[RU]

1. Лиофилизированный состав арипипразола, полученный способом, включающим следующие стадии: замораживание распылением суспензии арипипразола, содержащей: (I) арипипразол, (II) носитель для арипипразола и (III) воду для инъекций; и сушка замороженных распылением частиц.

2. Лиофилизированный состав по п.1, состоящий из частиц размером 30 мкм или больше.

3. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий арипипразол в количестве 50% (вес./вес.) или больше.

4. Лиофилизированный состав по п.1, который имеет насыпную плотность порошка от примерно 0,05 до примерно 0,5 г/мл.

5. Лиофилизированный состав по п.1, полученный из арипипразола со средним размером частиц от примерно 1 до примерно 10 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (LLS).

6. Лиофилизированный состав по п.5, полученный из арипипразола со средним размером частиц примерно 2,5 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (LLS).

7. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий в качестве носителя по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из суспендирующих агентов, наполнителей и буферов.

8. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий: (II-а) один или несколько суспендирующих агентов; (II-b) один или несколько наполнителей и (II-с) один или несколько буферов.

9. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий: (II-а) карбоксиметилцеллюлозу или ее соль; (II-b) маннит и (II-с) фосфат натрия.

10. Лиофилизированный состав по п.1, дополнительно содержащий (IV) рН-регулирующий агент.

11. Лиофилизированный состав по п.10, в котором рН-регулирующим агентом является гидроксид натрия.

12. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий: (I) арипипразол; (II-а) карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевую соль; (II-b) маннит; (II-с) фосфат натрия и (IV) необязательно, гидроксид натрия.

13. Лиофилизированный состав по п.1, в котором арипипразол находится в форме моногидрата.

14. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий частицы размером меньше 75 мкм в количестве 15% (вес./вес.) или меньше.

15. Способ получения лиофилизированного состава арипипразола по любому из пп.1-14, включающий следующие стадии: замораживание распылением суспензии арипипразола, имеющего средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 до 10 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (LLS), для получения замороженных распылением частиц; сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных распылением частиц.

16. Способ получения лиофилизированного состава арипипразола по п.5, включающий следующие стадии: уменьшение среднего размера частиц арипипразола в первичной суспензии, полученной смешиванием арипипразола, носителя для арипипразола и воды, до диапазона от примерно 1 до примерно 10 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (LLS), для образования конечной суспензии; замораживание распылением суспензии арипипразола, имеющего средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 до 10 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (LLS), для получения замороженных распылением частиц; и сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных частиц.

17. Способ по п.16, в котором уменьшение среднего размера частиц арипипразола в стерильной первичной суспензии проводят путем влажного помола.

18. Способ по п.15, в котором распыление представляет собой либо распыление при низкой температуре для замораживания, либо распыление при пониженном давлении для замораживания.

19. Способ по п.15, дополнительно включающий отбор частиц размером 30 мкм или больше.

(57) Реферат / Формула:

1. Лиофилизированный состав арипипразола, полученный способом, включающим следующие стадии: замораживание распылением суспензии арипипразола, содержащей: (I) арипипразол, (II) носитель для арипипразола и (III) воду для инъекций; и сушка замороженных распылением частиц.

2. Лиофилизированный состав по п.1, состоящий из частиц размером 30 мкм или больше.

3. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий арипипразол в количестве 50% (вес./вес.) или больше.

4. Лиофилизированный состав по п.1, который имеет насыпную плотность порошка от примерно 0,05 до примерно 0,5 г/мл.

5. Лиофилизированный состав по п.1, полученный из арипипразола со средним размером частиц от примерно 1 до примерно 10 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (LLS).

6. Лиофилизированный состав по п.5, полученный из арипипразола со средним размером частиц примерно 2,5 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (LLS).

7. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий в качестве носителя по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из суспендирующих агентов, наполнителей и буферов.

8. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий: (II-а) один или несколько суспендирующих агентов; (II-b) один или несколько наполнителей и (II-с) один или несколько буферов.

9. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий: (II-а) карбоксиметилцеллюлозу или ее соль; (II-b) маннит и (II-с) фосфат натрия.

10. Лиофилизированный состав по п.1, дополнительно содержащий (IV) рН-регулирующий агент.

11. Лиофилизированный состав по п.10, в котором рН-регулирующим агентом является гидроксид натрия.

12. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий: (I) арипипразол; (II-а) карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевую соль; (II-b) маннит; (II-с) фосфат натрия и (IV) необязательно, гидроксид натрия.

13. Лиофилизированный состав по п.1, в котором арипипразол находится в форме моногидрата.

14. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий частицы размером меньше 75 мкм в количестве 15% (вес./вес.) или меньше.

15. Способ получения лиофилизированного состава арипипразола по любому из пп.1-14, включающий следующие стадии: замораживание распылением суспензии арипипразола, имеющего средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 до 10 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (LLS), для получения замороженных распылением частиц; сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных распылением частиц.

16. Способ получения лиофилизированного состава арипипразола по п.5, включающий следующие стадии: уменьшение среднего размера частиц арипипразола в первичной суспензии, полученной смешиванием арипипразола, носителя для арипипразола и воды, до диапазона от примерно 1 до примерно 10 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (LLS), для образования конечной суспензии; замораживание распылением суспензии арипипразола, имеющего средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 до 10 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (LLS), для получения замороженных распылением частиц; и сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных частиц.

17. Способ по п.16, в котором уменьшение среднего размера частиц арипипразола в стерильной первичной суспензии проводят путем влажного помола.

18. Способ по п.15, в котором распыление представляет собой либо распыление при низкой температуре для замораживания, либо распыление при пониженном давлении для замораживания.

19. Способ по п.15, дополнительно включающий отбор частиц размером 30 мкм или больше.

---

Евразийское 023951 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201391818
(22) Дата подачи заявки
2012.06.07 (51) Int. Cl. A61K9/16 (2006.01) A61K 9/19 (2006.01)
(54) ЛИОФИЛИЗИРОВАННЫЙ СОСТАВ АРИПИПРАЗОЛА
(31) 61/494,088
(32) 2011.06.07
(33) US
(43) 2014.04.30
(86) PCT/JP2012/065180
(87) WO 2012/169662 2012.12.13
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ОЦУКА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
(72) Изобретатель:
Хираока Сого (JP)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A2-2005041937 WO-A1-2009017250 WO-A1-2005041970
TRUE L. ROGERS ET AL.: "Enhanced Aqueous Dissolution of a Poorly Water Soluble Drug by Novel Particle Engineering Technology: Spray-Freezing into Liquid with Atmospheric Freeze-Drying", PHARMACEUTICAL RESEARCH, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS-PLENUM PUBLISHERS, NL, vol. 20, no. 3, 1 March 2003 (2003-03-01), pages 485-493, XP019370643, ISSN: 1573-904X, DOI: 10.1023/A:1022628826404, the whole document
JIAHUI HU ET AL.: "Improvement of dissolution rates of poorly water soluble APIs using novel spray freezing into liquid technology",
PHARMACEUTICAL RESEARCH, vol. 19, no. 9, 1 January 2002 (2002-01-01), pages 1278-1284, XP55033668, ISSN: 0724-8741, DOI: 10.1023/ A:1020390422785, the whole document US-A1-2005032811
(57) Задачей изобретения является создание лиофилизированного порошкового состава арипипразола, который проявляет хорошую диспергируемость и легко диспергируется в гомогенную суспензию при восстановлении водой. Изобретение относится к лиофилизированному составу арипипразола, полученного способом, включающим в себя стадии распыления для замораживания суспензии арипипразола, содержащей (I) арипипразол, (II) носитель для арипипразола и (III) воду для инъекций, и сушки.
Область техники
По заявке на данное изобретение испрашивается приоритет предварительной заявки США с серийным номером 61/494088, зарегистрированной 7 июня 2011 г. под названием "Лиофилизированный состав". Описание вышеуказанной заявки полностью включено в настоящий документ путем ссылки.
Настоящее изобретение относится к лиофилизированному составу, содержащему арипипразол.
Уровень техники Предпосылки создания изобретения
В патенте США № 5006528 (Oshiro et al.) раскрыты 7-[(4-фенилпиперазино)бутокси]карбостирилы, включая арипипразол, в качестве антагонистов допаминергических нейротрансмиттеров. Арипипразол является атипичным антипсихотическим агентом, полезным при лечении шизофрении, и имеет следующую структуру:
Арипипразол плохо растворим в воде ( <1 мкг/мл при комнатной температуре).
Стерильный препарат арипипразола для инъекций длительного действия предпочтителен в качестве лекарственной формы тем, что он улучшает соблюдение пациентами режима лечения и тем самым снижает частоту рецидивов при лечении шизофрении.
Примеры известных лекарственных препаратов длительного действия для лечения шизофрении включают галоперидола деканоат и флуфеназина деканоат, оба они содержат плохо растворимые в воде сложноэфирные соединения, растворенные в кунжутном масле. Также известны микрокапсулы, содержащие рисперидон (WO 95/13814) и оланзапин (WO 99/12549).
Список цитируемой литературы
Патентная литература.
Патентная литература 1: патент США № 5006528. Патентная литература 2: WO 2005/041937. Патентная литература 3: WO 1995/13814. Патентная литература 4: WO 1999/12549. Патентная литература 5: WO 2003/26659. Непатентная литература.
Непатентная литература 1: Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 92, No. 2, 319-332 (2003).
Краткое описание сущности изобретения Техническая проблема
Авторы настоящего изобретения попытались разработать предварительно заполненный шприц (предварительно заполненный шприц для инъекций должен быть подготовлен непосредственно перед использованием), содержащий лиофилизированный препарат арипипразола и воду для инъекций, которые смешивают вместе непосредственно перед применением для восстановления готовой к использованию суспензии.
Для получения такого "предварительного заполненного шприца" шприц необходимо заполнить лиофилизированным составом арипипразола. Для удобства заполнения предпочтительно использовать лиофилизированный порошкообразный арипипразол. В частности, порошок предпочтительно использовать для получения точной навески фармацевтического препарата для заполнения шприца.
Для заполнения шприца порошком обычно применяются способы с использованием сыпучего порошка как такового или высушенного распылением порошка. Однако при использовании данных способов арипипразол или содержащие арипипразол частицы проявляют плохую диспергируемость и невозможно образование гомогенной суспензии в шприце. Соответственно была осуществлена попытка наполнения шприца порошком, полученным путем размалывания спекшегося лиофилизированного состава арипипразола, раскрытого в WO 2005/041937. Однако полученный порошковый лиофилизированный состав арипипразола проявлял плохую диспергируемость при восстановлении в воде; поэтому образование гомогенной суспензии было затруднено. Этот результат был неожиданным, поскольку спекшийся лиофилизированный состав арипипразола легко восстанавливался в гомогенную суспензию путем добавления к нему воды. (Указанный выше результат был обнаружен авторами изобретения и не был ранее известен. Подробности описаны ниже в качестве сравнительного примера).
Термин "диспергируемость" в данном описании относится к уровню дисперсии порошкового состава в воде, когда воду добавляют в емкость, заполненную порошковым составом. Соответственно, выражение "обладает плохой диспергируемостью" или "плохое диспергирование" в контексте настоящего документа относится к свойству, когда при добавлении воды в емкость, заполненную порошковым составом, вода плохо проникает в порошок, а порошковый состав сложно диспергировать в воде. При диспергировании в воде порошкового состава, полученного путем измельчения спекшегося лиофилизиро
ванного состава арипипразола, наблюдались такие проблемы, как образование комков, а часть его оставалась в виде порошка из-за того, что в него не проникала вода.
Поэтому существует необходимость в разработке лиофилизированного порошкового состава ари-пипразола, который проявляет хорошую диспергируемость и легко диспергируется в гомогенную суспензию после восстановления водой.
Решение проблемы
Изобретение, изложенное в данном описании, например, включает пункты, перечисленные ниже. В настоящем документе "% (вес./вес.)" означает весовые %, a "% вес./об." Означает объемные проценты.
1а. Лиофилизированный состав арипипразола, полученный способом, включающим в себя следующие стадии:
распыление для замораживания суспензии арипипразола, содержащей:
(I) арипипразол,
(II) носитель для арипипразола,
(III) воду для инъекций; и
сушка.
Более конкретно, лиофилизированный состав по п. 1а может быть описан в п. 1b. 1b. Лиофилизированный состав, полученный способом, включающим в себя стадии распыления-замораживания суспензии арипипразола, содержащей:
(I) арипипразол,
(II) носитель для арипипразола,
(III) воду для инъекций,
с образованием замороженных распылением частиц; и
сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных распылением частиц.
2. Лиофилизированный состав по п.1а или 1b, состоящий, по существу, из частиц (лиофилизиро-ванных частиц) с размером частиц, по существу, 30 мкм или больше (предпочтительно 50 мкм или больше, более предпочтительно 70 мкм или больше и еще более предпочтительно 75 мкм или больше).
3. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а, 2, содержащий арипипразол в количестве 50% (вес./вес.) или больше (предпочтительно 60% (вес./вес.) или больше и более предпочтительно 70% (вес./вес.) или больше).
4. Лиофилизированный состав по любому одному из mi.1a-3, который имеет насыпную плотность порошка от 0,05 до 0,5 г/мл (предпочтительно от 0,08 до 0,4 г/мл и еще более предпочтительно от 0,1 до
0,3 г/мл).
5. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-4, в котором арипипразол имеет средний размер частиц от примерно 1 до примерно 10 мкм.
6. Лиофилизированный состав по п.5, в котором арипипразол имеет средний размер частиц примерно 2,5 мкм.
7а. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-6, содержащий по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из суспендирующих агентов, наполнителей и буферов.
7b. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-7а, в котором суспензия арипипразола содержит в качестве носителя по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из суспендирующих агентов, наполнителей и буферов.
8а. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-7Ь, содержащий:
(II-а) один или несколько суспендирующих агентов,
(II-b) один или несколько наполнителей и
(II-с) один или несколько буферов.
8b. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-8а, в котором суспензия арипипразола содержит в качестве носителя:
(II-а) один или несколько суспендирующих агентов, (II-b) один или несколько наполнителей и (II-с) один или несколько буферов.
9а. Лиофилизированный состав по любому одному из гатЛа^, содержащий: (II-а) карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, (II-b) маннит и (II-с) фосфат натрия.
9b. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-9а, в котором суспензия арипипразола содержит в качестве носителя:
(II-а) карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, (II-b) маннит и (II-с) фосфат натрия.
10а. Лиофилизированный состав по любому одному из rara.1a-9b, дополнительно содержащий (IV) рН-регулирующий агент.
10b. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-10а, в котором суспензия арипипразо-ла дополнительно содержит (IV) рН-регулирующий агент.
11. Лиофилизированный состав по п.10а или 10b, в котором рН-регулирующим агентом является
гидроксид натрия.
12. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-11, содержащий:
(I) арипипразол,
(II-а) карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевую соль, (II-b) маннит,
(II-c) фосфат натрия (для доведения рН примерно до 7) и, необязательно, (IV) гидроксид натрия (для доведения рН до примерно 7).
13. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-12, в котором арипипразол находится в
форме моногидрата.
14а. Способ получения лиофилизированного состава арипипразола, включающий в себя следующие стадии:
(е'-1) замораживание распылением суспензии арипипразола, имеющего средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 до 10 мкм, для получения замороженных распылением частиц; и
(е'-2) сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных частиц.
14b. Способ получения лиофилизированного состава арипипразола, включающий в себя стадии:
(d') уменьшение среднего размера частиц арипипразола в первичной суспензии, полученной смешиванием арипипразола, носителя для арипипразола и воды, до диапазона от примерно 1 до примерно 10 мкм с образованием конечной суспензии;
(е'-1) замораживание распылением суспензии арипипразола, имеющего средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 до 10 мкм, для получения замороженных распылением частиц;
(е'-2) сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных частиц.
14с. Способ получения лиофилизированного состава арипипразола, включающий в себя следующие стадии:
(с') смешивание арипипразола, стерильного носителя для арипипразола и воды с получением первичной суспензии;
(d') уменьшение среднего размера частиц арипипразола в первичной суспензии до диапазона от примерно 1 до примерно 10 мкм с получением конечной суспензии;
(е'-1) замораживание распылением суспензии арипипразола, имеющего средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 до 10 мкм, для получения замороженных распылением частиц;
(е'-2) сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных частиц.
Способы получения лиофилизированного состава по пп.14а-14с являются предпочтительными в качестве способов получения лиофилизированного состава по любому одному из пп.1а-13.
15. Способ получения лиофилизированного состава арипипразола по любому одному из пп.1а-13, включающий в себя следующие стадии:
(a) изготовление стерильного сыпучего арипипразола, имеющего заданное распределение частиц по размерам;
(b) изготовление стерильного носителя для стерильного сыпучего арипипразола;
(c) смешивание арипипразола и носителя с образованием стерильной первичной суспензии, содержащей арипипразол;
(d) уменьшение среднего размера частиц арипипразола в стерильной первичной суспензии до диапазона от примерно 1 до примерно 10 мкм для образования стерильной конечной суспензии;
(e) распыление для замораживания конечной суспензии и сушку.
16. Способ по любому одному из пп.14а, 15, в котором уменьшение среднего размера частиц ари-пипразола в (стерильной первичной) суспензии проводят путем влажного помола.
17. Способ по любому одному из пп.14а-16, в котором распыление на стадии (е) или (е'-1) представляет собой либо распыление при низкой температуре для замораживания, либо распыление при пониженном давлении для замораживания.
18. Способ по любому одному из пп.14а-17, дополнительно включающий в себя отбор частиц (лио-филизированных частиц) с размером частиц 30 мкм или больше (предпочтительно 50 мкм или больше, более предпочтительно 70 мкм или больше или еще более предпочтительно 75 мкм или больше).
19. Лиофилизированный состав по любому одному из пп.1а-13, который имеет хорошую дисперги-руемость и образует гомогенную суспензию арипипразола при восстановлении водой.
20. Лиофилизированный состав по любому одному из пп. 1а-13 и 19, содержащий частицы с размером меньше 75 мкм в количестве 15% (вес./вес.) или меньше.
21. Гомогенная суспензия арипипразола, восстановленная из лиофилизированного состава по любому одному из пп. 1а-13, 19 и 20 путем добавления к нему воды.
22. Состав арипипразола, который содержит арипипразол и носитель для арипипразола, и который находится в форме порошка (предпочтительно, имеющего размер частиц 1 мм или меньше), причем частицы порошка являются сферическими и пористыми.
16.
23. Состав арипипразола по п.22, содержащий лиофилизированные частицы (предпочтительно, лиофилизированные распылением частицы), имеющие размер, по существу, 30 мкм или больше (предпочтительно 50 мкм или больше, более предпочтительно 70 мкм или больше или еще более предпочтительно 75 мкм или больше).
24. Состав арипипразола по п.22 или 23, содержащий арипипразол в количестве 50% (вес./вес.) или больше (предпочтительно 60% (вес./вес.) или больше и еще более предпочтительно 70% (вес./вес.) или больше).
25. Состав арипипразола по любому одному из пп.22-24, который имеет насыпную плотность материала от 0,05 до 0,5 г/мл, более предпочтительно от 0,08 до 0,4 г/мл и еще более предпочтительно от 0,1 до 0,3 г/мл.
26. Состав арипипразола по любому одному из пп.22-25, в котором арипипразол имеет средний размер частиц от примерно 1 до примерно 10 мкм.
27. Состав арипипразола по п.26, в котором арипипразол имеет средний размер частиц примерно 2,5 мкм.
28. Состав арипипразола по любому одному из пп.22-27, содержащий частицы с размером меньше 75 мкм в количестве 15% (вес./вес.) или меньше.
29. Состав арипипразола по любому одному из пп.22-28, который представляет собой лиофилизи-рованный состав.
30. Состав арипипразола по п.29, который является лиофилизированным распылением составом.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 10%-ной суспензии и собранных между ситами 75 и 250 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, а белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 2 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 10%-ной суспензии и собранных между ситами 250 и 500 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 3 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 10%-ной суспензии и собранных между ситами 500 и 1000 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 4 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 20%-ной суспензии и собранных между ситами 75 и 250 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 5 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 20%-ной суспензии и собранных между ситами 250 и 500 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 6 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 20%-ной суспензии и собранных между ситами 500 и 1000 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 7 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 30%-ной суспензии и собранных между ситами 75 и 250 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 8 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 30%-ной суспензии и собранных между ситами 250 и 500 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 9 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 30%-ной суспензии и собранных между ситами 500 и 1000 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 1 мм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 20 мкм.
На фиг. 10 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 10%-ной суспензии и собранных между ситами 75 и 250 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 50 мкм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 4 мкм.
На фиг. 11 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) лиофилизированных распылением частиц, полученных распылительной лиофильной сушкой 10%- 4
ной суспензии и прошедших через сито 75 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 50 мкм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 4 мкм.
На фиг. 12 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) порошка, полученного измельчением продукта, лиофилизированного во флаконе ("лиофилизирован-ного во флаконе продукта"), и собранного между ситами 75 и 250 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 50 мкм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 4 мкм.
На фиг. 13 показаны внешний вид (фотография слева) и состояние поверхности (фотография справа) порошка, полученного измельчением продукта, лиофилизированного во флаконе, и прошедшего через сито 75 мкм. Белая полоса в нижней правой части фотографии слева указывает 50 мкм, и белая полоса в нижней левой части фотографии справа указывает 4 мкм.
На фиг. 14 показан внешний вид суспензии, полученной диспергированием в воде неизмельченного (спекшегося) лиофилизированного во флаконе продукта.
На фиг. 15 показан внешний вид суспензии, полученной просеиванием лиофилизированного распылением продукта для сбора порошка, полученного между ситами 75 и 250 мкм, и диспергированием порошка в воде.
На фиг. 16 показан внешний вид суспензии, полученной просеиванием лиофилизированного распылением продукта для сбора порошка, который прошел через сито 75 мкм, и диспергированием порошка в воде.
На фиг. 17 показан внешний вид суспензии, полученной размалыванием лиофилизированного во флаконе продукта во флаконе, просеиванием порошка для сбора порошка, который прошел через сито 75 мкм, и диспергированием порошка в воде.
На фиг. 18 показан внешний вид суспензии, полученной размалыванием лиофилизированного во флаконе продукта во флаконе, просеиванием порошка для сбора порошка, полученного между ситами 75 и 250 мкм, и диспергированием порошка в воде.
Описание вариантов осуществления изобретения
Данное изобретение более подробно описано ниже. Очевидно, что "мкм" указывает на такую же длину как "мкм".
Настоящее изобретение относится к следующему фармацевтическому препарату: лиофилизированному составу арипипразола, полученному способом, включающим в себя следующие стадии:
распыление для замораживания суспензии арипипразола, содержащей:
(I) арипипразол,
(II) носитель для арипипразола,
(III) воду для инъекций; и
сушка.
Данный лиофилизированный состав получен путем изготовления суспензии арипипразола, содержащей компоненты (I)-(III), и затем путем проведения распылительной лиофильной сушки суспензии. "Суспензия арипипразола" является гомогенной суспензией. Особенно предпочтительная "конечная суспензия арипипразола", полученная способом изготовления, описанным ниже.
Этот лиофилизированный состав представляет собой порошок и демонстрирует хорошую диспер-гируемость в воде. Соответственно, лиофилизированный состав может легко восстанавливаться в гомогенную суспензию путем добавления воды. Полученная суспензия имеет те же свойства, что и суспензия до проведения распылительной лиофильной сушки. В частности, когда количество воды, добавленной для восстановления, такое же, как количество воды, потерянное при лиофилизации, полученная суспензия имеет такие же структуру и свойства, как суспензия до проведения распылительной лиофильной сушки.
Более конкретно, лиофилизированный состав после восстановления водой может давать суспензию для инъекций, которая способна высвобождать арипипразол в терапевтическом количестве в течение по меньшей мере 1 недели, предпочтительно в течение 2, 3 или 4 недель и до 6 недель или большего времени, при введении с помощью инъекции (предпочтительно внутримышечной). Суспензия для инъекций способна высвобождать арипипразол в терапевтическом количестве в течение по меньшей мере 1 недели, предпочтительно по меньшей мере 2 недель, более предпочтительно по меньшей мере 3 недель и еще более предпочтительно по меньшей мере 4 недель.
Этот лиофилизированный состав имеет форму порошка. Этот порошок состоит, по существу, из частиц, содержащих (I) арипипразол и (II) носитель для арипипразола. Поскольку лиофилизированный состав по настоящему изобретению получен путем распылительной лиофильной сушки суспензии, полученные частицы обычно имеют размер частиц 1 мм или меньше. В настоящем описании частицы иногда называют "лиофилизированные распылением частицы".
Хотя причина не ясна, указанные лиофилизированные распылением частицы с чрезмерно малым размером неожиданно имеют тенденцию плохо диспергироваться при добавлении к ним воды для восстановления. Порошковый состав, полученный распылительной лиофильной сушкой, обычно не содер
жит частицы с малыми размерами в таком количестве, чтобы вызвать плохую диспергируемость, и поэтому удаление частиц малого размера необязательно, но предпочтительно.
То есть, лиофилизированный состав предпочтительно состоит из частиц с размером частиц больше определенного значения. Более конкретно, лиофилизированный состав предпочтительно состоит из частиц с размером, по существу, 30 мкм или больше, более предпочтительно с размером, по существу, 50 мкм или больше, еще более предпочтительно с размером, по существу, 70 мкм или больше и особенно предпочтительно с размером 75 мкм или больше. Такой лиофилизированный состав может быть получен, например, путем просеивания лиофилизированного состава распылением с использованием сита, имеющего определенный размер отверстий. Более конкретно, например, лиофилизированный состав, полученный путем распылительной лиофильной сушки суспензии, просеивают с использованием сита, имеющего размер отверстий 30 мкм, и порошок, который остается на сите, собирают, получая лиофилизиро-ванный состав с размером частиц "по существу, 30 мкм или больше". Фраза "по существу, 30 мкм или больше" означает "полученные с помощью методики отбора частиц 30 мкм или больше" (например, просеиванием) и не означает, что состав не содержит частиц с размером меньше 30 мкм.
Кроме того, даже если состав не является "лиофилизированным составом, состоящим из частиц с размером больше определенного значения", может предпочтительно использоваться любой лиофилизи-рованный состав, который не содержит частиц малого размера в таком количестве, чтобы вызвать плохую диспергируемость. Как описано выше, из-за того что порошковый состав, полученный путем распылительной лиофильной сушки, обычно не содержит частицы малого размера в таком количестве, чтобы вызвать плохую диспергируемость, такой лиофилизированный распылением состав является предпочтительным. Конкретные примеры таких составов включают лиофилизированный состав, содержащий частицы с размером меньше 75 мкм в количестве предпочтительно 15% (вес./вес.) или меньше, более предпочтительно 10% (вес./вес.) или меньше и еще более предпочтительно 8% (вес./вес.) или меньше. Долю частиц в составе можно определить путем просеивания с использованием сита, имеющего размер отверстий 75 мкм, сбора части порошка, прошедшей через сито, измерения веса собранной части и вычисления доли этой части порошка от общей массы лиофилизированного состава.
Размер лиофилизированных распылением частиц зависит от степени дисперсии аэрозоля (размера капель аэрозоля) во время распыления и, таким образом, может соответствующим образом корректироваться за счет изменения давления при распылении, отверстия сопла распылителя и т.д. во время распыления. Кроме того, поскольку частицы получают путем распылительной лиофильной сушки, частицы могут быть приблизительно сферическими.
Лиофилизированный состав (лиофилизированные распылением частицы) по настоящему изобретению предпочтительно содержит арипипразол в количестве 50% (вес./вес.) или больше, более предпочтительно 60% (вес./вес.) или больше и еще более предпочтительно 70% (вес./вес.) или больше.
Насыпная плотность лиофилизированного состава по настоящему изобретению (т.е. лиофилизиро-ванных распылением частиц) предпочтительно составляет от 0,05 до 0,5 г/мл, более предпочтительно от 0,08 до 0,4 г/мл и еще более предпочтительно от 0,1 до 0,3 г/мл. Насыпная плотность в контексте настоящего изобретения относится к значению, полученному путем засыпки лиофилизированного состава (порошка) в мерный цилиндр, измерения объема и вес состава и деления массы на объем.
Носитель может включать один или несколько суспендирующих агентов, один или несколько наполнителей и один или несколько буферов. Более конкретно, носителем является по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из суспендирующих агентов, наполнителей и буферов.
Суспендирующий агент присутствует в количестве от примерно 0,2 до примерно 10% (вес./об.), предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5% (вес./об.) в расчете на стерильный состав для инъекций". "Стерильный состав для инъекций" в контексте настоящего изобретения относится к стерильной гомогенной суспензии арипипразола, содержащей вышеуказанные компоненты (I)-(III) (включая суспензию до распылительной лиофильной сушки и суспензию, полученную путем восстановления лиофилизи-рованного состава водой). Примеры суспендирующих агентов, пригодных для использования, включают, но не ограничиваются ими, один, два или несколько из следующих веществ: натриевую карбоксиметил-целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гид-роксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Из них натриевая карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон являются предпочтительными.
Другие суспендирующие агенты, пригодные для использования в качестве носителя для арипипра-зола, включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные соединения и поверхностно-активные вещества (включая неионные и ионные ПАВ), такие как цетилпиридиния хлорид, желатин, казеин, лецитин (фосфатид), декстран, глицерин, аравийскую камедь, холестерин, трагакант, стеариновую кислоту, хлорид бензалкония, стеарат кальция, моностеарат глицерина, цетостеариловый спирт, цетомакроголевый эмульгирующий воск, сложные эфиры сорбитана, алкиловые эфиры полиоксиэтилена (например, макроголэфиры, такие как цетомакрогол 1000), полиоксиэтиленовые производные касторового масла, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (например, доступные в продаже Tween (торговая марка), такие как Tween 20 (торговая марка) и Tween 80 (торговая марка) (ICI Specialty Chemicals); полиэтиленгликоли (например, Carbowax 3350 (торговая марка) и Carbowax 1450 (торговая
марка), а также Carbopol 934 (Union Carbide)), додецилтриметиламмониябромид, полиоксиэтиленстеара-
ты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, кальциевую карбоксиметилцеллю-
лозу, гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, HPC-SL и HPC-L), метилцеллюлозу, гидроксиэтил-
целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическую
целлюлозу, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA),
4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноловый полимер с этиленоксидом и формальдегидом (известный также
как тилоксапол, суперион и тритон), полоксамеры (например, Pluronic F68 (торговая марка) и Pluronic
F108 (торговая марка), которые являются блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида); полок-
самины (например, Tetronic 908 (торговая марка), также известный как Poloxamine 908 (торговая марка),
который представляет собой тетрафункциональный блок-сополимер, полученный в результате последо-
вательного введения пропиленоксида и этиленоксида в этилендиамин (BASF Wyandotte Corporation, Par-
sippany, N.J.)); заряженные фосфолипиды, такие как димиристоилфосфатидилглицерин, диоктилсульфо-
сукцинат (DOSS); Tetronic 1508 (торговая марка) (Т-1508) (BASF Wyandotte Corporation), диалкиловые
сложные эфиры натриевой соли сульфоянтарной кислоты (например, Aerosol ОТ (торговая марка), кото-
рый представляет собой диоктиловый эфир натриевой соли сульфоянтарной кислоты (American Cyana-
mid)); Duponol P (торговая марка), который является лаурилсульфатом натрия (DuPont), Triton X-200
(торговая марка), который является сульфонатом алкиларилового простого полиэфира (Rohm и Haas);
Crodestas F-110, который представляет собой смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Croda Inc);
п-изононилфеноксиполи(глицидол), также известный как Olin-10G (торговая марка) или Surfactant 10-G
(торговая марка) (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-400 (Croda, Inc.) и SA90HCO,
который представляет собой C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.),
деканоил-^метилглюкамид; н-децил-р^-глюкопиранозид; н-децил-р^-мальтопиранозид;
н-додецил-р^-глюкопиранозид; н-додецил-р-D-мальтозид; гептаноил-N-метилглюкамид;
н-гептил-р-D-глюкопиранозид; н-гептил-р^-тиоглюкозид; н-гексил-р-D-глюкопиранозид;
нонаноил-N-метилглюкамид; н-нонил-р-D-глюкопиранозид; октаноил-N-метилглюкамид;
н-октил-р^-глюкопиранозид; октил-р-D-тиоглюкопиранозид и т.п.
Большинство этих суспендирующих агентов являются известными фармацевтическими вспомогательными веществами и подробно описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, совместно публикуемой Американской фармацевтической ассоциацией и Фармацевтическим обществом Великобритании (The Pharmaceutical Press, 1986), которая специально включена путем ссылки. Суспендирующие агенты доступны в продаже и/или могут быть получены по методикам, известным в данной области. Суспендирующие агенты можно использовать по отдельности или в комбинации двух или нескольких агентов.
Когда средний размер частиц арипипразола в суспензии составляет примерно 1 мкм или больше, то особенно предпочтительными являются карбоксиметилцеллюлоза или ее натриевые соли.
Наполнитель (также называемый "криопротектором/лиопротектором") может использоваться в таком количестве, чтобы сделать стерильный состав для инъекций приблизительно изотоничным крови во время введения. Более конкретно, наполнитель присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 10% (вес./об.), предпочтительно от примерно 3 до примерно 8% (вес./об.) и более предпочтительно от примерно 4 до примерно 5% (вес./об.) в пересчете на стерильный состав для инъекций. "Стерильный состав для инъекций" в контексте настоящего изобретения относится к стерильной гомогенной суспензии арипипразола, содержащей вышеуказанные компоненты (I)-(III) (включая суспензию до распылительной лиофильной сушки и суспензию, полученную путем восстановления лиофилизированного состава водой). Примеры наполнителей, пригодных для использования в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, один, два или несколько из следующих веществ: маннит, сахарозу, мальтозу, ксилит, глюкозу, крахмал, сорбит и т.п. Когда средний размер частиц арипипразола в суспензии составляет около 1 мкм или больше, то предпочтительно использовать маннит.
Буфер используется в таком количестве, чтобы довести рН водной суспензии лиофилизированного состава арипипразола до примерно 6-8, предпочтительно до примерно 7. Для достижения такого рН буфер (в зависимости от его типа) обычно используется в количестве от примерно 0,02 до примерно 2% (вес./об.), предпочтительно от примерно 0,03 до примерно 1% (вес./об.) и более предпочтительно в количестве примерно 0,1% (вес./об.) в пересчете на общую массу стерильного состава для инъекций. "Стерильный состав для инъекций" в контексте настоящего изобретения относится к стерильной гомогенной суспензии арипипразола, содержащей вышеуказанные компоненты (I)-(III) (включая суспензию до распылительной лиофильной сушки и суспензию, полученную путем восстановления лиофилизиро-ванного состава водой). Примеры буферов, пригодных для использования в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, один, два или несколько из следующих буферов: фосфат натрия, фосфат калия и TRIS-буфер. Из них фосфат натрия является предпочтительным.
Лиофилизированный состав по изобретению может необязательно содержать рН-регулирующий агент, который используется в таком количестве, чтобы довести рН суспензии до распылительной лио-фильной сушки и водной суспензии лиофилизированного арипипразола (суспензии, полученной путем восстановления лиофилизированного состава водой) до диапазона примерно 6-7,5, предпочтительно
примерно до 7, и может представлять собой кислоту или основание в зависимости от необходимости повысить или понизить рН водной суспензии лиофилизированного арипипразола, чтобы достичь желаемого нейтрального рН примерно 7. Таким образом, когда необходимо понизить рН, можно использовать кислый рН-регулирующий агент, такой как соляная кислота или уксусная кислота, предпочтительно хлористоводородная кислота. Когда необходимо повысить рН, можно использовать основный рН-регулирующий агент, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат кальция, оксид магния, гидроксид магния или предпочтительно гидроксид натрия. Такие рН-регулирующие агенты могут использоваться отдельно или в комбинации из двух или нескольких агентов.
Лиофилизированный состав по настоящему изобретению получают замораживанием распылением суспензии арипипразола, содержащей вышеуказанные компоненты (I)-(III), получая замороженные распылением частицы арипипразола, и сушкой замороженных распылением частиц.
Замороженные распылением частицы содержат компоненты (I)-(III) (однако вода для инъекций (III) находится в виде льда). Когда замороженные распылением частицы далее подвергают сушке, то вода для инъекций (III) удаляется из частиц с образованием частиц, содержащих компоненты (I) и (II) (лиофили-зированные распылением частицы). В распылительной лиофильной сушке частицы являются пористыми (и также могут быть описаны как имеющие форму пены). Предположительно это происходит, потому что при сушке частиц теряются только участки льда из компонента (III).
Лиофилизированный распылением состав представляет собой частицы, содержащие компоненты (I) и (II), описанные выше. Соотношение компонентов (I) и (II) в частицах такое же, как в лиофилизирован-ной суспензии.
Более конкретно, количество суспендирующего агента предпочтительно составляет от примерно 1 до примерно 5 вес.ч. на 100 вес.ч. арипипразола, количество наполнителя предпочтительно составляет от примерно 5 до примерно 25 вес.ч. на 100 вес.ч. арипипразола, а количество буфера предпочтительно составляет от примерно 0,05 до примерно 0,5 вес.ч. на 100 вес.ч. арипипразола.
Пористость может предположительно быть одной из причин, по которой лиофилизированные распылением частицы имеют прекрасную диспергируемость в воде. Однако для лиофилизированных распылением частиц независимо от их размера не наблюдается большой разницы в размерах пор частиц и т.д., в то время как лиофилизированные распылением частицы с чрезмерно малым размером частиц, как правило, имеют плохую диспергируемость в воде, как описано выше. Соответственно, диспергируемость в воде трудно объяснить только с точки зрения пористости частиц.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения лиофилизированного состава, включающему в себя следующие стадии:
(a) изготовление насыпного арипипразола, имеющего заданное распределение частиц по размерам;
(b) изготовление носителя для насыпного арипипразола;
(c) смешивание арипипразола, носителя и воды для образования первичной суспензии;
(d) уменьшение среднего размера частиц арипипразола в первичной суспензии до диапазона от примерно 1 до примерно 10 мкм для образования конечной суспензии;
(e) распыление для замораживания конечной суспензии и сушку для образования лиофилизирован-ного состава.
Стадия (е) представляет собой распылительную лиофильную сушку суспензии арипипразола. Более конкретно, стадию (е) можно разделить на следующие стадии:
(е'-1) замораживание распылением суспензии арипипразола, имеющего средний размер частиц от примерно 1 до 10 мкм (соответствующих конечной суспензии), для получения замороженных распылением частиц; и
(е'-2) сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных частиц.
Как описано выше, в способе получения после изготовления "первичной суспензии арипипразола" (стадия (с)) средний размер частиц арипипразола в первичной суспензии уменьшают для получения "конечной суспензии арипипразола" (стадия (d)), и конечную суспензию замораживают распылением и сушат (стадия (е)) для получения лиофилизированного состава.
Первичная суспензия арипипразола в контексте настоящего изобретения означает просто суспензию, полученную путем смешивания сыпучего арипипразола с носителем и водой. Конечная суспензия арипипразола относится к суспензии, полученной путем измельчения арипипразола для изменения среднего размера частиц арипипразола. Арипипразол в конечной суспензии имеет средний размер частиц от примерно 1 до примерно 10 мкм. Конечная суспензия является гомогенной суспензией. Гомогенная суспензия в контексте настоящего изобретения относится к "суспензии без хлопьев", которая представляет собой термин, используемый в области суспензий; она не относится к "суспензии с хлопьями".
В вышеуказанном способе уменьшение среднего размера частиц первичной суспензии до желаемого среднего размера частиц осуществляется с помощью асептической процедуры влажного помола, который предпочтительно осуществляется на шаровой мельнице. Асептический влажный помол является особенно предпочтительным для образования гомогенного, стерильного состава арипипразола с желаемым средним распределением частиц по размерам.
Термин "средний размер частиц" относится к среднему объемному диаметру, измеренному спосо
бами рассеяния лазерного света (LLS). Распределение частиц по размерам измеряется способами LLS, а средний размер частиц вычисляется из распределения частиц по размерам. Способ LLS является синонимом способа лазерной дифракции-рассеяния.
Настоящее изобретение дополнительно охватывает способ получения лиофилизированного состава, включающий в себя стадию (е), и способ получения лиофилизированного состава, включающий в себя стадии (d) и (е), и способ получения лиофилизированного состава, включающий в себя стадии (с)-(е).
"Способ получения лиофилизированного состава, включающий в себя стадию (е)", можно перефразировать следующим образом:
способ получения лиофилизированного состава арипипразола, включающий стадии:
(е'-1) замораживания распылением суспензии арипипразола со средним размером частиц от примерно 1 до 10 мкм для получения замороженных распылением частиц; и
(е'-2) сушки замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных частиц.
"Способ получения лиофилизированного состава, включающий в себя стадии (d) и (е)", можно перефразировать следующим образом:
способ получения лиофилизированного состава арипипразола, включающий в себя стадию (d') уменьшения среднего размера частиц арипипразола в первичной суспензии, полученной смешиванием арипипразола, стерильного носителя для арипипразола и воды, до диапазона от примерно 1 до примерно 10 мкм для получения конечной суспензии; и стадии (е'-1) и (е'-2).
"Способ получения лиофилизированного состава, включающий в себя стадии (с)-(е)", можно перефразировать следующим образом:
способ получения лиофилизированного состава арипипразола, включающий в себя стадию (с') смешивания арипипразола, стерильного носителя для арипипразола и воды и вышеуказанные стадии (d'), (е'-1) и (е'-2).
Лиофилизированный состав арипипразола по настоящему изобретению предпочтительно содержит арипипразол в количестве от примерно 1 до примерно 40% (вес./вес.), более предпочтительно от примерно 5 до примерно 35% (вес./вес.) и еще предпочтительно от примерно 8 до примерно 30% (вес./вес.) от веса суспензионного состава, полученного восстановлением водой. Таким образом, предпочтительно подбирать количество используемой для восстановления воды, чтобы получить содержание арипипразо-ла в пределах вышеуказанного диапазона.
Арипипразол предпочтительно имеет средний размер частиц от примерно 1 до примерно 30 мкм, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 20 мкм и еще более предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мкм. Как описано выше, "средний размер частиц" относится к среднему объемному диаметру, измеренному способами лазерной дифракции-рассеяния. Для того чтобы определить средний размер частиц арипипразола в суспензии, гомогенную суспензию арипипразола, содержащую компоненты (I)-(III) (включая суспензию до распылительной лиофильной сушки и суспензию, полученную путем восстановления лиофилизированного состава водой) измеряют способом лазерной дифракции-рассеяния.
Когда желаемый период контролируемого высвобождения составляет по меньшей мере примерно 2 недели, предпочтительно от примерно 3 до примерно 4 недель, то средний размер частиц арипипразола находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 20 мкм, предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мкм, более предпочтительно от примерно 2 до примерно 4 мкм и наиболее предпочтительно составляет примерно 2,5 мкм. То есть, когда состав для инъекций восстанавливают из лиофилизированного состава по настоящему изобретению, имеющего средний размер частиц арипипразола в пределах определенного диапазона, путем добавления к нему воды, и вводят пациенту, то период контролируемого высвобождения арипипразола составляет по меньшей мере 2 недели и может продолжаться до 6 недель или в течение большего времени. Период контролируемого высвобождения составляет предпочтительно от 2 до 4 недель и более предпочтительно от 3 до 4 недель. Арипипразол, содержащийся в лиофилизирован-ном составе по настоящему изобретению, который демонстрирует вышеуказанный период контролируемого высвобождения, имеет средний размер частиц от примерно 1 до примерно 20 мкм, предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мкм и более предпочтительно от примерно 2 до примерно 4 мкм, а еще более предпочтительно составляет примерно 2,5 мкм.
Арипипразол, имеющий средний размер частиц примерно 2,5 мкм, имеет, например, следующее распределение частиц по размерам.
10% <1 микрона
Способ получения лиофилизированного состава арипипразола по изобретению предпочтительно проводят в стерильных условиях и со стерильными компонентами. Соответственно, для получения стерильного сыпучего арипипразола с желаемым распределением частиц по размерам используется асептическая методика. Стерильный сыпучий арипипразол имеет средний размер частиц от примерно 5 до примерно 1000 мкм и предпочтительно от примерно 110 до примерно 500 мкм.
Для получения стерильного сыпучего арипипразола предпочтительно используют способ кристаллизации в падающей струе и способ асептической кристаллизации.
Изготавливают и стерилизуют носитель для стерильного сыпучего арипипразола, который содержит суспендирующий агент, наполнитель, буфер и воду и может необязательно содержать рН-регулирующий агент. Затем стерильный сыпучий арипипразол и стерильный носитель асептически смешивают с образованием стерильной первичной суспензии. Размер частиц арипипразола уменьшают до желаемого уровня с помощью влажного помола. Это предпочтительно проводят с помощью процедуры асептического влажного помола, в которой стерильные частицы арипипразола, диспергированного в стерильном носителе, подвергаются измельчению в присутствии измельчающей среды, для того чтобы уменьшить размер частиц арипипразола до диапазона предпочтительно от примерно 1 до примерно 20 мкм, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мкм, еще более предпочтительно от примерно 2 до примерно 4 мкм и особенно предпочтительно до примерно 2,5 мкм, в зависимости от желаемого периода контролируемого высвобождения.
Процедура асептического влажного помола предпочтительно представляет собой способ гомогенизации при высоком давлении или влажный помол в шаровой мельнице. Способ гомогенизации при высоком давлении является более предпочтительным. Желаемый средний размер частиц арипипразола предпочтительно достигается путем уменьшения среднего размера частиц в предваряющей стадии измельчения с высоким усилием сдвига перед влажным помолом с использованием гомогенизатора высокого давления, а затем уменьшения среднего размера частиц в гомогенизаторе высокого давления до желаемого размера частиц.
Кроме шаровых мельниц (например, мельниц Dyno) и способа гомогенизации при высоком давлении, можно использовать другие низкоэнергетические и высокоэнергетические мельницы (такие как вальцовая мельница), а также высокоэнергетические мельницы (например, мельницы Netzsch, мельницы DC и планетарные мельницы). Однако процедура измельчения и используемое оборудование должны быть способны производить стерильный состав арипипразола с желаемым средним размером частиц.
Другие способы уменьшения размера частиц, которые могут использоваться, включают асептическую регулируемую кристаллизацию, гомогенизацию с высоким усилием сдвига и микрофлюидизацию для получения частиц со средним размером частиц в диапазоне от примерно 1 до примерно 100 мкм (предпочтительно от примерно 1 до примерно 20 мкм, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мкм, еще более предпочтительно от примерно 2 до примерно 4 мкм и особенно предпочтительно примерно 2,5 мкм).
Стадию замораживания распылением по настоящему изобретению (т.е. распыления для замораживания) можно проводить в соответствии с известными способами. Примеры используемых способов включают, но не ограничиваются ими, способ распыления в жидком азоте, способ распыления при низких температурах для замораживания и способ распыления при пониженном давлении для замораживания из-за теплоты испарения жидкости.
Стадию сушки замороженных распылением частиц, полученных на стадии замораживания распылением, также можно выполнять в соответствии с известными способами. Однако сушку предпочтительно осуществлять, поддерживая частицы в замороженном состоянии. Соответственно, этап сушки предпочтительно осуществлять при низких температурах (температура, при которой возгоняется лед, например при температуре примерно -5°С или ниже). Кроме того, понижение давления в сушилке может способствовать сушке и, таким образом, является предпочтительным. Например, изменение давления воздуха до 50 Па или меньше, предпочтительно до 20 Па или меньше является предпочтительным. Более конкретно, например, частицы, полученные замораживанием при распылении, помещают в лиофильную сушилку и выдерживают при -5°С и 20 Па или меньшем давлении в течение не менее 24 ч для осуществления сушки. Перед сушкой может быть выполнена стадия поддержания в замороженном состоянии.
Например, перед сушкой замороженные распылением частицы могут храниться при низкой температуре (например, примерно -40°С) в течение от примерно 1 до примерно 5 ч, а затем высушиваться. Путем поддержания в замороженном состоянии даже внутренняя часть замороженных частиц может быть хорошо заморожена. (Лиофилизированные распылением частицы, включая их внутреннюю часть, мгновенно замораживаются при сушке распылением, но в качестве предосторожности можно включить стадию поддержания в замороженном состоянии).
Арипипразол может использоваться в желаемой кристаллической форме. Примеры кристаллических форм включают в себя моногидрат (арипипразола гидрат А) и ряд безводных форм, а именно безводные кристаллы В, безводные кристаллы С, безводные кристаллы D, безводные кристаллы Е, безводные кристаллы F и безводные кристаллы G. Приведенные выше кристаллические формы и другие кристаллические формы арипипразола и способы изготовления таких кристаллических форм раскрыты в WO 2003/26659, опубликованном 4 апреля 2003 г.
Как описано выше, арипипразол присутствует в количестве от около 1 до около 40% (вес./об.), предпочтительно от примерно 5 до примерно 35% (вес./об.) и более предпочтительно от примерно 8 до примерно 30% (вес./об.) в водном составе для инъекций, т.е. суспензии. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения лиофилизированный состав арипипразола восстановлен в воде для инъекций в количестве, обеспечивающем от примерно 10 до примерно 800 мг, предпочтительно от примерно 200 до примерно 600 мг арипипразола в 2,5 мл или меньшем объеме, предпочтительно в 2 мл состава. Более конкретно, арипипразол присутствует предпочтительно в водном составе для инъекций, т.е. в суспензии, в количестве от примерно 50 до примерно 800 мг на 2 мл состава, более предпочтительно от примерно 100 до примерно 700 мг на 2 мл состава, еще более предпочтительно от примерно 160 до примерно 600 мг на 2 мл состава и еще более предпочтительно от примерно 200 до примерно 600 мг на 2 мл состава. Такую суспензию вводят один раз в каждые 2-6 недель (т.е. каждые 2, 3, 4, 5 или 6 недель), как описано выше. Суспензия в контексте настоящего изобретения включает суспензию до распылительной лиофильной сушки и суспензию, полученную путем восстановления лиофилизированного состава водой. Однако, как описано выше, концентрация восстановленной суспензии меняется в зависимости от количества воды, используемой для восстановления. Соответственно, суспензия до распылительной лио-фильной сушки и суспензия, полученная путем восстановления лиофилизированного состава водой, необязательно имеют одинаковую концентрацию, а могут иметь разные концентрации.
В приведенном выше способе получения лиофилизированного состава описан средний размер частиц арипипразола в суспензии арипипразола. Поскольку лиофилизированный состав по настоящему изобретению получают путем распылительной лиофильной сушки суспензии арипипразола, описанной выше, то средний размер частиц арипипразола, содержащегося в лиофилизированном составе, является таким же, как для арипипразола, содержащегося в суспензии, используемой для изготовления состава.
Соответственно, средний размер частиц арипипразола, содержащегося в лиофилизированном составе (лиофилизированных распылением частиц) по настоящему изобретению, предпочтительно составляет от примерно 1 до примерно 20 мкм, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мкм, еще более предпочтительно от примерно 2 до примерно 4 мкм и особенно предпочтительно примерно 2,5 мкм.
В суспензии, полученной путем восстановления лиофилизированного состава по настоящему изобретению водой, носитель растворяется в воде. Таким образом, средний размер частиц арипипразола, содержащегося в лиофилизированном составе, можно легко получить путем измерения среднего размера частиц арипипразола в суспензии методом лазерной дифракции-рассеяния. Средний размер частиц ари-пипразола, содержащегося в лиофилизированном составе по настоящему изобретению, измеряют таким образом.
Предпочтительные примеры восстановленных суспензионных составов, полученных по настоящему изобретению, приведены ниже.
Таблица 2
Арипипра зол
100 мг
200 мг
400 мг
Карбоксиметилцеллюлоза
9 мг
9 мг
9 мг
Маннит
45 мг
45 мг
45 мг
Фосфат натрия
0, 8 мг
0, 8 мг
0, 8 мг
Гидроксид натрия
количество,
достаточное для
доведения рН до 7
количество,
достаточное для
доведения рН ДО 1
количество,
достаточное
ДЛЯ
доведения рН до 1
Вода для инъекций
до объема 1 мл
до объема 1 мл
до объема 1 мл
После восстановления водой суспензионного состава состав арипипразола по изобретению используется для лечения шизофрении и родственных расстройств (например, биполярного расстройства и де-менции) у пациентов. Предпочтительная дозировка состава для инъекций по изобретению составляет от примерно 100 до примерно 400 мг арипипразола на дозу. Это количество арипипразола вводится одной инъекцией или несколькими инъекциями. Состав можно вводить один или два раза в месяц. Более конкретно, предпочтительной дозировкой являются однократная инъекция или многократные инъекции, включающие от примерно 100 до примерно 400 мг арипипразола/мл, один или два раза в месяц. Состав для инъекций предпочтительно вводить внутримышечно, хотя подкожная инъекция также приемлема.
Нижеследующие примеры представляют предпочтительные варианты осуществления изобретения. Обозначение "%" для концентрации суспензии означает "% (вес./об.)".
Примеры
Изготовление 10-, 20- и 30%-ной суспензий арипипразола.
Сначала была изготовлена 30%-ная суспензия. Более конкретно, каждый компонент растворяли или суспендировали в воде с получением суспензии (первичную суспензию), в итоге содержащей 12,48 мг карбоксиметилцеллюлозы, 62,4 мг маннита, 1,11 мг моногидрата дигидрофосфата натрия и 312,0 мг гидрата арипипразола на 1 мл суспензии. Показатель рН для первичной суспензии подводили примерно до 7 с помощью гидроксида натрия. Первичную суспензию предварительно измельчали с помощью ротационного гомогенизатора с высоким усилием сдвига (Clearmix, продукция М Technique Co., Ltd.), а затем неоднократно подвергали влажному помолу с давлением примерно 550 бар, используя гомогенизатор высокого давления (продукция Niro), чтобы достичь среднего размера частиц арипипразола 3 мкм или меньше, в результате чего получая суспензию (конечную суспензию), содержащую примерно 30% ари-пипразола. 30%-ную суспензию арипипразола разбавляли водой, получая 10%-ную суспензию и 20%-ную суспензию.
Распылительная лиофильная сушка суспензий.
Примерно по 100 мл каждой из суспензий с данными различными концентрациями наливали в каждый флакон для распыления (кат. № 4-5002-01, продукция AS ONE Corporation, тип распыления - ручное нажатие клапана). Жидкий азот наливали в алюминиевый лоток размерами примерно 250x300x10 мм. Каждую суспензию распыляли над поверхностью жидкого азота на высоте примерно 200 мм до опустения каждого флакона. В результате каждая из суспензий, распыленных в жидком азоте, была заморожена в форме зерен, образуя замороженные распылением частицы. После распыления и до полного испарения жидкого азота из лотка лотки, над которыми распыляли такие суспензии с разными концентрациями, помещали на полку лиофильной сушилки, охлажденной до -40°С, чтобы начать лиофильную сушку. Использовали следующие условия лиофильной сушки:
(a) поддержание в замороженном состоянии: продукт оставляли при -40°С в течение по меньшей мере 3 ч;
(b) сушка: давление в камере устанавливали 20 Па или меньше, температуру на полке повышали примерно до 5°С и сушку продолжали в этих условиях по меньшей мере в течение 24 ч.
В этом примере стадию замораживания проводили путем распыления в жидком азоте. Однако способ не ограничен данным вариантом при условии, что может быть выполнено замораживание распылением. Например, могут использоваться способ, включающий распыление при низкой температуре для замораживания, и способ, включающий распыление при пониженном давлении для замораживания вследствие теплоты испарения жидкости.
Просеивание полученных лиофилизированных продуктов.
После лиофильной сушки каждый из полученных лиофилизированных продуктов помещали на сито диаметром 80 мм и размером ячеек (т.е. размером отверстий) 1000 мкм. Сита с размерами ячеек 500, 250 и 75 мкм составляли в стопку под ситом с размером ячеек 1000 мкм и проводили просеивание. Собирали лиофилизированные продукты, остающиеся между ситами 75 и 250 мкм, остающиеся между ситами 250 и 500 мкм и остающиеся между ситами 500 и 1000 мкм. В настоящем документе лиофилизированный продукт (частицы), которые оставались между ситами с определенным размером ячеек и собранные оттуда, также могут быть описаны как "частицы, собранные между ситами с меньшим размером ячеек и с большим размером ячеек". Например, лиофилизированный продукт, который остается между ситами 75 и 250 мкм и собранный оттуда, описан как "частицы, собранные между ситами 75 и 250 мкм".
В настоящем изобретении использовали сита, указанные в 16-м издании Фармакопеи Японии: сито № 200 (размер отверстий: 75 мкм), № 60 (размер отверстий: 250 мкм), № 30 (размер отверстий: 500 мкм) и № 16 (размер отверстий: 1000 мкм).
Первая оценка полученных лиофилизированных продуктов.
Полученные лиофилизированные продукты исследовали с помощью сканирующего электронного микроскопа. Результаты показаны на фиг. 1-9.
На фиг. 1-3 показаны результаты лиофилизированных продуктов, полученных с использованием 10%-ной суспензии.
На фиг. 4-6 показаны результаты лиофилизированных продуктов, полученных с использованием 20%-ной суспензии.
На фиг. 7-9 показаны результаты лиофилизированных продуктов, полученных с использованием 30%-ной суспензии.
На фиг. 1, 4 и 7 показан внешний вид (фотографии слева) и состояние поверхности (фотографии справа) частиц, собранных между ситами 75 и 250 мкм.
На фиг. 2, 5 и 8 показан внешний вид (фотографии слева) и состояние поверхности (фотографии справа) частиц, собранных между ситами 250 и 500 мкм.
На фиг. 3, 6 и 9 показан внешний вид (фотографии слева) и состояние поверхности (фотографии справа) частиц, собранных между ситами 500 и 1000 мкм.
Все лиофилизированные продукты по внешнему виду были приблизительно сферическими и пористыми.
На фиг. 1-9 показано 50x увеличение для внешнего вида (фотографии слева) и 2500x увеличение для состояния поверхности (фотографии справа).
Была измерена насыпная плотность полученных лиофилизированных продуктов. Более конкретно, лиофилизированный продукт (порошок) помещали в 25-мл мерный цилиндр до отметки 5 мл и измеряли вес помещенного порошка, чтобы вычислить насыпную плотность. В результате насыпная плотность составляла от примерно 0,1 до примерно 0,3 г/мл.
Взвешивали примерно 325 мг каждого порошка (примерно 250 мг в пересчете на арипипразол) и помещали в стеклянные флаконы. В них добавляли воду для инъекций в таком количестве, чтобы подготовить суспензию арипипразола приблизительно 20%. Каждый флакон закрывали резиновой пробкой и встряхивали вручную, чтобы получить ресупендированную суспензию (т.е. суспензию, восстановленную путем добавления воды для инъекций). Порошок легко ресуспендировался так же, как лиофилизирован-ный во флаконе лиофилизированный продукт (соответствующий спекшемуся лиофилизированному составу арипипразола, раскрытому в WO 2005/041937), при этом не наблюдалось образования порошковых агломератов вследствие плохой дисперсии.
Ресуспендированную суспензию из флакона отбирали, используя пластиковый шприц без иглы, имеющий участок отверстия с внутренним диаметром примерно 1,7 мм, к которому присоединяют иглу. После отбора суспензии во флаконе не наблюдали никакого остатка порошка. Для выхода суспензии на данный шприц надевали иглу 27G (внутренний диаметр: 0,22 мм). Суспензия выходила из шприца, не забивая иглу. Результаты подтвердили, что полученная восстановленная суспензия лиофилизированного продукта, не содержала агломератов порошка с размером 1,7 мм или больше, и не образовывались агрегаты, которые могли забить иглу с внутренним диаметром 0,22 мм.
После ресуспендирования средний размер частиц измеряли на лазерном дифракционном анализаторе распределения частиц по размерам SALD-3100, изготовленном Shimadzu Corporation. Измерения проводили с использованием проточной замкнутой ячейки с показателем преломления 2,00-0,20i, используя воду в качестве среды для измерения. Более конкретно, 330 мл воды циркулировало через измерительное устройство внутри аппарата, и к ней добавляли примерно 0,05 мл суспензии, подлежащей измерению, и проводили измерение. Суспензию обрабатывали ультразвуком в течение 1 мин, используя генератор ультразвуковых волн, присоединенный к анализатору распределения частиц по размерам. Средний размер частиц суспензии после обработки ультразвуком измеряли аналогичным образом. Если при измерении после обработки ультразвуком наблюдалось уменьшение среднего размера частиц на 0,5 мкм или больше, то суспензию оценивали как "агрегированную". В настоящем изобретении термин "средний размер частиц" относится к среднему объемному диаметру, измеренному способом лазерной дифракции-рассеяния (LLS). Этим способом измеряется распределение частиц по размерам, а средний размер частиц вычисляется из распределения частиц по размерам. В табл. 3 показаны результаты измерений. Результаты измерений указывают, что ни в одном случае не наблюдалось агрегации и что все лиофилизирован-ные продукты ресуспендировались с хорошей диспергируемостью.
75 мкм и 250 мкм
0,266
1, 98
1, 98
30%
250 мкм и 500 мкм
0,238
Не измеряли
Не измеряли
500 мкм и 100 0 мкм
0,200
2, 06
2, 06
Вторая оценка полученных лиофилиэированных продуктов.
Чтобы получить лиофилизированный продукт, 10% суспензию арипипразола подвергали распылительной лиофильной сушке таким же образом, как описано выше. Лиофилизированный продукт переносили на сито с размером ячеек 250 мкм и диаметром 80 мм. Сито с размером ячеек 75 мкм помещали под сито с размером ячеек в 250 мкм, а под сито с размером ячеек 75 мкм помещали лоток. Через сита просеивали лиофилизированный продукт. Собирали лиофилизированный продукт, который оставался между ситами 75 мкм и 250 мкм, и лиофилизированный продукт, который проходил через сито 75 мкм и оставался на лотке.
В качестве сравнительного примера лиофилизированный продукт получали путем лиофильной сушки суспензии во флаконе (лиофилизированный во флаконе продукт). Более конкретно, лиофилизиро-ванный продукт был получен следующим образом.
Сначала получали 10%-ную суспензию следующим образом. Более конкретно, каждый компонент растворяли или суспендировали в воде, получая суспензию (первичную суспензию), в итоге содержащую 4,16 мг карбоксиметилцеллюлозы, 20,8 мг маннита и 0,37 мг дигидрофосфата натрия моногидрата и 104,0 мг гидрата арипипразола на 1 мл суспензии. Показатель рН первичной суспензии подводили примерно до 7 с помощью гидроксида натрия. Первичную суспензию предварительно измельчали с помощью ротационного гомогенизатора с высоким усилием сдвига (Clearmix, продукция М Technique Co., Ltd.), а затем неоднократно подвергали влажному помолу с давлением примерно 550 бар, используя гомогенизатор высокого давления (продукция Niro), чтобы достичь среднего размера частиц арипипразола 3 мкм или меньше. Таким образом, была получена суспензия (конечная суспензия), содержащая примерно 10% арипипразола. Конечная суспензия была одинаковой с 10%-ной суспензией, полученной, как описано выше для "получения 10-, 20- и 30%-ной суспензий арипипразола".
Данную суспензию в количестве 4,75 мл помещали в стеклянный флакон с диаметром 23 мм и высотой 43 мм и лиофилизировали при следующих условиях:
(a) поддержание в замороженном состоянии: продукт оставляли при -40°С в течение по меньшей мере 3 ч;
(b) сушка: давление в камере устанавливали 20 Па или меньше, температуру на полке повышали до -5°С и сушку продолжали в этих условиях по меньшей мере в течение 24 ч.
После лиофильной сушки получали лиофилизированный во флаконе продукт. Лиофилизированный во флаконе продукт соответствует спекшемуся лиофилизированному составу арипипразола, раскрытому в WO 2005/041937.
Лиофилизированный во флаконе продукт измельчали в порошок во флаконе с помощью шпателя. Полученный порошок удаляли из флакона и переносили на сито с размером ячеек 250 мкм и диаметром 80 мм. Сито с размером ячеек 75 мкм помещали под сито с размером ячеек в 250 мкм, а под сито с размером ячеек 75 мкм помещали лоток. Через сита просеивали лиофилизированный продукт. Собирали лиофилизированный продукт, который оставался между ситами 75 и 250 мкм, и лиофилизированный продукт, который проходил через сито 75 мкм и оставался на лотке.
Микроскопическое исследование.
Каждый из собранных лиофилизированных продуктов исследовали с помощью сканирующего электронного микроскопа. Результаты показаны на фиг. 10-13.
На фиг. 10 и 11 показаны результаты для продукта, лиофилизированного распылением.
На фиг. 12 и 13 показаны результаты для порошка, полученного из продукта, лиофилизированного во флаконе.
На фиг. 10 и 12 показан внешний вид (фотографии слева) и состояние поверхности (фотографии справа) частиц, собранных между ситами 75 и 250 мкм.
На фиг. 11 и 13 показан внешний вид (фотографии слева) и состояние поверхности (фотографии справа) частиц, которые прошли через сито 75 мкм.
На фиг. 10-13 показано 200х увеличение для внешнего вида (фотографии слева) и 2500х увеличение для состояния поверхности (фотографии справа).
Частицы лиофилизированного распылением продукта, которые прошли через сито 75 мкм и которые остались на сите 75 мкм, все были сферическими и пористыми. Между ними не наблюдалось разницы по состоянию поверхности.
В отношении частиц порошка, полученных измельчением лиофилизированного во флаконе продукта, частицы, которые прошли через сито 75 мкм и которые остались на сите 75 мкм, все имели несимметричную форму. Между ними не наблюдалось разницы по состоянию поверхности.
Оценка диспергируемости в воде.
Порошки, полученные путем просеивания, помещали во флаконы диаметром 23 мм и высотой 43 мм в таком количестве, чтобы каждый флакон содержал примерно 475 мг арипипразола. Каждый флакон закрывали резиновой пробкой. Лиофилизированный продукт, полученный путем распылительной лиофильной сушки, содержал лишь очень небольшое количество частиц, которые прошли через сито 75 мкм. Соответственно, просеивание повторяли много раз, чтобы собрать частицы в количестве примерно 475 мг в пересчете на арипипразол.
Предполагая, что при транспортировке будет происходить вибрация, по нижней части каждого флакона слегка постукивали 5 раз. После этого удаляли резиновую пробку и во флакон добавляли 1,9 мл воды. После того как сосуд снова закрывали резиновой пробкой, флакон осторожно встряхивали вручную 5 раз. После встряхивания резиновую пробку удаляли и флакон переворачивали, чтобы удалить содержимое из флакона. Содержимое слегка обдували воздухом и наблюдали диспергируемость в воде. Лиофилизированный во флаконе продукт, до этого измельченный с помощью шпателя (а именно, спекшийся лиофилизированный продукт), также исследовали аналогичным образом, как описано выше. На фиг. 14-17 показаны результаты наблюдений.
Лиофилизированный во флаконе (спекшийся) продукт легко повторно диспергировался без проблем, и никакие агломераты не наблюдались в суспензии, удаленной из флакона (фиг. 14).
Порошок, полученный просеиванием лиофилизированного распылением продукта и собранный между ситами 75 и 250 мкм, также легко повторно диспергировался без проблем, и никакие агломераты не наблюдались в суспензии, удаленной из флакона (фиг. 15). Тем не менее, порошок, который проходил через сито 75 мкм, полностью повторно не диспергировался, и некоторое его количество оставалось в виде порошка (фиг. 16).
Порошок, полученный путем измельчения во флаконе лиофилизированного во флаконе продукта и просеивания, легко повторно не диспергировался и некоторое количество порошка осталось в виде порошка, независимо от того, проходили ли частицы порошка через сито 75 мкм или были собраны между ситами 75 и 250 мкм (фиг. 17: порошок с размером частиц меньше 75 мкм; фиг. 18: порошок с размером частиц от 75 до 250 мкм).
Приведенные выше результаты показывают, что порошок, полученный путем измельчения лиофи-лизированного во флаконе продукта, демонстрирует плохую диспергируемость в воде, независимо от
размера частиц, а порошок, полученный путем распылительной лиофильной сушки суспензии, демонстрирует хорошую диспергируемость в воде, когда частицы имеют диаметр больше определенного уровня. В области лиофильной сушки считается, что по мере увеличения скорости замораживания и уменьшения объема замораживаемой жидкости, образуются более мелкие кристаллы льда, что ингибирует агломерацию частиц (см., например, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 92, No. 2, 319-332 (2003)). Таким образом, при распылительной лиофильной сушке, которая позволяет быструю лиофилизацию мелких капель, предполагается, что агломерация частиц ингибируется более эффективно по мере уменьшения размера полученных частиц. Поэтому полученные результаты были неожиданными.
В порошке, полученном распылительной лиофильной сушкой, мелкие частицы присутствовали в незначительном количестве. Поэтому просеивание для удаления частиц с малым размером не является особенно необходимым, и полученный порошок проявлял фактическую диспергируемость даже без просеивания (т.е. порошок проявлял хорошую диспергируемость, и получалась гомогенная суспензия).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Лиофилизированный состав арипипразола, полученный способом, включающим следующие стадии:
замораживание распылением суспензии арипипразола, содержащей:
(I) арипипразол,
(II) носитель для арипипразола и
(III) воду для инъекций; и
сушка замороженных распылением частиц.
2. Лиофилизированный состав по п.1, состоящий из частиц размером 30 мкм или больше.
3. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий арипипразол в количестве 50% (вес./вес.) или больше.
4. Лиофилизированный состав по п.1, который имеет насыпную плотность порошка от примерно 0,05 до примерно 0,5 г/мл.
5. Лиофилизированный состав по п.1, полученный из арипипразола со средним размером частиц от примерно 1 до примерно 10 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (LLS).
6. Лиофилизированный состав по п.5, полученный из арипипразола со средним размером частиц примерно 2,5 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (LLS).
7. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий в качестве носителя по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из суспендирующих агентов, наполнителей и буферов.
8. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий: (II-а) один или несколько суспендирующих агентов; (II-b) один или несколько наполнителей и
(II-с) один или несколько буферов.
9. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий: (II-а) карбоксиметилцеллюлозу или ее соль;
(II-b) маннит и (II-с) фосфат натрия.
10. Лиофилизированный состав по п.1, дополнительно содержащий (IV) рН-регулирующий агент.
11. Лиофилизированный состав по п.10, в котором рН-регулирующим агентом является гидроксид натрия.
12. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий: (I) арипипразол;
(II-а) карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевую соль;
(II-b) маннит;
(II-с) фосфат натрия и
(IV) необязательно, гидроксид натрия.
13. Лиофилизированный состав по п.1, в котором арипипразол находится в форме моногидрата.
14. Лиофилизированный состав по п.1, содержащий частицы размером меньше 75 мкм в количестве 15% (вес./вес.) или меньше.
15. Способ получения лиофилизированного состава арипипразола по любому из пп.1-14, включающий следующие стадии:
замораживание распылением суспензии арипипразола, имеющего средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 до 10 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (LLS), для получения замороженных распылением частиц;
сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных распылением частиц.
16. Способ получения лиофилизированного состава арипипразола по п.5, включающий следующие стадии:
16.
уменьшение среднего размера частиц арипипразола в первичной суспензии, полученной смешиванием арипипразола, носителя для арипипразола и воды, до диапазона от примерно 1 до примерно 10 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (LLS), для образования конечной суспензии;
замораживание распылением суспензии арипипразола, имеющего средний размер частиц в диапазоне от примерно 1 до 10 мкм, как измерено с помощью способа рассеяния лазерного света (LLS), для получения замороженных распылением частиц; и
сушка замороженных распылением частиц для получения лиофилизированных частиц.
17. Способ по п.16, в котором уменьшение среднего размера частиц арипипразола в стерильной первичной суспензии проводят путем влажного помола.
18. Способ по п.15, в котором распыление представляет собой либо распыление при низкой температуре для замораживания, либо распыление при пониженном давлении для замораживания.
19. Способ по п.15, дополнительно включающий отбор частиц размером 30 мкм или больше.
17.
Фиг. 9
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023951
023951
- 1 -
- 1 -
(19)
023951
023951
- 1 -
- 1 -
(19)
023951
023951
- 2 -
- 3 -
(19)
023951
023951
- 4 -
023951
023951
- 6 -
- 6 -
023951
023951
- 18 -
- 18 -
023951
023951
- 20 -
- 20 -