[RU]

1. Соединение формулы где X выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I, Y выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I, Z представляет собой C _1-6 -алкоксигруппу, R ₁ представляет собой C _1-6 -алкил, R ₂ представляет собой замещенный фенил W представляет собой F, Cl или Br, V представляет собой F, R ₃ выбран из группы, состоящей из водорода и C _1-6 -алкила, R ₄ выбран из R ₅ выбран из группы, состоящей из C _1-6 -алкила, C _1-6 -алкоксигруппы, C _3-8 -циклоалкоксигруппы, гетероцикла, выбранного из морфолина, 1,1-диоксотиоморфолина, пиперазина, необязательно замещенного C _1-6 -алкилом или -С(О)О-С _1-6 -алкилом, -(OCH ₂ CH ₂ ) ₄ -OP(O)(OR ₆ ) ₂ , -(ОСН ₂ СН ₂ ) _n -OCH ₃ , где n равно от 3 до 8, метоксиполиэтиленгликоля (мПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу (M.W.) от 750 до 2200 Да, NH-СН ₂ СН ₂ -мПЭГ, имеющего среднюю M.W. от 550 до 2000 Да (мПЭГ-NH ₂ ), и аминогруппы, замещенной тетрагидропираном или C _1-6 -алкилом, необязательно замещенным OH, C _1-6 -алкоксигруппой, -C(O)OR ₆ или [1,3]диоксоланом, необязательно замещенным C _1-6 -алкилом, R ₆ представляет собой водород, C _1-6 -алкил или бензил; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором X представляет собой Cl, Y представляет собой F, R ₁ представляет собой C _1-6 -алкил, R ₃ представляет собой водород или C _1-6 -алкил, R ₅ выбран из группы, состоящей из C _1-6 -алкила, -(ОСН ₂ СН ₂ ) _n -ОСН ₃ , где n равно от 3 до 8, -(OCH ₂ CH ₂ ) ₄ -OP(O)(OR ₆ ) ₂ , и R ₆ представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 1-(этил(изопропил)карбамоилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, ди-трет-бутоксифосфорилоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 1-[бис-(2-метоксиэтил)карбамоилокси]этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты, 1-ацетоксиэтил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, рац-1-(изобутирилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, ацетоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, рац-1-(изопропоксикарбонилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этилморфолин-4-карбоксилат и (R)-1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты.

4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: (S)-1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты, рац-1-трет-бутил-4-(1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат, дигидрохлорид 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты, 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир рац-1,1-диоксотиоморфолин-4-карбоновой кислоты, 1-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметилкарбамоилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 1-(2,3-дигидроксипропилкарбамоилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамоилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 1-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этоксикарбонилокси}этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 1-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 1-[2-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)этоксикарбонилокси]этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты и 21-оксо-2,5,8,11,14,17,20,22-октаоксатетракозан-23-ил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат.

5. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя молекулярная масса (M.W.) ~750), 1-(2-(бензилокси)-2-оксоэтилкарбамоилокси)этил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 2-((1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этокси)карбониламино)уксусная кислота, (S)-2-[1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этоксикарбониламино]пентандиовая кислота, 1-((S)-1-карбоксиэтилкарбамоилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)уксусная кислота, (S)-дибензил-2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)пентандиоат и (S)-2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)пентандиовая кислота.

6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 15-метил-12-оксо-2,5,8,11,13-пентаоксагексадекан-14-ил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 3-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 3-оксо-2,4,7,10,13,16,19-гептаоксаикозил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 1-мПЭГ-карбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. ~750), 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. ~2000), 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. ~2200), 1-мПЭГ-карбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. ~2000), 3-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 27-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,28-декаоксатриаконтан-29-ил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 24-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,25-нонаоксагептакозан-26-ил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиламид 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-NH ₂ , средняя M.W. ~550) и 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиламид 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-xлop-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-NH ₂ , средняя M.W. ~1000).

7. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиламид 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-NH ₂ , средняя M.W. ~2000), 1-мПЭГ-карбонилоксиметиламид 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-NH ₂ , средняя M.W. ~2000), 1-мПЭГ-карбонилоксиметиламид 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-NH ₂ , средняя M.W. ~1000), 1-мПЭГ-карбонилоксиметиламид 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-NH ₂ , средняя M.W. ~550), (S)-2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)пропановая кислота, 2-{2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилоксиметиловый эфир дибензил-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 2-{2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, фосфонооксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты; соединение с трифторуксусной кислоты, 1-(((3aR,5R,6S,6aR)-5-((R)-2,2-диметил-1,3-диксолан-4-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,2-d][1,3]диоксол-6-илокси)карбонилокси)этил 4-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 1-[(2R,3R,4R,5S)-2-((R)-1,2-дигидроксиэтил)-4,5-дигидрокситетрагидрофуран-3-илоксикарбонилокси]этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 1-(2-{2-[2-(2-дибензилоксифосфорилоксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты и 1-(2-{2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты.

8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 1-[2-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)этоксикарбонилокси]этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 15-метил-12-оксо-2,5,8,11,13-пентаоксагексадекан-14-ил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 3-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 3-оксо-2,4,7,10,13,16,19-гептаоксаикозил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 3-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 27-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,28-декаоксатриаконтан-29-ил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 24-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,25-нонаоксагептакозан-26-ил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат.

9. Соединение по п.1 3-оксо-2,4,7,10,13,16,19-гептаоксаикозил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат.

10. Соединение 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. ~2000).

11. Соединение 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. ~2200).

12. Соединение по п.1 1-мПЭГ-карбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. ~2000).

13. Соединение по п.1 3-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат.

14. Фармацевтическая композиция для лечения рака, включающая соединение по любому из пп.1-13 и терапевтически инертный носитель.

15. Применение соединения по любому из пп.1-13 для изготовления лекарственного средства для лечения рака.

16. Применение соединения по любому из пп.1-13 для лечения или профилактики рака.

17. Способ лечения рака, включающий введение эффективного количества соединения, раскрытого в любом из пп.1-13.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы где X выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I, Y выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I, Z представляет собой C _1-6 -алкоксигруппу, R ₁ представляет собой C _1-6 -алкил, R ₂ представляет собой замещенный фенил W представляет собой F, Cl или Br, V представляет собой F, R ₃ выбран из группы, состоящей из водорода и C _1-6 -алкила, R ₄ выбран из R ₅ выбран из группы, состоящей из C _1-6 -алкила, C _1-6 -алкоксигруппы, C _3-8 -циклоалкоксигруппы, гетероцикла, выбранного из морфолина, 1,1-диоксотиоморфолина, пиперазина, необязательно замещенного C _1-6 -алкилом или -С(О)О-С _1-6 -алкилом, -(OCH ₂ CH ₂ ) ₄ -OP(O)(OR ₆ ) ₂ , -(ОСН ₂ СН ₂ ) _n -OCH ₃ , где n равно от 3 до 8, метоксиполиэтиленгликоля (мПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу (M.W.) от 750 до 2200 Да, NH-СН ₂ СН ₂ -мПЭГ, имеющего среднюю M.W. от 550 до 2000 Да (мПЭГ-NH ₂ ), и аминогруппы, замещенной тетрагидропираном или C _1-6 -алкилом, необязательно замещенным OH, C _1-6 -алкоксигруппой, -C(O)OR ₆ или [1,3]диоксоланом, необязательно замещенным C _1-6 -алкилом, R ₆ представляет собой водород, C _1-6 -алкил или бензил; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором X представляет собой Cl, Y представляет собой F, R ₁ представляет собой C _1-6 -алкил, R ₃ представляет собой водород или C _1-6 -алкил, R ₅ выбран из группы, состоящей из C _1-6 -алкила, -(ОСН ₂ СН ₂ ) _n -ОСН ₃ , где n равно от 3 до 8, -(OCH ₂ CH ₂ ) ₄ -OP(O)(OR ₆ ) ₂ , и R ₆ представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 1-(этил(изопропил)карбамоилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, ди-трет-бутоксифосфорилоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 1-[бис-(2-метоксиэтил)карбамоилокси]этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты, 1-ацетоксиэтил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, рац-1-(изобутирилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, ацетоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, рац-1-(изопропоксикарбонилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этилморфолин-4-карбоксилат и (R)-1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты.

4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: (S)-1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты, рац-1-трет-бутил-4-(1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат, дигидрохлорид 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты, 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир рац-1,1-диоксотиоморфолин-4-карбоновой кислоты, 1-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметилкарбамоилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 1-(2,3-дигидроксипропилкарбамоилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамоилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 1-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этоксикарбонилокси}этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 1-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 1-[2-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)этоксикарбонилокси]этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты и 21-оксо-2,5,8,11,14,17,20,22-октаоксатетракозан-23-ил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат.

5. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя молекулярная масса (M.W.) ~750), 1-(2-(бензилокси)-2-оксоэтилкарбамоилокси)этил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 2-((1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этокси)карбониламино)уксусная кислота, (S)-2-[1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этоксикарбониламино]пентандиовая кислота, 1-((S)-1-карбоксиэтилкарбамоилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)уксусная кислота, (S)-дибензил-2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)пентандиоат и (S)-2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)пентандиовая кислота.

6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 15-метил-12-оксо-2,5,8,11,13-пентаоксагексадекан-14-ил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 3-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 3-оксо-2,4,7,10,13,16,19-гептаоксаикозил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 1-мПЭГ-карбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. ~750), 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. ~2000), 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. ~2200), 1-мПЭГ-карбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. ~2000), 3-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 27-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,28-декаоксатриаконтан-29-ил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 24-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,25-нонаоксагептакозан-26-ил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиламид 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-NH ₂ , средняя M.W. ~550) и 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиламид 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-xлop-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-NH ₂ , средняя M.W. ~1000).

7. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиламид 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-NH ₂ , средняя M.W. ~2000), 1-мПЭГ-карбонилоксиметиламид 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-NH ₂ , средняя M.W. ~2000), 1-мПЭГ-карбонилоксиметиламид 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-NH ₂ , средняя M.W. ~1000), 1-мПЭГ-карбонилоксиметиламид 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-NH ₂ , средняя M.W. ~550), (S)-2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)пропановая кислота, 2-{2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилоксиметиловый эфир дибензил-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 2-{2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, фосфонооксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты; соединение с трифторуксусной кислоты, 1-(((3aR,5R,6S,6aR)-5-((R)-2,2-диметил-1,3-диксолан-4-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,2-d][1,3]диоксол-6-илокси)карбонилокси)этил 4-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 1-[(2R,3R,4R,5S)-2-((R)-1,2-дигидроксиэтил)-4,5-дигидрокситетрагидрофуран-3-илоксикарбонилокси]этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 1-(2-{2-[2-(2-дибензилоксифосфорилоксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты и 1-(2-{2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты.

8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 1-[2-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)этоксикарбонилокси]этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты, 15-метил-12-оксо-2,5,8,11,13-пентаоксагексадекан-14-ил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 3-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 3-оксо-2,4,7,10,13,16,19-гептаоксаикозил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 3-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 27-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,28-декаоксатриаконтан-29-ил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат, 24-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,25-нонаоксагептакозан-26-ил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат.

9. Соединение по п.1 3-оксо-2,4,7,10,13,16,19-гептаоксаикозил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат.

10. Соединение 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. ~2000).

11. Соединение 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. ~2200).

12. Соединение по п.1 1-мПЭГ-карбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. ~2000).

13. Соединение по п.1 3-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат.

14. Фармацевтическая композиция для лечения рака, включающая соединение по любому из пп.1-13 и терапевтически инертный носитель.

15. Применение соединения по любому из пп.1-13 для изготовления лекарственного средства для лечения рака.

16. Применение соединения по любому из пп.1-13 для лечения или профилактики рака.

17. Способ лечения рака, включающий введение эффективного количества соединения, раскрытого в любом из пп.1-13.

---

Евразийское 025557 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки 201491623
(22) Дата подачи заявки
2013.03.12
(51) Int. Cl.
C07D 207/16 (2006.01) C07D 405/12 (2006.0l) C07D 493/04 (2006.0l) C07F 9/572 (2006.01) A61K31/40 (2006.0l) A61K31/4035 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛИДИН-2-КАРБОКСАМИДЫ
(31) 61/611,200
(32) 2012.03.15
(33) US
(43) 2014.12.30
(86) PCT/EP2013/054920
(87) WO 2013/135648 2013.09.19
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
Ф.ХО ФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Бартковиц Дэвид Джозеф (US), Чу Синь-Цзе (CN), Ву Бин Тан (US), Чжао Чуньлинь (CN), Фишлок Даниэль
(CH)
(74) Представитель:
Хмара М.В., Рыбаков В.М., Липатова И.И., Новоселова С.В., Дощечкина В.В. (RU)
(56) WO-A1-2011098398
NUDELMAN A. ET AL.: "Prodrugs of butyric acid. Novel derivatives possessing increased aqueous solubility and potential for treating cancer and blood diseases", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS, FR, vol.
36, no. 1, 1 January 2001 (2001-01-01),
pages 63-74, XP004372819, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/50223-5234(00)01199-5, the whole document, in particular: abstract, figure 2 and tables I
and II.
Область техники
Белок p53 представляет собой супрессор опухолей, играющий ключевую роль в защите против развития рака. Он способствует сохранению целостности клеток и предотвращает размножение перманентно поврежденных клеточных клонов путем индукции задержки пролиферации или апоптоза. На молекулярном уровне p53 представляет собой транскрипционный фактор, который может активировать группу генов, участвующих в регуляции клеточного цикла и апоптоза. Белок p53 является мощным ингибитором клеточного цикла, который жестко регулируется посредством MDM2 на клеточном уровне. Белки MDM2 и p53 составляют контур контроля с обратной связью. Белок MDM2 может связывать p53 и ингибировать его способность трансактивировать p53-регулируемые гены. Кроме того, MDM2 опосредует убиквитин-зависимую деградацию p53. Белок p53 может активировать экспрессию гена MDM2, повышая таким образом клеточный уровень белка MDM2. Благодаря такому контуру контроля с обратной связью гарантируется удержание концентрации обоих белков MDM2 и p53 на низком уровне в нормально пролифери-рующих клетках. Белок MDM2 является также кофактором для E2F, который играет ключевую роль регуляции клеточного цикла.
При многих типах рака соотношение между уровнем MDM2 и p53 (E2F) разрегулировано. Например, было показано, что часто встречающиеся молекулярные дефекты в локусе p16INK4/p19ARF влияют на деградацию белка MDM2. Ингибирование взаимодействия MDM2-p53 в опухолевых клетках с p53 дикого типа будет приводить к накоплению p53, задержке клеточного цикла и/или апоптозу. Таким образом, антагонисты MDM2 могут обеспечивать новый подход в лечении рака как отдельные агенты или в комбинации с широком спектром других противоопухолевых терапевтических средств. Осуществимость такой стратегии была показана при применении различных макромолекулярных инструментов для инги-бирования взаимодействия MDM2-p53 (например антитела, антисмысловые олигонуклеотиды, пептиды). MDM2 также связывает E2F через консервативный участок связывания, как и p53, и активирует E2F-зависимую транскрипцию циклина А, что свидетельствует о возможности воздействия антагонистов MDM2 на клетки с мутантным p53.
В WO 2010/031713 и WO 2011/098398 раскрыты соединения в качестве ингибиторов взаимодействия MDM2p53, на которые в некоторых случаях можно ссылаться в настоящем описании как на "исходные соединения".
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к производным пирролидин-2-карбоксамида формулы (I), которые действуют как антагонисты взаимодействий белка MDM2 и поэтому полезны в качестве действенных и селективных противораковых агентов. Предложены соединения общей формулы
(|)
где X, Y, Z, R1, R2, R3 и R4 таковы, как раскрыто в настоящем описании, а также соответствующие энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли.
где X выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I,
Y выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I,
Z представляет собой C1-6-алкоксигруппу,
R1 представляет собой Q^-алкил,
R.2 представляет собой замещенный фенил
W представляет собой F, Cl или Br,
Подробное описание изобретения В одном осуществлении предложено соединение формулы
V представляет собой F,
R3 выбран из группы, состоящей из водорода и C^-алкила, R4 выбран из
R5 выбран из группы, состоящей из Cl-6-алкила, Cl-6-алкоксигруппы, C^-циклоалкоксигруппы, ге-тероцикла, выбранного из морфолина, 1,1-диоксотиоморфолина, пиперазина, необязательно замещенного Сьб-алкилом или -С(0)0-С1_6-алкилом,
-(OCH2CH2)4-OP(O)(OR6)2, -(OCH2CH2)n-OCH3, где
n равно от 3 до 8, метоксиполиэтиленгликоля (мПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу (M.W.) от 750 до 2200 Да, -NH-СН2СН2-мПЭГ, имеющего среднюю M.W. от 550 до 2000 Да (мПЭГ-ЫЩ, и аминогруппы, замещенной тетрагидропираном или C1-6-алкилом, необязательно замещенным OH, C1-6-алкоксигруппой, -C(O)OR6 или [1,3]-диоксоланом, необязательно замещенным C1-6-алкилом,
R6 представляет собой водород, Q^-алкил или бензил; или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом воплощении предложено соединение формулы I, где X представляет собой Cl, Y представляет собой F, R1 представляет собой Q^-алкил, R3 представляет собой водород или C1-6^raui, R5 выбран из группы, состоящей из Q^-алкила, -(OCH2CH2)n-OCH3, где
n равно от 3 до 8, -(OCH2CH2)4-OP(O)(OR6)2, и
R6 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном воплощении предложены соединения, выбранные из следующих:
1-(этил(изопропил)карбамоилокси)этил-4-((2Р,35,4Р,53)-3-(3-хпор-2-фторфенил)-
4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-
метоксибензоат,
ди-трет-бутоксифосфорилоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-> oiop-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты,
Ибис-(2-метоксиэтил)-карбамоилокси]-этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-дииетилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты,
Ч4-{[(2 R.3S.4R, 53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфен и л)-4- циан о-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензоилокси)-этиловый эфир 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты,
1- ацетоксиэтил-4-((2Р,35,4Р,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
рац-1-(изобутирилокси)этил-4-((2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-
2- фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
ацетоксиметиловый эфир 4-{[(2Р,33^,55)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты,
1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-4-((2Р,35,4Р,55)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-
4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-
метоксибензоат,
рац-1-(изопропоксикарбонилокси)этил-4-((2Р,35,4Р,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-
4- (4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
1-(4-((2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-
неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этил-морфолин-4-
карбоксилат,
(Р)-1-(4-{[(2Р,33,4Р,53)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-
5- (2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино]~3-метоксибензоилокси)-этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты,
(3)-1-(4-{[(2Р,33,4Р,53)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино]~3-метоксибензоилокси)-этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты,
рац-1-трет-бутил-4-(1-(4-((2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфени л)-4-циано-5-неопентилпи рролид ин-2-ка рбокса мидо)-3-метоксибензоилокси)этил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат,
дигидрохлорид 1-(4-{[(2Р,38,4Р,58)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензоилокси)-этиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты,
1-(4-{[(2Р,35,4Р,55)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензоилокси)-этиловый эфир рац-1,1-диоксотиоморфолин-4-карбоновой кислоты,
1-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметилкарбамоилокси)-этиловый эфир 4-{[(2Р,35,4Р,53)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты,
1-(2,3-дигидроксипропилкарбамоилокси)-этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты,
1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбамоилокси)этил-4-((2Р,33,4Р,5Э)-3-(3-хлор-2-
фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-
карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
1-{2-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси]-этоксикарбонилокси}-этиловый эфир 4-{[(2Р,35,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты,
1-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси]-этокси}-этоксикарбонилокси)-этиловый эфир 4-{[(2В,38,4В,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты,
1- [2-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)-этокси]-этокси]-этокси)-этоксикарбонилокси]-этиловый эфир 4-{[(2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты,
21 -оксо-2,5,8,11,14,17,20,22-OKTaoKcaTeTpaKO3aH-23-nn-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-xnop-
2- фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2Р!,33,4Р!,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-
4- (4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-
амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя молекулярная масса (M.W.)
-750),
1- (2-(бензилокси)-2-оксоэтилкарбамоилокси)этил-4-((2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
2- ((1-(4-((2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-
5- неопент ил пиррол идин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этокси)-
карбониламино)уксусная кислота,
(5)-2-[1-(4-{[(2К,33,4К,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензоилокси)-этоксикарбониламино]-пентандиовая кислота,
1- ((3)-1-карбокси-этилкарбамоилокси)-этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-xnop-
2- фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты,
2-(((4-((2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокеи)метокси)-карбониламино)уксусная кислота,
(3)-дибензил-2-(((4-((2Р,33,4К,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-
фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-
метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)-пентандиоат,
(8)-2-(((4-((2Р,38,4Р,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)-метокси)-карбониламино)пентандиовая кислота,
15-Me(tm)n-12-OKCO-2,5,8,11,13-neHTaoKcareKcafleKaH-14-Mn-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-
хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-
карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
З-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил-4-((2Р,38,4Р, 5S)-3-(3-xnop-2-фторфен и л)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентил пиррол ид ин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
3- оксо-2,4,7,10,13,16,19-гептаоксаикозил-4-((2Р,33,4Р, 5S)-3-(3-xnop-2-фторфен и л)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентил пиррол ид ин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
1-мПЭГ-карбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-
4- (4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -750),
1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. ~2000),
1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2Р,33,4Р,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -2200)
1- мПЭГ-карбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2Р,33,4Р,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. ~2000),
З-оксо-2,4,7,10,13-neHTaoKcaTeTpaflei4Mn-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-xnop-2-фторфен и л)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-цианс-5-неопентил пиррол ид ин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
27-OKCO-2,5,8,11,14,17,20,23,26,28-fleKaoKcaTpHaKOHTaH-29-Mn-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-
2- карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
24-OKCO-2,5,8,11,14,17,20,23,25-HOHaoKcarenTaKO3aH-26-Mfl-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-
хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-
карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
1-мПЭГ-карбонилоксиэтил амид 4-{[(2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-МН2, средняя M.W. ~550),
1-мПЭГ-карбонилоксиэтил амид 4-{[(2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-МН2, средняя M.W. -1000),
1-мПЭГ-карбонилоксиэтил амид 4-{[(2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-МН2, средняя M.W. -2000),
1-мПЭГ-карбонилоксиметил амид 4-{[(2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-ЫН2, средняя M.W. -2000),
1-мПЭГ-карбонилоксиметил амид 4-{[(2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-МН2, средняя M.W. -1000),
1- мПЭГ-карбонилоксиметил амид 4-{[(2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-ЫН2, средняя M.W. ~550),
(3)-2-(((4-((2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)-карбониламино)пропановая кислота,
2- {2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)-этокси]-этокси}-этоксикарбонилоксиметиловый эфир дибензил-4-{[(2Р,33,4Р,53)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты,
2-{2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)-этокси]-этокси}-этоксикарбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2К,33,4К,53)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты,
фосфонооксиметиловый эфир 4-{[(2К,33,4К,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой,
1-(((3aR,5R,6S,6aR)-5-((R)-2,2-flHMeTHn-1,3-flHOKConaH-4-nn)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,2-с!][1,3]диоксол-6-илокси)карбонилокси)этил-4-((2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
1-[(2Р,ЗР,4Р,53)-2-((Р)-1,2-дигидроксиэтил)-4,5-дигидрокситетрагидрофуран-3-илоксикарбонилокси]-этиловый эфир 4-{[(2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты,
1-(2-{2-[2-(2-дибензилоксифосфорилоксиэтокси)-этокси]-этокси)-этоксикарбонилокси)-этиловый эфир 4-{[(2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты и
1-(2-{2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)-этокси]-этокси}-этоксикарбонилокси)-этиловый эфир 4-{[(2Р,33,4Р,53)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино> 3-метоксибензойной кислоты.
Еще в одном воплощении предложено соединение:
2-((1-(4-((2К,38,4К,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентил-пирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этокси)карбониламино)уксусная кислота. Еще в одном воплощении предложено соединение
2- (((4-((2К,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)уксусная кислота.
Еще в одном воплощении предложено соединение
3- оксо-2,4,7,10,13,16,19-гептаоксаикозил 4-((2К,38,4К,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат.
Еще в одном воплощении предложено соединение
1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2К,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -2000).
Еще в одном воплощении предложено соединение
1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -2200).
Еще в одном воплощении предложено соединение
1-мПЭГ-карбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -2000).
Еще в одном воплощении предложено соединение 3-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил-4-((2К,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3 -метоксибензоат;
Еще в одном воплощении предложено соединение
27-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,28-декаоксатриаконтан-29-ил-4-((2К,38,4К,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метокси-бензоат.
Еще в одном воплощении предложено соединение
1-[(2К,3К,4К,58)-2-((К)-1,2-дигидроксиэтил)-4,5-дигидрокситетрагидрофуран-3-илоксикарбонилокси]этиловый эфир 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты.
Еще в одном воплощении предложено соединение 1-(2-{2-[2-(2-дибензилокси-фосфорилоксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этиловый эфир 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты.
Еще в одном воплощении предложено соединение 1-(2-{2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)-этокси]-этокси}этоксикарбонилокси)этиловый эфир 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты.
В данном описании, где это указано, различные группы могут содержать 1-5 или, предпочтительно, 1-3 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, диоксо-низшего алкилена (образующего, например, бензодиоксильную группу), галогена, гидроксигруппы, CN, CF3, NH2, N(H, низший алкил), ^низший алкил)2, аминокарбонила, карбок-сигруппы, NO2, низшей алкоксигруппы, низшей тиоалкоксигруппы, низшего алкилсульфонила, амино-сульфонила, низшего алкилкарбонила, низшей алкилкарбонилоксигруппы, низшего алкоксикарбонила, низшей алкилкарбонил-МН-группы, низшего фторалкила, низшей фторалкоксигруппы, низшей алкокси-карбонил-низшей алкоксигруппы, карбокси-низшей алкоксигруппы, карбамоил-низшей алкоксигруппы, гидрокси-низшей алкоксигруппы, низшей №Н2-алкоксигруппы, N(H, низший алкил)-низшей алкоксигруппы, N(низший алкил)2-низшей алкоксигруппы, низший алкил-1-оксиранил-низшая алкокси-низшего алкила, 2-оксопирролидин-1-ила, (1,1-диоксо)-2-изотиазолидина, 3-низшего алкилсульфинила, замещенного или незамещенного гетероциклического кольца, замещенного или незамещенного арильного кольца, замещенного или незамещенного гетероарильного кольца, трифтор-низшего алкилсульфониламиноа-рила, низшего алкилсульфониламинокарбонила, низшего алкилсульфониламинокарбониларила, гидро-ксикарбамоилфенила, бензилокси-низшей алкоксигруппы, моно- или ди-низший алкил-замещенного аминосульфонила и низшего алкила, возможно замещенного галогеном, гидроксигруппой, NH2, N(H, низший алкил) или ^низший алкил)2, Предпочтительными заместителями для циклоалкильного, цикло-алкенильного, арильного, гетероарильного и гетероцикльного колец являются галоген, низшая алкокси-группа, низший алкил, гидроксикарбонил, карбоксигруппа, карбокси-низшая алкоксигруппа, оксогруппа и CN. Предпочтительными заместителями для алкила являются алкоксигруппа и ^низший алкил)2.
Термин "мПЭГ" в настоящем описании обозначает метоксиполиэтиленгликоль, имеющийся в продаже (например в 8igma-Aldrich или ID Biochem (Корея)). Распределение молекулярной массы мПЭГ может варьироваться в зависимости от изготовителя и/или партии. В одном осуществлении настоящего изобретения мПЭГ имеет среднюю молекулярную массу (M.W.) примерно от 1500 до 3000 Да. В другом воплощении настоящего изобретения мПЭГ имеет средняя M.W. примерно от 2000 до 2200 Да. Средняя M.W. определяют с помощью MALDY-TOF масс-спектрометрии.
Термин "алкил" обозначает насыщенные углеводородные группы с линейной или разветвленной цепью, содержащие от 1 до примерно 20 атомов углерода, включая группы, содержащие от 1 до примерно 7 атомов углерода. В конкретных воплощениях алкильные заместители могут представлять собой низшие алкильные заместители. Термин "низший алкил" обозначает алкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, и в конкретных воплощениях от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил,трет-бутил, н-пентил и втор-пентил.
В настоящем описании термин "циклоалкил" обозначает любую стабильную моноциклическую или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода, каждое из колец которой является насыщенным, а термин "циклоалкенил" обозначает любую стабильную моноциклическую или полициклическую систему, состоящую только из атомов углерода, в которой по меньшей мере одно кольцо является частично ненасыщенным. Примеры циклоалкилов включают, без ограничения, циклопропил, цик-лобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, циклооктил, бициклоалкилы, включая би-циклооктаны, такие как [2.2.2]бициклооктан или [3.3.0]бициклооктан, бициклононаны, такие как [4.3.0]бициклононан, и бициклодеканы, такие как [4.4.0]бициклодекан (декалин), или спиросоединения. Примеры циклоалкенилов включают, без ограничения, циклопентенил или циклогексенил.
Термин "алкенил" в настоящем описании обозначает ненасыщенную алифатическую углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую одну двойную связь и включающую от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примерами таких "алкенильных групп" являются винил, этенил, аллил, изопропенил, 1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-этил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-З-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил и 5-гексенил.
Термин "алкинил" в настоящем описании обозначает ненасыщенную алифатическую углеводородную группу с линейной или разветвленной цепью, содержащую одну тройную связь и включающую от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Примерами таких "алкинильных групп" являются эти-нил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил.
Термин "галоген", используемый в определениях, обозначает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор и хлор.
Термин "арил" обозначает моновалентный, моноциклический или бициклический, ароматический карбоциклический углеводородный радикал, предпочтительно 6-10-членную ароматическую кольцевую систему. Предпочтительные арильные группы включают, без ограничения, фенил, нафтил, толил и кси-лил. Если арильная группа является бициклической, предпочтительная группа представляет собой 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ильную группу.
Термин "гетероарил" обозначает ароматическую гетероциклическую кольцевую систему, содержащую вплоть до двух колец. Предпочтительные гетероарильные группы включают, без ограничения, тие-нил, фурил, индолил, пирролил, пиридинил, пиразинил, оксазолил, тиаксолил, хинолинил, пиримидинил, имидазол, замещенный или незамещенный триазолил и замещенный или незамещенный тетразолил.
В случае если арил или гетероарил являются бициклическими, следует понимать, что одно кольцо может быть арильным, а другое гетероарильным, при этом оба кольца могут содержать или не содержать заместители.
Тетероцикл" или "гетероциклическое кольцо" обозначает замещенную или незамещенную, моно-или бициклическую, неароматическую углеводородную группу, включающую от 5 до 8 членов, в которой от 1 до 3 атомов углерода замещены гетероатомом, выбранным из атома азота, кислорода или серы. Примеры включают пирролидин-2-ил; пирролидин-3-ил; пиперидинил; морфолин-4-ил и т.п., которые в свою очередь могут быть замещены. Термин "гетероатом" обозначает атом, выбранный из N, О и 8.
Термин "алкоксигруппа, алкоксил или низшая алкоксигруппа" обозначает любую из раскрытых выше низших алкильных групп, присоединенную в атому кислорода. Типичные примеры низших алкок-сигрупп включают метокси-, этокси-, изопропокси- или пропокси-, бутилоксигруппу и т.п. Кроме того, термин "алкокси" охватывает также несколько боковых алкоксицепей, например этоксиэтокси-, метокси-этокси-, метоксиэтоксиэтоксигруппы и т.п., а также замещенные боковые алкоксицепи, например диме-тиламиноэтокси-, диэтиламиноэтокси-, диметоксифосфорилметоксигруппа и т.п.
Термин "фармацевтически приемлемый", например фармацевтически приемлемый носитель, экс-ципиент и т.п. обозначает фармакологически приемлемый и, по существу, не токсичный для субъекта, которому вводят конкретное соединение.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" обозначает обычные соли добавления кислоты или
соли добавления основания, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению, и получены из нетоксичных органических или неорганических кислот или же органических или неорганических оснований. Примеры солей добавления кислоты включают те, которые получены из неорганических кислот, таких как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, а также те, которые получены из органических кислот, таких как п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, трифторуксусная кислота и т.п. Примеры солей добавления основания включают те, которые получены из аммиака, калия, натрия и четвертичных аммониевых гидроксидов, таких как, например, гидроксид тетраметиламмония. Способ химического превращения фармацевтического соединения (т.е., лекарственного вещества) в соль хорошо известен химикам-фармацевтами для достижения улучшенной физической и химической стабильности, гигроскопичности, текучести и растворимости соединения. См., например: Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery 8ystems (6th Ed. 1995), стр. 196 и 1456-1457.
Соединения формулы (I), а также их соли, содержащие по меньшей мере один асимметрический атом углерода, могут существовать в виде рацемических смесей или различных стереоизомеров. Различные изомеры можно выделять известными способами выделения, например, с помощью хроматографии.
Соединения, раскрытые в настоящем описании и охватываемые приведенной выше формулой (I), могут проявлять таутомерию или структурную изомерию. Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все таутомерные или структурно изомерные формы этих соединений, а также смеси подобных форм, и не ограничено какой-либо одной таутомерной или структурно изомерной формой, изображенной в приведенных выше формулах.
Соединения по настоящему изобретению полезны в лечении или контроле расстройств клеточной пролиферации, в частности, онкологических расстройств. Указанные соединения и композиции, содержащие указанные соединения, могут быть, в частности, полезны в лечении или контроле твердых опухолей, таких как, например, опухоли или саркома молочной железы, прямой кишки, легких и простаты. Предложенные соединения могут быть также полезны в лечении некоторых нетвердых опухолей, таких как лейкозы и лимфомы.
Таким образом, в другом воплощении настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения рака, включающая соединения формулы (I) совместно с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Еще в одном воплощении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) для лечения или профилактики рака, в частности твердых опухолей, в частном случае опухолей или саркомы молочной железы, прямой кишки, легких и простаты.
Еще в одном воплощении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) для лечения или профилактики некоторых нетвердых опухолей, таких как лейкозы и лимфомы, в частности острый миелоидный лейкоз (AML).
Еще в одном воплощении настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения рака, в частном случае твердых опухолей, таких как опухоли или саркомы молочной железы, прямой кишки, легких и простаты; или, в другом случае, также для лечения некоторых нетвердых опухолей, таких как лейкозы и лимфомы, в частности для лечения острого миелоидного лейкоза (AML).
Термин "терапевтически эффективное количество" соединения по настоящему изобретению обозначает такое количество соединения, которое эффективно для предотвращения, частичного снятия или улучшения симптомов заболевания или удлинения срока жизни субъекта, которому проводят лечение. Специалист в данной области техники способен определить терапевтически эффективное количество.
Терапевтически эффективное количество или дозировка соединения по настоящему изобретению может варьироваться в широких пределах, и ее можно определять способом, известным в данной области техники. Такую дозировку следует подбирать в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае, включая конкретное вводимое соединение(я), способ введения, состояние, подлежащее лечению, а также пациента, которому проводят лечение. В общем случае, для перорального или парентерального введения взрослому человеку массой приблизительно 70 кг подходит суточная доза примерно от 10 до примерно 10000 мг, предпочтительно примерно от 200 мг до примерно 1000 мг, но верхний предел можно превышать, если к этому имеются показания. Суточную дозу можно вводить одной дозой или разделенными дозами, или для парентерального введения; ее можно вводить в виде непрерывной инфузии.
Композиции по настоящему изобретению включают композиции, подходящие для перорального, интраназального, местного (включая трансбуккальное и сублигвальное), ректальное, вагинальное и/или парентеральное введение. Такие композиции в целях удобства можно представлять в виде лекарственных форм со стандартной дозировкой и их можно изготавливать любым способом, хорошо известным в фармацевтической области. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалом носителя для получения лекарственной формы с однократной дозировкой, будет варьироваться в
зависимости от реципиента, которому будут проводить лечение, а также от конкретного способа введения. Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с материалом носителя для получения лекарственной формы с однократной дозировкой, в общем случае представляет собой количество соединения формулы I, которое оказывает терапевтический эффект. В целом, исходя из ста процентов, такое количество будет варьироваться примерно от 1 до примерно 99% активного ингредиента, предпочтительно примерно от 5 до примерно 70%, наиболее предпочтительно примерно от 10 до примерно 30%.
Способы изготовления таких препаратов или композиций включают стадию приведения в контакт соединения по настоящему изобретению с носителем и, возможно, одним или более вспомогательными ингредиентами. В общем случае композиции изготавливают путем однородного и тщательного смешивания соединения по настоящему изобретению с жидкими носителями, или тонкоизмельченными твердыми носителями, или с ними обоими, а затем, при необходимости, формования полученного продукта.
В другом воплощении настоящего изобретению предложены фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие соединения по настоящему изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также применение соединения по настоящему изобретению для изготовления таких композиций и лекарственных средств. В одном примере соединения формулы I можно включать в лекарственную форму путем смешивания при комнатной температуре, при подходящем значении рН и при желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые не токсичны для реципиентов при дозировках и концентрациях, применяемых в галеновой лекарственной форме. Значение рН композиции зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но в любом случае находится предпочтительно в интервале примерно от 3 до 8. В одном примере соединение формулы I включают в лекарственную форму в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединения формулы I являются стерильными. Соединение можно хранить, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизованной композиции или в виде водного раствора. В растворе соединения по настоящему изобретению могут образовывать мицел-лярные структуры с размером частиц в интервале от 10 до 100 нм (нанометров).
Изготовление лекарственных форм с композициями, их дозирование и введение осуществляют в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, которые следует учитывать в данном контексте, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, которому проводят лечение, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, сайт доставки действующего вещества, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам. "Эффективное количество" соединения, которое необходимо ввести, определяют с учетом приведенных выше соображений, и оно представляет собой минимальное количество, которое необходимо для ингибирования взаимодействия MDM2 с p53. Например, такое количество может быть ниже количества, которое токсично для нормальных клеток или в целом для организма млекопитающего.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым удобным способом, включая оральное, местное (в т.ч. трансбуккальное и сублингвальное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегочное, внутрикожное, интратекальное, эпиду-ральное и интраназальное, а также, в целях местного лечения, внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.
Соединения по настоящему изобретению особенно полезны, если их вводят парентерально или путем инфузий, благодаря их превосходной растворимости и более долгому периоду полувыведения из плазмы крови, по сравнению с не-эфирными/не-амидными формами исходных соединений. Кроме того, соединения по настоящему изобретению демонстрируют превосходное постоянство фармакокинетиче-ского профиля (PK), по сравнению с исходными соединениями.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме для введения, например, в виде таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, спрэев, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.п. Такие композиции могут содержать компоненты, которые обычно применяются в фармацевтических препаратах, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, объемообразующие агенты и дополнительные действующие вещества.
Типичную лекарственную форму изготавливают путем смешивания соединения по настоящему изобретению с носителем или эксципиентом. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны в литературе (например: Ansel, Howard С, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery 8ystems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The 8cience and Ргайюе of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceurical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005). Такие лекарственные формы могут также включать один или более буферных агентов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, лубрикантов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, скользящих веществ, вспомогательных веществ для производственного процесса, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок для обеспечения надлежащей формы выпуска лекарства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или
вспомогательного средства при изготовлении фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Термин "эффективное количество" обозначает такое количество, которого оказывается достаточно для предотвращения, частичного снятия или улучшения симптомов заболевания или удлинения срока жизни субъекта, которому проводят лечение.
Термин "IC50" обозначает концентрацию конкретного соединения, которая требуется для ингибиро-вания на 50% специфической измеряемой активности. Величину IC50 можно измерять, помимо прочего, так, как описано далее.
Способы синтеза
Общий способ получения соединений формулы I представлен на схеме 1. Вкратце, данный способ включает алкилирование бензойной кислоты (II) соединением хлора (III) в присутствии основания, такого как карбонат цезия. Соединения формулы II известны в данной области техники (см., например, US 2010/0152190-А1). Хлорсодержащее соединение (III) обычно получают реакцией 1-хлоралкилхлорформиата со спиртом или амином в присутствии основания, такого как пиридин.
Схема 1
Соединения по настоящему изобретению можно получить способами, известными в данной области техники. Подходящие способы для синтеза данных соединений приведены в примерах.
Таким образом, в другом воплощении предложен способ получения соединений формулы (I), как показано на схеме 1.
Ниже следующие примеры и ссылки приведены с целью лучшего понимания настоящего изобретения. При этом истинный объем настоящего изобретения представлен в прилагаемой формуле изобретения.
В примерах вся используемая аббревиатура употребляется в общепринятом значении, известном специалисту в области химии. Если однозначно не указано иное, среднюю молекулярную массу (M.W.) определяют с помощью MALDI-TOF масс-спектрометрии и выражают в Дальтонах (Да).
Примеры
Пример 1.
1-(Этил(изопропил)карбамоилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат
M.W. 773,71 C39H44Cl2F2N4O6
К охлажденному раствору 2-пропанола (1,57 г; 2 мл; 26,1 ммоль) и ^^диизопропилэтиламина (6,75 г; 9,13 мл; 52,3 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) медленно добавляли 1-хлорэтилкарбонохлоридат (Aldrich; 4,11 г; 28,7 ммоль) при 0°C. По окончании внесения реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь концентрировали досуха и неочищенное вещество, содержавшее приблизительно 50% 1-хлорэтилового эфира этилизопропилкарбаминовой кислоты, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислоты (полученной, как описано в US20100152190A1, 150 мг; 0,243 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) добавляли карбонат цезия (243 мг; 0,746 ммоль). Перемешивали в течение нескольких минут, после чего добавляли раствор вышеуказанного свежеприготовленного 1-хлорэтилового эфира этилизопропилкарбаминовой кислоты (190 мг; 0,491 ммоль) в сухом диметилформамиде (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Эту реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали хроматографией (гексан/этилацетат, от 90/10 до 10/90) с получением 1-(этил(изопропил)карбамоилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2
фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибен-зоата в виде белого твердого вещества (102 мг; выход 54%). LCMS (ES+) m/z рассчитанный для C39H45Cl2F2N4O6 [(М+Н)+]: 773, фактически: 773. Пример 2.
Ди-трет-бутоксифосфорилоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты
M.W. 838,72 C40H48Cl2F2N3O8P
К раствору ди-трет-бутилфосфата калия (2,45 г; 9,51 ммоль), бикарбоната натрия (3,19 г; 38,0 ммоль) и гидросульфата тетрабутиламмония (340,2 мг; 0,972 ммоль) в воде (80 мл), добавляли метилен-хлорид (50 мл). Эту смесь охлаждали до 0°C и интенсивно перемешивали в атмосфере аргона в течение 10 мин. Добавляли медленно хлорметилхлорсульфат (1,92 г; 1,2 мл; 11,6 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором и высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением ди-трет-бутилхлорметилфосфата в виде бесцветного масла (1,46 г; выход 59%).
К раствору хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислоты (полученной, как описано в US20100152190A1; 200,0 мг; 0,324 ммоль) в диметилформамиде (8 мл) добавляли карбонат цезия (529 мг; 1,62 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение -20 мин, после чего добавляли ди-трет-бутилхлорметилфосфат (TCI, 236 мг; 0,9912 ммоль) в диметилформамиде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего ее делили между этилацетатом и водой, промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гексан/этилацетат, от 85/15 до 5/95) с получением хираль-ного ди-трет-бутоксифосфорилоксиметилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества (192 мг; выход 70%).
LCMS (ES+) m/z рассчитанный для C40H49Cl2F2N3O8P [(М+Н)+]: 838, фактически: 838.
Пример 3.
1-[Бис-(2-метоксиэтил)карбамоилокси]этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибен-зойной кислоты
M.W. 819,74 C40H46Cl2F2N4O8
К охлажденному раствору бис(2-метоксиэтил)амина (1,94 г; 14,5 ммоль; Aldrich) и пиридина (1,26 г; 1,29 мл; 15,9 ммоль) в метиленхлориде (18 мл) при -78°C, медленно добавляли 1-хлорэтилкарбонохлоридат (1,98 г; 1,5 мл; 13,8 ммоль; Aldrich) в течение -15 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч, с получением белого осадка. Полученную холодную реакционную смесь фильтровали для удаления твердого вещества и фильтрат концентрировали досуха, с получением неочищенного 1-хлорэтил-бис(2-метоксиэтил)карбамата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислоты (US 20100152190A1, 200 мг; 0,324 ммоль) в диметилформамиде (8 мл) добавляли карбонат цезия (846 мг; 2,6 ммоль). Перемешивали в те
чение 10 мин, после чего добавляли раствор вышеуказанного свежеприготовленного 1-хлорэтил-бис(2-метоксиэтил)карбамата (510 мг; 2,13 ммоль) в диметилформамиде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Эту реакционную смесь разводили в этилацетате, промывали водой, солевым раствором и концентрировали досуха.
Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (гексан/этилацетат, от 90/10 до 10/90) с получением 1-[бис-(2-метоксиэтил)-карбамоилокси]этилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества (168 мг; выход 63%). LCMS (ES+) m/z рассчитанный для C40H47Cl2F2N4O8 [(М+Н)+]: 819, фактически: 819.
Пример 4.
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-Хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпро-пил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты
M.W. 786,71 C39H43Cl2F2N5O6
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтил карбонохлоридат вводили в реакцию с 1-метилпиперазином и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением гидрохло-ридной соли 1-хлорэтил-4-метилпиперазин-1-карбоксилата, которую вводили в реакцию с хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде в течение ночи с получением, после очистки в ходе флэш-хроматографии (гексан/этилацетат, от 80/20 до 20/80), 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпро-пил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этилового эфира 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (ES+) m/z рассчитанный для C39H44Cl2F2N5O6 [(М+Н)+]: 786, фактически: 786.
Пример 5.
Ацетоксиэтил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопен-тилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат
M.W. 702,59 C35H35Cl2F2N3O6
Смесь паральдегида (JT-Baker, 1,39 г; 1,4 мл; 10,5 ммоль) и иодида натрия (5,01 г; 33,4 ммоль) в ме-тиленхлориде (75 мл) обрабатывали ацетилхлоридом (2,21 г; 2 мл; 27,8 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) в течение 20 мин и перемешивали при комнатной температуре в темноте в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением 1-иодэтилацетата в виде коричневого масла.
К смеси вышеуказанного 1-иодэтилацетата (311мг; 1,457 ммоль) и хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислоты (US20100152190A1; 201,7 мг; 0,327 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) добавляли карбонат цезия (659 мг; 2,00 ммоль) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили в этилацетате, промывали водой и затем солевым раствором. Органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (гексан/этилацетат, от 80/20 до 20/80) с получением 1-ацетоксиэтил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентил-пирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата (149,4 мг; выход 65%). MS (ES+) m/z рассчитанный для C35H36Cl2F2N3O6: [(M+H)+]: 702,19, фактически: 702,4
M.W. 730,64 C37H39Cl2F2N3O6
По аналогии со способом, описанным в примере 5, паральдегид (JT-Baker, 1,37 г; 10,4 ммоль) вводили в реакцию с изобутирилхлоридом (Aldrich, 2,93 г; 27,5 ммоль) и иодидом натрия (4,9472 г; 33,0 ммоль) в метиленхлориде (100 мл) при комнатной температуре в течение 16 ч с получением 1-иодэтилизобутирата. Часть этого вещества (400,2 мг; 1,65 ммоль) затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой (200,8 мг; 0,332 ммоль) и карбонатом цезия (653,2 мг; 2,00 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч с получением 1-(изобутирилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата в виде грязно-белого твердого вещества (198,8 мг; выход 83%). MS (ES+) m/z рассчитанный для C37H40Cl2F2N3O6: [(M+H)+]: 730, фактически: 730.
Пример 7.
M.W. 688,56 C34H33Cl2F2N3O6
Смесь 1,3,5-триоксана (Aldrich; 970,8 мг; 10,8 ммоль) и иодида натрия (5,12 г; 34,2 ммоль) в мети-ленхлориде (100 мл) обрабатывали ацетилхлоридом (2,26 г; 2,1 мл; 28,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в темноте при 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного иодметилацетата в виде коричневого масла.
Часть полученного иодметилацетата (661 мг; 3,31 ммоль) добавляли к суспензии хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислоты (200,1 мг; 0,325 ммоль) и карбоната цезия (964,4 мг; 2,93 ммоль) в диметилформамиде (8 мл) и реакционную смесь перемешивали в темноте в течение ночи. Затем ее разводили в этилацетате, промывали водой и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (гек-сан/этилацетат, от 80/20 до 10/90) с получением хирального ацетоксиметилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пир-ролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества (42,8 мг; выход 19%). MS (ES+) m/z рассчитанный для C34H34Cl2F2N3O6: [(M+H)+]: 688, фактически: 688.
Пример 8.
M.W. 786,71 C40H43Cl2F2N3O7
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтил хлорформиат (Oakwood Products; 1,99 г; 1,5 мл; 13,9 ммоль) вводили в реакцию с циклогексанолом (Alfa Aesar; 1,33 г; 1,4 мл; 13,3 ммоль) и пиридином (1,27 г; 1,3мл; 16,1 ммоль) в метиленхлориде (11 мл) при -78°C в течение 3 ч с получением 1-хлорэтилциклогексилкарбоната. Часть 1-хлорэтилциклогексилкарбоната (253 мг; 1,22 ммоль) затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой (150,3 мг; 0,244 ммоль) в
присутствии карбоната цезия (487,4 мг; 1,5 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) в течение ночи с получением после очистки в ходе флэш-хроматографии (гексан/этилацетат, от 80/20 до 20/80), 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата (135,4 мг; выход 70%). MS (ES+) m/z рассчитанный для C40H44Cl2F2N3O7: [(M+H)+]: 786, фактически: 786. Пример 9.
Рац-1-(изопропоксикарбонилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат
M.W. 746,64 C37H39Cl2F2N3O7
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтилхлорформиат (Oakwood Products, 1,99 г; 1,5 мл; 13,9 ммоль) вводили в реакцию с 2-пропанолом (785 мг; 1 мл; 13,0 ммоль) и пиридином (1,27 г; 1,3 мл; 16,1 ммоль) в метиленхлориде (11 мл) при комнатной температуре в течение 4 ч с получением 1-хлорэтилизопропилкарбоната. Часть 1-хлорэтилизопропилкарбоната (221,6 мг; 1,33 ммоль) затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой (150,3 мг; 244 мкмоль) в присутствии карбоната цезия (478 мг; 1,47 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) в течение ночи с получением, после очистки в ходе флэш-хроматографии (гексан/этил ацетат, от 80/20 до 20/80), 1-(изопропоксикарбонилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата (134,4 мг; выход 73%). MS (ES+) m/z рассчитанный для C37H40Cl2F2N3O7: [(M+H)+]: 746, фактически: 746.
Пример 10.
1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-Хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирро-лидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этилморфолин-4-карбоксилат
M.W. 773,67 C38H40Cl2F2N4O7
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтилхлорформиат (2,64 г; 2 мл; 18,5 ммоль) вводили в реакцию с морфолином (1,69 г; 1,7 мл; 19,4 ммоль) и пиридином (1,68 г; 1,72 мл; 21,2 ммоль) в метиленхлориде (25 мл) при комнатной температуре в течение ночи с получением неочищенного продукта, 1-хлорэтилморфолин-4-карбоксилата. Часть 1-хлорэтилморфолин-4-карбоксилата (670,1 мг; 3,46 ммоль) затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой (200,5 мг; 0,325 ммоль) в присутствии карбоната цезия (1,094 г; 3,36 ммоль) в диметилформамиде (7 мл) в течение ночи с получением 1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этилморфолин-4-карбоксилата в виде грязно-белого твердого вещества (186,5 мг; выход 74%). MS (ES+) m/z рассчитанный для C38H41Cl2F2N4O7: [(M+H)+]: 773, фактически: 773
Пример 11.
(R)-1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-Хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметил-пропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты и (S)-1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты.
^)-изомер представляет собой соединение А, а ^)-изомер представляет собой В.
M.W. 773,67 C38H40Cl2F2N4O7
Указанные в заголовке соединения получали путем разделения с помощью суперкритической флюидной хроматографии смеси диастереомеров 1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этилморфолин-4-карбоксилата (пример 10). MS (ES+) m/z рассчитанный для C38H41Cl2F2N4O7: [(М+Н)+]: 773, фактически: 773
Пример 12
Рац-1-трет-бутил 4-(1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этил) пиперазин-1,4-дикарбоксилат
M.W. 872,8 C34H36Cl2F2N4O4
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтилхлорформиат (Oakwood, 1,46 г; 1,1 мл; 10,2 ммоль) вводили в реакцию с 1-Boc-пиперазином (Alfa Aesar; 1,5756 г; 8,37 ммоль) и пиридином (870 мг; 0,89 мл; 11,0 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) при -78°C в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи с получением трет-бутилового эфира 1-хлор-этилового эфира пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты. Часть трет-бутилового эфира 1-хлор-этилового эфира пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты (682 мг; 1,67 ммоль) затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой (201,4 мг; 0,327 ммоль) в присутствии карбоната цезия (743,4 мг; 2,28 ммоль) в диметилформамиде (7 мл) в течение ночи с получением 1-трет-бутил-4-(1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этил)пиперазин-1,4-дикарбоксилата в виде грязно-белого лиофилизированного твердого вещества (259,9 мг; выход 91%). MS (ES+) m/z рассчитанный для C34H36Cl2F2N4O4: [(M+H)+]: 872, фактически: 872.
Пример 13.
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-Хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметил-пропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты дигидрохлорид
M.W. 845,59 C38H41Cl2F2N5O6-2HCl
Раствор 1 -трет-бутил-4-( 1 -(4-((2R,3S,4R,5S)-3 -(3 -хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этил)пиперазин-1,4-дикарбокси-лата (пример 12; 115,3 мг; 0,132 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) обрабатывали раствором хлороводородной кислоты в 1,4-диоксане (Sigma Aldrich; 4 M, 0,33 мл; 1,32 ммоль) в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин и концентрировали с получением 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пир-ролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты дигидрохлорида в виде белого твердого вещества (119 мг; выход 100%). MS (ES+) m/z рассчитанный для C38H42Cl2F2N5O:6 [(M+H)+]: 772, фактически: 772.
M.W. 821,73 C38H40Cl2F2N4O8S
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтилхлорформиат (Oakwood, 1,32 г; 1 мл; 9,27 ммоль) вводили в реакцию с тиоморфолин-1,1-диоксидом (1,1638 г; 8,61 ммоль) и пиридином (783 мг; 801 мкл; 9,9 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч с получением 1-хлорэтилового эфира 1,1-диоксотиоморфолин-4-карбоновой кислоты. Часть 1-хлорэтилового эфира 1,1-диоксотиоморфолин-4-карбоновой кислоты (577 мг; 1,614 ммоль) затем вводили в реакцию с хираль-ной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой (150,5 мг; 0,244 ммоль) в присутствии карбоната цезия (598,4 мг; 1,84 ммоль) в диметилформамиде (7 мл) в течение ночи с получением 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбо-нил]амино}-3-метоксибензоилокси)этилового эфира 1,1-диоксотиоморфолин-4-карбоновой кислоты в виде грязно-белого твердого вещества (175,3 мг; выход 87%). MS (ES+) m/z рассчитанный для C38H41Cl2F2N4O8S: [(M+H)+]: 821, фактически: 821.
Пример 15.
1-(2,2-Диметил-[1,3]диоксолан-4-илметилкарбамоилокси)-этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]-амино } -3 -метоксибензойной кислоты
M.W. 817,72 C40H44Cl2F2N4O8
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтилхлорформиат (1,46 г; 1,1 мл; 10,2 ммоль) вводили в реакцию с (2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-ил)-метиламином (Aldrich; 1,21 г; 1,2 мл; 8,98 ммоль) и пиридином (870 мг; 0,89 мл; 11,0 ммоль) в метиленхлориде (15 мл) при 78°C в течение 3 ч с получением 1-хлорэтил(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилкарбамата с пиридином гидрохлоридом (1:1). Часть этого вещества (622 мг; 1,76 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпир-ролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой (201 мг; 0,326 ммоль) в присутствии карбоната цезия (806,9 мг; 2,48 ммоль) в диметилформамиде (7 мл) в течение ночи с получением 1-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметилкарбамоилокси)этилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибен-зойной кислоты в виде белого твердого вещества (97,7 мг; выход 36%). MS (ES+) m/z рассчитанный для C40H45Cl2F2N4O8: [(M+H)+]: 817, фактически: 817.
Пример 16.
1-(2,3-Дигидроксипропилкарбамоилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метокси-бензойной кислоты
M.W. 777,66 C37H40Cl2F2N4O8
Раствор 1 -((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилкарбамоилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3 -(3 -хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата (пример 15: 75,7 мг; 0,092 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) обрабатывали 2 М раствором хлороводородной кислоты в эфире (Sigma Aldrich; 0,5 мл; 1,00 ммоль) и перемешивали в течение 70 мин.
Реакционную смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали и концентрировали. Неочищенное вещество затем очищали флэш-хроматографией (метиленхлорид/метанол) с получением 1-(2,3-дигидроксипропилкарбамоилокси)этилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества (36,6 мг; выход 50%). MS (ES+) m/z рассчитанный для C37H40Cl2F2N4O8: [(M+H)+]: 777 фактически: 777. Пример 17.
1-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбамоилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат
M.W. 787,69 C39H42Cl2F2N4O7
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтилхлорформиат (Oakwood, 1,32 г; 1,0 мл; 9,27 ммоль) вводили в реакцию с 4-аминотетрагидропираном (Oakwood, 899 мг; 0,92 мл; 8,62 ммоль) и пиридином (782 мг; 0,8 мл; 9,89 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) при -78°C в течение 3 ч с получением соединения 1-хлорэтилтетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамата с пиридином гидрохлоридом (1:1). Часть этого вещества (520 мг; 1,61 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой (151,4 мг; 0,246 ммоль) и карбонатом цезия (599,5 мг; 1,84 ммоль) в диметилформамиде (4,00 мл) при комнатной температуре в течение 17 ч с получением 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамоилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата в виде белого твердого вещества (145,7 мг; выход 75%). MS (ES+) m/z рассчитанный для C39H42Cl2F2N4O7: [(M+H)+]: 787, фактически: 787.
Пример 18.
1-{2-[2-(2-Метоксиэтокси)этокси]этоксикарбонилокси}этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты
M.W. 850,75 C41H47Cl2F2N3O10
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтилхлорформиат вводили в реакцию с 2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этанолом (TCI) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением 1-хлорэтил-2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этил карбоната. Это вещество затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде в течение ночи с получением, после очистки в ходе флэш-хроматографии (гек-сан/этилацетат, от 80/20 до 20/80), 1-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этоксикарбонилокси}этилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (ES+) m/z рассчитанный для C41H48CbF2N3O10 [(М+Н)+]: 850, фактически: 850.
Пример 19.
1-(2-{2-[2-(2-Метоксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбо-нил]амино}-3-метоксибензойной кислоты
M.W. 894,80 C43H5iCl2F2N3On
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтилхлорформиат вводили в реакцию с 2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-олом (TCI) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением 1-хлорэтил-2,5,8,11-тетраоксатридекан-13-илкарбоната. Это вещество затем вводили в реакцию с 4-((2К,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпир-ролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде в течение ночи с получением, после очистки в ходе флэш-хроматографии (гексан/этилацетат, от 80/20 до 20/80), 1-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этилового эфира 4-{[(2К,38,4К,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирро-лидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества.
LCMS (ES+) m/z рассчитанный для C43H52Cl2F2N3O11 [(М+Н)+]: 894, фактически: 894.
Пример 20.
1-[2-(2-{2-[2-(2-Метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)этоксикарбонилокси]-этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пир-ро лидин-2-карбонил] амино } -3 -метоксибензойной кислоты
M.W. 938,86 C45H55Cl2F2N3O12
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтилхлорформиат вводили в реакцию с монометиловым эфиром пентаэтиленгликоля (TCI) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением 1-хлорэтил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-илкарбоната. Это вещество затем вводили в реакцию с 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентил-пирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметил-формамиде в течение ночи с получением, после очистки в ходе флэш-хроматографии (гексан/этилацетат, от 80/20 до 20/80), 1-[2-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)этоксикарбонилокси]этилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпро-пил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества. LCMS (ES+) m/z рассчитанный для C45H56Cl2F2N3O12 [(М+Н)+]: 938, фактически: 938.
Пример 21.
21-Оксо-2,5,8,11,14,17,20,22-октаоксатетракозан-23-ил 4-(^^^^)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат
M.W. 982,91, C47H59Cl2F2N3O13
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтилхлорформиат вводили в реакцию с 2,5,8,11,14,17-гексаоксанонадекан-19-олом (TCI) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением 1-хлорэтил-2,5,8,11,14,17-гексаоксанонадекан-19-илкарбоната. Это вещество затем вводили в реакцию с 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопен
тилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде в течение ночи с получением после очистки в ходе флэш-хроматографии (гек-сан/этилацетат, от 80/20 до 20/80), 21-оксо-2,5,8,11,14,17,20,22-октаоксатетракозан-23-ил-4-((2К,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата в виде белого твердого вещества. LCMS (ES+) m/z рассчитанный для C47H60Cl2F2N3O13 [(М+Н)+]: 982, фактически: 982. Пример 22.
1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -750).
Средняя M.W.: 1438
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтилхлорформиат вводили в реакцию с поли(этиленгликоль)монометиловым эфиром (мПЭГ) (Aldrich; средняя M.W. -750) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3ч с получением 1-хлорэтил-мПЭГ-карбоната. Полученный 1-хлорэтил-мПЭГ-карбонат затем вводили в реакцию с 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде в течение ночи с получением, после очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (от 10 до 100% ацетонитрил в воде), 1-мПЭГ-карбонилоксиэтилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -750) в виде воскообразного твердого вещества.
Пример 23
1-(2-(Бензилокси)-2-оксоэтилкарбамоилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат
M.W. 851,74 C43H42Cl2F2N4O8
Бензил-2-аминоацетат, полученный в результате обработки бензил-2-аминоацетата гидрохлорида (Aldrich) в метиленхлориде водным раствором бикарбоната натрия, с последующей промывкой водой. К охлажденному раствору бензил-2-аминоацетата (1,837 г; 11,1 ммоль) и пиридина (1,1 г; 1,1 мл; 13,9 ммоль) в метиленхлориде (17 мл) при -78°C медленно добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (Aldrich; 1,67 г; 11,7 ммоль) в течение -10 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч с получением белого осадка. Эту холодную реакционную смесь фильтровали для удаления твердого вещества и полученный фильтрат концентрировали досуха с получением неочищенного бензил-2-((1-хлорэтокси)карбониламино)ацетата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору 4((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопен-тилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислоты (215 мг; 0,349 ммоль) в диметилформа-миде (22 мл) добавляли карбонат цезия (2,15 г; 6,6 ммоль). Перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли раствор свежеприготовленного бензил-2-((1-хлорэтокси)карбониламино)ацетата (2,77 г неочищенного, -5,55 ммоль) в диметилформамиде (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Эту реакционную смесь разводили в этилацетате, промывали водой и солевым раствором и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (гексан/этилацетат, от 90/10 до 10/90) с получением 1-(2-(бензилокси)-2-оксоэтилкарбамоилокси)этил-4
((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата в виде белого твердого вещества (191 мг; выход 64%). LCMS (ES+) m/z рассчитанный для C43H43Cl2F2N4O8 [(М+Н)+]: 851, фактически: 851. Пример 24.
2-((1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-Хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпир-ролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этокси)карбониламино)уксусная кислота
M.W.: 761,61 C36H36Cl2F2N4O8
К раствору 1 -(2-(бензилокси)-2-оксоэтилкарбамоилокси)этил-4-((2R,3 S,4R,5S)-3 -(3 -хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата (пример 23; 35,8 мг; 0,042 ммоль) в этилацетате (8 мл) добавляли 10% палладий на угле (12 мг). Содержимое перемешивали при комнатной температуре при давлении водорода 1 атм в течение 2 ч. Твердые остатки палладия на угле отфильтровывали и промывали этилацетатом. Полученный раствор концентрировали с получением 2-((1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этокси)карбониламино)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества (20,6 мг; 61%). MS (ES+) m/z рассчитанный для C36H37Cl2F2N4O8 [(M+H)+]: 761, фактически: 761.
Пример 25.
(2S)-Дибензил-2-((1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этокси)карбониламино)пентандиоат
M.W. 1013,93; C53H52Cl2F2N4O10
^)-Дибензил-2-аминопентандиоат получали путем обработки дибензилового эфира (S)-глутаминовой кислоты гидрохлорида (Aldrich) в метиленхлориде водным раствором бикарбоната натрия с последующей промывкой водой. К охлажденному раствору ^)-дибензил-2-шинопентандиоата (6,70 г; 20,5 ммоль) и пиридина (2,05 г; 2,1 мл; 26,0 ммоль) в метиленхлориде (40 мл) при -78°C, медленно добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (Aldrich; 3,07 г; 2,32 мл; 21,5 ммоль) в течение -10 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч с получением белого осадка. Холодную реакционную смесь фильтровали для удаления осадка и фильтрат концентрировали досуха, с получением неочищенного (2S)-дибензил-2-((1-хлорэтокси)карбониламино)пентандиоата (11,1 г, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислоты (931 мг; 1,51 ммоль) в диметил-формамиде (40 мл) добавляли карбонат цезия (7,80 г; 23,9 ммоль). Перемешивали в течение 10 мин, после чего добавляли раствор вышеуказанного свежеприготовленного (2S)-дибензил-2-((1-хлорэтокси)карбониламино)-пентандиоата (11,10 г неочищенного, -20 ммоль) в диметилформамиде (10 мл), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь затем разводили в этилацетате, промывали водой, солевым раствором и концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией (гексан/этилацетат, от 90/10 до 10/90) с получением (2S)-дибензил-2-((1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этокси)карбониламино)пентандиоата в виде белого твердого вещества (107 мг; выход 7%). MS (ES+) m/z рассчитанный для C53H53Cl2F2N4O10 [(M+H)+]: 1013, фактически: 1013.
Пример 26.
Получение (8)-2-[1-(4-{[(2К,38,4К,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этоксикарбониламино]пен-тандиовой кислоты
M.W. 833,68 C39H4oCl2F2N4O10
К раствору (28)-дибензил-2-((1-(4-((2К,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этокси)карбониламино)пен-тандиоата (пример 25, 44 мг; 0,043 ммоль) в этилацетате (7 мл) добавляли 10% палладий на угле (33 мг). Содержимое перемешивали при комнатной температуре при давлении водорода 1 атм в течение 3 ч. Твердые остатки палладия на угле отфильтровывали и промывали этилацетатом. Полученный раствор концентрировали с получением (8)-2-[1-(4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)это-ксикарбониламино]пентандиовой кислоты в виде белого твердого вещества (18,6 мг; 48%). M8 (E8+) m/z рассчитанный для C39H41Cl2F2N4O10 [(М+Н)+]: 833, фактически: 833.
Пример 27.
1-((8)-1-(Бензилокси)-1-оксопропан-2-илкарбамоилокси)этил-4-((2К,38,4К,58)-3-(3-хлор-2-фторфе-нил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат
M.W.: 865,74 C44H44Cl2F2N4O8
По аналогии со способом, описанным в примере 23, (8)-бензил-2-((1-хлорэтокси)-карбониламино)пропаноат получали из (8)-бензил-2-аминопропаноата и 1-хлорэтилхлорформиата (Aldrich) в присутствии пиридина в метиленхлориде. Затем его вводили в реакцию с хиральной 4-((2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой и карбонатом цезия в диметилформамиде с получением 1-((8)-1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-илкарбамоилокси)этил-4-((2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата в виде белого твердого вещества. M8 (E8+) m/z рассчитанный для C44H45Cl2F2N4O8 [(M+H)+]: 865, фактически: 865.
Пример 28.
1 -((8)-1 -Карбоксиэтилкарбамоилокси)этиловый эфир 4-{ [(2R,38,4R,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензой-ной кислоты
M.W. 775,62 C37H38Cl2F2N4O8
По аналогии со способом, описанным в примере 24, раствор 1-((8)-1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-илкарбамоилокси)этил-4-((2R,38,4R,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата (пример 27) в этилацетате обрабатывали с помощью 10% палладия на угле при давлении водорода 1 атм с получением 1-((8)-1-карбокси
этилкарбамоилокси)-этилового эфира 4-{[(2К,38,4К,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфе-нил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества. MS (ES+) m/z рассчитанный для C37H39Cl2F2N4Os [(M+H)+]: 775, фактически: 775.
Пример 29.
Бензилоксикарбонилметилкарбамоилоксиметаловый эфир 4-{[(211^,411^)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты
M.W. 837,71, C42H4QCI2F2N4O8
По аналогии со способом, описанным в примере 23, бензиловый эфир хлорметоксикарбониламино-уксусной кислоты получали из бензилового эфира аминоуксусной кислоты и 1-хлорэтилхлорформиата (Aldrich) в присутствии пиридина в метиленхлориде. Затем его вводили в реакцию с хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой и карбонатом цезия в диметилформамиде с получением хирального бензилоксикарбонилметилкарбамоилоксиметилового эфира 4-{[(211^,411^)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества. MS (ES+) m/z рассчитанный для C42H41CbF2N4O8 [(M+H)+]: 837, фактически: 837.
Пример 30.
2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-Хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпир-ролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)уксусная кислота
M.W. 747,57 C35H35Cl2F2N4O8
По аналогии со способом, описанным в примере 24, раствор бензилоксикарбонилметил-карбамоилоксиметилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (пример 29) в этилацетате обрабатывали с помощью 10% палладия на угле при давлении водорода 1 атм с получением 2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирро-лидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества. MS (ES+) m/z рассчитанный для C35H36Cl2F2N4O8 [(M+H)+]: 747, фактически: 747.
Пример 31.
(S)-Дибензил-2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопенталга1рролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)п^
M.W,999,88 C52H50Cl2F2N4O10
По аналогии со способом, описанным в примере 23, ^)-дибензил-2-((хлорметокси)карбониламино)пентандиоат получали из ^)-дибензил-2-аминопентандиоата и хлорме-тилхлорформиата в присутствии пиридина в метиленхлориде. Затем его вводили в реакцию с хиральной
4- ((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой и карбонатом цезия в диметилформамиде с получением хирального (S)-дибензил-2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-
5- неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)пентандиоата в виде белого твердого вещества. MS (ES+) m/z рассчитанный для C52H51Cl2F2N4O10 [(M+H)+]: 999, фактически: 999.
Пример 32.
(S)-2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентил-пирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)-карбониламино)пентандиовая кислота
M.W.: 819,63 C38H38Cl2F2N4O10
По аналогии со способом, описанным в примере 24, раствор хирального (S)-дибензил-2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)пентандиоата (пример 31) в этилацетате обрабатывали с помощью 10% палладия на угле при давлении водорода 1 атм с получением хиральной (S)-2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпир-ролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)пентандиовой кислоты в виде белого твердого вещества. MS (ES+) m/z рассчитанный для C38H39Cl2F2N4O10 [(M+H)+]: 819, фактически: 819.
Пример 33.
15-Метил-12-оксо-2,5,8,11,13-пентаоксагексадекан-14-ил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат
M.W. 878,8 C43H51Cl2F2N3O10
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлор-2-метилпропилхлорформиат (Aldrich) вводили в реакцию с 2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этанолом (TCI) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением 1 -хлор-2-метилпропил-2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этилкарбоната. Это вещество затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде в течение ночи с получением, после очистки в ходе флэш-хроматографии (гексан/этилацетат, от 80/20 до 20/80), 15-метил-12-оксо-2,5,8,11,13-пентаоксагексадекан-14-ил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата в виде белого твердого вещества. MS (ES+) m/z рассчитанный для C43H52Cl2F2N3O10: [(M+H)+]: 878, фактически: 878.
Пример 34.
3 -Оксо-2,4,7,10,13 -пентаоксатетрадецил-4-((2R,3 S,4R,5S)-3 -(3 -хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролвдин-2-карбоксамвдо)-3-метоксибензоат
M.W. 836,72 C40H46Cl2F2N3O10
По аналогии со способом, описанным в примере 3, хлорметилхлорформиат (Aldrich) вводили в реакцию с 2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этанолом (TCI) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением хлорметил-2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этилкарбоната. Это вещество затем вводили в реакцию схиральной 4-((2К,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде в течение ночи с получением, после очистки в ходе флэш-хроматографии (гек-сан/этилацетат, от 80/20 до 20/80), хирального 3-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил-4-((2К,38,4К,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата в виде белого твердого вещества. M8 (E8+) m/z рассчитанный для C40H47Cl2F2N3Oi0: [(М+Н)+]: 836, фактически: 836.
Пример 35.
3-Оксо-2,4,7,10,13,16,19-гептаоксаикозил-4-((2К,38,4К,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат
M.W. 924,83 C44H53Cl2F2N3O12
По аналогии со способом, описанным в примере 3, хлорметилхлорформиат (Aldrich) вводили в реакцию с монометиловым эфиром пентаэтиленгликоля (TCI) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением хлорметил-2,5,8,11,14-пентаоксагексадекан-16-илкарбоната. Это вещество затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде в течение ночи с получением, после очистки в ходе флэш-хроматографии (гексан/этилацетат, от 80/20 до 20/80), хирального 3-оксо-2,4,7,10,13,16,19-гептаоксаикозил 4-((2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата в виде белого твердого вещества. M8 (E8+) m/z рассчитанный для C44H54Cl2F2N3O12: [(M+H)+]: 924, фактически: 924.
Пример 36.
1-мПЭГ-Карбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -750)
Средняя M.W.: -1431
По аналогии со способом, описанным в примере 3, хлорметилхлорформиат (594 мг; 410 мкл; 4,43 ммоль) вводили в реакцию с поли(этиленгликоль)монометиловым эфиром (мПЭГ) (Aldrich; средняя M.W. -750, 10,03 г; 13,4 ммоль) и пиридином (1,32 г; 1,35 мл; 16,7 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) при -78°C в течение 3ч с получением 1-хлорметил-мПЭГ-карбоната с пиридином гидрохлоридом (1:1). Затем полученный 1-хлорметил-мПЭГ-карбонат (4,67 г; 4,87 ммоль) в диметилформамиде (18 мл) вводили в реакцию с 4-((2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой (300 мг; 0,487 ммоль) и карбонатом цезия (1,92 г; 5,89 ммоль) в диметилформамиде (7 мл) в течение ночи, с получением, после очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ацетонитрил в воде от 10 до 100%), хирального 1-мПЭГ-карбонилоксиметилового эфира 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -750), в виде воскообразного твердого вещества (586,3 мг; выход 84,5%).
Пример 37.
1-мПЭГ-Карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -2000)
Средняя m.w.: -2695
По аналогии со способом, описанным в примере 3, хлорэтилхлорформиат (Oakwood, 1,46 г; 1,1 мл; 10,2 ммоль) вводили в реакцию с поли(этиленгликоль)-монометиловым эфиром (мПЭГ) (Aldrich; средняя M.W. ~2000, 18,84 г; 9,42 ммоль) и пиридином (939 мг; 0,96 мл; 11,9 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) при -78°C в течение 3ч с получением 1-хлорэтил-мПЭГ-карбоната с пиридином гидрохлоридом (1:1). Затем полученный 1-хлорэтил-мПЭГ-карбонат (4,67 г; 4,87 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) вводили в реакцию с хиральной 4-((2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой (300 мг; 0,487 ммоль), которую можно получить, например, способом, раскрытым в WO 2011/098398, и карбонатом цезия (1,97 г; 6,04 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) в течение ночи с получением, после очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ацетонитрил в воде от 10 до 100%), 1-мПЭГ-карбонилоксиэтилового эфира 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -2000) в виде белого твердого вещества (171,6 мг; выход 13%).
Пример 37а.
1-мПЭГ-Карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -2200)
Средняя M.W.: -2900
a) 1-Хлорэтил-2-метоксиэтилкарбонат-мПЭГ (средняя M.W. ~2300) Метокси-поли(этиленгликоль)
(ID Biochem, средняя M.W. -2200, определен с помощью MALDI-TOF M8, 2,5 кг, -1,14 моль) и карбонат
лития (185 г; 2,5 моль) загружали в стеклянный реактор на 50 л и добавляли дихлорметан (39,8 кг; 30,0
л). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч и затем добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (1,07 кг; 819 мл; 7,5
моль) через капельную воронку. При интенсивном перемешивании добавляли каталитическое количест-
во пиридина (4,94 г; 5,05 мл; 62,5 ммоль), при этом наблюдали выделение газа. Эту смесь перемешивали
при 25°C в атмосфере азота в течение 21 ч. Анализ с помощью HPLC-CAD показал, что осталось при-
мерно 3% мПЭГ-OH. Реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимой соли, и затем жид-
кую фазу начисто фильтровали через фильтр с диаметром пор 0,4. Жидкость концентрировали для уда-
ления дихлорметана путем вакуумной перегонки и меняли растворитель на н-гептан. Полученную каши-
цу в н-гептане охлаждали до 0°C и выстаивали 1 ч, после чего отфильтровывали продукт в виде белого
порошка. Твердое вещество промывали н-гептаном, затем высушивали при 35°C в вакуумном сушиль-
ном шкафу с продувкой азотом, с получением 2340 г (90%) 1-хлорэтил-2-метоксиэтилкарбонат-мПЭГ
(средняя M.W. -2300).
b) 1-мПЭГ-Карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-
фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кисло-
ты (мПЭГ, средняя M.W. -2200)
В колбу на 12 л загружали хиральную 4-((2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойную кислоту в виде це-зиевой соли (400 г; 533 ммоль), 1-хлорэтил-2-метоксиэтилкарбонат-мПЭГ (средняя M.W. -2300) (1,51 кг; -657 ммоль) и карбонат цезия (43,4 г; 133 ммоль, экв.: 0,25), а затем DM8O (4,00 л). Эту смесь перемешивали и нагревали до 50°C в течение 4 ч. Температуру доводили до 30°C и реакционную смесь перемешивали в течение 6 суток. Вносили дополнительное количество 1-хлорэтил-2-метоксиэтилкарбоната-мПЭГ (средняя M.W. -2300) (112 г; -49 ммоль) и эту смесь снова нагревали до 50°C в течение 2 суток.
Анализ с помощью ВЭЖХ показал конверсию примерно 98%. Реакционную смесь охлаждали до 20°C, затем вливали в подготовленный раствор, содержащий воду (8,00 л) и хлороводородную кислоту (26,7 мл, 320 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение нескольких минут, а затем рН доводили до -6,5 добавлением Cs2CO3. Этот раствор перемешивали до тех пор, пока анализ (HPLC-CAD) не показал полный гидролиз избытка 1-хлорэтил-2-метоксиэтилкарбонат-мПЭГ до метокси-поли(этиленгликоля). Этот раствор экстрагировали дихлорметаном (10,6 кг; 8,00 л). Дихлорметановую фракцию промывали водой (8,00 кг; 8,00 л) четыре (4) раза, а затем солевым раствором. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением 1,885 кг неочищенного пастообразного твердого вещества, которое содержало смесь продукта и мПЭГ-OH. Этот остаток растворяли в изопропилацетате (26,1 кг; 30,0 л) и затем промывали 50% солевым раствором (1,13 л, получали из 200 г NaCl в 1,13 л воды). Эту смесь выстаивали 1 ч и затем нижнюю водную фазу отбрасывали. Оставшуюся изопропилацетатную органическую фазу начисто фильтровали через диатомит. Этот раствор концентрировали вакуумной перегонкой с получением твердого остатка, который повторно растворяли в изопропилацетате (4,0 л). Когда получали прозрачный раствор, его охлаждали до 10°C и затем медленно добавляли н-гептан (8,0 л) при интенсивном перемешивании. После добавления примерно первых 1,0 л продукт начинал осаждаться в виде мелкодисперсной белой кашицы. Добавляли оставшееся количество н-гептана и полученную суспензию перемешивали при 6-10°C в течение 0,5 ч. В результате фильтрации получали белый порошок, который высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 35°C с продувкой азотом. Указанное в заголовке соединение, 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -2200), средняя M.W.: -2900, получали с выходом 1128 г (73%), чистотой 99,5% (LC-CAD). Пример 38.
1-мПЭГ-Карбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -2000)
Средняя M.W.: -2674
По аналогии со способом, описанным в примере 3, хлорметилхлорформиат (Oakwood) вводили в реакцию с поли(этиленгликоль)монометиловым эфиром (мПЭГ) (Aldrich; средняя M.W. -2000) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением 1-хлорметил-мПЭГ. Полученный 1-хлорметил-мПЭГ-карбонат затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метокси-бензойной кислотой и карбонатом цезия в диметилформамиде в течение ночи с получением, после очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ацетонитрил в воде от 10% до 100%), хирального 1-мПЭГ-карбонилоксиметилового эфира 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя m.w. -2000) в виде белого твердого вещества.
Пример 39.
M.W. 968,88 C46H57Cl2F2N3O13
По аналогии со способом, описанным в примере 3, хлорметилхлорформиат (Aldrich) вводили в реакцию с 2,5,8,11,14,17-гексаоксанонадекан-19-олом (TCI) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением хлорметил-2,5,8,11,14,17-гексаоксанонадекан-19-илкарбоната. Это вещество
3-Оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил-4-((2К,38,4К,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат
затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде в течение ночи с получением, после очистки в ходе флэш-хроматографии (гексан/этилацетат, от 80/20 до 20/80), хирального 3-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил-4-((2К,38,4К,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата в виде белого твердого вещества. M8 (E8+) m/z рассчитанный для C46H58Cl2F2N3O13: [(M+H)+]: 968, фактически: 968. Пример 40.
27-Оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,28-декаоксатриаконтан-29-ил 4-((2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фтор-фенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат
M.W, 1071,02 C51H67Cl2F2N3O15
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтилхлорформиат (Aldrich) вводили в реакцию с октаэтиленгликоль-монометиловым эфиром (TCI) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением 1-хлорэтил-2,5,8,11,14,17,20,23-октаоксапентакозан-25-илкарбоната. Это вещество затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде в течение ночи с получением, после очистки в ходе флэш-
хроматографии (гексан/этилацетат, от 80/20 до 20/80), 27-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,28-декаоксатриаконтан-29-ил-4-((2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата в виде белого твердого вещества. M8 (E8+) m/z рассчитанный для C51H68Cl2F2N3O15: [(M+H)+]: 1071, фактически: 1070. Пример 41.
24-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,25-нонаоксагептакозан-26-ил-4-((2К,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат
M.W. 1071,02 C51H67Cl2F2N3O15
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтилхлорформиат (Aldrich) вводили в реакцию с гептаэтиленгликоль-монометиловым эфиром (TCI) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3ч с получением 1-хлорэтил-2,5,8,11,14,17,20,23-октаоксапентакозан-25-илкарбоната. Это вещество затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде в течение ночи с получением, после очистки в ходе флэш-
хроматографии (гексан/этилацетат, от 80/20 до 20/80), 24-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,25-нонаоксагептакозан-26-ил-4-((2К,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата в виде белого твердого вещества. M8 (E8+) m/z рассчитанный для C51H68Cl2F2N3O15: [(M+H)+]: 1026, фактически: 1026. Пример 42.
1-мПЭГ-Карбонилоксиэтиламид 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфе-нил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-ЫН2, средняя m.w. -550)
Средняя m.w.: -1240
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтилхлорформиат (Oakwood) вводили в реакцию с поли(этиленгликоль)моноамино-монометиловым эфиром (мПЭГ-МИ^, средняя m.w. -550, Lay8an Bio Inc) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением 1-хлорэтил-мПЭГ-№12-карбамата с пиридином гидрохлоридом (1:1). Это вещество затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2К,38,4К,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде в течение ночи с получением, после очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ацетонитрил/вода), 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиламида 4-{[(2Я,38,4И,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя m.w. -550) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Пример 43.
1-мПЭГ-карбонилоксиэтиламид 4-{[(2И,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты: (мПЭГ-NH2, средняя m.w. ~1000)
Средняя m.w.: -1687
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтилхлорформиат (Oakwood) вводили в реакцию с поли(этиленгликоль)моноамино-монометиловым эфиром (мПЭГ-ЬШ^, средняя m.w. -1000, Lay8an Bio Inc.) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением 1-хлорэтил-мПЭГ-№12-карбаматом с пиридином гидрохлоридом (1:1). Это вещество затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2К,38,4К,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде в течение ночи с получением, после очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ацетонитрил/вода), 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиламида 4-{[(2Я,38,4И,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-№12, средняя m.w. -1000) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Пример 44.
1-мПЭГ-Карбонилоксиэтиламид 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфе-нил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты: (мПЭГ-№12, средняя m.w. -2000)
Средняя m.w.: -2687
По аналогии со способом, описанным в примере 3, 1-хлорэтилхлорформиат (Oakwood) вводили в реакцию с поли(этиленгликоль)моноамино-монометиловым эфиром (мПЭГ-ЬШ^, средняя m.w. -2000, Lay8an Bio Inc.) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением 1-хлорэтил-мПЭГ-№12-карбамата с пиридином гидрохлоридом (1:1). Это вещество затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2К,38,4К,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде в течение ночи с получением, после очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ацетонитрил/вода), 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиламида 4-{[(2Я,38,4И,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты: (мПЭГ-NH2, средняя m.w. -2000) в виде белого твердого вещества.
Пример 45.
1-мПЭГ-Карбонилоксиметиламид 4-{[(2Я,38,4Я,58)-3-(3-:хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфе-нил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты:
Средняя m.w.: -2673
По аналогии со способом, описанным в примере 3, хлорметилхлорформиат (Oakwood) вводили в реакцию с поли(этиленгликоль)моноаминомонометиловым эфиром (мПЭГ-№12, средняя m.w. -2000, Lay8an Bio Inc.) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением 1-хлорметил-мПЭГ-№12-карбамата с пиридином гидрохлоридом (1:1). Это вещество затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2Я,38,4Я,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпир-ролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметилфор-мамиде в течение ночи с получением, после очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ацетонитрил/вода), хирального 1-мПЭГ-карбонилоксиметиламида 4-{[(2R,38,4R,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]ами-но}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-№12, средняя m.w. -2000) в виде белого твердого вещества.
Пример 46.
1-мПЭГ-Карбонилоксиметиламид 4-{[(2^38^,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфе-нил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-МН2, средняя m.w. -1000)
Средняя m.w.: -1673
По аналогии со способом, описанным в примере 3, хлорметилхлорформиат (Oakwood, (160 мг; 110 мкл; 1,24 ммоль)) вводили в реакцию с поли(этиленгликоль)моноамино-монометиловым эфиром (мПЭГ-NH2, средняя m.w. -1000, Lay8an Bio Inc.) (999,8 мг; 1,00 ммоль) и пиридином (53,8 мг; 0,055 мл; 0,68 ммоль) в присутствии молекулярного сита (-1,74 г; высушенного при микроволновом облучении, 8-12 меш) в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением 1-хлорметил-мПЭГ-№12-карбамата с пиридином гидрохлоридом (1:1). Это вещество затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2R,38,4R,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-мето-ксибензойной кислотой (124 мг, 0,201 ммоль) и карбонатом цезия (467,3 мг; 1,43 ммоль) в диметилфор-мамиде (8 мл) в течение ночи с получением, после очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ацетонитрил/вода), хирального 1-мПЭГ-карбонилоксиметиламида 4-{[(2R,38,4R,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбо-нил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-№г[2, средняя m.w. -1000) в виде белого твердого вещества (258 мг; 76% выход).
Пример 47.
1-мПЭГ-Карбонилоксиметиламид 4-{[(2^38^,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфе-нил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-№г[2, средняя m.w. -550)
Средняя m.w.: -1223
По аналогии со способом, описанным в примере 46, хлорметилхлорформиат (Oakwood, 167 мг; 0,11мл; 1,29 ммоль) вводили в реакцию с поли(этиленгликоль)моноаминомонометиловым эфиром (мПЭГ-№12, средняя m.w. -550, Lay8an Bio Inc.) (576,4 мг; 1,05ммоль) и пиридином (117 мг; 0,12 мл; 1,48 ммоль) в присутствии молекулярного сита (-0,5 г; высушенного микроволновым облучением, 8-12 меш) в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением 1-хлорметил-мПЭГ-№12-карбамата с пиридином гидрохлоридом (1:1). Это вещество затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2R,38,4R,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой (130,4 мг; 0,212 ммоль) и карбонатом цезия (479 мг; 1,47 ммоль) в диметил-формамиде (8 мл) в течение ночи с получением, после очистки с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ацетонитрил/вода), хирального 1-мПЭГ-карбонилоксиметиламида 4-{[(2R,38,4R,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирро-лидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-№г[2, средняя m.w. -550) в виде белого твердого вещества (173,2 мг; выход 67,0%).
Пример 48.
(8)-2-(((4-((2R,38,4R,58)-3-(3-Хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентил-пирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)пропановая кислота
о хиральная
M.W. 761,61 C36H36CI2F2N4O8
По аналогии со способом, описанным в примере 23, (8)-бензил-2-((хлорметокси)-карбониламино)пропаноат получали из (8)-бензил-2-аминопропаноата (Chem-Impex) и 1-хлорметилхлорформиата (Aldrich) в присутствии пиридина в метиленхлориде. Затем его вводили в реакцию с хиральной 4-((2R,38,4R,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопен-тилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой и карбонатом цезия в диметилформами-де с получением хирального ((8)-1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-илкарбамоилокси)метил-4-((2R,38,4R,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата в виде белого твердого вещества.
По аналогии со способом, описанным в примере 24, раствор хирального ((8)-1-(бензилокси)-1-оксопропан-2-илкарбамоилокси)метил-4-((2R,38,4R,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфе-нил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоата в этилацетате обрабатывали с помощью 10% палладия на угле при давлении водорода 1 атм с получением хиральной (8)-2-(((4-((2R,38,4R,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)пропановой кислоты в виде белого твердого вещества. M8 (E8+) m/z рассчитанный для C36H36Cl2F2N4O8: [(M+H)+]: 761, фактически: 761.
Пример 49.
2-{2-[2-(2-Фосфонооксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилоксиметиловый эфир дибензил-4-{[(2R,38,4R,58)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирро-лидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты
хиральный
M.W. 1126,98 C55H60CI2F2N3O14P
По аналогии со способом, описанным в примере 3, хлорметилхлорформиат (Oakwood) вводили в реакцию с дибензил-2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этилфосфатом (пример 54) и пиридином в метиленхлориде при -78°C в течение 3 ч с получением соответствующего хлорметилкарбоната с пиридином гидрохлоридом (1:1). Это вещество затем вводили в реакцию с хиральной 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислотой в присутствии карбоната цезия в диметилформамиде в течение ночи с получением, после очистки в ходе флэш-хроматографии, хирального 2-{2-[2-(2-фосфо-нооксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилоксиметилового эфира дибензил-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]ами-но}-3-метоксибензойной кислоты. MS (ES+) m/z рассчитанный для C55H61Cl2F2N3O14P: [(M+H)+]: 1126, фактически: 1126.
Пример 50.
2-{2-[2-(2-Фосфонооксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилоксиметиловый эфир 4-{ [(2R,3 S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]ами-но}-3-метоксибензойной кислоты
хиральный
M.W. 946,73 C41H48Cl2F2N3O14P
Раствор хирального 2-{2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилоксиметилового эфира дибензил-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диме-тилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (пример 49, 106,7 мг; 0,095 ммоль) в этилацетате (10 мл) обрабатывали с помощью 10% палладия на угле (58 мг) при давлении водорода 1 атм в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и полученный фильтрат концентрировали с получением хирального 2-{2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилоксиметилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпро-пил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества (75 мг; выход 82%). MS (ES+) m/z рассчитанный для C41H49Cl2F2N3O14P: [(M+H)+]: 946, фактически: 946.
Пример 51.
Фосфонооксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой
M.W. 840,51 C32H32Cl2F2N3O8P-C2F3O2H
В грушевидной колбе на 25 мл (ди-трет-бутоксифосфорилокси)метил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибен-зоат (20 мг; 23,8 мкмоль, пример 2) объединяли с дихлорметаном (1 мл) с получением бесцветного раствора, который охлаждали на водно-ледяной бане. Через 5 мин вносили трифторуксусную кислоту (744 мг; 0,5 мл; 6,53 ммоль) в течение 8 мин. Реакционную смесь концентрировали и высушивали в вакууме в течение ночи с получением фосфонооксиметилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибен-зойной кислоты, трифторацетатной соли, в виде грязно-белого твердого вещества (19,5 мг; 97%).
Пример 52.
1-(((3aR,5R,6S,6aR)-5-((R)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2,2-диметил-тетрагидрофуро[3,2-d][1,3]диоксол-6-илокси)карбонилокси)этил-4-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат
M.W. 946,82 C46H51CI2F2N3O12
К раствору диацетон-Э-глюкозы (1,56 г; 6 ммоль) и пиридина (1,09 г; 1,12 мл; 13,8 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) при -78°C медленно добавляли раствор 1-хлорэтилхлорформиата (970 мг; 732 мкл; 6,78 ммоль) в метиленхлориде (4 мл). По окончании внесения реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч. Затем охлаждающую баню убирали и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разводили в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали и твердое вещество тщательно промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат и смывные растворы объединяли и концентрировали с получением 2,135 г 1-хлорэтил-(3aS,5S,6R,6aS)-5-((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,2-d][1,3]диоксол-6-илкарбоната в виде прозрачного светло-желтого густого масла, которое непосредственно использовали без дополнительной очистки.
К раствору 4((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентил-пирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислоты (полученной, как описано в US 20100152190A1, 100 мг; 162 мкмоль) в сухом диметилформамиде (4 мл) добавляли карбонат цезия (185 мг; 568 мкмоль). Эту смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. К выше описанной смеси добавляли свежеприготовленный раствор 1-хлорэтил-(3aR,5S,6R,6aS)-5-((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,2-d][1,3]диоксол-6-илкарбоната (178 мг; 487 мкмоль) в 4 мл сухого диметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой (2х) и солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества, которое очищали флэш-хроматографией (0-50% этилацетат в гексане в течение 25 мин) с получением грязно-белого твердого вещества (127 мг; 82% выход). LCMS (ES+) m/z рассчитанный для C46H51CI2F2N3O12 [(М+Н)+]: 946, фактически: 946.
Пример 53.
1-[(2R,3R,4R,5S)-2-((R)-1,2-Дигидроксиэтил)-4,5-дигидрокситетрагидрофуран-3-илоксикарбонилок-си]этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил] амино } -3 -метоксибензойной кислоты
M.W. 866,69 C40 H43CI2F2N3O12
В круглодонную колбу на 15 мл загружали 1-(((3aR,5R,6S,6aR)-5-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,2-d][1,3]диоксол-6-илокси)карбонилокси)этил-4-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат (111 мг; 117 мкмоль). Вносили смесь трифторуксусной кислоты (1,48 г; 1 мл; 13,0 ммоль) и воды (375 мг; 375 мкл; 20,8 ммоль). Анализ с помощью LC-MS показал завершении реакции после перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч.
Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разводили в этилацетате. Остаток промывали водой (2х) и солевым раствором. Этилацетатный слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного вещества, которое очищали флэш-хроматографией (24 предварительно упакованная колонка с силикагелем, элюировали этилацетатом в течение 20 мин) с получением белого твердого вещества (24 мг, выход 23%). LC-MS (ES+) m/z рассчитанный для C40H43Cl2F2N3O12 [(М+Н)+]: 866, фактически: 866.
Пример 54.
1-(2-{2-[2-(2-Дибензилоксифосфорилоксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпро-пил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты
M.W. 1140,99 C56H62CI2F2N3O14P
В трехголовую колбу на 100 мл со входом аргона к тетраэтиленгликолю (5,41 г; 4,81 мл; 27,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) добавляли раствор трет-бутоксида калия (750 мг; 6,69 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Охлаждали до -40°C. К полученной выше холодной смеси добавляли раствор тетрабензилпирофосфата (3000 мг; 5,57 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) через шприц. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании при -40°C в течение 5 мин. Анализ реакционной смеси с помощью LC-MS показал присутствие большого количества не прореагировавшего тетрабензилпирофосфата, и в течение 30 мин улучшения не наблюдалось. К реакционной смеси при -40°C добавляли другую свежую порцию смеси тетраэтиленгликоля и трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (такое же количество, повторяли описанную выше процедуру). Пик тетрабензилпирофосфата исчезал через 5 мин. Реакционную смесь гасили добавлением уксусной кислоты (5 экв.) -40°C. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток разводили этилацетатом. Остаток промывали водой (2х) и солевым раствором. Этилацетатный слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Твердые вещества отфильтровывали и полученный фильтрат концентрировали с получением неочищенного вещества, которое очищали на колонке для флэш-хроматографии (80 г предварительно упакованная колонка с силикагелем, элюировали 0-10% метанолом в этилацетате) с получением 1,14 г дибензил-2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этилфосфата в виде прозрачного масла (выход 50%). LC-MS (ES+) m/z рассчитанный для C22H31O8P [(M+H)+]: 455, фактически:455.
К раствору дибензил-2-(2-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этилфосфата (500 мг; 1,1 ммоль) и пиридина (200 мг; 205 мкл; 2,53 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) при -78°C медленно добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (178 мг; 134 мкл; 1,24 ммоль) в метиленхлориде (2 мл). По окончании внесения реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1,5 ч. Затем охлаждающую баню убирали и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Анализ 1Н-ЯМР показал, что реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разводили диэтиловым эфиром. Твердые вещества в эфирном растворе отфильтровывали и тщательно промывали диэтиловым эфиром. Фильтрат и смывные растворы объединяли и концентрировали с получением 2-(2-{2-[2-(бис-бензилокси-фосфорилокси)этокси]этокси}этокси)этилового эфира 1-хлор-этилового эфира карбоновой кислоты в виде прозрачного светло-желтого густого масла. Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки. К раствору 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензойной кислоты (полученной, как описано в US 20100152190A1, 136 мг, 221 мкмоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат цезия (359 мг; 1,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К описанной выше смеси добавляли 2-(2-{2-[2-(бис-бензилоксифосфорилокси)этокси]этокси}этокси)этиловый эфир 1-хлорэтиловый эфир карбоновой кислоты в виде густого желтого масла, полученный на предыдущей стадии (617 мг, 1,1 ммоль), растворенный в 3 мл сухого диметилформамида, и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакция прошла полностью, как показал анализ LC-MS. Реакционную смесь вливали в воду. Затем ее экстрагировали этилацетатом (2х). Этилацетатные слои объединяли, промывали водой и солевым раствором. Высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного вещества, которое очищали флэш-хроматографией (30-100% этилацетат в гексане в течение 30 мин) с получением 1-(2-{2-[2-(2-дибензилоксифосфорилоксиэтокси)-этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде прозрачного масла (102 мг; выход 40,5%). LC-MS (ES+) m/z рассчитанный для C56H62Cl2F2N3O14P [(М+Н)+]: 1140, фактически: 1140.
Пример 55.
1-(2-{2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этиловый эфир 4-
{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирро-лидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты
M.W. 960,73 C42H50Cl2F2N3O14P
В трехгорловой колбе на 25 мл 1-(2-{2-[2-(2-дибензилоксифосфорилоксиэто-кси)этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (100 мг; 87,6 мкмоль) объединяли с изопропиловым спиртом (5 мл) при комнатной температуре. Затем вносили 10% палладий на угле (46,6 мг; 43,8 мкмоль). Колбу продували азотом, который затем вытесняли водородом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода из баллона в течение 30 мин.
Реакционную смесь фильтровали через слой Celite для удаления катализатора. Слой осадка на Celite тщательно промывали изопропиловым спиртом. Фильтрат и смывные растворы объединяли и концентрировали с получением неочищенного вещества, которое очищали с помощью обращенно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии (Gilson, 50-80% градиент ацетонитрила в воде, в течение 10 мин) с получением 1-(2-{2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этилового эфира 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты в виде белого твердого вещества (6 мг; выход 7%). LC-MS (ES+) m/z рассчитанный для C42H50Cl2F2N3O14P [(М+Н)+]: 960, фактически: 960.
Пример 56. Анализ активности in vitro
Способность соединений ингибировать взаимодействия между белками p53 и MDM2 оценивали с помощью анализа HTRF (гомогенная флюоресценция с временным разрешением), в котором рекомби-нантный GST-меченный MDM2 связывается с пептидом, сходным с MDM2-взаимодействующим участком белка p53 (Lane et al.). Связывание белка GST-MDM2 и р53-пептида (биотинилированного по своему N-концу) регистрируется с помощью FRET (резонансный перенос энергии флюоресценции) между меченными Европием (Eu) антителами к GST и конъюгированным со стрептавидином аллофикоцианином
(АРС).
Анализ проводят на черных 384-луночных планшетах с плоским дном (Costar) в суммарном объеме 40 мкл, содержащем: 90 нМ биотинилированный пептид, 160 нг/мл GST-MDM2, 20 нМ стрептавидин-АРС (PerkinElmerWallac), 2 нМ Eu-меченные антитела к GST (PerkinElmerWallac), 0,02% бычий сывороточный альбумин (BSA), 1 мМ дитиотреитол (DTT) и 20 мМ Трис-братный солевой буферный раствор (TBS), следующим образом.
В каждую лунку вносили 10 мкл GST-MDM2 (640 нг/мл рабочий раствор) в реакционном буфере. В каждую лунку вносили по 10 мкл разбавленного соединения (разведение 1:5 в реакционном буфере), перемешивали встряхиванием. В каждую лунку вносили по 20 мкл биотинилированного пептида p53 (180 нМ рабочий раствор) в реакционном буфере и перемешивали на шейкере. Инкубировали при 37°C в течение 1 ч. Вносили смесь 20 мкл стрептавидин-АРС и Еи-анти-GST антител (6 нМ Еи-анти-GST и 60 нМ стрептавидин-АРС рабочий раствор) в буфере TBS с 0,02% BSA, встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин и проводили считывание на ридере для планшетов с функцией TRF, при 665 и 615 нм (Victor 5, Perkin ElmerWallac). Если специально не указано, реагенты были приобретали в Sigma Chemical Co.
Ниже приведены данные по активности для некоторых примеров соединений, выраженные в виде IC50:BSA:0,02%.
Номер Примера 1С" (мкМ, с 0,02% BSA)
1 0,0296
2 0,0108
3 0,0163
0,0187
0,0104
0,0145
0,045
0,0536
0,116
0,0536
11 А
0,0101
11 В
0,0194
0,0238
0,0142
0,012
0,0128
0,0134
0,0117
0,0131
0,0514
0,00584
0,0435
0,00713
0,011
0,00439
0,00582
0,00819
0,0043
0,162
0,00822
0,00909
0,00525
0,0202
0,00714
0,00421
0,00506
0,00444
0,00518
0,00509
0,00569
0,00486
0,00463
0,0408
0,0303
0,00696
0,0801
0,0265
0,00514
0,0267
0,0034
0,00421
0,00475
Пример 57. Данные по растворимости и фармакокинетике (РК)
Соединения по настоящему изобретению проявляют превосходную растворимость и постоянство фармакокинетического профиля, по сравнению с не-этерифицированными/не-амидными формами исходных соединений.
В отношении растворимости, соединение по примеру 37 (соединение А)
имеет растворимость в воде менее чем 1 мкг/мл.
Фармакокинетические данные
Соединение А вводили внутривенно (iv, внутривенное струйное введение) при дозировке 1 мг/кг эквивалентов действующего лекарственного вещества (4,37 мг/кг пролекарства). Оценивали количество Соединения А и Соединения В в плазме селективными методами LC-MS/MS с низшими пределами количественного определения 1 и 5 нг/мл, соответственно.
Ниже приведены основные результаты (среднее, N=2):
Фармакокинетические данные для Соединения А (пролекарство):
4,37 мг/кг iv (что соответствует 1 мг/кг активного исходного соединения) (N = 2): Cmax = 142000 нг/мл, кажущийся конечный период полувыведения t1/2 = 2,59 ч, AUC(0-inf) = 108000 (нг-ч)/мл, AUC(0-tlast) = 108000, CL = 0,709 мл/мин-кг и Vss = 0,0235 л/кг.
Фармакокинетические данные для Соединения В (действующее вещество):
4,37 мг/кг Соединения A iv (что соответствует 1 мг/кг исходного активного соединение) (N = 2): Cmax = 4390 нг/мл, кажущийся конечный парод полувыведения t1/2 = 5,07 ч, AUC(0-inf) = 21600 (нг-ч)/мл и AUC(0-tlast) = 20900 (нг-ч)/мл.
В заключение, для пролекарства наблюдались очень низкие плазменный клиренс и объем распределения, что связано с умеренным периодом полувыведения. Достигнута существенная конверсия действующего вещества. Более того, лишь небольшое количество пролекарства или действующего вещества выводилось с мочей.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
где
X выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I, Y выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I, Z представляет собой C1-6-алкоксигруппу, R1 представляет собой Q^-алкил, R2 представляет собой замещенный фенил
1. Соединение формулы
W представляет собой F, Cl или Br, V представляет собой F,
R3 выбран из группы, состоящей из водорода и C^-алкила, R4 выбран из
о ?1
11 или ,_p_OR
5 OR,
R5 выбран из группы, состоящей из C1-6-алкила, C1-6-алкоксигруппы, C^-циклоалкоксигруппы, ге-тероцикла, выбранного из морфолина, 1,1-диоксотиоморфолина, пиперазина, необязательно замещенного C1-6-алкилом или -С(О)О-С1-6-алкилом,
-(OCH2CH2)4-OP(O)(OR6)2, где n равно от 3 до 8, метоксиполиэтиленгликоля
(мПЭГ), имеющего среднюю молекулярную массу (M.W.) от 750 до 2200 Да, №Н-СН2СН2-мПЭГ, имеющего среднюю M.W. от 550 до 2000 Да (мПЭГ-МН2), и аминогруппы, замещенной тетрагидропираном или C^-алкилом, необязательно замещенным OH, C1-6-алкоксигруппой, -C(O)OR6 или [1,3]диоксоланом, необязательно замещенным Q^-алкилом,
R6 представляет собой водород, Q^-алкил или бензил; или
его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором X представляет собой Cl, Y представляет собой F,
R1 представляет собой Q^-алкил,
R3 представляет собой водород или Q^-алкил,
R5 выбран из группы, состоящей из C^-алкила, -(ОСН2СН2)П-ОСН3, где n равно от 3 до 8,
-(OCH2CH2)4-OP(O)(OR6)2, и
R6 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 1-(этил(изопропил)карбамоилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фтор-
фенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
ди-трет-бутоксифосфорилоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты,
1-[бис-(2-метоксиэтил)карбамоилокси]этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибен-зойной кислоты,
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпро-пил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир 4-метилпиперазин-1-карбо-новой кислоты,
1-ацетоксиэтил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-нео-пентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
рац-1-(изобутирилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
ацетоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты,
1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
рац-1-(изопропоксикарбонилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпир-ролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этилморфолин-4-карбоксилат и
(R)-1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметил-пропил)-пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты.
4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: (S)-1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметил-
пропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты,
рац-1-трет-бутил-4-(1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3 -метоксибензоилокси)этил)пиперазин-1,4-дикарбоксилат,
дигидрохлорид 1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты,
1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметил-пропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этиловый эфир рац-1,1-диоксотио-морфолин-4-карбоновой кислоты,
1-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметилкарбамоилокси)этиловый эфир
4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты,
1-(2,3-дигидроксипропилкарбамоилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибен-зойной кислоты,
1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбамоилокси)этил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
1-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этоксикарбонилокси}этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-
2- фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты,
1-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-
3- (3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбо-нил] амино } -3 -метоксибензойной кислоты,
1-[2-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)этоксикарбонилокси]этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пир-ролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты и
21-оксо-2,5,8,11,14,17,20,22-октаоксатетракозан-23-ил 4-((2^38,4^58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат.
5. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-
фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя молекулярная масса (M.W.) -750),
1- (2-(бензилокси)-2-оксоэтилкарбамоилокси)этил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
2- ((1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпир-ролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)этокси)карбониламино)уксусная кислота,
(S)-2-[1-(4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диме-тилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензоилокси)этоксикарбониламино]пентандиовая кислота,
1 -((S)-1 -карбоксиэтилкарбамоилокси)этиловый эфир 4-{ [(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибен-зойной кислоты,
2- (((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпир-
ролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)уксусная кислота,
(S)-дибензил-2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)пентандиоат и
(S)-2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)пентандиовая кислота.
6. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
15-метил-12-оксо-2,5,8,11,13-пентаоксагексадекан-14-ил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-
4- (4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
3- оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-
фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
3-оксо-2,4,7,10,13,16,19-гептаоксаикозил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
1-мПЭГ-карбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -750),
1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -2000),
1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -2200),
1-мПЭГ-карбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -2000),
3-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
27-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,28-декаоксатриаконтан-29-ил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфе
нил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
24-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,25-нонаоксагептакозан-26-ил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-
4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
1-мПЭГ-карбонилоксиэтиламид 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-
4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-
NH2, средняя M.W. -550) и
1-мПЭГ-карбонилоксиэтиламид 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-xлop-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-
NH2, средняя M.W. -1000).
7. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
1-мПЭГ-карбонилоксиэтиламид 4-{[(2^38^,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-
4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-
NH2, средняя M.W. -2000),
1-мПЭГ-карбонилоксиметиламид 4-{[(2^38^,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфе-нил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-NH2, средняя M.W. -2000),
1-мПЭГ-карбонилоксиметиламид 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфе-нил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-NH2, средняя M.W. -1000),
1- мПЭГ-карбонилоксиметиламид 4-{[(2^38^,58)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфе-нил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ-№12, средняя M.W. -550),
(S)-2-(((4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентил-пирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоилокси)метокси)карбониламино)пропановая кислота,
2- {2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилоксиметиловый эфир дибензил-4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пир-ролидин-2-карбонил] амино } -3 -метоксибензойной кислоты,
2- {2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилоксиметиловый эфир 4-{ [(2R,3 S,4R,5S)-4-
(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбо-
нил]амино}-3-метоксибензойной кислоты,
фосфонооксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты; соединение с трифторуксусной кислоты,
1-(((3aR,5R,6S,6aR)-5-((R)-2,2-диметил-1,3-диксолан-4-ил)-2,2-диметилтетрагидрофуро[3,2-d][1,3]диоксол-6-илокси)карбонилокси)этил 4-(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фтор-фенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
1-[(2R,3R,4R,5S)-2-((R)-1,2-дигидроксиэтил)-4,5-дигидрокситетрагидрофуран-3-илоксикарбонил-окси]этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты,
1-(2-{2-[2-(2-дибензилоксифосфорилоксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пир-ролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты и
1-(2-{2-[2-(2-фосфонооксиэтокси)этокси]этокси}этоксикарбонилокси)этилов^1й эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-
3- (3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбо-
нил]амино}-3-метоксибензойной кислоты.
8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
1-[2-(2-{2-[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этокси}этокси)этоксикарбонилокси]этиловый эфир 4-
{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пир-ролидин-2-карбонил] амино } -3 -метоксибензойной кислоты,
15-метил-12-оксо-2,5,8,11,13-пентаоксагексадекан-14-ил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-
4- (4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
3- оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фтор-
фенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
3-оксо-2,4,7,10,13,16,19-гептаоксаикозил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
3-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
27-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,28-декаоксатриаконтан-29-ил 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфе-нил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат,
24-оксо-2,5,8,11,14,17,20,23,25-нонаоксагептакозан-26-ил 4-((2R,3S,4R,5s)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибензоат.
9. Соединение по п.1 3-оксо-2,4,7,10,13,16,19-гептаоксаикозил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метокси-бензоат.
10. Соединение 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибен-зойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -2000).
11. Соединение 1-мПЭГ-карбонилоксиэтиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензой-ной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -2200).
12. Соединение по п.1
1-мПЭГ-карбонилоксиметиловый эфир 4-{[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (мПЭГ, средняя M.W. -2000).
13. Соединение по п.1 3-оксо-2,4,7,10,13-пентаоксатетрадецил-4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-хлор-2-
фторфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-неопентилпирролидин-2-карбоксамидо)-3-метоксибен-
зоат.
14. Фармацевтическая композиция для лечения рака, включающая соединение по любому из пп.1-13 и терапевтически инертный носитель.
15. Применение соединения по любому из пп.1-13 для изготовления лекарственного средства для лечения рака.
16. Применение соединения по любому из пп.1-13 для лечения или профилактики рака.
17. Способ лечения рака, включающий введение эффективного количества соединения, раскрытого в любом из пп.1-13.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025557
- 1 -
(19)
025557
- 1 -
(19)
025557
- 4 -
(19)
025557
- 3 -
025557
- 7 -