[RU]

1. Соединение формулы (I) в которой R6 представляет собой -CONH ₂ или группу -C(R α)(R β)(ОН), в которой R α и R β представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл; R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил, причем указанные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₁ -C ₆ )алкилтио, (C ₁ -C ₆ )алкиламино, арилокси, арил(C ₁ -C ₆ )алкокси, циано, галоген(C ₁ -C ₆ )алкила, карбоксила и карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила; R'1 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; R2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН ₂ - или гетероарильной группы, при этом каждая указанная гетероциклоалкильная группа, группа гетероциклоалкил-СН ₂ - и гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и OR4, указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкилом, NH ₂ или группой ОН, каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкильной группой; или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5, причем каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C ₁ -C ₆ )алкильной группы; R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой OH; n равен 1 или 2; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу, причем каждый атом (атомы) азота соединений формулы (I) может быть, независимо один от другого, необязательно в окисленной форме (N-оксид); "арильная группа" обозначает циклическую ароматическую группу, включающую от 6 до 10 атомов углерода; "гетероарильная группа" обозначает 5-10-членную ароматическую моноциклическую или бициклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S или N; "гетероциклоалкильная группа" обозначает 4-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или бициклическую группу, включающую от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S или N, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R6 представляет собой -CONH ₂ или группу -C(R α)(R β)(ОН), в которой R α и R β представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 или 2, где R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; R1, R'1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R выбирают из следующих групп: где R1, R'1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, где R'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где R2 выбирают из атома водорода или атома хлора или метильной, циклопропильной или метоксигруппы; пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4-диазепан-1-ила, диазабициклогептанила, (8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила, дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН ₂ -, пиразолила, имидазолила, триазолила или пиридинильной группы, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и OR4, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно заменена атомом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкилом, NH ₂ или группой ОН, при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу, при этом каждая из указанных пиперидинильной или тетрагидропиранильной групп независимо необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкильной группой; или метильную или этильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5, при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, при этом, когда R соответствует формуле (А), R2 и R3 могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинил или оксазепинил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C ₁ -C ₆ )алкильной группы, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные (C ₁ -C ₆ )алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; n равен 1 или 2; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R6 представляет собой -CONH ₂ или группу -C(R α)(R β)(ОН), в которой R α и R β представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу; R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил; R'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу; R2 выбирают из атома водорода или хлора или метильной, циклопропильной или метоксигруппы; пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4-диазепан-1-ила, диазабициклогептанила, (8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, 1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила, дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН ₂ -, пиразолила, имидазолила, триазолила или пиридинильной группы, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и OR4, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкилом, NH ₂ или группой OH, при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; пиперидинильную или тетрагидропиранильную группу, причем указанная группа необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкильной группой; или метильную или этильную группу, причем указанная группа необязательно замещена группой NR4R5, при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, при этом, когда R соответствует формуле (А), R2 и R3 могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинильный или оксазепинильный цикл необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксогруппы и (C ₁ -C ₆ )алкильной группы; R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; n равен 1 или 2; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где R6 представляет собой -CONH ₂ или группу -C(R α)(R β)(ОН), в которой R α и R β представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу; R выбирают из следующих групп: где R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил; R'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу; R2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил, 1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил, дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СН ₂ , пиразолил, имидазолил, триазолил или пиридинильную группу; причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и ОН, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппой или ОН, при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу; R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; n равен 1 или 2; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по любому из пп.1-10, где R6 представляет собой -CONH ₂ или группу -C(R α)(R β)(ОН), в которой R α и R β представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу; R представляет собой группу (А), (Е) или (F) где R1 представляет собой изопропилоксигруппу; R'1 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН, оксетанила, пирролидинила, С(О)O(СН ₃ ) ₃ , NR4R5 и группы OR4, причем указанные метильная, этильная и изопропильная группы необязательно замещены (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН, при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу; R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил; R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4 и OR8, при этом R'4 представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по любому из пп.1-11, выбранное из следующих соединений: 2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({2-метил-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(3-хлорфенил)-2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-хлорфенил)-2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-(тиофен-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-(тиофен-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({2-метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({2-метокси-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фторфенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[2-метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(3-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[2-метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({2-метокси-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-этоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(3-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(пиридин-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(3-цианофенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[3-(метилсульфинил)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-цианофенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-{метил-[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[6-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(метилсульфинил)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-{метил[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-этилпиперидин-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-фторфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(5-метокси-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-метилпропан-2-ил-4-[5-{[6-карбамоил-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]амино}-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат; 7-(2-метоксифенил)-2-{[2(пропан-2-илокси)-4-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(2-этилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(пиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[(8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[(3R)-1-этилпиперидин-3-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[(3S)-1-этилпиперидин-3-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(тиофен-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2R,4S)-2-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2R,4R)-2-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-хлорфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[(8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(3-хлорфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метилфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2,5-диметоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-[2-(дифторметокси)фенил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[(2S,4S)-2-этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[(2S,4R)-2-этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(6-метоксипиридин-2-ил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-хлорфенил)-2-({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[6-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(фуран-2-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-[5-(аминометил)фуран-2-ил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-итокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиррол-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[3-(2-метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-{(3R)-3-[метил(оксетан-3-ил)амино]пиперидин-4-ил}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метилфуран-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(6-метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({3-[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил}амино)-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[(3R,4S)-3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({4-[(8S,8aS)-октагидроиндолизин-8-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({4-[(8R,8aS)-октагидроиндолизин-8-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[5-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[5-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-[(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-фторфенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-3-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[3-циклопропил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-[(3-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(оксопиридин-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-6-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[1-метил-2-оксо-6-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(3-метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[1-циклобутил-3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-(4-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпирролидин-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-[(5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; [7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [2-{[4-хлор-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;(2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол; [7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; (2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол; [7-(2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; (2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол; [7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(6-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпирролидин-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; 2-(2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол; 2-[2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол и 2-[7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Способ получения соединения по п.1, где тиенопиримидин формулы (II) в которой R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1 или 2; R16 представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; вводят во взаимодействие а) с соединением формулы (IIIb) в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₁ -C ₆ )алкилтио, (C ₁ -C ₆ )алкиламино, арилокси, арил(C ₁ -C ₆ )алкокси, циано, галоген(C ₁ -C ₆ )алкила, карбоксила и карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила; R'1 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; R2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН ₂ - или гетероарильной группы, причем указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН ₂ - и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и OR4, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкилом, NH ₂ или группой ОН; группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкильной группой; или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5, при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C ₁ -C ₆ )алкильной группы; затем за стадией а) следует стадия обработки полученной смеси водным раствором аммиака, так что получают соединения формулы (I), в которых R6 представляет собой -CONH ₂ .

14. Способ получения соединения по п.1, где тиенопиримидин формулы (II) в которой R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1 или 2; R16 представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; вводят во взаимодействие а) с соединением формулы (IIIb) в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3;R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₁ -C ₆ )алкилтио, (C ₁ -C ₆ )алкиламино, арилокси, арил(C ₁ -C ₆ )алкокси, циано, галоген(C ₁ -C ₆ )алкила, карбоксила и карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила; R'1 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; R2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН ₂ - или гетероарильной группы, причем указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН ₂ - и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и OR4, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкилом, NH ₂ или группой ОН; группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкильной группой; или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5, при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C ₁ -C ₆ )алкильной группы; затем за стадией а) следует стадия восстановления полученной смеси восстановителем в растворителе, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых R6 представляет собой группу -C(R α)(R β)(ОН), где R α и R β представляют собой атомы водорода.

15. Способ получения соединения по п.1, где тиенопиримидин формулы (II) в которой R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1 или 2; R16 представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; вводят во взаимодействие а) с соединением формулы (IIIb) в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₁ -C ₆ )алкилтио, (C ₁ -C ₆ )алкиламино, арилокси, арил(C ₁ -C ₆ )алкокси, циано, галоген(C ₁ -C ₆ )алкила, карбоксила и карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила; R'1 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; R2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН ₂ - или гетероарильной группы, причем указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН ₂ - и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и OR4, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкилом, NH ₂ или группой ОН; группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкильной группой; или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5, при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C ₁ -C ₆ )алкильной группы; затем за стадией а) следует стадия обработки полученной смеси избытком металлоорганического производного (например, R αMgX или R βLi) в растворителе, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых R6 представляет собой группу -C(R α)(R β)(ОН), где R α и R β идентичны и представляют собой (C ₁ -C ₆ )алкильную группу.

16. Способ получения соединения по п.1, в котором R6 представляет собой -CONH ₂ , при этом соединение формулы (XII) в которой R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; причем R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1 или 2; вводят во взаимодействие с соединением формулы (IIIb) в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₁ -C ₆ )алкилтио, (C ₁ -C ₆ )алкиламино, арилокси, арил(C ₁ -C ₆ )алкокси, циано, галоген(C ₁ -C ₆ )алкила, карбоксила и карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила; R'1 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; R2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН ₂ - или гетероарильной группы, при этом указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН ₂ - и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и OR4, причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкилом, NH ₂ или группой ОН, при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкильной группой; или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5, при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C ₁ -C ₆ )алкильной группы; в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе.

17. Способ получения соединения по п.1, в котором R6 представляет собой группу -C(R α)(R β)(ОН), где R α и R β представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл, при этом соединение формулы (XIV) в которой R α и R β представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл; R7 представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены по меньшей мере одним атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1 или 2; вводят во взаимодействие с соединением формулы (IIIb) в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₁ -C ₆ )алкилтио, (C ₁ -C ₆ )алкиламино, арилокси, арил(C ₁ -C ₆ )алкокси, циано, галоген(C ₁ -C ₆ )алкила, карбоксила и карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила; R'1 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; R2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН ₂ - или гетероарильной группы, при этом гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН ₂ - и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и OR4, причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкилом, NH ₂ или группой ОН, при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкильной группой; или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5, при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C ₁ -C ₆ )алкильной группы; в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе.

18. Соединение формулы (II) в которой R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1 или 2; R16 представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение формулы (XII) в которой R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение формулы (XIV) в которой R α и R β, независимо один от другого, представляют собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл; R7 представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Лекарственное средство, обладающее противораковым действием через модуляцию ALK-киназы, включающее соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль.

22. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

23. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения рака.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (I) в которой R6 представляет собой -CONH ₂ или группу -C(R α)(R β)(ОН), в которой R α и R β представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл; R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил, причем указанные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₁ -C ₆ )алкилтио, (C ₁ -C ₆ )алкиламино, арилокси, арил(C ₁ -C ₆ )алкокси, циано, галоген(C ₁ -C ₆ )алкила, карбоксила и карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила; R'1 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; R2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН ₂ - или гетероарильной группы, при этом каждая указанная гетероциклоалкильная группа, группа гетероциклоалкил-СН ₂ - и гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и OR4, указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкилом, NH ₂ или группой ОН, каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкильной группой; или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5, причем каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C ₁ -C ₆ )алкильной группы; R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой OH; n равен 1 или 2; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу, причем каждый атом (атомы) азота соединений формулы (I) может быть, независимо один от другого, необязательно в окисленной форме (N-оксид); "арильная группа" обозначает циклическую ароматическую группу, включающую от 6 до 10 атомов углерода; "гетероарильная группа" обозначает 5-10-членную ароматическую моноциклическую или бициклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S или N; "гетероциклоалкильная группа" обозначает 4-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или бициклическую группу, включающую от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S или N, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R6 представляет собой -CONH ₂ или группу -C(R α)(R β)(ОН), в которой R α и R β представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 или 2, где R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; R1, R'1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R выбирают из следующих групп: где R1, R'1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, где R'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где R2 выбирают из атома водорода или атома хлора или метильной, циклопропильной или метоксигруппы; пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4-диазепан-1-ила, диазабициклогептанила, (8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила, дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН ₂ -, пиразолила, имидазолила, триазолила или пиридинильной группы, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и OR4, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно заменена атомом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкилом, NH ₂ или группой ОН, при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; пиперидинильную группу или тетрагидропиранильную группу, при этом каждая из указанных пиперидинильной или тетрагидропиранильной групп независимо необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкильной группой; или метильную или этильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5, при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, при этом, когда R соответствует формуле (А), R2 и R3 могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинил или оксазепинил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C ₁ -C ₆ )алкильной группы, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные (C ₁ -C ₆ )алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; n равен 1 или 2; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где R6 представляет собой -CONH ₂ или группу -C(R α)(R β)(ОН), в которой R α и R β представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу; R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил; R'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу; R2 выбирают из атома водорода или хлора или метильной, циклопропильной или метоксигруппы; пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4-диазепан-1-ила, диазабициклогептанила, (8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, 1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила, дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН ₂ -, пиразолила, имидазолила, триазолила или пиридинильной группы, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и OR4, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкилом, NH ₂ или группой OH, при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; пиперидинильную или тетрагидропиранильную группу, причем указанная группа необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкильной группой; или метильную или этильную группу, причем указанная группа необязательно замещена группой NR4R5, при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, при этом, когда R соответствует формуле (А), R2 и R3 могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинильный или оксазепинильный цикл необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксогруппы и (C ₁ -C ₆ )алкильной группы; R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; n равен 1 или 2; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где R6 представляет собой -CONH ₂ или группу -C(R α)(R β)(ОН), в которой R α и R β представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу; R выбирают из следующих групп: где R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил; R'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу; R2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил, 1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил, дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СН ₂ , пиразолил, имидазолил, триазолил или пиридинильную группу; причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и ОН, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппой или ОН, при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу; R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; n равен 1 или 2; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по любому из пп.1-10, где R6 представляет собой -CONH ₂ или группу -C(R α)(R β)(ОН), в которой R α и R β представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу; R представляет собой группу (А), (Е) или (F) где R1 представляет собой изопропилоксигруппу; R'1 представляет собой атом водорода; R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН, оксетанила, пирролидинила, С(О)O(СН ₃ ) ₃ , NR4R5 и группы OR4, причем указанные метильная, этильная и изопропильная группы необязательно замещены (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН, при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу; R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил; R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4 и OR8, при этом R'4 представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по любому из пп.1-11, выбранное из следующих соединений: 2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({2-метил-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(3-хлорфенил)-2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-хлорфенил)-2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-(тиофен-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-(тиофен-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({2-метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({2-метокси-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фторфенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[2-метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(3-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[2-метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({2-метокси-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-этоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(3-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(пиридин-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(3-цианофенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[(1S,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[3-(метилсульфинил)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;7-(2-цианофенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-{метил-[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[6-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(метилсульфинил)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-{метил[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-этилпиперидин-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-фторфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(5-метокси-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-метилпропан-2-ил-4-[5-{[6-карбамоил-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]амино}-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат; 7-(2-метоксифенил)-2-{[2(пропан-2-илокси)-4-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(2-этилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(пиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[(8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[(3R)-1-этилпиперидин-3-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[(3S)-1-этилпиперидин-3-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(тиофен-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2R,4S)-2-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2R,4R)-2-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-хлорфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[(8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(3-хлорфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метилфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2,5-диметоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-[2-(дифторметокси)фенил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[(2S,4S)-2-этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[(2S,4R)-2-этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(6-метоксипиридин-2-ил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-хлорфенил)-2-({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[6-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(фуран-2-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-[5-(аминометил)фуран-2-ил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-итокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиррол-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[3-(2-метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-{(3R)-3-[метил(оксетан-3-ил)амино]пиперидин-4-ил}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метилфуран-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(6-метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({3-[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил}амино)-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-({4-[(3R,4S)-3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({4-[(8S,8aS)-октагидроиндолизин-8-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({4-[(8R,8aS)-октагидроиндолизин-8-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[5-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[5-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-[(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-фторфенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-3-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[3-циклопропил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-[(3-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(оксопиридин-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(1-этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-6-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[1-метил-2-оксо-6-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(3-метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[1-циклобутил-3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-(4-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпирролидин-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-[(5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 2-{[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; 7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид; [7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [2-{[4-хлор-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;(2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол; [7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; (2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол; [7-(2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; (2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол; [7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(6-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; [7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпирролидин-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол; 2-(2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол; 2-[2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол и 2-[7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Способ получения соединения по п.1, где тиенопиримидин формулы (II) в которой R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1 или 2; R16 представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; вводят во взаимодействие а) с соединением формулы (IIIb) в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₁ -C ₆ )алкилтио, (C ₁ -C ₆ )алкиламино, арилокси, арил(C ₁ -C ₆ )алкокси, циано, галоген(C ₁ -C ₆ )алкила, карбоксила и карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила; R'1 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; R2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН ₂ - или гетероарильной группы, причем указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН ₂ - и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и OR4, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкилом, NH ₂ или группой ОН; группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкильной группой; или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5, при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C ₁ -C ₆ )алкильной группы; затем за стадией а) следует стадия обработки полученной смеси водным раствором аммиака, так что получают соединения формулы (I), в которых R6 представляет собой -CONH ₂ .

14. Способ получения соединения по п.1, где тиенопиримидин формулы (II) в которой R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1 или 2; R16 представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; вводят во взаимодействие а) с соединением формулы (IIIb) в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3;R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₁ -C ₆ )алкилтио, (C ₁ -C ₆ )алкиламино, арилокси, арил(C ₁ -C ₆ )алкокси, циано, галоген(C ₁ -C ₆ )алкила, карбоксила и карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила; R'1 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; R2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН ₂ - или гетероарильной группы, причем указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН ₂ - и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и OR4, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкилом, NH ₂ или группой ОН; группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкильной группой; или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5, при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C ₁ -C ₆ )алкильной группы; затем за стадией а) следует стадия восстановления полученной смеси восстановителем в растворителе, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых R6 представляет собой группу -C(R α)(R β)(ОН), где R α и R β представляют собой атомы водорода.

15. Способ получения соединения по п.1, где тиенопиримидин формулы (II) в которой R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1 или 2; R16 представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; вводят во взаимодействие а) с соединением формулы (IIIb) в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₁ -C ₆ )алкилтио, (C ₁ -C ₆ )алкиламино, арилокси, арил(C ₁ -C ₆ )алкокси, циано, галоген(C ₁ -C ₆ )алкила, карбоксила и карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила; R'1 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; R2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН ₂ - или гетероарильной группы, причем указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН ₂ - и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и OR4, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкилом, NH ₂ или группой ОН; группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкильной группой; или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, причем указанная (C ₁ -C ₆ )алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5, при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C ₁ -C ₆ )алкильной группы; затем за стадией а) следует стадия обработки полученной смеси избытком металлоорганического производного (например, R αMgX или R βLi) в растворителе, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых R6 представляет собой группу -C(R α)(R β)(ОН), где R α и R β идентичны и представляют собой (C ₁ -C ₆ )алкильную группу.

16. Способ получения соединения по п.1, в котором R6 представляет собой -CONH ₂ , при этом соединение формулы (XII) в которой R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; причем R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1 или 2; вводят во взаимодействие с соединением формулы (IIIb) в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₁ -C ₆ )алкилтио, (C ₁ -C ₆ )алкиламино, арилокси, арил(C ₁ -C ₆ )алкокси, циано, галоген(C ₁ -C ₆ )алкила, карбоксила и карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила; R'1 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; R2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН ₂ - или гетероарильной группы, при этом указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН ₂ - и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и OR4, причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкилом, NH ₂ или группой ОН, при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкильной группой; или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5, при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C ₁ -C ₆ )алкильной группы; в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе.

17. Способ получения соединения по п.1, в котором R6 представляет собой группу -C(R α)(R β)(ОН), где R α и R β представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл, при этом соединение формулы (XIV) в которой R α и R β представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл; R7 представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены по меньшей мере одним атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1 или 2; вводят во взаимодействие с соединением формулы (IIIb) в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C ₁ -C ₆ )алкил, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₃ -C ₇ )циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, (C ₁ -C ₆ )алкилтио, (C ₁ -C ₆ )алкиламино, арилокси, арил(C ₁ -C ₆ )алкокси, циано, галоген(C ₁ -C ₆ )алкила, карбоксила и карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила; R'1 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу; R2 выбирают из атома водорода, атома галогена или (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила или (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН ₂ - или гетероарильной группы, при этом гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН ₂ - и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C ₁ -C ₆ )алкила, (C ₃ -C ₇ )циклоалкила, (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C ₁ -C ₆ )алкила, NR4R5 и OR4, причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкокси, гетероциклоалкилом, NH ₂ или группой ОН, при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гетероциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (C ₁ -C ₆ )алкильной группой; или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5, при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл; R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу, при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C ₁ -C ₆ )алкильной группы; в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе.

18. Соединение формулы (II) в которой R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1 или 2; R16 представляет собой (C ₁ -C ₆ )алкоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение формулы (XII) в которой R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение формулы (XIV) в которой R α и R β, независимо один от другого, представляют собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл; R7 представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C ₁ -C ₆ )алкила, OR'4, СН ₂ ОН, CH ₂ NH ₂ , S(O) _n R'4, R8 и OR8, при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C ₁ -C ₆ )алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH ₂ или группой ОН; R8 представляет собой галоген(C ₁ -C ₆ )алкильную группу; n равен 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Лекарственное средство, обладающее противораковым действием через модуляцию ALK-киназы, включающее соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль.

22. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

23. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения рака.

---

Евразийское ои 025558 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки 201491820
(22) Дата подачи заявки
2013.04.02
(51) Int. Cl. C07D 495/04 (2006.01) A61P35/00 (2006.01) A61K31/505 (2006.01)
(54) ТИЕНОПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ
(31) 1253044
(32) 2012.04.03
(33) FR
(43) 2015.02.27
(86) PCT/EP2013/056958
(87) WO 2013/150036 2013.10.10
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
САНОФИ (FR)
(72) Изобретатель:
Карри Жан-Кристоф, Шатро
Фабьенн, Депре Стефани, Дюкло
Оливье, Леруа Венсан, Маллар
Сержио, Мелон-Манге Доминик (FR),
Мендес-Перес Мария (DE), Вернь
Фабрис (FR)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A2-2011049332
GELLIBERT F. ET AL.: "Design of novel quinazoline derivatives and related analogues as potent and selective ALK5 inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 19, no. 8, 15 April 2009 (2009-04-15), pages 2277-2281, XP026066484, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/J.BMCL.2009.02.087 [retrieved on 2009-02-26], table 3
(57) Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой R6 представляет собой -CONH2 или группу -C(Ra)(RP)(OH); R представляет собой замещенную фенильную или гетероарильную группу; R7 представляет собой необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу; способу их получения и их терапевтическому применению.
Настоящее изобретение относится к новым тиенопиримидиновым производным, способам их получения и также к их терапевтическим применениям, в частности, как противораковых средств посредством ингибирования ALK-киназы.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, которые обладают противораковым действием через модуляцию ALK-киназы.
В настоящее время большинство коммерческих соединений, используемых в химиотерапии, являются цитотоксическими соединениями, которые ставят значительные проблемы в смысле побочного действия и переносимости пациентами. Такие эффекты до некоторой степени можно ограничить, так как используемые лекарственные средства селективно действуют на раковые клетки, исключая здоровые клетки. Поэтому одно из решений для ограничения вредного действия химиотерапии может состоять в использовании лекарственных средств, которые действуют на пути метаболизма или составные элементы этих путей, экспрессируемые преимущественно в раковых клетках, и которые могут экспрессировать-ся незначительно или не экспрессироваться вовсе в здоровых клетках. Протеинкиназы являются семейством ферментов, которые катализируют фосфорилирование гидроксильных групп специфических остатков белков, таких как тирозиновые, сериновые или треониновые остатки. Такое фосфорилирование может значительно модифицировать функцию белков: так, протеинкиназы играют важную роль в регуляции самых различных клеточных процессов, включая, в частности, метаболизм, пролиферацию клеток, прилипание и подвижность клеток, дифференцировку клеток или выживание клеток, причем некоторые протеинкиназы играют главную роль в инициации, развитии и завершении событий клеточного цикла.
Среди различных клеточных функций, в которые вовлечена активность протеинкиназы, некоторые процессы представляют привлекательные мишени для лечения некоторых заболеваний. Как пример, можно упомянуть, в частности, ангиогенез и регуляцию клеточного цикла, а также регуляцию пролиферации клеток, в которых протеинкиназы могут играть существенную роль. Такие процессы являются существенными, в частности, для роста солидных опухолей, а также при других заболеваниях. В частности, молекулы, которые подавляют такие киназы, способны ограничивать нежелательные клеточные пролиферации, такие как отмечаемые при онкозаболеваниях, и могут вмешиваться в предотвращение, регуляцию или лечение нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера или нейронный апоптоз.
ALK-Киназа (или киназа анапластической лимфомы) представляет собой тирозинкиназный рецептор, который принадлежит к подсемейству инсулиновых рецепторов. ALK экспрессируется преимущественно в головном мозге новорожденных, что предполагает возможную роль ALK в развитии головного мозга.
ALK изначально идентифицирована в форме конститутивно активированного слитого белка в крупноклеточных анапластических лимфомах. В частности, показано, что мутантный белок нуклеофос-мин (NMP)/ALK имеет активный домен тирозинкиназы, ответственный за ее онкогенную активность (Falini В. et al., Blood, 1999, 94, 3509-3515; Morris S.W. et al., Brit. J. Haematol., 2001, 113, 275-295; Duyster et al., Kutok & Aster). Недавно слитые белки подобных форм идентифицированы при других типах онкозаболеваний человека: DLBCL - диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме, IMT - воспалительной миофибробластной опухоли, раке яичников, раке молочной железы, колоректальном раке, глиобла-стоме, а также при немелкоклеточных карциномах легких (NSCLC). Онкозаболевания NSCLC являются распространенными и летальными для людей. Кроме того, амплификации гена ALK и также активные мутации обнаружены в нейробластомах. У здоровых взрослых экспрессия ALK низкая и остается ограниченной нейронными тканями. Поэтому ALK является терапевтической мишенью при многих типах онкозаболеваний (Cheng and Ott, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 236-249).
Целью настоящего изобретения являются новые ингибирующие ALK-киназу соединения, предназначенные для лечения рака.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой R6 представляет собой -CONH2 или группу -С(Ка)(Яр)(ОН), в которой R и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C1-C6)алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл;
R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (^-^алюш, (C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкил и арил, причем указанные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (C1-C6)алкила, ^-Q^ra^m, (Q-Q^raOTro, (C1-C6)алкиламино, арилокси, арил^-
С^алкокси, циано, галоген(C1-C6)алкила, карбоксила и карбокси(C1-C6)алкила; R'1 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкоксигруппу; R2 выбирают из
атома водорода, атома галогена или (C^Q^^um, (C3-C7)циклоалкила или (C1-C6)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы,
при этом каждая указанная гетероциклоалкильная группа, группа гетероциклоалкил-СН2- и гете-роарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C^Q^^um, (C3-C7)циклоалкила, (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкила, кар-бокси(C1-C6)алкила, NR4R5 и OR4,
причем указанная (C1-C6)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C1-C^^TOKOT, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН, и
каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C1-C6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода; гетеро-циклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (C1-C6)алкильной группой; или (C1 -C6)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5,
причем каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C1-C^^M^^IO группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-C6)алкильную группу,
при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C1-C6)алкильной группы;
R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Q-ООалкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
n равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу.
В соединениях общей формулы (I) атом(ы) азота необязательно может (могут) находиться в окисленной форме (N-оксида).
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (Г)
R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C1-C6)алкил, (C1-C^^TOKOT, (C3-C7)циклоалкил и арил, причем указанные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (C1-C6)алкила, (Q-Q^TOKOT, (Q-Q^K^ro, (C1-C6)алкиламино, арилокси, арил^-C6)алкокси, циано, галоген(C1-C6)алкила, карбоксила и карбокси(C1-C6)алкила;
R'1 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкоксигруппу;
R2 выбирают из
атома водорода, атома галогена или (C^Q^^um, (C3-C7)циклоалкила или (C1-C6)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы,
при этом каждая указанная гетероциклоалкильная группа, группа гетероциклоалкил-СН2- и гете-роарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C^Q^^um, (C3-C7)циклоалкила, (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкила, кар-бокси(C1-C6)алкила, NR4R5 и OR4,
причем указанная (C1-C6)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН;
группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гете-роциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена
(^-С^алкильной группой; или (C1-C6)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5,
причем каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C1-C^^M^^IO группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-C6)алкильную группу,
при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C1-C6)алкильной группы;
R7 представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Cl-C6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
n равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу. Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I")
(I")
в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C1-C^^M^^IO группу или Ra и Rp вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-5-членный карбоцикл;
R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Q-СОалкил, (C1-C^^TOKOT, (C3-C7)циклоалкил и арил, причем указанные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (Q-С^алкила, (Q-Q^TOKOT, (Q-Q^KOTro, (C1-C6)алкиламино, арилокси, арил(^-С^алкокси, циано, галоген(C1-C6)алкила, карбоксила и карбокси(C1-C6)алкила;
R'1 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкоксигруппу;
R2 выбирают из
атома водорода, атома галогена или (C^Q^^um, (C3-C7)циклоалкила или (C1-C6)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы,
при этом каждая указанная гетероциклоалкильная группа, группа гетероциклоалкил-СН2- и гете-роарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (Q-Q^Kura, (C3-C7)циклоалкила, (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкила, кар-бокси(C1-C6)алкила, NR4R5 и OR4,
причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН;
группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гете-роциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (C1-C6)алкильной группой; или (C1-C6)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5,
при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C1-C^^M^^IO группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-C6)алкильную группу,
при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C1-C6)алкильной группы;
R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C1-C6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
n равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу.
В настоящее изобретение также входят предшественники (пролекарства) соединений формулы (I).
Соединения формулы (I), (I') или (I") могут включать один или несколько асимметричных атомов углерода. Поэтому они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Такие энан-тиомеры и диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть изобретения.
Соединения формулы (I), (I') или (I") могут существовать в форме оснований или солей присоединения кислот. Такие соли присоединения образуют часть изобретения.
Соединения формулы (I), (I') или (I") могут существовать в форме фармацевтически приемлемых солей, но соли других кислот, которые используются, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), (I') или (I"), также образуют часть изобретения.
В контексте настоящего изобретения используемые термины имеют значения, указанные далее.
Выражение "Ct-Cz, где t и z могут принимать значения от 1 до 7" обозначает углеродную цепь, которая может иметь от t до z атомов углерода, например C1-C3 обозначает углеродную цепь, которая может иметь от 1 до 3 атомов углерода.
Термин "атом галогена" обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Термин "алкильная группа" обозначает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную алифатическую группу, включающую, если не указано иное, от 1 до 12 атомов углерода. В качестве примеров можно упомянуть метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную, бутильную, изобу-тильную, трет-бутильную или пентильную группы.
Термин "циклоалкильная группа" обозначает циклическую группу на основе атомов углерода, включающую, если не указано иное, от 3 до 6 атомов углерода. В качестве примеров можно упомянуть циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную и т.д. группы.
Термин "галогеналкильная группа" обозначает алкильную группу, определенную выше, в которой один или более атомов водорода заменены атомами галогена. В качестве примеров можно упомянуть фторалкилы, в частности CF3 или CHF2.
Термин "алкоксигруппа" обозначает радикал -О-алкил, где алкильная группа является группой, определенной ранее. В качестве примеров можно упомянуть -О-(C1-C4)алкильные группы, и в частности, -О-метильную группу, -О-этильную группу, -O-пропильную группу, -O-изопропильную группу и -O-Q-алкильную группу, -О-бутильную группу, -О-изобутильную или -O-трет-бутильную группу.
Термин "арильная группа" обозначает циклическую ароматическую группу, включающую от 6 до 10 атомов углерода. В качестве примеров арильных групп можно упомянуть фенильную или нафтильные группы.
Термин "гетероарильная группа" обозначает 5-10-членную ароматическую моноциклическую или бициклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из O, S или N. В качестве примеров можно упомянуть группы имидазолил, тиазолил, оксазолил, фуранил, тиофенил, пиразолил, окса-диазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, бензофуранил, бен-зотиофенил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, изобензотиазолил, бензотриазо-лил, хинолинил и изохинолинил;
в качестве гетероарила, включающего 5-6 атомов, в том числе 1-4 атома азота, можно упомянуть, в частности, следующие характерные группы: пирролил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тет-разолил и 1,2,3-триазинил.
Также можно назвать такие, как гетероарил, тиофенил, оксазолил, фуразанил, 1,2,4-тиадиазолил, нафтиридинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо[2,1-Ь]тиазолил, циннолинил, бензофуразанил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиофенил, тиенопиридил, тиенопиримидинил, пир-ролопиридил, имидазопиридил, бензазаиндол, 1,2,4-триазинил, индолизинил, изоксазолил, изохиноли-нил, изотиазолил, пуринил, хиназолинил, хинолинил, изохинолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, изотиа-золил, карбазолил, а также соответствующие группы, полученные при их конденсации или при конденсации с фенильным ядром.
Термин "гетероциклоалкил" обозначает 4-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или бициклическую группу, включающую от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S или N; гетероциклоалкильная группа может присоединяться к остальной части молекулы через атом углерода или через гетероатом; термин "бициклическая гетероциклоалкильная группа" включает конденсированные бициклы и циклы типа спиро.
В качестве насыщенного гетероциклоалкила, включающего от 5 до 6 атомов, можно назвать оксе-танил, тетрагидрофуранил, диоксоланил, пирролидинил, азепинил, оксазепинил, пиразолидинил, имида-золидинил, тетрагидротиофенил, дитиоланил, тиазолидинил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, диоксанил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидротиопиранил, дитианил, тиоморфолинил или изоксазолидинил.
Из гетероциклоалкилов также можно назвать, в качестве примеров, бициклические группы, такие как (8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил, октагидроиндозилинил, диазепанильную, дигид
роимидазопиразинильную и диазабициклогептанильную группы, или диазаспироциклы, такие как 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ил или 1-этил-1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ил.
Когда гетероциклоалкил является замещенным, замещение(я) может (могут) находиться у одного (или более) атома(ов) углерода и/или гетероатома(ов). Когда гетероциклоалкил включает несколько заместителей, они могут находиться у одного и того же атома или различных атомов.
Указанные выше радикалы "алкил", "циклоалкил", "арил", "гетероарил" и "гетероциклоалкил" могут быть замещены одним или более заместителями. В числе заместителей можно назвать следующие группы: амино, гидроксил, тиол, оксо, галоген, алкил, алкокси, алкилтио, алкиламино, арилокси, арилал-кокси, циано, трифторметил, карбокси или карбоксиалкил.
Термин "алкилтио" обозначает -S-алкильную группу, причем алкильная группа имеет определение, указанное выше.
Термин "алкиламино" обозначает -NH-алкильную группу, причем алкильная группа имеет определение, указанное выше.
Термин "арилокси" обозначает -О-арильную группу, причем арильная группа имеет определение, указанное выше.
Термин "арилалкокси" обозначает арилалкоксигруппу, причем арильная группа и алкоксигруппа имеют определения, указанные выше.
Термин "карбоксиалкил" обозначает НООС-алкильную группу, причем алкильная группа имеет определение, указанное выше. В качестве примеров карбоксиалкильных групп можно назвать, в частности, карбоксиметил или карбоксиэтил.
Термин "карбоксил" обозначает группу СООН.
Термин "оксо" обозначает "=O".
Когда алкильный радикал замещен арильной группой, используют термин "арилалкильный" или "аралкильный" радикал. "Арилалкильные" или "аралкильные" радикалы представляют собой арилалкил-радикалы, причем арильная и алкильная группы имеют определения, указанные выше. Из числа арилал-кильных радикалов можно назвать, в частности, бензильный или фенэтильный радикалы.
Подгруппа 1 определяется соединениями формулы (I), в которых R6 представляет собой -CONH2 или группу -С^а)^р)(ОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C1-C6)алкильную группу.
Подгруппа 2 определяется соединениями формулы (I), в которых R6 представляет собой -CONH2, -CH2OH или С(СН3)2ОН.
Подгруппа 3 определяется соединениями формулы (I), в которых R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; причем R1, R'1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы (I).
причем R1, R'1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы (I).
Подгруппа 5 определяется соединениями формулы (I), в которых R представляет собой группу (А), (Е) или (F)
причем R1, R'1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы (I).
Подгруппа 6 определяется соединениями формулы (I), в которых R представляет собой группу (А)
Подгруппа 4 определяется соединениями формулы (I), в которых R выбирают из следующих групп:
причем R1, R'1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы (I).
Подгруппа 7 определяется соединениями формулы (I), в которых R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Q-Q^KUI, такой как метил или изопропил, (Q-Q^TOKOT, такой как метокси или изопропилокси, (C3-C7)циклоалкил, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил.
Подгруппа 8 определяется соединениями формулы (I), в которых R1 представляет собой изопропи-локсигруппу.
Подгруппа 9 определяется соединениями формулы (I), в которых R'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу.
Подгруппа 10 определяется соединениями формулы (I), в которых R'1 представляет собой атом водорода.
Подгруппа 11 определяется соединениями формулы (I), в которых R2 выбирают из
атома водорода или атома хлора или метильной, циклопропильной или метоксигруппы;
пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4-диазепан-1-ила, диазабициклогептанила, (8Ж)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила, дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пи-разолила, имидазолила, триазолила или пиридинильной группы, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C1-C6)алкила, (C3-C7)циклоалкила, (Q-Q^TOKOT, гетероциклоалкила, карбокси(C1-C6)алкила, NR4R5 и OR4,
причем указанная (C1-C6)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН,
каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C1-C6)алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирроли-динил;
группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; пипе-ридинильную группу или тетрагидропиранильную группу, при этом каждая из указанных пипериди-нильной или тетрагидропиранильной групп независимо необязательно замещена (C^C^^K^^m группой, такой как метил; или метильную или этильную группу, причем указанная группа необязательно замещена группой NR4R5,
при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C^^M^^IO группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксета-нил, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (C1-C6)алкильную группу, такую как метил;
и когда R соответствует формуле (А), R2 и R3 могут вместе образовывать азепинильный или окса-зепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинил или оксазепи-нил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C^C^^K^^m группы, такой как метил.
Подгруппа 12 определяется соединениями формулы (I), в которых
R2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетра-гидропиранил, 1,4-диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8Ж)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил, дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СН2-, пиразолил, имидазолил, триазолил или пиридинильную группу,
причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из (C1-C6)алкила, такого как метил, этил или изопропил, (C3-C7)циклоалкила, такого как циклопропил, (Q-C^^TOKOT, такого как метокси, гетероциклоалкила, такого как оксетанил или пирролидинил, кар-бокси(C1-C6)алкила, такого как С^^СН^, NR4R5 и ОН,
причем указанная алкильная группа необязательно замещена (C1-C6)алкоксигруппой, такой как ме-токси, или ОН,
причем R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C^^M^^IO группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксета-нил, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (C1-C6)алкильную груп
пу, такую как метил.
Подгруппа 13 определяется соединениями формулы (I), в которых
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из (C1-C6)алкила, (C3-C7)циклоалкила, (Q-Q^TOKOT, гетероциклоалкила, карбокси(C1-C6)алкила, NR4R5 и OR4,
причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C1-C6)алкоксигруппой, гетероциклоалкилом, NH2 или группой OH,
причем R4 и R5 имеют значения, указанные для формулы (I);
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (C1-C6)алкильную группу, такую как метил.
Подгруппа 14 определяется соединениями формулы (I), в которых
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН, оксетанила, пирролидинила, С(О)O(СН3)3, NR4R5 и группы OR4,
причем указанные метильная, этильная и изопропильная группы необязательно замещены (C1-C6)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН,
причем R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C^^M^^IO группу, такую как метил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
R3 представляет собой атом водорода или атом фтора или метил.
Подгруппа 15 определяется соединениями формулы (I), в которых
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из метильной, этильной или изопропильной группы;
R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил.
Подгруппа 16 определяется соединениями формулы (I), в которых
R2 представляет собой группу, выбранную из следующих групп:
R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил. Подгруппа 17 определяется соединениями формулы (I), в которых
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C1-C6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой OH;
n равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу. Подгруппа 18 определяется соединениями формулы (I), в которых
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы,
причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными неза
висимо из циано, галогена, такого как хлор или фтор, (C1-C6)алкила, такого как метил, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой (C1-C6)алкильную группу, такую как метил или этил;
n равен 1;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу, такую как CF3 или CHF2. Подгруппа 19 определяется соединениями формулы (I), в которых R, R6 и R7 имеют значения, установленные выше в одной из подгрупп 1-18.
Подгруппа 20 определяется соединениями формулы (I), в которых
R6 представляет собой -CONH2 или группу -С^а)^р)(ОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C1-C6)алкильную группу;
R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Q-С^алкил, такой как метил или изопропил, (C1-C6)алкокси, такой как метокси или изопропилокси, (C3-C7)циклоалкил, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил;
R'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу;
R2 выбирают из
атома водорода или хлора или метильной, циклопропильной или метоксигруппы;
пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4-диазепан-1-ила, диазабициклогептанила, (8Ж)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила, дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пи-разолила, имидазолила, триазолила или пиридинильной группы, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными независимо из (C1-C6)алкила, (C3-C7)циклоалкила, (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C1-C6)алкила, NR4R5 и OR4,
причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН;
группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода; пипери-динильную или тетрагидропиранильную группу, причем указанная группа необязательно замещена (C1 -^алк^ной группой, такой как метил; или метильную или этильную группу, причем указанная группа необязательно замещена группой NR4R5,
причем R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C^^M^^IO группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксета-нил, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (C1-C6)алкильную группу, такую как метил,
при этом, когда R соответствует формуле (А), R2 и R3 могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинильный или оксазепинильный цикл необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксогруппы и (C1 -^алк^ной группы;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C1-C6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
n равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу. Подгруппа 21 определяется соединениями формулы (I), в которых
R6 представляет собой -CONH2 или группу -С^а)^р)(ОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C1-C6)алкильную группу; R выбирают из следующих групп:
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Q-С^алкил, такой как метил или изопропил, (C1-C6)алкокси, такой как метокси или изопропилокси, (C3-C7)циклоалкил, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил;
R'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу;
R2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетра-гидропиранил, 1,4-диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8Ж)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил, дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СН2-, пиразолил, имидазолил, триазолил или пиридинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C1-C6)алкила, такого как метил, этил или изопропил, (C3-C7)циклоалкила, такого как циклопропил, (Q-C^^TOKOT, такого как метокси, гетероциклоалкила, такого как оксетанил или пирролидинил, карбокси(C1-C6)алкила, такого как ^ОЭДСН^, NR4R5 и OH,
причем указанная (Q-Q^raurwrn группа необязательно замещена (C1-C6)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН,
при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (C1-C6)алкильную группу, такую как метил;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C1-C6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
n равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу. Подгруппа 22 определяется соединениями формулы (I), в которых
R6 представляет собой -CONH2 или группу -С^^^ХОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C1-C6)алкильную группу; R представляет собой группу (А), (Е) или (F)
R1 представляет собой изопропилоксигруппу; R'1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН, оксетанила, пирролидинила, ^О^^Н^, NR4R5 и группы OR4,
причем указанные метильная, этильная и изопропильная группа необязательно замещены (C1-C6)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН,
при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C6)алкильную группу, такую как метил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил;
R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную
или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, такого как хлор или фтор, (Q-е6)алкила, такого как метил, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4 и OR8,
при этом R'4 представляет собой (Cl-C6)алкильную группу, такую как метил или этил;
n равен 1;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу, такую как CF3 или CHF2. Подгруппа 23 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R представляет собой фенильную, пиридильную или пиразолильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; причем R1, R'1, R2 и R3 имеют значения, указанные при определении формулы (I'). Подгруппа 24 определяется соединениями формулы (I'), в которых R выбирают из следующих групп:
причем R1, R'1, R2 и R3 имеют значения, указанные при определении формулы (I').
Подгруппа 27 определяется соединениями формулы (I'), в которых R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Q-Q^raui, такой как метил или изопропил, (^-Q^ra^m, такой как метокси или изопропилокси, (C3-C7)циклоалкил, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил.
Подгруппа 28 определяется соединениями формулы (I'), в которых R1 представляет собой изопро-пилоксигруппу.
Подгруппа 29 определяется соединениями формулы (I'), в которых R'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу.
Подгруппа 30 определяется соединениями формулы (I'), в которых R'1 представляет собой атом водорода.
Подгруппа 31 определяется соединениями формулы (I'), в которых R2 выбирают из
атома водорода или метильной, циклопропильной или метоксигруппы;
пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4-диазепан-1-ила, диазабициклогептанила, (8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила, дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пи-разолила, имидазолила, триазолила или пиридинильной группы, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из (C1-C6)алкила, (C3-C7)циклоалкила, (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C1-C6)алкила, NR4R5 и OR4,
причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН;
группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; пипе-ридинильную или тетрагидропиранильную группу, причем указанная группа необязательно замещена (C1-C6)алкильной группой, такой как метил; или метильную или этильную группу, причем указанная группа необязательно замещена группой NR4R5,
причем R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C^^M^^IO группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (C1-C6)алкильную группу, такую как метил;
и когда R соответствует формуле (А), R2 и R3 могут вместе образовывать азепинильный или окса-зепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинильный или ок-сазепинильный цикл необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксогруппы и (C1-C6)алкильной группы, такой как метил.
Подгруппа 32 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетра-гидропиранил, 1,4-диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил, дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СН2-, пиразолил, имидазолил, триазолил или пиридинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из (C1-C6)алкила, такого как метил, этил или изопропил, (C3-C7)циклоалкила, такого как циклопропил, (C1 -C6)алкокси, такого как метокси, гетероциклоалкила, такого как оксетанил или пирролидинил, карбокси(C1-C6)алкила, такого как ^О^СН^, NR4R5 и OH,
причем указанная алкильная группа необязательно замещена (C1-C6)алкоксигруппой, такой как ме-токси, или ОН;
причем R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C^^M^^IO группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (C1-C6)алкильную группу, такую как метил.
Подгруппа 33 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из (C1-С^алкила, (C3-C7)циклоалкила, (Q-С^алкокси, гетероциклоалкила, карбокси^-С^алкила, NR4R5 и
OR4,
причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой OH;
причем R4 и R5 имеют значения, указанные для формулы (I);
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (C1-C6)алкильную группу, такую как метил.
Подгруппа 34 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН, оксетанила, пирролидинила, C(0)O(Qr[3)3, NR4R5 и группы OR4,
причем указанная алкильная группа необязательно замещена (C1-C6)алкоксигруппой, такой как ме-токси, или ОН;
причем R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C^^M^^IO группу, такую как метил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил; R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил. Подгруппа 35 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем указанные пипе-ридинильная или пиперазинильная группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из метильной, этильной и изопропильной группы;
R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил.
Подгруппа 36 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R2 представляет собой группу, выбранную из следующих групп:
К> К> к$
кз ьсГ к?
R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил. Подгруппа 37 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C1-C6)алкила, OR'4, СН20Н, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой OH;
n равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу. Подгруппа 38 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы,
причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, такого как хлор или фтор, (C^Q^^um, такого как метил,
OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой (C1-C6)алкильную группу, такую как метил или этил; n равен 1;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу, такую как CF3 или CHF2. Подгруппа 39 определяется соединениями формулы (I'), в которых R и R7 имеют значения, указанные выше в одной из подгрупп 23-38.
Подгруппа 40 определяется соединениями формулы (I'), в которых
R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Q-Оалкил, такой как метил или изопропил, (C1-C6)алкокси, такой как метокси или изопропилокси, (C3-C7^muK^Kffii, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил;
R'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу;
R2 выбирают из
атома водорода или метильной, циклопропильной или метоксигруппы;
пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4-диазепан-1-ила, диазабициклогептанила, (8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила, дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пи-разолила, имидазолила, триазолила или пиридинильной группы, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C1-C6)алкила, (C^C^muK^Kmra, (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C1-C6)алкила, NR4R5 и OR4,
причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН;
группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; пипе-ридинильную или тетрагидропиранильную группу, причем указанная группа необязательно замещена
(C^C^^K^^m группой, такой как метил; или метильную или этильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5,
R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C6)алкильную группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирроли-динил;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (C1-C6)алкильную группу, такую как метил;
и когда R соответствует формуле (А), R2 и R3 могут вместе образовывать азепинильный или окса-зепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксогруппы и (C1-C^^K^^m группы, такой как метил;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C1-C6)алкила, OR'4, СН20Н, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
n равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу. Подгруппа 41 определяется соединениями формулы (I'), в которых R выбирают из следующих групп:
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (Q-С^алкил, такой как метил или изопропил, (C1-C6)алкокси, такой как метокси или изопропилокси, (C3-C7^muK^Kffii, такой как циклобутил, и арил, такой как фенил;
R'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу;
R2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетра-гидропиранил, 1,4-диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил, дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СН2-, пиразолил, имидазолил, триазолил или пиридинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C1-C6)алкила, такого как метил, этил или изопропил, (C3-C7)циклоалкила, такого как циклопропил, (C1-C6)алкокси, такого как метокси, гетероциклоалкила, такого как оксетанил или пирролидинил, карбокси(C1-C6)алкила, такого как ^О^СН^, NR4R5 и ОН;
причем указанная алкильная группа необязательно замещена (C1-C6)алкоксигруппой, такой как ме-токси, или ОН,
причем R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C^^M^^IO группу, такую как метил или этил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксета-нил, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл, такой как пирролидинил;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, такого как фтор, или (C1-C6)алкильную группу, такую как метил;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C1-C6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или
R1 представляет собой изопропилоксигруппу; R'1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН, оксетанила, пирролидинила, С^^^Н^, NR4R5 и группы OR4,
причем указанная алкильная группа необязательно замещена (C1-C6)алкоксигруппой, такой как ме-токси, или ОН,
причем R4 и R5 представляют собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C^^M^^IO группу, такую как метил, или гетероциклоалкильную группу, такую как оксетанил; R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, такого как хлор или фтор, (C1-едалкила, такого как метил, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой (C1-C6)алкильную группу, такую как метил или этил;
n равен 1;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу, такую как CF3 или CHF2.
Подгруппа 43 определяется соединениями формулы (I"), в которых R представляет собой фениль-ную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; причем R1, R'1, R2 и R3 имеют значения, указанные при определении формулы (I").
Подгруппа 44 определяется соединениями формулы (I"), в которых
причем R1, R'1, R2 и R3 имеют значения, указанные при определении формулы (I"). Подгруппа 45 определяется соединениями формулы (I"), в которых R представляет собой группу А
R выбирают из следующих групп:
причем R1, R'1, R2 и R3 имеют значения, указанные при определении формулы (I").
Подгруппа 46 определяется соединениями формулы (I"), в которых R1 выбирают из следующих групп: (C^C^mm!, такой как изопропил, и (C1-C6)алкокси, такой как метокси или изопропилокси.
Подгруппа 47 определяется соединениями формулы (I"), в которых R1 представляет собой изопро-пилоксигруппу.
Подгруппа 48 определяется соединениями формулы (I"), в которых R'1 представляет собой атом водорода.
Подгруппа 49 определяется соединениями формулы (I"), в которых R2 выбирают из
атома водорода или хлора или метильной группы;
пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила
или пиразолильной группы;
причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одной (C1-C6)алкильной группой; R3 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную группу, такую как метил. Подгруппа 50 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R2 выбирают из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила или пиразолильной группы,
причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одной (C1-C6)алкильной группой, такой как метил;
R3 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную группу, такую как метил. Подгруппа 51 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одной (C1-C6)алкильной группой, такой как метил; R3 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную группу, такую как метил. Подгруппа 52 определяется соединениями формулы (I"), в которых R2 представляет собой группу, выбранную из следующих групп:
R3 представляет собой атом водорода или метил.
Подгруппа 53 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R7 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C1-C6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
n равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу. Подгруппа 54 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R7 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из галогена, такого как фтор, (C1-C6)алкила, такого как метил, OR'4 и OR8,
при этом R'4 представляет собой (C1-C6)алкильную группу, такую как метил или этил;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу, такую как CF3.
Подгруппа 55 определяется соединениями формулы (I"), в которых R и R7 имеют значения, установленные выше в одной из подгрупп 43-54.
Подгруппа 56 определяется соединениями формулы (I"), в которых
R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3;
R1 выбирают из следующих групп: (Q-СОалкил, такой как изопропил, (C1-C6)алкокси, такой как метокси или изопропилокси;
R'1 представляет собой атом водорода; R2 выбирают из
атома водорода или хлора или метильной группы;
пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила или пиразолильной группы,
причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одной (C1-C6)алкильной группой;
R3 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную группу, такую как метил;
R7 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (Cl-C6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (С^С^алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой OH;
n равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу. Подгруппа 57 определяется соединениями формулы (I"), в которых R выбирают из следующих групп:
R1 выбирают из следующих групп: (С1-С6)алкил, такой как изопропил, и (С1-С6)алкокси, такой как метокси или изопропилокси;
R'1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой заместитель, выбранный из пирролидинильной, пиперидинильной, пипера-зинильной, тетрагидропиранильной, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ильной или пиразолильной группы,
причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одной (С1-С6)алкильной группой, такой как метил;
R3 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу, такую как метил;
R7 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
n равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу. Подгруппа 58 определяется соединениями формулы (I"), в которых R представляет собой группу (А)
R1 представляет собой изопропилоксигруппу; R'1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены по меньшей мере одной (С1-С6)алкильной группой, такой как метил;
R3 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу, такую как метил;
R7 представляет собой фенильную или пиридинильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из галогена, такого как фтор, (С1-С6)алкила, такого как метил, OR'4 и OR8,
при этом R'4 представляет собой (С1-С6)алкильную группу, такую как метил или этил;
R8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу, такую как CF3.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям, указанным далее:
2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({2-метил-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]феыил}амиыо)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(3-хлорфенил)-2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил) пиперидин-1 -ил ] фенил} амино) тиено [ 3, 2-d ] пиримидин-6-карбоксамид;
7-(4-хлорфенил)-2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-(тиофен-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-(тиофен-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-З-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2 (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3, 2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фторфенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2 илокси)фенил]амино}тиено[3, 2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[2-метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(3-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
2-{[2-метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-З-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)тиено[3,2d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-этоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан' 2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(3-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(пиридин-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
7-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7- ( 3-цианофенил)-2-{ [4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3, 2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
2-({4-[(IS,4S)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-фенилтиено[3, 2-d]пиримидин-6
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1,2,3,б-тетрагидропиридин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[3-(метилсульфинил)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-цианофенил)-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-{метил-[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
7-(2-метоксифенил)-2-{[б-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксифенил)-2-{[6-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(метилсульфинил)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([4-(метил[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-фтор-З-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-этилпиперидин-З-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-фторфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-([4-(5-метокси-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-метилпропан-2-ил-4-[5-{[6-карбамоил-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]амино}-1-(пропан-2-ил) 1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат;
7-(2-метоксифенил)-2-([2(пропан-2-илокси)-4-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-([4-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-
2-{ [4- (2-этилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([4-(пиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7- (4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2 (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4- (3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([2-(пропан-2-илокси)-4-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2- ({4-[(8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-[[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил) 1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2- ({4-[ (3R)-1-этилпиперидин-З-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2- ({4-[ (3S)-1-этилпиперидин-З-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(тиофен-3-ил)тиено[3, 2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([2-(пропан-2-илокси)-4-[(2R,4S)-2-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3, 2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2R,4R)-2
(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-хлорфенил)-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[(8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(3-хлорфенил)-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метилфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2,5-диметоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-[2-(дифторметокси)фенил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б карбоксамид;
2-({4-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(З-метоксипиридин-4-ил)-2
(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([б-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1,2,2,б,б-пентаметилпиперидин-4
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[(2S,4S)-2-этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2- (пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3, 2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[(2S,4R)-2-этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2- (пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-([5-метил-4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(б-метоксипиридин-2-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2 (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7- (2-хлорфенил)-2-({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[6-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-
(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-([4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2
илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2 - ({4 - [ 3- (диэтиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3, 2d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{ [4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3, 2d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метилпиридин-З-ил)тиено[3, 2d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(фуран-2-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-[5-(аминометил)фуран-2-ил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-
1- ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиррол-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метиоксипиридин-З-ил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид;
7- (2-этоксипиридин-З-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-
2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-
7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-
(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазиН' 1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин 4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3, 2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-
1- ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3, 2d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[3-(2-метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан'
2- илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-{(3R)-3-[метил(оксетан-3-ил)амино]пиперидин-4-ил}-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метилфуран-З-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-
(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(6-метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин 4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан' 2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3, 2
d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({3-[1-(оксетан-3-ил)пирперидин-4-ил]-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил}амино)-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-З-ил)-2-[[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-З-ил)-2-([4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-З-ил)-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[3- (1-этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5 ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-({4-[(3R,4S)-3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-([4-[(8S,8aS)-октагидроиндолизин-8-ил]-2-(пропан-2-
илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-({4-[(8R,8aS)-октагидроиндолизин-8-ил]-2-(пропан-2-
илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-[[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пр опан-2-ило кси)ф енил]амино}THeHo[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-
2-{[5-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-ыетоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-([5-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-[(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[З-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-фторфенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-3-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-([З-циклопропил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н
1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
2-{[4-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-[(3-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(5,б-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил) тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б карбоксамид;
2-{[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)амино]тиено[3, 2-d]пиримидин-б карбоксамид;
2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(оксопиридин-2-ил)тиено[3, 2-d]пиримидин' б-карбоксамид;
2-{[4-(1-этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-б карбоксамид;
7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-([5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[4-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-([5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-З-ил)-2-{[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-((4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2 (пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метокси-б-метилпиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-б-(пропан-2-илокси) 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[1-метил-2-оксо-б-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([2-(пропан-2-илокси)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(З-метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин 1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-([4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2 (пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[1-циклобутил-З-(1-этилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-(4-фтор-2-метоксифенил)тиено[3, 2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-({4-[(4-метилпиперазин-1-
ил)метил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(1-метилпирролидин-З-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-
(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-З-ил)-2-{ [1- (пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3, 2d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[З-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-[(5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3, 2d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-
(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3, 2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
2-{ [4-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси) ¦
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3, 2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-([1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-([4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) 2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид ;
[7-(2-метоксифенил)-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-([4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;
[7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-([4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7- (5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин 1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
[7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-([4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2 (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил] метанол;
[7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7- (5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-метокси-б-метилпиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(2-метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3
(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;
[7-(2-этоксипиридин-З-ил)-2-([5-метил-4-(4-метилпиперазин-
1- ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил] метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-([5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил) -
2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
[7-(2-метокси-б-метилпиридин-З-ил)-2-{[4-(1-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[2-{ [4-хлор-2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
(2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил)метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[З-метил-1-(пропан-Зил) -1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
(2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил)метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-([1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил]метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-([З-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-ил]метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-([4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил] метанол;
(2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол;
[7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-([4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3, 2-d]пиримидин-бил] метанол ;
[7-(2-метоксифенил)-2-([4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-ило кси)ф енил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б
ил]метанол;
[2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(6-метилпиридин-З-ил)тиено[3,2d]пиримидин-6-ил]ме т анол;
[7-(2-метоксипиридин-З-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил] метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпирролидин-З-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил] метанол;
2- (2-{ [2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-ил)пропан-2-ол;
2- [2-{ [2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол и
2-[7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-бил] пропан-2-ол; и их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), определенной выше, отличающемуся тем, что тиенопиримидин формулы (II)
в которой R7 имеет значения, указанные выше в определении формулы (I); n равен 1 или 2;
R16 представляет собой (С1-С6)алкоксигруппу,
вводят во взаимодействие
а) с соединением формулы (П1Ь)
в которой R имеет значения, указанные выше в определении формулы (I); b) затем за стадией а) следует
или стадия обработки полученной смеси водным раствором аммиака, например, в растворителе, таком как метанол, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых R6 представляет собой -CONH2,
или стадия восстановления полученной смеси восстановителем, таким как DIBALH, в растворителе, таком как толуол или ТГФ, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых R6 представляет собой группу -C(Ra)(Rp)(OH), где Ra и Rp представляют собой атомы водорода,
или стадия обработки полученной смеси избытком металлоорганического производного (например, RaMgX или RpLi) в растворителе, таком как ТГФ, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых R6 представляет собой группу -C(Ra)(Rp)(OH), где Ra и Rp идентичны и представляют собой (С1-С6)алкильную группу.
Согласно одному определенному воплощению стадии а), взаимодействие между соединениями (II) и (IIIb) выполняют в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе.
Продукты формулы (II) можно получить согласно схемам 1 и 2, приведенным в данном описании далее.
L1=удаляемая группа, такая как OSO2CF3 или OTs.
Коммерческую 5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоновую кислоту (1) превращают в сложный эфир (2) взаимодействием с метанолом в присутствии кислоты как катализатора. Обработка эфира (2) метилсульфанилацетатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия, в полярном растворителе, таком как ДМФА или ТГФ, дает производное (V). Производное (V) также можно выделить в форме соли. Наконец, гидроксильную группу можно превратить в удаляемую группу взаимодействием с сульфоновым ангидридом или сульфоновым хлорангидридом в присутствии основания, такого как пиридин, карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия, в полярном растворителе, таком как ДМФА или ТГФ.
Схема 2
Катализируемая металлом реакция сочетания по Судзуки соединения (VI) позволяет ввести (гетероарильную группу R7 в положение 7. Реакция может предшествовать или следовать за реакцией окисления серы окислителем, таким как 3-хлорпербензойная кислота, водный пероксид водорода, тетрагид-рат пербората натрия или бромат натрия, для того чтобы получить производные II (n=1, 2).
С другой стороны, согласно схеме 3 можно получить продукты формулы (VII), где R16 представляет собой метоксигруппу.
Схема 3
n-yci
n"yci
(IX)
R16
¦'Y
(X)
(VII) R16 = 0CH3
Нагревание 5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоновой кислоты (1) в присутствии альдегида в аполярном растворителе, таком как толуол, дает бензиловый спирт (IX) (J. Heterocyclic Chem., 2003, 40, 219). Окисление спирта диоксидом марганца или по реакции по Сверну дает кетон (X). Обра
ботка кетона (X) метилсульфанилацетатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия или карбонат цезия, в полярном растворителе, таком как ДМФА или ТГФ, при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипячения с обратным холодильником дает производное (VII).
С другой стороны, продукты формулы (I') можно получить согласно схеме 4.
Схема 4
п = 1,2
Обработка производных (VII), в которых R16 представляет собой метоксигруппу, водным раствором аммиака в растворителе, таком как метанол, этанол или вода, дает карбоксамидные производные (XI). Затем, для того чтобы получить производные (XII) с n=1 или 2, окисляют серу с помощью окислителя, такого как 3-хлорпербензойная кислота, водный пероксид водорода, тетрагидрат пербората натрия, монопероксифталат марганца или бромат натрия. Наконец, взаимодействие соединения формулы (IIIb) с тиенопиримидином (XII) в присутствии органического основания, такого как DBU или ВТТР, или неорганического основания, такого как гидрид натрия, карбонат цезия или карбонат калия, в полярном апро-тонном растворителе, таком как ДМФА, DMA, ДМСО или ТГФ, дает соединения (I').
С другой стороны, продукты формулы (I") можно получить согласно схеме 5.
Схема 5
Взаимодействие производных (VIIa), в которых R16 представляет собой метоксигруппу, с восстановителем, таким как DIBALH, в растворителе, таком как ТГФ или толуол, дает спиртовые производные (XIII), в которых группы Ra и Rp представляют собой атомы водорода.
Взаимодействие производных (VIIa), в которых R16 представляет собой метоксигруппу, с избытком металлоорганического производного (например, RaMgX или RaLi), в растворителе, таком как ТГФ, дает спиртовые производные (XIII), в которых группы Ra и Rp идентичны и представляют собой (С1-С6)алкильную группу.
Спиртовые производные (XIII), в которых группы Ra и Rp представляют собой алкильные группы, которые отличаются одна от другой, можно получить с помощью амида Вейнреба (VIIb), в котором R16 представляет собой N^QryQH (полученного после гидролиза эфира (VIIa) NaOH или LiOH и образования амида Вейнреба согласно способам, известным специалистам в данной области техники), путем добавления металлоорганических производных RaMgX или RaLi, с последующей обработкой полученного кетона другим производным RpMgX или RpLi.
Спиртовые производные (XIII), в которых одна из групп Ra и Rp представляет собой атом водорода, а другая алкильную группу, можно получить с помощью амида Вейнреба (VIIb), в котором R16 представляет собой N^GH^O^, путем добавления металлоорганического производного RMgX или RLi, с последующей обработкой полученного кетона восстановителем, таким как борогидрид натрия, в метано
ле или DIBALH, в растворителе, таком как ТГФ или толуол.
Спиртовые производные (XIII), в которых группы Ra и Rp вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-членный карбоцикл, можно получить взаимодействием с этилмагнийб-ромидом в присутствии изопропоксида титана IV в растворителе, таком как ТГФ или эфир (см., например, Tetrahedron, 2011, 67(33), 5979).
Спиртовые производные (XIII), в которых группы Ra и Rp вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-5-членный карбоцикл, можно получить взаимодействием с бимагниевы-ми реагентами, полученными из 1,3-дибромпропана или 1,4-дибромбутана, в растворителе, таком как ТГФ или эфир (см., например, European Journal of Organic Chemistry, 2004, 24, 4995).
Затем серу в соединениях (XIII) окисляют с помощью окислителя, такого как 3-хлорпербензойная кислота, водный пероксид водорода, монопероксифталат марганца, тетрагидрат пербората натрия или бромат натрия, для того чтобы получить производные (XIV) с n=1 или 2. Наконец, взаимодействие соединения (IIIb) с тиенопиримидином (XIV) в присутствии органического основания, такого как DBU или ВТТР, или неорганического основания, такого как гидрид натрия, карбонат цезия или карбонат калия, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, DMA, ДМСО или ТГФ, дает соединения (I").
Получение соединений формулы (IIIb) можно осуществлять согласно схеме 6.
Схема 6
нсо.н
(Ша)
Г* -HN-4 * R
(ШЬ)
Продукты формулы (IIIb) можно получить из соединений (IIIa) взаимодействием с муравьиной кислотой необязательно в присутствии уксусного ангидрида при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипячения с обратным холодильником. Большинство соединений (IIIa) получают согласно способам, известным специалистам в данной области техники.
Настоящее изобретение также относится к соединениям общих формул (II), (XII) и (XIV), а также их фармацевтически приемлемым солям. Такие соединения применимы в качестве синтетических промежуточных соединений для получения соединений общей формулы (I).
Приведенные в данном описании далее табл. А и В описывают соединения по изобретению, не являющихся, однако, ограничивающими.
(А)
ОСНэ
Ю"0
(А)
ОСНэ
(А)
ОСНэ
Ю-0
(А)
ОСН3
(А)
ОСНэ
-•Ь
(А)
изопропипокси
О F
(А)
иэопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
ОСНэ
(А)
иэопропилокси
(А)
ОСНэ
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
осн3
{A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
КУ-
(A)
изопропилокси
КУ-
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
<А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
<А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
ОМе
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
КУ-
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(В)
изопропилокси
j-|/ \
(В)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
(D)
изопропил
x°"b
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
НО"
(A)
изопропилокси
х°Ъ
(A)
изопропилокси
х°Ъ
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
х°Ъ
(D)
изопропил
НОн
(А)
изопропилокси
I о
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
| <^ \|Н
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(D)
изопропил
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
vfo
(А)
изопропилокси
(С)
изопропипокси
I-N\ /м-
(А)
изопропилокси
(А)
изопропипокси
s О-
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А]
изопропилокси
(А)
изопропилокси
СН3
(А)
изопропилокси
(А)
изопропипокси
кхш
(С)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
(A)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
(А)
изопропилокси
100
(А)
изопропилокси
I-N\ ^N-
СН3
101
(А)
изопропилокси
102
(А)
изопропилокси
103
(А)
изопропилокси
104
(А)
изопропилокси
СНз
105
(А)
изопропилокси
СН5
106
(А)
изопропилокси
107
(А)
изопропилокси
1-Н\ /М-
106
(А)
И301РОПИЛОКСИ
1-1 \ у1'1-
109
(А)
изопропилокси
110
(А)
изопропилокси
111
(А)
изопропилокси
КУ-
сн3
112
(А)
изопропилокси
КУ-
113
(А)
изопропилокси
114
(А)
изопропилокси
115
(А)
изопропилокси
116
(A)
изопропилокси
СНз
117
(A)
изопропилокси
СН3
118
(A)
изопропилокси
СНз
119
(D)
изопропилокси
К> 0
120
(A)
изопропилокси
СНз
121
(A)
изопропилокси
1-N\ yN-
122
(А)
изопропилокси
123
(D)
изопропил
ИСК
124
(А)
изопропилокси
гЪ-
125
(А)
изопропилокси
126
(А)
изопропилокси
127
(А)
изопропилокси
128
(А)
рЛ \ конденсирован ¦- v / с фенилом
12Э
(А)
изопропилокси
130
(А)
изопропилокси
131
(А)
изопропилокси
132
(А)
изопропилокси
133
(А)
изопропилокси
134
(D)
135
(А)
изопропилокси
136
(D)
изопропил
метил
137
(А)
изопропилокси
138
(А)
/ \ конденсирован
N ) с фенилом
139
(D)
изопропил
140
(D)
изопропил
циклопропил
141
(D)
изопропил
N '
142
(А)
/ \ конденсирован ^ \ с фенилом
143
(А)
изопропилокси
144
(А)
изопропилокси
145
(А)
изопропилокси
метокси
146
(D)
циклопропип
147
(А)
изопропилокси
148
(А)
изопропилокси
ней
149
(А)
изопропилокси
ней
150
(А)
изопропилокси
ней
151
(А)
изопропилокси
152
(А)
г1 JL конденсирован J^yS"^^. с фенилом
153
(А)
изопропилокси
| |/ \|
154
(А)
изопропилокси
кЗР
155
(А)
изопропилокси
|-г/ \j-
СНз
156
(А)
изопропилокси
157
(А)
изопропилокси
| г/ \l
СНз
158
(А)
изопропилокси
159
(А)
изопропилокси
N N N-
160
(А)
изопропилокси
| h/ \
161
(А)
JT JL конденсирован ^*~\ с фенилом
изопропилокси
162
(А)
/ \ конденсирован N у с фенилом
изопропилокси
163
(А|
изопропилокси
164
(Al
изопропилокси
165
(A)
изопропилокси
166
(A)
изопропилокси
hNCb0H
167
(A)
изопропилокси
hrO~
168
(D)
циклобутил
169
(A)
изопропилокси
170
(А)
изопропилокси
171
(Е)
изопропилокси
|-г/ \
172
(D)
изопропил
173
(D)
изопропил
СНз
174
(А)
SsN'^^4s^1~ конденсирован I \ с фенилом
175
(D)
изопропил
176
(Е)
изопропилокси
I-N\ /N-
177
(F)
изопропилокси
I-N\ ^N-
178
(А)
изопропилокси
179
(А)
изопропилокси
180
(А)
изопропилокси
~^^Y* ^\ конденсирован 1 \ с фенилом
181
(D)
изопропил
182
(А)
изопропилокси
J \ конденсирован
) с фенилом
183
(А)
изопропилокси
186
(А)
изопропилокси
187
(А)
изопропилокси
I-м\ ум-
188
(А)
изопропилокси
I-*\ /М-
189
(А)
изопропилокси
I-\ /N-
CH3
190
(А)
изопропилокси
I-N\ /м-
CH3
191
(А)
изопропилокси
I-1'/ \l-
CH3
192
изопропил
193
(A)
изопропилокси
\-N\ /м-
сн3
194
(A)
изопропилокси
I-N\ ^N-
СН3
195
(A)
изопропилокси
196
(A)
изопропилокси
197
(D)
изопропил
СН3
198
(D)
изопропил
СНЭ
199
(D)
изопропил
200
(D)
изопропил
к >
201
(D)
изопропил
СНз
202
(А)
изопропилокси
203
(А)
изопропилокси
соединений в примерах также относятся к номерам в таблице, приведенной в данном описании далее, которая иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений по изобретению.
Примеры
I - Материалы и методы.
Спектры :Н ЯМР при 250, 400 и 500 МГц получали на спектрометре Bruker Avance 250, Bruker Avance DRX-400 или Bruker Avance DRX-500 с химическими сдвигами (5 в м.д.) в диметилсульфоксиде-d6 (ДМСО-с16) как эталоне при 2,5 м.д. при температуре ~30°С (303 К).
Масс-спектры (МС) получают методами А-Е.
Метод А.
Прибор Waters UPLC-SQD; ионизация электронным распылением по положительному и/или отрицательному типу (ES+/-); условия хроматографии: колонка ВЕН С18 1,7 мкм - 2,1x50 мм; растворители: А - Н2О (0,1% муравьиной кислоты), В - CH3CN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки 50°С; скорость потока 1 мл/мин; градиент (2 мин): от 5 до 50% В за 0,8 мин: 1,2 мин: 100% В; 1,85 мин: 100% В; 1,95: 5% В; время удержанш^Тг (мин).
Метод В.
Прибор Waters UPLC-SQD; ионизация электронным распылением по положительному и/или отрицательному типу (ES+/-); условия хроматографии: колонка Acquity ВЕН С18 1,7 мкм - 2,1x50 мм; растворители: А - Н2О (0,1% муравьиной кислоты), В - CH3CN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки 50°С; скорость потока 0,8 мл/мин; градиент (2,5 мин): от 5 до 100% В за 1,8 мин; 2,4 мин: 100% В; 2,45 мин: от 100% В до 5% В за 0,05 мин; время удержания=Tr (мин).
Метод С.
Прибор Waters UPLC-XEVO/QTof; ионизация электронным распылением по положительному типу; условия хроматографии: колонка Acquity UPLC ВЕН С8 1,7 мкм - 2,1x100 мм; растворители: А - Н2О (0,1% муравьиной кислоты), В - CH3CN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки 55°С; скорость потока 0,55 мл/мин; градиент (11 мин): от 5 до 97% В за 8,3 мин; 8,6 мин: 100% В; 9 мин: 5% В; время удержания=Tr (мин).
Метод D.
Прибор ZQ; ионизация электронным распылением по положительному и/или отрицательному типу (ES+/-); условия хроматографии: колонка XBridge C18 2,5 мкм - 3x50 мм; растворители: А - H2O (0,1% муравьиной кислоты), В - CH3CN (0,1% муравьиной кислоты); температура колонки 70°С; скорость потока 0,9 мл/мин; градиент (7 мин): от 5 до 100% В за 5,3 мин; 5,5 мин: 100% В; 6,3 мин: 5% В; время удержани^^ (мин).
Метод Е.
Прибор Waters UPLC-TOF; ионизация электронным распылением по положительному типу; условия хроматографии: колонка Acquity UPLC ВЕН С8 1,7 мкм - 2,1x50 мм; растворители: А - Н2О (0,05% ТФК), В - CH3CN (0,035% ТФК); температура колонки 40°С; скорость потока 1,0 мл/мин; градиент (3 мин): ТО - 98% А; Т1,6 мин -Т2,1 мин: 100% В; Т2,5 мин - Т3 мин: 98%А.
Использовали микроволновую печь Biotage, InitiatorTM Eight, макс 400 Вт, устройство 2450 МГц, или СЕМ discover, макс. 300 Вт, устройство.
Используемый H-cube является устройством Thales-nanotechnology.
II - Получение соединений формул АЕ (II) и (XII).
Пример 1. Метил-2-(метилсульфанил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилат
4 3 К раствору 6,2 г 5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоновой кислоты 1 в 100 мл метанола и 100 мл дихлорметана добавляли по каплям 16,0 г хлор(триметил)силана. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и таким образом получали 6,3 г метил-5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4
карбоксилата 2 в форме коричневого масла.
К смеси 6,0 г метил-5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоксилата 2 и 3,0 г метилсульфа-нилацетата в 60 мл ДМФА постепенно добавляли 1,2 г гидрида натрия (60% в масле). После 15 мин при температуре окружающей среды смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч и затем охлаждали до температуры окружающей среды в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали, твердое вещество промывали этилацетатом, сушили в вакууме и таким образом получали 3,6 г 6-(метоксикарбонил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-1]пиримидин-7-олата натрия 3 в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 10,0 г 6-(метоксикарбонил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-1]пиримидин-7-олата натрия 3 в 400 мл безводного пиридина добавляли 30 г N-фенилбистрифторметансульфонимида. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь солюбилизировали в 400 мл дихлорметана и затем органическую фазу промывали три раза 250 мл воды. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на диоксиде кремния, осуществляя элюирование смесями 15-30% этилацетата в гептане, и таким образом получали 11,6 г метил-2-(метилсульфанил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилата 4 в форме беловатого порошка. Rf=0,39 (гептан/этилацетат 70/30).
Пример 2. Метил-2-(метилсульфонил)-7-{ [(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилат
К раствору 10,0 г метил-2-(метилсульфанил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилата 4 (пример 1) в 140 мл дихлорметана, охлажденному на ледяной бане, постепенно, по частям, добавляли 14,3 г 3-хлорпербензойной кислоты. Смесь перемешивали в течение 6 ч при охлаждении и затем оставляли на ночь при температуре окружающей среды. Затем смесь разбавляли 400 мл дихлорметана и обрабатывали 300 мл насыщенного раствора тиосульфата натрия. После перемешивания и выстаивания водную фазу экстрагировали 2x 100 мл дихлорметана. Органические фазы промывали 400 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и затем 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали в вакууме и таким образом получали 10,8 г метил-2-(метилсульфонил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилата 5 в форме белого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-16) 5 3,48 (с, 3Н), 4,02 (с, 3Н), 10,01 (с, 1Н).
Пример 3. Метил-2-(метилсульфонил)-7-фенилтиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилат.
Смесь 253 мг метил-2-(метилсульфонил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилата 5 (пример 2), 110 мг бензолбороновой кислоты, 392 мг карбоната цезия и 49 мг дихлорпалладий(11)-бис-(дифенилфосфино)ферроцена в 3,5 мл толуола нагревали при 90°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали и выливали в воду. Водную фазу экстрагировали три раза дихлорметаном. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 25 г диоксида кремния, выполняя элюирование дихлорметаном, и таким образом получали 145 мг метил-2-(метилсульфонил)-7-фенилтиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилата 6 в форме бежевого твердого вещества.
Пример 4. Метил-2-(метилсульфанил)-7-фенилтиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилат.
В атмосфере аргона к смеси 2,5 г метил-2-(метилсульфанил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]-окси}тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилата 4 (пример 1) и 0,785 г фенилбороновой кислоты добавляли безводный диоксан. После добавления 250 мг дихлорпалладия (dppf) и 4,09 г ВТРР смесь кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Смесь фильтровали через силикагель, выполняя элюирование этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, остаток растирали в смеси этилацетат/гептан и таким образом получали 1,6 г метил-2-(метилсульфанил)-7-фенилтиено[3,2-1]пирмидин-6-карбоксилата в форме беловатого преципитата.
Смесь 780 мг 2-(дифторметокси) бензальдегида и 300 мг 5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоновой кислоты 1 в 15 мл анизола нагревали при обучении микроволнами при 130°С в течение 45 мин и затем снова в течение 15 мин и снова при 140°С в течение 15 мин. Затем добавляли 160 мг 5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-карбоновой кислоты 1 и смесь снова нагревали при 130°С в течение 30 мин. Смесь концентрировали в вакууме и очищали на 40 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-10% этилацетата в гептане, и таким образом получали 268 мг [5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил][2-(дифторметокси)фенил]метанола 6 в форме бесцветного масла.
К раствору 75 мг оксалилхлорида в 2 мл дихлорметана, охлажденному при -78°С, в атмосфере аргона постепенно добавляли раствор 78 мг ДМСО в 0,5 мл дихлорметана. После 20 мин при -78°С добавляли раствор 308 мг [5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил][2-(дифторметокси)фенил]метанола 6 в 2 мл дихлорметана. После 1 ч 30 мин при -78°С постепенно добавляли 182 мг триэтиламина и смесь оставляли для возвращения к температуре окружающей среды на 30 мин. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали три раза дихлорметаном. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали в вакууме и таким образом получали 303 мг [5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил][2-(дифторметокси)фенил]метанона 7 в форме бледно-желтого масла.
Смесь 303 мг [5-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил][2-(дифторметокси)фенил]метанона 7, 107 мг метилсульфанилацетата, 253 мг карбоната калия и 5 мл ацетонитрила нагревали при облучении микроволнами в герметично закрытой пробирке при 60°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли 0,5н. соляной кислотой и дважды экстрагировали этилацетатом и один раз дихлорметаном. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали в вакууме и таким образом получали 343 мг метил-7-[2-(дифторметокси)фенил]-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилата 8 в форме бледно-желтого твердого вещества.
Пример 6. Окисление тиометальной группы
Пример 6.1. Метил-2-(метилсульфонил)-7-фенилтиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилат.
К раствору 1,6 г метил-2-(метилсульфанил)-7-фенилтиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилата (пример 4) в 25 мл дихлорметана, охлажденному на ледяной бане, постепенно добавляли 2,3 г 3-хлорпероксибензойной кислоты (75%). Смесь перемешивали при охлаждении в течение 2,5 ч и затем оставляли при температуре окружающей среды на ночь. Затем смесь разбавляли 80 мл дихлорметана и обрабатывали 60 мл насыщенного раствора тиосульфата натрия. После перемешивания и выстаивания водную фазу экстрагировали 60 мл дихлорметана. Органические фазы промывали 60 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и затем 60 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали в вакууме и таким образом получали сырой продукт реакции, который очищали на 200 г диоксида кремния, выполняя элюирование ди-хлорметаном, и таким образом получали 1,4 г метил-2-(метилсульфонил)-7-фенилтиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилата в форме белого твердого вещества.
Пример 6.2. Метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфинил)тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилат.
К смеси 25 экв. пероксида водорода (30% в воде) и 1,49 г фенола добавляли 230 мг метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилата, полученного аналогично способу, описанному в примере 4. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при темпе
ратуре окружающей среды и затем нагревали при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали в вакууме и таким образом получали сырой продукт реакции, который очищали на диоксиде кремния, выполняя элюирование с градиентом 0-10% метанола в дихлорметане, и таким образом получали 170 мг метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфинил)тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилата в форме бежевого твердого вещества.
Пример 6.3. Метил-7-(2-этоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилат.
Смесь 330 мг метил-7-(2-этоксифенил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилата, полученного аналогично способу, описанному в примере 4, и 634 мг тетрагидрата пербората натрия в 15 мл уксусной кислоты нагревали при облучении микроволнами при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч 30 мин. Смесь разбавляли 5 объемами воды, полученное выпавшее в осадок вещество отфильтровывали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и 100 мл раствора тиосульфата натрия. Доводили рН до 8-9, добавляя твердый карбонат калия, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали в вакууме. Полученное сырое вещество очищали на 40 г диоксида кремния, выполняя элюи-рование дихлорметаном, и таким образом получали 296 мг метил-7-(2-этоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилата в форме желтого твердого вещества.
Пример 6.4. Метил-7-(6-метоксипиридин-2-ил)-2-(метилсульфинил)тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилат.
К суспензии 55 мг метил-7-(6-метоксипиридин-2-ил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилата, полученного аналогично способу, описанному в примере 5, (при 50%) в 2 мл воды при перемешивании добавляли 24 мг бромида натрия и 18 мг бромата натрия, затем постепенно добавляли 6,5 мкл концентрированной серной кислоты. Желтая суспензия быстро переходит в оранжевую. После перемешивания в течение 2 ч 30 мин при температуре окружающей среды желтую суспензию фильтровали через фильтр из спеченного стекла № 4. Желтое твердое вещество сушили в вакууме и таким образом получали 28 мг метил-7-(6-метоксипиридин-2-ил)-2-(метилсульфинил)тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилата.
Пример 7. 7-(4-Фторфенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксамид.
Смесь 200 мг метил-2-(метилсульфанил)-7-{[(трифторметил)сульфонил]окси}тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксилата 4 (пример 1), 216 мг 4-фторфенилбороновой кислоты, 19 мг дихлорпалла-дия (dppf) и 322 мг ВТРР в 2,5 мл диоксана в атмосфере аргона нагревали при облучении микроволнами при 120°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч. Среду разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Органическую фазу промывали три раза водой, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали в вакууме и таким образом получали желтое твердое вещество. Сырой продукт очищали на 80 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-20% метанола в дихлорметане, и таким образом получали 135 мг метил-7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата в форме желтого твердого вещества.
Раствор 200 мг метил-7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата в 75 мл 7н. раствора аммиака в метаноле перемешивали при температуре окружающей среды в течение 64 ч. Смесь концентрировали в вакууме и таким образом получали 135 мг 7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Смесь 135 мг 7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида и 293 мг тетрагидрата пербората натрия в 5 мл уксусной кислоты нагревали при облучении микроволнами при 70°С в герметично закрытой пробирке в течение 1 ч 30 мин. Смесь разбавляли дихлорметаном и 100 мл раствора тиосульфата натрия. Доводили рН до 8-9, добавляя твердый карбонат калия, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали в вакууме и таким образом получали бежевое твердое вещество. Полученный сырой продукт очищали на 40 г диоксида кремния, выполняя элюирование дихлорметаном, и таким образом получали 90 мг 7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в форме белого твердого вещества.
Соединения (II) и (XII), полученные согласно примерам 3-7, описываются в табл. 1, приведенной в данном описании далее.
11-13
Метил-7-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-
d]пиримидин-6-карбоксилат
4/6.3
3,40 (с, 3 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 3,86 (с, 3 Н) ; 7,11 (м, 1 Н) ; 7,19 (дд, J=3,2 и 5,9 Гц, 1 Н) ; 7,30 (т, J=9,3 Гц, 1 Н) ; 9,97 (с, 1 Н)
397 0, 85
11-14
Метил-7-(2-фтор-З-метоксифенил)-2-(ыетилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
3,38 (с, 3 Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 3,91 (с, 3 Н) ; 7,10 (м, 1 Н) ; 7,21-7,40 (м, 2 Н) ; 9,97 (с, 1 Н)
397 0, 82
11-15
Метил-7-(2-этоксифенил) -2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.3
1,08 (т, J=6,8 Гц, 3 Н) ; 3,38 (с, 3 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 3, 98 (кв, J=6,8 Гц, 2 Н) ; 7,09 (т,
J=7,5 Гц, 1 Н); 7,14 (д, J=8,0
Гц, 1 Н) ; 7, 42-7, 50 (м, 2 Н) ;
9,92 (с, 1 Н)
393 0, 90
11-16
Метил-7-(2-фторфенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
3,38 (с, 3 Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 7,34-7,41 (м, 2 Н); 7,53-7,64 (м, 2 Н) ; 9,97 (с, 1 Н)
367 0, 83
XII-17
7-(4-Фторфенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
3,42 (с, 3 Н) ; 7,39 (уш. т, J=8,3 Гц, 2 Н) ; 7,70 (уш. дд, J=5,5 и 8,3 Гц, 2 Н) ; 7,87 (уш.с, 1 Н) ; 8,07 (уш.с, 1 Н) ; 9,88 (с, 1 Н)
352 0, 57
11-18
Метил-7-[2-(дифторметокси)фенил]-2-(ыетилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилат
5/6.4
3,17 (с, 3 Н), 3,8 (м, 1 Н) , 3,81 (с, 3 Н) , 7,35 (м, 2 Н) , 7, 6 (м, 2 Н) , 9,9 (с, 1 Н)
399 0, 78
11-19
Метил-2-(метилсульфонил)-7-[2-
(трифторметокси)фенил]тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.3
3,37 (с, 3 Н) ; 3,82 (с, 3 Н) ; 7,51-7,72 (м, 4 Н) ; 9,99 (с, 1
433 0, 95
11-20
Метил-2-(метилсульфонил)-7-[3-
(трифторметокси)фенил]тиено
[ 3,2-d]пиримидин-6-
карбоксилат
4/6.3
3,39 (с, 3 Н); 3,84 (с, 3 Н) ; 7,52 (м, 1 Н) ; 7, 62-7, 69 (м, 3 Н) ; 9, 96 (с, 1 Н)
433 0, 99
11-21
Метил-7-(2-метилфенил)-2-
(метилсульфонил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксилат
2,02 (с, 3 Н); 3,34 (с, 3 Н) ; 3, 80 (с, 3 Н) ; 7, 20-7, 42 (м, 4 Н) ; 9, 95 (с, 1 Н)
363 0, 87
11-22
Метил-7-(2-цианофенил)-2-
(метилсульфонил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксилат
3,37 (с, 3 Н); 3,85 (с, 3 Н) ; 7,74 (м, 2 Н) ; 7,89 (т, J=7, 8 Гц, 1 Н); 8,04 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 10, 01 (с, 1 Н)
374 0, 73
11-23
Метил-7-(3-цианофенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2d]пиримидин-6-карОоксилат
4/6.3
3,40 (с, 3 Н); 3,86 (с, 3 Н) ; 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,95 (тд, J=l,5 и 7,8 Гц, 1 Н); 7,99 (тд, J=l,5 и 7,8 Гц, 1 Н) ; 8,13 (т, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 9, 97 (с, 1 Н)
374 0, 77
11-24
Метил-7-[2-(метилсульфинил)фенил]-2-(метилсульфонил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксилат
411
0,57 и 0,59
11-25
Метил-7-[3-(метилсульфинил)фенил]-2-
(метилсульфонил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксилат
411
0, 88
11-26
Метил-7-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-2-(метилсульфонил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксилат
3,39 (с, 3 Н); 3,85 (с, 3 Н); 4,56 (д, J=5,7 Гц, 2 Н) ; 5,30 (т, J=5,7 Гц, 1 Н) ; 7,32 (м, 1 Н) ; 7, 47-7, 57 (м, 2 Н) ; 9,97 (с, 1 Н)
397 0, 68
11-27
Метил-2-(метилсульфонил)-7-(тиофен-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
3,45 (с, 3 Н) ; 3,89 (с, 3 Н) ; 7,52 (дд, J=l,3 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 7,бб (дд, J=3,l и 5,0 Гц, 1 Н) ; 8,08 (дд, J=l,3 и 3,1 Гц, 1 Н) ; 9,93 (с, 1 Н)
355 4, 35
11-28
Метил-2-(метилсульфонил)-7-(тиофен-2-ил)тиено[3, 2d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.3
355 1, 33
11-29
Метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.1
353 0, 55
11-30
Метил-2-(метилсульфонил)-7-
(1-оксидопиридин-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
5/6, 1
365 2, 45
11-31
Метил-7-(2-метоксипиридин-З-ил) -2-(метилсульфонил) тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
3,38 (с, 3 Н) ; 3,79 (с, 3 Н) ; 3,83 (с, 3 Н) ; 7,19 (дд, J=5,l и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,90 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н); 8,32 (дд, J=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н) ; 9,95 (с, 1 Н)
380 0, 71
11-32
Метил-7- (1-( [ (2-метилпропан-2-ил)окси]карбонил}-1Н-пиррол-2-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
438 4, 01
11-33
Метил-7-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
2.90 (с, 3 Н) ; 3,88 (с, 3 Н) ;
3,92 (с, 3 Н) ; 7,10 (д, J=4,8
Гц, 1 Н) ; 8,31 (уш.с, 1 Н);
9.91 (с, 1 Н)
382 0, 69
11-34
Метил-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3, 2d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.2
3,51 (с, 3 Н) ; 3,95 (с, 3 Н) ; 3,99 (с, 3 Н) ; 8,21 (с, 1 Н) ; 8,49 (с, 1 Н) ; 9, 90 (с, 1 Н)
353 0, 60
11-35
Метил-2-(метилсульфонил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.2
3,50 (с, 3 Н) ; 3,95 (с, 3 Н) ; 6,75 (уш. м, 1 Н) ; 8,30 (уш. м, 1 Н) ; 9, 90 (с, 1 Н) ; 13,20 (уш. м, 1 Н)
339 0, 54
11-36
Метил-7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксилат
3,40 (с, 3 Н) ; 3,79 (с, 3 Н) ; 3,86 (с, 3 Н) ; 7,97 (дд, J=3, 0 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 8,32 (д, J=3,0 Гц, 1 Н) ; 9, 97 (с, 1 Н)
398 0,80
11-37
Метил-7-(6-метоксипиридин-
2-ил)-2-(метилсульфинил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
5/6.4
2,95 (с, 3 Н) ; 3,81 (с, 3 Н) ;
3.88 (с, 3 Н) ; 6,92 (д, J=8,0
Гц, 1 Н) ; 7,69 (д, J=8,0 Гц, 1
Н) ; 7,91 (т, J=8,0 Гц, 1 Н) ;
9.89 (с, 1 Н)
364 0, бб
11-38
Метил-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3, 2d]пиримидин-б-карбоксилат
3,41 (с, 3 Н) ; 3,48 (с, 3 Н) ; 3,88 (с, 3 Н) ; 6,19 (дд, J=2, 8 и 3,8 Гц, 1 Н) ; б, 32 (дд, J=2,0 и 3,8 Гц, 1 Н) ; 7,01 (дд, J=2,0 и 2,8 Гц, 1 Н) ; 9,92 (с, 1 Н)
352 0,74
11-39
Метил-7-(2-метилпиридин-З-ил)-2-
(метилсульфонил)тиено[3, 2d]пиримидин-б-карбоксилат
2,21 (с, 3 Н) ; 3,35 (с, 3 Н) ; 3,81 (с, 3 Н) ; 7,36 (дд, J=5, 1 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7, 70 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н); 8,58 (дд, J=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н) ; 9,98 (с, 1 Н)
364
0,33
11-40
Метил-7-(фуран-2-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.1
3,51 (с, 3 Н) ; 3,97 (с, 3 Н) ; 6,78 (дд, J=l,5 и 3,0 Гц, 1 Н) ; 7,41 (дд, J=0,8 и 3,0 Гц, 1 Н) ; 7,97 (дд, J=0,8 и 1,5 Гц, 1 Н) ; 9,93 (с, 1 Н)
339 0, 74
11-41
Метил-7-(5-[(([(2-метилпропан-2-ил)окси]карбонил}амино)мети л]фуран-2-ил]-2-(метилсульфонил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.1
1,40 (с, 9 Н) ; 3,51 (с, 3 Н) ; 3,98 (с, 3 Н); 4,22 (уш.д, J=5,5 Гц, 2 Н) ; 6,48 (д, J=3,5 Гц, 1 Н) ; 7,38 (д, J=3,5 Гц, 1 Н) ; 9,91 (с, 1 Н) ; 13,30 (уш. м, 1 Н)
468 0, 92
11-42
Метил-7-(2-метилфуран-З-ил)-2-
(метилсульфинил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.2
337 3, 39
11-43
Метил-7-(1-([(2-метилпропан-2-
ил)окси]карбонил}-1Н-пиррол-3-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
1, 60 (с, 9 Н) ; 3, 50 (с, 3 Н) ; 3,93 (с, 3 Н) ; 6,89 (дд, J=2,0 и 3,8 Гц, 1 Н) ; 7,39 (дд, J=2,8 и 3,8 Гц, 1 Н); 8,15 (дд, J=2,0 и 2,8 Гц, 1 Н) ; 9,91 (с, 1 Н)
438 1, 03
11-44
Метил-7-(2-этоксипиридин-З-ил) -2-
(метилсульфонил) тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
1,15 (т, J=7,l Гц, 3 Н) ; 3,40 (с, 3 Н) ; 3,83 (с, 3 Н) ; 4,29 (кв, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 7,19 (дд,
J=5, 1 и 7,3 Гц, 1 Н); 7,91 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ;
8,30 (дд, J=2,0 и 5,1 Гц, 1
Н) ; 9, 96 (с, 1 Н)
394 0, 79
11-45
Метил-7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
2,30 (с, 3 Н) ; 3,40 (с, 3 Н) ; 3,75 (с, 3 Н) ; 3,83 (с, 3 Н) ; 7,74 (д, J=3,0 Гц, 1 Н) ; 8,11 (д, J=3,0 Гц, 1 Н) ; 9, 94 (с, 1 Н)
394 0, 78
11-46
Метил-7-(1-метил-1Н-
пиразол-3-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
4/6.1
3,47 (с, 3 Н) ; 3,88 (с, 3 Н) ; 3,92 (с, 3 Н) ; 6,89 (д, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 7,87 (д, J=2, 0 Гц, 1 Н) ; 9,91 (с, 1 Н)
353 0, 56
11-47
Метил-7-(2-метокси-б-метилпиридин-З-ил) -2-(метилсульфонил)тиено[3,2-
d]пиримидин-б-карбоксилат
2,50 (с частично маскированный, 3 Н); 3, 39 (с, 3 Н) ; 3,77 (с, 3 Н) ; 3,83 (с, 3 Н) ; 7,05 (д, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,79 (д, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 9,92 (с, 1 Н)
394
0, 84
11-48
Метил-7-(3-метоксипиридин-
2-ил)-2-(метилсульфинил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
5/6.4
2,86 (с, 3 Н) ; 3,75 (с, 3 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 7,57 (дд, J=8,0 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 7,71 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 8,32 (т, J=5, 0 Гц, 1 Н) ; 9,89 (с, 1 Н)
364 0, 69
11-49
Метил-7-(6-метилпиридин-З-ил)-2-
(метилсульфинил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксилат
2,58 (с, 3 Н) ; 3,4 (с, 3 Н) ; 3,85 (с, 3 Н); 7,42 (д, J=7 Гц, 1 Н) ; 7,93 (дд, J=7 и 1 Гц, 1 Н) ; 8,65 (д, J=l Гц, 1 Н) ; 9,95 (с, 1 Н)
364 2, 33
11-50
Метил-2-(метилсульфонил)-7-(пиридин-2-ил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксилат
5/6.1
350 0, 78
III - Получение соединений формулы (IIIa) (пример 8).
Способ 1. 4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
Смесь 10,0 г 4-бром-2-фтор-1-нитробензола, 44,4 г карбоната цезия и 100 мл изопропанола нагревали при 85°С (баня) в течение 1 ч 30 мин и затем оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 400 мл воды и 300 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали 100 мл этилацетата и объединенные органические фазы промывали дважды 200 мл воды. Органические фазы сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и таким образом получали 11,59 г сырого 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола в форме желтого масла, которое кристаллизуется. ТСХ: Rf=0,52 (дихлорметан/гептан (1/1)).
Смесь 10,0 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 5,78 г 4-пиридилбороновой кислоты, 12,2 г карбоната натрия и 1,0 г бис-(трифенилфосфин)дихлорпалладия в 200 мл диоксана и 35 мл воды нагревали при 110°С (баня) в течение 9 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали дважды этилацетатом и затем дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 330 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями этилацетат/гептан (1/1-4/1), и таким образом получали 7,35 г 4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридина в форме бледно-желтого твердого вещества.
Смесь 7,35 г 4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридина и 16,1 г метилйодида в 150 мл ацето-нитрила нагревали при 50°С (баня) в течение 1 ч. Добавляли 2,5 мл метилйодида и продолжали нагревание в течение 1 ч 50 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме и таким образом получали 11,1 г йо-дида 1-метил-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния.
Раствор 10 г йодида 1-метил-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния в 280 мл метанола гидрировали в автоклаве на 2,9 г гидрата оксида платины при давлении водорода 1500 кПа (15 бар) и при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через Clarcel и смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 200 мл этилацетата и промывали 200 мл 1 М раствора гидроксида натрия и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и таким образом получали 6,0 г 4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина.
Способ 2. 2-Метилпропан-2-ил-4-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]-2-этилпиперидин-1-карбоксилат.
К 5 мл ТГФ добавляли 0,89 мл диизопропиламина. После охлаждения до -78°С добавляли 2,45 мл 2,5 М раствора н-BuLi в гексане и смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С. Добавляли по каплям раствор 1 г 1-boc-2-этилпиперидин-4-она в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С и затем добавляли раствор ^фенил-бис-(трифторметансульфонимида) в 15 мл ТГФ. Реакционную смесь снова приводили к температуре окружающей среды и перемешивали в течение 16 ч при такой температуре. Смесь выливали в 15 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом, экстракт сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (98/2). Получали 870 мг 1-метилпропан-2-ил-6-этил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата в форме бледно-желтого масла.
Смесь 5 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 5,65 г ацетата калия, 5,85 г бис-(пинаколато)диборана и 704 мг [1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) в 115 мл диок-сана нагревали при 90°С в течение 4 ч 30 мин. Реакционную смесь выливали в 250 мл воды и затем дважды экстрагировали 50 мл воды. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесью дихлорметан/гептан (80/20). Получали 2,5 г 4,4,5,5-тетраметил-2-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,3,2-диоксаборолана в форме желтого масла.
К 27 мл 1,4-диоксана добавляли 450 мг 2-метилпропан-2-ил-6-этил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата. После продувания реакционной среды аргоном в течение 10 мин добавляли 843 мг 4,4,5,5-тетраметил-2-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,3,2-диоксаборолана, 100 мг хлорида лития, 1,46 мл 2н. раствора карбоната натрия и 203 мг тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Выполняли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элю-ирование смесью гептана и этилацетата (90/10), и получали 470 мг 2-метилпропан-2-ил-6-этил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата в форме желтого масла.
В пробирке для обработки микроволнами к 20 мл метанола добавляли 470 мг 2-метилпропан-2-ил-6-этил-4-[4-нитро-3 -(пропан-2-илокси)фенил] -3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилата. Добавляли 456 мг формиата аммония и 385 мг Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 30 мл этилацетата и 3 мл воды. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 370 мг 2-метилпропан-2-ил-4-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]-2-этилпиперидин-1-карбоксилата в форме бесцветного масла.
Способ 3. 4-(5-Метокси-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
Смесь 2,5 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 2,58 г 3-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) пиридина, 9,4 г карбоната цезия и 703 мг [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) в 27 мл диоксана и 8,8 мл воды нагревали при облучении микроволнами при 130°С в течение 20 мин. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х) и затем дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 100 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями гептан/этилацетат (50/50-0/100), и таким образом получали 2,63 г 3-метокси-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридина в форме коричневого твердого вещества.
Смесь 3,41 г 3-метокси-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридина и 1,33 мл метилйодида в 55 мл уксусной кислоты нагревали при 50°С (баня) в течение 3 ч 30 мин.
Добавляли 147 мкл метилйодида и продолжали нагревание при 50°С в течение 50 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме и таким образом получали 5,13 г йодида 3-метокси-1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния в форме желтого твердого вещества.
К суспензии 5,09 г йодида 3-метокси-1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния в 90 мл этанола, приведенной к 5°С, добавляли по частям 672 мг NaBH4. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Добавляли 50 мл воды и 100 мл этилацетата. Две
фазы разделяли и водную фазу дважды промывали 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и ацетона (95/5-80/20). Получали 2,78 г 5-метокси-1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина в форме коричневого масла.
К раствору 500 мг 5-метокси-1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина в 8 мл уксусной кислоты добавляли 747 мг цинка. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды и затем фильтровали через Clarcel. Clarcel промывали 8 мл уксусной кислоты, затем 10 мл этанола и затем этилацетатом. Фильтрат упаривали при пониженном давлении и затем остаток растворяли в 10 мл этилацетата, 5 мл воды и 10 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Добавляли 20 мл этилацетата и две фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х 10 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 25 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями дихлорме-тан/ацетон (100/0-95/5), и таким образом получали 140 мг 4-(5-метокси-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневого масла.
Способ 4. 4-[4-Амино-3 -(пропан-2-илокси)фенил] -1 -метилпиперидин-3 -ол.
К раствору 5,75 г 3-метокси-1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил] пиридина в 100 мл метанола добавляли 7,55 г формиата аммония и 1,5 г Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 60 мл этилаце-тата и 20 мл воды. Разделяли 2 фазы и водную фазу дважды экстрагировали 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали и таким образом получали 5,35 г 4-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневой смолы.
К раствору 4,6 г 4-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в 115 мл ТГФ добавляли 85 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем 3,81 мл бензилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды, затем добавляли 3,81 мл бензилхлорформиата и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Добавляли 2,54 мл бензилхлорформиата и реакционную смесь перемешивали еще 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в 100 мл этилацетата и 50 мл воды. Две фазы разделяли и водную фазу дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на 100 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями дихлорметан/ацетон (100/0-95/5), и таким образом получали 3,12 г бензил-[4-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата в форме бесцветного масла.
Смесь 3,58 г бензил-[4-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата и 1,14 мл метилйодида в 107 мл ацетона нагревали при 50°С (баня) в течение 1 ч. Добавляли 568 мкл метилйодида и продолжали нагревание при 50°С в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали в вакууме и таким образом получали 4,57 г йодида 4-[4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3-метокси-1-метилпиридиния в форме желтого твердого вещества.
К суспензии 4,57 г йодида 4-[4-{[(бензилокси)карбонил]амино}-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3-метокси-1-метилпиридиния в 100 мл этанола, приведенной к 5°С, добавляли по частям 486 мг NaBH4. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч 30 мин при температуре окружающей среды. Добавляли 50 мл воды, 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 мл этилацетата. Две фазы разделяли и водную фазу дважды промывали 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и (МеОН+10% NH4OH) (99/190/10). Получали 1,87 г бензил-[4-(5-метокси-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата в форме масла оранжевого цвета.
К раствору 1,77 г бензил-[4-(5-метокси-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата в 60 мл ТГФ добавляли 30 мл бн соляной кислоты. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч 30 мин и затем упаривали досуха. Остаток растворяли в 15 мл воды, 5 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия и 50 мл этилацетата. Две фазы разделяли и водную фазу дважды промывали 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали и таким образом получали 1,7 г бензил[4-(1-метил-3-оксопиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата в форме коричневой смолы.
К суспензии 700 мг бензил[4-(1-метил-3-оксопиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата в 35 мл этанола, приведенной к 5°С, добавляли по частям 486 мг NaBH4. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 50 мин. Добавляли 4 мл воды, 15 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия и 40 мл этилацетата. Две фазы разделяли и водную фазу дважды промывали 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя
элюирование смесями дихлорметана и (МеОН+10% NH4OH) (99/1-90/10). Получали 183 мг бензил[4-(3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата (транс-диастереоизомеры) и 183 мг бензил[4-(3 -гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]карбамата (цис-диастереоизомеры).
Растворяли 178 мг бензил[4-(3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]-карбамата (смесь цис-диастереоизомеров) в 45 мл метанола. Раствор фильтровали через Acrodisc 0,45 мкм и затем гидрировали в H-cube (картридж 10% Pd/C, Р Н2=~101 кПа (1 атм)). Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 111 мг 4-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1-метилпиперидин-3-ола в форме твердого вещества оранжевого цвета (смесь цис-диастереоизомеров).
Растворяли 179 мг бензил[4-(3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]-карбамата (смесь транс-диастереоизомеров) в 45 мл метанола. Раствор фильтровали через Acrodisc 0,45 мкм и затем гидрировали в H-cube (картридж 10% Pd/C, Р Н2=~101 кПа (1 атм)). Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 127 мг 4-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1-метилпиперидин-3-ола в форме коричневой смолы (смесь транс-диастереоизомеров).
Способ 5. 2-Метилпропан-2-ил-4-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-1-карбоксилат.
Смесь 3,26 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 4,65 г 2-метилпропан-2-ил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата, 12,5 мл 3 М раствора карбоната натрия и 350 мг бис-(трифенилфосфин)дихлорпалладия(П) в 41 мл диоксана кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин. Смесь разбавляли 150 мл воды и 200 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали три раза 200 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 600 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/этилацетат (99/1), и таким образом получали 2,95 г 2-метилпропан-2-ил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3,6-дигидропиперидин-1(2Н)-карбоксилата в форме желтого твердого вещества.
Раствор 2,76 г 2-метилпропан-2-ил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3,6-дигидропиперидин-1(2Н)-карбоксилата в 60 мл метанола гидрировали на 300 мг палладия-на-угле (10%) при давлении 1000 кПа (10 бар) и температуре окружающей среды в течение 3 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через целит, фильтрат упаривали досуха и таким образом получали 2,44 г 2-метилпропан-2-ил-4-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-1-карбоксилата в форме розового порошка.
Способ 6. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
Смесь 18,0 г 5-фтор-2-нитрофенола, 29,0 г карбоната цезия и 13,7 мл 2-йодпропана в 119 мл ДМФА перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 250 мл воды и дважды экстрагировали 250 мл этилацетата. Органические фазы дважды промывали 200 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и таким образом получали 17 г сырого продукта реакции. Сырой продукт очищали на 400 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью циклогексан/этилацетат (95/5), и таким образом получали 13,0 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола в форме светло-желтого масла.
Смесь 10,0 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 10,0 г 1-метилпиперазина и 10,4 г карбоната калия в 93 мл ДМСО перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли 160 мл воды и экстрагировали три раза 150 мл этилацетата. Органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 200 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями дихлорметан/метанол (98/2 и затем 95/5), и таким образом получали 13,6 г 1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазина в форме желтого масла.
Смесь 9,0 г 1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазина, 19,3 г гидразингидрата и 1,7 г 10% палладия-на-угле в 205 мл этанола нагревали при 80°С (баня) в течение 45 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и таким образом получали 13 г масла оранжевого цвета. Остаток очищали на 300 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (95/5), и таким образом получали 7,1 г 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневого масла.
Способ 7. 1-[4-Амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-4-илацетат.
К смеси 2 г 4-гидроксипиперидина в 4 мл воды и 13,8 мл 2н. водного раствора гидроксида натрия добавляли 4,75 г ди-трет-бутилдикарбоната. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч и затем добавляли 50 мл хлороформа. Две фазы разделяли и органическую фазу промывали водным 25% раствором NH4OH и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали и таким образом получали 4 г 2-метилпропан-2-ил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в форме бесцветного масла. К раствору 4,0 г 2-метилпропан-2-ил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в 6 мл пиридина добавляли 2,84 г уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при температуре окружающей среды и затем концентрировали досуха. Остаток растворяли в дихлорметане и водном 25% растворе NH4OH. Две фазы разделяли, органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осуществляли очистку флэш
хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесью дихлорметана и МеОН (95/5), и таким образом получали 3 г 2-метилпропан-2-ил-4-(ацетилокси)пиперидин-1-карбоксилата в форме бесцветного масла. К раствору 3,18 г 2-метилпропан-2-ил-4-(ацетилокси)пиперидин-1-карбоксилата в 40 мл дихлорметана, охлажденному до 0°С, добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем 1 ч при температуре окружающей среды. Добавляли 5 мл трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Реакционную смесь упаривали досуха при пониженном давлении и полученный продукт растворяли в дихлорметане и водном 1% растворе NH4OH. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали и таким образом получали 175 мг пиперидин-4-илацетата в форме желтого масла.
Смесь 1 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 1,19 г пиперидин-4-илацетата, 5,01 г карбоната цезия, 86 мг ацетата палладия и 334 мг 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена в 50 мл ди-оксана кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Остаток очищали на диоксиде кремния, выполняя элюирование смесями циклогексан/этилацетат (80/80-50/50), и таким образом получали 530 мг 1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-4-илацетата в форме коричневого твердого вещества.
К раствору 530 мг 1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-4-илацетата в 13 мл метанола добавляли 622 мг формиата аммония и 525 мг Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл этилацетата, 2 мл воды и 8 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Две фазы разделяли и водную фазу промывали 3 раза 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали на диоксиде кремния, выполняя элюирование смесью ди-хлорметан/Меон (95/5), и таким образом получали 190 мг 1-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-4-илацетата в форме коричневого масла.
Способ 8. 2-(Пропан-2-илокси)-4-(Ш-1,2,4-триазол-1-ил)анилин.
Смесь 1 г 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 319 мг триазола, 110 мг йодида меди(Г), 585 мг карбоната калия и 84 мг 8-гидроксихинолина в 8 мл ДМСО перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и затем нагревали при 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 10 мл водного 25% раствора NH4OH, 40 мл воды и 10 мл этилацетата. Смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды и затем две фазы разделяли. Водную фазу промывали дважды 40 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюиро-вание смесями дихлорметана и ацетона (100/0-95/5). Получали 695 мг 1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-Ш-1,2,4-триазола в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 691 мг 1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1H-1,2,4-триазола в 14 мл метанола добавляли 965 мг формиата аммония и 172 мг Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл этилацетата, 2 мл воды и 8 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Две фазы разделяли и водную фазу промывали 3 раза 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали и таким образом получали 589 мг 2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)анилина в форме коричневого масла.
Способ 9. 4-[3-(3 -Метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1 -ил] -2-(пропан-2-илокси)анилин.
К суспензии 1 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола в 10 мл ацетонитрила добавляли 974 мг N,N-диизопропилэтиламина и 724 мг 2-(1-метилпиперазин-2-ил)этанола. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 110°С в течение 6 ч и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирова-ние смесями дихлорметана и метанола (100/0)-(90/10). Получали 1,15 г 2-{1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазин-1-ил}этанола в форме желтого масла.
К раствору 160 мг 2-{1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазин-1-ил}этанола в 2 мл дихлорметана и 0,2 мл пиридина добавляли 42 мкл мезилхлорида. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 190 мг 2-{1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазин-1-ил}этилметансульфоната в форме масла оранжевого цвета.
К раствору 2-{1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазин-1-ил}этилметансульфоната в 3 мл метанола добавляли 51,1 мг метоксида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при температуре окружающей среды и затем 30 мин при 90°С при облучении микроволнами (СЕМ). Реакционную смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в воде и этилацетате. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упарива
ли. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и метанола (100/0)-(80/20). Получали 100 мг 2-(2-метоксиэтил)-1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазина в форме желтого масла.
К раствору 100 мг 2-(2-метоксиэтил)-1-метил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазина в 2 мл метанола добавляли 112 мг формиата аммония и 10 мг Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 10 мл этил-ацетата и 2 мл воды. Две фазы разделяли и водную фазу промывали дважды 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали и таким образом получали 80 мг 4-[3-(2-метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневого масла.
Способ 10. 5-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
К раствору 7,62 г 1-хлор-2-метил-4-нитро-5-(пропан-2-илокси)бензола (полученного согласно WO 2008/073687, р. 31) в 380 мл диоксана в атмосфере аргона добавляли 24,9 г карбоната цезия, 745 мг ацетата палладия, 2,88 г (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-(дифенилфосфат) и 4,89 г 1-метилпиперазина. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5,5 ч и затем охлаждали до температуры окружающей среды. Смесь объединяли с сырым продуктом еще одной такой же реакции, осуществленной с 1,89 г 1-хлор-2-метил-4-нитро-5-(пропан-2-илокси)бензола в тех же условиях. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 100 мл воды, 200 мл этилацетата и небольшом количестве метанола. Смесь фильтровали через Clarcel и водную фазу экстрагировали дважды 100 мл этил-ацетата. Объединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 340 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-100% ацетона в дихлорметане, и таким образом получали 5,60 г 1-метил-4-[2-метил-4-нитро-5-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазина в форме черного твердого вещества.
Две 20-мл пробирки, содержащие, каждая, смесь 614 мг 1-метил-4-[2-метил-4-нитро-5-(пропан-2-илокси)фенил]пиперазина, 185 мг 10% Pd на угле и 793 мг формиата аммония в 10 мл метанола, облучали микроволнами при 80°С (Р 600-700 кПа (6-7 бар)) в течение 5 мин. Содержимое пробирок объединяли и фильтровали через Clarcel. Clarcel промывали метанолом и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 20 мл этилацетата, 2 мл воды и 8 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Водную фазу экстрагировали три раза 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме и таким образом получали 1,053 г 5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме светло-коричневого твердого вещества.
Способ 11. 6-(1-Метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амин.
К раствору 2,6 г 2,4-дихлор-5-нитропиридина в 39 мл ДМФА добавляли 3,38 г изопропоксида натрия. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч 15 мин и добавляли 3,18 г изопропоксида натрия. Реакционную смесь перемешивали еще 15 мин и затем смесь выливали в 200 мл воды и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями гептан/этилацетат (90/1080/20). Получали 1,78 г 2-хлор-5-нитро-4-(пропан-2-илокси)пиридина в форме бледно-желтого твердого вещества.
К 62 мл 1,4-диоксана добавляли 800 мг 2-хлор-5-нитро-4-(пропан-2-илокси)пиридина. После продувания реакционной смеси в течение 10 мин аргоном добавляли 1,25 г гидрохлорида 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 6,02 г карбоната цезия, 6,2 мл воды и 467 мг дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и метанола (90/10-80/20). Получали 401 мг 1'-метил-5-нитро-4-(пропан-2-илокси)-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридина в форме желтой смолы.
В пробирке для облучения микроволнами к 30 мл метанола добавляли 400 мг 1'-метил-5-нитро-4-(пропан-2-илокси)-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридина. Добавляли 546 мг формиата аммония и 333 мг Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме и таким образом получали 380 мг 6-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амина в форме коричневого масла.
Способ 12. 6-(4-Метилпиперазин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амин.
К раствору 400 мг 2-хлор-5-нитро-4-(пропан-2-илокси)пиридина в 3,7 мл ДМСО добавляли 383 мг карбоната калия и 185 мг 1-метилпиперазина. Реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 105°С. После охлаждения смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали насыщен
ным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диизопропиловом эфире, нерастворимое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме и таким образом получали 481 мг 1-метил-[4-(5-нитро-4-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил]пиперазина в форме твердого вещества оранжевого цвета.
В пробирке для облучения микроволнами к 12 мл метанола добавляли 390 мг 1-метил-[4-(5-нитро-4-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил]пиперазина. Добавляли 525 мг формиата аммония и 210 мг Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 340 мг 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амина в форме коричневого масла.
Способ 13. 6-(1 -Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3 -амин.
Загружали 1,63 г 6-хлор-3-нитропиридин-2-ола, 66 мл гептана, 3,175 г 2-йодпропана и 3,09 г карбоната серебра Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 130°С в течение 10 мин и затем упаривали досуха, связывали с диоксидом кремния и очищали флэш-хроматографией на силикаге-ле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесью гептана и этилацетата (90/10). Получали 1,79 г 6-хлор-3-нитро-2-(пропан-2-илокси)пиридина в форме бежевого твердого вещества.
К 78 мл 1,4-диоксана добавляли 1 г 6-хлор-3-нитро-2-(пропан-2-илокси)пиридина. После продувания реакционной смеси аргоном в течение 10 мин добавляли 2,16 г гидрохлорида 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 7,5 г карбоната цезия, 7,75 мл воды и 584 мг дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и связывали с диоксидом кремния. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями ди-хлорметана и метанола (90/10-80/20). Получали 500 мг 1'-метил-5-нитро-6-(пропан-2-илокси)-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридина в форме смолы оранжевого цвета.
В пробирке для облучения микроволнами к 22 мл метанола добавляли 300 мг 1'-метил-5-нитро-6-(пропан-2-илокси)-1',2',3',6'-тетрагидро-2,4'-бипиридина. Добавляли 410 мг формиата аммония и 345 мг Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 288 мг 6-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амина в форме коричневой смолы.
Способ 14. 6-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амин.
К раствору 484 мг 6-хлор-3-нитро-2-(пропан-2-илокси)пиридина в 4,45 мл ДМСО добавляли 463 мг карбоната калия и 224 мг 1-метилпиперазина. Реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 105°С. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диизопропиловом эфире, нерастворимое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме и таким образом получали 460 мг 1-метил-4-[5-нитро-6-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил]пиперазина в форме желтого твердого вещества.
В пробирке для облучения микроволнами к 15 мл метанола добавляли 500 мг 1-метил-4-[5-нитро-6-(пропан-2-илокси)пиридин-2-ил]пиперазина. Добавляли 675 мг формиата аммония и 270 мг Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 512 мг 6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амина в форме фиолетовой смолы.
Способ 15. 7-Амино-1-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он.
К раствору 25 мл 70% азотной кислоты в воде и 35 мл серной кислоты, охлажденному до 0°С, добавляли 2 г 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С и затем выливали в воду (250 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диизопропиловом эфире, нерастворимое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме и таким образом получали 1,04 г 7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 771 мг 7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 20 мл ДМФА добавляли 202 мг NaH (50%). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли 583 мг йодметана. Смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды и затем выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями гептан/этилацетат (80/20-50/50). Получали 275 мг 1-метил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме желтого твердого вещества.
В пробирке для облучения микроволнами к 26 мл метанола добавляли 275 мг 1-метил-7-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она. Добавляли 473 мг формиата аммония и 398 мг Pd/C (10%).
Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 250 мг 7-амино-1-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме фиолетовой смолы.
Способ 16. 7-Амино-1-метил-6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он.
Смесь 2,5 г 5-гидрокси-1-тетралона, 30 мл ацетонитрила, 5 г карбоната цезия и 3,87 мл 2-йодпропана нагревали в течение 1 ч при 80°С и затем упаривали досуха. Остаток растворяли в этилаце-тате и воде. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 4,87 г 5-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она в форме масла оранжевого цвета.
Смесь 4,39 г 5-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она и 1,74 г азида натрия в 70 мл ТФК кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 250 мл воды, доводили до рН 7, добавляя карбонат калия, и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями дихлорметана и Ме-ОН (100/0-90/10). Получали 2,87 г 6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 1,3 г 6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 13 мл трифторук-сусного ангидрида, приведенному к -5°С, добавляли по частям 750 мг нитрата калия. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при -5°С и затем приводили к рН 5, добавляя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями гептана и этилацетата (80/20-50/50). Получали 450 мг 7-нитро-6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 445 мг 7-нитро-6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 10 мл ДМФА добавляли 91 мг гидрида натрия, 50%. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при температуре окружающей среды и затем добавляли 263 мг йодметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды, выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении и таким образом получали 417 мг 1-метил-7-нитро-6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме желтой смолы.
К раствору 416 мг 1-метил-7-нитро-6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 30 мл метанола добавляли 567 мг формиата аммония и 478 мг Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 380 мг 7-амино-1-метил-6-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бесцветной смолы.
Способ 17. 8-Амино-1-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он.
К 18,2 мл серной кислоты, охлажденной до 0°С, добавляли 5 г альфа-тетралона, поддерживая температуру <10°С. Добавляли смесь 1,87 мл 70% азотной кислоты в воде и 3,65 мл серной кислоты, поддерживая температуру <10°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при температуре <10°С и затем перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом (250 мл). Нерастворимый материал отфильтровывали под вакуумом, сушили и таким образом получали 5,2 г 7-нитро-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она в форме бежевого твердого вещества.
Смесь 5 г 7-нитро-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она, 2,18 г гидрохлорида гидроксиламина и 4,29 мг ацетата натрия в 90 мл этанола и 90 мл воды кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь возвращали к температуре окружающей среды и добавляли водный 10% раствор бикарбоната натрия до достижения рН 7. Смесь экстрагировали этилацетатом, органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле (40-63 мкм), выполняя элюирование смесями гептана и этилацетата (80/20-50/50). Получали 1,14 г (1E)-N-гидрокси-7-нитро-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-имина в форме желтого твердого вещества.
Смесь 1,11 г (1E)-N-гидрокси-7-нитро-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-имина и 13 г полифосфорной кислоты нагревали при 125°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получали 549 мг 8-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 549 мг 8-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 15 мл ДМФА добавляли 144 мг NaH (50%). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем добавляли 187 мкл йодмета-на. Смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды и затем выливали в смесь
воды со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в диизопропиловом эфире, нерастворимое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме и таким образом получали 405 мг 1-метил-8-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бежевого твердого вещества.
К раствору 405 мг 1-метил-8-нитро-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 39 мл метанола добавляли 696 мг формиата аммония и 581 мг Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 422 мг 8-амино-1-метил-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бесцветной смолы.
Способ 18. 2-Изопропокси-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламин.
В трехгорлую круглодонную колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 3,0 г 3-гидрокси-4-нитробензальдегида, 30 мл ацетонитрила, 5,9 г карбоната цезия и 4,1 мл 2-йодпропана. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 17 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали через фильтр из спеченного стекла и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 50 мл этилацетата и 15 мл воды и затем смесь разделяется при стоянии. Водную фазу отделяли и органическую фазу промывали 10 мл воды. Затем органическую фазу сушили над сульфатом магния, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 3,6 г 3-изопропокси-4-нитробензальдегида в форме темно-коричневой жидкости.
К раствору 3,06 г 3-изопропокси-4-нитробензальдегида в 15 мл толуола и 0,34 мл уксусной кислоты в трехгорлой круглодонной колбе в атмосфере аргона добавляли 3,25 мл 1-метилпиперазина. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч, затем добавляли 5 мл толуола и затем при помощи шпателя 4,9 г триацетоксиборогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч и затем обрабатывали 4,5 мл метанола и 75 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 30 мин смесь экстрагировали с помощью 30 мл и затем 2x50 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали водой, сушили над сульфатом магния, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 4,24 г 1-(3-изопропокси-4-нитробензил)-4-метилпиперазина в форме бежевого твердого вещества.
Смесь 4,2 г 1-(3-изопропокси-4-нитробензил)-4-метилпиперазина и 420 мг 10% палладия-на-угле в 145 мл этанола гидрировали при 25°С и давлении 100 кПа (1 бар) в течение 3 ч. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали этанолом. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 3,8 г 2-изопропокси-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламина в форме коричневого масла.
Способ 19. 2-Изопропокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламин.
Смесь 5,0 г 5-бром-2-фторнитробензола, 14,8 г карбоната цезия и 35,0 мл 2-йодпропана загружали в две 20-мл пробирки для облучения микроволнами и облучали при 60°С при перемешивании в течение 1,5 ч, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь выливали в 400 мл воды и затем экстрагировали три раза 300 этилацетата. Органические экстракты объединяли и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток снова загружали в одногорлую круглодонную колбу, в которую добавляли 50 мл 2-йодпропана и 10,0 г карбоната цезия. Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 10 мин и затем при 60°С в течение 3 ч, затем смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем смесь выливали в 400 мл воды и затем экстрагировали три раза 400 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 5,6 г 4-бром-1-изопропокси-2-нитробензола в форме коричневого масла.
Раствор 1,0 г 4-бром-1-изопропокси-2-нитробензола в 36 мл 1,4-диоксана дегазировали аргоном в течение 10 мин и затем последовательно добавляли 0,69 г 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos), 0,70 г трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 2,52 г карбоната цезия и 0,86 мл 1-метилпиперазина. Круглодонную колбу омывали 2 мл диоксана и затем реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 43 ч. После возвращения к температуре окружающей среды смесь разбавляли 90 мл этилацетата и затем экстрагировали 90 мл воды. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью циклогексан/этилацетат 95/5 об./об., затем 50/50 об./об., и затем смесью дихлорметан/метанол 95/5 об./об., при скорости потока 50 мл/мин, таким образом получали 0,57 г 1-(4-изопропокси-3-нитрофенил)-4-метилпиперазина в форме коричневого масла.
Смесь 0,57 г 1-(4-изопропокси-3-нитрофенил)-4-метилпиперазина и 65 мг 10% палладия-на-угле в 200 мл этанола гидрировали при 25°С и давлении 100 кПа (1 бар) в течение 22 ч. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на картридже с 25 г диоксида кремния, выполняя элюирование
чистым дихлорметаном и затем последовательно смесями дихлорметан/метанол, 98/2 и 95/5 об./об., при скорости потока 30 мл/мин, таким образом получали 0,32 г 2-изопропокси-5-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламина в форме коричневого твердого вещества.
Способ 20. (3-Изопропокси-4-нитрофенил)(тетрагидропиран-4-ил)амин.
Смесь 0,75 г 5-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 0,42 г 4-аминотетрагидропирана и 0,8 г карбоната калия в 6 мл ДМСО перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь разбавляли 100 мл воды и экстрагировали три раза 50 мл этилацетата. Органические фазы объединяли и затем сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с 50 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (95/5 об./об.), и таким образом получали 0,69 г (3-изопропокси-4-нитрофенил)(тетрагидропиран-4-ил)амина в форме желтой пены.
Смесь 0,69 г (3-изопропокси-4-нитрофенил)(тетрагидропиран-4-ил) амина и 0,1 г 10% палладия-на-угле в смеси 30 мл этанола и 10 мл дихлорметана гидрировали при 22°С при давлении 200 кПа (2 бар) в течение 15 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с 50 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью ди-хлорметан/метанол (95/5 об./об.), и таким образом получали 0,4 г (3-изопропокси-4-нитрофенил)(тетрагидропиран-4-ил)амина в форме фиолетового масла.
Способ 21. 2-Изопропокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламин.
В трехгорлую круглодонную колбу в атмосфере аргона последовательно загружали 1,23 г карбоната калия, 14,6 г карбоната цезия, 22 мл диметилформамида и 1,0 г 2-бром-6-нитрофенола. Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин и затем в один прием добавляли 0,91 мл 2-йодпропана. Круглодонную колбу омывали 10 мл диметилформамида и затем реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 48 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь обрабатывали 50 мл воды и экстрагировали четыре раза 30 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли и промывали 30 мл насыщенного солевого раствора и затем 30 мл воды. Затем органическую фазу сушили над сульфатом магния и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на картридже с 30 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью циклогексан/этилацетат 95/5 об./об., при скорости потока 30 мл/мин, и таким образом получали 1,04 г 1-бром-2-изопропокси-3-нитробензола в форме желтого масла.
Раствор 1,04 г 1-бром-2-изопропокси-3-нитробензола в 37 мл 1,4-диоксана дегазировали аргоном в течение 10 мин, затем последовательно добавляли 0,72 г 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos), 0,73 г трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 2,62 г карбоната цезия и 0,90 мл 1-метилпиперазина. Круглодонную колбу омывали 3 мл диоксана и затем реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 19 ч. После возвращения к температуре окружающей среды смесь разбавляли 90 мл этилацетата и затем экстрагировали 90 мл воды. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на картридже с 90 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол 98/2 об./об., при скорости потока 50 мл/мин, и таким образом получали 0,31 г 1-(2-изопропокси-3-нитрофенил)-4-метилпиперазина в форме коричневого масла.
Смесь 0,80 г 1-(2-изопропокси-3-нитрофенил)-4-метилпиперазина и 91 мг 10% палладия-на-угле в 300 мл этанола гидрировали при 25°С и давлении 100 кПа (1 бар) в течение 22 ч. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали этанолом. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на картридже с 50 г диоксида кремния, выполняя элюирование чистым дихлорметаном и затем последовательно смесями дихлорметан/метанол 98/2 и 95/5 об./об., при скорости потока 30 мл/мин, и таким образом получали 0,60 г 2-изопропокси-3-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламина в форме желтого порошка.
Способ 22. 2-Изопропокси-№-( 1 -метилпиперидин-4-ил)бензол-1,4-диамин.
К раствору 1,6 г 4-фтор-2-изопропокси-1-нитробензола в 13,5 мл диметилсульфоксида последовательно добавляли 1,7 г карбоната калия и 1,0 г 4-амино-1-метилпиперидина. Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в смесь 150 мл воды со льдом и 100 мл этилацетата. После отстаивания органическую фазу отделяли и водную фазу дважды экстрагировали 70 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на картридже с 90 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорме-тан/метанол/20% водный аммиак 97,5/2/0,5 об./об./об., при скорости потока 50 мл/мин, и таким образом получали 1,5 г (3-изопропокси-4-нитрофенил)(1-метилпиперидин-4-ил)амина в форме ярко-желтого масла.
Смесь 1,49 г (3-изопропокси-4-нитрофенил)(1-метилпиперидин-4-ил)амина и 150 мг 10% палладия-на-угле в 60 мл этанола гидрировали при 25°С и давлении 100 кПа (1 бар) в течение 3 ч. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали этанолом. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния, выполняя элюирова-ние смесью дихлорметан/метанол/28% водный аммиак 96,5/3/0,5 об./об./об., при скорости потока 50
мл/мин, и таким образом получали 0,9 г 2-изопропокси-N4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензол-1,4-диамина в форме коричневой жидкости.
Способ 23. 2-Метилпропан-2-ил-7-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-
1- карбоксилат.
Смесь 3,0 г трет-бутил-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата, 2,64 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-
2- илокси)бензола (полученного согласно способу 6) и 2,75 г карбоната калия в ДМСО перемешивали при
температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали
10 объемами воды. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Сырой продукт реакции очищали на 120 г диоксида кремния, выполняя элюирование дихлорметаном, и
таким образом получали 3,40 г 2-метилпропан-2-ил-7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-
диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата в форме темно-желтого твердого вещества.
Смесь 400 мг 2-метилпропан-2-ил-7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата, 592 мг гидразингидрата и 52,5 мг 10% палладия-на-угле в 10 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 365 мг 2-метилпропан-2-ил-7-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата в форме розовато-лиловой смолы.
Способ 24. 4-(1-Метил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
Смесь 1,42 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 1,0 г 1-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нонана и 1,48 г карбоната калия в 10 мл ДМСО перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли 160 мл воды и три раза экстрагировали 100 мл этилацетата. Органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Желтый маслянистый остаток очищали на диоксиде кремния с элюированием с градиентом смесями дихлорметан/метанол (100/0, затем 90/10) и таким образом получали 160 мг 1-метил-7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонана в форме масла оранжевого цвета.
Смесь 160 мг 1-метил-7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонана, 301 мг гидразингидрата и 27 мг 10% палладия-на-угле в 30 мл этанола нагревали при 80°С (баня) в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и таким образом получали 141 мг 4-(1-метил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневого масла.
Способ 25. 4-(1-Этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
К раствору 300 мг 2-метилпропан-2-ил-7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилата в 30 мл дихлорметана добавляли 0,33 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч и затем добавляли снова 3 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 15 ч реакционную смесь выливали в 50 мл насыщенного раствора карбоната калия. Водную фазу три раза экстрагировали 50 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и получали желтое масло. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесями дихлорметан/метанол (100/0-95/5), и таким образом получали 221 мг 7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонана в форме желтого твердого вещества.
К раствору 500 мг 7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонана в 20 мл 1,4-дихлорэтана, охлажденному на бане со смесью воды и льда, добавляли 1,0 мл ацетальдегида. Через 30 мин добавляли небольшими порциями 1,12 г триацетоксиборогидрида натрия и смесь оставляли возвращаться к температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Затем добавляли 1 мл ацетальдегида и смесь перемешивали в течение 7 ч. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток растворяли в 100 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали три раза 50 мл воды, органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесями дихлорметан/изопропанол, градиент от 100/0 до 50/50, и затем дополнительно хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесями ди-хлорметан/ацетон, градиент от 100/0 до 50/50, и таким образом получали желтое масло. Полученное масло растворяли в эфире и полученный преципитат отфильтровывали. Фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 250 мг 1-этил-7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонана в форме желтого масла.
Смесь 250 мг 1-этил-7-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонана, 450 мг гид-разингидрата и 40 мг 10% палладия-на-угле в 10 мл этанола нагревали при 80°С (баня) в течение 4 ч 30 мин. Затем добавляли 450 мг гидразингидрата и поддерживали кипячение с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и таким образом получали 230 мг 4-(1-этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме коричневого масла.
Способ 26. 4-[(8aR)-Гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилин.
Смесь 1,0 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 634 мг (Я)-1,4-диазабицикло[4,3,0]нонана и 1,04 г карбоната калия в 7 мл ДМСО перемешивали при температуре окружающей среды в течение 21 ч. Реакционную смесь выливали в 15 мл воды и затем смесь три раза экстрагировали 30 мл этилацетата.
Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 1,44 г (8aR)-2-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]октагидропирроло[1,2-а]пиразина в форме маслянистого остатка оранжевого цвета.
Смесь 1,38 г (8aR)-2-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]октагидропирроло[1,2-а]пиразина, 2,72 г
гидразингидрата и 240 мг 10% палладия-на-угле (240 мг, 5 мол.%) в 30 мл этанола нагревали при 80°С (баня) в течение 1 ч 30 мин. Смесь фильтровали через Clarcel, фильтрат концентрировали в вакууме и таким образом получали 1,23 г 4-[(8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме фиолетового масла.
Способ 27. 2-{4-[4-Амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-1-ил}этанол.
Смесь 100 мг 4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридина (см. способ 1) и 0,075 мл 2-йодэтанола в 1,7 мл ацетонитрила нагревали при 85°С (баня) в течение 1 ч. Затем добавляли 75 мкл 2-йодэтанола и продолжали нагревание в течение 15 ч при 91°С. Затем смесь концентрировали в вакууме и таким образом получали твердое вещество, которое растворяли в 10 мл этилового эфира. Полученную гетерогенную смесь фильтровали, твердое вещество промывали этиловым эфиром, сушили при пониженном давлении и таким образом получали 147 мг йодида 1-(2-гидроксиэтил)-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния в форме твердого вещества.
К раствору 0,142 г йодида 1-(2-гидроксиэтил)-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиридиния в 2,6 мл метанола при температуре примерно 0°С добавляли 44 г борогидрида натрия. Через 30 мин добавляли несколько капель воды и смесь оставляли возвращаться к температуре окружающей среды. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и затем остаток разбавляли 150 мл этилацетата. Органическую фазу последовательно промывали 120 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и затем 70 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 90 мг 2-{4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил}этанола.
Смесь 150 мг 10% палладия-на-угле и 400 мг 2-{4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-3,б-дигидропиридин-1(2Н)-ил}этанола в 15 мл этанола нагревали при 80°С при перемешивании. Затем в два приема добавляли 1,25 г формиата аммония. После перемешивания при 80°С в течение 1 ч смесь оставляли возвращаться к температуре окружающей среды и фильтровали через Clarcel. Clarcel промывали 200 мл этанола, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали остаток, который растворяли в 150 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали три раза 70 мл насыщенного раствора карбоната калия и водную фазу дважды экстрагировали 100 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 330 мг 2-{4-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-1-ил}этанола, который использовали без дополнительной очистки.
Способ 28. (3Я)-1-[4-Амино-3 -(пропан-2-илокси)фенил] -№метил-^(оксетан-3 -ил)пиперидин-3 -
амин.
Смесь 3,0 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 5,0 г (Я)-3-Вос-аминопиперидина и 3,12 г карбоната калия в 28 мл ДМСО перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь разбавляли 30 мл воды и экстрагировали три раза 60 мл этилацетата. Органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силика-геле с использованием градиентного элюирования смесями дихлорметан/этилацетат (98/2-90/10) и таким образом получали 5,71 г 2-метипропан-2-ил-{(3Я)-1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-3-ил}карбамата в форме желтого твердого вещества.
При температуре примерно 20°С к 5,32 г 2-метипропан-2-ил-{(3Я)-1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-3-ил}карбамата, растворенного в 106 мл дихлорметана, добавляли 6,25 мл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали в течение 15 ч. Добавляли еще 2 мл трифторуксусной кислоты и продолжали перемешивание в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали маслянистый остаток, из которого осаждали твердое вещество, добавляя этиловый эфир. Полученное твердое вещество отфильтровывали, затем промывали этиловым эфиром и таким образом получали 5,42 г трифторацетата (3Я)-1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-3-амина в форме желтого твердого вещества.
К 40 мл насыщенного раствора карбоната калия добавляли 5,11 г трифторацетата (3Я)-1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-3-амина и затем смесь три раза экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 3,60 г (3Я)-1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-3-амина в форме желтого твердого вещества.
При температуре примерно 20°С в атмосфере аргона к раствору 1,50 г (3Я)-1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-3-амина в 54 мл 1,4-дихлорэтана добавляли 2 мл 3-оксетанона. После перемешивания смеси добавляли небольшими порциями 3,69 г триацетоксиборогидрида натрия и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. После возвращения к температуре окружающей среды добавляли 70 мл разбавленного раствора гидрокарбоната натрия. Водную фазу дважды экстрагировали 80 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концен
трировали в вакууме и таким образом получали маслянистый остаток оранжевого цвета. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиентного элюирования смесями дихлорме-тан/изопропанол (98/2-94/6) и таким образом получали 1,2 г (3Я)-1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-№(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амина в форме смолы оранжевого цвета.
При температуре примерно 20°С в атмосфере аргона и при перемешивании магнитной мешалкой к смеси 293 мг (3R)-1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-N-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амина и 427 мг карбоната цезия в 8 мл безводного ДМФА добавляли 65 мкл йодметана. После перемешивания в течение 3 ч добавляли 100 мкл йодметана и смесь перемешивали в течение еще 2 ч. Затем добавляли 10 мл воды и затем смесь экстрагировали три раза 15 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали маслянистый желтый остаток. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием элюента ди-хлорметан/метанол (98/2) и таким образом получали 47 мг (3R)-N-метил-1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]^-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амина в форме твердого вещества оранжевого цвета.
К раствору 161 мг (3R)-N-метил-1-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-N-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амина в 4 мл этанола добавляли 24 мг палладия-на-угле (10%) и затем 0,269 мл гидра-зингидрата. Смесь нагревали при 85°С/90°С при перемешивании магнитной мешалкой в течение 1 ч 30 мин, затем добавляли 24 мг палладия-на-угле (10%), в то время как кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 2 ч. Снова добавляли 24 мг палладия-на-угле (10%) и затем 0,269 мл гидра-зингидрата. Смесь нагревали в течение 1 ч при 85°С/90°С и затем возвращали к температуре окружающей среды, смесь фильтровали через воронку Whatman AutoCap с перегородкой из спеченного стекла. Фильтрат концентрировали в вакууме и таким образом получали 136 мг (3R)-1-[4-амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]^-метил^-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амина в форме оранжево-желтого твердого вещества, которое использовали на последующей стадии без дополнительной очистки. Rf=0,61 (ТСХ, носитель диоксид кремния), элюент дихлорметан/МеоН (95/5), УФ 254 нм.
Способ 29. 2-Метилпропан-2-ил-4-[5-амино-1 -(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3 -ил]пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору 3,18 г трет-бутилового эфира 4-(2-цианоацетил)пиперидин-1-карбоновой кислоты и 1,41 г гидрохлорида изопропилгидразина в 70 мл этанола в атмосфере аргона добавляли 1,82 мл триэтилами-на. Смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании магнитной мешалкой в течение 3 ч и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в смеси 100 мл воды и 100 мл этилацетата и затем органическую фазу дважды промывали 100 мл воды. Объединенные водные фазы дважды экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 3,9 г 2-метилпропан-2-ил-4-[5-амино-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата в форме твердого вещества.
Способ 30. 1-(Пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амин.
К 25 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона добавляли 26,8 мл 1 М раствора LiHMDS в ТГФ. Смесь сохраняли при температуре примерно -78°С и затем добавляли 1,47 мл ацетонитрила в растворе в 3 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин и затем добавляли раствор 3,0 г метилтетрагидропиран-4-карбоксилата в 3 мл ТГФ. После перемешивания в течение 2 ч при -78°С смесь оставляли возвращаться к температуре окружающей среды на 15 ч, затем смесь разбавляли 200 мл смеси воды со льдом. Доводили рН до величины примерно 3, добавляя 2н. HCl, и затем смесь экстрагировали три раза 150 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 3,18 г 3-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрила в форме светло-коричневого масла.
К раствору 640 мг 3-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаннитрила и 347 мг гидрохлорида изо-пропилгидразина в 8 мл этанола в атмосфере аргона добавляли 0,43 мл триэтиламина. Смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании магнитной мешалкой в течение 1 ч и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в 100 мл этилацетата и органическую фазу дважды промывали 40 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Объединенные водные фазы дважды экстрагировали 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 536 мг 1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амина.
Способ 31. 4-Метокси-2-(пропан-2-илокси)анилин.
Смесь 5,0 г 4-фтор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 4,07 г метоксида натрия и 200 мг 18С6 в 100 мл метанола нагревали при 65°С в течение 2 ч. Затем смесь концентрировали и остаток растворяли в смеси воды и этилацетата. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 5,0 г 1-нитро-4-метокси-2-(пропан-2-илокси)бензола.
Раствор 5,0 г 1-нитро-4-метокси-2-(пропан-2-илокси)бензола в 300 мл метанола гидрировали на 2,5 г оксида платины при давлении водорода 1500 кПа (15 бар) в течение 2 ч при температуре окружающей
среды. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 4,36 г 4-метокси-2-(пропан-2-илокси)анилина. Способ 32. 4-Хлор-2-(пропан-2-илокси)анилин.
Смесь 1,0 г 4-хлор-2-фтронитробензола и 9,3 г карбоната цезия в 10 мл 2-пропанола нагревали при 60°С в течение 24 ч. Затем смесь концентрировали и остаток растворяли в 100 мл смеси воды и этилаце-тата. Водную фазу экстрагировали три раза 50 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на 90 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью гептан/этилацетат 95/5, и таким образом получали 885 мг 4-хлор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола в форме желтого твердого вещества.
Смесь 2,55 г 4-хлор-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола и 40 мл уксусной кислоты нагревали до 50°С и затем добавляли 7 мл воды и 2,64 г порошка железа. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°С и затем охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через целит. Целит промывали три раза 20 мл метанола и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 50 мл 1н. раствора гидроксида натрия и 50 мл дихлорметана. Водную фазу дважды экстрагировали 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и таким образом получали 2,25 г 4-хлор-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме зеленого масла.
Способ 33. 4-(4-Метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
Смесь 250 мг 4-бром-1-нитро-2-(пропан-2-илокси)бензола, 1,13 г карбоната цезия, 197 мг N-метилгомопиперазина, 47,5 мг трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 50 мг 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантена в 5 мл 1,4-диоксана нагревали при облучении микроволнами в герметично закрытой пробирке при 150°С в течение 30 мин и затем при 200°С в течение 10 мин. Смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через Clarcel. Clarcel промывали этилацетатом и органическую фазу промывали водой. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на 12 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-5% метанола в дихлорметане, и таким образом получали 110 мг 4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)нитробензола в форме масла оранжевого цвета.
Раствор 267 мг 4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)нитробензола в 90 мл метанола гидрировали с использованием H-cube на картридже с 10% палладием-на-угле при скорости потока 1 мл/мин. Гидрированный раствор концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 220 мг 4-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме серого масла.
Способ 34. 7-Амино-1-метил-8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2H-1-бензазепин-2-он.
Суспензию 2,0 г 7-гидрокси-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она, 4,04 г карбоната цезия и 3,15 мл 2-йодпропана в 23 мл ацетонитрила нагревали в течение 1 ч при 80°С. Реакционную смесь возвращали к температуре окружающей среды и затем упаривали досуха. Остаток растворяли в 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении и таким образом получали 2,24 г 7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она в форме масла оранжевого цвета.
При температуре окружающей среды к раствору 2,24 г 7-(пропан-2-илокси)-3,4-дигидронафталин-1(2Н)-она в 35 мл трифторуксусной кислоты добавляли 900 мг азида натрия. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и затем возвращали к температуре окружающей среды. Реакционную смесь выливали в 100 мл воды и доводили рН до 7, добавляя карбонат натрия. Смесь дважды экстрагировали 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирова-ние дихлорметаном и затем смесью дихлорметан/метанол (9/1), и таким образом получали 346 мг 8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме масла оранжевого цвета.
К раствору 797 мг 8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 8 мл трифто-руксусного ангидрида, охлажденному до -5°С, добавляли 460 мг нитрата калия. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при -5°С, приводили к рН 7, добавляя насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и затем экстрагировали 100 мл этилацетата. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесью гептан/этилацетат (1/1), и таким образом получали 489 мг 7-нитро-8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме желтого твердого вещества.
К раствору 485 г 7-нитро-8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в 8 мл ДМФА, охлажденному до 0°С, добавляли 100 мг гидрида натрия, 60%. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли 263 мг йодметана. Реакционную смесь возвращали к температуре окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч при такой температуре. Реакционную смесь выливали в 100 мл смеси воды со льдом и смесь экстрагировали 100 мл этилацетата. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикаге-ле, выполняя элюирование смесью гептан/этилацетат (1/1), и таким образом получали 318 мг 1-метил-7-нитро-8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме желтого твердого вещест
ва.
В пробирке для облучения микроволнами в 20 мл метанола вводили 316 мг 1-метил-7-нитро-8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она. Добавляли 443 мг формиата аммония. Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и таким образом получали 280 мг 7-амино-1-метил-8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-она в форме бесцветной смолы.
Способ 35. 4-(1,2,2,6,6-Пентаметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
К раствору 500 мг 2,2,6,6-тетраметил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина (полученного согласно способу 2) в 15 мл ДМСО добавляли 180 мкл формальдегида и 3,4 мл муравьиной кислоты. Пробирку нагревали при облучении микроволнами при 100°С в течение 5 мин. После охлаждения смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесью дихлорметана и метанола (95/5), и таким образом получали 230 мг 1,2,2,6,6-пентаметил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина в форме желтого масла.
В пробирке для облучения микроволнами в 11,5 мл метанола вводили 230 мг 1,2,2,6,6-пентаметил-4-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Добавляли 262 мг формиата аммония и 221 мг Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С в течение 5 мин. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали флэш-хроматографией на оксиде алюминия, выполняя элюиро-вание смесью дихлорметан/метанол (98/2), и таким образом получали 120 мг 4-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме желтого масла.
Способ 36. 4-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин.
К 33 мл 1,4-диоксана добавляли 1,02 г 3-йод-1-метил-1Н-пиразола. После продувания реакционной смеси аргоном в течение 10 мин добавляли 1,5 г 4,4,5,5-тетраметил-2-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1,3,2-диоксаборолана (полученного так, как в способе 2), 4,77 г карбоната цезия, 6,5 мл воды и 179 мг [1Д'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П). Реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 90°С и затем разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование дихлорметаном и затем смесью дихлорметан/метанол (98/2), и таким образом получали 865 мг 1-метил-3-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1Н-пиразола в форме оранжевого масла.
В пробирке для облучения микроволнами к 30 мл метанола добавляли 860 мг 1-метил-3-[4-нитро-3-(пропан-2-илокси)фенил]-1Н-пиразола. Добавляли 1,25 г формиата аммония и 1,05 г Pd/C (10%). Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 80°С 3 раза по 7 мин. Смесь фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в 30 мл этилацетата и 3 мл воды. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (95/5), и таким образом получали 110 мг 4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в форме фиолетового масла.
Соединения (IIIa), полученные согласно примеру 8 (способы 1-36), описываются в табл. 2.
IIIa-10
4- (1,2,2,6,6-
Пентаыетилпиперидин-4-ил) -2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 35
IIIa-11
2-Метилпропан-2-ил-4-[4-амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-2, 6-
диметилпиперидин-1-карбоксилат
Способ 2
IIIa-12
2-Метилпропан-2-ил-2-этил-4-[4-(форыиламино)-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-1-
карбоксилат
Способ 2
IIIa-13
4-[2-Этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 35
IIIa-14
(цис)-4-[4-ТАмино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1-метилпиперидин-3-ол
Способ 4
IIIa-15
2-Метилпропан-2-ил-4-[4-(формиламино)-3-(пропан-2-илокси)фенил]-2-(пропан-2-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Способ 2
IIIa-16
2-{4-[4 -Амино-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-1-ил}этанол
Способ 27
IIIa-17
5-Фтор-4-(1-метилпиперидин-4-
ил]-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 1
IIIa-18
2-Метокси-5-метил-4-(1-ыетилпиперидин-3-ил)анилин
Способ 1
IIIa-19
4- (1-Этилпиперидин-З-ил)-2-
(пропан-2-илокси)анилин
Способ 1
IIIa-20
4-(Октагидроиндолизин-8-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 2
IIIa-21
2-Метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин
US2006/46990, р.6
IIIa-22
2-Метил-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]анилин
Способ 6
IIIa-23
2-Метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]анилин
WO2009/020990, р. 102
IIIa-24
2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин
WO2004/080980, р. 138
IIIa-25
4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 6
IIIa-26
5-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 10
IIIa-27
4-(3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 6
IIIa-28
2-(Пропан-2-илокси)4-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)анилин
Способ 35
IIIa-29
4-(5, 6-Дигидроимидазо[1,2-
а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(пропан-2-
илокси)анилин
Способ 6
IIIa-30
2-{4-[4-Амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1-метилпиперазин-2-ил}этанол
Способ 6
IIIa-31
4-[3-(2-Метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 9
IIIa-32
4-(4-Метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 33
IIIa-33
4-[(IS,4S)-5-Метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 6
IIIa-34
1-[4-Амино-З-(пропан-2-
илокси)фенил]-N,N-
диме тилпирролидин-3-амин
Способ б
IIIa-35
1- [4-7лмино-2-метил-5- (пропан-2-
илокси)фенил]-N,Ы-
диме тилпирролидин-3-амин
Способ 7
IIIa-36
1-[4-Амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-N,N-диэтилпирролидин-3-амин
Способ 6
IIIa-37
4- (1Н-Имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 6
IIIa-38
4- (2-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 6
IIIa-39
5-Метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 8
IIIa-40
4- (4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 6
IIIa-41
4-(2,4-Диметил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 6
IIIa-42
2-(Пропан-2-илокси)-4- (1Н-1,2, 4-триазол-1-ил)анилин
Способ 8
IIIa-43
М~4~-Метил-2-(пропан-2-илокси)-Ы~4-[2-(пирролидин-1-ил)этил]бензол-1,4-диамин
Способ 6
IIIa-44
4-[(8aR)-Гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 2 6
IIIa-45
2-Метилпропан-2-ил-7-[4-амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-1,7-диазаспиро[4.4]нонан-1-карбоксилат
Способ 23
IIIa-46
4-(1-Этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 25
IIIa-47
(3R)-1-[4-Амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]-М-метил-N-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-амин
Способ 28
IIIa-48
4-(З-Метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 3
IIIa-49
4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 3 6
IIIa-50
4-(1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 36
IIIa-51
4-Метокси-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 31
IIIa-52
8-Амино-1-метил-1, 3,4,5-
тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он
Способ 17
IIIa-53
7-Амино-1-метил-1, 3,4,5-
тетрагидро-2Н-1-бензазепин-2-он
Способ 15
IIIa-54
6-(4-Метилпиперазин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амин
Способ 12
IIIa-55
6-(1-Метилпиперидин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амин
Способ 11
IIIa-56
6-(4-Метилпиперазин-1-ил) -2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-амин
Способ 14
IIIa-57
6-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-
(пропан-2-илокси)пиридин-3-амин
Способ 13
IIIa-58
2-Метилпропан-2-ил-4-[5-амино-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат
Способ 2 9
IIIa-59
2-Метилпропан-2-ил-3-[5-(формиламино)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат
Способ 2 9
IIIa-60
1-Фенил-1Н-пиразол-5-амин
[827-85-7]
IIIa-61
З-Циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин
[175137-45-8]
IIIa-62
1- (Пропан-2-ил)-3-(пиридин-Зил) -1Н-пиразол-5-амин
Способ 2 9
IIIa-63
З-Циклопропил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-амин
Способ 2 9
IIIa-64
З-Метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-амин
[1124-16-9]
IIIa-65
7-7Амино-1-метил-6- (пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-
бензазепин-2-он
Способ 16
IIIa-66
4-[(4-Метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(пропан-2-
илокси)анилин
Способ 18
IIIa-67
4-(3,5-Диметил-1Н-1,2, 4-триазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 8
IIIa-68
4-(4-Метилпиперазин-1-ил) -2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 19
IIIa-69
2- (Пропан-2-илокси)-N~4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензол-1,4-диамин
Способ 20
IIIa-70
1-[4-Амино-З-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-4-
илацетат
Способ 7
IIIa-71
4- (1-Метилпирролидин-З-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 2
IIIa-72
2-(Пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-амин
Способ 30
IIIa-73
N~4- (1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)бензол-1,4-диамин
Способ 22
IIIa-74
2-Метилпропан-2-ил-4-(5-амино-1-ци клобутил-1Н-пира з ол-3-
ил)пиперидин-1-карбоксилат
Способ 2 9
IIIa-75
3-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-
(пропан-2-илокси)анилин
Способ 21
IIIa-76
5-Метил-2,3,4,5-тетрагидро-1, 5-
бензоксазепин-7-амин
Аналогично
US20100173823, р.36
IIIa-77
4- (4-Этилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 6
IIIa-78
7-Амино-1-метил-8-(пропан-2-илокси)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1-
бензазепин-2-он
Способ 34
IIIa-79
4-Хлор-2-(пропан-2-илокси)анилин
Способ 32
IIIa-80
4-(1-Метил-1,7-
диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-
(пропан-2-илокси)анилин
Способ 6
IV - Образование соединений формулы (IIIb) (пример 9).
Пример 9.1. М-[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид.
К 19 мл муравьиной кислоты при температуре окружающей среды постепенно добавляли раствор 12,3 г уксусного ангидрида. После одночасового перемешивания добавляли по каплям раствор 6,0 г 4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина в 28 мл муравьиной кислоты. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде. Водную фазу нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и три раза экстрагировали 100 мл дихлорметана. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции растирали в этиловом эфире, твердое вещество отфильтровывали и таким образом получали 5,0 г М-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамида.
Пример 9.2. М-[5-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид.
Смесь 0,53 г 5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)анилина и 5,7 мл муравьиной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой и нейтрализовали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали этилацета-том. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 50 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью метанола с дихлорметаном (97/3 и 0,1% NH4OH), и таким образом получали 0,56 г М-[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамида.
Соединения (IIIb), полученные согласно примеру 9, описываются в табл. 3.
IIIb-12
2-Метилпропан-2-ил-2-
этил-4-[4-
(форммламино)-3-
(пропан-2-
илокси)фенил]пиперидин-1-карбоксилат
391
6,26
IIIb-13
N- [4-(2-Этил-1-ме тилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
305
0, 55
IIIb-14
(цис)-4- [4-
(Формиламино)-3-
(пропан-2-илокси)фенил]-1-метилпиперидин-3-илформиат
321
0, 33
и 0,36
IIIb-15
2-Метилпропан-2-ил-4-[4-(формиламино)-3-(пропан-2-
илокси)фенил]-2-(пропан-2-ил)пиперидин-
1-карбоксилат
405
1,19
IIIb-16
2- {4-[4-(Формиламино)-
3- (пропан-2-
илокси)фенил]пиперидин-1-ил }этилформиат
335
0, 39
IIIb-17
N- [5-Фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
295
0, 41
IIIb-18
Ы-[2-Метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-З-ил)фенил]формамид
263
0, 31
IIIb-19
N- [ 4-(1-Этилпиперидин-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
291
0,41
IIIb-20
Ы- [4-
(Октагидроиндолизин-8-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
303
0,41
IIIb-21
Ы-{2-Метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}формамид
304
0, 83
IIIb-22
Ы-{2-Метил-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-
ил]фенил}формамид
288
0, 78
IIIb-23
N-{2-Метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]ф е нил}формамид
IIIb-24
Ы- [2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]формамид
250
0,20
IIIb-25
Ы- [4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
278
0, 32
IIIb-26
Ы-[5-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
292
0, 39
IIIb-27
N-[4-(3,5-
Диметилпиперазин-1-ил)-
2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
292
0, 39
IIIb-28
Ы-[2-(Пропан-2-илокси)-4-(3,4,5-
триметилпиперазин-1-ил)фенил]формамид
306
0, 38
IIIb-29
N- [4-(5,6-Дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
301
0, 55
IIIb-30
Ы-{4-[3-(2-Гидроксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-
илокси)фенил}формамид
322
0, 93
IIIb-31
Ы-{4-[3-(2-Метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-
илокси)фенил}формамид
336
2,22
IIIb-32
Ы-[4-(4-Метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
292
0,46
IIIb-33
N-{4-[(IS,43)-5-Метил-2,5-
диазабицикло[2.2.1]гепт -2-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}формамид
290
0, 43
IIIb-34
Ы-{4-[3-
(Диметиламино)пирролиди н-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}формамид
292
0, 37
IIIb-35
Ы-{4-[3-
(Диметиламино)пирролиди н-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-
илокси)фенил}формамид
306
2, 58
IIIb-36
N-{4-[3-
(Диэтиламино)пирролидин -1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}формамид
320
2,26
IIIb-37
Ы-[4-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
246
1, 12
IIIb-38
Ы-[4- (2-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
260
0, 36
IIIb-39
N-[5-Метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
274
1,28
IIIb-40
Ы- [4- (4-Метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
260
1, 61
IIIb-41
Ы-[4-(2,4-Диметил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
274
1,79
IIIb-42
N-2-(Пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]формамид
247
0, 56
IIIb-43
N-[4-(Метил[2-
(пирр олидин-1-ил)этил]амино}-2-
(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
306
0, 51
IIIb-44
N-{4-[(8aR)-Гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-
илокси)фенил}формамид
304
0, 39
IIIb-45
N-[4-(1-Формил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
332
1, 36
IIIb-46
N-[4-(1-Этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
332
0, 55
IIIb-47
N-[4-{ (3R)-3-[Метил(оксетан-3-ил)амино]пиперидин-1-ил}-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
348
0, 52
IIIb-48
N-[4- (З-Метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
287
0, 47
IIlb-49
N- [4-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
260
0, 66
IIIb-50
N- [4- (1-Метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
260
0, 70
IIIb-51
N-[4-Метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
210
0, 38
IIIb-52
N-(1-Метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)формамид
219
2, 63
IIIb-53
N- (1-Метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)формамид
219
0, 60
IIIb-54
Ы- [6- (4-Метилпиперазин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]формамид
279
0, 32
IIIb-55
Ы- [6- (1-Метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]формамид
278
0, 14
IIIb-56
N- [6- (4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]формамид
279
0, 98
IIIb-57
N- [ 6- (1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]формамид
278
1, 93
IIIb-58
2-Метилпропан-2-ил-4-[5-(формиламино)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат
337
0, 82
IIIb-59
2-Метилпропан-2-ил-3-[5-(формиламино)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат
337
3, 76
IIIb-60
N- (1-Фенил-1Н-пиразол-5-ил)формамид
188
0, 39
IIIb-61
Ы- (З-Циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)формамид
228
3, 20
IIIb-62
N- [ 1-(Пропан-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]формамид
231
0,29
IIIb-63
N- [З-Циклопропил-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]формамид
194
0, 49
IIIb-64
Ы-[З-Метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]формамид
168
0, 33
IIIb-65
Ы-[1-Метил-2-оксо-б-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]формамид
277
0,81
IIIb-66
N-{4- [ (4-
Метилпиперазин-1-
ил)метил]-2-(пропан-2-
илокси)фенил}формамид
292
0, 47
IIIb-67
Ы-[4-(3,5-Диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
275
0, 78
IIIb-68
N-[5-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
278
0, 55
IIIb-69
Ы-[4-(Формиламино)-3-
(пропан-2-илокси)фенил]-N-
(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)формамид
307
0, 82
IIIb-70
1-[4-(Формиламино)-3-(пропан-2-
илокси)фенил]пиперидин-4-илацетат
321
0, 87
IIIb-71
N- [4- (1-
Метилпирролидин-З-ил)-
2-(пропан-2-
илокси)фенил]формамид
263
0, 88
IIIb-72
N- [1-(Пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]формамид
238
0, 66
IIIb-73
N-[4-(Формиламино)-3-(пропан-2-илокси)фенил]-N-(1-метилпиперидин-4-ил)формамид
320
0, 52
IIIb-74
2-Метилпропан-2-ил-4-[ 1-циклобутил-5-(формиламино)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилат
349
1,26
IIIb-75
Ы-[3-(4-Метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
278
0, 55
IIIb-76
Ы-(5-Метил-2, 3,4,5-тетрагидро-1,5-
бензоксазепин-7-ил)формамид
207
1, 49
IIIb-77
Ы-[4- (4-Этилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
292
0, 65
IIIb-78
Ы-[1-Метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-
ил]формамид
277
3, 16
IIIb-79
N-[4-Хлор-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
214
1, 19
IIIb-80
N-[4- (1-Метил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамид
318
0, 69
V - Получение соединений формулы (I).
Пример 10. 7-(2-Метоксифенил)-2-{ [4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-тиено[3,2-^пиримидин-6-карбоксамид (I-16).
Смесь 527 мг М-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамида и 953 мг 1-[N-(2-метилпропан-2-ил)-?,?-ди(пирролидин-1-ил)фосфоримидоил]пирролидина (ВТРР) в 10 мл безводного ДМФА перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем постепенно добавляли раствор 577 мг метил-7-(2-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата в 15 мл безводного ДМФА. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч и затем разбавляли этилацетатом и промывали три раза водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 80 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 5-10% метанола в дихлорметане, и таким образом получали 615 мг метил-7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2^]пиримидин-6-карбоксилата в форме желтого твердого вещества.
Сырой продукт разбавляли 600 мл 7н. раствора аммиака в метаноле и раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 48 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток солюбили-зировали в 100 мл горячего этилацетата и раствор оставляли охлаждаться для того, чтобы получить суспензию. Суспензию охлаждали на ледяной бане и фильтровали. Твердое вещество промывали этилацета-том, сушили в вакууме и таким образом получали 477 мг 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Пример 11. 2-{[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2-d] пиримидин-6 -карбоксамид (I-76).
К раствору 117 мг 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2^]пиримидин-6-карбоновой кислоты в 6 мл диметилформамида добавляли 123 мг ^^диизоггоопилэтиламина, 181 мг HATU и 14 мг хлорида аммония. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Осуществляли очистку флэш-хроматографией на оксиде алюминия, выполняя элюирование смесью дихлорметана и метанола (+ 10% NH4OH) (95/5). Продукт, полученный при очистке на колонке, растворяли в метаноле, очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент смесь дихлорме-тан/метанол (+ 10% NH4OH) (95/5)) и таким образом получали 23 мг 2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1H-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Пример 12. 7-(4-Фторфенил)-2-{ [4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-тиено[3,2^]пиримидин-6-карбоксамид (I-12).
К раствору 126 мг N-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамида в 2 мл ди-метилформамида добавляли 27 мг гидрида натрия (60%). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, затем разбавляли 1 мл диметилформамида и добавляли раствор 80 мг 7-(4-фторфенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбокамида в 2 мл диметилформами-да. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем разбавляли 50 мл метанола. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 40 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-20% метанола в дихлорметане, и затем высокоэффективной жидкостной хроматографией (Колонка с обращенной фазой Macherey-Nagel, 250x40 мм, С18 Nucleodur, 10 мкм. Элюент MeCN, содержащий 0,07% ТФК, и H2O, содержащая 0,07% ТФК. Выдержка MeCN 3 мин, градиент до 95% MeCN за 37 мин, и затем вы
держка 95% MeCN 8 мин. Скорость потока 70 мл/мин). Фракции, содержащие ожидаемый материал, загружали в картридж, 2 г Varian Bond Elut SCX (предварительно уравновешенный MeOH). Промывка картриджа четыре раза метанолом с последующим элюированием ожидаемого материала 2н. раствором аммиака в метаноле дает, после сушки, 10 мг 7-(4-фторфенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2^]пиримидин-6-карбоксамида.
Соединения (I'), полученные согласно примерам 10-12, описываются в табл. 4.
2-({2-Метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
1,31 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 3,15
(м, 4 Н) ; 3,50 (м, 3 Н) ; 3,80
(м, 2 Н) ; 3,84 (с, 3 Н) ; 6,48
(уш.д, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,70
(уш.с, 1 Н) ; 7,46 (т, J=7, 6 Гц,
1 Н) ; 7, 51 (т, J=7, 6 Гц, 2 Н) ;
7,58 (уш.с, 1 Н) ; 7,66 (д,
J=7,6 Гц, 2 Н) ; 7,85 (уш.с, 1
Н) ; 7,98 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) ;
8,10 (уш.с, 1 Н) ; 9,20 (с, 1
Н) ; 10, 55 (уш. м, 1 Н)
2- ({2-Метокси-4-[1- (пропан-2-ил) пиперидин- 4-ил]фенил}амино) -7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
1,00 (д, J=6,4 Гц, 6 Н) ; 1,55-
1,69 (м, 2 Н) ; 1, 69-1, 78 (м, 2
Н) ; 2,13-2,25 (м, 2 Н) ; 2,35-
2,47 (м, 1 Н) ; 2,70 (квинт,
J=6,6 Гц, 1 Н) ; 2, 82-2, 94 (м, 2
Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 6,71 (дд,
J=l,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д,
J=l,5 Гц, 1 Н) ; 7, 40-7, 59 (м, 4
Н) ; 7,65 (д, J=6,8 Гц, 2 Н) ;
7,84 (уш.с, 1 Н) ; 8,05 (с, 1
Н) ; 8,12 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ;
9,23 (с, 1 Н)
7-(2-
Метоксифенил)-2-{ [4-(4-
метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,26 (д, J=6,l Гц, 6 Н); 2,23 (с, 3 Н) ; 2, 42-2, 48 (м, 4 Н) ; 3,01-3, 10 (м, 4 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,65 (квинт, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,30 (дд, J=2,4 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,61 (д, J=2,4 Гц, 1 Н) ; 6, 82-6, 93 (м, 1 Н) ; 7,12 (т, J=7,2 Гц, 1 Н) ; 7,18 (д, J=8,l Гц, 1 Н) ; 7, 42-7, 53 (м, 2 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н); 7,77 (с, 1 Н) ; 7,97 (д, J=9, 0 Гц, 1 Н) ; 9,16 (с, 1 Н)
7-(4-Фтор-З-метоксифенил)-2-{ [4-(4-
метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
I, 25 (д, J=6,l Гц, 6 Н); 2,23
(с, 3 Н) ; 2, 44-2, 48 (м, 4 Н) ;
3,02-3,12 (м, 4 Н) ; 3,82 (с, 3
Н) ; 4,65 (квинт, J=5,9 Гц, 1
Н) ; 6,37 (дд, J=2,3 и 8,9 Гц, 1
Н) ; 6,64 (д, J=2,2 Гц, 1 Н) ;
7,17 (ддд, J=2,0 и 4,3 и 8,4
Гц, 1 Н) ; 7,35 (дд, J=8,3 и
II, 5 Гц, 1 Н) ; 7,46 (дд, J=2,0
и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,59 (уш.с, 1
Н) ; 7,86 (уш.с, 1 Н) ; 7,91 (с,
1 Н) ; 8,01 (д, J=8,l Гц, 1 Н) ;
9,19 (с, 1 Н)
7-(4-
Метоксифенил)-2-{ [4-(4-
метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,27 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 2,24 (с, 3 Н) ; 2, 44-2, 48 (м, 4 Н) ; 3,06-3,12 (м, 4 Н) ; 3,84 (с, 3 Н) ; 4,66 (септ, J=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,43 (дд, J=2,4 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,64 (д, J=2,2 Гц, 1 Н) ; 7,09 (д, J=8,6 Гц, 2 Н) ; 7,46 (уш.с, 1 Н); 7,60 (д, J=8,6 Гц, 2 Н) ; 7,81 (уш.с, 1 Н) ; 7,84 (с, 1 Н) ; 8,06 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,16 (с, 1 Н)
7-(4-Фторфенил)-2-[ [4-(4-
метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид
1,27 (с, 3,05 J=
и 8, Гц, 7, 62 1 Н) J=8,
J=5
2, 43-(м, 4 1 Н) ; 1 Н) ,
7, 32-(м, 3
7,87 (с, Гц, 1 Н) ,
Гц, 6 Н) ; 2,23 2,48 (м, 4 Н); Н) ; 4, 66 (септ, 6,44 (дд, J=2,4 6,64 (д, J=2,4 7,40 (м, 2 Н) ; Н) ; 7,8 3 (уш.с, 1 Н) ; 8,01 (д, 9, 19 (с, 1 Н)
2-( [2-Метокси-5-метил-4- (1-ме тилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,49
(м,
(с, 2,87
(с, 7, 57 J=6, Н) ; 9,23
(м, 4 : 2,13 ; 2,53-J=ll,2
б, 82
4 Н) ;
2 Н) ;
(Д, J= 1 Н)
Н) ; 1,89-2,05 (с, 3 Н) ; 2,2 0 2,64 (м, 1 Н) ; Гц, 2 Н) ; 3, 83 (с, 1 Н) ; 7,387, 59-7, 70 (м, 7,85 (уш.с, 1 = 9, 3 Гц, 2 Н) ;
7-(4-Фтор-2-
метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино} тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
2,23 Н) ; (с, (дд, (д,
J=2 (м,
ГЦ,
7,80
(с,
(с, 3 Н) ; 2, 42-2, 49 (м, 4 3,04-3,14 (м, 4 Н) ; 3,70
3 Н) ; 3, 80 (с, 3 Н) ; б, 37 J=2, 4 и 9, 0 Гц, 1 Н) ; б, 61
J=2,4 Гц, 1 Н) ; 6,94 (тд,
4 и 8, 4 Гц, 1 Н) ; 7, 01-7,16
2 Н) ; 7,46 (дд, J=7,1 и 8,6 1 Н); 7,72 (уш.с, 1 Н);
(д, J=8, 6 Гц, 1 Н) ; 7, 96 1 Н) ; 9,14 (с, 1 Н)
2-{[2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил) фенил] амино}-7-(3-
метоксифенил)тиено [ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
2,23 (с, 3 Н) ; 2, 45-2, 49 (м, 4
Н) ; 3,08-3,13 (м, 4 Н) ; 3,79
(с, 3 Н) ; 3, 81 (с, 3 Н) ; 6,37
(дд, J=2,3 и 8,7 Гц, 1 Н) ; 6,63
(д, J=2,4 Гц, 1 Н) ; 7,02 (дд,
J=2,2 и 8,1 Гц, 1 Н) ; 7,18 (д,
J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,24 (с, 1 Н) ;
7,41 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,59
(уш.с, 1 Н) ; 7, 83-7, 94 (м, 2
Н) ; 8,04 (с, 1 Н) ; 9,17 (с, 1
Н)
7- (2-
Метоксифенил)-2-{ [4-(1-
ме тилпиперидин-4 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,56-
1,74 (м, 4 Н) ; 1, 88-1, 98 (м, 2
Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,30-2,43
(м, 1 Н) ; 2, 80-2, 90 (м, 2 Н) ;
3,70 (с, 3 Н); 4,67 (септ,
J=6,0 Гц, 1Н) ; 6,60 (д, J=8,3
Гц, 1 Н) ; 6,87 (д, J=l,2 Гц, 1
Н) ; 6, 90 (уш.с, 1 Н) ; 7, 13 (т,
J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=8,l
Гц, 1 Н) ; 7, 36-7, 58 (м, 2 Н) ;
7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7,86 (с, 1
Н) ; 8,13 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ;
9,21 (с, 1 Н)
2-([5-Метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино} - 7 -фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
1,29 (д, J=5,9 Гц, 6 Н); 1,53-
1,75 (м, 4 Н) ; 1,96 (тд, J=2,9
и 11,1 Гц, 2 Н) ; 2,12 (с, 3 Н) ;
2,19 (с, 3 Н) ; 2, 53-2, 60 (м, 1
Н) ; 2,82-2,91 (м, 2 Н) ; 4,63
(квинт, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,82
(с, 1 Н) ; 7, 38-7, 58 (м, 4 Н) ;
7,67 (д, J=7,3 Гц, 2 Н); 7,80-
7,95 (м, 2 Н) ; 8,12 (с, 1 Н) ;
9,25 (с, 1 Н)
2-([2-Метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил]амино}- 7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
1, 35-1, 48 (м, 1 Н) ; 1,54-1,74 (м, 3 Н) ; 1,90 (т, J=11,0 Гц, 2 Н) ; 2,14 (с, 3 Н) ; 2,18 (с, 3 Н) ; 2, 64-2, 92 (м, 3 Н) ; 3,83 (с, 3 Н) ; 6,83 (с, 1 Н) ; 7, 427,56 (м, 4 Н) ; 7,65 (д, J=7,8 Гц, 2 Н) ; 7,87 (уш.с, 1 Н) ; 8,00 (с, 1 Н) ; 8,03 (с, 1 Н) ; 9,24 (с, 1 Н)
2-{[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 1,76 Н) ; (м, 3, 69 J=6 ГЦ, ГЦ,
Н) ; J=2 Н) ; 8, 05
1 Н) ;
(с, 1 Гц,
7, 44
0 Гц,
8, 00
(с,
(д, J=5, 9 Гц, 6 Н) ; 1, 57-(м, 4 Н) ; 1, 86-2, 00 (м, 2 2,19 (с, 3 Н) ; 2,35-2,45 2, 80-2, 90 (м, 2 Н) ; 3 Н) ; 4,66 (квинт, 1 Н) ; 6, 47 (д, J=2, 0 1 Н) ; 6, 67 (дд, J=l, 7 и 8, 3 1 Н) ; 6,89 (д, J=l, 5 Гц, 1 (уш.с, 1 Н) ; 7, 58 (д, 1 Н) ; 7,93 (уш.с, 1 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н)
1,13 (т, J=7,0 Гц, 3 Н) ; 1,29
7-(2-Этоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
6 Н) ; 1,56-1,74 -1,98 (м, 2 Н) ;
(м, 1 4,00 4, 67 6, 60 6, 87
(д, J=6,l Гц (м, 4 Н) ; 1,
2,19 (с, 3 Н); 2,29-2,43 Н) ; 2, 80-2, 88 (м, 2 Н) ; (кв, J=7,l Гц, 2 Н) ,-(квинт, J=6, 1 Гц, 1 Н) ; (дд, J=l,5 и 8,3 Гц, 1 Н)
(д, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 6,91 (уш.с, 1 Н) ; 7,06-7,21 (м, 2 Н) ; 7,407,52 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7,86 (с, 1 Н) ; 8,15 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
2-{ [4-(1-Ме тилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-фенилтиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид
1,30 (д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ; 1,571,75 (м, 4 Н) ; 1,94 (тд, J=2, 4 и 11,4 Гц, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) 2,39 (м, 1 Н) ; 2,86 (м, 2 Н) 4,68 (септ, J=6, 1 Гц, 1 Н) 6,68 (дд, J=l,6 и 8,4 Гц, 1 Н) 6,90 (д, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 7,47 (т, 3=1,3 Гц, 1 Н) ; 7,55 (м, 3 Н) ; 7,67 (д, J=7,l Гц, 2 Н) ; 7,85 (уш.с, 1 Н) ; 7,94 (с, 1 Н) ; 8,24 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,24 (с, 1 Н)
2-((4-[(IS,4S)-5-Метил-2,5-диазабицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
1,25 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,741,98 (м, 2 Н) ; 2,33 (уш.с, 3 Н) ; 2,61 (уш.с, 1 Н); 2,82 (м, 1 Н) ; 3,13 (м, 1 Н) ; 3,32 (маскированный м, 1 Н) ; 3, 51 (уш.с, 1 Н) ; 4,30 (уш.с, 1 Н) ; 4,61 (м, 1 Н) ; 6,07 (д, J=9,l Гц, 1 Н) ; 6,26 (уш.с, 1 Н) ; 7, 32-7, 60 (м, 4 Н) ; 7,66 (д, J=7,4 Гц, 2 Н) ; 7, 76-7, 97 (м, 3 Н) ; 9, 14 (с, 1 Н)
2-({4-[3-
(Диметиламино)пирр олидин-1-ил]-2-
(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,26 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,79 (м, 1 Н) ; 2,12 (м, 1 Н) ; 2,21 (с, б Н) ; 2,79 (м, 1 Н) ; 3, 02 (т, J=8,4 Гц, 1 Н) ; 3,25 (маскированный м, 2 Н) ; 3,41 (м, 1 Н) ; 4,63 (м, 1 Н) ; 6,03 (дд, J=2,7 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,23 (д, J=2,2 Гц, 1 Н) ; 7,39-7,57 (м, 4 Н) ; 7,66 (д, J=7,l Гц, 2
Н) 7,7 9 (с, 1 Н) ; 7,81 (уш.с,
1 Н) ; 7,92 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ;
9,14 (с, 1 Н)
7-(2-
Метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 (д, J=5, 9 Гц, 6 Н) ; 1, 54 1,71 (м, 4 Н) ; 1,95 (м, 2 Н) 2,04 (с, 3 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) 2,54 (маскированный м, 1 Н) 2,85 (д, J=11,0 Гц, 2 Н) ; 3,69 (с, 3 Н) ; 4, 62 (м, 1 Н) ; 6,79 (с, 1 Н) ; 6, 82 (уш.с, 1 Н) ; 7,13 (т, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=8,l Гц, 1 Н) ; 7,48 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1 Н) ; 7,81 (с, 1 Н) ; 8, 02 (с, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
2-{[4-Метокси-2-
(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-фенилтиено[3,2-d] пиримидин-б-карбоксамид
1,28
(с, 1 Н) 1 Н) 7,46
(м, Н) ; 1 Н) 9,20
6,40 (дд, 6,63 (д, (т, J=7,l 3 Н) ; 7, 66 7,83 (уш.с, ; 8,09 (д, (с, 1 Н)
J=2, 3 и 8, 9 Гц, J=2, 2 Гц, 1 Н) ; Гц, 1 Н) ; 7,53 (д, J=7,3 Гц, 2 1 Н) ; 7,90 (с, J=8, 8 Гц, 1 Н) ;
2-[ [4-Ц-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-[3-(метилсульфинил)фе нил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=5, 9 Гц, 6 Н) ; 1,55-
1,78 (м, 4 Н) ; 1,91-2,02 (м, 2
Н); 2,20 (с, 3 Н) ; 2,34-2,45
(м, 1 Н) ; 2,79 (с, 3 Н) ; 2,82-
2,93 (м, 2 Н) ; 4,68 (септ,
J=5,9 Гц, 1 Н) ; 6,72 (дд, J=l, 5
и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, J=l,2
Гц, 1 Н); 7,67-7,81 (м, 4 Н) ;
7,88 (уш.с, 1 Н) ; 7,92-8,01 (м,
2 Н) ; 8,16 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ;
9,27 (с, 1 Н)
7-(2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{[4- (1-ме тилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ; 1,531,77 (м, 4 Н) ; 1,91-2,05 (м, 2 Н) ; 2,21 (с, 3 Н) ; 2,34-2,46 (м, 1 Н); 2, 78-2, 95 (м, 2 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 4,67 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,64 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 6,8 8 (с, 1 Н) ; 7,18 (дд, J=5,0 и 7,2 Гц, 1 Н); 7,4 7 (уш.с, 1 Н) ; 7,70 (уш.с, 1 Н); 7, 86-7, 95 (м, 2 Н) ; 8,11 (д, J=8,l Гц, 1 Н); 8,28 (дд, J=l,7 и 4,9 Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н)
7-(2-Цианофенил)-2-{ [4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси) фенил] амино }тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид
J=l,3 Гц, Гц, 1 Н) ; Н) ; 7,88 8,13 (с, Гц, 1 Н) J (с, 1 Н) ; Н) ; 9,28
1 Н) ; 7, 64 (т, 7,78 (т, J=7,8 (д, J=7,8 Гц,
1 Н) ; 8,26 (д, 8,46 (с, 1 Н) 8,80 (д, J=7,8
(с, 1 Н)
2-{[4-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси) фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид
1,35 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 4,87 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 7,07 (м,
2 Н) ; 7,31 (д, J=2, 4 Гц, 1 Н) ;
7,48 (т, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,58 (м, 3 Н) ; 7,69 (д, J=6,8 Гц, 2
Н) ; 7,71 (с, 1 Н) ; 7,87 (уш.с,
1 Н) ; 8,10 (с, 1 Н) ; 8,21 (с, 1
Н) ; 8,46 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ;
9,30 (с, 1 Н)
2-{[4-{Метил[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2-илокси) фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(70-30 смесь конформеров): 1,27 (д, J=6, 4 Гц, 6 Н) ; 1,74 (м, 4 Н) ; 2, 66 (м, 6 Н) ; 2,87 (с, 3 Н) ; 3,40 (т, J=7,l Гц, 2 Н) ; 4,56 (м, 1 Н) ; 6,21 (дд, J=2, 9 и 8,8 Гц, 0,7 Н) ; 6,2 6 (м, 0,3 Н) ; 6,37 (д, J=2,4 Гц, 0,3 Н) ; 6,40 (д, J=2,9 Гц, 0,7 Н) ; 7, 34-7, 55 (м, 5 Н); 7,65 (м, 3 Н) ; 7,92 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,11 (с, 1 Н)
7-(2-
Метоксифенил)-2-{[б-(4-
метилпиперазин-1-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-Зил ]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,19 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 2,25
(с, 3 Н) ; 2, 43 (уш.с, 4 Н) ;
3,42 (уш.с, 4 Н); 3,69 (с, 3
Н); 4,75 (септ, J=5,9 Гц, 1 Н);
6,38 (с, 1 Н) ; 6,74 (уш.с, 1
Н) ; 7,05 (т, J=7,5 Гц, 1 Н) ;
7,13 (д, J=8,l Гц, 1 Н) ; 7,38
(ДД, J=l,7 и 7,6 Гц, 1 Н) ;
1,40-1,41 (м, 1 Н) ; 7,69 (уш.с,
1 Н) ; 7, 97 (с, 1 Н) ; 8, 27 (с, 1
Н) ; 9,09 (с, 1 Н)
7-(2-
Метоксифенил)-2-{ [6-Ц-
ме тилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-Зил ]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,25 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,701,78 (м, 4 Н) ; 1, 88-2, 00 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н); 2,52-2,56 (м, 1 Н); 2, 79-2, 92 (м, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,78 (квинт, J=6,4 Гц, 1 Н) ; 6,80 (уш.с, 1 Н) ; 6,89 (с, 1 Н) ; 7,07 (т, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,15 (д, J=8, 1 Гц, 1 Н) ; 7,40 (дд, J=l,2 и 7,6 Гц, 1 Н); 7, 43-7, 49 (м, 1 Н) ; 7,72 (уш.с, 1 Н); 8,07 (с, 1 Н) ; 8,82 (с, 1 Н) ; 9,19 (с, 1 Н)
7 -(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-{ [4-(1-
метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6,1 Гц, 6 Н) ; 1,75 (м, 4 Н); 1,95 (м, 2,20 (с, 3 Н); 2,38 (м, 2,86 (м, 2 Н); 3,68 (с, 4,67 (септ, J=6,2 Гц, 6,62 (дд, J=l,5 и 8,3 Гц, 6,88 (д, J=l,5 Гц, 1 Н) ; (дд, J=4, 6 и 9,3 Гц, 1 Н) ; (уш.с, 1 Н) ; 7, 30 (тд, J= 8,8 Гц, 1 Н) ; 7,37 (дд, J= 9,3 Гц, 1 Н) ; 7,70 (уш.с, 7,92 (с, 1 Н) ; 8,16 (д, Гц, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н)
1, 57-
2 Н) 1 Н)
3 Н) - Н) 1 Н)
7, 15 7, 25 3,2 и ¦-3,2 и 1 Н) ; J=8, 3
7-(З-Фтор-2-метоксифенил)-2-[ [4-(1-
метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(д, J=6,1 Гц, 6 Н) ; (м, 4 Н); 1,94 (м, (с, 3 Н); 2,37 (м, (м, 2 Н); 3,65 (м, (септ, J=6, 0 Гц, (ДД, J=l, 5 и 8, 8 Гц, (д, J=1,0 Гц, 1 Н) 3 Н) ; 7,39 (ддд, J= и 12,0 Гц, 1 Н) ; .с, 1 Н) ; 7,92 (с, (д, J=8,3 Гц, 1 Н) 1 Н)
1, 56-
Н) 7, 26 2, 3 и 7, 76 1 Н) ; 9, 23
2-{ [4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7 -[2 - (ме тилсульфинил) фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(70/30 смесь ротамеров): 1,25
(м, 6 Н) ; 1,56-1,71 (м, 4 Н) ;
1,93 (м, 2 Н); 2,18 (с, 3 Н) ;
2,35 (м, 1,9 Н) ; 2,54 (с, 2,1
Н) ; 2,84 (д, J=11,0 Гц, 2 Н) ;
4,62 (м, 1 Н) ; 6,47 (д, J=9, 3
Гц, 0,7 Н) ; 6,55 (д, J=8,6 Гц,
0,3 Н) ; 6,84 (с, 1 Н) ; 7,24
(уш.с, 1 Н) ; 7,37 (д, J=7, 1 Гц,
0,7 Н) ; 7,46 (д, J=7,l Гц, 0,3
Н) ; 7,64 (т, J=7,5 Гц, 0,7 Н) ;
7,70 (д, J=7,8 Гц, 0, ЗН) ; 7,75-
7,94 (м, 3,7 Н) ; 8,06 (м, 1,3
Н) ; 9,92 (м, 1 Н)
2-({4-[3-
(Диметиламино)пирр олидин-1-ил]-2-
(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено
[ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,26 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,79 (м, 1 Н) ; 2,11 (м, 1 Н) ; 2,21 (с, 6 Н); 2,47 (маскированный м, 1 Н) ; 2,78 (квинт, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 3,00 (т, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 3,19 (м, 1 Н) ; 3,38 (т, J=8,l Гц, 1 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4, 62 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 5,94 (дд, J=l,8 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,21 (д, J=2,4 Гц, 1 Н) ; 6,82 (уш.с, 1 Н) ; 7,11 (т, J=7,l Гц, 1 Н) ; 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,47 (м, 2 Н) ; 7,68 (м, 2 Н) ; 7,83 (д, J=8,6 Гц, 1 Н); 9,11 (с, 1 Н)
7- (2-
Метоксифенил)-2-{[4-{метил[2-(пирролидин-1-ил)э тил]амино}-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,26 (д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ; 1,68 (м, 4 Н); 2,4 8 (маскированный м, 4 Н) ; 2,54 (м, 2 Н) ; 2,86 (с, 3 Н) ; 3,38 (т, J=7,5 Гц, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,58 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,10 (дд, J=2,4 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,35 (д, J=2,2 Гц, 1 Н); 6,84 (уш.с, 1 Н) ; 7,10 (т, J=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,16 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,44 (м, 2 Н) ; 7,70 (м, 2 Н) ; 7,83 (д, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 9,12 (с, 1 Н)
7-(2-Фтор-З-
метоксифенил)-2-{[4-(1-
метилпиперидин-4-
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ;
(м, 4 Н) ; 1, 95 (м, 2 Н) ;
(с, 3 Н) ; 2, 37 (м, 1 Н) ;
(м, 2 Н) ; 3, 93 (с, 3 Н) ;
(септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ;
(дд, J=l, 6 и 7, 9 Гц, 1 Н)
(д, J=2, 0 Гц, 1 Н) ; 7,13 Н) ; 7,28 (м, 2 Н) ; 7,53 1 Н) ; 7,77 (уш.с, 1 Н) ;
(с, 1 Н) ; 8,15 (д, J=8,3 Н) ; 9,25 (с, 1 Н)
1, 66 2,20 2,86 4, 67 6, 61 6,88 (м, 1 • с, , 93 , 1
2-{[4- <1-Этилпиперидин-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,00 (т, J=7,l Гц, 3 Н) ; 1,29
(д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ; 1,40 (м, 1 Н) ; 1,51 (м, 1 Н) ; 1,73 (м, 2 Н) ; 1,89 (м, 2 Н) ; 2,34 (кв, J=7,l Гц, 2 Н) ; 2,65 (м, 1 Н) ; 2,85 (т, J=ll,l Гц, 2 Н) ; 3,70
(с, 3 Н) ; 4,67 (септ, J=6, 0 Гц, 1 Н) ; 6, 61 (д, J=9, 0 Гц, 1 Н) ; 6, 85-6, 94 (м, 2 Н) ; 7,13 (т, J=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=8, 1 Гц, 1 Н) ; 7,4 8 (м, 2 Н) ; 7,7 3
(уш.с, 1 Н) ; 7,87 (с, 1 Н) ; 8,12 (д, J=8,l Гц, 1 Н) ; 9,21
(с, 1 Н)
7-(2-Фторфенил)-2-{[4-(1-
метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=5, 9 Гц, 6 Н) ; 1,65 (м, 4 Н) ; 1,93 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2, 38 (м, 1 Н) ; 2, 85 (д, J=ll,2 Гц, 2 Н) ; 4,67 (септ, J=5,9 Гц, 1 Н) ; 6,64 (д,
J=8,8 Гц, 1 Н) ; 6,88 (с, 1 Н) ;
7,36 (м, 2 Н) ; 7,58 (м, 3 Н) ;
7,78 (уш.с, 1 Н) ; 7,94 (с, 1
Н) ; 8,15 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ;
9,26 (с, 1 Н)
2-{[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(1Н-пирроло-2-ил)тиено[3,2-d] пиримидин-б-карбоксамид
1,27 (д, J=5, 9 Гц, 6 Н) ; 1,71 (м, 4 Н) ; 1,96 (м, 2 Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2,43 (м, 1 Н) ; 2,87 (м, 2 н) ; 4,66 (септ, J=6,0 Гц,
1 Н) ; 6,20 (кв, J=2,9 Гц, 1 Н) ;
6,83 (дд, J=l,7 и 8,1 Гц, 1 Н) ;
6,94 (м, 3 Н) ; 7, 95-8, 04 (м, 3
Н) ; 8, 33 (с, 1 Н) ; 9,19 (с, 1
Н) ; 11,74 (уш.с, 1 Н)
7-[2-Фтор-5-(гидроксиметил)фен ил]-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид
1,30 (д, J=5, 9 Гц, б Н) ; 1,561,74 (м, 4 Н) ; 1,95 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,36 (м, 1 Н) ; 2,85 (д, J=ll,5 Гц, 2 Н) ; 4,59 (д, J=5,6 Гц, 2 Н) ; 4,68 (септ, J=6, 1 Гц, 1 Н) ; 5,30 (т, J=5,9 Гц, 1 Н) ; 6,68 (дд, J=1,0 и 7,6 Гц, 1 Н) ; 6,88 (д, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 7,30 (дд, J=8,6 и 10,0 Гц, 1 Н) ; 7, 43-7, 53 (м, 1 Н) ; 7,537,61 (м, 2 Н) ; 7,75 (уш.с, 1 Н) ; 7,93 (с, 1 Н) ; 8,17 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н)
2-{ [4-(5-Метокси-1-метил-1, 2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,31 (д, J=6,4 Гц, 6 Н) ; 2,30
(уш.с, 3 Н); 2,39 (м, 2 Н) ;
2,47 (маскированный м, 2 Н) ;
3,02 (уш.с, 2 Н); 3,43 (уш.с, 3
Н) ; 3,71 (уш.с, 3 Н) ; 4,62 (с,
1 Н) ; 6,76 (д, J=9,3 Гц, 1 Н) ;
6,91 (уш.с, 1 Н); 7,10 (м, 2
Н) ; 7,19 (дд, J=0, б и 7,9 Гц, 1
Н) ; 7,46 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с,
1 Н) ; 7,91 (д, J=0,7 Гц, 1 Н) ;
8,18 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 9,23
(уш.с, 1 Н)
7-(4-Фтор-2-метоксифенил)-2-{ [4-(4-
метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,26 (с, Н) ; 3,71 J=6, и 8, Гц, ГЦ, 7,08 Н) ; Н) ; 1 Н) 9, 15
(Д, 3 Н) ; 3, 06 (с,
0 Гц, 9 Гц,
1 Н) ;
J=5,9 Гц, 6 Н) ; 2,45 (т, J=4,9 (т, J=4, 6 Гц, 3 Н); 4,65
1 Н) ; 6,36 (дд, 1 Н) ; 6, 62 (д,
6,95 (тд, J=2,6
2, 22 Гц, 4
4 Н) ;
(септ, J=2, 6 J=2, 4 и 8,5
2-{[4-(1Н-Имидазол-1-ил)-2-
(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метоксифенил)тиено
[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,34 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 3,72 (с, 3 Н) ; 4,87 (м, 1 Н) ; б, 94 (уш.с, 1 Н) ; 6,98 (дд, J=2,5 и
8,7 Гц, 1 Н) ; 7,08 (т, J=l,2
Гц, 1 Н) ; 7,16 (м, 1 Н) ; 7,21 (Д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,29 (д,
J=2,5 Гц, 1 Н) ; 7,48 (м, 2 Н) ;
7,69 (т, J=l,4 Гц, 1 Н) ; 7,76 (уш.с, 1 Н) ; 8,03 (с, 1 Н) ;
8,18 (т, J=l,2 Гц, 1 Н) ; 8,35 (д, J=8,7 Гц, 1 Н); 9,27 (с, 1
Н)
2-Метилпропан-2-ил-4-[5-{[6-карбамоил-7-(2-метоксифенил)тиено
[3,2-d]пиримидин-2-ил]амино}-1-
(пропан-2-ил)-1Н-
пиразол-3-
ил]пиперидин-1-
карбоксилат
1,23 (д, J=6,4 Гц, 6 Н) ; 1,32 (м, 2 Н) ; 1,45 (с, 9 Н) ; 1,70 (м, 2 Н) ; 2,62 (м, 1 Н) ; 2,742,89 (м, 2 Н) ; 3,66 (с, 3 Н) ; 3,99 (м, 2 Н) ; 4,54 (м, 1 Н) ; 6,03 (с, 1 Н) ; 6,72 (уш.с, 1 Н) ; 7,05 (т, J=7,0 Гц, 1 Н) ; 7,13 (д, J=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,37 (дд, J=l,7 и 7,6 Гц, 1 Н) ; 7,45 (ддд, J=l,7 и 7,2 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,75 (уш.с, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н) ; 9,44 (уш.с, 1 Н)
7-(2-
Метоксифенил}-2-
{[2-(пропан-2-илокси)-4-
(2,2,6, 6-
тетраметилпипвриди н-4-
ил)фенил]амино}
тиено[3,2-
d]пиримидин-6-
карбоксамид
1,10 (м, 6 Н) ; 1,23 (м, 6 Н) ; 1,29 (м, 2 Н) ; 1,30 (д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ; 1, 59 (м, 2 Н) ; 2, 96 (м, 1 Н) ; 3,71 (с, 3 Н) ; 4,68 (септ, J=6, 1 Гц, 1 Н) ; 6,60 (дд, J=l,2 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,89 (м, 2 Н) ; 7,14 (тд, J=l, 0 и 7, 5 Гц, 1 Н) ; 7,2 0 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,4 5 (м, 2 Н) ; 7,7 3 (уш.с, 1 Н) ; 7,88 (с, 1 Н); 8,14 (д, J=8,3 Гц, 1 HI; 9,22 (с, 1 Н)
2-{[4-(2,6-Диметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(60/40 смесь диастереоизомеров) 0,90-1,12 (м, 8,6 Н); 1,29 (дд, J=2,6 и 6,0 Гц, 6 Н) ; 1,41 (м, 0,4 Н) ; 1,63 (м, 0,6 Н) ; 1,99 (д, J=13,9 Гц, 0,4 Н) ; 2,56 (с, 1 Н) ; 2, 64-2, 82 (ы, 2 Н) ; 3,683,73 (м, 3 Н) ; 4, 53-4, 72 (м, 1 Н) ; 6,57 (дд, J=l,2 и 7,6 Гц, 0,6 Н) ; 6,70 (д, J=8,6 Гц, 0,4 Н) ; 6, 82-6, 96 (м, 2 Н) ; 7,087,22 (м, 2 Н) ; 7, 42-7, 56 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7,87 (д, J=10,5 Гц, 1 Н) ; 8,03-8,16 (м, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
2-{[4-(2-Этилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(50/50 смесь диастереоизомеров)
0,88 (т, J=7,4 Гц, 3 Н) ; 1,06-
1,83 (м, 12 Н) ; 2, 35-2, 43 (м,
0,5 Н) ; 2, 52-2, 8 6 (м, 5 Н) ;
3,04 (м, 0,5 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ;
4,66 (септ, J=6, 0 Гц, 1 Н) ;
6,57 (м, 1 Н) ; 6,86 (д, J=8, 8
Гц, 1 Н) ; 6,91 (уш.с, 1 Н) ;
7,13 (т, J=7,4 Гц, 1 Н) ; 7,20
(д, J=8,2 Гц, 1 Н) ; 7,48 (м, 2
Н) ; 7,74 (уш.с, 1 Н) ; 7,87 (с,
1 Н) ; 8,13 (д, J=8, 5 Гц, 1 Н) ;
9,21 (с, 1 Н)
7-(2-
Метоксифенил)-2-{[4-(пиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,30 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,49 (кв.д, J=3,9 и 12,3 Гц, 2 Н) ; 1,65 (м, 2 Н) ; 2,4 8 (маскированный м, 1 Н) ; 2,59 (м, 2 Н) ; 3,03 (м, 2 Н) ; 3,7 0 (с, 3 Н); 4,66 (септ, J=6,l Гц, 2 Н) ; 6,58 (дд, J=l,7 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,85 (д, J=l,2 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 Н) ; 7,13 (тд, J=l,l и 7,4 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,48 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1 Н) ; 7,87 (с, 1 Н) ; 8,14 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
7-(4-Фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-
метилпиперидин-4 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,541,77 (м, 4 Н) ; 1,97 (тд, J=3, 4 и 11,2 Гц, 2 Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2,39 (м, 1 Н) ; 2,87 (д, J=ll, 8 Гц, 2 Н) ; 3,71 (с, 3 Н) ; 4,67 (септ, J=6, 1 Гц, 1 Н) ; 6,66 (дд, J=l,7 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,88 (д, J=l,7 Гц, 1 Н) ; 6,96 (тд, J=2,5 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,10 (, 1 Н) ; 7,10 (дд, J=2,6 и 11,6 Гц, 1 Н) ; 7,49 (дд, J=7, 1 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 7,72 (уш.с, 1 Н) ; 7,88 (с, 1 Н) ; 8,13 (д, J=8,4 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
2- {[4-(1-
Ме тилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино} -7- (тиофен-
3- ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,68 (м, 4 Н) ; 1,96 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,41 (м, 1 Н) ; 2, 86 (м, 2 Н); 4,68 (септ, J=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,76 (дт, J=1,0 и 8,3 Гц, 1 Н); 6,92 (д, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 7,53 (дд, J=l,3 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 7,70 (дд, J=2,9 и 5,1 Гц, 1 Н) ; 7,78 (уш.с, 1 Н) ; 7,92 (уш.с, 1 Н) ; 8,02 (м, 2 Н) ; 8,20 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н)
7-(5-Фтор-2-
метоксипиридин-4-
ил)-2-{[4-(1-
ме тилпиперидин-4 -
ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]
амино}тиено[3, 2-
d]пиримидин-б-
карбоксамид
1,27 Н) ; 3, 02 Н) ; J=8, Н) ; Н) ; J=8 Н) ;
(м, б Н) ; 1, 55-1, 83 (м, 4 1, 92-2, 35 (м, 6 Н) ; 2,83-(м, 2 Н) ; 3,94 (уш.с, 3 4,66 (м, 1 Н) ; 6,67 (д, 6 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 7,11 (м, 1 Н) ; 7,80 (м, 2 8, 04 (уш.с, 1 Н) ; 8, 12 (д, 3 Гц, 1 Н) ; 8,26 (уш.с, 1
9,28 (уш.с, 1 Н)
7- (2-
Метоксифенил)-2-({2- (пропан-2-илокси)-4-[ (2R, 4S) -2-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил ] фенил} амино) тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
0,89 (т, J=7,3 Гц, 6 Н) ; 1,15 (м, 1 Н) ; 1,29 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1, 39-1, 72 (м, 4 Н) ; 2,35 (м, 1 Н) ; 2,53 (д, J=6,6 Гц, 1 Н) ; 2,65 (м, 1 Н) ; 3,09 (м, 1 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,66 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,59 (дд, J=l, 6 и 8,2 Гц, 1 Н) ; 6,85 (д, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 Н); 7,13 (т, J=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7,87 (с, 1 Н) ; 8,12 (д, J=8,l Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
7- (2-
Метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2R,4R)-2-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино) тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
0,86
(д, J=6,
Н) ; Н) ; (с, 1 Н)
6, 87 Н) ; 7,19 (м,
7, 87 Гц
(д, J=6,6 J=6, 6 Гц, 1 Гц, 6 Н); 1,94 (м, 1 2,61-2,91 3 Н) ; 4,64
; 6,62 (д,
(с, 1 Н), 7, 13
(д,
Гц, 3 Н) ; 0, 92 3 Н) ; 1,30 (д, 1,55-1,82 (м, 4 Н) ; 2, 38 (м, 1 (м, 3 Н) ; 3,70 (септ, J=6,0 Гц, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 (т, J=7,5 Гц, 1 Н); J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 7,49
2 Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н) ;
(с, 1 Н) ; 8,13 (д, J=8,3 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
7-(2-Хлорфенил)-2 ([4-(1-
метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено [3,2d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,63 (м, 4 Н) ; 1,93 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,36 (м, 1 Н) ; 2, 84 (м, 2 Н) ; 4,66 (септ, J=6,1 Гц, 1 Н) ; 6,54 (дд, J=2,0 и 8,3 Гц, 1 Н); 6,86 (д, J=2,0 Гц, 1 Н) ; 7,19 (уш.с, 1 Н) ; 7,52 (м, 3 Н) ; 7,63 (м, 1 Н) ; 7,79 (уш.с, 1 Н) ; 7,91 (с, 1 Н) ; 8,01 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н)
2-({4-[(8aR)-Гексагидропирроло[ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,26 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,321,58 (м, 1 Н) ; 1, 65-1, 76 (м, 1 Н) ; 1,83 (м, 1 Н) ; 2,06 (м, 2 Н) ; 2,23 (м, 1 Н) ; 2,34 (м, 2 Н) ; 2,67 (м, 1 Н) ; 3,02 (м, 2 Н) ; 3,53 (д, J=ll,7 Гц, 1 Н) ; 3,68 (д, J=ll,7 Гц, 1 Н) ; 3,80
(с, 3 Н) ; 4,66 (септ, J=6, 0 Гц, 1 Н); 6,35 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 6,64 (д, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 7,17
(ДД, J=5,l и 7,6 Гц, 1 Н) ; 7,46
(уш.с, 1 Н) ; 7,68 (уш.с, 1 Н) ; 7,82 (с, 1 Н); 7,92 (м, 2 Н) ; 8,26 (д, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 9,18
(с, 1 Н)
2-{ [3-Ц-Этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино} - 7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,04 (т, J=7,l Гц, 3 Н) ; 1,22 (д, J=6, 8 Гц, 6 Н) ; 1,48 (м, 2 Н) ; 1,73 (м, 2 Н) ; 1,91 (м, 2 Н) ; 2,37 (м, 3 Н) ; 2,91 (д, J=ll,7 Гц, 2 Н) ; 3,66 (с, 3 Н) ; 4,48 (септ, J=6, 0 Гц, 1 Н); 6,00 (с, 1 Н) ; 6,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,08 (т, J=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,14 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,36 (Д, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,43 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,75 (уш.с, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н) ; 9,34 (с, 1 Н)
7-(З-Хлорфенил)-2 {[4-(1-
метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1, 30 (м, 11,8
2, 40 4, 69 6, 76 6, 91
(м, Н) ;
(уш. 8,24
(с,
(д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,67 4 Н) ; 1,95 (тд, J=2,3 и Гц, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) (м, 1 Н) ; 2,86 (м, 2 Н) (септ, J=6, 1 Гц, 1 Н)
J=2, 0 и 8, 3 Гц, 1 Н) J=l,5 Гц, 1 Н) ; 7,55
7,81 (д, J=l,5 Гц, 1 (уш.с, 1 Н); 7,88
Н); 8,00 (с, 1 Н); J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,2 6
7-(2-Метилфенил)-2-{[4-(1-ме тилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,27 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,551,71 (м, 4 Н) ; 1,93 (м, 2 Н) ; 2,11 (с, 3 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,36 (м, 1 Н) ; 2,85 (д, J=ll,7 Гц, 2 Н) ; 4,64 (септ, J=6, 0 Гц, 1 Н) ; 6,52 (дд, J=l,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,63 (уш.с, 1 Н) ; 6,86 (д, J=1,0 Гц, 1 Н) ; 7,33 (м, 2 Н) ; 7, 44 (м, 2 Н) ; 7,84 (уш.с, 1 Н) ; 7,90 (с, 1 Н) ; 7,95 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,24 (с, 1 Н)
2-{[4-(1-
Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d] пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (м, Н) ; Н) ;
3, 92
(Д, Н) ,
6, 84 (с,
7, 97 8,14 (с,
(д, J=5, 9 Гц, 6 Н) ; 1,72 4 Н) ; 1, 96 (т, J=10,5 Гц, 2 2,20 (с, 3 Н) ; 2,45 (м, 1 2,87 (д, J=ll,5 Гц, 2 Н) ;
(с, 3 Н) ; 4,69 (м, 1 Н) ;
(Д, J=7, 8 Гц, 1 Н) ; 6, 95 1 Н); 7, 90 (уш.с, 1 Н);
(м, 2 Н) ; 8,08 (с, 1 Н) ;
8, 32
J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9, 18 (с, 1 Н)
7- (2, 5-
Диметоксифенил)-2-{[4-(1-
ме тилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
J=5, 9 Гц, 6 Н) ; 4 Н) ; 1,94 (м, 3 Н) ; 2,37 (м, J=ll,2 Гц, 2 Н) , ; 3,77 (с, 3 Н) ;
1,29 (д, 1,75 (м, 2,19 (с, 2,85 (д,
(с, 3 Н)
Н) ; 7,07 (I 1 Н) ; 7,88 J=8,3 Гц, 1
(септ, J=5,9 Гц, 1 Н) ; 6,59 J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 6, 88 (с, 1 6,97 (уш.с, 1 Н) ; 7,72 (уш.с 1 Н) ; 8,18 (д, 9,21 (с, 1 Н)
53-Н) ; Н) ; ,65 , 67
(Д, Н) ;
. 3 (с, н) ;
7-[2-
(Дифторметокси)фен ил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,27 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,661,90 (м, 4 Н) ; 2,38-2,57
(частично маскированный м, 6 Н) ; 3,20 (м, 2 Н) ; 4,62 (м, 1 Н) ; 6,61 (дд, J=l,3 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 6,86 (д, J=l,3 Гц, 1 Н) ; 6,92 (т, J=74,l Гц, 1 Н) ; 7,32
(Д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,35 (уш.с, 1 Н) ; 7,40 (т, J=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7, 52-7, 59 (м, 2 Н) ; 7,77 (уш.с, 1 Н) ; 8, 01 (м, 2 Н) ; 9,24 (с, 1 Н)
2-{[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,30 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,74 (м, 4 Н) ; 2,03 (т, J=10,5 Гц, 2 Н) ; 2, 24 (с, 3 Н) ; 2,44 (м, 1 Н) ; 2,92 (м, 2 Н) ; 4,68 (септ, J=6, 1 Гц, 1 Н) ; 6,81 (дд, J=l,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,94 (д, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 7,91 (м, 2 Н) ; 8,05 (с, 1 Н) ; 8,19 (м, 3 Н) ; 9,19 (с, 1 Н) ; 12,96 (уш.с, 1 Н)
1-77
II-5
IIIb-30
2-({4-[3-(2-Гидроксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
Гц, 6 Н) 14,0 Гц,
: 1, 52 1 Н) 5 Н)
1 Н)
2 Н) : 3,70 1 Н) ; 1 Н) ;
1 Н) ; : 6,86
1,26 (д, J=6,l (кв.д, J=7,0 и
1,77 (м, 1 Н) ; 2,26 (м, 2,4 8 (маскированный м, 2,74 (м, 2 Н) ; 3,38 (м, 3,53 (т, J=6,7 Гц, 2 Н)
(с, 3 Н); 4, 44 (уш.с, 4,64 (септ, J=6, 0 Гц, 6, 30 (дд, J=2, 3 и 8, 9 Гц, 6,60 (д, J=2,4 Гц, 1 Н)
(уш.с, 1 Н) ; 7,12 (т, J=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,18 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,47 (м, 2 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,77 (с, 1 Н) ; 7,94 (д, J=9,0 Гц, 1 Н) ; 9,15 (с, 1 Н)
А 577 0, 64
1-78
11-31
ШЬ-7
7-(2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,64
(м, 4 Н) ; 1,96 (т, J=10,3 Гц, 2
Н) ; 2, 09 (с, 3 Н) ; 2,19 (с, 3
Н) ; 2,55 (м, 1 Н) ; 2,8 6 (д,
J=10,8 Гц, 2 Н) ; 3,79 (с, 3 Н) ;
4,62 (септ, J=6, 0 Гц, 1 Н) ;
6,81 (с, 1 Н) ; 7,16 (дд, J=5, 4
и 11,7 Гц, 1 Н) ; 7,46 (уш.с, 1
Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,86 (с,
1 Н) ; 7,91 (д, J=6, 8 Гц, 1 Н) ;
8,00 (с, 1 Н) ; 8,27 (д, J=3, 9
Гц, 1 Н) ; 9,24 (с, 1 Н)
547 0, 63
1,26 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 2,22
1-79
11-31
ШЬ-25
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид
(с, 3 Н) ; 2,44 (м, 4 Н) ; 3,05 (м, 4 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 4,65 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,34 (дд, J=2,3 и 8,9 Гц, 1 В); 6,62 (д, J=2,4 Гц, 1 Н) ; 7,17 (дд, J=4,9 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,45 (уш.с, 1 Н) ; 7,67 (уш.с, 1 Н) ;
534 0, 60
7,83 (с, 1 Н) ; 7,90 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,94 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 8,26 (дд, J=2, 0 и 5, 1 Гц, 1 Н) ; 9,18 (с, 1 Н)
1,29 (д, J=5,9 Гц, 6 Н); 1,64
(м, 4 Н) ; 2,07 (м, 2 Н) ; 2,41
2-({4-[1-(2-
(м, 3 Н) ; 2,98 (д, J=10, 8 Гц, 2
Гидроксиэтил)пипер
Н) ; 3, 52 (уш.с, 2 Н) ; 3,70 (с,
идин-4-ил]-2-
3 Н); 4,37 (уш.с, 1 Н) ; 4,67
(пропан-2-
(септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,60 (д,
1-80
II-5
IIIb-16
илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
J=7,8 Гц, 1 Н); 6,87 (с, 1 Н) ; 6,92 (уш.с, 1 Н) ; 7,13 (т, J=7,l Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н) ; 7,75
(уш.с, 1 Н) ; 7,87 (с, 1 Н) ; 8,14 (д, J=8,3 Гц, 1 Н); 9,21
(с, 1 Н)
562 0, 67
1,35 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 3,72
(с, 3 Н) ; 3, 91 (с, 3 Н) ; 4, 72
7-(2-
(септ, J=6, 0 Гц, 1 Н) ; 6,96
Метоксифенил)-2-
(уш.с, 1 Н); 6,98 (дд, J=l,7 и
{ [4-(3-
8,6 Гц, 1 Н) ; 7,15 (т, J=7,5
метоксипиридин-4-
Гц, 1 Н) ; 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1
1-81
II-5
ШЬ-48
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3, 2d]пиримидин-б-карбоксамид
Н) ; 7,26 (д, J=l,7 Гц, 1 Н) ; 7,37 (д, J=4,6 Гц, 1 Н) ; 7,51 (м, 2 Н) ; 7,76 (уш.с, 1 Н) ; 8,04 (с, 1 Н) ; 8,26 (д, J=4,6 Гц, 1 Н) ; 8,37 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 8,43 (с, 1 Н) ; 9,29 (с, 1 Н)
542 0, 78
1,27 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,22
7-(2-
(с, 3 Н) ; 2,40 (т, J=4,7 Гц, 4
Метоксифенил)-2-
Н) ; 3,37 (м, 4 Н) ; 3,70 (с, 3
([6-(4-
Н) ; 5,19 (септ, J=6,1 Гц, 1 Н) ;
метилпиперазин-1-
6,16 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,85
1-82
II-5
IIIb-56
ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-Зил] амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
(уш.с, 1 Н) ; 7,11 (т, J=7,4 Гц, 1 Н); 7,17 (д, J=8,2 Гц, 1 Н) ; 7,42 (д, J=7,4 Гц, 1 Н) ; 7,47 (т, J=7,2 Гц, 1 Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н) ; 7,83 (с, 1 Н) ; 8,02 (д, J=7,7 Гц, 1 Н) ; 9, 15 (с, 1 Н)
534 0, 68
7-(2-
Метоксифенил)-2-{ [4-(1,2, 2, 6, 6-пентаметилпипериди н-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,11 (м, 12 Н) ; 1,30 (д, J=5,9 Гц, б Н); 1,56 (м, J=12,7 Гц, 4 Н) ; 2,14-2,29 (м, 3 Н) ; 2,88
(уш.с, 1 Н) ; 3,71 (с, 3 Н) ; 4,69 (септ, J=5, 9 Гц, 1 Н) ; 6,61 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 6,91
(м, 2 Н) ; 7,14 (т, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1 Н) ; 7,88 (с, 1 Н) ; 8,15 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н)
2-({4-[ (2S,4S)-2-Этил-1-
метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено [3, 2-d]пиримидин-б-карбоксамид
0,84 (т, J=7,3 Гц, 3 Н) ; 1,30 (Д, J=5, 9 Гц, 6 Н) ; 1,33-1,70 (м, б Н) ; 1,86 (м, 1 Н) ; 2,12 (м, 1 Н) ; 2, 18 (с, 3 Н) ; 2, 44 (м, 1 Н) ; 2,89 (дт, J=2,9 и
11,2 Гц, 1 Н) ; 3,71 (с, 3 Н) ;
4,68 (септ, J=6,1 Гц, 1 Н) ;
6,60 (дд, J=l,6 и 8,4 Гц, 1 Н) ;
6,87 (д, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 6,90 (уш.с, 1 Н); 7,14 (т, J=7, 5 Гц,
1 Н); 7,20 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) ;
7,49 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1
Н) ; 7,87 (с, 1 Н) ; 8,13 (д,
J=8,3 Гц, 1 Н); 9,22 (с, 1 Н)
2-((4-[(2S,4R)-2-Этил-1-
метилпиперидин-4 -ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил) амино)-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
0. 86 (т, J=7,5 Гц, 3 Н) ; 1,30
(дд, J=l,2 и 6,1 Гц, 6 Н) ;
1, 43-1, 84 (м, 6 Н) ; 2, 30 (с, 3
Н) ; 2,45 (м, 1 Н) ; 2,55-2,74
(м, 3 Н); 3,71 (с, 3 Н) ; 4,68
(септ, J=5,9 Гц, 1 Н) ; 6,62
(дд, J=l,7 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,89
(д, J=l,7 Гц, 1 Н); 6,92 (уш.с,
1 Н) ; 7,14 (т, J=7,5 Гц, 1 Н) ;
7,20 (д, J=8,l Гц, 1 Н) ; 7,49
(м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1 Н) ;
7,87 (с, 1 Н) ; 8,13 (д, J=8,l
Гц, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н)
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-((2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино) тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
1,00 (д, J=6,4 Гц, 6 Н) ; 1,30
(д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,58 (м, 2
Н) ; 1,72 (м, 2 Н); 2,20 (т,
J=10,6 Гц, 2 Н) ; 2,40 (м,
J=12,0 Гц, 1 Н) ; 2,72 (м, 1 Н) ;
2,88 (д, J=9,3 Гц, 2 Н) ; 3,80
(с, 3 Н); 4,68 (м, 1 Н) ; 6,64
(д, J=8,l Гц, 1 Н) ; 6,88 (с, 1
Н) ; 7,19 (т, J=5,9 Гц, 1 Н) ;
7,48 (уш.с, 1 Н) ; 7,70 (уш.с, 1
Н) ; 7, 92 (м, 2 Н) ; 8, 11 (д,
J=8,l Гц, 1 Н) ; 8,28 (д, J=3,7
Гц, 1 Н) ; 9,24 (с, 1 Н)
7- (5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
1,29 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 1,56-
1,75 (м, 4 Н) ; 1, 98 (т, J=ll, 0
Гц, 2 Н) ; 2,21 (с, 3 Н) ; 2,40
(м, 1 Н) ; 2,87 (д, J=ll,2 Гц, 2
Н); 3,78 (с, 3 Н) ; 4,67 (септ,
J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,64 (дд, J=l,5
и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, J=l,7
Гц, 1 Н) ; 7,66 (м, 2 Н); 7,93
(дд, J=2,9 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 7,99
(с, 1 Н) ; 8,09 (д, J=8,3 Гц, 1
Н); 8,26 (д, J=3,2 Гц, 1 Н) ;
9,25 (с, 1 Н)
7- (5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2- ((2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино) тиено[3,2-d] пиримидин-б-карбоксамид
(д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ; 1,29 J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,48-1,66 2 Н) ; 1, 75 (с, 2 Н) ; 2,14-(м, 2 Н) ; 2,41 (уш.с, 1 2,73 (уш.с, 1 Н) ; 2,84-2,95 2 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 4,67 :т, J=6,2 Гц, 1 Н) ; 6,63 J=l, 6 и 8, 4 Гц, 1 Н) ; 6, 89 J=l,2 Гц, 1 Н) ; 7,61-7,74 2 Н) ; 7,93 (дд, J=3,l и 8,9 1 Н) ; 7,99 (с, 1 Н); 8,09 J=8,3 Гц, 1 Н); 8,26 (д, 9 Гц, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н)
7-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,63 (м, 4 Н) ; 1,99 (т, J=10,5 Гц, 2 Н) ; 2, 09 (с, 3 Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2,57 (м, 1 Н) ; 2,87 (д, J=11,0 Гц, 2 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 4,62 (септ, J=6, 1 Гц, 1 Н) ; 6,81 (с, 1 Н) ; 7,61 (уш.с, 1 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,91 (м, 2 Н) ; 7,98 (с, 1 Н) ; 8,25 (д, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н)
7-(6-
Метоксипиридин-2-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(Д,
J=5, 9 Гц, 6 Н) ; 1,76-Н) ; 2,55-2,63 м, 2 Н) ; 2,683,89 (с, 3 Н) ; 6,79 (д, J=8,3 (дд, J=3, 5 и 5, 3 1 Н) ; 6,93 (уш.с, 1 Н) ; ¦7,93 (м, 4 Н); 8,09 (с, 1 3, 25 (с, 3 Н) ; 9,26 (с, 1
7-(2-Хлорфенил)-2-({4-[1-(2-гидроксиэтил)пипер идин-4-ил]-2-(пропан-2 -илокси) фенил}амино)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 (д, J=5,9 Гц, б Н) ; 1,531,72 (м, 4 Н) ; 1, 96-2, 07 (м, 2 Н); 2,34 (м, 1 Н); 2,40 (т, J=6,4 Гц, 2 Н) ; 2,95 (д, J=ll,5 Гц, 2 Н) ; 3,51 (кв, J=5,9 Гц, 2 Н) ; 4,31 (т, J=5,4 Гц, 1 Н) ; 4,66 (септ, J=6, 0 Гц, 1 Н) ; 6,54 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 6,86 (с, 1 Н) ; 7,18 (уш.с, 1 Н) ; 7, 46-7, 57 (м, 3 Н); 7,63 (м, 1 Н) ; 7,79 (уш.с, 1 Н) ; 7,91 (с, 1 Н) ; 8,01 (д, J=8, 3 Гц, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н)
7- (2-
Метоксифенил)-2-([6-(1-
ме тилпиперидин-4-
ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-6-карбоксамид
: 1,98 : 3,02
Гц, 2 (септ,
J=7, 6 1 Н) ;
1 Н) ; : 7, 45 ; 7,49
9, 27
1,34 (д, J=6,l Гц, 6 Н) (м, 4 Н) ; 2,76 (с, 4 Н) (с, 2 Н) ; 3, 45 (м, J=5, 4 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 5, 30 J=6,2 Гц, 1 Н); 6,66 (д, Гц, 1 Н) ; 6,92 (уш.с, 7, 12 (тд, J=0, 9 и 7, 4 Гц, 7,19 (д, J=8,l Гц, 1 Н) (дд, J=l, 6 и 7,5 Гц, 1 Н) (тд, J=l,7 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 7,7 6 (уш.с, 1 Н) ; 7,98 (с, 1 Н) ; 8,36 (д, J=8, 1 Гц, 1 Н) ; (с, 1 Н) ; 9,74 (уш.с, 1 Н)
2-[ [4-(1,7-Диазаспиро[4.4] нон -7-ил)-2-(пропан-
2-илокси)
фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,27 (д, J=6,l Гц, 6 н) ; 1,54
(м, 1 Н) ; 1,89 (м, 4 Н) ; 2,15
(м, 2 Н) ; 2,35 (м, 1 Н) ; 3,15
(т, J=7, 1 Гц, 1 Н) ; 3,23
(маскированный м, 2 Н) ; 3,41
(с, 1 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4, 63
6,83 (уш.с, J=l,l и 7,5 Гц, J=8,l Гц, 1 Н) ; ; 7,71 (уш.с, 1 1 Н) ; 7,88 (д, 9, 12 (с, 1 Н)
(септ, J=6,0 Гц, 1 Н); 5,96
(дд, J=2,6 и 8,9 Гц, 1 Н); 6,22
(д, J=2,2 Гц, 1 Н)
1 Н) ; 7,11 (тд
1 Н) ; 7, 17 (д,
7,47 (м, 2 Н)
Н) ; 7,73 (с,
J=8,8 Гц, 1 Н)
2-({4-[3-
(Диэтиламино)пирро лидин-1-ил]-2-
(пропан-2-илокси) фенил}амино) -1-1,2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3, 2d]пиримидин-б-карбоксамид
J=7,l Гц, Гц, б Н) ; (м, 1 Н) ; (т, J=7,8 1 Н) ;
б Н) ; 1,25 1,80 (м, 1
2,59 (м, 4 Гц, 1 Н) ; 3,38-3,42
маскированный м, 3 (с, 3 Н) ; 4,63 (септ, 1 Н) ; 5,97 (дд, J=2, 4 1 Н) ; 6,21 (д, J=2, 4 7, 15 (дд, J=5, 1 и 7, 3 ; 7, 43 (уш.с, 1 Н) ; с, 1 Н) ; 7,77 (с, 1 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; J=l, 7 и 7, 3 Гц, 1 Н) ; J=l, 7 и 5, 1 Гц, 1 Н) ; 1 Н)
2-({4-[3-
(Диметиламино)пирр олидин-1-ил]-2-
(пропан-2-илокси) фенил} амино) -7 - (1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
6 Н) ; 1,79 1 Н) ; 2,21 1 Н) ; 3,01 3,21 (м, 1 (частично
1,24 (д, J=6,l Гц,
(м, 1 Н) ; 2,13 (м,
(с, 6 Н) ; 2,78 (м,
(т, J=7, 8 Гц, 1 Н) ;
Н) ; 3,28-3,44
маскированный м, 2 Н) ; 3, 48 (с,
3 Н) ; 4,61 (септ, J=6,1 Гц, 1
Н) ; 6,02 (дд, J=2,4 и 8,8 Гц, 1
Н) ; 6,17-6,28 (м, 3 Н) ; 6,80
(уш.с, 1 Н); 7,04 (т, J=2,2 Гц,
1 Н) ; 7,74 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ;
7,86 (с, 1 Н) ; 7,91 (уш.с, 1
Н) ; 9, 12 (с, 1 Н)
2-{[4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2d]пиримидин-6-карбоксамид
1,29 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,631,88 (м, 4 Н); 2,24-2,58 (частично маскированный м, б Н) ; 3,08 (м, 2 Н) ; 3,48 (с, 3 Н) ; 4,66 (м, 1 Н); 6,22 (т, J=3,2 Гц, 1 Н) ; 6,30 (дд, J=l,3 и 3,8 Гц, 1 Н) ; 6,69 (уш.д, J=8,l Гц, 1 Н) ; 6,85 (уш.с, 1 Н) ; 6,89 (уш.с, 1 Н) ; 7,08 (уш.с, 1 Н) ; 7,96 (уш.с, 1 Н) ; 8,00 (с, 1 Н) ; 8,10 (д, J=8,l Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н)
2-([4-(1-Метилпиперидин-4-ил)-2-?пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2d]пиримидин-6-карбоксамид
1,27
1,74
2,20
2, 38
4, 65
и 8
Гц,
ГЦ,
7,70
7,79
J=8,
8, 56
9,26
J=6, 1 4 Н) ; 3 Н) ; 1 Н) ; 1 Н) ; 1 Н)
(д, (м, (с, (м, (м, 3 Гц,
Гц, 6 Н); 1,97 (м, 2,29 (с, 2,86 (м, 6, 55 (дд, ' 6,87 (д,
1 Н) ; 7,36 (дд, J=4, 9 и 1 Н) ; 7,39 (уш.с, 1 (дд, J=2,0 и 7, 6 Гц, 1 (уш.с, 1 Н) ; 7, 92 3 Гц, 1 Н) ; 7,95 (с, 1 (дд, J=2,0 и 4, 9 Гц, 1 (с, 1 Н)
54-
Н) ;
Н) ;
Н) ;
2, 1
=2,1
7,6
517
Н) ;
0,49
Н) ;
(д,
н) ;
Н) ;
7-(Фуран-2-ил)-2-([4- (1-
метилпиперидин-4 -
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
1,29 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,62-
1,80 (м, 4 Н) ; 1,97 (м, 2 Н) ;
2,20 (с, 3 Н) ; 2,45 (м, 1 Н) ;
2,88 (м, 2 Н) ; 4,68 (м, 1 Н) ;
6,68 (дд, J=l,8 и 3,3 Гц, 1 Н) ;
6,86 (дд, J=2,l и 8,4 Гц, 1 Н) ;
6,95 (д, J=2,l Гц, 1 Н) ; 7,33
(уш.д, J=3,3 Гц, 1 Н) ; 7,84
(уш.д, J=l,8 Гц, 1 Н) ; 7,90
(уш.с, 1 Н) ; 8,09 (уш.с, 1 Н) ;
8,12 (с, 1 Н) ; 8,20 (д, J=8,l
Гц, 1 Н) ; 9,20 (с, 1 Н)
7-[5-
(Аминометил)фуран-2-ил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
1,0 (д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ; 1,59-
1,80 (м, 4 Н) ; 1,98 (м, 2 Н) ;
2,21 (с, 3 Н); 2,43 (частично
маскированный м, 1 Н); 2,88 (м,
2 Н) ; 3, 77 (с, 2 Н) ; 4, 69 (м, 1
Н); 6,42 (уш.д, J=2,9 Гц, 1 Н) ;
6,84 (уш.д, J=8,3 Гц, 1 Н) ;
6,95 (уш.с, 1 Н) ; 7,20 (уш.д,
J=2,9 Гц, 1 Н) ; 7,94 (уш.с, 1
Н); 8,04 (уш.с, 1 Н) ; 8,10 (с,
1 Н) ; 8,22 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ;
9,19 (с, 1 Н)
1,28 (д, J=6,l
Гц, 6 Н);
2, 05
7-(2-
(с, 3 Н) ; 2,23
(с, 3 Н);
2, 46
Метоксипиридин-3-
(м, 4 Н) ; 2,7 8
(м, 4 Н) ;
3, 79
ил)-2-{[5-метил-4-
(с, 3 Н) ; 4,60
(септ, J=6,
1 Гц,
(4-метилпиперазин-
1 Н); 6,69 (с,
1 Н) ; 7,16
(дд,
1-100
11-31
IIIb-26
1-ил)-2-(пропан-2-
J=5, 1 и 7,3 Гц, 1 Н) ;
7, 43
548
илокси)фенил]
(уш.с, 1 Н) ; 7,
6 9 (уш . с,
1 Н) ;
0, 63
амино}тиено[3,2-
7,82 (с, 1 Н);
7,91 (дд,
J=2, 0
d]пиримидин-б-
и 7,3 Гц, 1 Н) ,
8,01 (с,
1 Н) ;
карбоксамид
8,27 (дд, J=2,0 9,22 (с, 1 Н)
и 5,1 Гц,
1 Н) ;
1,32 (д, J=6,l
Гц, 6 Н) ;
1, 61-
2-{[4-(1-
1,7 9 (м, 4 Н);
1,97 (м,
2 Н) ;
Метилпиперидин-4 -
2,20 (с, 3 Н);
2,42 (м,
1 Н) ;
ил)-2-(пропан-2-
2,88 (м, 2 Н);
4,70 (м,
1 Н) ;
илокси)фенил]
6,56 (м, 1 Н) ;
6,81 (дд,
J=2, 0
1-101
11-43
IIIb-3
амино}-7-(1Н-
и 8,5 Гц, 1 Н) ,
6,92 (м.
2 Н) ;
491
пиррол-3-
7,51 (м, 1 Н) ,
7,60 (уш
.с, 1
0, 64
ил)тиено[3,2-
Н) ; 7,88 (уш.с,
1 Н) ; 7, 92 (с,
d]пиримидин-б-
1 Н); 8,37 (д,
J=8,5 Гц,
1 Н) ;
карбоксамид
9,16 (с, 1 Н) ; Н)
11,18 (уш
.с, 1
ШЬ-34
2-({4-[3-
(Диметиламино)пирр олидин-1-ил]-2-
(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,25 (д, J=6,l Гц, 6 Н); 1,79 (м, 1 Н) ; 2,13 (м, 1 Н) ; 2,21 (с, 6 Н) ; 2,78 (м, 1 Н) ; 3,00 (м, 1 Н) ; 3,21 (м, 1 Н) ; 3,253,42 (частично маскированный м, 2 Н) ; 3,79 (с, 3 Н) ; 4,63 (м, 1 Н) ; 5,98 (дд, J=2,5 и 9,0 Гц, 1 Н) ; 6,21 (д, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 7,15 (дд, J=5,l и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,42 (уш.с, 1 Н) ; 7,66 (уш.с, 1 Н) ; 7,77 (с, 1 Н) ; 7,80 (уш.д, J=9,0 Гц, 1 Н) ; 7,89 (дд, J=2,l и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,25 (дд, J=2,l и 5, 1 Гц, 1 Н) ; 9, 13 (с, 1 Н)
548 0, 62
1-103
11-44
ШЬ-5
7- (2-
Этоксипиридин-3-ил)-2-((2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино) тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
0,99 (д, J=6,6
(т, J=7,l Гц, J=6, 1 Гц, б Н) ; 1,72 (м, 2 Н) ; 2,39 (м, 1 Н) ; 2,87 (м, 2 Н) ; Гц, 2 Н) ; 4,68
(дд, J=2,3 и 8,5 Гц, 1 Н) ;
(д, J=2,3 Гц, 1 Н) ; 7,17 J=5, 1 и 7,3 Гц, 1 Н);
(уш.с, 1 Н) ; 7,69 (уш.с, 7,91 (с, 1 Н) ; 7,93 (дд, и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,13 (д, Гц, 1 Н) ; 8,25 (дд, J=2,l Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н)
575 0, 72
7-(2-
Этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси) фенил] амино}тиено[3, 2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1 Н) ; J=2, 1 1 Н) ;
1 Н) ;
Гц, 3 Н) ; 1,28 Гц, 6 Н) ; 1,50-1,71 1,97 (м, 2 Н) ; 2,09 2,19 (с, 3 Н) ; 2,54 маскированный м, 1 (м, 2 Н) ; 4,28 (кв, 4,62 (м, 1 Н) ; 7,14 (дд, J=5,l ¦ 7,46 (уш.с, 1
7,85 (с, и 7,3 Гц, 8,24 (дд,
9,24 (с,
А 561 0, 67
1-105
II-5
IIIb-26
7-(2-
Метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3, 2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 (д, J=5, 9 Гц, 6 Н) ; 2,00 (с, 3 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,43 (м, 4 Н) ; 2,77 (т, J=4,4 Гц, 4 Н) ; 3,69 (с, 3 Н) ; 4,59 (септ, J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,68 (с, 1 Н) ; 6,82 (уш.с, 1 Н) ; 7,13 (т, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 7,48 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш.с, 1 Н); 7,77 (с, 1 Н) ; 8,03 (с, 1 Н) ; 9,19 (с, 1 Н)
547 0, 68
7-(2-
Этоксипиридин-3-ил)-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,19 (т, J=7,l Гц, 3 Н) ; 1,29
(д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ; 1,58-1,75
(м, 4 Н) ; 1,93 (м, 2 Н) ; 2,19
(с, 3 Н) ; 2,39 (м, 1 Н) ; 2,85
(д, J=11,0 Гц, 2 Н) ; 4,28 (кв,
J=7,l Гц, 2 Н) ; 4,67 (квинт,
J=6,l Гц, 1 Н) ; 6,64 (дд, J=l,7
и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,88 (д, J=l, 5
Гц, 1 Н) ; 7,16 (дд, J=5,l и 7, 3
Гц, 1 Н) ; 7,48 (уш.с, 1 Н) ;
7,69 (уш.с, 1 Н) ; 7,93 (м, 2
Н) ; 8,13 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ;
8,24 (дд, J=2,0 и 5, 1 Гц, 1 Н) ;
9,23 (с, 1 Н)
7- (2-
Этоксипиридин-3-ил)-2-([4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
1, 20 <Д, н) ; Н) ; 4, 65 и 8, Гц,
ГЦ,
7, 67 Н) Н) ;
8, 23
9, 18
(т, J=7,l Гц, 3 Н) ; 1,26 J=5,9 Гц, 6 Н) ; 2,22 (с, 3 2,44 (м, 4 Н) ; 3,05 (м, 4 4,28 (кв, J=7,l Гц, 2 Н) ;
(м, 1 Н) ; 6,34 (дд, J=2,5 8 Гц, 1 Н) ; 6,62 (д, J=2,5 1 Н) ; 7,15 (дд, J=5,l и 7,3 1 Н) ; 7,46 (уш.с, 1 Н) ;
(уш.с, 1 Н) ; 7,82 (с, 1
7,91 (дд, J=2,2 и 7,3 Гц, 1
7,96 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ;
(дд, J=2,2 и 5, 1 Гц, 1 Н) ;
(с, 1 Н)
7-(2-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-([4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1, 26
(с,
(м,
(с 1 Н) 1 Н) 7, 42 Н) ; 7, 85 Гц, Н) ;
(Д, J=5,9
3 Н); 2,32
4 Н) ; 3,0 6 3 Н) ; 4, 65
; 6,33 (дд, ; 6,64 (д,
(уш.с, 1 Н) 7, 77
Гц, 6 Н); 2 (с, 3 Н) ; 2 (м, 4 Н) ; 3 [септ, J=6, 0 J=2,4 и 8,8 J=2,4 Гц, 1 7,65 (уш. с
, 22 , 45 ,76 ГЦ, Гц, Н) ;
1 Н) ;
7-(2-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-[ [4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,30 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 1,54-
1,77 (м, 4 Н) ; 1,94 (тд, J=2,3
и 11,6 Гц, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ;
2, 34 (с, 3 Н) ; 2,40 (м, 1 Н) ;
2,85 (д, J=ll,2 Гц, 2 Н) ; 3,77
(с, 3 Н) ; 4,68 (септ, J=6,1 Гц,
1 Н); 6,64 (дд, J=l,5 и 8,3 Гц,
1 Н) ; 6, 90 (д, J=l, 7 Гц, 1 Н) ;
7,45 (уш.с, 1 Н) ; 7,67 (уш.с, 1
Н) ; 7,80 (д, J=2,2 Гц, 1 Н) ;
7,94 (с, 1 Н) ; 8,09 (дд, J=0,7
и 2,4 Гц, 1 Н) ; 8,14 (д, J=8, 3
Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н)
7- (5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-[ [4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
2,22 3,06
1,25 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; (с, 3 Н) ; 2,43 (м, 4 Н) ; (м, 4 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 4,64 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,33 (дд, J=2,4 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,63 (д, J=2,4 Гц, 1 Н) ; 7,62 (уш.с, 1 Н) ; 7,68 (уш.с, 1 Н) ; 7,877,93 (м, 3 Н) ; 8,24 (д, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 9, 19 (с, 1 Н)
7-(2-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-([5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил(-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
1,28 (д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ; 1,65
(м, 4 Н) ; 2,05 (с, 3 Н) ; 2,25
(м, 8 Н) ; 2,55 (д, J=8, 3 Гц, 1
Н) ; 2,90 (д, J=8,6 Гц, 2 Н) ;
3,76 (с, 3 Н) ; 4, 61 (септ,
J=6, 1 Гц, 1 Н) ; 6,80 (с, 1 Н) ;
7,35 (уш.с, 1 Н) ; 7,68 (д,
J=2,4 Гц, 1 Н) ; 7,71 (уш.с, 1
Н) ; 7,88 (с, 1 Н); 7,96 (с, 1
Н) ; 8,09 (д, J=l,5 Гц, 1 Н) ;
9,23 (с, 1 Н)
2-( [4-(1-
Метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид
1,30 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,68 (м, 4 Н) ; 1,97 (м, 2 Н) ; 2,20 (с, 3 Н) ; 2,41 (м, 1 Н) ; 2,87 (д, J=ll,2 Гц, 2 Н) ; 3,99 (с, 3 Н) ; 4,68 (септ, J=6, 1 Гц, 1 Н) ; 6,79 (дд, J=l,6 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,93 (д, J=l,7 Гц, 1 Н) ; 7,17 (д, J=2,2 Гц, 1 Н) ; 7,98 (д, J=2, 2 Гц, 1 Н) ; 8,02 (с, 1 Н) ; 8,04 (уш.с, 1 Н) ; 8,26 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н) ; 9, 85 (уш.с, 1 Н)
1-115
11-42
ШЬ-З
7- (2-Метилфуран-З-ил)-2-( [4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2- (пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1, 30
1, 77
2, 19 2, 40 4, 68 (м, Гц, 1 Н) ; Гц, 1 Н); Н); 7,30 J=2,0 Гц, Н) ; 7,95 J=8, 3 Гц,
J=6, 1 4 Н) ; 3 Н) ; 1 Н) ; 1 Н) ; 6, 73
6, 90 (уш.с,
1 Н)
(с,
1 Н);
Н) ; (м, (с, (м, (Д, J=2, 3 J=2, 3
Гц, 6
1, 95 2,21 2,86 б, 68 (дд (д,
1, 57
2 Н)
3 Н) 2 Н) J=2, 0 и 8, 3 Гц, 1
1 Н); 7,71 (д, ; 7,90 (уш.с, 1 1 Н) ; 8,24 (д, 9,22 (с, 1 Н)
1-116
11-37
IIIb-7
7- (6-
Метоксипиридин-2-ил)-2-[[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2d]пиримидин-6-карбоксамид
1,29 (д, (м, 4 Н) 2,20 (с, 2,60 (м, Гц, 2 Н) (дт, J=6 6,85 (с, ГЦ, 1 Н) (с, 1 Н) (уш.с, 1
J=6,1 ; 1,95
3 Н) ;
1 Н); ; 3,88 , 1 и
1 Н) ; ; 7,88
; 8,14 н); 9,
гц, 6 н)
2,06 (м, 2,21 (с, 2,88 (д,
(с, 3 Н) 11,9 Гц, 6,89 (д, (м, 3 Н) ; (с, 1 Н) ; 25 (с, 1 Н)
1-117
11-31
IIIb-35
2-({4-[3-(Диметиламино)пирр олидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксипиридин-З-ил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 (дд, J=l, 0 и 5,9 Гц, 1,58 (м, 1 Н); 1,86 (м, 2,06 (с, 3 Н); 2,18 (с, 2,23 (дд, J=6, 0 и 9,2 Гц, 2,41 (м, 5 Н); 2,59 (м, 3,61 (м, 1 Н); 3,79 (м, 4,60 (дт, J=6,3 и 12,2 Н) ; 6,77 (с, 1 Н) ; 7,16 J=5,0 и 7,2 Гц, 1 Н) ; (уш.с, 1 Н) ; 7,70 (уш.с, 7,84 (с, 1 Н) ; 7, 91 (дд, и 7, 3 Гц, 1 Н) ; 8,01 (с, 8,27 (дд, J=l,8 и 5,0 Гц, 9,22 (с, 1 Н)
н) ; Н) ; Н) ; Н) ; Н) ; Н) ;
1 дд, 44 Н) ; 2,0 Н) ; Н) ;
II-5
IIIb-35
2-({4-[3-
(Диметиламино)пирр олидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено
[ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(дд, J=1,0
и 5,9 Гц,
Н) ;
(м, 1 Н);
1,85 (м,
Н) ;
(с, 3 Н);
2,18 (с,
Н) ;
(дд, J=6,0
и 9,2 Гц,
Н) ;
(м, 1 Н);
2,46 (с,
Н) ;
(дд, J=7,2
и 8,9 Гц,
Н) ;
(м, 1 Н);
3,70 (с,
Н) ;
(септ, J=
6, 1 Гц,
Н) ;
(с, 1 Н);
6,82 (уш.с
, 1
7,13 (т, J
= 7,5 Гц,
Н) ;
(Д, J=8,l
Гц, 1 Н)
; 7,49
(м,
2 Н) ; 7,73 (уш.с,
Н) ;
(с, 1 Н);
8,03 (с,
Н) ;
(с, 1 Н)
2- ((3-[1-(Оксетан-
3- ил)пиперидин-4-ил]-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил}амино)-7-[2-
(трифторметокси) фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,22 (кв.
I, 74
(м,
II, 6
ГЦ, 4, 51 6, 01 Н) ; Н) ; 1 Н)
(д, J=6,4 Гц, 6 Н) ; 1,50 д, J=3, 4 и 12,2 Гц, 2 Н) ; (д, J=ll,5 Гц, 2 Н) ; 1,83 2 Н) ; 2,42 (тт, J=3, 8 и
Гц, 1 Н) ; 2,73 (д, J=ll, 2
2 Н) ; 3, 39 (с, 1 Н) ; 4, 43-
(м, 3 Н); 4,57 (м, 2 Н) ;
(с, 1 Н) ; 7,36 (уш.с, 1
7,47 (м, 2 Н) ; 7,60 (м, 2
7,74 (уш.с, 1 Н) ; 9,26 (с,
; 9,40 (уш.с, 1 Н)
7-(2-Метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,561,73 (м, 4 Н); 2,03 (м, 2 Н) ; 2,10 (с, 3 Н); 2,23 (с, 3 Н) ; 2,49 (с, 3 Н); 2,58 (м, 1 Н) ; 2,90 (д, J=10,5 Гц, 2 Н) ; 3,77 (с, 3 Н); 4,62 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6, 80 (с, 1 Н) ; 7, 01 (д, J=7,3 Гц, 1 Н); 7,31 (уш.с, 1 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,84 (с, 1 Н) ; 8, 03 (с, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н)
7-(2-Метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,26 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,25 (с, 3 Н); 2,46 (маскированный м, 7 Н) ; 3,07 (м, 4 Н) ; 3,77 (с, 3 Н); 4,64 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,35 (дд, J=2,6 и 8,9 Гц, 1 Н) ; 6,62 (д, J=2,4 Гц, 1 Н) ; 7,01 (д, J=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,33 (уш.с, 1 Н) ; 7,66 (уш.с, 1 Н) ; 7,78 (д, J=7,3 Гц, 1 н) ; 7,82 (с, 1 Н) ; 7,92 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 9, 16 (с, 1 Н)
7-(2-Метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-([4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,551,78 (м, 4 Н) ; 2,00 (т, J=10,8 Гц, 2 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,41 (м, 1 Н); 2,50 (маскированный с, 3 Н) ; 2,89 (д, J=ll,2 Гц, 2 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 4,67 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,65 (дд, J=l,6 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, J=l,5 Гц, 1 Н) ; 7,03 (д, J=7,3 Гц, 1 Н) ; 7,36 (уш.с, 1 Н); 7,69
8 0 (д, J=7,3 Гц, 1 Н); 8,11 (д, 9,22 (с, 1 Н)
2-{[3-(1-Этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7 -[2-(трифторметокси) фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,04 (т, J=7,3 Гц, 3 Н) ; 1,22 (Д, J=6,8 Гц, б Н) ; 1,48 (кв.д, J=3,4 и 12,7 Гц, 2 Н) ; 1,73 (д, J=ll,7 Гц, 2 Н) ; 1,93 (м, 2 Н) ; 2,37 (м, 3 Н) ; 2,90 (д, J=ll,7 Гц, 2 Н) ; 4,47 (дт, J=6, 8 и 13,3 Гц, 1 Н) ; 5,98 (с, 1 Н) ; 7,33 (уш.с, 1 Н) ; 7,46 (м, 2 Н) ; 7,57 (м, 2 Н) ; 7,72 (уш.с, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н) ; 9, 35 (с, 1 Н)
2-({4-[ (3R,4S)-3-Гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил} амино)-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
Спектр ГН ЯМР (500 МГц, d в м.д., хлороформ-d): 1,37 (д, J=5,5 Гц, 6 Н) ; 1,65 (д, J=11,0 Гц, 1 Н) ; 2,06 (ы, 1 Н) ; 2,21 (м, 2 Н) ; 2, 32 (с, 3 Н) ; 2,36 (уш.с, 1 Н) ; 2,55 (д, J=12,6 Гц, 1 Н) ; 2,95 (д, J=11,0 Гц, 1 Н) ; 3,01 (д, J=11,0 Гц, 1 Н); 3,76 (с, 3 Н) ; 3,87 (уш.с, 1 Н) ; 4,61 (дт, J=6,0 и 12,1 Гц, 1 Н); 5,49 (уш.с, 1 Н) ; 6,03 (уш.с, 1 Н) ; 6,64 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,88 (с, 1 Н) ; 7,11 (д, J=8,2 Гц, 1 Н) ; 7,18 (т, J=7, 4 Гц, 1 Н) ; 7,47 (д, J=7,7 Гц, 1 Н) ; 7,54 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,86 (с, 1 Н) ; 8,31 (д, J=8,2 Гц, 1 Н) ; 8,97 (с, 1 Н)
7-(2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-((4-
[(8S,8as)октагидро индолизин-8-ил]-2-
(пропан-2-илокси)фенил} амино)тиено[3, 2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,24 1,80 и 9, 2,31 3,80 J=6, и 8,
Гц,
ГЦ,
7, 69 J=2, 1 Н) 8,28 9,24
0 Гц, 3 Гц,
1 Н) ;
1 Н); 7,47 (уш.с, 1 Н)
(уш.с, 1 Н) ; 7,91 (дд
0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,93 (с
; 8,0 8 (д, J=8,3 Гц, 1 Н)
(дд, J=2, 0 и 5, 1 Гц, 1 Н)
(с, 1 Н)
7-(2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-({4-
[(8R,8aS)октагидро индолизин-8-ил]-2-
(пропан-2-илокси)фенил} амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,25 (м, (УШ. ГЦ, Н) ; J=6, Гц, ГЦ, 7, 53 Н) ; J=8 и 4
1,34 (м, 6 Н) ; 1,39-1,74 8 Н) ; 1,96 (м, 2 Н) ; 2,21 с, 1 Н) ; 3,00 (д, J=16,9 2 Н) ; 3, 12 (д, J=10, 0 Гц, 1 3,79 (с, 3 Н) ; 4,52 (септ,
0 Гц, 1 Н) ; 6,84 (д, J=8,l
7,90 (м, 3 Гц, 1 Н) , 9 Гц, 1 Н) ,
1 Н) ; 7,14 (дд, J=5, 0 и 7,2 1 Н) ; 7,47 (уш.с, 1 Н) ;
(уш.с, 1 Н) ; 7,69 (уш.с, 1
2 Н) ; 8,03 (д, 8,26 (дд, J=2,0 9,23 (с, 1 Н)
7-(2-
Метоксифенил)-2-{ [4- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,33 (д, J=5,9 Гц, 6 Н); 3,72 (с, 3 Н) ; 3, 85 (с, 3 Н) ; 4,78 (септ, J=6,0 Гц, 1 Н) ; 6,92 (д, J=6,8,Tu, 2 Н) ; 7,19 (м, 3 Н) ; 7,51 (м, 2 Н) ; 7,74 (уш.с, 1 Н) ; 7, 81 (с, 1 Н) ; 7, 92 (с, 1 Н) ; 8,08 (с, 1 Н) ; 8,23 (д, J=8, 6 Гц, 1 Н) ; 9,24 (с, 1 Н)
7-(2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2, 3, 4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
(с, 3 Н) ; (м, 2 Н) ; (уш.с, 1 7,86 (м, Гц, 1 Н) ; (с, 1 Н)
3,77 (с, 3 Н) ; 7,06 7,38 (м, 2 Н) ; 7,67 Н) ; 7,75 (с, 1 Н) ; 1 Н) ; 8,22 (д, J=4,9 9,27 (с, 1 Н) ; 9,75
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{[4- (2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,32 (д, J=6,4 Гц, 6 Н) ; 2,27 (с, 3 Н) ; 3, 80 (с, 3 Н) ; 4, 77 (септ, J=6, 1 Гц, 1 Н) ; 6,79 (дд, J=2,0 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,88 (с, 1 Н) ; 7,10 (с, 1 Н) ; 7,19 (дд, J=4,9 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,22 (с, 1 Н); 7,48 (уш.с, 1 Н);
7,70 (уш.с, 1 Н) ; 7,93 (д,
J=7,3 Гц, 1 Н) ; 8,12 (с, 1 Н) ;
8,25 (д, J=4,9 Гц, 1 Н) ; 8,34 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,30 (с, 1
2-{[5-Фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метоксифенил)тиено [ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,541,81 (м, 4 Н) ; 1,95 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н) ; 2,63 (м, 1 Н) ; 2,85 (д, J=ll,3 Гц, 2 Н) ; 3,71 (с, 3 Н); 4,65 (септ, J=6,2 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, J=6, 8 Гц, 1 Н) ; 6,95 (уш.с, 1 Н) ; 7, 11 (т, J=7,5 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, J=8, 1 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н) ; 7,77 (уш.с, 1 Н) ; 7, 93 (с, 1 Н) ; 8,14 (д, J=13,2 Гц, 1 Н) ; 9,27 (с, 1 Н)
2-{[5-Фтор-4-(1-
ме тилпиперидин - 4 - ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,30 (д, J=5,9 Гц, 6 Н) ; 1,591,81 (м, 4 Н); 1,94 (м, 2 Н) ; 2,19 (с, 3 Н); 2,66 (м, 1 Н) ; 2,85 (д, J=ll,2 Гц, 2 Н) ; 3,81 (с, 3 Н) ; 4,65 (септ, J=6, 0 Гц, 1 Н) ; 6, 90 (д, J=7, 1 Гц, 1 Н) ; 7,14 (дд, J=4,9 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,49 (уш.с, 1 Н) ; 7,72 (уш.с, 1 Н) ; 7,93 (дд, J=l,8 и 7,2 Гц, 1 Н) ; 7,97 (с, 1 Н) ; 8,11 (д, J=13,0 Гц, 1 Н) ; 8,28 (дд, J=l,8 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 9,29 (с, 1 Н)
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-М6ТИЛ-4-
(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-
(пропан-2-
илокси)фенил]
амино}тиено[3,2-
d]пиримидин-б-
карбоксамид
1, 30
(Д,
J=6, 0
ГЦ,
6 Н)
1,79
(с,
2, 08
(с,
3 Н)
3, 80
(с,
4,70
(м,
1 Н)
6, 89
(с,
6, 98
(с,
1 Н)
7, 08
(с,
7,18
(м,
1 Н)
7,49
530
(с,
7,73
(с,
1 Н)
7, 92
0, 66
(Д,
=7, 3
Гц, 1
Н) ;
8, 03
(с, 1
Н) ;
,25
(д, J
= 5, 0
ГЦ,
1 Н) ;
7-(2-
Метоксифенил)-2-
[[2-(пропан-2-
илокси)-4-(1Н-
1,2,4-триазол-1-
ил)фенил] амино}
тиено[3,2-
d]пиримидин-6-
карбоксамид
1,35 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ;
(с, 3 Н) ; 4,81 (м, 1 Н) ;
(уш.с, 1 Н) ; 7,12-7,25 Н) ; 7, 45-7, 55 (м, 3 Н) ;
(уш.с, 1 Н) ; 8,07 (с, 7,19 (с, 1 Н) ; 8,42 (д,
(с, 1 Н) ;
Гц, 1 Н) ; 9,2 2 (С, 1 Н)
3, 71 6, 85 (м, 3 7,78 1 Н) ; J=8, 0 9,29
7- (2-
Метоксифенил)-2-[ (1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)амино] тиено[3,2d]пиримидин-6-карбоксамид
3,78 (с, 3 Н) ; 6,31 (д, J=l,9 Гц, 1 Н) ; 6,24 (уш.с, 1 Н) ; 7,05 (т, J=7,7 Гц, 1 Н) ; 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 8,2 6 (м, 2 Н) ; 7,38 (т, J=7,6 Гц, 2 Н) ; 7,44 (м, 3 Н) ; 7,59 (д, J=l,9 Гц, 1 Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 9,10 (с, 1 Н) ; 9,29 (уш.с, 1 Н)
7- (2-
Метоксифенил) -2-([4-(1-метил-1Н-
пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-илокси) фенил]амино}тиено[ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,35 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 3,71
(с, 3 Н) ; 3,88 (с, 3 Н) ; 4,75
(м, 1 Н) ; 6,63 (д, J=l,9 Гц, 1
Н) 6, 92 (уш.с, 1 Н) ; 7,16 (м, 2
Н) ; 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) ;
7,39 (д, J=l,7 Гц, 1 Н) ; 7,48-
7,56 (м, 2 Н) ; 7,69 (д, J=l,9
Гц, 1 Н) ; 7, 75 (уш.с, 1 Н) ;
7,98 (с, 1 Н) ; 8,30 (д, J=8,5
Гц, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н)
7-(2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{[З-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,22 (д, J=6, 0 Гц, 6 Н) ; 2,09 (с, 3 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 4, 45 (м, 1 Н) ; 5,93 (с, 1 Н) ; 7,10 (дд, J=5,0 и 7,2 Гц, 1 Н) ; 7,39 (уш. м, 1 Н) ; 7,69 (уш. м, 1 Н) ; 7,80 (дд, J=2,2 и 7,2 Гц, 1 Н) ; 8,22 (дд, J=2,2 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н) ; 9,32 (с, 1 Н)
7-(2-Фторфенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,531,70 (м, 4 Н); 1,97 (м, 2 Н) ; 2,08 (с, 3 Н); 2,20 (с, 3 Н) ; 2,52 (частично маскированный м, 1 Н) ; 2,85 (м, 2 Н) ; 4,62 (м, 1 Н) ; 6,80 (с, 1 Н) ; 7,35 (м, 2 Н) ; 7, 48-7, 67 (м, 3 Н) ; 7,78 (уш. м, 1 Н) ; 7,88 (с, 1 Н) ; 8, 02 (с, 1 Н) ; 9,28 (с, 1 Н)
7- (2-
Метоксифенил)-2-[ (1-метил-2-оксо-2,3, 4, 5-
тетрагидро-1Н-1-
бензазепин-8-
ил)амино]тиено[3,2
-d]пиримидин-б-
карОоксамид
1,99 (м, 2 Н) ; 2,11 (т, J=6, 9 Гц, 2 Н) ; 2,52 (т, J=6, 9 Гц, 2 Н) ; 2,72 (с, 3 Н) ; 3,68 (с, 3 Н) ; 6,72 (уш. м, 1 Н) ; 7,05 (м, 2 Н); 7,15 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 7,38 (дд, J=2,5 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7, 40-7, 49 (м, 2 Н) ; 7,73 (уш. м, 1 Н) ; 7,79 (д, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н) ; 9,73 (с, 1 Н)
7-{4-Фтор-2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-Зил) -1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,21 (уш.д, J=6, 0 Гц, 6 Н) ; 1, 30-1, 53 (м, 2 Н) ; 1, 63 (м, 1 Н) ; 1,88 (м, 1 Н) ; 2,40-2,60
(частично маскированный м, 3 Н) ; 2, 90-3, 08 (м, 2 Н) ; 3,58
(уш. м, 1 Н) ; 3, 68 (с, 3 Н) 4,52 (м, 1 Н); 6,00 (с, 1 Н) 6,89 (дт, J=2,5 и 8,5 Гц, 1 Н) 6,93 (уш. м, 1 Н) ; 7,04 (дд, J=2,5 и 11,4 Гц, 1 Н); 7,39
(дд, J=7,l и 8,5 Гц, 1 Н) ; 7,72
(уш. м, 1 Н); 9,21 (с, 1 Н);
9,39 (уш.с, 1 Н)
2-{[З-Циклопропил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
0, 49
1, 22 (м, (м, (дд,
(уш. Н) ; Н) ; Н) ; 1 Н)
(м, 2 Н) ; 0,80 (м, 2 Н) ;
(д, J=6, 0 Гц, 6 Н) ; 1,78 1 Н) ; 3,7 8 (с, 3 Н) ; 4,4 9 1 Н) ; 5,79 (с, 1 Н ) ; 7,10 J=5, 0 и 7, 3 Гц, 1 Н) ; 7, 38
м, 1 Н) ; 7,70 (уш. м, 1 7,79 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 8,23 (дд, J=2,0 и 5,0 Гц, 1 9,21 (с, 1 Н) ; 9,31 (уш.с.
7-(4-Фтор-2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,33 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 3,68
(с, 3 Н) ; 4,69 (м, 1 Н) ; 6,71
(с, 1 Н) ; 6,89 (дт, J=2,9 и 8,8
Гц, 1 Н) ; 6,97 (уш. м, 1 Н) ;
7,05 (дд, J=2,9 и 11,9 Гц, 1
Н) ; 7, 39-7, 49 (м, 2 Н) ; 7,73
(уш. м, 1 Н) ; 7,99 (тд, J=l,7 и
7,5 Гц, 1 Н) ; 8,50 (дд, J=l,7 и
5,0 Гц, 1 Н) ; 8,90 (д, J=l, 7
Гц, 1 Н) ; 9,27 (с, 1 Н) ; 9,65
(уш.с, 1 Н)
7-(2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2, 3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)амино]тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
2,00 (м, 2 Н) ; 2,11 (м, 2 Н); 2,48 (частично маскированный м, 2 Н) ; 3,28 (с, 3 Н) ; 3, 80 (с, 3 Н) ; 7,12 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 7,18 (дд, J=5,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 6,91 (уш. м, 1 Н) ; 7,48 (дд, J=2,6 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 7,71 (уш. м, 1 Н) ; 7,82 (д, J=2,6 Гц, 1 Н) ; 7,90 (дд, J=l,8 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,28 (дд, J=l,8 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 9,28 (с, 1 Н) ; 9,80 (уш.с, 1 Н)
7- (4-Фтор-2-
метоксифенил)-2-
{[2-(пропан-2-
илокси)-4-(1Н-
1,2,4-триазол-1-
ил)фенил]амино(
тиено[3, 2-d]
пиримидин-б-
карбоксамид
1,35 (д, (с, 3 Н) (м, 1 Н)
7,28 (д, J=8,5 Гц, (м, 2 Н) ; 7,73 (с, (с, 1 Н) ; 8,20 (с, (д, J=8,5 Гц, 1 Н)
Н) ; 9,29 (с, 1 Н)
3, 72
6, 99
2 Н) ;
7, 51
8, 09 8,42
(с, 1
2-( [4- (2,4-Диметил-1Н-имидазол-1-ил)-2-
(пропан-2-илокси)фенил]амино
}-7-(2-
метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-
карбоксамид
1,30 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 2,09
(с, 3 Н) ; 2,21 (с, 3 Н) ; 3,80
(с, 3 Н) ; 4,75 (м, 1 Н) ; 6,76
(д, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 6,90 (с, 1
Н) ; 7,05 (с, 1 Н) ; 7,20 (м, 1
Н) ; 7,49 (уш. м, 1 Н) ; 7,70
(уш. м, 1 Н) ; 7,92 (м, 1 Н) ;
8,10 (с, 1 Н) ; 8,25 (м, 1 Н) ;
8,30 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) ; 9,30
(с, 1 Н)
2-{[4-Метокси-2-(пропан-2-илокси) фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 (д, J=6, 0 Гц, б Н) ; 3,71 (с, 3 Н) ; 3, 80 (с, 3 Н) ; 4,63 (м, 1 Н) ; 6,35 (уш.д, J=8,5 Гц,
1 Н) ; 6,61 (уш.с, 1 Н) ; 7,17 (м, 1 Н) ; 7,43 (уш. м, 1 Н);
7,68 (уш. м, 1 Н) ; 7,88 (м, 2
Н) ; 7,97 (д, J=8,5 Гц, 1 Н) ;
8,25 (д, J=5,0 Гц, 1 Н) ; 9,19 (с, 1 Н)
2- [ (З-Циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)амино]-7-(2-метоксифенил)тиено [ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
(м, (м, (с, 7, 08 (Д, J=l, J=2, J=7, t 7, 71
0, 61
1,36
6, 04
Н) ;
7,24 (тт, (дд, (т,
Н) ;
1 Н)
Гц, 1 Н) ; 1 Н) ;
1 Н) , 7,45
2 H); 0,89 (м, 2 1 Н); 3,68 (с, 3 1 Н); 6,75 (уш. t
(т, J=7,8 J=8,0 Гц, 7 и 7, 5 Гц, 0 и 8, 0 Гц,
Гц, 2 Н);
(уш. м, 1 Н) ; 9,11
9,22 (уш.с, 1 Н)
Н) ; Н) ; , 1 Н) ; , 27 / 29 , 37 , 3 (с,
2-{[4-(5,б-
Дигидроимидазо[1,2 -а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 3,61 (м, 2 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 4, 08 (м, 2 Н) ; 4,31 (с, 2 Н) ; 4,72 (м, 1 Н) ; 6,48 (дд, J=3, 0 и 8,9 Гц, 1 Н) ; 6,79 (д, J=3,0 Гц, 1 Н) ; 6,90 (д, J=10 Гц, 1 Н) ; 7,10 (д, J=1,0 Гц, 1 Н) ; 7,19 (дд, J=5,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,46 (уш. м, 1 Н) ; 7,69 (уш. м, 1 Н) ; 7,88 (с, 1 Н) ; 7,90 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,00 (д, J=8,9 Гц, 1 Н) ; 8,28 (дд, J=2,0 и 5,0 Гц, 1 Н) ; 9,20 (с, 1 Н)
2-{[4-(1-
Циклопропилпиперид ин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси) фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
0,30 (м, 2 Н); 0,42 (м, 2 Н) ;
1,29 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,48-
1,72 (м, 5 Н); 2,21 (м, 2 Н)
2,41 (м, 1 Н); 3,00 (м, 2 Н)
3,70 (с, 3 Н); 4,68 (м, 1 Н)
6,59 (дд, J=l,7 и 8,6 Гц, 1 Н)
6,86 (д, J=l,7 Гц, 1 Н) ; 6,90
(уш. м, 1 Н) ; 7,13 (т, J=7,8
Гц, 1 Н) ; 7,2 0 (д, J=8,0 Гц, 1
Н) ; 7, 42-7, 52 (м, 2 Н) ; 7,74
(уш. м, 1 Н) ; 7,8 6 (с, 1 Н) ;
8,12 (д, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 9,20
(с, 1 Н)
2-{[4-(1-
Циклопропилпиперид ин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси) фенил]амино}-7-(5-фтор-2-
метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
0. 30
1,29
1, 72
2,42
3, 69
6, 60
6, 89
(дд,
(уш, 9, 02 и 9, Н) ; J=8,
(м, (д, (м, (м, (с,
(дд,
(Л,
J=4,
м, 1
ГЦ, 4 Гц,
7, 90 6 Гц,
2 Н) ; 1,482 Н) 2 Н) 1 Н)
2 Н); 0,42 (м, J=6, 0 Гц, 6 Н) ; 5 Н); 2,21 (м, 1 Н); 3,00 (м,
3 Н); 4,68 (м,
J=l, 7 и 8, 6 Гц, 1 Н) J=l,7 Гц, 1 Н) ; 7,15 5 и 9,2 Гц, 1 Н) ; 7,24 Н) ; 7, 30 (дт, J=3, 0 и 1 Н) ; 7,38 (дд, J= 3,0 1 Н) ; 7,7 0 (уш. м, 1 (с, 1 Н) ; 8,15 (д, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
0,30 (м, 2 Н) ; 0,42 (м, 2 Н) ;
2-( [4- (1-
Циклопропилпиперид ин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси) фенил]амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,29 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,48-
-150
II-
IIIb
1,72 (м, 5 Н) ; 2,22 (м, 2 Н) ; 2,42 (м, 1 Н) ; 3,01 (м, 2 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 4,68 (м, 1 Н) ; 6,61 (дд, J=l,7 и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,89 (д, J=l,7 Гц, 1 Н) ; 7,19 (дд, J=4,9 и 7,4 Гц, 1 Н) ; 7,48
559 0, 89
(уш. м, 1 Н) ; 7,70 (уш. м, 1 Н) ; 7, 81 (м, 2 Н) ; 8, 10 (д, J=8,4 Гц, 1 Н) ; 8,2 9 (дд, J=l,9 и 4,9 Гц, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н)
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{ [4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
1,32 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 2,25 (с, 3 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 3,83 (м, 1 Н) ; 6,98 (дд, J=2,l и 8,7
-151
II-
Illb-
Гц, 1 Н) ; 7,21 (дд, J=5,0 и 7,5 Гц, 1 Н) ; 8,24 (д, J=2,l Гц, 1 Н); 7,40 (с, 1 Н) ; 7,50 (уш. м, 1 Н) ; 7,71 (уш. м, 1 Н); 7,92 (дд, J=l,9 и 7,5 Гц, 1 Н) ; 8,08 (с, 2 Н) ; 8,28 (м, 2 Н) ; 9,29 (с, 1 Н)
516 0, 87
7-(4-Фтор-2-
метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-
тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)амино]тиено[3,2 -d]пиримидин-6-
карбоксамид
2,0 0 (м, 2 Н) ; 2,10 (м, 2 Н) ;
-152
II-
Illb-
2,48 (м, 2 Н) ; 3,18 (с, 3 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 6, 90-7, 16 (м, 4 Н); 7,48 (м, 2 Н) ; 7,72 (уш. м, 1 Н) ; 7,82 (д, J=2,l Гц, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н) ; 9,78 (с, 1 Н)
492 0, 99
1-153
11-30
ШЬ-25
2-([4-(4-Метилпиперазин-1-
ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }-7-(1-
оксидопиридин-2-
ил)тиено [3,2-
d]пиримидин-6-
карбоксамид
1,25 (д, J=6,0 Гц, (с, 3 Н) ; 2,43 (м, (м, 4 Н) ; 4,65 (м, (дд, J=2,2 и 9, 0 Гц, (д, J=2, 1 Гц, 1 Н) ; Н) ; 7,7 6 (м, 2 Н) ; J=9,0 Гц, 1 Н); 7,8S 8,50 (м, 1 Н) ; 9,00 Н) ; 9,29 (с, 1 Н)
6 н); 2,21 4 Н) ; 3,05 1 Н) ; 6,40 1 Н) ; 6,60 7,62 (м, 2 7,80 (д, (с, 1 Н); (уш. м, 1
1-154
II-5
ШЬ-46
2-([4-(1-Этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон -7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,02 (т, J=7,0 Гц, 3 Н) ; 1,23
(д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,64 (м, 1
Н) ; 1,76 (м, 4 Н) ; 2,08 (м, 1
Н) ; 2, 40-2, 65 (частично
маскированный м, 3 Н); 2,82 (м,
1 Н) ; 2,92 (д, J=9,3 Гц, 1 Н) ;
3,10-3,38 (частично
маскированный м, 3 Н); 3,70 (с,
3 Н) ; 4,61 (м, 1 Н) ; 5,92 (дд,
J=2,l и 9,0 Гц, 1 Н) ; 6,19 (д,
J=2,l Гц, 1 Н); 6,82 (уш. м, 1
Н) ; 7,11 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ;
7,19 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,41-
7,51 (м, 2 Н) ; 7,70 (м, 2 Н) ;
7,82 (д, J=9,0 Гц, 1 Н) ; 9,10
(с, 1 Н)
7- (2-
Этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,08 (т, J=7,0 Гц, 3 Н) ; 1,29 (д, J=6,0 Гц, б Н) ; 2,03 (с, 3 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,45 (м, 4 Н) ; 2,79 (м, 4 Н) ; 4,29 (кв, J=7,0 Гц, 2 Н) ; 4,60 (м, 1 Н) ; 6,70 (с, 1 Н); 7,13 (дд, J=5, 1 и 7,4 Гц, 1 Н) ; 7,47 (уш. м, 1 Н) ; 7,70 (уш. м, 1 Н) ; 7,81 (с, 1 Н) ; 7,92 (дд, J=2,l и 7,4 Гц, 1 Н) ; 8,03 (с, 1 Н) ; 8,23 (дд, J=2,l и 5, 1 Гц, 1 Н) ,- 9,21 (с, 1 Н)
2-{[4-(3,5-Диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-
(пропан-2-илокси)фенил]амино
1-7- (2-
метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,31 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 2,25 (с, 3 Н) ; 2,39 (с, 3 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,76 (м, 1 Н) ; 6,85 (дд, J=2,l и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,95 (уш. м, 1 Н); 7,13 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, J=2,l Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,49 (м, 2 Н) ; 7,78 (уш. м, 1 Н) ; 8,09 (с, 1 Н) ; 8,40 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 9,29 (с, 1 Н)
7- (5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-([5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1, 28
(д,
J=6,l Гц, 6
(с,
Н) ,
2,23 (с, 3
(м,
Н) ,
2,78 (м, 4
(с.
Н) ,
4,60 (м, 1
(с,
Н) ,
7,55-7,74
(УШ.
Н) ;
,8 6-
7,94 (м, 2
Н) ;
(с.
Н) ;
8,25 (д, J=
3, 1
ГЦ,
Н) ;
(с, 1 Н)
7-(2-Метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси) фенил] амино}тиено[3, 2d]пиримидин-б-карбоксамид
1,31 (д, J=6, 0 Гц, 6 Н) ; 2,29 (с, 3 Н) ; 2, 47 (с, 3 Н) ; 3,79 (с, 3 Н) ; 4,79 (м, 1 Н) ; 6,81 (дд, J=2,2 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,90 (Д, J=1,0 Гц, 1 Н) ; 7,04 (д, J=7,6 Гц, 1 Н) ; 7,11 (д, J=2,l Гц, 1 Н) ; 7,2 2 (д, J=l, 0 Гц, 1 Н) ; 7,40 (уш. м, 1 Н); 7,70 (уш. м, 1 Н) ; 7,81 (д, J=7,6 Гц, 1 Н) ; 8,11 (с, 1 Н) ; 8,36 (д, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 9,29 (с, 1 Н)
7-(2-
Метоксифенил)-2-({4-[(4-
метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(пропан-2-илокси) фенил}амино)тиено[ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,30 (д, J=6, 0 Гц, 6 Н) ,- 2,13 (с, 3 Н) ; 2,30 (уш. м, 8 Н) ;
3,38 (с, 2 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ;
4,61 (м, 1 Н) ; 6,82 (дд, J=l,9
и 8,8 Гц, 1 Н) ; 6,89 (уш. м, 1
Н) ; 6,91 (д, J=l,9 Гц, 1 Н) ;
7,11 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 7,42-7,52 (м, 2 Н) ; 7,71 (уш. м, 1 Н) ;
7,90 (с, 1 Н) ; 8,17 (д, J=8,8
Гц, 1 Н) ; 9,21 (с, 1 Н)
7-(2-Метокси-б-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси) фенил] амино }тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид
1,30 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 2,03 (с, 3 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,402,53 (частично маскированный м, 7 Н) ; 2,79 (м, 4 Н) ; 3,78 (с, 3 Н) ; 4,60 (м, 1 Н) ; 6,70 (с, 1 Н) ; 7,01 (д, J=7,7 Гц, 1 Н) ; 7,30 (уш. м, 1 Н) ; 7,70 (уш. м, 1 Н) ; 7,78 (д, J=7, 7 Гц, 1 Н) ; 7,80 (с, 1 Н) ; 8,03 (с, 1 Н) ; 9,20 (с, 1 Н)
ШЬ-65
7-(2-
Метоксифенил)-2-
{[1-метил-2-оксо-
6-(пропан-2-
илокси)-2,3,4,5-
тетрагидро-1Н-1-
бензазепин-7-
ил]амино}тиено[3,2
-d]пиримидин-б-
карбоксамид
2, 04 2, 69 3,70 6, 90
J=6, 0 Гц,
2,16 (м
3, 20
4, 18 7,11
<д,
(м,
(с,
(м, Н) ; 7,48
2 Н)
3 Н) 2 Н) ; 7, 19
(м,
6 Н) 2 Н) (с, 3 Н)
(м, 1 Н)
(т, J=8,0 Гц, 1 = 8,0 Гц, 1 Н) ;
2 Н) ; 7,72 (уш. м, 1 Н) ; 8,03 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) ; 8,13 (с, 1 Н) ; 9,22 (с, 1 Н)
ШЬ-65
7-(2-
Метоксипиридин-3-
ил)-2-{[1-метил-2-
оксо-б-(пропан-2-
илокси)-2,3,4,5-
тетрагидро-1Н-1-
бензазепин-7-
ил]амино}тиено[3,2
-d]пиримидин-б-
карбоксамид
2, 04
2, 69 3,70 6, 95
(дд,
1,21 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ;
(м, 2 Н) ; 2, 17 (м, 2 Н) ;
(м, 2 Н) ; 3,20 (с, 3 Н) ;
(с, 3 Н) ; 4, 16 (м, 1 Н) ;
8,23
(д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 7, 18 J=5,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,48 (уш. м, 1 Н) ; 7,70 (уш. м, 1 Н); 7,91 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 8,00 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ;
(м, 2 Н) ; 9,26 (с, 1 Н)
ШЬ-68
7-(2-
Метоксифенил)-2-{ [5-(4-
метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,28 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,24 (с, 3 Н) ; 2, 34 (м, 4 Н) ; 2, 68 (м, 4 Н) ; 3,68 (с, 3 Н) ; 4,49 (м, 1 Н) ,- 6,43 (дд, J=2,9 и 9,0
Гц, 1 Н) ; б, 64 (уш.с, 1 Н) ;
6,89 (д, J=9,0 Гц, 1 Н) ; 7,09 (уш. т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,19 (уш.д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,38 (дд, J=l,8 и 7,8 Гц, 1 Н) ; 7,48 (м, 1 Н) ; 7,7 4 (д, J=2,9 Гц, 1
Н) ; 7,78 (уш.с, 1 Н) ; 7,92 (с,
1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н)
7- (2-
Метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино) фенил ] амино} тиено [ 3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,24 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1
(м, 2 Н) ; 1,85 (м, 2 Н) ; 3
(м, 3 Н); 3,70 (с, 3 Н) ; 3
(м, 2 Н) ; 4,4 9 (м, 1 Н) ; 5
(уш.д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; б
(дд, J=2,5 и 8, 5 Гц, 1 Н) ; 6
(д, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 6,82 (уш
1 Н) ; 7,09 (т, J=7,8 Гц, 1
7,15 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,
7,50 (м, 2 Н) ; 7, 65-7, 75 (м
Н) ; 9, 10 (с, 1 Н)
, 33 41 ,86 , 17 , 03 ,31 .с, Н) ; 403
IIIb-26
7-(3-
Метоксипиридин-2-
ил)-2-{[5-метил-4-
(4-метилпиперазин-
1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]
амино}тиено[3,2-
d]пиримидин-б-
карбоксамид
1,28 (м, 6 Н) ; 2,00 (с, 3 Н) ;
2,23 (с, 3 Н) ; 2,50
(маскированный м, 4 Н) ; 2,77
(м, 4 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ; 4,59
(м, 1 Н) ; 6,68 (с, 1 Н) ; 7,49-
7,97 (м, 6 Н) ; 8,35 (м, 1 Н) ;
9,23 (с, 1 Н)
IIIb-70
2-{[4-(4-
Гидроксипиперидин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }-7-(2-
метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,26 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 1,49
(м, 2 Н) ; 1,82 (м, 2 Н) ; 2,75
(м, 2 Н) ; 3,42 (м, 2 Н) ; 3,60
(м, 1 Н) ; 3, 80 (с, 3 Н) ; 4,57-
4,68 (м, 2 Н) ; 6,34 (дд, J=2, 1
и 8,4 Гц, 1 Н) ; 6,61 (д, J=2, 1
Гц, 1 Н) ; 7,17 (дд, J=5,l и 8,3
Гц, 1 Н) ; 7,45 (уш. м, 1 Н) ;
7,67 (уш. м, 1 Н) ; 7,81 (с, 1
Н) ; 7, 87-7, 93 (м, 2 Н) ; 8,26
(дд, J=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н) ; 9,17
(с, 1 Н)
7-(2-
Метоксифенил)-2-({4-[(1-
ме тилпиперидин-4-ил)амино]-2-(пропан-2-илокси)фенил} амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,24 (д, J=6, 1 Гц, б Н) ; 1,35 (м, 2 Н) ; 1,85 (м, 2 Н) ; 2,02 (м, 2 Н) ; 2, 17 (с, 3 Н) ; 2,71 (м, 2 Н) ; 3,13 (м, 1 Н) ; 3,69 (с, 3 Н) ; 4, 48 (м, 1 Н) ; 5, 09 (уш.д, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 6,00 (ДД, J=2,5 и 8,5 Гц, 1 Н) ; 6,28 (Д, J=2,5 Гц, 1 Н) ; 6,82 (уш.с, 1 Н) ; 7,08 (т, J=7, 8 Гц, 1 Н) ; 7,15 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,397,48 (м, 2 Н) ; 7, 62-7, 76 (м, 3 Н) ; 9,09 (с, 1 Н)
2- {[1-Циклобутил-
3- (1-
этилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-(4-фтор-2-
метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
I, 03 (т, J=7,3 Гц, 3 Н) ; 1,44-
1,82 (м, 6 Н) ; 1,94 (м, 2 Н) ;
2,16 (м, 2 Н); 2,34 (кв, J=7,3
Гц, 2 Н) ; 2,42 (м, 3 Н) ; 2,91
(м, 2 Н) ; 3,67 (с, 3 Н) ; 4,78
(м, 1 Н) ; 6,02 (с, 1 Н) ; 6,88
(тд, J=2,4 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 6,94
(уш. м, 1 Н) ; 7,03 (дд, J=2,4 и
II, 5 Гц, 1 Н); 7,39 (дд, J=6,8
и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,72 (уш. м, 1
Н) ; 9,21 (с, 1 Н) ; 9,42 (уш.с,
1 Н)
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-([4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино )тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
1,30 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,15
(с, 3 Н) ; 2, 55-2, 45 (уш. м, 8
Н) ; 3,38 (с, 2 Н) ; 3,80 (с, 3
Н) ; 4,63 (м, 1 Н) ; 6,68 (дд,
J=l,7 и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,94 (д,
J=l,7 Гц, 1 Н) ; 7,17 (дд, J=5,0
и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,48 (уш.с, 1
Н) ; 7,71 (уш.с, 1 Н) ; 7,91 (дд,
J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,96 (с,
1 Н) ; 8,14 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ;
8,2 8 (дд, J=2,0 и 5,0 Гц, 1 Н) ;
9,25 (с, 1 Н)
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпирролидин-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
1, 73
2, 30
2, 83
3, 27
1,2 9 (д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ;
(м, 1 н) ; 2,20 (м, 1 Н);
и 8
(с, 3 Н) ; 2,39 (дд, J=5,7 Гц, 1 Н) ; 2,61 (м, 2 Н);
(т, J=8,5 Гц, 1 Н) ;
(частично маскированный Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 4,64
Н) ; 6,66 (дд, J=2,l и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,92 (д, J=2,l Гц, 1 Н) ; 7,17 (дд, J=5,l и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,47 (уш. м, 1 Н) ; 7,70 (уш. м, 1 Н) ; 7,91 (дд, J=2,0 и 7, 3 Гц, 1 Н) ; 7,93 (с, 1 Н) ; 8,08 (д, J=8,3 Гц, 1 Н) ; 8,28 (дд, J=2,0 и 5, 1 Гц, 1 Н) ; 9,24 (с, 1 Н)
7-(2-
Метоксифенил)-2-{[3-(4-
метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,20 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,22 (с, 3 Н) ; 2,47 (частично
маскированный уш. м, 4 Н); 2,99 (уш. м, 4 Н) ; 3,70 (с, 3 Н) ;
4,85 (м, 1 Н) ; 6,59 (дд, J=l,5
и 8,3 Гц, 1 Н) ; 6,81 (т, J=8,3
Гц, 1 Н) ; 7,00 (уш.с, 1 Н) ;
7,12 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,19 (д, J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,45-7,52 (м, 2 Н) ; 7,79 (уш.с, 1 Н) ;
7,99 (дд, J=l,5 и 8,3 Гц, 1 Н) ;
8,03 (с, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н)
7-(5-Фтор-2-
метоксипиридин-3-
ил)-2-{[1-(пропан-
2-ил)-3-
(тетрагидро-2Н-
пиран-4-ил)-1Н-
пиразол-5-
ил]амино}тиено[3,2
-d]пиримидин-б-
карбоксамид
1,23 (д, J=6,6 Гц, б Н) ; 1,54 (м, 2 Н) ; 1,71 (м, 2 Н) ; 2,70 (м, 1 Н) ; 3,41 (м, 2 Н) ; 3,75 (с, 3 Н) ; 3,89 (м, 2 Н) ; 4, 50 (м, 1 Н) ; 6, 02 (с, 1 Н) ; 7,487,72 (уш. м, 2 Н) ; 7,78 (дд, J=2,9 и 8,6 Гц, 1 Н) ; 8,19 (д, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 9,25 (с, 1 Н) ; 9,43 (уш.с, 1 Н)
7-(5-Фтор-2-
метоксипиридин-3-
ил)-2-{[З-метил-1-
(пропан-2-ил)-1Н-
пиразол-5-
ил]амино}тиено[3,2
-d]пиримидин-6-
карбоксамид
1,23 (д, J=6,6 Гц, б Н) ; 2,10 (с, 3 Н) ; 3,76 (с, 3 Н) ; 4, 46 (м, 1 Н) ; 5,98 (с, 1 Н) ; 7,537,72 (уш. м, 2 Н) ; 7,82 (дд, J=3, 1 и 8,7 Гц, 1 Н) ; 8,21 (д, J=3,l Гц, 1 Н) ; 9,23 (с, 1 Н) ; 9,39 (уш.с, 1 Н)
7- <2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-[(5-метил-2,3,4, 5-тетрагидро-1, 5-бензоксазепин-7-ил) амино] тиено [3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,88 (м, 2 Н); 2,52 (с, 3 Н) ; 3,00 (м, 2 Н); 3,78 (с, 3 Н) ; 3,87 (м, 2 Н) ; 6,66 (д, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 7,07-7,16 (ы, 2 Н) ; 7,23 (д, J=2,l Гц, 1 Н) ; 7,33 (уш.с, 1 Н) ; 7, 67 (уш.с, 1 Н) 7,82 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) 8,25 (дд, J=2,0 и 5,1 Гц, 1 Н) 9,21 (с, 1 Н) ; 9,45 (уш.с, 1 Н)
2-{[1-(Пропан-2-
ил)-3-(тетрагидро-
2Н-пиран-4-ил)-1Н-
пиразол-5-
ил]амино}-7-[2-
(трифторметокси) фе
нил]тиено[3,2-
d]пиримидин-б-
карбоксамид
1,23 (д, J=6,5 Гц, 6 Н) ; 1,50 (м, 2 Н) ; 1,68 (м, 2 Н) ; 2,68 (м, 1 Н) ; 3,40 (м, 2 Н) ; 3,89 (ы, 2 Н) ; 4,49 (ы, 1 Н) ; 5,99 (с, 1 Н) ; 7,36 (уш. м, 1 Н) ;
7,41-7,50 (м, 2 Н) ; 7,57 (м, 2
Н) ; 7,74 (уш. м, 1 Н) ; 9,26 (с,
1 Н) ; 9, 41 (уш.с, 1 Н)
7-(2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3, 2-d]пиримидин-б-карбоксамид
2 Н) ; J=5, 0
1 Н) ;
9, 28
Для этой партии все сигналы уширенные: 1,20 (д, J=6,0 Гц, б Н); 2,22 (с, 3 Н); 2,48 (частично маскированный м, 4 (м, 4 Н) ; 3,80 (с, 3 (м, 1 Н) ; 6,60 (д, 1 Н) ; 6,84 (т, J=8,2 7,19 (м, 1 Н) ; 7,53 7,75 (с, 1 Н) ; 7,90-
8,08 (с, Гц, 1 Н);
7-(2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,19 (с, 3 (м, 4 (м, 1
J=6,0 Гц, 6 2,39 (м, 4 3,78 (с, 3 6,45 (дд, 6,90 (д, (м, 1 Н) ; (с, 1 Н) ; Н) ; 7,81 (с, 1 1 Н) ;
(Д, Н) ; Н) ; Н) ; 1 Н); 7,11 7, 72 Гц, 1 Н) ; 7,96 Гц,
партии все сигналы
1 Н) ;
1 Н) ;
J=2, 1
(д, J=7,4 Гц, 1
Н); 8,27 (д, J=5,0
9,29 (с, 1 Н)
7-(2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-({4-[(1-ме тилпиперидин-4-ил)амино]-2-(пропан-2-илокси)фенил} амино)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1,24 (д,
Н) ; Н) ; Н) ; Н) ; Н) ; 6, 03 6, 29
1, 36
2, 01 2,70
3, 79 5, 11 (дд,
(д,
(м, (м, (м, (с, (д,
J=2,
J=6, 1 Гц,
1,85 (м,
2,17 (с,
3,13 (м,
4,48 (м,
Гц, 1 Н);
, 8 Гц, 1 Н)
1 Н) ; 7,11 (дд, J=5, 1
1 Н) ; 7,42 (уш.с, 1
7,65 (частично
маскированный уш.с, 1 Н) ; 7,68
(д, J=8, 8 Гц, 1 Н) ; 7,72 (с, 1
Н) ; 7,87 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1
Н) ; 8,23 (дд, J=2,0 и 5, 1 Гц, 1
Н) ; 9, 12 (с, 1 Н)
2-1 [4-(4-Этилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил] амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид
(м, ГЦ, Н) ; Н) ;
1,03 (т, J=7,2 Гц, 3 Н) ; 1,26 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,37 (кв, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 2,50 (маскированный м, 4 Н); 3,06 (м, 4 Н) ; 3,80 (с, 3 Н) ; 4,64 1 Н) ; 6,34 (дд, J=2,5 и 8, 8 1 Н) ; 6, 62 (д, J=2, 5 Гц, 1 7, 17 (дд, J=4,9 и 7,3 Гц, 1
',44 (уш.с, 1 Н) ; 7,67
(уш.с, 1 Н); 7,83 (с, 1 Н);
7,90 (дд, J=2,0 и 7,3 Гц, 1 Н) ;
7,93 (д, J=8,8 Гц, 1 Н) ; 8,26
(дд, J=2,0 и 4,9 Гц, 1 Н) ; 9,18
(с, 1 Н)
7- (2-
Метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-
8- (пропан-2-илокси) -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-
ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-6-карбоксамид
1,32 (д, J=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,96 (м, 2 Н) ; 2,10 (т, J=6,5 Гц, 2
2,35 (уш. т, J=6,5 Гц, 2 3,19 (с, 3 Н); 3,69 (с, 3 4,71 (м, 1 Н) ; 6,82 (уш. м, Н) ; 7,00 (с, 1 Н) ; 7,13 (т,
J=7,8 Гц, 1 Н) ; 7,20 (д, J=7, 8
Гц, 1 Н) ; 7,41-7,55 (м, 2 Н) ;
7,76 (уш. м, 1 Н); 7,91 (с, 1
Н) ; 8,14 (с, 1 Н); 9,25 (с, 1
II-5
IIIb-72
7-(2-
Метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1,23 (д, J=6,5 Гц, 6 Н) ; 1,52
(м, 2 Н) ; 1,68 (м, 2 Н) ; 2,68
(м, 1 Н) ; 3,40 (м, 2 Н) ; 3,67
(с, 3 Н) ; 3, 90 (м, 2 Н) ; 4, 50
(м, 1 Н) ; 6,01 (с, 1 Н) ; 6,70
(уш. м, 1 Н) ; 7,07 (т, J=7,8
Гц, 1 Н) ; 7,15 (д, J=7,8 Гц, 1
Н) ; 7,36 (дд, J=l,8 и 7,8 Гц, 1
Н) ; 7,45 (тд, J=l, 8 и 7, 8 Гц, 1
Н) ; 7,75 (уш. м, 1 Н) ; 9,21 (с,
1 Н) ; 9,37 (уш.с, 1 Н)
493 1, 03
1-182
11-31
ШЬ-78
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-( [1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино}тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
1, 32 (м, Н) Н) Н) Н) Н)
(УШ.
7, 3 8,12 и 5,
(Д, 2 Н)
2, 41
3, 19
4, 71 7, 15
7,45 (уш. м, 1 Н); 7 Гц,
J=6,0 Гц, 6 Н) ; 1,99 2,11 (т, J=6,5 Гц, 2 (уш. т, J=6,5 Гц, 2 (с, 3 Н) ; 3,79 (с, 3 (м, 1 Н) ; 7,01 (с, 1 (дд, J=5,0 и 7,3 Гц, 1 м, 1 Н) ; 7,73 89 (дд, J=2,0 и
1 Н) ; 7,95 (с, 1 Н) ; 1 Н) ; 8,27 (дд, J=2, 0 0 Гц, 1 Н) ; 9,27 (с, 1 Н)
533 1,31
1-183
11-31
ШЬ-49
7- (2-
Метоксипиридин-3-ил)-2-([4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид
1,33 (д, J=6,l Гц, б Н) ; 3,81 (с, 3 Н) ; 3, 85 (с, 3 Н) ; 4, 78 (м, 1 Н) ; 6,96 (дд, J=2,l и 8,6 Гц, 1 Н) ; 7,17-7,23 (м, 2 Н) ; 7,49 (уш. м, 1 Н) ; 7,71 (уш. м, 1 Н) ; 7, 82 (с, 1 Н) ; 7, 94 (дд, J=2,l и 7,3 Гц, 1 Н) ; 7,98 (с, 1 Н) ; 8,09 (с, 1 Н); 8,20 (д, J=8,6 Гц, 1 Н) ; 8,29 (дд, J=2,l и 5,0 Гц, 1 Н) ; 9,26 (с, 1 Н)
В 516
1, 19
Примечание 1.
Соединения примеры с I-1 по I-8 получали в форме гидрохлоридов. Примечание 2.
Соединения примеры I-54, I-55, I-56, I-66, I-67, I-99 и I-139 в табл. 4 получали после удаления защитной группы пиперидинильного цикла, защищенного по атому азота трет-бутоксикарбонильной группой, путем обработки кислотой, как описано в примере ниже.
7-(2-Метоксифенил)-2-{[4-(пиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-(1]пиримидин-6-карбоксамид.
К смеси 536 мг 2-метилпропан-2-ил-4-[4-{[6-карбамоил-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]амино}-3-(пропан-2-илокси)фенил]пиперидин-1-карбоксилата и 5 мл холодного этилацетата на ледяной бане постепенно добавляли 1 М раствор хлористо-водородной кислоты в этилацетате (90 мл). После добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем выпавшее в осадок вещество отфильтровывали и промывали эфиром. Твердое вещество суспендировали в 60 мл воды, добавляли 40 мл 1 М раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали в течение 5 мин. Смесь экстрагировали три раза 100 мл этилацетата. Органические фазы промывали 50 мл воды и затем 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали эфиром, твердое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме и таким образом получали 321 мг 7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(пиперидин-4-ил)-2-(гфопан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Примечание 3.
Соединение пример I-61 получали из соединения пример I-52 согласно следующему способу. К 4 мл 4н. раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане при температуре примерно 20°С добавляли 140 мг 2-метилпропан-2-ил-4-[5-{ [6-карбшоил-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-1]пиримидин-2-ил]шино}-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата, смесь перемешивали в течение 30 мин. После концентрирования смеси при пониженном давлении получали твердое вещество, которое последовательно промывали этиловым эфиром, дихлорметаном, диоксаном и в заключение дихлорметаном. Твердое вещество сушили при пониженном давлении и таким образом получали 112 мг гидрохлорида 7-(2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида.
Примечание 4.
Соединение пример I-70 получали из соединения пример I-61 согласно следующему способу: при температуре примерно 20°С в атмосфере аргона к раствору 69 мг гидрохлорида 7-(2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1 -(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2ч1]пиримидин-6-карбоксамида в 1,7 мл ДМФА добавляли 57 мкл триэтиламина и 14 мкл йодэтана, смесь перемешивали в течение 15 ч при температуре окружающей среды. Затем добавляли 30 мкл триэтиламина и 6 мкл йодоэтана, после перемешивания в течение 15 мин добавляли еще 30 мкл триэтиламина и 16 мкл йодоэтана и продолжали
перемешивать смесь еще в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли 30 мл этилацетата и затем органическую фазу промывали три раза 15 мл воды. Водную фазу дважды экстрагировали 25 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали желтое твердое вещество. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиента элюирования смесями дихлорметан/метанол/^1Н4ОИ (95/5/0, 05%-90/10/0, 1%) и таким образом получали 40 мг 2-{[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Примечание 5.
Соединение пример I-119 получали из 2-метилпропан-2-ил-4-[5-({6-карбамоил-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено [3,2-1]пиримидин-2-ил}амино)-1 -(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3 -ил]пиперидин-1-карбоксилата, полученного согласно примеру 10, согласно стадиям, описанным далее.
К 5 мл 1н. раствора хлористо-водородной кислоты в этилацетате при температуре примерно 20°С добавляли 220 мг 2-метилпропан-2-ил-4-[5-({6-карбамоил-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-1]пиримидин-2-ил}амино)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперидин-1-карбоксилата, смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли еще 3 мл 1н. раствора кислоты и смесь перемешивали в течение 15 ч. После концентрирования смеси при пониженном давлении получали твердое вещество, которое последовательно промывали дихлорметаном и затем эфиром. Твердое вещество сушили при пониженном давлении и таким образом получали 139 мг гидрохлорида 2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксамида.
К раствору 50 мг гидрохлорида 2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксамида в 10 мл этилацетата добавляли 10 мл 1н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивали и затем водную фазу дважды экстрагировали 30 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 42 мг 2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксамида.
При температуре окружающей среды к раствору 50 мг 2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-1]пиримидин-6-карбоксамида в 3 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона добавляли 1 мл уксусной кислоты, 6 мкл 3-оксетанона и 190 мг амбер-литовой смолы IRA400 с цианоборогидридом (Aldrich, нагрузка 2х10-3 моль/г). После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды добавляли 10 мкл 3-оксетанона и 186 мг амберлитовой смолы IRA400 с цианоборогидридом и смесь перемешивали еще в течение 15 ч. Добавляли еще 6 мкл 3-оксетанона и 100 мг амберлитовой смолы IRA400 с цианоборогидридом и затем смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали и смолу промывали 50 мл этилацетата и затем 20 мл этанола. Фильтрат концентрировали в вакууме и сырой продукт реакции очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол/КИ4ОИ (96/4/0,1%), и таким образом получали 30 мг 2-({3-[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил}амино)-7-[2-(трифтор-метокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Примечание 6.
Соединение пример I-123 получали из гидрохлорида 2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (см. примечание 5) согласно стадиям, описанным далее.
При температуре примерно 20°С в атмосфере аргона к раствору 100 мг гидрохлорида 2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в 2,5 мл ДМФА добавляли 70 мкл триэтиламина и 17 мкл йодэтана и смесь перемешивали в течение 4 ч. Затем добавляли 70 мкл триэтиламина и 10 мкл йодоэтана, затем, после перемешивания в течение 15 ч, добавляли еще 70 мкл триэтиламина и 10 мкл йодоэтана и продолжали перемешивать смесь еще в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли 40 мл этилацетата и затем органическую фазу промывали три раза 15 мл воды. Водную фазу дважды экстрагировали 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали желтое твердое вещество. Сырой продукт реакции очищали флэш-хроматографией на силикагеле, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол/КН4ОН (96/4/0,1%), и таким образом получали 57 мг 2-{[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в форме желтого твердого вещества.
Примечание 7.
Соединения примеры I-62 и I-63 выделяли путем разделения энантиомеров соединения примера I-45 хиральной хроматографией согласно следующим условиям: колонка 20x250 мм, Chiralpack IC, 5 мкм, детекция при Х=254 нм, элюирование смесью 60 МТВЕ/15 гептан/5 метанол/0,1 TEA при скорости потока 20 мл/мин. Такое разделение дает I-62 (TR 14,2 мин, OR (589 нм) 20,1 (с=1,635 мг/0,5 мл ДМСО)) и I-63 (TR 19,3 мин, OR (589 нм) 20,1 (с=1,793 мг/0,5 мл ДМСО)).
Примечание 8.
2-[2-Изопропил-4-(тетрагидропиран-4-иламино)фениламино]-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид.
Соединение пример I-164 получали из 2-{4-[формил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-2-изопропоксифениламино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида, полученного согласно примеру 10, согласно стадиям, описанным далее.
Смесь 0,3 г 2-{4-[формил(тетрагидропиран-4-ил)амино]-2-изопропоксифениламино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида и 30 мл 1,25 М раствора хлористо-водородной кислоты в метаноле перемешивали в автоклаве при 60°С в течение 15 ч. Смесь концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде и подщелачивали раствором аммиака и затем экстрагировали три раза 30 мл этилацетата. Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на 50 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол/ацетонитрил (95/5/5, об./об./об.), и таким образом получали загрязненную партию в 0,23 г, которую подвергали второй очистке на 50 г диоксида кремния с тем же элюентом, и таким образом получали 0,20 г 2-[2-изопропил-4-(тетрагидропиран-4-иламино)фениламино]-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида. Последний обрабатывали при перемешивании смесью 5 мл диэтилового эфира и 5 мл петролейного эфира и затем фильтровали. Полученное желтое твердое вещество сушили в вакууме (2 кПа (20 мбар)/1 ч) при 40°С и таким образом получали 0,19 г 2-[2-изопропил-4-(тетрагидропиран-4-иламино)фениламино]-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в форме твердого вещества оранжевого цвета (температура плавления 192°С).
Время удержания Tr (мин)=0,98; [М+Н]+: m/z 534 (метод В).
Примечание 9.
2-[2-Изопропокси-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)фениламино]-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид.
Соединение пример I-167 получали из 2-{4-[формил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-изопропоксифениламино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида, полученного согласно примера 10, согласно стадиям, описанным далее.
В одногорлую круглодонную колбу, содержащую 0,25 г 2-{4-[формил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-изопропоксифениламино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида, добавляли 5н. раствор хлористо-водородной кислоты (6,25 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 40 ч, затем добавляли еще 2,0 мл 5н. хлористо-водородной кислоты и продолжали перемешивание в течение 20 ч. Затем смесь выливали в 25 мл воды и подщелачивали, добавляя 28% водный раствор аммиака (8 мл). После экстрагирования этилацетатом (3х30 мл) органические экстракты объединяли, промывали водой (3х20 мл) до нейтрального рН, сушили над сульфатом магния и затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на картридже с 25 г 15-40 мкм диоксида кремния, выполняя элюирование последовательно смесями дихлорметан/метанол/ацетонитрил 94/3/3, об./об./об., затем 90/5/5, об./об./об., и затем смесью дихлорме-тан/метанол/ацетонитрил/28% водный аммиак (93/3/3/1, об./об./об./об.), при скорости потока 20 мл/мин. Полученную пасту оранжевого цвета растирали в диизопропиловом эфире и снова концентрировали досуха при пониженном давлении и затем растирали в петролейном эфире и фильтровали. Полученное твердое вещество сушили в сушильном шкафу при пониженном давлении (40°С, 1000-300 Па (10-3 мбар)) и таким образом получали 0,13 г 2-[2-изопропокси-4-(1-метилпиперидин-4-иламино)фениламино]-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в форме темно-оранжевого твердого вещества.
Время удержания Tr (мин)=0,86; [М+Н]+: m/z 547 (метод В).
Примечание 10.
Соединение пример I-93 получали из 2-{[4-(1-формил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида, полученного согласно примеру 10, согласно стадиям, описанным далее.
Смесь 76 мг 2-{[4-(1-формил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида и 2 мл 5н. раствора гидроксида натрия в 15 мл метанола перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч 30 мин. Смесь перемешивали при AT в течение 15 ч и затем снова кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч 30 мин. Затем реакционную смесь выливали в 20 мл воды и затем удаляли метанол концентрированием при пониженном давлении. Полученную водную фазу промывали несколько раз дихлорметаном (3 раза по 20 мл), затем подкисляли и таким образом получали значение рН примерно 7/8, затем водную фазу экстрагировали дополнительно три раза 20 мл дихлорме-тана. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 72 мг 2-{[4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты в форме корич
невого твердого вещества.
Смесь 40 мг 2-{[4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-!]пиримидин-6-карбоновой кислоты, 63 мг ВОР и 68 мг HOBt в 20 мл ДМФА перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Затем добавляли 23 мг хлорида аммония и 74 мг ^^диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали при AT в течение 48 ч. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием градиента элюирования смесями дихлор-метан/метанол (100/0-90/10). После концентрирования фракций досуха получали коричневое твердое вещество, которое повторно очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка с обращенной фазой Ma-cherey-Nagel 250x40 мм, С18 Nucleodor, 10 мкм; элюент MeCN, содержащий 0,07% ТФК, Н2О, содержащая 0,07% ТФК; градиент элюирования от 10 до 95% MeCN; скорость потока 70 мл/мин, и сбор по УФ-детекции при 254 нм).
Фракции, содержащие ожидаемый продукт, загружали в картридж Varian Bond Elut SCX (2 г), уравновешенный метанолом. Фазу промывали метанолом и затем смесью метанол/№Н3 7н. После выпаривания растворителя досуха получали 7 мг 2-{[4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида в форме твердого вещества оранжевого цвета.
Пример 13. [7-(2-Метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино }тиено [3,2-!]пиримидин-6-ил]метанол (I-185).
Смесь 1,80 г метил-7-(2-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата, 1,37 г №[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамида и 4,44 г 1-[N-(2-метилпропан-2-ил)-Р,Р-ди(пирролидин-1-ил)фосфоримидоил]пирролидина (ВТРР) в 50 мл безводного ДМФА перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Затем смесь упаривали в вакууме при температуре 55°С и остаток разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 100 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 0-2,5% метанола, содержащего 10 об.% 28% водного раствора аммиака, в дихлорметане, и таким образом получали 2,264 г метил-2-{формил[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата в форме коричневого твердого вещества.
К раствору 2,26 г метил-2-{формил[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-!]пиримидин-6-карбоксилата в 30 мл толуола и 30 мл ТГФ, охлажденному до -70°С, в атмосфере аргона добавляли по каплям 1 М раствор гидридо[бис-(2-метилпропил)]алюминия в толуоле. Через 5 мин баню заменяли на баню со смесью воды и льда и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до -40°С и обрабатывали 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония, 10 мл воды и 30 мл этилацетата. Полученную суспензию фильтровали через Clarcel и Clarcel промывали этил-ацетатом. Водную фазу насыщали хлоридом натрия и экстрагировали три раза этилацетатом. Органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 1,47 г смеси, содержащей главным образом {[6-(гидроксиметил)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил][4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}метанол, в форме твердого вещества оранжевого цвета.
Раствор 1,47 г смеси с {[6-(гидроксиметил)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил][4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}метанолом в 30 мл ТГФ и 13,4 мл 1 М раствора гидроксида натрия перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч 40 мин. Смесь разбавляли 80 мл этилацетата и 10 мл водного 10% раствора лимонной кислоты. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Водную фазу насыщали хлоридом натрия и снова дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 50 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 50-100% ацетона в дихлорметане и затем смесями 24% метанола, содержащего 10 об.% 28% водного раствора аммиака, в дихлорметане, и таким образом получали коричневое твердое вещество. Растирание в этиловом эфире дает 457 мг [7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанола в форме желтого твердого вещества.
Пример 14. 2-[2-{ [2-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(2-
метоксифенил)тиено[3,2-!]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол (I-210).
К раствору 2,60 г метил-7-(2-метоксифенил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-!]пиримидин-6-карбоксилата в 30 мл ТГФ, охлажденному до -70°С, постепенно добавляли 3 М раствор метилмагнийб-ромида (11,2 мл). Смесь перемешивали, пока температура возвращается к температуре окружающей среды. После 1 ч при температуре окружающей среды смесь обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 2,58 г 2-[7-(2-метоксифенил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ола в форме желтого порошка.
Смесь 2,58 г 2-[7-(2-метоксифенил)-2-(метилсульфанил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ола
и 4,08 г гидрата пербората натрия в 15 мл уксусной кислоты нагревали при 95°С в течение 1 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 1 М раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на 80 г диоксида кремния, выполняя элюи-рование дихлорметаном, и таким образом получали 1,57 г 2-[7-(2-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ола в форме желтого порошка.
К раствору 424 мг №[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]формамида в 7 мл ДМСО добавляли 140 мг гидрида натрия, 60%. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем добавляли 643 мг 2-[7-(2-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ола.
Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь очищали на 40 г диоксида кремния (осаждение твердого вещества), выполняя элюирование смесью 2% метанола в ди-хлорметане. Фракции, содержащие ожидаемый продукт, объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, выполняя элюирование смесью ацетонит-рил/0,001 М хлороводородная кислота, и таким образом получали 180 мг гидрохлорида 2-[2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ола в форме желтого порошка.
Пример 15. 2-[7-(4-Фтор-2-метоксифенил)-2-{ [2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол (I-211).
К раствору 424 мг №[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]формамида в 7 мл ДМСО добавляли 170 мг гидрида натрия, 60%. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и затем добавляли 674 мг метил-7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь очищали на диоксиде кремния (осаждение твердого вещества), выполняя элюирование смесью дихлорметан/циклогексан (1/1) и затем смесью дихлорметан/метанол/МИЦОИ (96/4/0,4). Соединение снова очищали на 80 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол/^1И4ОИ (98/2/0,2), и таким образом получали 217 мг метил-7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата в форме бежевого порошка.
К раствору 158 мг метил-7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-!]пиримидин-6-карбоксилата в 1,2 мл ТГФ, охлажденному до 0°С, постепенно добавляли 3 М раствор метилмагнийбромида (0,44 мл). Смесь перемешивали, пока температура возвращается к температуре окружающей среды. После 1 ч при температуре окружающей среды смесь обрабатывали насыщенным раствором хлорида аммония и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали хроматографией на 40 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью дихлорметан/метанол (98/2), и таким образом получали 150 мг 2-[7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ола. Твердое вещество обрабатывали одним эквивалентом 1 М раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане и смесь концентрировали в вакууме, таким образом получали 130 мг гидрохлорида 2-[7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ола в форме оранжевого порошка.
Пример 16. [7-(2-Метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол (I-191).
К смеси 300 мг метил-7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-!]пиримидин-6-карбоксилата и 231 мг №[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамида в 8 мл безводного ДМФА добавляли 0,7 мл 1-[№(2-метилггоопан-2-ил)-Р,Р-ди(пирролидин-1-ил)фосфоримидоил]пирролидина (ВТРР). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, затем упаривали в вакууме при температуре 55°С и остаток разбавляли этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагировали три раза этилацетатом. Органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 25 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 50-10% ацетона в дихлорметане, и таким образом получали 422 мг метил-2-{формил[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата в форме твердого вещества оранжевого цвета.
К раствору 419 мг метил-2-{формил[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата в 15 мл толуола и 15 мл ТГФ, охлажденному до -70°С, в атмосфере аргона добавляли по каплям 4,85 мл 1 М раствора гидридо[бис-(2-метилпропил)]алюминия в толуоле. Через 5 мин баню заменяли на баню со смесью воды и льда и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь охлаждали до -40°С и обрабатывали 30 мл насыщенного раствора хлорида аммония и 30 мл этилацетата. Водную фазу экстрагировали три раза 15 мл этилацетата. Органические фазы объединяли с органическими фазами другой реакции, вы- 141
полненной в таких же условиях, но исходя из 145 мг метил-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 457 мг смеси, содержащей главным образом {[6-(гидроксиметил)-7-(2-метокси-6-метилпиридин-33-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил][5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}метанол в форме бежевого твердого вещества.
Раствор 457 г смеси с {[6-(гидроксиметил)-7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил][5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}метанолом в 30 мл ТГФ и 4,75 мл 1 М раствора гидроксида натрия перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч 15 мин. Смесь разбавляли 80 мл этилацетата, 40 мл воды и 5 мл водного 10% раствора лимонной кислоты. Водную фазу экстрагировали три раза 40 мл этилацетата. Органические фазы промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 25 г диоксида кремния, выполняя элю-ирование смесями 1-5% метанола (содержащего 10 об.% 28% гидроксида аммония) в дихлорметане, и таким образом получали коричневое масло. Обрабатывая масло 1 мл ацетонитрила и добавляя диизопро-пиловый эфир и пентан, получали суспензию, которую концентрировали в вакууме. После растирания в пентане полученное твердое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме и таким образом получали 177 мг [7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{ [5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанола в форме бежевого твердого вещества.
Пример 17. [7-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-{ [4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол (I-202).
К раствору 245 мг N-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]формамида в 5 мл безводного ДМФА добавляли 0,7 мл 1-[№(2-метил1гоопан-2-ил)-Р,Р-ди(пирролидин-1-ил)фосфоримидоил]пирролидина (ВТРР). Через 10 мин добавляли раствор 350 мг метил-7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата в 6,5 мл безводного ДМФА и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 42 ч. Затем смесь упаривали в вакууме при температуре 60°С и остаток очищали на 120 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесью 5% метанола в дихлорметане, и таким образом получали 503 мг метил-2-{формил[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата в форме твердого вещества оранжевого цвета.
К раствору 500 мг метил-2-{формил[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксилата в 13 мл безводного толуола, охлажденному до -70°С, в атмосфере аргона добавляли по каплям 5,47 мл 1 М раствора гидридо[бис-(2-метилпропил)]алюминия в толуоле. После 3 ч при -70°С добавляли 10 мл 5н. раствора гидроксида натрия. После возвращения к температуре окружающей среды смесь экстрагировали три раза 10 мл этил-ацетата. Органические фазы промывали смесью 10 мл воды и 6 мл 5н. раствора гидроксида натрия. Водную фазу дважды экстрагировали 10 мл этилацетата, объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и таким образом получали 517 мг смеси, содержащей главным образом {[6-(гидроксиметил)-7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил][4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}метанол, в форме твердого вещества оранжевого цвета.
Раствор 517 г смеси с {[6-(гидроксиметил)-7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил][4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}метанолом в 24 мл ТГФ и 10 мл 1 М раствора гидроксида натрия перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь экстрагировали три раза 10 мл этилацетата. Органические фазы промывали 10 мл воды и органические фазы концентрировали в вакууме. Сырой продукт реакции очищали на 80 г диоксида кремния, выполняя элюирование смесями 5-8% метанола в дихлорметане, и таким образом получали желтую пену. После растирания в эфире полученное твердое вещество отфильтровывали, сушили в вакууме и таким образом получали 247 мг [7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанола в форме желтого твердого вещества.
Соединения (I"), полученные согласно примерам 13-17, описываются в табл. 5.
IIIb-26
[7-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-([5-метил-4-
(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино} тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
1,28 (д, J=6, 1 Гц, б Н) ; 2,04 (с, 3 Н) ; 2,23 (с, 3 Н) ; 2,45 (уш. м, 4 Н) ; 2,77 (м, 4 Н) ; 3,84 (с, 3 Н) ; 4, 59 (м, 1 Н) ; 4,70 (д, J=5,7 Гц, 2 Н) ; 5,95 (т, J=5,7 Гц, 1 Н) ; 6,69 (с, 1 Н) ; 7,73 (с, 1 Н) ; 7,89 (дд, J=2,9 и 8,7 Гц, 1 Н) ; 8,04 (с, 1 Н) ; 8,29 (д, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 9,08 (с, 1 Н)
IIIb-26
[7-(2-Метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил) -2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}т иено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
3 Н) ,
4 Н) , н) ;
3 Н) ,
1,28
(с,
(м, с, 3
(с,
(Д, J=5, Н) ; 7, 67 ГЦ,
(с,
(д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ; 2,04
2,23 (с, 3 Н); 2,45 2,50 (маскированный
2,78 (м, 4 Н) ; 3,82 4, 59 (м, 1 Н) ; 4, 67 J=5,7 Гц, 2 Н) ; 5,90 (т, 7 Гц, 1 Н) ; 6,69 (с, 1 7, 01 (д, J=7, 6 Гц, 1 Н) ;
(с, 1 Н) ; 7,71 (д, J=7, 6
1 Н) ; 8,09 (с, 1 Н) ; 9,05
1 Н)
IIIb-72
[7-(2-Метокси-6-метилпиридин-3-ил)-
2- {[1-(пропан-2-ил) -
3- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-
ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
1,25
(м,
(с,
(м,
(м,
(д,
J=5 Н) ; 7, 63
Н) Н) Н) ; Н) ; Н) ; 5, 89
1, 53 2,47 3, 41
3, 90
4, 64 (т,
ГЦ, (м, (м, (с, (м,
2 Н)
J=6, 1
1, 69
2, 69 3,80 4, 55 Гц,
. 1 Н) ; 6,06 (с, 1
(д, J=7, 6 Гц, 1 Н) ;
J=7, 6 Гц, 1 Н) ; 9, 07
9,27 (с, 1 Н)
IIIb-26
[7-(2-Этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}т иено[3,2d]пиримидин-6-ил]метанол
1,18 (т, J=7,2 Гц, 2 Н) ; 1,28 (д, J=6, 1 Гц, 4 Н) ; 2, 03 (с,
3 Н) ; 2,23 (с, 3 Н) ; 2,45 (уш. м, 4 Н) ; 2,77 (м, 4 Н) ;
4,34 (кв, J=7,2 Гц, 2 Н) ;
4,59 (м, 1 Н) ; 4, 69 (уш. м, 1
Н) ; 5,93 (уш. т, J=5, б Гц, 1
Н) ; 6, 69 (с, 1 Н) ; 7,15 (дд,
J=5,0 и 7,5 Гц, 1 Н) ; 7,68 (с, 1 Н) ; 7,85 (дд, J=2,l и
7,5 Гц, 1 Н) ; 8,07 (с, 1 Н) ;
8,27 (дд, J=2,l и 5,0 Гц, 1
Н) ; 9,07 (с, 1 Н)
IIIb-26
[7-(2-Метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}т иено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
1,28 (д, (с, 3 Н) , (м, 4 Н) , (с, 3 Н) , 5,85 (т, (с, 1 Н) 1 Н) ; 7 , Н) ; 7,39 1 Н) ; 7, Гц, 1 Н) , (с, 1 Н) ,
6 Н)
3 Н)
4 Н) (м,
1 Н) J=7
J=6,l Гц, 2,22 (с, 2,76 (м, 4,54-4,6S J=5,7 Гц, : 7,10 (т,
18 (д, J=7,8 (ДД, J=l,7 и 7 45 (дт, J=l,7 7, 64 (с, 1 Н) 9,04 (с, 1 Н)
01 , 44 , 73 Н) ; , 68 ГЦ,
ГЦ, 7, 8 , 12
ШЬ-80
[7-(2-Метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{ [4-(1-метил-1,7 -диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино} тиено [3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
1,25 (д, J=6, 1 Гц, 6 Н) ; 1, 65 (м, 1 Н) ; 1, 69-1, 81 (м, 4 Н) 2, 08 (м, 1 Н) ; 2,24 (с, 3 Н) 2,50 (маскированный с, 3 Н) 2, 64 (м, 1 Н) ; 2,7 4 (м, 1 Н) 2, 91 (д, J=9, 5 Гц, 1 Н) ; 3,19 (м, 1 Н) ; 3,26 (частично маскированный д, J=9,5 Гц, 1 Н) ; 3,33 (м, 1 Н) ; 3, 83 (с, 3 Н) ; 4, 57-4, 65 (м, 3 Н); 5,86
1 Н) ; 5, 97 (дд, Гц, 1 Н) ; 6,19 1 Н); 7,00 (д, Н); 7,58 (с, 1 J=7, 5 Гц, 1 Н) ; 6 Гц, 1 Н) ; 8, 97
IIIb-79
[2-{[4-Хлор-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-З-ил) тиено[3, 2d]пиримидин-6-
ил]метанол
1,30 (д, J=6, 1 Гц, б Н) ; 3,85 (с, 3 Н) ; 4, 66-4, 77 (м, 3 Н) ; 5,95 (уш.с, 1 Н) ; 6,78 (дд, J=2,2 и 8,8 Гц, 1 Н) ; 7,09 (д, J=2, 2 Гц, 1 Н) ; 7,19 (дд, J=5,l и 7,4 Гц, 1 Н) ; 7,85 (дд, J=l, 7 и 7,4 Гц, 1 Н) ; 7,88 (с, 1 Н) ; 8,27 (д, J=8, 8 Гц, 1 Н) ; 8,30 (дд, J=l,7 и 5, 1 Гц, 1 Н) ; 9, 14 (с, 1 Н)
(2-{[З-Метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-
пиразол-5-ил]
амино}-7-[2-(трифторметокси)
фенил]тиено[3,2-
d]пиримидин-6-
ил]метанол
1,22 (д, J=6,6 Гц, 6 Н) ; 2,07 (с, 3 Н) ; 4,41 (септ, J=6,6 Гц, 1 Н) ; 4, 63 (уш. м, 2 Н) ; 5,89 (с, 1 Н) ; 5,98 (уш. т, J=5,6 Гц, 1 Н) ; 7, 46-7, 62 (м, 4 Н) ; 9,06 (с, 1 Н) ; 9,12 (уш.с, 1 Н)
[7-(5-Фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-([З-метил-1-
(пропан-2-ил)-1Н-
пиразол-5-
ил]амино}тиено[3,2-
d]пиримидин-6-
ил]метанол
1,23 (д, J=6,6 Гц, 6 Н) ; 2,08 (с, 3 Н) ; 3,81 (с, 3 Н) ; 4,44 (септ, J=6,6 Гц, 1 Н) ; 4,66 (д, J=5, 4 Гц, 2 Н) ; 5, 94 (м, 2 Н) ; 7,80 (дд, J=2,9 и 8, 6 Гц, 1 Н) ; 8,24 (д, J=2,9 Гц, 1 Н) ; 9,07 (с, 1 Н) ; 9,19 (уш.с, 1 Н)
[2-([1-(Пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7- [2-
(трифторметокси)фени л] тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
1,23 (уш. м, 6 Н) ; 1,50 (м, 2 Н) ; 1, 69 (м, 2 Н) ; 2, 68 (м, 1 Н) ; 3,39 (м, 2 Н) ; 3,88 (м, 2 Н) ; 4,48 (септ, J=6, 6 Гц, 1 Н) ; 4,64 (уш. м, 2 Н) ; 5,98 (уш.с, 1 Н) ; 6,01 (с, 1 Н) ; 7, 45-7, 63 (м, 4 Н) ; 9,09 (с, 1 Н) ; 9,22 (уш.с, 1 Н)
[7-(2-Метоксифенил) -
2- ([1-(пропан-2-ил? -
3- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-
ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
1,23 (м, 2 (м, 1 (с, 3 2 Н) ; Гц, 1
5, 85
6, 03 Гц, 1 1 Н) ; Гц, 1 (с, 1
2 Н) ; 1 Н) ; J=7, 8 8 Гц, и 7,5 9, 05
(Д, J=6, 6 Гц, 6 Н) ; 1, 52 Н) ; 1, 69 (м, 2 Н) ; 2, 69 Н) ; 3,40 (м, 2 Н) ; 3, 69 Н) ; 3, 89 (д, J=14, 0 Гц, 4,49 (дт, J=6, б и 13,0
Н) ; 4,60 (уш. м, (уш. т, J=5, 7 Гц,
1 Н) ; 7, 04 (т, ; 7,12 (д, J=7, 29 (дд, J=l,8 ; 7,40 (м, 1 Н) ; 9,17 (с, 1 Н)
[7-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-([3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
1.23 (д, J=6,5 Гц, 6 Н) ; 2,08 (с, 3 Н) ; 3, 69 (с, 3 Н) ; 4,45 (септ, J=6,5 Гц, 1 Н) ; 4,61 (уш.с, 2 Н) ; 5,88 (уш.с, 1 Н) ; 5, 95 (с, 1 Н) ; 7, 12 (дд, J=4,6 и 9,0 Гц, 1 Н) ; 7,17 (дд, J=3,2 и 9,0 Гц, 1 Н) ;
7.23 (дт, J=3,2 и 9,0 Гц, 1 Н) ; 9, 04 (с, 1 Н) ; 9,14 (с, 1 Н)
7.23
[7-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-([4-
(4-метилпиперазин-1-ил)-2- (пропан-2-илокси)фенил]амино}т иено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол
1,27 (д, J=6,l Гц, 6 Н) ; 2,22
(с, 3 Н) ; 2,44 (м, 4 Н) ; 3,04
(м, 4 Н) ; 3,72 (с, 3 Н) ; 4, 64
(м, 3 Н) ; 5,87 (т, J=5,7 Гц,
1 Н) ; 6,31 (дд, J=2, 6 и 8,9
Н) ; (д,
Гц, 1 Н) ; 6,62 (д, J=2,6 Гц,
1 Н) ; 7,17 (дд, J=4,6 и 9,0
Гц, 1 Н); 7,23-7,33 (м, 2
1 Н) ; 9, 02 (с, 1 Н)
7,66 (уш.с, 1 Н) ; 8,02
J=8,9 Гц,
Соединения по изобретению подвергают фармакологическим испытаниям для определения их ин-гибирующего действия на ALK-киназу.
Испытания заключаются в измерении активности соединений по изобретению in vitro в отношении
ALK.
В первом испытании использовали белок GST-Alk (форма дикого типа 1058-1620), полученного от Cama Biosciences (ссылка 08-518).
Используемые реагенты имеют состав, указанный далее.
Ферментный буфер (ЕВ): 50 мМ HEPES (рН 7,0) (Sigma Н7523), 100 мМ NaCl (Sigma S7653), NaN3 0,01% (Sigma S8032), BSA 0,005% (Sigma A2153), 0,05 мМ ортованадата натрия (Calbiochem 567540).
Буфер для детекции (DB): 50 мМ HEPES (рН 7,0), BSA 0,1%, 0,8 М KF (Fluka 60239), 20 мМ ЭДТК
(Sigma E5134).
Используемый пептид представляет собой пептид, описанный в Biochemistry, 2005, 44, 8533-8542, А-21-К(биотин)1\ГН2, полученный из NeoMPS (ссылка SP081233). Все реагенты HTRF Mab РТ66-К (61T66KLB) и стрептавидин-Ж.665 (610SAXLB) и реагент SEB закупают у Cisbio.
Испытание осуществляли в 384-луночном планшете (Greiner 784076). Выполняли серийные разведения в чистом ДМСО и затем выполняли разведение один к трем в воде, распределяя 1 мкл каждой концентрации, причем все операции выполняли с использованием прибора Zephyr (Caliper Life Sciences). Смесь субстрат/ATP получали следующим образом: к ЕВ добавляли АТР (конечная концентрация 400 мкМ, Sigma A7699), пептид (конечная концентрация 1 мкМ) и реагент SEB (конечная концентрация 1,56 нМ), что затем распределяли по 7 мкл. Ферментативную реакцию инициировали, добавляя 2 мкл ферментной смеси (конечная концентрация 2 нМ) к ЕВ с добавлением DTT (конечная концентрация 1 мМ, Sigma D5545). Указанные два распределения осуществляли с помощью мультиканальной пипетки (Био
хит). Планшет инкубировали при 30°С в течение 1 ч. Для того, чтобы остановить ферментативную реакцию, добавляли 10 мкл смеси для детекции, полученной добавлением к DB двух антител Mab РТбб-K и стрептавидин-XL665. Время инкубации перед прочтением составляет ночь при 4°С. Сигнал HTRF детектировали на приборе Rubystar (BMG Labtech).
Во втором испытании использовали коммерческий белок GST-Alk (мутант L1196M 1058-1620) от Carnabio sciences (08-529). Протокол такой же, как для формы дикого типа, но конечная концентрация АТР составляет 200 мкМ, и конечная концентрация фермента составляет 1 нМ.
Ингибирующая активность в отношении ALK в таких испытаниях приводится как концентрация, которая ингибирует активность ALK на 50% (или IC50).
Величины IC50 для соединений по изобретению составляют менее 1 мкМ, предпочтительно менее 10 мкМ и предпочтительнее менее 100 нМ.
Следующая таблица показывает результаты по активности для соединений по изобретению.
Пр. №
Название
TALK (нМ)
ALK L1196M (нМ)
1-7
2-{[2-Метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1-13
2-{[2-Метокси-5-метил-4-(1-ме тилпип еридин-4-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1-16
7-(2-Метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1-26
2-{ [4-(1-Me тилпиперидин-4-ил)-2- (пропан-2-
илокси)фенил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3, 2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
0, 5
1-38
7-(2-Метоксифенил)-2-{[ б- (1-метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил ] амино} тиено [3,2-d] пиримидин-б-карбоксамид
1-100
7- (2-Метоксипиридин-З-ил)-2-{ [ 5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1-115
7-(2-Метилфуран-З-ил)-2-{ [4- (1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3, 2d]пиримидин-б-карбоксамид
1-118
2-({4-[3-
(Диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид
1-123
2-{ [3-(1-Этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-
(трифторметокси)фенил]тиено[3,2 -d]пиримидин-б-карбоксамид
0, 5
1-127
7-(2-Метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-
илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1-131
2-{[5-Фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-б-карбоксамид
1-132
7-(2-Метоксипиридин-З-ил)-2-{[5-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2d]пиримидин-б-карбоксамид
Следовательно, что очевидно, соединения по изобретению имеют активность ингибирования ALK.
Следовательно, соединения по изобретению можно использовать для получения лекарственных средств, в частности, лекарственных средств, ингибирующих ALK.
Таким образом, согласно другим аспектам, предметом изобретения являются лекарственные средства, которые включают соединение формулы (I), (I') или (I") или его соль присоединения фармацевтически приемлемой кислоты.
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству, включающему соединение формулы (I), (I') или (I"), определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль.
Такие лекарственные средства применяют в терапии, в частности, при лечении рака. Из числа таких онкозаболеваний внимание уделяется лечению солидных или ликвидных опухолей и также лечению онкозаболеваний, которые резистентны к цитотоксическим средствам.
Согласно еще одному своему аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента соединение по изобретению. Такие фармацевтические композиции содержат эффективную дозу одного соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципи-ент.
Указанные эксципиенты выбирают согласно фармацевтической форме и желательному способу
введения из обычных эксципиентов, которые известны специалистам в данной области техники.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, наружного, местного, внутритрахеального, интрана-зального, трансдермального или ректального введения активный ингредиент формулы (I), (I') или (I"), описанный выше, или его соль могут вводиться в стандартной для введения форме в виде смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами животным и людям для лечения расстройств и заболеваний, указанных выше.
Подходящие для введения стандартные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые гелевые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для подъязычного, трансбуккального, внутритрахеального, внутриглазного и интрана-зального введения, формы для введения ингаляцией, формы для местного, трансдермального, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и импланты. Для местного введения соединения по изобретению могут использоваться в кремах, гелях, мазях или лосьонах. Как пример, стандартная форма для введения соединения по изобретению в таблетке может включать следующие составляющие:
соединение по изобретению 50, 0 мг;
маннит 22 3,75 мг;
натрий кроскармеллоза 6, 0 мг;
кукурузный крахмал 15, 0 мг;
гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг;
стеарат магния 3,0 мг.
Согласно обычной практике, дозировка, подходящая для каждого пациента, определяется лечащим врачом согласно типу введения и массе и реакции указанного пациента.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (I') или (I") по настоящему изобретению для применения при лечении рака.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (I') или (I"), определенному выше, или соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты такого соединения для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), (I') или (I"), определенному выше, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение, согласно еще одному из его аспектов, также относится к способу лечения патологических состояний, указанных выше, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
в которой R6 представляет собой -CONH2 или группу -C(Ra)(Rp)(OH), в которой R и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C1-C6)алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл;
R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (^^^иклоалкил и арил, причем указанные группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (C1-C6)алкила, ^-Q^ra^m, (Q-Q^raroro, (C1-C6)алкиламино, арилокси, арил^-^алкокси, циано, галоген(C1-C6)алкила, карбоксила и карбокси(C1-C6)алкила;
R'1 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкоксигруппу;
R2 выбирают из
атома водорода, атома галогена или (C^Q^^um, (^^^иклоалкила или (C1-C6)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы,
при этом каждая указанная гетероциклоалкильная группа, группа гетероциклоалкил-СН2- и гете-роарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (Ci-Q^Mum, (^^^иклоалкила, (Ci-Q^ra^m, гетероциклоалкила, кар-бокси(C1-C6)алкила, NR4R5 и OR4,
указанная (Ci-СОалкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (Ci-С^алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН,
каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C1-C6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гете-роциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (C1-C6)алкильной группой; или (C1-C6)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5,
причем каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C1-C6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-C6)алкильную группу,
при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C1-C6)алкильной группы;
R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C1-C6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой OH;
n равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу,
причем каждый атом (атомы) азота соединений формулы (I) может быть, независимо один от другого, необязательно в окисленной форме (N-оксид);
"арильная группа" обозначает циклическую ароматическую группу, включающую от 6 до 10 атомов углерода;
"гетероарильная группа" обозначает 5-10-членную ароматическую моноциклическую или бицикли-ческую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, S или N;
"гетероциклоалкильная группа" обозначает 4-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или бициклическую группу, включающую от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S или N,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R6 представляет собой -CONH2 или группу ^О^^КОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C1-C6)алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1 или 2, где R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолиль-ную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3; R1, R'1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R выбирают из следующих групп:
где R1, R'1, R2 и R3 имеют значения, указанные выше для формулы (I) по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C3-C7)циклоалкил и арил, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, где R'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где
R2 выбирают из
атома водорода или атома хлора или метильной, циклопропильной или метоксигруппы;
пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4-диазепан-1-ила, диазабициклогептанила, (8Ж)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, 1,7-диазаспиро[4,4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила, дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пи-разолила, имидазолила, триазолила или пиридинильной группы, причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C1-C6)алкила, (C3-C7)циклоалкила, (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C1-C6)алкила, NR4R5 и OR4,
причем указанная (C1-C6)алкильная группа необязательно заменена атомом галогена или (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН,
при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (C1-C6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; пипе-ридинильную группу или тетрагидропиранильную группу, при этом каждая из указанных пипериди-нильной или тетрагидропиранильной групп независимо необязательно замещена (C1-C6)алкильной группой; или метильную или этильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5,
при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-C6)алкильную группу,
при этом, когда R соответствует формуле (А), R2 и R3 могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинил или оксазепинил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (C1-C6)алкильной группы,
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C1-C6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные (C1-C6)алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
n равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где
R6 представляет собой -CONH2 или группу -C(Ra)(Rp)(ОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C1-C6)алкильную группу;
R представляет собой фенильную, пиридинильную или пиразолильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (C1-C6)алкил, (C1-С^алкокси, (C3-C7)циклоалкил и арил;
R'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу; R2 выбирают из
атома водорода или хлора или метильной, циклопропильной или метоксигруппы;
пирролидинила, пиперидинила, тетрагидропиридинила, пиперазинила, тетрагидропиранила, 1,4-диазепан-1-ила, диазабициклогептанила, (8Ж)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ила, 1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ила, октагидроиндолизинила, дигидроимидазопиразинила, пиперазинил-СН2-, пи-разолила, имидазолила, триазолила или пиридинильной группы, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными независимо из (C1-C6)алкила, (C3-C7)циклоалкила, (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C1-C6)алкила, NR4R5 и OR4,
причем указанная (C1-C6)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой OH,
при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; пипе-ридинильную или тетрагидропиранильную группу, причем указанная группа необязательно замещена (C1-C6)алкильной группой; или метильную или этильную группу, причем указанная группа необязатель
но замещена группой NR4R5,
при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-C6)алкильную группу,
при этом, когда R соответствует формуле (А), R2 и R3 могут вместе образовывать азепинильный или оксазепинильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой азепинильный или оксазепинильный цикл необязательно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из оксогруппы и (C1 -C6)алкильной группы;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C1-C6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
n равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где
R6 представляет собой -CONH2 или группу -C(Ra)(Rp)(ОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C1-C6)алкильную группу; R выбирают из следующих групп:
R'1 представляет собой атом водорода или изопропилоксигруппу;
R2 представляет собой пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, пиперазинил, тетра-
гидропиранил, 1,4-диазепан-1-ил, диазабициклогептанил, (8Ж)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил, 1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил, октагидроиндолизинил, дигидроимидазопиразинил, пиперазинил-СН2, пиразолил, имидазолил, триазолил или пиридинильную группу; причем такие группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (C1-C6)алкила, (C3-C7)циклоалкила, (C1-C6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(C1-C6)алкила, NR4R5 и ОН,
причем указанная (C1-C6)алкильная группа необязательно замещена (C1-C6)алкоксигруппой или ОН,
при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-C6)алкильную группу;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C1-C6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
n равен 1 или 2;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где
R6 представляет собой -CONH2 или группу -C(Ra)(Rp)(ОН), в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (C1-C6)алкильную группу;
где R1 представляет собой изопропилоксигруппу; R'1 представляет собой атом водорода;
R2 представляет собой пиперидинильную или пиперазинильную группу, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из метила, этила, изопропила, циклопропила, ОН, оксетанила, пирролидинила, С^^^Н^, NR4R5 и группы OR4,
причем указанные метильная, этильная и изопропильная группы необязательно замещены (C1-C6)алкоксигруппой, такой как метокси, или ОН,
при этом каждый R4 и R5 представляет собой, независимо один от другого, атом водорода, (C1-C6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу;
R3 представляет собой атом водорода или фтора или метил;
R7 представляет собой фенильную, пиридинильную, тиенильную, фуранильную, пиразолильную или пиролильную группы, причем такая группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (C1-C6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4 и OR8,
при этом R'4 представляет собой (C1-C6)алкильную группу;
n равен 1;
R8 представляет собой галоген(C1-C6)алкильную группу, или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по любому из пп.1-11, выбранное из следующих соединений: 2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-
с1]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({2-метил-4-[4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] фенил}амино)-7-фенилтиено [3,2-с1]пиримидин-
6-карбоксамид;
7-(3 -хлорфенил)-2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-1-ил] фенил}амино)тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(4-хлорфенил)-2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-(тиофен-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил]фенил}амино)-7-(тиофен-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(4-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(4-фторфенил)-2-{ [4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[2-метокси-5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{ [2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил]амино } -7-(3 -метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2
d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{ [2-метокси-5-метил-4-( 1 -метилпиперидин-3 -ил)фенил]амино } -7-фенилтиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({2-метокси-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил]фенил}амино)-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-этоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3 -метоксифенил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(пиридин-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{ [4-(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-фтор-5-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3 -цианофенил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[(18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-фенилтиено [3,2-d] пиримидин-6 -карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1 -метилпиперидин-4 -ил) -2-(пропан-2 -ило кси) фенил] амино }-7-[3-(метилсульфинил)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-цианофенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{ [4-(1Н-имидазол-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено [3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-{метил-[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-фенилтиено [3,2-d] пиримидин-6 -карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{ [6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3 -ил]амино }тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[6-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино }тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(метилсульфинил)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2^]пиримидин-6-карбоксшид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-{метил[2-(пирролидин-1-ил)этил]амино}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{ [4-( 1 -этилпиперидин-3 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино } -7-(2-метоксифенил)тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-фторфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиррол-2-ил)тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-[2-фтор-5-(гидроксиметил)фенил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(5-метокси-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-метилпропан-2-ил-4-[5-{[6-карбамоил-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]амино}-1-(пропан-2-ил) -1Н-пиразол-3 -ил] пиперидин-1 -карбоксилат;
7-(2-метоксифенил)-2-{[2(пропан-2-илокси)-4-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(2,6-диметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(2-этилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(пиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(3,4,5-триметилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[(8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[(3R)-1-этилпиперидин-3-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[(38)-1-этилпиперидин-3-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(тиофен-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-4-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2R,4S)-2-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил] фенил}амино)тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[(2R,4R)-2-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил] фенил}амино)тиено [3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-хлорфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[(8aR)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3 -хлорфенил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метилфенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2,5 -диметоксифенил) -2-{[4-(1 -метилпиперидин-4 -ил) -2 -(пропан-2 -илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-[2-(дифторметокси)фенил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиразол-4-ил)тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино }тиено [3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[(28,48)-2-этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[(2S,4R)-2-этил-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил] фенил}амино)тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил] фенил}амино)тиено [3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(6-метоксипиридин-2-ил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-хлорфенил)-2-({4-[1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[6-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)пиридин-3-ил]амино }тиено [3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[3-(диэтиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-3 -ил)тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метилпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(фуран-2-ил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-[5-(аминометил)фуран-2-ил]-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-итокси)фенил]амино}-7-(1Н-пиррол-3 -ил)тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-({2-(пропан-2-илокси)-4-[1-(пропан-2-ил)пиперидин-4-ил] фенил}амино)тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-этоксипиридин-3 -ил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[3-(2-метоксиэтил)-4-метилпиперазин-1-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-{(3R)-3-[метил(оксетан-3-ил)амино]пиперидин-4-ил}-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метилфуран-3 -ил)-2-{ [4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(6-метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-5-метил-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({3-[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]-1-(пропан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил}амино)-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[3-(1-этилпиперидин-4-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-({4-[(3R,4S)-3-гидрокси-1-метилпиперидин-4-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({4-[(8S,8aS)-октагидроиндолизин-8-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({4-[(8R,8aS)-октагидроиндолизин-8-ил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[5-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[5-фтор-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-[(1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-{ [3 -метил-1 -(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5 -ил]амино}тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-фторфенил)-2-{[5-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-8-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[3-(пиперидин-3-ил)-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино }тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{ [3 -циклопропил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино } -7-(2-метоксипиридин-3 -ил)тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3 -(пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино }тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7
ил)шино]тиено[3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(2,4-диметил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-метокси-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-[(3 -циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-5 -ил)амино] -7-(2-метоксифенил)тиено [3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{ [4-( 1 -циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино } -7-(2-метоксифенил)тиено[3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(5-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1 -циклопропилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино } -7-(2-метоксипиридин-3 -ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-[(1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(оксопиридин-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(1-этил-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-6-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино }тиено [3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[1-метил-2-оксо-6-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7 -ил] амино }тиено [3,2-d] пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{ [5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[2-(пропан-2-илокси)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(3-метоксипиридин-2-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{ [4-(4-гидроксипиперидин-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино } -7-(2-метоксипиридин-3 -ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[1 -циклобутил-3 -(1 -этилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-5 -ил]амино}-7-(4-фтор-2-метоксифенил)тиено[3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-({4-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метилпирролидин-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{ [3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино }тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1H-пиразол-5 -ил] амино }тиено [3,2-d] пиримидин-6 -карбоксамид;
7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2
d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-[(5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-7-ил)амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-{ [3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2-{ [5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-(пропан-2-илокси)фенил}амино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
2-{[4-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7-ил]амино }тиено [3,2^]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино }тиено [3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[1-метил-2-оксо-8-(пропан-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-7 -ил] амино }тиено [3,2-d] пиримидин-6-карбоксамид;
7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d] пиримидин-6-ил] метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d] пиримидин-6-ил] метанол;
[7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;
[7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;
[7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;
[7-(2-метокси-6-метилпиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;
[7-(2-метокси-6-метилпиридин-3 -ил)-2-{ [ 1 -(пропан-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5 -ил] амино }тиено [3,2-d] пиримидин-6-ил] метанол;
[7-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;
[7-(2-метокси-6-метилпиридин-3 -ил)-2-{ [4-( 1 -метил-1,7-диазаспиро [4.4]нон-7-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;
[2-{[4-хлор-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(2-метоксипиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;
(2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d] пиримидин-6-ил] метанол;
(2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[1-(пропан-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-5-ил] амино }тиено [3,2-d] пиримидин-6-ил] метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[3-метил-1-(пропан-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил]амино}тиено[3,2-d] пиримидин-6-ил] метанол;
[7-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;
(2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-[2-(трифторметокси)фенил]тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол;
[7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2
илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d] пиримидин-6-ил] метанол;
[2-{[5-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}-7-(6-метилпиридин-3-ил)тиено [3,2-d] пиримидин-6 -ил] метанол;
[7-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]метанол;
[7-(2-метоксифенил)-2-{[4-(1-метилпирролидин-3-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенил]амино}тиено[3,2-d] пиримидин-6-ил] метанол;
2-(2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол;
2-[2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}-7-(2-метоксифенил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол и
2-[7-(4-фтор-2-метоксифенил)-2-{[2-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амино}тиено[3,2-d] пиримидин-6-ил] пропан-2 -ол,
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Способ получения соединения по п.1, где тиено пиримидин формулы (II)
в которой R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
R8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу; n равен 1 или 2;
R16 представляет собой (С1-С6)алкоксигруппу;
вводят во взаимодействие
а) с соединением формулы (IIIb)
^,СНО (nib)
в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и
R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, арилокси, арил(С1-С6)алкокси, циано, галоген(С1-С6)алкила, карбоксила и карбокси(С1-С6)алкила;
R'1 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкоксигруппу;
R2 выбирают из
атома водорода, атома галогена или (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила или (С1-С6)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы,
причем указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила,
NR4R5 и OR4,
причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН;
группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гете-роциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкильной группой; или (С1-С6)алкильную группу, причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5,
при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому
они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкильную группу,
при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (С1-С6)алкильной группы;
затем за стадией а) следует стадия обработки полученной смеси водным раствором аммиака, так что получают соединения формулы (I), в которых R6 представляет собой -СОМг!;..
14. Способ получения соединения по п. 1, где тиено пиримидин формулы (II)
па необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
R8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу; n равен 1 или 2;
R16 представляет собой (С1-С6)алкоксигруппу;
вводят во взаимодействие
а) с соединением формулы (IIIb)
в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и
R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, арилокси, арил(С1-С6)алкокси, циано, галоген(С1-С6)алкила, карбоксила и карбокси(С1-С6)алкила;
R'1 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкоксигруппу;
R2 выбирают из
атома водорода, атома галогена или (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила или (С1-С6)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы,
причем указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила,
NR4R5 и OR4,
причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН;
группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гете-роциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкильной группой; или (С1-С6)алкильную группу, причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5,
при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкильную группу,
при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (С1-С6)алкильной группы;
затем за стадией а) следует стадия восстановления полученной смеси восстановителем в растворителе, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых R6 представляет собой груп-
в которой R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
R8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу; n равен 1 или 2;
R16 представляет собой (С1-С6)алкоксигруппу;
вводят во взаимодействие
а) с соединением формулы (IIIb)
/СНО ("1Ь)
в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и
R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, арилокси, арил(С1-С6)алкокси, циано, галоген(С1-С6)алкила, карбоксила и карбокси(С1-С6)алкила;
R'1 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкоксигруппу;
R2 выбирают из
атома водорода, атома галогена или (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила или (С1-С6)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы,
причем указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила,
NR4R5 и OR4,
причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН;
группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гете-роциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкильной группой; или (С1-С6)алкильную группу, причем указанная (С1-С6)алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5,
при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкильную группу,
при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (С1-С6)алкильной группы;
затем за стадией а) следует стадия обработки полученной смеси избытком металлоорганического производного (например, RaMgX или RpLi) в растворителе, что делает возможным получение соединений формулы (I), в которых R6 представляет собой группу -С^а)^р)(ОН), где Ra и Rp идентичны и представляют собой (С1-С6)алкильную группу.
16. Способ получения соединения по п.1, в котором R6 представляет собой -CONH2,
при этом соединение формулы (XII)
(ХМ)
в которой R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из циано, галогена, (С1-С6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
причем R8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу; n равен 1 или 2;
вводят во взаимодействие с соединением формулы (IIIb)
R (1Mb)
в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и
R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, арилокси, арил(С1-С6)алкокси, циано, галоген(С1-С6)алкила, карбоксила и карбокси(С1-С6)алкила;
R'1 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкоксигруппу;
R2 выбирают из
атома водорода, атома галогена или (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила или (С1-С6)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы,
при этом указанные гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, NR4R5 и OR4,
причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН,
при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо друг от друга, атом водорода; гетеро-циклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкильной группой; или (С1 -С6)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5,
при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкильную группу,
при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (С1-С6)алкильной группы;
в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе.
17. Способ получения соединения по п.1, в котором R6 представляет собой группу -C(Ra)(Rp)(ОН), где Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С6)алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл,
при этом соединение формулы (XIV)
в которой Ra и Rp представляют собой, независимо один от другого, атом водорода или (С1-С6)алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл;
R7 представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены по меньшей мере одним атомом галогена или NH2 или группой ОН;
R8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу;
n равен 1 или 2;
вводят во взаимодействие с соединением формулы (IIIb)
в которой R представляет собой фенильную или гетероарильную группу, замещенную R1, R'1, R2 и
R3;
R1 представляет собой атом водорода или выбран из следующих групп: (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил и арил, причем такие группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из амино, гидроксила, тиола, галогена, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С1-С6)алкиламино, арилокси, арил(С1-С6)алкокси, циано, галоген(С1-С6)алкила, карбоксила и карбокси(С1-С6)алкила;
R'1 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкоксигруппу;
R2 выбирают из
атома водорода, атома галогена или (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила или (С1-С6)алкоксигруппы; гетероциклоалкила, гетероциклоалкил-СН2- или гетероарильной группы,
при этом гетероциклоалкильная, гетероциклоалкил-СН2- и гетероарильная группы необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкила, карбокси(С1-С6)алкила, NR4R5 и
OR4,
причем указанная алкильная группа необязательно замещена атомом галогена или (С1-С6)алкокси, гетероциклоалкилом, NH2 или группой ОН,
при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
группы NRaRb, где Ra и Rb представляют собой, независимо один от другого, атом водорода; гете-роциклоалкильную группу, причем указанная гетероциклоалкильная группа необязательно замещена (С1-С6)алкильной группой; или (С1-С6)алкильную группу, причем указанная алкильная группа необязательно замещена группой NR4R5,
при этом каждый R4 и R5, независимо один от другого, представляет собой атом водорода, (С1-С6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный цикл;
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена или (С1-С6)алкильную группу,
при этом, когда R представляет собой фенильную группу, два соседних заместителя фенильной группы могут вместе образовывать гетероциклоалкильный цикл, конденсированный с содержащим их фенилом, причем такой гетероциклоалкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из оксогруппы и (С1-С6)алкильной группы;
в присутствии органического или неорганического основания в полярном апротонном растворителе.
18. Соединение формулы (II)
па необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
R8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу; n равен 1 или 2;
R16 представляет собой (С1-С6)алкоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль. 19. Соединение формулы (XII)
в которой R7 представляет собой арильную группу или гетероарильную группу, причем такая груп-
па необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
R8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу; n равен 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемая соль. 20. Соединение формулы (XIV)
в которой Ra и Rp, независимо один от другого, представляют собой атом водорода или (С1-С6)алкильную группу или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-5-членный карбоцикл;
R7 представляет собой арильную или гетероарильную группу, причем такая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными, в каждом случае независимо, из циано, галогена, (С1-С6)алкила, OR'4, СН2ОН, CH2NH2, S(O)nR'4, R8 и OR8,
при этом R'4 представляет собой атом водорода или (С1-С6)алкильную или арильную группу, причем указанные алкильная и арильная группы необязательно замещены атомом галогена или NH2 или группой ОН;
R8 представляет собой галоген(С1-С6)алкильную группу; n равен 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Лекарственное средство, обладающее противораковым действием через модуляцию ALK-киназы, включающее соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль.
22. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
23. Применение соединения по любому из пп.1-12 для лечения рака.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025558
025558
- 1 -
025558
025558
- 1 -
025558
025558
- 1 -
025558
025558
- 1 -
025558
025558
- 2 -
025558
025558
- 4 -
025558
025558
- 3 -
025558
025558
- 3 -
025558
025558
- 4 -
- 4 -
025558
025558
- 17 -
- 17 -
025558
карбоксамид;
025558
- 19 -
- 18 -
025558
025558
- 23 -
- 23 -
025558
карбоксамид;
025558
- 25 -
- 24 -
025558
025558
- 29 -
- 29 -
025558
025558
- 33 -
- 33 -
025558
025558
- 34 -
- 34 -
025558
025558
- 34 -
- 34 -
025558
025558
- 34 -
- 34 -
025558
025558
- 36 -
- 36 -
025558
025558
- 36 -
- 36 -
025558
025558
- 37 -
- 37 -
025558
025558
- 72 -
- 72 -
025558
025558
025558
025558
- 76 -
- 76 -
025558
025558
- 95 -
- 95 -
025558
025558
- 100 -
- 100 -
025558
025558
- 102 -
- 102 -
025558
025558
- 107 -
- 107 -
025558
025558
- 109 -
- 109 -
025558
025558
- 111 -
- 111 -
025558
025558
- 112 -
- 112 -
025558
025558
- 117 -
- 117 -
025558
025558
- 118 -
- 118 -
025558
025558
- 120 -
- 120 -
025558
025558
- 121 -
- 121 -
025558
025558
- 123 -
- 123 -
025558
025558
- 124 -
- 124 -
025558
025558
- 124 -
- 124 -
025558
025558
- 124 -
- 124 -
025558
025558
- 124 -
- 124 -
025558
025558
- 124 -
- 124 -
025558
025558
- 125 -
- 125 -
025558
025558
- 126 -
- 126 -
025558
025558
- 126 -
- 126 -
025558
025558
- 127 -
- 127 -
025558
025558
- 129 -
- 129 -
025558
025558
- 129 -
- 129 -
025558
025558
- 132 -
- 132 -
025558
025558
- 132 -
- 132 -
025558
025558
- 133 -
- 133 -
025558
025558
- 134 -
- 134 -
025558
025558
- 134 -
- 134 -
025558
025558
- 134 -
- 134 -
025558
025558
- 135 -
- 135 -
025558
025558
- 137 -
- 137 -
025558
025558
- 137 -
- 137 -
025558
025558
- 140 -
025558
025558
- 143 -
- 143 -
025558
025558
- 144 -
- 144 -
025558
025558
- 145 -
- 145 -
025558
025558
147
- 146 -
025558
025558
- 149 -
- 149 -
025558
025558
- 150 -
- 150 -