EA 025529B1 20170130

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000025529b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение, представленное формулой где A представляет собой фенил-C _1-6 алкильную группу, C _3-6 циклоалкильную группу, тетрагидронафтильную группу, фенильную группу, бифенилильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, пиразолильную группу, индазолильную группу, бензофурильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиазолильную группу, индолильную группу или тетрагидробензазепинильную группу, каждая из которых является возможно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранных из: (1) атома галогена, (2) C _1-6 алкильной группы, возможно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена, фенильной группы, имидазолильной группы и триазолильной группы, (3) C _1-6 алкоксигруппы, возможно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена и фенильной группы, (4) C _1-6 алкилкарбонильной группы, (5) ди-С _1-6 алкиламиногруппы, (6) C _1-6 алкилсульфонильной группы, (7) сульфамоильной группы, (8) C _1-6 алкилсульфониламиногруппы, (9) оксогруппы, (10) C _3-6 циклоалкильной группы, (11) фенильной группы, возможно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена и C _1-6 алкильной группы, (12) феноксигруппы, (13) фенилкарбониламиногруппы, (14) бензилоксикарбониламиногруппы, (15) бензоильной группы, (16) бензиламиногруппы, (17) пиразолильной группы, (18) дигидропиразолильной группы, возможно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из C _1-6 алкильной группы и оксогруппы, (19) оксазолильной группы, (20) тиазолильной группы, замещенной 1 или 2 C _1-6 алкильными группами, (21) тетразолильной группы, (22) пирролильной группы, (23) пиперазинильной группы, замещенной 1-3 C _1-6 алкильными группами, (24) имидазолильной группы, (25) пиридильной группы, (26) пиримидинильной группы, (27) пиперидильной группы, возможно замещенной одной оксогруппой, (28) тиенильной группы, (29) фурильной группы и (30) тиадиазолильной группы; R представляет собой атом водорода или C _1-6 алкильную группу или А и R совместно образуют дигидроизоиндольное кольцо, замещенное 1 или 2 оксогруппами; Q ¹ представляет собой атом водорода или C _1-6 алкильную группу; Q ² , Q ³ и Q ⁴ , каждый, представляют собой атом водорода; X представляет собой атом водорода или C _1-6 алкильную группу, возможно замещенную одной C _3-6 циклоалкильной группой; Y ¹ , Y ² и Y ³ , каждый независимо, представляют собой: (1) атом водорода, (2) C _1-20 алкильную группу, возможно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из аминогруппы, C _1-6 алкоксигруппы, фенильной группы, фенилоксигруппы и бензилоксигруппы, (3) C _3-8 циклоалкильную группу, (4) фенильную группу, возможно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, C _1-6 алкоксигруппы, C _1-3 алкилендиоксигруппы и ди-C _1-6 алкиламиногруппы, (5) пиридильную группу, возможно замещенную 1-3 C _1-6 алкоксигруппами, (6) нафтильную группу, (7) бифенилильную группу, (8) тиенильную группу, (9) имидазолильную группу, (10) тиазолильную группу, (11) имидазопиридильную группу, (12) имидазотиазолильную группу, (13) тиенопиридильную группу или (14) 1,8-нафтиридинильную группу или Y ¹ и Y ² образуют, вместе со смежным атомом углерода, C _3-8 циклоалкановое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, 2,3-дигидроинденовое кольцо, флуореновое кольцо, 8-азабицикло[3.2.1]октановое кольцо или тетрагидротиопирановое кольцо, каждое из которых возможно замещено от 1 до 3 заместителями, выбранными из: (1) атома галогена, (2) C _1-6 алкильной группы, возможно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена и фенильной группы, (3) C _3-6 циклоалкильной группы, (4) оксогруппы, (5) фенильной группы, (6) C _2-6 алкенилоксикарбонильной группы и (7) C _1-6 алкилкарбонильной группы; или X и Y ¹ образуют пирролидиновое кольцо вместе со смежным атомом азота и атомом углерода и Z ¹ , Z ² и Z ³ , каждый, представляют собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где A представляет собой фенильную группу, возможно замещенную 1-3 C _1-6 алкильными группами, замещенными 1-3 атомами галогена, бифенилильную группу или пиразолильную группу; R представляет собой атом водорода или А и R совместно образуют дигидроизоиндольное кольцо, содержащее 1 или 2 оксогруппы; Q ¹ представляет собой атом водорода или C _1-6 алкильную группу; Q ² , Q ³ и Q ⁴ , каждый, представляют собой атом водорода; X представляет собой атом водорода; Y ¹ , Y ² и Y ³ , каждый независимо, представляют собой атом водорода или C _3-8 циклоалкильную группу; или Y ¹ и Y ² образуют вместе со смежным атомом углерода пиперидиновое кольцо, возможно замещенное 1-3 C _1-6 алкильными группами; и Z ¹ , Z ² и Z ³ , каждый, представляют собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)бифенил-4-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

4. N-(4-{транс-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.

5. N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение, выбранное из: (1) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}-2-метилфенил)бензамида, (2) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметокси)бензамида, (3) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)бензамида, (4) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)циклогенсанкарбоксамида, (5) N-(4-{транс-2-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида, (6) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамида, (7) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоксамида, (8) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамида, (9) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамида и (10) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамида, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Лекарственное средство, обладающее ингибиторным действием в отношении LSD1, включающее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Лекарственное средство по п.7, которое представляет собой средство для профилактики или лечения рака.

9. Лекарственное средство по п.7, которое представляет собой средство для профилактики или лечения шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или хореи Хантингтона.

10. Способ профилактики или лечения шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или хореи Хантингтона, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.

11. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или хореи Хантингтона.

12. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в профилактике или лечении шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или хореи Хантингтона.

13. Способ ингибирования LSD1, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

8. Лекарственное средство по п.7, которое представляет собой средство для профилактики или лечения рака.

Евразийское ои 025529 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2017.01.30
(21) Номер заявки 201490445
(22) Дата подачи заявки 2012.08.08
(51) Int.Cl.
C07C A61K A61K A61K A61K A61K
A61K A61K A61K A61K A61K A61K A61K A61K A61K A61K A61K A61K A61K A61K
233/80 (2006.01) 31/167 (2006.01)
31/36 (2006.01) 31/366 (2006.01) 31/381 (2006.01)
31/40 (2006.01) 31/402 (2006.01) 31/4035 (2006.01)
31/404 (2006.01) 31/4184 (2006.01) 31/42 (2006.01) 31/421 (2006.01) 31/426 (2006.01) 31/428 (2006.01)
31/429 (2006.01)
31/433 (2006.01) 31/4406 (2006.01) 31/4409 (2006.01) 31/4453 (2006.01) 31/4468 (2006.01)
A61K 31/451 (2006.01) A61K 31/495 (2006.01) A61K 31/55 (2006.01)
A61P 35/00 (2006.01) A61P 35/02 (2006.01)
C07C 235/56 (2006.01) C07C 237/40 (2006.01) C07C 271/22 (2006.01)
C07D 207/06 (2006.01) C07D 207/337 (2006.01)
C07D 209/08 (2006.01) C07D 209/42 (2006.01) C07D 209/46 (2006.01) C07D 209/48 (2006.01) C07D 211/56 (2006.01) C07D 211/58 (2006.01) C07D 211/76 (2006.01) C07D 213/04 (2006.01) C07D 213/38 (2006.01)
(54) ЦИКЛОПРОПАНАМИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ
(31) 2011-174305
(32) 2011.08.09
(33) JP
(43) 2014.06.30
(86) PCT/JP2012/070267
(87) WO 2013/022047 2013.02.14
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP)
(72) Изобретатель:
Томита Наоки, Кадзии Сигео, Кэри Дуглас Роберт, Томита Дайсуке, Имамура Синити, Цутида Кен, Мацуда Сатору, Хара Риудзиро (JP)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Изобретение обеспечивает соединение, обладающее ингибиторным действием в отношении лизин-специфической деметилазы 1 и полезное в качестве лекарственного средства, такого как средство для профилактики или лечения рака и заболеваний центральной нервной системы и т.п. Изобретение относится к соединению, представленному формулой
где A, R, Q1, Q2, Q3, Q4, X, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2 и Z3 такие, как определено в формуле изобретения, или его фармацевтически приемлемым солям.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к циклопропанаминовому соединению, обладающему ингибиторным действием в отношении лизин-специфической деметилазы 1 (иногда в настоящем описании сокращенно указана как LSD1) и являющемуся полезным в качестве лекарственного средства, такого как профилактическое или терапевтическое средство против рака, шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсо-на и хореи Хантингтона и т.п.
Предшествующий уровень техники
LSD1 представляет собой деметилирующий фермент гистона, катализирует реакцию деметилиро-вания монометилированного продукта и диметилированного продукта 4-го лизинового остатка гистона H3 (H3K4me1/2) и образует формальдегид в качестве побочного продукта. Кроме того, LSD1 образует комплекс с флавинадениндинуклеотидом (FAD), который представляет собой тип кофермента, и FAD промотирует окисление лизинового остатка ферментами как медиатор окислительно-восстановительной реакции.
WO 2010/084160 (патентный документ 1) раскрывает соединение следующей формулы или его фармацевтически приемлемую соль в качестве ингибитора LSD1:
Формула I
где R1-R5 представляют собой Н, галоген и т.п.;
R6 представляет собой H или алкил;
R7 представляет собой Н, алкил или циклоалкил;
R8 представляет собой -L-гетероциклил или -L-арил, где L представляет собой -(CH2)n-(CH2)n-, -(CH2)nNH(CH2)n-, -(CH2)nO(CH2)n- или -(CH2)nS(CH2)n- и n имеет значение 0, 1, 2 или 3.
WO 2010/043721 (патентный документ 2) раскрывает соединение следующей формулы или его фармацевтически приемлемую соль в качестве ингибитора LSD1:
Формула I
где R1-R5 представляют собой H, галоген и т.п.;
R6 представляет собой H или алкил;
R7 представляет собой H, алкил или циклоалкил;
R8 представляет собой -C(=O)NRxRy или -C(=O)Rz, где Rx и Ry, каждый независимо, представляют собой H, алкил т.п. и Rz представляет собой H, алкокси и т.п.
WO 2011/035941 (патентный документ 3) раскрывает соединение следующей формулы или его фармацевтически приемлемую соль в качестве ингибитора LSD1:
(A')x-(A)-(R)-(Z)-(b)4D) I
где (А') представляет собой арил, арилалкокси, гетероциклил и т.п.;
(A) представляет собой гетероарил или арил; X имеет значение 0, 1, 2 или 3;
(B) представляет собой циклопропильное кольцо; (Z) представляет собой -NH-;
(L) представляет собой -CH2CH2- и т.п.;
(D) представляет собой -N(-R1)-R2, -O-R3 или -S-R3, где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой Н, алкил и т.п.; и R3 представляет собой Н, алкил и т.п.
WO 2011/042217 (патентный документ 4) раскрывает соединение следующей формулы или его фармацевтически приемлемую соль в качестве ингибитора LSD1:
(А' )х-(А)-(В KZHL)-C(=0)NH2 CD
где (А') представляет собой арил, арилалкокси, арилалкил, гетероциклил и т.п.;
(A) представляет собой гетероарил или арил; X имеет значение 0, 1, 2 или 3;
(B) представляет собой циклопропильное кольцо; (Z) представляет собой -NH-;
(L) представляет собой -(CH2)mCR1R2-, где m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и R1 и R2, каждый независимо, представляют собой H или C1-6алкил.
Ru Иг
где X представляет собой связь, O, S или NH; и
RA, RB, RC, RD и RE, каждый независимо, представляют собой Н, C1-7алкил и т.п. WO 2010/143582 (патентный документ 6) раскрывает соединение следующей формулы или его фармацевтически приемлемую соль в качестве ингибитора LSD1:
(I)
где R1 представляет собой Н, алкильную группу, необязательно содержащую заместитель, присоединенный к ней, и т.п.;
представляет собой алкиленовую группу, необязательно содержащую заместитель, присоединенный к ней;
представляет собой алкильную группу, необязательно содержащую заместитель, присоединенный к ней, фенильную группу, необязательно содержащую заместитель, присоединенный к ней, и т.п.;
представляет собой алкильную группу, необязательно содержащую заместитель, присоединенный к ней, фенильную группу, необязательно содержащую заместитель, присоединенный к ней, и т.п.; и X представляет собой О, NH2, NHCO, CONH, S или CH2.
J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827-6833 (непатентный документ 1) раскрывает соединения следующих формул в качестве ингибитора LSD 1/2:
The Journal of Neuroscience, October 17, 2007, 27(42): 11254-11262 (непатентный документ 2) раскрывает, что снижение метилирования гистона H3K4 и снижение экспрессии Gad1 mRNA наблюдают в головном мозге шизофренических пациентов.
Перечень документов
Патентные документы.
Патентный документ 1: WO 2010/084160;
патентный документ 2: WO 2010/043721;
патентный документ 3: WO 2011/035941; патентный документ 4: WO 2011/042217; патентный документ 5: US 2010/0324147; патентный документ 6: WO 2010/143582. Непатентные документы.
Непатентный документ 1: J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827-6833;
непатентный документ 2: The Journal of Neuroscience, October 17, 2007, 27 (42):11254-11262.
Краткое описание изобретения Задачи, решаемые настоящим изобретением.
Целью настоящего изобретения является обеспечение циклопропанаминового соединения, обладающего превосходным ингибиторным действием в отношении LSD1 и высокой селективностью в отношении LSD1 и являющегося полезным в качестве лекарственного средства, такого как профилактическое или терапевтическое средство против рака, шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и хореи Хантингтона.
Средства решения задач.
Авторы настоящего изобретения осуществили всесторонние исследования в попытке решить указанные выше задачи, и было обнаружено, что соединение, представленное следующей формулой (I), обладает превосходным ингибиторным действием в отношении LSD1 и высокой селективностью в отношении LSD1, что привело к созданию настоящего изобретения.
Соответственно, настоящее изобретение относится к следующему.
1. Соединение, представленное формулой
(I)
где A представляет собой фенил-C1-6 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, тетрагидро-нафтильную группу, фенильную группу, бифенилильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, пиразолильную группу, ин-дазолильную группу, бензофурильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиазолильную группу, индолильную группу, или тетрагидробензазепинильную группу, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из:
(1) атома галогена,
(2) C1-6 алкильной группы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, фенильной группы, имидазолильной группы и триазолильной группы,
(3) C1-6 алкоксигруппы, необязательно содержащей от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена и фенильной группы,
(4) C1-6 алкилкарбонильной группы,
(5) ди-^^ алкиламиногруппы,
(6) C1-6 алкилсульфонильной группы,
(7) сульфамоильной группы,
(8) C1-6 алкилсульфониламиногруппы,
(9) оксогруппы,
(10) C3-6 циклоалкильной группы,
(11) фенильной группы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена и C1-6 алкильной группы,
(12) феноксигруппы,
(13) фенилкарбониламиногруппы,
(14) бензилоксикарбониламиногруппы,
(15) бензоильной группы,
(16) бензиламиногруппы,
(17) пиразолильной группы,
(18) дигидропиразолильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы и оксогруппы,
(19) оксазолильной группы,
(20) тиазолильной группы, содержащей 1 или 2 C1-6 алкильные группы,
(21) тетразолильной группы,
(22) пирролильной группы,
(23) пиперазинильной группы, содержащей 1-3 C1-6 алкильные группы,
(24) имидазолильной группы,
(10)
(25) пиридильной группы,
(26) пиримидинильной группы,
(27) пиперидильной группы, необязательно содержащей одну оксогруппу,
(28) тиенильной группы,
(29) фурильной группы и
(30) тиадиазолильной группы;
R представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу; или
А и R необязательно являются связанными друг с другом с образованием дигидроизоиндольного кольца, содержащего 1 или 2 оксогруппы;
Q1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу; Q2; Q3 и Q4, каждый, представляют собой атом водорода;
X представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную одной C3-6 циклоалкильной группой;
Y1, Y2 и Y3, каждый независимо, представляют собой:
(1) атом водорода,
(2) C1-20 алкильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из аминогруппы, C1-6 алкоксигруппы, фенильной группы, фенилоксигруппы и бензилоксигруппы,
(3) C3-8 циклоалкильную группу,
(4) фенильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, C1-6 алкоксигруппы, C1-3 алкилендиоксигруппы и ди-^^ алкиламиногруппы,
(5) пиридильную группу, необязательно содержащую 1-3 C1-6 алкоксигруппы,
(6) нафтильную группу,
(7) бифенилильную группу,
(8) тиенильную группу,
(9) имидазолильную группу,
(10) тиазолильную группу,
(11) имидазопиридильную группу,
(12) имидазотиазолильную группу,
(13) тиенопиридильную группу или
(14) 1,8-нафтиридинильную группу;
Y1 и Y2 необязательно являются связанными друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, C3-8 циклоалканового кольца, пирролидинового кольца, пиперидинового кольца, тетра-гидропиранового кольца, 2,3-дигидроинденового кольца, флуоренового кольца, 8-азабицикло[3.2.1]октанового кольца или тетрагидротиопиранового кольца, каждое из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из:
(1) атома галогена,
(2) C1-6 алкильной группы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена и фенильной группы,
(3) C3-6 циклоалкильной группы,
(4) оксогруппы,
(5) фенильной группы,
(6) C2-6 алкенилоксикарбонильной группы и
(7) C1-6 алкилкарбонильной группы;
X и Y1 необязательно являются связанными друг с другом с образованием пирролидинового кольца, вместе со смежным атомом азота и атомом углерода; и
Z1, Z2 и Z3, каждый, представляют собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемую
соль.
6А. Соединение в соответствии с п.1, где
A представляет собой фенил-C1-6 алкильную группу, фенильную группу, бифенилильную группу, или пиразолильную группу, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из:
(1) атома галогена,
(2) C1-6 алкильной группы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена и фенильной группы,
(3) фенилкарбониламиногруппы,
(4) бензилоксикарбониламиногруппы и
(5) пиперидильной группы, необязательно содержащей одну оксогруппу;
R представляет собой атом водорода; или
А и R необязательно являются связанными друг с другом с образованием дигидроизоиндольного кольца, содержащего 1 или 2 оксогруппы;
Q1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу; Q2, Q3 и Q4, каждый, представляют собой атом водорода; X представляет собой атом водорода;
Y1, Y2 и Y3, каждый независимо, представляют собой:
(1) атом водорода,
(2) C1-20 алкильную группу,
(3) C3-8 циклоалкильную группу или
(4) фенильную группу, необязательно содержащую 1-3 C1-6 алкоксигруппы;
Y1 и Y2 необязательно являются связанными друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, пиперидинового кольца, необязательно содержащего 1-3 C1-6 алкильные группы;
X и Y1 необязательно являются связанными друг с другом с образованием пирролидинового кольца, вместе со смежным атомом азота и атом углерода; и
Z1, Z2 и Z3, каждый, представляют собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемую
соль.
7. Соединение в соответствии с п.1 или 6А, где
A представляет собой фенильную группу, необязательно содержащую 1-3 C1-6 алкильные группы, замещенные 1-3 атомами галогена, бифенилильную группу или пиразолильную группу; R представляет собой атом водорода; или
А и R необязательно являются связанными друг с другом с образованием дигидроизоиндольного кольца, содержащего 1 или 2 оксогруппы;
Q1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу; Q2, Q3 и Q4, каждый, представляют собой атом водорода; X представляет собой атом водорода;
Y1, Y2 и Y3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или C3-8 циклоалкильную группу;
Y1 и Y2 необязательно являются связанными друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, пиперидинового кольца, необязательно содержащего 1-3 C1-6 алкильные группы; и
Z1, Z2 и Z3, каждый, представляют собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемую
соль.
7А. N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)бифенил-4-карбоксамид, N-(4-{транс-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамид, N-(4-{(1R,2S)-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамид, N-(4-{(1S,2R)-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамид
или
N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль.
8. N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)бифенил-4-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
8А. Соединение в соответствии с п.8, где №(4-{транс-2-[(цикло1гоопилметил)шино]цикло-пропил}фенил)бифенил-4-карбоксамид представляет собой
N-(4-{(1R,2S)-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)бифенил-4-карбоксамид или N-(4-{(1S,2R)-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)бифенил-4-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль.
9. N-(4-{транс-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль.
9А. Соединение в соответствии с п.9, где №(4-{транс-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамид представляет собой
N-(4-{(1R,2S)-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамид
или
N-(4-{(1S,2R)-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамид, или его фармацевтически приемлемую соль.
10. N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Лекарственное средство, содержащее соединение в соответствии с п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Лекарственное средство в соответствии с п.11, которое представляет собой средство для профилактики или лечения рака.
13. Лекарственное средство в соответствии с п.11, которое представляет собой ингибитор LSD1.
14. Лекарственное средство в соответствии с п.11, которое представляет собой средство для профилактики или лечения шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или хореи Хантингтона.
15. Способ профилактики или лечения шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или хореи Хантингтона, включающий введение эффективного количества соединения в соответствии с п.1 или его соли млекопитающему.
15А. Способ профилактики или лечения рака, включающий введение эффективного количества соединения в соответствии с п.1 или его соли млекопитающему.
16. Применение соединения в соответствии с п.1 или его соли для получения средства для профилактики или лечения шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или хореи Хантингтона.
16А. Применение соединения в соответствии с п.1 или его соли для получения средства для профилактики или лечения рака.
17. Соединение в соответствии с п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактике или лечении шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или хореи Хантингтона.
17А. Соединение в соответствии с п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактике или лечении рака.
18. Способ ингибирования LSD1, включающий введение эффективного количества соединения в соответствии с п.1 или его соли млекопитающему.
18А. Средство для профилактики или лечения шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркин-сона или хореи Хантингтона, включающее соединение в соответствии с п.1 или его фармацевтически приемлемая соль.
18В. Средство для профилактики или лечения рака, включающее соединение в соответствии с п.1 или его фармацевтически приемлемая соль.
18С. Применение соединения в соответствии с п.1 или его соли для получения ингибитора LSD1. Определение каждого символа, используемого в настоящем описании, подробно описано ниже. Примеры "атома галогена" включают фтор, хлор, бром и йод.
Когда "углеводородная группа" из указанной выше "углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)" представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, C3-8 циклоалкениль-ную группу, C6-14 арильную группу, C6-14 арил C1-6 алкильную группу или C6-14 арил C1-6 алкил C6-14 арильную группу, примеры заместителя "углеводородной группы, необязательно содержащей замести-тель(заместители)" включают заместитель, выбранный из
(1) указанной выше группы заместителей А,
(2) C1-3 алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси, этилендиокси),
(3) C1-6 алкильной группы, необязательно содержащей от 1 до 5 атомов галогена, и
(4) C1-6 алкильной группы, необязательно содержащей 5-членную гетероциклическую группу (например, имидазолил, триазолил), которая содержит 2 или 3 атома азота в качестве образующего кольцо атома, помимо атома углерода, и т.п.
Количество заместителей составляет, например, от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3. Когда количество заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Примеры указанной выше "необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы" включают C1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси), необязательно содержащую от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, атомов галогена (например, фтора, хлора, брома, йода), и т.п. Конкретные примеры включают метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, 2,2,2-трифторэтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гекси-локси и т.п.
Примеры указанной выше "необязательно галогенированной C1-6 алкилтиогруппы" включают C1-6 алкилтиогруппу (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио), необязательно содержащую от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, атомов галогена (например, фтора, хлора, брома, йода), и т.п. Конкретные примеры включают метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, пентилтио, гек-силтио и т.п.
Примеры "4-7-членной гетероциклической группы" из указанной выше "4-7-членной гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)" включают 4-7-членную (предпочтительно, 5-7-членную) гетероциклическую группу, содержащую в качестве образующего кольцо атома, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и т.п. Предпочтительные примеры 4-7-членной гетероциклической группы включают 4-7-членную (предпочтительно, 5-7-членную) неароматическую гетероциклическую группу, такую как пирролидинил (например, 1-, 2- или 3-пирролидинил); имидазолидинил (например, 1-, 2-, 4-или 5-имидазолидинил); имидазолинил (например, 2- или 4-имидазолинил); пиразолидинил (например, 2-, 3- или 4-пиразолидинил); пиперидинил (например, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил); пиперазинил (например, 1- или 2-пиперазинил); тетрагидропиранил; морфолинил; тиоморфолинил; дигидропиразолил и т.п.; и 5-7-членную ароматическую гетероциклическую группу, такую как тиенил (например, 2- или 3-тиенил); фу-рил (например, 2- или 3-фурил); пирролил (например, 1-, 2- или 3-пирролил); имидазолил (например, 1-, 2- или 4-имидазолил); тиазолил (например, 2-, 4- или 5 -тиазолил); оксазолил (например, 2-, 4-или 5-оксазолил); изотиазолил (например, 3-изотиазолил); изоксазолил (например, 3-изоксазолил); пиридил (например, 2-, 3- или 4-пиридил); пиразолил (например, 1-, 3- или 4-пиразолил); пиразинил (например, 2-пиразинил); пиримидинил (например, 2-, 4- или 5-пиримидинил); пиридазинил (например, 3-или 4-пиридазинил); оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазол-5-ил; 1,2,4-оксадиазол-3-ил); тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазол-5-ил; 1,2,4-тиадиазол-3-ил); триазолил (например, 1,2,3-триазол-1-ил; 1,2,3
триазол-4-ил; 1,2,4-триазол-1-ил; 1,2,4-триазол-3-ил); тетразолил (например, 1- или 5-тетразолил); пира-нил (например, 2-, 3- или 4-пиранил) и т.п.
Примеры указанной выше "необязательно галогенированной C1-6 алкилкарбонильной группы" включают C1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексано-ил), необязательно содержащую от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, атомов галогена (например, фтора, хлора, брома, йода), и т.п. Конкретные примеры включают ацетил, монохлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил и т.п.
Примеры указанной выше "C1-6 алкоксикарбонильной группы" включают метоксикарбонил, этокси-карбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.
Примеры "гетероциклилкарбонильной группы" из указанной выше "гетероциклилкарбонильной группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)" включают никотиноил, изоникотиноил, теноил (например, 2-теноил, 3-теноил), фуроил (например, 2-фуроил, 3-фуроил), морфолинокарбонил, пиперидинокафбонил, пирролидин-1-илкарбонил, индолилкарбонил и т.п.
Примеры "гетероциклилкарбамоильной группы" из указанной выше "гетероциклилкарбамоильной группы, необязательно содержащей заместитель (заместители)" включают морфолинокарбамоил, пипе-ридинокарбамоил, пиридилкарбамоил (например, 2-пиридилкарбамоил, 3-пиридилкарбамоил, 4-пиридилкарбамоил), тиенилкарбамоил (например, 2-тиенилкарбамоил, 3-тиенилкарбамоил), индолил-карбамоил и т.п.
Примеры указанной выше "необязательно галогенированной C1-6 алкилсульфонильной группы" включают C1-6 алкилсульфонильную группу (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсуль-фонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил), необязательно содержащую от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, атомов галогена (например, фтора, хлора, брома, йода), и т.п. Конкретные примеры включают метилсульфонил, дифторметилсульфонил, трифторме-тилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, 4,4,4-трифторбутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил и т.п.
Примеры указанной выше "необязательно галогенированной C1-6 алкилкарбониламиногруппы" включают C1-6 алкилкарбониламиногруппу (например, ацетиламино, пропаноиламино, бутаноиламино), необязательно содержащую от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, атомов галогена (например, фтора, хлора, брома, йода), и т.п. Конкретные примеры включают ацетиламино, трифторацетиламино, пропа-ноиламино, бутаноиламино и т.п.
Примеры заместителя указанной выше "5-7-членной гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)", "гетероциклилкарбонильной группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)" и "гетероциклилкарбамоильной группы, необязательно содержащей замести-тель(заместители)" включают заместитель, выбранный из следующей группы заместителей В, и т.п. Группа заместителей В.
(1) Атом галогена (например, фтора, хлора, брома, йода),
(2) C1-3 алкилендиоксигруппа (например, метилендиокси, этилендиокси),
(3) нитрогруппа,
(4) цианогруппа,
(5) оксогруппа,
(6) необязательно галогенированная C1-6 алкильная группа,
(7) карбамоил-^^ алкильная группа (например, карбамоилметил),
(8) необязательно галогенированная C3-6 циклоалкильная группа,
(9) C6-14 арильная группа (например, фенил, нафтил),
(10) C6-14 арил C1-6 алкильная группа (например, бензил, фенэтил),
(11) необязательно галогенированная C1-6 алкоксигруппа,
(12) необязательно галогенирозанная C1-6 алкилтиогруппа,
(13) гидроксигруппа,
(14) аминогруппа,
(15) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппа (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изо-пропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, N-этил-N-метиламино),
(16) формильная группа,
(17) карбоксигруппа,
(18) карбамоильная группа,
(19) тиокарбамоильная группа,
(20) необязательно галогенированная C1-6 алкилкарбонильная группа,
(21) C1-6 алкоксикарбонильная группа,
(22) C2-6 алкенилоксикарбонильная группа (например, аллилоксикарбонил),
(23) C6-14 арилкарбонильная группа (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил),
(24) моно- или ди-^^ алкилкарбамоильная группа (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, N-этил-N-метилкарбамоил),
(10)
(25) моно- или арил C1-6 алкилкарбамоильная группа (например, бензилкарбамоил),
(26) необязательно галогенированная C1-6 алкилсульфонильная группа,
(27) C6-14 арилсульфонильная группа (например, фенилсульфонил),
(28) сульфамоильная группа,
(29) моно- или ди^^ алкилсульфамоильная группа (например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, N-этил-N-метилсульфамоил),
(30) формиламиногруппа,
(31) необязательно галогенированная C1-6 алкилкарбониламиногруппа,
(32) C1-6 алкоксикарбониламиногруппа (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино),
(33) C1-6 алкилсульфониламиногруппа (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино),
(34) C1-6 алкилкарбонилоксигруппа (например, ацетокси, пропаноилокси),
(35) C1-6 алкоксикарбонилоксигруппа (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, про-поксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси),
(36) 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа (например, тетразолил, тиазолил, оксазолил, фурил, тиенил, пиразолил, пирролил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазолил), необязательно содержащая 1-3 C1-6 алкильные группы,
(37) дигидропиразолильная группа, необязательно содержащая от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы и оксогруппы,
(38) пиперазинильная группа, содержащая 1-3 C1-6 алкильные группы,
(39) пиперидильная группа, необязательно содержащая одну оксогруппу,
(40) C1-6 алкильная группа, необязательно содержащая 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, фенильной группы, имидазолильной группы и триазолильной группы,
(41) C1-6 алкоксигруппа, необязательно содержащая от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена и фенильной группы,
(42) C1-6 алкилсульфониламиногруппа,
(43) фенильная группа, необязательно содержащая 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена и C1-6 алкильной группы,
(44) феноксигруппа,
(45) фенилкарбониламиногруппа,
(46) бензилоксикарбониламиногруппа и
(47) бензиламиногруппа.
Количество заместителей составляет, например, от 1 до 3. Когда количество заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Примеры указанной выше "необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы" включают C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил), необязательно содержащую от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, атомов галогена (например, фтора, хлора, брома, йода). Конкретные примеры включают метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, пропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-пентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил, 6,6,6-трифторгексил и т.п.
Примеры указанной выше "необязательно галогенированной C3-6 циклоалкильной группы" включают C3-6 циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил), необязательно содержащую от 1 до 5, предпочтительно от 1 до 3, атомов галогена (например, фтора, хлора, брома, йода), и т.п. Конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, цик-логексил, 4,4-дихлорциклогексил, 2,2,3,3-тетрафорциклопентил, 4-хлорциклогексил и т.п.
Примеры каждой из указанных выше "необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы", "необязательно галогенированной C1-6 алкилтиогруппы", "необязательно галогенированной C1-6 алкил-карбонильной группы", "C1-6 алкоксикарбонильной группы", "необязательно галогенированной C1-6 ал-килсульфонильной группы" и "необязательно галогенированной C1-6 алкилкарбониламиногруппы" включают группы, приведенные в качестве примера "заместителя" из указанной выше "углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)".
Примеры "гетероциклической группы" из "гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)" для A, R, Y1, Y2 или Y3, и "гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)", приведенной в качестве примера заместителя для Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2 или Z3, включают (i) ароматическую гетероциклическую группу, (ii) неароматическую гетероциклическую группу и (iii) 7-10-членную мостиковую гетероциклическую группу, каждая из которых содержит в качестве образующего кольцо атома, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры "7-10-членной мостиковой гетероциклической группы" включают хи-нуклидинил, 7-азабицикло[2.2.1]гептанил и т.п.
Примеры заместителя "гетероциклической группы, необязательно содержащей замести
тель(заместители)" включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В, и т.п.
Количество заместителей составляет, например, от 1 до 3. Когда количество заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Примеры "гетероциклической группы" для R1A или R2A включают "гетероциклические группы", приведенные в качестве примера для "гетероциклической группы, необязательно содержащей замести-
1 2 3 4 1 2 3
тель(заместители)", указанной в качестве заместителя для Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2 или Z3. Гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой тиазолил, оксазолил, изотиазолил, изоксазолил, пира-золил, пиридил, пиразинил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, пирролидинил, пипе-ридинил, пиперазинил и т.п.
Ацильная группа необязательно содержит от 1 до 3 заместителей в возможном для замещения положении (положениях). Примеры такого заместителя включают необязательно галогенированную C1-6 алкильную группу (например, метил, этил); необязательно галогенированную C1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси); атом галогена (например, фтора, хлора, брома, йода); нитрогруппу; гидрокси-группу; аминогруппу (например, метиламино, диметиламино), необязательно моно- или ди-замещенную C1-6 алкильной группой (например, метилом, этилом); C1-6 алкоксикарбониламиногруппу (например, трет-бутоксикарбониламино) и т.п.
Предпочтительные примеры ацильной группы включают формильную группу, карбоксильную
группу, C1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил,
изовалерил, пивалоил, гексаноил), C2-6 алкенилкарбонильную группу (например, кротоноил), C3-8 цикло-
алкилкарбонильную группу (например, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбо-
нил, циклогептанкарбонил), C3-8 циклоалкенилкарбонильную группу (например, 2-
циклогексенкарбонил), C6-14 арилкарбонильную группу (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил), C6-14
арил C1-6 алкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил, фенэтилкарбонил), ароматическую
гетероциклилкарбонильную группу (например, никотиноил, изоникотиноил), неароматическую гетеро-
циклилкарбонильную группу (например, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил), C1-6 алкокси-
карбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбо-
нил, трет-бутоксикарбоних:), C6-14 арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил, наф-
тилоксикарбонил), C6-14 арил C1-6 алкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, фе-
нэтилоксикарбонил), C1-6 алкилсульфинильную группу (например, метилсульфинил, этилсульфинил), C1-
6 алкилсульфонильную группу (например, метилсульфонил, этилсульфонил), C6-14 арилсульфонильную
группу (например, фенилсульфонил), фосфоно группу, моно- или алкилфосфоно группу (напри-
мер, диметилфосфоно, диэтилфосфоно, диизопропилфосфоно, дибутилфосфоно) и т.п. Примеры "аминогруппы, необязательно содержащей заместитель(заместители)", "карбамоильной группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)" и "сульфамоильной группы, необязательно содержащей замести-
1 2 3 4 1 2 3
тель(заместители)", приведенных в качестве примера заместителя для Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2 или Z3, включают аминогруппу, карбамоильную группу и сульфамоильную группу, каждая из которых необязательно содержит 1 или 2 заместителей, выбранных из
(1) "углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)", "ацильной группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)" и "гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)", каждая такая группа приведена в качестве примера заместителя для Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2 или Z3; и
(2) карбамоильной группы, необязательно содержащей 1 или 2 заместителей, выбранных из C1-6 ал-кильной группы (например, метил, этил), C3-8 циклоалкильной группы (например, циклопропил, цикло-гексил), C6-14 арильной группы (например, фенил) и C6-14 арил C1-6 алкильной группы (например, бензил). Когда атом азота, образующий аминогруппу, карбамоильную группу и сульфамоильную группу, замещен двумя заместителями, эти заместители могут образовывать, вместе со смежным атомом азота, азотсодержащий гетероцикл. Примеры "азотсодержащего гетероцикла" включают 5-7-членный азотсодержащий гетероцикл, содержащий один атом азота в качестве образующего кольцо атома, помимо атома углерода, и необязательно дополнительно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры азотсодержащего гетероцикла включают пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин и т.п.
"Аминогруппа, необязательно содержащая заместитель(заместители)", "карбамоильная группа, необязательно содержащая заместитель(заместители)" и "сульфамоильная группа, необязательно содержащая заместитель(заместители)" предпочтительно представляют собой аминогруппу, карбамоильную группу и сульфамоильную группу соответственно, каждая из которых необязательно содержит "1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-8 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C6-14 арил C1-6 алкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арил-карбонильной группы, C6-14 арил C1-6 алкил-карбонильной группы, ароматической гетероциклилкарбо-нильной группы, неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-^^ алкил-карбамоильной группы и моно- или ди-Оз^ арил C1-6 алкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, фтора, хлора,
брома, йода), необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы и карбамоильной группы".
Предпочтительные примеры аминогруппы, необязательно содержащей заместитель(заместители),
включают аминогруппу, моно- или алкиламиногруппу (например, метиламино, диметиламино,
этиламино, диэтиламино, пропиламино, дибутиламино), моно- или ди-C^ алкениламиногруппу (напри-
мер, диаллиламино), моно- или ди-C^ циклоалкиламиногруппу (например, циклопропиламино, цикло-
гексиламино), моно- или ариламиногруппу (например, фениламино), моно- или арил C1-6
алкиламиногруппу (например, бензиламино, дибензиламино), моно- или ди- (необязательно галогенир-
сванный C1-6алкил)карбониламиногруппу (например, ацетиламино, пропиониламино), моно- или ди-C6-14
арилкарбониламиногруппу (например, бензоиламино), моно- или арил C1-6 алкилкарбониламино-
группу (например, бензилкарбониламино), моно- или ди-ароматическую гетероциклилкарбониламино-
группу (например, никотиноиламино, изоникотиноиламино), моно- или ди-неароматическую гетероцик-
лилкарбониламиногруппу (например, пиперидинилкарбониламино), моно- или ди-^^ алкоксикарбони-
ламиногруппу (например, трет-бутоксикарбониламино), ароматическую гетероциклиламиногруппу (на-
пример, пиридиламино), карбамоиламиногруппу, (моно- или ди-C1-6 алкил-карбамоил)аминогруппу (на-
пример, метилкарбамоиламино), (моно-или арил C1-6 алкил-карбамоил) аминогруппу (например,
бензилкарбамоиламино) и т.п.
Предпочтительные примеры карбамоильной группы, необязательно содержащей замести-
тель(заместители), включают карбамоильную группу, моно- или алкилкарбамоильную группу
(например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, №этил-№
метилкарбамоил), моно- или ди-^^ алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), мо-
но- или ди-C^ циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил, циклогексилкар-
бамоил), моно- или арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или
арил C1-6 алкилкарбамоильную группу (например, бензилкарбамоил, фенэтилкарбамоил), моно- или ди-C1-6 алкилкарбонилкарбамоильную группу (например, ацетилкарбамоил, пропионилкарбамоил), моно-или ди-C6-14 арилкарбонилкарбамоильную группу (например, бензоилкарбамоил), ароматическую гете-роциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил) и азотсодержащую гетероциклилкарбо-нильную группу (например, морфолинокарбонил).
Предпочтительные примеры сульфамоильной группы, необязательно содержащей замести-
тель(заместители), включают сульфамоильную группу, моно- или алкилсульфамоильную группу
(например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, ^этил-№
метилсульоамоил), моно- или ди-C2-6 алкенилсульфамоильную группу (например, диаллилсульфамоил),
моно- или ди-C^ циклоалкилсульфамоильную группу (например, циклопропилсульфамоил, циклогек-
силсульфамоил), моно- или арилсульфамоильную группу (например, фенилсульфамоил), моно-
или арил C1-6 алкилсульфамоильную группу (например, бензилсульфамоил, фенэтилсульфамо-
ил), моно- или ди-^^ алкилкарбонилсульфамоильную группу (например, ацетилсульфамоил, пропио-нилсульфамоил), моно- или ди-C6-14 арилкарбонилсульфамоильную группу (например, бензоилсульоа-моил), ароматическую гетероциклилсульфамоильную группу (например, пиридилсульфамоил) и т.п.
Примеры "гидроксигруппы, необязательно содержащей заместитель" и "сульфанильной группы, необязательно содержащей заместитель", приведенных в качестве примера заместителя для Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2 или Z3, включают гидроксигруппу и сульфанильную группу, каждая из которых необязательно содержит заместитель, выбранный из "углеводородной группы, необязательно содержащей замести-тель(заместители)", "ацильной группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)" и "гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)", каждая из которых приве-
1 2 3 4 1 2 3
дена в качестве примера заместителя для Q1, Q2, Q3, Q4, Z1, Z2 или Z3.
"Гидроксигруппа, необязательно содержащая заместитель(заместители)" и "сульфанильная группа, необязательно содержащая заместитель(заместители)" предпочтительно представляют собой гидрокси-группу и сульфанильную группу, каждая из которых необязательно содержит "заместитель, выбранный из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-8 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C6-14 арил C1-6 алкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арилкарбонильной группы и ароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена (например, фтора, хлора, брома, йода), необязательно галогенирован-ной C1-6 алкоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, аминогруппы и карбамоильной группы".
Предпочтительные примеры гидроксигруппы, необязательно содержащей замести-тель(заместители), включают гидроксигруппу, C1-6 алкоксигруппу (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, неопенти-локси, гексилокси), C2-6 алкенилоксигруппу (например, аллилокси, 2-бутенилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси), C3-8 циклоалкилоксигруппу (например, циклогексилокси), C6-14 арилоксигруппу (например, фенокси, нафтилокси), C6-14 арил C1-6 алкилоксигруппу (например, бензилокси, фенэтилокси), C1-6 алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пива-лоилокси), C6-14 арилкарбонилоксигруппу (например, бензоилокси), ароматическую гетероциклилокси-группу (например, пиридилокси) и т.п.
Предпочтительные примеры сульфанильной группы, необязательно содержащей замести-тель(заместители), включают сульфанильную группу, C1-6 алкилтиогруппу (например, метилтио, этил-тио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, изо-пентилтио, неопентилтио, гексилтио), C2-6 алкенилтиогруппу (например, аллилтио, 2-бутенилтио, 2-пентенилтио, 3-гексенилтио), C3-8 циклоалкилтиогруппу (например, циклогексилтио), C6-14 арилтиогруп-пу (например, фенилтио, нафтилтио), C6-14 арил C1-6 алкилтиогруппу (например, бензилтио, фенэтилтио), C1-6 алкилкарбонилтиогруппу (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио, изобутирилтио, пива-лоилтио), C6-14 арилкарбонилтиогруппу (например, бензоилтио), ароматическую гетероциклилтиогруппу (например, пиридилтио) и т.п.
Примеры "кольца" из "кольца, необязательно содержащего заместитель(заместители)", необязательно образованного А и R, связанными друг с другом, вместе со смежным карбонилом и атомом азота, включают 5-7-членный моноциклический азотсодержащий неароматический гетероцикл (например, 2-оксопирролидин, 2-оксопиперидин, 2-оксопиперазин, 3-оксоморфолин, 3-оксотиоморфолин) и 4-10-членный гетероцикл (например, дигидроизоиндол), каждый из которых содержит один атом азота в качестве образующего кольцо атома, помимо атома углерода, и необязательно дополнительно содержит один гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода, и содержит 1 или 2 оксогруппы и т.п.
Примеры заместителя "кольца, необязательно содержащего заместитель(заместители)", необязательно образованного А и R, связанными друг с другом, включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В, и т.п.
Количество заместителей составляет, например, от 1 до 3. Когда количество заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Примеры "кольца" из "кольца, необязательно содержащего заместитель(заместители)", необязательно образованного Q1 и Q2, и Q3 и Q4, каждый из которых необязательно связаны друг с другом, вместе со смежными атомами углерода, включают 5- или 6-членное ароматическое кольцо или неароматическое кольцо, каждое необязательно содержащее в качестве образующего кольцо атома, помимо атома углерода, от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и т.п. Примеры "ароматического кольца" включают бензол, тиофен, фуран, пиррол, пиразол, имидазол, тиазол, ок-сазол, изотиазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, триазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиран и т.п. Примеры "неароматического кольца" включают циклопентен, циклогексен, циклогексадиен, дигидротиофен, дигидрофуран, пирролин, пиразолин, имидазолин, тиазолин, оксазолин, изотиазолин, изоксазолин, тетрагидропиридин, дигидропиридин, тетрагидропиразин, дигидропиразин, тетрагидропи-римидин, дигидропиримидин, тетрагидропиридазин, дигидропиридазин, дигидропиран и т.п.
Примеры заместителя "кольца, необязательно содержащего заместитель(заместители)", необязательно образованного Q1 и Q2, и Q3 и Q4, каждый из которых необязательно связаны друг с другом, включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В, и т.п.
Количество заместителей составляет, например, от 1 до 3. Когда количество заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Примеры "кольца" из "кольца, необязательно содержащего заместитель(заместители)", необязательно образованного X и Y1, связанными друг с другом, вместе со смежным атомом азота и атомом углерода, включают 5-7-членный азотсодержащий неароматический гетероцикл, содержащий один атом азота в качестве образующего кольцо атома, помимо атома углерода, и необязательно дополнительно содержащий один гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода, и т.п. Примеры "азотсодержащего неароматического кольца" включают пирролидин, пирролин, пиразолин, имидазолин, тиазолидин, оксазолидин, изотиазолидин, изоксазолидин, тиазолин, оксазолин, изотиазолин, изоксазо-лин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, диазепан, оксазепан, тиазепан и т.п.
Примеры заместителя "кольца, необязательно содержащего заместитель(заместители)", необязательно образованного X и Y, связанными друг с другом, включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В, и т.п.
Количество заместителей составляет, например, от 1 до 3. Когда количество заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Примеры "кольца" из "кольца, необязательно содержащего заместитель(заместители)", необязательно образованного Y1 и Y2, связанными друг с другом, вместе со смежным атомом углерода, включают:
(1) C3-8 циклоалкановое кольцо (например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан),
(2) 2,3-дигидроинденовое кольцо,
(3) флуореновое кольцо,
(4) 4-14-членный (предпочтительно 4-10-членный) неароматический гетероцикл, содержащий в качестве образующего кольцо атома, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и т.п.
Предпочтительные примеры "неароматического гетероцикла" включают моноциклический неароматический гетероцикл, такой как азетидин, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирроли-дин, имидазолин, имидазолидин, оксазолин, оксазолидин, пиразолин, пиразолидин, тиазолин, тиазоли
дин, тетрагидротиазолин, тетрагидроизотиазолин, тетрагидрооксазолин, тетрагидроизоксазолин, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиридин, дигидропиридин, тетрагидропиримидин, тетрагидропиридазин, тет-рагидропиран, азепан, морфолин, тиоморфолин, диазепан, азепин, азокан, диазокан, тетрагидротиопиран и т.п.; конденсированный полициклический (предпочтительно бициклический или трициклический) неароматический гетероцикл, такой как дигидробензофуран, дигидробензимидазол, дигидробензоксазол, дигидробензотиазол, дигидробензизотиазол, дигидронафто[2,3-Ь]тиофен, тетрагидроизохинолин, тетра-гидрохинолин, индолин, изоиндолин, тетрагидротиено[2,3-с]пиридин, тетрагидробензазепин, тетрагид-рохиноксалин, тетрагидрофенантридин, гексагидрофенотиазин, гексагидрофеноксазин, тетрагидрофтала-зин, тетрагидронафтиридин, тетрагидрохиназолин, тетрагидроциннолин, тетрагидрокарбазол, тетрагид-ро-р-карболин, тетрагидроакридин, тетрагидрооеназин, тетрагидротиоксантен, октагидроизохинолин, 8-азабицикло[3.2.1]октан и т.п.
Примеры заместителя "кольца, необязательно содержащего заместитель(заместители)", необязательно образованного Y1 и Y2, связанными друг с другом, включают заместители, выбранные из указанной выше группы заместителей В, и т.п.
Количество заместителей составляет, например, от 1 до 3. Когда количество заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга. Предпочтительно, Q1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и Q2, Q3 и Q4, каждый, представляют собой атом водорода.
Более предпочтительно, Q1, Q2, Q3 и Q4, каждый, представляют собой атом водорода.
Предпочтительно, Z1, Z2 и Z3, каждый, представляют собой водорода.
А предпочтительно представляет собой фенил-C1-6 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, тетрагидронафтильную группу, фенильную группу, бифенилильную группу, фурильную группу, тие-нильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, пиразолиль-ную группу, индазолильную группу, бензофурильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиазо-лильную группу, индолильную группу или тетрагидробензазепинильную группу, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из:
(1) атома галогена,
(2) C1-6 алкильной группы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, фенильной группы, имидазолильной группы и триазолильной группы,
(3) C1-6 алкоксигруппы, необязательно содержащей от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена и фенильной группы,
(4) C1-6 алкилкарбонильной группы,
(5) алкиламиногруппы,
(6) C1-6 алкилсульфонильной группы,
(7) сульфамоильной группы,
(8) C1-6 алкилсульфониламиногруппы,
(9) оксогруппы,
(10) C3-6 циклоалкильной группы,
(11) фенильной группы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена и C1-6 алкильной группы,
(12) феноксигруппы,
(13) фенилкарбониламиногруппы,
(14) бензилоксикарбониламиногруппы,
(15) бензоильной группы,
(16) бензиламиногруппы,
(17) пиразолильной группы,
(18) дигидропиразолильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы и оксогруппы,
(19) оксазолильной группы,
(20) тиазолильной группы, содержащей 1 или 2 C1-6 алкильные группы,
(21) тетразолильной группы,
(22) пирролильной группы,
(23) пиперазинильной группы, содержащей 1-3 C1-6 алкильные группы,
(24) имидазолильной группы,
(25) пиридильной группы,
(26) пиримидинильной группы,
(27) пиперидильной группы, необязательно содержащей одну оксогруппу,
(28) тиенильной группы,
(29) фурильной группы и
(30) тиадиазолильной группы.
R предпочтительно представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, более предпочтительно атом водорода.
X предпочтительно представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную одной C3-6 циклоалкильной группой, более предпочтительно атом водорода или C1-6 ал-кильную группу, еще более предпочтительно атом водорода.
Предпочтительно, Y1, Y2 и Y3, каждый независимо, представляют собой:
(1) атом водорода,
(2) C1-20 алкильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из аминогруппы, C1-6 алкоксигруппы, фенильной группы, фенилоксигруппы и бензилоксигруппы,
(3) C3-8 циклоалкильную группу,
(4) фенильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, C1-6 алкоксигруппы, C1-3 алкилендиоксигруппы ди-C1-6 алкиламиногруппы,
(5) пиридильную группу, необязательно содержащую 1-3 C1-6 алкоксигруппы,
(6) нафтильную группу,
(7) бифенилильную группу,
(8) тиенильную группу,
(9) имидазолильную группу,
(10) тиазолильную группу,
(11) имидазопиридильную группу,
(12) имидазотиазолильную группу,
(13) тиенопиридильную группу или
(14) 1,8-нафтиридинильную группу.
Вариант воплощения, где X и Y1 связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом азота и атомом углерода, 5-7-членного моноциклического азотсодержащего неароматического гетеро-цикла (например, пирролидин), содержащего один атом азота в качестве образующего кольцо атома, помимо атома углерода, и необязательно дополнительно содержащего один гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода, также является предпочтительным.
Когда X и Y1 связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом азота и атом углерода, кольца, необязательно содержащего заместитель(заместители), каждый из Y2 и Y3 предпочтительно представляют собой атом водорода.
Вариант воплощения, где Y1 и Y2 связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, C3-8 циклоалканового кольца, пирролидинового кольца, пиперидинового кольца, тетрагид-ропиранового кольца, 2,3-дигидроинденового кольца, флуоренового кольца, 8-азабицикло[3.2.1]октанового кольца или тетрагидротиопиранового кольца, каждое из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из:
(1) атома галогена,
(2) C1-6 алкильной группы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена и фенильной группы,
(3) C3-6 циклоалкильной группы,
(4) оксогруппы,
(5) фенильной группы,
(6) C2-6 алкенилоксикарбонильной группы и
(7) C1-6 алкилкарбонильной группы, также является предпочтительным.
Вариант воплощения, где Y1 и Y2 связаны друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода,
(1) C3-8 циклоалкана (например, циклогептана, циклооктана),
(2) 2,3-дигидроиндена,
(3) флуорена или
(4) 5-7-членного моноциклического неароматического гетероцикла (например, пиперидина), содержащего в качестве образующего кольцо атома, помимо атома углерода, один или два гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и необязательно содержащего 1-3 заместителя, выбранных из
(a) C1-6 алкильной группы,
(b) C6-14 арил C1-6 алкильной группы и
(c) C2-6 алкенилоксикарбонильной группы, также является предпочтительным.
Когда Y1 и Y2 необязательно являются связанными друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, кольца, необязательно содержащего заместитель(заместители), каждый из X и Y3 предпочтительно представляет собой атом водорода.
В формуле (I) конфигурация заместителя, представленного формулой
и заместителя, представленного формулой -N(X)-C(Y1)(Y2)(Y3), на циклопропановом кольце предпочтительно представляет собой транс-форму, а не цис-форму.
Конкретные предпочтительные примеры соединения (I) включают следующее соединение. Соединение А.
Соединение (I), где
A представляет собой фенил-C1-6 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, тетрагидронаф-тильную группу, фенильную группу, бифенилильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, пиразолильную группу, индазо-лильную группу, бензофурильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиазолильную группу, индолильную группу, или тетрагидробензазепинильную группу, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из:
(1) атома галогена,
(2) C1-6 алкильной группы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, фенильной группы, имидазолильной группы и триазолильной группы,
(3) C1-6 алкоксигруппы, необязательно содержащей от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена и фенильной группы,
(4) C1-6 алкилкарбонильной группы,
(5) алкиламиногруппы,
(6) C1-6 алкилсульфонильной группы,
(7) сульфамоильной группы,
(8) C1-6 алкилсульфониламиногруппы,
(9) оксогруппы,
(10) C3-6 циклоалкильной группы,
(11) фенильной группы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена и C1-6 алкильной группы,
(12) феноксигруппы,
(13) фенилкарбониламиногруппы,
(14) бензилоксикарбониламиногруппы,
(15) бензоильной группы,
(16) бензиламиногруппы,
(17) пиразолильной группы,
(18) дигидропиразолильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы и оксогруппы,
(19) оксазолильной группы,
(20) тиазолильной группы, содержащей 1 или 2 C1-6 алкильные группы,
(21) тетразолильной группы,
(22) пирролильной группы,
(23) пиперазинильной группы, содержащей 1-3 C1-6 алкильные группы,
(24) имидазолильной группы,
(25) пиридильной группы,
(26) пиримидинильной группы,
(27) пиперидильной группы, необязательно содержащей одну оксогруппу,
(28) тиенильной группы,
(29) фурильной группы и
(30) тиадиазолильной группы;
R представляет собой атом водорода; Q1, Q2, Q3 и Q4, каждый, представляют собой атом водорода; X представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу; Y1, Y2 и Y3, каждый независимо, представляют собой:
(1) атом водорода,
(2) C1-20 алкильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из C1-6 алкок-сигруппы, фенильной группы, фенилоксигруппы и бензилоксигруппы,
(3) C3-8 циклоалкильную группу,
(4) фенильную группу, необязательно содержащую 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, C1-6 алкоксигруппы, C1-3 алкилендиоксигруппы ди-^^ алкиламиногруппы,
(5) пиридильную группу, необязательно содержащую 1-3 C1-6 алкоксигруппы,
(1)
(6) нафтильную группу,
(7) бифенилильную группу,
(8) тиенильную группу,
(9) имидазолильную группу,
(10) тиазолильную группу,
(11) имидазопиридильную группу,
(12) имидазотиазолильную группу,
(13) тиенопиридильную группу или
(14) 1,8-нафтиридинильную группу;
X и Y1 необязательно являются связанными друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом азота и атомом углерода, 5-7-членного моноциклического азотсодержащего неароматического гете-роцикла (например, пирролидин), содержащего один атом азота в качестве образующего кольцо атома, помимо атома углерода, и необязательно дополнительно содержащего один гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода;
Y1 и Y2 необязательно являются связанными друг с другом с образованием, вместе со смежным атомом углерода, C3-8 циклоалкана, пирролидинового кольца, пиперидинового кольца, тетрагидропира-нового кольца, 2,3-дигидроинденового кольца, флуоренового кольца, 8-азабицикло[3.2.1]октанового кольца или тетрагидротиопиранового кольца, каждое из которых необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из:
(1) атома галогена,
(2) C1-6 алкильной группы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена и фенильной группы,
(3) C3-6 циклоалкильной группы,
(4) оксогруппы,
(5) фенильной группы,
(6) C2-6 алкенилоксикарбонильной группы и
(7) C1-6 алкилкарбонильной группы Z1, Z2 и Z3, каждый, представляют собой атом водорода.
Примеры фармацевтически приемлемой соли включают фармацевтически приемлемые соли с неорганическими основаниями, фармацевтически приемлемые соли с органическими основаниями, фармацевтически приемлемые соли с неорганическими кислотами, фармацевтически приемлемые соли с органическими кислотами и фармацевтически приемлемые соли с основными или кислотными аминокислотами.
Предпочтительные примеры фармацевтически приемлемых солей с неорганическими основаниями включают соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли, магниевые соли и т.п.; соли алюминия; и соли аммония.
Предпочтительные примеры фармацевтически приемлемых солей с органическими основаниями включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтанола-мином, триэтаноламином, дициклогексиламином, ^^дибензилэтилендиамином и т.п.
Предпочтительные примеры фармацевтически приемлемых солей с неорганическими кислотами включают соли с хлористо-водородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п.
Предпочтительные примеры фармацевтически приемлемых солей с органическими кислотами включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п.
Предпочтительные примеры фармацевтически приемлемых солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п.
Предпочтительные примеры фармацевтически приемлемых солей с кислотными аминокислотами включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п.
Фармацевтически приемлемая соль соединения (I) предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемую соль с неорганической кислотой (предпочтительно, хлористо-водородной кислотой) или органической кислотой (предпочтительно, трифторуксусной кислотой).
Соединение (I) также можно использовать в качестве пролекарства. Пролекарство соединения (I) означает соединение, которое преобразуется в соединение (I) в результате реакции под воздействием фермента, желудочной кислоты и т.п. в физиологических условиях в живом организме, т.е. соединение, которое преобразуется в соединение (I) в результате окисления, восстановления, гидролиза и т.п. под действием фермента; соединение, которое преобразуется в соединение (I) посредством гидролиза и т.п. под действием желудочной кислоты и т.п. Пролекарство для соединения (I) может представлять собой соединение, которое получают, подвергая аминогруппу в соединении (I) ацилированию, алкилированию или фосфорилированию (например, соединение, которое получают, подвергая аминогруппу в соединении (I) эйкозаноилированию, аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированию, тетрагидрофуранилированию, пирролидилметилированию,
пивалоилоксиметилированию и трет-бутилированию и т.п.); соединение, которое получают, подвергая гидроксигруппу в соединении (I) ацилированию, алкилированию, фосфорилированию или борированию (например, соединение, которое получают, подвергая гидроксигруппу в соединении (I) ацетилированию, пальмитоилированию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию, аланилированию и диметиламинометилкарбонилированию); соединение, которое получают, подвергая карбоксильную группу в соединении (I) этерификации или амидированию (например, соединение, которое получают, подвергая карбоксильную группу в соединении (I) этилэтерификации, фенилэтерифика-ции, карбоксиметилэтерификации, диметиламинометилэтерификации, пивалоилоксиметилэтерификации, этоксикарбонилоксиэтилэтерификации, фталидилэтерификации, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерификации, циклогексилоксикарбонилэтилэтерификации и метиламидированию) и т.п. Любое из этих соединений можно получить из соединения (I) способом, известным per se.
Пролекарство соединения (I) может представлять собой соединение, которое преобразуется в соединение (I) в физиологических условиях, как описано в Development of Pharmaceutical Products, vol., 7, Molecular Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990).
Соединение (I) может быть мечено изотопом (например, 2H, 3H, 14C, 35S, 125I, 11C, 18F; и т. п.
Соединение (I), меченное или замещенное изотопом, можно использовать, например, в качестве радиоактивного индикатора, используемого для Позитрон-Эмиссионной Томографии (PET) (PET радиоактивного индикатора), и оно является полезным в области медицинской диагностики и т.п.
Соединение (I) может представлять собой негидратированную форму или гидрат. Соединение (I) может представлять собой сольват или несольватированную форму. Кроме того, соединение (I) может представлять собой дейтерированное соединение.
Соединение (I) может быть кристаллическим, и как монокристалл, так и кристаллические смеси охватываются соединением (I). Кристаллы можно получить путем кристаллизации в соответствии со способами кристаллизации, известными per se.
Кроме того, соединение (I) может представлять собой фармацевтически приемлемый со-кристалл или соль со-кристалла. Здесь, со-кристалл или соль со-кристалла означает кристаллическое вещество, состоящее из двух или более определенных веществ, которые представляют собой твердые вещества при комнатной температуре, каждое из которых имеет разные физические свойства (например, структуру, температуру плавления, теплоту плавления, гигроскопичность и стабильность). Со-кристалл или соль со-кристалла можно получить способом со-кристаллизации, известным per se.
Когда соединение (I) включает изомеры, такие как оптические изомеры, стереоизомеры, региоизо-меры, поворотные изомеры, геометрические изомеры и т.п., один из изомеров и смесь также охватываются соединением (I).
Соединение (I) или его пролекарство (далее в настоящей заявке иногда сокращенно указано просто как соединение по настоящему изобретению) обладает низкой токсичностью (например, острой токсичностью, хронической токсичностью, генетической токсичностью, репродуктивной токсичностью, кар-диотоксичностью, канцерогенностью), и его можно использовать как таковое или в форме фармацевтической композиции (в настоящем описании иногда сокращенно указано как "лекарственное средство по настоящему изобретению") после смешивания с фармакологически приемлемым носителем и т.п. для введения млекопитающим (например, человеку, мыши, крысе, кролику, собаке, кошке, корове, лошади, свинье, обезьяне) в качестве средства для профилактики или лечения различных заболеваний, указанных ниже.
В качестве фармацевтически приемлемого носителя используют обычные органические или неорганические вещества-носители в качестве исходных веществ для получения состава. Носители добавляют в виде наполнителей, смазывающих веществ, связующих и разрыхлителей в случае твердых композиций; и в виде растворителей, солюбилизирующих веществ, суспендирующих веществ, изотонических веществ, буферных веществ, успокаивающих средств и т.п. в случае жидких композиций. Если желательно, можно использовать добавки, используемые для составления композиций, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подсластители и т.п.
Предпочтительными примерами наполнителей являются следующие: лактоза, сахароза, D-маннит, D-сорбит, крахмал, а-крахмал, декстрин, кристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с малой степенью замещения, натрий карбоксиметилцеллюлоза, аравийская камедь, пуллулан, светлая безводная кремневая кислота, синтетический алюмосиликат и метакремниевый алюминат магния.
Предпочтительными примерами смазывающего вещества являются стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п.
Предпочтительными примерами связующих являются следующие: а-крахмал, сахароза, желатин, аравийская камедь, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза, сахароза, D-маннит, трегалоза, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон.
Предпочтительными примерами разрыхлителей являются следующие: лактоза, сахароза, крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальций карбоксиметилцеллюлоза, натрий кроскармелоза, натрий карбокси-метилкрахмал, светлая безводная кремневая кислота и гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью
замещения.
Предпочтительными примерами растворителей являются следующие: вода для инъекций, физиологический солевой раствор, раствор Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и масло семян хлопчатника.
Предпочтительными примерами солюбилизирующих веществ являются следующие: полиэтиленг-ликоль, пропиленгликсль, D-маннит, трегалоза, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, салицилат натрия и ацетат натрия.
Предпочтительные примеры суспендирующего вещества включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, глицеринмоностеарат и т.п.; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюло-за, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т.п.; полисорбаты и полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло.
Предпочтительные примеры изотонических веществ включают хлорид натрия, глицерин, D-маннит, D-сорбит и глюкозу.
Предпочтительные примеры буферных веществ включают буферные растворы, такие как фосфаты, ацетаты, карбонаты и цитраты.
Предпочтительные примеры успокаивающего средства включают бензиловый спирт.
Предпочтительные примеры консерванта включают п-гидроксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидрацетовую кислоту и сорбиновую кислоту.
Предпочтительные примеры антиоксидантов включают сульфиты и аскорбаты.
Предпочтительные примеры красителей включают водорастворимые пищевые смоляные красители (например, пищевые красители, такие как Пищевой Красный №2 и 3, Пищевой Желтый №4 и 5, Пищевой Синий №1 и 2 и т.п.); нерастворимые в воде лаковые красители (например, алюминиевые соли указанных выше водорастворимых пищевых смоляных красителей) и натуральные красители (например, р-каротин, хлорофилл, оксид железа красный).
Предпочтительные примеры подсластителей включают натрий сахарин, дикалий глицирризинат, аспартам и стевию.
Примеры лекарственной формы лекарственного средства по настоящему изобретению включают пероральные препараты, такие как таблетка (включая сублингвальную таблетку, перорально разлагающуюся таблетку), капсула (включая мягкую капсулу, микрокапсулу), гранула, порошок, драже, сироп, эмульсия, суспензия и т.п.; и парентеральные средства, такие как препарат для инъекций (например, подкожных инъекций, внутривенных инъекций, внутримышечных инъекций, интраперитонеальных инъекций, капельной инфузии), наружный препарат (например, кожный препарат, мазь), суппозиторий (например, ректальный суппозиторий, вагинальный суппозиторий), пилюля, назальный препарат, легочный препарат (для ингаляций), глазные капли и т.п., которые, соответственно, можно безопасно вводить пе-рорально или парентерально.
Эти препараты могут представлять собой препарат с контролируемым высвобождением (например, микрокапсулу замедленного высвобождения), такие как препарат быстрого высвобождения и препарат замедленного высвобождения и т.п.
Лекарственное средство по настоящему изобретению можно получить обычными способами, известными в области составления композиций, например способами, описанными в Japanese Pharmacopoeia, и т.п.
Содержание соединения по настоящему изобретению в лекарственном средстве по настоящему изобретению варьируется в зависимости от лекарственных форм, доз соединения по настоящему изобретению и т.п. Например, оно составляет приблизительно около 0,1-100 мас.%.
Соединение по настоящему изобретению обладает превосходным действием ингибирования LSD1, и его можно использовать в качестве средства для профилактики или лечения различных заболеваний у млекопитающих (например, человека, мыши, крысы, кролика, собаки, кошки, коровы, лошади, свиньи, обезьяны). Более того, поскольку соединение по настоящему изобретению демонстрирует низкую активность ингибирования моноаминоксидазы А (МАО-А) и моноаминоксидазы В (МАО-В) и высокую LSD1-селективность, оно вызывает меньше побочных эффектов.
Кроме того, ожидают, что соединение по настоящему изобретению будет демонстрировать, после проникновения в головной мозг, супрессию снижения метилирования гистона H3K4 и супрессию снижения экспрессии мРНК Gad1 в результате ингибирования LSD1. Как результат, оно также является полезным в качестве лекарственного средства на основании превосходных действий, таких как активация нервов, повышение нервной пластичности, промотирование развития нервных клеток и промотирование продукции BDNF.
Соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве средства для профилактики или лечения рака. Примеры рака включают рак молочной железы, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак легкого, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак пищевода, рак двенадцатиперстной кишки, рак языка, рак глотки, опухоль головного мозга, невриному, не
мелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак печени, рак почки, рак желчных протоков, рак тела матки, цервикальный рак, рак яичника, рак мочевого пузыря, рак кожи, гемангиому, злокачественную лимфому, злокачественную меланому, рак щитовидной железы, опухоль кости, васкулярную фиброму, ретинобластому, рак полового члена, педиатрический солидный рак, саркому Капоши, саркому Капоши в результате СПИДа, максиллярную опухоль, фиброзную гистиоцитому, лейомиосаркому, раб-домиосаркому и лейкоз. Из указанного выше, соединение предпочтительно можно использовать для профилактики или лечения рака предстательной железы, лейкоза и злокачественной лимфомы.
Известно, что уровень H3K4me2, который является субстратом LSD1 и улучшение памяти коррелируют (Nature 2007, Vol. 447, page 175), и соединение по настоящему изобретению, обладающее превосходным ингибиторным действием в отношении LSD, также можно использовать в качестве средства для профилактики или лечения нейродегенеративных заболеваний.
Соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний центральной нервной системы. Оно является полезным в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, таких как
(1) психиатрические заболевания [например, депрессия, глубокая депрессия, биполярная депрессия, дистимия, эмоциональное расстройство (сезонное аффективное расстройство и т.п.), рецидивирующая депрессия, послеродовая депрессия, стрессовое расстройство, депрессивный симптом, маниакальный синдром, беспокойство, генерализованное тревожное состояние, синдром беспокойства, паническое расстройство, фобия, социальная фобия, социальное беспокойство, обсессивное расстройство, посттравматический стрессовый синдром, пост-травматическое стрессовое расстройство, синдром Туретта, аутизм, синдром ломкой X хромосомы, синдром Ретта, расстройство приспособляемости, биполярное расстройство, невроз, шизофрения, синдром хронической усталости, тревожный невроз, компульсивный невроз, паническое расстройство, эпилепсия, симптом беспокойства, тревожное психическое состояние, эмоциональная патология, циклотимия, нервный эритизм, слабость, злоупотребление алкоголем или наркотиками, низкое половое влечение, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), психическая глубокая депрессия, рефрактерная глубокая депрессия, резистентная к лечению депрессия],
(2) нейродегенеративные заболевания [например, болезнь Альцгеймера, старческая деменция Альц-геймерового типа, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, мультиинфарктная деменция, фронтотемпо-ральная деменция, фронтотемпоральная деменция с Паркинсонизмом, прогрессирующий супрануклеарный паралич, синдром Пика, синдром Наймана-Пика, кортикобазальная дегенерация, болезнь Дауна, васкуляр-ная деменция, постэнцефалитный паркинсонизм, деменция с тельцами Льюи, ВИЧ деменция, амиотрофи-ческий боковой склероз (ALS), мотонейрогенез (MND), болезнь Крейцфельда-Якоба или прионовая болезнь, церебральный паралич, прогрессирующий супрануклеарный паралич, рассеянный склероз],
(3) возрастные когнитивные расстройства и расстройства памяти [например, возрастные расстройства памяти, старческая деменция],
(4) расстройства сна [например, расстройства сна, вызванные внутренними причинами (например, психофизиологическая инсомния и т.п.), расстройства сна, вызванные внешними причинами, нарушения циркадного ритма (например, синдром смены часовой зоны (нарушение суточного ритма организма), расстройство сна, связанное со сменной работой, нарушение режима сна-бодрствования, синдром замедленной фазы сна, синдром ускоренной фазы сна, не-24-часовой цикл сна-бодрствования и т.п.), парасо-мния, расстройства сна, связанные с внутренним медицинским или психиатрическим расстройством (например, хроническим обструктивным легочным заболеванием, болезнью Альцгеймера, болезнью Пар-кинсона, цереброваскулярной деменцией, шизофренией, депрессией, неврозом страха), вызванная стрессом инсомния, инсомния, инсомнический невроз, синдром апноэ во сне],
(5) респираторная депрессия, вызванная анестетиками, травматическим заболеванием или нейроде-генеративным заболеванием и т.п.,
(6) травматическое поражение головного мозга, церебральная апоплексия, невротическая анорек-сия, расстройство пищевого поведения, нервная анорексия, булимия, другие расстройства пищевого поведения, алкогольная зависимость, алкоголизм, алкогольная амнезия, алкогольная паранойя, алкогольная зависимость, абститентный алкогольный синдром, алкогольный психоз, алкогольная интоксикация, приступы подозрительности при алкоголизме, алкогольный маниакальный синдром, алкогольное психиатрическое расстройство, алкогольный психоз, фармакофилия, фармакофобия, фармакомания, синдром отмены наркотиков, мигрень, вызванная стрессом, головная боль, кататоническая головная боль, диабетическая невропатия, ожирение, диабет, мышечный спазм, болезнь Меньера, автономная атаксия, алопеция, глаукома, потеря слуха, гипертензия, заболевание сердца, тахикардия, застойная сердечная недостаточность, гипервентиляция легких, бронхиальная астма, апноэ, синдром внезапной смерти младенцев, воспалительное заболевание, аллергическое заболевание, импотенция, климактерическое расстройство, бесплодие, рак, синдром иммунодефицита, вызванный ВИЧ инфекцией, синдром иммунодефицита, вызванный стрессом, цереброспинальный менингит, акромегалия, недержание, метаболический синдром, остеопороз, пептическая язва, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, стрессовое желудочно-кишечное расстройство, рвота, вызванная стрессом, язва в результате стресса, диарея, запор, послеоперационная кишечная непроходимость и т.п.
(1)
Соединение по настоящему изобретению является особенно полезным в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, таких как шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона и т.п.
Поскольку соединение по настоящему изобретению обладает превосходным ингибиторной активностью и действием в отношении LSD1, ожидают, что оно будет демонстрировать превосходный эффект лечения для указанных выше заболеваний.
Доза соединения по настоящему изобретению варьирует в зависимости от субъектов введения, путей введения, подлежащих лечению заболеваний, симптомов и т.п. Например, для перорального введения взрослым пациентам, страдающих раком, обычно разовая доза составляет около 0,01-100 мг/кг массы тела, предпочтительно 0,1-50 мг/кг массы тела, еще более предпочтительно 0,5-20 мг/кг массы тела, и эту дозу предпочтительно вводят от 1 до 3 раза в день.
Соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с лекарственным средством, таким как химиотерапевтическое средство, иммунотерапевтическое средство, лекарственное средство, ингибирующее действие клеточного фактора роста и его рецептора (далее в настоящей заявке сокращенно указано как дополнительное лекарственное средство).
Путем сочетания соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства может достигаться превосходный эффект, такой как
(1) доза может быть уменьшена по сравнению с отдельным введением соединения по настоящему изобретению или дополнительного лекарственного средства,
(2) лекарственное средство для использования в сочетании с соединением по настоящему изобретению можно выбрать в соответствии с состоянием пациента (легкий случай, тяжелый случай и т.п.),
(3) может быть установлен более длительный период лечения путем выбора дополнительного лекарственного средства, имеющего действие и механизм, отличные от соединения по настоящему изобретению,
(4) может быть рассчитан продолжительный стабильный эффект лечения путем выбора дополни-тельного0, лекарственного средства, имеющего действие и механизм, отличные от соединения по настоящему изобретению,
(5) можно получить синергетический эффект путем комбинированного применения соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства и т.п.
Далее в настоящей заявке соединение по настоящему изобретению и дополнительное лекарственное средство, используемые в комбинации, указаны как "комбинированное средство по настоящему изобретению".
При использовании комбинированного средства по настоящему изобретению время введения соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства не ограничено, и соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическую композицию и дополнительное лекарственное средство или его фармацевтическую композицию можно вводить субъекту введения одновременно или можно вводить в разное время. Дозу дополнительного лекарственного средства можно определить в соответствии с клинически используемой дозой, и ее можно подходящим образом выбрать в зависимости от субъекта введения, пути введения, заболевания, комбинации и т.п.
Способ введения комбинированного средства по настоящему изобретению конкретно не ограничен, и достаточно, чтобы соединение по настоящему изобретению и дополнительное лекарственное средство использовали в комбинации при введении. Примеры такого способа введения включают следующие способы:
(1) введение одного препарата, полученного путем одновременной переработки соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства,
(2) одновременное введение двух разных препаратов соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства, которые были получены отдельно, одним и тем же путем введения,
(3) введение двух разных препаратов соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства, которые были получены отдельно, одним и тем же путем введения ступенчатым образом,
(4) одновременное введение двух разных препаратов соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства, которые были получены отдельно, разными путями введения,
(5) введение двух разных препаратов соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства, которые были получены отдельно, разными путями введения ступенчатым образом (например, введение по порядку соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства, или в обратном порядке) и т.п.
Дозу дополнительного лекарственного средства можно подходящим образом определить на основании дозы, используемой в клинических ситуациях. Отношение количества соединения по настоящему изобретению и дополнительного лекарственного средства можно подходящим образом определить в зависимости от субъекта введения, пути введения, подлежащего лечению заболевания, симптома, комбинации и т.п.
Например, количество соединения по настоящему изобретению в комбинированном средстве по настоящему изобретению отличается в зависимости от формы препарата, и обычно составляет от около 0,01 до около 100 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до около 50 мас.%, еще более предпочтительно от
около 0,5 до около 20 мас.%, в расчете на массу препарата.
Количество дополнительного лекарственного средства в комбинированном средстве по настоящему изобретению отличается в зависимости от формы препарата, и обычно составляет от около 0,01 до около 100 мас.%, предпочтительно от около 0,1 до около 50 мас.%, еще более предпочтительно от около 0,5 до около 20 мас.%, в расчете на массу препарата.
Количество добавок, таких как носитель и т.п., в комбинированном средстве по настоящему изобретению отличается в зависимости от формы препарата, и обычно составляет от около 1 до около 99,99 мас.%, предпочтительно от около 10 до около 90 мас.%, в расчете на массу препарата.
Когда соединение по настоящему изобретению и дополнительное лекарственное средство составлены в отдельные препараты, их содержание в препаратах соответствует указанным выше количествам.
Примеры химиотерапевтического средства включают алкилирующие средства (например, азотистый иприт, азотистый иприт-^оксид гидрохлорид, хлорамбутил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, карбоквон, импросульфан тозилат, бусульфан, нимустин гидрохлорид, митобронитол, мелфалан, дакар-базин, ранимустин, эстрамустин фосфат натрий, триэтиленмеламин, кармустин, ломустин, стрептозоцин, пипоброман, этоглуцид, карбоплатин, цисплатин, мибоплатин, недаплатин, оксалиплатин, алтретамин, амбамустин, диброспидиум гидрохлорид, фотемустин, преднимустин, пумитепа, рибомустин, темозоло-мид, треосульфан, трофосфамид, зиностатин стималамер, адоцелезин, цистемустин, бицелезин), метаболические антагонисты (например, меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, тиоинозин, метотрексат, пеметрексед, эноцитабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, анцитабин гидрохлорид, 5-FU лекарственное средство (например, фторурацил, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофур, галлоцитабин, эмитефур, капецитабин), аминоптерин, нелзарабин, лейковорин кальций, таблоид, бутоцин, фолинат кальция, лево-фолинат кальция, кладрибин, эмитефур, флударабин, гемцитабин, гидроксикарбамид, пентостатин, пи-ритрексим, идоксуридин, митогуазон, тиазофрин, амбамустин, бендамустин), противоопухолевые антибиотики (например, актиномицин D, актиномицин С, митомицин С, хромомицин A3, блеомицин гидрохлорид, блеомицин сульфат, пепломицин сульфат, даунорубицин гидрохлорид, доксорубицин гидрохлорид, акларубицин гидрохлорид, пирарубицин гидрохлорид, эпирубицин гидрохлорид, неокарциностатин, митрамицин, саркомицин, карцинофиллин, митотан, зорубицин гидрохлорид, митоксантрон гидрохлорид, идарубицин гидрохлорид) и противоопухолевые средства растительного происхождения (например, этопозид, этопозид фосфат, винбластин сульфат, винкристин сульфат, виндезин сульфат, тенипозид, паклитаксел, доцетаксел, винорелбин).
Примеры иммунотерапевтического средства включают пицибанил, крестин, шизофиллан, лентинан, убенимекс, интерферон, интерлейкин, макрофагальный колониестимулирующий фактор, гранулоцитар-ный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин, лимфотоксин, BCG вакцину, corynebacterium par-vum, левамизол, полисахарид K, прокодазол и анти-CTLA4 антитело.
Примеры "лекарственного средства, ингибирующего действия клеточного фактора роста и его рецептора" включают анти-VEGF антитело (например, бевацизумаб), анти-HER2 антитело (например, тра-стузумаб, пертузумаб), анти-EGFR антитело (например, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимоту-зумаб), анти-VEGFR антитело, анти-HGF антитело, иматиниб мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, сорафе-ниб, сунитиниб, дасатиниб, лапатиниб, ваталаниб, 4-(4-фтор-2-метил-Ш-индол-5-илокси)-6-метокси-7-[3-(1-пирролидинил)пропокси]хиназолин (AZD-2171), лестауртиниб, пазопаниб, канертиниб, тандути-ниб, 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-[4-(1-пирролидинил)бутил]уреидо]изотиазол-4-карбоксамид (СР-547632), акситиниб, N-(3,3-диметил-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил)-2-(пиридин-4-илметиламино)пири-дин-3-карбоксамид (AMG-706), нилотиниб, 6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-№[1^)-фенилэтил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (АЕЕ-788), вандетаниб, темсиролимус, эверолимус, энзастаурин, N-[4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(3-метил-1H-пиразол-5-иламино)пиримидин-2-илсульфанил]фенил]циклопропанкарбоксамид (VX-680), 2-[№[3-[4-[5-^-(3-фторфенил)карбамоилме-тил]-1H-пиразол-3-иламино]хиназолин-7-илокси]пропил]-N-этиламино]этилфосфат (AZD-1152), 4-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5Н-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-иламино]бензойная кислота (MLN-8054), N-[2-метокси-5-[(Е)-2-(2,4,6-триметоксифенил)винилсульфонилметил]фенил]глицин натриевая соль (ON-1910Na), 4-[8-циклопентил-7(R)-этил-5-метил-6-оксо-5,6,7,8-тетрагидроптеридин-2-иламино]-3-метокси^-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид (BI-2536), 2-гидроксиэтиловый эфир 5-(4-бром-2-хлорфениламино)-4-фтор-1-метил-1H-бензимидазол-6-карбогидроксамовой кислоты (AZD-6244), N-[2(R),3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (PD-0325901) и эверо-
лимус (RAD001).
Примеры дополнительного лекарственного средства для лечения заболеваний центральной нервной системы включают следующие: бензодиазепин (хлордиазепоксид, диазепам, калия клоразепат, лоразе-пам, клоназепам, алпразолам и т.п.), ингибитор кальциевых каналов L-типа (прегабалин и т.п.), трицик-лический или тетрациклический антидепрессант (имипрамин гидрохлорид, амитриптилин гидрохлорид, дезипрамин гидрохлорид, кломипрамин гидрохлорид и т.п.), селективный ингибитор обратного захвата серотонина (флувоксамин малеат, флуоксетин гидрохлорид, циталопрам гидробромид, сертралин гидрохлорид, пароксетин гидрохлорид, эсциталопрам оксалат и т.п.), ингибитор обратного захвата серотони-на-норадреналина (венлафаксин гидрохлорид, дулоксетин гидрохлорид, десвенлафаксин гидрохлорид и
т.п.), ингибитор обратного захвата норадреналина (ребоксетин мезилат и т.п.), миртазапин, тразодон гидрохлорид, нефазодон гидрохлорид, бупропион гидрохлорид, сетиптилин малеат, 5-HT1A агонист, (буспирон гидрохлорид, тандоспирон цитрат, осемозотан гидрохлорид и т.п.), 5-НТ3 антагонист (циаме-мазин и т.п.), не-кардиоселективный р блокатор (пропранолол гидрохлорид, окспренолол гидрохлорид и т.п.), гистаминовый H1 антагонист (гидроксизин гидрохлорид и т.п.), терапевтическое лекарственное средство для лечения шизофрении (хлорпромазин, галоперидол, сулпирид, клозапин, трифлуоперазин гидрохлорид, флуфеназин гидрохлорид, оланзапин, кветиапин фумарат, рисперидон, арипипразол и т.п.), CRF антагонист, другое лекарственное средство от беспокойства (мепробамат и т.п.), тахикининовый антагонист (MK-869, саредутант и т.п.), лекарственное средство, которое действует на метаботропный глутаматный рецептор, CCK антагонист, р3 адреналиновый антагонист (амибегрон гидрохлорид и т.п.), ингибитор GAT-1 (тиагабин гидрохлорид и т.п.), ингибитор кальциевых каналов N-типа, ингибитор кар-бонангидразы II, агонист NMDA глицинового сайта, NMDA антагонист (мемантин и т.п.), агонист периферийного бензодиазепинового рецептора, антагонист вазопрессина, антагонист вазопрессина V1b, антагонист вазопрессина V1a, ингибитор фосфодиэстеразы, опиоидный антагонист, опиоидный агонист, ури-дин, агонист рецептора никотиновой кислоты, ингибитор тиреоидного гормона (Т3, Т4), TSH, TRH, МАО (фенелзин сульфат, транилципромин сульфат, моклобемид и т.п.), антагонист 5-HT2A, обратный агонист 5-HT2A, ингибитор СОМТ (энтакапоне и т.п.), терапевтическое лекарственное средство для лечения биполярного расстройства (карбонат лития, валпроат натрия, ламотриджин, рилузол, фелбамат и т.п.), антагонист каннабиноида СВ1 (римонабант и т.п.), ингибитор FAAH, ингибитор натриевых каналов, анти-ADHD лекарственное средство (метилфенидат гидрохлорид, метамфетамин гидрохлорид и т.п.), терапевтическое лекарственное средство для лечения алкоголизма, терапевтическое лекарственное средство для лечения аутизма, терапевтическое лекарственное средство для лечения синдрома хронической усталости, терапевтическое лекарственное средство для лечения спазмов, терапевтическое лекарственное средство для лечения фибромиалгического синдрома, терапевтическое лекарственное средство от головной боли, терапевтическое лекарственное средство от бессонницы (этизолам, зопиклон, триазолам, золпидем, рамелтеон, индипрон и т.п.), терапевтическую лекарственное средство для борьбы с курением, терапевтическое лекарственное средство для лечения злокачественной миастении, терапевтическое лекарственное средство для лечения церебрального инфаркта, терапевтическое лекарственное средство для лечения маниакального синдрома, терапевтическое лекарственное средство от гиперсомнии, терапевтическое лекарственное средство от боли, терапевтическое лекарственное средство для лечения дистимии, терапевтическое лекарственное средство для лечения автономной атаксии, терапевтическое лекарственное средство для лечения мужской и женской сексуальной дисфункции, терапевтическое лекарственное средство от мигрени, терапевтическое лекарственное средство для лечения патологического пристрастия к азартным играм, терапевтическое лекарственное средство для лечения синдрома усталых ног, терапевтическое лекарственное средство для лечения злоупотребления алкоголем или наркотиками, терапевтическое лекарственное средство для лечения синдрома, связанного с употреблением алкоголя, терапевтическое лекарственное средство для лечения синдрома раздраженной толстой кишки, терапевтическое лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера (донепезил, галантамин, мемантин и т.п.), терапевтическое лекарственное средство для лечения болезни Паркинсона, терапевтическое лекарственное средство для лечения ALS (рилузол и т.п., нейротрофический фактор и т.п.), терапевтическое лекарственное средство для лечения липидной патологии, такое как снижающее холестерин лекарственное средство (из серии статинов (правастатин натрия, аторвастатин, симвастатин, розувастатин и т.п.), фибрат (клофибрат и т.п.), ингибитор скаленсинтетазы), терапевтическое лекарственное средство для лечения аномального поведения или подавления дромомании в результате деменции (седативные средства, лекарственное средство от беспокойства и т.п.), ингибитор апоптоза, лекарственное средство от ожирения, терапевтическое лекарственное средство для лечения диабета, терапевтическое лекарственное средство для лечения гипертензии, терапевтическое лекарственное средство для лечения гипотензии, терапевтическое лекарственное средство от ревматизма (DMARD), противораковое средство, терапевтическое лекарственное средство для паращитовидной железы (РТН), антагонист кальциевого рецептора, половой гормон или его производное (прогестерон, эстрадиол, эстрадиол бензоат и т.п.), промотор дифференциации нервных клеток, промотор регенерации нервов, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (мелоксикам, теноксикам, индометацин, ибупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, аспирин, индоме-тацин. и т.п.), стероид (дексаметазон, кортизон ацетат и т.п.), антицитокиновое лекарственное средство (ингибитор TNF, ингибитор MAP киназы и т.п.), лекарственное средство на основе антител, нуклеиновая кислота или производное нуклеиновой кислоты, лекарственное средство на основе аптамера и т.п.
Указанное выше дополнительное лекарственное средство можно использовать в комбинаци из двух или более веществ в подходящем соотношении.
Когда соединение по настоящему изобретению используют в комбинации с дополнительным лекарственным средством, соответствующие дозы могут быть уменьшены в безопасных пределах с учетом противоположных эффектов соответствующих лекарственных средств. Как результат, противоположный эффект, вызываемый этими средствами, может быть безопасно предотвращен.
Соединение по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с нелекарственной терапией. Конкретные примеры нелекарственной терапии включают (1) хирургическую операцию; (2) гипертензивную химическую терапию с использованием ангиотензина II и т.п.; (3) генную терапию; (4) гипертермическую терапию; (5) криотерапию; (6) лазерный абляционный метод; (7) лучевую терапию; и (8) иммунотерапию.
Способ получения соединения (I) по настоящему изобретению объясняется ниже.
Соединение (I) по настоящему изобретению можно получить, например, в соответствии со способом, показанным на следующей схеме реакций, или аналогичным способом и т.п.
Соединения в представленных схемах могут образовывать фармацевтически приемлемую соль, и примеры такой фармацевтически приемлемой соли включают соли, подобные указанным выше солям соединения (I).
Хотя соединения, получаемые на каждой стадии, можно непосредственно использовать в следующей реакции в форме реакционной смеси или в виде неочищенного продукта, они могут быть выделены и очищены из реакционной смеси в соответствии с хорошо известным способом, таким как концентрирование, экстракция, перекристаллизация, дистилляция, хроматография и т.п.
Кроме того, соединение, получаемое на каждой стадии, можно использовать после оптического разделения известными способами, такими как хиральная колоночная хроматография, оптическая фракционная кристаллизация, дериватизация диастереомеров и т.п.
В общем виде каждая схема реакций представлена ниже, где каждый символ в соединениях имеет значение определенное выше.
Способ получения 1.
Соединение (I) можно получить с использованием следующего способа получения или способа, аналогичного описанному ниже.
где каждый символ имеет значение, определенное выше, и J представляет собой атом галогена (например, F, Cl, Br, I), п-толуолсульфонилокси (OTs), метансульфонилокси (OMs) или OH. Стадия 1-1.
На этой стадии соединение (II) подвергают взаимодействию с этилдиазоацетатом в присутствии металлического катализатора с получением соединения (III).
Исходное соединение (II) может представлять собой коммерчески доступный продукт, или его можно получить способом, известным per se [например, способом, описанным в Synlett 2002, 1137; Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 6354; Bioorganic and Medicinal Chemistry 2008, 16, 5452, и т.п.], или аналогичным способом.
Эту реакцию, как правило, осуществляют в инертном растворителе.
Количество этилдиазоацетата, которое можно использовать, как правило, составляет 1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (II).
Примеры инертного растворителя включают хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, бензол, хлорбензол, циклогексан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил и т.п. Два или более типа таких растворителей можно использовать в подходящем соотношении.
Примеры металлического катализатора включают хлорид меди(!), ацетилацетонат меди(П), триф-торметансульфонат меди(И), сульфат меди(И), ацетат палладия(П), хлорид палладия(И), диродий(И) тет-раацетат и т.п. Два или более вида таких металлических катализаторов можно использовать в подходящем соотношении.
Количество металлического катализатора, которое можно использовать, как правило, составляет 0,011 молярный эквивалент, предпочтительно 0,1-0,5 молярных эквивалентов, в расчете на соединение (II). Температура реакции, как правило, составляет около 0-150°C.
Хотя время реакции конкретно не ограничено, оно, как правило, составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-72 ч. Стадия 1-2.
На этой стадии соединение (IV) получают, подвергая соединение (III) гидролизу. Эту реакцию, как правило, осуществляют в присутствии основания, в воде или водосодержащем растворителе.
Примеры основания включают этоксид натрия, метоксид натрия, гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид калия, гидроксид бария, гидропероксид натрия и т.п.
Количество основания, которое можно использовать, как правило, составляет 1-1000 молярных эквивалентов в расчете на соединение (III).
Примеры растворителя, который можно использовать в качестве водосодержащего растворителя, включают тетрагидрофуран, метанол, этанол, изопропанол, 1,4-диоксан, ^^диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, ацетон и т.п. Два или более типа таких растворителей можно использовать в подходящем соотношении.
Температура реакции, как правило, составляет около 0-100°C.
Хотя время реакции конкретно не ограничено, оно, как правило, составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-72 ч. Стадия 1-3.
На этой стадии соединение (IV) подвергают взаимодействию с дифенилфосфорилазидом и трет-бутиловым спиртом с получением соединения (V).
Эту реакцию, как правило, осуществляют в присутствии основания в инертном растворителе или избыточном количестве трет-бутилового спирта.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия и т.п. Из них триэтиламин и диизопропилэти-ламин являются предпочтительными.
Количество основания, которое можно использовать, как правило, составляет 1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (IV).
Примеры инертного растворителя включают толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил и т.п. Два или более типа таких растворителей можно использовать в подходящем соотношении.
Температура реакции, как правило, составляет около 0-150°C.
Хотя время реакции конкретно не ограничено, оно, как правило, составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-72 ч. Стадия 1-4.
На этой стадии соединение (V) подвергают реакции восстановления с получением соединения (VI). Эту реакцию, как правило, осуществляют в присутствии металлического реагента в водосодержа-щем растворителе.
Примеры металлического реагента включают железо, цинк, никель, олово, хлорид олова(П) и т.п.
Количество металлического реагента, которое можно использовать, как правило, составляет 1-1000 молярных эквивалентов в расчете на соединение (V).
Протекание данной реакции можно ускорить путем добавления в реакционную систему добавки, такой как хлорид кальция, хлорид аммония, ацетат натрия, уксусная кислота, хлористо-водородная кислота, гидразин и т.п. Количество такой добавки, которое можно использовать, как правило, составляет не менее чем 1 молярный эквивалент в расчете на соединение (V).
Примеры растворителя, который можно использовать в качестве водосодержащего растворителя, включают метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ^^диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил и т.п. Два или более типа таких растворителей можно использовать в подходящем соотношении.
Температура реакции, как правило, составляет около 0-100°C.
Хотя время реакции конкретно не ограничено, оно, как правило, составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-72 ч. Стадия 1-5.
На этой стадии соединение (VI) подвергают взаимодействию с соединением (VII) в щелочных условиях с получением соединения (VIII) (R^H).
Соединение (VII) может представлять собой коммерчески доступный продукт, или его можно получить способом, известным per se [например, способом, описанным в "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) и т.п.], или аналогичным способом.
Количество соединения (VII), которое можно использовать, как правило, составляет 0,1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (VI).
Эту реакцию, как правило, осуществляют в присутствии основания в инертном растворителе.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия, гидроксид натрия и т.п. Из них триэтиламин, диизопропилэтиламин и карбонат калия являются предпочтительными.
Количество такого основания, которое можно использовать, как правило, составляет не менее чем 1 молярный эквивалент в расчете на соединение (VI).
Примеры инертного растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ^^диметилформамид, ^^диметилацетамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, ацетон, метиленхлорид и т.п. Два или более типа таких растворителей можно использовать в подходящем соотношении.
Температура реакции, как правило, составляет около 0-150°C.
Хотя время реакции конкретно не ограничено, оно, как правило, составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-72 ч. Стадия 1-6.
На этой стадии соединение (VIII) подвергают взаимодействию с соединением (IX) с получением соединения (X).
Соединение (IX) может представлять собой коммерчески доступный продукт, или его можно получить способом, известным per se [например, способом, описанным в "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) и т.п.], или аналогичным способом.
Количество соединения (IX), которое можно использовать, как правило, составляет 0,1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (VIII).
Эту реакцию, как правило, осуществляют в присутствии основания в инертном растворителе.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, ^^диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия, гидроксид натрия и т.п. Из них триэтиламин и диизопропилэтиламин являются предпочтительными.
Количество основания, которое можно использовать, как правило, составляет не менее чем 1 молярный эквивалент в расчете на соединение (VIII).
Примеры инертного растворителя, которые можно указать, включают тетрагидрофуран, диэтило-вый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, бензол, ксилол, ^^диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил, этилацетат, метиленхлорид и т.п. Два или более типа таких растворителей можно использовать в подходящем соотношении.
Когда используют карбоновую кислоту в качестве соединения (IX), реакцию можно ускорить путем добавления конденсирующего агента в реакционную систему.
Примеры конденсирующего агента включают гидрохлорид 1-этил-1-(3-диметиламинопро-пил)карбодиимида, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, диэтилцианофосфат, дифенилфосфорилазид, 1,1'-карбонилдиимидазол, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония, гексафтор-фосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония, гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония и т.п.
Количество конденсирующего агента, которое можно использовать, как правило, составляет 1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (VIII).
В этой реакции при необходимости можно использовать подходящий ускоритель конденсации (например, 1-гидроксибензотриазол, N-гидроксисукцинимид, ^№диметил-4-аминопиридин и т.п.).
Количество ускорителя конденсации, которое можно использовать, как правило, составляет 0,1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (VIII).
Температура реакции, как правило, составляет около 0-150°C.
Хотя время реакции конкретно не ограничено, оно, как правило, составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-72 ч. Стадия 1-7.
На этой стадии соединение (VI) подвергают взаимодействию с соединением (IX) с получением соединения (X) (R=H).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-6. Стадия 1-8.
На этой стадии соединение (X) подвергают взаимодействию для удаления трет-бутоксикарбонильной группы с получением соединения (XI).
Эту реакцию, как правило, осуществляют в присутствии кислоты в инертном растворителе или в избыточном количестве кислоты.
Примеры кислоты включают трифторуксусную кислоту, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фтористоводородную кислоту и т.п. Из них хлористо-водородная кислота и трифторуксусная кислота являются предпочтительными.
Количество кислоты, которое можно использовать, как правило, составляет 1-1000 молярных эквивалентов в расчете на соединение (X).
Примеры инертного растворителя включают метанол, этанол, изопропанол, воду, метиленхлорид, толуол, бензол, ксилол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ^^диметилформамид, ^^диметилацетамид, ацето-нитрил и т.п. Два или более типа таких растворителей можно использовать в подходящем соотношении.
Температура реакции, как правило, составляет около 0-150°C.
Хотя время реакции конкретно не ограничено, оно, как правило, составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-72 ч. Стадия 1-9.
На этой стадии соединение (XI) подвергают взаимодействию с соединением (XII) в щелочных условиях с получением соединения (XIII) (Х^Н).
Соединение (XII) может представлять собой коммерчески доступный продукт, или его можно получить способом, известным per se [например, способом, описанным в "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) и т.п.], или аналогичным способом.
Количество соединения (XII), которое можно использовать, как правило, составляет 0,1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (XI).
Эту реакцию, как правило, осуществляют в присутствии основания в инертном растворителе.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия, гидроксид натрия и т.п. Из них триэтиламин, диизопропилэтиламин и карбонат калия являются предпочтительными.
Количество основания, которое можно использовать, как правило, составляет не менее чем 1 молярный эквивалент в расчете на соединение (XI).
Примеры инертного растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ^^диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, ацетон, метиленхлорид и т.п. Два или более типа таких растворителей можно использовать в подходящем соотношении.
Температура реакции, как правило, составляет около 0-150°C.
Хотя время реакции конкретно не ограничено, оно, как правило, составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-72 ч. Стадия 1-10.
На этой стадии соединение (XIII) подвергают взаимодействию с соединением (XIV) в щелочных условиях с получением соединения (I).
Соединение (XIV) может представлять собой коммерчески доступный продукт, или его можно получить способом, известным per se [например, способом, описанным в "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) и т.п.], или аналогичным способом.
Количество соединения (XIV), которое можно использовать, как правило, составляет 0,1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (XIII).
Эту реакцию, как правило, осуществляют в присутствии основания в инертном растворителе.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия, гидроксид натрия и т.п. Из них триэтиламин, диизопропилэтиламин и карбонат калия являются предпочтительными.
Количество основания, которое можно использовать, как правило, составляет не менее чем 1 молярный эквивалент в расчете на соединение (XIII).
Примеры инертного растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ^^диметилформамид, ^^диметилацетамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, ацетон, метиленхлорид и т.п. Два или более типа таких растворителей можно использовать в подходящем соотношении.
Температура реакции, как правило, составляет около 0-150°C.
Хотя время реакции конкретно не ограничено, оно, как правило, составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-72 ч.
Соединение (I) также можно получить в одну стадию из соединения (XI), не используя путь через соединение (XIII). Стадия 1-11.
На этой стадии соединение (XI) подвергают взаимодействию с соединением (XIV) в щелочных условиях с получением соединения (I) (Х=Н).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-10. Стадия 1-12.
На этой стадии соединение (XI) подвергают взаимодействию с соединением (XV) в присутствии восстановителя с получением соединения (Ia). Соединение (Ia) представляет собой соединение (I), где Y1=H. Соединение (Ia) охватывается соединением (I).
Соединение (XV) может представлять собой коммерчески доступный продукт, или его можно получить способом, известным per se [например, способом, описанным в "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) и т.п.], или аналогичным способом.
Количество соединения (XV), которое можно использовать, как правило, составляет 0,1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (XI).
Эту реакцию, как правило, осуществляют в присутствии восстановителя в инертном растворителе.
Примеры восстановителя включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, бор-гидрид натрия, комплекс 2-пиколина с боргидридом и т.п.
Количество восстановителя, которое можно использовать, как правило, составляет 1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (XI).
Примеры инертного растворителя включают тетрагидрофуран, метанол, этанол, изопропанол, 1,4-диоксан, ^^диметилформамид, ^^диметилацетамид, ацетонитрил, метиленхлорид, уксусную кислоту, воду и т.п. Два или более типа таких растворителей можно использовать в подходящем соотношении.
Температура реакции, как правило, составляет около 0-150°C.
Хотя время реакции конкретно не ограничено, оно, как правило, составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-72 ч.
Соединение (XI) предварительно подвергают взаимодействию с соединением (XV) в присутствии дегидратирующего агента (изопропоксид титана(IV), гидрокарбонат натрия, сульфат натрия, сульфат магния, молекулярные сита и т.п.) с получением енамина, который подвергают взаимодействию с восстановителем, с получением целевого соединения (Ia).
Стадия 1-13.
На этой стадии соединение (XIII) подвергают взаимодействию с соединением (XV) в присутствии восстановителя с получением соединения (Ia).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-12.
Соединение (Ia) также можно получить в одну стадию из соединения (XI), не используя путь через соединение (XIII).
Способ получения 2.
Соединение (XI) также можно получить с использованием следующего способа получения или способа, аналогичного описанному ниже.
где каждый символ имеет значение, определенное выше, J представляет собой атом галогена (например, F, Cl, Br, I), OTs, OMs или OH, и L1 и L2, каждый независимо, представляют собой Н, Cl, Br, I, трифторметансульфонилокси (OTf), B(OH)2, BF3K, B(-OCMe2CMe2O-)) или 9-BBN группу.
Стадия 2-1.
На этой стадии соединение (XVI) подвергают взаимодействию с соединением (VII) в щелочных условиях с получением соединения (XVII) (R^H).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-5. Стадия 2-2.
На этой стадии соединение (XVII) подвергают взаимодействию с соединением (IX) с получением соединения (XVIII).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-6. Стадия 2-3.
На этой стадии соединение (XVI) подвергают взаимодействию с соединением (IX) с получением
соединения (XVIII) (R=H).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-6. Стадия 2-4.
На этой стадии соединение (XVIII) подвергают реакции сочетания с виниловым соединением (XIX) в присутствии металлического катализатора с получением соединения (XX).
Виниловое соединение (XIX) может представлять собой коммерчески доступный продукт, или его можно получить способом, известным per se [например, способом, описанным в Synlett 2002, 1137; Journal of Organic Chemistry 2003, 68, 6354; Bioorganic and Medicinal Chemistry 2008, 16, 5452 и т.п.], или аналогичным способом.
Эту реакцию, как правило, осуществляют в инертном растворителе.
Эту реакцию осуществляют в условиях микроволнового облучения, если это необходимо.
Количество соединения (XIX), которое можно использовать, как правило, составляет 0,1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (XVIII).
Примеры инертного растворителя включают воду, метанол, этанол, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, толуол, ксилол, бензол, хлорбензол, ^^диметилформамид, ^^диметилацетамид, 1-метилпиперидон, ацетонитрил, диметилсульфоксид и т.п. Два или более типа таких растворителей можно использовать в подходящем соотношении.
Примеры металлического катализатора включают ацетат палладия(П), хлорид палладия(П), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), бис(ацетилацетонато)палладий (II), хлорид никеля(П), хлорид меди(I), ацетат меди(!) и т.п. Два или более вида таких металлических катализаторов можно использовать в подходящем соотношении.
Количество металлического катализатора, которое можно использовать, как правило, составляет 0,001-1 молярный эквивалент, предпочтительно 0,01-0,5 мслярных эквивалентов, в расчете на соединение (XVIII).
Реакцию можно ускорить путем добавления подходящего лиганда к металлическому катализатору.
Примеры лиганда включают трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин, три(трет-бутил)фосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил и т.п. Комплекс лиганда с указанным выше металлическим катализатором можно предварительно получить и использовать, или также можно использовать уже готовый коммерчески доступный комплекс.
Количество лиганда, которое можно использовать, как правило, составляет 0,001-2 молярных эквивалента, предпочтительно 0,01-1 молярный эквивалент, в расчете на соединение (XVIII).
Температура реакции, как правило, составляет около 0-200°C.
Хотя время реакции конкретно не ограничено, оно, как правило, составляет 0,01-100 ч, предпочтительно 0,1-72 ч. Стадия 2-5.
На этой стадии соединение (XX) подвергают взаимодействию с этилдиазоацетатом в присутствии металлического катализатора с получением соединения (XXI).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-1. Стадия 2-6.
На этой стадии соединение (XXI) подвергают гидролизу с получением соединения (XXII). Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-2. Стадия 2-7.
На этой стадии соединение (XXII) подвергают взаимодействию с дифенилфосфорилазидом и трет-бутиловым спиртом с получением соединения (XXIII).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-3. Стадия 2-8.
На этой стадии соединение (XXIII) подвергают взаимодействию для удаления трет-бутоксикарбонильной группы с получением соединения (XI).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-8. Способ получения 3.
Соединение (Ic), которое представляет собой соединение (I), где X представляет собой группу, представленную формулой
где Y4 и Y5, каждый независимо, представляют собой атом водорода, углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), или гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), и Y4 и Y5 необязательно являются связанными друг с другом с образованием кольца, необязательно содержащего заместитель(заместители), можно получить с использованием следующего способа получения или способа, аналогичного описанному ниже. Соединение (Ib) представляет собой соединение (I), где Х=Н. Соединения (lb) и (1с) охватываются соединением (I).
где каждый символ имеет значение, определенное выше, и J представляет собой атом галогена (например, F, Cl, Br, I), OTs, OMs или OH.
Стадия 3-1.
На этой стадии соединение (Ib) подвергают взаимодействию с соединением (XV) в присутствии восстановителя с получением соединения (Ic).
Соединение (XV) может представлять собой коммерчески доступный продукт, или его можно получить способом, известным per se [например, способом, описанным в "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) и т.п.], или аналогичным способом.
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-12. Стадия
3-2.
На этой стадии соединение (XI) подвергают взаимодействию с соединением (XV) в присутствии восстановителя с получением соединения (Ic).
Соединение (XV) может представлять собой коммерчески доступный продукт, или его можно получить способом, известным per se [например, способом, описанным в "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) и т.п.], или аналогичным способом.
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-12. Способ получения 4.
Соединение (Ib), которое представляет собой соединение (I), где Х=Н, также можно получить с использованием следующего способа получения или способа, аналогичного описанному ниже. Соединение (Id) представляет собой соединение (I), где R=H, Х=Н. Соединения (lb) и (Id) охватываются соединением (I).
где каждый символ имеет значение, определенное выше, и J представляет собой атом галогена (например, F, Cl, Br, I), OTs, OMs или OH.
Стадия 4-1.
На этой стадии соединение (Id) подвергают взаимодействию с ди-трет-бутилдикарбонатом в щелочных условиях с получением соединения (XXIV).
Количество ди-трет-бутилдикарбоната, которое можно использовать, как правило, составляет 0,1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (Id).
Эту реакцию, как правило, осуществляют в присутствии основания в инертном растворителе.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия, гидроксид натрия и т.п. Из
лярный эквивалент в расчете на соединение (Id).
Примеры инертного растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ^^диметилформамид, ^^диметилацетамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, ацетон, метиленхлорид, воду и т.п. Два или более типа таких растворителей можно использовать в подходящем соотношении.
Температура реакции, как правило, составляет около 0-100°C.
Хотя время реакции конкретно не ограничено, оно, как правило, составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-72 ч. Стадия 4-2.
На этой стадии соединение (XXIV) подвергают взаимодействию с соединением (VII) в щелочных условиях с получением соединения (XXV) (R^H).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-5. Стадия 4-3.
На этой стадии соединение (XXV) подвергают взаимодействию для удаления трет-бутоксикарбонильной группы с получением соединения (Ib).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-8. Способ получения 5.
Соединение (Ie), которое представляет собой соединение (I), где R=H, Х=Н, Y1=H, также можно получить с использованием следующего способа получения или способа, аналогичного описанному ниже. Соединение (Те) охватывается соединением (I).
где каждый символ имеет значение, определенное выше, J представляет собой атом галогена (например, F, Cl, Br, I), OTs, OMs или OH, и Troc представляет собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил. Стадия 5-1.
На этой стадии соединение (VI) подвергают взаимодействию с 2,2,2-трихлорэтилхлороформиатом в щелочных условиях с получением соединения (XXVI).
Количество 2,2,2-трихлорэтилхлороформиата, которое можно использовать, как правило, составляет 0,1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (VI).
Эту реакцию, как правило, осуществляют в присутствии основания в инертном растворителе.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия, гидроксид натрия и т.п. Из них триэтиламин, диизопропилэтиламин и карбонат калия являются предпочтительными.
Количество основания, которое можно использовать, как правило, составляет не менее чем 1 молярный эквивалент в расчете на соединение (VI).
Примеры инертного растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ^^диметилформамид, ^^диметилацетамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, ацетон, метиленхлорид и т.п. Два или более типа таких растворителей можно использовать в подходящем соотношении.
Температура реакции, как правило, составляет около 0-150°C.
Хотя время реакции конкретно не ограничено, оно, как правило, составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-72 ч. Стадия 5-2.
На этой стадии соединение (XXVI) подвергают взаимодействию для удаления трет-бутоксикарбонильной группы с получением соединения (XXVII).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-8. Стадия 5-3.
На этой стадии соединение (XXVII) подвергают взаимодействию с соединением (XV) в присутст
вии восстановителя с получением соединения (XXVIII).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-12. Стадия 5-4.
На этой стадии соединение (XXVIII) подвергают взаимодействию с ди-трет-бутилдикарбонатом в щелочных условиях с получением соединения (XXIX).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 4-1. Стадия 5-5.
На этой стадии соединение (XXIX) подвергают взаимодействию для удаления 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильной группы с получением соединения (XXX).
Эту реакцию, как правило, осуществляют в присутствии кислоты и металлического реагента в полярном растворителе.
Примеры кислоты включают уксусную кислоту, лимонную кислоту, трифторуксусную кислоту, хлористо-водородную кислоту, бромистоводородную кислоту и т.п. Из них уксусная кислота является предпочтительной.
Количество кислоты, которое можно использовать, как правило, составляет 1-1000 молярных эквивалентов в расчете на соединение (XXIX).
Примеры металлического реагента включают цинк, железо, олово, кадмий и т.п. Из них цинк является предпочтительным.
Количество металлического реагента, которое можно использовать, как правило, составляет 1-1000 молярных эквивалентов в расчете на соединение (XXIX).
Примеры полярного растворителя включают воду, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ]Ч,]Ч-диметилформамид, ^^диметилацетамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и т.п. Два или более типа таких растворителей можно использовать в подходящем соотношении.
Температура реакции, как правило, составляет около 0-150°C.
Хотя время реакции конкретно не ограничено, оно, как правило, составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-72 ч. Стадия 5-6.
На этой стадии соединение (XXX) подвергают взаимодействию с соединением (IX) с получением соединения (XXXI).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-6. Стадия 5-7.
На этой стадии соединение (XXXI) подвергают взаимодействию для удаления трет-бутоксикарбонильной группы с получением соединения (Ie).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-8. Способ получения 6.
Соединение (If), которое представляет собой соединение (I), где A-CON(R)- представляет собой группу, представленную формулой
где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой необязательно конденсированную углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), E представляет собой метилено-вую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), или карбонильную группу, и m и n, каждый независимо, представляют собой целое число, имеющее значение от 0 до 3, и Y1=H, также можно получить с использованием следующего способа получения или способа, аналогичного описанному ниже. Соединение (If) охватывается соединением (I).
где каждый символ имеет значение, определенное выше, и J1 и J2, каждый независимо, представляют собой атом галогена (например, F, Cl, Br, I), OTs, OMs или OH. Стадия 6-1.
На этой стадии соединение (XXX) подвергают взаимодействию с соединением (XXXII) с получением соединения (XXXIII).
Соединение (XXXII) может представлять собой коммерчески доступный продукт, или его можно получить способом, известным per se [например, способом, описанным в "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) и т.п.], или аналогичным способом.
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-6.
Стадия 6-2.
На этой стадии соединение (XXXIII) подвергают циклизации с получением соединения (XXXIV).
Эту реакцию, как правило, осуществляют в присутствии основания в инертном растворителе.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, трет-бутоксид калия, гидроксид натрия и т.п. Из них триэтиламин, диизопропилэтиламин и карбонат калия являются предпочтительными.
Количество основания, которое можно использовать, как правило, составляет не менее чем 1 молярный эквивалент в расчете на соединение (XXXIII).
Примеры инертного растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ^^диметилформамид, ^^диметилацетамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, ацетон, метиленхлорид и т.п. Два или более типа таких растворителей можно использовать в подходящем соотношении.
Когда используют карбоновую кислоту (Е=СО, J1=OH) в качестве соединения (XXXIII), реакцию можно ускорить путем добавления в реакционную систему конденсирующего агента.
Примеры конденсирующего агента включают гидрохлорид 1-этил-1-(3-диметиламино-пропил)карбодиимида, 1,3-дициклогексилкарбодиимид, диэтилцианофосфат, дифенилфосфорилазид, гексафторфосфат 1,1'-карбонилдиимидазол, бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония, гексаф-торфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония, гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония и т.п.
Количество конденсирующего агента, которое можно использовать, как правило, составляет 1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (XXXIII).
В этой реакции, при необходимости, можно использовать подходящий ускоритель конденсации (например, 1-гидроксибензотриазол, N-гидроксисукцинимид, ^№диметил-4-аминопиридин и т.п.).
Количество ускорителя конденсации, которое можно использовать, как правило, составляет 0,1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (XXXIII).
Температура реакции, как правило, составляет около 0-150°C.
Хотя время реакции конкретно не ограничено, оно, как правило, составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-72 ч. Соединение (XXXIV) также можно получить в одну стадию из соединения (XXX), не используя путь через соединение (XXXIII).
Стадия 6-3.
На этой стадии соединение (XXX) подвергают взаимодействию с соединением (XXXV) с получением соединения (XXXVI).
Соединение (XXXV) может представлять собой коммерчески доступный продукт, или его можно получить способом, известным per se [например, способом, описанным в "Advanced Organic Chemistry, 4th Ed." (by Jerry March), "Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed." (by Richard C. Larock) и т.п.], или аналогичным способом.
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-5.
Стадия 6-4.
На этой стадии соединение (XXXVI) подвергают циклизации с получением соединения (XXXIV). Эту реакцию, как правило, осуществляют в присутствии кислоты или агента конденсации в инертном растворителе.
Примеры кислоты включают хлористо-водородную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, серную кислоту, пирофосфорную кислоту и т.п. Из них хлористо-водородная кислота и п-толуолсульфоновая кислота являются предпочтительными.
Количество кислоты, которое можно использовать, как правило, составляет 0,01-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (XXXVI).
Примеры инертного растворителя включают тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ^^диметилформамид, ^^диметилацетамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, ацетон, метиленхлорид и т.п. Два или более типа таких растворителей можно использовать в подходящем соотношении.
Примеры конденсирующего агента включают уксусный ангидрид, трифторуксусный ангидрид, п-толуолсульфонилхлорид, реагент Мицунобу (смесь диалкилазодикарбоксилата и триалкилфосфина или триарилфосфина), гидрохлорид 1-этил-1-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 1,3-дициклогексил-карбодиимид, диэтилцианофосфат, дифенилфосфорилазид, 1,1'-карбонилдиимидазол, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония, гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония, гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония и т.п.
Количество конденсирующего агента, которое можно использовать, как правило, составляет 1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (XXXVI).
В этой реакции, при необходимости, можно использовать подходящий ускоритель конденсации (например, 1-гидроксибензотриазол, N-гидроксисукцинимид, ^№диметил-4-аминопиридин и т.п.).
Количество ускорителя конденсации, которое можно использовать, как правило, составляет 0,1-10 молярных эквивалентов в расчете на соединение (XXXVI).
Температура реакции, как правило, составляет около 0-200°C.
Хотя время реакции конкретно не ограничено, оно, как правило, составляет 0,1-100 ч, предпочтительно 0,5-72 ч.
Соединение (XXXIV) также можно получить в одну стадию из соединения (XXX), не используя путь через соединение (XXXVI). Стадия 6-5.
На этой стадии соединение (XXXIV) подвергают взаимодействию для удаления трет-бутоксикарбонильной группы с получением соединения (If).
Эту реакцию можно осуществить таким же способом, как на описанной выше стадии 1-8.
Также можно получить соединение, охватываемое настоящим изобретением, путем дополнительного введения заместителя или преобразования функциональной группы в соединение (I) в соответствии со способом, известным per se. Введение заместителя и преобразование функциональной группы осуществляют в соответствии с известными традиционно используемыми способами, такими как преобразование в карбоксигруппу путем сложноэфирного гидролиза, преобразование в карбамоильную группу путем амидирования карбоксигруппы, преобразование в гидроксиметильную группу путем восстановления карбоксигруппы, преобразование в спиртовое соединение путем восстановления или алкилирования карбонильной группы, восстановительного аминирования карбонильной группы, оксимирования карбонильной группы, ацилирования, уреирования, сульфонилирования или алкилирования аминогруппы, аминирования активированного галогена амином, преобразование в аминогруппу путем восстановления нитро группы и ацилирования, карбамирования, сульфонилирования или алкилирования гидроксигруп-пы. Когда присутствует реакционноспособный заместитель, вызывающий нежелательную реакцию в процессе введения заместителя и преобразования функциональной группы, можно заранее ввести защитную группу в реакционноспособный заместитель, если это необходимо, в соответствии со способом, известным per se, осуществить целевую реакцию и удалить защитную группу в соответствии со способом, известным per se, таким образом, можно получить соединения, охватываемые настоящим изобретением.
В каждой из указанных выше реакций, когда исходные соединения содержат аминогруппу, карбоксильную группу, гидроксигруппу или карбонильную группу в качестве заместителя, такие группы можно защитить защитными группами, обычно используемфми в химии пептидов, и т.п., в этом случае, при необходимости, такие защитные группы могут быть удалены после реакций с получением целевых соединений.
Примеры аминозащитной группы включают формил и C1-6 алкилкарбонил (например, ацетил, этил-карбонил и т.п.), фенилкарбонил, C1-6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.п.), фенилоксикарбонил, C7-10 аралкилкарбонил (например, бензилкарбонил и т.п.), тритил, фталонил, ^^диметиламинометилен и т.п., каждая из которых необязательно содержит заместитель(заместители). Примеры заместителя "аминозащитной группы" включают атом галогена (например, фтора, хлора, брома, йода), C1-6 алкилкарбонил (например, метилкарбонил, этилкарбонил, бу-тилкарбонил и т.п.), нитрогруппу и т.п., где количество заместителей составляет от 1 до нескольких заместителей (например, 3).
Примеры карбоксилзащитной группы включают C1-6 алкильную группу, C7-11 аралкильную группу (например, бензил), фенильную группу, тритильную группу, замещенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил), C2-6 алкенильную группу (например, 1-аллил) и т.п. Эти группы необязательно замещены 1-3 атомами галогена, C1-6 алкоксигруппой, нитрогруппой и т.п.
Примеры гидроксизащитной группы включают C1-6 алкильную группу, фенильную группу, три-тильную группу, C7-10 аралкильную группу (например, бензил), формильную группу, C1-6 алкилкарбо-нильную группу, бензоильную группу, C7-10 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), 2-тетрагидропиранильную группу, 2-тетрагидрофуранильную группу, замещенную силильную группу (например, триметилсилил, триэтилсилил, диметилфенилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдиэтилсилил), C2-6 алкенильную группу (например, 1-аллил) и т.п. Эти группы необязательно замещены 1-3 атомами галогена, C1-6 алкильной группой, C1-6 алкоксигруппой, нитрогруппой и т.п.
Примеры карбонил-защитной группы включают циклический ацеталь (например, 1,3-диоксан), нециклический ацеталь (например, ди-C1-6 алкилацеталь) и т.п.
Удаление указанной выше защитной группы можно осуществить в соответствии с известным способом, например способом, описанным в Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980), и т.п. Например, можно использовать способ с использованием кислоты, основания, ультрафиолетового излучения, гидразина, фенилгидразина, N-метилдитиокарбамата натрия, тетрабутиламмонийф-торида, ацетата палладия, триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилйодида, триметилсилил-бромида) и т.п., способ восстановления и т.п.
Примеры
Изобретение подробно объясняется далее со ссылкой на примеры, экспериментальные примеры и примеры композиций. Однако примеры не ограничивают изобретение, и изобретение можно модифицировать в рамках объема изобретения.
"Комнатная температура" в представленных ниже примерах обычно означает температуру от около 10 до около 35°C. Соотношение для смешанных растворителей, если не указано иное, представляет собой объемное соотношение, и % означает мас.%, если не указано иное.
В колоночной хроматографии на силикагеле указание NH означает использование аминопропилси-лан-связанного силикагеля. В ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) указание С18 означает использование октадецил-связанного силикагеля. Отношение элюирующих растворителей, если не указано иное, представляет собой объемное отношение.
1H ЯМР (спектр протонного ядерного магнитного резонанса) измеряли методом ЯМР с Фурье-преобразованием. Для этого анализа использовали ACD/SpecManager (торговое название) и т.п. Очень слабые пики, показывающие протоны гидроксильной группы, аминогруппы и т.п., не описывали.
MS (масс-спектр) измеряли при помощи LC/MS (жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии). В качестве способа ионизации, использовали способ ESI (ионизация электроспреем), или использовали способ APCI (химическая ионизация при атмосферном давлении) способ в качестве API (ионизация при атмосферном давлении), и измерения осуществляли в положительном режиме (API+) или отрицательном режиме (API-). Данные представляют измеренные значения (найдено). Как правило, наблюдают молекулярный ионный пик, но ионный пик с добавленным растворителем, таким как ацетонитрил (CH3CN) и т.п., или натриевым ионом (Na+) иногда наблюдают. Когда используют соединение, содержащее трет-бутоксикарбонильную группу (-Boc), пик, свободный от трет-бутоксикарбонильной группы или трет-бутильной группы, можно наблюдать в виде фрагментного иона. Кроме того, когда используют соединение, содержащее гидроксильную группу (-OH), пик, свободный от H2O, можно наблюдать в виде фрагментного иона. В случае соли, как правило, наблюдают молекулярный ионный пик свободной формы или фрагментный ионный пик.
В представленных ниже примерах используют следующие аббревиатуры.
TFA: трифторуксусная кислота,
DMSO: диметилсульфоксид,
DMF: ^^диметилформамид,
ТГФ: тетрагидрофуран.
Пример 1. М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}бензамид
Скх -
А) трет-бутил-(транс-2-{4-[(фенилкарбонил)амино]фенил}циклопропил)карбамат.
К раствору трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил]карбамата (150 мг), описанного в документе (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827.), в ацетонитриле (6 мл) добавляли бензоилхлорид (84 мкл) и триэтиламин (101 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором, су
шили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (212 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,07 (2H, уш.с), 1,38 (9H, с), 1,88 (1H, уш.с), 2,56-2,65 (1H, м), 7,07 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,24 (1H, уш.с), 7,48-7,62 (3H, м), 7,66 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,94 (2H, д, J=7,6 Гц), 10,18 (1H,
с).
B) гидрохлорид N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]бензамида.
трет-Бутил-(транс-2-{4-[(фенилкарбонил)амино]фенил}циклопропил)карбамат (212 мг) растворяли в 4н.. растворе хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (148 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,13-1,25 (1H, м), 1,32-1,44 (1H, м), 2,24-2,35 (1H, м), 2,79 (1H, уш.с), 7,14 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,47-7,65 (3H, м), 7,72 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,95 (2H, д, J=7,3 Гц), 8,38 (3H, уш.с), 10,25 (1H, с).
C) N-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}бензамид.
К раствору гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]бензамида (70 мг) в метаноле (2 мл) добавляли бензальдегид (25 мкл) и гидрокарбонат натрия (30,5 мг). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (13,8 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (49,1 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 343,3.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 0,96 (1H, уш.с), 1,11 (1H, уш.с), 1,92 (1H, уш.с), 2,37 (1H, уш.с), 3,89 (2H, уш.с), 7,00 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,21-7,36 (4H, м), 7,45-7,60 (5H, м), 7,73 (1H, уш.с), 7,82-7,91 (2H, м). Пример 2. М-{4-[транс-2-(октиламино)циклопропил]фенил}бензамид
Способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия С, указанное в заголовке соединение (59,4 мг) получали из гидрохлорида №[4-(транс-2-аминоцикло1гоопил)фенил]бензамида (100 мг) и октилаль-дегида (44,4 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 0,81-0,97 (5H, м), 1,24 (10H, уш.с), 1,39 (2H, уш.с), 1,70-1,79 (1H, м), 2,12-2,31 (2H, м), 2,54-2,62 (2H, м), 7,02 (2H, с), 7,48-7,55 (2H, м), 7,55-7,59 (1H, м), 7,60-7,66 (2H, м), 7,93 (2H, д, J=7,3 Гц), 10,15 (1H, с).
Пример 3. М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопрспил]фенил}-3-бромбензамид
A) трет-Бутил-[транс-2-(4-{[(3-бромфенил)карбонил]амино}фенил)циклопропил]карбамат.
К раствору трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил]карбамата (300 мг), описанного в документе (J. Am. Chem. Soc, 2010, 132, 6827.), в ацетонитриле (12 мл) добавляли 3-бромбензоилхлорид (191 мкл) и триэтиламин (202 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (407 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,15 (2H, т, J=5,6 Гц), 1,46 (9H, с), 2,04 (1H, с), 2,70 (1H, уш.с), 4,86 (1H, уш.с), 7,15 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,36 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,52 (2H, д, J=7, 6 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,71-7,81 (2H, м), 8,00 (1H, с).
B) №[4-(транс-2-аминоцикло1гоопил)фенил]-3-бромбензамид гидрохлорид.
трет-Бутил-[транс-2-(4-{[(3-бромфенил)карбонил]амино}фенил)циклопропил]карбамат (407 мг) растворяли в 4н.. растворе хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (320 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,15-1,24 (1H, м), 1,32-1,40 (1H, м), 2,29 (1H, уш.с), 2,76-2,84 (1H, м), 7,15 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,50 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,70 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,80 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,13 (1H, с), 8,33 (3H, уш.с), 10,35 (1H, с).
С) N-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-бромбензамид.
К раствору гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-бромбензамида (80 мг) в метаноле (2 мл) добавляли бензальдегид (22 мкл) и гидрокарбонат натрия (27,4 мг). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (12,4 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гек-сан/этилацетат) и перекристаллизовывали (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (21,0 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 421,2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 0,96 (1H, дт, J=6,9, 5,6 Гц), 1,11 (1H, дт, J=9,1, 4,9 Гц), 1,88-1,95 (2H, м), 2,33-2,40 (1H, м), 3,89 (2H, д, J=2,4 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,22-7,38 (6Н, м), 7,48 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,66 (1H, ддд, J=7,9, 1,9, 1,0 Гц), 7,77 (2H, д, J=6,4 Гц), 7,98 (1H, т, J=1,7 Гц).
Пример 4. 3-Бром-М-{4-[транс-2-(октиламино)циклопропил]фенил}бензамид
К раствору гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-бромбензамида (80 мг) в метаноле (2 мл) добавляли октилальдегид (34 мкл) и гидрокарбонат натрия (27,4 мг). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (12,4 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и перекристаллизовывали (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (48,3 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 443,3.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 0,80-0,96 (5H, м), 1,24 (10H, с), 1,38 (2H, д, J=7,1 Гц), 1,70-1,80 (1H, м), 2,13-2,22 (1H, м), 2,22-2,30 (1H, м), 2,57 (2H, т, J=6,8 Гц), 7,02 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,49 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,61 (2H, д, J=8,6 Гц),7,79 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,08-8,15 (1H, м), 10,25 (1H, с).
Пример 5. 3-Бром-М-(4-{транс-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)бензамид
К раствору гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-бромбензамида (80 мг) в метаноле (2 мл) добавляли 1-метилпиперидин-4-он (24,6 мг) и гидрокарбонат натрия (27,4 мг). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (12,4 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении.
Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) и перекристаллизовыва-ли (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (10,0 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 428,3.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 0,89-0,96 (2H, м), 1,20-1,35 (2H, м), 1,68-1,79 (3H, м), 1,86 (2H, т, J=10,5 Гц), 2,11 (3H, с), 2,14-2,21 (1H, м), 2,47 (2H, уш.с), 2,62-2,70 (2H, м), 7,01 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,50 (1H, т, J=7,9 Гц), 7,61 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,79 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,94 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,12 (1H, с), 10,25 (1H, с).
Пример 6. 3-Бром-М-(4-{транс-2-[(3,4-диметоксибензил)амино]циклопропил}фенил)бензамид
К раствору гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-бромбензамида (80 мг) в метаноле (2 мл) добавляли 3,4-диметоксибензальдегид (36,2 мг) и гидрокарбонат натрия (27,4 мг). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (12,4 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле
(этилацетат) и перекристаллизовывали (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения
(44,2 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 481,3.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 0,86-1,06 (2H, м), 1,80 (1H, уш.с), 2,15 (1H, уш.с), 2,79 (1H, уш.с),
3,62-3,75 (8Н, м), 6,74-6,91 (3H, м), 6,97 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,49 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,79 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,94 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,12 (1H, с), 10,25 (1H, с).
Пример 7. М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-метилбензамид
A) трет-Бутил-[транс-2-(4-{[(3-метилфенил)карбонил]амино}фенил)циклопропил]карбамат.
К раствору трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил]карбамата (100 мг), описанного в документе (J. Am. Chem. Soc, 2010, 132, 6827), в ацетонитриле (4 мл) добавляли 3-метилбензоилхлорид (62,3 мг) и триэтиламин (56 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (141 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,10-1,20 (2H, м), 1,46 (9H, с), 2,05 (1H, с), 2,43 (3H, с), 2,71 (1H, уш.с), 4,85 (1H, уш.с), 7,15 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,34-7,39 (2H, м), 7,54 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,64 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,68 (1H, с), 7,76 (1H, уш.с).
B) N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-метилбензамид гидрохлорид.
трет-Бутил- [транс-2-(4-{ [(3 -метилфенил)карбонил] амино } фенил)циклопропил] карбамат (141 мг) растворяли в 4н.. растворе хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (51,6 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,15-1,24 (1H, м), 1,35 (1H, уш.с), 2,28 (1H, уш.с), 2,40 (3H, с), 2,79 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,38-7,43 (2H, м), 7,66-7,78 (4H, м), 8,33 (3H, уш.с), 10,19 (1H, с).
C) N-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-метилбензамид.
К раствору гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-метилбензамида (113 мг) в метаноле (3 мл) добавляли бензальдегид (38 мкл) и гидрокарбонат натрия (47,0 мг). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (21,2 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гек-сан/этилацетат) и перекристаллизовывали (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (85,6 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 357,1.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 0,87-0,94 (1H, м), 0,94-1,02 (1H, м), 1,76-1,85 (1H, м), 2,14-2,21 (1H, м), 2,39 (3H, с), 2,81-2,92 (1H, м), 3,76 (2H, с), 6,95 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,18-7,25 (1H, м), 7,26-7,34 (4H, м), 7,37-7,43 (2H, м), 7,60 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,69-7,77 (2H, м), 10,10 (1H, с).
Пример 8. М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-(трифторметил)бензамид
A) трет-Бутил-{транс-2-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)фенил]циклопропил}карбамат.
К раствору трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил]карбамата (100 мг), описанного в документе (J. Am. Chem. Soc, 2010, 132, 6827.), в ацетонитриле (4 мл) добавляли 3-(трифторме-тил)бензоилхлорид (126 мг) и триэтиламин (84 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (161 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,17 (2H, уш.с), 1,4 6 (9H, с), 2,00-2,11 (1H, м), 2,66-2,76 (1H, м), 4,784,94 (1H, м), 7,17 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,54 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,64 (1H, с), 7,79 (2H, д, J=14,4 Гц), 8,03-8,09 (1H, м), 8,12 (1H, с).
B) Гидрохлорид N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида.
трет-Бутил-{транс-2-[4-({[3-(трифторметил)фенил]карбонил}амино)фенил]циклопропил}карбамат (161 мг) растворяли в 4н.. растворе хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,16-1,26 (1H, м), 1,36 (1H, д, J=3,9 Гц), 2,29 (1H, уш.с), 2,80 (1H, уш.с), 7,17 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,79 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,97 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,21-8,38 (5H, м), 10,48 (1H, с).
С) N-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-(трифторметил)бензамид.
К раствору гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (107 мг) в метаноле (2 мл) добавляли бензальдегид (30 мкл) и гидрокарбонат натрия (37,8 мг). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (17,0 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и перекристаллизовывали (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (66,0 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 411,3.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 0,93 (1H, д, J=6,1 Гц), 0,96-1,03 (1H, м), 1,81 (1H, уш.с), 2,20 (1H, д, J=3,4 Гц), 3,77 (2H, с), 6,98 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,18-7,25 (1H, м), 7,26-7,34 (4H, м), 7,61 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,75-7,82 (1H, м), 7,96 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,22-8,29 (2H, м), 10,37 (1H, с).
Пример 9. М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-трет-бутилбензамид
A) трет-Бутил-[транс-2-(4-{[(3-трет-бутилфенил)карбонил]амино}фенил)циклопропил]карбамат. Способом, аналогичным описанному в примере 28, стадия А, указанное в заголовке соединение
(100 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил]карбамата (100 мг) и 3-трет-бутилбензойной кислоты (86 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,08-1,20 (2H, м), 1,35 (9Н, с), 1,46 (9H, с), 2,05 (1H, уш.с), 2,71 (1H, уш.с), 4,86 (1H, уш.с), 7,15 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,36-7,46 (1H, м), 7,50-7,65 (4H, м), 7,72 (1H, с), 7,92 (1H, с).
B) гидрохлорид N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-трет-бутилбензамида.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия В, указанное в заголовке соединение (64,3 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-{[(3-трет-бутилфенил)карбонил]амино}фенил)циклопропил]карбамата
(99 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,16-1,24 (1H, м), 1,32-1,40 (10H, м), 2,29 (1H, ддд, J=9,9, 6,5, 3,4 Гц), 2,79 (1H, дт, J=7,6, 4,1 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,42-7,48 (1H, м), 7,60-7,65 (1H, м), 7,70 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,76 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,92 (1H, т, J=7,8 Гц), 8,34 (3H, уш.с), 10,21 (1H, с).
C) N-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-трет-бутилбензамид.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия С, указанное в заголовке соединение (15,0 мг) получали из N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-трет-бутилбензамид гидрохлорида (62,6 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 0,97 (1H, дт, J=7,0, 5,5 Гц), 1,07-1,15 (1H, м), 1,36 (9H, с), 1,92 (2H, ддд, J=9,2, 5,9, 3,2 Гц), 2,37 (1H, ддд, J=7,2, 4,1, 3,2 Гц), 3,85-3,94 (2H, м), 6,96-7,01 (2H, м), 7,22-7,35 (4H, м), 7,37-7,43 (1H, м), 7,51 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,55-7,63 (2H, м), 7,75 (1H, уш.с), 7,92 (1H, т, J=1,7 Гц).
Пример 10. М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-феноксибензамид
A) трет-Бутил-[транс-2-(4-{[(3-феноксифенил)карбонил]амино}фенил)циклопропил]карбамат. Способом, аналогичным описанному в примере 28, стадия А, указанное в заголовке соединение
(93,8 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил]карбамата (100 мг) и 3-феноксибензойной кислоты (104 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,10-1,19 (2H, м), 1,46 (9H, с), 2,04 (1H, уш.с), 2,70 (1H, уш.с), 4,85 (1H, уш.с), 7,02-7,07 (2H, м), 7,11-7,20 (4H, м), 7,34-7,40 (2H, м), 7,44 (1H, т, J=7,9 Гц),7,54 (3H, м), 7,56 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,71 (1H, с).
B) N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-феноксибензамид гидрохлорид.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия В, указанное в заголовке соединение (51,9 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-{[(3-феноксифенил)карбонил]амино}фенил)циклопропил]карбамата
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,15-1,23 (1H, м), 1,32-1,40 (1H, м), 2,29 (1H, ддд, J=10,1, 6,4, 3,5 Гц), 2,79 (1H, уш.с), 7,07 (2H, дд, J=8,6, 1,0 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,16-7,26 (2H, м), 7,40-7,47 (2H, м), 7,517,59 (2H, м), 7,69 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,75 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,38 (3H, уш.с), 10,27 (1H, с).
C) N-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-феноксибензамид.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия С, указанное в заголовке соединение (8,3 мг) получали из гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-феноксибензамид (27,1 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 0,87-0,94 (1H, м), 0,98 (1H, дт, J=9,2, 4,5 Гц), 1,75-1,83 (1H, м), 2,142,21 (1H, м), 2,86 (1H, уш.с), 3,76 (2H, с), 6,94 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,04-7,09 (2H, м), 7,16-7,24 (3H, м), 7,257,33 (4H, м), 7,40-7,47 (2H, м), 7,50-(4H, м), 7,73 (1H, д, J=8,1 Гц), 10,16 (1H, с).
Пример 11. Гидрохлорид N-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-(бензилокси)бен-замида
A) трет-Бутил-{транс-2-[4-({[3-(бензилокси)фенил]карбонил}амино)фенил]циклопропил}карбамат. Способом, аналогичным описанному в примере 28, стадия А, указанное в заголовке соединение
(164 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил] карбамата (100 мг) и 3-(бензилокси)бензойной кислоты (110 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 0,99-1,13 (2H, м), 1,38 (9H, с), 1,83-1,92 (1H, м), 2,59 (1H, уш.с), 5,19 (2H, с), 7,07 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,20-7,27 (2H, м), 7,32-7,38 (1H, м), 7,38-7,45 (3H, м), 7,45-7,51 (2H, м), 7,54 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,58 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,65 (2H, д, J=8,6 Гц), 10,14 (1H, с).
B) Гидрохлорид N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(бензилокси)бензамида.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия В, указанное в заголовке соединение (115 мг) получали из трет-бутил-{транс-2-[4-({[3-(бензилокси)фенил]карбонил}амино)фенил]циклопропил}карбамата (164 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,19 (1H, д, J=6,8 Гц), 1,30-1,38 (1H, м), 2,28 (1H, уш.с), 2,76-2,83 (1H, м), 5,19 (2H, с), 7,14 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,24 (1H, дд, J=7,9, 2,1 Гц), 7,36 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,38-7,51 (5H, м), 7,54 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,58 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,30 (3H, уш.с), 10,21 (1H, с).
C) Гидрохлорид N-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-(бензилокси)бензамида. Способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия С, 4н. раствор хлористо-водородной ки-
слоты/этилацетат добавляли к N-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-
(бензилокси)бензамиду, полученному из гидрохлорида №[4-(транс-2-аминоциклоггоопил)фенил]-3-(бензилокси)бензамида (109 мг) и бензальдегида (29,3 мкл), и образовавшееся твердое вещество собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (96,1 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,22-1,34 (1H, м), 1,46 (1H, уш.с), 2,41 (1H, уш.с), 2,89 (1H, уш.с),
4,29 (2H, уш.с), 5,19 (2H, с), 7,11 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,24 (1H, дд, J=8,3, 2,0 Гц), 7,30-7,63 (13Н, м), 7,70 (2H, д, J=8,3 Гц), 9,44 (2H, уш.с), 10,20 (1H, с).
Пример 12. бис(Трифторацетат) N-(4-{транс-2-[(пиридин-3-илметил)амино]циклопропил}фенил)-бензамида
К раствору гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]бензамида (23 мг) и 3-пиридинкарбоксиальдегида (17 мг) в метаноле (0,5 мл) добавляли уксусную кислоту (0,1 мл) и раствор 2-пиколинборана (23 мг) в метаноле (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи и растворитель выпаривали с использованием устройства для продувки воздухом. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (с 0,1% TFA)) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 344,2.
Соединения, полученные способом, описанным выше в примере 12, или аналогичным способом, представлены в следующих таблицах. В таблицах MS показывает измеренные значения.
Пр. №
Название в соответствии с IUPAC
структура
соль
N- (4-{транс-2-[(тиофен-2-илметил)амино]-циклопропил}-фенил)бензамид
CF3COOH
349, 1
N- (4-|транс-2-[(3-фенил-пропил) амино]-циклопропил}-фенил)бензамид
CF3COOH
371,3
Ы-(4-{транс-2- [ {2-фтор-бензил) амино]-циклопропил]-фенил)бензамид
CF3COOH
361,2
Ы- (4 -{транс-2-[ (бифенил-4-илметил)амино]-циклопропил(-фенил)бензамид
CF3COOH
419, 3
N-(4-{транс-2-[(2,2-диметил-пропил)амино]-циклопропил}-фенил)бензамид
CF3C0OH
323,3
N-(4 -|транс - 2 -[(нафтален-2-илметил)амино]-циклопропил}-фенил)бензамид
CF3C00H
393,3
N-(4-{транс-2-[(1-фенил-этил) амино]-циклопропил}-фенил)бензамид
CF3C0OH
357,2
N-{4-[транс-2-(2,3-дигидро-1Н-инден-1-иламино)циклопропил] фенил}-бензамид
CF3C0OH
369, 3
И-{4-[транс-2-(9Н-флуорен-9-иламино)-циклопропил]фенил}-бензамид
CF3C0OH
417,3
N-{4-[транс-2-(додециламино)-циклопропил]-фенил}бензамид
CF3C00H
421,4
N-{4 -[транс-2-(циклогептил-амино)-циклопропил]фенил}-бензамид
CF3C0OH
349,3
М-{4-[транс-2-(циклооктил-амино}-циклопропил]фенил}-бензамид
CF3C0OH
363,3
N- (4-(транс-2- [ (1-бензил-пиперидин-4-ил }амино]-циклопропил}фенил)-бензамид
2CF3COOH
426, 3
Ы-[4-(транс-2-{[2-(бензилокси)-этил]амино}-циклопропил}-фенил]бензамид
CF3C00H
387, 3
N-{4-[транс-2-(диметиламино)-циклопропил]-фенил}бензамид
CF3COOH
281,1
A) трет-Бутил-[транс-2-(4-{[(3-бензилфенил)карбонил]амино}фенил)циклопропил]карбамат.
К раствору трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил]карбамата (100 мг), описанного в документе (J. Am. Chem. Soc, 2010, 132, 6827.), в ацетонитриле (4 мл) добавляли 3-бензилбензойную кислоту (103 мг), описанную в документе (J. Org. Chem. 2001, 66, 2874.), гидрохлорид ]Ч-этил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (93 мг), 1-гидроксибензотриазол (65,3 мг) и триэтиламин (140 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (126 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,13 (2H, т, J=6,6 Гц), 1,45 (9H, с), 1,97-2,03 (1H, м), 2,68 (1H, уш.с), 4,03 (2H, с), 4,89 (1H, уш.с), 7,11 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,15-7,24 (3H, м), 7,25-7,32 (2H, м), 7,35 (2H, с), 7,51 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,65-7,69 (1H, м), 7,71 (1H, с), 7,88 (1H, уш.с).
B) Гидрохлорид М-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-бензилбензамида. трет-Бутил-[транс-2-(4-{ [(3-бензилфенил)карбонил]амино}фенил)циклопропил]карбамат (125 мг)
растворяли в 4н. растворе хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (54,7 мг). MS (API+): [М+Н]+ 343,1.
C) 3-Бензил-М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}бензамид.
К раствору гидрохлорида М-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-бензилбензамида (69,6 мг) в метаноле (1,5 мл) добавляли бензальдегид (19 мкл) и гидрокарбонат натрия (23,2 мг). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (10,4 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гек-сан/этилацетат) и кристаллизовали (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения
(29,7 мг).
MS (API +): [М+Н]+ 433,3.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 0,88-0,94 (1H, м), 0,98 (1H, дт, J=9,0, 4,5 Гц), 1,75-1,83 (1H, м), 2,142,20 (1H, м), 2,86 (1H, уш.с), 3,76 (2H, с), 4,03 (2H, с), 6,95 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,16-7,24 (2H, м), 7,24-7,33 (8Н, м), 7,43 (2H, д, J=4,6 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,76 (1H, т, J=4,0 Гц), 7,80 (1H, с), 10,11 (1H, с).
Пример 29. 3-(Бензиламино)-М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}бензамид
A) Метил-3-[бензил(трет-бутоксикарбонил)амино]бензоат.
К раствору метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)бензоата (1,08 г), описанного в документе (Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3175), в DMF (40 мл) добавляли гидрид натрия (258 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и добавляли бензилбромид (613 мкл). Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (125 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,42 (9H, с), 3,89 (3H, с), 4,86 (2H, С), 7,19-7,34 (7Н, м), 7,80-7,85 (1H, м), 7,88 (1H, с).
B) 3-[Бензил(трет-бутоксикарбонил)амино]бензойная кислота.
Способом, аналогичным описанному в примере 33, стадия А, указанное в заголовке соединение (121 мг) получали из метил-3-[бензил(трет-бутоксикарбонил)амино]бензоата (125 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,46 (9H, с), 4,90 (2H, с), 7,22-7,27 (3H, м), 7,30-7,43 (4H, м), 7,91 (1H, дд, J=8,7, 1,6 Гц), 7,96 (1H, с).
C) трет-Бутил-бензил{3-[(4-{транс-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропил}фенил)карба-
моил]фенил}карбамат.
Способом, аналогичным описанному в примере 28, стадия А, указанное в заголовке соединение (81,6 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил]карбамата (110 мг) и 3-
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,08-1,18 (2H, м), 1,41-1,48 (18Н, м), 1,86-1,7 (1H, м), 2,63-2,76 (1H, м), 4,85 (2H, с), 6,52-6,65 (1H, м), 6,89-6,99 (1H, м), 7,11 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,18-7,40 (4H, м), 7,44-7,55 (2H, м), 7,64 (2H, с), 7,75-7,83 (1H, м),7,87-8,00 (1H, м).
D) Дигидрохлорид М-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(бензиламино)бензамида. Способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия В, указанное в заголовке соединение (35,7
мг) получали из трет-бутил-бензил{3-[(4-{транс-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропил}фе-нил)карбамоил]фенил}карбамата (82 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,18 (1H, д, J=7,8 Гц), 1,36 (1H, т, J=4,3 Гц), 2,24-2,34 (1H, м), 2,78 (1H, дд, J=8,2, 4,0 Гц), 4,34 (2H, с), 6,79 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,07-7,27 (6Н, м), 7,29-7,41 (4H, м), 7,68 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,41 (3H, д, J=4,4 Гц), 10,07 (1H, с).
E) 3-(Бензиламино)-М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}бензамид.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия С, указанное в заголовке соединение (5,0 мг) получали из гидрохлорида М-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(бензиламино)бензамида (40 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,22-1,31 (1H, м), 1,45-1,53 (1H, м), 2,41-2,48 (1H, м), 2,85-2,93 (1H, м), 4,27-4,32 (2H, м), 4,34 (2H, с), 6,76-6,81 (1H, м), 7,09 (4H, с), 7,16-7,26 (2H, м), 7,33 (2H, с), 7,36-7,40 (2H, м), 7,40-7,45 (3H, м), 7,50-7,58 (2H, м), 7,67 (2H, д, J=8,6 Гц), 9,53-9,67 (2H, м), 10,03-10,10 (1H, м), 10,03-10,10 (1H, м).
Пример 30. Гидрохлорид М-{4-[транс-2-(пирролидин-1-ил)циклопропил]фенил}бензамида
К смеси гидрохлорида М-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]бензамида (100 мг), триэтиламина (0,145 мл) и ]Ч,]Ч-диметилформамида (2,0 мл) добавляли 1,4-дибромбутан (0,050 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) и фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (5,0 мл), добавляли 10% раствор хлористо-водородной кислоты в метаноле (1,0 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,8 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 307,3.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,36-1,48 (1H, м), 1,63 (1H, ддд, J=10,7, 6,7, 4,3 Гц), 2,00-2,14 (2H, м), 2,14-2,32 (2H, м), 2,64 (1H, ддд, J-10,4, 6,7, 3,5 Гц), 3,05-3,20 (1H, м), 3,26-3,41 (2H, м), 3,64-3,88 (2H, м), 7,16-7,23 (2H, м), 7,49-7,59 (3H, м), 7,62-7,70 (2H, м), 7,88-7,95 (2H, м).
Пример 31. М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-[(фенилкарбонил)амино]бензамид
A) трет-Бутил-(транс-2-{4-[({3-[(фенилкарбонил)амино]фенил}карбонил)амино]фенил}циклопро-
пил)карбамат.
К раствору трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил]карбамата (124 мг), описанного в документе (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827), в ацетонитриле (4 мл) добавляли 3-[(фенилкарбонил)амино]бензойную кислоту (100 мг), гидрохлорид ]М-этил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (95 мг), 1-гидроксибензотриазол (67,2 мг) и триэтиламин (69 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду. К смеси добавляли этилацетат и образовавшееся твердое вещество собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (188 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,00-1,13 (2H, м), 1,39 (9H, с), 1,83-1,92 (1H, м), 2,60 (1H, уш.с), 7,08 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,24 (1H, уш.с), 7,47-7,71 (7Н, м), 7,98-8,05 (3H, м), 8,30 (1H, с), 10,22 (1H, с), 10,45 (1H, с).
B) Гидрохлорид М-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-[(фенилкарбонил)амино]бензамида.
трет-Бутил-(транс-2-{4-[({3-[(фенилкарбонил)амино]фенил}карбонил)амино]фенил}циклопро-
пил)карбамат (188 мг) растворяли в 4н. растворе хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (107 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,16-1,24 (1H, м), 1,31-1,40 (1H, м), 2,23-2,33 (1H, м), 2,77-2,84 (1H, м), 7,15 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,48-7,65 (4H, м), 7,65-7,75 (3H, м), 7,96-8,03 (3H, м), 8,21-8,37 (4H, м), 10,28
(1H, с), 10,47 (1H, с).
C) М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-[(фенилкарбонил)амино]бензамид.
К раствору гидрохлорида М-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-[(фенилкарбонил)амино]бен-замида (85,5 мг) в метаноле (2 мл) добавляли бензальдегид (21 мкл) и гидрокарбонат натрия (26,4 мг). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (11,9 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на си-ликагеле (гексан/этилацетат) и кристаллизовали (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6,2 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 462,2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 0,92-0,99 (1H, м), 1,10 (1H, дт, J=9,2, 4,8 Гц), 1,91 (1H, ддд, J=9,2, 5,9, 3,2 Гц), 2,33-2,39 (1H, м), 3,84-3,94 (2H, м), 6,98 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,22-7,35 (5H, м), 7,43-7,54 (5H, м), 7,54-7,60 (1H, м), 7,63 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,82-7,91 (3H, м), 8,01 (1H, с), 8,07 (1H, с), 8,15 (1H, с).
Пример 32. М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-пиперидин-1-илбензамид
A) трет-Бутил-{транс-2-[4-({[3-(пиперидин-1-ил)фенил]карбонил}амино)фенил]циклопропил}карбамат.
К раствору трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил]карбамата (105 мг), описанного в документе (J. Am. Chem. Soc, 2010, 132, 6827), в ацетонитриле (3 мл) добавляли 3-(пиперидин-1-ил)бензойную кислоту (105 мг), описанную в документе (J. Med. Chem. 1997, 40, 331), гидрохлорид N-этил-№-(3-диметилшиноггоопил)карбодиимида (81 мг), 1-гидроксибензотриазол (57,2 мг) и триэтиламин (59 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (142 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 0,99-1,11 (2H, м), 1,35-1,41 (9H, м), 1,51-1,60 (2H, м), 1,63 (4H, д, J=4, 9 Гц), 1,87 (1H, уш.с), 2,55-2,63 (1H, м), 3,18-3,24 (4H, м), 4,83 (1H, с), 7,06 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,09-7,15 (1H, м), 7,28-7,35 (2H, м), 7,42 (1H, с), 7,63 (2H, д, J=8,6 Гц), 10,06 (1H, с).
B) Дигидрохлорид №{4-[транс-2-аминоциклопропил] фенил} -3 -(пиперидин-1 -ил)бензамида. трет-Бутил-{транс-2-[4-({[3-(пиперидин-1-ил)фенил]карбонил}амино)фенил]циклопропил}карба-
мат (142 мг) растворяли в 4н. растворе хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (121 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,14-1,27 (1H, м), 1,31-1,45 (1H, м), 1,63 (2H, уш.с), 1,81 (4H, уш.с), 2,25-2,36 (1H, м), 2,79 (1H, уш.с), 3,29-3,48 (4H, м), 7,15 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,26 (1H, с), 7,52 (2H, уш.с), 7,71 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,38-8,53 (3H, м), 10,31 (1H, уш.с).
C) №{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил] фенил} -3 -(пиперидин-1 -ил)бензамид.
К раствору дигидрохлорида N-{4-[транс-2-аминоциклопропил]фенил}-3-(пиперидин-1-ил)бензамида (64,2 мг) в метаноле (2 мл) добавляли бензальдегид (16 мкл) и гидрокарбонат натрия (19,8 мг). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (8,9 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (51,0 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 426,3.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 0,92-0,99 (1H, м), 1,10 (1H, дт, J=9,4, 4,7 Гц), 1,55-1,63 (2H, м), 1,71 (4H, кв, J=5,6 Гц), 1,88-1,94 (1H, м), 2,36 (1H, дт, J=7,2, 3,6 Гц), 3,19-3,25 (4H, м), 3,84-3,93 (2H, м), 6,97 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8,2, 2,6 Гц), 7,17 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,22-7,35 (6Н, м), 7,45 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,79 (1H, уш.с).
Пример 33. М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-(2-оксопиперидин-1-ил)бензамид
Chem. 1997, 40, 331.), в ТГФ (3,0 мл) воде (0,5 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (61,5 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли 10% раствор лимонной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (34,7 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 1,67-1,98 (4H, м), 2,40 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,63 (2H, т, J=5,5 Гц), 7,397,60 (2H, м), 7,73-7,90 (2H, м), 12,39 (1H, уш.с).
B) трет-Бутил-{транс-2-[4-({[3-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]карбонил}амино)фенил]циклопро-
пил}карбамат.
К раствору трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил]карбамата (230 мг), описанного в документе (J. Am. Chem. Soc, 2010, 132, 6827.), в ацетонитриле (7 мл) добавляли 3-(2-оксопиперидин-1-ил)бензойную кислоту (169 мг), гидрохлорид №этил-№-(3-диметиламино1фопил)карбодиимида (177 мг), 1-гидроксибензотриазол (125 мг) и триэтиламин (128 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гек-сан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (53,4 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 1,09-1,18 (2H, м), 1,46 (9H, с), 1,81-1,91 (2H, м), 1,91-2,07 (3H, м), 2,58 (2H, т, J=5,5 Гц), 2,69 (1H, уш.с), 3,65 (2H, уш.с), 4,90 (1H, уш.с), 7,11 (2H^, J=8,6 Гц), 7,32-7,38 (1H, м), 7,38-7,46 (1H, м), 7,53 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,68-7,75 (2H, м), 8,40 (1H, уш.с).
C) Гидрохлорид №{4-[транс-2-аминоциклопропил] фенил}-3 -(2-оксопиперидин-1 -ил)бензамида. Смешанный раствор трет-бутил-{транс-2-[4-({ [3-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]карбонил}ами-
но)фенил]циклопропил}карбамата (53,4 мг) в 4н. раствора хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (38,5 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 1,31-1,48 (2H, м), 1,96-2,08 (4H, м), 2,39 (1H, уш.с), 2,58 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,82-2,90 (1H, м), (2H, т, J=5,6 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,49-7,55 (1H, м), 7,56-7,63 (1H, м), 7,67 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,81-7,92 (2H, м).
D) №{4-[транс-2-(бензилшино)циклопропил] фенил} -3 -(2-оксопиперидин-1 -ил)бензамид.
К раствору гидрохлорида N-{4-[транс-2-аминоциклопропил]фенил}-3-(2-оксопиперидин-1-ил)бензамида (27,1 мг) в метаноле (1 мл) добавляли бензальдегид (7,14 мкл) и гидрокарбонат натрия (8,9 мг). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (4,0 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на си-ликагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (10,9 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 440,3.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 0,92-0,99 (1H, м), 1,10 (1H, дт, J=4,8 Гц), 1,88-2,01 (6Н, м), 2,33-2,39 (1H, м), 2,58 (2H, т, J=5,7 Гц), 3,61-3,69 (2H, м), 3,89 (2H, д, J=1,7 Гц), 6,97 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,22-7,37 (6Н, м), 7,39-7,45 (1H, м), 7,51 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,68-7,73 (2H, м), 8,35 (1H, уш.с).
Пример 34. М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-(2-фенилэтил)бензамид
A) трет-Бутил-{транс-2-[4-({[3-(2-фенилэтил)фенил]карбонил}амино)фенил]циклопропил}карбамат. Способом, аналогичным описанному в примере 28, стадия А, указанное в заголовке соединение
(232 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил]карбамата (191 мг) и 3-(2-фенилэтил)бензойной кислоты (145 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,98-1,13 (2H, м), 1,38 (9H, с), 1,82-1,93 (1H, м), 2,58 (1H, уш.с), 2,87-3,02 (4H, м), 7,06 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,14-7,32 (6Н, м), 7,36 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,65 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,86 (2H, д, J=8,3 Гц), 10,08 (1H, с).
B) Гидрохлорид N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(2-фенилэтил)бензамида. Способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия В, указанное в заголовке соединение (154
мг) получали из трет-бутил-{транс-2-[4-({[3-(2-фенилэтил)фенил]карбонил}амино)фенил]цикло-пропил}карбамата (232 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,11-1,25 (1H, м), 1,30-1,41 (1H, м), 2,21-2,36 (1H, м), 2,73-2,83 (1H,
м), 2,86-3,02 (4H, м), 7,07-7,40 (9H, м), 7,70 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,85 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,34 (3H, уш.с) 10,14
(1H, с).
C) N-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-3-(2-фенилэтил)бензамид.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, стадия С, указанное в заголовке соединение (85,4 мг)
получали из гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(2-фенилэтил)бензамида (100 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,83-1,03 (2H, м), 1,80 (1H, ддд, J=9,0, 5,8, 3,0 Гц), 2,18 (1H, дт, J=6,7, 3,6 Гц), 2,83-3,03 (4H, м), 3,77 (2H, с), 6,94 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,13-7,40 (12H, м), 7,60 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,85 (2H, д, J=8,3 Гц), 10,04 (1H, с).
Пример 35. М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}бифенил-4-карбоксамид
A) трет-Бутил-(транс-2-{4-[(бифенил-4-илкарбонил)амино]фенил}циклопропил)карбамат.
К раствору трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил]карбамата (150 мг), описанного в документе (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827), в ацетонитриле (6 мл) добавляли бифенил-4-карбоновую кислоту (100 мг), гидрохлорид ^этил-№-(3-диметиламино1гоопил)карбодиимида (116 мг), 1-гидроксибензотриазол (82 мг) и триэтиламин (84 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали (метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (131 мг). MS (API+): [M-tBu+2H]+ 373,2.
B) Гидрохлорид N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]бифенил-4-карбоксамида.
трет-Бутил-(транс-2-{4-[(бифенил-4-илкарбонил)амино]фенил}циклопропил)карбамат (154 мг) растворяли в 4н. растворе хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (81,9 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 329,2.
C) N-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}бифенил-4-карбоксамид.
К раствору гидрохлорида №[4-(транс-2-амино1щкло1гоопил)фенил]бифенил-4-карбоксамида (82 мг) в метаноле (2 мл) добавляли бензальдегид (25 мкл) и гидрокарбонат натрия (31,5 мг). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (14,2 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали зтилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6,4 мг).
MS (API +): [М+Н]+ 419,2.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 0,88-1,03 (2H, м), 1,81 (1H, с), 2,16-2,24 (1H, м), 3,77 (2H, с), 6,97 (2H, д, J=8,6 Гц),7,22 (1H, д, J=6,9 Гц), 7,27-7,34 (4H, м), 7,44 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,48-7,55 (2H, м), 7,64 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,74-7,79 (2H, м), 7,83 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,04 (2H, д, J=8,6 Гц), 10,19 (1H, с).
Пример 36. М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}бифенил-3-карбоксамид
A) трет-Бутил-(транс-2-{4-[(бифенил-3-илкарбонил)амино]фенил}циклопропил)карбамат.
К раствору трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил]карбамата (100 мг), описанного в документе (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827), в ацетонитриле (4 мл) добавляли бифенил-3-карбонилхлорид (131 мг) и триэтиламин (61,1 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду. К реакционной смеси добавляли этилацетат и образовавшееся твердое вещество собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (154 мг).
MS (API+): [M-tBu+2H]+ 373,2.
B) N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]бифенил-3-карбоксамид гидрохлорид.
трет-Бутил-(транс-2-{4-[(бифенил-3-илкарбонил)амино]фенил}циклопропил)карбамат (154 мг) растворяли в 4н. растворе хлористо-водородной кислоты/этилацетат (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 329,2.
C) N-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}бифенил-3-карбоксамид.
К раствору гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]бифенил-3-карбоксамида (130 мг) в метаноле (4 мл) добавляли бензальдегид (40 мкл) и гидрокарбонат натрия (49,9 мг). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (22,5 мг). Смесь
перемешивали в течение 1 ч и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (60,4 мг). MS (API+): [M+CH3CN+H]+ 460,4.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8 0,85-1,06 (2H, м), 1,76-1,86 (1H, м), 2,16-2,23 (1H, м), 2,81-2,96 (1H, м), 3,77 (2H, с), 6,97 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,18-7,26 (1H, м), 7,26-7,35 (4H, м), 7,43 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,49-7,56 (2H, м), 7,63 (3H, д, J=8,3 Гц), 7,77 (2H, д, J=7,3 Гц), 7,90 (2H, дд, J=18,3, 7,8 Гц), 8,20 (1H, с), 10,24 (1H,
с).
Пример 37. Трифторацетат №{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}бифенил-4-карбоксамида
К смеси гидрохлорида №[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-Ка-[(бензилокси)карбонил]-Ь-фенилаланинамида (100 мг), описанного в документе (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827.), гидрокарбоната натрия (27,0 мг) и метанола (2,00 мл) добавляли бензальдегид (0,022 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли боргидрид натрия (12,2 мг) и смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи безводного ТГФ (4,00 мл) и охлаждали на ледяной бане и добавляли боргидрид натрия (8,12 мг). Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли метанолом (2,00 мл) и безводным ТГФ (2,00 мл) и охлаждали на ледяной бане, добавляли боргид-рид натрия (8,12 мг) и смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле
(гексан/этилацетат) и фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (5,00 мл), добавляли 10% раствор хлористо-водородной кислоты в метаноле (1,00 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (82,3 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 520,4.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,25-1,41 (1H, м), 1,49 (1H, ддд, J=10,5, 6,6, 4,4 Гц), 2,42 (1H, ддд, J=10,2, 6,6, 3,5 Гц), 2,89-3,03 (2H, м), 3,03-3,19 (1H, м), 4,37 (2H, с), 4,48 (1H, т, J=7,5 Гц), 4,97-5,12 (2H, м), 7,05 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,14-7,35 (10H, м), 7,35-7,54 (7Н, м).
Пример 58. Гидрохлорид М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}-Ма-[(бензилокси)кар-бонил] -D-фенилаланинамида
К смеси гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-Nа-[(бензилокси)карбонил]-D-фенилаланинамида (100 мг), описанного в документе (J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6827), гидрокарбоната натрия (27,0 мг) и метанола (4,00 мл) добавляли бензальдегид (0,022 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи безводного ТГФ (6,00 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли боргидрид натрия (24,4 мг) и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и фракции, содержащие целевой продукт, объединяли и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (5,00 мл), добавляли 10% раствор хлористоводородной кислоты в метаноле (1,00 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (84,6 мг).
MS (API +): [М+Н]+ 520,4.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,25-1,41 (1H, м), 1,42-1,55 (1H, м), 2,35-2,48 (1H, м), 2,88-3,03 (2H, м), 3,03-3,20 (1H, м), 4,37 (2H, с), 4,47 (1H, т, J=7,4 Гц), 4,96-5,13 (2H, м), 7,05 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,15-7,36 (10H, м), 7,36-7,53 (7Н, м).
В следующих примерах не включено описание солей (например, HCl, 2HCl, TFA, 2TFA) в структурных формулах.
Пример 59. N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)бифенил-4-карбоксамид гидрохлорид
Раствор гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]бифенил-4-карбоксамида (2,2 г) в метаноле (75 мл)/ТГФ (75 мл) охлаждали льдом и добавляли циклопропанкарбальдегид (549 мг) и гидрокарбонат натрия (1,01 г). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (456 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, этилаце-тат/метанол). Добавляли 10% раствор хлористо-водородной кислоты в метаноле и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метанола/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (1,62 г).
MS (API+): [М+Н]+ 383,1.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 0,38-0,48 (2H, м), 0,69-0,78 (2H, м), 1,06-1,21 (1H, м), 1,35-1,55 (2H, м), 2,47 (1H, ддд, J=10,1, 6,5, 3,5 Гц), 2,96-3,04 (1H, м), 3,09 (2H, дд, J=7,5, 2,1 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,36-7,44 (1H, м), 7,45-7,53 (2H, м), 7,65-7,73 (4H, м), 7,78 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,02 (2H, д, J=8,7 Гц).
Пример 60. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[бис(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)бифе-нил-4-карбоксамида
К раствору гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]бифенил-4-карбоксамида (100 мг) в метаноле (5,4 мл) добавляли уксусную кислоту (0,6 мл), циклопропанкарбальдегид (0,023 мл) и комплекс 2-пиколинборан (44 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч и добавляли DMF (4 мл) и комплекс 2-пиколинборан (29,3 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляли циклопропанкарбальдегид (0,010 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и добавляли циклопропанкарбальдегид (0,008 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли воду и этилацетат и смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Экстракты объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и к полученному продукту добавляли 10% раствор хлористо-водородной кислоты в метаноле (1,0 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (26,1 мг).
MS (API +): [М+Н]+ 437,3.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 0,27-0,61 (4H, м), 0,61-0,96 (4H, м), 1,03-1,39 (2H, м), 1,52 (1H, уш.с), 1,77 (1H, уш.с), 2,71 (2H, с), 3,11-3,55 (4H, м), 7,20 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,34-7,55 (3H, м), 7,63-7,84 (6Н, м), 8,03 (2H, д, J=8,1 Гц).
Пример 61. Гидрохлорид N-{4-[транс-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклопропил]фе-нил}бифенил-4-карбоксамида
Способом, аналогичным описанному в примере 59, указанное в заголовке соединение (39 мг) получали из гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]бифенил-4-карбоксамида (120 мг) и тет-рагидро-4H-пиран-4-она (32,9 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 413,4.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,37-1,58 (2H, м), 1,64-1,83 (2H, м), 2,10 (2H, д, J=11,6 Гц), 2,42-2,57 (1H, м), 2,93-3,05 (1H, м), 3,41-3,67 (3H, м), 4,04 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,34-7,55 (3H, м), 7,65-7,82 (6Н, м), 8,01 (2H, д, J=8,1 Гц).
Пример 62. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)би-фенил-4-карбоксамида
Способом, аналогичным описанному в примере 59, указанное в заголовке соединение (31 мг) получали из гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]бифенил-4-карбоксамида (120 мг) и 1-ацетилпиперидин-4-она (46,4 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 454,3.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,06-1,88 (5H, м), 2,03-2,43 (5H, м), 2,51-3,16 (3H, м), 3,50-3,87 (1H, м), 3,97-4,25 (1H, м), 4,49-4,78 (1H, м), 7,19-7,53 (5H, м), 7,66-7,81 (6Н, м), 8,03 (2H, д, J=7,4 Гц).
Пример 63. Гидрохлорид N-{4-[транс-2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-
ил]амино}циклопропил]фенил}бифенил-4-карбоксамида
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,43-1,60 (2H, м), 1,82-1,98 (2H, м), 2,20-2,32 (2H, м), 2,45-2,57 (1H, м), 2,69-2,85 (3H, м), 2,98-3,06 (1H, м), 3,36-3,75 (4H, м), 7,23 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,39-7,44 (1H, м), 7,47-7,53 (2H, м), 7,68-7,73 (4H, м), 7,79 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,01-8,06 (2H, м).
Пример 64. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-N-метилбифекил-4-карбоксамида
A) трет-Бутил-(транс-2-{4-[(бифенил-4-илкарбонил)(метил)амино]фенил}циклопропил)(цикло-
пропилметил)карбамат.
К раствору гидрохлорида N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)бифенил-4-карбоксамида (90 мг) и триэтиламина (43,5 мг) в ТГФ (2 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (60,9 мг) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DMF (2,5 мл), добавляли гидрид натрия (12,9 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли метилйодид (52,9 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (105 мг).
MS (API+): [M-tBu+2H]+ 441,3.
B) Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-N-метилбифенил-
4-карбоксамида.
К раствору трет-бутил-(транс-2-{4-[(бифенил-4-илкарбонил)(метил)амино]фенил}циклопро-пил)(циклопропилметил)карбамата (248 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли 10% раствор хлористо-водородной кислоты в метаноле (20 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метанола/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (62 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 397,3.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 0,19-0,29 (2H, м), 0,50-0,61 (2H, м), 0,87-1,02 (1H, м), 1,16-1,30 (1H, м), 1,31-1,43 (1H, м), 2,30 (1H, ддд, J=10,2, 6,5, 3,7 Гц), 2,82 (1H, дт, J=7,8, 4,0 Гц), 2,90 (2H, д, J=7,5 Гц), 3,37 (3H, с), 6,97-7,08 (4H, м), 7,19-7,41 (7Н, м), 7,42-7,48 (2H, м).
Пример 65. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида
К раствору гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (150 мг) в метаноле (10 мл)/ТГФ (10 мл) добавляли циклопропанкарбальдегид (38,3 мг) и гидрокарбонат натрия (70,6 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (31,8 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол). К полученному продукту добавляли 10% раствор хлористо-водородной кислоты в метаноле и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метанола/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (79 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 375,2.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 0,42 (2H, м), 0,68-0,78 (2H, м), 1,05-1,18 (1H, м), 1,34-1,54 (2H, м), 2,46 (1H, ддд, J=10,2, 6,5, 3,3 Гц), 2,98 (1H, м), 3,08 (2H, дд, J=7,5, 2,1 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,63-7,77 (3H, м), 7,89 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,13-8,28 (2H, м).
Пример 66. Дигидрохлорид N-(4-{транс-2-[(1H-имидазол-4-илметил)амино]циклопропил}фе-
Способом, аналогичным описанному в примере 59, указанное в заголовке соединение (78 мг) получали из гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]бифенил-4-карбоксамида (150 мг) и 1H-имидазол-4-карбальдегида (39,5 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 409,0.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,40-1,49 (1H, м), 1,60 (1H, ддд, J=10,6, 6,7, 4,3 Гц), 2,51-2,61 (1H, м), 3,08 (1H, дкв, J=4,3, 3,2 Гц), 4,61 (2H, д, J=2,1 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,36-7,43 (1H, м), 7,44-7,52 (2H, м), 7,65-7,73 (4H, м), 7,75-7,82 (3H, м), 8,01 (2H, д, J=8,5 Гц), 9,02 (1H, д, J=7,1 Гц).
Пример 67. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(2-фторбензил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифтор-метил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 65, указанное в заголовке соединение (90 мг) получали из гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (120 мг) и 2-фторбензальдегида (54,3 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 429,0.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,36-1,55 (2H, м), 2,36-2,48 (1H, м), (1H, дт, J=7,5, 3,8 Гц), 4,47 (2H, с), 7,15 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,20-7,34 (2H, м), 7,47-7,60 (2H, м), 7,63-7,80 (3H, м), 7,91 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,168,30 (2H, м.).
Пример 68. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-метилбензамида
A) 2,2,2-Трихлорэтил-(4-{транс-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропил}фенил)карбамат.
К раствору трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил]карбамата (16,8 г), описанного в документе (J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6827), и триэтиламина (11,32 мл) в ТГФ (338 мл) добавляли 2,2,2-трихлорэтилхлороформиат (11,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилаце-татом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (19,0 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 1,07-1,19 (2H, м), 1,45 (9H, с), 1,95-2,08 (1H, м), 2,68 (1H, уш.с), 4,81 (3H, уш.с), 6,84 (1H, уш.с), 7,11 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,31 (2H, д, J=7,8 Гц).
B) Гидрохлорид 2,2,2-трихлорэтил-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]карбамата. 2,2,2-Трихлорэтил-(4-{транс-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропил}фенил)карбамат (19,0
г) растворяли в 4н. растворе хлористо-водородной кислоты/циклопентилметилового эфира (188 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (16,2 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,09-1,22 (1H, м), 1,24-1,37 (1H, м), 2,16-2,30 (1H, м), 2,69-2,81 (1H, м), 4,93 (2H, с), 7,11 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,21 (3H, уш.с), 10,11 (1H, уш.с).
C) 2,2,2-Трихлорэтил-(4-{транс-2-[(трет-бутоксикарбонил)(циклопропилметил)амино]циклопро-
пил} фенил)карбамат.
К раствору гидрохлорида 2,2,2-трихлорэтил-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]карбамата (16,2 г) и гидрокарбоната натрия (7,56 г) в ТГФ (112 мл)/метаноле (112 мл) добавляли циклопропанкарбальде-гид (4,37 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (3,4 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (14,7 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выли
вали в воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (15,9 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,05-0,15 (1H, м), 0,16-0,27 (1H, м), 0,32-0,51 (2H, м), 0,89-1,04 (1H, м), 1,12-1,25 (2H, м), 1,35 (9H, с), 2,00-2,08 (1H, м), 2,62-2,75 (1H, м), 2,99 (1H, дд, J=14,2, 6,9 Гц), 3,17 (1H, дд, J=14,2, 6,9 Гц), 4,93 (2H, с), 7,08 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,1 Гц), 10,06 (1H, уш.с).
D) трет-Бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамат.
К раствору 2,2,2-трихлорэтил-(4-{транс-2-[(трет-бутоксикарбонил)(циклопропилметил)ами-но]циклопропил}фенил)карбамат (15,9 г) в ТГФ (166 мл) добавляли цинковый порошок (32,6 г) и уксусную кислоту (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (100 мл) и этилацетат (500 мл) и смесь фильтровали через целит. Органический слой отделяли от маточного раствора, промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (6,83 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,06-0,16 (1H, м), 0,16-0,26 (1H, м), 0,33-0,48 (2H, м), 0,89-1,12 (3H, м), 1,36 (9H, с), 1,85-1,95 (1H, м), 2,53-2,60 (1H, м), 2,97 (1H, дд, J=14,2, 6,8 Гц), 3,15 (1H, дд, J=14,2, 6,8 Гц), 4,83 (2H, с), 6,46 (2H, д, J=7,9 Гц), 6,80 (2H, д, J=7,9 Гц).
E) трет-Бутил-(циклопропилметил)(транс-2-{4-[(4-метилбензоил)амино]фенил}циклопропил)кар-
бамат.
К раствору трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (75,0 мг) и триэтиламина (41,5 мкл) в ТГФ (1,24 мл) добавляли 4-толуоилхлорид (39,4 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (104,3 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,06-0,16 (1H, м), 0,18-0,29 (1H, м), 0,34-0,51 (2H, м), 0,91-1,04 (1H, м), 1,11-1,25 (2H, м), 1,36 (9H, с), 2,01-2,11 (1H, м), 2,38 (3H, с), 2,67-2,76 (1H, м), 3,00 (1H, дд, J=14,3, 7,0 Гц), 3,19 (1H, дд, J=14,3, 7,1 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,33 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,66 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,86 (2H, д, J=7,7 Гц), 10,08 (1H, с).
F) Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-метилбензамида.
трет-Бутил-(циклопропилметил)(транс-2-{4-[(4-метилбензоил)амино]фенил}циклопропил)карбамат
(104,3 мг) растворяли в 4н. растворе хлористо-водородной кислот/циклопентилметилового эфира (4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метанола/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (65,0 мг). MS (API+): [М+Н]+ 321,2.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,32-0,41 (2H, м), 0,52-0,63 (2H, м), 0,99-1,13 (1H, м), 1,21-1,32 (1H, м), 1,42-1,56 (1H, м), 2,38 (3H, с), 2,41-2,47 (1H, м), 2,84-3,04 (3H, м), 7,15 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,33 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,71 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,86 (2H, д, J=7,9 Гц), 9,15 (2H, уш.с), 10,14 (1H, с).
Пример 69. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-(трифторметил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 68, стадии Е и F, указанное в заголовке соединение (65,9 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (73,0 мг) и 4-(трифторметил)бензоилхлорида (43,0 мкл).
MS (API+): [М+Н]+ 375,4.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,31-0,43 (2H, м), 0,50-0,64 (2H, м), 1,01-1,15 (1H, м), 1,23-1,33 (1H, м), 1,43-1,60 (1H, м), 2,43-2,48 (1H, м), 2,83-3,03 (3H, м), 7,18 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,72 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,92 (2H, д, J=8,2 Гц), 8,15 (2H, д, J=8,2 Гц), 9,27 (2H, уш.с), 10,48 (1H, с).
Способом, аналогичным описанному в примере 68, стадии Е и F, указанное в заголовке соединение (67,6 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (71,3 мг) и 4-трет-бутилбензоилхлорида (55,3 мкл).
MS (API +): [М+Н]+ 363,4.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,32-0,41 (2H, м), 0,53-0,65 (2H, м), 0,98-1,13 (1H, м), 1,21-1,29 (1H, м), 1,32 (9H, с), 1,41-1,55 (1H, м), 2,39-2,48 (1H, м), 2,81-3,05 (3H, м), 7,15 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,71 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,88 (2H, д, J=8,1 Гц), 9,16 (2H, уш.с), 10,16 (1H, с).
Пример 71. Гидрохлорид 4-(бензилокси)-N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]цикло-пропил} фенил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 68, стадии Е и F, указанное в заголовке соединение (50,2 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (70,9 мг) и 4-(бензилокси)бензоилхлорида (69,4 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 413,3.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,30-0,40 (2H, м), 0,51-0,63 (2H, м), 0,96-1,13 (1H, м), 1,21-1,32 (1H, м), 1,39-1,53 (1H, м), 2,42 (1H, м), 2,85-3,04 (3H, м), 5,21 (2H, с), 7,05-7,20 (4H, м), 7,30-7,51 (5H, м), 7,70 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,94 (2H, д, J=8,2 Гц), 9,03 (2H, уш.с), 10,07 (1H, с).
Пример 72. Дигидрохлорид N-(4-{транс-2-[(1,3-тиазол-4-илметил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 65, указанное в заголовке соединение (40 мг) получали из гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (80 мг) и 1,3-тиазол-4-карбальдегида (33 мг). MS (API+): [М+Н]+ 417,9.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,34-1,55 (2H, м), 2,40-2,50 (1H, м), 3,04 (1H, тд, J=4,3, 3,4 Гц), 4,58 (2H, с), 7,14 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,64-7,79 (4H, м), 7,90 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,16-8,29 (2H, м), 9,10 (1H, д, J=7,9 Гц).
Пример 73. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-2-фтор-5-(трифторметил)бензамида
A) трет-Бутил-(циклопропилметил)[транс-2-(4-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензоил]амино}фе-нил)циклопропил] карбамат.
Раствор трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (80,0 мг) и триэтиламина (32,1 мг) в ацетонитриле (3 мл) охлаждали льдом и добавляли 2-фтор-5-(трифторметил)бензоилхлорид (71,9 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выливали в воду при охлаждении льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматограф)ией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг).
MS (API+): [M-tBu+2H]+ 437,0.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 0,12-0,31 (2H, м), 0,37-0,54 (2H, м), 0,93-1,12 (1H, м), 1,22-1,30 (2H, м), 1,45 (9H, с), 2,07-2,16 (1H, м), 2,78-2,88 (1H, м), 2,99-3,13 (1H, м), 3,19-3,35 (1H, м), 7,16 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,28-7,38 (1H, м), 7,57 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,75-7,84 (1H, м), 8,38 (1H, д, J=14,4 Гц), 8,49 (1H, д, J=6,7 Гц).
B) Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-2-фтор-5-(три-фторметил)бензамида.
Раствор трет-бутил-(циклопропилметил)[транс-2-(4-{[2-фтор-5-(трифторметил)бензоил]амино}фе-нил)циклопропил]карбамата (110 мг) в ТГФ (1 мл) охлаждали льдом и добавляли 4н. раствор хлористоводородной кислоты/циклопентилметилового эфира (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метанола/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (72,0 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 393,0.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 0,38-0,48 (2H, м), 0,69-0,79 (2H, м), 1,09-1,18 (1H, м), 1,36-1,58 (2H, м), 2,49 (1H, ддд, J=10,0, 6,5, 3,7 Гц), 2,96-3,04 (1H, м), 3,09 (2H, дд, J=7,5, 2,1 Гц), (2H, д, J=8,7 Гц), 7,48 (1H, т, J=9,2 Гц), 7,66 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,86-7,97 (1H, м), 8,04 (1H, дд, J=6,2, 2,3 Гц).
Пример 74. Дигидрохлорид N-(4-{транс-2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3 -(трифторметил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 65, указанное в заголовке соединение (65 мг) получали из гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (80 мг) и 1-бензилпиперидин-4-она (55,2 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 494,2.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,42-1,63 (2H, м), 2,02-2,21 (2H, м), 2,39-2,59 (3H, м), 3,03 (1H, уш.с), 3,14-3,25 (2H, м), 3,56-3,74 (3H, м), 4,37 (2H, уш.с), 7,23 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,50-7,61 (5H, м), 7,66-7,80 (3H, м), 7,92 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,16-8,29 (2H, м).
Пример 75. Дигидрохлорид N-(4-{транс-2-[(1-фенилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 65, указанное в заголовке соединение (45 мг) получали из гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (80 мг) и 1-фенилпиперидин-4-она (51,1 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 480,1.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,46-1,69 (2H, м), 2,22-2,44 (2H, м), 2,46-2,66 (3H, м), 3,06-3,16 (1H, м), 3,59-3,97 (5H, м), 7,27 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,43-7,51 (1H, м), 7,53-7,61 (2H, м), 7,62-7,68 (2H, м), 7,69-7,79 (3H, м), 7,91 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,16-8,30 (2H, м).
Пример 76. Дигидрохлорид N-(4-{транс~2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамид.
К раствору гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (80 мг) в метаноле (3 мл)/ТГФ (3 мл) добавляли 1-метилпиперидин-4-он (33,0 мг) и гидрокарбонат натрия (37,7 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (17,0 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, этилацетат/метанол), добавляли 10% раствор хлористо-водородной кислоты в метаноле и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метанола/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (40 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 418,0.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,42-1,65 (2H, м), 2,02-2,22 (2H, м), 2,34-2,63 (3H, м), 2,92 (3H, с), 3,013,27 (3H, м), 3,60-3,78 (3H, м), 7,24 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,67-7,79 (3H, м), 7,91 (1H, д, J=7,5 Гц), 8,17-8,28 (2H, м).
A) трет-Бутил-2-фенил-4-{ [транс-2-(4-{ [3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)циклопропил]ами-
но}пиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамид гидрохлорида (60 мг) в метаноле (1,5 мл)/ТГФ (1,5 мл) добавляли трет-бутил-4-оксо-2-фенилпиперидин-1-карбоксилат (60,2 мг) и гидрокарбонат натрия (28,3 мг). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (12,7 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг).
MS (API+): [М-Вос+Н]+ 480,1.
B) Дигидрохлорид N-(4-{транс-2-[(2-фенилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-
(трифторметил)бензамида.
трет-Бутил-2-фенил-4-{[транс-2-(4-{[3-(трифторметил)бензоил]амино}фенил)циклопропил]ами-но}пиперидин-1-карбоксилат (62 мг) растворяли в ТГФ (0,5 мл) и смесь охлаждали льдом до 0°C. Добавляли 4н. раствор хлористо-водородной кислоты/циклопентилметилового эфира (5,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метанола/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (24 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 480,1.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,43-1,55 (1H, м), 1,56-1,67 (1H, м), 2,05-2,21 (1H, м), 2,31 (1H, д, J=12,1 Гц), 2,47-2,67 (3H, м), 3,07 (1H, д, J=3,4 Гц), 3,35-3,40 (1H, м), 3,62-3,72 (1H, м), 3,83-3,98 (1H, м), 4,49 (1H, д, J=12,6 Гц), 7,22 (2H, т, J=9,8 Гц), 7,48-7,59 (5H, м), 7,64-7,78 (3H, м), 7,90 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,15-8,31 (2H, м).
Пример 78. Гидрохлорид 2'-хлор-N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фе-нил)бифенил-4-карбоксамида
A) трет-Бутил-[транс-2-(4-{[(2'-хлорбифенил-4-ил)карбонил]амино}фенил)циклопропил](цикло-
пропилметил)карбамат.
Способом, аналогичным описанному в примере 79, стадия А, указанное в заголовке соединение (115 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (75,0 мг) и 2'-хлорбифенил-4-карбоновой кислоты (69,2 мг).
MS (API+): [M-tBu+2H]+ 461,0.
B) Гидрохлорид 2'-хлор-N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)бифенил-4-
карбоксамида.
трет-Бутил-[транс-2-(4-{[(2'-хлорбифенил-4-ил)карбонил]амино}фенил)циклопропил](циклопро-пилметил)карбамат (115 мг) растворяли в ТГФ (0,5 мл) и смесь охлаждали льдом до 0°C. Добавляли 4н. раствор хлористо-водородной кислоты/циклопентилметилового эфира (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метанола/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (65,0 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 417,0.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 0,38-0,52 (2H, м), 0,69-0,80 (2H, м), 1,14 (1H, тт, J=7,8, 4,8 Гц), 1,40 (1H, м), 1,48-1,59 (1H, м), 2,50 (1H, ддд, J=10,2, 6,6, 3,6 Гц), 3,00 (1H, м), 3,06-3,16 (2H, м), 7,21 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,34-7,47 (3H, м), 7,49-7,63 (3H, м), 7,70 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,00 (2H, д, J=8,5 Гц).
A) трет-Бутил-(циклопропилметил)(транс-2-{4-[(1H-пиразол-4-илкарбонил)амино]фенил}цикло-
пропил)карбамат.
Раствор трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (75 мг) в DMF (3 мл) охлаждали льдом и добавляли Ш-пиразол-4-карбоновую кислоту (33,4 мг), гидрохлорид N-этил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (14 3 мг), 1-гидроксибензотриазол (49,4 мг) и диизопропи-лэтиламин (80 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (72 мг). MS (API+): [M-tBu+2H]+ 341,0.
B) Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1H-пиразол-4-
карбоксамида.
трет-Бутил-(циклопропилметил)(транс-2-{4-[(1H-пиразол-4-илкарбонил)амино]фенил}циклопро-пил)карбамат (72 мг) растворяли в ТГФ (0,5 мл) и смесь охлаждали льдом до 0°C. Добавляли 4н. раствор хлористо-водородной кислоты/циклопентилметилового эфира (4,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток пере-кристаллизовывали из метанола/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (45 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 297,0.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 0,37-0,47 (2H, м), 0,68-0,76 (2H, м), 1,04-1,22 (1H, м), 1,33-1,43 (1H, м), 1,45-1,55 (1H, м), 2,48 (1H, ддд, J=10,1, 6,5, 3,6 Гц), 2,93-3,01 (1H, м), 3,08 (2H, дд, J=7,4, 1,6 Гц), 6,87 (1H, уш.с), 7,17 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,67 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,74 (1H, уш.с).]
Пример 80. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-[(фенилкарбонил)амино] бензамида
A) трет-Бутил-[транс-2-(4-{[4-(бензоиламино)бензоил]амино}-фенил)циклопропил](циклопропил-метил)карбамат.
К раствору трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил:)карбамата (90,9 мг), 4-бензамидобензойной кислоты (87 мг) и 1-гидроксибензотриазол (60,9 мг) в DMF (1,5 мл) добавляли гидрохлорид ^этил-№-(3-диметилшино1гоопил)карбодиимида (86 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выливали в 0,5н. раствор хлористо-водородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали этилацета-том/диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (98,0 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,07-0,17 (1H, м), 0,18-0,29 (1H, м), 0,34-0,52 (2H, м), 0,91-1,02 (1H, м), 1,15-1,28 (2H, м), 1,37 (9H, с), 2,01-2,12 (1H, м), 2,67-2,76 (1H, м), 3,00 (1H, ДД, J=14,5, 7,0 Гц), 3,20 (1H, дд, J=14,5, 6,9 Гц), 7,12 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,50-7,63 (3H, м), 7,67 (2H, д, J=3,7 Гц), 7,91-8,01 (6Н, м), 10,09 (1H, с), 10,51 (1H, с).
B) Гидрохлорид 4-(бензоиламино)-N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]-циклопропил}фе-нил)бензамида.
трет-Бутил-[транс-2-(4-{[4-(бензоиламино)бензоил]амино}фенил)циклопропил](циклопропилме-тил)карбамат (98,0 мг) растворяли в 4н. растворе хлористо-водородной кислот/циклопентилметилового эфира (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метанола/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (44,6 мг). MS (API+): [М+Н]+ 426,4.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,32-0,41 (2H, м), 0,54-0,64 (2H, м), 0,98-1,14 (1H, м), 1,23-1,33 (1H, м), 1,43-1,55 (1H, м), 2,39-2,47 (1H, м), 2,85-3,05 (3H, м), 7,16 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,51-7,66 (3H, м), 7,73 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,89-8,05 (6Н, м), 9,13 (2H, уш.с), 10,15 (1H, с), 10,53 (1H, с).]
A) №(4-бром-2-метилфенил)бензамид.
К раствору 4-бром-2-метиланилина (3,55 г) в пиридине (95 мл) добавляли бензоилхлорид (2,66 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 2н. раствор хлористо-водородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали последовательно 1н. раствором хлористо-водородной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (4,35 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 2,24 (3H, с), 7,33 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,41 (1H, дд, J=8,5, 2,5 Гц), 7,497,64 (4H, м), 7,94-8,00 (2H, м), 9,90 (1H, уш.с).
B) Этил-транс-2-[4-(бензоиламино)-3-метилфенил]циклопропанкарбоксилат.
К раствору №(4-бром-2-метилфенил)бензамида (4,35 г) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (2,54 г) в ТГФ (64,3 мл)/воде (10,7 мл) добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П) дихлориддихлорметан (0,367 г) и триэтиламин (4,18 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение ночи и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния.
Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением смеси (4,42 г), содержащей №(2-метил-4-винилфенил)бензамид. К раствору полученной смеси (4,42 г) и хлорида медиф (0,233 г) в толуоле (36 мл)/ТГФ (5 мл) добавляли по каплям раствор этилдиазоацетата (9,79 мл) в толуоле (25 мл) при 80°C в течение времени 1 ч или более.
Смесь перемешивали при 80°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,21 (3H, т, J=6,7 Гц), 1,34-1,53 (2H, м), 1,87-2,01 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,35-2,46 (1H, м), 4,11 (2H, кв, J=6,7 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,09 (1H, с), 7,23 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,477,62 (3H, м), 7,97 (2H, д, J=7,5 Гц), 9,83 (1H, с).
C) Транс-2-[4-(бензоиламино)-3-метилфенил]циклопропанкарбоновая кислота.
К раствору этил-транс-2-[4-(бензоиламино)-3-метилфенил]циклопропанкарбоксилата (1,29 г) в этаноле (7,98 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (7,98 мл).
Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 6,5 ч, добавляли 1н. раствор хлористоводородной кислоты (10 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч. Осадок собирали путем фильтрования с получением указанного в заголовке соединения (576,9 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,30-1,47 (2H, м), 1,74-1,85 (1H, м), 2,20 (3H, с), 2,31-2,44 (1H, м), 7,00 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,07 (1H, с), 7,19-7,27 (1H, м), 7,46-7,67 (3H, м), 7,97 (2H, д, J=7,6 Гц), 9,82 (1H, с), 12,30 (1H, уш.с).
D) трет-Бутил-{транс-2-[4-(бензоиламино)-3-метилфенил]циклопропил}карбамат.
К транс-2-[4-(бензоиламино)-3-метилфенил]циклопропанкарбоновой кислоте (576,0 мг) добавляли толуол (200 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в толуоле (10 мл) и добавляли триэтиламин (0,326 мл), ТГФ (2 мл) и дифенилфосфорилазид (0,504 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли трет-бутиловый спирт (1,83 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение ночи и выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (125,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,01-1,14 (2H, м), 1,39 (9H, с), 1,80-1,94 (1H, м), 2,19 (3H, с), 2,542,67 (1H, м), 6,92 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 6,99 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,22-7,28 (1H, м), 7,46-7,63 (3H, м), 7,97 (2H, д, J=6,6 Гц), 9,81 (1H, с).
E) Гидрохлорид N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)-2-метилфенил]бензамида.
трет-Бутил-{транс-2-[4-(бензоиламино)-3-метилфенил]циклопропил}карбамат (125,8 мг) растворя-
ли в 4н. растворе хлористо-водородной кислоты/циклопентилметилового эфира (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (95,9 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,16-1,29 (1H, м), 1,31-1,42 (1H, м), 2,21 (3H, с), 2,24-2,33 (1H, м), 2,77-2,86 (1H, м), 7,01 (1H, дд, J=8,1, 1,9 Гц), 7,06 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,26 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,45-7,67 (3H, м), 7,97 (2H, д, J=6,8 Гц), 8,32 (3H, уш.с), 9,85 (1H, с).
F) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}-2-метилфенил)бензамид гидрохлорид.
К раствору гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)-2-метилфенил]бензамида (90,1 мг) и гидрокарбоната натрия (50,0 мг) в ТГФ (1,49 мл)/метаноле (1,49 мл) добавляли циклопропанкарбальдегид (0,029 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч и охлаждали льдом до 0°C и добавляли боргидрид натрия (22,51 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (5 мл) и добавляли 4н. раствор хлористо-водородной кисло-ты/этилацетат (0,5 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из метанола/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (55,9 мг). MS (API+): [М+Н]+ 321,2.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,33-0,41 (2H, м), 0,54-0,64 (2H, м), 1,00-1,14 (1H, м), 1,23-1,34 (1H, м), 1,47-1,57 (1H, м), 2,21 (3H, с), 2,42-2,48 (1H, м), 2,86-3,05 (3H, м), 7,02 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,08 (1H, с), 7,26 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,44-7,64 (3H, м), 7,97 (2H, д, J=7,4 Гц), 9,24 (2H, уш.с), 9,85 (1H, с).
Пример 82. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}-3-метил-фенил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 81, указанное в заголовке соединение (50,1 мг) получали из 4-бром-3-метиланилина (3,55 г). MS (API+): [М+Н]+ 321,4.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,34-0,43 (2H, м), 0,54-0,67 (2H, м), 0,98-1,27 (2H, м), 1,37-1,51 (1H, м), 2,39 (3H, с), 2,41-2,46 (1H, м), 2,89-3,06 (3H, м), 6,99 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,46-7,66 (5H, м), 7,94 (2H, д, J=7,4 Гц), 9,04 (2H, уш.с), 10,16 (1H, с).
Пример 83. N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-3-(диметиламино)бен-замид бис(трифторацетат)
К трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамату (30 мг) добавляли раствор 3-(диметиламино)бензойной кислоты (33 мг) в DMF (1 мл), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (76 мг) и ^^диизопропилэтиламин (26 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду (1 мл) и этилацетат (3 мл) и смесь перемешивали. Органический слой пропускали через фильтр для фазового разделения и растворитель выпаривали из разделенной жидкости с использованием устройства для продувки воздухом. К остатку добавляли трифторуксусную кислоту (200 мкл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали с использованием устройства для продувки воздухом. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (колонка: YMC Triart C18, подвижная фаза: 0,1% трифторуксусной кислоты-ацетонитрил/0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения (12,6 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 350,1.
Соединения, полученные способом, описанным выше в примере 83, или аналогичным способом, представлены в следующих таблицах. В таблицах MS показывает измеренные значения.
Пр. N!
Название в соответствии с IUPAC
структура
соль
N- (4 -{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-(диметиламино)бензамид
2CF3COOH
350, 1
Ы- {4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил> -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-карбоксамид
CF3COOH
361,1
N-{4 -{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4 -(3-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)бензамид
CF3COOH
403 , 1
N- (4 -{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-(метилсульфонил)бензамид
CF3C00H
385, 0
Ы- (4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил(фенил)-4-сульфамоилбензамид
CF3COOH
386 , 0
4-циклогексил-N-(4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)бенз амид
CF3COOH
389, 1
N- {4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил(фенил)-1,З-бензотиазол-6-карбоксамид
CF3COOH
364, 0
N- (4-f транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил(фенил)-3-(метилсульфонил)бензамид
CF3COOH
385, 0
N- (4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-(1Н-имидазол-1-ил)бензамид
2CF3C00H
373 , 0
N-(4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-5-фенил-1,2-оксазол-3-карбоксамид
CF3C00H
374 , 0
N- (4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензамид
2CF3COOH
373, 0
N- (4 -{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил]фенил)-4-(1,3-оксазол-5-ил)бензамид
CF3C00H
374,0
N-(4-|транс-2-
[ (циклопропилметил)амино]циклопропил)фенил) - 4 -(пиридин-4-ил)бензамид
2CF3COOH
384 , 1
N- (4-)транс-2-
[ (циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-2-(3-тиенил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамид
CF3C00H
429, 1
N-(4 -{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил(фенил)-2-(2-фурил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамид
CF3C0OH
413, 1
Ы-(4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил)фенил)-1Н-индазол-5-карбоксамид
2CF3COOH
347, 0
Способом, аналогичным описанному в примере 80, указанное в заголовке соединение (54,7 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (94,0 мг) и 3,4-диметилбензойной кислоты (56,0 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 335,3.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,25-0,44 (2H, м), 0,53-0,62 (2H, м), 0,98-1,13 (1H, м), 1,19-1,32 (1H, м), 1,41-1,52 (1H, м), 2,30 (6Н, уш.с), 2,36-2,47 (1H, м), 2,83-2,99 (3H, м), 7,15 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,63-7,78 (4H, м), 9,00 (2H, уш.с), 10,10 (1H, с).
Пример 106. Гидрохлорид М-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-2,5-диметилбензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 80, указанное в заголовке соединение (50,9 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (94,6 мг) и 2,5-диметилбензойной кислоты (56,4 мг).
MS (API+): [M+H]+ 335,3.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,33-0,41 (2H, м), 0,53-0,64 (2H, м), 1,00-1,12 (1H, м), 1,19-1,31 (1H, м), 1,42-1,55 (1H, м), 2,31 (6Н, с), 2,39-2,47 (1H, м), 2,83-3,05 (3H, м), 7,09-7,27 (5H, м), 7,66 (2H, д, J=7,9 Гц), 9,17 (2H, уш.с), 10,23 (1H, с).
Пример 107. Дигидрохлорид М-(4-{транс-2-[(имидазо[1,2-а]пиридин-6-илметил)амино]циклопро-пил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 65, указанное в заголовке соединение (33 мг) получали из гидрохлорида М-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (80 мг) и имидазо[1,2-а]пиридин-6-карбальдегида (42,6 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 451,0.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,34-1,44 (1H, м), 1,56-1,69 (1H, м), 2,40-2,51 (1H, м), 3,03-3,11 (1H, м), 4,54-4,70 (2H, м), 7,02(2H, д, J=8,5 Гц), 7,58 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,70 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,83-7,89 (1H, м), 7,96-8,07 (2H, м), 8,13-8,25 (4H, м), 9,01-9,05 (1H, м).
Способом, аналогичным описанному в примере 80, указанное в заголовке соединение (55,7 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (87,2 мг) и 4-(трифторметокси)бензойной кислоты (71,3 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 391,3.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,30-0,41 (2H, м), 0,51-0,65 (2H, м), 0,93-1,13 (1H, м), 1,19-1,36 (1H, м), 1,38-1,55 (1H, м), 2,33-2,46 (1H, м), 2,82-3,04 (3H, м), 7,17 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,53 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,70 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,07 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,90 (2H, уш.с), 10,33 (1H, с).
Пример 109. Гидрохлорид М-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметокси)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 80, указанное в заголовке соединение (82,8 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (88,4 мг) и 3-(трифторметокси)бензойной кислоты (72,3 мг). MS (API+): [М+Н]+ 391,3.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 0,30-0,40 (2H, м), 0,52-0,63 (2H, м), 0,95-1,11 (1H, м), 1,21-1,32 (1H, м), 1,37-1,55 (1H, м), 2,31-2,46 (1H, м), 2,79-3,08 (3H, м), 7,18 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,56-7,76 (4H, м), 7,90 (1H, с), 8,01 (1H, d, J=7,8 Гц), 8,96 (2H, уш.с), 10,37 (1H, с).
Пример 110. Дигидрохлорид М-[4-(транс-2-{[4-(диметиламино)бензил]амино}циклопропил)фенил]-3 -(трифторметил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 65, указанное в заголовке соединение (30 мг) получали из гидрохлорида М-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (80 мг) и 4-(диметиламино)бензальдегида (43,5 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 454,0.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,35-1,45 (1H, м), 1,47-1,58 (1H, м), 2,36-2,47 (1H, м), 2,91-3,03 (1H, м), 3,07-3,24 (6Н, м), 4,40 (2H, д, J=2,8 Гц), 7,09-7,16 (2H, м), 7,33 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,57 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,67 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,71-7,77 (1H, м), 7,90 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,18-8,26 (2H, м).
Пример 111. Дигидрохлорид М-(4-{транс-2-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]цикло-пропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 65, указанное в заголовке соединение (50 мг) получали из гидрохлорида М-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (60 мг) и 1-циклопропилпиперидин-4-она (30,4 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 444,3.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 0,89-1,00 (2H, м), 1,02-1,10 (2H, м),1,46 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,52-1,62 (1H, м), 2,01-2,16 (2H, м), 2,35-2,47 (2H, м), 2,52 (1H, ддд, J=10,0, 6,5, 3,5 Гц), 2,68-2,82 (1H, м), 3,02 (1H, дт, J=7,6, 3,8 Гц), 3,17-3,29 (2H, м), 3,62-3,81 (3H, м), 7,24 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,67-7,78 (3H, м), 7,90 (1H, d, J=7,9 Гц), 8,16-8,27 (2H, м).
Пример 112. Дигидрохлорид М-[4-(транс-2-{[1-(1-метилэтил)пиперидин-4-ил]амино}цикло-пропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 65, указанное в заголовке соединение (51 мг) получали из гидрохлорида М-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (60 мг) и 1-изопропилпиперидин-4-она (30,9 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 446,1.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,36-1,52 (7Н, м), 1,56-1,68 (1H, м), 2,09-2,29 (2H, м), 2,43-2,54 (2H, м), 2,55-2,64 (1H, м), 3,01-3,09 (1H, м), 3,14-3,28 (2H, м), 3,50-3,81 (4H, м), 7,24 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,63-7,79 (3H, м), 7,90 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,16-8,28 (2H, м).
Пример 113. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-(1H-пиразол-3 -ил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 79, указанное в заголовке соединение (78 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (100 мг) и 4-(Ш-пиразол-3-ил)бензойной кислоты (93 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 373,0.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 0,42 (2H, кв, J=4,8 Гц), 0,68-0,77 (2H, м), 1,05-1,19 (1H, м), 1,39 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,45-1,55 (1H, м), 2,48 (1H, ддд, J=10,3, 6,6, 3,7 Гц), 2,99 (1H, дт, J=7,8, 4,1 Гц), 3,05-3,13 (2H, м), 6,91-6,96 (1H, м), 7,19 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,67 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,90-7,98 (3H, м), 8,02 (2H, д, J=7,5 Гц).
Пример 114. Трифторацетат N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1H-индо л-5 -карбоксамида
К трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамату (30 мг) добавляли раствор индол-5-карбоновой кислоты (32 мг) в DMF (1 мл), гидрохлорид N-?nui-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (28,8 мг) и 1-гидроксибензотриазол (20 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду (1 мл) и этилацетат (3 мл) и смесь перемешивали. Органический слой пропускали через фильтр для фазового разделения и растворитель выпаривали из отделенной жидкости с использованием устройства для продувки воздухом. К остатку добавляли трифторуксусную кислоту (200 мкл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали с использованием устройства для продувки воздухом. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ (колонка: YMC Triart C18, подвижная фаза: 0,1% трифторуксусная кислота-ацетонитрил/0, 1% водный раствор трифторуксусной кислоты) с получением указанного в заголовке соединения (18,1 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 345,9.
Соединения, полученные способом, описанным выше в примере 114, или аналогичным способом, представлены в следующих таблицах. В таблицах MS показывает измеренные значения.
Пр. №
Название в соответствии с IUPAC
структура
соль
115
N-(4 -{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}-фенил)-1Н-индол-6-карбоксамид
CF3COOH
345, 9
116
N- (4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4'-пропилбифенил-4-карбоксамид
CF3COOH
425,1
117
N-(4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил|фенил)-4 -(lH-пиррол- 1-ил) бензамид
2CF3COOH
372,0
118
N- (4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4'-метилбифенил-4-карбоксамид
CF3COOH
397 ,1
119
N- (4 -{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)бензамид
CF3COOH
390 , 9
120
4'-трет-бутил-N-(4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)бифенил-4-карбоксамид
CF3COOH
439,1
121
N- (4-(транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид
2CF3COOH
387 , 0
122
Ы- (4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-5-метил-2-фенил-1,3-оксазол-4-карбоксамид
CF3COOH
388 , 0
123
N- (4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-5-фенил-2-фурамид
CF3COOH
372, 9
124
N-(4-)транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксамид
2CF3COOH
373, 0
125
Ы-(4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-фенил-1,З-тиазол-2-карбоксамид
CF3COOH
389,9
126
N- (4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил)фенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
2CF3COOH
373 , 0
127
N- (4-{Транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил|фенил)-1Н-индол- 3 -карбоксамид
CF3COOH
34 5, 9
128
N- (4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил)фенил)-1Н-индазол-3-карбоксамид
CF3COOH
346, 9
129
N- (4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил)фенил)-1-бензофуран-2-карбоксамид
CF3C0OH
346, 9
130
Ы- (4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил)фенил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид
3CF3C0OH
405, 1
131
N-(4-{транс-2-
[ (циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-3 -(4 -метилпиперазин-1-ил)бензамид
3CF3COOH
405,1
132
N- (4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-(пиридин-3-ил)бензамид
2CF3COOH
384, 0
133
N- (4-{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)- 3-фенил-1,2-оксазол-5-карбоксамид
CF3COOH
373, 9
134
2-ацетил-N-(4 -{транс-2-
[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-8-карбоксамид
CF3COOH
416, 1
Способом, аналогичным описанному в примере 80, указанное в заголовке соединение (81,1 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (96,9 мг) и 4-(метансульфонамидо)бензойной кислоты (83 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 400,3.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,32-0,40 (2H, м), 0,53-0,62 (2H, м), 0,97-1,12 (1H, м), 1,21-1,33 (1H, м), 1,41-1,53 (1H, м), 2,36-2,46 (1H, м), 2,82-3,01 (3H, м), 3,09 (3H, с), 7,15 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,93 (2H, д, J=8,9 Гц), 9,08 (2H, уш.с), 10,14 (2H, с).
Пример 136. Гидрохлорид М-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-3-[(метилсу льфонил)амино] бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 80, указанное в заголовке соединение (75,4 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (95,3 мг) и 3-(метансульфонамидо)бензойной кислоты (81 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 400,3.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,26-0,42 (2H, м), 0,51-0,65 (2H, м), 0,93-1,14 (1H, м), 1,18-1,33 (1H, м), 1,37-1,54 (1H, м), 2,32-2,47 (1H, м), 2,83-2,99 (3H, м), 3,04 (3H, с), 7,16 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,37-7,55 (2H, м), 7,63-7,76 (4H, м), 9,03 (2H, уш.с), 9,98 (1H, уш.с), 10,27 (1H, с).
Способом, аналогичным описанному в примере 80, указанное в заголовке соединение (46,8 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (83,1 мг) и 4-фенилтиофен-2-карбоновой кислоты (67,3 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 389,2.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,27-0,44 (2H, м), 0,53-0,64 (2H, м), 0,95-1,15 (1H, м), 1,21-1,34 (1H, м), 1,40-1,54 (1H, м), 2,35-2,46 (1H, м), 2,84-3,01 (3H, м), 7,19 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,35 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,48 (2H, дд, J=7,4, 7,3 Гц), 7,69 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,75 (2H, д, J=7,3 Гц), 8,18 (1H, д, J=7,4 Гц), 8,52 (1H, уш.с), 9,01 (1H, уш.с), 10,32 (1H, уш.с).
Пример 138. Гидрохлорид М-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-(пиримидин-2-ил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 80, указанное в заголовке соединение (34,3 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (87,7 мг) и 4-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты (69,7 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 385,1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,30-0,42 (2H, м), 0,53-0,66 (2H, м), 0,98-1,12 (1H, м), 1,24-1,35 (1H, м), 1,43-1,55 (1H, м), 2,39-2,46 (1H, м), 2,86-3,07 (3H, м), 7,19 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,53 (1H, т, J=4,9 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,11 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,53 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,97 (2H, д, J=4,9 Гц), 9,06 (2H, уш.с), 10,37 (1H, с).
Пример 139. Гидрохлорид М-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-3-(пиримидин-2-ил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 80, указанное в заголовке соединение (38,9 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (93,0 мг) и 3-(пиримидин-2-ил)бензойной кислоты (73,9 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 385,1.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,32-0,42 (2H, м), 0,53-0,65 (2H, m), 0,98-1,11 (1H, м), 1,23-1,35 (1H, м), 1,41-1,55 (1H, м), 2,40-2,47 (1H, м), 2,87-3,08 (3H, м), 7,19 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,52 (1H, т, J=4,9 Гц), 7,70 (1H, дд, J=7,8, 7,6 Гц), 7,75 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,10 (1H, ддд, J=7,6, 1,7, 1,5 Гц), 8,59 (1H, ддд, J=7,8, 1,6, 1,5 Гц), 8,95 (1H, дд, J=1,7, 1,6 Гц), 8,97 (2H, д, J=4,9- Гц), 9,05 (2H, уш.с), 10,45 (1H, с).
Пример 140. Гидрохлорид М-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фе-нил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 68, стадия Е и F, указанное в заголовке соединение (79,3 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (91,8 мг) и бензоилхлорида (42,3 мкл).
MS (API+): [М+Н]+ 307,3.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,22-0,38 (2H, м), 0,46-0,63 (2H, м), 0,90-1,11 (1H, м), 1,13-1,30 (1H, м), 1,31-1,49 (1H, м), 2,28-2,46 (1H, м), 2,78-2,97 (3H, м), 7,15 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,47-7,63 (3H, м), 7,64-7,75
Способом, аналогичным описанному в примере 73, указанное в заголовке соединение (145 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (170 мг) и циклогексанкарбонилхлорида (99,0 мг). MS (API+): [М+Н]+ 313,1.
1H ЯМР (300МГц, CD3OD) 5 0,41 (2H, кв, J=5,0 Гц), 0,65-0,76 (2H, м), 1,03-1,17 (1H, м), 1,33-1,60 (7H, м), 1,67-1,76 (1H, м), 1,78-1,90 (4H, м), 2,27-2,50 (2H, м), 2,94 (1H, дт, J=7,8, 4,0 Гц), 3,06 (2H, дд, J=7,5, 2,1 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,7 Гц).
Пример 142. Гидрохлорид М-{4-[транс-2-{[2-(диметиламино)бензил]амино}циклопропил]фенил}-3-(трифторметил)бензамид
Способом, аналогичным описанному в примере 65, указанное в заголовке соединение (40 мг) получали из гидрохлорида М-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (100 мг) и 2-(диметиламино)бензальдегида (41,8 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 454,0.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,22-1,34 (1H, м), 1,56-1,71 (1H, м), 2,54-2,64 (1H, м), 2,82 (6Н, с), 2,98-3,11 (1H, м), 4,52 (2H, уш.с), 7,13 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,24-7,38 (1H, м), 7,42-7,57 (2H, м), 7,67-7,82 (4H, м), 7,97 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,22-8,33 (2H, м), 9,84 (2H, уш.с), 10,52 (1H, с).
Пример 143. Гидрохлорид 2-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1H-изоиндол-1,3 (2Н)-диона
A) трет-Бутил-(циклопропилметил){транс-2-[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)фе-
нил]циклопропил}карбамат.
К раствору трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (177,9 мг) и триэтиламина (98 мкл) в ТГФ (2,94 мл) добавляли фталевый ангидрид (105 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в уксусном ангидриде (3 мл) и смесь перемешивали при 80°C в течение 5 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (252,7 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,07-0,18 (1H, м), 0,19-0,31 (1H, м), 0,33-0,56 (2H, м), 0,90-1,07 (1H, м), 1,25-1,34 (2H, м), 1,38 (9H, с), 2,10-2,24 (1H, м), 2,75-2,85 (1H, м), 3,01 (1H, дд, J=14,4, 6,7 Гц), 3,22 (1H, дд, J=14,4, 6,7 Гц), 7,22-7,39 (4H, м), 7,85-7,99 (4H, м).
B) Гидрохлорид 2-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1H-изоиндол-
1,3(2H)^rora.
трет-Бутил-(циклопропилметил){транс-2-[4-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)фе-нил]циклопропил}карбамат (252,7 мг) растворяли в 4н. растворе хлористо-водородной ки-слот/циклопентилметилового эфира (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метано-ла/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (176,2 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 333,2.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,34-0,43 (2H, м), 0,55-0,64 (2H, м), 1,02-1,16 (1H, м), 1,31-1,43 (1H, м), 1,53-1,66 (1H, м), 2,54-2,63 (1H, м), 2,90-3,07 (3H, м), 7,21-7,50 (4H, м), 7,84-8,03 (4H, м), 9,37 (2H, уш.с).
A) трет-Бутил-(циклопропилметил){транс-2-[4-(1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)фе-
нил]циклопропил}карбамат.
К раствору трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (126,8 мг) и триэтиламина (70,1 мкл) в ТГФ (2,1 мл) добавляли 2-(хлорметил)бензоилхлорид (95 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением смеси (260,5 мг), содержащей указанное в заголовке соединение и трет-бутил-[транс-2-(4-{[2-(хлорме-тил)бензоил]амино}фенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамат. К раствору этой смеси и йодида тетрабутиламмония (15,51 мг) в DMF (4,2 мл) добавляли гидрид натрия (20,16 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и выливали в воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на сили-кагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (123,7 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,07-0,17 (1H, м), 0,18-0,28 (1H, м), 0,33-0,53 (2H, м), 0,90-1,08 (1H, м), 1,14-1,27 (2H, м), 1,37 (9H, с), 2,07 (1H, ддд, J=9,4, 6,5, 3,2 Гц), 2,65-2,78 (1H, м), 3,00 (1H, дд, J=14,4, 6,8 Гц), 3,20 (1H, дд, J=14,4, 6,8 Гц), 5,49 (2H, с), 7,09 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,50-7,73
(4H, м).
B) гидрохлорид 2-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)изоиндолин-1-она
трет-Бутил-(циклопропилметил) {транс-2-[4-(1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)фенил]цикло-
пропил}карбамат (123,7 мг) растворяли в 4н. растворе хлористо-водородной ки-слот/циклопентилметилового эфира (1,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из мета-нола/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (76,4 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 319,3.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,32-0,42 (2H, м), 0,52-0,64 (2^м), 0,99-1,17 (1H, м), 1,22-1,36 (1H, м), 1,45-1,63 (1H, м), 2,53-2,59 (1H, м), 2,82-3,06 (3H, м), 5,65 (2H, уш.с), 7,08-7,44 (4H, м), 7,46-7,84 (3H, м), 7,98-8,41 (1H, м), 9,33 (2H, уш.с).
Пример 145. Гидрохлорид М-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-3-сульфамоилбензамида
A) трет-Бутил-(циклопропилметил)(транс-2-{4-[(3-сульфамоилбензоил)амино]фенил}циклопро-пил)карбамат.
Способом, аналогичным описанному в примере 80, стадия А, указанное в заголовке соединение (125,0 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (76,0 мг) и 3-сульфамоилбензойной кислоты (60,7 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,07-0,16 (1H, м), 0,18-0,28 (1H, м), 0,33-0,51 (2H, м), 1,02 (1H, уш.с), 1,20-1,28 (2H, м), 1,37 (9H, с), 2,07 (1H, ддд, J=9,6, 6,5, 3,1 Гц), 2,69-2,76 (1H, м), 3,00 (1H, дд, J=14,4, 6,7 Гц), 3,20 (1H, дд, J=14,4, 6,7 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,47-7,51 (2H, м), 7,67 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,73 (1H, дд, J=7,7, 7,6 Гц), 7,98-8,08 (1H, м), 8,10-8,22 (1H, м), 8,38 (1H, т, J=7,6 Гц), 10,43 (1H, с).
B) Гидрохлорид М-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-3-сульфа-моилбензамида.
трет-Бутил-(циклопропилметил)(транс-2-{4-[(3-сульфамоилбензоил)амино]фенил}циклопро-пил)карбамат (125,0 мг) растворяли в 4н. растворе хлористо-водородной кислоты/этилацетат (1,25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метанола/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (69,5 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 386,3.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,28-0,40 (2H, м), 0,54-0,62 (2H, м), 0,95-1,11 (1H, м), 1,17-1,34 (1H, м), 1,35-1,52 (1H, м), 2,34-2,45 (1H, м), 2,86-3,02 (3H, м), 7,18 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,49 (2H, с), 7,67-7,79 (3H, м), 8,00-8,04 (1H, м), 8,14-8,19 (1H, м), 8,37 (1H, т, J=1,7 Гц), 8,90 (2H, с), 10,48 (1H, с).
Пример 146. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-3-(1H-имидазо л-1 -илметил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 145, указанное в заголовке соединение (21,0 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (76,6 мг) и 3-(Ш-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты (61,5 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 387,4.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,29-0,45 (2H, м), 0,53-0,62 (2H, м), 1,05-1,12 (1H, м), 1,21-1,31 (1H, м), 1,47-1,60 (1H, м), 2,42-2,47 (1H, м), 2,85-3,00 (3H, м), 5,52 (2H, с), 7,17 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,52-7,65 (2H, м), 7,67-7,76 (3H, м), 7,81-7,88 (1H, м), 7,94-8,08 (2H, м), 9,22-9,45 (3H, м), 10,37 (1H, с).
Пример 147. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-3-(1H-1,2,4-триазол-1 -илметил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 145, указанное в заголовке соединение (15,3 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (76,6 мг) и 3-(Ш-1,2,4-триазол-1-илметил)бензойной кислоты (61,8 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 388,3.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,33-0,40 (2H, м), 0,55-0,62 (2H, м), 1,00-1,12 (1H, м), 1,23-1,33 (1H, м), 1,42-1,54 (1H, м), 2,40-2,46 (1H, м), 2,87-3,03 (3H, м), 5,51 (2H, с), 7,17 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,45-7,58 (2H, м), 7,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,82-7,94 (2H, м), 8,01 (1H, с), 8,72 (1H, с), 9,08 (2H, уш.с), 10,27 (1H, с).
Пример 148. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-3-(1H-имидазо л-1 -ил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 145, указанное в заголовке соединение (48,2 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (77,3 мг) и 3-(Ш-имидазол-1-ил)бензойной кислоты (48,1 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 373,3.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,38 (2H, м), 0,53-0,62 (2H, м), 1,08-1,15 (1H, м), 1,22-1,32 (1H, м), 1,50-1,60 (1H, м), 2,52-2,58 (1H, м), 2,88-3,01 (3H, м), 7,19 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,76-7,85 (3H, м), 7,90 (1H, с), 8,03 (1H, дд, J=8,1, 1,6 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,48 (2H, д, J=19,1 Гц), 9,42 (2H, уш.с), 9,81 (1H, уш.с), 10,68 (1H, с).
Пример 149. Дигидрохлорид N-(4-{транс-2-[(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амино]цикло-пропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 65, указанное в заголовке соединение (50 мг) получали из гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (100 мг) и 8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она (50,7 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 444,1.
1H ЯМР (300МГц, CD3OD) 5 1,44-1,61 (3H, м), 1,66-1,78 (3H, м), 2,21-2,26 (1H, м), 2,37-2,56 (3H, м), 2,68-2,76 (1H, м), 2,80-2,86 (3H, м), 3,15-3,25 (1H, м), 3,80-4,30 (3H, м), 7,25 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,65-7,78 (3H, м), 7,90 (1H, д, J=7,8 Гц), 8,18-8,28 (2H, м).
Способом, аналогичным описанному в примере 64, указанное в заголовке соединение (3 мг) получали из гидрохлорида N-(4-{транс-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифтор-метил)бензамида (160 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 432,1.
1H ЯМР (300МГц, CD3OD) 5 1,18-1,43 (2H, м), 1,48-1,62 (1H, м), 1,91-2,11 (2H, м), 2,31-2,58 (3H, м), 2,84-3,21 (5H, м), 3,46 (3H, с), 3,56-3,73 (3H, м), 7,05-7,19 (4H, м), 7,37-7,48 (1H, м), 7, 51-7, 63 (3H, м).
Пример 151. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида
К раствору гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (75 мг), тетрагидро-4H-тиопиран-4-он-1,1-диоксида (37,4 мг) и уксусной кислоты (0,2 мл) в метаноле (2 мл) добавляли комплекс 2-пиколинборан (38,2 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат, этилацетат/метанол) и добавляли 10% раствор хлористо-водородной кислоты в метаноле. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метанола/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (32,0 мг).
MS (API+): [M+H]+ 453,1.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,39-1,61 (2H, м), 2,25 (2H, д, J=12,8 Гц), 2,43-2,63 (3H, м), 3,03 (1H, дт, J=7,7, 4,1 Гц), 3,14-3,25 (2H, м), 3,32-3,42 (2H, м), 3,61-3,76 (1H, м), 7,22 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,65-7,78 (3H, м), 7,89 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,15-8,26 (2H, м).
Пример 152. Дигидрохлорид N-(4-{(1R,2S) или (1S,2R)-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида
Дигидрохлорид N-(4-{транс-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифтор-метил)бензамида (113 мг) разделяли на фракции при помощи ВЭЖХ (CHIRALCEL (зарегистрированная торговая марка) OD (СА002), 50 мм в.д.х 500 мм дл., изготовитель Daicel Corporation, подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин = 900/100/0,5), фракцию, содержащую целевой продукт и имеющую более короткое время удерживания, концентрировали при пониженном давлении и остаток охлаждали льдом до 0°C. Добавляли 4н. раствор хлористо-водородной кислоты/циклопентилметилового эфира (3,0 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (43 мг).
Оптическая чистота: 99,9% эи, время удерживания: 9,284 мин (CHIRACEL (зарегистрированная торговая марка) OD3 (NL022), 4,6 мм в.д. х250 мм дл., изготовитель Daicel Corporation, подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин = 900/100/0,1).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,41-1,52 (1H, м), 1,54-1,64 (1H, м), 2,00-2,19 (2H, м), 2,38-2,63 (3H, м), 2,91 (3H, с), 2,99-3,06 (1H, м), 3,10-3,27 (2^м), 3,59-3,75 (3H, м), 7,23 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,64-7,77 (3H, м), 7,90 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,17-8,27 (2H, м).
Пример 153. Дигидрохлорид N-(4-{(1S,2R) или (Ж^)-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида
метил)бензамида (113 мг) разделяли на фракции при помощи ВЭЖХ (CHIRALCEL (зарегистрированная торговая марка) OD (CA002), 50 мм в.д.х 500 мм дл., изготовитель Daicel Corporation, подвижная фаза: гек-сан/этанол/диэтиламин = 900/100/0,5), фракцию, содержащую целевой продукт и имеющую более длительное время удерживания, концентрировали при пониженном давлении и остаток охлаждали льдом до 0°C. Добавляли 4н. раствор хлористо-водородной кислоты/циклопентилметилового эфира (3,0 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (46 мг).
Оптическая чистота: 99,1% эи, время удерживания: 12,724 мин (CHIRACEL (зарегистрированная торговая марка) OD3 (NL022), 4,6 мм в.д.х250 мм дл., изготовитель Daicel Corporation, подвижная фаза: гексан/этанол/диэтиламин = 900/100/0,1).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,43-1,52 (1H, м), 1,54-1,64 (1H, м), 1,98-2,19 (2H, м), 2,37-2,61 (3H, м), 2,91 (3H, с), 3,00-3,25 (3H, м), 3,59-3,76 (3H, м), 7,23 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,67-7,77 (3H, м), 7,90 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,16-8,27 (2H, м).
Пример 154. Гидрохлорид №(4-{транс-2-[(4,4-дифторциклогексил)амино]цикло1гоопил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 151, указанное в заголовке соединение (45 мг) получали из гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (75 мг) и 4,4-дифторциклогексанона (33,8 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 439,0.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,39-1,55 (2H, м), 1,73 (2H, кв, J=12,2 Гц), 1,83-2,08 (2H, м), 2,11-2,32 (4H, м), 2,44 (1H, ддд, J=10,1, 6,7, 3,6 Гц), 2,95-3,03 (1H, м), 3,40-3,55 (1H, м), 7,20 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,657,77 (3H, м), 7,89 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,15-8,27 (2H, м).
Пример 155. Дигидрохлорид №{4-[транс-2-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}цикло-пропил] фенил } -3 -(трифторметил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 65, указанное в заголовке соединение (20 мг) получали из гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (80 мг) и 1-метилпиперидин-4-карбальдегида (28,5 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 432,1.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,35-1,46 (1H, м), 1,51-1,73 (3H, м), 2,04-2,16 (3H, м), 2,51-2,61 (1H, м), 2,86-2,92 (3H, м), 2,97-3,11 (3H, м), 3,20 (2H, д, J=6,6 Гц), 3,52-3,63 (2H, м), 7,21 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,647,77 (3H, м), 7,89 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,15-8,29 (2H, м).
Пример 156. Дигидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1,3-диметил-Ш-пиразол-5-карбоксамида
Способом, аналогичным описанному в примере 145, указанное в заголовке соединение (89,6 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (88,6 мг) и 1,3-диметил-Ш-пиразол-5-карбоновой кислоты (49,3 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 325,3.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,32-0,40 (2H, м), 0,52-0,64 (2H, м), 0,98-1,14 (1H, м), 1,22-1,32 (1H, м), 1,42-1,55 (1H, м), 2,19 (3H, с), 2,40-2,47 (1H, м), 2,87-3,03 (3H, м), 3,99 (3H, с), 6,82 (1H, с), 7,16 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,65 (2H, д, J=8,6 Гц), 9,18 (2H, уш.с), 10,11 (1H, с).
Способом, аналогичным описанному в примере 145, указанное в заголовке соединение (60,0 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (87,2 мг) и 1,5-диметил-Ш-пиразол-3-карбоновой кислоты (48,5 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 325,3.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,31-0,41 (2H, м), 0,53-0,63 (2H, м), 0,98-1,11 (1H, м), 1,18-1,33 (1H, м), 1,41-1,52 (1H, м), 2,30 (3H, с), 2,37-2,47 (1H, м), 2,85-3,03 (3H, м), 3,83 (3H, с), 6,53 (1H, с), 7,12 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,74 (2H, д, J=8,6 Гц), 9,11 (2H, уш.с), 9,89 (1H, с).
Пример 158. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1-метил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида
Способом, аналогичным описанному в примере 145, указанное в заголовке соединение (40,8 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (87,1 мг) и 1-метил-3-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (67, 1 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 379,3.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,29-0,39 (2H, м), 0,52-0,62 (2H, м), 0,95-1,11 (1H, м), 1,17-1,30 (1H, м), 1,35-1,52 (1H, м), 2,31-2,45 (1H, м), 2,81-3,01 (3H, м), 3,98 (3H, с), 7,14 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,60 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,53 (1H, с), 8,95 (2H, уш.с), 10,11 (1H, с).
Пример 159. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1-метил-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида
Способом, аналогичным описанному в примере 80, указанное в заголовке соединение (56,1 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (82,8 мг) и 1-метил-5-(трифторметил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (63,8 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 379,3.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,29-0,40 (2H, м), 0,52-0,62 (2H, м), 0,95-1,11 (1H, м), 1,18-1,30 (1H, м), 1,39-1,52 (1H, м), 2,32-2,47 (1H, м), 2,82-3,02 (3H, м), 3,98 (3H, с), 7,14 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,61 (2H, д, J=8,6 Гц), 8,54 (1H, с), 9,01 (2H, уш.с), 10,12 (1H, с).
Пример 160. Дигидрохлорид N-(4-{транс-2-[(имидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-илметил)амино]цикло-пропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 65, указанное в заголовке соединение (17 мг) получали из гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (75 мг) и имидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-карбальдегида (41,6 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 457,0.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,35 (1H, кв, J=6,8 Гц), 1,53-1,65 (1H, м), 2,50 (1H, с), 3,00-3,11 (1H, м), 4,60-4,66 (2H, м), 7,01 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,51-7,69 (4H, м), 7,80 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,00-8,26 (4H, м).
Пример 161. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(тиено[2,3-b]пиридин-2-илметил)амино]цикло-пропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 65, указанное в заголовке соединение (10 мг) получали из гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (75 мг) и тиено[2,3-b]пиридин-2-карбальдегида (44,6 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 468,0.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,36-1,57 (2H, м), 2,41 (1H, ддд, J=10,2, 6,5, 3,7 Гц), 3,01 (1H, дт, J=7,6, 4,0 Гц), 4,73 (2H, с), 7,07 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,44-7,54 (2H, м), 7,61 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,70-7,79 (1H, м), 7,90 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,15-8,30 (3H, м), 8,58 (1H, дд, J=4,7, 1,5 Гц).
Пример 162. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(1,8-нафтиридин-2-илметил)амино]циклопропил}фенил)-3 -(трифторметил)бензамида
Способом, аналогичным описанному в примере 65, указанное в заголовке соединение (16 мг) получали из гидрохлорида N-[4-(транс-2-аминоциклопропил)фенил]-3-(трифторметил)бензамида (75 мг) и 1,8-нафтиридин-2-карбальдегида (43,2 мг). MS (API+): [М+Н]+ 463,0.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 1,42-1,53 (1H, м), 1,63-1,73 (1H, м), 2,59-2,70 (1H, м), 3,20-3,28 (1H, м), 4,95 (2H, с), 7,20 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,64-7,77 (3H, м), 7,83-7,97 (3H, м), 8,16-8,27 (2H, м), 8,69 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,85 (1H, дд, J=8,3, 1,7 Гц), 9,19-9,32 (1H, м).
Пример 163. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1-метил-Ш-пиразол-4-карбоксамида
A) трет-Бутил-(циклопропилметил)[транс-2-(4-{[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]амино}фе-нил)циклопропил]карбамат.
К раствору трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (85,8 мг) и 1-метил-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (42,9 мг) в DMF (1,42 мл) добавляли гидрохлорид N-этил-№-(3-диметилшино1гоопил)карбодиимида (82 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выливали в воду. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (114,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,05-0,16 (1H, м), 0,16-0,28 (1H, м), 0,32-0,52 (2H, м), 0,89-1,05 (1H, м), 1,09-1,26 (2H, м), 1,36 (9H, с), 2,00-2,10 (1H, м), 2,65-2,72 (1H, м), 2,98 (1H, дд, J=14,2, 6,9 Гц), 3,19 (1H, дд, J=14,2, 6,9 Гц), 3,88 (3H, с), 7,10 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,59 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,99 (1H, с), 8,28 (1H, с), 9,74 (1H, с).
B) Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамида.
трет-Бутил-(циклопропилметил)[транс-2-(4-{[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]амино}фе-нил)циклопропил]карбамат (114,8 мг) растворяли в 4н. растворе хлористо-водородной кисло-ты/циклопентилметилового эфира (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из метано-ла/диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (51,1 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 311,3.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,32-0,41 (2H, м), 0,51-0,62 (2H, м), 1,01-1,15 (1H, м), 1,19-1,30 (1H, м), 1,47-1,58 (1H, м), 2,43-2,49 (1H, м), 2,80-3,01 (3H, м), 3,89 (3H, с), 7,13 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,66 (2H, д, J = 8,7 Гц), 8,02 (1H, с), 8,33 (1H, с), 9,41 (2H, уш.с), 9,86 (1H, с).
Способом, аналогичным описанному в примере 163, указанное в заголовке соединение (30,7 мг) получали из трет-бутил-[транс-2-(4-аминофенил)циклопропил](циклопропилметил)карбамата (76,5 мг) и 1-(трет-бутил)-Ш-пиразол-4-карбоновой кислоты (51,1 мг).
MS (API+): [М+Н]+ 353,2.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,27-0,42 (2H, м), 0,53-0,61 (2H, м), 0,99-1,13 (1H, м), 1,19-1,30 (1H, м), 1,42-1,51 (1H, м), 1,55 (9H, с), 2,36-2,47 (1H, м), 2,84-2,98 (3H, м), 7,14 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,64 (2H, д, J=8,5 Гц), 8,01 (1H, с), 8,48 (1H, с), 9,09 (2H, уш.с), 9,79 (1H, с).
Пример 165. Гидрохлорид N-(4-{(1R,2S) или (1S,2R)-2-[(циклопропилметил)амино]-циклопропил}фенил)бифенил-4-карбоксамида
Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)бифенил-4-карбокса-мида (273 мг) разделяли на фракции при помощи ВЭЖХ (CHIRALPAK (зарегистрированная торговая марка) AD (JG001), 50 мм в.д.х500 мм дл., изготовитель Daicel Corporation, подвижная фаза: этанол), фракцию, содержащую целевой продукт и имеющую более короткое время удерживания, концентрировали при пониженном давлении и остаток охлаждали льдом до 0°C. Добавляли 4н. раствор хлористоводородной кислоты/циклопентилметилового эфира (3,0 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (116 мг).
Оптическая чистота: 99,7% эи, время удерживания: 13,684 мин (CHIRALPAK (зарегистрированная торговая марка) AD (KF053), 4,6 мм в.д.х250 мм дл., изготовитель Daicel Corporation, подвижная фаза: этанол).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 0,39-0,48 (2H, м), 0,69-0,78 (2H, м), 1,06-1,23 (1H, м), 1,31-1,55 (2H, м), 2,47 (1H, ддд, J=10,3, 6,7, 3,6 Гц), 2,95-3,03 (1H, м), 3,06-3,13 (2H, м), 7,21 (2H, д, J=9,8 Гц), 7,36-7,53 (3H,
м), 7,66-7,73 (4H, м), 7,78 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,01 (2H, д, J=9,0 Гц).
Пример 166. Гидрохлорид N-(4-{(1S,2R) или (Ж^)-2-[(циклопропил-метил)амино]циклопропил}фенил)бифенил-4-карбоксамида
Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)бифенил-4-карбоксамида (273 мг) разделяли на фракции при помощи ВЭЖХ (CHIRALPAK (зарегистрированная торговая марка) AD (JG001), 50 мм в.д.х500 мм дл., изготовитель Daicel Corporation, подвижная фаза: этанол), фракцию, содержащую целевой продукт и имеющую более длительное время удерживания, концентрировали при пониженном давлении и остаток охлаждали льдом до 0°C. Добавляли 4н. раствор хлористо-водородной кислоты/циклопентилметилового эфира (3,0 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (128 мг).
Оптическая чистота: 99,1% эи, время удерживания: 16,256 мин (CHIRALPAK (зарегистрированная торговая марка) AD (KF053), 4,6 мм в.д.х250 мм дл., изготовитель Daicel Corporation, подвижная фаза: этанол).
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) 5 0,38-0,48 (2H, м), 0,69-0,79 (2H, м), 1,04-1,21 (1H, м), 1,36-1,55 (2H, м), 2,47 (1H, ддд, J=10,2, 6,6, 3,4 Гц), 2,95-3,02 (1H, м), 3,09 (2H, дд, J=7,5, 2,3 Гц), (2H, д, J=8,7 Гц), 7,36-7,44 (1H, м), 7,44-7,53 (2H, м), 7,66-7,73 (4H, м), 7,78 (2H, д, J=8,9 Гц), 8,02 (2H, д, J=8,5 Гц).
Экспериментальный пример 1.
Метод генной инженерии, описанный ниже, осуществляли в соответствии с описанным в литературе (Maniatis et al., Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) или в соответствии с описанным в протоколе, прилагаемом к реагенту.
(1) Конструирование GST-меченного вектора экспрессии, содержащего расщепляющую последовательность TEV протеазы.
GST-меченный вектор экспрессии, содержащий расщепляющую последовательность TEV протеазы, конструировали путем последовательного осуществления 2 раза метода PCR. Сначала PCR осуществляли с использованием pGEX6P 1 (GE Healthcare) в качестве матрицы, двух праймеров
GST-Sw-F:
5' -AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3 ' [SEQ ID NO: 1] GST-Tv-Rl:
5' -CGCCCTGAAAGTACAGGTTCTCATCCGATTTTGGAGGATGGTCG-3' [SEQ ID NO: 2]
и PrimeStar GXL ДНК полимеразы (Takara Bio Inc.).
Смешивали матричную ДНК 0,5 мкл, 5х буфер 10 мкл, 2,5 мМ dNTP раствор 4 мкл, 10 мкМ раствора праймера, по 1,5 мкл каждого, PrimeStar GXL ДНК полимеразу 1 мкл и стерилизованную дистиллированную воду 31,5 мкл. После обработки при 98°C в течение 1 мин начинали PCR реакцию, повторяя 35 раз обработку при 98°C в течение 10 с, при 65°C в течение 5 с и при 72°C в течение 25 с, с последующей обработкой при 72°C в течение 1 мин. Затем PCR осуществляли с использованием полученного PCR продукта в качестве матрицы, двух праймеров
GST-Sw-F:
5' -AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3 ' [SEQ ID NO: 1] GST-TV-R2:
5' -ATAATAGGATCCGCCCTGAAAGTACAGGTTCTC-3 ' [SEQ ID NO: 3]
и PrimeStar GXL ДНК полимеразы. Смешивали матричную ДНК 0,5 мкл, 5х буфер 10 мкл, 2,5 мМ dNTP раствора 4 мкл, 10 мкМ раствора праймера, по 1,5 мкл каждого, PrimeStar GXL ДНК Полимеразу 1 мкл и стерилизованную дистиллированную воду 31,5 мкл. После обработки при 98°C в течение 1 мин начинали PCR реакцию, повторяя 25 раз обработку при 98°C в течение 10 с, при 65°C в течение 5 с и при 72°C в течение 25 с, с последующей обработкой при 72°C в течение 1 мин. Полученный PCR продукт подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%) и около 0,3 т.п.н. ДНК фрагмент, содержащий часть GST гена, выделяли из геля. Выделенный ДНК фрагмент расщепляли рестрикционными ферментами Swa I (New England Biolabs) и Bam HI (Takara Bio Inc.) и вставляли в Swa I/Bam HI сайт pGEX6P1 с получением вектора экспрессии pGEX7V1.
(2) Клонирование человеческого LSD1 (AOF2) гена.
Человеческий LSD1 ген клонировали методом PCR с использованием кДНК Библиотеки головного мозга (Takara Bio Inc.) в качестве матрицы, двух праймеров
hLSDl-Nhel-ko-F:
5' -TATTATGCTAGCGCCACCATGTTATCTGGGAAGAAGGCGGCAGC-3' [SEQ ID NO: 4] hLSDl-St-Notl-R:
5' - TATTATGCGGCCGCTCACATGCTTGGGGACTGCTGTGC - 3 '
[SEQ ID NO: 5]
и Pyrobest ДНК полимеразу (Takara Bio Inc.). Смешивали матричную ДНК 0,5 мкл, 10х буфер 5 мкл, 2,5 мМ dNTP раствора 4 мкл, 10 мкМ раствора праймера, по 2,5 мкл каждого, Pyrobest ДНК полимеразы 0,5 мкл и стерилизованную дистиллированную воду 34 мкл. После обработки при 98°C в течение 1 мин начинали PCR реакцию, повторяя 35 раз обработку при 98°C в течение 10 с, при 68°C в течение 5 с и при 72°C в течение 2,5 мин, с последующей обработкой при 72°C в течение 1 мин. Полученный PCR продукт подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%) и примерно 2,5 т.п.н. ДНК фрагмент, содержащий человеческий LSD1 ген, выделяли из геля. Выделенный ДНК фрагмент расщепляли рестрикционными ферментами Nhe I и Not I (Takara Bio Inc.) и вставляли в Nhe I/Not I сайт pcDNA3.1(+) (Invitrogen) с получением экспрессирующей плазмиды pcDNA3.1/hLSD1.
(3) Конструирование экспрессирующей плазмиды для человеческого LSD1(171-852) в Escherichia coli.
Плазмиду для экспрессии человеческого LSD1(171-852) в Escherichia coli получали методом PCR с
использованием pcDNA3.1/hLSD1 в качестве матрицы, двух праймеров
hLSDl-171aa-Bgl2-F:
5' -TATTATAGATCTCCATCGGGTGTGGAGGGCGCA-3' [SEQ ID NO: 6] hLSDl-St-Notl-R:
5 ' -TATTATGCGGCOGCTCACATGCTTGGGGACTGCTGTGC-3' [SEQ ID NO: 5]
и PrimeStar MAX ДНК полимеразы (Takara Bio Inc.).
Смешивали матричную ДНК 1 мкл, 2х Фермент PreMix 25 мкл, 10 мкМ раствор праймера, по 1,5 мкл каждого, и стерилизованную дистиллированную воду 21 мкл. После обработки при 98°C в течение 1 мин начинали PCR реакцию, повторяя 25 раз обработку при 98°C в течение 10 с и при 68°C в течение 10 с, с последующей обработкой при 72°C в течение 1 мин. Полученный PCR продукт подвергали электрофорезу на агарозном геле (1%) и около 2 т.п.н. ДНК фрагмент, содержащий человеческий LSD1(171-852) ген, выделяли из геля. Выделенный ДНК фрагмент расщепляли рестрикционными ферментами Bgl II и Not I (Takara Bio Inc.) и вставляли в Bam HI/Not I сайт pGEX7V1 с получением экспрессирующей плаз-миды pGEX7V1/GST-hLSD1(171-852).
(4) Получение LSD1.
Escherichia coli C43(DE3) pLysS трансформировали экспрессирующей плазмидой pGEX7V1/GST-hLSD1(171-852), полученной на стадии (3). Полученные рекомбинантные Escherichia coli инокулировали в ТВ среду (1,2% триптона, 2,4% дрожжевого экстракта, 0,4% глицерина, 0,5% глюкозы, 17 мМ дигид-рофосфата калия и 72 мМ дикалий гидрофосфата), дополненную 100 мг/л ампициллина и 30 мг/л хло-рамфеникола, и культивировали при 37°C. Когда плотность достигала 600 единиц Клетта, температуру культуры изменяли до 16°C, добавляли IPTG при конечной концентрации 0,5 мМ для индукции экспрессии и клетки культивировали еще в течение 21 ч. Культуральную среду центрифугировали при 9000 g в течение 10 мин и выделяли осажденные в результате центрифугирования Escherichia coli.
Осажденные в результате центрифугирования Escherichia coli в 9 л культуральной среды суспендировали в 1340 мл экстракционного буфера (PBS, 5%(об./об.) глицерина) и добавляли 6700 единиц Бензо-назы (Merck). С использованием ультразвукового дезинтеграториа Branson суспензию деструктурирова-ли путеми обработки ультразвуком в течение 3 мин и центрифугировали при 33000 g в течение 20 мин и супернатант отделяли. К супернатанту добавляли раствор 5 М NaCl до конечной концентрации 0,15 М и смесь наносили на две GSTrap 4B 5 мл колонки (GE Healthcare), предварительно уравновешенные при помощи PBS, 0,15 М NaCl, 5% (об./об.) глицерина (буфер А), и каждую колонку промывали при помощи 25 мл буфера A. GST-hLSD1(171-852) элюировали из каждой колонки при помощи 20 мл 0,1 М Трис (рН 8,0), 10 мМ GSH, 0,15 М NaCl, 5% (об./об.) глицерина. Элюат (14 мл), содержащий GST-hLSD1 (171852), наносили на HiLoad 26/60 Superdex 200 pg колонку (GE Healthcare), уравновешенную буфером А, и элюировали при помощи 300 мл буфера А. Фракцию, содержащую GST-hLSD1(171-852), концентрировали до 9 мл при помощи AmiconUltra 15 (Japan Millipore), имеющего молекулярно-массовую отсечку 30K, с получением очищенного GST-hLSD1(171-852). Добавляли 1 мг His-TEV протеазы в расчете примерно на 36 мг GST-hLSD1(171-852) и смесь обрабатывали при помощи 50 мМ Трис (рН 8,0), 0,5 мМ EDTA, 1 мМ DTT при 4°C в течение 16 ч для отщепления GST метки. Реакционную смесь после реакции расщепления наносили на GSTrap 4В 5 мл колонку (GE Healthcare), предварительно уравновешенную буфером А, и выделяли из потока фракцию, содержащую hLSD1(171-852) без GST метки. Эту фракцию концентрировали до 9 мл с использованием AmiconUltra 15 (Japan Millipore) и снова очищали на HiLoad 26/60 Superdex 200 pg колонке (GE Healthcare), уравновешенной буфером А, с получением hLSD1(171-852) очищенного продукта. Концентрацию белка hLSD1(171-852) измеряли при помощи набора ВСА Protein Assay Kit (Thermo Fisher Scientific K.K.) с использованием бычьего сывороточного альбумина в качестве стандарта.
(5) Измерение активности ингибирования LSD1.
К испытываемому соединению, растворенному в 2,5% DMSO, добавляли 4-3 мкл реакционного раствора (50 мМ Трис-HCl (рН 8,0), 0,1% BSA, 1 мМ DTT), содержащего 2,8 нг LSD1, и смесь оставляли для взаимодействия при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 3 мкл раствора биотин-гистон H3 монометилированного K4 пептида (NH2-ART (me-K) QTARKSTGGKAPRKQLAGGK (био-¦nra)-CONH2) (3,3 мкМ) для начала реакции. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 20 мин добавляли 1 мМ 2-РСРА раствора (5 мкл) для остановки реакции. Затем добавляли по 5 мкл раствора для детекции (800 мМ фторида калия, 0,1% BSA), содержащего европий-меченного антигистон H3 антитела (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и Стрептавидин-Xb665 (Cisbio) и смесь оставляли для выстаивания в течение 60 мин. Флуоресценцию с разрешением по времени (возбуждение 320 нм, эмиссия 615 нм, 665 нм) измеряли при помощи Envision (PerkinElmer). Процент ингибирования LSD1 (%) испытываемым соединением рассчитывали по следующей формуле:
процент ингибирования (%) = (1-(считываемые показатели для испытываемого соединения - пустой контроль) (контроль - пустой контроль) х 100 Считываемые показатели содержащей LSD1 фермент реакционной смеси в условиях без добавле
ния соединения представляли в качестве контроля, и считываемые показатели в условиях без добавления соединения и в условиях без добавления LSD1 фермента представляли в качестве пустого контроля. Результаты представлены в табл. 2. Экспериментальный пример 2.
(1) Измерение активности ингибирования МАО-А.
Определение активности ингибирования МАО-А, описанное ниже, осуществляли, следуя протоколу MAO-Glo (зарегистрированная торговая марка) анализа Promega KK.
Испытываемое соединение, растворенное в 4% DMSO, добавляли в количестве 12,5 мкл к 25 мкл реакционного раствора (100 мМ HEPES (рН 7,5), 5% глицерина), содержащего 400 нг МАО-А фермента (Sigma-Aldrich Co. LLC), и смесь оставляли для взаимодействия при комнатной температуре в течение 10 мин. МАО субстрат (Promega KK) (160 мкМ) добавляли в количестве 12,5 мкл для запуска реакции. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 60 мин добавляли реагент для детекции Luci-ferine (Promega KK) (50 мкл) для остановки реакции. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 20 мин при перемешивании измеряли люминесценцию при помощи Envision (PerkinElmer). Процент ингибирования МАО-А (%) испытываемым соединением рассчитывали по следующей формуле: процент ингибирования (%) = (1-(считываемые показатели для испытываемого соединения - пустой контроль) - (контроль - пустой контроль) х 100
Считываемые показатели для содержащей МАО-А фермент реакционной смеси в условиях без добавления соединения представляли в качестве контроля, и считываемые показатели в условиях без добавления соединения и в условиях без добавления МАО-А фермента представляли в качестве пустого контроля. Результаты представлены в табл. 2.
(2) Измерение активности ингибирования МАО-В.
Определение активности ингибирования МАО-В, описанное ниже, осуществляли, следуя протоколу MAO-Glo (зарегистрированная торговая марка) Анализа Promega KK.
Испытываемое соединение, растворенное в 4% DMSO, добавляли в количестве 12,5 мкл к 25 мкл реакционного раствора (100 мМ HEPES (рН 7,5), 5% глицерина, 10% DMSO), содержащего 400 нг МАО-В фермента (Sigma-Aldrich Co. LLC), и смесь оставляли для взаимодействия при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли МАО субстрат (Promega KK) (16 мкМ) в количестве 12,5 мкл для запуска реакции. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 60 мин реагент для детекции Luci-ferine (Promega KK) (50 мкл) добавляли для остановки реакци. После взаимодействия при комнатной температуре в течение 20 мин при перемешивании измеряли люминесценцию при помощи Envision (PerkinElmer). Процент ингибирования МАО-В (%) испытываемым соединением рассчитывали по следующей формуле:
процент ингибирования (%) = (1-(считываемые показатели для испытываемого соединения - пустой контроль) - (контроль - пустой контроль) х 100 Считываемые показатели содержащей МАО-В фермент реакционной смеси в условиях без добавления соединения представляли в качестве контроля, и считываемые показатели в условиях без добавления соединения и в условиях без добавления МАО-В фермента представляли в качестве пустого контроля. Результаты представлены в табл. 2.
Пр. №
LSD1
значение ИК5 <> (мкМ)
МАО-А значение ИК50 (мкМ)
МАО-В
значение ИК50
"0,1
3,8
9,7
0,2
9,3
> 10
сО, 1
4,4
0, 24
> 10
> 10
<0, 1
7,7
> 10
сО, 1
> 10
> 10
с0,1
5,6
= 10
<0, 1
5,8
> 10
0,28
> 10
> 10
0, 14
3,3
> 10
0, 15
2,4
> 10
сО, 1
4 , 7
> 10
<0, 1
> 10
> 10
сО, 1
> 10
> 10
<0, 1
> 10
сО, 1
4 , 7
> 10
сО, 1
> 10
> 10
"0,1
2,6
> 10
<0, 1
> 10
3,2
<0, 1
> 10
> 10
<0, 1
> 10
> 10
0,41
3 , 6
2,6
<0, 1
> 10
> 10
<0, 1
> 10
> 10
¦сО, 1
> 10
> 10
<0, 1
9,2
> 10
<0, 1
3,5
> 10
0,11
5,2
> 10
0,58
1, 7
> 10
<0, 1
> 10
> 10
<0,1
> 11
> 10
<0, 1
> 10
> 10
0, 19
510
slO
0, 13
1,3
> 10
"0,1
4,6
> 10
<0, 1
9,1
> 10
<0, 1
> 10
> 10
<0, 1
0, 11
5,8
5,1
<0, 1
> 10
> 10
0,11
3,3
4 , 7
<0, 1
> 10
9,3
0,29
> 10
> 10
<а, 1
> 10
> 10
0, 19
1,8
1,7
<0, 1
4 , 3
3 , 8
<0, 1
> 10
> 10
<0, 1
> 10
> 10
0,1
> 10
> 10
0, 16
> 10
> 10
0,23
3,4
<0, 1
0, 85
1,5
0, 13
> 10
> 10
0,26
> 10
> 10
0,48
> 10
> 10
0,41
> 10
> 10
<0, 1
7,1
> 10
1, 9
510
> 10
<0, 1
2,2
3, 3
<0, 1
> 10
> 10
<0, 1
> 10
> 10
0,2
8,5
= 10
<0, 1
8,6
9, 6
<0, 1
> 10
> 10
CO, 1
> ia
> 10
<0, 1
> XQ
> 10
<0, 1
> 10
510
<0, 1
> 1CI
510
<0, 1
> 10
> 10
<0, 1
3,1
510
<0, 1
10, 0
8, 1
CO, 1
> 10
> 10
sO, 1
> 10
> 10
<0, 1
> 10
510
<0, 1
9,9
510
<0, 1
> 10
> 10
<0, 1
> 10
"10
<0, 1
> 10
> 10
<0, 1
> 10
> 10
<0, 1
> 10
> 10
<0, 1
> 10
slO
<0, 1
> 10
510
<0,1
9,1
4, 9
1,0
> 10
510
<0,1
> 10
510
<0, 1
> 10
510
0,1
> 10
> 10
<0, 1
> 10
> 10
<0, 1
> 10
510
<0,1
7,9
> 10
<0,1
> 10
> 10
<0, 1
> 10
> 10
<0, 1
> 10
> 10
<0, 1
510
> 10
<0, 1
> 10
> 10
"0,1
> 10
510
<0, 1
> 10
> 10
100
<0, 1
> 10
> 10
101
> 10
510
102
0,2
> 10
> 10
103
<0, 1
> 10
> 10
104
CO, 1
> 10
> 10
105
<0, 1
> 10
510
106
<0, 1
> 10
> 10
107
<0, 1
4 , 3
510
108
<0, 1
> 10
> 10
109
<0, 1
> 10
> 10
110
<0, 1
> 10
> 10
111
<0, 1
> 10
> 10
112
<0, 1
510
> 10
113
<0, 1
S , 7
> 10
114
<0, 1
> 10
> 10
115
<0, 1
> 10
> 10
116
1,8
> 10
510
117
<0 ,1
7,5
> 10
118
0, 1
> 10
510
119
<0, 1
0,1
> 10
120
1,6
> 10
> 10
121
<0, 1
> 10
= 10
122
<0, 1
> 10,
= 10
123
<0, 1
5, 0
= 10
124
<0, 1
=10
= 10
125
<0, 1
2,5
= 10
126
<0, 1
> 10
= 10
127
0, 1
> 10
> 10
128
•=0, 1
5,3
> 10
129
<0, 1
8,2
= 10
130
<0, 1
> 10
> 10
131
<0, 1
> 10
> 10
132
<0, 1
8,3
> 10
133
<0, 1
> 10
> 10
134
<0, 1
= 10
> 10
135
0,1
> 10
> 10
136
<0, 1
> 10
> 10
137
<0, 1
4,2
> 10
138
<0, 1
> 10
> 10
139
<0, 1
8,2
> 10
140
<0, 1
> 10
> 10
141
<0, 1
> 10
> 10
142
0,1
= 10
> 10
143
<0, 1
4 , 5
> 10
144
0,2
> 10
> 10
145
<0, 1
= 10
> Х0
146
<0, 1
6,7
= 10
147
<0,1
> 10
> 10
148
<0,1
8 , 3
> 10
149
<0, 1
> 10
> 10
150
<0, 1
> 10
> 10
151
<0, 1
= 10
> 10
152
<0, 1
> 10
> 10
153
<0, 1
> 10
> 10
154
<0,1
> 10
> 10
155
<0, 1
> 10
> 10
156
<0, 1
=10
= 10
157
0,1
=10
> 10
158
<0, 1
> 10
> 10
159
<0,1
=10
> 10
160
сО, 1
5,1
= 10
161
<0,1
4,1
> 10
162
<0, 1
2,1
> 10
163
0,1
> 10
> 10
164
0,2
> 10
> 10
165
<0, 1
510
> 10
166
<0,1
=10
> 10
Как показано в табл. 2, соединение по настоящему изобретению обладает превосходной ингибиторной активностью в отношении LSD1. Кроме того, ингибиторная активность в отношении МАО-А и ингибиторная активность в отношении МАО-В соединения по настоящему изобретению является низкой, и соединение по настоящему изобретению обладает селективной ингибиторной активностью в отношении LSD1.
Экспериментальный пример 3.
Испытание супрессивного эффекта на рост опухоли с использованием HEL92.1.7 клеток острого миелогенного лейкоза.
6-Недельным SCID мышам подкожно трансплантировали 5х106 клеток/100 мкл HEL92.1.7 клеток острого миелогенного лейкоза и мышей делили на группы в соответствии с массой тела и объемом опухоли через 15-17 дней. Мышам (5 мышей на группу) вводили перорально носитель (0,5% метилцеллюло-за) или соединение А, соединение В или соединение С. Введение осуществляли раз в день и осуществляли постоянно на протяжении всего периода введения. Принимая изменение объема опухоли в группе обработки носителем за 100%, рассчитывали процент изменения объема опухоли в группе обработки соединением (Т/С %). Объем опухоли определяли путем измерения длинного диаметра и короткого диаметра опухоли при помощи штангенциркуля с нониусом и рассчитывали по следующей расчетной формуле: (длинный диаметр) х (короткий диаметр) х (короткий диаметр)/2. Результаты представлены в табл. 3.
Соединение А. Гидрохлорид М-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фе
нил)бифенил-4-карбоксамида.
Соединение В. Дигидрохлорид ^(4-{транс-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фе-нил)-3-(трифторметил)бензамида.
Соединение С. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамида.
Таблица 3
соедмнение
Т/С (%>
доза (мг/кг)
Период введения (дни)
12, 54
30 мг/кг
-8,08
30 мг/кг
46,42
30 мг/кг
Как показано в табл. 3, соединение по настоящему изобретению обладает превосходной активностью супрессии роста опухоли. Пример композиции 1.
Лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, можно получить, например, в соответствии со следующим способом составления композиции. 1. Капсула.
Общее количество указанных выше ингредиентов (1), (2) и (3) и 5 мг ингредиента (4) смешивали и смесь подвергали гранулированию. К смеси добавляли остальные 5 мг ингредиента (4) и всю полученную смесь заключали в желатиновую капсулу.
2. Таблетка.
(1) соединение, полученное в Примере 1 10 мг
(2) лактоза 35 мг
(3) кукурузный крахмал 150 мг
(4) кристаллическая целлюлоза 30 мг
(5) стеарат магния 5 мг
1 таблетка 230 мг
Общее количество указанных выше ингредиентов (1), (2) и (3), 20 мг ингредиента (4) и 2,5 мг ингредиента (5) смешивали и смесь подвергали гранулированию. К смеси добавляли остальные 10 мг ингредиента (4) и 2,5 мг ингредиента (5) и смесь подвергали формованию под давлением с получением таблетки.
Промышленная применимость
Соединение по настоящему изобретению обладает превосходным ингибиторным действием в отношении LSD1 и является полезным в качестве лекарственного средства, такого как средство для профилактики или лечения рака, шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и хореи Хантингтона и т.п.
Настоящая заявка основана на патентной заявке № 2011-174305, поданной в Японии, полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, представленное формулой
где A представляет собой фенил-C1-6 алкильную группу, C3-6 циклоалкильную группу, тетрагидро-нафтильную группу, фенильную группу, бифенилильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, пиразолильную группу, ин-дазолильную группу, бензофурильную группу, бензимидазолильную группу, бензотиазолильную группу, индолильную группу или тетрагидробензазепинильную группу, каждая из которых является возможно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранных из:
(1) атома галогена,
(2) C1-6 алкильной группы, возможно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена, фенильной группы, имидазолильной группы и триазолильной группы,
(3) C1-6 алкоксигруппы, возможно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена и фенильной группы,
(4) C1-6 алкилкарбонильной группы,
(1)
(5) ди-С1-6 алкиламиногруппы,
(6) C1-6 алкилсульфонильной группы,
(7) сульфамоильной группы,
(8) C1-6 алкилсульфониламиногруппы,
(9) оксогруппы,
(10) C3-6 циклоалкильной группы,
(11) фенильной группы, возможно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена и C1-6 алкильной группы,
(12) феноксигруппы,
(13) фенилкарбониламиногруппы,
(14) бензилоксикарбониламиногруппы,
(15) бензоильной группы,
(16) бензиламиногруппы,
(17) пиразолильной группы,
(18) дигидропиразолильной группы, возможно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы и оксогруппы,
(19) оксазолильной группы,
(20) тиазолильной группы, замещенной 1 или 2 C1-6 алкильными группами,
(21) тетразолильной группы,
(22) пирролильной группы,
(23) пиперазинильной группы, замещенной 1-3 C1-6 алкильными группами,
(24) имидазолильной группы,
(25) пиридильной группы,
(26) пиримидинильной группы,
(27) пиперидильной группы, возможно замещенной одной оксогруппой,
(28) тиенильной группы,
(29) фурильной группы и
(30) тиадиазолильной группы;
R представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу или
А и R совместно образуют дигидроизоиндольное кольцо, замещенное 1 или 2 оксогруппами; Q1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу; Q2, Q3 и Q4, каждый, представляют собой атом водорода;
X представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, возможно замещенную одной C3-6 циклоалкильной группой;
Y1, Y2 и Y3, каждый независимо, представляют собой:
(1) атом водорода,
(2) C1-20 алкильную группу, возможно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из аминогруппы, C1-6 алкоксигруппы, фенильной группы, фенилоксигруппы и бензилоксигруппы,
(3) C3-8 циклоалкильную группу,
(4) фенильную группу, возможно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, C1-6 алкоксигруппы, C1-3 алкилендиоксигруппы и ди-C1-6 алкиламиногруппы,
(5) пиридильную группу, возможно замещенную 1-3 C1-6 алкоксигруппами,
(6) нафтильную группу,
(7) бифенилильную группу,
(8) тиенильную группу,
(9) имидазолильную группу,
(10) тиазолильную группу,
(11) имидазопиридильную группу,
(12) имидазотиазолильную группу,
(13) тиенопиридильную группу или
(14) 1,8-нафтиридинильную группу или
Y1 и Y2 образуют, вместе со смежным атомом углерода, C3-8 циклоалкановое кольцо, пирролидино-вое кольцо, пиперидиновое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, 2,3-дигидроинденовое кольцо, флуоре-новое кольцо, 8-азабицикло[3.2.1]октановое кольцо или тетрагидротиопирановое кольцо, каждое из которых возможно замещено от 1 до 3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена,
(2) C1-6 алкильной группы, возможно замещенной от 1 до 3 заместителями, выбранными из атома галогена и фенильной группы,
(3) C3-6 циклоалкильной группы,
(4) оксогруппы,
(5) фенильной группы,
(6) C2-6 алкенилоксикарбонильной группы и
(1)
(7) C1-6 алкилкарбонильной группы; или
X и Y1 образуют пирролидиновое кольцо вместе со смежным атомом азота и атомом углерода и Z1, Z2 и Z3, каждый, представляют собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где A представляет собой фенильную группу, возможно замещенную 1-3 C1-6 алкильными группами, замещенными 1-3 атомами галогена, бифенилильную группу или пиразолильную группу;
R представляет собой атом водорода или
А и R совместно образуют дигидроизоиндольное кольцо, содержащее 1 или 2 оксогруппы; Q1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу; Q2, Q3 и Q4, каждый, представляют собой атом водорода; X представляет собой атом водорода;
Y1, Y2 и Y3, каждый независимо, представляют собой атом водорода или C3-8 циклоалкильную группу; или
Y1 и Y2 образуют вместе со смежным атомом углерода пиперидиновое кольцо, возможно замещенное 1-3 C1-6 алкильными группами; и
Z1, Z2 и Z3, каждый, представляют собой атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)бифенил-4-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
4. N-(4-{транс-2-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамид или его фармацевтически приемлемая соль.
5. N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение, выбранное из:
(1) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}-2-метилфенил)бензамида,
(2) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметокси)бензамида,
(3) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)бензамида,
(4) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)циклогенсанкарбоксамида,
(5) N-(4-{транс-2-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида,
(6) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1,3-диметил-1H-пиразол-5-карбоксамида,
(7) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1,5-диметил-1H-пиразол-3-карбоксамида,
(8) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамида,
(9) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1-метил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-карбоксамида и
(10) N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1-метил-1H-пиразол-4-
карбоксамида,
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Лекарственное средство, обладающее ингибиторным действием в отношении LSD1, включающее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Лекарственное средство по п.7, которое представляет собой средство для профилактики или лечения рака.
9. Лекарственное средство по п.7, которое представляет собой средство для профилактики или лечения шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или хореи Хантингтона.
10. Способ профилактики или лечения шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или хореи Хантингтона, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
11. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Пар-кинсона или хореи Хантингтона.
12. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в профилактике или лечении шизофрении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или хореи Хантингтона.
13. Способ ингибирования LSD1, включающий введение эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
025529
025529
US 2010/0324147 (патентный документ 5) раскрывает соединение следующей формулы или его соль в качестве ингибитора LSD1:
- 1 -
- 2 -
025529
025529
US 2010/0324147 (патентный документ 5) раскрывает соединение следующей формулы или его соль в качестве ингибитора LSD1:
- 1 -
- 2 -
025529
025529
US 2010/0324147 (патентный документ 5) раскрывает соединение следующей формулы или его соль в качестве ингибитора LSD1:
- 1 -
- 2 -
025529
025529
US 2010/0324147 (патентный документ 5) раскрывает соединение следующей формулы или его соль в качестве ингибитора LSD1:
- 2 -
- 2 -
025529
025529
US 2010/0324147 (патентный документ 5) раскрывает соединение следующей формулы или его соль в качестве ингибитора LSD1:
- 1 -
- 2 -
025529
025529
US 2010/0324147 (патентный документ 5) раскрывает соединение следующей формулы или его соль в качестве ингибитора LSD1:
- 1 -
- 2 -
025529
025529
US 2010/0324147 (патентный документ 5) раскрывает соединение следующей формулы или его соль в качестве ингибитора LSD1:
- 4 -
- 3 -
025529
025529
US 2010/0324147 (патентный документ 5) раскрывает соединение следующей формулы или его соль в качестве ингибитора LSD1:
- 3 -
- 2 -
025529
025529
US 2010/0324147 (патентный документ 5) раскрывает соединение следующей формулы или его соль в качестве ингибитора LSD1:
- 3 -
- 2 -
025529
025529
- 4 -
- 4 -
025529
них триэтиламин, диизопропилэтиламин и гидроксид натрия являются предпочтительными.
Количество основания, которое можно использовать, как правило, составляет не менее чем 1 мо-
025529
- 29 -
- 28 -
025529
025529
- 31 -
- 31 -
025529
(92 мг).
025529
(92 мг).
- 38 -
- 38 -
025529
Таблица 1-1
025529
Таблица 1-1
- 39 -
- 39 -
025529
Пример 28. 3-Бензил-М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}бензамид
025529
Пример 28. 3-Бензил-М-{4-[транс-2-(бензиламино)циклопропил]фенил}бензамид
- 40 -
- 40 -
025529
[бензил(трет-бутоксикарбонил)амино]бензойной кислоты (121 мг).
025529
[бензил(трет-бутоксикарбонил)амино]бензойной кислоты (121 мг).
- 41 -
- 41 -
025529
025529
- 42 -
- 42 -
025529
(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-она (91 мг). MS (API +): [M+H] + 494,3.
025529
(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-она (91 мг). MS (API +): [M+H] + 494,3.
- 49 -
- 49 -
025529
нил)бифенил-4-карбоксамида
025529
нил)бифенил-4-карбоксамида
- 50 -
- 50 -
025529
025529
Пример 70. Гидрохлорид 4-трет-бутил-N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопро-пил} фенил)бензамида
- 51 -
- 52 -
025529
Пример 77. Дигидрохлорид N-(4-{транс-2-[(2-фенилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида
025529
Пример 77. Дигидрохлорид N-(4-{транс-2-[(2-фенилпиперидин-4-ил)амино]циклопропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида
- 54 -
- 54 -
025529
Пример 79. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамида
025529
Пример 79. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамида
- 55 -
- 55 -
025529
Пример 81. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}-2-метилфе-нил)бензамида
025529
Пример 81. Гидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}-2-метилфе-нил)бензамида
- 56 -
- 56 -
025529
025529
Таблица 1-3
- 57 -
- 58 -
025529
025529
Таблица 1-3
- 57 -
- 58 -
025529
025529
Таблица 1-3
- 59 -
- 58 -
025529
Пример 108. Гидрохлорид М-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-(трифторметокси)бензамида
025529
Пример 108. Гидрохлорид М-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-(трифторметокси)бензамида
- 60 -
- 60 -
025529
025529
Таблица 1-4
- 61 -
- 62 -
025529
025529
Таблица 1-4
- 61 -
- 62 -
025529
025529
Таблица 1-4
- 63 -
- 62 -
025529
Пример 137. Гидрохлорид М-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-фенилтиофен-2-карбоксамида
025529
Пример 137. Гидрохлорид М-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-4-фенилтиофен-2-карбоксамида
- 64 -
- 64 -
025529
025529
- 65 -
- 65 -
025529
Пример 144. Гидрохлорид 2-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фе-нил)изоиндо лин-1 -она
025529
Пример 144. Гидрохлорид 2-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фе-нил)изоиндо лин-1 -она
- 66 -
- 66 -
025529
025529
Пример 150. Дигидрохлорид №метил-№(4-{транс-2-[(1-метилтперидин-4-ил)шино]цикло-пропил}фенил)-3-(трифторметил)бензамида
- 68 -
025529
Пример 157. Дигидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1,5-диметил- Ш-пиразол-З -карбоксамида
025529
Пример 157. Дигидрохлорид N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]циклопропил}фенил)-1,5-диметил- Ш-пиразол-З -карбоксамида
- 70 -
- 70 -
025529
025529
Пример 164. Гидрохлорид 1-трет-бутил-N-(4-{транс-2-[(циклопропилметил)амино]цикло-пропил}фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида
- 71 -
- 72 -
025529
025529
- 74 -
- 74 -
025529
025529
Таблица 2
- 75 -
- 76 -
025529
025529
Таблица 2
- 75 -
- 76 -
025529
025529
- 78 -
025529
025529
- 81 -
- 81 -