|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Двухслойная таблетка с немедленным высвобождением ирбесартана или его фармацевтически приемлемой соли и аторвастатина в форме его кальциевой соли, где таблетка содержит: a) первый слой, содержащий ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль; и b) второй слой, содержащий аторвастатин в форме его кальциевой соли и основную добавку, где основная добавка содержится только во втором слое и выбрана из группы, состоящей из NaHCO 3 , MgCO 3 и их смесей, и где состав характеризуется профилем растворения, при котором 80% или более ирбесартана и аторвастатина в форме его кальциевой соли высвобождается в течение 30 мин при тестировании с применением аппарата USP 2. 2. Таблетка по п.1, которая характеризуется профилем растворения, при котором 80% или более ирбесартана и аторвастатина в форме его кальциевой соли высвобождается в течение 15 мин при тестировании с применением аппарата USP 2. 3. Таблетка по п.1, где основная добавка содержится в количестве от 2 до 10 мас.ч. на основе 1 части по массе аторвастатина в форме его кальциевой соли. 4. Таблетка по п.1, где основная добавка содержится в количестве от 0,2 до 10 мас.ч. на основе 1 части по массе ирбесартана. 5. Таблетка по п.1, где второй слой состава дополнительно содержит водорастворимый разбавитель, выбранный из группы, состоящей из маннита, сахарозы, лактозы, сорбита, ксилита, глюкозы и их смесей. 6. Таблетка по п.1, где второй слой состава дополнительно содержит дезинтегранты, связывающие средства, носители, наполнители, смазочные средства, реологические модификаторы, замедлители кристаллизации, солюбилизаторы, красители, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, покрывающие средства или их смеси. 7. Таблетка по п.1, где первый слой состава дополнительно содержит связывающие средства, дезинтегранты, смазочные средства или их смеси. 8. Таблетка по п.7, где связывающие средства выбраны из группы, состоящей из альгиновой кислоты, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, этилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, желатина, повидона, крахмала, пептизированного крахмала и их смесей. 9. Таблетка по п.7, где дезинтегранты выбраны из группы, состоящей из альгиновой кислоты, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, пептизированного крахмала, натрийкарбоксиметил крахмала, крахмала и их смесей. 10. Таблетка по п.7, где смазочное средство выбрано из группы, состоящей из стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, стеарата магния, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка или стеариновой кислоты, гидрогенизированного растительного масла, полиэтиленгликоля, бензоата натрия, талька и их смесей. 11. Таблетка по п.1, где состав содержит ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 8 до 600 мг на указанную таблетку. 12. Таблетка по п.1, где состав содержит аторвастатин в форме его кальциевой соли в количестве от 0,5 до 100 мг на указанную таблетку. 13. Таблетка по п.1, где состав дополнительно содержит поверхностно-активные вещества в первом слое. 14. Таблетка по п.13, где поверхностно-активные вещества выбраны из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, полоксамера, полиэтиленгликоля и их смесей. 15. Способ получения двухслойной таблетки с немедленным высвобождением по любому из пп.1-14, включающий стадии: (i) гранулирование ирбесартана или его фармацевтически приемлемых солей с получением гранул для первого слоя; (ii) гранулирование смеси аторвастатина в форме его кальциевой соли и основной добавки с получением гранул для второго слоя; (iii) прессование гранул для первого слоя и второго слоя в двухслойную таблетку, где основная добавка содержится только во втором слое и выбрана из группы, состоящей из NaHCO 3 , MgCO 3 и их смесей.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Двухслойная таблетка с немедленным высвобождением ирбесартана или его фармацевтически приемлемой соли и аторвастатина в форме его кальциевой соли, где таблетка содержит: a) первый слой, содержащий ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль; и b) второй слой, содержащий аторвастатин в форме его кальциевой соли и основную добавку, где основная добавка содержится только во втором слое и выбрана из группы, состоящей из NaHCO 3 , MgCO 3 и их смесей, и где состав характеризуется профилем растворения, при котором 80% или более ирбесартана и аторвастатина в форме его кальциевой соли высвобождается в течение 30 мин при тестировании с применением аппарата USP 2. 2. Таблетка по п.1, которая характеризуется профилем растворения, при котором 80% или более ирбесартана и аторвастатина в форме его кальциевой соли высвобождается в течение 15 мин при тестировании с применением аппарата USP 2. 3. Таблетка по п.1, где основная добавка содержится в количестве от 2 до 10 мас.ч. на основе 1 части по массе аторвастатина в форме его кальциевой соли. 4. Таблетка по п.1, где основная добавка содержится в количестве от 0,2 до 10 мас.ч. на основе 1 части по массе ирбесартана. 5. Таблетка по п.1, где второй слой состава дополнительно содержит водорастворимый разбавитель, выбранный из группы, состоящей из маннита, сахарозы, лактозы, сорбита, ксилита, глюкозы и их смесей. 6. Таблетка по п.1, где второй слой состава дополнительно содержит дезинтегранты, связывающие средства, носители, наполнители, смазочные средства, реологические модификаторы, замедлители кристаллизации, солюбилизаторы, красители, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, покрывающие средства или их смеси. 7. Таблетка по п.1, где первый слой состава дополнительно содержит связывающие средства, дезинтегранты, смазочные средства или их смеси. 8. Таблетка по п.7, где связывающие средства выбраны из группы, состоящей из альгиновой кислоты, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, этилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, желатина, повидона, крахмала, пептизированного крахмала и их смесей. 9. Таблетка по п.7, где дезинтегранты выбраны из группы, состоящей из альгиновой кислоты, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, пептизированного крахмала, натрийкарбоксиметил крахмала, крахмала и их смесей. 10. Таблетка по п.7, где смазочное средство выбрано из группы, состоящей из стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, стеарата магния, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка или стеариновой кислоты, гидрогенизированного растительного масла, полиэтиленгликоля, бензоата натрия, талька и их смесей. 11. Таблетка по п.1, где состав содержит ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 8 до 600 мг на указанную таблетку. 12. Таблетка по п.1, где состав содержит аторвастатин в форме его кальциевой соли в количестве от 0,5 до 100 мг на указанную таблетку. 13. Таблетка по п.1, где состав дополнительно содержит поверхностно-активные вещества в первом слое. 14. Таблетка по п.13, где поверхностно-активные вещества выбраны из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, полоксамера, полиэтиленгликоля и их смесей. 15. Способ получения двухслойной таблетки с немедленным высвобождением по любому из пп.1-14, включающий стадии: (i) гранулирование ирбесартана или его фармацевтически приемлемых солей с получением гранул для первого слоя; (ii) гранулирование смеси аторвастатина в форме его кальциевой соли и основной добавки с получением гранул для второго слоя; (iii) прессование гранул для первого слоя и второго слоя в двухслойную таблетку, где основная добавка содержится только во втором слое и выбрана из группы, состоящей из NaHCO 3 , MgCO 3 и их смесей.
Евразийское 023959 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201291247
(22) Дата подачи заявки 2011.05.13
(51) Int. Cl.
A61K 9/24 (2006.01) A61K 9/20 (2006.01) A61K31/415 (2006.01) A61K31/40 (2006.01) A61P3/06 (2006.01) A61P3/00 (2006.01)
(54)
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ В ФОРМЕ ДВУХСЛОЙНЫХ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ ИНГИБИТОР HMG-CoA РЕДУКТАЗЫ И ИРБЕСАРТАН
(31) 10-2010-0045636; 10-2010-0053782
(32) 2010.05.14; 2010.06.08
(33) KR
(43) 2013.04.30
(86) PCT/KR2011/003549
(87) WO 2011/142621 2011.11.17
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ХАНМИ САЙЕНС КО., ЛТД. (KR)
(72) Изобретатель:
Ким Йонг Ил, На Йоунг Дзун, Ким Мин Дзунг, Ким Йоунг-Хун, Парк Дзае Хиун, Воо Дзонг Соо (KR)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) KR-A-1020070064366 KR-A-1020090114328 KR-A-1020090114190 KR-B1-100897890
(57) Предоставлена двуслойная таблетка, состоящая из первого слоя, содержащего ирбесартан или его фармацевтически приемлемые соли, и второго слоя, содержащего аторвастатин и основную добавку, выбранную из группы, состоящей из NaHCO3, MgCO3 и их смесей, которая позволяет повысить скорость растворения и стабильность ирбесартана и атовастатина для повышения биодоступности лекарственного средства по сравнению с традиционными комплексными составами и минимизировать образование сопутствующих примесей, благодаря чему его можно применять в качестве стабильного терапевтического средства высокого качества для лечения гипертензии и гиперхолестеринемии.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу в форме двухслойных таблеток, содержащих ингибитор HMG-СоА редуктазы и ирбесартан в качестве активных ингредиентов, которые характеризуются повышенной стабильностью и скоростью растворения.
Предпосылки изобретения
Гиперлипидемия представляет собой состояние с ненормально повышенным уровнем липидов, таких как холестерин, триглицериды и другие, в плазме. Гиперлипидемия, особенно гиперхолестеринемия, включает артериальный тромбоз, который приводит к атеросклерозу, при котором стенки артерии уплотняются вследствие накопления липидов. Атеросклероз имеет клиническое значение, поскольку он может привести к сердечно-сосудистым заболеваниям, таким как ишемическая болезнь сердца, стенокардия и инфаркт миокарда. Предотвращения атеросклероза можно достигать посредством лечения ги-перхолестеринемии, которая в значительной степени с ним ассоциирована.
Гиперлипидемия или повышенные уровни липидов в плазме ассоциированы с повышенной частотой развития сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза. Более конкретные типы гиперлипиде-мии могут включать гиперхолестеринемию, семейную дисбеталипопротеинемию, диабетическую дисли-пидемию, дислипидемию, связанную с нефропатией, семейную комбинированную гиперлипидемию и другие. Гиперхолестеринемия приводит к повышенным уровням LDL-холестерина и общего холестерина в плазме. LDL переносит холестерин в крови. Кроме того, семейная дисбеталипопротеинемия, также известная как гиперлипидемия III типа, характеризуется накоплением в плазме бета-VLDL (липопротеина очень низкой плотности). Кроме того, данный симптом участвует в замещении нормального аполипо-протеина Е3 аномальной изоформой аполипопротеином Е2. Диабетическая дислипидемия приводит к множеству связанных с липопротеинами нарушений, включая сверхпродукцию холестерина VLDL, аномальный липолиз триглицеридов VLDL, сниженную активность рецептора LDL-холестерина, часто встречающуюся гиперлипидемию III типа и другие. Дислипидемию, связанную с нефропатией, трудно лечить, и ее часто встречающимися примерами являются гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия. Семейная комбинированная гиперлипидемия классифицируется на множественные фенотипы гиперли-пидемии, т.е. на типы IIa, IIb, IV, V или гиперапобеталипопротеинемию.
В течение десятилетий ингибиторы HMG-CoA редуктазы применяли для лечения гиперлипидемии. Известно, что эти соединения понижают общий уровень холестерина и LDL-холестерина в организме человека и повышают HDL-холестерина у некоторых индивидуумов. Превращение HMG-CoA в мевало-нат представляет собой ранний и ограничивающий скорость этап биосинтеза холестерина. Ингибирова-ние HMG-CoA редуктазы, которое блокирует образование мевалоната, проходит благодаря тому, что ингибиторы HMG-CoA редуктазы понижают общий уровень холестерина и LDL-холестерина (Grundy S.M, N. Engl. J. Med., 319(1):24-32, 25-26, 31(1988)).
Примеры ингибиторов HMG-CoA редуктазы включают мевастатин (патент США № 3983140), лова-статин (также называемый мевинолин; патент США № 4231938), правастатин (патенты США № 4346227 и 4410629), правастатин лактон (патент США № 4448979), велостатин (также назывемый синвинолин; патенты США № 4448784 и 4450171), симвастатин, ривастатин, флувастатин, аторвастатин, розуваста-тин, церивастатин и другие.
Согласно краткому обоснованию регистрационного решения (SBA) Комиссии по контролю лекарств и питательных веществ (FDA) для Warner-Lambert's Lipitor(tm), аторвастатин существует в различных аморфных и кристаллических формах. Изначально аторвастатин получают в аморфной форме, однако опубликовано, что эта форма является гидроскопической и нестабильным при взаимодействии с кислородом. С другой стороны, кристаллическая форма аторвастатина, разработанная позже, характеризуется повышенной скоростью всасывания in vivo (т.е. увеличение приблизительно на 50% в Cmax), но является, однако, очень чувствительной к воздействию тепла, влаги низкого рН и света, что требует осторожности при выборе эксципиентов или добавок при получении продукта.
Ирбесартан, известный в химии как 3-бутил-3-((4-(2-(2-тетразол-5-ил)фенил)фенил)метил)-1,3-диазаспиро(4,4)нон-1-ен-4-он, представляет собой антагонист ангиотензин-П-рецептора, который блокирует ангиотензин II, одно из веществ, вызывающих сужение сосудов, связываясь с ATI, и, таким образом, представляет собой антигипертензивное средство. Он избирательно блокирует рецепторы ATI, но допускает связывание ангиотензина II с рецептором АТ2, тем самым ингибируя пролиферацию эндотелия, сужение сосудов и восстановление ткани, поддерживая расширение сосудов.
Эти доступные в продаже антагонисты ангиотензин-П-рецептора широко применяли в качестве лекарственных средств для лечения гипертензии в течение нескольких последних лет. Их свойства были показаны в клинических испытаниях [Pharmacologic, pharmacokinetic, and therapeutic difference among angiotensin-II-receptor antagonist: Pharmacotherapy 20 (2):130-139, 2000].
Показано, что эти антагонисты ангиотензин-11-рецептора эффективны для предотвращения или лечения сердечной недостаточности, ассоциированной с различными симптомами гипертензии, аритмией и сердечной недостаточности вследствие инфаркта миокарда, осложнений диабета, почечной недостаточности и инсульта. Кроме того, известно, что они обладают другими свойствами, такими как антитромбо-цитарный эффект, предотвращение атеросклероза, ингибирование неблагоприятных воздействий альдо
стерона, облегчение симптомов метаболического синдрома и предотвращение обострения заболеваний кровеносной системы [J. Wagner et al., Effects of ATI receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin, Exp. Hypertens., vol. 20 (1998), p. 205-221; M. Bohm et al., Angiotensin-II-receptor blockade in TGR(mREN2)27: Effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions, J. Hypertens., vol. 13(8) (1995), p. 891-899].
Ирбесартан представляет собой мягкое вещество с относительно низкой объемной плотностью и плотностью после утряски. Кроме того, ирбесартан является липким и может прилипать к поверхностям, таким как таблетка пуансон для получения таблеток, что вызывает проблемы при производстве. Кроме того, поскольку ирбесартан характеризуется низкой водной растворимостью, т.е. растворимость в воде, необходимо применять поверхностно-активное вещество для повышения смачивания или растворимости таблетки (Korean Patent № 0442719).
Если антагонист ангиотензин-П-рецептора применяют в сочетании с ингибитором HMG-CoA ре-дуктазы, это обеспечивает более эффективный способ лечения гипертензии и гиперлипидемии по сравнению с применением этих веществ по отдельности, но, кроме того, можно также лечить благодаря усилению эндотелиальных клеток кровеносного сосуда (защитная мембрана) и повышению чувствительности к инсулину.
Кроме того, показано, что приблизительно 60% пациентов с гипертензией также страдают от гипер-липидемии, а гипертензия и гиперлипидемия в значительной степени коррелируют. Совместное введение обоих лекарственных средств пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями является высокоэффективным, сокращая частоту возникновения осложнения, таких как инсульт и смерть от инсульта, и предотвращая диабет [Circulation, May 2005; 111: 2518-2524, Circulation, Dec 2004; 110: 3687-3692].
Комплексные составы ирбесартана и аторвасартана раскрыты в корейских патентных публикациях № 2009-0114328 и 2009-0114190. Комплексные составы обеспечивают отсроченное высвобождение одного или двух лекарственных средств через 2 ч для предотвращения взаимодействия между ARB, включая ирбесартан и ингибитор HMG-CoA редуктазы. Однако отсроченное высвобождение состава раскрыто только для теста in vitro, так как тест на растворимость, и получение состава с постоянной скоростью отсроченного высвобождения является трудным. Кроме того, вследствие различий в индивидуальных движениях желудочно-кишечного тракта, также трудно точно предсказать время отсроченного высвобождения. Кроме того, известно, что ирбесартан в основном метаболизируется 2С9 цитохрома Р450, метаболическим ферментом печени, в то время как ингибиторы HMG-СоА редуктазы, такие как лозуваста-тин, питавастатин и правастатин в незначительной степени метаболизируются в печени, и ингибиторы HMG-CoA редуктазы, такие как аторвастатин, ловастатин и симвастатин, в основном метаболизируются 3А4 цитохрома Р450, что указывает на то, что с большой вероятностью корреляции между ирбесартаном и ингибиторами HMG-CoA редуктазы не существует [Pharmacology & Therapeutics, Vol. 112, Issue 1, October 2006; 71-105, FDA Avapro label].
Таким образом, если два лекарственных средства в комплексном составе не демонстрируют корреляции друг с другом, предпочтительно применение состава немедленного высвобождения, которое позволяет двум лекарственным средствам проявить свойства в течение короткого периода времени, и авторы настоящего изобретения, таким образом, осуществляют изобретение, раскрывая состав немедленного высвобождения, содержащий ингибитор HMG-CoA редуктазы и ирбесартан в качестве активных ингредиентов, который характеризуется повышенной стабильностью и скоростью растворения.
Сущность изобретения
Таким образом, объектом по настоящему изобретению является предоставление двухслойной таблетки, содержащей ингибитор HMG-CoA редуктазы, который представляет собой аторвастатин и ирбе-сартан, которая характеризуется повышенной стабильностью благодаря минимизированному физическому и химическому взаимодействию между ирбесартаном и ингибитором HMG-CoA, который представляет собой аторвастатин, и обладает свойством немедленного высвобождения в отношении двух лекарственных средств, и повышенной растворимостью и биодоступностью ирбесартана.
Согласно другому аспекту по настоящему изобретению предоставляют двухслойную таблетку, содержащую: а) первый слой, содержащий ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль; b) второй слой, содержащий ингибитор HMG-CoA редуктазы, который представляет собой аторвастатин и основную добавку.
Двухслойная таблетка по настоящему изобретению может повышать скорость растворения и стабильность ирбесартана и ингибитора HMG-CoA редуктазы, который представляет собой аторвастатин для повышения биодоступности лекарственного средства по сравнению с традиционными комплексными составами, и минимизировать образование сопутствующих примесей, благодаря чему его можно применять в качестве стабильного и терапевтического средства очень хорошего качества для лечения гипер-тензии и гиперхолестеринемии.
Краткое описание чертежей
Приведенные ниже и другие характеристики и признаки настоящего изобретения будут ясны при рассмотрении приведенного выше описания изобретения в сочетании с приведенными чертежами, на которых:
фиг. 1 представляет собой диаграмму, показывающую изменение количества аторвастатина лактона и родственных ему соединений после хранения в условиях ускоренной деградации (40°С, 75% RH) для составов, полученных в примерах и сравнительных примерах;
фиг. 2 представляет собой диаграмму, показывающую изменение количества продуктов разрушения ирбесартана (RRT 0,8) после хранения в условиях ускоренной деградации (40°С, 75% RH) для составов, полученных в примерах и сравнительных примерах;
фиг. 3 представляет собой диаграмму, показывающую изменение количества родственных соединений после хранения в условиях ускоренной деградации (40°С, 75% RH) для отдельных таблеток, полученных в сравнительных примерах;
фиг. 4 представляет собой диаграмму, показывающую скорость растворения ирбесартана для составов, полученных в примерах и сравнительных примерах, и для коммерчески доступного состава (Aprovel);
фиг. 5 представляет собой диаграмму, показывающую скорость растворения аторвастатина для составов, полученных в примерах и сравнительных примерах, и для коммерчески доступного состава (Lipi-
tor);
фиг. 6 представляет собой диаграмму, показывающую растворимость при насыщении ирбесартана для составов, полученных в примерах и сравнительных примерах;
фиг. 7 представляет собой диаграмму, показывающую изменение биодоступности ирбесартана для составов, полученных в примерах и сравнительных примерах;
фиг. 8 представляет собой схематичную диаграмму иллюстративного фармацевтического состава в формах двухслойной таблетки по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Комплексный состав по настоящему изобретению представляет собой двухслойную таблетку, состоящую из первого слоя, содержащего ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль, и второго слоя, содержащего ингибитор HMG-CoA редуктазы и основную добавку. Пример фармацевтического состава в форме двухслойной таблетки приведен на фиг. 8. Далее в настоящем документе свойства и типы компонентов, включенные в комплексный состав по настоящему изобретению, описаны детально.
(i) Первый слой.
В комплексном составе в форме двухслойной таблетки по настоящему изобретению первый слой может содержать ирбесартан, его фармацевтически приемлемую соль.
Ирбесартан, т.е. 2-n-бутил-4-спироциклопентан-1-[(2'-(тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он, представляет собой сильный антагонист ангиотензин-П-рецептора с долгосрочным действием, который связывается с рецепторами ангиотензина с высокой аффинностью, ингибируя сужение сосудов, выделение альдостерона и повторное всасывание влаги и натрий, и, таким образом, проявляет антигипертензивный эффект. Таким образом, он особенно пригоден для лечения сердечнососудистых заболеваний, таких как гипертензия и сердечная недостаточность. Ирбесартан характеризуется формулой (I), как описано в патенте США № 5270317.
Фармацевтически приемлемые соли ирбесартана хорошо известны в данной области.
Комплексный состав по настоящему изобретению может предпочтительно содержать ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 8 до 600 мг на стандартную лекарственную форму.
Первый слой может дополнительно содержать поверхностно-активное вещество для повышения гидрофобности ирбесартана. Поверхностно-активное вещество улучшает водную грануляцию ирбесар-тана, облегчает высвобождение таблеток после прессования и повышает растворение активных ингредиентов ирбесартана. Иллюстративные примеры применяемых поверхностно-активных веществ включают в качестве неограничивающих примеров лаурилсульфат натрия, полоксамер, полиэтиленгликоль и их смеси, особенно полоксамеры. В варианте осуществления настоящего изобретения поверхностно-активное вещество предпочтительно представлено только в первом слое для улучшения стабильности, но не ограничено им.
Кроме того, первый слой может дополнительно содержать связывающие средства, дезинтегранты,
смазочные средства или их смеси и любые другие эксципиенты и добавки. Связывающие средства могут представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из альгиновой кислоты, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, этилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидро-ксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, желатина, повидона, крахмала, пептизированного крахмала и их смесей. Дезинтегрант может представлять собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из альгиновой кислоты, альгината натрия, карбоксиметилцеллю-лозы натрия, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, кроскармеллозы натрия, крос-повидона, пептизированного крахмала, натрия карбоксилметил крахмала, крахмала и их смесей. Смазочное средство может представлять собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, стеарата магния, лаурилсульфата натрия, стеарилфумарата натрия, стеарата цинка или стеариновой кислоты, гидрогенизированного растительного масла, полиэтиленгликоля, бензоата натрия, талька и их смесей, но не ограничено ими.
Кроме того, другие эксципиенты и вспомогательные вещества могут представлять собой разбавители, красители, антиадгезивы или их смеси, но не ограничены ими.
В предпочтительном варианте осуществления первый слой, содержащий ирбесартан, может содержать (а) ирбесартан в количестве приблизительно от 20 до приблизительно 70 мас.%, более предпочтительно от 40 до 60 мас.%, (b) разбавители в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 70 мас.%, (с) связывающие средства в количестве приблизительно от 2 до приблизительно 20 мас.%, (d) дезинтегранты в количестве приблизительно от 1 до приблизительно 10 мас.%, (е) антиадгезивы в количестве приблизительно от 0,1 до приблизительно 5 мас.%, (f) смазочные средства в количестве приблизительно от 0,2 до 5 мас.% и (г) красители в количестве 2% или менее по массе, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 1 мас.%, на основе массы первого слоя.
(ii) Второй слой.
Второй слой двухслойного комплексного состава по настоящему изобретению содержит ингибитор HMG-CoA редуктазы и основную добавку.
Ингибитор HMG-CoA редуктазы представляет собой лекарственное средство, способное предотвращать или лечить гиперлипидемию и атеросклероз посредством снижения уровня липопротеинов или липидов в крови, и конкретные примеры включают розувастатин, ловастатин, аторвастатин, правастатин, флувастатин, питавастатин, симвастатин, ривастатин, церивастатин, велостатин, мевастатин и их фармацевтически приемлемые соли, предшественники или смеси, более предпочтительно аторвастатин, но не ограничены ими.
Комплексный состав по настоящему изобретению может содержать ингибитор HMG-CoA редукта-зы, предпочтительно в количестве от 0,5 до 100 мг, более предпочтительно от 2,5 до 80 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 80 мг на стандартную лекарственную форму, однако не ограничен ими.
В комплексном составе по изобретению примеры основной добавки включают NaHCO3, CaCO3, MgCO3, KH2PO4, K2HPO3, трикальцийфосфат, аргинин, лизин, гистидин, меглумин, силикат магния алюминия, метасиликат магния алюминия и их соли и смеси, и предпочтительно включают NaHCO3, CaCO3, MgCO3 и их смеси, но не ограничены ими. Основные добавки должны быть представлены в том же слое, что и ингибитор HMG-CoA редуктазы, для повышения стабильности ингибитора HMG-CoA редуктазы и предоставления основных условий микроокружения, которые повышают растворимость ирбесартана, что в итоге обеспечивает повышенную биодоступность ирбесартана.
Основную добавку можно использовать в количестве от 2 до 10 мас.ч. на основе 1 ч. ингибитора HMG-CoA редуктазы и в количестве от 0,2 до 10 мас.ч. на основе 1 ч. ирбесартана.
Кроме того, второй слой может дополнительно содержать водорастворимые разбавители и необязательно другие эксципиенты и вспомогательные вещества. Водорастворимые разбавители могут представлять собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из маннита, сахарозы, лактозы, сорбита, ксилита, глюкозы и их смесей, но не ограничены ими. Далее, эксципиенты и вспомогательные вещества могут представлять собой дезинтегранты, связывающие средства, носители, наполнители, смазочные средства, замедлители кристаллизации, солюбилизаторы, реологические модификаторы, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, покрывающие средства или их смеси, но не ограничены ими.
Примеры дезинтегрантов включают гидроксипропилцеллюлозу, кросповидон, крахмалгликолят натрия, кроскармеллозу натрия и другие и могут быть соответствующим образом выбраны из доступных дезинтегрантов. Примеры связывающих средств включают повидон, коповидон, целлюлозу и другие. Далее, примеры смазочных средств включают стеарат магния, стеарилфумарат натрия, тальк, сложный эфир жирной кислоты и глицерина, глицерил дибегенат и другие и могут быть соответствующим образом выбраны из доступных смазочных средств. Далее, примеры покрывающих средств включают поливиниловый спирт, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу и другие и могут быть соответствующим образом выбраны из доступных покрывающих средств.
В предпочтительном варианте осуществления второй слой может содержать ингибитор HMG-CoA редуктазы в количестве приблизительно от 5 до приблизительно 20 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 6 до приблизительно 9 мас.%, компоненты для получения гранул, такие как разбавители,
дезинтегранты и связывающие средства, в количестве приблизительно от 2 до приблизительно 70 мас.%, более предпочтительно 2 до 20 мас.%, смазочные средства или покрывающие средства в количестве приблизительно от 0,5 до 2 мас.%, более предпочтительно 0,7 до 1,5 мас.% и добавки в количестве приблизительно от 10 до 92,5 мас.%, более предпочтительно 15 до 80 мас.%, на основе массы второго слоя. (iii) Двухслойная таблетка.
Комплексный состав по настоящему изобретению представляет собой двухслойную таблетку, которая состоит из первого слоя, содержащего ирбесартан или фармацевтически приемлемую соль, и второго слоя, содержащего ингибитор HMG-CoA редуктазы и основную добавку, что позволяет минимизировать контакт лекарственных средств и повысить стабильность каждого лекарственного средства, а также повысить скорость растворения.
В частности, фармацевтический состав в форме таблетки согласно настоящему изобретению содержит основную добавку во втором слое, и применяемая добавка может повысить не только стабильность ингибитора HMG-CoA редуктазы, но также и стабильность ирбесартана посредством минимизации контакта ирбесартана с основной добавкой.
Кроме того, добавки могут повышать скорость растворения двух лекарственных средств, тем самым улучшая недостатки, такие как низкая стабильность и скорость растворения комплексной таблетки. Например, фармацевтический состав в форме двухслойной таблетки по настоящему изобретению может демонстрировать такой профиль растворения, при котором 80% или более ирбесартана и ингибитора HMG-CoA редуктазы высвобождается в течение 30 мин, предпочтительно 80% или более в течение 15 мин.
Фармацевтический состав в форме двухслойной таблетки, содержащей ингибитор HMG-CoA ре-дуктазы и ирбесартан, можно получать посредством способа, включающего стадии:
(i) гранулирование ирбесартана или его фармацевтически приемлемой соли с получением гранулы для первого слоя;
(ii) гранулирование смеси ингибитора HMG-CoA редуктазы и основной добавки с получением гранул для второго слоя;
(iii) прессование гранул для первого слоя и второго слоя с получением двухслойной таблетки.
На основе традиционного способа можно проводить различные стадии, вовлеченные в получение комплексного состава по настоящему изобретению.
В варианте осуществления настоящего изобретения гранулирование может включать следующие стадии:
(a) смешивание ирбесартана или аторвастатина с предпочтительными дезинтегрантами и необязательно некоторыми или всеми эксципиентами, необходимыми для получения итоговой композиции;
(b) добавление растворителей для гранулирования к смеси, полученной на стадии (а), в условиях сдвига;
(c) необязательно, измельчение, перемалывание или просеивание смеси, полученной на стадии (b), с последующим высушиванием влажного материала посредством высушивания на воздухе, высушивания псевдоожиженного слоя, высушивания в печи или высушивания СВЧ-нагревом;
(d) необязательно, измельчение или просеивание смеси, полученной на стадии (с);
(e) перемешивание композиция, полученной таким образом, с одним или несколькими дезинтегран-тами, и необязательно дополнительными эксципиентами, предпочтительно включая смазочные средства; и
(f) формование итоговой композиции в виде гранул.
На стадии (а) эксципиент может включать разбавители, связывающие средства и другие вещества, необходимые для повышения текучести и стабильности или получения и формования стандартных лекарственных форм. На стадии (b), предпочтительные растворители для гранулирования включают воду, этанол, изопропанол и их смеси. Другие компоненты (например, связывающие средства, увлажнители, буферы и т.д.), известные в данной области, можно добавлять к растворителю для гранулирования. Различные известные в данной области способы, основанные на гранулировании с большим усилием сдвига, гранулировании с малым усилием сдвига, гранулировании псевдоожиженного слоя, компрессионном гранулировании и других способах, можно применять на стадии (b). На стадии (с) можно проводить высушивание, предпочтительно при температуре, не превышающей приблизительно 60°С, более предпочтительно при температуре, не превышающей приблизительно 50°С, наиболее предпочтительно при температуре, не превышающей приблизительно 40°С.
Комплексный состав по настоящему изобретению может повышать скорость растворения и стабильность ирбесартана и ингибиторов HMG-CoA редуктазы для повышения биодоступности лекарственного средства по сравнению с традиционными комплексными составами и минимизировать образование сопутствующих примесей, тем самым выступая в качестве стабильного терапевтического средства высокого качества для лечения гипертензии и гиперхолестеринемии.
Следующие примеры приведены для иллюстрирования предпочтительных вариантов осуществления изобретения и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Пример получения 1-1.
Получение гранул, содержащих ирбесартан.
Согласно композиции, описанной в табл. 1, смешивали ирбесартан (Hanmi Fine Chemical Co., Ltd., Korea), маннит, пептизированный крахмал и кроскармеллозу натрия (DMV international), и смесь затем объединяли со связующим раствором повидона (BASF, Germany), растворенным в воде, высушивали и просевали через сито 30 меш с получением влажных гранул, с последующим добавлением стеарата магния и перемешиванием для получения гранул ирбесартана.
Пример получения 1-2.
Получение гранул, содержащих ирбесартан.
Согласно композиции, описанной в табл. 1, смешивали ирбесартан (Hanmi Fine Chemical Co., Ltd., Korea), маннит, пептизированный крахмал и кроскармеллозу натрия (DMV international), смесь затем объединяли со связующим раствором повидона (BASF, Germany) и полоксамера 188 (BASF, Germany), растворенным в воде, высушивали и просевали через сито 30 меш с получением влажных гранул, с последующим добавлением стеарата магния и перемешиванием для получения гранул ирбесартана.
Таблица 1
Пример получения 2-1.
Получение гранул, содержащих аторвастатин.
Согласно композиции, описанной в табл. 2, аторвастатин кальция (TEVA, India), маннит, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон (BASF, Germany) и NaHCO3 (Pendrice Soda, Australia) и смесь затем объединяли со связующим раствором НРС (гидроксипропилцеллюлоза) и полисорбата 80 (Croda, USA), растворенным в воде, высушивали и просевали через сито 30 меш с получением влажных гранул, с последующим добавлением стеарата магния и перемешиванием для получения гранул ингибитора HMG-CoA редуктазы.
Пример получения 2-2.
Получение гранул, содержащих аторвастатин.
Согласно композиции, описанной в табл. 2, смешивали аторвастатин кальция (TEVA, India), ман-нит, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон (BASF, Germany) и карбонат магния (Tomita, Japan) и смесь затем объединяли со связующим раствором НРС и полисорбата 80 (Croda, USA), растворенным в воде, высушивали и просевали через сито 30 меш с получением влажных гранул, с последующим добавлением стеарата магния и перемешиванием для получения гранул ингибитора HMG-CoA редукта-зы.
Пример получения 2-3.
Получение гранул, содержащих аторвастатин.
Согласно композиции, описанной в табл. 2, смешивали аторвастатин кальция (TEVA, India), ман-нит, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон (BASF, Germany) и смесь затем объединяли со связующим раствором НРС и полисорбата 80 (Croda, USA), растворенным в воде, высушивали и просевали через сито 30 меш с получением влажных гранул, с последующим добавлением стеарата магния и перемешиванием для получения гранул ингибитора HMG-CoA редуктазы.
Ингредиенты
Пример
получения 2-1
Пример
получения 2-2
Пример получения 2-3
Аторвастатин кальция
10, 36
10, 36
10, 36
Маннитол
120
120
120
Микро-
кристаллическая
65, 6
65, 6
65, 6
целлюлоза
Кросповидон
ЫаНСОз
Карбонат магния
100
НРС
Полисорбат 8 0
1,2
1,2
1,2
<Вода>
<300>
<300>
<300>
Стеарат магния
Всего
259,26
339,16
239,16
Примеры 1-4.
Получение двухслойной таблетки ирбесартана-аторвастатина по настоящему изобретению.
Комплексные составы в форме таблетки, содержащие ингибитор HMG-CoA редуктазы и ирбесартан, получали посредством комбинирования гранул из примеров получения, как указано в табл. 3.
Гранулы ирбесартана для первого слоя и гранулы ингибитора HMG-CoA редуктазы для второго слоя прессовали в двухслойные таблетки с применением оборудования для таблетирования для получения комплексных составов, эквивалентных ирбесартану 150 мг и ингибитору HMG-CoA редуктазы 10 мг.
Сравнительные примеры 1-13.
Сравнительные примеры 1 и 2.
Получение двухслойных таблеток ирбесартана-аторвастатина, не содержащих основную добавку.
Гранулы из примера получения объединяли и прессовали в двухслойные таблетки, содержащие ир-бесартан в качестве первого слоя и ингибитор HMG-CoA редуктазы в качестве второго слоя, как указано в табл. 3.
Сравнительные примеры 3-8.
Получение однослойных таблеток ирбесартана-аторвастатина.
Гранулы из примера получения смешивали и прессовали в однослойные таблетки, как указано в табл. 3.
Сравнительные примеры 9-13. Получение отдельных таблеток.
Каждый набор гранул из примеров получения 9-13 прессовали в отдельную таблетку, как указано в табл. 3.
Как описано выше, получали составы из сравнительных примеров 1-13, эквивалентные ирбесартану 150 мг и/или ингибитору HMG-CoA редуктазы 10 мг.
Тип таблетки
Ирбесартан
Аторвастатин
Пример 1
Двухслойная
Пример получения 1-1
Пример получения 2-1
Пример 2
Двухслойная
Пример получения 1-1
Пример получения 2-2
Пример 3
Двухслойная
Пример получения 1-2
Пример получения 2-1
Пример 4
Двухслойная
Пример получения 1-2
Пример получения 2-2
Сравнительный пример 1
Двухслойная
Пример получения 1-1
Пример получения 2-3
Сравнительный пример 2
Двухслойная
Пример получения 1-2
Пример получения 2-3
Сравнительный пример 3
Однослойная
Пример получения 1-1
Пример получения 2-1
Сравнительный пример 4
Однослойная
Пример получения 1-1
Пример получения 2-2
Сравнительный пример 5
Однослойная
Пример получения 1-1
Пример получения 2-3
Сравнительный пример 6
Однослойная
Пример получения 1-2
Пример получения 2-1
Сравнительный пример 7
Однослойная
Пример получения 1-2
Пример получения 2-2
Сравнительный пример 8
Однослойная
Пример получения 1-2
Пример получения 2-3
Сравнительный пример 9
Отдельная
Пример получения 1-1
Сравнительный пример 10
Отдельная
Пример получения 1-2
Сравнительный пример 11
Отдельная
Пример получения 2-1
Сравнительный пример 12
Отдельная
Пример получения 2-2
Сравнительный пример 13
Отдельная
Пример получения 2-3
Экспериментальный пример 1. Анализ стабильности.
Комплексные составы, полученные в примерах 1-4 и сравнительных примерах 1-8, и отдельные составы, полученные в сравнительных примерах 9-13, помещали с 1 г силикагеля в сосуды из полиэтилена высокой плотности и хранили в условиях ускоренной деградации (40°С, 75% RH) и оценивали стабильность три и шесть месяцев спустя. Измеряли количество продуктов разрушения ирбесартана (RRT 0,8) и количество лактона аторвастатина в качестве сопутствующей примеси, типичного продукта разрушения кислоты. Результаты представлены в табл. 4-6 и на фиг. 1-3.
Поверхностно-активное вещество
Основная добавка
Пример
Исходные
значения
3 месяца в
условиях ускоренной деградации
6 месяцев в условиях ускоренной деградации
NaHco3
Однослойная
Ср. пример 3
0,08
0,10
0,15
Многослойная
Пример 1
0,09
0,11
0,14
Карбонат магния
Однослойная
Ср. пример 4
0,11
0,17
0, 22
Многослойная
Пример
0,10
0,14
0,19
Однослойная
Ср.
пример 5
0, 14
0,36
0, 62
Много-
Ср.
0,12
0,18
0,25
слойная
Пример 1
Полоксамер 188
NaHCO-,
Однослойная
Ср. пример б
0, 12
0,22
0,36
Многослойная
Пример 3
0,11
0,18
0,29
Карбонат магния
Однослойная
Ср.
пример 7
0,13
0 , 2S
0,38
Многослойная
Пример 4
0,12
0,21
0,31
Однослойная
Ср. пример 8
0,25
0,72
1,14
Многослойная
Ср. Пример 2
0,21
0,41
0,67
Поверхностно-активное вещество
Основная добавка
Пример
Исходные
значения
3 месяца в
условиях ускоренной деградации
6 месяцев в условиях ускоренной деградации
NaHC03
Однослойная
Ср. пример 3
0,01
0,10
0,25
Многослойная
Пример 1
0, 01
0, 08
0, 15
Карбонат магния
Однослойная
Ср. пример 4
0, 02
0,11
0,23
Многослойная
Пример 2
0,01
0, 07
0,16
Однослойная
Ср. пример
0,00
0, 03
0, 06
Многослойная
Ср. Пример
0 , 01
0, 02
0, 05
Полоксамер 198
NaHCO,
Однослойная
Ср. пример
0, 02
0,11
0,24
Многослойная
Пример
0,01
0, 07
0,16
Карбонат магния
Однослойная
Ср. пример
0,01
0,10
0 , 25
Многослойная
Пример
0,01
0, 06
0, 15
Однослойная
Ср. пример
0,01
0 , 04
0 , 07
Многослойная
Ср. Пример
0, 00
0, 02
0,05
Пример
Основная добавка
Поверхностно -активное вещество
Лактон аторва-статина
Продукт разрушения ирбеcapтана Сравн. пример
Отдельная таблетка
Исходные значения
0, 00
3 месяца в
условиях ускоренной деградации
0, 03
6 месяцев в условиях ускоренной деградации
0, Об
Как показано в табл. 4-6 и на фиг. 1-3, количества лактона аторвастатина и продуктов разрушения ирбесартана (RRT 0,8) увеличивались со временем при хранении в условиях ускоренной деградации. В частности, стабильность лекарственного средства через 6 месяцев хранения в условиях ускоренной деградации представляет собой критический фактор, определяющий срок хранения лекарственного средства. Сопутствующие примеси не должны составлять более 0,2% для ирбесартана и более 0,25% для аторвастатина вплоть до 6 месяцев хранения в условиях ускоренной деградации, на основе руководства ICH.
При сравнении двухслойных комплексных составов из примеров 1-4 и сравнительных примеров 12, как показано в табл. 4 и на фиг. 1, экспериментальные группы, содержащие основную добавку, такую как NaHCO3 или карбонат магния (примеры 1 и 2), демонстрировали повышенную стабильность по сравнению с экспериментальными группами, не содержащими основной добавки (сравнительный пример 1),
в отношении количества образовавшегося лактона аторвастатина. Кроме того, двухслойные комплексные составы (примеры 1 и 2) демонстрировали повышенную стабильность по сравнению с однослойными комплексными составами (сравнительные примеры 3-8), в отношении количества образовавшегося лак-тона аторвастатина.
Кроме того, данные, приведенные в табл. 5 и на фиг. 2, подтверждают, что форма двухслойной таблетки может повышать стабильность составов посредством уменьшения взаимодействия между основной добавкой, такой как карбонаты, и ирбесартаном. Более конкретно, несмотря на то что, когда основная добавка, такая как NaHCO3 или карбонат магния, включена в состав (сравнительный пример 3-4), он демонстрирует быстрое увеличение количества сопутствующих примесей по сравнению с составом, в который не включена основная добавка (сравнительный пример 1-2), двухслойные комплексные составы из примеров 1-4 демонстрировали пониженное количество сопутствующих примесей, несмотря на то что они содержали основную добавку для соответствия требованиям руководства ICH.
Таким образом, недостаток основных добавок заключается в том, что они понижают стабильность ирбесартана, несмотря на повышение стабильности аторвастатина. Однако состав по изобретению может помогать минимизировать взаимодействие лекарственных средств или взаимодействие лекарственного средства и вещества, ухудшающего стабильность лекарственного средства, что позволяет повышать стабильность при получении и хранении комплексного состава ирбесартана-аторвастатина.
Экспериментальный пример 2. Тест на растворимость.
Сравнительный пример 3, пример 1, сравнительный пример 9 и Апровель 150 мг (контрольное лекарственное средство, Sanofi-aventis) тестировали с применением теста на растворимость "таблетки ирбесартана" USP. Образцы брали через 5, 10, 15, 20 и 30 мин после начала теста и измеряли скорость растворения. Результаты представлены на фиг. 4.
Кроме того, сравнительный пример 3, пример 1, сравнительный пример 9 и Липитор 20 мг (контрольное лекарственное средство, Pfizer) тестировали с применением USP 2 в 900 мл воды со скоростью лопасти 50 об/мин. Образцы брали через 5, 10, 15, 30 и 45 мин и измеряли скорость растворения. Результаты представлены на фиг. 5.
Результаты, представленные на фиг. 4 и 5, показывают, что однослойный состав влиял на уменьшение растворения ирбесартана и аторвастатина, в то время как в двухслойных составах указанные соединения не демонстрировали скорости растворения, сравнимой с контрольным лекарственным средством. Таким образом, двухслойный состав, в котором два лекарственных средства отделены друг от друга, является предпочтительным комплексным составом ирбесартана-аторвастатина, позволяющим повышать скорость растворения.
Пример 3. Оценка растворимости при насыщении ирбесартана.
Сравнительный пример 1, сравнительный пример 9 и пример 1 оценивали на растворимость при насыщении ирбесартана. Тест проводили с применением 10 таблеток и USP 2 в 1000 мл воды и 1000 мл раствора с рН 6,8 со скоростью лопасти 50 об/мин. Через 12 ч после теста брали образцы раствора и измеряли их растворимость при насыщении; результаты представлены на фиг. 6.
Результаты, представленные на фиг. 6, показывают, что отдельная таблетка ирбесартана (сравнительный пример 9) демонстрирует низкую растворимость при насыщении в воде и растворе с рН 6,8 вследствие гидрофобности ирбесартан, а также что комплексный состав аторвастатина и ирбесартана, не содержащий основной добавки (сравнительный пример 1), демонстрирует низкую растворимость при насыщении по сравнению с отдельной таблеткой ирбесартана, в то время как комплексный состав, содержащий основную добавку (пример 1), демонстрирует более высокие значения в воде и растворе с рН 6,8. Таким образом, выявлено, что основная добавка повышает растворимость нерастворимого в воде ирбесартана.
Экспериментальный пример 4. Оценка биодоступности ирбесартана.
Как показано в табл. 7 и на фиг. 7, комплексный состав ирбесартана-аторвастатина, содержащий основную добавку (пример 1), демонстрировал более высокую биодоступность ирбесартана по сравнению с отдельным составом ирбесартана (сравнительный пример 9), что, как полагают, связано с повы
Пример 1 и сравнительный пример 9 оценивали на биодоступность с применением собак породы бигль. Шесть биглей изучали в случайном перекрестном исследовании, и результаты показаны в табл. 7 и на фиг. 7. На фиг. 7 представлены подсчитанные средние значения концентрации в плазме (мг/мл) относительно времени (ч) для ирбесартана на линейной шкале.
шением растворимости. Таким образом, выявлено, что основная добавка повышает растворимость ирбе-сартана, что приводит к повышению его биодоступности.
Хотя изобретение описано в отношении приведенных выше конкретных вариантов осуществления, необходимо понимать, что специалисты в данной области могут осуществлять различные модификации и изменения, которые находятся в пределах объема изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Двухслойная таблетка с немедленным высвобождением ирбесартана или его фармацевтически приемлемой соли и аторвастатина в форме его кальциевой соли, где таблетка содержит:
a) первый слой, содержащий ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль; и
b) второй слой, содержащий аторвастатин в форме его кальциевой соли и основную добавку,
где основная добавка содержится только во втором слое и выбрана из группы, состоящей из NaHCO3, MgCO3 и их смесей, и
где состав характеризуется профилем растворения, при котором 80% или более ирбесартана и атор-вастатина в форме его кальциевой соли высвобождается в течение 30 мин при тестировании с применением аппарата USP 2.
2. Таблетка по п.1, которая характеризуется профилем растворения, при котором 80% или более ир-бесартана и аторвастатина в форме его кальциевой соли высвобождается в течение 15 мин при тестировании с применением аппарата USP 2.
3. Таблетка по п.1, где основная добавка содержится в количестве от 2 до 10 мас.ч. на основе 1 части по массе аторвастатина в форме его кальциевой соли.
4. Таблетка по п.1, где основная добавка содержится в количестве от 0,2 до 10 мас.ч. на основе 1 части по массе ирбесартана.
5. Таблетка по п.1, где второй слой состава дополнительно содержит водорастворимый разбавитель, выбранный из группы, состоящей из маннита, сахарозы, лактозы, сорбита, ксилита, глюкозы и их смесей.
6. Таблетка по п.1, где второй слой состава дополнительно содержит дезинтегранты, связывающие средства, носители, наполнители, смазочные средства, реологические модификаторы, замедлители кристаллизации, солюбилизаторы, красители, модификаторы рН, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, покрывающие средства или их смеси.
7. Таблетка по п.1, где первый слой состава дополнительно содержит связывающие средства, дезин-тегранты, смазочные средства или их смеси.
8. Таблетка по п.7, где связывающие средства выбраны из группы, состоящей из альгиновой кислоты, альгината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, этилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гид-роксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, желатина, повидона, крахмала, пептизированного крахмала и их смесей.
9. Таблетка по п.7, где дезинтегранты выбраны из группы, состоящей из альгиновой кислоты, аль-гината натрия, карбоксиметилцеллюлозы натрия, микрокристаллической целлюлозы, порошковой целлюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, пептизированного крахмала, натрийкарбоксиметил крахмала, крахмала и их смесей.
10. Таблетка по п.7, где смазочное средство выбрано из группы, состоящей из стеарата кальция, глицерилмоностеарата, глицерилпальмитостеарата, стеарата магния, лаурилсульфата натрия, стеарилфу-марата натрия, стеарата цинка или стеариновой кислоты, гидрогенизированного растительного масла, полиэтиленгликоля, бензоата натрия, талька и их смесей.
11. Таблетка по п.1, где состав содержит ирбесартан или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 8 до 600 мг на указанную таблетку.
12. Таблетка по п.1, где состав содержит аторвастатин в форме его кальциевой соли в количестве от 0,5 до 100 мг на указанную таблетку.
13. Таблетка по п.1, где состав дополнительно содержит поверхностно-активные вещества в первом
слое.
14. Таблетка по п.13, где поверхностно-активные вещества выбраны из группы, состоящей из лау-рилсульфата натрия, полоксамера, полиэтиленгликоля и их смесей.
15. Способ получения двухслойной таблетки с немедленным высвобождением по любому из пп.1-14, включающий стадии:
(i) гранулирование ирбесартана или его фармацевтически приемлемых солей с получением гранул для первого слоя;
(ii) гранулирование смеси аторвастатина в форме его кальциевой соли и основной добавки с получением гранул для второго слоя;
(iii) прессование гранул для первого слоя и второго слоя в двухслойную таблетку,
где основная добавка содержится только во втором слое и выбрана из группы, состоящей из NaHCO3, MgCO3 и их смесей.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023959
- 1 -
(19)
023959
- 1 -
(19)
023959
- 1 -
(19)
023959
- 1 -
(19)
023959
- 1 -
(19)
023959
- 4 -
023959
Таблица 2
Гранулы, содержащие аторвастатин (единицы: мг)
- 7 -
023959
Таблица 3
Составы, содержащие ирбесартан и/или аторвастатин
- 8 -
023959
Таблица 4
Лактон аторвастатина после хранения в условиях ускоренной деградации (40°С, 75% RH)
- 9 -
023959
Таблица 5
Продукты разрушения ирбесартана (RRT 0,8) после хранения в условиях ускоренной деградации (40°С, 75% RH)
- 10 -
023959
Таблица 6
Сопутствующие примеси отдельных таблеток после хранения в условиях ускоренной деградации (40°С, 75% RH)
- 11 -
023959
- 12 -
023959
- 16 -
|
