EA 025533B1 20170130 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2017\PDF/025533 Полный текст описания [**] EA201201525 20110506 Регистрационный номер и дата заявки HUP1000245 20100507 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок HU2011/000044 Номер международной заявки (PCT) WO2011/138625 20111110 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21701 Номер бюллетеня [**] ПРОМЫШЛЕННЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА СОЛЕЙ ИВАБРАДИНА Название документа [8] C07D223/16 Индексы МПК [HU] Уйвари Виктор, [HU] Боди Йожеф, [HU] Фараго Янош, [HU] Сёке Каталин, [HU] Фаигль Ференц, [HU] Немет Золтан, [HU] Темешвари Кристина, [HU] Кишш Роберт, [HU] Матравёльдьи Бела, [HU] Кашшай Ференцне, [HU] Киш-Бартош Доротья Сведения об авторах [HU] РИХТЕР ГЕДЕОН НИРТ. Сведения о патентообладателях [HU] РИХТЕР ГЕДЕОН НИРТ. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000025533b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Способ синтеза солей ивабрадина формулы (I) химическое название которых соли 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1.3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она (HQ=HCl, HBr, HI, HNO 3 , HClO 4 , (СООН) 2 ), отличающийся тем, что а) 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрил формулы (II) циклизуют с алкиламидом щелочного металла формулы M-NR 4 R 5 (когда R 4 представляет собой атом водорода, R 5 представляет собой С 1 4 линейную или разветвленную алкильную группу; или когда R 5 представляет собой атом водорода, R 4 представляет собой С 1 4 линейную или разветвленную алкильную группу; или оба R 4 и R 5 представляют собой С 1 4 линейную или разветвленную алкильную группу), и b) гидролизуют полученный 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (III) с) полученную 3,4-диметоксибицикло [4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (IV) расщепляют хиральным основанием R 1 R 2 R 3 N * , где R 1 , R 2 и R 3 представляют собой атомы водорода, хиральный или ахиральный С 1 4 алкил, замещенный хиральный или ахиральный алкил, хиральный или ахиральный арилалкил соответственно; хиральное основание R 1 R 2 R 3 N может также быть природным алкалоидом или их смесью, его производным или смесью производных, d) из полученной кристаллической диастереомерной соли формулы (Vb) высвобождают карбоновую кислоту формулы (VIb), е) или, если кристаллизуется диастереомерная соль формулы (Va) то энантиомер карбоновой кислоты формулы (VIb) получают из фильтрата, f) in situ формируют соответствующий ацилхлорид из (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VIb) и без выделения вводят в реакцию с метиламином g) полученный метиламид (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) восстанавливают h) и выделяют ((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламина гидрохлорид формулы (VIII) и вводят его в реакцию с 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропаном формулы (IX) i) и полученный 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он формулы (X) выделяют в виде кислотно-аддитивной соли общей формулы HQ и очищают перекристаллизацией, и высвобождают свободное основание из соли 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она формулы (X), j) свободное основание подвергают каталитическому гидрированию, после чего выделяют соль ивабрадина формулы (I) (HQ представляет собой хлороводород, бромоводород, иодоводород, щавелевую кислоту, азотную кислоту и перхлорную кислоту), полученную соль ивабрадина формулы (I) при необходимости очищают перекристаллизацией.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алкиламида щелочного металла применяют диизопропиламид лития.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что добавляют 0.2-1.2 экв. хирального основания R 1 R 2 R 3 N к рацемической кислоте формулы (IV).

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в реакции применяют 0.4-0.6 экв. хирального основания R 1 R 2 R 3 N.

5. Способ получения 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (IV), отличающийся тем, что смесь (R)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VIa) и (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VIb) подвергают рацемизации.

6. Соль формулы (Vb) (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с цинхонином.

7. Соль формулы (Vb) (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с (S)-(-)-1-нафтилэтиламином.

8. 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидробензо[d]азепин-2-она оксалат формулы (X), (HQ=(COOH) 2 ).

9. 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидробензо[d]азепин-2-она нитрат формулы (X), (HQ=HNO 3 ).

10. Форма I кристаллической соли ивабрадина нитрата формулы (I) (HQ=HNO 3 ), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик: углы отражения в XRPD около 5.2; 7.7; 16.1; 17.5; 18.5 и 23.2 °2 θ; полосы поглощения в ИК-спектре около 2917; 1656; 1522; 1303; 1219 и 1104 см -1 ; полосы поглощения в Раман-спектре около 2918: 1607; 1589; 1318; 1040 и 699 см -1 .

11. Форма II кристаллической соли ивабрадина нитрата формулы (I) (HQ=HNO 3 ), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик: углы отражения в XRPD около 14.3; 17.7; 22.0; 22.3; 22.9 и 25.6 °2 θ; полосы поглощения в ИК-спектре около 2908; 1613; 1522: 1347; 1224 и 1060 см -1 ; полосы поглощения в Раман-спектре около 3016; 2908; 1609; 1591; 1313 и 1043 см -1 .

12. Кристаллическая соль ивабрадина гидроиодид формулы (I) (HQ=HI), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик: углы отражения в XRPD около 5.0; 14.4; 17 5; 17.8; 18.5 и 22.8 °2 θ; полосы поглощения в ИК-спектре около 2922; 2724; 1660; 1521; 1218 и 1105 см -1 ; полосы поглощения в Раман-спектре около 2956; 2923; 1606; 1589; 1319 и 699 см -1 .

13. Кристаллическая соль ивабрадина перхлорат формулы (I) (HQ=HClO 4 ), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих аналитических характеристик для твердого тела: углы отражения в XRPD около 5.1; 14.1; 15.4; 21.1; 21.9 и 22.4 °2 θ; полосы поглощения в ИК-спектре около 2919; 2833; 1657; 1521; 1002 и 625 см -1 ; полосы поглощения в Раман-спектре около 2935; 2919; 1606; 1430; 1319 и 930 см -1 .


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Способ синтеза солей ивабрадина формулы (I) химическое название которых соли 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1.3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она (HQ=HCl, HBr, HI, HNO 3 , HClO 4 , (СООН) 2 ), отличающийся тем, что а) 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрил формулы (II) циклизуют с алкиламидом щелочного металла формулы M-NR 4 R 5 (когда R 4 представляет собой атом водорода, R 5 представляет собой С 1 4 линейную или разветвленную алкильную группу; или когда R 5 представляет собой атом водорода, R 4 представляет собой С 1 4 линейную или разветвленную алкильную группу; или оба R 4 и R 5 представляют собой С 1 4 линейную или разветвленную алкильную группу), и b) гидролизуют полученный 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (III) с) полученную 3,4-диметоксибицикло [4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (IV) расщепляют хиральным основанием R 1 R 2 R 3 N * , где R 1 , R 2 и R 3 представляют собой атомы водорода, хиральный или ахиральный С 1 4 алкил, замещенный хиральный или ахиральный алкил, хиральный или ахиральный арилалкил соответственно; хиральное основание R 1 R 2 R 3 N может также быть природным алкалоидом или их смесью, его производным или смесью производных, d) из полученной кристаллической диастереомерной соли формулы (Vb) высвобождают карбоновую кислоту формулы (VIb), е) или, если кристаллизуется диастереомерная соль формулы (Va) то энантиомер карбоновой кислоты формулы (VIb) получают из фильтрата, f) in situ формируют соответствующий ацилхлорид из (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VIb) и без выделения вводят в реакцию с метиламином g) полученный метиламид (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) восстанавливают h) и выделяют ((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламина гидрохлорид формулы (VIII) и вводят его в реакцию с 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропаном формулы (IX) i) и полученный 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он формулы (X) выделяют в виде кислотно-аддитивной соли общей формулы HQ и очищают перекристаллизацией, и высвобождают свободное основание из соли 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она формулы (X), j) свободное основание подвергают каталитическому гидрированию, после чего выделяют соль ивабрадина формулы (I) (HQ представляет собой хлороводород, бромоводород, иодоводород, щавелевую кислоту, азотную кислоту и перхлорную кислоту), полученную соль ивабрадина формулы (I) при необходимости очищают перекристаллизацией.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алкиламида щелочного металла применяют диизопропиламид лития.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что добавляют 0.2-1.2 экв. хирального основания R 1 R 2 R 3 N к рацемической кислоте формулы (IV).

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в реакции применяют 0.4-0.6 экв. хирального основания R 1 R 2 R 3 N.

5. Способ получения 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (IV), отличающийся тем, что смесь (R)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VIa) и (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VIb) подвергают рацемизации.

6. Соль формулы (Vb) (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с цинхонином.

7. Соль формулы (Vb) (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с (S)-(-)-1-нафтилэтиламином.

8. 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидробензо[d]азепин-2-она оксалат формулы (X), (HQ=(COOH) 2 ).

9. 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидробензо[d]азепин-2-она нитрат формулы (X), (HQ=HNO 3 ).

10. Форма I кристаллической соли ивабрадина нитрата формулы (I) (HQ=HNO 3 ), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик: углы отражения в XRPD около 5.2; 7.7; 16.1; 17.5; 18.5 и 23.2 °2 θ; полосы поглощения в ИК-спектре около 2917; 1656; 1522; 1303; 1219 и 1104 см -1 ; полосы поглощения в Раман-спектре около 2918: 1607; 1589; 1318; 1040 и 699 см -1 .

11. Форма II кристаллической соли ивабрадина нитрата формулы (I) (HQ=HNO 3 ), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик: углы отражения в XRPD около 14.3; 17.7; 22.0; 22.3; 22.9 и 25.6 °2 θ; полосы поглощения в ИК-спектре около 2908; 1613; 1522: 1347; 1224 и 1060 см -1 ; полосы поглощения в Раман-спектре около 3016; 2908; 1609; 1591; 1313 и 1043 см -1 .

12. Кристаллическая соль ивабрадина гидроиодид формулы (I) (HQ=HI), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик: углы отражения в XRPD около 5.0; 14.4; 17 5; 17.8; 18.5 и 22.8 °2 θ; полосы поглощения в ИК-спектре около 2922; 2724; 1660; 1521; 1218 и 1105 см -1 ; полосы поглощения в Раман-спектре около 2956; 2923; 1606; 1589; 1319 и 699 см -1 .

13. Кристаллическая соль ивабрадина перхлорат формулы (I) (HQ=HClO 4 ), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих аналитических характеристик для твердого тела: углы отражения в XRPD около 5.1; 14.1; 15.4; 21.1; 21.9 и 22.4 °2 θ; полосы поглощения в ИК-спектре около 2919; 2833; 1657; 1521; 1002 и 625 см -1 ; полосы поглощения в Раман-спектре около 2935; 2919; 1606; 1430; 1319 и 930 см -1 .


Евразийское 025533 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки 201201525
(22) Дата подачи заявки 2011.05.06
(51) Int. Cl. C07D 223/16 (2006.01)
(54) ПРОМЫШЛЕННЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА СОЛЕЙ ИВАБРАДИНА
(31) P1000245
(32) 2010.05.07
(33) HU
(43) 2013.04.30
(86) PCT/HU2011/000044
(87) WO 2011/138625 2011.11.10
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
РИХТЕР ГЕДЕОН НИРТ. (HU)
(72) Изобретатель:
Уйвари Виктор, Боди Йожеф, Фараго Янош, Сёке Каталин, Фаигль Ференц, Немет Золтан, Темешвари Кристина, Кишш Роберт, Матравёльдьи Бела, Кашшай Ференцне, Киш-Бартош Доротья (HU)
(74) Представитель:
Трошина Л.Ю. (RU)
(56) DATABASE C.A. [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; LIU, XIN ET AL.: "Process for preparation of N-methyl-4,5-dimethoxybenzocyclobutenecarboxamide as Procoralan intermediate", XP000002657374, retrieved from STN Database accession no. 2010:364384 Abstract; RNs 1220993-46-3, 1220993-44-1, 1220993-43-0 - & CN 101671265 A (SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES, PEO) 17 March 2010 (2010-03-17)
WO-A1-2009124940
WO-A2-2008146308
WO-A1-2010023383
WO-A2-2009153461
EP-A1-2145871 WO-A1-2005110993 EP-A1-0534859 WO-A2-2008065681
BUNNETT J.F. ET AL.: "Homocyclic ring closures via benzyne intermediates. A new synthesis of 1-substituted benzocyclobutenes", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 27, 1962, pages
3836-3843, XP000002657257, page 3838
KAMETANI Т. ЕТ AL.: "Syntheses of heterocyclic compounds. CDXCIV. Total synthesis of (+-)-xylopinine by thermolysis", TETRAHEDRON,
vol. 29, no. 1, 1973, pages 73-76, XP000002657462,
page 74
химическое название которых соли 3-{3-[(^)-3,4-диметокси-бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)-метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она (HQ=HCl, HBr, HI, HNO3, HClO4, (СООН)2), и новых промежуточных продуктов. Некоторые кристаллические формы кислотно-аддитивных солей ивабрадина (I) с азотной кислотой (I, HQ=HNO3), бромисто-водородной кислотой (I, HQ=HBr), иодисто-водородной кислотой (I, HQ=HI), щавелевой кислотой (I, HQ=(СООН)2) и перхлорной кислотой (I, HQ=HClO4)).
химическое название которых соли 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она исходя из 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрила формулы (II), и новых промежуточных продуктов в данном синтезе.
Настоящее изобретение касается также некоторых кристаллических форм кислотно-аддитивных солей ивабрадина (I) с азотной кислотой (I, HQ=HNO3), бромисто-водородной кислотой (I, HQ=HBr), иоди-сто-водородной кислотой (I, HQ=HI), щавелевой кислотой (I, HQ= (COOH)2) и перхлорной кислотой (I, HQ=HClO4)).
Предшествующий уровень техники
Ивабрадин формулы (I) представляет собой альтернативное лекарственное средство для лечения стабильной стенокардии в случае непереносимости или противопоказаний к блокаторам бета-рецептора.
Первый синтез ивабрадина формулы (I) описан в патенте ЕР 534859, выданном Sender.
Согласно этому способу промежуточный продукт формулы (XI), представляющий собой производное иодпропил-бензазепинона, вводят в реакцию с (^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламином формулы (VIIIb), и затем полученный продукт формулы (Xb), дегидро-ивабрадин, гидрируют.
Согласно известным методам, описанным, например, в US 4490369, реакционноспособное производное иодпропил-бензазепинона формулы (XI) синтезируют из 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлорпропана реакцией с иодидом натрия и выделяют в кристаллической форме
О Т Ивабрждни
В патенте US 7176197 В2, выданном Sender, описан синтез ивабрадина формулы (I), и ключевой промежуточный продукт представляет собой гидрохлорид амина формулы (VIII).
Согласно этому способу ивабрадин формулы (I) получают восстановительным алкилированием в присутствии водорода и катализатора Pd/C, исходя из соединения формулы (VIII) с защищенной альдегидной группой, например 3 -(2-[1,3]-диоксолан-2-ил-этил)-7,8-диметокси- 1,3-дигидро-2Н-3 -бензазепин-2-она, в одну стадию. Параллельно во время этого процесса дигидробензазепиновый фрагмент гидрируется до тетрагидробензазепина
В WO 2008/65681 РСТ от Cadila описан альтернативный метод синтеза ивабрадина формулы (I).
Ключевой промежуточный продукт в данном способе представляет собой метиламино-метил-циклобутановое производное формулы (VIIIb), которое вводят в реакцию с 1-бром-3-хлор-пропаном с получением третичного амина формулы (XII). Затем калиевую соль лактама формулы (XIII) алкилируют полученным хлор-пропил-метиламиновым производным.
Согласно, например, патенту US 4490369 азетидиновый цикл можно также получить в условиях ал-килирования хлорпропильного производного третичного амина формулы (XII)
Ключевой промежуточный продукт в описанных выше процессах представляет собой энантиомер-но чистый ((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламин формулы (VTIIb).
В патенте ЕР 534859 описано получение данного соединения в энантиомерно чистой форме. Согласно этому способу соединение формулы (VIIIb) получают из рацемической формы расщеплением с d-камфорсульфокислотой.
Соль камфорсульфокислоты очищают многократной перекристаллизацией до достижения оптической чистоты 99% ее.
В описанных примерах соотношение S/R энантиомеров составляет всего 84/16, а выход - всего 40%. В патентной заявке WO 2005/123659 РСТ от Sender описан новый способ получения энантиомерно чистого метиламино-метил-бензоциклобутанового производного формулы (VIII)
(VIIIb) (VUI)
Рацемическое аминометил-бензоциклобутановое производное формулы (XIV рац) получают восстановлением нитрильного соединения формулы (III).
Диастереомерную соль получают расщеплением рацемического амина с N-ацетил-Ь-глутаминовой кислотой, очищая соль перекристаллизацией.
Промежуточный продукт формулы (XV) получают из энантиомерно чистого соединения формулы (XIV), и полученный уретан формулы (XV) восстанавливают алюмогидридом лития (ЛАГ).
Выход в расщеплении повышается до примерно 35-40%, применяемый расщепляющий агент дешевле d-камфорной кислоты, однако 60% рацемического амина (XIV рац) теряется при расщеплении, поскольку ^)-аминометил-бензоциклобутан не регенерируется.
Ключевой промежуточный продукт в синтезе ивабрадина, (^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)-метиламин формулы (VIIIb), и его соли получают описанными выше способами, главным образом исходя из карбонитрила формулы (III). Синтез соединения формулы (III) можно осуществить разными путями.
Например, в патенте US 4618683 исходным материалом является 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)-пропионитрил. В реакции применяют огнеопасный и чувствительный к влаге амид щелочного металла (например, натрия или калия) в жидком аммиаке при низкой температуре (обычно при температуре кипения аммиака -33°С).
^YY^ NaNH2 или KNH2 nf^'V0'"
I Жидкий аммиак N |
("I (III)
В статье Tetrahedron Letters, vol.23, №. 36, 3669-3672, 1982 описано исследование флэш-вакуумного пиролиза (F.V.P.) 2-метил-бензил-хлоридов. В примерах описано также получение нитрила формулы (III). 2-Метил-4,5-диметоксибензальдегид формулы (XVI) вводят в реакцию с агрессивным пентахлори-дом фосфора, получая бензилиден-дихлоридное соединение формулы (XVII). Диметокси-бензоциклобутановое соединение формулы (XVIII) получали пиролизом соединения формулы (XVII) при низком давлении (0.1 мбар) и при высокой температуре с выходом 60%. Ключевой промежуточный продукт формулы (III) получают заменой атома хлора на цианогруппу с использованием цианида тетра-алкиламмония (R4NCN). Выход составляет 38%.
R.NCN
(III)
ОНС ^-^ О CCL сшс О С|. дмсо
I 4 ! I
(XVI) (XVII) (XVIII)
В патентной заявке US 2010/16580А1 от Sender описано получение бензоциклобутановых производных. В описанном способе бромфенил-малоновый эфир формулы (XIX) циклизуют в диэфир формулы (XX) в присутствии палладиевого катализа с выходом 69%.
Диэфир формулы (XX) очищают хроматографически и затем обрабатывают трифторуксусной кислотой с последующим декарбоксилированием, получая диметокси-бензоциклобутеновый эфир формулы
(XXI).
Полученный сложный эфир вводят в реакцию с водным раствором метиламина, получая амид формулы (VII рац). Полученный амид формулы (VII рац) восстанавливают комплексом боран/ТГФ, и полученный вторичный амин формулы (VIII рац) выделяют в виде его гидрохлорида.
Полученный вторичный амин расщепляют с камфорсульфокислотой, и получают энантиомерно чистый амин формулы (VIIIb)
I jf сооме
Pd(OAC)2, P(tBU)3 K;COj, ДМФА, 140 "О
Оч ТФУК, нагрев
(XIX)
хроматография
69%
О СООМе J (XX)
1. ВН/ГГФ 2 HCI/Этанол
(VIIIb)
HCI
(Vllpaii) (Vlllpau)
Известно всего несколько неорганических или органических солей ивабрадина (I). Гидрохлорид описан в патенте Servier ЕР 534859.
Фирма Servier опубликовала другие патенты, в которых описаны полиморфы и гидратные формы ивабрадина (WO 2005/110993, WO 2006/092491, WO 2006/092492, WO 2006/092493, WO 2006/092494,
WO 2007/042656, WO 2007/042657).
Согласно перечисленным патентам ивабрадин HCl существует в форме по меньшей мере одного устойчивого безводного соединения и трех разных гидратов, а также в метастабильных формах дегидратированных гидратов.
Другими известными солями ивабрадина являются гидробромид (WO 2009/124940) и оксалат (WO
2008/146308).
Сущность изобретения
Настоящее изобретение касается способа получения ивабрадина формулы (I), отличающегося тем, что 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрил формулы (II) вводят в реакцию с амидом щелочного металла формулы M-NR4R5,
где R4 и R5 представляют собой атомы водорода, С1-С4 линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную алкильную группу соответственно, или R4 и R5 представляют собой С4-С6 алкили-деновую группу, которая может быть ненасыщенным гетероциклическим кольцом,
полученный 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил (III) гидролизуют основанием, получая 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (III), 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту расщепляют подходящим хиральным
1 2 3 * 12 3
основанием R R R N , где R , R и R представляют собой атомы водорода, хиральный или ахиральный С1-С4 алкил, замещенный хиральный или ахиральный алкил, хиральный или ахиральный арилалкил соответственно, или хиральное основание R1R2R3N может также быть природным алкалоидом или его производным, полученную кристаллическую диастереомерную соль формулы (Vb) или фильтрат соли формулы (Va), преимущественно очищенную ^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (VIb), превращают в ее ацилхлорид, данный продукт вводят в реакцию с метиламином, полученный метиламид (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) восстанавливают, затем полученный гидрохлорид (^)-3,4-диметокси-бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламина формулы (VIII) вводят в реакцию с 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлор-пропаном формулы (IX), полученное соединение формулы (X) затем подвергают каталитическому гидрированию согласно следующей реакционной схеме
Настоящее изобретение касается также солей (R)- и ^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновых кислот формул (Va и Vb) с хиральными аминами R1R2R3N*, где R1, R2 и R3 представляют собой атомы водорода, хиральный или ахиральный С1-С4 алкил, замещенный хиральный или ахиральный алкил, хиральный или ахиральный арилалкил соответственно. Хиральное основание R1R2R3N может также быть природным алкалоидом или его производным, а также смесью указанных производных и их солей.
Настоящее изобретение касается также ^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VIb), метиламида ^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) и 3-{3-[(^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она формулы (X) в качестве новых ключевых промежуточных продуктов в синтезе соли ивабрадина формулы (I).
Настоящее изобретение касается также способа получения 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (IV) путем расщепления смеси (R)- и ^)-3,4-диметокси-бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновых кислот формул (VIa)-(VIb).
Настоящее изобретение касается также кислотно-аддитивных солей ивабрадина формулы (I) с азотной кислотой (I, HQ=HNO3), бромоводородом (I, HQ=HBr), иодоводородом (I, HQ=HI), щавелевой кислотой (I, HQ=(COOH)2) и перхлорной кислотой (I, HQ=HClO4) и их кристаллических форм.
Подробное описание изобретения
Задачей настоящего изобретения является устранение недостатков известных способов синтеза.
В соответствии с этим разработан новый синтез солей ивабрадина формулы (I) высокой чистоты с применением новых промежуточных продуктов и химических методов, которые могут быть в увеличенном мастшабе, с получением новых солей ивабрадина формулы (I).
Для образования циклобутанового кольца применяется новая реакция замыкания цикла. При этом не требуется применение экстремальных условий реакции и опасных реагентов.
При проведении экспериментов авторы обнаружили, что циклобутан-карбонитрил формулы (III) можно получить реакцией 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрила формулы (II) с металл-органическими реагентами (предпочтительно с их первичными или вторичными солями щелочных металлов) с хорошим выходом.
Кроме того, было обнаружено, что реакцией известной рацемической 3,4-диметокси-бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (IV) (например, US 4618683) с некоторыми хиральными основаниями можно получить соли (R)- или ^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с чистотой > 80% de.
Соль (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты можно очистить простой перекристаллизацией, получая продукт высокой химической и оптической чистоты.
(S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (VIb) можно высвободить из ее соли реакцией с кислотой.
В случае, если фильтрат от получения соли обогащен ^)-энантиомером карбоновой кислоты формулы (VIb), то энантиомер формулы (VIb) можно получить перекристаллизацией смеси изомеров формул (VIb> VIa) или селективным осаждением из водного раствора соли щелочного металла, полученной из данной смеси.
Смесь соединений формул (VIa-VIb) обрабатывают основанием, и затем рацемическую кислоту формулы (IV) снова расщепляют.
Кроме того, N-метиламид (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII), полученный из карбоновой кислоты формулы (VIb), можно очистить простой перекристаллизацией, и этим путем можно получить метиламид формулы (VII), имеющий энантиомерную чистоту > 99.8% ее.
Чистый метил-аминометил-гидрохлорид формулы (VIII) можно получить восстановлением чистого энантиомера амида формулы (VII) с высоким выходом и без рацемизации.
Этим путем можно получить ивабрадин формулы (I) и его соли в промышленных масштабах, применяя экономичный способ и меньшее число синтетических стадий.
Синтез новых полиморфных форм и сольватов фармацевтически активного соединения дает новую возможность улучшить физические свойства фармацевтического продукта. Он расширяет выбор материалов, доступных химику при создании готовых лекарственных форм, например при разработке дозированной фармацевтической формы лекарства, обладающей желаемым профилем высвобождения или другими желательными характеристиками.
При крупномасштабном производстве предпочтительной может оказаться другая соль и/или полиморф, например, благодаря своей более высокой растворимости и/или лучшим характеристикам текучести и фильтруемости, и с другой стороны она может иметь улучшенные фармакокинетические параметры.
При комнатной температуре ивабрадин представляет собой полупрозрачный напоминающий мед вязкий материал. Его очистка и технологическая обработка чрезвычайно затруднены.
Квалифицированному специалисту в данной области известно, что образование соли может помочь
в преодолении таких проблем.
Новые структуры, полученные путем образования соли, могут иметь новые энергетические взаимодействия, которые приводят к более высокой температуре плавления и более высокой растворимости, и полученное вещество поэтому больше подходит для применения в фармацевтике.
Как было указано выше, ранее описано всего 3 кислотно-аддитивные соли (гидрохлорид; гидробромид и оксалат) свободного основания ивабрадина (I).
Формирование новых солей ивабрадина открывает новые возможности для фармацевтического применения данного действующего вещества. Новые соли могут обладать улучшенными характеристиками растворимости, и преимуществами от этого факта можно воспользоваться только при его технологическом использовании. Новые соли могут обладать большей устойчивостью и/или лучшей совместимостью со вспомогательными веществами в конкретных препаратах; однако такие свойства нельзя предсказать. Знание физико-химических свойств новых солей расширяет выбор, предоставляемый химику при разработке готовых лекарственных форм, для создания новых и инновационных лекарственных продуктов.
Новые твердые формы (полиморфы, гидраты и другие сольваты, а также аморфные формы) различных солей подразумевают аналогичные практические преимущества. В некоторых случаях разные твердые формы одного и того же соединения настолько сильно отличаются друг от друга по своим технологическим характеристикам, словно это твердые формы разных соединений. Поэтому невозможно предсказать какая твердая форма будет иметь конкретные преимущества над другими.
Принимая во внимание то, что ивабрадин является относительно сильным основанием, можно было бы предположить, что он легко образует соли с органическими и неорганическими кислотами.
Однако, тщательное исследование авторов настоящего изобретения выявило, что большинство кислот дает аморфные соли со свободным основанием, и получить кристаллическую форму этих солей было невозможно.
Это может объяснить тот факт, что в предшествующем уровне техники было описано всего три перечисленные выше кристаллические соли ивабрадина.
Однако, неожиданно было обнаружено, что некоторые из новых солей ивабрадина можно закристаллизовать. Кроме того, было неожиданно обнаружено, что известные соли - гидробромид и оксалат -существуют в разных полиморфных формах, только несколько из них обладают физико-химической устойчивостью, необходимой для применения в фармацевтике.
Аморфные и гидратные формы гидробромида ивабрадина описаны в патентной заявке WO
2009/124940.
При воспроизведении примеров, описанных в данной патентной заявке, было обнаружено, что полученный гидробромид ивабрадина находится в моногидратной кристаллической форме.
Неожиданно было обнаружено, что при перекристаллизации данного моногидрата в безводном растворителе образуется новая безводная форма.
Физико-химические свойства полученной новой безводной формы отличаются от свойств формы, описанной в WO 2009/124940. Ее более высокая растворимость в воде может дать преимущество в различных технологических процессах.
Кристаллическая форма оксалата ивабрадина описана в патентной заявке WO 2008/146308.
В наших экспериментах было выяснено, что данная кристаллическая форма может быть выделена только из ацетонитрила.
Неожиданно было обнаружено, что новую форму оксалата ивабрадина можно получить из водных растворителей.
Полученная новая форма имеет лучшие морфологические характеристики, и ее кристаллическая структура более устойчива к влажному воздуху.
Кристаллические формы нитрата, перхлората и гидробромида ивабрадина не описаны в предшествующем уровне техники.
Указанные новые соли ивабрадина имеют более высокие температуры плавления и поэтому представляют собой более устойчивые кристаллические соединения.
Для сравнения, температура плавления гамма-формы ивабрадина HCl, которая представляет собой действующий фармацевтический ингредиент выпущенного на рынок лекарственного средства прокоро-лан, равна 110-130°С.
Температуры плавления для формы I и II нитрата ивабрадина более высокие: 173 и 169°С соответственно.
Температура плавления гидробромида ивабрадина составляет 185°С.
Температура плавления перхлоратной соли составляет 185°С, и температура плавления гидроиоди-да составляет 202°С.
Хотя температура плавления альфа-формы гидрохлорида ивабрадина выше (около 195°С), данная форма гигроскопична; она расплывается при относительной влажности выше 60% и затем кристаллизуется в другую твердую форму.
Соли ивабрадина по настоящему изобретению негигроскопичны, их кристаллическая структура
стабильна даже при влажности 80%.
Преимуществом оксалатной соли является ее более высокая растворимость в воде по сравнению с другими солями ивабрадина.
Нитрат, гидробромид, гидроиодид, оксалат и перхлорат ивабрадина формулы (I) по настоящему изобретению являются новыми, устойчивыми кристаллическими химическими веществами, которые могут применяться для экономичного масштабирования и создания готовых лекарственных форм указанных действующих фармацевтических ингредиентов.
Настоящее изобретение касается следующего способа синтеза солей ивабрадина формулы (I), химическое название которых
соли 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-бензоВДазепин-2-она (нитрат, оксалат, бромид, иодид, перхлорат), отличающегося тем, что
а) 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрил формулы (II)
циклизуют с алкиламидом щелочного металла формулы M-NR4R5 с хорошим выходом, где R4 и R5 представляют собой атомы водорода, С1-С4 линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную алкильную группу соответственно, или R4 и R5 представляют собой С4-С6 соответственно алкилиденовую группу, которая может быть ненасыщенным гетероциклическим кольцом. R4 и R5 совместно могут также быть С4-С6 алкилиденовой группой, которая может образовывать гетероциклическое кольцо с атомом азота, и М представляет собой щелочной металл,
b) полученный 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (III) гидроли-
с) полученную 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (IV)
зуют
1 2 3 * 12 3
расщепляют на энантиомеры с помощью хирального основания R R R N , где R , R и R представляют собой атомы водорода, хиральный или ахиральный С1-С4 алкил, замещенный хиральный или ахи-ральный алкил, хиральный или ахиральный арилалкил соответственно. Хиральное основание R1R2R3N может также быть природным алкалоидом или их смесью, его производным или смесью производных.
Из полученной кристаллической диастереомерной соли формулы (Vb)
высвобождают карбоновую кислоту формулы (VIb) или, если кристаллизуется диастереомерная соль формулы (Va), то энантиомер карбоновой кислоты формулы (VIb) получают из фильтрата,
е) полученный метиламид ^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) восстанавливают
d) in situ формируют соответствующий ацилхлорид ^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VIb) и вводят в реакцию с метиламином без выделения
в форме кислотно-аддитивной соли общей формулы HQ, предпочтительно в виде оксалата или нитрата, и очищают перекристаллизацией,
g) высвобождают свободное основание из соли 3-{3-[(^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она формулы (X), соединение формулы (X) гидрируют в кислой среде и получают соль ивабрадина формулы (I) (HQ представляет собой хлороводород, бромоводород, иодоводород, щавелевую кислоту, азотную кислоту и пер-хлорную кислоту),
h) полученную соль предпочтительно перекристаллизовывают, получая ее устойчивую кристаллическую форму.
Реагент на стадии а) предпочтительно представляет собой диизопропиламид лития.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения расщепляющим агентом является цинхонин, (R)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0.]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (VIa) выделяют из фильтрата, рацемизуют, и полученный рацемат снова расщепляют на эннатиомеры.
Предпочтительно 0.2-1.2 экв. хирального основания формулы R1R2R3N добавляют к рацемической кислоте формулы (IV).
В более предпочтительном варианте осуществления для реакции используют 0.4-0.6 экв. хирально-го основания формулы R1R2R3N.
В другом предпочтительном варианте осуществления реакции метиламид ^)-3,4-диметокси-бицикло[4.2.0.]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) очищают перекристаллизацией.
В другом предпочтительном варианте осуществления реакции 3-{3-[(^)-3,4-диметокси-бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бенза-зепин-2-он формулы (X) очищают в форме кислотно-аддитивной соли, предпочтительно в форме оксала-та.
Настоящее изобретение касается также кислотно-аддитивных солей 3-{3-[(^)-3,4-диметокси-бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бенза-зепин-2-она формулы (I)
HQ=HBr, HI, HNO3, HClO4, (СООН)2.
Способ по настоящему изобретению состоит из следующих технологических стадий: Стадия 1.
3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрил формулы (II) (который можно получить известными способами, например, US 4618683) вводят в реакцию с алкиламидом щелочного металла формулы M-NR4R5.
R4 и R5 представляют собой атомы водорода, С1 -С4 линейную или разветвленную алкильную группу, замещенную алкильную группу соответственно, или R4 и R5 представляют собой С4-С6 алкилидено-вую группу, которая может быть ненасыщенным гетероциклическим кольцом, R4 и R5 совместно могут также быть С4-С6 алкилиденовой группой, которая может формировать гетероциклическое кольцо с атомом азота, и М представляет собой щелочной металл.
Соединение формулы (II) вводят в реакцию, например, с диизопропиламидом лития (LDA), и полученный 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (III) выделяют в кристаллической форме.
Стадия 2.
3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (III) гидролизуют нагреванием с водным раствором гидроксида щелочного металла, и полученную рацемическую 3,4-диметокси
бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (IV) выделяют в кристаллической форме.
Стадия 3.
Рацемическую 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (IV) вводят в реакцию с хиральным основанием общей формулы R1R2R3N, где R1, R2 и R3 представляют собой атомы водорода, хиральный или ахиральный С1-С4 алкил, замещенный хиральный или ахиральный ал-кил, хиральный или ахиральный арилалкил соответственно. Хиральное основание R R R3N может также быть природным алкалоидом хинного дерева или их смесью, производным или смесью производных.
Если кристаллическая диастереомерная соль содержит ^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (VIb), то ее высвобождают действием неорганической кислоты с энантиомерной чистотой > 95% ее, с перекристаллизацией или без нее.
Полученный продукт далее вводят в реакцию (с выделением или без) в органическом растворителе, предпочтительно в дихлорметане, на следующей стадии 5.
Если фильтрат от получения диастереомерной соли содержит энантиомер кислоты формулы (VIb), то смесь изомеров (VIb> > VIa) получают перекристаллизацией или селективным осаждением соли щелочного металла или аммония в водной реакционной смеси.
Энантиомер формулы (VIb) и рацемическую часть разделяют, карбоновую кислоту формулы (VIb) выделяют в кристаллической форме или вводят в дальнейшую реакцию (без выделения) в органическом растворителе, предпочтительно в дихлорметане, на следующей стадии 5.
Стадия 4.
3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (VIa), обогащенную ^)-изомером, получают обработкой водным раствором кислоты органических фильтратов от формирования соли и/или от перекристаллизации (стадия 3).
Выделяют также чистый энантиомер формулы (VIb) и изомерную смесь карбоновых кислот формулы (VIa+VIb).
Эти смеси изомеров и карбоновую кислоту, обогащенную ^)-изомером, рацемизуют действием основания, и выделяют рацемическую карбоновую кислоту формулы (IV) после обработки неорганической кислотой.
Полученную рацемическую карбоновую кислоту используют в стадии 3 в качестве исходного соединения. Рацемизацию обогащенной ^)-изомером карбоновой кислоты и гидролиз нитрила формулы (III) можно также проводить параллельно в той же реакционной смеси.
Стадия 5.
(S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (VIb) вводят в реакцию с неорганическим или органическим ацилхлоридом, и полученный in situ ацилхлорид вводят в реакцию с метиламином в том же реакционном сосуде.
N-метиламид (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) получают после кристаллизации с оптической чистотой > 99.8% ее.
Стадия 6.
N-метиламид (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) восстанавливают комплексом борана и получают (^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламина гидрохлорид формулы (VIII). Полученный комплекс метиламина с бораном обрабатывают хлороводородом в безводном растворителе. Гидрохлоридную соль формулы (VIII) очищают перекристаллизацией.
Стадия 7.
Гидрохлорид амина формулы (VIII) вводят в реакцию с 1-(7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-хлор-пропановым производным формулы (IX) в присутствии иодида натрия и основания.
Полученный таким образом 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)-метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он вводят в реакцию с органической или неорганической кислотой и выделяют полученную соль формулы (X). Соединение формулы (X) очищают перекристаллизацией.
Стадия 8.
Соль 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она формулы (X) или соответствующее ей свободное основание гидрируют с катализатором Pd-C в растворителе спиртового типа или в уксусной кислоте. Обработкой реакционной смеси кислотой HQ получают соль ивабрадина формулы (I), которую можно очистить перекристаллизацией.
Подробное осуществление стадий изобретения.
Стадия 1.
3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрил формулы (II) вводят в реакцию с алкиламидом щелочного металла общей формулы M-NR4R5 (R4 и R5 представляют собой атомы водорода, С1-С4 линейный или разветвленный алкил, замещенный алкил соответственно, или R4 и R5 представляют собой С4-С6
алкилиденовую группу, которая может быть ненасыщенным гетероциклическим кольцом, R4 и R5 вместе могут также быть С4-С6 алкилиденовой группой, которая может формировать гетероциклическое кольцо с атомом азота, и М представляет собой щелочной металл) в апротонном растворителе, предпочтительно в тетрагидрофуране (ТГФ), при температуре -30-0°С, предпочтительно при -15-10°С.
3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (III) выделяют кристаллизацией из этилацетата, толуола, этанола, предпочтительно из этанола.
Стадия 2.
3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (III) гидролизуют нагреванием с водным раствором гидроксида щелочного металла, например гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия, предпочтительно нагреванием с гидроксидом калия в протонном растворителе или в смеси растворителей, предпочтительно в водном растворе.
Полученный основный раствор подкисляют водным раствором неорганической кислоты до рН 1-5, предпочтительно водным раствором соляной кислоты до рН 3.
Полученную рацемическую 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (IV) выделяют в кристаллической форме.
Стадия 3.
Рацемическую 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (IV) вводят в реакцию с хиральным основанием общей формулы R1R2R3N, где R1, R2 и R3 представляют собой атомы водорода, хиральный или ахиральный С1-С4 алкил, замещенный хиральный или ахиральный ал-кил, хиральный или ахиральный арилалкил соответственно. Хиральное основание R1R2R3N может также быть природным алкалоидом хинного дерева или их смесью, производным или смесью производных, например цинхонидином, цинхонином, гидроцинхонином или их смесью, (R)- или ^)-1-нафтил-этиламином, (S)- или ^)-1-фенил-этиламином.
Предпочтительно реакцию проводят со смесью цинхонина и гидроцинхонина в апротонном растворителе, предпочтительно в этилацетате, и выделяют выпавшую кристаллическую диастереомерную соль.
Если кристаллическая диастереомерная соль содержит ^)-3,4-диметокси-бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (VIb), ее обрабатывают неорганической кислотой, и полученную кислоту, имеющую энантиомерную чистоту > 95% ее, используют в следующей стадии (стадия 5).
Если фильтрат от получения диастереомерной соли содержит энантиомер формулы (VIb), то смесь изомеров (VIb> > VIa) выделяют и перекристаллизовывают или очищают селективным осаждением соли щелочного металла или аммония из водной реакционной смеси.
Энантиомер формулы (VIb) и рацемическую часть отделяют, карбоновую кислоту формулы (VIb) выделяют в кристаллической форме или вводят в следующую стадию 5 без выделения. Растворитель представляет собой органический растворитель, предпочтительно дихлорметан.
Стадия 4.
3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (VIa), обогащенную (R)-изомером, получают обработкой органических фильтратов (этилацетатный раствор) от получения соли и перекристаллизации на стадии 3 водным раствором кислоты, предпочтительно соляной кислотой.
Кристаллическую карбоновую кислоту формулы (VIa) получают из органической фазы упариванием и добавлением неполярного растворителя, предпочтительно гексана.
Карбоновую кислоту рацемизуют нагреванием в протонном растворителе, предпочтительно в воде, в присутствии гидроксида щелочного металла, предпочтительно в присутствии гидроксида калия.
Рацемическую карбоновую кислоту формулы (IV) выделяют путем добавления неорганической кислоты, предпочтительно соляной кислоты, до рН 1-5, предпочтительно до рН 3.
Полученную рацемическую карбоновую кислоту снова расщепляют на энантиомеры на стадии 3. Рацемизацию обогащенной ^)-изомером карбоновой кислоты и гидролиз нитрила формулы (III) можно также проводить параллельно в той же реакционной смеси.
Стадия 5.
(5)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (VIb) вводят в реакцию с неорганическим или органическим ацилхлоридом, предпочтительно с оксалилхлоридом, без катализатора или в присутствии диметилформамида в качестве катализатора, в апротонном растворителе, предпочтительно в дихлорметане, при температуре 0-80°С, предпочтительно при 0-25°С.
Полученный метиламид формулы (VII) выделяют в кристаллической форме и при необходимости очищают перекристаллизацией.
N-метиламид (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) получают с чистотой > 99.8% ее и выходом > 95%.
Стадия 6.
N-метиламид (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) восстанавливают избытком (1.5-3 моль) боранового комплекса, предпочтительно 2-кратным молярным избытком комплекса боран-тетрагидрофуран при температуре 0-70°С, предпочтительно при 20-
40°С.
Избыток комплекса борана разлагают реагентом спиртового типа, например метанолом, этанолом,
2-пропанолом.
((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламина гидрохлорид формулы (VIII) получают после реакции полученной смеси в безводном растворителе, предпочтительно в этилаце-тате, с хлороводородом.
Кристаллический гидрохлорид формулы (VIII) получают с выходом > 88%.
Стадия 7.
((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламин гидрохлорид формулы (VIII) алкилируют (1.1 мольных эквивалентов) 3-{3-[(^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-тгриен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-оновым производным формулы (IX) в присутствии 2-5 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.5 мольных эквивалентов, иодида натрия и 5-6 мольных эквивалентов основания, предпочтительно 5.5 мольных эквивалентов карбоната калия, в безводном апротонном растворителе, предпочтительно в 1-метил-2-пирролидоне (NMP), в течение 6-18 ч, предпочтительно в течение 8.5 ч при 40-80°С, предпочтительно при 60°С.
Полученное неочищенное основание 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она вводят в реакцию с щавелевой кислотой, соляной кислотой или азотной кислотой, и выделяют полученную соль формулы
(X).
Соединение формулы (X) очищают перекристаллизацией. Стадия 8.
Соль 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она формулы (X) или его свободное основание, высвобожденное основанием, предпочтительно K2CO3, с выделением или без выделения, предпочтительно без выделения, гидрируют с катализатором Pd-C в растворителе спиртового типа под давлением 1-15 бар, предпочтительно при 10 бар при температуре 25-100°С, предпочтительно при 45°С.
Полученную соль ивабрадина (гидрохлорид, нитрат, гидробромид, гидроиодид, оксалат, перхлорат) формулы (I) выделяют в кристаллической форме и при необходимости очищают перекристаллизацией.
Соль ивабрадина формулы (I) обычно получают с чистотой > 99,5% и выходом > 75%.
Кристаллизацию гидрохлорида ивабрадина формулы (I) проводят в органическом растворителе при охлаждении, предпочтительно в полярном органическом растворителе, более предпочтительно в ацето-нитриле.
Кристаллизацию можно также проводить в полярном органическом растворителе добавлением другого растворителя, в котором соединение растворяется хуже, предпочтительно добавлением этилацетата к метанольному или этанольному растворителю.
Кристаллизацию соли ивабрадина с HNO3 проводят в органическом растворителе или в смеси органического растворителя и воды посредством охлаждения.
Эту кристаллизацию можно также осуществлять высаживанием из водного раствора или из смеси воды и органического растворителя, предпочтительно из полярного органического растворителя, более предпочтительно из метанольного или этанольного раствора, добавляя другой растворитель, в котором вещество растворяется хуже.
В типичном случае по данному способу можно получить кристаллическую форму I ивабрадина
HNO3.
Кристаллическую форму II ивабрадина HNO3 можно получить перемешиванием любой суспензии кристаллической формы I в течение более продолжительного времени.
Согласно данному способу кристаллы формы I суспендируют в любом растворителе, предпочтительно в полярном органическом растворителе или в смеси полярных орагнических растворителей и воды, предпочтительно в смеси этанола и воды или ацетона и воды. Полученную суспензию перемешивают 1-2 недели.
Кристаллизацию формы II можно проводить аналогично кристаллизации формы I, но в слегка насыщенный раствор вносят затравку формы II до начала спонтанного выпадения осадка, и кристаллизацию проводят в условиях, приближенных к равновесным.
Кристаллизацию кристаллической формы ивабрадина HBr по настоящему изобретению проводят охлаждением раствора в органическом растворителе, предпочтительно в полярном органическом растворителе, более предпочтительно метанольного или этанольного раствора.
Кристаллизацию можно также осуществлять осаждением раствора в органическом растворителе, предпочтительно в полярном органическом растворителе, более предпочтительно в метаноле или этаноле, другим растворителем, в котором вещество растворимо хуже.
Кристаллизацию кристаллической формы ивабрадина оксалата проводят охлаждением смеси органического растворителя и воды и добавлением в нее полярного растворителя.
Кристаллизацию ивабрадина HI проводят охлаждением раствора в органическом растворителе или раствора, в котором растворитель представляет собой смесь органического растворителя и воды, предпочтительно полярного органического растворителя, более предпочтительно этанола или метанола.
Кристаллизацию можно также осуществлять осаждением раствора в органическом растворителе,
предпочтительно в полярном органическом растворителе, более предпочтительно в метаноле или этаноле, другим растворителем, в котором вещество растворимо хуже.
Кристаллизацию ивабрадина перхлората проводят охлаждением раствора в органическом растворителе или раствора, в котором растворитель представляет собой смесь органического растворителя и воды, предпочтительно полярного органического растворителя, более предпочтительно этанола или метанола.
Кристаллизацию можно также осуществлять осаждением раствора в органическом растворителе, предпочтительно в полярном органическом растворителе, более предпочтительно в метаноле или этаноле, другим растворителем, в котором вещество растворимо хуже.
Преимущества описанного в настоящем тексте способа.
Это экономически выгодный способ с использованием дешевых расщепляющих агентов и/или агентов, которые можно регенерировать.
Эффективные энантиомеры расщепленных промежуточных продуктов можно получить простыми методами.
Их можно выделить из кристаллической диастереомерной соли или фильтрата от получения соли в зависимости от расщепляющих агентов.
Эффективность стадии расщепления на энантиомеры повышается также вследствие рацемизации другого энантиомера промежуточной карбоновой кислоты и регенерации рацемического промежуточного продукта.
Разработано получение энантиомерно чистого ((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламина гидрохлорида формулы (VIII), безопасное и поддающееся масштабированию.
Химическая и энантиомерная чистота данного промежуточного продукта соответствует высоким требованиям к действующим фармацевтическим ингредиентам.
Синтез по настоящему изобретению не требует экстремальных условий реакции и технологических стадий, промежуточные продукты можно выделять простыми методами с высоким выходом и степенью чистоты.
Продукты из фильтрата от процесса расщепления на энантиомеры подвергают рацемизации, регенерируют другие энантиомеры, поэтому выход в данном способе повышается в сравнении с известными способами.
Разработан метод регенерации дорогостоящих расщепляющих агентов.
В соответствии с перечисленными выше фактами достоинства разработанного способа следующие:
a) новый синтез с новыми промежуточными продуктами, в котором промежуточные продукты можно эффективно очистить простыми методами кристаллизации.
Действующий фармацевтический ингредиент можно получить без применения экстремальных реагентов и технологических условий с высокой степенью оптической и химической чистоты.
b) На первой стадии синтеза 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрил формулы (II) циклизуют новым методом в апротонном растворителе с алкиламидом щелочного металла при температуре около -10°С, и полученный 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы (III) выделяют в кристаллической форме.
Известные методы циклизации работают при низкой температуре (-33°С) с использованием жидкого аммиака или чрезвычайно легковоспламеняющегося амида натрия, что представляет собой серьезную угрозу для окружающей среды. Выход в известных способах намного ниже (60-65%) по сравнению со способом по настоящему изобретению (80-85%).
c) Ключевой промежуточный продукт в синтезе ивабрадина, (^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламина гидрохлорид формулы (VIII), был получен новым способом исходя из оптически активной карбоновой кислоты формулы (VIb) в качестве нового промежуточного продукта.
Был разработан новый способ расщепления рацемической 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (IV).
Этим способом была получена (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновая кислота формулы (VIb) с чистотой > 95% ее.
d) (R)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (VIa) и смесь изомеров рацемизовали в ходе простой реакции, и полученную рацемическую кислоту снова расщепляли на энантиомеры.
Этим способом с высоким выходом превращали рацемическую 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту в (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (VIb).
e) Преимущество способа по настоящему изобретению состоит также в том, что получения промежуточного продукта с высокой степенью оптической чистоты не требуется, так как метиламид формулы (VII) можно эффективно очистить от примеси другого энантиомера простым методом перекристаллизации.
f) 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-
диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-она оксалат или нитрат формулы (X) представляют собой новые
промежуточные продукты, которые можно эффективно очистить простой перекристаллизацией с высоким выходом.
g) Соли ивабрадина формулы (I) представляют собой новые соединения или новые полиморфные формы известных соединений, которые можно эффективно очистить простой перекристаллизацией.
Их можно использовать для крупномасштабного производства действующих ингредиентов, пригодных для использования в фармацевтических препаратах.
Суммируя вышесказанное, новый синтез по настоящему изобретению может применяться для экономически выгодного крупномасштабного производства солей ивабрадина.
Чистота полученного фармацевтически активного ингредиента соответствует высоким требованиям современных стандартов.
Осуществление изобретения
Примеры.
Синтез по настоящему изобретению иллюстрируется, но не ограничивается, приведенными ниже примерами.
Применяемые условия измерения.
Оптическую чистоту определяли методом ВЭЖХ с использованием ВЭЖХ колонки CHIRALPAK IA (CHIRAL TECHNOLOGIES EUROPE) 250x4.6 мм 5мкм.
Для идентификации соединений применяли спектры 1Н ЯМР.
1H ЯМР спектры регистрировали на приборе VNMRS Varian NMR system 400 (ill. 500, 800) МГц, оснащенном криодатчиком (500 и 800 МГц).
Значения химических сдвигов приведены в м.д. (миллионные доли) относительно тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта.
Для твердофазной характеризации кристаллических форм применяли рентгеновскую порошковую дифракцию (XRPD), инфракрасную (ИК) и Раман-спектроскопию.
Рентгеновскую порошковую дифракцию проводили на дифрактометре PANalytical X'Pert PRO при CuKa облучении в геометрии отражения с ускоряющим напряжением 40 кВ и анодным током 40 мА, со скоростью сканирования 0.013°, при скорости вращения держателя образца 108 об/с.
FT-ИК-спектры регистрировали на FT-ИК-спектрометре Thermo Nicolet 6700 в таблетках KBr, накапливая 100 сканов, с разрешением спектра 4 см-1.
FT-Раман-спектры регистрировали на FT-Раман-спектрометре Thermo Nicolet NXR-9650, оснащенном Nd:YAG лазером, работающим на длине волны 1064 нм, оборудованном Ge детектором с азотным охлаждением. Мощность облучающего луча составляла 300 или 500 мВт; число сканов составляло 128 или 256 при разрешении спектра 4 см-1.
Представленные характеристичные данные необходимо рассматривать в рамках погрешности, принятой в современном уровне техники, поэтому в данных XRPD "около" означает погрешность ±0,2° 28, а в данных ИК- и Раман-спектроскопии "около" означает погрешность ±4 см-1.
В приведенных примерах "циклобутан-карбоновая кислота" означает 3,4-диметокси-бицикло [4.2.0] окта-1, 3,5-триен-7-карбоновую кислоту.
"Циклобутан-карбонитрил" означает 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил.
Химическое название ивабрадина: 3-{3-[(^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-бензо[d]азепин-2-он.
Дегидроивабрадин - это 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метил-амино]пропил} -7,8-диметокси- 1,3-дигидро-2Н-3 -бензо ВДазепин-2-он.
Пример 1. Получение 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрила (III).
В колбу объемом 250 мл в атмосфере аргона добавляли 50 мл безводного тетрагидрофурана.
Смесь охлаждали до -10°С и прикапывали 33 мл 2.5М раствора бутиллития в гексане при температуре ниже -10°С. Затем реакционную смесь перемешивали 10 мин при -10°С. Прикапывали 13.0 мл дии-зопропиламина (или 10.0 мл диэтиламина) при температуре -10°С.
Затем реакционную смесь перемешивали 10 мин. В полученный раствор при -10°С прикапывали 10.0 г 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрила (II), растворенного в 30 мл безводного тетрагидро-фурана. Реакционную смесь перемешивали при -10°С.
По окончании реакции смесь нагревали до 0°С и прикапывали 100 мл 1М соляной кислоты при температуре ниже 20°С.
После 5 мин перемешивания фазы разделяли. Водную фазу промывали два раза толуолом (50 мл). Объединенные органические фазы промывали 1М соляной кислотой (1x50 мл) и 1x50 мл насыщенного раствора хлорида натрия.
Органическую фазу упаривали в вакууме до 20 г. К остатку добавляли 20 мл этанола и снова упаривали в вакууме до 20 г. К остатку добавляли 30 мл этанола и снова упаривали в вакууме до 20 г.
Остаток перемешивали на ледяной бане. Продукт кристаллизовался, его перемешивали 30 мин при 0-5°С. Его отфильтровывали и промывали этанолом. Полученный продукт сушили в вакууме при 40°С.
Получали 5.55 г указанного в заголовке соединения с выходом 80%.
Пример 2. Получение 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты (IV).
16.4 г (292 ммоль) гидроксида калия растворяли в 200 мл деионизованной воды. В раствор гидро-ксида калия добавляли 36.78 г (194.4 ммоль) 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрила формулы (III). Полученную смесь кипятили 4 ч и затем охлаждали до комнатной температуры.
В перемешиваемую смесь добавляли 6.5 г оксида алюминия и 0.70 г угля. Смесь перемешивали 5 мин, фильтровали и промывали 75 мл деионизованной воды.
Фильтрат перемешивали при комнатной температуре и добавляли 27.5 мл (330 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Полученную смесь перемешивали 30 мин на ледяной бане.
Выпавший в осадок продукт отфильтровывали, промывали 500 мл деионизованной воды при 0-5°С и сушили в вакууме при 55°С.
Получали 38.0 г указанного в заголовке соединения с выходом 94% в виде белой кристаллической рацемической карбоновой кислоты формулы (IV).
Пример 3. Получение соли (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с цинхонином (Vb, R1R2R3N*=(+)-цинхонин).
Смесь 37.8 г (181.5 ммоль) рацемической карбоновой кислоты формулы (IV), 380 мл этилацетата и 21.4 г (72.3 ммоль) (+)-цинхонина (чистота 85%) кипятили 15 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Затем полученную смесь перемешивали 1 ч при 0-5°С, и фильтровали полученную суспензию.
Кристаллы промывали 5x40 мл холодного этилацетата, сушили в вакууме при комнатной температуре. Фильтрат (Al1) регенерировали.
25.4 г (13.8 г (66.5 ммоль)) указанного в заголовке соединения получали с выходом 73% (из расчета на половину рацемата) в виде белой кристаллической соли ^)-циклобутан-карбоновой кислоты с цинхонином. de "96%.
1Н ЯМР 5 (м.д.) 6.80 (с, 1Н); 6.78 (с, 1H); 4.12 (м, 1Н); 3.71 (с, 3Н); 3.69 (с, 3Н); 3.25 (дд, 2Н);3.17(дд,
2Н);
1Н ЯМР 5 (м.д.) 8.85 (д, 1Н); 8.27 (д, 1H); 8.02 (д, 1Н); 7.74 (т, 1Н); 7.60 (т, 1H); 7.56 (д, 1Н); 6.08 (м, 1Н); 5.46 (д, 1Н); 5.14-5.07 (м, 1H); 3.14 (м, 1H); 3.09 (м, 1H); 2.79 (дд, 1H); 2.72 (м, 1Н); 2.62 (м, 1Н); 2.26 (м, 1H); 1.94 (дд, 1H); 1.73 (м, 1Н); 1.51 (м, 1Н); 1.37 (м, 1H).
1Н ЯМР 5 (м.д.) 4.03 (кв, 2Н); 2.00 (с, 3Н); 1.17 (т, 3Н).
Молярное соотношение (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновая кисло-та:цинхонин:EtOAc=2:1:0.4.
Углы отражения в XRPD: 5.9; 9.4; 10.2; 11.8; 12.6; 13.9; 15.6; 15.8; 17.2; 17.8; 18.8; 19.2; 20.4; 21.4; 22.5; 25.2; 25.9 и 27.1 °28.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3080; 2995; 2930; 2833; 1738; 1712; 1591; 1564; 1485; 1466; 1312;
1206; 1179; 1154; 1071; 984; 935; 851 и 759 см-1.
Пример 4. Получение (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты (VIb) из ее соли с цинхонином (Vb, R1R2R3N*=(+)-цинхонин).
25.5 г соли (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с цинхонином (Vb, R1R2R3N*=(+)-цинхонин) суспендировали в 125 мл дихлорметана.
Добавляли 40 мл 3М соляной кислоты, интенсивно перемешивали 5 мин и разделяли фазы. Органическую фазу промывали 20 мл 3М соляной кислоты. Объединенные водные фазы промывали 3 x 25 мл дихлорметана.
Органические фазы объединяли, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали.
13.81 г указанной в заголовке ^)-карбоновой кислоты (VIb) получали в виде белых кристаллов, ее:
96%.
[a]D:+85.2 (20°С, с=1, 1М NaOH)
1Н-ЯМР (м.д.) V-400 (1Н: 400 МГц, ДМСОч16): 13.01-11.68 ушир. (1H); 6.81 с (1Н); 6.78 с (1H); 4.13 дд (1H); 3.71 с (6Н); 3.27 дд (1Н); 3.17 дд (1Н).
Пример 5. Получение соли (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с ^)-(-)-1-нафтил-этиламином (Vb, R1R2R3N*=(S)-(-)-1-нафтил-этиламин).
1.46 г (7.02 ммоль) рацемической карбоновой кислоты формулы (IV) растворяли в 16 мл этилацетата при нагревании и добавляли 1.602 г (3.51 ммоль, 0.5 экв.) ^)-(-)-1-нафтил-этиламина.
Суспензию кристаллов перемешивали еще 1 ч на водяной бане, имеющей температуру 18°С, затем фильтровали, промывали этилацетатом (3x2 мл) и сушили.
Получали 0.88 г (66% из расчета на половину рацемата), ее: "93%, указанного в заголовке соединения.
Перекристаллизация соли.
0.68 г (1.69 ммоль) диастереомерной соли кипятили в 13.4 мл этилацетата при интенсивном перемешивании, после чего охлаждали, фильтровали и промывали этилацетатом (3x2 мл). Получали 0.54 г указанного в заголовке соединения с выходом 79%; ее: 99,3%.
1Н ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7.99 (1H, д, J 8.5), 7.86 (1H, д, J 8.0), 7.76 (1H, д, J 8,0), 7.60 (1Н, д, J 7,0),
7.53 (1H, т, J 7.0), 7.48 (1Н, т, J 7.0), 7.41 (1H, т, J 8.0), 6.61 (1H, с), 6.59 (1Н, с), 5.11 (3Н, ушир.с), 4.98 (1H, кв, J 6,5), 3.97 (1H, м), 3.78 (3Н, с), 3.71 (3Н, с), 3.12 (2Н, м), 1.55 (3Н, д, J 6,5). [a]D:+15.1(c 0,6, EtOH).
Углы отражения в XRPD: 5.3; 10.1; 10.6; 15.9; 16.6; 17.7; 17.8; 18.7; 19.9; 21.2; 23.8; 26.6 и 30.1°28.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3070; 2994; 2933; 2834; 1629; 1571; 1522; 1485; 1391; 1380; 1315;
1206; 1153; 1074; 1011; 991; 854; 838; 804; 779; 740; 613; 439 и 413 см-1.
Пример 6. Получение (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты (VIb) из соли с ^)-(-)-1-нафтил-этиламином.
0.54 г (Vb, R1R2R3N*=(S)-(-)-1-нафтил-этиламин) соли, полученной в примере 5, растворяли в смеси 8.1 мл дихлорметана и 5.2 мл воды, и добавляли 1.62 мл 5М соляной кислоты.
Смесь интенсивно перемешивали 20 мин и разделяли фазы. Водную фазу экстрагировали дихлор-метаном (3x2 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали.
Остаток представляет собой (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту (VIb) в виде белого твердого вещества.
Получали 0.30 г (ее: 99.3%, из расчета на половину рацемата) указанного в заголовке соединения с выходом 56%.
[a]D: +61,4 (с:1, МеОН), Т.пл.: 136-142°С.
Из фильтрата получали еще 0.07 г карбоновой кислоты (VIb), ее: 20%. [a]D: +11.5 (с: 1, МеОН).
Пример 7. Получение (R)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты (VIa) из соли с ^)-(-)-1-нафтил-этиламином.
Фильтрат, содержащий соль с ^)-(-)-1-нафтил-этиламином, полученный в примере 5, обрабатывали согласно примеру 6.
Получали 0.99 г (134% из расчета на половину рацемата) указанного в заголовке соединения с выходом 56%; ее: 48.0%.
[a]D: -29.5 (с:1, МеОН).
Полученную циклобутан-карбоновую кислоту рацемизовали согласно примеру 12.
Пример 8. Получение соли (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с ^)-(+)-1-фенилэтиламином (Vb, R1R2R3N*=(R)-(+)-1-фенилэтиламин). 0.624 г (3.0 ммоль) рацемической карбоновой кислоты формулы (IV) растворяли в 6 мл этилацетата при нагревании и добавляли 0.145 г (1.2 ммоль, 0.4 экв.) ^)-(+)-1-фенилэтиламина.
Затем в реакционную смесь вносили затравку и охлаждали. Суспензию кристаллов перемешивали еще 2 ч, фильтровали, промывали этилацетатом (3x0.5 мл) и сушили.
Получали 0.18 г (46% из расчета на 0.4 экв. расщепляющего агента) диастереомерной соли, имеющей чистоту "92,5% ее.
Перекристаллизация соли.
0.17 г (0.52 ммоль) диастереомерной соли кипятили в этилацетате, охлаждали, перемешивали 30 мин при комнатной температуре, фильтровали и промывали этилацетатом (3x0.2 мл).
Получали 0.13 г кристаллической диастереомерной соли с выходом 70%, имеющей чистоту 98.3%
ее.
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 7.26 (5Н, м), 6.65 (1H, с), 6.62 (1H, с), 5.40 (3Н ушир.с), 4.03 (1H, кв, J 6,5), 3.96 (1H, м), 3.82 (3Н, с), 3.76 (3Н, с), 3.18 (1Н, дд, J 13.5, 5.0), 3.11 (1H, д, J 13.5), 1.39 (3Н, д, J 6.5). [a]D: +36.8 (с 0.6, EtOH).
Углы отражения в XRPD: 9.9; 11.2; 12.3; 13.2; 17.8; 18.5; 18.7; 19.0; 19.7; 20.9; 22.8; 23.5; 24.1; 25.7 и 28.4 °28.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3060; 2999; 2980; 2928; 2869; 2829; 2640; 2240; 1648; 1557; 1519;
1485; 1465; 1451; 1396; 1378; 1309; 1206; 1090; 1069; 1012; 984;852;843; 776; 755; 710; 560; 545 и 482 см-1. Фильтрат диастереомерной соли обрабатывали согласно примерам 6 и 7. Пример 9.
Получение соли (R)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с цинхо-нидином (Va, R1R2R3N*=цинхонидин) 20.0 г (96 ммоль) рацемической циклобутан-карбоновой кислоты формулы (IV) и 4.10 г (48 ммоль) цинхонидина растворяли в 330 мл ацетона при кипячении.
Раствор оставляли для кристаллизации при охлаждении.
Полученную суспензию перемешивали 30 мин, фильтровали и промывали холодным ацетоном. Полученный продукт сушили в вакууме.
Получали 18.43 г указанного в заголовке соединения с выходом 89%.
Полученный продукт перекристаллизовывали из 200 мл горячего метил-изобутилкетона, получая 17.58 г указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (м.д.) (1Н: 500 МГц, ДМСО^): 8.86 д (1H); 8.34 д (1Н); 8.04 д (1H); 7.74 м (1Н); 7.62-7.56 м (2Н); 6.79 с (2Н); 6.15-4.45 ушир (1H); 5.83 м (1H); 5.50 д (1Н); 5.00 д (1H); 4.93 д (1H); 4.12 дд (1H); 3.71 с (3Н); 3.69 с (3Н); 3.37 м (1Н); 3.27-3.14 м (3Н); 2.98 дд (1H); 2.62-2.49 м (2Н); 2.33-2.26 м (1.4Н); 2.06 с
(0.66Н); 2.00 м (0.22Н); 1.81-1.61 м (4Н); 1.50 м (1H); 0.85 м (1.32Н).
Молярное соотношение (R)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновая кисло-та:цинхонидин:метил-изобутил-кетон=1:1:0,22.
Углы отражения в XRPD: 6.0; 6.2; 7.4; 11.9; 16.3; 17.1; 17.9; 18.8; 19.2; 20.1; 21.1; 23.6 и 24.7°28.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3069; 2998; 2931; 2831; 1711; 1593; 1509; 1485; 1465; 1383; 1310;
1207; 1176; 1099; 1070; 1007; 986; 856; 810; 784; 757; 646; 633 и 615 см-1.
Фильтрат упаривали и растворяли в 150 мл этилацетата. Добавляли 50 мл дистиллированной воды и 10%-ную соляную кислоту, доводя рН до 3.
Фазы перемешивали 5 минут и затем разделяли. Водную фазу промывали 50 мл этилацетата.
Органические фазы объединяли, сушили и упаривали.
Получали 11.57 г ^)-карбоновой кислоты формулы (VIb, имеющей чистоту 58% ее.
Пример 10. Энантиомерное обогащение перекристаллизацией ^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты (VIb).
Оптически активную карбоновую кислоту формулы (VIb) растворяли в теплом этаноле и охлаждали. Выпавший в осадок кристаллический продукт перемешивали 1 ч, фильтровали при температуре около 27°С, промывали этанолом и сушили.
При использовании в качестве исходного вещества образцов с низким или средним значением ее, кристаллическая карбоновая кислота формулы (VIb) имела более низкое значение ее, а маточный раствор имел более высокое значение ее.
При использовании в качестве исходного вещества образцов с высоким значением ее, кристаллизуется оптически чистый продукт, а менее чистый продукт остается в фильтрате.
Исходная (VIb) карболовая кислота Вес еео
Этанол (мл)
Кристаллическая (VIb) карбоновая кислота
Выход ее
0.38 г 48.4%
1.0
53 % 34 %
0.15 г 95.0%
0.4
43% 100%
Пример 11. Энантиомерное обогащение селективным осаждением ^)-3,4-диметокси-бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты (VIb).
Смесь энантиомеров карбоновой кислоты формулы (VTb> VTa) суспендировали в 10-кратном объеме воды и добавляли эквивалентное количество раствора гидроксида натрия (1 моль/л).
Добавляли 0.5 экв. соляной кислоты (за исключением последнего случая, когда сначала добавляли 90% соляной кислоты).
Выпавший в осадок продукт перемешивали 20 мин, фильтровали, промывали водой, сушили (продукт I).
Затем фильтрат подкисляли соляной кислотой и выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили (продукт II).
Значения ее полученных фракций определяли методом ВЭЖХ. Были получены следующие результаты исходя из карбоновой кислоты формулы (VIb) (ее0).
(VIa).
Фильтрат (Al1), полученный в примере 3, промывали 30 мл 10 вес.% соляной кислоты, затем трижды по 15 мл 10 вес.% соляной кислоты.
Органическую фазу промывали три раза по 15 мл деионизованной воды, затем 20 мл насыщенного раствора NaCl.
Органическую фазу упаривали в вакууме до получения суспензии кристаллов и разбавляли ее гек-саном.
Полученную суспензию перемешивали 1 ч на ледяной бане, затем фильтровали и промывали 15 мл смеси гексан:этилацетат=2:1.
Полученную смесь перемешивали 1 ч, выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили.
Получали 19.67 г (52% из расчета на рацемат) карбоновой кислоты формулы (VIa) в виде белых кристаллов.
7.96 г (142 ммоль) гидроксида калия растворяли в 97 мл деионизованной воды. К водному раствору основания добавляли 19.66 г (94.4 ммоль) ^)-карбоновой кислоты формулы (VIa), полученной в данном примере.
Реакционную смесь перемешивали 4 ч. Рацемизацию отслеживали методом хиральной ВЭЖХ. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 13.3 мл (15.9 г, 160 ммоль) концентрированной соляной кислоты.
Полученный белый продукт перемешивали 30 мин на ледяной бане. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали, промывали 243 мл деионизованной воды, имеющей температуру 0-5°С, и сушили при 55°С в вакууме.
Получали 18.5 г (94%) рацемической карбоновой кислоты формулы (IV) в виде белых кристаллов.
Пример 13. Получение N-метиламида (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты (VII).
Получение (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты (VIb) из соли с цинхонином (Vb, R1R2R3N*=(+)-цинхонин).
25.5 г соли (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с цинхонином (Vb) (содержит около 66.7 ммоль карбоновой кислоты формулы (VIb). Чистота: > 95% de) суспендировали в смеси 125 мл дихлорметана и 40 мл 3М HCl (120 ммоль).
Смесь перемешивали до получения двух прозрачных фаз. Фазы разделяли, органическую фазу промывали 1x20 мл 3М (60 ммоль) раствора HCl.
Объединенную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и промывали 3 x 15 мл дихлорметана, упаривали в вакууме и сушили.
Получали 13.7 г (65.8 ммоль) указанного в заголовке соединения.
Формирование ацилхлорида и амида (VII).
13.5 г (64.8 ммоль) (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VIb) суспендировали в 70 мл дихлорметана и добавляли 0.1 мл диметилформамида.
Полученную суспензию перемешивали при 15-25°С и добавляли раствор 5.8 мл (67.6 ммоль) окса-лилхлорида и 20 мл дихлорметана в течение 15-30 мин при 25°С.
По окончании реакции полученную смесь добавляли к перемешиваемой смеси 25 мл 40%-ного водного раствора метиламина и 140 мл дихлорметана при 0-10°С.
По окончании реакции реакционную смесь нагревали до 20-25°С и разбавляли добавлением 25 мл воды.
Фазы разделяли, и водную фазу промывали 1x25 мл дихлорметана.
Объединенную органическую фазу упаривали до веса 80 г и добавляли 80 мл н-гексана.
Полученную суспензию перемешивали при 0-10°С 30 мин, фильтровали и промывали 1x10 мл смеси дихлорметан:н-гексан 1:1. Сушили при 25°С в вакууме.
Получали 13.4 г (93%), энантиомерная чистота > 99.8% ее (хиральная ВЭЖХ), указанного в заголовке продукта.
1Н-ЯМР (м.д.) V-400 (1Н: 400 МГц, ДМСО-16): 8.66 ушир. (0.15Н); 7.80 ушир. (1Н); 6.81 с (1Н); 6.78 с (1H); 4.01 дд (1H); 3.70 с (6Н); 3.10-3.22 м (2Н); 2.61 д (0.66Н); 2.66 д (3Н).
Пример 14. Получение ((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламина гидрохлорида (VIII).
13.0 г (58.8 ммоль) N-метиламида (S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) суспендировали в 70 мл безводного тетрагидрофурана и добавляли 120 мл 1М раствора боран-тетрагидрофуран.
Реакционную смесь перемешивали при 20-25°С до получения прозрачного раствора, и затем перемешивали при 40-50°С.
По окончании реакции раствор охлаждали до 0-5°С и добавляли 20 мл метанола.
Реакционную смесь перемешивали еще 15 мин, затем добавляли 20 мл 20%-ного раствора хлорово-дорода в безводном этилацетате и кипятили 2 ч. Затем полученную смесь охлаждали до 0-5°С, перемешивали 30 мин при этой температуре, фильтровали и промывали 3x10 мл холодного тетрагидрофурана. Сушили в вакууме при 25°С.
Получали 12.5 г (88%) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР: V-800 (1Н: 800 МГц, ДМСО-16): 9.14 ушир (1Н); 6.99 с (1Н); 6.80 с (1H); 3.72-3.70 м (7Н); 3.28-3.21 м (2Н); 3.08 м (1H); 2.94 дд (1Н); 2.58 (3Н).
Пример 15. Получение 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метил-амино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидробензо[d]азепин-2-она оксалата (X, HQ=(COOH)2).
В колбе объемом 50 мл в атмосфере азота смешивали 10 мл абсолютного 1-метил-2-пирролидинона (NMP) и 1.0 г (3.3 ммоль) хлорпропил-дигидро-бензазепинонового производного формулы (IX).
При перемешивании добавляли 1.2 г (8.25 ммоль) иодида натрия, 2.28 г (16.5 ммоль) K2CO3, 0.73 г (3.0 ммоль) ((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламина гидрохлорида формулы (VIII) при комнатной температуре.
Смесь перемешивали при 60°С. По окончании реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 40 мл дистиллированной воды и 30 мл этилацетата.
Фазы разделяли; водную фазу снова экстрагировали 30 мл этилацетата.
Объединенную органическую фазу перемешивали с 20 мл раствора HCl (3 моль/л), после чего фазы разделяли.
В кислую водную фазу добавляли 20 мл раствора NaOH (4 моль/л) и экстрагировали смесь этилаце-татом.
Объединенную органическую фазу промывали 20 мл воды, сушили, фильтровали и упаривали до объема 30 мл.
К 0.27 г (3 ммоль) остатка при комнатной температуре добавляли безводную щавелевую кислоту, растворенную в 3 мл метанола.
Полученную суспензию перемешивали 2 ч при комнатной температуре, фильтровали, кристаллы промывали 2x 5 мл этилацетата и сушили в вакууме.
Получали 1.3 г (76%) указанного в заголовке соединения.
Перекристаллизация.
1.2 г (2.2 ммоль) 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]-пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-бензо[d]азепин-2-она оксалата формулы (X, HQ=(COOH)2), полученного на предыдущей стадии, растворяли при 80°С в 30 мл этанола.
Смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали 1 ч, фильтровали, промывали 2x 30 мл этанола и сушили в вакууме.
Получали 1.1 г (83%) перекристаллизованного продукта в дигидратной форме, содержание воды в которой согласно термогравиметрическому анализу составляло 5.9%.
Углы отражения в XRPD: 4.1; 8.2; 10.8; 12.3; 14.0; 14.6; 16.2; 16.5; 17.6; 17.9; 16.8; 20.6; 21.4; 21.6;
22.6; 23.8; 24.8 и 25.7 °26.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3634; 3574; 3010; 2949; 2924; 2841; 1726; 1653; 1516; 1484; 1466; 1418; 1407; 1314; 1274; 1210; 1099; 1072; 1050; 1033; 990; 831; 781 и 502 см-1.
Пример 16. Получение ивабрадина гидрохлорида (I, HQ=HCl).
10.0 г 3-{3-[((S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидробензо[d]азепин-2-она оксалата (X, HQ=(COOH)2) добавляли в 75 мл 10%-ного раствора K2CO3. Полученную смесь перемешивали 5 мин, затем добавляли 75 мл этилацетата. Полученную смесь перемешивали 5 мин и разделяли фазы.
Органическую фазу промывали 2x 50 мл дистиллированной воды и упаривали до веса 20 г.
К остатку добавляли 100 мл метанола и снова упаривали до веса 40 г.
К остатку добавляли 1.49 мл 37%-ного раствора HCl, перемешивали в атмосфере аргона и добавляли 0.84 г 10%-ного Pd/C.
Реакционную смесь перемешивали в реакторе для гидрирования 6 ч при 45°С в атмосфере Н2 под давлением 10 бар.
По окончании реакции смесь фильтровали, полученный прозрачный раствор упаривали в вакууме до веса 23 г.
К остатку добавляли 130 мл ацетонитрила и снова упаривали до веса 70 г.
Суспензию выпавших кристаллов охлаждали до 0°С, перемешивали 1 ч и фильтровали. Кристаллы промывали 2x 5 мл ацетонитрила при 0°С.
К полученным неочищенным кристаллам добавляли 215 мл ацетонитрила, и смесь кипятили. Горячую смесь фильтровали и охлаждали до комнатной температуры.
Выпавшие белые кристаллы охлаждали до 0°С, перемешивали 1 ч, фильтровали и промывали аце-тонитрилом при 0°С и сушили в вакууме при 40°С.
Получали 7.03 г (77.5%) указанного в заголовке продукта.
Пример 17. Получение ивабрадина нитрата (I, HQ=HNO3) (форма I).
4.00 г (8.54 ммоль) ивабрадина в виде свободного основания растворяли в 75 мл этанола и добавляли 5.17 мл водного раствора азотной кислоты (104 г/л) (8.54 ммоль).
Полученный раствор упаривали в вакууме и добавляли к остатку 50 мл этанола. Раствор снова упаривали до тех пор, пока продукт не выпадал в осадок. Затем суспензию упаривали до веса 23 г. Суспензию соли ивабрадина нитрата перемешивали 30 мин при 0-5°С, фильтровали и промывали холодным этанолом.
Получали 4.16 г (92%) указанного в заголовке продукта в виде белых кристаллов.
1Н-ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 1.93 ушир (2Н); 2.85 ушир (4Н); 3.00 м (2Н); 3.07 ушир (2Н); 3.213.34 ol (2Н); 3.42 м (2Н); 3.53 ушир (1H); 3.62-3.73 м (13Н); 3.74-3.85 м (4Н); 6.68 с (1H); 6.72 с (1H); 6.81 с (1Н); 6.86 ушир (1H); 9.32 ушир (1Н).
Углы отражения в XRPD: 5.2; 7.7; 10.3; 11.7; 14.3; 15.0; 16.1; 17.5; 17.8; 18.0; 18.5; 19.2; 20.7; 22.4;
23.2; 25.9 и 26.8 °26.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3001; 2917; 2833; 1656; 1522; 1486; 1464; 1441; 1384; 1303; 1249;
1219; 1186; 1165; 1104; 1063; 1003; 882; 844 и 827 см-1.
Полосы поглощения в Раман-спектре: 3070; 2999; 2934; 2918; 2893; 1647; 1607; 1589; 1485; 1442;
1430; 1357; 1318; 1185; 1040; 814; 775; 745; 725; 699 и 507 см-1.
Пример 18. Перекристаллизация ивабрадина нитрата (I, HQ=HNO3) (форма II).
0.30 г ивабрадина нитрата (I, HQ=HNO3), полученного в примере 17, суспендировали в 2 мл смеси этанол:вода=10:1 и перемешивали неделю при 25°С. Затем полученную суспензию фильтровали и сушили в вакууме.
Углы отражения в XRPD: 14.2; 15.6; 16.5; 16.7; 17.7; 18.0; 18.6; 20.0; 22.0; 22.3; 22.9; 23.6; 25.6 и
29.7°26.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3016; 2969; 2941; 2908; 2763; 1613; 1522; 1489; 1467; 1347; 1307;
1250; 1224; 1209; 1183; 1161; 1108; 1060; 1027; 1008; 968; 845; 831; 577 и 509 см-1.
Полосы поглощения в Раман-спектре: 3081; 3017; 2969; 2920; 2908; 1609; 1591; 1468; 1449; 1424; 1361; 1313; 1277; 1043; 802; 778; 745; 727; 717; 697 и 486 см-1
Пример 19. Получение ивабрадина гидробромида (I, HQ=HBr).
3.00 г (6.17 ммоль) ивабрадина в виде свободного основания растворяли в 32 мл этилацетата и добавляли 0.69 мл (1.02 г раствора, 497 мг HBr, 6.15 ммоль) 48,7%-ного раствора HBr в воде.
Реакционную смесь нагревали до температуры кипения и затем охлаждали до комнатной температуры.
Суспензию разбавляли добавлением 256 мл этилацетата и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме. Получали 3.2 г (91%) указанного в заголовке соединения.
Полученную соль ивабрадин HBr перекристаллизовывали из смеси метанол:этилацетат. 1.17 г соли растворяли в 4.5 мл метанола при 60°С, затем охлаждали до 40°С и добавляли 8 мл эти-лацетата.
После этого раствор охлаждали до 25°С и добавляли 32 мл этилацетата. Полученную суспензию перемешивали при 25°С 1 ч, затем охлаждали до 0°С и перемешивали еще 1 ч.
Кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме. Получали 1.05 г указанного в заголовке продукта.
Углы отражения в XRPD: 5.0; 12.5; 14.8; 15.2; 15.9; 17.3; 17.5; 17.8; 18.5; 20.0; 20.4; 21.8; 22.6; 23.8;
25.0; 29.7 и 35.1 °26.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 2999; 2930; 2833; 2697; 2643; 2610; 1664; 1522; 1484; 1463;
1418;1304;1250; 1219; 1171; 1104; 1062; 1003; 878 и 845 см-1.
Полосы поглощения в Раман-спектре: 3064; 3012; 2998; 2956; 2948; 2918; 2909; 2891; 1654; 1607; 1588; 1483; 1448; 1431; 1422; 1317; 1190; 1004; 811; 769; 743; 727; 701 и 505 см-1.
Пример 20. Получение ивабрадина оксалата (I, HQ=(COOH)2).
0.94 г (0.002 моль) ивабрадина в виде свободного основания растворяли в 5 мл этилацетата при комнатной температуре при перемешивании, и добавляли 0.18 г (0.002 моль) безводной щавелевой кислоты в виде раствора в 1 мл метанола. Оксалатная соль выпадала в осадок, смесь перемешивали 1 ч, затем продукт отфильтровывали, промывали 1 мл этилацетата и сушили на воздухе.
Получали 1.02 г (91%) ивабрадина оксалата. Полученный продукт перекристаллизовывали из смеси ацетона и воды.
1.0 г соли растворяли в 15 мл смеси ацетон:вода=10:1 при 60°С. Раствор охлаждали до 25°С и добавляли 15 мл ацетона.
Полученную суспензию перемешивали 1 ч при 25°С и еще 1 ч при 0°С. Кристаллы отфильтровывали и сушили в вакууме.
Получали 0.8 г указанного в заголовке соединения.
Углы отражения в XRPD: 4.7; 7.5; 8.0; 9.2; 10.2; 11.7; 11.9; 12.2; 12.8; 15.1; 15.8; 16.8; 17.3; 17.9;
19.0; 19.3; 20.2; 21.1; 22.1; 22.7; 23.2; 23.8; 24.6 и 27.7 °20.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3447; 2961; 2937; 2835; 2692; 1718; 1644; 1521; 1486; 1464; 1406;
1304; 1279; 1249; 1224; 1210; 1184;1108; 1070; 1031; 1003; 832; 720; 700; 499 и 474 см-1. Пример 21. Получение дегидроивабрадина нитрата (X, HQ=HNO3).
495 мг (1.02 ммоль) дегидроивабрадина в виде свободного основания растворяли в 3 мл этанола и добавляли 0.63 мл водного раствора азотной кислоты (104 г/дм3). Раствор упаривали в вакууме и разбавляли остаток добавлением 5 мл этанола. Полученный раствор упаривали. Замену растворителя повторяли до кристаллизации.
Суспензию кристаллов перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и 1 ч при 0-5°С. Выпавшие кристаллы отфильтровывали и промывали холодным этанолом. Получали 313 мг (56 %) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (ДМСО-dfe 800 МГц): 1.86 ушир (2Н); 2.79 ушир (4Н); 2.97 ушир (2Н); 3.14 м (1H); 3.21 м (1H), 3.39 с (2Н), 3.52 ушир (2Н); 3.62 м (2Н); 3.69-3.72 м (9Н); 3.74 с (3Н); 6.44 д (1H); 6.45 д (1Н); 6.78 с (1H); 6.81 ушир (1H); 6.88 с (1H); 6.93 с (1Н); 9.25 ушир (1Н).
Углы отражения в XRPD: 5.2; 7.8; 10.3; 11.5; 14.1; 15.4; 15.9; 17.7; 18.1; 18.8; 19.8; 20.7; 21.9; 22.2;
22.9; 23.4; 24.9 и 27.8 °26.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3000; 2949; 2917; 2836; 1661; 1516; 1486; 1466; 1440; 1403; 1384;
1303; 1277; 1215; 1189; 1117; 1097; 1062; 993; 884; 841; 775 и 756 см-1. Пример 22. Получение ивабрадина гидроиодида (I, HQ=HI).
546 мг (1.12 ммоль) ивабрадина в виде свободного основания растворяли в 6 мл горячего этанола и добавляли 0.155 мл 57%-ного раствора иодоводорода в воде.
Раствор охлаждали, и продукт кристаллизовался. Полученную суспензию перемешивали 30 мин
при 0-5°С.
Кристаллы отфильтровывали и промывали этанолом. Получали 450 мг (65%) указанного в заголовке соединения.
Углы отражения в XRPD: 5.0; 12.5; 14.4; 15.3; 16.3; 17.5; 17.8; 18.5; 19.2; 20.0; 21.8; 22.8; 23.2; 23.9; 25.1; 27.1; 29.2; 31.9 и 35.7 °26.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 2998; 2922; 2830; 2724; 2644; 1660; 1521; 1485; 1463; 1439; 1318;
1303; 1249; 1218; 1105; 1071; 1059; 1000; 880; 841; 578 и 505 см-1.
Полосы поглощения в Раман-спектре: 3067; 3000; 2956; 2923; 2907; 2893; 2724; 1652; 1606; 1589; 1441; 1430; 1422; 1319; 1184; 967; 812; 744; 724; 699; 505; 472 и 376 см-1.
Пример 23. Получение ивабрадина перхлората (I, HQ=HClO4).
0.92 г (0.002 моль) ивабрадина в виде свободного основания растворяли в 4 мл этанола и добавляли 0.2 мл (0.002 моль) 60%-ной перхлорной кислоты при перемешивании при комнатной температуре.
Перхлоратная соль выпадала в осадок, этанол удаляли и растирали липкий твердый остаток в 20 мл диизопропилового эфира, фильтровали и сушили на воздухе.
Получали 0.96 г указанного в заголовке соединения.
0. 96 г полученной соли суспендировали в 10 мл этанола. Полученную смесь нагревали до 90°С, охлаждали и перемешивали 4 ч.
Затем осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Получали 0.90 г указанного в заголовке соединения.
Углы отражения в XRPD: 5.1; 9.3; 10.2; 11.7; 12.5; 13.4; 14.1; 14.3; 15.0; 15.4; 16.0; 17.3; 17.8; 18.5;
18.9; 20.1; 21.1; 21.9; 22.4; 22.6; 23.1; 25.2 и 26.5 °26.
Полосы поглощения в ИК-спектре: 3125; 2997; 2940; 2919; 2833; 1657; 1521; 1485; 1463; 1439; 1318;
1304; 1250; 1222; 1105; 1002; 880; 625; 577 и 506 см-1.
Полосы поглощения в Раман-спектре: 3073; 2999; 2955; 2935; 2919; 1648; 1606; 1589; 1482; 1441; 1430; 1319; 1184; 930; 812; 772; 744; 723; 697; 625 и 545 см-1.
химическое название которых соли 3-{3-[(^)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1.3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она (HQ=HCl, HBr,
HI, HNO3, HClO4, (СООН)2), отличающийся тем, что
а) 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропионитрил формулы (II)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ синтеза солей ивабрадина формулы (I)
(II)
циклизуют с алкиламидом щелочного металла формулы M-NR4R5 (когда R4 представляет собой атом водорода, R5 представляет собой С1-С4 линейную или разветвленную алкильную группу; или когда R5 представляет собой атом водорода, R4 представляет собой С1-С4 линейную или разветвленную ал-кильную группу; или оба R4 и R5 представляют собой С1-С4 линейную или разветвленную алкильную группу), и
b) гидролизуют полученный 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил формулы
с) полученную 3,4-диметоксибицикло [4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновую кислоту формулы (IV)
(III)
расщепляют хиральным основанием R R R N , где R , R и R представляют собой атомы водорода, хиральный или ахиральный С1-С4 алкил, замещенный хиральный или ахиральный алкил, хиральный или ахиральный арилалкил соответственно; хиральное основание R1R2R3N может также быть природным алкалоидом или их смесью, его производным или смесью производных,
d) из полученной кристаллической диастереомерной соли формулы (Vb)
высвобождают карбоновую кислоту формулы (VIb),
е) или, если кристаллизуется диастереомерная соль формулы (Va)
то энантиомер карбоновой кислоты формулы (VIb) получают из фильтрата,
f) in situ формируют соответствующий ацилхлорид из (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VIb) и без выделения вводят в реакцию с метиламином
g) полученный метиламид (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VII) восстанавливают
h) и выделяют ((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил-метил)метиламина гидрохлорид формулы (VIII)
и вводят его в паном формулы (IX)
реакцию с 1 -(7,8-диметокси- 1,3-дигидро-2Н-3 -бензазепин-2-он-3 -ил)-3 -хлорпро-
i) и полученный 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метилами-но]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он формулы (X)
высвобождают свободное основание из соли 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она формулы (X), j) свободное основание подвергают каталитическому гидрированию, после чего выделяют соль
ивабрадина формулы (I) (HQ представляет собой хлороводород, бромоводород, иодоводород, щавелевую кислоту, азотную кислоту и перхлорную кислоту),
полученную соль ивабрадина формулы (I) при необходимости очищают перекристаллизацией.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве алкиламида щелочного металла применяют ди-изопропиламид лития.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что добавляют 0.2-1.2 экв. хирального основания R1R2R3N к рацемической кислоте формулы (IV).
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в реакции применяют 0.4-0.6 экв. хирального основания
R1R2R3N.
5. Способ получения 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (IV), отличающийся тем, что смесь (R)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (Via) и (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты формулы (VIb) подвергают рацемизации.
6. Соль формулы (Vb) (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с цинхонином.
7. Соль формулы (Vb) (8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбоновой кислоты с (8)-(-)-1-нафтилэтиламином.
8. 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидробензо[с1]азепин-2-она оксалат формулы (X), (HQ=(COOH)2).
9. 3-{3-[((8)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-илметил)метиламино]пропил}-7,8-диметокси-1,3-дигидробензо[11]азепин-2-она нитрат формулы (X), (HQ=HNO3).
10. Форма I кристаллической соли ивабрадина нитрата формулы (I) (HQ=HNO3), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик:
углы отражения в XRPD около 5.2; 7.7; 16.1; 17.5; 18.5 и 23.2 °26;
полосы поглощения в ИК-спектре около 2917; 1656; 1522; 1303; 1219 и 1104 см-1;
полосы поглощения в Раман-спектре около 2918: 1607; 1589; 1318; 1040 и 699 см-1.
11. Форма II кристаллической соли ивабрадина нитрата формулы (I) (HQ=HNO3), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик:
углы отражения в XRPD около 14.3; 17.7; 22.0; 22.3; 22.9 и 25.6 °26;
полосы поглощения в ИК-спектре около 2908; 1613; 1522: 1347; 1224 и 1060 см-1;
полосы поглощения в Раман-спектре около 3016; 2908; 1609; 1591; 1313 и 1043 см-1.
12. Кристаллическая соль ивабрадина гидроиодид формулы (I) (HQ=HI), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих характеристик:
углы отражения в XRPD около 5.0; 14.4; 17 5; 17.8; 18.5 и 22.8 °26;
полосы поглощения в ИК-спектре около 2922; 2724; 1660; 1521; 1218 и 1105 см-1;
полосы поглощения в Раман-спектре около 2956; 2923; 1606; 1589; 1319 и 699 см-1.
13. Кристаллическая соль ивабрадина перхлорат формулы (I) (HQ=HClO4), отличающаяся по меньшей мере одной из следующих аналитических характеристик для твердого тела:
углы отражения в XRPD около 5.1; 14.1; 15.4; 21.1; 21.9 и 22.4 °26;
полосы поглощения в ИК-спектре около 2919; 2833; 1657; 1521; 1002 и 625 см-1;
полосы поглощения в Раман-спектре около 2935; 2919; 1606; 1430; 1319 и 930 см-1.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025533
025533
- 1 -
- 1 -
(19)
025533
025533
- 1 -
- 1 -
(19)
025533
025533
- 1 -
- 1 -
(19)
025533
025533
- 1 -
- 1 -
(19)
025533
025533
- 1 -
- 3 -
(XXI)
025533
025533
- 4 -
- 2 -
(XXI)
025533
025533
- 3 -
- 2 -
(XXI)
025533
025533
- 3 -
- 2 -
(XXI)
025533
025533
- 3 -
- 2 -
025533
025533
- 5 -
- 5 -
025533
025533
- 20 -
- 20 -
025533
025533
- 20 -
- 20 -