, 1H), 2.64 - 2.77 (m, 2H), 2.35 - 2.58 (m, 7H), 1.96 (br. s., 1H), 1.77 - 1.90 (m, 1H), 1.63 - 1.76 (m, 2H), 1.59 (d, J=8.03 Гц, 2H), 1.49 (br. s.,2H) 1.16 - 1.42 (m, 9H), 1.01 (dd, J=18.70, 6.15 Гц, 3H), 0.84 (t, J=12.80 Гц, 1H); MS: MS m/z 855.5 (M++1).
Получение соединения 4109
Соединение 4109 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4109: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-метокси-3-метилхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкар-
бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.78 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.30 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.23 (dd, J=9.29, 2.76 Гц, 1H), 6.66 (d, J=7.28 Гц, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 5.59 - 5.67 (m, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.90 - 4.97 (m, 2H), 4.70 - 4.81 (m, 2H), 4.60 - 4.67 (m, 1H), 4.08 (d, J=8.28 Гц, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 3.29 (dd, J=3.26, 1.51 Гц, 2H), 2.67 - 2.78 (m, 2H), 2.41 - 2.58 (m, 5H), 1.98 (br. s., 1H), 1.75 - 1.90 (m, 3H), 1.64 - 1.74 (m, 1H), 1.58 (dd, J=9.54, 5.77 Гц, 1H), 1.41 - 1.56 (m, 4H), 1.21 - 1.38 (m, 3H), 1.08 - 1.21 (m, 7H), 1.00 (dd, J=14.43, 6.65 Гц, 2H), 0.80 - 0.92 (m, 1H); MS: MS m/z 783.5 (M++1).
Получение соединения 4110
Соединение 4110 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4110: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.11 - 8.20 (m, 2H), 7.72 - 7.77 (m, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 5.58 (td, J=10.35, 5.14 Гц, 1H), 5.36 - 5.43 (m, 1H), 4.71 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.52 - 4.63 (m, 2H), 4.39 (d, J=12.30 Гц, 1H), 3.98 - 4.05 (m, 2H), 3.84 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.28 (br. s., 1H), 2.70 (dd, J=13.80, 7.28 Гц, 1H), 2.60 (q, J=9.37 Гц, 1H), 2.35 - 2.53 (m, 2H), 1.82 - 1.97 (m, 3H), 1.66 - 1.74 (m, 2H), 1.35 - 1.46 (m, 9H), 1.15 - 1.34 (m, 4H), 1.05 - 1.14 (m, 1H), 0.94 - 1.05 (m, 7H), 0.73 - 0.83 (m, 3H); MS: MS m/z 838.2
(M++1).
Получение соединения 4111
Соединение 4111 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4111: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.10 - 8.22 (m, 2H), 7.75 (t, J=7.65 Гц, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 5.65 - 5.74 (m, 1H), 5.36 (t, J=9.54 Гц, 1H), 4.73 (t, J=8.16 Гц, 1H), 4.48 -4.56 (m, 2H), 4.36 - 4.43 (m, 1H), 4.07 - 4.18 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.63 - 2.72 (m, 1H), 2.49 -2.58 (m, 2H), 2.39 (q, J=9.03 Гц, 1H), 1.89-2.09 (m, 3H), 1.55 - 1.73 (m, 3H), 1.36 - 1.49 (m, 7H), 1.15 - 1.33 (m, 7H), 0.97 - 1.14 (m, 5H), 0.90 (d, J=6.78 Гц, 3H); MS: MS m/z 838.2 (M++1).
Получение соединения 4112
Соединение 4112 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4112: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(1-(гидроксиметил)циклопропил-сульфонил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.10 - 8.26 (m, 2H), 7.77 (ddd, J=8.28, 7.03, 1.25 Гц, 1H), 7.57 - 7.67 (m, 2H), 5.88 (d, J=2.26 Гц, 1H), 5.58 (td, J=10.60, 4.89 Гц, 1H), 5.38 (t, J=10.29 Гц, 1H), 4.52 - 4.64 (m, 2H), 4.35 (d, J=12.30 Гц, 1H), 4.10 - 4.21 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.36 -3.43 (m, 1H), 2.41 - 2.71 (m, 4H), 1.77 - 2.03 (m, 5H), 1.71 (ddd, J=17.00, 9.22, 5.14 Гц, 3H), 1.36 - 1.51 (m, 3H), 1.14 - 1.34 (m, 3H), 0.98 - 1.12 (m, 7H), 0.79 - 0.91 (m, 1H); MS: MS m/z 684.5 (M++1).
Соединение 4113 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4113: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(1-(гидроксиметил)циклопропил-сульфонил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.15 (t, J=7.78 Гц, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 1H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 5.88 (br. s., 1H), 5.75 - 5.83 (m, 1H), 5.32 (t, J=9.66 Гц, 1H), 4.74 - 4.81 (m, 1H), 4.49 - 4.55 (m, 1H), 4.37 - 4.43 (m, 1H), 4.11 - 4.23 (m, 2H), 3.97 - 4.05 (m, 4H), 3.29 (d, J=1.51 Гц, 1H), 2.65 - 2.79 (m, 2H), 2.49 -2.58 (m, 1H), 2.28 (q, J=8.45 Гц, 1H), 1.87 - 1.99 (m, 4H), 1.59 - 1.73 (m, 3H), 1.34 - 1.46 (m, 4H), 1.25 - 1.33 (m, 4H), 1.14 - 1.24 (m, 2H), 1.01 - 1.13 (m, 2H), 0.87 - 1.00 (m, 3H); MS: MS m/z 684.5 (M++1).
Получение соединения 4114
Соединение 4114 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4114: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(гидроксиметил)циклопропил-сульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
Получение соединения 4113
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.09 - 8.21 (m, 2H), 7.73 (t, J=7.65 Гц, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.58 (td, J=10.29, 5.02 Гц, 1H), 5.39 (t, J=10.16 Гц, 1H), 4.67 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.50 - 4.61 (m, 2H), 4.38 (d, J=12.55 Гц, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 5H), 3.90 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.79 - 3.93 (m, 2H), 3.06 (q, J=7.28 Гц, 1H), 2.57 - 2.74 (m, 2H), 2.35 - 2.53 (m, 2H), 1.78 - 2.00 (m, 3H), 1.69 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 2H), 1.37 - 1.51 (m, 4H), 1.22 - 1.36 (m, 3H), 1.06 -1.21 (m, 9H), 0.94 - 1.05 (m, 5H), 0.74 - 0.84 (m, 1H); MS: MS
m/z 784.5 (M++1).
Получение соединения 4115
Соединение 4115 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4115: трет-бутил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(гидроксиметил)цикло-пропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
илкарбамат.
Соединение 4116 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4015.
Соединение 4116: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-N-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-пиваламидо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14а-кар-
боксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.98 (s, 1H), 7.72 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.22 (d, J=9.54 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.60 - 5.68 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.89 -4.95 (m, 2H), 4.76 - 4.82 (m, 2H), 4.49 - 4.67 (m, 3H), 4.27 (dd, J=11.04, 8.78 Гц, 1H), 4.01 -4.08 (m, 7H), 3.25 - 3.30 (m, 2H), 2.67 -2.78 (m, 2H), 2.37 - 2.47 (m, 2H), 2.02 (br. s., 2H), 1.79 - 1.88 (m, 1H), 1.65 - 1.76 (m, 3H), 1.45 - 1.62 (m, 3H), 1.16 - 1.34 (m, 4H), 0.94 - 1.07 (m, 9H), 0.83 - 0.91 (m, 2H); MS: MS m/z 818.4 (M++1).
Получение соединения 4117
Соединение 4117 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4117: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-N-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-(2,4,6-трифторбензамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.97 - 9.04 (m, 2H), 7.75 (d, J=11.80 Гц, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 6.87 (dd, J=9.03, 7.53 Гц, 2H), 5.87 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.16, 6.02 Гц, 1H), 4.95 -5.04 (m, 2H), 4.64 - 4.73 (m, 2H), 4.42 - 4.63 (m, 4H), 4.13 (dd, J=11.54, 3.76 Гц, 1H), 4.01 (s, 6H), 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.37 - 2.47 (m, 2H), 1.97 - 2.12 (m, 2H), 1.82 - 1.90 (m, 1H), 1.64 -1.74 (m, 3H), 1.45 - 1.60 (m, 4H), 1.18 - 1.33 (m, 4H), 1.07 (t, J=6.53 Гц, 6H), 0.87 - 0.96 (m, 1H); MS: MS m/z 893.2 (M++1).
Получение соединения 4118
Соединение 4118 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4118: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2,4-дифторбензамидо)-2-(7-фтор-4,6-диметок-сиизохинолин-1-илокси)-N-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 6.90 - 7.02 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.63 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.02 (t, J=10.29 Гц, 1H), 4.72 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.59 - 4.68 (m, 2H), 4.38 - 4.45 (m, 1H), 4.00 - 4.10 (m, 8H), 3.25 -3.30 (m, 1H), 2.67 - 2.78 (m, 3H), 2.39 - 2.48 (m, 2H), 2.05 (d, J=13.30 Гц, 2H), 1.86 (s, 1H), 1.67 - 1.75 (m, 3H), 1.48 - 1.61 (m, 3H), 1.15 - 1.34 (m, 4H), 1.05 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.92 (t, J=11.04 Гц, 1H); MS: MS m/z 872.2 (M+-1).
Получение соединения 4119
Соединение 4119 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4119: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-N-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-(1-(трифторметил)циклопропан-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=5.27 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.77 - 4.82 (m, 1H), 4.48 -4.65 (m, 3H), 4.24 (dd, J=11.04, 8.28 Гц, 1H), 4.00 - 4.07 (m, 7H), 3.28 (dt, J=3.26, 1.63 Гц, 2H), 2.66 - 2.75 (m, 2H), 2.37 - 2.47 (m, 2H), 2.03 (d, J=9.29 Гц, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.65 - 1.76 (m, 3H), 1.49 - 1.60 (m, 3H), 1.19 - 1.36 (m, 4H), 1.09 - 1.16 (m, 3H), 1.02 (dd, J=18.57, 6.78 Гц, 3H), 0.86 - 0.95 (m, 2H); MS: MS m/z 870.4 (M++1).
Получение соединения 4120
Соединение 4120 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4120: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.12 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=9.29, 2.51 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.57 - 5.66 (m, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.50 -4.75 (m, 6H), 3.94 - 4.05 (m, 8H), 3.83 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.28 (br. s., 1H), 3.06 - 3.17 (m, 4H), 2.66 - 2.77 (m, 2H), 2.44 (ddd, J=13.80, 9.79, 4.27 Гц, 3H), 1.78 - 2.03 (m, 3H), 1.63 - 1.76 (m, 2H), 1.57 (dd, J=9.41, 5.40 Гц, 1H), 1.49 (d, J=7.03 Гц, 2H), 1.14 - 1.41 (m, 6H), 0.96 -1.07 (m, 7H), 0.84 (t, J=12.42 Гц, 1H); MS: MS m/z 923.5 (M+-1).
Получение соединения 4121
Соединение 4121 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4121: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-метокси-4-(4-(метилсульфонил) пиперазин-1-ил)изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.13 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.13 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 5.82 - 5.88 (m, 1H), 5.58 - 5.67 (m, 1H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 2H), 4.72 (d, J=11.80 Гц, 1H), 4.62 (d, J=3.01 Гц, 1H), 4.04 (d, J=7.53 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.75 (d, J=8.78 Гц, 3H), 2.39 - 2.47 (m, 2H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 1.74 - 1.89 (m, 3H), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 1.55 - 1.59 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.40 - 1.49 (m, 3H), 1.25 - 1.32 (m, 2H), 1.15 (s, 10H), 0.99 - 1.04 (m, 8H), 0.83 - 0.92 (m, 5H). MS: MS m/z 931.14 (M++1).
Получение соединения 4122
Соединение 4122 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4122: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.72 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.51 -7.58 (m, 2H), 6.66 (d, J=8.28 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.61 (br. s., 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.55 - 4.71 (m, 2H), 3.93 - 4.06 (m, 8H), 3.78 - 3.89 (m, 2H), 2.63 - 2.76 (m, 2H), 2.34 - 2.49 (m, 2H), 1.97 (br. s., 1H), 1.76 - 1.90 (m, 2H), 1.72 (dd, J=8.03, 5.52 Гц, 1H), 1.54 - 1.63 (m, 2H), 1.49 (d, J=12.30 Гц, 3H), 1.39 (s, 1H), 1.23 - 1.36 (m, 3H), 1.07 - 1.21 (m, 9H), 1.01 (dd, J=13.43, 6.65 Гц, 7H), 0.82 (t, J=12.67 Гц, 1H); MS: MS m/z 833.2 (M++1).
Получение соединения 4123
Соединение 4123 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4123: трет-бутил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.72 (d, J=11.80 Гц, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 5.79 (br. s., 1H), 5.70 (d, J=7.28 Гц, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.65 (d, J=7.28 Гц, 1H), 4.43 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.12 (d, J=6.27 Гц, 1H), 3.95 - 4.03 (m, 7H), 3.77 (d, J=12.55 Гц, 1H), 2.64 (d, J=5.02 Гц, 2H), 2.44 (br. s., 1H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 1.55 - 1.68 (m, 4H), 1.43 (br. s., 3H), 1.26 - 1.35 (m, 6H), 1.22 (br. s., 9H), 1.08 (d, J=6.02 Гц, 5H), 0.90 (d, J=6.53 Гц, 3H); MS: MS m/z 833.2 (M++1).
Получение соединения 4124
Соединение 4124 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4124: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-
хлорциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-
диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-
циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.07 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.60 (br. s., 1H), 4.54 - 4.74 (m, 3H), 3.99 -4.07 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.81 - 3.88 (m, 1H), 3.28 (br. s., 1H), 2.66 - 2.78 (m, 2H), 2.44 (d, J=9.03 Гц, 2H), 1.88 - 2.04 (m, 3H), 1.70 - 1.87 (m, 3H), 1.59 (d, J=10.29 Гц, 2H), 1.45 (br. s., 5H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 0.96 - 1.06 (m, 7H), 0.78 - 0.87 (m, 1H); MS: MS m/z 872.4 (M++1).
Получение соединения 4125
Соединение 4125 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4125: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-хлорциклопропилсульфонил-карбамоил)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.07 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (d, J=11.29 Гц, 1H), 6.66 (d, J=9.03 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.61 (s, 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.57 - 4.73 (m, 2H), 3.99 - 4.07 (m, 4H), 3.85 - 3.98 (m, 4H), 3.24 - 3.29 (m, 1H), 2.75 (d, J=7.28 Гц, 2H), 2.43 (d, J=9.29 Гц, 2H), 1.89 - 2.08 (m, 3H), 1.71 - 1.88 (m, 3H), 1.43 - 1.62 (m, 5H), 1.23 - 1.35 (m, 3H), 1.09 - 1.21 (m, 7H), 1.00 (dd, J=10.29, 6.53 Гц, 6H), 0.85 (d, J=13.30 Гц, 1H); MS: MS m/z 818.4 (M++1).
Получение соединения 4126
Соединение 4126 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4126: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-этилциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.95 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.79 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.27 - 7.43 (m, 2H), 5.90 (br. s., 1H), 5.61 (td, J=10.16, 5.52 Гц, 1H), 4.98 (t, J=10.16 Гц, 1H), 4.60 - 4.75 (m, 2H), 3.98 - 4.06 (m, 4H), 3.82 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.44 (ddd, J=13.93, 10.04, 4.14 Гц, 2H), 2.06 (dd, J=14.81, 7.53 Гц, 1H), 1.87 - 2.00 (m, 2H), 1.71 - 1.86 (m, 3H), 1.43 - 1.67 (m, 5H), 1.33 - 1.42 (m, 4H), 1.18 -1.33 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.88 - 1.07 (m, 9H), 0.80 - 0.87 (m, 1H); MS: MS m/z 855.2 (M++1).
Получение соединения 4127
Соединение 4127 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4127: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-этилциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.10 (s, 1H), 7.94 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.83 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.39 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.30 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 5.68 - 5.77 (m, 1H), 5.02 (t, J=9.54 Гц, 1H), 4.71 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.52 (d, J=11.80 Гц, 1H), 4.13 (d, J=6.27 Гц, 1H), 4.00 - 4.09 (m, 4H), 2.58 - 2.77 (m, 2H), 2.40 - 2.52 (m, 2H), 1.91 - 2.07 (m, 3H), 1.76 - 1.89 (m, 1H), 1.70 (dd, J=8.03, 5.52 Гц, 1H), 1.54 -1.64 (m, 3H), 1.36 - 1.51 (m, 6H), 1.18 - 1.33 (m, 6H), 1.12 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.88 - 1.05 (m, 7H); MS: MS m/z 855.2 (M++1).
Получение соединения 4128
Соединение 4128 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4128: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.03 (s, 1H), 8.03 - 8.14 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.24 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 3H), 6.07 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.29, 5.77 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.60 - 4.81 (m, 4H), 4.13 (dd, J=11.42, 3.64 Гц, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.67 - 2.84 (m, 2H), 2.36 - 2.56 (m, 2H), 1.77 - 2.05 (m, 3H), 1.62 - 1.76 (m, 3H), 1.44 - 1.61 (m, 4H), 1.33 - 1.43 (m, 8H), 1.16 - 1.31 (m, 4H), 1.11 (s, 3H), 1.01 (dd, J=18.95, 6.65 Гц, 6H), 0.86 (t, J=11.80 Гц, 1H); MS: MS m/z 975.2 (M++1).
Получение соединения 4129
Соединение 4129 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4129: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.16 - 8.20 (m, 1H), 7.76 - 7.81 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (t, J=7.91 Гц, 1H), 7.28 (d, J=8.03 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.00 (t, J=9.41 Гц, 1H), 4.60 - 4.69 (m, 2H), 3.95 - 4.04 (m, 4H), 3.80 (dd, J=10.79, 7.78 Гц, 1H), 2.61 - 2.78 (m, 3H), 2.36 - 2.50 (m, 2H), 2.13 -2.22 (m, 1H), 1.91 - 2.02 (m, 1H), 1.76 - 1.90 (m, 2H), 1.62 - 1.76 (m, 3H), 1.58 (dd, J=9.41, 5.40 Гц, 1H), 1.48
Соединение 4130 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4130: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропилсуль-фонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-(хиноксалин-2-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.44 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.03 Гц, 1H), 7.90 - 7.95 (m, 1H), 7.77 (t, J=7.03 Гц, 1H), 7.62 - 7.68 (m, 1H), 5.92 (br. s., 1H), 5.59 (br. s., 1H), 4.93 - 5.04 (m, 2H), 4.55 - 4.64 (m, 2H), 4.05 - 4.13 (m, 1H), 3.82 (d, J=10.54 Гц, 1H), 2.66 - 2.73 (m, 2H), 2.50 (br. s., 1H), 2.37 (br. s., 1H), 1.98 (br. s., 1H), 1.82 (br. s., 2H), 1.72 (dd, J=8.41, 5.40 Гц, 2H), 1.58 (br. s., 2H), 1.47 (br. s., 3H), 1.25 - 1.34 (m, 5H), 1.13 (s, 9H), 0.93 - 1.05 (m, 7H), 0.77 -0.86 (m, 1H); MS: MS m/z 757.2 (M++1).
Получение соединения 4131
Соединение 4131 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4131: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-((2S,6R)-2,6-диметилмор-фолино)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.12 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=9.03, 2.26 Гц, 1H), 6.63 (d, J=8.78 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.58 - 5.66 (m, 1H), 5.00 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.68 - 4.75 (m, 1H), 4.60 (dd, J=16.31, 9.03 Гц, 1H), 3.98 - 4.06 (m, 3H), 3.82 - 3.97 (m, 4H), 3.16 (d, J=11.29 Гц, 3H), 2.68 - 2.78 (m, 2H), 2.50 - 2.65 (m, 2H), 2.37 - 2.48 (m, 2H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 1.73 - 1.90 (m, 3H), 1.66 (d, J=10.04 Гц, 1H), 1.49 - 1.59 (m, 5H), 1.38 - 1.48 (m, 3H), 1.28 - 1.37 (m, 3H), 1.19 - 1.28 (m, 5H), 1.14 (s, 7H), 1.00 (dd, J=9.79, 6.78 Гц, 5H), 0.79 - 0.93 (m, 2H); MS: MS m/z 882.6 (M++1).
Получение соединения 4132
Соединение 4132 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4132: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)-6-метоксиизохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-14a-( 1 -метилциклопропилсуль-фонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]
пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.08 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), 7.44 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.15 (dd, J=9.29, 2.51 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.62 (dt, J=10.29, 5.14 Гц, 1H), 4.97 - 5.06 (m, 2H), 4.61 - 4.77 (m, 2H), 3.99 - 4.07 (m, 3H), 3.93 - 3.99 (m, 3H), 3.82 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.12 - 3.22 (m, 2H), 2.70 -2.79 (m, 2H), 2.53 - 2.66 (m, 2H), 2.44 (ddd, J=13.68, 9.91, 4.27 Гц, 2H), 1.86 - 2.03 (m, 2H), 1.73 - 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.73 (m, 1H), 1.57 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.41 - 1.54 (m, 5H), 1.30 - 1.39 (m, 4H), 1.17 -1.29 (m, 7H), 0.96 - 1.09 (m, 9H), 0.79 - 0.94 (m, 2H); MS: MS m/z 935.8 (M++1).
Получение соединения 4133
Соединение 4133 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4133: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-2-(4-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-илокси)карбонилокси)изохинолин-1-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидро-циклопропаИпирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.27 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 - 7.87 (m, 2H), 7.64 (t, J=7.53 Гц, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=4.52 Гц, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.68 (dd, J=10.16, 7.15 Гц, 1H), 4.04 (dd, J=11.54, 3.01 Гц, 1H), 3.82 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.79 (dd, J=13.30, 7.28 Гц, 1H), 2.40 - 2.52 (m, 2H), 1.942.03 (m, 2H), 1.79 - 1.85 (m, 7H), 1.74 - 1.78 (m, 1H), 1.57 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.39 - 1.46 (m, 2H), 1.29 - 1.35 (m, 5H), 1.22 - 1.28 (m, 2H), 1.00 (dd, J=10.16, 6.65 Гц, 6H), 0.91 (s, 5H), 0.80 - 0.89 (m, 3H); MS: MS m/z 962.6 (M++1).
Получение соединения 4134
Соединение 4134 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4134: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(1-метилцикло-пропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-2-(4-(винилокси)изохинолин-1-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкар-
бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.22 (d, J=8.28 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.77 (t, J=7.53 Гц, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 6.86 (dd, J=13.68, 6.15 Гц, 1H), 6.63 (d, J=8.53 Гц, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.29, 5.52 Гц, 1H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.71 - 4.80 (m, 2H), 4.64 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.48 (dd, J=6.02, 1.51 Гц, 1H), 4.05 (dd, J=11.42, 3.39 Гц, 1H), 3.84 - 3.91 (m, 1H), 2.70 - 2.81 (m, 2H), 2.38 - 2.50 (m, 2H), 1.98 (t, J=12.92 Гц, 1H), 1.73 - 1.91 (m, 3H), 1.62 - 1.70 (m, 1H), 1.57 (dd, J=9.41, 5.65 Гц, 1H), 1.39 -1.54 (m, 6H), 1.18- 1.36 (m,3H) 1.11 (s, 9Н) 1.00 (dd, J=10.67, 6.65 Гц, 4H), 0.79 - 0.94 (m, 3H); MS: MS m/z 780.4 (M++1).
Получение соединения 4135
Соединение 4135 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4135: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.06 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.15 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.60 - 5.68 (m, 1H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.74 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.65 (dd, J=10.29, 7.03 Гц, 1H), 4.03 (dd, J=11.42, 3.39 Гц, 1H), 3.93 - 3.99 (m, 7H), 3.83 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.29 (dd, J=3.26, 1.51 Гц, 1H), 3.06 - 3.13 (m, 4H), 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.44 (ddd, J=13.87, 9.98, 4.27 Гц, 2H), 1.86 - 2.04 (m, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 2H), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 1.55 - 1.61 (m, 1H), 1.40 - 1.55 (m, 6H), 1.30 - 1.37 (m, 4H), 1.24 (d, J=13.55 Гц, 1H), 0.96 -1.05 (m, 7H), 0.80 - 0.92 (m, 3H); MS: MS m/z 905.4 (M+-1).
Получение соединения 4136
Соединение 4136 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4136: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этокси-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкар-
бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.07 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 6.62 (d, J=8.53 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.62 (dt, J=10.04, 5.02 Гц, 1H), 5.00 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.68 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.60 (dd, J=9.79, 7.53 Гц, 1H), 4.23 (q, J=7.03 Гц, 2H), 4.03 (dd, J=11.42, 3.39 Гц, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.85 - 3.92 (m, 1H), 2.68 - 2.80 (m, 2H), 2.36 - 2.49 (m, 2H), 1.98 (br. s., 1H), 1.84 (dd, J=14.93, 5.65 Гц, 2H), 1.73 - 1.80 (m, 2H), 1.62 - 1.69 (m, 1H), 1.50 - 1.59 (m, 7H), 1.40 - 1.48 (m, 2H), 1.23 - 1.33 (m, 3H), 1.17 (s, 7H), 0.97 - 1.04 (m, 5H), 0.86 - 0.93 (m, 3H), 0.79 - 0.85 (m, 1H); MS: MS m/z 812.4 (M++1).
Получение соединения 4137
Соединение 4137 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4137: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-метокси-4-морфолиноизо-хинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.12 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=9.03, 2.26 Гц, 1H), 6.63 (d, J=8.28 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.62 (td, J=10.16, 5.77 Гц, 1H), 5.00 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.69 -4.76 (m, 1H), 4.61 (dd, J=9.79, 7.28 Гц, 1H), 4.04 (dd, J=1 1.42, 3.14 Гц, 1H), 3.93 -3.99 (m, 7H), 3.84 - 3.91 (m, 1H), 3.35 (br. s., 2H), 3.06 - 3.12 (m, 4H), 2.68 - 2.79 (m, 2H), 2.38 - 2.51 (m, 2H), 1.93 - 2.07 (m, 1H), 1.74 - 1.91 (m, 3H), 1.62 - 1.72 (m, 1H), 1.56 (dd, J=9.41, 5.65 Гц, 1H), 1.46 - 1.53 (m, 2H), 1.39 - 1.45 (m, 2H), 1.21 - 1.38 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.00 (dd, J=9.91, 6.65 Гц, 4H), 0.86 - 0.95 (m, 3H), 0.80 - 0.86 (m, 1H); MS: MS m/z 853.4 (M++1).
Получение соединения 4138
Соединение 4138 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4138: 2,4-дифторфенил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкар-
бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.12 (t, J=9.29 Гц, 2H), 7.74 (t, J=7.65 Гц, 2H), 7.46 - 7.54 (m, 2H), 6.76 - 6.95 (m, 2H), 5.81 (br. s., 1H), 5.59 - 5.72 (m, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.50 - 4.70 (m, 2H), 3.96 - 4.24 (m, 4H), 3.25 - 3.31 (m, 2H) 2.67 - 2.82 (m, 2H), 2.36 - 2.57 (m, 2H), 1.91 - 2.12 (m, 2H), 1.73 - 1.88 (m, 2H), 1.621.73 (m, 1H), 1.53 (s, 8H), 1.20 - 1.37 (m, 1H), 1.01 - 1.17 (m, 6H), 0.82 - 0.96 (m, 3H); MS: MS m/z 838.2
(M++1).
Получение соединения 4139
Соединение 4139 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4139: 2-фторфенил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.09 - 8.15 (m, 2H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 7.17 - 7.27 (m, 2H), 7.03 -7.11 (m, 2H), 6.86 (td, J=8.03, 1.51 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.59 - 5.70 (m, 1H), 4.98 - 5.08 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.60 - 4.66 (m, 2H), 4.01 - 4.23 (m, 5H), 3.28 (br. s., 1H), 2.72 - 2.84 (m, 2H), 2.39 - 2.55 (m, 2H), 2.03 (dd, J=11.80, 5.77 Гц, 2H), 1.82 - 1.91 (m, 1H), 1.77 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.64 - 1.70 (m, 1H), 1.50 -1.61 (m, 9H), 1.41 - 1.46 (m, 1H), 1.25 - 1.32 (m, 2H), 1.10 (d, J=6.53 Гц, 2H), 1.05 (d, J=6.78 Гц, 2H), 0.87 - 0.95 (m, 2H); MS: MS m/z 820.4 (M++1).
Получение соединения 4140
Соединение 440 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4140: фенил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.10 - 8.16 (m, 2H), 7.68 - 7.79 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.12 - 7.27 (m, 3H), 6.73 - 6.79 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.64 (td, J=10.04, 5.77 Гц, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.60 - 4.68 (m, 2H), 4.14 - 4.24 (m, 2H), 4.00 - 4.11 (m, 2H), 2.72 - 2.82 (m, 2H), 2.39 - 2.53 (m, 2H), 1.96 - 2.08 (m, 2H), 1.75 - 1.90 (m, 2H), 1.63 - 1.71 (m, 1H), 1.48 - 1.60 (m, 9H), 1.40 - 1.47 (m, 1 Н) 1.22 -1.35 (m, 2H), 1.06 (dd, J=19.32, 6.78 Гц, 5H), 0.84 - 0.94 (m, 3H); MS: MS m/z 802.5 (M++1).
Получение соединения 4141
Соединение 4141 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4141: (2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR,16aS,Z)-6-(1-ацетилпиперидин-4-карбоксамидо)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-М-(1-метилциклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.04 (s, 1H), 7.96 - 8.07 (m, 2H), 7.52 (d, J=7.78 Гц, 1H), 7.45 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.17 (ddd, J=11.73, 9.10, 2.51 Гц, 1H), 5.83 (d, J=2.76 Гц, 1H), 5.64 (td, J=10.04, 5.77 Гц, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.55 - 4.66 (m, 2H), 4.18 - 4.32 (m, 2H), 3.94 - 4.08 (m, 7H), 3.75 (d, J=13.55 Гц, 1H), 3.02 (t, J=11.17 Гц, 1H), 2.86 - 2.95 (m, 1H), 2.68 - 2.82 (m, 2H), 2.49 - 2.66 (m, 1H), 2.36 - 2.47 (m, 2H), 2.28 (br. s., 1H), 1.94 - 2.10 (m, 5H), 1.75- 1.84 (m, 2H), 1.63- 1.71 (m, 1H), 1.46- 1.62 (m, 7H), 1.31 - 1.45 (m, 2H), 1.11 - 1.29 (m, 2H), 0.92 - 1.07 (m, 7H), 0.79 - 0.91 (m, 2H); MS: MS m/z 849.2 (M+-1).
Получение соединения 4142
Соединение 4142 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4142: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-6-(3-фторизоникотинамидо)-7,9-диметил-М-(1-метилциклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14а-
карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.07 (s, 1H), 8.50 (d, J=1.76 Гц, 1H), 8.34 (d, J=4.52 Гц, 1H), 8.08 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.16 (dd, J=9.29, 2.01 Гц, 1H), 7.05 (t, J=5.52 Гц, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.64 (td, J=10.16, 6.27 Гц, 1H), 5.03 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.73 - 4.82 (m, 2H), 4.68 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.35 - 4.42 (m, 1H), 4.11 (dd, J=11.67, 3.39 Гц, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.95 (s, 4H), 3.29 (dd, J=3.26, 1.51 Гц, 1H), 2.72 - 2.85 (m, 3H)2.48(ddd, J=13.93, 10.04, 3.89 Гц, 3H), 1.97 - 2.16 (m, 2H), 1.86 (dd, J=13.18, 5.90 Гц, 1H), 1.78 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.63 - 1.72 (m, 1H), 1.50 - 1.62 (m, 3H), 1.23 - 1.49 (m, 3H), 1.00 - 1.08 (m, 3H), 0.86 - 0.96 (m, 2H); MS: MS m/z 821.4 (M++1). Получение соединения 4143
Соединение 4143 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4143: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-4,6диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-6-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксшидо)-1Ч-( 1 -метилциклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
(d, J=6.78 Гц, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 6.61 (d, J=1.51 Гц, 1H), 6.25 (dd, J=6.90, 1.88 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=9.91, 6.27 Гц, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.76 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.64 (dd, J=9.79, 7.28 Гц, 1H), 4.29 - 4.36 (m, 1H), 4.02 - 4.09 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.71 - 2.81 (m, 2H), 2.46 (ddd, J=13.87, 9.98, 4.02 Гц, 2H), 1.97 - 2.18 (m, 2H), 1.75 - 1.88 (m, 2H), 1.63 - 1.72 (m, 1H), 1.49 - 1.60 (m, 6H), 1.21 - 1.47 (m, 3H), 1.01 (dd, J=14.43, 6.65 Гц, 4H), 0.84 - 0.94 (m, 3H); MS: MS m/z 833.5 (M++1). Получение соединения 4144
Соединение 4144 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4144: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-метоксихиназолин-4-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.73 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.17 - 7.28 (m, 2H), 6.00 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.23, 5.90 Гц, 1H), 5.01 (t, J=10.16 Гц, 1H), 4.65 (dd, J=9.91, 7.15 Гц, 1H), 4.06 (dd, J=11.92, 3.39 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.70 - 2.86 (m, 3H), 2.38 - 2.53 (m, 2H), 1.98 (br. s., 1H), 1.75 - 1.87 (m, 3H), 1.55 - 1.70 (m, 2H), 1.40 - 1.54 (m, 6H), 1.19 - 1.35 (m, 3H), 1.08 (s, 7H), 1.00 (dd, J=9.41, 6.65 Гц, 6H), 0.80 - 0.95 (m, 3H); MS: MS m/z 769.4 (M++1).
Получение соединения 4145
Соединение 4145 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4145: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-хлорхиназолин-4-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.89 (s, 1H), 8.17 (dd, J=8.28, 1.25 Гц, 1H), 8.05 (dd, J=7.65, 1.13 Гц, 1H), 7.58 (t, J=7.91 Гц, 1H), 6.64 (d, J=7.78 Гц, 1H), 6.01 (br. s., 1H), 5.59 - 5.67 (m, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.93 (d, J=10.54 Гц, 1H), 4.67 (dd, J=10.16, 7.15 Гц, 1H), 4.06 (dd, J=12.05, 3.01 Гц, 1H), 3.77 (dd, J=10.42, 8.16 Гц, 1H), 3.27 (dt, J=3.33, 1.73 Гц, 1H), 2.82 (dd, J=14.56, 6.78 Гц, 1H), 2.68 -2.77 (m, 1H), 2.36 - 2.57 (m, 2H), 1.91 - 2.03 (m, 1H), 1.74 - 1.85 (m, 3H), 1.67 (d, J=11.04 Гц, 1H), 1.58 (dd, J=9.29, 5.52 Гц, 1H), 1.40 - 1.54 (m, 6H), 1.31 (s, 3H), 1.09 - 1.27 (m, 2H), 0.96 -1.05 (m, 10H), 0.89 (t, J=9.54 Гц, 3H), 0.79 -0.85 (m, 1H); MS: MS m/z 773,3 (M++1).
Получение соединения 4146
4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропил-сульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа Ипирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.05 (s, 1 Н) 8.13 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.15 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=9.91, 5.77 Гц, 1H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 2H), 4.73 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.65 (dd, J=10.16, 7.15 Гц, 1H), 3.96 - 4.05 (m, 6H), 3.83 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.67 - 2.78 (m, 2H), 2.38 - 2.52 (m, 2H), 1.75 - 2.04 (m, 4H), 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.41 -1.60 (m, 8H), 1.37 (s, 5H), 1.20 - 1.31 (m, 3H), 0.98 - 1.04 (m, 8H), 0.82 - 0.94 (m, 5H). MS: MS m/z 985.11 (M++1).
Получение соединения 4147
Соединение 4147 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4147: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропил-сульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкар-
бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.12 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.90 - 7.94 (m, 1H), 7.26 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.20 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.10 (dd, J=9.29, 2.51 Гц, 1H), 6.64 (d, J=8.28 Гц, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=5.77 Гц, 1H), 4.96 - 5.05 (m, 1H), 4.79 (d, J=12.80 Гц, 1H), 4.71 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.48 - 4.67 (m, 2H), 4.06 (dd, J=11.67, 3.39 Гц, 1H), 3.86 - 3.98 (m, 5H), 3.29 (d, J=1.76 Гц, 1H), 2.68 - 2.77 (m, 2H), 2.39 - 2.50 (m, 2H), 1.97 (br. s., 1H), 1.78 - 1.91 (m, 2H), 1.72 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 3H), 1.57 (dd, J=9.41, 5.65 Гц, 1H), 1.43 - 1.53 (m, 2H), 1.23 -1.33 (m, 3H), 1.18 (s, 5H), 1.13 (br. s., 1H), 1.02 (dd, J=12.05, 6.78 Гц, 7H), 0.85 (t, J=11.80 Гц, 1H); MS: MS m/z 786.5 (M++1).
Получение соединения 4149
Соединение 4149 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4149: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17 (dd, J=16.56, 8.28 Гц, 2H), 7.75 (td, J=7.65, 1.25 Гц, 1H), 7.55 -7.61 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.71 (d, J=10.04 Гц, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.60 - 4.83 (m, 2H), 4.49 - 4.59 (m, 1H), 4.24 (q, J=6.94 Гц, 2H), 4.01 - 4.15 (m, 2H), 2.67 - 2.78 (m, 1H), 2.61 (br. s., 1H), 2.47 (ddd, J=13.80, 9.66, 4.14 Гц, 2H), 1.92 - 2.07 (m, 2H), 1.59 - 1.74 (m, 5H)1.55(m, 1=7.03Гц, 4H), 1.35 - 1.50 (m, 5H), 1.21 -1.33 (m, 3H), 1.13 - 1.20 (m, 4H), 1.10 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.97 - 1.05 (m, 1H), 0.94 (d, J=7.03 Гц, 3H); MS:
MS m/z 854.4 (M++1).
Получение соединения 4150
Соединение 4150 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4150: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-
этоксиизохинолин-1 -илокси)-14а-(1 -(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил) -7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.15 (t, J=7.28 Гц, 2H), 7.74 (ddd, J=8.28, 7.15, 0.88 Гц, 1H), 7.52 -7.60 (m, 2H), 5.80 - 5.85 (m, 1H), 5.61 (td, J=10.23, 5.90 Гц, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.78 (t, J=12.17 Гц, 2H), 4.60 - 4.69 (m, 2H), 4.52 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.24 (q, J=6.86 Гц, 2H), 4.02 (dd, J=11.54, 3.26 Гц, 1H), 3.83 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.65 - 2.79 (m, 2H), 2.37 - 2.50 (m, 2H), 1.77 - 2.03 (m, 3H), 1.62 - 1.75 (m, 3H), 1.41 - 1.61 (m, 7H), 1.14 - 1.40 (m, 7H), 0.94 - 1.07 (m, 7H), 0.83 (t, J=11.80 Гц, 1H); MS: MS m/z 854.4 (M++1).
Получение соединения 4151
Соединение 4151 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4151: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.10 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.93 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.26 - 7.35 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.11 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 5.88 (t, J=3.26 Гц, 1H), 5.62 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.00 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.72 - 4.83 (m, 2H), 4.61 - 4.68 (m, 2H), 4.51 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.03 (dd, J=11.54, 3.51 Гц, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (dd, J=10.67, 8.16 Гц, 1H), 2.66 - 2.78 (m, 2H), 2.35 - 2.51 (m, 2H), 1.76 - 2.02 (m, 3H), 1.63 - 1.75 (m, 3H), 1.58 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.43 - 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.15 - 1.34 (m, 4H), 0.95 -1.08 (m, 9H), 0.81 - 0.88 (m, 1H); MS: MS m/z 839.4 (M+-1).
Получение соединения 4152
Соединение 4152 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4152: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.13 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.93 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 3H), 7.12 (dd, J=9.29, 2.51 Гц, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.69 - 5.77 (m, 1H), 5.04 (t, J=9.54 Гц, 1H), 4.92 - 4.98 (m, 1H), 4.76 - 4.85 (m, 1H), 4.60 - 4.75 (m, 2H), 4.47 - 4.59 (m, 2H), 4.03 - 4.17 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.57 - 2.76 (m, 2H), 2.42 - 2.52 (m, 2H), 1.90 - 2.07 (m, 2H), 1.54 -1.74 (m, 4H), 1.38-1.51 (m, 5H), 1.15 - 1.37 (m, 7H), 1.11 (d, J=6.78 Гц, 4H), 0.88 - 0.97 (m, 1H); MS: MS m/z 839.4 (M+-1).
Получение соединения 4153
Соединение 44153 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4153: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-хлор-циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.15 (dd, J=17.57, 8.28 Гц, 2H), 7.74 (td, J=7.65, 1.25 Гц, 1H), 7.55 -7.60 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=5.77 Гц, 1H), 4.94 - 5.08 (m, 1H), 4.73 -4.81 (m, 1H), 4.67 (dd, J=10.29, 7.03 Гц, 1H), 3.99 - 4.07 (m, 4H), 3.80 - 3.88 (m, 1H), 3.29 (d, J=1.76 Гц, 1H), 2.75 (dd, J=13.93, 6.90 Гц, 2H), 2.45 (ddd, J=13.87, 9.98, 4.27 Гц, 2H), 1.85 - 2.08 (m, 4H), 1.72 - 1.85 (m, 3H), 1.60 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.41 - 1.54 (m, 3H), 1.22 -1.40 (m, 5H), 1.06 - 1.20 (m, 1H), 0.94 - 1.04 (m, 7H), 0.79 - 0.93 (m, 1H);
MS: MS m/z 842.7 (M++1).
Получение соединения 4154
Соединение 4154 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4154: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.07 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.57 - 5.68 (m, 1H), 4.95 - 5.05 (m, 2H), 4.77 - 4.84 (m, 2H), 4.71 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 2H), 3.98 - 4.08 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.28 (dt, J=3.33, 1.73 Гц, 1H), 2.64 - 2.77 (m, 2H), 2.43 (ddd, J=13.87, 10.23, 4.27 Гц, 2H), 1.76 - 2.03 (m, 2H), 1.62 -1.76 (m, 2H), 1.58 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.50 (d, J=8.78 Гц, 1H), 1.36 - 1.43 (m, 3H), 1.09 - 1.35 (m, 5H), 0.94 - 1.06 (m, 7H), 0.84 (t, J=11.54 Гц, 1H); MS: MS m/z 868.7 (M+-1).
Получение соединения 4155
Соединение 4155 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4155: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
4.01-4.06 (m, 4H), 3.81 - 3.87 (m, 1H), 3.27 - 3.30 (m, 1H), 2.68 - 2.78 (m, 3H), 2.37 - 2.49 (m, 2H), 1.97 (br. s., 1H), 1.78 - 1.84 (m, 1H), 1.69 - 1.75 (m, 2H), 1.58 (dd, J=9.66, 5.65 Гц, 2H), 1.43 - 1.54 (m, 2H), 1.36 (s, 4H), 1.16 - 1.33 (m, 3H), 1.03 (d, J=7.03 Гц, 1H), 0.95 - 1.01 (m, 7H), 0.80 - 0.88 (m, 1H); MS: MS m/z 838.6 (M+-1). Получение соединения 4156
Соединение 4156 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4156: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.07 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=9.29, 2.51 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.61 (dt, J=10.35, 5.24 Гц, 1H), 4.96 - 5.05 (m, 1H), 4.76 - 4.84 (m, 1H), 4.63 - 4.72 (m, 1H), 4.55 - 4.63 (m, 1H), 4.51 (d, J=11.29 Гц, 1H), 3.99 - 4.06 (m, 4H), 3.85 - 3.96 (m, 4H), 3.36 - 3.40 (m, 1H), 3.28 (d, J=1.51 Гц, 1H), 2.67 -2.76 (m, 2H), 2.36 - 2.48 (m, 2H), 1.97 (br. s., 1H), 1.76 -1.90 (m, 2H), 1.62 - 1.75 (m, 3H), 1.56 (dd, J=9.41, 5.65 Гц, 1H), 1.42 - 1.53 (m, 2H), 1.20 - 1.35 (m, 4H), 1.071.19 (m, 9H), 1.01 (dd, J=14.18, 6.65 Гц, 3H), 0.84 (t, J=11.54 Гц, 1H); MS: MS m/z 816.4 (M++1). Получение соединения 4157
Соединение 4157 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4157: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропил-сульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкар-
бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.05 - 8.17 (m, 2H), 7.70 (t, J=7.53 Гц, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 6.59 (d, J=8.28 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.59 (td, J=10.10, 5.65 Гц, 1H), 4.91 - 5.01 (m, 1H), 4.86 - 4.91 (m, 1H), 4.73 - 4.79 (m, 1H), 4.69 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.54 - 4.63 (m, 2H), 4.49 (d, J=11.29 Гц, 1H), 3.97 - 4.05 (m, 4H), 3.83 - 3.90 (m, 1H), 3.25 (br. s., 1H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.35 - 2.45 (m, 2H), 1.89 - 2.01 (m, 1H), 1.74 -1.87 (m, 2H), 1.60 - 1.72 (m, 2H), 1.40 - 1.57 (m, 3H), 1.15 - 1.30 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.98 (dd, J=14.93, 6.65 Гц, 4H), 0.77 - 0.85 (m, 1H); MS: MS m/z 786.7 (M++1).
Получение соединения 4158
пропилметокси)изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-
5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]
диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17 (dd, J=8.41, 4.39 Гц, 2H), 7.72 - 7.79 (m, 1H), 7.54 - 7.60 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.28 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.62 (dt, J=10.42, 5.08 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.74 -4.82 (m, 2H), 4.67 (dd, J=10.16, 7.15 Гц, 1H), 3.99 - 4.06 (m, 3H), 3.80 - 3.87 (m, 1H), 3.29 (d, J=1.76 Гц, 2H), 2.70 -2.79 (m, 2H), 2.44 (ddd, J=13.80, 10.04, 4.27 Гц, 2H), 1.96 (d, J=13.55 Гц, 1H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 1.77 (dd, J=8.16, 5.65 Гц, 2H), 1.66 (dd, J=9.54, 4.52 Гц, 1H), 1.57 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.38 - 1.54 (m, 3H), 1.17 - 1.38 (m, 5H), 0.94 - 1.05 (m, 9H), 0.86 - 0.93 (m, 2H), 0.79 - 0.85 (m, 1H), 0.67 - 0.73 (m, 2H), 0.43 -0.49 (m, 2H); MS: MS m/z 861.0 (M+-1).
Получение соединения 4159
Соединение 4159 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4159: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.91 - 7.98 (m, 1H), 7.78 (d, J=11.29 Гц, 1H), 7.28 - 7.42 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.78 Гц, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 5.63 (br. s., 1H), 4.68 - 4.83 (m, 2H), 4.48 - 4.66 (m, 2H), 3.98 - 4.10 (m, 4H), 3.81 - 3.97 (m, 1H), 2.72 (d, J=7.53 Гц, 2H), 2.38 - 2.50 (m, 2H), 1.99 (d, J=16.31 Гц, 1H), 1.85 (br. s., 2H), 1.65 - 1.76 (m, 3H), 1.58 (dd, J=9.66, 5.65 Гц, 1H), 1.50 (d, J=7.03 Гц, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.02 (dd, J=11.54, 6.53 Гц, 7H), 0.79 - 0.89 (m, 1H); MS: MS m/z 802.4 (M+-1).
Получение соединения 4160
Соединение 4160 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4160: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.75 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.78 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.62 (dt, J=10.16, 4.96 Гц, 1H), 5.00 (t, J=10.16 Гц, 1H), 4.89 - 4.94 (m, 2H), 4.76 - 4.82 (m, 2H), 4.60 - 4.71 (m, 3H), 3.97 - 4.05 (m, 7H), 3.83 (dd, J=10.79, 8.03 Гц, 1H), 3.28 (dt, J=3.26, 1.63 Гц, 2H), 2.67 - 2.75 (m, 2H), 2.36 - 2.48 (m, 2H), 1.79 - 2.02 (m, 2H), 1.64 - 1.75 (m, 2H), 1.58 (dd, J=9.29, 5.52 Гц, 1H), 1.50 (d, J=6.27 Гц, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.18 - 1.33 (m, 3H), 1.14 (s, 2H), 1.02 (dd, J=11.29, 6.78 Гц, 5H), 0.84 (t, J=12.30 Гц, 1H); MS: MS m/z 888.2 (M++1).
Получение соединения 4161
Соединение 4161 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 161: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.95 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.79 (d, J=11.29 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.31 (d, J=6.02 Гц, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.63 (d, J=5.27 Гц, 1H), 4.96 - 5.06 (m, 1H), 4.61 - 4.76 (m, 3H), 4.51 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.00 - 4.07 (m, 4H), 3.78 - 3.87 (m, 1H), 3.25 - 3.30 (m, 2H), 2.64 - 2.78 (m, 3H), 2.46 (d, J=10.54 Гц, 2H), 1.65 - 1.77 (m, 3H), 1.58 (dd, J=10.04, 5.52 Гц, 1H), 1.49 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.17 - 1.35 (m, 4H), 1.14 (s, 3H), 1.02 (dd, J=10.04, 6.78 Гц, 5H), 0.82 - 0.92 (m, 1H); MS: MS m/z 858.2 (M++1).
Получение соединения 4162
Соединение 4162 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4162: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.27 (s, 1Н), 7.87 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 3H), 5.90 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=6.02 Гц, 1H), 4.98 - 5.07 (m, 1H), 4.76 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.63 (dd, J=9.54, 7.28 Гц, 1H), 4.08 (dd, J=11.54, 3.51 Гц, 1H), 3.95 - 4.02 (m, 3H), 3.81 (dd, J=10.54, 8.28 Гц, 1H), 3.28 (dt, J=3.33, 1.73 Гц, 1H), 2.65 - 2.76 (m, 3H), 2.39 - 2.53 (m, 2H), 1.85 - 2.04 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.16, 5.65 Гц, 2H), 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.59 (dd, J=9.41, 5.65 Гц, 1H), 1.38 - 1.55 (m, 3H), 1.23 - 1.34 (m, 9H), 0.99 (dd, J=19.32, 6.53 Гц, 5H), 0.79 - 0.93 (m, 3H); MS: MS m/z 823.4 (M++1).
Получение соединения 4163
Соединение 4163 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4163: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-метокси-хиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.41 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.33 - 7.46 (m, 2H), 5.87 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.35, 5.90 Гц, 1H), 4.98 - 5.06 (m, 1H), 4.74 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.63 (dd, J=9.91, 7.15 Гц, 1H), 4.06 (dd, J=11.92, 3.39 Гц, 1H), 3.93 - 3.98 (m, 3H), 3.80 (d, J=11.04 Гц, 1H), 3.27 - 3.30 (m, 1H), 2.67 -2.76 (m, 2H), 2.39 - 2.52 (m, 2H), 1.84 - 2.05 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 2H), 1.64 - 1.72 (m, 1H), 1.59 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.40 - 1.55 (m, 6H), 1.22 - 1.33 (m, 6H), 0.94 - 1.05 (m, 6H), 0.79 - 0.93 (m, 3H); MS: MS m/z 823.4 (M++1).
Получение соединения 4164
Соединение 4164 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4164: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.74 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 5.82 (br. s., 1H), 5.62 (dt, J=10.29, 5.14 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.59 - 4.72 (m, 2H), 3.96 - 4.06 (m, 7H), 3.82 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.69 - 2.78 (m, 2H), 2.36 - 2.50 (m, 2H), 1.73 - 2.03 (m, 5H), 1.62 - 1.69 (m, 1H), 1.57 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 2H), 1.46 - 1.53 (m, 3H), 1.36 - 1.45 (m, 5H), 1.31 (s, 2H), 1.17 - 1.28 (m, 2H), 1.13 (s, 2H), 1.01 (t, J=6.90 Гц, 4H), 0.80 - 0.94 (m, 3H); MS: MS m/z 869.5 (M++1).
Получение соединения 4165
Соединение 4165 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4015.
Соединение 4165: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-N-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-пиваламидо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.99 (s, 1H), 7.94 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.78 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.32 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.58 - 5.68 (m, 1H), 4.98 - 5.06 (m, 1H), 4.76 -4.82 (m, 1H), 4.48 - 4.69 (m, 3H), 4.21 - 4.29 (m, 1H), 4.01 - 4.10 (m, 4H), 2.67 - 2.78 (m, 2H), 2.44 (ddd, J=13.93, 10.04, 4.14 Гц, 2H), 1.95 - 2.10 (m, 2H), 1.83 (dd, J=13.93, 5.90 Гц, 1H), 1.62 - 1.75 (m, 3H), 1.46 -1.60 (m, 3H), 1.14 - 1.33 (m, 4H), 1.00 - 1.07 (m, 10H), 0.97 (d, J=6.27 Гц, 3H), 0.83 - 0.93 (m, 2H); MS: MS
m/z 789.3 (M++1).
Получение соединения 4166
Соединение 4166 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4166: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(циклопропилметокси)-7-фторизохинолин-1-илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.22 (dd, J=9.03, 5.27 Гц, 1H), 7.74 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 7.53 (s, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.71 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.55 - 4.66 (m, 2H), 3.97 - 4.05 (m, 3H), 3.81 - 3.88 (m, 1H), 2.88 - 2.98 (m, 1H), 2.72 (dd, J=14.43, 6.40 Гц, 2H), 2.34 - 2.48 (m, 2H), 1.97 (d, J=13.05 Гц, 1H), 1.74 - 1.90 (m, 3H), 1.59 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.44 - 1.55 (m, 2H), 1.19 - 1.43 (m, 4H), 1.06 - 1.18 (m, 9H), 1.00 (dd, J=14.93, 6.65 Гц, 5H), 0.83 (t, J=11.42 Гц, 1H), 0.66 - 0.72 (m, 1H), 0.44 (q, J=4.43 Гц, 2H); MS: MS m/z 812.4 (M++1).
Получение соединения 4167
Соединение 4167 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4167: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропил-сульфонилкарбамоил)-2-(3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.99 (s, 1H), 8.05 - 8.14 (m, 4H), 7.68 (s, 1H), 7.23 (d, J=2.01 Гц, 1H), 7.02 (d, J=8.78 Гц, 3H), 6.09 (br, s., 1H), 5.59 - 5.67 (m, 1H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 2H), 4.74 - 4.81 (m, 1H), 4.58 - 4.73 (m, 3H), 4.16 (dd, J=11.17, 3.64 Гц, 1H), 3.90 - 3.99 (m, 4H), 2.67 - 2.86 (m, 2H), 2.38 - 2.56 (m, 2H), 1.93 - 2.06 (m, 1H), 1.79 - 1.92 (m, 2H), 1.44 - 1.76 (m, 5H), 1.37 (d, J=6.02 Гц, 4H), 1.26 - 1.34 (m, 3H), 1.18 - 1.24 (m, 9H), 1.02 (dd, J=16.31, 6.78 Гц, 5H), 0.82 - 0.94 (m, 2H); MS: MS m/z 920.5 (M++1).
Получение соединения 4168
Соединение 4168 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4168: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(6-метокси-4-(6-метокси-пиридин-3-ил)изохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.20 - 8.24 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.41, 2.38 Гц, 1H), 7.17 (d, J=9.29 Гц, 1H), 6.97 - 7.04 (m, 2H), 5.93 (br. s., 1H), 5.61 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.00 - 4.14 (m, 5H), 3.81 - 3.85 (m, 3H), 2.74 (br. s., 2H), 2.38 - 2.55 (m, 2H), 1.97 (br. s., 3H), 1.78 (d, J=7.28 Гц, 1H), 1.52 - 1.65 (m, 9H), 1.29 - 1.36 (m, 4H), 1.13 (s, 10H), 1.01 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.82 - 0.93 (m, 5H). MS: MS m/z 890.07
(M++1).
Получение соединения 4169
Соединение 4169 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4169: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(цикло-пропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.19 (dd, J=9.03, 5.52 Гц, 1H), 7.76 (dd, J=9.41, 2.64 Гц, 1H), 7.52 -7.60 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.78 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.10, 5.90 Гц, 1H)6 5.01 - 5.10 (m, 1H), 4.74 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.56 - 4.69 (m, 1H), 3.96 - 4.07 (m, 4H), 3.79-3.87 (m, 1H), 2.90 - 2.99 (m, 1H), 2.68 -2.79 (m, 2H), 2.43 (ddd, J=13.87, 10.10, 4.14 Гц, 2H), 1.75 - 2.04 (m, 4H), 1.60 (dd, J=9.41, 5.65 Гц, 1H), 1.43-
Стадия 1. Получение (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(1-(фторметил)циклопро-пилсульфонил)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида гидрохлорида.
Раствор трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-2-((7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (120 мг, 0.15 ммоль) в 4М HCl в диоксане (10 мл 4М раствора) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения (100 мг, 95%) в виде коричневого твердого вещества. Сырое соединение промывали диэтиловым эфиром и переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.19 (s, 1H), 8.26 - 8.34 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.78 Гц, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 3H), 6.02 (br. s., 1H), 5.58 -5.67 (m, 1H), 5.04 (t, J=9.54 Гц, 1H), 4.59 - 4.71 (m, 2H), 4.33 - 4.53 (m, 1H), 4.12 - 4.26 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.73 - 3.81 (m, 2H), 3.66 - 3.71 (m, 2H), 2.77 - 2.97 (m, 2H), 2.42 - 2.75 (m, 3H), 1.91 - 2.11 (m, 2H), 1.67 - 1.78 (m, 2H), 1.44 - 1.62 (m, 2H), 1.21 - 1.42 (m, 5H), 1.01 - 1.15 (m, 5H), 0.92 (br. s., 1H): MS: MS m/z 687.4 (M+-36).
Стадия 2. Получение соединения 4170
Соединение 4170
К раствору (2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-амино-N-((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)-2-((7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида (100 мг, 0.14 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли трифторметил 2,2-дифторэтансульфонат (31.2 мг, 0.14 ммоль) с последующим добавлением карбоната натрия (23.15 мг, 0.21 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом и промывали раствором рассола. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения (15 мг, 13.5%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.14 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 - 7.93 (m, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 2H), 5.92 - 6.07 (m, 1H), 5.64 (td, J=10.42, 5.52 Гц, 1H), 5.04 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.60 -4.71 (m, 2H), 4.51 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.21 - 4.27 (m, 1H), 4.11 - 4.17 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 2.55 - 2.74 (m, 3H), 2.38 - 2.49 (m, 1H), 1.85 - 1.99 (m, 3H), 1.64 - 1.78 (m, 3H), 1.43 - 1.62 (m, 4H), 1.19 - 1.36 (m, 4H), 1.14 (d, J=6.53 Гц, 3H), 1.05 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.89 - 0.97 (m, 2H); MS: MS m/z 751.2 (M++1).
Получение соединения 4171
Соединение 4171 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4171: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6диметоксиизохинолин-1-илокси)-6-(3-фторизоникотинамидо)-N-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.05 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.34 (d, J=4.27 Гц, 1H), 8.08 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.15 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.05 (t, J=5.40 Гц, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.60 - 5.69 (m, 1H), 4.99 - 5.05 (m, 1H), 4.74 - 4.79 (m, 1H), 4.63 - 4.69 (m, 2H), 4.39 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.08-4.13 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.71 - 2.81 (m, 2H), 2.43 - 2.53 (m, 2H), 1.99 - 2.13 (m, 2H), 1.811.89 (m, 1H), 1.66 - 1.77 (m, 3H), 1.50 - 1.61 (m, 3H), 1.19 - 1.33 (m, 4H), 1.05 (dd, J=6.65, 2.64 Гц, 8H), 0.92 (t, J=12.17 Гц, 1H). MS: MS m/z 840.2 (M++1).
Получение соединения 4172
Соединение 4172 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4172: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонил-карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирро-ло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6 -илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.95 (d, J=6.27 Гц, 2H), 7.79 (d, J=11.80 Гц, 2H), 7.40 (d, J=8.03 Гц, 2H), 7.30 (d, J=5.52 Гц, 2H), 5.89 (br. s., 2H), 4.03 (s, 6H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 2.70 (br. s., 3H), 2.43 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.85 (br. s., 4H), 1.71 - 1.80 (m, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.48 (br. s., 4H), 1.40 (s, 3H), 1.28 - 1.34 (m, 6H), 1.13 (s, 3H), 1.01 (t, J=6.27 Гц, 6H), 0.92 (s, 1H). MS: MS m/z 956 (M++1).
Получение соединения 4173
Соединение 4173 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4173: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-этилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.12 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.61 (br. s., 1H), 4.71 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.57 - 4.64 (m, 1H), 4.04 (dd, J=11.42, 3.39 Гц, 1H), 3.95 - 3.98 (m, 4H), 3.88 (d, J=11.04 Гц, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.91 (td, J=15.25, 4.39 Гц, 6H), 2.72 (dd, J=12.80, 6.78 Гц, 2H), 2.44 (d, J=9.79 Гц, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.74 - 1.88 (m, 5H), 1.40- 1.59 (m, 9H), 1.21 - 1.34 (m, 6H), 1.15 (s, 8H), 1.01 (dd, J=9.54, 6.78 Гц, 9H), 0.80 - 0.92 (m, 4H).MS: MS m/z 916.4 (M++1).
Получение соединения 4174
Соединение 4174 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4174: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.14 (dd, J=12.30, 8.28 Гц, 2H), 7.74 (td, J=7.65, 1.25 Гц, 1H), 7.55 -7.61 (m, 2H), 5.85 (br. s., 1H), 5.57 -5.67 (m, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.75 - 4.82 (m, 2H), 4.67 (dd, J=10.16, 7.15 Гц, 1H), 4.00 - 4.10 (m, 5H), 3.26 - 3.30 (m, 1H), 2.66 - 2.79 (m, 2H), 2.37 - 2.50 (m, 2H), 1.92 - 2.06 (m, 3H), 1.77 (dd, J=8.28, 5.52 Гц, 1H), 1.54 - 1.70 (m, 5H), 1.53 (s, 4H), 1.40 - 1.48 (m, 2H), 1.36 (s, 2H), 1.25 - 1.33 (m, 2H), 1.08 - 1.18 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.78 Гц, 2H), 0.93 (s, 2H), 0.88 (br. s., 2H), 0.84 (t, J=7.53 Гц, 3H);
MS: MS m/z 836.6 (M++1).
Получение соединения 4175
Соединение 4175 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4175: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(7-фтор-6-метоксиизо-хинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.95 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.77 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.26 - 7.42 (m, 2H), 6.62 (br. s., 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.62 (br. s., 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.75 (d, J=12.30 Гц, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 3.97 - 4.14 (m, 5H), 3.28 (dt, J=3.33, 1.73 Гц, 4H), 2.65 - 2.80 (m, 2H), 2.45 (br. s., 2H), 1.98 (d, J=13.05 Гц, 2H), 1.76 (br. s., 1H), 1.48 - 1.69 (m, 6H), 1.43 (d, J=9.79 Гц, 2H), 1.23 - 1.37 (m, 1H), 1.07 - 1.21 (m, 9H), 1.02 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.80 - 0.96 (m, 4H); MS: MS m/z 800.7 (M++1). Получение соединения 4176
Соединение 4176 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4176: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
4.74 (d, J=11.54 Гц, 2H), 4.66 (dd, J=10.16, 7.15 Гц, 1H), 4.00 - 4.10 (m, 6H), 3.49 - 3.56 (m, 1H), 3.22 - 3.29 (m, 5H), 2.39 - 2.49 (m, 2H), 1.99 (br. s., 2H), 1.77 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.54 - 1.69 (m, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.38 - 1.47 (m, 3H), 1.20 - 1.34 (m, 2H), 1.07 - 1.19 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.87 - 0.94 (m, 3H), 0.84 (t, J=7.53 Гц, 3H); MS: MS m/z 854.6 (M++1). Получение соединения 4177
Соединение 4177 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4177: да-1,1Д-трифторпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-?nui-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.06 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.92 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.18 - 7.31 (m, 2H), 7.08 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=6.02 Гц, 1H), 4.97 - 5.10 (m, 1H), 4.73 - 4.82 (m, 2H), 4.63 (dd, J=10.04, 7.28 Гц, 1H), 4.45 - 4.58 (m, 1H), 3.98 - 4.16 (m, 2H), 3.89 - 3.96 (m, 3H), 3.29 (d, J=1.76 Гц, 1H), 2.67 - 2.81 (m, 2H), 2.38 - 2.51 (m, 2H), 1.94 - 2.09 (m, 2H), 1.76 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.55 - 1.70 (m, 5H), 1.39 - 1.53 (m, 5H), 1.24 - 1.38 (m, 2H), 1.10 - 1.23 (m, 3H), 1.02 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.87 -0.95 (m, 3H), 0.84 (t, J=7.53 Гц, 3H); MS: MS m/z 822.6 (M++1).
Получение соединения 4178
Соединение 4178 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4178: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-метокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.20 - 8.24 (m, 2H) 7.89 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.53, 2.51 Гц, 1H), 7.19 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 6.98 - 7.05 (m, 2H), 5.93 (br. s., 1H), 5.62 (br. s., 1H), 4.96 - 5.08 (m, 1H), 4.82 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.70 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 4H), 3.80 - 3.87 (m, 4H), 2.79 (dd, J=13.80, 7.28 Гц, 2H), 2.40 - 2.53 (m, 2H), 1.75 - 2.03 (m, 3H), 1.51 - 1.61 (m, 5H), 1.36 - 1.50 (m, 6H), 1.20 -1.32 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.91 Гц, 9H), 0.80 - 0.94 (m, 3H).MS: MS m/z 929.4 (M++1).
Получение соединения 4179
щей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4179: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фторхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.41 (s, 1H), 8.02 (dd, J=9.16, 5.90 Гц, 1H), 7.58 (dd, J=9.66, 2.89 Гц, 1H), 7.46 (td, J=8.66, 2.76 Гц, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.70 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.56 (t, J=8.41 Гц, 1H), 4.09 (dd, J=11.80, 3.51 Гц, 1H), 3.83 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.00 (q, J=7.28 Гц, 3H), 2.91 (d, J=7.03 Гц, 2H), 2.70 (dd, J=13.93, 7.40 Гц, 1H), 2.45 - 2.57 (m, 1H), 2.37 (br. s., 1H), 1.95 -2.05 (m, 1H), 1.69 -1.89 (m, 3H), 1.38- 1.57 (m, 6H), 1.29 (t, J=7.28 Гц, 4H), 1.21 (t, J=7.28 Гц, 1H), 1.13 (s, 6H), 0.94 - 1.02 (m, 5H), 0.72 - 0.84 (m, 2H). MS: MS m/z 757,4 (M++1).
Получение соединения 4180
Соединение 4180 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4180: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.10 - 8.19 (m, 2H), 7.73 (t, J=7.28 Гц, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 6.62 (d, J=8.78 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.04, 5.77 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.78 (d, J=11.80 Гц, 1H), 4.63 (dd, J=9.91, 7.15 Гц, 1H), 4.24 (q, J=7.03 Гц, 2H), 4.01 - 4.17 (m, 2H), 3.28 (br. s., 2H), 2.68 -2.81 (m, 2H), 2.43 (ddd, J=13.87, 10.10, 4.14 Гц, 2H), 1.91 - 2.05 (m, 2H), 1.77 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.631.71 (m, 1H), 1.48 - 1.62 (m, 9H), 1.42 (s, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.02 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.90 (d, J=2.51 Гц, 3H), 0.82 - 0.87 (m, 3H); MS: MS m/z 796.7 (M++1).
Получение соединения 4181
Соединение 4181 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4181: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(7-фтор-4-метоксиизо-хинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.18 (dd, J=9.16, 5.40 Гц, 1H), 7.74 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 7.50 -7.60 (m, 2H), 6.62 (d, J=8.78 Гц, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.57 - 5.68 (m, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.77 (d, J=11.80 Гц, 2H), 4.64 (dd, J=10.04, 7.28 Гц, 1H), 4.00 - 4.13 (m, 4H), 3.38 (br. s., 2H), 3.22 - 3.26 (m, 3H), 2.73 (t, J=7.91 Гц, 2H), 2.45 (d, J=9.79 Гц, 1H), 1.97 (d, J=11.80 Гц, 2H), 1.77 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.66 (d, J=10.54 Гц, 1H), 1.47 - 1.62 (m, 5H), 1.39 -1.47 (m, 2H), 1.22- 1.34 (m, 2H), 1.06- 1.19 (m, 9H), 1.02 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.90 (br. s., 1H), 0.85 (t, J=7.40 Гц, 3H); MS: MS m/z 800.7 (M++1).
Получение соединения 4182
Соединение 4182 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4182: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.09 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.94 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.10, 6.15 Гц, 1H), 5.02 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.77-4.81 (m, 2H), 4.76 (br. s., 1Н), 4.67 (dd, J=10.16, 7.15 Гц, 1H), 4.01 - 4.11 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.29 (dd, J=3.26, 1.51 Гц, 2H), 2.70 - 2.79 (m, 2H), 2.40 - 2.49 (m, 2H), 1.99 (t, J=11.54 Гц, 2H), 1.77 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.66 (dd, J=9.54, 4.52 Гц, 1H), 1.58 (dd, J=9.41, 5.65 Гц, 2H), 1.53 (s, 2H), 1.41 - 1.47 (m, 2H), 1.39 (s, 2H), 1.23 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (s, 1H), 0.97 - 1.04 (m, 5H), 0.88 - 0.92 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.40 Гц, 3H); MS: MS m/z 836.6 (M++1).
Получение соединения 4183
Соединение 4183 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4183: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-метокси-3-(трифторметил)хи-ноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5, 6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопента-децин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.97 (d, J=10.04 Гц, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 5.98 (br. s., 1H), 5.59 (br. s., 1H), 4.81 (br. s., 1H), 4.59 - 4.65 (m, 1H), 4.02 - 4.09 (m, 4H), 3.78 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.68 (br. s., 2H), 2.42 - 2.54 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.75 - 1.87 (m, 3H), 1.51 - 1.60 (m, 5H), 1.44 (d, J=16.06 Гц, 3H), 1.22 - 1.36 (m, 3H), 1.07 - 1.10 (m, 8H), 0.95 - 1.03 (m, 6H), 0.79 - 0.88 (m, 1H). MS: MS m/z 837.5 (M++1).
Получение соединения 4184
Соединение 4184 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4184: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9S43aS44aR46aS,Z)-14a-^mm)-пропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.16 (dd, J=12.67, 8.16 Гц, 2H), 7.72 - 7.77 (m, 1H), 7.55 - 7.60 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.73 (d, J=9.29 Гц, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.81 (br. s., 2H), 4.68 - 4.74 (m, 1H), 4.60 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.30 (d, J=6.78 Гц, 1H), 4.25 (q, J=7.03 Гц, 2H), 4.01 - 4.09 (m, 1H), 3.29 (d, J=1.76 Гц, 4H),
2.93 (br. s., 1H), 2.73 (dd, J=12.55, 7.28 Гц, 1H), 2.48 (d, J=9.79 Гц, 2H), 2.03 (br. s., 1H), 1.91 (br. s., 1H), 1.70 - 1.77 (m, 1H), 1.63 (br. s., 2H), 1.55 (t, J=6.90 Гц, 4H), 1.46 - 1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 4H), 1.30 - 1.40 (m, 5H), 1.12 (s, 3H), 0.97 - 1.01 (m, 2H), 0.92 - 0.97 (m, 3H); MS: MS m/z 836.5 (M++1). Получение соединения 4185
Соединение 4185 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4185: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(цикло-пропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.15 (d, J=9.29 Гц, 2H), 7.74 (t, J=7.15 Гц, 1H), 7.54 - 7.60 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.76 - 4.81 (m, 4H), 4.63 -4.70 (m, 1H), 4.25 (q, J=7.03 Гц, 2H), 3.98 - 4.10 (m, 2H), 3.24 - 3.28 (m, 2H), 2.94 (br. s., 1H), 2.70 - 2.79 (m, 2H), 2.38 - 2.48 (m, 1H), 1.97 (d, J=10.29 Гц, 2H), 1.74 - 1.82 (m, 1H), 1.50 - 1.63 (m, 6H), 1.47 (br. s., 1H), 1.30 - 1.39 (m, 4H), 1.28 (br. s., 1H), 1.06 - 1.19 (m, 3H), 1.03 (d, J=6.53 Гц, 4H), 0.93 (s, 2H), 0.83 (t, J=7.40 Гц, 3H); MS: MS m/z
836.5 (M++1).
Получение соединения 4186
Соединение 4186 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4186: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.19 (dd, J=9.16, 5.40 Гц, 1H), 7.75 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 7.52 -7.60 (m, 2H), 5.85 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=5.02 Гц, 1H), 5.01 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.77 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.61-4.69 (m, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 5H), 3.23 - 3.27 (m, 2H), 2.72 - 2.79 (m, 2H), 2.40 - 2.49 (m, 2H), 1.93 - 2.04 (m, 2H), 1.77 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.55 - 1.63 (m, 4H), 1.53 (s, 4H), 1.43 (dd, J=9.91, 4.89 Гц, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.20 - 1.34 (m, 3H), 1.14 (t, J=13.05 Гц, 1H), 0.99 - 1.05 (m, 5H), 0.89 (br. s., 2H), 0.84 (t, J=7.53 Гц, 3H); MS: MS m/z 854.5 (M++1).
Получение соединения 4187
фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-
диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-
циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.95 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.83 (d, J=11.80 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.31 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.25 - 7.29 (m, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.75 (d, J=10.04 Гц, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.72 (dd, J=9.79, 7.28 Гц, 1H), 4.56 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.31 (d, J=5.27 Гц, 1H), 4.01 - 4.07 (m, 4H), 2.73 (dd, J=14.43, 7.15 Гц, 1H), 2.61 (d, J=9.29 Гц, 1H), 2.40 - 2.52 (m, 2H), 1.95 - 2.07 (m, 1H), 1.88 (br. s., 1H), 1.71 (dd, J=8.16, 5.65 Гц, 1H), 1.56 - 1.67 (m, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.39 - 1.46 (m, 3H), 1.30 - 1.37 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.10 (s, 1H), 0.97 - 1.05 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.82 - 0.91 (m, 3H); MS: MS m/z 854.4 (M++1).
Получение соединения 4188
Соединение 4188 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4188: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.06 - 8.15 (m, 2H), 7.72 (dd, J=8.91, 2.13 Гц, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.78 Гц, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.63 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.02 (t, J=9.29 Гц, 1H), 4.67 - 4.80 (m, 2H), 3.98 -4.06 (m, 5H), 3.38 - 3.42 (m, 1H), 2.70 - 2.79 (m, 2H), 2.45 (t, J=9.66 Гц, 2H), 1.98 (br. s., 2H), 1.74 - 1.81 (m, 1H), 1.67 (d, J=11.54 Гц, 1H), 1.51 - 1.63 (m, 8H), 1.39 - 1.47 (m, 2H), 1.27 - 1.33 (m, 3H), 1.07 - 1.23 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.87 - 0.94 (m, 5H), 0.83 (t, J=7.28 Гц, 3H); MS: MS m/z 870.2 (M++1).
Получение соединения 4189
Соединение 4189 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4189: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(цикло-пропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7-метоксихиназолин-4-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.75 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.26 (d, J=17.07 Гц, 2H), 6.00 (br. s., 1H), 5.63 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.56 - 4.73 (m, 1H), 3.96 - 4.10 (m, 5H), 3.24 - 3.30 (m, 1H), 3.16 (br. s., 1H), 2.94 (br. s., 1H), 2.66 - 2.84 (m, 2H), 2.34 - 2.55 (m, 2H), 1.99 (br. s., 2H), 1.80 (br. s., 1H), 1.57 (d, J=17.82 Гц, 5H), 1.33 (br. s., 7H), 0.97 - 1.19 (m, 7H), 0.94 (br. s., 3H), 0.82 (br. s., 3H); MS: MS m/z 821.5 (M+-1).
Получение соединения 4190
Соединение 4190 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4190: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.06 - 8.16 (m, 2H), 7.72 (dd, J=8.78, 2.26 Гц, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.53 Гц, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 5.58 - 5.67 (m, 1H), 5.05 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.74 - 4.82 (m, 1H), 4.70 (dd, J=10.54, 7.28 Гц, 1H), 3.97 - 4.06 (m, 5H), 3.29 (dd, J=3.39, 1.63 Гц, 1H), 2.95 (br. s., 1H), 2.69 - 2.78 (m, 2H), 2.39 - 2.50 (m, 2H), 1.93 - 2.05 (m, 2H), 1.79 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 1H), 1.46 - 1.64 (m, 7H), 1.30 - 1.46 (m, 4H), 1.21 - 1.30 (m, 3H), 1.06 - 1.18 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.83 (t, J=7.40 Гц, 2H); MS:
MS m/z 857.5 (M++1).
Получение соединения 4191
Соединение 4191 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4191: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этокси-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.08 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.15 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.74 (d, J=9.03 Гц, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.67 - 4.74 (m, 1H), 4.55 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.31 (d, J=6.78 Гц, 1H), 4.24 (q, J=6.86 Гц, 2H), 4.04 (d, J=11.04 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.71 (dd, J=13.30, 7.28 Гц, 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.40 - 2.52 (m, 2H), 1.96 - 2.09 (m, 1H), 1.89 (br. s., 1H), 1.69 - 1.75 (m, 1H), 1.60 (d, J=8.53 Гц, 5H), 1.53 - 1.58 (m, 5H), 1.52 (s, 3H), 1.38 -1.48 (m, 5H), 1.30 - 1.36 (m, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.40 Гц, 3H), 0.93 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.89 (br. s., 2H); MS: MS m/z 880.4 (M++1).
Получение соединения 4192
Соединение 4192 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4192: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(7-фтор-6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
(br. s., 1H), 5.70 - 5.79 (m, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.71 (dd, J=9.79, 7.28 Гц, 2H), 4.54 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.31 (d, J=6.27 Гц, 1H), 4.01 - 4.09 (m, 5H), 3.93 - 3.99 (m, 5H), 3.06 - 3.12 (m, 4H), 2.71 (dd, J=13.30, 7.53 Гц, 1H), 2.59 (br. s., 1H), 2.40 - 2.50 (m, 2H), 2.00 (t, J=7.53 Гц, 1H), 1.87 (br. s., 1H), 1.72 (dd, J=8.03, 5.52 Гц, 1H), 1.56 - 1.68 (m, 4H), 1.49 - 1.54 (m, 4H), 1.40 - 1.49 (m, 3H), 1.30 - 1.39 (m, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.00 (t, J=7.40 Гц, 3H), 0.93 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.89 (br. s., 2H); MS: MS m/z 939.4 (M++1). Получение соединения 4193
Соединение 4193 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4193: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.96 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.78 (d, J=11.80 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.31 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.61 (s, 1H), 4.73 (d, J=12.55 Гц, 2H), 4.64 (br. s., 2H), 3.994.09 (m, 6H), 2.72 (br. s., 2H), 2.44 (d, J=11.80 Гц, 2H), 1.97 (br. s., 2H), 1.72 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 5H), 1.49 (br. s., 2H), 1.38 - 1.44 (m, 3H), 1.25 - 1.35 (m, 6H), 1.11 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.78 Гц, 2H), 0.92 (s, 1H), 0.84 (t, J=7.53 Гц, 3H); MS: MS m/z 872.4 (M++1).
Получение соединения 4194
Соединение 4194 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4194: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.29 (dd, J=9.03, 2.76 Гц, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.59 - 5.69 (m, 1H), 5.05 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.74 (d, J=12.30 Гц, 1H), 4.61 (d, J=2.01 Гц, 1H), 4.03 - 4.10 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.38 (br. s., 1H), 2.91 - 2.99 (m, 1H), 2.66 - 2.75 (m, 2H), 2.35 - 2.53 (m, 2H), 1.92 - 2.06 (m, 2H), 1.80 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.43 - 1.65 (m, 7H), 1.30 - 1.39 (m, 4H), 1.20 - 1.26 (m, 4H), 1.05 - 1.20 (m, 4H), 1.03 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.82 (t, J=7.53 Гц, 3H); MS: MS m/z 823.5 (M++1).
Получение соединения 4195
3-(трифторметил)хиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.98 (br. s., 1H), 5.62 (br. s., 1H), 4.98 - 5.06 (m, 1H), 4.82 (d, J=6.02 Гц, 1H), 4.65 (dd, J=10.16, 7.15 Гц, 1H), 4.02 - 4.08 (m, 4H), 3.74 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.68 - 2.77 (m, 2H), 2.40 - 2.54 (m, 2H), 1.74 -2.02 (m, 4H), 1.66 (br. s., 1H), 1.59 (dd, J=9.41, 5.90 Гц, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.40 -1.50 (m, 3H), 1.34 (t, J=7.28 Гц, 9H), 1.21 (s, 3H), 0.99 (dd, J=19.83, 6.53 Гц, 6H), 0.80 - 0.91 (m, 1H). MS: MS m/z 891.5 (M++1).
Получение соединения 4196
Соединение 4196 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4196: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкар-
бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.06 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=9.03, 2.26 Гц, 1H), 6.61 (d, J=9.54 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=6.27 Гц, 1H), 5.02 (d, J=10.04 Гц, 1H), 4.73 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 4.07 - 4.17 (m, 1H), 3.99 - 4.07 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.24 - 3.31 (m, 2H), 2.74 (d, J=8.03 Гц, 2H), 2.43 (d, J=9.29 Гц, 2H), 1.95 (br. s., 2H), 1.77 (br. s., 1H), 1.49 -1.69 (m, 6H), 1.39 - 1.47 (m, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.08 (br. s., 2H), 1.01 (d, J=6.78 Гц, 2H), 0.89 (br. s., 3H), 0.85 (t, J=7.28 Гц, 3H); MS: MS m/z 810.4 (M+-1).
Получение соединения 4197
Соединение 4197 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4197: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.05 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.28 (d, J=8.78 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.58 - 5.67 (m, 1H), 5.01 (t, J=10.29 Гц, 1H), 4.74 (d, J=10.54 Гц, 1H), 4.64 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 3.98 - 4.13 (m, 5H), 3.90 - 3.97 (m, 3H), 2.67 -2.79 (m, 2H), 2.42 (ddd, J=13.93, 10.16, 4.27 Гц, 2H), 1.97 (d, J=12.55 Гц, 2H), 1.77 (dd, J=8.28, 5.52 Гц, 1H), 1.66 (d, J=9.29 Гц, 1H), 1.50 - 1.62 (m, 6H), 1.36 - 1.49 (m, 3H), 1.31 (s, 2H), 1.07 - 1.28 (m, 3H), 0.98 - 1.04 (m, 6H), 0.87 - 0.95 (m, 3H), 0.83 (t, J=7.53 Гц, 3H); MS: MS m/z 864.4 (M+-1).
Получение соединения 4198
Соединение 4198 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4198: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.65 (d, J=5.52 Гц, 1H), 8.11 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.32 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=9.29, 2.51 Гц, 1H), 6.97 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.56 - 5.65 (m, 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.78 (d, J=11.29 Гц, 2H), 4.62 (dd, J=10.16, 6.90 Гц, 2H), 4.06 (dd, J=11.54, 3.01 Гц, 1H), 3.94 - 3.97 (m, 3H), 3.84 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.64 - 2.81 (m, 2H), 2.33 - 2.56 (m, 2H), 1.78 - 2.02 (m, 3H), 1.42 - 1.75 (m, 7H), 1.38 (s, 3H), 1.16 - 1.32 (m, 3H), 0.97 - 1.04 (m, 8H), 0.84 (t, J=11.54 Гц, 1H). MS: MS m/z 840.4 (M++1).
Получение соединения 4199
Соединение 4199 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4199: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-хлор-7-метоксихинолин-4-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.06 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.24 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=9.29, 2.51 Гц, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.60 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 4.77 - 4.81 (m, 2H), 4.57 - 4.64 (m, 2H), 4.03 (dd, J=11.80, 3.01 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.23 (d, J=7.28 Гц, 2H), 2.67 - 2.80 (m, 2H), 2.34 -2.54 (m, 3H), 1.93 - 2.03 (m, 1H), 1.72 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 3H), 1.46 - 1.58 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.28 Гц, 4H), 0.99 - 1.04 (m, 9H), 0.80 - 0.88 (m, 1H). MS: MS m/z 874.4 (M++1).
Получение соединения 4200
Соединение 4200 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4200: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-хлор-7-метоксихинолин-2-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.01 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.33 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.17 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.60 (br. s., 1H), 4.78 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.68 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.52 - 4.60 (m, 2H), 4.06 (dd, J=11.54, 3.26 Гц, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.83 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.64 (dd, J=13.43, 7.15 Гц, 2H), 2.36 - 2.51 (m, 2H), 1.85 - 2.05 (m, 2H), 1.65 - 1.81 (m, 4H), 1.42 - 1.62 (m, 4H), 1.31 - 1.36 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 0.95 - 1.04 (m, 6H), 0.78 - 0.85 (m, 1H). MS: MS m/z 875.34 (M++1).
Получение соединения 4201
Соединение 4201 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4201: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(6-метоксихинолин-3-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат. MS:
MS m/z 782.9 (M++1).
Получение соединения 4202
Соединение 4202 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4202: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.15 (dd, J=8.91, 2.38 Гц, 2H), 7.70 - 7.76 (m, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.57 - 5.67 (m, 1H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.78 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.66 (dd, J=10.29, 7.03 Гц, 1H), 4.25 (q, J=7.03 Гц, 2H), 3.98 - 4.09 (m, 2H), 2.67 - 2.79 (m, 2H), 2.38 - 2.49 (m, 2H), 1.93 - 2.05 (m, 2H), 1.72 - 1.79 (m, 1H), 1.65 (br. s., 1H), 1.50 - 1.61 (m, 11H) 1.41 (br. s., 2H), 1.36 (s, 3H), 1.31 (s, 2H), 1.14 (d, J=11.80 Гц, 1H), 1.01 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.89 (br. s., 2H), 0.83 (t, J=7.40 Гц, 3H); MS:
MS m/z 850.6 (M++1).
Получение соединения 4203
Соединение 4203 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4203: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.02 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.92 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.26 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.20 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.09 (dd, J=8.91, 2.38 Гц, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 5.62 (td, J=10.04, 6.02 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.76 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.62 (dd, J=9.91, 7.40 Гц, 1H), 4.11 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.05 (dd, J=11.17, 3.39 Гц, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.68 - 2.80 (m, 2H), 2.36 - 2.49 (m, 2H), 1.89 - 2.05 (m, 2H), 1.76 (dd, J=8.16, 5.65 Гц, 1H), 1.56- 1.69 (m, 4H), 1.52 (s, 4H), 1.43 (dd, J=9.79, 4.52 Гц, 2H), 1.22 - 1.36 (m, 3H), 1.13- 1.19 (m, 9H), 1.09 (d, J=11.04 Гц, 1H), 1.01 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.82 - 0.93 (m, 5H); MS: MS m/z 782.2 (M++1).
Получение соединения 4204
Соединение 4204: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(1-(фторметил)циклопро-пилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкар-
бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.10 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.92 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.26 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.20 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.09 (dd, J=9.29, 2.26 Гц, 1H), 6.61 (d, J=10.04 Гц, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.77 (t, J=12.17 Гц, 1H), 4.47 -4.66 (m, 2H), 4.02 - 4.14 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.64 - 2.76 (m, 2H), 2.43 (d, J=10.29 Гц, 2H), 1.95 (br. s., 2H), 1.52 - 1.76 (m, 7H), 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.31 (s, 4H), 1.17 (s, 7H), 1.13 (br. s., 2H), 1.02 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.85 (t, J=7.28 Гц, 3H); MS: MS m/z 799.9 (M+-1).
Получение соединения 4205
Соединение 4205 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4205: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.06 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.91 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.24 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.18 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.08 (dd, J=9.29, 2.51 Гц, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.59 (td, J=10.16, 6.02 Гц, 1H), 4.97 (t, J=10.16 Гц, 1H), 4.71 - 4.77 (m, 1H), 4.59 - 4.63 (m, 1H), 3.96 - 4.08 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.68 (dt, J=18.07, 9.03 Гц, 2H), 2.35 - 2.46 (m, 2H), 1.88 - 2.01 (m, 2H), 1.61 - 1.72 (m, 3H), 1.54 (dd, J=9.79, 5.77 Гц, 4H), 1.47 (br. s., 2H), 1.36 (s, 3H), 1.07 - 1.29 (m, 5H), 0.96 - 1.01 (m, 6H), 0.80 (t, J=7.40 Гц, 3H); MS: MS m/z 855.6 (M++1).
Получение соединения 4206
Соединение 4206 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4206: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.10 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.61 (br. s., 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.75 (d, J=11.54 Гц, 2H), 4.61 -4.68 (m, 1H), 3.99 -4.08 (m, 2H), 3.94 - 3.98 (m, 8H), 3.05 - 3.12 (m, 4H), 2.73 (dd, J=13.80, 6.78 Гц, 2H), 2.38 -2.48 (m, 2H), 1.91 - 2.03 (m, 2H), 1.77 (dd, J=8.41, 5.40 Гц, 1H), 1.55 - 1.63 (m, 4H), 1.50 -1.53 (m, 4H), 1.39 - 1.47 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.13 (d, J=13.05 Гц, 1H), 0.97 -1.03 (m, 6H), 0.87 - 0.94 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.40 Гц, 3H); MS: MS m/z 919.9 (M+-1).
Получение соединения 4207
Соединение 4207 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4207: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.13 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.72 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.70 (t, J=8.53 Гц, 1H), 4.51 -4.58 (m, 1H), 4.31 (br. s., 1H), 4.07 (br. s., 1H), 3.93 - 3.99 (m, 7H), 3.66 (d, J=2.26 Гц, 1H), 3.06 - 3.11 (m, 4H), 2.66 -2.74 (m, 1H), 2.46 (br. s., 2H), 2.21 (t, J=7.53 Гц, 1H), 1.94 - 2.08 (m, 2H), 1.85 - 1.93 (m, 3H), 1.72 (br. s., 1H), 1.60 (d, J=7.28 Гц, 3H), 1.48 - 1.53 (m, 5H), 1.45 (s, 4H), 1.28 - 1.37 (m, 8H), 1.18 (s, 3H), 0.98 (t, J=7.28 Гц, 3H), 0.92 (d, J=6.78 Гц, 3H); MS: MS m/z 919.9 (M+-1).
Пример 4208: Получение соединения 4208
Соединение 4208 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4208: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.78 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 5.82 (br. s., 1H), 5.72 (d, J=8.28 Гц, 1H), 5.13 (br. s., 1H), 4.66 - 4.72 (m, 1H), 4.52 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.33 (d, J=6.27 Гц, 1H), 3.99-4.09 (m, 8H), 2.71 (dd, J=13.30, 7.28 Гц, 1H), 2.54 (br. s., 1H), 2.38 - 2.49 (m, 2H), 1.94 - 2.06 (m, 2H), 1.82 - 1.91 (m, 1H), 1.69 - 1.76 (m, 1H), 1.60 (br. s., 5H), 1.50 (d, J=9.03 Гц, 6H), 1.43 (d, J=11.04 Гц, 2H), 1.33 (d, J=13.05 Гц, 3H), 1.27 (s, 2H), 1.01 (t, J=7.40 Гц, 2H), 0.93 (d, J=6.78 Гц, 3Н) 0.85 (br. s., 2H); MS:
MS m/z 882.4 (M+-1).
Получение соединения 4209
Соединение 4209 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4209: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(6-метокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)изохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонил-карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло
[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.19 - 8.25 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.53, 2.51 Гц, 1H), 7.19 (dd, J=9.29, 2.51 Гц, 1H), 6.97 - 7.06 (m, 2H), 5.94 (br. s., 1H), 5.53 - 5.69 (m, 1H), 4.67 - 4.74 (m, 1H), 4.00 -4.11 (m, 5H), 3.79 - 3.85 (m, 3H), 2.77 (d, J=8.28 Гц, 2H), 2.40 - 2.55 (m, 2H), 1.93 - 2.07 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 1H), 1.51 - 1.62 (m, 8H), 1.39 (s, 3H), 1.26 - 1.34 (m, 4H), 1.06 - 1.19 (m, 2H), 0.97 - 1.04 (m, 6H), 0.79 - 0.92 (m, 6H). MS: MS m/z 944.04 (M++1).
Получение соединения 4210
Соединение 4210 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4210: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-метокси-2-(1H-пиразол-1-ил)хинолин-4-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.08 (s, 1H), 8.82 (d, J=2.26 Гц, 1H), 8.09 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.89 (d, J=1.26 Гц, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.10 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 6.62 - 6.67 (m, 1H), 5.59 - 5.68 (m, 2H), 5.03 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.66 (dd, J=10.16, 7.15 Гц, 1H), 4.11 (dd, J=11.67, 2.89 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.85 (dd, J=14.05, 7.03 Гц, 1H), 2.65 - 2.76 (m, 1H), 2.40 - 2.59 (m, 2H), 1.76 - 2.03 (m, 4H), 1.64 - 1.70 (m, 1H), 1.51 - 1.60 (m, 5H), 1.41 - 1.48 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (dd, J=9.29, 6.78 Гц, 6H), 0.83 - 0.94 (m, 3H). MS: MS m/z 888.96 (M++1).
Получение соединения 4211
Соединение 4211 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4211: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропилсуль-фонилкарбамоил)-2-(6-метоксихинолин-3-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.36 (d, J=2.76 Гц, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.24 - 7.31 (m, 2H), 5.60 (br. s., 1H), 5.37 (br. s., 1H), 4.51 - 4.64 (m, 3H), 4.05 (d, J=10.54 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (d, J=11.04 Гц, 1H), 2.67 (d, J=8.53 Гц, 2H), 2.33 - 2.54 (m, 3H), 1.99 (br. s., 2H), 1.86 (br. s., 3H), 1.72 (dd, J=8.16, 5.40 Гц, 3H), 1.41 - 1.60 (m, 6H), 1.21 - 1.36 (m, 6H), 1.15 (s, 15H) 0.96 - 1.06 (m, 8H). MS: MS m/z
887.4 (M++1).
Получение соединения 4212
Соединение 4212 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4212: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксихинолин-3-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза
циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.49 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.86 - 7.97 (m, 3H), 7.86 - 7.97 (m, 3H), 7.32 - 7.39 (m, 3H), 5.58 - 5.68 (m, 1H), 5.43 (br. s., 1H), 5.01 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.49 - 4.71 (m, 3H), 4.02 -4.08 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.65 - 2.77 (m, 2H), 2.36 - 2.54 (m, 2H), 1.86 - 2.03 (m, 3Н), 1.65 - 1.83 (m, 4H), 1.42 - 1.62 (m, 6H), 1.16 - 1.36 (m, 10H), 0.94 - 1.07 (m, 6H). MS: MS m/z 840.89
(M++1).
Получение соединения 4213
Соединение 4213 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4213: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(2-(3фтор-4-изопропокси-фенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.07 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.84 - 7.95 (m, 2H), 7.39 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.08 (d, J=9.03 Гц, 1H), 6.73 (d, J=8.78 Гц, 1H), 5.63 (br. s., 2H), 5.03 (br. s., 1H), 4.75 (dt, J=12.11, 6.12 Гц, 1H), 4.56 - 4.68 (m, 1H), 4.06 - 4.17 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.80 (dd, J=13.30, 7.03 Гц, 2H), 2.38 - 2.57 (m, 2H), 1.98 (br. s., 2H), 1.73 - 1.83 (m, 1H), 1.50 - 1.67 (m, 10H), 1.42 (s, 9H), 1.31 (br. s., 2H), 1.17 (s, 10H), 1.00 - 1.08 (m, 4H), 0.87 (d, J=7.53 Гц, 4H). MS: MS m/z 935.13 (M++1).
Получение соединения 4214
Соединение 4214 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4214: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(2-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфо-нилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [ 1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.06 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.86 - 7.95 (m, 2H), 7.40 (d, J=2.26 Гц, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 2H), 7.10 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 5.64 (br. s., 2H), 5.03 (br. s., 1H), 4.71 - 4.78 (m, 1H), 4.66 (d, J=17.07 Гц, 1H), 4.11 (d, J=11.29 Гц, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.66 - 3.80 (m, 2H), 2.70 - 2.86 (m, 2H), 2.39 -2.57 (m, 2H), 2.01 (br. s., 2H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.49 - 1.64 (m, 9H), 1.38 - 1.47 (m, 11H), 1.31 (s, 2H), 1.16 (d, J=11.54 Гц, 1H), 1.03 (br. s., 4H), 0.84 - 0.93 (m, 4H). MS: MS m/z 989.09 (M++1).
Получение соединения 4215
ил)изохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-
6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.05 (s, 1H), 8.70 (d, J=2.51 Гц, 1H), 8.09 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 1H), 7.27 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.02 - 7.09 (m, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 1H), 6.556.60 (m, 1H), 6.05 (br. s., 1H), 5.63 (br. s., 1H), 4.97 - 5.07 (m, 1H), 4.64 (dd, J=9.66, 7.15 Гц, 1H), 4.08 - 4.18 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.70 - 2.86 (m, 2H), 2.41 - 2.58 (m, 2H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 1.77 (dd, J=8.28, 5.52 Гц, 1H), 1.49 - 1.69 (m, 10H), 1.39 - 1.48 (m, 2H), 0.95 - 1.07 (m, 7H), 0.95 - 1.06 (m, 5H), 0.78 - 0.92 (m, 8H). MS: MS m/z 849.02 (M++1).
Получение соединения 4216
Соединение 4216 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4216: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-диметиламино)-6-метоксиизо-хинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.10 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.41 -7.47 (m, 1H), 7.11 (dd, J=8.91, 2.38 Гц, 1H), 6.63 (d, J=8.78 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=5.27 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.58 - 4.66 (m, 1H), 4.01 - 4.16 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 2.68 - 2.79 (m, 2H), 2.36 - 2.48 (m, 2H), 1.97 (d, J=11.80 Гц, 2H), 1.77 (dd, J=8.03, 5.77 Гц, 1H), 1.51 -1.69 (m, 10H), 1.39 - 1.46 (m, 2H), 1.22 - 1.35 (m, 3H), 1.16 (br. s., 9H), 0.96 - 1.05 (m, 2H), 0.81 - 0.94 (m, 6H). MS: MS m/z 826.03
(M++1).
Получение соединения 4219
Соединение 4219 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4219: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.26 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.26 - 7.37 (m, 2H), 5.92 (br. s., 1H), 5.58 - 5.68 (m, 1H), 5.02 (t, J=10.16 Гц, 2H), 4.74 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.58 - 4.66 (m, 1H), 3.97 - 4.12 (m, 5H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 2.66 - 2.74 (m, 2H), 2.37 - 2.54 (m, 2H), 1.97 (d, J=11.80 Гц, 2H), 1.78 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.49 - 1.61 (m, 9H), 1.29 - 1.40 (m, 13H) 1.01 (d, J=6.53 Гц, 4H), 0.87 - 0.94 (m, 5H). MS: MS
m/z 837. 2 (M++1).
Получение соединения 4220
Соединение 4220 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4220: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопро-пилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метокси-3-метилхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.24 (s, 1H), 7.85 (d, J=9.29 Гц, 2H), 7.82 - 7.88 (m, 1H), 7.24 - 7.35 (m, 3H), 7.24 - 7.34 (m, 3H), 5.92 (br. s., 1H), 5.61 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.15 (br. s., 1H), 4.71 (d, J=12.30 Гц, 1H), 4.54 - 4.63 (m, 2H), 4.03 - 4.11 (m, 3H), 3.94 - 4.00 (m, 3H), 2.90 (br. s., 1H), 2.66 (d, J=7.78 Гц, 2H), 2.35 - 2.56 (m, 2H), 1.89 - 2.05 (m, 3H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.52 Гц, 1H), 1.40- 1.62 (m, 6H), 1.25 - 1.35 (m, 3H), 1.09 - 1.19 (m, 11H) 1.02 (d, J=6.78 Гц, 4H), 0.82 (t, J=7.28 Гц, 2H). MS: MS m/z 769.52 (M++1).
Получение соединения 4221
Соединение 4221 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4221: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропил-сульфонилкарбамоил)-2-(6-метокси-3-метилхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.77 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 5.89 (br. s., 1H), 5.56 -5.66 (m, 1H), 5.00 (t, J=10.16 Гц, 1H), 4.59 - 4.72 (m, 3H), 4.05 (dd, J=11.80, 3.26 Гц, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.77 -3.82 (m, 1H), 2.69 (dd, J=13.30, 7.53 Гц, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.36 - 2.51 (m, 2H), 1.92 - 2.01 (m, 1H), 1.85 (br. s., 2H), 1.70 - 1.75 (m, 2H), 1.63 - 1.68 (m, 1H), 1.55 -1.60 (m, 1H), 1.44 - 1.53 (m, 3H), 1.22 - 1.32 (m, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.00 (dd, J=19.45, 6.65 Гц, 6H), 0.80 - 0.87 (m, 1H). MS: MS m/z 801.5 (M++1).
Получение соединения 4222
Соединение 4222 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4222: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(фторметил)циклопропил-сульфонилкарбамоил)-2-(7-метокси-3-метилхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Соединение 4223 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4223: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9RJ3aS44aR46aS,Z)-2-(4^mm)-пропоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.16 (d, J=8.28 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.89 - 7.92 (m, 1H), 7.72 (td, J=7.65, 1.00 Гц, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.78 Гц, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.10, 5.65 Гц, 1H), 5.01 (t, J=10.16 Гц, 1H), 4.82 (d, J=7.78 Гц, 1H), 4.68 (dd, J=10.16, 7.15 Гц, 1H), 3.97 - 4.12 (m, 3H), 2.69 - 2.80 (m, 2H), 2.38 - 2.49 (m, 2H), 1.93 - 2.05 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.64 - 1.70 (m, 1H), 1.55 - 1.62 (m, 4H), 1.48 - 1.54 (m, 5H), 1.40 - 1.47 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.22 - 1.32 (m, 1H), 1.14 (t, J=12.17 Гц, 1H), 1.02 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.89 - 0.93 (m, 6H), 0.81 - 0.87 (m, 5H). MS: MS m/z 860.4 (M+-1).
Получение соединения 4224
Соединение 4224 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4224: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этокси-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-14a-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.77 (d, J=9.03 Гц, 2H), 7.29 (d, J=2.51 Гц, 2H), 7.22 (dd, J=9.03, 2.76 Гц, 2H), 5.92 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.72 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 4.07 (dd, J=11.67, 3.39 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77 - 3.85 (m, 1H), 2.66 - 2.74 (m, 2H), 2.50 - 2.57 (m, 4H), 1.93 - 2.03 (m, 1H), 1.78 - 1.85 (m, 2H), 1.73 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 2H), 1.58 (dd, J=9.29, 5.52 Гц, 1H), 1.49 (d, J=8.53 Гц, 2H), 1.22 - 1.32 (m, 3H), 1.13 - 1.20 (m, 9H), 1.00 (dd, J=18.70, 6.65 Гц, 6H). MS: MS m/z
772.9 (M++1).
Получение соединения 4225
Соединение 4225 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4225: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-циклопропоксиизохинолин-1-илокси)-14a-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13а,14,14a,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкар-
бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.16 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.99 - 8.03 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (t, J=7.65 Гц, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.54 (br. s., 1H), 4.70 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 1H), 4.05 (dd, J=11.67, 3.14 Гц, 1H), 3.98 (tt, J=5.99, 2.92 Гц, 1H), 3.90 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.06 (q, J=7.28 Гц, 2H), 2.72 (d, J=7.03 Гц, 2H), 2.33 - 2.52 (m, 3H), 1.98 (br. s., 1H), 1.83 (br. s., 3H), 1.72 (br. s., 1H), 1.58 (br. s., 1H), 1.45 (d, J=6.78 Гц, З Н) 1.32 (t, J=7.28 Гц, 3H), 1.11 (s, 8H), 0.97 - 1.02 (m, 4H), 0.87 - 0.92 (m, 3H), 0.81-0.86 (m, 3H). MS: MS m/z 798.7 (M++1).
Получение соединения 4226
Соединение 4226 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4226: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(циклопропилсульфонил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамид. MS: MS m/z
654.3 (М+-36).
Получение соединения 4227
Соединение 4227 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4227: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этокси-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-14a-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.05 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.15 (dd, J=9.16, 2.64 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.66 Гц, 2H), 4.74 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.65 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.25 (q, J=6.86 Гц, 2H), 3.99 - 4.11 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.74 (d, J=9.79 Гц, 2H), 2.44 (d, J=10.04 Гц, 2H), 1.94 - 2.04 (m, 2H), 1.77 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.51 - 1.60 (m, 10H) 1.37 - 1.44 (m, 5H), 1.31 (s, 3H), 1.09 - 1.19 (m, 1H), 0.98 - 1.04 (m, 6H), 0.85 - 0.93 (m, 4H). MS: MS m/z 880.4 (M++1).
Получение соединения 4228
Соединение 4228 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4228: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-N-(1-метилциклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16а-
гексадекагидроциклопропаИпирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамид:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.10 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.23 (dd, J=9.16, 2.13 Гц, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 5.60 - 5.69 (m, 1H), 5.04 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.69 - 4.74 (m, 1H), 4.22 - 4.28 (m, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.79 (d, J=10.29 Гц, 1H), 2.67 - 2.79 (m, 2H), 2.49 - 2.59 (m, 2H), 2.04 (dd, J=13.30, 7.78 Гц, 2H), 1.92 (br. s., 1H), 1.78 - 1.84 (m, 1H), 1.66 (d, J=10.04 Гц, 1H), 1.55- 1.59 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.32 - 1.50 (m, 4H), 1.13 (d, J=6.27 Гц, 3H), 1.06 (d, J=7.03 Гц, 3H), 0.97-1.02 (m, 1H), 0.90 (s, 2H), MS: MS m/z 696.2 (M+-1). Получение соединения 4229
Соединение 4229 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4229: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(цикло-пропилсульфонилкарбамоил)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат:
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.07 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.58 - 5.67 (m, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.56 - 4.73 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (d, J=10.79 Гц, 1H), 2.93 (td, J=8.34, 4.14 Гц, 1H), 2.73 (dd, J=13.18, 6.15 Гц, 2H), 2.37-2.47 (m, 2H), 1.92 - 2.06 (m, 1H), 1.74 - 1.92 (m, 3H), 1.59 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.50 (d, J=7.03 Гц, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.21 - 1.33 (m, 3H), 1.10 (dd, J=9.79, 5.27 Гц, 2H), 1.02 - 1.05 (m, 7H) 0.99 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.83 (t, J=13.68 Гц, 1H). MS: MS m/z 836.2 (M+-1).
Получение соединения 4230
Соединение 4230 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4230: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-этокси-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14a-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.06 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.15 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.48, 5.40 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.63 - 4.74 (m, 2H), 4.24 (q, J=7.03 Гц, 2H), 3.99 - 4.06 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (d, J=10.54 Гц, 1H), 2.67 -2.77 (m, 2H), 2.35 - 2.48 (m, 2H), 1.74 - 2.01 (m, 4H), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 1.51 - 1.59 (m, 8H), 1.42 - 1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.20 - 1.32 (m, 1H), 0.98 - 1.05 (m, 9H), 0.81 - 0.92 (m, 3H). MS: MS m/z 864.4 (M+-1).
Получение соединения 4231
щей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4231: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-N-(циклопропилсульфонил)-2-(6-меток-сиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16а-гексадека-гидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамид. MS: MS m/z 864.95
(M++1).
Получение соединения 4232
Соединение 4232 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4232: трет-бутил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14a-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14a,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17 (dd, J=9.16, 5.14 Гц, 1H), 7.77 (d, J=7.53 Гц, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 5.84 (br. s., 1H), 5.60 - 5.72 (m, 1H), 4.62 - 4.72 (m, 2H), 4.50 (d, J=11.80 Гц, 1H), 4.17 (d, J=7.53 Гц, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.66 - 2.73 (m, 1H), 2.49 (br. s., 2H), 1.99 (br. s., 2H), 1.62 (br. s, 5H), 1.36 - 1.50 (m, 5H), 1.28 - 1.33 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.11 (d, J=6.78 Гц, 7H), 0.93 (br. s., 3H). MS: MS m/z 803.4 (M+-1).
Получение соединения 4234
Соединение 4234 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4234: трет-бутил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(циклопропилметокси)-7-фторизохинолин-1-илокси)-14a-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.23 (dd, J=8.91, 5.40 Гц, 1H), 7.76 (dd, J=9.54, 2.26 Гц, 1H), 7.52 -7.58 (m, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 5.69 (d, J=8.78 Гц, 1H), 5.20 (br. s., 1H), 4.59 - 4.70 (m, 1H), 4.51 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.15 (d, J=6.78 Гц, 2H), 4.03 (d, J=6.78 Гц, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.90 (d, J=4.77 Гц, 1H), 2.71 (dd, J=13.80, 7.78 Гц, 2H), 2.41 - 2.53 (m, 2H), 1.98 (d, J=4.52 Гц, 3H), 1.70 - 1.78 (m, 2H), 1.65 (br. s., 1H), 1.29 -1.45 (m, 7H) 1.21 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.93 (d, J=7.03 Гц, 3H), 0.66 - 0.73 (m, 2H), 0.43 - 0.48 (m, 2H); MS: MS m/z 812.4 (M++1).
Получение соединения 4235
Соединение 4235 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4235: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-N-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14a,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамид.
Гц, 1H), 4.78 - 4.82 (m, 1H), 4.71 (dd, J=9.41, 7.40 Гц, 1H), 4.47 - 4.63 (m, 1H), 4.24 - 4.29 (m, 1H), 4.13 -4.17 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.79 (d, J=10.29 Гц, 1H), 3.66 - 3.71 (m, 3H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 2.45 - 2.79 (m, 2H), 1.98 - 2.13 (m, 2H), 1.85 - 1.94 (m, 1H), 1.65 - 1.77 (m, 3H), 1.53 - 1.61 (m, 2H), 1.30 - 1.48 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.03 Гц, 3H), 1.13 (d, J=6.53 Гц, 3H), 1.06 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.96 - 1.02 (m, 1H). MS: MS m/z 704.8
(M++1).
Получение соединения 4236
Соединение 4236 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4236: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14a-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.73 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 5.82 (br. s., 1H), 5.62 (td, J=10.10, 6.40 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.57 - 4.75 (m, 3H), 3.98 - 4.08 (m, 8H), 2.67 - 2.77 (m, 2H), 2.37 - 2.47 (m, 2H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 1.73 - 1.79 (m, 1H), 1.54 - 1.69 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (d, J=3.76 Гц, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.21 - 1.34 (m, 1H), 1.12 - 1.17 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.87 - 0.93 (m, 2H), 0.81 - 0.85 (m, 3H). MS: MS m/z 884.5 (M++1).
Получение соединения 4237
Соединение 4237 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4237: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-9 -метил- 14a-(1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил) -5, 16-диоксо -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.74 - 7.81 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.28 Гц, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=5.27 Гц, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.73 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.64 (dd, J=10.16, 7.15 Гц, 1H), 4.02 - 4.09 (m, 5H), 3.94 - 4.00 (m, 5H), 3.06 - 3.12 (m, 4H), 2.68 - 2.78 (m, 2H), 2.44 (ddd, J=13.80, 10.04, 4.02 Гц, 2H), 1.942.04 (m, 3H), 1.77 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.57 - 1.68 (m, 4H), 1.53 (s, 4H), 1.38 - 1.45 (m, 4H), 1.08 - 1.18 (m, 4H), 1.02 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.81 - 0.92 (m, 6H). MS: MS m/z 939.4 (M++1).
Получение соединения 4238
диметоксиизохинолин-1-илокси)-14a-(1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.78 (s, 1H), 7.76 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 5.80 (br. s., 1H), 5.58 (td, J=10.35, 5.14 Гц, 1H), 5.34 - 5.43 (m, 1H), 4.52 - 4.66 (m, 3H), 4.38 (d, J=12.30 Гц, 1H), 4.04 (d, J=0.75 Гц, 6H), 3.99 (dd, J=11.29, 3.51 Гц, 1H), 3.83 (d, J=11.04 Гц, 1H), 2.57 - 2.72 (m, 2H), 2.37 - 2.50 (m, 2H), 1.80 - 1.92 (m, 3H), 1.66 - 1.74 (m, 2H), 1.39 - 1.45 (m, 5H), 1.31 (s, 2H), 1.19 - 1.28 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.08 (dd, J=9.29, 2.01 Гц, 1H), 0.98 - 1.04 (m, 6H), 0.92 (br. s., 1H), 0.78 (t, J=11.67 Гц, 1H). MS: MS m/z
886.96 (M++1).
Получение соединения 4239
Соединение 4239 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4239: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7-этил-2-((7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.73 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.26 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.20 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 6.63 (d, J=8.28 Гц, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.16, 6.53 Гц, 1H), 5.05 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.64 (dd, J=10.04, 7.28 Гц, 1H), 4.01 - 4.08 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.89 - 2.97 (m, 1H), 2.68 -2.81 (m, 2H), 2.35 - 2.53 (m, 2H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 1.79 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.44 - 1.63 (m, 7H) 1.24 -1.38 (m, 3H), 1.06 - 1.17 (m, 12H), 1.02 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.83 (t, J=7.40 Гц, 3H). MS: MS m/z 769.92
(M++1).
Стадия 1. Синтез 2,4-дихлор-6-этокси-3-фторхинолина.
2-Фтормалоновую кислоту (1 г, 8.199 ммоль) соединяли с POCl3 (6 мл, 64.4 ммоль) и нагревали до 80°C для растворения всех твердых веществ. После растворения твердых веществ реакцию охлаждали до 60°C; осторожно добавляли 4-этоксианилин (1.124 г, 8.19 ммоль) порциями. После завершения добавления реакционную смесь медленно нагревали до кипения с обратным холодильником при 100-105°C в течение 2 ч. Удаляли летучие вещества под вакуумом, полученный в результате остаток охлаждали до 0-10°C; в реакционную смесь осторожно добавляли лед, энергично перемешивали с получением твердого вещества. NH4OH медленно добавляли до pH 9.5; перемешивали полученную в результате желтую суспензию в течение еще 10 мин. Фильтровали твердые вещества, промывали водой, затем высушивали желтые твердые вещества с получением 2,4-дихлор-6-этокси-3-фторхинолина (0.6 г, 2.30 ммоль, выход 28.2%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.93-7.90 (d, J=9.1 Гц, 1H), 7.39-7.36 (dd, J=9.0 Гц, J=2.9 Гц, 1H), 7.33-7.32 (d, J=2.9 Гц 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 1.53-1.50 (t, 3H), MS: MS m/z 260.0 (M++2). Стадия 2. Синтез 6-этокси-3-фторхинолина.
К суспензии 2,4-дихлор-6-этокси-3-фторхинолина (0.45 г, 1.73 ммоль) в аммиаке в метаноле (5 мл, 10 ммоль) осторожно добавляли кашицу ренеевского никелевого катализатора (0.5 г, 1.73 ммоль) в метаноле (10 мл). Полученную в результате реакционную смесь гидрировали при давлении 150 psi, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали метанолом, выпаривали фильтрат под пониженным давлением с получением сырой массы, очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10-50% этилацетата в петролейном эфире, с получением 6-этокси-3-фторхинолина (0.21 г, 63%) в виде белого твердого вещества.
J= 9 Гц, J=2.9 Гц 1H), 7.33-7.30 (dd, J=9.0 Гц, J=2.9 Гц, 1H), 7.03 (d, J=2.9 Гц 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 1.561.47 (t, 3H). MS: MS m/z 192.1 (M++1).
Схема
Получение 3 -фтор-2,6-диметоксихинолина
3-фтор-2.6-днметокснхинолнн
Стадия 1. Синтез 2,4-дихлор-3-фтор-6-метоксихинолина.
2-Фтормалоновую кислоту (2 г, 16.29 ммоль) соединяли с POCl3 (12 мл, 129 ммоль) и нагревали до 80°C для растворения всех твердых веществ. После растворения твердых веществ реакцию охлаждали до 60°C; осторожно добавляли 4-метоксианилин (2.01 г, 16.29 ммоль) порциями. После завершения добавления реакционную смесь медленно нагревали и кипятили с обратным холодильником при 100-105°C в течение 2 ч. Удаляли летучие вещества под вакуумом, полученный в результате остаток охлаждали до 0-10°C; в реакционную смесь осторожно добавляли лед, энергично перемешивали с получением твердого вещества. NH4OH медленно добавляли до pH 9.5, перемешивали полученную в результате желтую суспензию в течение еще 10 мин. Твердые вещества фильтровали, промывали водой и затем высушивали желтые твердые вещества с получением 2,4-дихлор-3-фтор-6-метоксихинолина (1.20 г, 4.88 ммоль, выход 30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.93 (d, J=9.1 Гц, 1H), 7.40-7.34 (dd, J=9.0 Гц, J=2.9 Гц, 1H), 7.267.25 (d, J=2.9 Гц 1H), 3.98 (s, 3H), MS: MS m/z 247 (M++2).
Стадия 2. Синтез 4-хлор-3-фтор-2,6-диметоксихинолина.
К суспензии 2,4-дихлор-3-фтор-6-метоксихинолина (1 г, 4.06 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли метанолат натрия в метаноле (0.285 г, 5.28 ммоль), нагревали до кипения с обратным холодильником при 90°C в течение ночи. Удаляли летучие вещества до половины объема под пониженным давлением, быстро охлаждали реакционную смесь, выливая на колотый лед; экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na2SO4; фильтровали; затем выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 4-хлор-3-фтор-2,6-диметоксихинолина (0.52 г, 2.152 ммоль, выход 53.0%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.65 (d, J=2.9 Гц, 1H), 8.01-7.98 (d, J=9 Гц, 1H), 7.67-7.64 (dd, J=9 Гц, J=2.9 Гц 1H), 7.33-7.30 (dd, J=9.0 Гц, J=2.9 Гц, 1H), 7.03 (d, J=2.9 Гц 1H), 3.93 (s, 3H). MS: MS m/z
242.3 (M++1).
Стадия 3. Синтез 3-фтор-2,6-метоксихинолина.
К суспензии 2,4-дихлор-3-фтор-6-метоксихинолина (0.52 г, 2.15 ммоль) в аммиаке в метаноле (10 мл, 462 ммоль) осторожно добавляли кашицу ренеевского никелевого катализатора (0.5 г, 2.15 ммоль) в метаноле (10 мл). Полученную в результате реакционную смесь гидрировали при давлении 150 psi, перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали метанолом, выпаривали фильтрат под пониженным давлением с получением сырой массы, очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10-50% этилацетата в петролейном эфире, с получением 3-фтор-2,6-метоксихинолина (0.18 г, 40%) в виде розового твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.76 - 7.74 (d, J=2.9 Гц, 1H), 7.57-7.55 (d, J=9 Гц, 1H), 7.25-7.22 (dd, J=9 Гц, J=2.9 Гц 1H), 7.00 (d, J=2.9 Гц 1H), 4.12 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). MS: MS m/z 208.1 (M++1).
К раствору 6-метокси-1-хлоризохинолина (2.5 г, 14.27 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли N-бромсукцинимид (NBS, 2.54 г, 14.27 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную массу перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием с получением сырого 5-бром-1-хлор-6-метоксиизохинолина (2 г, 55.2%). Сырой 5-бром-1-хлор-6-метоксиизохинолин переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. MS: MS m/z 274.06 (М++2).
Стадия 2. Синтез 1-хлор-6-метоксиизохинолин-5-ола.
К перемешанному раствору 5-бром-1-хлор-6-метоксиизохинолина (0.25 г, 0.917 ммоль) в тетрагид-рофуране (30 мл) в атмосфере азота, охлажденному до -78°C, добавляли n-бутиллитий (1.147 мл, 1.835 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем к раствору добавляли триизопропил-борат (0.426 мл, 1.835 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин. К раствору добавляли водный 30% пероксид водорода (8.90 ммоль, 1.5 мл), затем водный гидроксид натрия (0.917 мл, 0.917 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до -40°C, к смеси добавляли водный сульфит натрия (1.156 г, 9.17 ммоль). Полученную в результате кашицу нейтрализовали 6н. раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия; фильтровали; затем концентрировали под пониженным давлением. Сырой образец очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 20% этил-ацетат в петролейном эфире, с получением 1-хлор-6-метоксиизохинолин-5-ола (0.13 г, 0.608 ммоль, выход 66.2%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 9.90 (s 1H), 8.13 (d, J=8 Гц, 1H), 7.92 (d, J=8 Гц, 1H), 7.80 (d, J=12 Гц, 1H), 7.68 (d, J=12 Гц, 1H), 4.02 (s, 3H), MS: MS m/z 210.06 (M++1).
Стадия 3. Синтез 1-хлор-5-этокси-6-метоксиизохинолина.
К перемешанному раствору 1-хлор-6-метоксиизохинолин-5-ола (0.13 г, 0.620 ммоль) в ацетонитри-ле (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли карбонат калия (0.257 г, 1.860 ммоль) и иодоэтан (0.100 мл, 1.240 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением. Полученную в результате смесь растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия; фильтровали; затем концентрировали под пониженным давлением. Сырой образец очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 10% этилацетат в петролейном эфире, с получением 1-хлор-5-этокси-6-метоксиизохинолина (0.065 г, 0.268 ммоль, выход 43.2%) в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 1H ЯМР DMSO-d6 8.20 (d, J=4 Гц, 1H), 8.08(d, J=12 Гц, 1H), 7.89 (d, J=4 Гц, 1H), 7.76 (d, J=12 Гц, 1H), 4.18 (q, J= 8 Гц, 2H), 4.01 (s 3H), 1.38 (t, J= 8 Гц, 3H). MS: MS m/z 230.11 (M++1).
Стадия 1. Синтез 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-карбоновой кислоты.
Раствор 4-бром-1-хлор-6-метоксиизохинолина (340 мг, 1.248 ммоль) в THF (10 мл) охлаждали до -78°C. К раствору добавляли t-BuLi в пентане (1.715 мл, 2.74 ммоль). Полученный в результате окрашенный раствор перемешивали при этой же температуре в течение 20 мин, затем переносили с помощью шприца в колотый сухой лед (CO2) в атмосфере азота. После того как сухой лед полностью испарился, полученный в результате раствор переносили в делительную воронку и разбавляли водой. pH доводили до основного с помощью 10% раствора гидроксида натрия. Органический слой разделяли и выливали. Водную фазу промывали этилацетатом. Водный слой затем доводили до значения pH 2.0 водным HCl, затем дважды экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали раствором рассола, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-карбоновой кислоты (140 мг, 0.589 ммоль, выход 47.2%) в виде светло-розового твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm : 13.60 (bs, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.43-8.42 (d, J=2.40 Гц, 1H), 7.54-7.51 (dd, J=12.0, 2.4 Гц, 1H), 3.97 (s, 3H). MS: MS m/z 238.06 (M++1).
Стадия 2. Синтез метил 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-карбоксилата.
Схема
Получение 1 -хлор-6-метоксиизохинолин-4-карбоксамида
рид (0.154 мл, 2.104 ммоль) и полученную в результате суспензию нагревали до кипения с обратным холодильником при 85°C в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением. Полученное в результате твердое вещество растворяли в дихлорметане и этот раствор затем переносили в -30°C насыщенный раствор NH3 (добавляли барботированием) в дихлорметане (20 мл). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Осадок отделяли фильтрованием и высушивали с получением 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-карбоновой кислоты (100 мг, 0.421 ммоль).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.41 (s, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 7.85 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.50 (dd, J=9.29, 2.76 Гц, 1H), 3.94 (s, 3H). MS: MS m/z 237.1 (M++1). Получение 1 -хлор-4-фтор-6-метоксиизохинолина
CI CI
К перемешанному раствору 4-бром-1-хлор-6-метоксиизохинолина (0.500 г, 1.835 ммоль) в THF (10 мл) при -78°C добавляли n-BuLi 1.6М в гексанах (2.293 мл, 3.67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли фтордибензолсульфонамид (0.579 г, 1.835 ммоль) и раствор перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч. Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием и затем быстро охлаждали добавлением воды. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением и полученный в результате остаток растворяли в EtOAc и затем промывали водой; затем раствором рассола; высушивали над безводным сульфатом натрия; фильтровали; затем концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10% этилацетата в петролейном эфире, с получением 1-хлор-4-фтор-6-метоксиизохинолина (0.2 г, 0.94 ммоль, выход 51%) в виде белого твердого вещества. MS: MS m/z 212.5 (M++1).
Получение 1 -хлор-М,М-диэтил-6-метоксиизохино лин-4-амина
В двухгорлую круглодонную колбу в атмосфере азота добавляли NaH (0.023 г, 0.959 ммоль) и DMF (5 мл). Смесь охлаждали до 0°C. К смеси добавляли 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-амин (0.1 г, 0.479 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. К раствору добавляли иодоэтан (0.116 мл, 1.438 ммоль); смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали на лед и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия; фильтровали; затем концентрировали под пониженным давлением. Сырой образец очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 10% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента, с получением 1-хлор^^-диэтил-6-метоксиизохинолин-4-амина (0.085 г, 0.308 ммоль, выход 64.3%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.19 (d, J=9.25 Гц, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (d, J=2.55 Гц, 1H), 7.23 -7.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.20 (q, J=7.08 Гц, 4H), 1.58 (s, 1H), 1.08 (t, J=7.03 Гц, 6H). MS: MS m/z 267.1
(M++1).
HCl (40 мл) и затем охлаждали до -5°C. К раствору добавляли раствор нитрита натрия (0.919 г, 13.32 ммоль) в воде (10 мл) на протяжении 5 мин. Смесь перемешивали еще 1 ч при 0°C и затем нагревали до 70°C в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, используя ледяную баню; твердое вещество собирали фильтрованием. Влажное твердое вещество суспендировали в воде (40 мл); и раствор доводили до pH ~12, применяя 4н. раствор NaOH с получением коричневого раствора. Раствор затем доводили до значения pH ~7 с помощью концентрированной водной HCl. Твердое вещество выпадало в осадок, и его собирали фильтрованием, промывая водой. Раствор высушивали с получением 7-метоксициннолин-4-ола (0.300 г, 1.703 ммоль, выход 12.79%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 13.29 (br. s., 1H), 7.95 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.03 (dd, J=9.04, 2.01 Гц, 1H), 6.90 (d, J=2.51 Гц, 1H), 3.90 (s, 3H). MS: MS m/z 177 (M++1).
Стадия 2. Получение 4-хлор-7-метоксициннолина.
Суспензию 7-метоксициннолин-4-ола (0.490 г, 2.78 ммоль) в POCl3 (10 мл, 107 ммоль) нагревали до 110°C в течение 4 ч. Удаляли летучие вещества под пониженным давлением; полученный в результате остаток выливали на колотый лед. Раствор доводили до pH ~8, применяя 10% раствор бикарбоната натрия; затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу высушивали над безводным сульфатом натрия; фильтровали; затем концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 40% этилацетата в петролейном эфире, с получением 4-хлор-7-метоксициннолина (0.270 г, 1.387 ммоль, выход 49.9%) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 9.23 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.26 Гц, 1H), 7.78 (d, J=2.50 Гц, 1H), 7.50 (dd, J=9.26, 2.50 Гц, 1H), 4.05 (s, 3H). MS: MS m/z 195.1 (M++1).
Схема
Получение 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина и 2-хлор-6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина
Стадия 1. Получение 4-фтор-5-метокси-2-нитроанилина.
В охлажденную на льду 100 мл круглодонную колбу, заполненную метанолом (30 мл), добавляли метоксид натрия (1.551 г, 28.7 ммоль). После того как раствор стал гомогенным добавляли порциями 4,5-дифтор-2-нитроанилин (2 г, 11.49 ммоль). Раствор стал ярко-желтым, и наблюдалось медленное выпадение желтого осадка. Растворитель удаляли под пониженным давлением и остаток разбавляли водой и подкисляли, применяя 1.5н. раствор HCl. Водный слой дважды экстрагировали этилацетатом; объединенные органические вещества промывали водой; затем раствором рассола; высушивали над безводным сульфатом натрия; фильтровали; затем концентрировали досуха с получением 4-фтор-5-метокси-2-нитроанилина (1.8 г, 9.48 ммоль, выход 82%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.76 (d, J=12.55 Гц, 1H), 7.54 (br. s., 2H), 6.65 (s, 1H), 3.86 (s, 3H). 19F ЯМР: 5 ppm -147.64 (1F); MS: MS m/z 185.2 (M+-1).
Стадия 2. Получение 4-фтор-5-метоксибензол-1,2-диамин.
К суспензии хлорида дигидрата олова(11) (6.55 г, 29.0 ммоль) в воде (40 мл) медленно добавляли водную концентрированную HCl (8 мл) и полученный в результате раствор перемешивали в течение 10 мин. К реакционной массе добавляли порциями 5-фтор-4-метокси-2-нитроанилин (1.8 г, 9.67 ммоль) и реакционную смесь затем перемешивали при 70°C на протяжении ночи. Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и доводили до pH 10-11 путем добавления по каплям 10% раствора NaOH. Водную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества промывали водой; затем рассолом; высушивали над безводным сульфатом натрия; фильтровали; затем концентрировали с получением сырого 4-фтор-5-метоксибензол-1,2-диамина (1.2 г, 7.68 ммоль, выход 79%) в виде коричне
вого твердого вещества. Сырое соединение переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 6.32 - 6.43 (m, 2H), 4.32 (br. s., 4H), 3.65 (s, 3H); 19F ЯМР: 5 ppm -149.03 (1F); MS: MS m/z 157.3 (M++1).
Стадия 3. Получение 7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она и 6-фтор-7-метокси-3 -(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она.
К раствору 4-фтор-5-метоксибензол-1,2-диамина (13 г, 83 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли этил 3,3,3-трифтор-2-оксопропаноат (13.15 мл, 108 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток промывали диэтиловым эфиром с получением сырого соединения 7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ол (15 г, 49.2 ммоль, выход 59.1%) в виде смеси региоизомеров. Сырое соединение переносили непосредственно на следующую стадию без разделения изомеров. MS: MS m/z
263.1 (М++1).
Стадия 4. Получение 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина и 2-хлор-6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина.
Раствор 7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ола (12 г, 45.8 ммоль) в POCl3 (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Избыток POCl3 удаляли под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой и подщелачивали, применяя 10% раствор NaOH (pH ~10). Водную реакционную массу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой; затем рассолом; высушивали над безводным сульфатом натрия; фильтровали; затем концентрировали с получением сырого соединения в виде смеси региоизомеров. Смесь региоизомеров разделяли с помощью SFC с получением 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина (3.5 г, 12.22 ммоль, выход 26.7%) и 2-хлор-6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина (5 г, 17.46 ммоль, выход 38.1%).
2-Хлор-6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.83-7.81 (d, J=10.4 Гц, 1H), 7.46-7.44 (d, J=8 Гц, 1H), 4.09 (s, 3H). 19F ЯМР: 5 ppm -66.32 (3F), -122.46 (1F). Структура подтверждена рентгенографическим исследованием монокристалла.
2-Хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.73-7.71 (d, J=10.8 Гц, 1H), 7.58-7.56 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.08 (s, 3H). 19F ЯМР: 5 ppm -66.58 (3F), -119.04 (1F).
Схема
Синтез 2-хлор-3-изопропил-6-метоксихиноксалина и З-хлор-2-изопропил-б-метоксихиноксалина
Синтез 2-клор-3-нзопроп11л-^-метокснхнноксалнна и 3-хлор-2-нзопроп[|л-6-метокс11Х[шоксалнна
Стадия 1. Получение 3-изо1гоопил-6-метоксихиноксалин-2(Ш)-она и 3-изопропил-7-метоксихино-ксалин-2 (Ш)-она.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она, но метоксибензол-1,2-диамин и этил 3-метил-2-оксобутаноат использовали как исходный материал вместо 4-фтор-5-метоксибензол-1,2-диамина и этил 3,3,3-трифтор-2-оксопропаноата. MS: MS m/z 219.1 (M++1).
Стадия 2. Получение 2-хлор-3-изопропил-6-метоксихиноксалина и 3-хлор-2-изопропил-6-метокси-хиноксалина.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина, но 3-изо1гоопил-6-метоксихиноксалин-2(Ш)-он и 3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2(Ш)-он использовали как исходный материал вместо 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина и 2-хлор-6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина.
3-Хлор-2-изопропил-6-метоксихиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.94 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.38-7.35 (dd, J=9.2 Гц, 2.8 Гц, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70-3.63 (m, 1H), 1.40 (d, J=8 Гц, 6H). MS: MS m/z 237.05 (M++1).
2-Хлор-3-изопропил-6-метоксихиноксалин: MS: MS m/z 237.06 (M++1).
Стадия 1. Получение 4-этокси-2-нитроанилин.
К раствору 4-амино-3-нитрофенола (5.0 г, 32.4 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли K2CO3 (13.45 г, 97 ммоль) с последующим добавлением этилиодида (13.11 мл, 162 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали ацетонитрилом. Фильтрат выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 10-30% этилацетата в гексане в качестве подвижной фазы, с получением 4-этокси-2-нитроанилина (3.0 г, 16.47 ммоль, выход 50.8%) в виде красного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 7.35-7.34 (d, J=4 Гц, 1H), 7.23 (s, 2H), 7.16-7.13 (dd, J= 9.2 Гц, 3.2 Гц, 1H), 7.00 - 6.97 (d, J=9.6 Гц, 1H), 3.99 - 3.94 (q, J=6.8 Гц, 6H), 1.31 - 1.28 (t, J=6.8 Гц, 3H). MS: MS m/z 181.2 (M+-1).
Стадия 2. Получение 4-этоксибензол-1,2-диамина.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 4-фтор-5-метоксибензол-1,2-диамина, но 4-этокси-2-нитроанилин использовали как исходный материал вместо 4-фтор-5-метокси-2-нитроанилина.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 6.40-6.38 (d, J=8 Гц, 1H), 6.15-6.14 (d, J=3.6 Гц, 1H), 5.97-5.93 (dd, J=11.2 Гц, 3.6 Гц, 1H), 4.45 (bs, 2H), 3.975-3.970 (bs, 2H), 3.84-3.77 (q, J=9.2 Гц, 2H), 1.29-1.21 (t, J=16.4 Гц, 3H).
Стадия 3. Получение 6-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она и 7-этокси-3-(трифтор-метил)хиноксалин-2(Ш)-она.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она, но 4-этоксибензол-1,2-диамин использовали как исходный материал вместо 4-фтор-5-метоксибензол-1,2-диамина.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 12.92(br, s, 2H), 7.84-7.81 (d, J =12 Гц, 1H), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.82 (s, 1H), 3.87(s, 6H), MS: MS m/z 245.15 (M++1).
Стадия 4. Получение 2-хлор-6-этокси-3-(трифторметил)хиноксалина и 3-хлор-6-этокси-2-(трифторметил)хиноксалина.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина, но 6-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-он и 7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(1H)-он использовали как исходный материал вместо 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина и 2-хлор-6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина.
2- Хлор-6-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.10-8.07 (d, J= 12 Гц, 1H), 7.75-7.44 (m, 2H), 3.95 (s, 3H); 19F ЯМР: 5 ppm -65.36(1F) MS: MS m/z 263.10 (M++1).
3- Хлор-6-этокси-2-(трифторметил)хиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.11-8.08 (d, J= 12 Гц, 1H), 7.78-7.75 (d, J=12 Гц, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.00 (s, 3H). 19F ЯМР: 5 ppm -65.36 (1F) MS: MS m/z
263.09 (M++1).
Стадия 1. Получение 4-изопропокси-2-нитроанилина.
К раствору 4-амино-3-нитрофенола (5 г, 32.4 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли карбонат цезия (21.14 г, 64.9 ммоль) и 2-бромпропан (3.05 мл, 32.4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали при 80°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли под пониженным давлением и остаток разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 30% этилацетата в петролейном эфире, с получением 4-изопропокси-2-нитроанилина (6 г, 26.9 ммоль, выход 83%) в виде коричневого кристаллического твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 7.37 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.21 (s, 2 Н) 7.14 (dd, J=9.29, 2.76 Гц, 1H), 6.99 (d, J=9.04 Гц, 1H), 4.38 - 4.52 (m, 1H), 1.13-1.31 (m, 6H), MS: MS m/z 197.15 (M++1). Стадия 2. Получение 4-изопропоксибензол-1,2-диамина.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 4-фтор-5-метоксибензол-1,2-диамина, но 4-изопропокси-2-нитроанилин использовали как исходный материал вместо 4-фтор-5-метокси-2-нитроанилина.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 6.39 (d, J=8.31 Гц, 1H), 6.15 (d, J=3.02 Гц, 1H), 5.96 (dd, J=8.31, 2.64 Гц, 1H), 4.36 (bs, 2H), 4.19 - 4.32 (m, 1H), 3.9 (bs, 2H), 1.17 (d, J=6.04 Гц, 6H), MS: MS m/z 167.1
(M++1).
Стадия 3. Получение 6-изо1гоопокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она и 7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она, но 4-изопропоксибензол-1,2-диамин использовали как исходный материал вместо 4-фтор-5-метоксибензол-1,2-диамина.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 12.98 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 4.73 (m, 1H), 4.19 - 4.32 (m, 1H), 1.28 (m, 6H), 19F ЯМР: 5 ppm -67.86 (3F) MS: MS m/z 273.1 (M++1).
Стадия 4. Получение 2-хлор-7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалина.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина, но 6-изо1гоопокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-он и 7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-он использовали как исходный материал вместо 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина и 2-хлор-6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.04 - 8.20 (m, 1H), 7.55 - 7.75 (m, 2H), 4.92 - 5.05 (m, 1H), 1.33 -1.43 (m, 6H), 19F ЯМР: 5 ppm -66.10 (3F) MS: MS m/z 291.5 (M++1). Структура была подтверждена с помощью рентгенографических исследований монокристалла.
Получение 6-фтор-3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалина
К раствору 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина (0.7 г, 2.49 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли метоксид натрия (0.135 г, 2.495 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали с получением сырого соединения 7-фтор-2-метоксихиноксалин (0.45 г, выход 58.8%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.57-7.51 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.02 (s, 3H); 19F ЯМР: 5 ppm -67.89 (3F), -122.93 (1F).
Схема
Получение 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-метилхиноксалина и 2-хлор-6-фтор-7-метокси-3-метилхиноксалина
2-хлор-7Ц]ггор-6-метОкси-3-метилхинокСЗлин а З-хлор-б-фтор-7-метокси-З-метилхннОЕСЗлнн
Стадия 1. Получение 7-фтор-6-метокси-3-метилхиноксалин-2(Ш)-она и 6-фтор-7-метокси-3-метилхиноксалин-2(1H)-она.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она, но этил 2-оксопропаноат использовали как исходный материал вместо этил 3,3,3-трифтор-2-оксопропаноата.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 12.27 (s, 1H), 7.57 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.21-6.91 (m, 1H), 3.92 (m, 6H), 19F ЯМР: 5 ppm-123.21(1F)MS: MS m/z 209.1 (M++1).
Стадия 2. Получение 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-метилхиноксалина и 2-хлор-6-фтор-7-метокси-3-метилхиноксалина.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина, но 7-фтор-6-метокси-3-метилхиноксалин-2(1H)-он и 6-фтор-7-метокси-3-метилхиноксалин-2(1H)-он использовали как исходный материал вместо 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина и 2-хлор-6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.90 (d, J=12 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 19F ЯМР: 5 ppm -121.93 (1F) MS: MS m/z 227.0 (M++1) и для 2-хлор-6-фтор-7-метокси-3-метилхиноксалина:
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.61 (d, J=11.2 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 19F ЯМР: 5 ppm -125.42(1F) MS: MS m/z 2270 (M++1).
Схема
Получение 2-хлор-7-фтор-3-изопропил-6-метоксихиноксалина и 2-хлор-6-фтор-3-изопропил-7-метоксихиноксалина
2-\11ор-7^тор-3-нзо[п> 1П11л^-мел:окснх1{ноксал11н н 2-хлор^-(ртор-3-нголропнп-7-метокснхнноксалнн
Стадия 1. Получение 7-фтор-3-изо1гоопил-6-метоксихиноксалин-2(Ш)-она и 6-фтор-3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2(1H)-она.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она, но этил 3-метил-2-оксобутаноат использовали как исходный материал вместо этил 3,3,3-трифтор-2-оксопропаноата. MS: MS m/z 237.1 (M++1).
Стадия 2. Получение 2-хлор-3-изопропил-6-метоксихиноксалина и 3-хлор-2-изопропил-6
метоксихиноксалина.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина, но 7-фтор-3-изо1гоопил-6-метоксихиноксалин-2(Ш)-он и 6-фтор-3-изо1гоопил-7-метоксихиноксалин-2(Ш)-он использовали как исходный материал вместо 7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(1H)-она и 6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она.
2-Хлор-7-фтор-3-изопропил-6-метоксихиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.69-7.66 (d, J= 12 Гц, 1H), 7.36-7.34 (d, J= 8 Гц, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 1.39-1.37 (d, J= 9 Гц, 6H). 19F ЯМР: 5 ppm -126.92 (1F) MS: MS m/z 255.1 (M++1).
2-Хлор-6-фтор-3-изопропил-7-метоксихиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.69-7.66 (d, J=12 Гц, 1H), 7.36-7.34 (d, J=8 Гц, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 1.39-1.37 (d, J=9 Гц, 6H). 19F ЯМР: 5 ppm -126.92(1F) MS: MS m/z 255.1 (M++1).
Схема
Получение 2-хлор-6-этокси-7-фтор-3-(трифторметил)хиноксалина и 2-хлор-7-этокси-6-фтор-3-(трифторметил)хиноксалина
2-\логнЗ-ЭтОкси-7-(|пор-3-(три||)торметнл)хиноксалин и 2-хлор-7-эт1}кснЧ)-фтор-3-(три <1пХ1рме1ил)^ноксашш
Стадия 1. Получение 5-этокси-4-фтор-2-нитроанилина.
для 4-фтор-5-метокси-2-
Получали в соответствии с таким же способом, который описан нитроанилина, но этоксид натрия использовали вместо метоксида натрия.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 7.77-7.74 (d, J=12.4 Гц, 1H), 6.64-6.62 (d, J=8 Гц, 1H), 4.15-4.09 (q, J=7.2 Гц, 2H), 1.40-1.37 (t, J=7.2 Гц, 3H). 19F ЯМР: 5 ppm-144.19 (1F); MS: MS m/z 201.1 (M++1).
Стадия 2. Получение 4-этокси-5-фторбензол-1,2-диамина.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 4-фтор-5-метоксибензол-1,2-диамина, но 5-этокси-4-фтор-2-нитроанилин использовали вместо 4-фтор-5-метокси-2-нитроанилина. MS: MS т/z 271.1 (M++1).
Стадия 3. Получение 6-этокси-7-фтор-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она и 7-этокси-6-фтор-3-(трифторметил)хиноксалин-2(1H)-она.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она и 6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(1H)-она, но 4-этокси-5-фторбензол-1,2-диамин использовали вместо 4-фтор-5-метоксибензол-1,2-диамина. MS: MS m/z
277.1 (M++1).
Стадия 4. Получение 2-хлор-7-этокси-6-фтор-3-(трифторметил)хиноксалина и 2-хлор-6-этокси-7-фтор-3-(трифторметил)хиноксалина.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина и 2-хлор-6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина, но 6-этокси-7-фтор-3-(трифторметил)хиноксалин-2(1H)-он и 7-этокси-6-фтор-3-(трифторметил)хиноксалин-2(1H)-он использовали как исходный материал вместо 7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она и 6-фтор-7-метокси-3 -(трифторметил)хиноксалин-2(1H)-она.
2-Хлор-7-этокси-6-фтор-3-(трифторметил)хиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 8.228.19 (d, J=11.2 Гц, 1H), 7.82-7.80 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.43-4.38 (q, J=6.8 Гц, 1H, 2H), 1.49-1.45 (t, J=7.2 Гц, 1H, 3H); 19F ЯМР: 5 ppm -64.96 (3F), -122.87 (1F). MS: MS m/z 295.1 (M++1).
2-Хлор-6-этокси-7-фтор-3-(трифторметил)хиноксалин: MS: MS m/z 295.1 (M++1).
3-этил-6-фтор-7-
Стадия 1. Получение метоксихиноксалин-2(1H)-она.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(1H)-она, но этил 2-оксобутаноат использовали как исходный материал вместо этил 3,3,3-трифтор-2-оксопропаноата. MS: MS m/z 223.1 (M++1).
Стадия 2. Получение 2-хлор-3-этил-7-фтор-6-метоксихиноксалина и 2-хлор-3-этил-6-фтор-7-метоксихиноксалина.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина, но 3-этил-7-фтор-6-метоксихиноксалин-2(Ш)-он и 3-этил-6-фтор-7-метоксихиноксалин-2(Ш)-он использовали как исходный материал вместо 7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(1H)-она и 6-фтор-7-метокси-3 -(трифторметил)хиноксалин-2(Ш)-она.
2-Хлор-3-этил-7-фтор-6-метоксихиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 7.62 (d, J= 11.2 Гц, 1H), 7.45 (d, J= 8.4 Гц, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.15-3.10 (q, J= 7.6 Гц, 2H), 1.43 (t, J=7.6 Гц, 3H). 19F ЯМР: 5 ppm -126.58 (1F). MS: MS m/z 241.1 (M++1).
2-Хлор-3-этил-6-фтор-7-метоксихиноксалин: MS: MS m/z 241.1 (M++1).
Схема
Получение 2,3-дихлор-6-метоксихиноксалина
Стадия 1. Получение 6-метоксихиноксалин-2,3(1H,4H)-диона.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2(1H)-она, но диэтилоксалат использовали как исходный материал вместо этил 3,3,3-трифтор-2-оксопропаноата.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 11.84 (s, 1H), 9.68 (bs, 1H), 7.09-7.04 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), MS: MS m/z
193.01 (M++1).
Стадия 2. Получение 2,3-дихлор-6-метоксихиноксалина.
Получали в соответствии с таким же способом, который описан для 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина, но 6-метоксихиноксалин-2,3(1H,4H)-дион использовали как исходный материал вместо 2-хлор-7-фтор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина и 2-хлор-6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.91 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1H), 7.30 (d, 1=2.8 Гц,
1H), 3.96 (s, 3H).
Получение 3 -хлор-7-метокси-М,М-диметилхиноксалин-2-амина
Получение 3 -хлор-7-метокси-\,\-диметилхиноксалин-2-амина.
Перемешанный раствор 2,3-дихлор-6-метоксихиноксалина (200 мг, 0.873 ммоль) в водном 40% М,]\1-диметиламине нагревали в герметично закрытой пробирке при 100°C в течение 10 мин. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли DCM. Раствор промывали водой; затем раствором рассола; высушивали над сульфатом натрия и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% EtOAc в петролейном эфире) с получением 3-хлор-7-метокси-\,\-диметилхиноксалин-2-амина (200 мг, 0.825 ммоль, 94%) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7.73 (d, J=10 Гц, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.17 (s, 6H). MS: MS m/z 238.14 (M++1). Структура была подтверждена с помощью рентгенографических исследований монокристалла.
Получение 2-хлор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксихиноксалина
2-хлор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксихнноксалин
К раствору 2,3-дихлор-6-метоксихиноксалина (100 мг, 0.437 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2 мл) добавляли (4-изопропоксифенил)бороновую кислоту (79 мг, 0.437 ммоль) с последующим добавлением K2CO3 (121 мг, 0.873 ммоль) при комнатной температуре. Полученную в результате реакционную массу дегазировали азотом в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли Pd(PPh3)4 (25.2 мг, 0.022 ммоль), и смесь затем нагревали в пробирке под давлением при 90°C в течение 16 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры; затем разбавляли этилацетатом. Органический раствор промывали водой; затем рассолом; высушивали над безводным Na2SO4 и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% EtOAc в петролейном эфире) с получением 2-хлор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксихиноксалина (70 мг, 0.192 ммоль, выход 43.9%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7.83 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 4.68-4.62 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.30 (m, 6H), MS: MS m/z 329.56 (М++1). Структура соединения была подтверждена с помощью рентгенографических исследований монокристалла.
Синтез 2-хлор-3-циклопропил-7-фтор-6-метоксихиноксалина и 2-хлор-3-циклопропил-6-фтор-7-метоксихиноксалина
Синтез 2-хлор-3-ииклОпропил-7- <]гтор-6-метоксихнноксалина и 2-хлор-3-циклопрОлил-6-((г10р-7-метокСихиноксадина
Стадия 1. Получение 3-циклопропил-7-фтор-6-метоксихиноксалин-2-ола и 3-циклопропил-6-фтор-7-метоксихиноксалин-2-ола.
К перемешанному раствору 4-фтор-5-метоксибензол-1,2-диамина (0.800 г, 5.12 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли этил 2-циклопропил-2-оксоацетат (0.874 г, 6.15 ммоль). Реакционную смесь перемешива
ли в течение 12 ч при 80°C. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением сырой смеси соединений 3-циклопропил-7-фтор-6-метоксихиноксалин-2-ол и 3-циклопропил-6-фтор-7-метоксихиноксалин-2-ол. Эту сырую смесь сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 ppm 12.29 (s, 1H), 6.95 (m, 3H), 4.30 (m, 4H), 3.89 (m, 3H), 3.80 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.29 (m, 8H). MS: MS m/z 235.1 (M++1).
Стадия 2. Получение 2-хлор-3-циклопропил-7-фтор-6-метоксихиноксалина и 2-хлор-3-циклопропил-6-фтор-7-метоксихиноксалина.
Раствор смеси 3-циклопропил-7-фтор-6-метоксихиноксалин-2-ола и 3-циклопропил-6-фтор-7-метоксихиноксалин-2-ола (1.0 г, 4.27 ммоль) в POCl3 (10 мл, 107 ммоль) нагревали при 110°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток растворяли в ледяной воде (200 мл). Водный раствор подщелачивали до значения pH ~9, применяя водный 10% раствор бикарбоната натрия, затем экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали раствором рассола (100 мл); высушивали над безводным сульфатом натрия; фильтровали; затем концентрировали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (SFC) с получением 2-хлор-3-циклопропил-7-фтор-6-метоксихиноксалина (0.080 г, 0.317 ммоль, 7.42%) и 2-хлор-3-циклопропил-6-фтор-7-метоксихиноксалина (0.110 г, 0.435 ммоль, 10.20%). Структура обоих соединений была подтверждена с помощью рентгенографических исследований монокристалла.
2-Хлор-3-циклопропил-7-фтор-6-метоксихиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.58 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 1.24 (m, 4H). MS: MS m/z 253.1 (M++1).
2-Хлор-3-циклопропил-6-фтор-7-метоксихиноксалин: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 1.24 (m, 4H). MS: MS m/z 253.1 (M++1).
Получение трет-бутил ((2S,3R)-3-этил-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((1R,2S)-1-(((1-(гидроксиметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-5-метил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамата
К перемешанному раствору (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-этил-5-метилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (1, 2.344 ммоль) и соли (1R,2S)-1-амино-\-((1-(гидроксиметил)циклопропил)сульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамид р-толуол-сульфоновой кислоты (1.115 г, 2.58 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) и в атмосфере азота добавляли HATU (0.891 г, 2.344 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (1.228 мл, 7.03 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (250 мл) и промывали водной HCl (1.5н.); затем промывали водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия; фильтровали; затем концентрировали под пониженным давлением с получением твердого остатка. Это вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 6% МеОН в CHCl3 в качестве элюента, с получением трет-бутил ((2S,3R)-3-этил-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((1R,2S)-1-(((1-(гидроксиметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-5-метил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамата (0.20 г, выход 13%) в виде масла. MS: MS m/z 669.8 (M++1).
Получение промежуточного соединения 1-хлор-6,7-диметоксиизохинолин
Стадия 1.
(Е)-3-(3,4-диметоксифенил)акриловую кислоту (2.08 г, 10 ммоль), дифенилфосфорил азид (2.75 г, 10 ммоль) и Et3N (1.1 г, 10 ммоль) растворяли в бензоле и перемешивали в течение 1 ч. Раствор концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 20% EtOAc в гексанах, с получением 2 г (Е)-3-(3,4-диметоксифенил)акрилоилазида в виде желтого твердого вещества, которое переносили в PhCH2Ph (8 мл). Полученный в результате раствор медленно нагревали до 80°C в течение 1 ч и затем до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество собирали, промывая бензолом, с получением 1.1 г 6,7-диметоксиизохинолин-1-ола.
Стадия 2.
Раствор 6,7-диметоксиизохинолин-1-ола (1 г) в POCl3 (8 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После концентрирования остаток переносили в смесь DCM и 4н. раствора NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 20% EtOAc/гек-саны в качестве элюента, с получением 700 мг целевого продукта 1-хлор-6,7-диметоксиизохинолин.
Получение промежуточного соединения 4-(1-фторизохинолин-4-ил)морфолин
Стадия 1.
Смесь 4-бромизохинолин-1-ола (7 г, 31.2 ммоль) и NBS (6.74 г, 37.9 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После удаления большей части растворителя смесь переносили в воду. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывая водой, с получением 7 г сырого продукта 4-морфолиноизохинолин-1-ол, который использовали на следующей стадии как есть. MS:
MS m/z 223.96 (M++1).
Стадия 2.
Раствор 4-морфолиноизохинолин-1-ола (1 г, 4.34 ммоль) и морфолина (1.167 г, 13.39 ммоль) в DMSO (5 мл) нагревали до 145°C в течение 6 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 1 г сырого продукта 4-морфолиноизохинолин-1-ол, который использовали на следующей стадии как есть. MS: MS m/z 231.09 (M++1).
Стадия 3.
Раствор 4-морфолиноизохинолин-1-ола (1 г, 4.34 ммоль) в POCl3 (5 мл, 53.6 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После концентрирования остаток переносили в смесь DCM и 4н. раствора NaOH. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 20% EtOAc/гексаны в качестве элюента, с получением 400 мг целевого продукта 4-(1-хлоризохинолин-4-ил)морфолин в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.37 - 8.33 (m, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.3 Гц, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 4H), 3.24 - 3.16 (m, 4H). MS: MS m/z 249.05
(M++1).
Стадия 4.
К раствору 4-(1-хлоризохинолин-4-ил)морфолина (373 мг, 1.5 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли CsF (456 мг, 3.00 ммоль) и нагревали до 140°C в течение 4 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикаге-ле, применяя градиент 5-25% EtOAc в гексанах. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 0.28 г целевого продукта 4-(1-фторизохинолин-4-ил)морфолин.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.21 - 8.12 (m, 2H), 7.81 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 7.71 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 4H), 3.21 - 3.10 (m, 4H). MS: MS m/z 233.09 (M++1).
Получение промежуточного соединения 6-этокси-1,7-дифторизохинолин
Стадия 1.
температуре добавляли BBr3 (24.10 мл, 24.10 ммоль) с помощью шприца. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и быстро охлаждали 1 мл MeOH. После концентрирования остаток переносили в воду, твердое вещество собирали, промывая водой, с получением 500 мг целевого продукта 1-хлор-7-фторизохинолин-6-ол. Стадия 2.
Смесь 1-хлор-7-фторизохинолин-6-ола (1.186 г, 6 ммоль), бромэтана (1.308 г, 12.00 ммоль) и K2CO3 (2.488 г, 18.00 ммоль) в ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. После фильтрования, промывая ацетоном, фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10-20% этилацетатом в гексане, с получением 1.1 г продукта 1-хлор-6-этокси-7-фторизохинолин в виде твердого вещества. MS: MS m/z 226.03 (M++1).
Стадия 3.
К раствору 1-хлор-6-этокси-7-фторизохинолина (1.128 г, 5 ммоль) в DMSO (10 мл) добавляли CsF (1.519 г, 10.00 ммоль) и нагревали до 140°C в течение 4 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на си-ликагеле, применяя градиент 5-25% EtOAc в гексанах. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1.1 г целевого продукта 6-этокси-1,7-дифторизохинолин.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.00 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.77 (dd, J=10.8, 0.5 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=5.8, 1.3 Гц, 1H), 7.21 (dd, J=7.8, 1.8 Гц, 1H), 4.28 (q, J=7.0 Гц, 2H), 1.59 (t, J=7.0 Гц, 3H). MS: MS m/z 210.03 (M++1).
Получение промежуточного соединения 1,7-дифтор-6-(В3-метокси)изохинолина
Стадия 1.
Смесь 1-хлор-7-фторизохинолин-6-ола (0.198 г, 1 ммоль), CD3I (0.290 г, 2.000 ммоль) и K2CO3 (0.415 г, 3.00 ммоль) в ацетоне (20 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. После фильтрования, промывая ацетоном, фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на си-ликагеле, элюируя 10-20% этилацетатом в гексане, с получением 0.16 г продукта в виде твердого вещества. MS: MS m/z 215.09 (M++1).
Стадия 2.
К раствору 1-хлор-7-фтор-6-ф3-метокси)изохинолина (172 мг, 0.8 ммоль) в DMSO (5 мл) добавляли CsF (243 мг, 1.600 ммоль) и нагревали до 140°C в течение 4 ч. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя градиент 5-25% EtOAc в гексанах. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 0.14 г целевого продукта 1,7-дифтор-6-ф3-метокси)изохинолин. MS: MS m/z 199.09 (M++1).
Получение 1 -хлор-6-фтор-З -метоксиизохинолина
Промежуточное соединение 1-хлор-6-фтор-3-метоксиизохинолин получали в соответствии со способом, описанным здесь для получения промежуточного соединения 5-хлор-1-фтор-3-изопропоксиизохинолин за исключением того, что 1-хлор-6-фторизохинолин-3-ол использовали вместо 1,5-дихлоризохинолин-3-ола и иодометан использовали вместо 2-бромпропана на стадии 1.
Стадия 1.
Модификация: использовали 920 мг 1-хлор-6-фторизохинолин-3-ола, получали 800 мг продукта 1-хлор-6-фтор-3-метоксиизохинолин (выход 81%); MS: MS m/z 212.0 (M++1). Получение 1 -хлор-3 -этокси-6-метоксиизохинолина
Промежуточное соединение 1-хлор-3-этокси-6-метоксиизохинолин получали в соответствии со способом, описанным здесь для получения промежуточного соединения 5-хлор-1-фтор-3-изопропоксиизохинолин, за исключением того, что 1-хлор-6-метоксиизохинолин-3-ол использовали вместо 1,5-дихлоризохинолин-3-ола и иодоэтан использовали вместо 2-бромпропана на стадии 1.
Стадия 1.
Модификация: использовали 800 мг 1-хлор-6-метоксиизохинолин-3-ол, получали 500 мг продукта 1-хлор-3-этокси-6-метоксиизохинолин (выход 55%); MS: MS m/z 238.0 (M++1). Получение 1 -хлор-3 -изо пропокси-6-метоксиизохино лина
Промежуточное соединение 1-хлор-3-изопропокси-6-метоксиизохинолин получали в соответствии со способом, описанным здесь для получения промежуточного соединения 5-хлор-1-фтор-3-изопропоксиизохинолин за исключением того, что 1-хлор-6-метоксиизохинолин-3-ол использовали вместо 1,5-дихлоризохинолин-3-ола на стадии 1.
Стадия 1.
Модификация: использовали 800 мг 1-хлор-6-метоксиизохинолин-3-ол, получали 200 мг продукта 1-хлор-3-изопропокси-6-метоксиизохинолин (выход 21%); MS: MS m/z 252.0 (M++1). Получение 1,7-дихлор-6-метоксиизохинолина
Стадия 1.
К смеси Pd2(dba)3 (0.379 г, 0.414 ммоль) и 4-бром-1-хлор-2-метоксибензола (3.67 г, 16.57 ммоль) добавляли ^циклогексил-^метилциклогексанамин (3.56 г, 18.23 ммоль), трет-Bu3P (0.168 г, 0.829 ммоль) в 1 мл диоксана. Перемешивали в течение 5 мин перед добавлением метилакрилата (2.85 г, 33.1 ммоль) и 20 мл диоксана. Смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 15% EtOAc/гексан, с получением 2.0 г (53%) ^-метил 3-(4-хлор-3-метоксифенил)акрилата в виде белого твердого вещества.
Стадия 2.
Смесь ^-метил 3-(4-хлор-3-метоксифенил)акрилата (2 г, 8.82 ммоль) и NaOH (0.706 г, 17.65 ммоль) в H20/MeOH (1:2) кипятили с обратным холодильником при 60°C в течение 1 ч. Реакцию разбавляли EtOAc и водой. Водный слой собирали и подкисляли 1н. HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 1.29 г (69%) (E)-3-(4-хлор-3-метоксифенил)акриловой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5 7.62 (d, J=16.1 Гц, 1H), 7.36 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.27 (d, J=1.8 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=8.2, 1.9 Гц, 1H), 6.50 (d, J=16.1 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H); MS: MS m/z 211.2 (M--1). Стадия 3.
К раствору (E)-3-(4-хлор-3-метоксифенил)акриловой кислоты (1.29 г, 6.07 ммоль) и триэтиламина (1.624 мл, 11.56 ммоль) в бензоле (50 мл) добавляли дифенил фосфоразидат (1.252 мл, 5.78 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч реакцию концентрировали и затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 20% этилацетата в гексанах, с получением 1.15 г ^)-3-(4-хлор-3-метоксифенил)акрилоилазида в виде светло-желтого твердого вещества. (E)-3-(4-хлор-3-метоксифенил)акрилоилазид (1.15 г, 4.84 ммоль) затем суспендировали в дифенилметане (10 мл) и медленно нагревали до 80°C в течение 1 ч и затем до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры в течение 16 ч образовавшееся твердое вещество собирали и промывали бензолом с получением 1.14 г (83%) 7-хлор-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она в виде твердого вещества.
Стадия 4.
Раствор 7-хлор-6-метоксиизохинолин-1(2H)-она в 7 мл POCl3 кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток переносили в смесь DCM и 4н. раствора NaOH и доводили до pH 7. Органический слой разделяли и промывали рассолом. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 30% EtOAc/гексан. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 400 мг (92%) 1,7-дихлор-6-метоксиизохинолина в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.37 (s, 1H), 8.24 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.51 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.08 (s, 3H); MS: MS m/z 228.0 (M++1).
Получение 1 -хлор-3 -метоксиизохино лина
Стадия 1.
Смесь метил 2-(цианометил)бензоата (3.50 г, 20 ммоль) и метоксида натрия (10 мл, 25 мас.% в метаноле) в 35 мл MeOH нагревали до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Пока смесь быле еще горячей раствор подкисляли 1н. раствором HCl до тех пор, пока зеленый раствор не приобрел желтый цвет и большое количество белого твердого вещества не выпало в осадок. После охлаждения осажденный продукт собирали фильтрованием, промывали водой и высушивали до выхода целевого продукта 3-метоксиизохинолин-1(2H)-он в виде белого твердого вещества (2.8 г, 80%). MS: MS m/z
176.1 (M++1).
Стадия 2.
3-Метоксиизохинолин-1(2H)-он (2.8 г, 16.0 ммоль) в POCl3 (10 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч, затем выпаривали под вакуумом. Остаток выливали в ледяной раствор NaHCO3 (50 мл). Продукт два раза экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии 20%, затем 40% EtOAc/гексаном с получением 1.36 г (44%) целевого продукта 1-хлор-3-метоксиизохинолин в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.29 - 8.16 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.63 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.1 Гц, 1H), 7.47 (ddd, J=8.5, 7.0, 1.1 Гц, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.05 (s, 3H). MS: MS m/z 194.0 (M++1).
Получение 6-хлор-3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолина
Стадия 1.
К перемешанному раствору NaH (0.334 г, 8.35 ммоль) в DMF (10 мл) при 0°C добавляли 1-хлоризохинолин-4-ол (1 г, 5.57 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин перед добавлением аллилбромида (0.808 г, 6.68 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и затем быстро охлаждали 1н. раствором HCl. Органический слой промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением сырого вещества. Вещество очищали с помощью флэш-хроматографии 20% EtOAc/гексаном с получением 4-(аллилокси)-1-хлоризохинолина (1.0 г, 4.55 ммоль, выход 83%) в виде белого твердого вещества. MS: MS m/z 220.1 (M++1).
Стадия 2.
4-(Аллилокси)-1-хлоризохинолин (1.0 г, 4.55 ммоль) растворяли в диглиме (5 мл) и нагревали до 180°C в течение 1 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры перед добавлением EtOAc и воды. Слой EtOAc промывали водой, затем раствором рассола. Органический слой затем высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии 20% EtOAc /гексаном с получением 3-аллил-1-хлоризохинолин-4-ола (670 мг, 67%) в виде продукта. MS: MS m/z 220.1 (M++1).
Стадия 3.
гидрофуране (5 мл) при комнатной температуре добавляли 0.5М раствор 9-BBN в THF (18.30 мл, 9.15 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. К смеси добавляли 3н. NaOH (9.15 мл, 27.5 ммоль) и H2O2 (2.83 мл, 30.5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 45 мин, затем быстро охлаждали насыщенным раствором 1н. NaCl. Затем к раствору добавляли HCl, чтобы довести до pH <7. Реакцию экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, высушивали и концентрировали с получением желтого масла, которое хроматографировали с применением 20-40% EtOAc/гексана с получением 1-хлор-3-(3-гидроксипропил)изохинолин-4-ола (520 мг, 70%) в виде продукта. MS: MS m/z 238.0 (M++1). Стадия 4.
К раствору трифенилфосфина (1.03 г, 3.94 ммоль) и 1-хлор-3-(3-гидроксипропил)изохинолин-4-ола (520 мг, 2.18 ммоль) в THF (2 мл) при 0°C добавляли диизопропил азодикарбоксилат (0.85 мл, 4.38 ммоль) по каплям. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После концентрирования растворителя остаток очищали с помощью хроматографии на силикаге-ле, элюируя 0-20% этилацетатом в гексане, с получением целевого продукта 6-хлор-3,4-дигидро-2H-пираноРД-^изохинолин (350 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.13 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.73 (ddd, J=8.2, 6.8, 1.3 Гц, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 3.07 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H); MS: MS m/z 220.0
(M++1).
Стадия 1.
Растворяли 1-хлор-3-метоксиизохинолин (370 мг, 1.911 ммоль) в DCM (5 мл) и охлаждали раствор до -78°C. Затем к реакции добавляли 1М раствор BBr3 (7.64 мл, 7.64 ммоль) в DCM. Реакцию медленно нагревали до комнатной температуры и выдерживали в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и останавливали 1н. NaOH до значения pH 7. Продукт экстрагировали EtOAc. Слой EtOAc промывали рассолом, высушивали и концентрировали. Сырое вещество 1-хлоризохинолин-3-ол (328 мг, 96%) сразу использовали на следующей стадии реакции.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.23 (d, J=9.5 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.66 (ddd, J=8.3, 6.8, 1.1 Гц, 1H), 7.47 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.3 Гц, 1H), 7.04 (s, 1H).
Стадии 2-5.
6-Хлор-2,3-дигидро-Ш-пирано[2,3-с]изохинолин затем получали, используя способ, аналогичный описанному для синтеза 6-хлор-3,4-дигидро-2H-пирано[3,2-c]изохинолина. 1-Хлоризохинолин-3-ол использовали в качестве исходного материала на стадии 2 вместо 1-хлоризохинолин-4-ола.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.25 (dd, J=17.3, 8.3 Гц, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 1H), 4.42 (dd, J=5.6, 4.9 Гц, 2H), 3.05 (q, J=6.4 Гц, 2H), 2.27 - 2.03 (m, 2H). MS: MS m/z 220.0 (M++1).
Получение 7-хлор-3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-г]изохинолина
Стадия 1.
Раствор 5-метоксиизохинолин-1(2H)-она (0.76 г, 0.34 ммоль) в POCl3 (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали под пониженным давлением и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор подщелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этил-ацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под пониженным давлением с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью
хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения 1-хлор-5-метоксиизохинолин (0.84 г, 100%) в виде белого твердого вещества. Стадии 2-6.
7-Хлор-3,4-дигидро-2H-пирано[2,3-f]изохинолин затем получали, используя способ, аналогичный описанному для синтеза 6-хлор-2,3-дигидро-Ш-пирано[2,3-с]изохинолина.
1-Хлор-5-метоксиизохинолин использовали в качестве исходного материала на стадии 2 вместо 1-хлор-3-метоксиизохинолина.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5 8.17 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.97 (dd, J=5.8, 0.8 Гц, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 2.99 (t, J=6.4 Гц, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 2H). MS: MS m/z 220.0
(M++1).
Получение 6-хлор-9-метокси-2,3-дигидро-Ш-пирано[2,3-с]изохинолина
Стадия 1.
2-(2-Циано-5-метоксифенил)уксусную кислоту (3.8 г, 19.88 ммоль) и SOCl2 (20 мл, 274 ммоль) перемешивали в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре. Суспензия становилась раствором на протяжении 8 ч. Реакцию перемешивали на протяжении ночи. Летучие органические вещества удаляли под вакуумом и остаток переносили в DCM и фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем растворяли в 4 н. HCl в диоксане (30 мл) и переносили в герметичный сосуд и нагревали до 60°C в течение 3 ч. Реакцию охлаждали и твердое вещество собирали, промывали диоксаном и высушивали под вакуумом с получением продукта 1-хлор-6-метоксиизохинолин-3-ол (3.3 г, выход 70%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.10 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=9.3, 2.5 Гц, 1H), 6.95 (s, 2H),
3.98 (s, 3H).
Стадии 2-5.
6-Хлор-9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин затем получали, используя способ, аналогичный описанному для синтеза 6-хлор-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолина. 1-Хлор-6-метоксиизохинолин-3-ол использовали в качестве исходного материала на стадии 2 вместо 1-хлоризохинолин-3-ола.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.16 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.10 (dd, J=9.3, 2.3 Гц, 1H), 6.96 (d, J=2.3 Гц, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.97 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.19 (dd, J=5.9, 4.6 Гц, 2H), MS: MS m/z
250.0 (M++1).
Получение 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил пиридин-2-ил карбоната
Стадия 1.
Метилмагния бромид (2.53 мл, 7.60 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору метил 2,2-дифторацетата (0.398 г, 3.62 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) при -20°C и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед нагревом до комнатной температуры. Реакцию быстро охлаждали 4н. HCl и экстрагировали маленькой порцией Et2O. Органический слой промывали рассолом, собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который использовали на следующей стадии как есть.
Стадия 2.
ммоль) в THF (50 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли EtOAc, промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 20% EtOAc в гексанах, с получением 400 мг целевого продукта 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил пиридин-2-ил карбонат в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.47 - 8.39 (m, 1H), 7.91 - 7.74 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (dt, J=8.2, 0.8 Гц, 1H), 6.22 - 5.89 (m, 1H), 1.65 (t, J=1.5 Гц, 6H).
Получение пиридин-2-ил (1ДД-трифтор-В6-2-метилпропан-2-ил) карбоната
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (686 мг, 17.16 ммоль) в THF (10 мл), добавляли 1ДД-трифтор^6-2-метилпропан-2-ол (2092 мг, 15.6 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили в раствор ди(пиридин-2-ил) карбоната (3373 мг, 15.60 ммоль) в THF (10 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакцию разбавляли EtOAc, промывали рассолом, высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 20% EtOAc в гексанах, с получением 800 мг целевого продукта в виде масла.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 8.43 (dd, J=4.9, 1.4 Гц, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.3 Гц, 1H).
Получение 1 -хлор-3 -этоксиизохинолина
Стадия 1.
Na (1.18 г, 51.4 ммоль) разрезали на небольшие кусочки и промывали гексаном перед добавлением EtOH (40 мл) при комнатной температуре. Раствор нагревали до 80°C до тех пор, пока Na не исчез. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли метил 2-(цианометил)бензоат (3 г, 17.12 ммоль). Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 2 ч. Пока была еще горячей реакцию подкисляли 1М HCl до значения pH 7. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали твердое вещество и промывали H2O. Высушивали под вакуумом с получением 3-этоксиизохинолин-1(2H)-она (2.8 г, 86%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS: MS m/z 190.1
(M++1).
Стадия 2.
1-Хлор-3-этоксиизохинолин затем получали, используя способ, аналогичный описанному для синтеза 1-хлор-3-метоксиизохинолина. 3-Этоксиизохинолин-1(2H)-он использовали в качестве исходного материала на стадии 2 вместо 3-метоксиизохинолин-1(2H)-она. MS: MS m/z 208.1 (M++1).
Получение 1 -хлор-3 -изо пропоксиизохино лина
Стадия 1-2.
1-Хлор-3-изопропоксиизохинолин получали, используя способ, аналогичный описанному для синтеза 1-хлор-3-этоксиизохинолина. Изопропиловый спирт использовали в качестве реагента на стадии 1 вместо этанола. MS: MS m/z 222.1 (M++1).
Получение 1 -хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолин-3 -ола
Стадия 1.
В колбу Шленка, оборудованную мешалкой, добавляли Pd(OAc)2 (0.307 г, 1.37 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos, 1.31 г, 2.74 ммоль). Колбу герметично закрывали резиновой пробкой и затем колбу трижды откачивали и помещали в атмосферу азота, чтобы создать атмосферу N2. В колбу добавляли сухой CH2Cl2 (1 мл) и Et3N (0.1 мл). Перемешанный раствор нагревали тепловой пушкой до тех пор, пока растворитель конденсировался на стенках колбы. Растворитель удаляли под вакуумом за исключением кислорода. В колбу при избыточном давлении азота добавляли 1-бром-5-фтор-4-метокси-2-метилбензол (6.00 г, 27.4 ммоль), Na2CO3 (0.363 г, 3.42 ммоль) и калий гексацианоферрат(П) тригидрат (5.78 г, 13.7 ммоль). Колбу трижды откачивали и помещали в атмосферу азота. В колбу добавляли воду (20 мл) и ацетонитрил (20 мл). Колбу помещали в 70°C масляную баню с перемешиванием в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в делительную воронку и затем разбавляли EtOAc и водой. Смесь встряхивали; фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой; затем рассолом; высушивали над MgSO4; фильтровали и затем концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток подвергали хроматографии на силикагеле (гекса-ны:EtOAc, от 95:5 до 50:50) с получением 5-фтор-4-метокси-2-метилбензонитрила в виде белого твердого вещества (3.43 г, 76%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7.73 (d, J=11.3 Гц, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.45 (s,
3H).
Стадия 2.
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, добавляли THF (50 мл) и ^^диизопропиламин (2.98 мл, 20.9 ммоль). Раствор охлаждали до -78°C и к раствору добавляли по каплям n-бутиллитий в гексанах (8.36 мл, 20.9 ммоль). Раствор перемешивали в течение 10 мин. К раствору добавляли 5-фтор-4-метокси-2-метилбензонитрил (3.45 г, 20.9 ммоль) в THF (15 мл). Раствор перемешивали в течение 30 мин. К раствору добавляли по каплям хлортриметилсилан (2.64 мл, 20.9 ммоль). Раствор перемешивали в течение 60 мин при -78°C и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 30 мин. К раствору осторожно добавляли воду (80 мл). Смесь переносили в делительную воронку и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вещества промывали рассолом; высушивали над Na2SO4; фильтровали; затем концентрировали под вакуумом с получением 3-фтор-4-метокси-6-метил-2-(триметилсилил)бензонитрила в виде желтого твердого вещества (4.01 г, 81%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 6.84 (d, J=8.3 Гц, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 0.50 - 0.45 (m, 9H). Стадия 3.
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, добавляли THF (85 мл) и ^^диизопропиламин (2.65 мл, 18.6 ммоль). Раствор охлаждали до -78°C, затем к раствору добавляли по каплям n-бутиллитий в гексанах (7.43 мл, 18.58 ммоль). Раствор перемешивали в течение 10 мин. К раствору добавляли 3-фтор-4-метокси-6-метил-2-(триметилсилил)бензонитрил (4.01 г, 16.9 ммоль) в THF (5 мл). Раствор перемешивали в течение 30 мин. Газообразный диоксид углерода затем барботировали через раствор, пока раствор не стал прозрачным. К раствору осторожно добавляли воду (80 мл) и полученную в результате смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь переносили в делительную воронку и разбавляли водным NaOH (10н., 40 мл). Смесь дважды промывали Et2O. Водную фазу отделяли, охлаждали на бане при 0°C и затем подкисляли концентрированной водной HCl. Полученную в результате смесь нагревали до комнатной температуры и затем экстрагировали EtOAc. Органическую фазу собирали; высушивали над Na2SO4; фильтровали; затем концентрировали под вакуумом с получением 2-(2-циано-4-фтор-5-метоксифенил)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества (2.16 г, 61%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7.37 (d, J=10.3 Гц, 1H), 6.98 (d, J=7.8 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 2H).
Стадия 4.
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, добавляли 2-(2-циано-4-фтор-5-метоксифенил)уксусную кислоту (3.34 г, 16.0 ммоль) и CH2Cl2. К смеси добавляли SOCl2 (5.00 мл, 68.5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч с получением гомогенного раствора. Летучие органические вещества удаляли под вакуумом и остаток переносили в CH2Cl2 и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в растворе HCl в диоксане (4.0н., 30 мл) и затем в колбу высокого давления. Колбу герметично закрывали и затем нагревали при 60°C с пере
мешиванием в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и твердые вещества собирали фильтрованием. Твердые вещества промывали диоксаном и затем высушивали под вакуумом с получением 1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолин-3-ола в виде бесцветного твердого вещества (1.83 г, 50%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7.76 (d, J=12.0 Гц, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.98 (s,
3H).
Стадия 1.
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и заполненную 1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолин-3-олом (138 мг, 0.606 ммоль) в DMF (5 мл), добавляли K2CO3 (168 мг, 1.21 ммоль) и иодометан (0.760 мл, 1.20 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К раствору добавляли K2CO3 (84 мг, 0.6 ммоль) и иодометан (0.38 мл, 0.6 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C в течение 2 ч. Смесь переносили в делительную воронку и разбавляли водой; затем экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой; затем рассолом; затем высушивали над MgSO4; фильтровали; затем концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток подвергали хроматографии на силикагеле (гексаны:EtOAc, от 95:5 до 80:20) с получением 1-хлор-7-фтор-3,6-диметоксиизохинолина в виде белого твердого вещества (100 мг, 68%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7.83 (dd, J=11.8, 0.5 Гц, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.99
(s, 3H), 3.91 (s, 3H).
Стадия 2.
В виалу, оборудованную мешалкой, добавляли 1-хлор-7-фтор-3,6-диметоксиизохинолин (100 мг, 0.414 ммоль), CsF (94 мг, 0.62 ммоль) и DMSO (2 мл). Смесь нагревали при 140°C с перемешиванием в течение 2 ч. Смесь переносили в делительную воронку и разбавляли EtOAc. Смесь промывали водой; затем рассолом. Органическую фазу собирали; высушивали над MgSO; фильтровали; затем концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток подвергали хроматографии на силикагеле (гек-саны:EtOAc, от 100:0 до 60:40) с получением 1,7-дифтор-3,6-диметоксиизохинолина в виде желтого твердого вещества (80 мг, 86%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 7.64 (d, J=10.9 Гц, 1H), 7.04 (dd, J=7.8, 1.3 Гц, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.04 (s,
3H), 4.00 - 3.98 (m, 3H).
Получение 6,8-дифтор-9-метокси-2,3-дигидро-1Н-пирано[2,3-с]изохинолина
Стадия 1.
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой и помещенную в атмосферу азота, добавляли DMF (10 мл) и NaH (60% дисперсия в масле, 55.0 мг, 1.38 ммоль). Раствор охлаждали до 0°C. К раствору добавляли 1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолин-3-ол (285 мг, 1.25 ммоль). Раствор перемешивали в течение 10 мин. К раствору добавляли аллилбромид (0.119 мл, 1.38 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 1 ч. Раствор переносили в делительную воронку и разбавляли водой; затем экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом; высушивали над MgSO4; фильтровали и затем концентрировали под вакуумом с получением 3-(аллилокси)-1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолина в виде твердого вещества (340 мг).
Стадия 2.
В 2 драм виалу, оборудованную мешалкой, добавляли 3-(аллилокси)-1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолин (все вещества со стадии 1, 340 мг, 1.27 ммоль) и диэтиленгликоль диметиловый эфир (5 мл). Виалу герметично закрывали крышкой с PTFE и затем помещали в нагревательный блок при 175°C с перемешиванием в течение 16 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и затем переносили в делительную воронку и разбавляли водой. Смесь трижды экстрагировали и EtOAc. Объединенные органические вещества промывали рассолом; высушивали над MgSO4; фильтровали; затем концентрировали под вакуумом с получением 4-аллил-1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолин-3-ола в виде оранжево-коричневого твердого вещества (306 мг, 90% за две стадии).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.23 (s, 1H), 7.80 (d, J=11.8 Гц, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Гц, 1H), 5.97 -5.85 (m, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.66 (d, J=6.1 Гц, 2H).
Стадия 3.
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, добавляли 4-аллил-1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолин-3-ол (все вещества со стадии 2, 306 мг, 1.14 ммоль) и THF (10 мл). К раствору добавляли 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN, 0.5М в THF, 6.86 мл, 3.43 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре пока анализ 1H ЯМР реакционной аликвоты не показал полное превращение исходного материала алкена. К раствору добавляли водный NaOH (3.0N, 3.43 мл, 10.3 ммоль) и затем водный 30% Н2О2 (1.17 мл, 11.4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 ч. Смесь подкисляли добавлением водной HCl (1.0н.). Смесь переносили в делительную воронку и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали рассолом; высушивали над MgSO4; фильтровали; затем концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток подвергали хроматографии на силикагеле (гексаны:EtOAc, от 80:20 до 50:50) с получением 1-хлор-7-фтор-4-(3-гидроксипропил)-6-метоксиизохинолин-3-ола в виде белого твердого вещества (210 мг, 64%).
1H ЯМР (500 МГц, ацетончУ 5 9.53 (br. s., 1H), 7.78 (d, J=12.0 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.2 Гц, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.61 (br. s., 2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H).
Стадия 4.
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, добавляли PPh3 (347 мг, 1.32 ммоль), 1-хлор-7-фтор-4-(3-гидроксипропил)-6-метоксиизохинолин-3-ол (210 мг, 0.735 ммоль) и THF (20 мл). Раствор охлаждали до 0°C, затем к раствору добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (DIAD, 0.286 мл, 1.47 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 4 ч. Смесь концентрировали под вакуумом и полученный в результате остаток подвергали очистке на сили-кагеле с получением 6-хлор-8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолина в виде желтого твердого вещества (171 мг).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 7.86 (d, J=11.7 Гц, 1H), 7.01 (d, J=7.9 Гц, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.97 (t, J=6.5 Гц, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H).
Стадия 5.
В виалу, оборудованную мешалкой, добавляли 6-хлор-8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-Ш-пирано[2,3-c]изохинолин (все вещества со стадии 4, 171 мг, 0.639 ммоль), CsF (146 мг, 0.958 ммоль) и DMSO (3 мл). Виалу помещали в нагревательный блок при 140°C с перемешиванием в течение 2 ч. Смесь переносили в делительную воронку и разбавляли водой. Смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой; затем рассолом; затем высушивали над MgSO4; фильтровали; затем концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток подвергали хроматографии на силикагеле (гексаны:EtOAc, от 100:0 до 60:40) с получением 6,8-дифтор-9-метокси-2,3-дигидро-Ш-пирано[2,3-^изохинолина в виде желтого твердого вещества (114 мг, 71% за две стадии). MS: MS m/z 252.2 (M++1).
Получение 4,6-дифтор-2,7-диметоксихинолина
Стадия 1.
бурное выделение пузырьков газа и вспенивание. Когда пенообразование прекратилось, в колбу добавляли POCl3 (4.76 мл, 101 ммоль), после чего смесь медленно превратилась в гомогенный раствор. Раствор перемешивали при 105°C в течение 16 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали под вакуумом. Полученный в результате масляный остаток разбавляли CH2Cl2 и к смеси добавляли лед. Послк того как лед расплавился, колбу помещали в баню при 0°C и к смеси добавляли водный NaOH (10н.), чтобы довести водную фазу до значения pH > 8. Смесь переносили в делительную воронку и фазы разделяли. Органическую фазу промывали рассолом; высушивали над MgSO4; фильтровали; затем концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток подвергали хроматографии на силикагеле (гексаны:EtOAc, от 95:5 до 80:20) с получением 2,4-дихлор-6-фтор-7-метоксихинолина в виде белого твердого вещества (3.7 г, 53%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 7.81 (d, J=11.3 Гц, 1H), 7.46 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
Стадия 2.
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, добавляли 2,4-дихлор-6-фтор-7-метоксихинолин (2.00 г, 8.13 ммоль), CsF (3.09 г, 20.3 ммоль) и DMSO (20 мл). Смесь перемешивали при 140°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем переносили в делительную воронку; затем разбавляли водой. Смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали водой; затем рассолом; высушивали над MgSO4; фильтровали; затем концентрировали под вакуумом с получением светло-оранжевого твердого вещества (1.75 г, 100%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 7.66 (d, J=10.7 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=7.6, 1.5 Гц, 1H), 6.72 (dd, J=9.1, 1.5 Гц, 1H), 4.05 - 4.02 (m, 3H).
Стадия 3.
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, добавляли 2,4,6-трифтор-7-метоксихинолин (500 мг, 2.35 ммоль) и THF (15 мл). К раствору добавляли NaOMe (25% в MeOH, 2.35 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор переносили в делительную воронку и разбавляли EtOAc; затем промывали рассолом. Органический раствор высушивали над MgSO4; фильтровали; затем концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток подвергали хроматографии на силикагеле (гексаны:EtOAc, от 95:5 до 80:20) с получением 4,6-дифтор-2,7-диметоксихинолина в виде белого твердого вещества (268 мг, 51%). ЯМР.
Получение 4-фтор-2,7-диметоксихинолина
Стадия 1.
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, добавляли 2,4-дихлор-7-метоксихинолин (905 мг, 3.97 ммоль), CsF (1.51 г, 9.92 ммоль) и DMSO (20 мл). Смесь перемешивали при 140°C в течение 2 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры; затем переносили в делительную воронку и разбавляли водой. Смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу высушивали над MgSO4; фильтровали; затем концентрировали под вакуумом с получением 2,4-дифтор-7-метоксихинолина в виде светло-оранжевого твердого вещества (706 мг, 91%). MS: MS m/z 196.2 (M++1).
Стадия 2.
В круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, добавляли 2,4-дифтор-7-метоксихинолин (все вещества со стадии 1, 706 мг, 3.62 ммоль) и THF (15 мл). К раствору добавляли метоксид натрия (25% в метаноле, 3.62 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор переносили в делительную воронку и разбавляли EtOAc; затем промывали рассолом. Органическую фазу высушивали над MgSO4; фильтровали; затем концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток подвергали хроматографии на силикагеле (гексаны:EtOAc, от 95:5 до 80:20) с получением 4-фтор-2,7-диметоксихинолина в виде белого твердого вещества (381 мг, 1.84 ммоль, 51%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 7.83 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.22 (t, J=2.1 Гц, 1H), 7.05 (dd, J=9.0, 2.5 Гц, 1H), 6.45 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.96 - 3.92 (m, 3H); 13С-ЯМР (101 МГц, CDCl3) 5 167.8, 165.2, 164.0 (d, J=14.6 Гц), 161.9, 149.8 (d, J=6.9 Гц), 121.7 (d, J=4.6 Гц), 116.4, 106.5, 106.4, 94.4 (d, J=19.3 Гц), 55.5, 53.7.
После элюирования целевого продукта из силикагеля выделяли второй главный продукт: 2-фтор-4,7-диметоксихинолин в виде белого твердого вещества (222 мг, 30%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8.00 (d, J=9.0 Гц, 1H), 7.20 (d, J=2.5 Гц, 1H), 7.09 (dd, J=9.0, 2.5 Гц, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.06 - 4.02 (m, 3H), 3.92 (s, 3H); 13С-ЯМР (101 МГц, CDCl3) 5 166.2 (d, J=13.1), 164.4, 162.0, 161.9, 147.9 (d, J=21.6 Гц), 123.2, 117.2 (d, J=2.3 Гц), 114.6, 106.8, 86.5 (d, J=47.0 Гц), 56.1, 55.5.
Получение соединения 1183
Соединение 1183
Соединение 1183 получали, используя 1-хлор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1183: (S)-3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16а-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 8.08 (d, J=8.9 Гц, 2H), 8.02 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.19 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 3H), 6.00 (br. s., 1H), 5.62 - 5.54 (m, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.77 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 4H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 4.11 (dd, J=11.6, 3.7 Гц, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 4H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 2.79 (dd, J=13.7, 7.0 Гц, 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.51 - 2.36 (m, 2H), 2.30 (d, J=14.0 Гц, 1H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.69 (dd, J=8.2, 5.5 Гц, 2H), 1.66 -1.52 (m, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.35 - 1.19 (m, 3H), 1.17 (br. s., 1H), 1.02 (t, J=6.9 Гц, 6H), 0.85 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 1016.6 (M++1).
Получение соединения 1184
Соединение 1184
Соединение 1184 получали, используя 1-хлор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1184: (R)-3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) 5 8.07 (d, J=8.9 Гц, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 3H), 5.97 (br. s., 1H), 5.52 - 5.44 (m, 1H), 4.84 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.79 - 4.64 (m, 3H), 4.64 -4.48 (m, 2H), 4.25 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.10 (dd, J=11.6, 3.7 Гц, 1H), 3.98 (d, J=11.0 Гц, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.55 (d, J=11.9 Гц, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 2.83 (dd, J=13.9, 7.2 Гц, 1H), 2.67 (br. s., 1H), 2.50 - 2.33 (m, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 5H), 1.70 - 1.46 (m, 5H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.36 (d, J=6.1 Гц, 6H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.24 - 1.07 (m, 3H), 1.02 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.98 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.84 (t, J=11.6 Гц, 1H); MS: MS m/z 1016.5 (M++1).
Получение соединения 1185
нения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1185: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.72 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.64 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.37 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.90 - 4.70 (m, J=11.3 Гц, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.71 (dd, J=10.5, 8.1 Гц, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (dd, J=12.7, 6.3 Гц, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 4H), 1.53 (d, J=5.5 Гц, 3H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (d, J=15.0 Гц, 1H), 1.15 (d, J=12.8 Гц, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.94 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.91 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.76 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 854.5 (M++1).
Получение соединения 1186
Соединение 1186
Соединение 1186 получали, используя 1,7-дифтор-6-метоксиизохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1186: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 854.5 (M++1).
Получение соединения 1187
Соединение 1187 получали, используя 1,7-дифтор-3,6-диметоксиизохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1187: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 10.38 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 6.98 (d, J=7.7 Гц, 1H), 6.61 (br. s., 1H), 6.51 (s, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.64 - 5.57 (m, 1H), 5.29 (d, J=7.9 Гц, 1H), 4.99 (t, J=10.0 Гц, 1H), 4.64 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 4.17 - 4.02 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.54 (d, J=8.5 Гц, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.55 - 1.50 (m, 4H), 1.46 (s, 3H), 1.45 - 1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 4H), 1.23 (dd, J=8.3, 4.5 Гц, 1H), 1.12 (t, J=12.2 Гц, 1H), 0.99 (d, J=6.5 Гц, 3H), 0.93 - 0.82 (m, 6H); MS: MS m/z 884.5 (M++1).
Получение соединения 1188
Соединение 1188 получали, используя 1,7-дифтор-3,6-диметоксиизохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1188: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R43aS44aR46aS,Z)-7-OTiui-2-((7-фтор-3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.58 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.57 - 5.50 (m, 1H), 4.99 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.56 -4.48 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.94 (d, J=13.1 Гц, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 3H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 -1.23 (m, 1H), 1.18 (br. s., 1H), 1.10 (s, 3H), 1.03 (t, J=12.4 Гц, 1H), 0.93 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.90 (br. s., 2H), 0.76 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 880.6 (M++1).
Получение соединения 1189
Соединение 1189 получали, используя 1,7-дифтор-3,6-диметоксиизохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1189: 3-(трифторметил)тетрагидро-2H-пиран-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.02 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.56 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.38 (d, J=8.2 Гц, 1H), 6.69 - 6.66 (m, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.54 (d, J=6.7 Гц, 1H), 4.99 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 3.99 (d, J=4.0 Гц, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (d, J=11.0 Гц, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 3H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 3H), 2.01 (br. s., 1H), 1.92 (br. s., 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.55 - 1.42 (m, 6H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 2H), 1.29 (d, J=10.7 Гц, 2Н), 1.03 (t, 3=12.2 Гц, 1H), 0.93 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.90 (br. s., 2H), 0.76 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z
926.6 (M++1).
Получение соединения 1190
Соединение 1190
Соединение 1190 получали, используя 1,7-дифтор-6-метоксиизохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1190: 2-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.26 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.93 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.69 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.36 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.88 - 4.70 (m, J=11.3 Гц, 1H), 4.58 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.99 - 3.90 (m, 3H), 3.75 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.22 (d, J=13.4 Гц, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.60 (m, 3H), 1.56 - 1.51 (m, 3H), 1.51 - 1.34 (m, 3H), 1.29 - 1.10 (m, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.76 (t, J=12.5 Гц, 1H);
MS: MS m/z 900.5 (M++1).
Получение соединения 1191
Соединение 1191
Соединение 1191 получали, используя 1,7-дифтор-6-метоксиизохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1191: 2-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5; MS: MS m/z 900.5 (M++1).
Получение соединения 1192
Соединение 1192 получали, используя 1,7-дифтор-6-метоксиизохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1192: 2-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-9-метил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.00 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.68 (d, J=11.3 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.36 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.554.46 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.70 (br. s., 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.22 (d, J=13.1 Гц, 1H), 2.00 (br. s., 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.80 -1.73 (m, 1H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.56 (br. s., 1H), 1.55 - 1.42 (m, 5H), 1.41 (s, 4H), 1.35 (br. s., 2H), 1.28 (br. s., 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.02 (t, J=12.5 Гц, 1H), 0.93 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.89 (br. s., 1H), 0.83 (d, J=7.6 Гц, 1H), 0.75 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 896.7 (M++1).
Получение соединения 1193
Соединение 1193 получали, используя 1-фтор-3,6-диметоксиизохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1193: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.26 (br. s., 1H), 9.04 (br. s., 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.89 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.50 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.89 -4.68 (m, 1H), 4.59 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 3H), 3.93 (dd, J=8.2, 4.9 Гц, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.63 (br. s., 2H), 2.51 (br. s., 3H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.51 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., 2H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (br. s., 2H), 1.22 (d, J=11.0 Гц, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.98 (d, J=11.3 Гц, 1H), 0.92 (d, J=6.4 Гц, 2H), 0.73 (t, J=7.3 Гц, 3H); MS: MS m/z 884.7 (M++1).
Получение соединения 1194
Соединение 1194 получали, используя 1-фтор-3,6-диметоксиизохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1194: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-
диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 884.7 (M++1). Получение соединения 1195
Соединение 1195 получали, используя 6,8-дифтор-9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изо-хинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1195: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-
((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изо-хинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.12 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 7.79 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.59 (d, J=11.3 Гц, 1H), 7.16 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.64 (br. s., 1H), 5.49 (br. s., 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.48 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.44 - 4.39 (m, 1H), 4.25 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 2.83 (br. s., 3H), 2.59 (br. s., 2H), 2.31 -2.20 (m, 2H), 2.02 (br. s., 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.57 (br. s., 1H), 1.49 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., 1H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (br. s., 2H), 1.15 (s, 3H), 1.06 (br. s., 3H), 1.03 - 0.93 (m, 3H), 0.91 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.72 (t, J=7.3 Гц, 3H); MS: MS m/z 896.8 (M++1).
Получение соединения 1196
Соединение 11%
Соединение 1196 получали, используя 6,8-дифтор-9-метокси-2,3-дигидро-Ш-пирано[2,3-^изохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1196: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-Ш-пирано [2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа Ипирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.01 (br. s., 1H), 9.07 (br. s., 1H), 7.76 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.62 (d, J=11.3 Гц, 1H), 7.16 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.64 (br. s., 1H), 5.49 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (d, J=8.9 Гц, 1H), 2.83 (br. s., 2H), 2.59 (br. s., 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 2.02 (d, J=4.9 Гц, 2H), 1.85 (br. s., 1H), 1.80 (d, J=7.6 Гц, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.58 (br. s., 1H), 1.48 (br. s., 1H), 1.43 - 1.40 (m, 1H), 1.38 (d, J=5.8 Гц, 7H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.25 (br. s., 1H), 1.20 - 1.13 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.90 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.87 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.85 - 0.80 (m, 2H), 0.72 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS:
MS m/z 896.7 (M++1).
Получение соединения 1197
Соединение 1197 получали, используя 6,8-дифтор-9-метокси-2,3-дигидро-Ш-пирано[2,3-^изохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1197: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопро-пил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7.65 (d, J=11.5 Гц, 1H), 7.11 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.57 (td, J=10.1, 5.9 Гц, 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.72 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.61 (dd, J=10.3, 7.0 Гц, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (dd, J=11.8, 3.3 Гц, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.40 (ddd, J=13.7, 10.2, 4.1 Гц, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.74 (dd, J=8.5, 5.5 Гц, 1H), 1.67 -1.51 (m, 5H), 1.50 (s, 3H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 4H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.8 Гц, 3H), 0.87 - 0.80 (m, 5H); MS: MS m/z 910.9 (M++1).
Получение соединения 1198
Соединение 1198 получали, используя 6,8-дифтор-9-метокси-2,3-дигидро-Ш-пирано[2,3-^изохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1198: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопро-пил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропаИпирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 7.64 (d, J=11.5 Гц, 1H), 7.11 (d, J=8.0 Гц, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.58 (td, J=10.2, 6.0 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.5 Гц, 1H), 4.72 (d, J=11.5 Гц, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.98 (dd, J=11.9, 3.4 Гц, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.47 -2.35 (m, 2Н), 2.20 - 2.11 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.75 (dd, J=8.3, 5.5 Гц, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.56 - 1.53 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (s, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 1.00 - 0.97 (m, 5H), 0.89 - 0.85 (m, 2H), 0.83 (t, J=7.4 Гц, 3H); MS: MS m/z 906.9
(M++1).
Получение соединения 1199
Соединение 1199 получали, используя 4,6-дифтор-2,7-диметоксихинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1199: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]
диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10.95 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.53 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Гц, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.50 (br. s., 1H), 5.44 (br. s., 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.53 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.46 -4.41 (m, 1H), 3.95 (s, 7H), 3.90 (t, J=10.1 Гц, 2H), 2.60 (br. s., 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 1.98 -1.85 (m, 2H), 1.57 (br. s., 2H), 1.47 (br. s., 4H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (br. s., 1H), 1.25 (br. s., 2H), 1.18 (s, 3H), 0.99 (t, J=12.4 Гц, 1H), 0.91 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.85 (br. s., 2H), 0.74 (t, J=7.3 Гц, 3H); MS:
MS m/z 884.7 (M++1).
Получение соединения 1200
Соединение 1200 получали, используя 4,6-дифтор-2,7-диметоксихинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1200: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10.97 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 7.66 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.53 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.31 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.44 (br. s., 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.55 (d, J=11.9 Гц, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.62 (d, J=14.6 Гц, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 1.92 (d, J=7.6 Гц, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 6H), 1.44 (br. s., 3H), 1.40 (s, 3H), 1.33 (br. s., 1H), 1.31 (s, 3H), 1.23 (br. s., 2H), 1.16 (br. s., 1H), 1.07 (s, 3H), 1.00 (t, J=12.1 Гц, 1H), 0.92 (d, J=5.5 Гц, 3H), 0.87 (br. s., 2H), 0.74 (t, J=7.2 Гц, 3H); MS: MS m/z 881.0 (M++1).
Получение соединения 1201
Соединение 1201 получали, используя 4,6-дифтор-2,7-диметоксихинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1201: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.13 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.53 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Гц, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.50 (br. s., 1H), 5.43 (br. s., 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.53 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.97 - 3.94 (m, 6H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 2.89 (br. s., 1H), 2.60 (br. s., 2H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.57 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 2H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (br. s., 2H), 1.20 (s, 3H), 1.07 (br. s., 3H), 0.97 (d, J=11.0 Гц, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.73 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 870.7 (M++1).
Получение соединения 1202
пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-
пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.13 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 7.65 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.53 (d, J=11.9 Гц, 1H), 7.31 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.50 (br. s., 1H), 5.43 (br. s., 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.54 (d, J=12.2 Гц, 1H), 4.40 (dd, J=10.1, 7.0 Гц, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.94 - 3.84 (m, 3H), 2.89 (br. s., 1H), 2.62 (d, J=12.8 Гц, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.91 (br. s., 2H), 1.63 - 1.49 (m, 6H), 1.44 (br. s., 2H), 1.35 (d, J=15.9 Гц, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.16 (br. s., 2H), 1.08 (s, 3H), 0.97 (d, J=10.4 Гц, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Гц, 3H), 0.74 (t, J=7.3 Гц, 3H); MS: MS m/z 867.0 (M++1).
Получение соединения 1203
Соединение 1203 получали, используя 4,6-дифтор-2,7-диметоксихинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1203: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.01 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 7.73 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.63 (d, J=11.9 Гц, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.50 (br. s., 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.43 (t, J=8.5 Гц, 1H), 4.33 (d, J=11.0 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.60 (br. s., 1H), 2.55 (s, 2H), 2.27 (br. s., 2H), 1.93 -1.86 (m, 1H), 1.83 (d, J=5.8 Гц, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (d, J=10.1 Гц, 1H), 1.38 (s, 5H), 1.32 (s, 4H), 1.25 (d, J=9.5 Гц, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (br. s., 1H), 0.90 (d, J=6.4 Гц, 4Н), 0.83 (d, J=6.1 Гц, 5H), 0.70 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 870.8 (M++1).
Получение соединения 1204
Соединение 1204 получали, используя 4,6-дифтор-2,7-диметоксихинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1204: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.15 (s, 1H), 9.08 (br. s., 1H), 7.63 (d, J=11.9 Гц, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.29 (d, J=8.2 Гц, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.49 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.42 (t, J=8.1 Гц, 1H), 4.30 (d, J=9.8 Гц, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.27 (br. s., 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.80 (br. s., 1H), 1.56 (t, J=19.7 Гц, 5H), 1.46 (br. s., 1H), 1.38 (s, 4H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.90 (d, J=6.7 Гц, 3H), 0.83 (d, J=5.8 Гц, 3H), 0.70 (t, J=11.7 Гц, 1H); MS: MS m/z
866.8(M++1).
Получение соединения 1205
Соединение 1205 получали, используя 1-хлор-6-метоксиизохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1205: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, CDC13) 0.72 - 0.83 (m, 2H), 0.88 - 0.94 (m, 1H), 0.99 (d, J=7.02 Гц, 6H), 1.05 - 1.13 (m, 2H), 1.15 (d, J=10.07 Гц, 2H), 1.20 (s, 9 Н) 1.35 - 1.40 (m, 2H), 1.40 - 1.48 (m, 2H), 1.48 - 1.51 (m, 1H), 1.64 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.86 (m, 1H), 1.92 - 1.99 (m, 2H), 2.21 - 2.36 (m, 1H), 2.44 - 2.56 (m, 1H), 2.66 -2.78 (m, 1H), 2.86 - 2.97 (m, 1H), 3.92 (s, 3 Н) 3.99 - 4.09 (m, 1H), 4.38 - 4.46 (m, 1H), 4.71 (d, J=10.68 Гц, 1H), 4.93 (t, J=9.92 Гц, 1H), 5.51 - 5.65 (m, 1Н), 5.87 - 6.00 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.55 Гц, 1H), 7.16 (d, J=5.19 Гц, 1H), 7.93 (d, J=5.80 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.85 Гц, 1H), 10.42 (s, 1H); MS: MS m/z 754.4 (M++1).
Получение соединения 1206
Соединение 1206 получали, используя 1-хлор-6-метоксиизохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1206: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS:
MS m/z 754.4 (M++1).
Получение соединения 1207
Соединение 1207 получали, используя 1,7-дихлор-4-метоксиизохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1207: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) 5 0.74 - 0.84 (m, 2H), 0.86 (d, J=6.41 Гц, 1H), 0.88 - 0.94 (m, 1H), 0.97 (t, J=5.95 Гц, 6H), 1.06 - 1.16 (m, 9H), 1.40- 1.54 (m, 4H), 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.74- 1.87 (m, 1H), 1.88 - 1.99 (m, 2H), 2.22 - 2.35 (m, 1H), 2.43 - 2.54 (m, 1H), 2.63 - 2.71 (m, 1H), 2.75 (q, J=8.65 Гц, 1H), 2.83 - 2.96 (m, 1H), 3.89 (t, J=9.92 Гц, 1H), 3.97 - 4.00 (m, 3H),4.01 (d, J=3.66 Гц, 1H), 4.43 - 4.59 (m, 1H), 4.67 (d, J=10.99 Гц, 1H), 4.92 (t, J=9.31 Гц, 1H), 5.49 - 5.59 (m, 1H), 5.72 - 5.89 (m, 2H), 7.40 - 7.52 (m, 1H), 7.56 - 7.65 (m, 1H), 7.98 (d, J=1.83 Гц, 1H), 8.00 - 8.11 (m, 1H), 10.42 - 10.57 (m, 1H); MS: MS m/z 788.4 (M++1).
Получение соединения 1208
Соединение 1208 получали, используя 1,7-дихлор-4-метоксиизохинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1208: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
Соединение 1209 получали, используя 4-фтор-2,7-диметоксихинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1209: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10.98 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.80 (d, J=9.5 Гц, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.91 (d, J=7.3 Гц, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.43 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.55 (d, J=12.2 Гц, 1H), 4.43 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (d, J=11.0 Гц, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.64 (br. s., 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.59 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.41 (d, J=7.0 Гц, 6H), 1.33 (br. s., 2H), 1.25 (d, J=16.8 Гц, 3H), 1.15 (br. s., 5H), 1.00 (br. s., 1H), 0.94 - 0.84 (m, 5H), 0.73 (t, J=7.2 Гц, 3H); MS: MS m/z 866.5 (M++1).
Получение соединения 1210
Соединение 1210 получали, используя 4-фтор-2,7-диметоксихинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1210: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметок-сихинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.12 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.90 (d, J=8.9 Гц, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.54 - 5.47 (m, 1H), 5.42 (br. s., 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.54 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (d, J=9.5 Гц, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.89 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 2H), 2.24 (br. s., 2H), 1.91 (br. s., 2H), 1.57 (br. s., 1H), 1.52 (br. s., 2H), 1.47. 1.44 (m, 2H), 1.41 (br. s., 4H), 1.34 (br. s., 2H), 1.22 (d, J=11.6 Гц, 1H), 1.15 (br. s., 4H), 1.08 (br. s., 3H), 0.98 (br. s., 4H), 0.92 (d, J=4.6 Гц, 4Н), 0.73 (t, J=7.3 Гц, 3H); MS: MS m/z 862.6 (M++1).
Получение соединения 1211
Соединение 1211 получали, используя 4-фтор-2,7-диметоксихинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1211: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.13 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.80 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.90 (d, J=9.2 Гц, 1H), 6.41 (br. s., 1H), 5.51 (d, J=6.1 Гц, 1H), 5.42 (br. s., 1H), 5.06 (t, J=9.0 Гц, 1H), 4.55 (d, J=12.2 Гц, 1H), 4.40 (br. s., 1H), 3.95 (br. s., 3H), 3.90 (br. s., 2H), 3.86 (br. s., 3H), 2.90 (br. s., 1H), 2.64 (d, J=7.3 Гц, 2Н), 2.25 (d, J=8.9 Гц, 2H), 1.92 (br. s., 2H), 1.58 (br. s., 1H), 1.53 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., 5H), 1.34 (br. s., 2H), 1.23 (br. s., 1H), 1.17 (br. s., 3H), 1.09 (br. s., 3H), 0.99 (br. s., 2H), 0.92 (br. s., 3H), 0.73 (br. s., 3H); MS: MS m/z 852.5 (M++1).
Получение соединения 1212
Соединение 1212 получали, используя 4-фтор-2,7-диметоксихинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1212: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.13 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 7.80 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.89 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.49 (br. s., 1H), 5.42 (br. s., 1H), 5.10 (br. s., 1H), 4.54 (d, J=11.9 Гц, 1H), 4.37 (t, J=8.2 Гц, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 8H), 2.87 (br. s., 1H), 2.61 (br. s., 2H), 2.25 (br. s., 2H), 1.92 (br. s., 2H), 1.62 - 1.49 (m, 6H), 1.44 (br. s., 3H), 1.33 (br. s., 4H), 1.23 (br. s., 1H), 1.17 (br. s., 1H), 1.09 (br. s., 4H), 1.03 - 0.86 (m, 6H), 0.74 (t, J=6.7 Гц, 3H); MS: MS m/z 848.6 (M++1).
Получение соединения 1213
Соединение 1213 получали, используя 4-фтор-2,7-диметоксихинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1213: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10.98 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.12 (br. s., 1H), 6.90 (d, J=8.9 Гц, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.43 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.55 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.43 (t, J=8.9 Гц, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (br. s., 2H), 3.86 (br. s., 3H), 3.72 (t, J=8.7 Гц, 1H), 2.64 (br. s., 2H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 1.85 (br. s., 2H), 1.66 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.46 -1.43 (m, 1H), 1.40 (br. s., 6H), 1.35 (br. s., 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 1.18 (br. s., 3H), 1.13 (br. s., 1H), 0.92 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.90 - 0.88 (m, 4H), 0.74 (t, J=12.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 852.5 (M++1).
Получение соединения 1214
Соединение 1214 получали, используя 4-фтор-2,7-диметоксихинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1214: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16
диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 10.99 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.63 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.12 (br. s., 1H), 6.89 (d, J=8.9 Гц, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.52 (br. s., 1H), 5.43 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.55 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.41 (d, J=7.0 Гц, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (br. s., 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 1.89 (br. s., 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.58 (t, J=19.4 Гц, 4H), 1.50 (br. s., 1H), 1.42 (br. s., 2H), 1.40 (br. s., 4H), 1.32 (br. s., 4H), 1.23 (br. s., 1H), 1.11 (br. s., 3H), 0.94 - 0.85 (m, 8H), 0.75 (t, J=11.9 Гц, 1H); MS: MS m/z 848.6 (M++1).
Получение соединения 3193 и соединения 3194
Соединения 3193 и 3194 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3193: трет-бутил ((2R,6S,7R,9SД3аSД4аRД6аS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 812.6 (M++1).
Соединение 3194: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.09 - 11.00 (m, 1H), 9.14 - 9.02 (m, 1H), 7.91 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.21 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.12 (d, J=1.8 Гц, 1H), 6.85 (dd, J=8.9, 2.1 Гц, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.80 - 5.74 (m, 1H), 5.60 -5.47 (m, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 1H), 4.57 (d, J=9.8 Гц, 1H), 4.45 (t, J=7.3 Гц, 1H), 4.28 (q, J=6.7 Гц, 2Н), 3.96 -3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H), 2.78 - 2.57 (m, 2Н), 2.40 - 2.24 (m, 2Н), 1.97 - 1.77 (m, 2Н), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.54 - 1.04 (m, 21Н), 0.97 - 0.82 (m, 8Н), 0.74 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 812.6 (M++1).
Получение соединения 3195 и соединения 3196
Соединения 3195 и 3196 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3195: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((3-изопропкси-6-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 826.6 (M++1).
Соединение 3196: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((3-изопропкси-6-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 511.06 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 7.90 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.21 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.09 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.84 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 4.58 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.46 (t, J=8.7 Гц, 1H), 3.97 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.05 (m, 24H), 0.98 - 0.85 (m, 8H), 0.74 (t, J=12.8 Гц, 1H); MS: MS m/z 826.6
(M++1).
Получение соединения 3197 и соединения 3198
Соединения 3197 и 3198 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3197: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 866.5 (M++1).
Соединение 3198: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (s, 1H), 9.12 (br. s., 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.89 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 4.98 (t, J=8.9 Гц, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (dd, J=10.8, 8.1 Гц, 1H), 2.772.59 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.57 - 1.09 (m, 18H), 0.92 (dd, J=17.9, 6.6 Гц, 8H), 0.76 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 866.6 (M++1).
Получение соединения 3199 и соединения 3200
Соединения 3199 и 3200 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3199: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 862.6 (M++1).
Соединение 3200: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (s, 1H), 9.12 (br. s., 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.89 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 4.98 (t, J=8.9 Гц, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 4.34 - 4.23 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (dd, J=10.8, 8.1 Гц, 1H), 2.77 -2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.62 (br. s., 1H), 1.57 - 1.09 (m, 18H), 0.92 (dd, J=17.9, 6.6 Гц, 8H), 0.76 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 862.6 (M++1).
Получение соединения 3201 и соединения 3202
Соединение 3201: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 880.7 (M++1).
Соединение 3202: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 511.05 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.11 (d, J=2.4 Гц, 1H), 6.88 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 5.12 (dquin, J=12.2, 6.0 Гц, 1H), 4.98 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 3.94 (dd, J=12.1, 4.1 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.57-1.08 (m, 21H), 0.92 (dd, J=19.1, 6.6 Гц, 8H), 0.76 (t, J=12.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 880.7 (M++1).
Получение соединения 3203 и соединения 3204
Соединения 3203 и 3204 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3203: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((3-изопро-покси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 876.6 (M++1).
Соединение 3204: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((3-изопро-покси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.06 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.11 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.86 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.61 - 5.48 (m, 1H), 5.12 (spt, J=6.2 Гц, 1H), 4.98 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.60 - 4.42 (m, 2H), 3.95 (dd, J=11.3, 3.4 Гц, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.62 (dd, J=13.4, 7.3 Гц, 1H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.05 (m, 26H), 0.92 (dd, J=16.5, 6.7 Гц, 8H), 0.76 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 876.6
(M++1).
Соединения 3205 и 3206 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3205: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 825.5 (M++1).
Соединение 3206: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат;
1H), 4.97 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.53 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 5H), 3.09 - 3.02 (m, 6H), 2.79 - 2.55 (m, 2H), 2.44 - 2.19 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.68 - 0.68 (m, 31H); MS: MS m/z 825.5
(M++1).
Получение соединения 3207 и соединения 3208
Соединения 3207 и 3208 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3207: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 879.6 (M++1).
Соединение 3208: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.2 Гц, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.12 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Гц, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.61 - 5.47 (m, 1H), 4.98 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.57 -4.40 (m, 2H), 3.99 - 3.86 (m, 5H), 3.10 - 3.00 (m, 6H), 2.78 - 2.65 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.42 - 2.17 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 0.67 (m, 28H); MS: MS m/z 879.6 (M++1).
Получение соединения 3209 и соединения 3210
Соединения 3209 и 3210 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3209: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 804.5 (M++1).
Соединение 3210: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (s, 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 5.8 Гц, 1H), 7.53 (d, J=10.4 Гц, 1H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.58 - 5.46 (m, 1H), 4.99 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.91 - 4.72 (m, 1H), 4.70 - 4.42 (m, 3H), 3.99 - 3.87 (m, 4H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.41 -2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.61 -1.03 (m, 18H), 0.99 - 0.84 (m, 6H), 0.74 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 804.5 (M++1).
Получение соединения 3211 и соединения 3212
Соединение 3211: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13аS,14аR,16аS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 800.5 (M++1).
Соединение 3212: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.05 (dd, J=9.0, 6.0 Гц, 1H), 7.53 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1H), 7.21 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.16 (td, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.62-5.47 (m, 1H), 5.05 -4.92 (m, 1H), 4.64 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 5H), 2.80 -2.60 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 0.67 (m, 31H); MS: MS m/z 800.5 (M++1).
Получение соединения 3213 и соединения 3214
Соединения 3213 и 3214 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3213: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 858.6 (M++1).
Соединение 3214: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.05 (dd, J=9.2, 5.8 Гц, 1H), 7.84 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.55 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1H), 7.21 (td, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.60 - 5.45 (m, 1H), 5.00 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.91 - 4.71 (m, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 3H), 3.97 - 3.90 (m, 4H), 3.70 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.62 - 1.04 (m, 15H), 0.97 - 0.86 (m, 6H), 0.76 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 858.7 (M++1).
Получение соединения 3215 и соединения 3216
Соединения 3215 и 3216 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3215: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13аS,14аR,16аS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 850.7 (M++1).
Соединение 3216: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.03 (dd, J=9.2, 5.8 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.55 (dd, J=10.4, 2.4 Гц, 1H), 7.19 (td, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.62 -5.48 (m, 1H), 5.10 - 4.91 (m, 1H), 4.58 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.52 (dd, J=9.9, 6.9 Гц, 1H), 3.97 (dd, J=11.4, 3.2 Гц, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.70 - 0.84 (m, 28H), 0.75 (t, J=7.3 Гц, 3H); MS: MS m/z 850.6 (M++1).
Соединения 3217 и 3218 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3217: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 854.7 (M++1).
Соединение 3218: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (s, 1H), 9.04 (br. s., 1H), 8.05 (dd, J=9.0, 6.0 Гц, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.55 (dd, J=10.5, 2.3 Гц, 1H), 7.19 (td, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.64 -5.44 (m, 1H), 5.00 (t, J=9.3 Гц, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 4.66 - 4.42 (m, 3H), 4.01 - 3.87 (m, 4H), 3.71 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.08 (m, 16H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (dd, J=19.7, 6.6 Гц, 6H), 0.76 (t, J=11.6 Гц, 1H); MS: MS m/z 854.7 (M++1).
Получение соединения 3219 и соединения 3220
Соединения 3219 и 3220 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3219: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13аS,14аR,16аS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 854.7 (M++1).
Соединение 3220: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.03 (dd, J=9.2, 5.8 Гц, 1H), 7.88 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.55 (dd, J=10.5, 2.3 Гц, 1H), 7.21 (td, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.61 -5.48 (m, 1H), 4.98 (t, J=9.5 Гц, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.03 - 3.83 (m, 5H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.68 - 0.79 (m, 25H), 0.74 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 854.6 (M++1).
Получение соединения 3221 и соединения 3222
метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 870.7 (M++1).
Соединение 3222: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 511.00 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.58 - 5.44 (m, J=5.8 Гц, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (d, J=8.5 Гц, 1H), 3.85 (t, J=9.9 Гц, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.66 - 0.75 (m, 25H), 0.71 (t, J=7.3 Гц, 3H); MS: MS m/z 870.6 (M++1).
Получение соединения 3223 и соединения 3224
Соединения 3223 и 3224 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3223: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 866.7 (M++1).
Соединение 3224: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.59 - 5.45 (m, J=6.4 Гц, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.32 (d, J=9.8 Гц, 2H), 1.91 (d, J=5.2 Гц, 2H), 1.67 - 0.67 (m, 31H); MS: MS m/z 866.8 (M++1).
Получение соединения 3225 и соединения 3226
Соединения 3225 и 3226 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3225: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат; MS: MS m/z 852.8 (M++1).
Соединение 3226: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат;
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 511.03 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.77 - 5.47 (m, 2H), 5.09 - 4.93 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (d, J=8.9 Гц, 1H), 3.85 - 3.76 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 2.001.81 (m, 2H), 1.67 - 0.62 (m, 28H); MS: MS m/z 852.8 (M++1).
Получение соединения 4240
Соединение 4240 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4001.
Соединение 4240: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.28 Гц, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.60 -5.67 (m, 1H), 5.05 (t, J=9.91 Гц, 1 H) 4.75 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.59 - 4.66 (m, 1H), 4.02 - 4.11 (m, 5H), 3.92 -4.00 (m, 5H), 3.10 (d, J=4.27 Гц, 5H), 2.94 (t, J=4.77 Гц, 2H), 2.68 - 2.77 (m, 3H), 2.42 (br. s., 2H), 1.96 (d, J=11.04 Гц, 3H), 1.75 - 1.83 (m, 1H), 1.51 - 1.64 (m, 6H), 1.26 - 1.38 (m, 5H), 0.99 - 1.20 (m, 9H), 0.79 - 0.89 (m, 4H); 19F ЯМР: 5 ppm -85.01 (1F). MS: MS m/z 871.7 (M++1).
Получение соединения 4241
Соединение 4241 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4241: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.17 - 7.25 (m, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=5.77 Гц, 1H), 4.97 - 5.04 (m, 1H), 4.67 (d, J=10.04 Гц, 1H), 3.99 - 4.08 (m, 6H), 3.08 (s, 8Н), 2.68 - 2.77 (m, 3H), 2.38 - 2.49 (m, 3H), 1.94 - 2.03 (m, 3H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.67 (d, J=10.29 Гц, 2H), 1.57 (dd, J=9.29, 5.27 Гц, 9H), 1.40 - 1.46 (m, 2H), 1.31 (br. s., 4H), 1.13 (t, J=12.67 Гц, 1H), 1.02 (d, J=6.78 Гц, 6H), 0.81 - 0.91 (m, 4 Н). 19F ЯМР: 5 ppm -84.98 (3F). MS: MS m/z 879.6 (M++1).
Получение соединения 4242
Соединение 4242 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4242: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
J=10.79 Гц, 1H), 3.50 (t, J=1.63 Гц, 1H), 3.35 - 3.40 (m, 1H), 3.05 - 3.21 (m, 1H), 2.90 (dd, J=13.93, 6.90 Гц, 1H), 2.55 - 2.79 (m, 2H), 2.43 (d, J=13.05 Гц, 1H), 1.90 - 2.05 (m, 7H), 1.76 -1.90 (m, 12H), 1.65 - 1.75 (m, 1H), 1.59 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.53 - 1.56 (m, 1H), 1.39 -1.49 (m, 6H), 1.15 - 1.39 (m, 2H), 1.09 - 1.13 (m, 1H), 0.98 - 1.07 (m, 5H), 0.76 - 0.94 (m, 3H). MS: MS m/z 902.4 (M++1). Получение соединения 4243
Соединение 4243 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4243: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.72 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.28 Гц, 1 H) 5.87 - 5.87 (m, 1H), 5.82 - 5.88 (m, 1H), 5.57 - 5.66 (m, 1H), 5.04 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.72 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.64 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.03 - 4.08 (m, 4H), 3.93 - 3.99 (m, 4H), 3.06 - 3.11 (m, 4H), 2.90 - 2.97 (m, 1H), 2.67 - 2.78 (m, 4H), 2.36 - 2.49 (m, 2H), 1.93 - 2.04 (m, 2H), 1.79 (dd, J=8.16, 5.65 Гц, 1H), 1.59 (dd, J=9.41, 5.40 Гц, 4H), 1.29 - 1.39 (m, 6H), 0.98 - 1.16 (m, 12H), 0.84 (t, J=7.28 Гц, 3H). 19F ЯМР: 5 ppm -85.04 (3F) -134.37 (1F).
MS: MS m/z 923.2 (M+-1).
Получение соединения 4244
Соединение 4244 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4244: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm .99 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.01 (br. s., 1H), 5.62 (br. s., 1H), 5.00 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.02 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 3.28 (dt, J=3.39, 1.57 Гц, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.00 (d, J=13.05 Гц, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.67 (d, J=10.79 Гц, 1H), 1.52 (m, 8 Н) 1.25 (m, 6H), 1.12 (m, 4H), 1.01 (d, J=6.27 Гц, 2H), 0.90 (br. s., 2H), 0.80 (t, J=7.28 Гц, 2 Н). 19F ЯМР: 5 ppm -68.71 (3F) -85.14 (3F). MS: MS m/z 905.8 (M++1).
Получение соединения 4245
1 -ил)хинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 16-диоксо-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-
пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.04 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.64 Гц, 1H), 8.08 (d, J=9.25 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, J=2.17 Гц, 1H), 6.97 - 7.15 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.63 (br. s., 2H), 4.94 - 5.14 (m, 2H), 4.50 - 4.70 (m, 1H), 4.04 - 4.23 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.56 (t, J=3.28, 1.62 Гц, 1H), 3.09 (d, J=3.28, 1.62 Гц, 1H), 2.80 - 2.93 (m, 1H), 2.73 (d, J=9.35 Гц, 1H), 2.32 - 2.57 (m, 2H), 1.90 - 2.08 (m, 2H), 1.76 (dd, J=8.45, 5.71 Гц, 1H), 1.52 - 1.66 (m, 6H), 1.52 (s, 4H), 1.43 (dd, J=9.63, 4.34 Гц, 2H), 1.31 (s, 2H), 1.18 (s, 5H), 1.02 (d, J=6.52 Гц, 2H), 0.76 - 0.94 (m, 3H). MS: MS m/z 849.02 (M++1).
Получение соединения 4246
Соединение 4246 получали, используя промежуточные соединения, оптасанньге здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4246: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метокси-2-( 1 H-пиразол-1 -ил)хинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.80 (d, J=2.01 Гц, 1H), 8.05 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 - 7.42 (m, 2H), 7.07 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 6.48 - 6.72 (m, 1H), 5.62 (br. s., 2H), 4.94 - 5.12 (m, 1H), 4.66 (dd, J=10.04, 7.28 Гц, 1H), 4.02 - 4.26 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.50 (d, J=1.51 Гц, 1H), 3.01 - 3.23 (m, 1H), 2.84 (dd, J=14.30, 7.53 Гц, 1H), 2.64 - 2.79 (m, 1H), 2.39 - 2.60 (m, 1H), 1.90 - 2.14 (m, 2H), 1.77 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.56 - 1.71 (m, 4H), 1.53 (s, 4H), 1.37 - 1.47 (m, 3H), 1.21 -1.33 (m, 1H), 1.14 - 1.23 (m, 1H), 1.12 (s, 1H), 1.02 (d, J=6.78 Гц, 2H), 0.76 - 0.98 (m, 3H). MS: MS m/z 902.4 (M++1).
Получение соединения 4247
Соединение 4247 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4247: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.31 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.61 (m, 2 Н)) 7.37 (t, J=9.29 Гц, 1H), 7.15 - 7.30 (d, J=9.29 Гц, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.64 (t, J=10.16, 5.77 Гц, 1H), 4.94 - 5.08 (m, 1H), 4.61 - 4.79 (m, 1H), 4.15 (dd, J=12.05, 3.01 Гц, 1H), 3.96 - 4.09 (m, 2H), 3.82 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.50 (t, J=1.63 Гц, 1H), 3.35 - 3.40 (m, 1H), 3.05 - 3.21 (m, 1H), 2.90 (dd, J=13.93, 6.90 Гц, 1H), 2.55 - 2.79 (m, 2H), 2.43 (d, J=13.05 Гц, 1H), 1.90 - 2.05 (m, 11H), 1.76 - 1.90 (m, 6H), 1.65 - 1.75 (m, 1Н), 1.59 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.53 - 1.56 (m, 1H), 1.39 - 1.49 (m, 6H), 1.15 - 1.39 (m, 2H), 1.09 - 1.13 (m, 1H), 0.98 - 1.07 (m, 5H), 0.76 - 0.94 (m, 3H). MS: MS m/z 974.73 (M++1).
Получение соединения 4249
Соединение 4249 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4249: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.05 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.28 (d, J=8.78 Гц, 1H), 7.15 (dd, J=9.16, 2.64 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.60 - 5.67 (m, 1H), 5.04 (t, J=9.91 Гц, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.64 (d, J=3.01 Гц, 1H), 4.24 (q, J=7.03 Гц, 3H),4.03 -4.10 (m, 2H), 3.94 - 4.01 (m, 6H), 2.94 (td, J=8.41, 4.02 Гц, 2H), 2.69 - 2.77 (m, 3H), 2.42 (ddd, J=13.80, 10.16, 4.14 Гц, 3H), 1.94 - 2.02 (m, 2H), 1.79 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 2H), 1.51 - 1.61 (m, 7H), 1.32 - 1.40 (m, 6H), 1.14 - 1.25 (m, 3H), 0.83 (t, J=7.40 Гц, 3H). 19F ЯМР: 5 ppm -85.06 (3F). MS: MS m/z 866.7 (M++1).
Получение соединения 4250
Соединение 4250 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4001.
Соединение 4250: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.11 (s, 1H), 7.82 (d, J=9.03 Гц, 2H), 7.23 (m, 3H),5.98 (br. s., 1H), 5.63 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.91 Гц, 2H), 4.62 (m, 3H),4.11 (d, J=11.04 Гц, 3H),3.96 (s, 5H), 3.47 (m, 2H), 2.72 (m, 3H),2.46 (m, 3H),1.99 (m, 3H),1.77 (dd, J=8.16, 5.65 Гц, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.56 (m, 13H), 1.38 (m, 16H), 1.13 (m, 14H), 1.01 (d, J=6.78 Гц, 5H), 0.88 (m, 9H). MS: MS m/z 825.69 (M++1).
Получение соединения 4251
Соединение 4251 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4001.
Соединение 4251: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.84 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.29 (d, J=2.76 Гц, 1H), 7.23 (dd, J=9.03, 2.76 Гц, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 5.64 (m, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 2H), 4.66 (m, 3H), 4.09 (dd, J=11.54, 3.51 Гц, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 1H), 1.67 (dd, J=9.54, 4.77 Гц, 1H), 1.56 (m, 8Н), 1.37 (m, 14H), 1.13 (m, 4H), 1.02 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.89 (m, 6H).
MS: MS m/z 879.72 (M++1).
Получение соединения 4252
Соединение 4252 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4252: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.01 (s, 1H), 8.17 (dd, J=8.28, 1.00 Гц, 2H), 7.67 - 7.86 (m, 4H), 7.48 (t, J=8.03 Гц, 2H), 7.29 (d, J=8.53 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 2H), 5.63 (t, J=10.23, 5.65 Гц, 2H), 5.04 (t, J=9.91 Гц, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.66 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 2H), 3.89 - 4.11 (m, 5H), 2.88 - 3.04 (m, 2H), 2.68 - 2.84 (m, 4H), 2.44 (dd, J=13.87, 4.02 Гц, 4H), 1.89 - 2.11 (m, 4H), 1.79 (dd, J=8.28, 5.52 Гц, 2H), 1.44 - 1.74 (m, 5H), 1.23 -1.42 (m, 5H), 1.03 - 1.23 (m, 6H), 0.72 - 1.01 (m, 2H). MS: MS m/z 856.2 (M++1).
Получение соединения 4253
Соединение 4253 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4253: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.17 (dd, J=8.28, 1.26 Гц, 1H), 7.76 - 7.82 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.03 Гц, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.01 (br. s., 1H), 4.79 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.67 (dd, J=10.16, 7.15 Гц, 1H), 4.00 - 4.08 (m, 2H), 3.96 - 3.99 (m, 3H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 2.45 (ddd, J=13.93, 10.16, 4.02 Гц, 2H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.52 Гц, 1H), 1.54 - 1.70 (m, 6H), 1.40 - 1.47 (m, 2H), 1.28 - 1.39 (m, 5H), 1.05 - 1.20 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.87 -0.95 (m, 5H), 0.83 (s, 3H). MS: MS m/z 871.9 (M++1).
Получение соединения 4254
Соединение 4254 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4254: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((6-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)изохинолин-1 -ил)окси)-9-метил-14a-((( 1 -метилцикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидро-циклопропаИпирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.11 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (dd, J=9.03, 2.51 Гц, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.16, 5.77 Гц, 1H), 4.99 - 5.03 (m, 1H), 4.75 (d, J=11.54 Гц, 1H), 4.65 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.05 (d, J=11.54 Гц, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 2.70 - 2.76 (m, 2H), 2.39 - 2.46 (m, 2H), 1.98 (t, J=11.92 Гц, 3H), 1.77 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.64 - 1.69 (m, 2H), 1.51 - 1.60 (m, 10Н), 1.41 - 1.47 (m, 2H), 1.30 - 1.38 (m, 5H), 1.08 - 1.18 (m, 2H), 0.97 - 1.04 (m, 8H), 0.80 - 0.90 (m, 7H). 19F ЯМР: 5 ppm -85.01 (3F). MS: MS m/z 996.2 (M++1).
Получение соединения 4256
Соединение 4256 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4001.
Соединение 4256: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 815.2 (M++1).
Получение соединения 4257
Соединение 4257 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4257: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.13 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.03 Гц, 2H), 5.93 (br. s., 2H), 5.63 (td, J=10.16, 6.02 Гц, 2H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 2H), 4.81 (m, 2H), 4.68 (dd, J=9.79, 7.03 Гц, 2H), 4.06 (dd, J=11.67, 3.39 Гц, 2H), 3.97 (m, 3H),2.73 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.77 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.50 (m, 8H), 1.26 (m, 5H), 1.12 (t, J=12.05 Гц, 1H), 1.01 (d, J=6.78 Гц, 2H), 0.90 (m, 2H), 0.81 (t, J=7.53 Гц, 2H). 19F ЯМР: 5 ppm -85.07 (3F). MS: MS m/z 869.2 (M+-1).
Получение соединения 4259
Соединение 4259 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4259: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.13 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.27 (d, J=2.76 Гц, 1H), 7.22 (dd, J=9.03, 3.01 Гц, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.29, 5.52 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.09 (dd, J=11.80, 3.51 Гц, 1H), 3.95 (m, 3H),3.85 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.44 (quin, J=6.90 Гц, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.55 (m, 5H), 1.43 (m, 3H),1.34 (m, 10H), 1.22 (m, 4H), 0.99 (dd, J=17.57, 6.78 Гц, 6H), 0.88 (m, 4H). 19F ЯМР: 5 ppm -85.07 (3F). MS: MS m/z 865.2
(M++1).
Получение соединения 4260
Соединение 4260 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4001.
Соединение 4260: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.98 (d, J=8.78 Гц, 3H),7.79 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.32 - 7.44 (m, 3H),7.02 (d, J=8.78 Гц, 3H), 6.03 (br. s., 1H), 4.74 (dt, J=12.11, 6.12 Гц, 3H) 4.56 (d, J=7.78 Гц, 2H), 4.10 (d, J=9.29 Гц, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.79 - 3.86 (m, 1H), 2.64 (dd, J=13.55, 7.28 Гц, 2H), 2.45 (d, J=14.31 Гц, 3H), 1.99 (br. s., 1H), 1.71 - 1.89 (m, 4H), 1.46 - 1.59 (m, 8H), 1.29 - 1.37 (m, 5H), 0.95 - 1.07 (m, 20H). MS: MS m/z 903.86 (M++1).
Получение соединения 4261
Соединение 4261 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4261: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.93 - 8.03 (m, 2H), 7.81 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.34 - 7.47 (m, 3H), 6.97 - 7.09 (m, 2H), 6.04 (br. s., 1H), 5.64 (d, J=4.52 Гц, 1H), 4.63 (dd, J=10.04, 7.28 Гц, 1H), 4.08 (d, J=8.28 Гц, 1H), 3.92 - 4.02 (m, 4H), 3.79 - 3.88 (m, 1H), 2.61 - 2.78 (m, 3H),2.41 - 2.52 (m, 2H), 1.62 - 1.72 (m, 2H), 1.45 - 1.57 (m, 6H), 1.38 (dd, J=6.02, 4.27 Гц, 8H), 1.16 - 1.28 (m, 4H), 0.93 - 1.07 (m, 11H). 19F ЯМР: 5 ppm -85.11 (1F). MS: MS m/z 957.78 (M++1).
Получение соединения 4262
Соединение 4262 получали, используя 3-хлор-6-метокси-2-(трифторметил)хиноксалин и промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4262: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-7-этил-2-((3-гидрокси-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-
бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 12.24 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 6.84 - 7.39 (m, 4H), 5.69 (br. s., 1H), 5.36 - 5.61 (m, 1H), 5.02 (t, J=9.91 Гц, 1H), 4.28 - 4.61 (m, 2H), 3.58 - 4.08 (m, 4H), 2.87 - 3.04 (m, 1H), 2.63 - 2.82 (m, 1H), 2.17 - 2.41 (m, 2H), 1.63 (dd, J=8.28, 5.27 Гц, 1H), 1.33 - 1.57 (m, 11Н), 1.07 - 1.24 (m, 11Н), 0.90 - 1.07 (m, 6H), 0.60 - 0.82 (m, 3H). MS: MS m/z 785.68 (M++1).
Получение соединения 4263
Соединение 4263 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4263: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.88 - 8.07 (m, 1H), 7.28 - 7.47 (m, 2H), 6.00 (br. s., 1H), 5.61 (d, J=6.02 Гц, 1H), 4.76 - 4.82 (m, 1H), 4.47 - 4.68 (m, 1H), 3.89 - 4.14 (m, 5H), 2.63 - 2.79 (m, 1H), 2.35 - 2.60 (m, 2H), 1.88 - 2.10 (m, 3H), 1.69 - 1.84 (m, 1H), 1.41 - 1.65 (m, 5H), 1.29 - 1.40 (m, 7H), 1.23 - 1.29 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.07 - 1.16 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.78 Гц, 4H), 0.71 - 0.94 (m, 4H). MS: MS m/z 891.2 (M++1).
Получение соединения 4265
Соединение 4265 выделяли как побочный продукт при получении соединения 4266. Промежуточное соединение использовали в синтезе 2-хлор-6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина.
Соединение 4265: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-7-этил-2-((6-фтор-3-гидрокси-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.35 (d, J=7.03 Гц, 1H), 7.01 (d, J=11.04 Гц, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.54 (br. s., 1H), 4.94 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 4.64 (t, J=8.28 Гц, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.02 (d, J=11.04 Гц, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.76 (m, 1H), 3.38 (m, 3H), 3.28 (m, 1H), 3.16 (dt, J=3.14, 1.69 Гц, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.51 (m, 7H), 1.92 (m, 4H), 1.43 (m, 10H), 1.17 (s, 11H), 1.00 (m, 9H), 0.82 (t, J=7.53 Гц, 4H). 19F ЯМР: 5 ppm -134.97 (1F). MS: MS m/z 801.2 (M++1). Получение соединения 4266
Соединение 4266 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4001.
Соединение 4266: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7-этил-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
5.63 (td, J=10.23, 6.15 Гц, 1H), 5.05 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.93 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 4.63 (dd, J=9.79, 7.03 Гц, 1H), 4.14 (m, 3H), 4.03 (m, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.28 (dt, J=3.26, 1.63 Гц, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 1H), 1.54 (m, 7H), 1.31 (m, 3H),1.09 (m, 16H), 0.87 (m, 4H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.82 (3F) -131.61 (1F). MS: MS m/z 853.2 (M++1). Получение соединения 4267
Соединение 4267
Соединение 4267 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4267: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.79 (d, J=11.04 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.53 Гц, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.62 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.63 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 3.92 - 4.07 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.87 - 3.00 (m, 1H), 2.65 - 2.78 (m, 3H), 2.49 (s, 2H), 1.98 (br. s., 2H), 1.74 - 1.83 (m, 1H), 1.43 - 1.68 (m, 7H), 1.23 - 1.39 (m, 9H), 1.01 - 1.16 (m, 8H), 0.76 - 0.86 (m, 3H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.84 (3F) -85.10 (3F) -131.31 (1F). MS: MS m/z
854.91 (M++1).
Получение соединения 4268
Соединение 4268 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4268: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((6-фтор-7-метокси-3 -(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [ 1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.80 (d, J=11.04 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Гц, 1H), 6.0 (br. s., 1H), 5.63 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 2.76 (m, 3H), 2.5 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 2Н), 1.62 - 1.50 (m, 11Н), 1.52 - 1.30 (m, 8H), 1.2 - 1.12 (m, 1H), 0.95 - 0.70 (m, 9H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.83 (3F) -85.10 (3F) -131.39 (1F). MS: MS m/z 921.2 (M+-1).
Получение соединения 4269
Соединение 4269
Соединение 4269 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4269 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(диэтиламино)-6 -метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7 -этил-9-метил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфо -нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.23 (d, J=9.04 Гц, 2H), 7.54 (br. s., 1H), 7.29 (br. s., 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.64 (td, J=10.04, 6.27 Гц, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 2H), 4.65 - 4.76 (m, 3H), 4.00 - 4.08 (m, 4H), 3.67 (br. s., 4H), 2.70 -2.80 (m, 3H), 2.42 - 2.50 (m, 2H), 1.96 - 2.04 (m, 2H), 1.76 - 1.82 (m, 1H), 1.64 - 1.69 (m, 1H), 1.52 - 1.59 (m, 4H), 1.40 - 1.46 (m, 2H), 1.30 (br. s., 5H), 1.12 - 1.19 (m, 6H), 1.02 (d, J=6.53 Гц, 8H), 0.81 - 0.92 (m, 6H). MS: MS m/z 907.4 (M++1).
Получение соединения 4270
Соединение 4270 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4001.
Соединение 4270: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.78 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 5.92 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.10, 5.90 Гц, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.87-4.64 (m, 2H), 4.12-3.90 (m, 6H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.05-1.90 (m,3H), 1.82-1.70 (m, 1H), 1.72-1.5 (m, 8H), 1.42-1.2 (m, 4Н), 1.22-1.10 (m, 14H), 0.950.75 (m, 8Н). MS: MS m/z 855.2 (M+-1).
Получение соединения 4271
Соединение 4271 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4271: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.09 (s, 1H), 7.80 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.36 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.31 (m, 2H), 5.92 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.10, 5.90 Гц, 2H), 5.05 (t, J=9.91 Гц, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.81 (m, 3H),4.68 (dd, J=9.91, 7.15 Гц, 2H), 4.05 (dd, J=11.67, 3.39 Гц, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.96 (s, 1H), 3.38 (m, 4H), 3.28 (dt, J=3.26, 1.63 Гц, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 1.98 (t, J=11.67 Гц, 3H), 1.79 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 2H), 1.56 (m, 11Н), 1.33 (m, 14H), 1.10 (m, 12H), 0.84 (m, 6H). MS: MS m/z 855.2 (M+-1).
Получение соединения 4272
Соединение 4272 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4001.
Соединение 4272: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7-этил-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.83 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.27 -7.19 (m, 2H), 6.68 (d, J=9.2, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 5.66-5.59 (m, 1H), 5.04 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.69-4.58 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.53.43 (m, 1H), 2.94 (tt, J=8.00, 4.80 Гц, 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.45 (m, 2Н), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.61-1.45 (m, 8H), 1.35-1.28 (m, 11H), 1.15-1.07 (m, 14H), 1.07-095 (m, 5H), 0.85-0.81 (m, 4H). MS: MS m/z 865.2 (M+-1).
Получение соединения 4273
Соединение 4273 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4273: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.83 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.28 (d, J=2.76 Гц, 1H), 7.22 (dd, J=9.03, 2.76 Гц, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.16, 5.77 Гц, 1H), 5.04 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.95 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 2.94 (tt, J=8.00, 4.80 Гц, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.53 (m, 7H), 1.30 (m, 12H), 1.09 (m, 10H). 19F ЯМР: 5 ppm -85.06 (3F). MS: MS m/z 865.2 (M+-1).
Получение соединения 4276
Соединение 4276 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4276: 1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-6-((((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)карбонил)амино)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-2-ил)окси)-6-метоксиизохинолин-4-карбоновая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.19 (d, J=9.29 Гц, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=6.78 Гц, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.79 - 4.83 (m, 1H), 4.68 (br. s., 1H), 4.05 (d, J=4.52 Гц, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.73 - 2.81 (m, 2H), 2.46 (d, J=13.05 Гц, 2H), 1.95 - 2.02 (m, 2H), 1.73 - 1.80 (m, 2H), 1.67 (d, J=10.79 Гц, 2H), 1.51 - 1.60 (m, 6H), 1.28 - 1.37 (m, 5H), 1.13 (br. s., 1H), 1.03 (br. s., 3H),0.94 (m, 4H), 0.83 (m, 3H). MS: MS m/z 880.2 (M++1).
Получение соединения 4277
Соединение 4277 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4277: 1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)-6-метоксиизохинолин-4-карбоновая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.81 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.09 - 7.19 (m, 1H), 5.93 -6.00 (m, 1H), 5.55 - 5.66 (m, 1H), 4.99 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.80 (br. s., 1H), 4.62 (dd, J=10.16, 7.15 Гц, 1H), 4.00 - 4.09 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.64 - 2.79 (m, 2H), 2.43 (d, J=10.04 Гц, 2H), 1.95 (d, J=13.30 Гц, 2H), 1.75 (dd, J=8.28, 5.52 Гц, 1H), 1.37 - 1.67 (m, 12H), 1.03 - 1.18 (m, 10H), 0.99 (d, J=6.53 Гц, 5H), 0.78 - 0.89 (m, 3H). MS: MS m/z 826.4 (M++1).
Получение соединения 4278
Соединение 4278 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4278: 1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16, 16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)-6-метоксиизо-хинолин-4-карбоновая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.81 (s, 1H), 8.47 (d, J=2.51 Гц, 1H), 8.17 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.13 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 5.53 - 5.66 (m, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.99 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.80 (br. s., 1H), 4.61 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 3.98 - 4.10 (m, 2H), 3.96 ( s, 3H), 2.86 - 2.97 (m, 1H), 2.63 - 2.78 (m, 2H), 2.34 - 2.48 (m, 2H), 1.87 - 2.02 (m, 2H), 1.76 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.38 - 1.65 (m, 6H), 1.15 - 1.35 (m, 2H), 0.94 - 1.15 (m, 15Н), 0.82 (t, J=7.40 Гц, 3H). MS: MS m/z 812.2 (M++1).
Получение соединения 4279
Соединение 4279 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4279: 1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-6-((((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)карбонил)амино)-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)-6-метоксиизохинолин-4-карбоновая кислота.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.19 (d, J=9.29 Гц, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=6.78 Гц, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.79 - 4.83 (m, 1H), 4.68 (br. s., 1H), 4.05 (d, J=4.52 Гц, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.73 - 2.81 (m, 2H), 2.46 (d, J=13.05 Гц, 2H), 1.95 - 2.02 (m, 2H), 1.73 - 1.80 (m, 2H), 1.67 (d, J=10.79 Гц, 2H), 1.51 - 1.60 (m, 6H), 1.28 - 1.37 (m, 5H), 1.13 (br. s., 1H), 1.03 (br. s., 3H),0.94 (m, 4H), 0.83 (m, 3H). MS: MS m/z 866.2 (M++1).
Получение соединения 4283
Промежуточное соединение трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-9 -метил- 14а-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 16-диоксо -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат получали, следуя общему способу, описанному для синтеза 3117 и используя промежуточные соединения, описанные здесь.
Стадия 1.
К раствору HCl в 1,4-диоксане (4.0М, 125 мл) добавляли трет-бутил ((2R,6S,7R,9R, 13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилцикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидро-циклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат (4.8 г, 6.00 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Летучие вещества удаляли под пониженным давлением. Полученный в результате остаток промывали диэтиловым эфиром с получением (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадека-гидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида, HCl соль (3.85 г, 4.18 ммоль, выход 69.7%) в виде твердого вещества. MS: MS m/z 700.56 (М++1). Соединение переносили на стадию 2 без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К перемешанному раствору (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-амино-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида, HCl соль (0.05 г, 0.068 ммоль) в THF (2.5 мл) при 0°C добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.059 мл, 0.340 ммоль) с последующим добавлением трифосгена (6.05 мг, 0.020 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. К раствору добавляли тиоморфолин 1,1-диоксид (9.18 мг, 0.068 ммоль), затем раствор перемешивали на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия; фильтровали; затем концентрировали под пониженным давлением. Полученный в результате остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением соединения 4283 в виде твердого вещества (0.025 г, выход 42%).
Соединение 4283: N-((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)тио-морфолин-4-карбоксамид 1,1-диоксид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.00 (s, 1H), 8.18 (dd, J=9.16, 5.40 Гц, 1H), 7.83 (dd, J=9.79, 2.51 Гц, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 5.86 (br. s., 1H), 5.64 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.77 - 4.82 (m, 1H), 4.60 (dd, J=9.91, 7.15 Гц, 1H), 4.30 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.00 (d, J=3.51 Гц, 4H), 3.47 - 3.56 (m, 4H), 3.12-3.22 (m, 4H), 2.70 - 2.79 (m, 3H), 2.39 - 2.51 (m, 2H), 1.95 - 2.09 (m, 3H), 1.78 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.62 - 1.69 (m, 4H), 1.56 (d, J=4.02 Гц, 7H), 1.41 -1.48 (m, 3H), 1.28 - 1.35 (m, 2H), 1.17 (t, J=12.17 Гц, 1H), 1.03 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.81 - 0.95 (m, 6H). MS: MS m/z 837.8 (M++1).
Получение соединения 4284
Соединение 4284
следуя об-
Соединение 4284 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, щему способу, описанному для синтеза 4283.
Соединение 4284: N-((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)мор-фолин-4-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.00 (s, 1H), 8.18 (dd, J=9.16, 5.40 Гц, 1H), 7.83 (dd, J=9.79, 2.51 Гц, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 5.86 (br. s., 1H), 5.64 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.77 - 4.82 (m, 1H), 4.60 (dd, J=9.91, 7.15 Гц, 1H), 4.30 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.00 (d, J=3.51 Гц, 4H), 3.47 - 3.56 (m, 4H), 3.12-3.22 (m, 4H), 2.70 - 2.79 (m, 3H), 2.39 - 2.51 (m, 2H), 1.95 - 2.09 (m, 3H), 1.78 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.62 - 1.69 (m, 4H), 1.56 (d, J=4.02 Гц, 7H), 1.41 - 1.48 (m, 3H), 1.28 - 1.35 (m, 2H), 1.17 (t, J=12.17 Гц, 1H), 1.03 (d, J=6.78 Гц, 3H),0.81 - 0.95 (m, 6H). MS: MS m/z 813.6 (M++1).
Получение соединения 4289
Соединение 4289 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4289: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пир-роло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.91 (s, 1H), 7.78 (d, J=11.04 Гц, 2H), 7.55 (d, J=8.28 Гц, 2H), 5.97 (br. s., 2H), 5.68 (d, J=8.53 Гц, 1H), 4.71 (dd, J=9.29, 7.53 Гц, 1H), 4.60 (d, J=11.80 Гц, 1H), 4.12 (m, 4H), 4.02 (d, J=7.03 Гц, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.52 (m, 3H), 1.97 (m, 3H), 1.72 (m, 1H), 1.62 (dd, J=9.54, 5.27 Гц, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.42 (m, 3H), 1.30 (m, 8H), 1.20 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.92 (d, J=7.03 Гц, 3H), 0.84 (br. s., 2H). 19F ЯМР: 5 ppm -69.63 (3F) -85.88 (3F) -132.29 (1F). MS: MS m/z 907.2 (M+-1).
Получение соединения 4290
Соединение 4290 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4290: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пир-роло [ 1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Соединение 4292 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4292: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,4-дихлор-6-этоксихинолин-3-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.17 (s, 1H), 7.83 - 7.90 (m, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 5.53 - 5.64 (m, 2H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.69 - 4.80 (m, 1H), 4.60 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.38 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.25 (q, J=7.03 Гц, 2H), 3.89 - 4.03 (m, 2H), 2.64 - 2.81 (m, 2H), 2.34 - 2.48 (m, 2H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 1.82 (dd, J=13.30, 6.27 Гц, 1H), 1.60 - 1.76 (m, 10H), 1.42 - 1.57 (m, 5H), 1.11 - 1.32 (m, 4H), 0.99 (dd, J=8.78, 6.78 Гц, 6H), 0.81 (t, J=11.55 Гц, 1Н). MS: MS m/z 923.7(M++1).
Получение соединения 4296
Соединение 4296 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4296: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксихинолин-3-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.10 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.90 (d, J=9.54 Гц, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 1H), 5.63 (td, J=10.16, 5.77 Гц, 1H), 5.44 (br. s., 1H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.79 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.44 - 4.72 (m, 2H), 4.24 (q, J=7.03 Гц, 1H), 4.05 (dd, J=11.55, 3.51 Гц, 1H), 3.80 - 3.91 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.16 (quin, J=1.76 Гц, 1H), 2.62 - 2.76 (m, 4H), 2.37 - 2.56 (m, 4H), 1.63 - 1.83 (m, 5H), 1.56 - 1.62 (m, 2H), 1.43 - 1.55 (m, 10H), 1.30 - 1.36 (m, 6H), 1.14 - 1.29 (m, 1H), 0.94 - 1.07 (m, 1H), 0.67 -0.88 (m, 2H). MS: MS m/z 854.8 (M++1).
Получение соединения 4298
Соединение 4298 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4298: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-хлор-7-метоксихинолин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
Соединение 4300 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4300: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-хлор-7-метоксихинолин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.01 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.33 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.17 (dd, J=9.04, 2.51 Гц, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.48 - 4.70 (m, 2H), 4.05 -4.15 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (d, J=10.54 Гц, 1H), 3.45 - 3.56 (m, 1H), 3.13 - 3.24 (m, 1H), 2.60 - 2.82 (m, 2H), 2.39 - 2.54 (m, 2H), 1.97 - 2.04 (m, 1H), 1.76 - 1.92 (m, 2H), 1.58 - 1.64 (m, 1H), 1.53 (s, 4H), 1.30 - 1.34 (m, 1H), 1.18 (s, 9H), 1.06 - 1.12 (m, 1H), 1.02 (d, J=7.03 Гц, 4H), 0.97 (d, J=6.02 Гц, 4H), 0.90 (br. s., 2H), 0.74 - 0.84 (m, 2H). MS: MS m/z 799.9 (M+-1).
Получение соединения 4302
Соединение 4302 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4302: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-хлор-7-метоксихинолин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.02 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.34 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.18 (dd, J=9.04,
2.51 Гц, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.52-5.71 (m, 1H), 5.02 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.51 - 4.75 (m, 2H), 4.06 (dd, J=11.55, 4.02 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (d, J=11.04 Гц, 1H), 2.56 - 2.84 (m, 2H), 2.45 (dd, J=13.80, 9.79,
4.51 Гц, 2H), 1.85 - 2.13 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 2H), 1.57 - 1.71 (m, 2H), 1.53 -1.57 (m, 3H), 1.38 -
1.50 (m, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.22 - 1.32 (m, 4H), 0.94 - 1.11 (m, 6H), 0.77 - 0.94 (m, 6H). MS: MS m/z 855.8 (M++1).
Получение соединения 4304
Соединение 4304 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 4001.
Соединение 4304: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.60 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.15 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.04 (dd, J=8.78, 2.76 Гц, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 5.64 (td, J=10.04, 6.02 Гц, 1H), 4.93 - 5.14 (m, 1H), 4.73 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.58 (dd, J=9.79, 7.28 Гц, 1H), 4.01 - 4.14 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.21 -3.29 (m, 6H), 2.86 - 3.01 (m, 1H), 2.64 -2.78 (m, 2H), 2.33 - 2.52 (m, 2H), 1.88 - 2.06 (m, 2H), 1.79 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.47 - 1.72 (m, 6H), 1.211.43 (m, 11 Н) 0.98 - 1.22 (m, 9H), 0.75 - 0.97 (m, 3H). MS: MS m/z 812.55 (M++1).
Получение соединения 4305
Соединение 4305 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4305: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.62 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.16 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.06 (dd, J=9.04, 3.01 Гц, 1H), 5.86 - 6.02 (m, 1H), 5.64 (td, J=10.29, 6.02 Гц, 1H), 5.05 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.73 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.59 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 3.98 - 4.13 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.20 - 3.30 (m, 6H), 2.85 - 3.01 (m, 1H), 2.70 (q, J=9.20 Гц, 2H), 2.31 - 2.55 (m, 2H), 1.89 - 2.08 (m, 2H), 1.79 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.45 - 1.67 (m, 6H), 1.26 - 1.46 (m, 9H), 0.97 -1.27 (m, 9H), 0.83 (t, J=7.53 Гц, 3H). 19F ЯМР: 5 ppm -84.89 (3F). MS: MS m/z 865.96 (M++1).
Получение соединения 4310
Соединение 4310 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 4001.
Соединение 4310: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-метоксихиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.32 (s, 1H), 7.88 (d, J=9.54 Гц, 1H), 7.26 (m, 2H), 5.62 (td, J=9.91, 5.77 Гц, 1H), 5.40 (br. s., 1H), 5.01 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.10 (m, 4H), 3.90 (d, J=11.04 Гц, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.72 (m, 3H), 1.49 (m, 7H), 1.25 (m, 11Н), 0.92 (m, 9H). MS: MS m/z
766.8 (M+-1).
Получение соединения 4311
Соединение 4311: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-этоксихинолин-3-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.19 - 7.22 (m, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.66 - 4.71 (m, 1H), 4.02 - 4.07 (m, 2H), 3.99 (s, 6H), 2.72 - 2.80 (m, 2H), 2.46 (d, J=13.80 Гц, 2H), 1.99 (br. s., 2H), 1.78 (d, J=3.01 Гц, 1H), 1.64 - 1.69 (m, 1H), 1.55 -1.62 (m, 6H), 1.44 (dd, J=9.66, 4.64 Гц, 2H), 1.24 - 1.35 (m, 6H), 1.13 (s, 2H), 1.02 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.94 (s, 4H), 0.83 (t, J=7.40 Гц, 3H). MS: MS m/z 782.4 (М++1).
Получение соединения 4312
Соединение 4312 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4312: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,4-дихлор-6-этоксихинолин-3-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.84 - 7.88 (m, 1H), 7.39 - 7.49 (m, 2H), 5.60 (d, J=5.52 Гц, 2H), 4.75 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.38 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.24 (q, J=7.03 Гц, 2H), 3.91 - 4.04 (m, 2H), 3.01 -3.08 (m, 1H), 2.77 (dd, J=14.06, 6.53 Гц, 2H), 2.34 - 2.52 (m, 2H), 1.87 - 2.06 (m, 2H), 1.73 - 1.86 (m, 2H), 1.56 - 1.68 (m, 7H), 1.39 - 1.54 (m, 9H), 1.20 - 1.34 (m, 3H), 0.94 - 1.02 (m, 6H), 0.77 - 0.88 (m, 3H). MS: MS m/z 904.4 (M++1).
Получение соединения 4313
Соединение 4313 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4313: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксихинолин-3-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.36 (d, J=3.01 Гц, 1H), 7.84 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.72 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.39 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 5.64 (td, J=10.29, 6.02 Гц, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.71 (d, J=10.04 Гц, 1H), 4.60 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.22 (q, J=7.03 Гц, 2H), 4.01 - 4.11 (m, 2H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.45 (ddd, J=13.93, 9.91, 4.77 Гц, 2H), 1.91 - 2.07 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.62 - 1.69 (m, 1H), 1.58 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 3H), 1.48 - 1.54 (m, 7H), 1.44 (dd, J=8.78, 5.27 Гц, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.19 - 1.29 (m, 2Н) 1.09 - 1.16 (m, 3H), 1.01 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.87 - 0.93 (m, 4H), 0.82 (t, J=7.53 Гц, 3H). MS: MS m/z 836.3 (M++1).
Получение соединения 4314
Соединение 4314 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4314: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксихинолин-3-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.36 (d, J=3.01 Гц, 1H), 7.84 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.72 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.39 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 2H), 5.64 (td, J=10.29, 6.02 Гц, 1H), 5.39 (br. s., 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.71 (d, J=10.04 Гц, 1H), 4.60 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.22 (q, J=7.03 Гц, 2H), 4.01 - 4.11 (m, 2H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.45 (ddd, J=13.93, 9.91, 4.77 Гц, 2H), 1.91 - 2.07 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.62 - 1.69 (m, 1H), 1.58 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 3H),1.48 - 1.54 (m, 7H), 1.44 (dd, J=8.78, 5.27 Гц, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.19 - 1.29 (m, 2Н), 1.09 - 1.16 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.87 - 0.93 (m, 4H), 0.82 (t, J=7.53 Гц, 3H). MS: MS m/z 850.4 (M++1).
Получение соединения 4315
Соединение 4315 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 4001.
Соединение 4315: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.24 (m, 2H), 5.97 (br. s., 1H), 5.72 (d, J=9.04 Гц, 1H), 4.68 (t, J=8.28 Гц, 1H), 4.43 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.16 (d, J=6.53 Гц, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 2.91 (br. s., 1H), 2.61 (m, 2H), 2.02 (m, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.35 (m, 10H), 1.13 (m, 13H), 0.95 (m, 4H). MS: MS m/z 797.2 (M++1).
Получение соединения 4316
Соединение 4316
Соединение 4316 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 4001.
Соединение 4316: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.23 (m, 2H), 5.95 (br. s., 1H), 5.59 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.09 (dd, J=11.55, 3.51 Гц, 1H), 3.96 (s, 3H),3.88 (d, J=11.04 Гц, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.16 (t, J=1.51 Гц, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.91 (m, 4H), 1.57 (m, 3H), 1.31 (m, 8H), 1.12 (m, 9H), 0.92 (m, 9H). MS: MS m/z 797.4 (M++1).
Получение соединения 4317
Соединение 4317 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4317: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.87 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 5.95 (br. s., 1H), 5.73 (m, 1H), 5.12 (br. s., 1H), 4.70 (dd, J=9.79, 7.28 Гц, 1H), 4.47 (d, J=11.55 Гц, 1H), 4.12 (d, J=7.03 Гц, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 2.92 (br. s., 1H), 2.71 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 1.46 (m, 5H), 1.28 (m, 9H), 1.02 (m, 9H). 19F ЯМР: 5 ppm -85.01 (3F). MS: MS m/z 851.2 (M++1).
Получение соединения 4318
Соединение 4318 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4318: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.84 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.24 (m, 2H), 5.95 (br. s., 1H), 5.74 (d, J=10.04 Гц, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.11 (d, J=7.03 Гц, 2H), 3.95 (s, 3H),3.47 (m, 1H), 2.93 (d, J=5.52 Гц, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.50 (d, J=19.07 Гц, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.33 (m, 17H), 1.04 (m, 8 Н). 19F ЯМР: 5 ppm -85.02 (3F). MS: MS m/z 851.2 (M++1).
Получение соединения 4336
Соединение 4336 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4336: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-изопропокси-3 -(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [ 1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
0.93 -1.07 (m, 8H), 0.74 - 0.91 (m, 6H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.75 (3F) -85.16 (3F). MS: MS m/z 919.81 (M++1). Получение соединения 4337
Соединение 4337 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 4001.
Соединение 4337: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-7-этил-2-((7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.96 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.36 (d, J=5.02 Гц, 2H), 5.96 - 6.06 (m, 1H), 5.62 (d, J=7.03 Гц, 1H), 4.57 -4.67 (m, 1H), 3.97 - 4.12 (m, 2H), 2.92 (br. s., 1H), 2.70 (d, J=6.02 Гц, 2H), 2.362.55 (m, 1H), 1.89 - 2.07 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 1H), 1.39 - 1.66 (m, 12H), 1.12 - 1.26 (m, 8H), 0.95 - 1.18 (m, 16H), 0.81 (t, J=7.53 Гц, 3H). MS: MS m/z 809.2 (M++1).
Получение соединения 4338
Соединение 4338 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4338: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.98 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 5.95 - 6.03 (m, 1H), 5.57 - 5.67 (m, 1H), 5.00 - 5.14 (m, 1H), 4.80 (d, J=12.55 Гц, 1H), 4.63 (dd, J=9.79, 7.28 Гц, 1H), 3.94 - 4.10 (m, 2H), 2.93 (br. s., 1H), 2.72 (dt, J=13.80, 7.15 Гц, 2H), 2.35 - 2.54 (m, 2H), 1.98 (br. s., 2H), 1.78 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 1H), 1.40 - 1.65 (m, 13H), 1.17 - 1.36 (m, 10H), 0.99 - 1.13 (m, 8H), 0.74 - 0.84 (m, 3H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.66 (3F) -85.14 (3F). MS: MS m/z 919.4 (M++1).
Получение соединения 4339
Соединение 4339
Соединение 4339 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4339: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-метоксихиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза
циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1И ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.33 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (dd, J=9.04, 3.01 Гц, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.60 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.05 (dd, J=11.55, 3.51 Гц, 1H), 3.88 (d, J=10.54 Гц, 1H), 3.37 (s, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.66 (d, J=9.54 Гц, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.44 (m, 5H), 1.26 (m, 4H), 1.11 (s, 1H), 0.98 (m, 8H), 0.86 (m, 3H). 19F ЯМР: 5 ppm -85.03 (3F). MS: MS m/z 823.2 (M++1).
Получение соединения 4346
Соединение 4346
Соединение 4346 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 4001.
Соединение 4346: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хино-ксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.97 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 5.98 (br. s., 1H), 5.62 (br. s., 1H), 4.93 (m, 1H), 4.80 (d, J=11.55 Гц, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.08 (dd, J=11.55, 3.51 Гц, 1H), 3.79 (d, J=11.04 Гц, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 1.99 (br. s., 1H), 1.79 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.28 (m, 10H), 1.09 (s, 8H), 0.97 (m, 6H), 0.82 (m, 2H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.67 (3F). MS: MS m/z 849.1 (M+-1).
Получение соединения 4347
Соединение 4347 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 4001.
Соединение 4347: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хино-ксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.97 (m, 1H), 7.37 (dd, J=4.52, 2.51 Гц, 2H), 6.00 (br. s., 1H), 5.70 (br. s., 1H), 4.96 (s, 1H), 4.70 (t, J=8.53 Гц, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.24 (m, 3H),4.08 (d, J=7.53 Гц, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.02 (m, 3H), 1.72 (m, 4H), 1.52 (m, 7H), 1.41 (d, J=8.03 Гц, 2H), 1.25 (d, J=13.05 Гц, 3H), 1.07 (d, J=6.53 Гц, 11Н), 0.96 (m, 3H), 0.83 (br. s., 2H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.67 (3F). MS: MS m/z 849.1 (M+-1).
Получение соединения 4348
Соединение 4348: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.98 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 5.97 (br. s., 1H), 5.61 (br. s., 1H), 5.51 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.29 (qd, J=7.03, 2.01 Гц, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.75 (d, J=11.04 Гц, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.52 (m, 12H), 1.30 (m, 1H), 1.24 (m, 6H), 0.92 (m, 10H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.68 (3F) -85.17 (3F). MS: MS m/z 902.9 (M+-1).
Получение соединения 4349
Соединение 4349 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4349: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамо-ил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.99 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.00 (br. s., 1H), 5.73 (m, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.72 (dd, J=9.54, 7.03 Гц, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.28 (q, J=7.19 Гц, 2H), 4.11 (d, J=9.54 Гц, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.60 (m, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.56 (m, 9H), 1.43 (m, 2H), 1.29 (d, J=16.06 Гц, 8H), 1.18 (d, J=10.04 Гц, 1H), 1.07 (d, J=6.53 Гц, 3H),0.94 (m, 6H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.68 (3F) -85.11 (3F). MS: MS m/z 902.8 (M+-1).
Получение соединения 4350
Соединение 4350 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4350: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((7-изопропокси-3 -(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.98 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 5.95 - 6.03 (m, 1H), 5.57 - 5.67 (m, 1H), 5.00 - 5.14 (m, 1H), 4.80 (d, J=12.55 Гц, 1H), 4.63 (dd, J=9.79, 7.28 Гц, 1H), 3.94 - 4.10 (m, 2H), 2.93 (br. s., 1H), 2.72 (dt, J=13.80, 7.15 Гц, 2H), 2.35 - 2.54 (m, 2H), 1.98 (br. s., 2H), 1.78 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 1H), 1.40 - 1.65 (m, 13H), 1.17 - 1.36 (m, 10H), 0.99 - 1.13 (m, 9H), 0.74 - 0.84 (m, 3H). MS: MS m/z 932.17 (M++1).
Получение соединения 4351
Соединение 4351 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 4001.
Соединение 4351: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил) хиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.45 (d, J=11.55 Гц, 2H), 5.62 (m, 1H), 5.45 (br. s., 1H), 4.99 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 4.24 (d, J=5.02 Гц, 1H), 4.18 (s, 3H),4.06 (d, J=9.04 Гц, 1H), 3.98 (m, 3H),3.88 (d, J=11.55 Гц, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.87 (br. s., 1H), 1.77 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 2H), 1.66 (d, J=9.54 Гц, 1H), 1.58 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.53 (s, 4H), 1.44 (m, 2H), 1.31 (s, 1H), 1.20 (br. s., 1H), 1.15 (s, 7H), 1.01 (m, 3H), 0.96 (m, 3H), 0.90 (s, 2H), 0.83 (m, 1 H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.86 (3F). MS: MS
m/z 864.9 (M+-1).
Получение соединения 4352
Соединение 4352 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 4001.
Соединение 4352: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил) хиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.46 (d, J=15.56 Гц, 2H), 5.75 (br. s., 1H), 5.45 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.69 (t, J=8.53 Гц, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.18 (s, 5H), 3.98 (s, 3H), 3.44 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.49 (br. s., 1H), 1.98 (d, J=19.07 Гц, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.62 (br. s., 3H), 1.52 (m, 4H), 1.42 (m, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.24 (s, 11H), 1.15 (s, 1H), 1.09 (d, J=6.53 Гц, 2H), 0.95 (m, 11H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.88 (3F). MS:
MS m/z 864.9 (M+-1).
Получение соединения 4353
Соединение 4353 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4353: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирро-ло [1,2-a][ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.46 (d, J=13.55 Гц, 2H), 5.62 (br. s., 1H), 5.46 (br. s., 1H), 4.65 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.06 (dd, J=11.55, 2.51 Гц, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.86 (d, J=11.04 Гц, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.98 (t, J=6.53 Гц, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.46 (m, 6H), 1.34 (m, 4H), 1.24 (s, 3H),1.16 (s, 1H), 0.94 (m, 11 Н). 19F ЯМР: 5 ppm -68.87 (3F) -85.02 (3F). MS: MS m/z 918.9 (M+-1).
Получение соединения 4354
Соединение 4354 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4354: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирро-ло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.44 (s, 2H), 5.72 (d, J=9.04 Гц, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.70 (dd, J=9.54, 7.03 Гц, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.48 (d, J=11.55 Гц, 1H), 4.15 (m, 5H), 3.97 (m, 3H), 2.72 (dd, J=14.31, 7.28 Гц, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.73 (dd, J=8.03, 5.52 Гц, 1H), 1.61 (d, J=4.52 Гц, 3H), 1.46 (m, 10H), 1.33 (s, 6H), 1.12 (m, 3H), 0.94 (m, 5H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.88 (3F) -84.99 (3F). MS: MS m/z 919.0 (M+-1).
Получение соединения 4355
Соединение 4355 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4355: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.46 (d, J=10.04 Гц, 2H), 5.64 (m, 1H), 5.45 (br. s., 1H), 5.05 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.74 (d, J=11.55 Гц, 1H), 4.63 (dd, J=10.54, 7.03 Гц, 1H), 4.24 (d, J=1.51 Гц, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.57 (m, 6H), 1.34 (m, 6H), 1.22 (m, 3H), 1.08 (m, 6H), 0.90 (m, 4H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.87 (3F) -85.0 (3F). MS: MS m/z 920.7 (M++1).
Получение соединения 4360
Соединение 4360 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4001.
Соединение 4360: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.97 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 6.01 (br. s., 1H), 5.63 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.80 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.94 (br. s., 1H), 2.70 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.56 (m, 9H), 1.32 (m, 3H), 1.09 (m, 15H), 0.88 (m, 3H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.67 (3F). MS: MS m/z 848.9 (M+-1).
Получение соединения 4361
Соединение 4361 выделяли как побочный продукт при получении соединения 4363; 3-хлор-6-этокси-2-(трифторметил)хиноксалин использовали в качестве реагента.
Соединение 4361: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-гидроксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.19 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.63 (m, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.96 (s, 0H), 4.79 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.67 (dd, J=9.79, 7.28 Гц, 1H), 4.09 (m, 3H), 3.43 (s, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.67 (d, J=10.54 Гц, 1H), 1.52 (m, 12H), 1.29 (m, 2H), 1.12 (m, 9H), 1.00 (m, 3H), 0.86 (m, 5H). MS: MS m/z 810.9 (M+-1).
Получение соединения 4362
Соединение 4362 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 4001.
Соединение 4362: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-изопропкси-3-(трифтор-метил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.96 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.29 - 7.41 (m, 2H), 5.94 - 6.07 (m, 1H), 5.53 - 5.73 (m, 1H), 4.64 (d, J=9.54 Гц, 1H), 3.94 - 4.16 (m, 2H), 2.63 - 2.85 (m, 2Н), 2.37 - 2.57 (m, 2H), 1.95 (br. s., 2H), 1.61 -1.86 (m, 3H), 1.38 - 1.61 (m, 16H), 1.22 - 1.38 (m, 5H), 0.73 - 1.20 (m, 19Н). 19F ЯМР: 5 ppm -68.65 (3F). MS: MS m/z 876.9 (M+-1).
Получение соединения 4363
Соединение 4363 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 4001.
Соединение 4363: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хино-ксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.91 - 8.05 (m, 1H), 7.28 - 7.43 (m, 2H), 6.02 (br. s., 1H), 5.56 - 5.72 (m, 1H), 4.95 - 5.11 (m, 1H), 4.74 -4.83 (m, 1H), 4.64 (dd, J=9.79, 6.78 Гц, 1H), 4.19 - 4.36 (m, 2H), 3.96 - 4.16 (m, 2H), 2.64 -2.83 (m, 2H), 2.38 - 2.59 (m, 1H), 1.86 - 2.13 (m, 1H), 1.77 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 1H), 1.62 -1.71 (m, 1H), 1.43 - 1.60 (m, 12H), 1.25 - 1.40 (m, 6H), 1.03 - 1.21 (m, 9H), 0.95 - 1.06 (m, 4H), 0.76 - 0.97 (m, 6H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.67 (3F). MS: MS m/z 862.9 (M+-1).
Получение соединения 4365
Соединение 4365 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 4001.
Соединение 4365: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил) хиноксалин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.09 (s, 1H), 7.45 (d, J=6.71 Гц, 2H), 5.63 (td, J=10.05, 5.62 Гц, 1H), 5.45 (br. s., 1H), 4.99 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.18 (s, 3H),4.07 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.43 (t, J=1.66 Гц, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.77 (dd, J=8.41, 5.58 Гц, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.49 (m, 8H), 1.19 (m, 8H), 1.01 (d, J=6.40 Гц, 2H), 0.88 (m, 5H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.66 (3F). MS: MS m/z 878.9 (M++1).
Получение соединения 4366
Соединение 4366 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4366: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-метокси-3-метилхиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.79 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.30 (d, J=2.5l Гц, 1H), 7.24 (m, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=5.52 Гц, 1H), 4.75 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.06 (dd, J=11.80, 3.26 Гц, 1H), 3.96 (m, 3H), 3.78 (d, J=11.04 Гц, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.53 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.42 (br. s., 1H), 1.90 (m, 3H), 1.78 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 2H), 1.67 (d, J=11.04 Гц, 1H), 1.58 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.49 (d, J=9.04 Гц, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.30 (m, 7H), 1.23 (br. s., 1H), 1.00 (dd, J=14.31, 6.78 Гц, 7H), 0.87 (m, 3H). 19F ЯМР: 5 ppm -85.04 (3F). MS: MS m/z 834.9 (M+-1).
Получение соединения 4367
Соединение 4367 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4367: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-метокси-3-метилхиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
6H), 1.37 (m, 5H), 1.26 (m, 2H), 1.11 (d, J=7.03 Гц, 3H), 1.00 (dd, J=13.80, 6.78 Гц, 1H), 0.90 (m, 6H). 19F ЯМР: 5 ppm -85.00 (3F). MS: MS m/z 834.8 (M+-1). Получение соединения 4369
Соединение 4369 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4369: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.99 (d, J=10.04 Гц, 1H), 7.38 (dq, J=5.02, 2.51 Гц, 2H), 6.01 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.16, 6.27 Гц, 1H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.80 (d, J=11.55 Гц, 1H), 4.65 (dd, J=10.29, 7.28 Гц, 1H), 4.20-4.36 (m, 2H), 3.92 - 4.15 (m, 2H), 2.63 - 2.82 (m, 2H), 2.32 - 2.60 (m, 2H), 1.89 - 2.08 (m, 2H), 1.77 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 1H), 1.63 - 1.71 (m, 1H), 1.38 - 1.62 (m, 13H), 1.16 - 1.38 (m, 9H), 0.74 - 1.16 (m, 9H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.68 (3F) -85.13 (3F). MS: MS m/z 919.4 (M++1).
Получение соединения 4370
Соединение 4370 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4370: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.15 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.00 (m, 1H), 5.63 (td, J=10.16, 5.27 Гц, 1H), 5.05 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.80 (d, J=10.04 Гц, 1H), 4.64 (dd, J=10.29, 6.78 Гц, 1H), 4.29 (quind, J=6.90, 6.90, 6.90, 6.90, 2.51 Гц, 2H), 4.03 (m, 2H), 2.95 (tt, J=7.97, 4.83 Гц, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.55 (m, 8H), 1.32 (m, 4H), 1.10 (m, 8H), 0.80 (t, J=7.53 Гц, 3H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.69 (3F) -85.14 (3F). MS: MS m/z 902.9 (M+-1).
Получение соединения 4371
Соединение 4371 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
Соединение 4371: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]
пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.09 (s, 1H), 7.46 (d, J=10.04 Гц, 2H), 5.63 (td, J=10.16, 5.77 Гц, 1H), 5.46 (br. s., 1H), 5.00 (m, 1H), 4.75 (d, J=11.55 Гц, 1H), 4.64 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.19 (s, 3H),4.07 (m, 2H), 3.96 (s, 3H),2.75 (m, 2H), 2.46 (ddd, J=13.80, 10.04, 4.27 Гц, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.77 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.56 (m, 7H), 1.42 (m, 4H), 1.28 (m, 4H), 1.13 (t, J=11.80 Гц, 1H), 1.01 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.88 (m, 5H). 19F ЯМР: 5 ppm -68.73 (3F) -85.0 (3F). MS: MS m/z 932.9 (M+-1).
Получение соединения 4372
Соединение 4372 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 4001.
Соединение 4372: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-7-метокси-3-метилхиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm.99 (d, J=10.04 Гц, 1H), 7.38 (dq, J=5.02, 2.51 Гц, 2H), 6.01 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.16, 6.27 Гц, 1H), 5.01 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.80 (d, J=11.55 Гц, 1H), 4.65 (dd, J=10.29, 7.28 Гц, 1H), 4.20 -4.36 (m, 2H), 3.92 - 4.15 (m, 2H), 2.63 - 2.82 (m, 2H), 2.32 - 2.60 (m, 2H), 1.89 - 2.08 (m, 2H), 1.77 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 1H), 1.63 - 1.71 (m, 1H), 1.38 - 1.62 (m, 13H), 1.16 - 1.38 (m, 10H), 0.74-1.16 (m, 10H). 19F ЯМР: 5 ppm-131.26 (1F). MS: MS m/z 813.2 (M+-1).
Получение соединения 4319
Соединение 4319 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4319: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.09 (s, 1H), 8.16 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.64 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.28 -7.48 (m, 1H), 6.70 (d, J=8.03 Гц, 1H), 5.66 - 5.77 (m, 1H), 5.56 - 5.67 (m, 1H), 5.02 (t, J=10.29 Гц, 1H), 4.64 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.10 (dd, J=12.05, 3.01 Гц, 1H), 4.05 (s, 3H),3.70 - 3.87 (m, 1H), 3.51 (t, J=3.39, 1.57 Гц, 1H), 3.12 - 3.21 (m, 1H), 2.82 (dd, J=13.05, 6.53 Гц, 1H), 2.67 - 2.75 (m, 1H), 2.53 (dd, J=13.93, 10.16, 4.02 Гц, 1H), 2.41 (br. s., 1H), 1.93 - 2.06 (m, 1H), 1.72 - 1.83 (m, 2H), 1.62 -1.71 (m, 1H), 1.54 - 1.59 (m, 1H), 1.48 - 1.56 (m, 4H), 1.38 - 1.48 (m, 2H), 1.19 - 1.34 (m, 2H), 1.08 (s, 8H), 1.01 (dd, J=8.28, 6.78 Гц, 6H), 0.83 - 0.96 (m, 4H), 0.83 (s, 1H). MS: MS m/z 769.4 (M++1).
Получение соединения 4320
Соединение 4320: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 11.65 -11.89 (m, 1H), 10.01 (s, 1H), 9.88 - 9.96 (m, 1H), 8.72 - 8.91 (m, 1H), 8.58 - 8.71 (m, 1H), 8.45 - 8.59 (m, 1H), 8.08 - 8.35 (m, 1H), 6.46 - 6.59 (m, 1H), 6.30 - 6.44 (m, 1H), 5.69 - 5.96 (m, 1H), 5.39 - 5.53 (m, 1H), 5.25 - 5.35 (m, 1H), 4.81 - 4.87 (m, 1H), 4.74 - 4.79 (m, 1H), 4.57 -4.72 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.38 - 3.66 (m, 1H), 3.00 - 3.22 (m, 1H), 2.59 - 2.85 (m, 4H), 2.40 - 2.50 (m, 9H), 2.25 - 2.37 (m, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (s, 2H), 1.67 - 1.76 (m, 3H), 1.43 -1.60 (m, 2H). MS: MS m/z 835.4 (M+-1).
Получение соединения 4321
Соединение 4321 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4321: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.08 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.61 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.28 -7.44 (m, 1H), 5.67 - 5.72 (m, 1H), 5.53 - 5.64 (m, 1H), 5.00 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.85 -4.91 (m, 1H), 4.62 (dd, J=10.16, 6.90 Гц, 1H), 4.05 - 4.16 (m, 1H), 3.98 - 4.07 (m, 4H), 2.66 -2.85 (m, 2H), 2.35 - 2.55 (m, 2H), 1.90 -2.02 (m, 2H), 1.76 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.54 -1.69 (m, 3H),1.49 - 1.54 (m, 4H), 1.34 - 1.43 (m, 2H), 1.18 -1.32 (m, 8H), 1.09 - 1.16 (m, 1H), 1.05 (s, 7H), 1.00 (d, J=6.53 Гц, 3H),0.74 - 0.93 (m, 5H). MS: MS m/z 783.8
(M++1).
Получение соединения 4322
Соединение 4322 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4322: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.25 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.28 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 2H), 7.11 (d, J=9.04 Гц, 1H), 6.96 (d, J=2.01 Гц, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.63 (dd, J=10.54, 5.52 Гц, 1H), 4.56 -4.77 (m, 1H), 4.07 -4.20 (m, 4H), 3.98 (s, 1H), 3.79 (d, J=11.55 Гц, 1H), 3.50 (d, J=1.51 Гц, 1H), 3.11 - 3.22 (m, 1H), 2.89 (dd, J=15.06, 7.03 Гц, 1H), 2.53 - 2.80 (m, 2H), 1.79 (dd, J=7.78, 5.77 Гц, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.60 (d, J=9.54 Гц, 1H), 1.53 (s, 4H), 1.26 - 1.41 (m, 9H), 1.00 - 1.10 (m, 9H), 0.84 - 0.94 (m, 3H). MS: MS m/z 824.2
(M++1).
Получение соединения 4323
Соединение 4323 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4323: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-М-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(1-(трифторметил)циклопропан-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.20 (dd, J=9.29, 5.27 Гц, 1H), 7.71 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 7.47 -7.62 (m, 2H), 5.87 (br. s., 1H), 5.54-5.71 (m, 1H), 4.95-5.14 (m, 1H), 4.57 - 4.76 (m, 2H), 4.45 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.04 (s, 4H), 2.67 - 2.83 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.92 - 2.28 (m, 2H), 1.72 - 1.85 (m, 1H), 1.58 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 6H), 1.53 (s, 4H), 1.40 - 1.50 (m, 7H), 1.29 (d, J=15.56 Гц, 2H), 1.12 - 1.22 (m, 1H), 1.09 (s, 1H), 1.011.07 (m, 4H), 0.90 (s, 2H), 0.80 (s, 1Н). MS: MS m/z 835.8 (M++1).
Получение соединения 4324
Соединение 4324 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4324: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-М-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпро-панамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диа-зациклопентадецин-14a-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.19 (dd, J=9.29, 5.27 Гц, 1H), 7.72 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 7.48 -7.63 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.50 - 5.71 (m, 1H), 5.03 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.73 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.60 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.43 - 4.53 (m, 1H), 3.97 - 4.10 (m, 4H), 2.74 (t, J=8.03 Гц, 2H), 2.19 (d, J=7.03 Гц, 1H), 1.94 - 2.09 (m, 1H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.56 - 1.70 (m, 11H), 1.52 - 1.56 (m, 4H), 1.40 - 1.49 (m, 2H), 1.27 - 1.36 (m, 2H), 1.19 - 1.25 (m, 3H), 1.12 - 1.19 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.88 - 1.00 (m, 2H), 0.71 - 0.87 (m, 3H). MS: MS m/z 837.8 (M++1).
Получение соединения 4327
Соединение 4327 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4327: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.11 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41 (dd, J=9.29, 2.26 Гц, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 5.62 (d, J=6.02 Гц, 1H), 4.65 (dd, J=10.29, 7.28 Гц, 1H), 3.99 - 4.10 (m, 5H), 2.94 (br. s., 1H), 2.78 - 2.86 (m, 1H), 2.70 (br. s., 1H), 2.50 - 2.57 (m, 1H), 2.41 (br. s., 1H), 1.99 (br. s., 2H), 1.76 - 1.81 (m, 1H), 1.44 - 1.63 (m, 6H), 1.27 - 1.34 (m, 5H), 1.01 - 1.16 (m, 12H), 0.92 (s, 3H), 0.81 - 0.86 (m, 3H). MS: MS m/z 823.2 (M++1).
Получение соединения 4328
Соединение 4328 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4283.
Соединение 4328: N-((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.94 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.86 (d, J=11.80 Гц, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.88 - 5.94 (m, 1H), 5.64 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.77 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.59 (dd, J=9.91, 7.15 Гц, 1H), 4.29 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.03 (s, 3H),3.99 (d, J=3.51 Гц, 1H), 3.59 - 3.71 (m, 2H), 3.34 - 3.46 (m, 3H),2.69 - 2.80 (m, 2H), 2.37 - 2.53 (m, 2H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 2.05 (br. s., 2H), 1.77 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.49 - 1.69 (m, 10H), 1.20 - 1.47 (m, 5H), 1.06 - 1.20 (m, 7H), 1.02 (d, J=7.03 Гц, 3H),0.80 - 0.93 (m, 6H). MS: MS m/z 840.9 (M++1).
Получение соединения 4340
Соединение 4340 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4340: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7-этил-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.09 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.35 -7.41 (m, 1H), 5.69 (br. s., 1H), 5.59 - 5.65 (m, 1H), 4.58 - 4.65 (m, 1H), 4.02 - 4.12 (m, 4H), 2.93 (br. s., 1H), 2.81 (dd, J=13.55, 6.53 Гц, 1H), 2.70 (d, J=16.06 Гц, 1H), 2.48 - 2.57 (m, 1H), 2.40 (d, J=13.05 Гц, 1H), 1.91 - 2.03 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.27 Гц, 1H), 1.50 - 1.64 (m, 5H), 1.26 - 1.35 (m, 8H), 0.93 - 1.17 (m, 16H), 0.84 (t, J=7.53 Гц, 3H). MS: MS m/z 769.4 (M++1).
Получение соединения 4341
Соединение 4341 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4283.
Соединение 4341: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-6-(4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-14a-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.83 (br. s., 1H), 8.44 - 8.52 (m, 1H), 8.19 (dd, J=9.29, 5.27 Гц, 1H), 7.97 (t, J=6.78 Гц, 1H), 7.89 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 5.86 (br. s., 1H), 5.66 (s, 1H), 4.97 -5.05 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.53 - 4.59 (m, 1H), 4.19 - 4.26 (m, 1H), 4.01 - 4.06 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 2.37 - 2.58 (m, 2H), 1.91 - 2.09 (m, 1H), 1.63 - 1.81 (m, 4H), 1.42 - 1.56 (m, 6H), 1.31 - 1.37 (m, 12H), 1.17 - 1.23 (m, 3H),0.84 - 1.07 (m, 7H). MS: MS m/z 826.6 (M++1).
Получение соединения 4356
Соединение 4356
Соединение 4356 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4029.
Соединение 4356: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-14a-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.14 (dd, J=9.29, 5.27 Гц, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.65 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 7.53 - 7.57 (m, 2H), 7.48 (t, J=8.91, 2.76 Гц, 1H), 6.44 (d, J=2.51 Гц, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.66 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.00 - 5.08 (m, 1H), 4.73 (d, J=11.55 Гц, 1H), 4.57 -4.68 (m, 2H), 4.08 - 4.13 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.75 (d, J=18.07 Гц, 2H), 2.41 -2.50 (m, 2H), 1.75 - 1.80 (m, 1H), 1.52 - 1.71 (m, 9H), 1.42 -1.48 (m, 1H), 1.31 (s, 2H), 1.18 -1.25 (m, 4H), 1.04 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.82 - 0.92 (m, 5H). MS: MS m/z 808.4
(M++1).
Получение соединения 4357
Соединение 4357 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 3117.
Соединение 4357: да-1ДД-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.03 (s, 1H), 8.18 (dd, J=9.29, 5.27 Гц, 1H), 7.80 (dd, J=9.79, 2.76 Гц, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 3H),5.85 (t, J=3.01 Гц, 1H), 5.59 - 5.67 (m, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.76 (d, J=11.55 Гц, 1H), 4.54 -4.66 (m, 1H), 4.07 - 4.14 (m, 1H), 3.98 - 4.04 (m, 4H), 2.68 - 2.81 (m, 2H), 2.43 (dd, J=13.93, 4.27 Гц, 2H), 2.00 (d, J=8.53 Гц, 2H), 1.76 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 1H), 1.48 - 1.69 (m, 9H), 1.40 - 1.46 (m, 4H), 1.12 - 1.24 (m, 3H), 0.80 - 1.06 (m, 9H). MS: MS m/z 837.9 (M++1).
Получение соединения 4375
Соединение 4375
Соединение 4375 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4375: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
J=10.29, 7.03 Гц, 2H), 4.00 - 4.07 (m, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.86 (d, J=10.79 Гц, 2H), 3.50 (dt, J=3.33, 1.73 Гц, 1H), 3.15 (dt, J=3.26, 1.63 Гц, 1H), 2.67 -2.75 (m, 1H), 2.53 (dd, J=13.93, 10.16, 4.02 Гц, 1H), 2.41 (br. s., 1H), 1.93 - 2.06 (m, 1H), 1.72 - 1.83 (m, 2H), 1.62 - 1.71 (m, 1H), 1.54 - 1.59 (m, 1H), 1.48- 1.56 (m, 4H), 1.38- 1.48 (m, 2H), 1.19 - 1.34 (m, 2H), 1.08 (s, 8H), 1.01 (dd, J=8.28, 6.78 Гц, 6H), 0.83 - 0.96 (m, 4H), 0.83 (s, 1H). MS: MS m/z 802.5(M++1).
Получение соединения 4374
Соединение 4374 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4374: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-бамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.03 (s, 1H), 8.12 (dd, J=9.03, 1.76 Гц, 2H), 7.83 (d, J=2.51 Гц, 2H), 7.30 (d, J=2.26 Гц, 2H), 7.19 (dd, J=9.16, 2.38 Гц, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.62 (td, J=10.29, 5.52 Гц, 2H), 4.92 -5.06 (m, 2H), 4.70 - 4.78 (m, 2H), 4.62 (dd, J=9.79, 7.28 Гц, 1H), 4.03 (dd, J=11.54, 3.26 Гц, 1H), 3.96 - 4.00 (m, 5H), 3.85 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.50 (dt, J=3.33, 1.73 Гц, 1H), 3.15 (dt, J=3.26, 1.63 Гц, 1H), 2.67 - 2.75 (m, 1H), 2.53 (dd, J=13.93, 10.16, 4.02 Гц, 1H), 2.41 (br. s., 1H), 1.93 - 2.06 (m, 1H), 1.72 - 1.83 (m, 2H), 1.62 -1.71 (m, 1H), 1.54 - 1.59 (m, 1H), 1.48 - 1.56 (m, 4H), 1.38 - 1.48 (m, 2H), 1.19 - 1.34 (m, 2H), 1.08 (s, 8H), 1.01 (dd, J=8.28, 6.78 Гц, 6H), 0.83 - 0.96 (m, 4H), 0.83 (s, 1H). MS: MS m/z 786.2 (M++1).
Получение соединения 4373
Соединение 4373 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4373: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-диметоксихинолин-3-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.07 (s, 1H), 8.70 (d, J=2.51 Гц, 1H), 8.02 - 8.07 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=9.04, 2.51 Гц, 1H), 6.52 (d, J=3.01 Гц, 1H), 5.61 - 5.68 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.66 (dd, J=10.29, 6.78 Гц, 1H), 4.06 - 4.14 (m, 1H), 4.50 - 4.65 (m, 3H), 3.98 - 4.05 (m, 3H), 3.98 (br. s., 2H), 3.12 - 3.18 (m, 1H), 2.85 (dd, J=13.80, 6.78 Гц, 1H), 2.70 - 2.76 (m, 1H), 2.50 - 2.58 (m, 1H), 2.43 (d, J=13.05 Гц, 1H), 2.01 (br. s., 1H), 1.78 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 1H), 1.51 - 1.69 (m, 8H), 1.37 - 1.45 (m, 9H), 1.151.22 (m, 12H), 1.07 - 1.13 (m, 2H), 0.81 - 0.92 (m, 4H). MS: MS m/z 796.2 (M++1).
Получение соединения 4331
Соединение 4331 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4029.
Соединение 4331: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-М-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(1-(трифторметил)циклопропан-карбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.95 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.75 (d, J=12.05 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.03 Гц, 1H), 7.31 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.91 (t, J=3.26 Гц, 1H), 5.64 (d, J=5.52 Гц, 1H), 4.99 - 5.07 (m, 1H), 4.68 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.60 (dd, J=10.04, 7.03 Гц, 1H), 4.46 (dd, J=11.04, 8.53 Гц, 1H), 4.06 (d, J=3.51 Гц, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.66 - 2.79 (m, 2H), 2.39 - 2.50 (m, 2H), 1.97 - 2.18 (m, 2H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.54 - 1.69 (m, 6H), 1.37 - 1.54 (m, 6H), 1.06 - 1.23 (m, 4H), 1.03 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.86 -0.97 (m, 3H), 0.83 (t, J=7.28 Гц, 3H). MS: MS m/z 836.4 (M++1).
Получение соединения 4332
Соединение 4332 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4029.
Соединение 4332: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-М-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпро-панамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4] диа-зациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.95 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.92 (t, J=3.14 Гц, 1H), 5.61 - 5.67 (m, 1H), 5.03 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.57 - 4.61 (m, 1H), 4.49 (d, J=2.76 Гц, 1H), 4.06 (d, J=7.78 Гц, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.75 (d, J=9.29 Гц, 2Н), 2.40 - 2.49 (m, 2H), 2.02 (br. s., 1H), 1.77 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.64 - 1.68 (m, 1H), 1.47 - 1.60 (m, 10H), 1.15 - 1.34 (m, 9H), 1.03 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.88 - 0.92 (m, 2H), 0.78 - 0.82 (m, 3H). MS: MS m/z 838.2 (M++1).
Получение соединения 4333
Соединение 4333 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4283.
Соединение 4333: N-((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)морфолин-4-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.94 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.90 (br. s., 1Н), 5.63 (d, J=4.77 Гц, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.81 (s, 1H), 4.57 - 4.61 (m, 1H), 4.28 - 4.33 (m, 1Н), 4.03 (s, 3H),4.01 (m, 1H), 3.49 - 3.59 (m, 4H), 3.21 (ddd, J=10.60, 6.21, 3.76 Гц, 4H), 2.75 (d, J=6.53 Гц, 2H), 2.41 - 2.48 (m, 2H), 1.96 - 2.08 (m, 2H), 1.77 (d, J=2.76 Гц, 1H), 1.60 - 1.68 (m, 3H), 1.49 - 1.58 (m, 6H), 1.40 - 1.47 (m, 2H), 1.24 - 1.36 (m, 2H), 1.17 (br. s., 1H), 1.03 (d, J=6.78 Гц, 3H), 0.80 - 0.94 (m, 5H). MS: MS m/z 813.4 (M++1).
Получение соединения 4334
Соединение 4334 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4283.
Соединение 4334: N-((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.94 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.86 (d, J=11.80 Гц, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.88 - 5.94 (m, 1H), 5.64 (d, J=5.77 Гц, 1H), 5.02 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.77 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.59 (dd, J=9.91, 7.15 Гц, 1H), 4.29 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.03 (s, 3H),3.99 (d, J=3.51 Гц, 1H), 3.59 - 3.71 (m, 2H), 3.34 - 3.46 (m, 3H), 2.69 - 2.80 (m, 2H), 2.37 - 2.53 (m, 2H), 2.19 - 2.30 (m, 2H), 2.05 (br. s., 2H), 1.77 (dd, J=8.41, 5.65 Гц, 1H), 1.49 - 1.69 (m, 10H), 1.20 - 1.47 (m, 5H), 1.06 - 1.20 (m, 7H), 1.02 (d, J=7.03 Гц, 3H),0.80 - 0.93 (m, 6H). MS: MS m/z 841.4 (M++1).
Получение соединения 4335
Соединение 4335
Соединение 4335 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4283.
Соединение 4335: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-6-(4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.91 - 7.98 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.31 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.65 (d, J=5.52 Гц, 1H), 4.99 - 5.06 (m, 1H), 4.79 (dd, J=10.79, 0.75 Гц, 1H), 4.54 (dd, J=9.79, 7.28 Гц, 1H), 4.26 (d, J=11.29 Гц, 1H), 4.02 - 4.07 (m, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.69 - 2.81 (m, 3H), 2.392.56 (m, 2H), 1.90 - 2.13 (m, 2H), 1.59 - 1.81 (m, 5H), 1.39 - 1.56 (m, 8H), 1.15 - 1.35 (m, 3H), 1.04 (d, J=7.03 Гц, 3H), 0.83 -0.97 (m, 6H). MS: MS m/z 826.5 (M++1).
Получение соединения 4342
Соединение 4342 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4342: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-карбамоил-6-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.83 (br. s., 1H), 8.44 - 8.52 (m, 1H), 8.19 (dd, J=9.29, 5.27 Гц, 1H), 7.97 (t, J=6.78 Гц, 1H), 7.89 (dd, J=9.54, 2.51 Гц, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 5.86 (br. s., 1H), 5.66 (s, 1H), 4.97 -5.05 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.53 - 4.59 (m, 1H), 4.19 - 4.26 (m, 1H), 4.01 - 4.06 (m, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 2.37 - 2.58 (m, 2H), 1.91 - 2.09 (m, 1H), 1.63 - 1.81 (m, 4H), 1.42 - 1.56 (m, 6H), 1.31 - 1.37 (m, 12H), 1.17 - 1.23 (m, 3H), 0.84 - 1.07 (m, 7H). MS: MS m/z 811.2 (M++1).
Получение соединения 4343
Соединение 4343 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4343: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-карбамоил-6-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 ppm 8.31 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.98 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.41 (br. s., 1H), 7.12 - 7.22 (m, 2H), 5.89 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=5.52 Гц, 1H), 4.96 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.62 (d, J=11.04 Гц, 1H), 4.49 (dd, J=10.29, 7.28 Гц, 1H), 3.91 - 3.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.65 - 2.74 (m, 1H), 2.57 -2.65 (m, 1H), 2.27 - 2.37 (m, 2H), 1.92 (d, J=11.55 Гц, 2H), 1.61 (dd, J=8.03, 5.52 Гц, 1H), 1.50 (dd, J=9.29, 5.27 Гц, 2H), 1.33 - 1.47 (m, 7H), 1.23 - 1.32 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.02 (d, J=11.55 Гц, 2H), 0.87 - 0.96 (m, 5H), 0.73 (d, J=14.56 Гц, 3H). MS: MS m/z 825.3 (M++1).
Получение соединения 4344
Соединение 4344 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 3117.
Соединение 4344: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-карбоксамидо)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-14а-карбоксамид.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.00 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.94 (dd, J=6.02, 3.01 Гц, 1H), 7.86 (d, J=2.01 Гц, 1H), 7.39 (d, J=8.03 Гц, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.90 (d, J=4.02 Гц, 1H), 5.58 - 5.67 (m, 1H), 5.03 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.52 - 4.61 (m, 1H), 4.30 (dd, J=16.31, 11.29 Гц, 1H), 3.99 - 4.09 (m, 4H), 3.49 -3.61 (m, 2H), 3.14 - 3.26 (m, 2H), 2.68 - 2.81 (m, 2H), 2.40 - 2.51 (m, 2H), 2.20 - 2.32 (m, 2H), 2.02 (d, J=18.07 Гц, 1H), 1.78 (ddd, J=8.53, 5.52, 3.01 Гц, 1H), 1.36 - 1.69 (m, 13H), 1.18 (d, J=7.53 Гц, 1H), 1.03 (dd, J=6.78, 3.26 Гц, 3H), 0.79 -0.92 (m, 5H). MS: MS m/z 847.5 (M++1).
Получение соединения 4345
Соединение 4345 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4345: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-карба-моил-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 11.16 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.98 (d, J=2.51 Гц, 2H), 7.86 (d, J=8.03 Гц, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.15 - 7.25 (m, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 5.44 - 5.60 (m, 1H), 5.04 (t, J=9.54 Гц, 1H), 4.48 - 4.59 (m, 2H), 3.81 - 4.00 (m, 5H), 2.86 - 2.98 (m, 1H), 2.56 - 2.70 (m, 2H), 2.26 - 2.37 (m, 1H), 1.92 (br. s., 2H), 1.28 - 1.64 (m, 10H), 0.88 - 1.22 (m, 11Н), 0.73 (t, J=7.28 Гц, 3H).
MS: MS m/z 865.2 (M++1).
Получение соединения 4383
Соединение 4383 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4383: трет-бутил ((2R,6S,7R,9RД3aSД4aRД6aS,Z)-7-этил-2-((4-фтор-6-метокси-изохинолин-1 -ил)окси) -9-метил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил) -5, 16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.12 (dd, J=9.54, 2.01 Гц, 1H), 7.84 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.30 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.59 - 5.67 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.71 - 4.81 (m, 1H), 4.59 - 4.68 (m, 1H), 4.02 (br. s., 2H), 3.98 (s, 3H), 2.68 - 2.80 (m, 2H), 2.36 - 2.50 (m, 2H), 1.97 (d, J=13.55 Гц, 2H), 1.77 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 1H), 1.62 - 1.70 (m, 1H), 1.57 (dd, J=10.29, 4.77 Гц, 7H), 1.44 (dd, J=9.79, 4.27 Гц, 2H), 1.31 (s, 1H), 1.07 - 1.18 (m, 9H), 1.02 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.81 - 0.94 (m, 5H). MS: MS m/z 800.4 (M++1).
Получение соединения 4382
Соединение 4382
Соединение 4382 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4382: трет-бутил ((2R,6S,7R,9RД3aSД4aRД6aS,Z)-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.01 (s, 1H), 8.13 (dd, J=9.04, 2.01 Гц, 1H), 7.84 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.30 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.19 (dd, J=9.04, 2.51 Гц, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.62 (td, J=10.29, 5.52 Гц, 1H), 4.88 -5.04 (m, 2H), 4.70 - 4.81 (m, 1H), 4.49 - 4.66 (m, 2H), 4.02 - 4.09 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.86 (d, J=10.54 Гц, 1H), 2.66 - 2.80 (m, 2H), 2.37 - 2.50 (m, 2H), 1.97 (br. s., 1H), 1.62 - 1.89 (m, 5H), 1.37 - 1.61 (m, 3H), 1.19 -1.34 (m, 3H), 1.15 (s, 9H), 0.96 -1.05 (m, 6H), 0.84 (t, J=12.80 Гц, 1Н). MS: MS m/z 804.2 (M++1).
Получение соединения 4381
Соединение 4381 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4381: трет-бутил ((2R,6S,7R,9RД3aSД4aRД6aS,Z)-2-((1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.10 (s, 1H), 8.21 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.39 - 7.47 (m,
2H), 5.58 - 5.71 (m, 1H), 5.50 (br. s., 1H), 5.01 (s, 1H), 4.75 - 4.83 (m, 1H), 4.64 - 4.73 (m, 1H), 4.02 - 4.14 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.66 -2.84 (m, 2H), 2.36 - 2.52 (m, 2H), 1.98 (d, J=12.05 Гц, 2H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.67 (d, J=10.04 Гц, 1H), 1.20 - 1.60 (m, 12H), 1.19 - 1.46 (m, 3H),1.08 - 1.18 (m, 2H), 0.86 - 0.94 (m, 3H),0.84 (t, J=7.53 Гц, 2H). MS: MS m/z 816.4 (M++1). Получение соединения 4380
Соединение 4380
Соединение 4380 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4380: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.21 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.36 - 7.47 (m, 2H), 5.63 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.50 (br. s., 1H), 4.92 - 5.04 (m, 1H), 4.72 - 4.80 (m, 1H), 4.48 - 4.69 (m, 2H), 4.04 (dd, J=12.05, 3.01 Гц, 1H), 3.98 (s, 3H),3.86 (d, J=10.54 Гц, 1H), 2.63 - 2.82 (m, 2H), 2.34 - 2.52 (m, 2H), 1.98 (br. s., 1H), 1.76 - 1.90 (m, 2H), 1.61 - 1.75 (m, 3H), 1.39 - 1.59 (m, 3H), 1.12 - 1.36 (m, 6H), 1.01 - 1.08 (m, 11Н), 0.92 - 0.99 (m, 3H),0.84 (t, J=12.80 Гц, 1 Н). MS: MS m/z 820.5 (M++1).
Получение соединения 4379
Соединение 4379 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4379: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.06 (s, 1H), 8.11 (dd, J=9.04, 2.01 Гц, 1H), 7.86 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.32 (d, J=2.01 Гц, 1H), 7.22 (dd, J=9.04, 2.51 Гц, 1H), 5.87 (d, J=7.03 Гц, 1H), 5.63 (d, J=6.02 Гц, 1H), 4.97 -5.04 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.62 - 4.68 (m, 1H), 4.01 - 4.08 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.67 - 2.79 (m, 2H), 2.44 (ddd, J=13.80, 10.04, 4.27 Гц, 2H), 1.99 (br. s., 2H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.64 - 1.69 (m, 1H), 1.54 - 1.61 (m, 4H), 1.50 (br. s., 2H), 1.36 - 1.44 (m, 4H), 1.22 - 1.32 (m, 1H), 1.09 - 1.16 (m, 1H), 1.02 (d, J=7.03 Гц, 6H), 0.89 - 0.94 (m, 2H), 0.79 - 0.87 (m, 3H). MS: MS m/z 854.5 (M++1).
Получение соединения 4378
Соединение 4378 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4378: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-
a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.10 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 5.58 -5.68 (m, 1H), 5.50 (br. s., 1H), 4.98 -5.05 (m, 1H), 4.77 - 4.82 (m, 1H), 4.63 - 4.70 (m, 1H), 4.02 - 4.09 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.69 -2.83 (m, 2H), 2.47 (ddd, J=13.93, 10.16, 3.51 Гц, 2H), 1.98 (d, J=12.05 Гц, 2H), 1.78 (dd, J=8.28, 5.77 Гц, 1H), 1.62 - 1.70 (m, 1H), 1.56 (dd, J=9.54, 5.52 Гц, 8H), 1.51 (br. s., 3H),1.43 (dd, J=9.29, 4.77 Гц, 2H), 1.20 - 1.34 (m, 2H), 1.07 - 1.16 (m, 2H), 0.88 - 0.93 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.53 Гц, 3H). MS: MS m/z 858.2 (M++1).
Получение соединения 4377
Соединение 4377 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4377: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-диметоксихинолин-3-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.07 (s, 1H), 8.70 (d, J=2.51 Гц, 1H), 8.02 - 8.07 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.07 (dd, J=9.04, 2.51 Гц, 1H), 6.52 (d, J=3.01 Гц, 1H), 5.61 - 5.68 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.66 (dd, J=10.29, 6.78 Гц, 1H), 4.06 - 4.14 (m, 1H), 4.50 - 4.65 (m, 3H), 3.98 - 4.05 (m, 3H), 3.98 (br. s., 2H), 3.12 - 3.18 (m, 1H), 2.85 (dd, J=13.80, 6.78 Гц, 1H), 2.70 - 2.76 (m, 1H), 2.50 - 2.58 (m, 1H), 2.36 -2.50 (m, 2H), 1.97 (d, J=13.55 Гц, 2H), 1.77 (dd, J=8.53, 5.52 Гц, 1H), 1.62 - 1.70 (m, 1H), 1.57 (dd, J=10.29, 4.77 Гц, 7H), 1.44 (dd, J=9.79, 4.27 Гц, 2H), 1.31 (s, 1H), 1.07 - 1.18 (m, 9H), 1.02 (d, J=6.53 Гц, 3H), 0.81 -0.94 (m, 5H). MS: MS m/z 812.5 (M++1). Получение соединения 4325
Соединение 4325 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3, применяя трет-бутил ((2S,3R)-3-этил-1-((2S,4R)-4-гидрокси-2-(((1R,2S)-1-(((1-(гидроксиметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил) карбамоил)пирролидин-1-ил)-5-метил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамат в качестве реагента.
Соединение 4325: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-14a-((( 1 -(гидроксиметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.97 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.79 (d, J=12.05 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.31 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.89 (br. s., 1H), 5.53 - 5.66 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.68 - 4.76 (m, 1H), 4.50 -4.64 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.96 - 4.12 (m, 5H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 2.58 - 2.65 (m, 1H), 2.40 - 2.54 (m, 1H), 1.87 - 2.00 (m, 2H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 1.37 - 1.46 (m, 7H), 1.26 - 1.34 (m, 2H), 1.16 - 1.22 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 0.98 - 1.10 (m, 5H), 0.84 (t, J=7.53 Гц, 3H). MS: MS m/z 870.4 (M++1).
Получение соединения 4326
гидрокси-2-(((1R,2S)-1-(((1-(гидроксиметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил) карбамоил)пирролидин-1-ил)-5-метил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамат в качестве реагента.
Соединение 4326: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S43aS44aR46aS,Z)-7-3'nui-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-14a-((( 1 -(гидроксиметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5 ppm 7.96 (d, J=6.02 Гц, 1H), 7.85 (d, J=11.55 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.53 Гц, 1H), 7.31 (d, J=5.52 Гц, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 5.67 - 5.75 (m, 1H), 5.36 (t, J=9.79 Гц, 1H), 4.73 (t, J=8.28 Гц, 1H), 4.48 -4.55 (m, 2H), 4.34 - 4.43 (m, 2H), 4.01 - 4.07 (m, 4H), 2.65 - 2.72 (m, 1H), 2.48 - 2.58 (m, 1H), 2.36 (d, J=9.54 Гц, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.81 (br. s., 1H), 1.57 - 1.71 (m, 4H), 1.51 (s, 4H), 1.42 -1.46 (m, 1H), 1.26 - 1.35 (m, 8H), 1.13 - 1.21 (m, 1H), 0.98 - 1.09 (m, 4H), 0.90 (d, J=6.53 Гц, 3H). MS: MS m/z 870.4
(M++1).
Получение соединения 4376
Соединение 4376 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4376: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-диметоксихинолин-3-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.66 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 6.68 (d, J=9.04 Гц, 1H), 5.59 - 5.66 (m, 1H), 5.27 - 5.32 (m, 1H), 4.96 - 5.04 (m, 1H), 4.50 - 4.65 (m, 3H), 3.98 - 4.05 (m, 3H), 3.94 (s, 4H), 2.63 - 2.77 (m, 2H), 2.38 - 2.46 (m, 2H), 1.99 (br. s., 1H), 1.87 (br. s., 1H), 1.65 - 1.80 (m, 3H), 1.59 (dd, J=9.29, 5.27 Гц, 1H), 1.50 (d, J=8.03 Гц, 2H), 1.16 - 1.28 (m, 11Н), 0.95 - 1.04 (m, 5H), 0.82 (t, J=11.29 Гц, 1Н). MS: MS m/z 816.4 (M++1).
Получение соединения 5355
Соединение 5355 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 5355: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этокси-изохинолин-1 -ил)окси) -14a-(((1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 850.6 (M++1).
Получение соединения 5356 и соединения 5357
Соединение 5356: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-
((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.5 (M++1).
Соединение 5357: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (br. s., 1H), 9.00 (br. s., 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.06 (br. s., 1H), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 4.18 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 2.91 (d, J=6.1 Гц, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.65 - 1.30 (m, 14H), 1.23 - 0.88 (m, 12H), 0.73 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS:
MS m/z 836.5 (M++1).
Получение соединения 5358 и соединения 5359
Соединения 5358 и 5359 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5358: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 832.7 (M++1).
Соединение 5359: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.60 - 5.47 (m, 1H), 5.06 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 4.18 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.39 -2.25 (m, 2H), 1.93 (d, J=10.7 Гц, 2H), 1.65 - 0.92 (m, 28H), 0.75 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS: MS m/z 832.7 (M++1).
Получение соединения 5360 и соединения 5361
Соединения 5360 и 5361 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5360: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
MS: MS m/z 782.5 (M++1).
Соединение 5361: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.02 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.95 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.20 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=6.1 Гц, 1H), 5.05 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.60 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 4.18 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 2.91 (br. s., 1H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.63 - 0.88 (m, 28H), 0.74 (t, J=7.3 Гц, 3H). MS: MS m/z 782.6 (M++1).
Получение соединения 5362 и соединения 5363
Соединения 5362 и 5363 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5362: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 854.5 (M++1).
Соединение 5363: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 2H), 7.84 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.60 - 5.45 (m, 1H), 4.99 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 3H), 4.18 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.72 (dd, J=10.5, 8.1 Гц, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (dd, J=13.1, 6.7 Гц, 1H), 1.59 - 1.09 (m, 18H), 0.96 - 0.86 (m, 6H), 0.75 (t, J=12.2 Гц, 1H). MS: MS m/z 854.5 (M++1).
Получение соединения 5364 и соединения 5365
Соединения 5364 и 5365 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5364: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-изохинолин-1 -ил)окси) -14a-(((1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 850.5 (M++1).
Соединение 5365: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.01 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.96 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.12 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 5.00 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 3H), 4.18 (q, J=6.9 Гц, 2H), 3.95 - 3.89 (m, 2H), 3.73 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.39 -2.24 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.04 (m, 21H), 0.92 (dd, J=19.5, 6.7 Гц, 6H), 0.76 (t, J=12.2 Гц, 1Н). MS: MS m/z 850.7 (M++1).
Получение соединения 5366 и соединения 5367
Соединения 5366 и 5367 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5366: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-
бамат. MS: MS m/z 800.5 (M++1).
Соединение 5367: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-
бамат. MS: MS m/z 800.5 (M++1).
Получение соединения 5368 и соединения 5369
Соединения 5368 и 5369 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5368: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 850.5 (M++1).
Соединение 5369: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.54 (br. s., 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.53 (t, J=11.9 Гц, 2H), 4.18 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 2H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 0.85 (m, 28H), 0.74 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS: MS m/z 850.5 (M++1).
Получение соединения 5370 и соединения 5371
Соединения 5370 и 5371 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5370: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-изохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 846.5 (M++1).
Соединение 5371: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-изохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 846.5 (M++1).
Получение соединения 5372 и соединения 5373
7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-бамат. MS: MS m/z 796.5 (M++1).
Соединение 5373: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-
бамат. MS: MS m/z 796.5 (M++1).
Получение соединения 5374 и соединения 5375
Соединения 5374 и 5375 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5374: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 852.8 (M++1).
Соединение 5375: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.89 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.33 (d, J=5.8 Гц, 2H), 7.28 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 4.98 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.55 (dd, J=9.9, 7.2 Гц, 1H), 4.47 (d, J=11.9 Гц, 1H), 3.98 (dd, J=11.4, 3.5 Гц, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (dd, J=10.8, 8.4 Гц, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.08 (m, 12H), 0.97 - 0.84 (m, 10H), 0.75 (t, J=12.5 Гц, 1H). MS: MS m/z 852.8
(M++1).
Получение соединения 5376 и соединения 5377
Соединения 5376 и 5377 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5376: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 848.8 (M++1).
Соединение 5377: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 848.8 (M++1).
Получение соединения 5378 и соединения 5379
дуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5378: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 798.5 (M++1).
Соединение 5379: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 798.5 (M++1).
Получение соединения 5380 и соединения 5381
Соединения 5380 и 5381 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5380: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 870.5 (M++1).
Соединение 5381: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 870.5 (M++1).
Получение соединения 5382 и соединения 5383
Соединения 5382 и 5383 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5382: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат MS: MS m/z 866.8 (M++1).
Соединение 5383: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 866.9 (M++1).
Получение соединения 5384 и соединения 5385
Соединения 5384 и 5385 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5384: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 816.5 (M++1).
Соединение 5385: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 816.5 (M++1).
Получение соединения 5386 и соединения 5387
Соединения 5386 и 5387 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5386: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 838.5 (M++1).
Соединение 5387: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.21 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.89 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.33 (d, J=6.1 Гц, 2H), 7.28 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.57 - 5.49 (m, 1H), 5.06 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (dd, J=10.4, 8.5 Гц, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.73 -2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.70 (dd, J=12.8, 6.4 Гц, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.48 -1.33 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 3H), 1.06 - 0.91 (m, 7H), 0.87 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.74 (t, J=12.5 Гц, 1H). MS: MS m/z 838.5 (M++1).
Получение соединения 5388 и соединения 5389
Соединения 5388 и 5389 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5388: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 834.8 (M++1).
Соединение 5389: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 834.8 (M++1).
Получение соединения 5390 и соединения 5391
Соединения 5390 и 5391 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5390: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 784.5 (M++1).
Соединение 5391: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
MS: MS m/z 784.5 (M++1).
Получение соединения 5392 и соединения 5393
Соединения 5392 и 5393 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5392: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 800.5 (M++1).
Соединение 5393: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 511.04 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.72 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.34 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.21 (d, J=7.9 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.60 - 5.47 (m, 1H), 4.98 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.59 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.49 (dd, J=10.2, 6.9 Гц, 1H), 4.26 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.94 -3.87 (m, 1H), 3.69 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.74 -1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 1H), 1.52 (dd, J=9.2, 4.9 Гц, 1H), 1.48 - 1.26 (m, 10H), 1.19 - 1.07 (m, 10H), 0.91 (dd, J=18.3, 6.4 Гц, 8H), 0.74 (t, J=12.5 Гц, 1H). MS: MS m/z 800.9 (M++1). Получение соединения 5394 и соединения 5395
Соединения 5394 и 5395 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5394: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 854.8 (M++1).
Соединение 5395: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.73 (d, J=11.3 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.35 (d, J=6.1 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.61 - 5.46 (m, 1H), 4.98 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.27 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.71 (dd, J=10.7, 7.6 Гц, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.72 (dd, J=12.7, 6.9 Гц, 1H), 1.64 -1.58 (m, 1H), 1.53 (dd, J=9.3, 5.3 Гц, 1H), 1.48 - 1.07 (m, 16H), 0.92 (dd, J=13.4, 6.7 Гц, 9H), 0.77 0, J=12.4 Гц, 1H). MS: MS m/z 854.8 (M++1).
Получение соединения 5396 и соединения 5397
Соединения 5396 и 5397 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5396: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1 -ил)окси) -7,9-диметил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 850.8 (M++1).
Соединение 5397: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1 -ил)окси) -7,9-диметил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 850.9 (M++1).
Получение соединения 5398 и соединения 5399
Соединения 5398 и 5399 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5398: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
MS: MS m/z 850.8 (M++1).
Соединение 5399: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
MS: MS m/z 850.9 (M++1).
Получение соединения 5400 и соединения 5401
Соединения 5400 и 5401 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5400: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 840.4 (M++1).
Соединение 5401: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
Соединения 5402 и 5403 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5402: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.5 (M++1).
Соединение 5403: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.5 (M++1).
Получение соединения 5404 и соединения 5405
Соединения 5404 и 5405 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5404: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 800.6 (M++1).
Соединение 5405: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 800.5 (M++1).
Получение соединения 5406 и соединения 5407
Соединения 5406 и 5407 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5406: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 854.6 (M++1).
Соединение 5407: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.17 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.90 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.70 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.35 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.59 - 5.42 (m, 1H), 5.07 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 4.27 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 0.89 (m, 25H), 0.74 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS:
MS m/z 854.6 (M++1).
Получение соединения 5408 и соединения 5409
Соединения 5408 и 5409 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5408: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 850.9 (M++1).
Соединение 5409: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.35 (d, J=6.1 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.65 - 5.49 (m, 1H), 5.07 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.614.44 (m, 2H), 4.27 (q, J=6.9 Гц, 2H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.93 (d, J=7.9 Гц, 2H), 1.69 - 0.89 (m, 28H), 0.75 (t, J=7.3 Гц, 3H). MS: MS m/z 850.9 (M++1).
Получение соединения 5410 и соединения 5411
Соединения 5410 и 5411 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5410: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 818.6 (M++1).
Соединение 5411: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 818.5 (M++1).
Получение соединения 5412 и соединения 5413
7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 872.5 (M++1).
Соединение 5413: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 872.5 (M++1).
Получение соединения 5414 и соединение 5415
Соединения 5414 и 5415 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5414: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 868.5 (M++1).
Соединение 5415: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 885.5 (M++1).
Получение соединения 5416 и соединения 5417
Соединения 5416 и 5417 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5416: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метил-циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 837.6 (M++1).
Соединение 5417: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метил-циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 837.6 (M++1).
Получение соединения 5418 и соединения 5419
метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 891.6 (M++1).
Соединение 5419: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.10 (dd, J=8.2, 4.9 Гц, 2H), 7.91 - 7.74 (m, 3H), 7.60 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.61 - 5.46 (m, 1H), 4.98 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 2H), 4.00 - 3.79 (m, 7H), 3.11 - 2.95 (m, 4H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 2H), 1.65 -0.85 (m, 24H), 0.73 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS: MS m/z 891.6 (М++1).
Получение соединения 5420 и соединения 5421
Соединения 5420 и 5421 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5420: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилцикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 823.9 (M++1).
Соединение 5421: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метил-циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 824.0 (M++1).
Получение соединения 5422 и соединения 5423
Соединения 5422 и 5423 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5422: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 877.6 (M++1).
Соединение 5423: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (s, 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.11 (dd, J=14.2, 8.4 Гц, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 3H), 7.59 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.54 (d, J=5.5 Гц, 1H), 4.98 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 2H), 3.97 - 3.81 (m, 6H), 3.70 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 4H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.74 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.07 (m, 12H), 1.01 - 0.84 (m, 10H), 0.76 (t, J=12.7 Гц, 1H). MS: MS m/z 877.6 (M++1).
Получение соединения 5424 и соединения 5425
Соединения 5424 и 5425 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5424: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-I]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 828.6 (M++1).
Соединение 5425: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 828.5 (M++1).
Получение соединения 5426 и соединения 5427
Соединения 5426 и 5427 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5426: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино [2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 822.5 (M++1).
Соединение 5427: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино [2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 822.4 (M++1).
Получение соединения 5428 и соединения 5429
Соединения 5428 и 5429 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5428: MS: MS m/z 860.6 (M++1). Соединение 5429: MS: MS m/z 860.5 (M++1). Получение соединения 5430 и соединения 5431
Соединения 5430 и 5431 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5430: MS: MS m/z 842.6 (M++1). Соединение 5431: MS: MS m/z 842.5 (M++1). Получение соединения 5432 и соединения 5433
Соединения 5432 и 5433 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5432: MS: MS m/z 828.5 (M++1). Соединение 5433: MS: MS m/z 828.8 (M++1).
Получение соединения 5434 и соединения 5435
Соединения 5434 и 5435 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5434: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 850.9 (M++1).
Соединение 5435: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 850.9 (M++1).
Получение соединения 5436 и соединения 5437
Соединения 5436 и 5437 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5436: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 832.9 (M++1).
Соединение 5437: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.2, 3.4 Гц, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 5.79 (br. s., 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 4.98 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.01 -3.89 (m, 6H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.64 (dd, J=13.1, 6.1 Гц, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.66 -0.98 (m, 21H), 0.96 - 0.88 (m, 8H), 0.75 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS: MS m/z 832.9 (M++1).
Соединения 5438 и 5439 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5438: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 818.6 (M++1).
Соединение 5439: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-
6-ил)карбамат. MS: MS m/z 818.5 (M++1).
Получение соединения 5440 и соединения 5441
Соединения 5440 и 5441 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5440: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 855.6 (M++1).
Соединение 5441: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 855.6 (M++1).
Получение соединения 5442 и соединения 5443
Соединения 5442 и 5443 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5442: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 841.6 (M++1).
Соединение 5443: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 841.6 (M++1).
Соединения 5444 и 5445 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5444: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3rai-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 909.8 (M++1).
Соединение 5445: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3rai-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 909.9 (M++1).
Получение соединения 5446 и соединения 5447
Соединения 5446 и 5447 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5446: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 905.6 (M++1).
Соединение 5447: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 905.7 (M++1).
Получение соединения 5448 и соединения 5449
Соединения 5448 и 5449 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5448: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 895.8 (M++1).
Соединение 5449: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 895.9 (M++1).
Получение соединения 5450 и соединения 5451
Соединения 5450 и 5451 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5450: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 891.9 (M++1).
Соединение 5451: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-
(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 891.9 (M++1). Получение соединения 5452 и соединения 5453
Соединения 5452 и 5453 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5452: MS: MS m/z 860.6 (M++1). Соединение 5453: MS: MS m/z 860.6 (M++1).
Получение соединения 5454 и соединения 5455
Соединения 5454 и 5455 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5454: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 850.9 (M++1).
Соединение 5455: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 850.9 (M++1).
Получение соединения 5456 и соединения 5457
Соединения 5456 и 5457 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5456: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 888.1 (M++1).
Соединение 5457: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 888.0 (M++1).
Получение соединения 5458 и соединения 5459
Соединения 5458 и 5459 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5458: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 874.1 (M++1).
Соединение 5459: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.11 (dd, J=15.1, 8.4 Гц, 2H), 7.83 -7.74 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 5.80 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 4.98 (t, J=9.5 Гц, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.86 (t, J=4.7 Гц, 3H), 3.71 (dd, J=10.7, 8.5 Гц, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 4H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.09 (m, 16H), 0.97 - 0.88 (m, 10H), 0.76 (t, J=12.5 Гц, 1H). MS: MS m/z 874.0 (M++1).
Получение соединения 5460 и соединения 5461
Соединения 5460 и 5461 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5460: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-I]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирро-ло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 878.6 (M++1).
Соединение 5461: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирро-ло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 878.7 (M++1).
Получение соединения 5462 и соединения 5463
Соединения 5462 и 5463 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5462: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 891.6 (M++1).
Соединение 5463: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 891.7 (M++1).
Получение соединения 5464 и соединения 5465
Соединения 5464 и 5465 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5464: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3rai-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидро-циклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 895.7 (M++1).
Соединение 5465: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 895.7 (M++1).
Получение соединения 5466 и соединения 5467
Соединения 5466 и 5467 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5466: MS: MS m/z 846.7 (M++1).
Соединение 5467: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.15 (dd, J=9.0, 5.3 Гц, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 3H), 5.77 (br. s., 1H), 5.58 - 5.49 (m, 1H), 5.06 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H), 1.65 - 1.32 (m, 7H), 1.21 -0.91 (m, 10H), 0.74 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS: MS m/z 846.7
(M++1).
Соединения 5468 и 5469 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5468: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.7 (M++1).
Соединение 5469: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-
a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.19 (s, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.15 (dd, J=9.2, 5.2 Гц, 1H), 7.76 - 7.57 (m, 4H), 5.77 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=7.0 Гц, 1H), 5.06 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 2.91 (d, J=7.3 Гц, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.35 -2.25 (m, 2H), 1.93 (d, J=4.9 Гц, 2H), 1.65 - 1.31 (m, 10H), 1.27 - 0.90 (m, 15H), 0.74 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS: MS m/z 836.7 (M++1).
Получение соединения 5470 и соединения 5471
Соединения 5470 и 5471 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5470: MS: MS m/z 846.7 (M++1).
Соединение 5471: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.17 (s, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.89 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.70 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.37 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=6.1 Гц, 1H), 5.07 (t, J=10.1 Гц, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 - 3.87 (m, 2H), 2.91 (d, J=6.4 Гц, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.64 - 1.32 (m, 7H), 1.23 - 0.90 (m, 9H), 0.74 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS: MS m/z 846.7 (M++1).
Получение соединения 5472 и соединения 5473
Соединения 5472 и 5473 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5472: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.7 (M++1).
Соединение 5473: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
7.58 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.37 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 5.07 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.574.44 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.93 (d, J=7.3 Гц, 2H), 1.65 - 0.91 (m, 25H), 0.75 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS: MS m/z 836.6 (M++1). Получение соединения 5474 и соединения 5475
Соединения 5474 и 5475 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5474: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 939.7 (M++1).
Соединение 5475: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 939.7 (M++1).
Получение соединения 5476 и соединения 5477
Соединения 5476 и 5477 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5476: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-изопро-поксипиридин-2 -ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси) -7,9-диметил- 14a-(((1 -метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 953.8 (M++1).
Соединение 5477: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 953.7 (M++1).
Получение соединения 5478 и соединения 5479
Соединения 5478 и 5479 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 5478: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 903.7 (M++1).
Соединение 5479: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-
бамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 903.7 (M++1). Получение соединения 5480 и соединения 5481
Соединения 5480 и 5481 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5480: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропокси-пиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 917.7 (M++1).
Соединение 5481: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропокси-пиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-9-метил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 917.7 (M++1).
Получение соединения 5482 и соединения 5483
Соединения 5482 и 5483 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 5482: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 953.7 (M++1).
Соединение 5483: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9RJ3aS44aR46aS,Z)-14a-(famm)-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 953.7 (M++1).
Получение соединения 5484 и соединения 5485
Соединения 5484 и 5485 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5484: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 957.7 (M++1).
Соединение 5485: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 957.7 (M++1).
Получение соединения 5486 и соединения 5487
Соединения 5486 и 5487 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5486: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3rai-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 967.8 (M++1).
Соединение 5487: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8.40 - 8.32 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.56 (dd, J=8.7, 2.9 Гц, 1H), 7.44 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.10 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 5.52 (d, J=6.4 Гц, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.78 (dt, J=11.7, 6.0 Гц, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.02 (d, J=7.9 Гц, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 4H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.64 - 1.15 (m, 16H), 1.09 (s, 2H), 1.01 (t, J=12.4 Гц, 1H), 0.95 - 0.83 (m, 5H), 0.73 (t, J=7.3 Гц, 3H). MS: MS m/z 967.7 (M++1).
Получение соединения 5488 и соединения 5489
Соединения 5488 и 5489 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5488: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((3-(5 -изопропоксипиридин-2 -ил)-6 -метоксиизохинолин-1 -ил)окси) -9-метил- 14a-(((1 -метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 971.7 (M++1).
Соединение 5489: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((3-(5 -изопропоксипиридин-2 -ил)-6 -метоксиизохинолин-1 -ил)окси) -9-метил- 14a-(((1 -метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа Ипирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 58.39 - 8.33 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.85 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.56 (dd, J=8.5, 2.7 Гц, 1H), 7.44 (d, J=2.1 Гц, 1H), 7.11 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 6.03 (br. s., 1H), 5.51 (d, J=6.7 Гц, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.79 (dt, J=12.0, 6.1 Гц, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 2H), 4.01 (d, J=7.9 Гц, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 4H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.63-1.14 (m, 25H), 1.05 -0.81 (m, 6H), 0.72 (t, J=7.3 Гц, 3H). MS: MS m/z 971.7 (M++1).
Получение соединения 5501
Соединение 5501 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117. Соединение 5501: MS: MS m/z 853.7 (M++1). Получение соединения 5502 и соединения 5503
Соединения 5502 и 5503 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5502: MS: MS m/z 857.7 (M++1).
Соединение 5503: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7.98 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.69 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.54 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.35 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.50 (d, J=6.1 Гц, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.50 (d, J=10.1 Гц, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 2.60 (d, J=6.1 Гц, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.91 (t, J=14.5 Гц, 2H), 1.61 - 0.80 (m, 25H), 0.72 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS: MS m/z 857.7 (M++1).
Получение соединения 5504 и соединения 5505
Соединения 5504 и 5505 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5504: MS: MS m/z 863.8 (M++1). Соединение 5505: MS: MS m/z 863.7 (M++1).
Получение соединения 5522 и соединения 5523
Соединения 5522 и 5523 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5522: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 818.8 (M++1).
Соединение 5523: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-9 -метил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 16-диоксо -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
(dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.92 - 5.65 (m, 2H), 5.54 - 5.44 (m, 1H), 5.09 (br. s., 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 3.89 (s, 5H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.59 - 0.75 (m, 25H), 0.71 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS: MS m/z 818.8 (М++1).
Получение соединения 5524 и соединения 5525
Соединения 5524 и 5525 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5524: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 850.8 (M++1).
Соединение 5525: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7.95 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.33 (d, J=5.5 Гц, 1H), 5.86 - 5.60 (m, 2H), 5.50 (d, J=5.5 Гц, 1H), 4.99 (br. s., 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 2.62 (br. s., 2H), 2.29 (d, J=5.2 Гц, 2H), 1.89 (d, J=10.4 Гц, 2H), 1.59 (br. s., 1H), 1.52 -0.94 (m, 22H), 0.93 - 0.82 (m, 5H), 0.69 (t, J=7.3 Гц, 3H). MS: MS m/z 850.8 (M++1).
Получение соединения 5526 и соединения 5527
Соединения 5526 и 5527 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5526: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.8 (M++1).
Соединение 5527: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7.99 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.36 (d, J=6.1 Гц, 1H), 5.90 - 5.60 (m, 2H), 5.52 (d, J=6.4 Гц, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.59 - 4.49 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (d, J=9.8 Гц, 2H), 1.61 (br. s., 1H), 1.56 -0.96 (m, 19H), 0.95 - 0.84 (m, 5H), 0.71 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS: MS m/z 836.8 (M++1).
Получение соединения 5528 и соединения 5529
Соединение 5528: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S43aS,14aR,16aS,Z)-7-:3'nui-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.8 (M++1).
Соединение 5529: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 58.16 - 8.10 (m, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 4H), 5.90 - 5.62 (m, 2H), 5.52 (br. s., 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.31 (d, J=10.1 Гц, 2H), 1.92 (br. s., 2H), 1.61 (br. s., 1H), 1.56 - 0.98 (m, 19H), 0.94 - 0.87 (m, 5H), 0.71 (t, J=7.2 Гц, 3H). MS:
MS m/z 836.8 (M++1).
Получение соединения 5530 и соединения 5531
Соединения 5530 и 5531 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5530: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 832.8 (M++1).
Соединение 5531:1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-этокси-изохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.79 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 3H), 5.93 -5.64 (m, 2H), 5.56 - 5.47 (m, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.63 - 4.49 (m, 2H), 4.20 (q, J=6.8 Гц, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.60 (d, J=7.3 Гц, 1H), 1.54 - 0.84 (m, 27H), 0.71 (t, J=7.5 Гц, 3H). MS: MS m/z 832.9 (M++1).
Получение соединения 5532 и соединения 5533
Соединения 5532 и 5533 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5532: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 818.8 (M++1).
Соединение 5533: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-9 -метил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 16-диоксо -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8.06 (d, J=9.2 Гц, 2H), 7.79 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 3H), 5.92 -5.65 (m, 2H), 5.52 (d, J=5.5 Гц, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.63 - 4.47 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.61 (br. s., 1H), 1.53 - 0.85 (m, 24H), 0.71 (t, J=7.3 Гц, 3H). MS: MS m/z 818.7 (M++1).
Получение соединения 5534 и соединения 5535
Соединения 5534 и 5535 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5534: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-I]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 846.7 (M++1).
Соединение 5535: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино [2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-((( 1 -метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 7.96 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.59 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.37 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.10 (d, J=8.9 Гц, 1H), 5.85 - 5.57 (m, 2H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.62 -4.31 (m, 6H), 3.94 - 3.80 (m, 2H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.29 (br. s., 2H), 1.91 (br. s., 2H), 1.61 (br. s., 1H), 1.55 -0.85 (m, 22H), 0.70 (t, J=7.2 Гц, 3H). MS: MS m/z 846.7 (M++1).
Получение соединения 5536 и соединения 5537
Соединения 5536 и 5537 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5536: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 804.7 (M++1).
Соединение 5537: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8.05 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.79 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 3H), 5.93 -5.66 (m, 2H), 5.56 - 5.47 (m, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.58 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.52 -4.45 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 2.89 (br. s., 1H), 2.69 - 2.58 (m, 2H), 2.29 (br. s., 2H), 1.92 (d, J=7.3 Гц, 2H), 1.63 - 1.30 (m, 7H), 1.19 - 0.89 (m, 17H), 0.71 (t, J=7.3 Гц, 3H). MS: MS m/z 804.7 (M++1).
Получение соединения 5550
Соединение 5550 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5550: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((2-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)суль
фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 985.0 (M++1). Получение соединения 5551
Соединение 5551 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5551: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропил-сульфонил)карбамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 924.9 (M++1).
Получение соединения 5552
Соединение 5552 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5552: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопро-пилсульфонил)карбамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 910.9 (M++1).
Получение соединения 5553
Соединение 5553 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5553: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((цикло-пропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8.98 - 8.82 (m, 1H), 7.98 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.36 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.89 - 5.62 (m, 2H), 5.56 - 5.43 (m, 1H), 5.11 (br. s., 1H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 2.88 (br. s., 1H), 2.61 (d, J=7.3 Гц, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.90 (d, J=10.4 Гц, 2H), 1.62 - 0.88 (m, 22H), 0.71 (t, J=7.3 Гц, 3H). MS: MS m/z 822.8 (M++1).
Получение соединения 6039 и соединения 6040
Соединения 6039 и 6040 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6039: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 862.58 (M++1).
Соединение 6040: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 511.26 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.74 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.51 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.52 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.6 Гц, 1H), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.60 - 4.39 (m, 3H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.99 -1.78 (m, 2H), 1.69 - 1.38 (m, 10H), 1.34 (s, 3H), 1.30 - 1.21 (m, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (dd, J=18.2, 6.6 Гц, 6H), 0.76 (t, J=12.1 Гц, 1H); MS: MS m/z 862.58 (M++1).
Получение соединения 6041 и соединения 6042
Соединения 6041 и 6042 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6041: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 812.8 (M++1).
Соединение 6042: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6 -ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, метанол^) 5 8.11 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.72 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.64 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.29 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.65 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.53 (td, J=10.1, 6.0 Гц, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.76 (t, J=11.6 Гц, 1H), 4.67 - 4.47 (m, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 2H), 4.01 (dd, J=11.7, 3.2 Гц, 1H), 3.87 (dd, J=10.5, 8.7 Гц, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.50 - 2.32 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 3H), 1.53 (m, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.11 (m, 11H), 1.09 (m, 1H), 0.99 (dd, J=9.8, 6.7 Гц, 6H), 0.81 (t, J=11.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 812.8 (M++1).
Соединения 6043 и 6044 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6043: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-
Получение соединения 6043 и соединения 6044
c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 794.8 (M++1).
Соединение 6044: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.83 - 7.63 (m, 2H), 7.31 (t, J=7.5 Гц, 1H), 7.20 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 5.52 (m, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.63 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.28 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.72 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 2.87 (q, J=6.1 Гц, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.41 (m, 6H), 1.36 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.03 (m, 1H), 0.96 - 0.86 (m, 8H), 0.74 (t, J=11.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 794.8 (M++1).
Получение соединения 6045 и соединения 6046
Соединения 6045 и 6046 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6045: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 848.8 (M++1).
Соединение 6046: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.34 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 5.57 - 5.48 (m, 1H), 4.98 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.60 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.50 (dd, J=10.2, 6.9 Гц, 1H), 4.28 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.70 (dd, J=10.7, 7.9 Гц, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 5H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.14 (m 1H), 1.04 (s, 3H), 0.91 (dd, J=19.1, 6.6 Гц, 8H), 0.76 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z
848.8 (M++1).
Получение соединения 6047 и соединения 6048
Соединения 6047 и 6048 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6047: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамо-ил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 844.8 (M++1).
Соединение 6048: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамо-ил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Гц, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Гц, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=6.1 Гц, 1H), 4.99 (t, J=9.0 Гц, 1H), 4.59 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.48 (dd, J=10.1, 7.3 Гц, 1H), 4.28 (t, J=5.0 Гц, 2H), 3.95 -3.87 (m, 2H), 3.71 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (m, 5H), 1.41 (m, 5H), 1.37 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.16 (m, 1H), 0.98 (s, 3H), 0.92 (dd, J=16.5, 6.7 Гц, 8H), 0.76 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 844.8
(M++1).
Соединения 6049 и 6050 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6049: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамо-ил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 866.8 (M++1).
Соединение 6050: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамо-ил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.22 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 3H), 7.34 (t, J=7.2 Гц, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 5.62 (m, 1H), 5.05 (t, J=9.5 Гц, 1H), 4.74- (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.59 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.39 (d, J=12.2 Гц, 1H), 4.29 (t, J=5.0 Гц, 2H), 4.01 (t, J=6.6 Гц, 1H), 3.93 (d, J=8.2 Гц, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.41 - 2.21 (m, 3H), 2.05 (br. s., 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.51 (m, 5H), 1.45 (s, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.24 (m, 5H), 1.10 (m, 2H), 1.00 (m, 3H), 0.87 (m,
3H); MS: MS m/z 866.8 (M++1).
Получение соединения 6051 и соединения 6052
Соединения 6051 и 6052 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6051: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 862.8 (M++1).
Соединение 6052: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (s, 1H), 9.01 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.84 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.33 (t, J=7.5 Гц, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 5.51 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.01 (t, J=9.5 Гц, 1H), 4.88-4.76 (m, 1H), 4.59 (d, J=11.6 Гц, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.72 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 7H), 1.43 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (d, J=15.0 Гц, 2H), 1.15 (d, J=12.5 Гц, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.92 (d, J=17.4 Гц, 3H), 0.93 (d, J=18.3 Гц, 3H), 0.76 (t, J=12.8 Гц, 1H);
MS: MS m/z 862.8 (M++1).
Получение соединения 6053 и соединения 6054
Соединения 6053 и 6054 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6053: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-
дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 862.6 (M++1).
Соединение 6054: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (s, 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.5 Гц, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 5.53 (br. s., 1H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 4.58 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.29 (t, J=5.2 Гц, 2H), 4.00 - 3.78 (m, 2H), 2.88 (d, J=2.7 Гц, 2H), 2.75 -2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.79 (m, 2H), 1.62 (br. s., 1H), 1.51 (d, J=7.6 Гц, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 10H), 1.30 (d, J=7.9 Гц, 2H), 1.17 (t, J=7.2 Гц, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.96 - 0.89 (m, 6H), 0.74 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 862.6 (M++1).
Получение соединения 6055 и соединения 6056
Соединения 6055 и 6056 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6055: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 858.6 (M++1).
Соединение 6056: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамо-ил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 511.03 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.78 - 7.58 (m, 3H), 7.34 (t, J=7.5 Гц, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 5.52 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.56 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.29 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 7H), 1.41 (m, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.18 (d, J=7.3 Гц, 1H), 0.99 (m, 6H), 0.93 (m, 5H), 0.76 (t, J=7.3 Гц, 3H); MS: MS m/z 858.6 (M++1).
Получение соединения 6057 и соединения 6058
Соединение 6057: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 848.7 (M++1).
Соединение 6058: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.76 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.42 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.22 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 3.90 (d, J=8.5 Гц, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 2.92 -2.82 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.01 (d, J=11.3 Гц, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.45 - 1.31 (m, 9H), 1.26 (d, J=8.9 Гц, 1H), 1.13 (d, J=12.5 Гц, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.94 - 0.81 (m, 8H), 0.73 (t, J=13.0 Гц, 1H); MS: MS m/z 848.7 (M++1).
Получение соединения 6059 и соединения 6060
Соединения 6059 и 6060 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6059: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано [2,3-f] изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 844.7 (M++1).
Соединение 6060: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано [2,3-f] изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (br. s., 1H), 9.08 (br. s., 1H), 7.95 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.54 (t, J=9.3 Гц, 2H), 7.42 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.57 - 5.41 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.55-4.42 (m, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.90 (d, J=8.5 Гц, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.70 -2.54 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.80 (d, J=6.4 Гц, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 5H), 1.39 (m, 5H), 1.35 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.12 (d, J=12.8 Гц, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.93 - 0.81 (m, 8H), 0.73 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 844.7 (M++1).
Получение соединения 6061 и соединения 6062
Соединения 6061 и 6062 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6061: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 863.0 (M++1).
Соединение 6062: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.44 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.24 (d, J=8.2 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.53 (m, 1H), 4.98 (t, J=9.5 Гц, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.73 -2.60 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 2.10 - 1.86 (m, 4H), 1.63 (d, J=5.8 Гц, 1H), 1.52 (br. s., 3H), 1.49 - 1.39 (m, 6H), 1.39 - 1.23 (m, 6H), 1.23 - 1.11 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 5H), 0.73 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 863.0 (M++1).
Получение соединения 6063 и соединения 6064
Соединения 6063 и 6064 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6063: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 808.7 (M++1).
Соединение 6064: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 511.02 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.79 - 7.62 (m, 2H), 7.32 (t, J=7.3 Гц, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.72 (br. s., 1H), 5.53 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 4.28 (t, J=5.0 Гц, 2H), 3.92 (t, J=4.1 Гц, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.41 (m, 4H), 1.35 (m, 1H), 1.27 (d, J=15.6 Гц, 1H), 1.14 (m, 8H), 0.99 (m, 2H), 0.96 - 0.83 (m, 5H), 0.74 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 808.7 (M++1).
Получение соединения 6065 и соединения 6066
Соединения 6065 и 6066 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6065: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 866.7 (M++1).
Соединение 6066: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.82 (d, J=7.0 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.44 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.24 (d, J=8.5 Гц, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.52 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.60 (d, J=10.1 Гц, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.53 (m, 3H), 1.37 (m, 5H), 1.25 (m, 2H), 1.19 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.97 - 0.84 (m, 6H), 0.74 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 866.7 (M++1).
Получение соединения 6067 и соединения 6068
Соединения 6067 и 6068 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6067: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил) карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 880.7 (M++1).
Соединение 6068: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил) карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.84 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.33 (t, J=7.5 Гц, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 5.48 (m, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.63 - 4.40 (m, 3H), 4.28 (m, 2H), 3.91 (d, J=10.4 Гц, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.50 (m, 5H), 1.39-1.17 (m, 11H), 1.08 (s, 3H), 1.03 - 0.87 (m, 4H), 0.73 (t, J=7.2 Гц, 3H); MS: MS m/z 880.7 (M++1).
Получение соединения 6069 и соединения 6070
Соединения 6069 и 6070 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6069: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 876.9 (M++1).
Соединение 6070: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [ 1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.32 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.70 (br. s., 1H), 5.48 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 3H), 4.28 (t, J=4.9 Гц, 2H), 3.91 (d, J=9.8 Гц, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.29 (t, J=10.1 Гц, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 8H), 1.43 (m, 4H), 1.31 (m, 5H), 1.24 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.4 Гц, 3H), 0.75 (t, J=7.3 Гц, 3H); MS: MS m/z 876.9 (M++1).
Получение соединения 6071 и соединения 6072
дуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6071: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамо-ил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 862.8 (M++1).
Соединение 6072: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил) карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 3H), 7.33 (t, J=7.6 Гц, 1H), 5.97- 5.68 (m, 2H), 5.49 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.73 (rm, 1H), 4.60 (d, J=9.5 Гц, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.29 (t, J=10.1 Гц, 2H), 2.05 (d, J=5.8 Гц, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.41 (m, 3H), 1.33 (m, 2H), 1.24 (m, 2H), 1.18 (d, J=17.4 Гц, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.92 (m, 3H), 0.72 (t, J=7.5 Гц, 3H); MS: MS m/z 862.8
(M++1).
Соединения 6073 и 6074 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6073: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 848.7 (M++1).
Соединение 6074: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (br. s., 1H), 9.06 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.32 (t, J=7.5 Гц, 1H), 5.90-5.59 (m, 2H), 5.49 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.83 (d, J=10.4 Гц, 1H), 4.73 (d, J=10.7 Гц, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.87 (d, J=8.9 Гц, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.27 (t, J=9.8 Гц, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.79 (d, J=6.7 Гц, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.50 (d, J=11.9 Гц, 2H), 1.36 (d, J=15.0 Гц, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.19 - 1.09 (m, 2H), 1.06 (m, 4H), 0.97 - 0.82 (m, 6H), 0.71 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 848.7
(M++1).
Получение соединения 6075 и соединения 6076
Соединения 6075 и 6076 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6075: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохино-лин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 896.8 (M++1).
Соединение 6076: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохино-лин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроцикло
пропаИпирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5 7.99 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.99 (d, J=2.3 Гц, 1H), 6.89 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 5.56 (td, J=10.2, 5.5 Гц, 1H), 5.15 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.79 - 4.49 (m, 4H), 4.34 (t, J=5.0 Гц, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 4H), 3.81 (d, J=10.8 Гц, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.14 (dd, J=6.1, 3.9 Гц, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.51 (m, 4H), 1.49 - 1.33 (m, 5H), 1.32 -1.08 (m, 4H), 1.03 - 0.95 (m, 7H), 0.80 (t, J=11.3 Гц, 1H); MS: MS m/z 896.8 (M++1).
Получение соединения 6077 и соединения 6078
Соединения 6077 и 6078 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6077: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохино-лин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 878.9 (M++1).
Соединение 6078: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохино-лин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропаИпирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5 7.98 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.98 (d, J=2.3 Гц, 1H), 6.89 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.76 - 5.65 (m, 1H), 5.61 - 5.48 (m, 2H), 5.18 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.76 (dd, J=15.7, 11.2 Гц, 1H), 4.70 - 4.48 (m, 2H), 4.34 (t, J=5.1 Гц, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 5H), 3.77 (d, J=10.8 Гц, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.41 (ddd, J=13.9, 10.1, 4.1 Гц, 2H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.48 (m, 4H), 1.48 -1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.12 (m, 4H), 1.10 - 0.91 (m, 12H), 0.79 (t, J=11.7 Гц, 1H); MS: MS m/z 878.9 (M++1).
Получение соединения 6079 и соединения 6080
Соединения 6079 и 6080 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6079: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-Ш-пирано [2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 878.8 (M++1).
Соединение 6080: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-Ш-пирано [2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-((( 1 -метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа Ипирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5 7.99 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.99 (d, J=2.3 Гц, 1H), 6.89 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.81 - 5.70 (m, 1H), 5.59 (td, J=10.2, 5.8 Гц, 1H), 5.02 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.75 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.67 -4.56 (m, 1H), 4.34 (t, J=5.1 Гц, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 4H), 3.81 (d, J=10.8 Гц, 1H), 2.87 (d, J=5.0 Гц, 2H), 2.75 -2.61 (m, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 2H), 2.14 (dd, J=6.0, 3.8 Гц, 2H), 1.99 - 1.71 (m, 4H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.58 -1.33 (m, 9H), 1.33 - 1.13 (m, 2H), 1.04 - 0.92 (m, 8H), 0.87 (s, 3H); MS: MS m/z 878.8 (M++1).
Получение соединения 6081 и соединения 6082
Соединения 6081 и 6082 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6081: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 874.9 (M++1).
Соединение 6082: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [ 1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5 7.99 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.98 (d, J=2.5 Гц, 1H), 6.88 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.59 (td, J=10.2, 5.6 Гц, 1H), 5.02 (t, J=9.5 Гц, 1H), 4.71 (d, J=11.5 Гц, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 4H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.69 (t, J=8.8 Гц, 2H), 2.50 - 2.29 (m, 2H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.99 - 1.69 (m, 4H), 1.69 - 1.48 (m, 8H), 1.48 - 1.35 (m, 4H), 1.35-1.13 (m, 5H), 1.05 - 0.75 (m, 10H); MS: MS m/z 874.9 (M++1).
Получение соединения 6083 и соединения 6084
Соединения 6083 и 6084 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6083: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 860.9 (M++1).
Соединение 6084: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфо-нил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [ 1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5 7.98 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.98 (d, J=2.3 Гц, 1H), 6.89 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 5.63 - 5.54 (m, 1H), 5.05 (t, J=9.4 Гц, 1H), 4.80 (d, J=11.5 Гц, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 4.34 (t, J=5.1 Гц, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 4H), 3.77 (d, J=10.8 Гц, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 2.14 (d, J=3.3 Гц, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 3H), 1.66 - 1.48 (m, 5H), 1.48 - 1.38 (m, 3H), 1.33 - 1.15 (m, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.08 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.2 Гц, 6H), 0.90 - 0.75 (m, 3H);
MS: MS m/z 860.9 (M++1).
Получение соединения 6085 и соединения 6086
Соединение 6085: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изо-хинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 911.1 (M++1).
Соединение 6086: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3rai-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изо-хинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5 8.01 (d, J=9.3 Гц, 1H), 6.99 (d, J=2.3 Гц, 1H), 6.90 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.75 (br. s., 1H), 5.67 (d, J=8.8 Гц, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.69 - 4.47 (m, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.06 (d, J=11.3 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.67 (dd, J=13.8, 6.8 Гц, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 4H), 1.52 - 1.39 (m, 6H), 1.31 (dt, J=9.4, 4.6 Гц, 4H), 1.18 (m, 4H), 1.04 - 0.95 (m, 4H), 0.90 (m, J=6.8 Гц, 4H); MS: MS m/z 911.1
(M++1).
Получение соединения 6087 и соединения 6088
Соединения 6087 и 6088 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6087: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохино-лин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 907.1 (M++1).
Соединение 6088: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохино-лин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроцикло-пропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 907.1 (M++1).
Получение соединения 6089 и соединения 6090
Соединения 6089 и 6090 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6089: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил) сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 889.1 (M++1).
Соединение 6090: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5 7.99 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.99 (d, J=2.5 Гц, 1H), 6.89 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.58 (m, 1H), 4.73 (d, J=11.8 Гц, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 2H), 4.07 (d, J=11.3 Гц, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (d, J=3.8 Гц, 2H), 2.70 (dd, J=13.4, 7.2 Гц, 2H), 2.48 - 2.34 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.35 (m, 14H), 1.35 - 1.23 (m, 5H), 1.07 - 0.90 (m, 6H), 0.83 (m, 5H); MS: MS m/z 889.1 (M++1).
Получение соединения 6091 и соединения 6092
Соединения 6091 и 6092 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6091: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 875.0 (M++1).
Соединение 6092: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5 7.98 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (dd, J=9.0, 2.3 Гц, 1H), 5.81 -5.55 (m, 4H), 4.81 (d, J=11.5 Гц, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 2H), 4.35 (t, J=4.6 Гц, 2H), 4.05 - 3.86 (m, 6H), 2.96 -2.83 (m, 2H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.40 (ddd, J=13.6, 10.0, 4.0 Гц, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 4H), 1.32 - 1.18 (m, 2H), 1.06 (m, 4H), 1.08 (m, 4H), 0.99 (m, 4H), 0.89 - 0.76 (m, 6H); MS: MS m/z 875.0 (M++1).
Получение соединения 6093
Соединение 6093 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6093: 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохино-лин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 893.0 (M++1).
Получение соединения 6094 и соединения 6095
Соединения 6094 и 6095 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6094: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 892.8 (M++1).
Соединение 6095: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-3nui-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа Ипирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H), 5.76 (br. s., 1H), 5.63 - 5.51 (m, 1H), 5.08 (br. s., 1H), 4.75 (d, J=10.5 Гц, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.35 (t, J=5.0 Гц, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 5H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.40 (ddd, J=13.8, 9.9, 4.1 Гц, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.74 (dd, J=8.3, 5.5 Гц, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 8H), 1.45 - 1.35 (m, 5H), 1.33 - 1.17 (m, 2H), 1.10 (t, J=12.5 Гц, 1H), 0.99 (t, J=3.3 Гц, 6H), 0.88 - 0.77 (m, 5H); MS: MS m/z 892.8
(M++1).
Получение соединения 6096
Соединение 6096 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6096: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
MS: MS m/z 782.5 (M++1).
Получение соединения 6097 и соединения 6098
Соединения 6097 и 6098 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6097: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 796.4 (M++1).
Соединение 6098: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5 8.06 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.65 - 7.57 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.56 - 7.49 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.22 (t, J=7.2 Гц, 1H), 6.70 (d, J=7.9 Гц, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.53 (td, J=10.1, 5.6 Гц, 1H), 5.29 -5.19 (m, 1H), 5.01 (t, J=10.0 Гц, 1H), 4.77 (d, J=11.3 Гц, 1H), 4.62 (dd, J=9.8, 7.0 Гц, 1H), 4.07 (dd, J=11.5, 3.5 Гц, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 2H), 2.53 - 2.36 (m, 2H), 1.98 -1.68 (m, 4H), 1.68 -1.59 (m, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.40 (dd, J=6.0, 4.0 Гц, 8H), 1.16 (s, 9H), 0.99 (dd, J=6.7, 1.9 Гц, 6H), 0.90 - 0.76 (m, 3H); MS: MS m/z 796.4 (M++1).
Получение соединения 6099 и соединения 6100
Соединения 6099 и 6100 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6099: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 836.5 (M++1).
Соединение 6100: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-
этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-
диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-
циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (s, 1H), 9.13 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.63 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.31 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.54 (d, J=6.1 Гц, 1H), 4.98 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.63 - 4.50 (m, 2H), 4.32 - 4.24 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 1H), 3.72 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 11H), 1.29 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.92 (dd, J=19.4, 6.6 Гц, 9H), 0.77 (t, J=12.8 Гц, 1H); MS: MS m/z 836.5 (M++1).
Получение соединения 6101 и соединения 6102
Соединения 6101 и 6102 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6101: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 832.5 (M++1).
Соединение 6102: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., 1H), 9.10 (br. s., 1H), 8.00 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.54 (m, 1H), 4.99 (t, J=9.0 Гц, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.84 (d, J=6.4 Гц, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 6H), 1.49 -1.33 (m, 10H), 1.27 (s, 4H), 1.15 (m, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.92 (dd, J=16.6, 6.6 Гц, 6H), 0.77 (t, J=12.1 Гц, 1H);
MS: MS m/z 832.5 (M++1).
Получение соединения 6103 и соединения 6104
Соединения 6103 и 6104 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6103: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 850.1 (M++1).
Соединение 6104: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.06 (s, 1H), 9.13 (br. s., 1H), 7.99 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.71 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.61 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.29 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.54 (d, J=5.8 Гц, 1H), 5.13 (dt, J=12.2, 6.1 Гц, 1H), 4.98 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.66 - 4.43 (m, 2H), 3.95 (dd, J=11.3, 3.4 Гц, 1H), 3.72 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (d, J=5.5 Гц, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.53 (br. s., 1H), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.36 (d, J=5.8 Гц, 10H), 1.33 - 1.20 (m, 2H), 1.14 (d, J=13.1 Гц, 1H), 1.08 (s, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 8H), 0.76 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 850.1 (M++1).
Получение соединения 6105 и соединения 6106
Соединения 6105 и 6106 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6105: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопро-поксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 846.1 (M++1).
Соединение 6106: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопро-поксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.06 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.71 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 2H), 7.28 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.58 - 5.38 (m, 1H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 4.98 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.59 (d, J=11.0 Гц, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 3.96 (dd, J=11.3, 3.4 Гц, 1H), 3.79-3.67 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (dd, J=13.1, 7.0 Гц, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 6H), 1.42 (m, 5H), 1.36 (m, 7H), 1.28 (s, 3H), 1.15 (d, J=8.2 Гц, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.92 (dd, J=18.0, 6.4 Гц, 7H), 0.77 (t, J=12.2 Гц, 1H); MS: MS m/z 846.1 (M++1).
Получение соединения 6107 и соединения 6108
Соединения 6107 и 6108 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6107: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-
бамат. MS: MS m/z 800.5 (M++1).
Соединение 6108: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)кар-бамат.
1H ЯМР (500 МГц, метанол-d.,) 5 8.07 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.55 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.24 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.68 (d, J=8.5 Гц, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.87 (br. s., 1H), 5.54 (td, J=10.1, 5.8 Гц, 1H), 5.13 -5.03 (m, 1H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 2H), 4.37 (tt, J=7.0, 3.5 Гц, 2H), 4.07 (dd, J=11.6, 3.4 Гц, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 2.75 (dd, J=13.7, 7.0 Гц, 1H), 2.65 (q, J=9.1 Гц, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 4H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 1.54 (dd, J=9.5, 5.2 Гц, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 5H), 1.27 - 1.14 (m, 10H), 1.11 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.7 Гц, 3H), 1.00 (d, J=7.0 Гц, 3H), 0.90 - 0.68 (m, 1H); MS: MS m/z 800.5 (M++1).
Получение соединения 6109 и соединения 6110
Соединение 6109: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 814.6 (M++1).
Соединение 6110: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил) сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамат.
1H ЯМР (400 МГц, метанолч14) 5 8.06 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.51 (td, J=10.0, 5.6 Гц, 1H), 5.32 - 5.08 (m, 2H), 4.75 - 4.46 (m, 4H), 4.08 (dd, J=11.5, 3.5 Гц, 1H), 3.90 (d, J=10.8 Гц, 1H), 2.74 (dd, J=13.8, 7.3 Гц, 1H), 2.60 (q, J=9.0 Гц, 1H), 2.51 - 2.28 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 4H), 1.48 - 1.34 (m, 8H), 1.28 - 1.06 (m, 10H), 0.99 (t, J=6.9 Гц, 6H), 0.85 - 0.74 (m, 1H); MS: MS m/z 814.6 (M++1). Получение соединения 6111 и соединения 6112
Соединения 6111 и 6112 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6111: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 854.5 (M++1).
Соединение 6112: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.63 (t, J=7.8 Гц, 1H), 7.31 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.58 -5.40 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.59 (t, J=11.4 Гц, 1H), 4.50 (dd, J=7.5, 3.8 Гц, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.72 (dd, J=10.8, 8.1 Гц, 1H), 2.66 (d, J=9.2 Гц, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.99 -1.78 (m, 2H), 1.70 (dd, J=12.4, 7.2 Гц, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 4H), 1.46 - 1.32 (m, 8H), 1.30 - 1.19 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 0.99 - 0.85 (m, 6H), 0.76 (t, J=12.4 Гц, 1H); MS: MS m/z 854.5 (M++1).
Получение соединения 6113 и соединения 6114
Соединения 6113 и 6114 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6113: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-изохинолин-1 -ил)окси) -14a-(((1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 850.6 (M++1).
Соединение 6114: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-изохинолин-1 -ил)окси) -14a-(((1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.27 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.6 Гц, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.60 - 5.45 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.74 (dd, J=10.7, 8.5 Гц, 1H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.70 (dd, J=13.1, 7.0 Гц, 1H), 1.64 - 1.49
(m, 8H), 1.49 - 1.34 (m, 6H), 1.32 -1.12 (m, 6H), 1.06 (s, 3H), 0.93 (d, J=12.5 Гц, 3H), 0.98 - 0.88 (m, 3H), 0.77 (t, J=11.9 Гц, 1H); MS: MS m/z 850.6 (M++1).
Получение соединения 6115 и соединения 6116
Соединения 6115 и 6116 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6115: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 868.5 (M++1).
Соединение 6116: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.28 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.85 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.71 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.29 (t, J=7.8 Гц, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.60 -5.46 (m, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 5.00 (t, J=10.2 Гц, 1H), 4.59 (d, J=12.5 Гц, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.00 -3.90 (m, 2H), 3.72 (dd, J=10.7, 8.2 Гц, 1H), 2.70 -2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.76 -1.65 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 1.43 (m, 1H), 1.40 - 1.34 (m, 10H), 1.29 - 1.21 (m, 2H), 1.15 (d, J=12.2 Гц, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.99 -0.85 (m, 6H), 0.76 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 868.5 (M++1). Получение соединения 6117 и соединения 6118
Соединение 6117 Соединение 6118
Соединения 6117 и 6118 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6117: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат. MS: MS m/z 864.6 (M++1).
Соединение 6118: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамат.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.29 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.71 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.28 (t, J=7.5 Гц, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.59 - 5.43 (m, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 1H), 5.01 (t, J=9.9 Гц, 1H), 4.59 (dd, J=11.1, 6.3 Гц, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.74 (dd, J=10.5, 8.4 Гц, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.70 (dd, J=13.1, 7.3 Гц, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 7H), 1.44 (br. s., 1H), 1.37 (m, 8H), 1.32 - 1.19 (m, 6H), 1.16 (m, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.98 - 0.88 (m, 6H), 0.76 (t, J=12.5 Гц, 1H); MS: MS m/z 864.6 (M++1).
Биологические исследования
Ферментные анализы комплекса протеазы NS3/4A HCV и клеточные анализы репликона HCV подготавливали, проводили и подтверждали в соответствии с тем, как описано ниже.
Получение комплекса рекомбинантноп HCV NS3/4A протеазы.
Комплексы протеазы HCV NS3, полученные из штамма BMS, штамма H77 или штамма J4L6S, получали, как описано ниже. Эти очищенные рекомбинантные белки получали для использования в гомогенном анализе (см. ниже), чтобы показать насколько эффективно соединения по настоящему изобретению будут ингибировать протеолитическую активность HCV NS3.
Сыворотку HCV-инфицированного пациента получали от Dr. T. Wright, San Francisco Hospital. Генетически сконструированная полноразмерная кДНК (комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота) матрица генома HCV (BMS штамм) была построена из фрагментов ДНК, полученных посредством ПЦР с обратной транскрипцией (RT-PCR) сывороточной РНК (рибонуклеиновая кислота) с использованием праймеров, выбранных на основе гомологичности среди других штаммов генотипа 1a. На основании анализа всей последовательности генома в качестве HCV изолята был выбран генотип 1a в соответствии с классификацией Simmonds et al. (см. Р. Simmonds, K.A. Rose, S. Graham, S.W. Chan, F. McOmish, В.С. Dow, E.A. Follett, P.L. Yap and H. Marsden, J. Clin. Microbiol, 31(6), 1493-1503 (1993)). Аминокислотная последовательность неструктурной области, NS2-5B, как было показано, более чем на 97% идентична генотипу 1a HCV (H77) и на 87% идентична генотипу 1b (J4L6S). Инфекционные клоны, Н77 (генотип 1a) и J4L6S (генотип 1b), получали от R. Purcell (NIH), а сведения о последовательностях опубликованы в Genbank (AAB67036, см. Yanagi,M., Purcell,R.H., Emerson,S.U. and Bukh, J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(16), 8738-8743 (1997); AF054247, см. Yanagi,M., St. Claire, M., Shapiro, M., Emerson, S.U., Purcell, R.H. and Bukh, I, Virology 244 (1), 161-172. (1998)). Для получения комплексов рекомбинантной NS3/4A про-теазы были использованы штаммы Н77 и J4L6S. ДНК, кодирующую комплекс рекомбинантной HCV NS3/4A протеазы (аминокислоты 1027 до 1711) для этих штаммов, обрабатывали, как описано в Gallinari et al. (см. Gallinari P., Paolini С., Brennan D., Nardi С., Steinkuhler С., De Francesco R. Biochemistry. 38(17):5620-32, (1999)). Коротко говоря, трилизин солюбилизирующий хвост добавляли к 3'-концу области, кодирующей NS4A. Цистеин в положении P1 сайта расщепления NS4A-NS4B (аминокислота 1711) заменяли глицином, чтобы избежать протеолитического расщепления лизинового конца. Кроме того, посредством ПЦР вводили мутацию для замены цистеина на серин на аминокислотной позиции 1454, чтобы предотвратить автолитическое расщепление в хеликазном домене NS3. Фрагмент варианта ДНК клонировали в бактериальном экспрессионном векторе pET21b (Novagen), и комплекс NS3/4A экс-прессировали в штамме Escherichia coli BL21 (DE3) (Invitrogen) в соответствии с протоколом, описанным P. Gallinari et al. (см. Gallinari P., Brennan D., Nardi С., Brunetti M., Tomei L., Steinkuhler C., De Francesco R., J. Virol. 72(8):6758-69 (1998)), при использовании модификаций. Коротко говоря, экспрессию комплекса протеазы NS3/4A индуцировали с помощью 0,5 миллимолярного (мМ) изопропил-р^-1-тиогалактопиранозида (IPTG) в течение 22 ч при 20°C. Обычная ферментация (1 л) дает приблизительно 10 г влажной клеточной пасты. Клетки ресуспендировали в лизирующем буфере (10 мл/г), состоящем из 25 мМ №(2-гидроксиэтил)пиперазин-№-(2-этансульфоновой кислоты) (HEPES), pH 7.5, 20% глицерина, 500 мМ хлорида натрия (NaCl), 0.5% Triton X-100, 1 мкг/мл лизоцима, 5 мМ хлорида магния (MgCl2), 1 мкг/мл ДНКазы I, 5 мМ р-меркаптоэтанола (РМЕ), протеазного ингибитора - этилендиаминтетрауксус-ной кислоты (EDTA), доступной от (Roche), гомогенизировали и инкубировали в течение 20 мин при 4°C. Гомогенат обрабатывали ультразвуком и очищали посредством ультрацентрифугирования при 235000 g в течение 1 ч при 4°C. К надосадочной жидкости добавляли имидазол до конечной концентрации 15 мМ и pH доводили до 8.0. Экстракт сырого белка загружали на колонку с никель-нитрилтриуксусной кислотой (Ni-NTA), предварительно уравновешенную буфером В (25 мМ HEPES, pH 8.0, 20% глицерина, 500 мМ NaCl, 0.5% Triton X-100, 15 мМ имидазола, 5 мМ РМЕ). Образец загружали при скорости потока 1 мл/мин. Колонку промывали 15 колоночными объемами буфера С (таким же, как буфер В, только с добавлением 0.2% Triton X-100). Белок элюировали 5 колоночными объемами буфера D (таким же, как буфер С, только с добавлением 200 мМ имидазола).
Фракции, содержащие комплекс NS3/4A протеазы, объединяли и загружали для обессоливания на колонку Superdex-S200, предварительно уравновешенную буфером D (25 мМ HEPES, pH 7.5, 20% глицерина, 300 мМ NaCl, 0.2% Triton X-100, 10 мМ РМЕ). Образец загружали при скорости потока 1 мл/мин. Фракции, содержащие комплекс NS3/4A протеазы, объединяли и концентрировали до около 0.5 мг/мл. Чистота комплексов NS3/4A протеазы, полученных из штаммов BMS, H77 и J4L6S, составляла более 90%, согласно оценке, полученной посредством SDS-PAGE и масс-спектрометрических анализов. Фермент хранили при -80°C, оттаивали на льду и разводили в буфере для анализа перед использованием.
FRET пептидный анализ для контроля протеолитической активности HCV NS3/4A. Цель этого анализа in vitro состояла в том, чтобы измерить ингибирование комплексов NS3 HCV протеазы, полученных из штамма BMS, штамма Н77 или штамма J4L6S, как описано выше, соединениями по настоящему изобретению. Этот анализ дает представление о том, насколько эффективно соединения по настоящему изобретению будут ингибировать протеолитическую активность NS3 HCV.
В целях мониторинга активности NS3/4A HCV протеазы использовали NS3/4A пептидный субстрат. Субстрат представлял собой RET S1 (депсипептидный субстрат резонансного переноса энергии; AnaSpec, Inc. cat # 22991) (FRET пептид), описанный Taliani et al., в Anal. Biochem. 240(2):60-67 (1996). Последовательность этого пептида приблизительно базируется на природном сайте расщепления NS4A/NS4B для протеазы NS3 HCV за исключением того, что в сайте расщепления находится скорее сложноэфирная связь, нежели амидная связь. Пептид также содержит донор флуоресценции, EDANS, вблизи одного конца пептида и акцептор, DABCYL, вблизи другого конца. Флуоресценция пептида гасится при межмолекулярном переносе резонансной энергии (RET) между донором и акцептором, но как
только NS3 протеаза расщепляет пептид, продукты освобождаются от гашения RET, и флуоресценция донора становится видимой. Пептидный субстрат инкубировали вместе с одним из трех комплексов ре-комбинантной NS3/4A протеазы в отсутствие или в присутствии соединения по настоящему изобретению. Ингибирующее действие соединения определяли посредством мониторинга образования флуоресцирующего продукта реакции в режиме реального времени с использованием цитофлюориметра Cyto-fluor Series 4000.
Использовали следующие реагенты: HEPES и глицерин (ультрачистый) получали от GIBCO-BRL. Диметилсульфоксид (DMSO) получали от Sigma. р-Меркаптоэтанол получали от Bio Rad.
Буфер для анализа: 50 мМ HEPES, pH 7.5; 0.15М NaCl; 0.1% Triton; 15% глицерин; 10 мМ PME. Субстрат: 2 мкМ конечная концентрация (из 2 мМ исходного раствора в DMSO, который хранили при -20°C). NS3/4A HCV протеаза типа 1a (1b), 2-3 нМ конечная концентрация (из 5 мкМ исходного раствора в 25 мМ HEPES, pH 7.5, 20% глицерин, 300 мМ NaCl, 0.2% Triton-X100, 10 мМ PME). Для соединений с потенциальными возможностями, приближающимися к пределу анализа, осуществляли более чувствительный анализ путем добавления 50 мкг/мл бычьего сывороточного альбумина (Sigma) к буферу для анализа и снижения конечной концентрации протеазы до 300 пМ. Анализ проводили в 96-луночном черном планшете из полистирола от Falcon. Каждая лунка содержала 25 мкл комплекса NS3/4A протеазы в буфере для анализа, 50 мкл соединения по настоящему изобретению в 10% DMSO/буфер для анализа и 25 мкл субстрата в буфере для анализа. Контрольный (без соединения) анализ также проводили на том же самом планшете для анализа. Комплекс ферментного препарата перемешивали с соединением или контрольным раствором в течение 1 мин перед инициированием ферментативной реакции путем добавления субстрата. Планшет анализировали немедленно с использованием цитофлюориметра Cytofluor Series 4000 (Perspective Biosystems). Устройство представляло собой прибор для определения эмиссии при 340 нм и возбуждения при 490 нм при 25°C. Реакции обычно продолжались около 15 мин. Процент ин-гибирования рассчитывали по следующей формуле:
100-[(5Finh/5Fcon)xl00]
где 5F представляет собой изменение флуоресценции в пределах линейного диапазона кривой. Нелинейную форму кривой применяли к данным ингибирование-концентрация, и 50% эффективную концентрацию (IC50) рассчитывали с помощью программного обеспечения Excel XLfit с использованием уравнения
y=A+((B-A)/(1+((C/x)AD))).
Как было установлено, соединения по настоящему изобретению, которые тестировали по отношению более чем к одному типу NS3/4A комплекса, имели подобные ингибирующие свойства, при этом эти соединения постоянно демонстрировали более высокую эффективность по отношению к штаммам 1b в сравнении со штаммами 1a.
Получение репликона HCV.
Целостную клеточную систему репликона HCV создавали в соответствии с описанием Lohmann V., Korner F., Koch J., Herian U., Theilmann L., Bartenschlager R., Science 285(5424): 110-3 (1999) и модифицировали, чтобы ввести люциферазный репортер, как было описано ранее Krieger et al. (Krieger N., Loh-mann V., and Bartenschlager R., J. Virol. 75(10):4614-4624 (2001)). КДНК, кодирующую гуманизированную форму гена люцифераза Renilla, и линкерную последовательность, слитую непосредственно с 3'-концом гена люциферазы, вводили в конструкцию репликона с использованием сайта рестрикции Asc1, расположенного в сердцевине непосредственно перед неомициновым маркерным геном. Также вводили адаптивную мутацию в положении 1179 (серин на изолейцин) (Blight K.J., Kolykhalov, A.A., Rice, C.M., Science 290 (5498): 1972-1974). Стабильную клеточную линию, конститутивно экспрессирующую эту конструкцию репликона HCV, генерировали с помощью первых линеаризующих плазмидных ДНК с ScaI. РНК-транскрипты синтезировали in vitro, используя набор для транскрипции Т7 MegaScript (Ambion, Austin, TX), в соответствии с инструкциями производителя. In vitro транскрипты кДНК трансфицировали в клеточную линию гепатомы человека HUH-7. Выбор клеток, конститутивно экспрессирующих репли-кон HCV, осуществляли в присутствии селективного маркера неомицина (G418). Полученные клеточные линии предназначались для получения РНК с плюс-цепью и минус-цепью и получения белка впоследствии.
Стабильная клеточная линия репликона HCV с люциферазным репортером, представляющая штамм Н77 генотипа 1a (Yanagi M., Purcell R.H., Emerson S.U., et al., Transcripts from a single full-length cDNA clone of hepatitis С virus are infectious when directly transfected into the liver of a chimpanzee. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94(16):8738-8743), была получена как описано ранее для клеточной линии генотипа 1b (Con1) репликона с люциферазой. Конструкция репликона была модифицирована путем введения мутаций в гены, кодирующие хеликазный домен NS3 (пролин заменяли лейцином в положении 1496) и NS5A (серин заменяли на изолейцин в положении 2204), чтобы улучшить репликацию в клеточной культуре.
Анализ репликона HCV с люциферазным репортером.
Анализы репликона HCV с люциферазой разрабатывали для мониторинга ингибирующего воздействия соединений по изобретению на вирусную репликацию HCV генотипов 1а и 1b. HUH-7 клетки, конститутивно экспрессирующие репликон HCV, выращивали в модифицированной по способу Дульбекко
среде Игла (DMEM) (Gibco-BRL), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS) (Sigma) и 1 мг/мл G418 (Gibco-BRL). Соединения последовательно разбавляли 3 раза в DMSO для двадцати точечного титрования и затем переносили в стерильные 384-луночные планшеты (Corning cat # 3571), обработанные тканевой культурой. Планшеты затем засевали 50 мкл клеток при плотности 3.0x10 клеток/на лунку в DMEM, содержащей 4% FCS (конечная концентрация DMSO 0,5%). После 3 дней инкубации при 37°C клетки анализировали для определения активности люциферазы Renilla, используя в качестве субстрата EnduRen (Promega cat # Е6485). Субстрат EnduRen растворяли в DMEM и затем добавляли в планшеты до конечной концентрации 7.5 мкМ. Планшеты инкубировали в течение 2 ч при 37°C и затем считывали сразу же в течение 30 с с помощью Viewlux Imager (PerkinElmer), используя люминесцен-центную программу. Чтобы оценить цитотоксичность соединений, CC50 значения получали посредством мультиплексирования EnduRen-содержащих планшетов с Cell Titer-Blue (Promega, cat # G8082). Cell-Titer Blue (3 мкл) добавляли в каждую лунку, и планшеты инкубировали в течение 8 ч при 37°C. Флуоресцентный сигнал от каждой лунки читали при длине волны возбуждения 525/10 нм и длине волны эмиссии 598/10 нм с использованием Viewlux Imager.
Значения EC50 для соединений рассчитывали с помощью логистического уравнения с четырьмя параметрами
y = A+((B-A)/(1+((C/x)AD))),
где A и B означают минимальный и максимальный % ингибирования соответственно, С представляет собой EC50, D представляет собой склон холма и x представляет собой концентрацию соединения.
В табл. 2 показаны значения EC50 для иллюстративных соединений по настоящему изобретению. Пределы представляют собой соответственно: A = 0.10-0.50 нМ; B = 0.51-1.00 нМ; C = 1.01-5.00 нМ; D = 5.01-35.00 нМ; E = 35.01-620 нМ.
Таблица 2
Номер
LE_la
LE_lb
LE_la
LE_lb
патентуемого
(EC50,
(ЕС5",
(ЕС50,
(ЕС50,
Соединения
нМ)
нМ)
предел)
предел)
3.08
0.80
0.43
0.40
1001
1000.00
449.10
1002
1003
1004
109 70
4877
1005
1006
1007
1000.00
43840
1008
1009
1010
1011
1000 00
362.30
1012
1013
1014
1015
1016
1017
1018
1019
1000.00
506 00
1020
1021
1022
1023
1024
1025
1026
1027
1028
1029
1030
1031
1032
1033
1034
1035
1036
1037
1038
1039
1040
1041
1042
1043
1044
1045
1046
1047
1048
1049
1050
1051
1052
1053
1054
1055
1056
1057
1058
1059
1060
1061
1062
1063
1064
1065
1066
1067
1068
1069
1070
1071
1072
1073
1074
1075
1076
1077
1078
1079
1080
1081
1082
1083
1084
1085
1086
1087
1088
1089
1090
1091
1092
1093
1094
1095
1096
1097
1098
1099
1100
1101
1102
1103
1104
1105
1106
1107
1108
1109
1110
1111
1112
1113
1114
1115
1116
1117
1118
1119
1120
1121
1122
1123
1124
1125
1126
1127
1128
1129
ИЗО
1131
1132
1133
1134
1135
1136
1137
1138
1139
1140
1141
1142
1143
1144
1145
1146
1147
1148
1149
1150
1151
1152
1153
1154
1155
1156
1157
1158
1159
1160
1161
1162
1163
1164
1165
1166
1167
1168
1169
1170
1171
1172
1173
1173
1174
1175
1176
1177
1177
1178
1179
1179
1180
1181
1182
2001
2002
2003
32970
157.80
3001
3002
3003
3004
3005
3006
3007
3008
3009
ЗОЮ
ЗОН
3012
3013
3014
3015
3016
3017
3018
3019
3020
3021
3022
3023
3024
3025
3026
3027
3028
3029
3030
3031
3032
3033
3034
3035
3036
3037
3038
3039
3040
3041
3042
3043
3044
3045
3046
3047
3048
3049
3050
3051
3052
3053
3054
3055
3056
3057
3058
3059
3060
3061
3062
3063
3064
3065
3066
3067
3068
3069
3070
3071
3072
3073
3074
3075
3076
3077
3078
3079
3080
3081
3082
3083
3084
3085
3086
3087
3088
3089
3090
3091
3092
3093
3094
3095
3096
3097
3098
3099
3100
3101
3102
3103
3104
3105
3106
3107
3108
3109
3110
3111
3112
3113
3114
3115
3116
3117
3118
3119
3120
3121
3122
3123
3124
3125
3126
3127
3128
3129
3130
3131
3132
3133
3134
3135
3136
3137
3138
3139
3140
3141
3142
3143
3144
3145
3146
3147
3148
3149
3150
3151
3152
3153
3154
3155
3156
3157
3158
3159
3160
3161
3162
3163
3164
3165
3166
3167
3168
3169
3170
3171
3172
1.04
1 18
3173
3174
3175
3176
3177
3178
3 16
061
3179
3180
3181
3182
3183
3184
2.78
1.26
3185
3186
3187
3188
3189
3190
3191
3192
4001
4002
4003
4004
4005
4006
4007
4008
4013
4015
4016
4017
4018
4019
4020
4022
4024
4025
4026
4027
4028
4029
4030
4031
4032
4033
4034
4036
4037
4038
4039
4040
4041
4042
4043
4044
4045
4046
4047
4048
4049
4050
4051
4052
4053
4054
4055
4056
4057
4058
4059
4060
4061
4062
4063
4064
4065
4066
4067
4068
4069
4070
4071
4072
4073
4074
4075
4076
4077
4078
4079
4080
4081
4082
4083
4084
4085
4086
4087
4088
4089
4090
4091
4092
4093
4094
4095
4096
4097
4099
4100
4101
4102
4103
4104
4105
4106
4107
4108
4109
4110
4111
4112
4113
4114
4115
4116
4117
4118
4119
4120
4121
4122
4123
4124
4125
4126
4127
4128
4129
4130
4131
4132
4133
4134
4135
4136
4137
4138
4139
4140
4141
4142
4143
4144
4145
4146
4147
4148
4149
4150
4151
4152
4153
4154
4155
4156
4157
4158
4159
4160
4161
4162
4163
980
1 89
4164
4165
4166
4167
4168
4169
4170
4171
4172
4173
4174
4175
4176
4177
4178
4179
4180
4181
4182
4183
4184
4185
4186
4187
4188
4189
4190
4191
4192
4193
4194
4195
4196
4197
4198
4199
4200
4201
4202
4203
4204
4205
4206
4207
4208
4209
4210
4211
4212
4213
4214
4215
4216
4219
4220
4221
4222
4223
4224
4225
4226
4227
4228
4229
4230
4231
4232
4234
4235
4236
4237
4238
4239
5001
5002
5003
5.46
1.96
5004
5005
5006
5007
5008
5009
5010
5011
41 15
14 17
5012
5013
5014
5015
5016
5017
5018
5019
7.27
3.65
5020
5021
5022
5023
16.02
24.64
5024
5025
5026
5027
5028
6.28
2.96
5029
5030
5031
5032
5033
5034
5035
5036
5037
5038
5039
5040
5041
5042
5043
5044
5045
5046
5047
5048
5049
5050
5051
5052
330.40
76 16
5053
5054
5055
5056
255.80
61 03
5057
5058
5059
5060
1000 00
950.10
5061
5062
1000 00
1000.00
5063
1000.00
47870
5064
5065
5066
5067
5068
5069
14.95
7.21
5070
5071
1000 00
1000.00
5072
5073
5074
5075
1000 00
1000.00
5076
5077
5078
28.89
873
5079
5080
5081
5082
19800
45.51
5083
5084
520.20
131 00
5085
5086
411.40
155 00
5087
5088
102.80
2030
5089
5090
521.50
87 44
5091
5092
5093
5094
5095
5096
5097
5098
5099
5100
5101
5102
5103
5104
5105
5106
5107
5108
5109
5110
5111
5112
5113
5114
5115
5116
5117
5118
5119
5120
5121
5122
5123
5124
5125
5126
5127
5128
5129
5130
5131
5132
5133
5134
5135
5136
5137
5138
5139
5140
5141
5142
5143
5144
5145
5146
5147
5148
5149
5150
5151
5152
5153
5154
5155
5156
5157
5158
5159
5160
5161
5162
5163
5164
5165
5166
5167
5168
5169
5170
5171
5172
5173
5174
5175
5176
5177
5178
5179
5180
5181
5182
5183
5184
5185
5186
5187
5188
5189
5190
5191
5192
5193
5194
5195
5196
5197
5198
5199
5200
5201
5202
5203
5204
5205
5206
5207
5208
5209
5210
5211
5212
5213
5214
5215
5216
5217
5218
5219
5220
5221
5222
5223
5224
5225
5226
5227
5228
5229
5230
5231
5232
5233
5234
5235
5236
5237
5238
5239
5240
5241
5242
5243
5244
5245
5246
5247
5248
5249
5250
22.64
550
5251
5251
5252
15.08
4.04
5253
5254
5255
5256
20.87
12.95
5257
5258
5259
5260
5261
14.26
2.18
5262
5263
5264
5265
5266
5267
5268
5269
5270
5271
5272
5273
5274
5275
5276
5277
5278
5279
5280
5281
5282
5283
4.82
3.12
5284
5285
5286
5287
5288
5289
5290
1.25
0.64
5291
5292
5293
5294
5295
5296
5297
7.06
3.16
5298
5299
5300
5301
5302
5303
5304
5305
5306
2.97
2.45
5307
5308
5309
5310
5311
5312
5313
5314
1.59
1.06
5315
5316
5317
5318
5319
33.59
14.25
5320
5321
5322
5323
5324
5325
5326
5327
5328
5329
5330
5331
12.82
3.94
5332
5333
5334
5335
6.50
2.03
5336
5337
5338
5339
5340
5341
5342
5343
5344
5345
5346
5347
5348
5349
5350
2.12
1 48
5352
5353
5354
6001
6002
6003
1.33
0.22
6004
6005
1.29
0.28
6006
6007
6008
6009
1.12
0.30
6010
6011
6012
6013
6014
6015
1 19
0.24
6016
6017
6018
6019
6020
6021
6022
6023
6024
6025
6026
1 13
070
6027
6028
6029
6030
1.43
0.81
6031
6032
6033
1071
438
6034
6035
6036
053
038
6037
6038
Соединение Number
LEla
(ECSO, nM)
LElb
(EC50, nM)
LEla
(ECSO, range)
LElb
(ЕС50, range)
1183
1184
1185
2.91
0.83
1186
1187
1188
1189
1190
1.66
1 12
1191
1192
1193
1194
1195
1196
1197
1198
0.50
0.90
1199
1200
1201
1202
1203
1204
1205
0.62
0.75
1206
1207
1208
1209
5.66
2.00
1210
1211
1212
1213
1214
4240
1.23
1.09
4241
4242
4243
4244
4245
4246
4247
4249
4250
4251
4252
4253
4254
4256
4257
4259
4260
4261
4262
4263
4265
61620
475.20
4266
4267
4268
4269
4270
4271
4272
4273
4276
4277
1000 00
218 10
4278
4279
4283
4284
0.73
0.42
4286
4287
4289
4290
4292
4294
4295
4296
11 86
546
4297
4298
4299
4300
4301
4302
4304
4305
4310
4311
4312
20.95
12.18
4313
4314
4315
4316
4317
4318
4319
4320
15.04
21.86
4321
4322
4323
4324
4325
4326
4327
4328
4331
4332
4333
4334
4335
4336
4337
4338
4339
4340
4341
4342
4343
4344
4345
4346
4347
4348
4349
4350
1.49
0.88
4351
4352
4353
4354
4355
4356
4357
4358
4360
4361
4362
4363
4365
4366
058
0.25
4373
4374
4375
4376
4377
4378
4379
4380
4381
4382
4383
3193
3194
062
044
3195
3196
3198
3200
3202
3204
3206
3208
3210
3212
3214
3216
3218
3220
3222
3224
3226
5355
5357
5359
5361
5363
5365
5367
5369
5371
5373
5375
5377
5379
5381
5383
5385
5387
5389
5391
5393
0.92
0.55
5395
5397
5399
5401
5403
5405
5407
5409
5410
5411
5413
5415
5417
5419
5421
5423
5425
5427
5429
5431
5433
5434
5435
5437
5439
5441
5443
5445
5447
5449
5451
5453
5455
5457
5459
5461
5463
5465
5467
5469
5471
5472
5473
5474
5475
5476
5477
5479
5481
5483
5485
5487
5489
5503
5505
5507
5509
5511
5513
5515
5517
5519
5521
5523
5525
5527
5529
5531
5533
5535
5537
5539
5541
5543
5545
5547
5549
5550
5553
1 13
1 38
6039
6040
6042
6044
6046
6048
6050
6052
6054
6056
6058
6060
6062
6064
6066
6068
6070
6072
6074
6076
6078
6080
031
079
6082
6084
6086
6088
6090
6092
6095
6098
6099
6100
6102
6104
6105
6106
6108
6110
6112
6114
6116
формах без выхода за пределы его существенных признаков. Таким образом, желательно, чтобы примеры рассматривались во всех отношениях как иллюстративные и не ограничительные, при этом изобретение следует рассматривать со ссылкой на прилагаемую формулу изобретения, а не на вышеописанные примеры, и все изменения, которые подпадают под смысл и область соответствия формуле изобретения, следовательно, предназначены для включения в нее.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, выбранное из
(S)-3 -(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил ((2R,6S,7R,9R, 13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 -(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
(R)-3 -(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил ((2R,6S,7R,9R, 13aS,14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 -(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа [е]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-6-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-6-метоксиизохино-лин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-3,6-диметокси-изохинолин-1 -ил)окси) -9-метил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил) -5, 16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамата;
3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
2-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]ди-азациклопентадецин-6-ил)карбамата;
2-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]ди-азациклопентадецин-6-ил)карбамата;
2-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-1Н-пирано[2,3-с]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((8-фтор-9-метокси-2,3
дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирро-ло [ 1,2-a] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирро-ло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-2-((8-фтор-9-метокси-2,3-дигидро-1H-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазацикло-пентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-2,7-диметокси-хинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-
I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-
тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
II, 13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7-этил-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-2,7-диметокси-хинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-
I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-
тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-фтор-2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
II, 13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклоггоопаИпирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) кар-бамоил)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметоксихинолин-4
ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метокси-изохинолин-1 -ил)окси) -7,9-диметил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 16-диоксо -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метокси-изохинолин-1 -ил)окси) -7,9-диметил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метокси-изохинолин-1 -ил)окси) -7,9-диметил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропокси-6-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-
I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-
тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)ок-си)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
II, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)ок-си)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза
циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохи-нолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизохи-нолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-3-метокси-изохинолин-1 -ил)окси) -9-метил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил) -5, 16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1
ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метокси-2-(1H-пиразол-1-ил)хинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метокси-2-(1H-пиразол-1-ил)хинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2-(3-фтор-4-изопропокси-фенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]ди-азациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((4-этокси-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-4-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-хлор-4-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)изохинолин-1 -ил)окси)-9-метил-14a-((( 1 -метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(диэтиламино)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7 -этил-9-метил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил) -5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-6-((((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)карбонил)амино)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)-6-метоксиизохинолин-4-карбоновой кислоты;
1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)-6-метоксиизохино-лин-4-карбоновой кислоты;
1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-14a-((циклопропилсульфо-нил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроцик-лопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)-6-метоксиизохинолин-4-карбоновой кислоты;
1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-6-((((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)окси)карбонил)амино)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)-6-метокси-изохинолин-4-карбоновой кислоты;
N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)тиоморфолин-4-карбокс-амид 1,1-диоксида;
N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)морфолин-4-карбоксамида;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-14a-карбоксамида;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамидо)-
I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-
тадецин-14a-карбоксамида;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамида;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-метоксициннолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гекса-декагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-6-(4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-6-(1-метил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
II, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-
карбоксамида;
(R)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6
ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоксамидо)-1,2,3,5,6, 7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамидо)-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида;
N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)морфолин-4-карбоксамида;
N-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамида;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-6-(4-метилпиперазин-1-карбоксамидо)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-карбамоил-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-карбамоил-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4,4-дифторпиперидин-1-карбоксамидо)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-N-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-14a-карбоксамида;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-карбамоил-6-метокси-изохинолин-1 -ил)окси) -14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-фтор-6-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-фтор-6-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метокси-изохинолин-1 -ил)окси) -14a-(((1 -(гидроксиметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9 -метил-5,16
диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]ди-азациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метокси-изохинолин-1 -ил)окси) -14a-(((1 -(гидроксиметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9 -метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-изохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гекса-декагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-
I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-
тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
II, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6,7-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диме-тил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диме-тил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохи-нолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохи-нолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-
I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-
тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
II, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклохгоопаИпирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклохгоопаИпирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) кар-бамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохи-нолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизо-хинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-этокси-7фторизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)суль-фонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил) карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метил-циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен
тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-
I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-
тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диокси-но[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диокси-но[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
II, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил) карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил) карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6
ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопро-пил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)цикло-
пропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохи-нолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизо-хинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метил-циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метил-циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метилцикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-диметил-14a-(((1-метил-циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2И-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2И-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2И-[1,4]оксазино[2,3-f]изохи-нолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [ 1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)
циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2И-[1,4]оксазино[2,3-f]изохино-лин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пир-роло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7-этил-2-((7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-
I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-
тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]ди-азациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
II, 13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метокси-изохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза
циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропокси-пиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-9-метил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипири-дин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]ди-азациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропоксипи-ридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-(5-изопропокси-пиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-9-метил-14a-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карба-моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-7-фторизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метокси-изохинолин-1 -ил)окси) -9-метил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил) -5, 16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-фтор-6-метокси-изохинолин-1 -ил)окси) -9-метил- 14a-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил) -5, 16-диоксо-
I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-
тадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-этоксиизохинолин-1-
ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-этоксиизохинолин-1-
ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
II, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3
f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-
диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]ди-
азациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]ди-азациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((2-(3-фтор-4-изопро-поксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карба-моил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)кар-бамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-ил)окси)-7-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2И-пирано[3,2-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2И-пирано[3,2-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3
c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-
тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2И-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2И-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2И-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2И-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2И-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2И-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза
циклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2И-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-дигидро-2И-пирано[2,3-f]изохинолин-7-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)цикло
пропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил) циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2
a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((9-метокси-2,3-дигидро-1И-пирано[2,3-c]изохинолин-6-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)кар-бамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклохгоопаИпирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-
I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-
a] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
II, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фтор-метил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карба-моил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-
I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-
тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
II, 13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)цикло-пропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)цикло-
пропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-
I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-
тадецин-6-ил)карбамата и
3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил) сульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата
или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Соединение, выбранное из
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
II, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-7-метоксихино-ксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-изопропил-7-метокси-хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-
I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-
тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
II, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза
циклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-гидрокси-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-3-гидрокси-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-хлор-7-метоксихино-ксалин-2-ил)окси)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-гексадекагидроциклопропа[e] пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]ди-азациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]ди-азациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,4-дихлор-6-этокси-хинолин-3-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)
карбамоил)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((3-изопропил-7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]ди-азациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-изопропокси-3 -(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-7-этил-2-((7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил) хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил) хиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-
I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-
тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-изопропокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-гидроксихиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-изопропокси-3-(трифторметил)хинок-салин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
II, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-метокси-3-метилхино-ксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-метокси-3-метилхинокса-лин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-этокси-3-(трифторметил) хиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((7-этокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата и
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-этил-2-((6-фтор-7-метокси-3-метилхиноксалин-2-ил)окси)-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата
или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Соединение, выбранное из
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксихинолин-3-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-
I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-
тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-этоксихинолин-3-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,4-дихлор-6-этоксихино-лин-3-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксихинолин-3-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
II, 13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-
ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксихинолин-3-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-диметоксихинолин-3-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-диметоксихинолин-3-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата и
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,6-диметоксихинолин-3-ил)окси)-14a-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата
или его фармацевтически приемлемой соли.
4. Соединение, выбранное из
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-хлор-7-метоксихинолин-2-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-хлор-7-метоксихинолин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата и
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-хлор-7-метоксихинолин-2-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7, 8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата
или его фармацевтически приемлемой соли.
5. Соединение, выбранное из
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-метоксихиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло [1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-метоксихиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10, 11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифтор-метил)хиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифтор-метил)хиноксалин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата;
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((циклопропилсульфонил) карбамоил)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопен-тадецин-6-ил)карбамата;
трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифторметил)хиноксалин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8, 9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата и
1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,7-диметокси-2-(трифтор-метил)хиноксалин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14a-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-гексадекагидроциклопропа[e]пирроло[1,2-a][1,4]диаза-циклопентадецин-6-ил)карбамата
или его фармацевтически приемлемой соли.
6. Соединение, выбранное из
или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
10. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.5 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Фармацевтическая композиция для лечения HCV инфекции, содержащая соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
13. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.2 или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.3 или его фармацевтически приемлемой соли.
16. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.4 или его фармацевтически приемлемой соли.
17. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.5 или его фармацевтически приемлемой соли.
18. Способ лечения HCV инфекции у пациента, включающий введение этому пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.6 или его фармацевтически приемлемой соли.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025560
025560
- 1 -
- 1 -
(19)
025560
025560
- 1 -
- 1 -
(19)
025560
025560
- 4 -
- 3 -
(19)
025560
025560
- 12 -
- 12 -
025560
025560
- 14 -
- 14 -
025560
025560
- 40 -
- 40 -
025560
025560
- 41 -
- 41 -
025560
025560
- 49 -
025560
025560
- 52 -
- 52 -
025560
025560
- 55 -
025560
025560
- 58 -
- 58 -
025560
025560
025560
025560
- 67 -
025560
025560
025560
025560
- 70 -
- 70 -
025560
025560
025560
025560
Соединения 3159 и 3160 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и сле-
Соединения 3159 и 3160 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и сле-
025560
025560
- 77 -
- 77 -
025560
025560
Соединения 3183 и 3184 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и сле-
- 81 -
Соединения 3183 и 3184 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и сле-
- 81 -
025560
025560
025560
025560
- 83 -
Соединение 5005 и соединение 5006 получали, используя промежуточные соединения, описанные
- 84 -
025560
025560
- 86 -
- 86 -
025560
025560
Соединение 5068 и соединение 5069 получали, используя промежуточные соединения, описанные
- 97 -
- 96 -
025560
025560
- 99 -
- 99 -
025560
025560
Соединение 5086 и соединение 5087 получали, используя промежуточные соединения, описанные
- 101 -
- 100 -
025560
025560
103
103
025560
025560
- 104 -
- 104 -
025560
025560
Соединение 5118 и соединение 5119 получали, используя промежуточные соединения, описанные
107
- 106 -
025560
025560
- 109 -
- 109 -
025560
025560
- 121 -
122
025560
025560
- 124 -
- 124 -
025560
025560
127
- 126 -
025560
025560
- 129 -
Соединения 5226 и 5227 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и сле-
- 130 -
025560
025560
- 132 -
- 132 -
025560
025560
155
- 154 -
025560
025560
- 157 -
- 157 -
025560
025560
173
173
025560
025560
- 175 -
- 175 -
025560
025560
177
- 176 -
025560
025560
- 179 -
- 179 -
025560
025560
Соединения 1005 и 1006 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и сле-
- 181 -
- 180 -
025560
025560
- 183 -
- 183 -
025560
025560
189
- 188 -
025560
025560
- 191 -
- 191 -
025560
025560
- 193 -
194
025560
025560
197
- 196 -
025560
025560
- 199 -
200
025560
025560
- 202 -
- 202 -
025560
025560
- 203 -
204
025560
025560
207
207
025560
025560
- 209 -
- 209 -
025560
025560
Соединения 1134 и 1135 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и сле-
- 211 -
- 210 -
025560
025560
- 213 -
- 213 -
025560
025560
214
214
025560
025560
- 216 -
- 216 -
025560
025560
219
- 218 -
025560
025560
- 221 -
- 221 -
025560
025560
223
- 222 -
025560
025560
025560
025560
- 226 -
- 226 -
025560
025560
- 227 -
228
025560
025560
- 230 -
- 230 -
025560
025560
232
232
025560
025560
- 234 -
- 234 -
025560
025560
237
237
025560
025560
- 241 -
К дегазированному раствору 2,4-дихлор-7-метоксихинолина (1 г, 4.3 ммоль) в диоксане/воде (8:2)
- 242 -
025560
025560
- 244 -
- 244 -
025560
025560
247
- 246 -
025560
025560
- 249 -
- 249 -
025560
025560
- 265 -
266
025560
025560
- 268 -
- 268 -
025560
025560
- 277 -
- 277 -
025560
025560
- 277 -
- 277 -
025560
025560
Соединение 4003 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя об-
- 279 -
- 278 -
025560
025560
- 281 -
- 281 -
025560
025560
286
286
025560
025560
Соединение 4037 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя об-
- 289 -
Соединение 4037 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя об-
- 289 -
025560
025560
Соединение 4040 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя об-
290
Соединение 4040 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя об-
290
025560
025560
- 291 -
292
025560
025560
295
- 294 -
025560
025560
298
298
025560
025560
- 301 -
- 301 -
025560
025560
307
307
025560
025560
- 311 -
310
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.03 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=9.29, 2.51 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.62 (td, J=10.35, 5.90 Гц, 1H), 4.95 - 5.04 (m, 1H),
- 313 -
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.03 (s, 1H), 8.07 (d, J=9.03 Гц, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.14 (dd, J=9.29, 2.51 Гц, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 5.62 (td, J=10.35, 5.90 Гц, 1H), 4.95 - 5.04 (m, 1H),
- 313 -
025560
025560
Соединение 4107 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
- 314 -
Соединение 4107 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
- 314 -
025560
025560
- 315 -
- 315 -
025560
025560
316
316
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.09 - 8.19 (m, 2H), 7.73 (t, J=7.53 Гц, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 5.59 (s, 1H), 4.89 - 4.98 (m, 2H), 4.56 - 4.73 (m, 2H), 3.99 - 4.07 (m, 4H), 3.81 - 3.93 (m, 2H), 3.29 (d, J=1.76 Гц, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.36 - 2.54 (m, 2H), 1.97 (br. s., 1H), 1.85 (br. s., 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.47
- 317 -
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.09 - 8.19 (m, 2H), 7.73 (t, J=7.53 Гц, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 5.83 (br. s., 1H), 5.59 (s, 1H), 4.89 - 4.98 (m, 2H), 4.56 - 4.73 (m, 2H), 3.99 - 4.07 (m, 4H), 3.81 - 3.93 (m, 2H), 3.29 (d, J=1.76 Гц, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.36 - 2.54 (m, 2H), 1.97 (br. s., 1H), 1.85 (br. s., 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.47
- 317 -
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.02 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J=11.80 Гц, 1H),
- 318 -
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.02 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J=11.80 Гц, 1H),
- 318 -
025560
025560
319
319
025560
025560
- 321 -
320
025560
025560
- 324 -
- 324 -
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.06 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.28 Гц, 1H), 8.02 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.59
- 327 -
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.06 (s, 1H), 8.65 (d, J=8.28 Гц, 1H), 8.02 (d, J=9.29 Гц, 1H), 7.59
- 327 -
025560
025560
Соединение 4146 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4146: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-метокси-
328
Соединение 4146 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4146: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-метокси-
328
025560
025560
- 329 -
- 329 -
025560
025560
330
330
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.74 (t, J=7.65 Гц, 1H), 7.54 - 7.60 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.03 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.00 (t, J=10.04 Гц, 2H), 4.73 - 4.82 (m, 2H), 4.62 - 4.68 (m, 2H),
- 331 -
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.74 (t, J=7.65 Гц, 1H), 7.54 - 7.60 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.03 Гц, 1H), 5.84 (br. s., 1H), 5.63 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.00 (t, J=10.04 Гц, 2H), 4.73 - 4.82 (m, 2H), 4.62 - 4.68 (m, 2H),
- 331 -
025560
025560
Соединение 4158 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4158: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9RJ3aS44aR46aS,Z)-2-(4-^mm)-
- 332 -
Соединение 4158 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4158: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9RJ3aS44aR46aS,Z)-2-(4-^mm)-
- 332 -
025560
025560
- 333 -
334
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.91 - 7.98 (m, 2H), 7.78 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.58 - 5.67 (m, 1H), 5.03 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.77 - 4.80 (m, 2H),
- 339 -
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.91 - 7.98 (m, 2H), 7.78 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.28 Гц, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.58 - 5.67 (m, 1H), 5.03 (t, J=10.04 Гц, 1H), 4.77 - 4.80 (m, 2H),
- 339 -
025560
025560
Соединение 4179 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя об-
340
Соединение 4179 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя об-
340
025560
025560
- 341 -
- 341 -
025560
025560
Соединение 4187 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4187: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(7-
- 343 -
Соединение 4187 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4187: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(7-
- 343 -
025560
025560
344
344
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.82 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.28 Гц, 1H), 5.86
- 345 -
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.82 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.28 Гц, 1H), 5.86
- 345 -
025560
025560
Соединение 4195 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4195: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-метокси-
346
Соединение 4195 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4195: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-метокси-
346
025560
025560
- 347 -
- 347 -
025560
025560
348
348
025560
025560
Соединение 4204 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
349
Соединение 4204 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
349
025560
025560
- 350 -
- 350 -
025560
025560
Соединение 4215 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4215: трет-бутил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-(6-метокси-4-(1H-пиразол-1-
- 353 -
352
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.77 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 5.89 (br. s., 1H), 5.56 -5.66 (m, 1H), 5.00 (t, J=10.16 Гц, 1H), 4.59 - 4.72 (m, 3H), 4.05 (dd, J=11.80, 3.26 Гц, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.77 -3.82 (m, 1H), 2.69 (dd, J=13.30, 7.53 Гц, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.36 - 2.51 (m, 2H), 1.92 - 2.01 (m, 1H), 1.85 (br. s.,
- 355 -
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.77 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 5.89 (br. s., 1H), 5.56 -5.66 (m, 1H), 5.00 (t, J=10.16 Гц, 1H), 4.59 - 4.72 (m, 3H), 4.05 (dd, J=11.80, 3.26 Гц, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.77 -3.82 (m, 1H), 2.69 (dd, J=13.30, 7.53 Гц, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.36 - 2.51 (m, 2H), 1.92 - 2.01 (m, 1H), 1.85 (br. s.,
- 355 -
025560
025560
- 356 -
- 356 -
025560
025560
Соединение 4231 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя об-
358
Соединение 4231 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя об-
358
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.16 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.86 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.44 (d, J=8.03 Гц, 1H), 7.35 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.29, 5.52 Гц, 1H), 5.03 (t, J=10.16
359
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.16 (s, 1H), 7.95 (d, J=5.77 Гц, 1H), 7.86 (d, J=11.54 Гц, 1H), 7.44 (d, J=8.03 Гц, 1H), 7.35 (d, J=6.02 Гц, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 5.63 (td, J=10.29, 5.52 Гц, 1H), 5.03 (t, J=10.16
359
025560
025560
Соединение 4238 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4238: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4,6-
360
Соединение 4238 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4238: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-фтор-4,6-
360
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.64-8.63 (d, 1=2.9Гц, 1H), 7.99-7.97 (d, J=9 Гц, 1H), 7.65-7.64 (dd,
- 361 -
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 ppm 8.64-8.63 (d, 1=2.9Гц, 1H), 7.99-7.97 (d, J=9 Гц, 1H), 7.65-7.64 (dd,
- 361 -
025560
025560
Стадия 1. Получение 5-бром-1-хлор-6-метоксиизохинолина.
- 362 -
Стадия 1. Получение 5-бром-1-хлор-6-метоксиизохинолина.
- 362 -
025560
025560
Синтез 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-карбоксамида.
К 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-карбоновой кислоте (100 мг, 0.421 ммоль) добавляли тионил хло-
363
Синтез 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-карбоксамида.
К 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-карбоновой кислоте (100 мг, 0.421 ммоль) добавляли тионил хло-
363
025560
025560
Стадия 1. Получение 7-метоксициннолин-4-ола.
1-(2-Амино-4-метоксифенил)этанон (2.2 г, 13.32 ммоль) растворяли в водной концентрированной
- 364 -
Стадия 1. Получение 7-метоксициннолин-4-ола.
1-(2-Амино-4-метоксифенил)этанон (2.2 г, 13.32 ммоль) растворяли в водной концентрированной
- 364 -
025560
025560
- 365 -
- 365 -
025560
025560
К раствору 1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолина (1.7 г, 8.03 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при комнатной
- 374 -
К раствору 1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолина (1.7 г, 8.03 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при комнатной
- 374 -
025560
025560
375
375
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, метанолч14) 5 8.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (d, J=7.3 Гц, 1H), 6.63 (d, J=7.3 Гц, 1H), 3.99 (s, 3H); MS: MS m/z 210.1 (M++1).
- 376 -
1H ЯМР (400 МГц, метанолч14) 5 8.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14 (d, J=7.3 Гц, 1H), 6.63 (d, J=7.3 Гц, 1H), 3.99 (s, 3H); MS: MS m/z 210.1 (M++1).
- 376 -
025560
025560
К перемешанному раствору 3-аллил-1-хлоризохинолин-4-ола (670 мг, 3.05 ммоль) в сухом тетра-
- 377 -
К перемешанному раствору 3-аллил-1-хлоризохинолин-4-ола (670 мг, 3.05 ммоль) в сухом тетра-
- 377 -
025560
025560
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (0.145 г, 3.62 ммоль) в THF (50 мл), добавляли 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ол (0.399 г, 3.62 ммоль) в THF (1 мл) со стадии 1 при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин к раствору добавляли раствор ди(пиридин-2-ил)карбоната (0.783 г, 3.62
- 379 -
- 378 -
025560
025560
- 381 -
- 381 -
025560
025560
В большую круглодонную колбу, оборудованную мешалкой, добавляли 4-фтор-3-метоксианилин (4.00 г, 28.3 ммоль) и малоновую кислоту (2.95 г, 28.3 ммоль). В колбу добавляли POCl3 (4.76 мл, 101 ммоль). Колбу оборудовали ударной ловушкой и затем нагревали до 105°C. Через 5 мин наблюдалось
- 383 -
- 382 -
025560
025560
Соединение 1185
Соединение 1185 получали, используя 1,7-дифтор-6-метоксиизохинолин и промежуточные соеди-
- 385 -
Соединение 1185
Соединение 1185 получали, используя 1,7-дифтор-6-метоксиизохинолин и промежуточные соеди-
- 385 -
025560
025560
- 386 -
- 386 -
025560
025560
Соединение 1202 получали, используя 4,6-дифтор-2,7-диметоксихинолин и промежуточные соединения, описанные выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1202: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2R,6S,7R,9RJ3aS44aR46aS,Z)-14a-(^mm)-
- 391 -
- 390 -
025560
025560
393
393
025560
025560
- 394 -
- 394 -
025560
025560
Соединения 3201 и 3202 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
397
Соединения 3201 и 3202 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
397
025560
025560
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s, 1H), 9.09 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.09 (dd, J=9.3, 2.3 Гц, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Гц, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.61 - 5.46 (m,
398
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s, 1H), 9.09 (br. s., 1H), 7.89 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20 (d, J=9.2 Гц, 1H), 7.09 (dd, J=9.3, 2.3 Гц, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Гц, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 5.61 - 5.46 (m,
398
025560
025560
Соединения 3211 и 3212 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
399
Соединения 3211 и 3212 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
399
025560
025560
Соединения 3221 и 3222 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3221: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13аS,14аR,16аS,Z)-2-((7-хлор-6-
401
400
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.31 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.07 (d, J=9.03 Гц, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=9.29, 2.51 Гц, 1H), 7.15 - 7.30 (m, 2H), 5.87 (br. s., 1H), 5.64 (t, J=10.16, 5.77 Гц, 1H), 4.94 - 5.08 (m, 1H), 4.61 - 4.79 (m, 1H), 4.15 (dd, J=12.05, 3.01 Гц, 1H), 3.96 - 4.09 (m, 4H), 3.82 (d,
- 403 -
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.31 (d, J=9.29 Гц, 1H), 8.07 (d, J=9.03 Гц, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.26 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=9.29, 2.51 Гц, 1H), 7.15 - 7.30 (m, 2H), 5.87 (br. s., 1H), 5.64 (t, J=10.16, 5.77 Гц, 1H), 4.94 - 5.08 (m, 1H), 4.61 - 4.79 (m, 1H), 4.15 (dd, J=12.05, 3.01 Гц, 1H), 3.96 - 4.09 (m, 4H), 3.82 (d,
- 403 -
025560
025560
Соединение 4245 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4245: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метокси-2-(1H-пиразол-
- 404 -
Соединение 4245 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза 4001.
Соединение 4245: трет-бутил ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-2-((7-метокси-2-(1H-пиразол-
- 404 -
025560
025560
405
405
025560
025560
- 407 -
406
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm.77 (d, J=11.04 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.53 Гц, 1H), 5.99 (br. s., 1H),
- 410 -
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm.77 (d, J=11.04 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.53 Гц, 1H), 5.99 (br. s., 1H),
- 410 -
025560
025560
- 411 -
412
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm.91 (s, 1Н), 7.79 (d, J=11.29 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.28 Гц, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 5.61 (d, J=5.77 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.05 (dd, J=11.92, 2.89 Гц, 1H), 3.73 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.83 (m, 5H), 1.59 (m, 2H),
- 416 -
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm.91 (s, 1Н), 7.79 (d, J=11.29 Гц, 1H), 7.55 (d, J=8.28 Гц, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 5.61 (d, J=5.77 Гц, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.05 (dd, J=11.92, 2.89 Гц, 1H), 3.73 (d, J=10.79 Гц, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.83 (m, 5H), 1.59 (m, 2H),
- 416 -
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.02 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.34 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.18 (dd, J=9.04, 2.51 Гц, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 4.69 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.07 (d, J=11.04 Гц, 2H),
- 417 -
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 8.02 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.34 (d, J=2.51 Гц, 1H), 7.18 (dd, J=9.04, 2.51 Гц, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 4.69 (d, J=12.05 Гц, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.07 (d, J=11.04 Гц, 2H),
- 417 -
025560
025560
Соединение 4311 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4001.
- 419 -
- 418 -
025560
025560
- 421 -
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.98 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.28 - 7.40 (m, 2H), 5.90 - 6.04 (m, 1H), 5.52 - 5.71 (m, 1H), 4.64 (dd, J=10.29, 7.28 Гц, 1Н), 4.01 - 4.12 (m, 1H), 3.71 - 3.83 (m, 1H), 2.64 - 2.79 (m, 2H), 2.36 - 2.56 (m, 2H), 1.71 - 2.03 (m, 4H), 1.55 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.52 (m, 12H), 1.14 - 1.28 (m, 8H),
- 422 -
025560
025560
Соединение 4348
Соединение 4348 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
- 424 -
Соединение 4348
Соединение 4348 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общему способу, описанному для синтеза соединения 3.
- 424 -
025560
025560
425
425
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.79 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.30 (d, J=3.01 Гц, 1H), 7.24 (dd, J=9.04, 3.01 Гц, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 5.74 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.74 (dd, J=9.29, 7.28 Гц, 1H), 4.53 (d, J=11.55 Гц, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.50 (m, 5H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.48 (m,
429
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 7.79 (d, J=9.04 Гц, 1H), 7.30 (d, J=3.01 Гц, 1H), 7.24 (dd, J=9.04, 3.01 Гц, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 5.74 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 4.74 (dd, J=9.29, 7.28 Гц, 1H), 4.53 (d, J=11.55 Гц, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.96 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.50 (m, 5H), 2.01 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.48 (m,
429
025560
025560
- 430 -
- 430 -
025560
025560
Соединение 4320 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
- 431 -
Соединение 4320 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
- 431 -
025560
025560
432
432
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.05 - 9.13 (m, 1H), 8.20 (d, J=9.04 Гц, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.35 - 7.47 (m, 4H), 5.63 (td, J=9.98, 5.65 Гц, 2H), 5.50 (br. s., 2H), 4.93 - 5.10 (m, 3H), 4.76 (d, J=11.54 Гц, 2H), 4.67 (dd,
- 435 -
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 ppm 9.05 - 9.13 (m, 1H), 8.20 (d, J=9.04 Гц, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.35 - 7.47 (m, 4H), 5.63 (td, J=9.98, 5.65 Гц, 2H), 5.50 (br. s., 2H), 4.93 - 5.10 (m, 3H), 4.76 (d, J=11.54 Гц, 2H), 4.67 (dd,
- 435 -
025560
025560
437
- 436 -
025560
025560
- 441 -
- 441 -
025560
025560
Соединение 4326 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3, применяя трет-бутил ((2S,3R)-3-этил-1-(2S,3R)-4-
- 442 -
Соединение 4326 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3, применяя трет-бутил ((2S,3R)-3-этил-1-(2S,3R)-4-
- 442 -
025560
025560
Соединения 5356 и 5357 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
- 443 -
Соединения 5356 и 5357 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
- 443 -
025560
025560
- 444 -
- 444 -
025560
025560
Соединения 5372 и 5373 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5372: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-
- 446 -
Соединения 5372 и 5373 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5372: трет-бутил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-
- 446 -
025560
025560
Соединения 5378 и 5379 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и сле-
- 447 -
Соединения 5378 и 5379 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и сле-
- 447 -
025560
025560
448
448
025560
025560
- 450 -
- 450 -
025560
025560
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.17 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.73 (d, J=11.3 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.35 (d, J=6.1 Гц, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=6.4 Гц, 1H), 5.06 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 4.27 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.71 (dd, J=10.7,
- 451 -
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.17 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.8 Гц, 1H), 7.86 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.73 (d, J=11.3 Гц, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.35 (d, J=6.1 Гц, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 5.53 (d, J=6.4 Гц, 1H), 5.06 (t, J=9.8 Гц, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 2H), 4.27 (q, J=7.0 Гц, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.71 (dd, J=10.7,
- 451 -
025560
025560
452
452
025560
025560
Соединения 5412 и 5413 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5412: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-
- 453 -
Соединения 5412 и 5413 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5412: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-этокси-
- 453 -
025560
025560
Соединения 5418 и 5419 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5418: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-
454
Соединения 5418 и 5419 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5418: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-этил-9-
454
025560
025560
455
455
025560
025560
- 456 -
- 456 -
025560
025560
458
458
025560
025560
- 460 -
- 460 -
025560
025560
462
462
025560
025560
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.00 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H),
- 463 -
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.18 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.00 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H),
- 463 -
025560
025560
465
- 464 -
025560
025560
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.13
- 467 -
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.13
- 467 -
025560
025560
Соединения 5528 и 5529 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
468
Соединения 5528 и 5529 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
468
025560
025560
469
469
025560
025560
- 471 -
470
025560
025560
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.76 (d, J=8.5
- 473 -
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., 1H), 9.09 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=7.9 Гц, 1H), 7.76 (d, J=8.5
- 473 -
025560
025560
474
474
025560
025560
Соединения 6057 и 6058 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
475
Соединения 6057 и 6058 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
475
025560
025560
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 7.99 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.85 (d, J=8.5
476
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) 5 11.03 (br. s., 1H), 9.13 (br. s., 1H), 7.99 (d, J=6.1 Гц, 1H), 7.85 (d, J=8.5
476
025560
025560
477
Соединения 6071 и 6072 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и сле-
478
025560
025560
Соединения 6085 и 6086 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
- 481 -
480
025560
025560
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5 7.98 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.99 (d, J=2.3 Гц, 1H), 6.89 (dd, J=9.2, 2.4 Гц,
- 483 -
1H ЯМР (400 МГц, метанол-d.,) 5 7.98 (d, J=9.0 Гц, 1H), 6.99 (d, J=2.3 Гц, 1H), 6.89 (dd, J=9.2, 2.4 Гц,
- 483 -
025560
025560
- 484 -
- 484 -
025560
025560
485
485
025560
025560
Соединения 6109 и 6110 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
486
Соединения 6109 и 6110 получали, используя промежуточные соединения, описанные здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
486
025560
025560
- 487 -
- 487 -
025560
025560
- 492 -
- 492 -
025560
025560
Специалисту в данной области будет очевидно, что настоящее изобретение не ограничено приведенными выше иллюстративными примерами и что оно может быть осуществлено в других конкретных
- 511 -
- 510 -
025560
025560
Специалисту в данной области будет очевидно, что настоящее изобретение не ограничено приведенными выше иллюстративными примерами и что оно может быть осуществлено в других конкретных
- 511 -
- 510 -
025560
025560
- 513 -
- 513 -