[RU]

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R ¹ представляет собой -O-CD ₂ CH ₃ ; R ² выбирают из CH ₃ и CD ₃ , где любой атом, не обозначенный как дейтерий, присутствует в своей природной изотопной распространенности.

2. Фармацевтическая композиция, не содержащая пирогенов, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

3. Способ лечения пациента, страдающего заболеванием или состоянием, выбранным из эмоциональной неустойчивости; псевдобульбарного аффекта; аутизма; неврологических нарушений и нейродегенеративных заболеваний; повреждений мозга; нарушений, связанных с расстройством сознания; сердечно-сосудистых заболеваний; глаукомы; поздней дискинезии; рака; ревматоидного артрита; диабетической невропатии; ретинопатических заболеваний, заболеваний или нарушений, вызванных апоптозом, индуцированным гомоцистеином; заболеваний или нарушений, вызванных повышенными уровнями гомоцистеина; хронической боли; неустранимой боли; невропатической боли, симпатически опосредуемой боли; боли, связанной с дисфункцией желудочно-кишечного тракта; боли в ротовой полости; боли спины; центрального болевого синдрома; комплексного регионального болевого синдрома; эпилептических припадков; эпилептической гемиплегии; приобретенной эпилептиформной афазии (синдром Ландау-Клеффнера); тяжелой миоклонической эпилепсии раннего детского возраста (SMEI); эпилептической энцефалопатии раннего детского возраста; постинсультных судорог; фебрильных судорог; посттравматических судорог; звона в ушах; сексуальной дисфункции; трудноизлечимого кашля; дерматита; нарушений, связанных с аддикциями; синдрома Ретта (RTT); нарушений в работе голосовых связок вследствие неконтролируемых спазмов гортанных мышц; нейротоксичности метотрексата и усталости, вызванной раком, включающий стадию введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.2.

4. Способ по п.3, где состояние представляет собой диабетическую невропатическую боль.

5. Способ по п.3, где состояние представляет собой эпилептический припадок.

6. Способ лечения пациента, страдающего от или подверженного состоянию, относящемуся к воздействию химических веществ, включающий стадию введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.2.

7. Способ лечения пациента, страдающего от или подверженного боли, включающий стадию введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.2.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R ¹ представляет собой -O-CD ₂ CH ₃ ; R ² выбирают из CH ₃ и CD ₃ , где любой атом, не обозначенный как дейтерий, присутствует в своей природной изотопной распространенности.

2. Фармацевтическая композиция, не содержащая пирогенов, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

3. Способ лечения пациента, страдающего заболеванием или состоянием, выбранным из эмоциональной неустойчивости; псевдобульбарного аффекта; аутизма; неврологических нарушений и нейродегенеративных заболеваний; повреждений мозга; нарушений, связанных с расстройством сознания; сердечно-сосудистых заболеваний; глаукомы; поздней дискинезии; рака; ревматоидного артрита; диабетической невропатии; ретинопатических заболеваний, заболеваний или нарушений, вызванных апоптозом, индуцированным гомоцистеином; заболеваний или нарушений, вызванных повышенными уровнями гомоцистеина; хронической боли; неустранимой боли; невропатической боли, симпатически опосредуемой боли; боли, связанной с дисфункцией желудочно-кишечного тракта; боли в ротовой полости; боли спины; центрального болевого синдрома; комплексного регионального болевого синдрома; эпилептических припадков; эпилептической гемиплегии; приобретенной эпилептиформной афазии (синдром Ландау-Клеффнера); тяжелой миоклонической эпилепсии раннего детского возраста (SMEI); эпилептической энцефалопатии раннего детского возраста; постинсультных судорог; фебрильных судорог; посттравматических судорог; звона в ушах; сексуальной дисфункции; трудноизлечимого кашля; дерматита; нарушений, связанных с аддикциями; синдрома Ретта (RTT); нарушений в работе голосовых связок вследствие неконтролируемых спазмов гортанных мышц; нейротоксичности метотрексата и усталости, вызванной раком, включающий стадию введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.2.

4. Способ по п.3, где состояние представляет собой диабетическую невропатическую боль.

5. Способ по п.3, где состояние представляет собой эпилептический припадок.

6. Способ лечения пациента, страдающего от или подверженного состоянию, относящемуся к воздействию химических веществ, включающий стадию введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.2.

7. Способ лечения пациента, страдающего от или подверженного боли, включающий стадию введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.2.

---

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
023962 (13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации
и выдачи патента: 2016.07.29
(51) Int. Cl. C07D 471/08 (2006.01) A61K31/439 (2006.01)
(21) Номер заявки:
(22) Дата подачи:
201300869 2009.09.18
(54) ДЕЙТЕРИРОВАННЫЕ МОРФИНАНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
(31) 61/098,511
(32) 2008.09.19
(33) US
(43) 2013.12.30
(62) 201170473; 2009.09.18
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
КОНСЕРТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Грэхем Филип Б., Силверман И. Роберт (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) TORTELLA F.C. ET AL.: "NOVEL ANTICONVULSANT
ANALOGS OF DEXTROMETHORPHAN: IMPROVED EFFICACY, POTENCY, DURATION AND SIDE-EFFECT PROFILE", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, AMERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS; US, vol. 268, no. 2, 1 January 1994 (1994-01-01), pages 727-733, XP009066525, ISSN: 00223565, compounds AHN 1-036, AHN 1-037
В. BELLEAU, P. MORGAN: "Clastic binding on the opiate receptor", J. MED. CHEM., vol. 17, no. 8, 1974, pages 908-909, XP002553111, the whole document
WO-A-9526325
FOSTER A.B.: "Deuterium isotope effects in the metabolism of drugs and xenobiotics: implications for drug design", ADVANCES IN DRUG RESEARCH, ACADEMIC PRESS, LONDON, GB, vol. 14, 1 January 1985 (1985-0101), pages 1-40, XP009086953, ISSN: 0065-2490, page 5, lines 6-11, paragraphs 1, 2
MARTIN I. BLAKE ET AL.: "Studies with Deuterated drugs", 1 March 1975 (1975-03-01), JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, WASHINGTON, US, PAGE(S) 367-391, XP009090019, ISSN: 0022-3549, page 368 -page 369
KUSHNER D.J. ET AL.: "Pharmacological uses and perspectives of heavy water and deuterated compounds", CANADIAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY, OTTAWA, ONT, CA, vol. 77, no. 2, 1 February 1999 (1999-02-01), pages 79-88, XP009086918, page 83 - page 85
HEDVIG BOLCSKEI, MARIANNA MAK, FERENCZ DRAVECZ, GYORGY DOMANI: "Synthesis of deuterated dextrometorphan derivatives", ARKIVOC, vol. 2008, no. 3, 4 April 2008 (2008-04-04), pages 182-193, XP002553112, Gainesville, FL, US, compounds 3, 5
WO-A-2008137474
(57) Изобретение относится к дейтерированным морфинановым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой -O-CD2CH3 и R2 выбирают из CH3 и CD3, и где любой атом, не обозначенный как дейтерий, присутствует в своей природной изотопной распространенности. В данном изобретении также предоставлены фармацевтические композиции, содержащие соединение данного изобретения, и использование подобных композиций в способах лечения заболеваний и состояний, которые преимущественно лечатся введением агониста рецептора <т1, который обладает также антагонистической активностью относительно NDMA.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к новым морфинановым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям. В данном изобретении предоставлены также композиции, включающие соединение данного изобретения, и применение подобных композиций в способах лечения заболеваний и состояний, которые преимущественно лечат введением агониста сигма-1 рецептора, который обладает также антагонистической активностью в отношении NMDA.
Уровень техники
Декстрометорфан, известный также под своим химическим названием (+)-3-метокси-17-метил-(9а,13а,14а)морфинан, в настоящее время является одним из наиболее широко используемых противо-кашлевых средств.
Помимо отмеченной выше физиологической активности, декстрометорфан является также агони-стом а2 рецептора, антагонистом ^метил^-аспартата (NMDA) и антагонистом а3р4 никотинового рецептора. Декстрометорфан ингибирует нейротрансмиттеры, такие как глутамат, от активации рецепторов в мозге. Кроме того, ингибируется поглощение допамина и серотонина.
Декстрометорфан одобрен для применения в ряду отпускаемых без рецепта противокашлевых препаратов. В настоящее время он находится в I фазе клинических испытаний для лечения субъектов со спазмами голосовых связок и в III фазе клинических испытаний для лечения синдрома Ретта (http://www.clinicaltrials.gov). Декстрометорфан исследуют с другими лекарственными средствами во II фазе клинических испытаний, характеризующих механизмы развития боли у субъектов с синдромом раздраженного кишечника (http://www.clinicaltrials.gov/). Декстрометорфан также находится в I фазе клинических испытаний для лечения гипералгезии у субъектов, находящихся на метадоновой поддержке (http://www.clinicaltrials.gov/).
Кроме того, комбинация гидробромида декстрометорфана и сульфата хинидина в настоящее время находится в III фазе клинических испытаний для лечения диабетической невропатической боли (http://www.clinicaltrials.gov). Эта лекарственная комбинация, известная также как Zenvia(r), находится в III фазе клинических испытаний для лечения нарушения, связанного с непроизвольным выражением эмоций (IEED), известного также как псевдобульбарный аффект, у субъектов, страдающих болезнью Альцгеймера, инсультом, болезнью Паркинсона и черепно-мозговой травмой (http://www.clinicaltrials.gov).
Декстрометорфан метаболизируется в печени. Разложение начинается с О- и N-деметилирования с образованием первичных метаболитов декстрорфана и 3-метоксиморфинана, оба из которых в дальнейшем N- и О-деметилируются соответственно в 3-гидроксиморфинан. Предполагается, что три данных метаболита являются терапевтически активными. Основным метаболическим катализатором является фермент 2D6 цитохрома Р4 50 (CYP2D6), который отвечает за реакции О-деметилирования декстроме-торфана и 3-метоксиморфинана. N-деметилирование декстрометорфана и декстрофана катализируется ферментами в родственном семействе CYP3A. Конъюгаты декстрорфана и 3-гидроксиморфинана могут быть обнаружены в плазме крови и моче человека в течение часов его переваривания.
Злоупотребление декстрометорфаном связано с его активным метаболитом, декстрорфаном. РСР-подобные эффекты, приписываемые декстрометорфану, с большей достоверностью дает декстрорфан и, таким образом, потенциал злоупотребления у людей можно отнести за счет метаболизма декстрометор-фана в декстрорфан (Miller, S.C et al., Addict Biol., 2005, 10(4): 325-7, Nicholson, K.L. et al., Psychophar-macology (Berl), 199 Sep 1, 146(1): 49-59, Pender, E.S. et al., Pediart Emerg Care, 1991, 7: 163-7). В одном из исследований психотропных воздействий декстрометорфана было найдено, что для людей, являющихся активными метаболизаторами (ЕМ), сообщалось о большем потенциале злоупотребления по сравнению со слабыми метаболизаторами (РМ), что свидетельствует о том, что декстрорфан вносит вклад в потенциал злоупотребления декстрометорфаном (Zawertailo L.A, et al., J. Clin. Psychopharmacol, 1998, Aug., 18(4): 332-7).
У значительной части населения имеется функциональная нехватка фермента CYP2D6. Таким образом, поскольку для основного пути метаболизма декстрометорфана требуется CYP2D6, сниженная активность приводит к намного более длительной продолжительности действия и большим эффектам лекарственного средства у субъектов с дефицитом CYP2D6. Помимо врожденной функциональной недостаточности, некоторые лекарственные средства, такие как антидепрессанты, являются эффективными ингибиторами фермента CYP2D6. Помимо присущей им функциональной недостаточности, некоторые препараты, такие как антидепрессанты, являются эффективными ингибиторами фермента CYP2D6. Со своим более медленным метаболизмом у некоторых людей декстрометорфан, особенно в сочетании с другим лекарственным средством(ами), может привести к серьезным отрицательным событиям.
Более длительное по сравнению с рекомендованным время действия лекарственного средства в организме может оказать непрерывное благоприятное влияние, но оно может также вызвать или продлить нежелательные побочные эффекты. Нежелательные побочные эффекты при рекомендованных дозах терапевтического лечения декстрометорфаном включают тошноту, потерю аппетита, диарею, сонливость, головокружение и импотенцию.
Димеморфан, аналог декстрометорфана, известен также под своим химическим названием как (+)-(9а,13а,14а)-3,17-диметилморфинан, является ненаркотическим противокашлевым средством. Предполагается, что противокашлевая активность димеморфана происходит от прямого воздействия на кашле-вый центр в продолговатом мозге (Ida, H., Clin Ther., 1997, Mar-Apr; 19(2): 215-31).
Помимо его противокашлевых свойств, было показано, что димеморфан обладает противосудорож-ным и нейропротекторным действием, возможно, происходящим вследствие антагонизма ^метил^-аспартата (NDMA) декстрометорфана (DM) и/или высокой афинности DM а рецепторов (Chou, Y.-C. et al., Brain Res., 1999, Mar. 13; 821(2): 516-9). Было найдено, что активация а-1 рецептора оказывает проти-восудорожное действие на крыс и мышей, по типу DM, но без побочных поведенческих эффектов, вызванных DM и его метаболитом, декстрорфаном (Shin, E.J. et al., Br. J. Pharmacol., 2005, Apr., 144(7): 90818 и Shin, E.J. et al., Behavioural Brain Research, 2004, 151: 267-276).
Известно, что метаболизм димеморфана у людей протекает через катализируемое цитохромом Р450 N-деметилирование, а также окисление 3-метила. У здоровых взрослых мужчин метаболизируется свыше 98% дозы димеморфана, и было показано, что ни один из метаболитов не обладает противокашлевы-ми свойствами (Chou Y.-С. et al., Life Sci., 2005, Jul. 1; 77(7): 735-45 и Chou Y.-C. et al., J. Pharm. Sci.,
2009, Jul.: 1-15).
Кроме того, было показано, что два эфирных аналога декстрометорфана, [(+)-3-этокси-17-метилморфинан], называемый также "декстроэторфан", и [(+)-3-(2-пропокси)-17-метилморфинан], называемый также "декстроизопропорфан", обладают противосудорожной активностью (Newman, A et al., J. Med. Chem., 1992, 35(22): 4135-42 и Tortella, F. et al., J. Pharmacol, and Exp. Therap., 1994, 268(2): 727733), также нейропротекторным действием на крыс (Tortella, F. et al., Neurosci. Lett., 1995, 198(2): 79-82).
Соответственно, желательно предоставить новые соединения, которые обладают благоприятной активностью декстрометорфана, димеморфана, декстроэторфана и декстроизопропорфана и могут обладать также другими преимуществами, например, сниженными неблагоприятными побочными действиями, с пониженной склонностью к метаболизму, чтобы дополнительно продлить свое фармакологически эффективное существование, повысить приверженность субъекта лечению и, возможно, понизить фармакологическую изменчивость популяции и/или уменьшить ее потенциальные возможности в отношении опасных межлекарственных взаимодействий, или понизить вероятность злоупотребления декстрометор-фаном вследствие образования тяжелых метаболитов, таких как декстрорфан.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой -O-CD2CH3; R2 выбирают из CH3 и CD3, и
где любой атом, не обозначенный как дейтерий, присутствует в своей природной изотопной распространенности.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, не содержащей пирогенов, которая включает указанное соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего заболеванием или состоянием, выбранным из эмоциональной неустойчивости; псевдобульбарного аффекта; аутизма; неврологических нарушений и нейродегенеративных заболеваний; повреждений мозга; нарушений, связанных с расстройством сознания; сердечно-сосудистых заболеваний; глаукомы; поздней дискинезии; рака; ревматоидного артрита; диабетической невропатии; ретинопатических заболеваний, заболеваний или нарушений, вызванных апоптозом, индуцированным гомоцистеином; заболеваний или нарушений, вызванных повышенными уровнями гомоцистеина; хронической боли; неустранимой боли; невропатической боли, симпатически опосредуемой боли; боли, связанной с дисфункцией желудочно-кишечного тракта; боли в ротовой полости; боли спины; центрального болевого синдрома; комплексного регионального болевого синдрома; эпилептических припадков; эпилептической гемиплегии; приобретенной эпилептиформной афазии (синдром Ландау-Клеффнера); тяжелой миоклонической эпилепсии раннего детского возраста (SMEI); эпилептической энцефалопатии раннего детского возраста; постинсультных судорог; фебрильных судорог; посттравматических судорог; звона в ушах; сексуальной дис
функции; трудноизлечимого кашля; дерматита; нарушений, связанных с аддикциями; синдрома Ретта (RTT); нарушений в работе голосовых связок вследствие неконтролируемых спазмов гортанных мышц; нейротоксичности метотрексата, и усталости, вызванной раком, где предложенный способ включает стадию введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества указанной выше фармацевтической композиции.
В одном из аспектов настоящего изобретения состояние пациента представляет собой диабетическую невропатическую боль.
В другом аспекте настоящего изобретения состояние пациента состояние представляет собой эпилептический припадок.
Ещё одним аспектом настоящего изобретения является способ лечения пациента, страдающего от или подверженного состоянию, относящемуся к воздействию химических веществ, где предложенный способ включает стадию введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества указанной выше фармацевтической композиции.
Ещё одним другим аспектом настоящего изобретения является способ лечения пациента, страдающего от или подверженного боли, где предложенный способ включает стадию введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества указанной выше фармацевтической композиции.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 изображена метаболическая устойчивость соединений данного изобретения в CYP2D6 SUPERSOMES(tm)
На фиг. 2 (на панелях А и В) изображена метаболическая устойчивость декстроэторфана (панель А), декстроизопропорфана (панель В) и соединений данного изобретения в микросомах печени человека.
На фиг. 3 изображена метаболическая устойчивость димеморфана и соединений данного изобретения в микросомах печени человека.
Подробное описание
Определения.
Термины "улучшать" и "лечить" используются взаимозаменяемо и включают как терапевтическое лечение, так и/или профилактическое лечение (уменьшение вероятности развития). Оба термина означают снижение, подавление, ослабление, уменьшение, прекращение или стабилизацию развития или про-грессирования заболевания (например, описанного здесь заболевания или нарушения), снижение тяжести заболевания или улучшения симптомов, связанных с данным заболеванием.
"Заболевание" означает любое состояние или нарушение, которое нарушает или препятствует нормальному функционированию клетки, ткани или органа.
Очевидно, что в синтезированном соединении имеет место некоторое различие в природной распространенности изотопов в зависимости от происхождения химических веществ, используемых в синтезе. Таким образом, препарат декстрометорфана или аналогов декстрометорфана будет, по существу, содержать небольшие количества дейтерированных изотопологов. Концентрация распространенных в природе стабильных изотопов водорода и углерода, несмотря на это изменение, невелика и несущественна по сравнению со степенью замещения стабильными изотопами соединений данного изобретения. См., например, Wada E. et al., Seikagaku 1994, 66:15; Gannes L.Z. et al., Comp. Biochem. Physiol. Mol. Integr. Physiol. 1998, 119:725. Если не утверждается иначе, в случае, когда положение конкретно обозначено как "H", или "водород", подразумевается, что в данном положении имеется водород со своим природным составом изотопной распространенности. Также, если не утверждается иначе, в случае, когда положение конкретно обозначено как "D", или "дейтерий", подразумевается, что в данном положении имеется дейтерий со своей распространенностью, которая по меньшей мере в 3340 раз превышает природную распространенность дейтерия, составляющую 0,015% (т.е. термин "D", или "дейтерий" указывает по меньшей мере на 50,1% включение дейтерия).
Использованный в настоящем описании термин "фактор изотопного обогащения" означает соотношение между изотопной распространенностью D в определенном положении соединения данного изобретения и существующей в природе распространенностью этого изотопа. Природная распространенность дейтерия составляет 0,015%.
В других вариантах осуществления фактор изотопного обогащения в соединении данного изобретения для каждого атома дейтерия, находящегося в положении, обозначенном как потенциальное положение дейтерирования данного соединения, составляет по меньшей мере 3500 (52,5% включения дейтерия), по меньшей мере 4000 (60% включения дейтерия), по меньшей мере 4500 (67,5% включения дейтерия), по меньшей мере 5000 (75% включения дейтерия), по меньшей мере 5500 (82,5% включения дейтерия), по меньшей мере 6000 (90% включения дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (95% включения дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (97% включения дейтерия), по меньшей мере 6600 (99% включения дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (99,5% включения дейтерия). Понятно, что фактор изотопного обогащения для каждого атома дейтерия, находящегося в положении, обозначенном как положение дейтери-рования, не зависит от других дейтерированных положений. Например, при наличии в соединении двух положений дейтерирования одно положение может быть дейтерировано на 52,5%, тогда как другое по
ложение может быть дейтерировано на 75%. Полученное соединение рассматривалось бы как соединение, в котором фактор изотопного обогащения составляет по меньшей мере 3500 (52,5%).
Термин "изотополог" относится к веществам, имеющим ту же химическую структуру и формулу, что и конкретное соединение данного изобретения, за исключением положений изотопного замещения и/или уровня изотопного обогащения в одном или более положениях, например, H относительно D.
Использованный здесь термин "соединение" относится к совокупности молекул, имеющих идентичную химическую структуру, за исключением того, что среди атомов, составляющих данные молекулы, может иметь место варьирование изотопов. Таким образом, специалистам в данной области будет ясно, что соединение, представленное конкретной химической структурой, содержащей указанные атомы дейтерия, будет также содержать меньшие количества изотопологов, содержащих атомы водорода в одном или более из указанных положений дейтерия в данной структуре. Относительное количество подобных изотопологов в соединении данного изобретения будет зависеть от ряда факторов, включая изотопную чистоту дейтерированных реагентов, использованных для получения соединения, и эффективность включения дейтерия на различных стадиях синтеза, используемого для получения соединения. Однако, как указано выше, относительное количество подобных изотопологов будет составлять менее 49,9% соединения.
Соль соединения данного изобретения образуется при взаимодействии кислоты и основной группы соединения, такой как функциональная аминогруппа, или основания и кислотной группы соединения, такой как функциональная карбоксильная группа. Согласно следующему варианту осуществления соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
Использованный здесь термин "фармацевтически приемлемый" относится к компоненту, который в рамках вынесенного медицинского заключения подходит для использования в контакте с тканями людей и других млекопитающих, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и так далее, и соизмерим с допустимым соотношением польза/риск.
"Фармацевтически приемлемая соль" означает любую подходящую соль, которая при введении реципиенту способна привести к образованию либо прямым, либо косвенным образом соединения данного изобретения. "Фармацевтически приемлемый противоион" означает ионную часть соли, которая не является токсичной при высвобождении из соли при введении реципиенту.
Кислоты, обычно используемые для получения фармацевтически приемлемых солей, включают неорганические кислоты, такие как сероводородная кислота, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, а также органические кислоты, такие как паратолуолсульфокислота, салициловая кислота, винная кислота, дивинная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, муравьиная кислота, глутаминовая кислота, метансульфо-новая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, парабромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и уксусная кислота, а также родственные и органические кислоты. Таким образом, подобные фармацевтически приемлемые соли включают сульфат, пиросульфат, гидросульфат, сульфит, гидросульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропио-лат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефта-лат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, р-гидроксибутират, гликолят, малеат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и другие соли. В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты включают соли, образованные минеральными кислотами, такими как хлористо-водородная кислота и бромисто-водородная кислота, а особенно, соли, образованные органическими кислотами, такими как малеиновая кислота.
Использованный здесь термин "устойчивые соединения" относится к соединениям, которые обладают достаточной устойчивостью, чтобы допустить их получение, и которые сохраняют целостность соединения в течение периода времени, достаточного для того, чтобы быть применимыми в описанных здесь целях (например, составление из них терапевтических продуктов, промежуточных соединений для использования при получении терапевтических соединений, выделяемых или хранящихся промежуточных соединений, лечение заболевания или состояния, поддающихся действию терапевтических агентов).
"Стереоизомер" представляет собой как энантиомеры, так и диастереомеры. "D" представляет собой дейтерий. Каждый из "трет-", "T-" и "т-" обозначает собой третичный. США - Соединенные Штаты Америки. "FDA" обозначает Управление по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами. "NDA" обозначает применение новых лекарственных средств. "кт" и "КТ" - комнатная температура. "ч" - часы. "ДМФА" обозначает диметилформамид. "TsOH" представляет собой паратолуолсульфокислоту.
В данной спецификации на переменную величину могут быть общие ссылки (например, "каждый R") или могут быть конкретные ссылки (например, R1 или R2). Если не указано иначе, при общей ссылке на переменную величину подразумевается, что она включает все конкретные варианты осуществления
этой конкретной переменной величины. Терапевтические соединения.
В настоящем изобретении предоставлены соединения формулы (I)
или их фармацевтически приемлемые соли, где R1 представляет собой -O-CD2CH3; R2 выбирают из CH3 и CD3, и
своей природной изотопной рас-
где любой атом, не обозначенный как дейтерий, присутствует пространенности.
Синтез соединения формулы (I) можно легко осуществить, обратившись к описанным здесь иллюстративным синтезам и примерам, и при использовании методик и промежуточных соединений, аналогичных промежуточным соединениям, описанным, например, у Schnider, О. & Grussner, A., Helv. Chira. Acta., 1951, 34: 2211; Grussner, A. & Schnider, O.; GB 713146 (1954); Toyo Pharma K.K., Japan JP 60089474 A (1983); Newman, A.H. et al., J. Med. Chem., 1992, 35: 4135. Подобные способы можно осуществить при использовании соответствующих дейтерированных и, необязательно, других изотопсодержащих реагентов и/или промежуточных соединений, для синтеза описанных здесь соединений, или применяя стандартные методы синтеза, известные в данной области, для введения изотопных атомов в химическую структуру.
Иллюстративные синтезы.
Следующие дейтерированные реагенты и блок-реагенты, которые можно использовать для получения соединений формулы (I), являются коммерчески доступными: этилч15 йодэтан, этил-2,2,2^3 йодид, этил-1,1^2 йодид, изопропшмЬ йодид, изопропшмЬ бромид, ИЗОПРОПИЛ-1,1,1,3,3,3-16 йодид и изопро-mui-1,1,1,3,3,3-d6 бромид.
Подходящий способ синтеза соединений формулы (I), в которых R1 представляет собой -О-(С2-С4)алкил, приведен на схеме 1.
Схема 1
Синтез соединения формулы (I) (R1 представляет собой -0-(С2-С4)алкил)
LiAIHL,
ТГФ, 0"С
Формула I, в которой R2 представляет собой СНз
LiASD*
ТГФ, 0*С
Формула I, в которой R2 представляет собой CD3
В результате обработки известного 17-этоксикарбонил-3-метоксиморфинана (10) (по поводу его получения см. Murdter, Т.Е. et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2002, 45: 11531158) трибромидом бора согласно методике, описанной Newman, A.H. et al., Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35: 4135-4142, получают 17-этоксикарбонил-3-гидроксиморфинан (11). В результате обработки 3-гидроксиморфинана 11 соответствующим образом дейтерированным алкилйодидом в присутствии карбоната калия по методике, которая аналогична методике в описанной выше статье, образуются дейте-рированные 17-этоксикарбонил-3-алкоксиморфинаны (12). Восстановление карбамата морфинана 12 либо алюмогидридом лития, либо алюмодейтеридом лития в ТГФ (THF) по методике, аналогичной методике Newman, приводит к дейтерированному 3-алкокси-17-метилморфинановому (13) или 3-алкокси-17-тридейтерометилморфинановому (14) соединениям формулы (I), соответственно.
Подходящий способ синтеза соединений формулы (I), в которых R1 представляет собой -(C1
^алтал, приведен на схеме 2.
Схема 2
Синтез соединения формулы (I) (R1 представляет собой -(С^С^алкил)
Формула I, в которой R представляет собой СНз
(с,-с4 алкил)
Формула I, в которой R2 представляет собой СО3
N-фенилтрифторметан-
(11)
При обработке 17-этоксикарбонил-3-гидроксиморфинана сульфонимидом согласно методике, описанной Kim, С.-Н. в патенте США 2005/0256147 А1, образуется соответствующий трифлат фенола (15). В результате катализируемого палладием кросс-сочетания 15 с соответствующим образом дейтерированной (C1-C4)алкилбороновой кислотой (16) по аналогии с методикой из упомянутого выше патента, получают дейтерированные 17-этоксикарбонил-3-(C1-C4)алкилморфинаны (17). Восстановление карбамата морфинана 17 либо алюмогидридом лития, либо алюмодейтеридом лития в ТГФ по аналогии с методикой, описанной Newman et al., Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35: 4135-4142, приводит к дейтерированным 3-(C1-C4)алкил-17-метилморфинановым или 3-(C1-C4)алкил-17-дейтерометилморфинановым соединениям формулы (I), соответственно.
Реагент алкилбороновой кислоты 16, использованный в схеме 2, получают, как описано далее в схеме 3.
Схема 3
Синтез эфира алкилбороновой кислоты 16
В результате обработки соответствующим образом дейтерированного (C1-C4)алкилгалогенида (20) элементарным литием в пентане по аналогии с методикой, описанной Dawildowski, D. Et al., в WO 2005/082911 A1, получают соответствующий анион (C1-C4)алкиллития, который можно немедленно обработать триизопропилборатом с последующим гидролизом водным хлористым водородом по аналогии с методикой, описанной Brown, H.C. et al., Organometallics 1985, 4: 816-821, получая соответствующим образом дейтерированные (C1-C4)алкилбороновые кислоты (16).
Приведенные выше конкретные способы и соединения не подразумеваются как ограничивающие. Химические структуры в приведенных здесь схемах изображают переменные величины, которые таким образом соответственно определены при помощи определений химических групп (фрагменты, атомы и так далее) в соответствующем положении в формулах соединений настоящего описания, независимо от того, идентифицированы они названием той же переменной величины (т.е. R1 или R2) или нет. Вопрос о пригодности химической группы в структуре соединения для использования в синтезе другого соединения находится в пределах эрудиции специалиста в данной области. Другие способы синтеза соединений формулы (I) и их синтетических предшественников, включая те из них, подходы к которым не показаны в подробностях на приведенных здесь схемах, находятся в пределах возможностей химиков стандартной квалификации в данной области. Превращения синтетической химии и методология защитных групп (введение и снятие защиты), применимые при синтезе используемых соединений, известны в данной области и включают, например, превращения и методологии, описанные в Larock R., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser L. et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and Paquette L., ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) и его последующих изданиях.
Комбинации заместителей и переменных величин, представленных данным изобретением, являются только комбинациями, которые приводят к образованию стабильных соединений
Композиции.
В изобретении предоставлены также композиции, не содержащие пирогенных веществ, включающие соединение формулы (I) (например, включая любую из приведенных в настоящем описании формул) или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения, и приемлемый носитель. В одном из вариантов осуществления композиция включает эффективное количество данного соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, композиция данного изобретения составлена для фармацевтического использования ("фармацевтическая композиция"), где носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель. Носитель(и) являются "приемлемыми" в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и, в случае фармацевтически приемлемого носителя, не опасными для его реципиента в количестве, которое используется в лекарственном препарате.
Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, которые можно использовать в фармацевтических композициях данного изобретения, включают, без ограничения перечисленным, ио-ниты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, динатрия гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный оксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-сополимеры, полиэтиленгликоль и ланолин.
В случае необходимости, растворимость и биодоступность соединений настоящего изобретения в фармацевтических композициях можно повысить при помощи методов, хорошо известных в данной области. Один из методов включает использование в препарате липидных эксципиентов. См. "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)", David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; и "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples", Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience,
2006.
Другой известный метод повышения биодоступности заключается в использовании аморфной формы соединения данного соединения, необязательно составленной с полоксамером, таким как LUTROL(tm) и PLURONIC(tm) (корпорация BASF) или блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида. См. патент Соединенных Штатов 7014866 и патентные публикации Соединенных Штатов 20060094744 и
20060079502.
Фармацевтические композиции данного изобретения включают композиции, подходящие для перо-рального, ректального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и интрадермальное) введения. В некоторых вариантах осуществления соединение приведенных здесь формул вводят чрескожно (например, при использовании чрескожного пластыря или методик ионтофореза). Другие составы можно подходящим образом представить в виде разовой дозы, например, таблеток, капсул с продолжительным высвобождением и в виде липосом, и можно изготовить любым способом, известным в области фармации. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000).
Подобные препаративные способы включают стадию соединения с молекулой, подлежащей введению, ингредиентов, таких как носитель, составляющий один или более дополнительных ингредиентов. В общем, композиции получают путем равномерного и близкого соединения активных ингредиентов и жидких носителей, липосом или тонкоизмельченных твердых носителей или и тех, и других, а затем, при необходимости, формования продукта.
В некоторых вариантах осуществления соединение вводят перорально. Композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, можно представить в виде дискретных единиц, таких как капсулы, пакетики или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество активного ингредиента, порошка или гранул, раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, или жидкой эмульсии масло-в-воде, жидкой эмульсии вода-в-масле, упакованных в липо-сомы, или в виде болюса и так далее. Для содержания подобных суспензий могут оказаться применимыми мягкие желатиновые капсулы, которые могут выгодно повысить скорость абсорбции соединения.
В случае таблеток для перорального использования, обычно используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Кроме того, обычно добавляют смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы применимые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. При пероральном введении водных суспензий активный ингредиент соединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании можно добавить некоторые подслащивающие, и/или вкусовые, и/или окрашивающие агенты.
Композиции, подходящие для перорального введения, включают леденцы, содержащие ингредиенты во вкусовой основе, обычно сахарозе, или аравийской или трагакантовой камеди, и пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахарозе, или ара
вийской камеди.
Композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферные вещества, бактериостаты и растворенные вещества, придающие данному составу изотоничность с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загущающие агенты. Данные составы можно представить в виде контейнеров с разовой дозой или многократными дозами, например запаянных ампул и сосудов, и можно хранить в высушенном лиофильной сушкой (лиофилизированном) состоянии, с необходимостью лишь добавить стерильный жидкий носитель, например воду для инъекций, непосредственно перед использованием. Приготовленные для немедленного приема растворы для инъекций и суспензии можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Подобные растворы для инъекций могут иметь вид, например, стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Данную суспензию можно составить в соответствии с известными в данной области техники методиками с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов (например, таких как Tween 80) и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально-приемлемом разбавителе или растворителе, например, раствор в 1,3-бутандиоле. В число приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, входят маннит, вода, раствор Ринге-ра и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды удобно использовать стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, применимы для получения препаратов для инъекций, как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое или касторовое масло, в особенности в их полиоксиэтилированном варианте. Данные растворы или суспензии в масле могут также включать разбавитель или диспергатор на основе длинноцепочечного спирта.
Фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить в виде суппозиториев для ректального введения. Данные композиции можно получить, смешивая соединение данного изобретения с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая активные компоненты. Подобные вещества включают, без ограничения перечисленным, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить при помощи назального аэрозоля или ингаляции. Подобные композиции получают в соответствии с методиками, которые хорошо известны в области фармацевтических препаратов, и могут быть получены в виде растворов в физиологическим растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, усилителей абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области техники. См., например: Raboniwitz J.D. и Zaf-faroni А.С, патент США 6803031, Alexza Molecular Delivery Corporation.
Местное введение фармацевтических композиций данного изобретения особенно полезно в том случае, когда желательная обработка включает области или органы, легкодоступные для местного применения. Для местного применения, локально для кожи, фармацевтическая композиция должна быть составлена с подходящей мазью, содержащей активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного введения соединений данного изобретения включают, но без ограничения указанным, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиокси-этиленовое полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Альтернативным образом, фармацевтическую композицию можно составить с подходящим лосьоном или кремом, содержащим активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают, но без ограничения указанным, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтическую композицию данного изобретения можно также применять местно к нижнему отделу кишечного тракта при помощи препарата ректального суппозитория или в виде подходящего клизменного препарата. В данное изобретение также включены местно-чрескожные пластыри и ионтофоретическое введение.
Применение рассматриваемых терапевтических средств может быть локальным, для того, чтобы вводить их в интересующую область. Для предоставления обсуждаемых композиций в интересующую область можно использовать различные методики, такие как инъекцию, использование катетеров, троакаров, прожектилей, геля Pluronic, стентов, полимеров с пролонгированным высвобождением лекарственного вещества или другого устройства, предусмотренного для внутреннего доступа.
Таким образом, согласно еще одному варианту осуществления соединения данного изобретения могут быть включены в композиции для покрытия имплантируемого медицинского устройства, такого как протезы, искусственные клапаны, сосудистые протезы, стенты или катетеры. Подходящие покрытия и общее получение имплантируемых устройств с покрытием известны в данной области техники и их примеры приведены в патентах США 6099562, 5886026 и 5304121. Данные покрытия представляют со
бой обычно биосовместимые полимерные вещества, такие как гидрогелевый полимер, полиметилдиси-локсан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. На покрытия необязательно может быть дополнительно нанесено верхнее покрытие из слоя фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их смесей для придания композиции характеристик регулируемого высвобождения. Покрытия для инвазивных устройств должны быть включены в определение фармацевтически приемлемого носителя, адъюванта или среды, как эти термины используются в настоящем описании.
В одном из вариантов осуществления фармацевтических композиций данного изобретения соединение настоящего изобретения присутствует в эффективном количестве.
Использованный здесь термин "эффективное количество" относится к такому количеству, которого при введении в надлежащем режиме дозирования достаточно для снижения или уменьшения тяжести, продолжительности или развития нарушения, которое лечат, предупреждения развития нарушения, которое лечат, вызывания регресса нарушения, которое лечат, или усиления, или улучшения профилактического или терапевтического эффекта(ов) другого вида терапии.
Взаимосвязь дозировок для животных и людей (на основе миллиграмм на квадратный метр поверхности тела) описана Freireich et al., (1966) Cancer Chemother. Rep. 50:219. Площадь поверхности тела можно приблизительно определить, исходя из высоты и массы субъекта. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.
В одном из вариантов осуществления эффективное количество соединения данного изобретения может изменяться в интервале от 0,4 до 400 мг, от 4,0 до 350 мг, от 10 до 90 мг или от 30 до 45 мг, включительно, которое может быть дано один, два или три раза в день в зависимости от различных факторов, принимаемых во внимание специалистами в данной области.
Кроме того, эффективные дозы будут изменяться, как признают специалисты в данной области, в зависимости от заболеваний, которые лечат, тяжести заболевания, способа введения, пола, возраста и общего состояния здоровья субъекта, использования эксципиентов, возможности совместного использования с другими видами терапевтического лечения, такими как использование других агентов, и заключения лечащего врача. Например, руководство для выбора эффективной дозы можно определить, обратившись к предписанной информации для декстрометорфана.
Способы лечения.
В следующем варианте осуществления в изобретении предоставлен способ модулирования активности сигма-1 и сигма-2 рецептора, ^метил^-аспартата (NDMA) или активности а3р4 никотинового рецептора в клетке, включающий контакт клетки с одним или более соединениями формулы (I).
В другом варианте осуществления в изобретении предоставлен способ ингибирования нейротранс-миттеров, таких как глутамат, от активации рецепторов в мозге и/или ингибирования поглощения допа-мина и серотонина при введении соединения формулы (I).
Согласно другому варианту осуществления в изобретении предоставлен способ лечения субъекта, страдающего или склонного к заболеванию или состоянию, которое преимущественно лечится декстро-меторфаном, включающий стадию введения указанному субъекту эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции, содержащей указанное соединение. Такие заболевания или состояния хорошо известны в данной области и описаны, но не ограничиваются заболеваниями или состояниями, описанными в патентах США № 4316888, 4446140,
4694010, 4898860, 5166207, 5336980, 5350756, 5366980, 5863927, RE38115, 6197830, 6207164, 6583152 и 7114547, а также в патентных публикациях США 2001/0044446, 2002/0103109, 2004/0087479,
2005/0129783, 2005/0203125 и 2007/0191411.
Такие заболевания или состояния включают, но не ограничиваются перечисленным, эмоциональную неустойчивость; псевдобульбарный аффект; аутизм; неврологические нарушения и нейродегенера-тивные заболевания, например, такие как слабоумие, боковой амиотрофический склероз (ALS, известный также как болезнь Лу Герига), болезнь Альцгеймера и рассеянный склероз; нарушения, связанные с расстройством сознания; сердечно-сосудистые заболевания, например, такие как болезнь периферических сосудов, удар, инфаркты миокарда и атеросклероз; глаукому, позднюю дискинезию; диабетическую невропатию; ретинопатические заболевания; заболевания или нарушения, вызванные апоптозом, индуцированным гомоцистеином; заболевания или нарушения, вызванные повышенными уровнями гомоци-стеина; боль, включая, но не ограничиваясь перечисленным, хроническую боль; неустранимую боль; невропатическую боль, симпатически опосредуемую боль, например, такую как аллодиния, гиперпатия, гипералгезия, дизестезия, парестезия, деафферентационная боль и боль при болезненной анестезии; боль, связанную с желудочно-кишечной дисфункцией, включая, например, синдром раздраженного кишечника; и боль в ротовой полости; эпилептические припадки; звон в ушах; сексуальную дисфункцию; трудноизлечимый кашель; дерматит; нарушения, связанные с аддикциями, например, такие как аддикция или зависимость от стимуляторов, никотина, морфина, героина, других опиатов, амфетаминов, кокаина и алкоголя; синдром Ретта (RTT); нарушения в работе голосовых связок вследствие неконтролируемых спазмов гортанных мышц, включая, например, абдукторную спастическую дисфонию, аддукторную спастическую дисфонию, дисфонию при мышечном напряжении и тремор голосовых связок; нейротоксич
ность метотрексата; усталость, вызванную раком; и состояния, вызванные воздействием химических агентов.
В одном из конкретных вариантов осуществления способ данного изобретения используют для лечения субъекта, страдающего от или склонного к заболеванию или состоянию, выбранному из диабетической невропатии, синдрома Ретта (RTT); голосовых нарушений вследствие неконтролируемых гортанных мышечных спазмов, включая, например, абдукторную спастическую дисфонию, аддукторную спастическую дисфонию, дисфонию при мышечном напряжении и тремор голосовых связок; нейротоксич-ности метотрексата, и усталости, вызванной раком.
В одном конкретном варианте осуществления данный способ используют для лечения субъекта, страдающего от или склонного к невропатической боли. В следующем варианте осуществления данный способ используют для лечения субъекта, страдающего от или склонного к псевдобульбарному аффекту.
В следующем конкретном варианте осуществления данный способ используют для лечения субъекта, страдающего от или склонного к генерализованным эпилептическим припадкам или частичным эпилептическим припадкам.
Способы, описанные здесь, включают также способы, в которых субъект идентифицирован как нуждающийся в конкретном установленном лечении. Идентификация субъекта, нуждающегося в подобном лечении, может основываться на мнении субъекта или профессионала в области здравоохранения и может быть субъективной (например, мнение) или объективной (например, определяемой при помощи теста или диагностического метода).
Примеры
Пример 1.
Синтез гидрохлорида (+)-3-(этокси-d5)-17-(метил-d3)-(9a,13a,14a)морфинана (100). Соединение получают, как схематично показано далее. Подробности синтеза приведены ниже.
Синтез (+)-3-метокси-17-метил-(9а,13а,14а)морфинана (свободное основание, 8).
В реакционную колбу добавляли соль HBr (+)-3-метокси-17-метил-(9а,13а,14а)морфинана (7; 3,00 г, 8,5 ммоль), NH3 в CH3OH (2,0 М, 8,5 мл, 17,0 ммоль) и мешалку. Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 ч. Полученное вещество концентрировали на роторном испарителе, затем разбавляли CHCl3 (50 мл) и Н2О (50 мл). Слои разделяли и экстрагировали водный слой CHCl3 (50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе, получая 2,88 г 8 в виде пушистого твердого вещества белого цвета.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 1,12 (ддд, J1=24,7, J2=12,6, J3=3,8, 1Н), 1,23-1,43 (м, 5H), 1,49-1,52 (м, 1Н), 1,62-1,65 (м, 1Н), 1,72 (тд, J1=12,6, J2=4,9, 1Н), 1,81 (дт, J2=12,6, J2=3,3, 1H), 2,07 (тд, J1=12,6, J2=3,3, 1H), 2,33-2,47 (м, 5Н), 2,57 (дд, J1=18,1, J2=5,5, 1H), 2,79 (дд, J2=5,5, J2=3,3, 1H), 2,98 (д, J=18,1, 1H), 6,68 (дд, J1=8,2, J2=2,7, 1H), 6,80 (д, J2=2,7, 1H), 7,02 (д, J=8,8, 1H).
Синтез (+)-3-метокси-(9а,13а,14а)морфинана (9).
Твердый (+)-3-метокси-17-метил-(9а,13а,14а)морфинан (8; 6,79 г, 25,1 ммоль) помещали в реакционную колбу с CHCl3 и мешалкой. Добавляли K2CO3 (13,85 г, 100,2 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 10 мин перед добавлением хлористого ацетила (7,866 г, 100,2 ммоль). Полученную реакционную смесь, все еще в атмосфере N2, перемешивали в условиях кипения в течение 7 ч, затем фильтровали через слой целита. Органический фильтрат концентрировали на роторном испарителе, а полученное сырое вещество растворяли в CH3OH, затем перемешивали в условиях кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор концентрировали на роторном испарителе, затем сушили в вакууме, получая 6,78 г 9 в виде твердого вещества почти белого цвета.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 1,04-1,13 (м, 1Н), 1,19-1,29 (м, 1Н), 1,37-1,66 (м, 6Н), 2,37 (д, J=13,5, 2H), 2,54 (ушир.с, 1Н), 2,80 (с, 2Н), 2,95-2,99 (м, 1Н), 3,12-3,18 (м, 2Н), 3,48 (с, 1Н), 3,71 (с, 3H), 6,76 (дд, J1=8,3, J2=2,6, 1H), 6,80 (д, J=2,3, 1Н), 7,07 (д, J=8,3, 1H).
Синтез (+)-17-этилкарбамат-3-метокси-(9а,13а,14а)морфинана (10).
В реакционную колбу, снабженную мешалкой, добавляли 9 (6,025 г, 2,48 ммоль), растворенный в CHCl3 (100 мл). Прибавляли диизопропилэтиламин (DIEA; 16,32 г, 126,3 ммоль) и перемешивали смесь в течение 10 мин при комнатной температуре в атмосфере азота перед прибавлением этилхлорформиата (13,094 г, 76,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в условиях кипения в атмосфере азота в течение 3 ч, в это время методом ТСХ (20% этилацетат/гексан) было показано полное расходование исходного вещества. Органический слой отделяли и промывали сначала 1 М HCl, а затем насыщенным NaHCO3. Водные слои от каждого промывания объединяли и снова экстрагировали 50 мл CHCl3.
Органический слой от повторной экстракции объединяли с органическим слоем от промываний и сушили объединенные органические слои над Na2SO4. Затем органический раствор фильтровали, концентрировали на роторном испарителе, потом очищали при помощи автоматической колоночной флэш-хроматографии (0-30% этилацетат/гексан), получая 5,37 г 10 в виде прозрачного масла светло-желтого цвета.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 1,06 (ддд, J1=25,3, J2=12,6, J3=3,8, 1H), 1,21-1,39 (м, 7Н), 1,45-1,60 (м, 3H), 1,65-1,70 (м, 2Н), 2,34-2,37 (м, 1Н), 2,54-2,69 (м, 2Н), 3,04-3,12 (м, 1Н), 3,78 (с, 3H), 3,86 (ддд, J1=42,3, J2=13,7, J3=3,8, 1H), 4,12 (кв, J=7,14, 2H), 4,31 (дт, J1=56,6, J2=4,3, 1H), 6,71 (дд, J1=8,8, J2=2,2, 1H), 6,82 (д, J=2,7, 1H), 7,00 (кажущийся т, J=8,2, 1H).
Синтез (+)-17-этилкарбамат-3-гидрокси-(9а,13а,14а)морфинана (11).
В реакционной колбе, снабженной мешалкой, карбамат 10 (2,43 г, 7,4 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (20 мл) и охлаждали полученный раствор до 0°С. Прибавляли BBr3 (9,24 г, 36,9 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в атмосфере N2 при 0°С в течение 20 мин (в это время методом ТСХ в 20% смеси этилацетат/гексан было показано завершение реакции). В лабораторный стакан с мешалкой помещали раствор 27% NH4OH и медленно прибавляли реакционную смесь при перемешивании. Полученную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем экстрагировали смесью 4:1 CHCl3/CH3OH. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, затем концентрировали на роторном испарителе. Сырое вещество очищали при помощи автоматической колоночной флэш-хроматографии (CH3OH с 1% NH4OH/CHCl3, 010%). Чистые фракции концентрировали на роторном испарителе, получая 1,48 г 11 в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 1,04-1,12 (м, 1Н), 1,22-1,36 (м, 7Н), 1,45-1,59 (м, 3H), 1,63-1,67 (м, 2Н), 2,30-2,33 (м, 1Н), 2,52-2,66 (м, 2Н), 3,06 (дт, J1=18,4, J2=5,9, 1H), 3,84 (ддд, J1=35,8, J2=13,8, J3=6,1, 1H), 4,10-4,18 (м, 2Н), 4,31 (дт, J1=53,9, J2=3,1, 1H), 6,64 (м, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,93 (кажущийся т, J=7,8, 1H).
Синтез (+)-3-(этокси-d5)-17-этоксикарбонил-(9a,13a, 14а)морфинана (20).
К раствору спирта 11 (1,50 г, 4,8 ммоль) в ДМФА (25 мл) прибавляли при перемешивании K2CO3 (2,00 г, 14,5 ммоль, 3,05 экв.) и йодистый этшн!5 (1,15 г, 7,1 ммоль, 1,50 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (кт) в атмосфере N2, гасили добавлением Н2О и экстрагировали Et2O (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло желтого цвета. В результате очистки автоматизированной колоночной флэш-хроматографией (0-4 0% EtOAc/гексаны) получали промежуточное соединение 20 (1,53 г, выход 91%).
Синтез гидрохлорида (+)-3-(этокси-d5)-17-(метил-d3)-(9a,13a,14a)морфинана (100).
К суспензии LiAlD4 (0,184 г, 4,4 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (10 мл), перемешиваемой при -78°С, прибавляли раствор карбамата 20 (0,763 г, 2,2 ммоль) в ТГФ (5 мл). После 1 ч перемешивания при кт методом ТСХ реакции не фиксировали и добавляли еще 2,0 экв. LiAlD4 (0,184 г, 4,4 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при кт, затем гасили добавлением гептагидрата сульфата магния до прекращения выделения газа. Смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали полученное сырое вещество автоматизированной колоночной флэш-хроматографией (CHCl3/CH3OH/NH3OH - 90/10/1), получая свободный амин 100. Данное вещество растворяли в 1,25 М HCl в CH3OH, затем концентрировали при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме, получая 14,3 мг продукта 100 в виде соли HCl.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-16): 5 0,94-1,63 (м, 8Н), 1,72-1,80 (м, 1Н), 1,94 (д, J=11,9, 1Н), 2,43-2,47 (м, 1Н), 2,96 (дд, J1=19,2, J2=6,1, 2Н), 3,09-3,17 (м, 2Н), 3,57-3,61 (м, 1Н), 6,79-6,82 (м, 2Н), 7,11 (д, J=8,8, 1Н), 9,58 (ушир.с, 1Н). ВЭЖХ (метод: колонка 150 мм C18-RP - метод градиента 5-95% ACN; длина волны: 280 нм): время удерживания: 3,08 мин, чистота: 95%. МС (М+Н): 294,2.
Пример 2.
Синтез гидрохлорида (+)-3-(этокси-!5)-17-метил-(9аД3аД4а)морфинана (104). Соединение 104 получали, как описано в приведенном выше примере 1, за исключением того, что для восстановления карбамата 20 в 104 вместо LiAlD4 использовали LiAlH4.
Синтез гидрохлорида (+)-3-(этокси-d5)-17-метил-(9a,13a,14a)морфинана (104).
К суспензии LiAlH4 (0,166 г, 4,4 ммоль, 2,0 экв.) в ТГФ (10 мл), перемешиваемой при -78°С, прибавляли раствор карбамата 20 (0,763 г, 2,2 ммоль) в ТГФ (5 мл). Спустя 1 ч добавляли еще 2,0 экв. LiAlH4 (0,184 г, 4,4 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при кт, затем гасили добавлением гептагидрата сульфата магния до прекращения выделения газа. Смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали полученное сырое вещество автоматизированной колоночной флэш-хроматографией (CHCl3/CH3OH/NH3OH - 90/10/1), получая свободный амин 104. Данное вещество растворяли в 1,25 М HCl в CH3OH, затем концентрировали при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме, получая 31 мг продукта 104 в виде HCl соли.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ16) 5 0,94-1,64 (м, 8Н), 1,74-1,82 (м, 1Н), 1,97 (д, J=12,4, 1Н), 2,44-2,47 (м, 1Н), 2,81 (с, 3H), 2,96 (дд, J1=20,0, J2=5,8, 2Н), 3,09-3,18 (м, 2Н), 3,55-3,62 (м, 1Н), 6,79-6,82 (м, 2Н), 7,12 (д, J=9,1, 1Н), 9,68 (ушир.с, 1Н).
ВЭЖХ (метод: колонка 150 мм C18-RP - метод градиента 5-95% ACN; длина волны: 280 нм): время удерживания: 3,00 мин, чистота: 95%. МС (М+Н): 291,2.
Пример 3.
Синтез (+)-3-(изопропокси-d7)-17-(метил-d3)-(9a,13a,14a)морфинана (102). Соединение 102 получали, как описано ниже. Подробности синтеза приведены далее.
Синтез (+)-3 -(изопропокси-d7)-17-этоксикарбонил-(9a,13a,14a)морфинана (21).
К раствору спирта 11 (1,50 г, 4,8 ммоль, полученного согласно примеру 1) в ДМФА (25 мл) прибавляли при перемешивании K2CO3 (2,0 г, 14,5 ммоль, 3,05 экв.) и 2-йодпропан^ (0,71 мл, 7,1 ммоль, 1,50 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (кт) в атмосфере N2, гасили добавлением H2O и экстрагировали Et2O (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая бесцветное масло. В результате очистки автоматизированной колоночной флэш-хроматографией (0-40% EtOAc/гексан) получали промежуточное соединение 21 (1,48 г, выход 8 5%).
Синтез (+)-3-(изопропокси-d7)-17-(метил-d3)-(9a,13a,14a)морфинана (102).
К суспензии LiAlD4 (0,340 г, 8,1 ммоль, 4,0 экв.) в ТГФ (10 мл), перемешиваемой при -78°С, прибавляли раствор карбамата 21 (0,739 г, 2,0 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при кт, затем гасили добавлением гептагидрата сульфата магния до прекращения выделения газа. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и растворяли полученное вещество в CH3OH. Полученный раствор подкисляли фумаровой кислотой до рН 4, что приводило к выпадению соли. Смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли Et2O, чтобы высадить из раствора оставшуюся соль. Соль выделяли фильтрованием и сушили, получая 660 мг конечного продукта 102 в виде соли фу-маровой кислоты.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 1,10 (квд, J1=12,6, J2=3,8, 1H), 1,21-1,68 (м, 7Н), 2,01 (тд, J1=13,6,
J2=4,5, 1H), 2,16-2,21 (м, 1Н), 2,32-2,47 (м, 2Н), 2,99-3,01 (м, 2Н), 3,10-3,13 (м, 1Н), 3,44-3,46 (м, 1Н), 6,72 (дд, J1=8,4, J2=2,4, 1H), 6,79 (д, J1=2,5, 1Н), 6,82 (с, 1H), 7,03 (д, J1=8,3, 1H).
ВЭЖХ (метод: колонка 150 мм C18-RP - метод градиента 5-95% ACN; длина волны: 280 нм): время удерживания: 3,11 мин, чистота: 95%. МС (М+Н): 310,3.
Пример 4.
Синтез (+)-3-(изопропокси-d7)-17-метил-(9a,13a,14a)морфинана (106).
Соединение 106 получали, как описано в приведенном выше примере 3, за исключением того, что для восстановления карбамата 21 в 106 вместо LiAlD4 использовали LiAlH4.
Синтез (+)-3-(изопропокси-d7)-17-метил-(9a,13a,14a)морфинана (106).
К суспензии LiAlH4 (0,308 г, 8,1 ммоль, 4,0 экв.) в ТГФ (10 мл), перемешиваемой при -78°С, прибавляли раствор карбамата 21 (0,739 г, 2,0 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при кт, затем гасили добавлением гептагидрата сульфата магния до прекращения выделения газа. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и растворяли полученное вещество в CH3OH. Полученный раствор подкисляли фумаровой кислотой до рН 4, что приводило к выпадению соли. Смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли Et2O, чтобы высадить из раствора оставшуюся соль. Соль выделяли фильтрованием и сушили, получая 330 мг конечного продукта 106 в виде соли фу-маровой кислоты.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 1,09 (квд, J1=12,6, J2=3,8, 1H), 1,22-1,58 (м, 6Н), 1,65 (д, J=12,6, 1H), 2,06 (тд, J1=13,5, J2=4,3, 1Н), 2,20 (д, J=12,4, 1Н), 2,35 (д, J=13,3, 1H), 2,46-2,53 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 2,963,12 (м, 2Н), 3,25-3,30 (м, 1H), 3,62-3,64 (м, 1H), 6,73 (дд, J1=8,3, J2=2,5, 1H), 6,80 (д, J=2,5, 1H), 6,86 (c, 2H), 7,05 (д, J=8,3, 1H).
ВЭЖХ (метод: колонка 150 мм C18-RP - метод градиента 5-95% ACN; длина волны: 280 нм): время удерживания: 3,18 мин, чистота: 95%. МС (М+Н): 307,4. Пример 5.
Синтез (+)-3-(метил-d3)-17-метил-(9a,13a,14a) морфинана (108).
Соединение 108 получали, как описано ниже. Подробности синтеза приведены далее.
Синтез (+)-17-этилкарбамат-3 -трифторметилсульфонилокси-(9а, 13 а, 14а)морфинана (22).
К раствору 11 (9 г, 28,6 ммоль, см. пример 1) и триэтиламина (16 мл, 114 ммоль) в CH2Cl2 (4 00 мл) прибавляли N-фенилтрифторметансульфонимид "PhNTf2" (20,7 г, 57,2 ммоль) при охлаждении на бане со льдом. Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли CH2Cl2 (500 мл) и промывали раствор насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гептаны, 0-10%), получая 12 г (94%) 22 в виде прозрачного мас-
ла.
Синтез (+)-17-этилкарбамат-3-(метил-d3)-(9a,13a,14a)морфинана (23).
К раствору 22 (22 г, 43,8 ммоль) в ТГФ (500 мл) прибавляли №метил-2-пирролидон ("NMP") (26,2 мл, 153,1 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь дегазировали продувкой N2 в
течение 10 мин. Прибавляли ацетилацетонат железа (III) "Fe(acac)3" (1,65 г, 4,4 ммоль) и CD3MgI (1M в Et2O, 53 мл, 47,6 ммоль, Sigma Aldrich, 99% атомн. D) и нагревали реакционную смесь при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (500 мл). Слои разделяли и экстрагировали водный слой CH2Cl2 (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гептаны, 0-10%), получая 4 г (94%, из расчета на регенерированное исходное вещество) 23 и 16 г регенерированного 22.
Синтез (+)-3-(метил^3)-17-метил-(9а,13аД4а) морфинана (108).
Смесь 23 (1,5 г, 4,8 ммоль) в ТГФ (70 мл) обрабатывали LiAlH4 (1 M в ТГФ, 19,2 мл) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Для гашения реакционной смеси добавляли воду (1 мл), затем NaOH (24%, 10 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, в течение которых выпадал осадок белого цвета. Данный осадок отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (см. описанные ниже условия), получая 108. Свободный амин растворяли в МТВЕ (30 мл) и нагревали до кипения с обратным холодильником. Прибавляли по каплям Н3РО4 (в изопропаноле), что приводило к образованию осадка белого цвета. Добавление Н3РО4 продолжали до тех пор, пока выпадение осадка белого цвета не прекращалось. Осадок отфильтровывали и промывали МТВЕ (100 мл) с получением 1,2 г твердого вещества. Данное вещество перекристаллизовывали из МеОН/МТВЕ с получением 108 в виде фосфатной соли (0,75 г, 47%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CD3OD): 5 1,07-1,57 (м, 8Н), 1,69-1,72 (м, 1Н), 1,96-2,10 (м, 2H), 2,56 (ушир.д, 1Н), 2,91 (с, 3H), 3,06-3,11 (ушир.с и м, 3H), 3,56 (ушир.м, 1Н), 7,03-7,18 (м, 3H).
ВЭЖХ (метод: колонка 20 мм C18-RP - метод градиента 2-95% ACN/вода/0,1% муравьиная кислота; длина волны: 210 нм): время удерживания: 2,59 мин, чистота: 99,4%. МС (М+Н): 259,2.
Условия препаративной ВЭЖХ:
Пример 6.
Синтез (+)-3-метил-17-(метшк13)-(9аД3аД4а)морфинана (109).
Соединение 109 получали, как описано ниже. Подробности синтеза приведены далее.
колонка Sunfire C18 5 мкм 30x150 мм; насос Waters G1; растворитель А=вода, растворитель В=ацетонитрил; градиент: см. табл. 1.
109
Синтез (+)-17-этилкарбамат-3-метил-(9а,13а,14а)морфинана (24).
К раствору 22 (3,6 г, 7,16 ммоль, см. пример 5) в ТГФ (100 мл) прибавляли ^метил-2-пирролидон "NMP" (4,3 мл, 25,1 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь дегазировали продувкой N2 в течение 10 мин. Прибавляли ацетилацетонат железа (III) "Fe(acac)3" (270 мг, 0,72 ммоль) и MeMgBr (3 М в Et2O, 2,9 мл, 7,8 ммоль) и нагревали реакционную смесь при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (50 мл). Слои разделяли и экстрагировали водный слой CH2Cl2 (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщен
ным раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гептаны, 0-10%) с получением 0,84 г 24 (75% из расчета на регенерированное исходное вещество) и 2 г регенерированного 22. Синтез (+)-3-(метил)-17-(метшк13)-(9аД3аД4а)морфинана (109).
Смесь 24 (1 г, 6,2 ммоль) в ТГФ (30 мл) обрабатывали LiAlD4 (0,9 г, 24,8 ммоль, Cambridge Isotopes, 98% атомн. D) при 0°С, оставляли реакционную смесь нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Для гашения реакционной смеси добавляли воду (1 мл), затем NaOH (24%, 5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, в течение которых выпадал осадок белого цвета. Твердое вещество отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в EtOAc (30 мл) и экстрагировали 10% HCl (3x30 мл). Объединенный водный слой промывали CH2Cl2 (30 мл) и нейтрализовывали 10% NaOH. Затем водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3x30 мл), объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 109. Свободный амин растворяли в МТВЕ (30 мл) и нагревали до кипения с обратным холодильником. Прибавляли по каплям Н3РО4 (в изопропаноле), что приводило к образованию осадка белого цвета. Добавление Н3РО4 продолжали до тех пор, пока выпадение осадка белого цвета не прекращалось. Твердое вещество отфильтровывали и промывали МТВЕ (100 мл). Продукт перекристаллизовывали из МеОН/МТВЕ с получением 109 в виде фосфатной соли (0,4
г, 36%).
^-ЯМР (300 МГц, CD3OD): 5 1,09-1,60 (м, 7Н), 1,68-1,71 (м, 1Н), 1,98-2,02 (м, 1Н), 2,04-2,15 (м, 1Н), 2,31 (с, 3H), 2,50-2,55 (м, 1Н), 2,64-2,65 (м, 1Н), 3,06-3,07 (м, 1Н), 3,16 (ушир.с, 2Н), 3,54-3,55 (м, 1Н), 7,02-7,17 (м, 3H).
13С-ЯМР (75 МГц, CD3OD): 5 20,2, 21,7, 25,8, 35,0, 35,8, 60,3, 125,8, 127,4, 128,0, 130,8, 137,2, 137,4. ВЭЖХ (метод: колонка 20 мм C18-RP - метод градиента 2-95% ACN/вода/0,1% муравьиная кислота; длина волны: 210 нм): время удерживания: 2,51 мин, чистота: 97,7%. МС (М+Н): 259,2. Пример 7.
Синтез (+)-3-(метил-13)-17-(метилч13)-(9аД3аД4а)морфинана (110). Соединение 110 получали, как описано ниже. Подробности синтеза приведены далее, о
Фосфатная соль
23 110
Синтез (+)-3 -(метил-13) - 17-(метилч13)-(9а, 13 а ,14а)морфинака (110).
Смесь 23 (2,5 г, 8 ммоль, см. пример 5) в ТГФ (70 мл) обрабатывали LiAlD4 (1,7 г, 32 ммоль, Cambridge Isotopes, 98% атомн. D) при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Для гашения реакционной смеси добавляли воду (1 мл), затем NaOH (24%, 10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, в течение которых выпадал осадок белого цвета. Осадок отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (см. условия, описанные в примере 5) с получением 110. Свободный амин растворяли в МТВЕ (50 мл) и нагревали до кипения с обратным холодильником. Прибавляли по каплям Н3РО4 (в изопропаноле), что приводило к образованию осадка белого цвета. Добавление Н3РО4 продолжали до тех пор, пока выпадение осадка белого цвета не прекращалось. Твердое вещество отфильтровывали и промывали МТВЕ (100 мл) с получением 1,2 г твердого вещества. Продукт перекри-сталлизовывали из МеОН/МТВЕ с получением 110 в виде фосфатной соли (1 г, 36%).
^-ЯМР (300 МГц, CD3OD): 5 1,09-1,13 (м, 1Н), 1,24-1,33 (м, 1Н), 1,39-1,72 (м, 6H), 1,95-2,04 (м, 1Н), 2,16-2,18 (м, 1Н), 2,50-2,54 (м, 1Н), 2,60-2,68 (м, 1Н), 3,07-3,16 (м и с, 3H), 3,54-3,55 (м, 1Н), 7,027,17 (м, 3H).
13С-ЯМР (75 МГц, D2O): 5 21,4, 23,2, 25,5, 25,6, 34,7, 39,3, 43,0, 47,8, 60,4, 126,4, 127,5, 128,3, 131,2,
138,0.
ВЭЖХ (метод: колонка 20 мм C18-RP - метод градиента 2-95% ACN/вода/0,1% муравьиная кислота; длина волны: 210 нм): время удерживания: 2,61 мин, чистота > 99,9%. МС (М+Н): 262,2. Пример 8.
Оценка метаболической стабильности в CYP2D6 SUPERSOMES(tm).
CYP2D6 SUPERSOMES(tm) человека приобретали у GenTest (Woburn, M.A, США). Исходные 7,5 мМ растворы тестируемых соединений (соединения 100, 102, 104, 106, декстрометорфан, дейтерированный аналог декстрометорфана, в котором каждую метильную группу заменяли CD3 ('^-декстрометорфан", химическое название (+)-3-13-метокси-17ч13-метил-(9аД3аД4а)морфинан, называемый также соединением 101 в US № 12/112936, и "тестируемым соединением" на приведенных далее фиг. 1 и в табл. 2), или изопропильный эфирный аналог декстрометорфана ("декстроизопропорфан") готовили в ДМСО. Исход
ные 7,5 М растворы разбавляли до 50 мкМ ацетонитрилом (ACN). Суперсомы CYP2D6 в концентрации 1000 пмоль/мл разбавляли до 62,5 пмоль/мл 0,1 М буферным раствором фосфата калия, рН 7,4, содержащим 3 мМ MgCl2. Разбавленные SUPERSOMES(tm) добавляли в лунки 96-луночного полипропиленового планшета с глубокими лунками в трех экземплярах. К суперсомам добавляли 10 мкл 50 мкМ тестируемого соединения и предварительно нагревали смесь в течение 10 мин. Реакции инициировали добавлением предварительно нагретого раствора НАДФ. Конечный объем реакционной смеси составлял 0,5 мл и содержал 50 пмоль/мл SUPERSOMES(tm) CYP2D6, 1 мкМ тестируемого соединения и 2 мМ НАДФ в 0,1 М буферном растворе фосфата калия, рН 7,4, и 3 мМ MgCl2. Реакционные смеси инкубировали при 37°С, отбирали аликвоты по 50 мкл через 0, 5, 10, 20 и 30 мин и добавляли в 96-луночные планшеты с мелкими лунками, содержащими 50 мкл ледяного CAN с внутренним стандартом для остановки реакции. Планшеты выдерживали при 4°С в течение 20 мин, после чего в лунки планшета добавляли 100 мкл воды перед центрифугированием для осаждения белков центрифугированием. Надосадочные жидкости переносили в другой 96-луночный планшет и проводили анализ количеств оставшегося исходного вещества методом ЖХ-МС/МС с использованием масс-спектрометра Applied Bio-systems API 4000.
Период полураспада in vitro (t1/2) для каждого из тестируемых соединений рассчитывали из взаимосвязи наклонов линейной регрессии % оставшегося исходного вещества (ln) относительно времени инкубации: in vitro t1/2=0,693/k, где к=-[наклон линейной регрессии % оставшегося исходного вещества (ln) относительно времени инкубации]. Анализ данных проводили с использованием программного обеспечения Microsoft Excel.
На приведенных ниже фиг. 1 и в табл. 2 представлены результаты эксперимента SUPERSOMES(tm). Следует отметить, что на фиг. 1 кривые для соединений 100 и 104 частично налагаются друг на друга. "Тестируемое соединение" на фиг. 1 и в табл. 2 относится к дейтерированному декстрометорфану ("d6-декстрометорфану", (+)-3-13-метокси-17ч13-метил-(9аД3аД4а)морфинану, который называют также соединением 101 в US № 12/112936, включенной в настоящее описание посредством ссылки).
Таблица 2
Рассчитанный период полураспада в SUPERSOMES(tm)
Соединение
ti/2 ± SD (мин)
Декстрометорфан
1,7±0,3
Тестируемое соединение
5,6±1,5
Декстроэторфан
10,3±2,1
Декстроизопропорфан
21,7±1,6
Соединение 106
36,0+2,8
Соединение 102
39,0±1,Э
Соединение 104
4 9,1±4,1
Соединение 100
51,3±3,7
Каждое из тестированных дейтерированных соединений проявило больший период полураспада при инкубации с SUPERSOMES(tm) CYP2D6, чем любое из соответствующих недейтерированных тестированных соединений или дейтерированных вариантов декстрометорфана (тестируемое соединение). Таким образом, в этом анализе соединения данного изобретения были более устойчивы к метаболизму, чем декстрометорфан или дейтерированный декстрометорфан (тестируемое соединение).
Пример 9.
Определение метаболической стабильности тестируемых соединений с использованием микросом печени человека.
Микросомы печени человека (20 мг/мл) получали от Xenotech, LLC (Lenexa, KS). р-Никотинамид аденин динуклеотид фосфат, восстановленную форму (НАДФ), хлорид магния (MgCl2) и диметилсуль-фоксид (ДМСО) приобретали у Sigma-Aldrich.
Исходные 7,5 мМ растворы тестируемых соединений готовили в ДМСО. Исходные 7,5 мМ растворы разбавляли до 50 мкМ ацетонитрилом (ACN). 20 мг/мл микросом печени человека разбавляли до 1,25 мг/мл (в итоге 1 мг/мл) 0,1 М буферным раствором фосфата калия, рН 7,4, содержащем 3 мМ MgCl2. Разбавленные микросомы (375 мкл) прибавляли в лунки 96-луночного полипропиленового планшета в трех экземплярах. К микросомам добавляли 10 мкл 50 мкМ тестируемого соединения и смесь предварительно нагревали в течение 10 мин. Реакции инициировали добавлением 125 мкл предварительно нагретого раствора НАДФ. Конечный объем реакционной смеси составлял 0,5 мл и содержал 1,0 мг/мл микросом печени человека, 1 мкМ тестируемого соединения и 2 мМ НАДФ в 0,1 М буферном растворе фосфата калия, рН 7,4, содержащем 3 мМ MgCl2. Реакционные смеси инкубировали при 37°С и отбирали аликвоты по 50 мкл через 0, 5, 10, 20 и 30 мин и добавляли в 96-луночные планшеты с мелкими лунками, содержащими 50 мкл ледяного ACN с внутренним стандартом для остановки реакций. Планшеты выдерживали при 4°С в течение 20 мин, после чего в лунки планшета добавляли 100 мкл воды перед центрифугиро
ванием для осаждения белков. Надосадочные жидкости переносили в другой 96-луночный планшет и проводили анализ количеств оставшегося исходного вещества при помощи ЖХ-МС/МС с использованием масс-спектрометра Applied Bio-systems API 4000.
В качестве положительного контроля использовали 7-этоксикумарин. In vitro t1/2 для тестируемых соединений рассчитывали из взаимосвязи наклонов линейной регрессии % оставшегося исходного вещества (ln) относительно времени инкубации: in vitro t1/2=0,693/k, где к=-[наклон линейной регрессии % оставшегося исходного вещества (ln) относительно времени инкубации].
Анализ данных проводили с использованием программного обеспечения Microsoft Excel.
На фиг. 2 (панели А и В), фиг. 3, в табл. 3 и 4 представлены результаты данного эксперимента.
Таблица 3
Рассчитанный период полураспада в микросомах печени человека
Соединение
t1/2 ± SD (мин)
Изменение по сравнению с недейтерированным соединением
Декстроэторфан
28,3±0,6
н/а
Соединение 104
59,1±2,2
109%
Соединение 100
59, 2±1, 7
109%
Декстроизопропорфан
36,1±1,6
н/а
Соединение 106
68,8+0,9
91%
Соединение 102
61,0±0,4
69%
В случае как декстроэторфана, так и декстроизопропорфана дейтерирование алкилового простого эфира (R1) приводило к существенному повышению периода полураспада (t1/2) в микросомах печени человека по сравнению с недейтерированным аналогом.
Таблица 4
В случае димеморфана дейтерирование R1 приводило к существенному повышению периода полураспада (t1/2) в микросомах печени человека по сравнению с недейтерированным аналогом. Дейтерирование N-метильного фрагмента (R2) приводило к дополнительному существенному повышению t1/2.
Без дальнейшего описания предполагается, что специалист в данной области сможет, используя предшествующее описание и иллюстративные примеры, получить и использовать соединения данного изобретения и осуществить на практике заявленные способы. Следует понять, что предшествующее описание и примеры представляют собой лишь подробное описание некоторых предпочтительных вариантов осуществления. Специалисту в данной области будет ясно, что можно произвести различные модификации и эквиваленты, не выходя из духа и рамок изобретения. Все патенты, статьи из журналов и другие документы, обсуждаемые или цитированные выше, включены в настоящее описание посредством ссылки.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
где любой атом, не обозначенный как дейтерий, присутствует в своей природной изотопной распространенности.
Рассчитанный период полураспада в микросомах печени человека
Соединение
Сред, ti/г (п=2)
Изменение по сравнению с недейтерированным соединением
Димеморфан
23, 1
н/а
Время (мин)
Фиг. 1
2. Фармацевтическая композиция, не содержащая пирогенов, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
3. Способ лечения пациента, страдающего заболеванием или состоянием, выбранным из эмоциональной неустойчивости; псевдобульбарного аффекта; аутизма; неврологических нарушений и нейроде-генеративных заболеваний; повреждений мозга; нарушений, связанных с расстройством сознания; сердечно-сосудистых заболеваний; глаукомы; поздней дискинезии; рака; ревматоидного артрита; диабетической невропатии; ретинопатических заболеваний, заболеваний или нарушений, вызванных апоптозом, индуцированным гомоцистеином; заболеваний или нарушений, вызванных повышенными уровнями го-моцистеина; хронической боли; неустранимой боли; невропатической боли, симпатически опосредуемой боли; боли, связанной с дисфункцией желудочно-кишечного тракта; боли в ротовой полости; боли спины; центрального болевого синдрома; комплексного регионального болевого синдрома; эпилептических припадков; эпилептической гемиплегии; приобретенной эпилептиформной афазии (синдром Ландау-Клеффнера); тяжелой миоклонической эпилепсии раннего детского возраста (SMEI); эпилептической энцефалопатии раннего детского возраста; постинсультных судорог; фебрильных судорог; посттравматических судорог; звона в ушах; сексуальной дисфункции; трудноизлечимого кашля; дерматита; нарушений, связанных с аддикциями; синдрома Ретта (RTT); нарушений в работе голосовых связок вследствие неконтролируемых спазмов гортанных мышц; нейротоксичности метотрексата и усталости, вызванной раком, включающий стадию введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.2.
4. Способ по п.3, где состояние представляет собой диабетическую невропатическую боль.
5. Способ по п.3, где состояние представляет собой эпилептический припадок.
6. Способ лечения пациента, страдающего от или подверженного состоянию, относящемуся к воздействию химических веществ, включающий стадию введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.2.
7. Способ лечения пациента, страдающего от или подверженного боли, включающий стадию введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.2.
2.
2.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
1Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R1 представляет собой -O-CD2CH3; R2 выбирают из CH3 и CD3,
023962
023962
- 1 -
- 1 -
(I)
023962
023962
- 1 -
- 1 -
(I)
023962
023962
- 1 -
- 1 -
(I)
023962
023962
- 1 -
- 1 -
(I)
023962
023962
- 1 -
- 1 -
(I)
023962
023962
- 4 -
- 3 -
023962
023962
- 6 -
- 6 -
023962
023962
- 6 -
- 6 -
023962
023962
- 12 -
023962
023962
- 15 -
- 15 -
023962
023962
- 15 -
- 15 -
023962
023962
- 15 -
- 15 -
023962
023962
- 19 -
- 19 -
023962
023962
- 20 -
- 20 -