EA 023947B1 20160729 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2016\PDF/023947 Полный текст описания [**] EA201370066 20110915 Регистрационный номер и дата заявки US61/383,659 20100916 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2011/051845 Номер международной заявки (PCT) WO2012/037411 20120322 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21607 Номер бюллетеня [**] МОДУЛЯТОРЫ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Название документа [8] C07D231/56, [8] C07D249/18, [8] C07D409/06, [8] C07D401/06, [8] A61K 31/416, [8] A61K 31/4192, [8] A61P 35/00 Индексы МПК [US] Смит Николас Д., [US] Караман Мехмет, [US] Говек Стивен П., [US] Нагасава Джонни Ю., [US] Лай Андилий Г., [US] Жульен Жаклин Д., [US] Герберт Марк Р., [US] Боннефу Селин, [US] Дуглас Каренса Л. Сведения об авторах [US] СЕРАГОН ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК. Сведения о патентообладателях [US] СЕРАГОН ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000023947b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение, которое имеет структуру формулы (XII) в которой X 1 представляет собой СН, CR 3 или N; X 2 представляет собой N, СН или CR 3 ; Z представляет собой -ОН или -OR 10 ; R 2 представляет собой С 1 4 алкил, С 1 4 фторалкил, С 1 4 дейтероалкил, С 3 6 циклоалкил или -С 1 4 алкилен-W; W представляет собой гидрокси, галоген, CN, С 1 4 алкил, С 1 4 галогеналкил, C 1 4 алкокси, С 1 4 галогеналкокси или С 3 6 циклоалкил; каждый R 3 независимо представляет собой галоген, С 1 4 алкил или C 1 4 фторалкил; каждый R 4 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR 9 , -S(=O) 2 R 10 , C 1 4 алкил, С 1 4 фторалкил или С 1 4 гетероалкил; каждый R 5 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR 9 , -S(=O) 2 R 10 , C 1 4 алкил, С 1 4 фторалкил или С 1 4 гетероалкил; R 6 представляет собой Н, С 1 4 алкил или галоген; R 7 представляет собой Н, С 1 4 алкил или галоген; R 9 представляет собой Н, C 1 6 алкил, C 1 6 фторалкил или С 3 6 циклоалкил; R 10 представляет собой C 1 6 алкил; m равен 0, 1 или 2; n равен 0, 1, 2, 3 или 4; р равен 0, 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Z представляет собой -ОН; каждый R 3 независимо представляет собой галоген, С 1 4 алкил или C 1 4 фторалкил; каждый R 4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -OR 9 , -S(=O) 2 R 10 , C 1 4 алкил, С 1 4 фторалкил или С 1 4 гетероалкил; каждый R 5 независимо представляет собой галоген, С 1 4 алкил или C 1 4 фторалкил; R 6 представляет собой Н, -СН 3 , F или Cl; R 7 представляет собой Н, -СН 3 , F или Cl; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2; р равен 0 или 1.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Z представляет собой -ОН; R 2 представляет собой С 1 4 алкил, С 1 4 фторалкил, С 1 4 дейтероалкил, С 3 6 циклоалкил или -С 1 4 алкилен-W; W представляет собой гидрокси, галоген, CN, С 1 4 алкокси или С 3 6 циклоалкил; R 6 представляет собой Н; R 7 представляет собой Н; m представляет собой 0 или 1; n равен 0, 1 или 2; р равен 0.

4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором соединение формулы (XII) имеет структуру формулы (XIII) в которой R 2 представляет собой -СН 3 , -СН 2 СН 3 , -СН 2 СН 2 СН 3 , -СН(СН 3 ) 2 , -СН 2 СН 2 СН 2 СН 3 , -СН 2 СН(СН 3 ) 2 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CF 3 , -CD 3 , -CH 2 CD 3 , -CD 2 CD 3 , циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH 2 -W или -CH 2 CH 2 -W; W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН 3 , -ОСН 2 СН 3 , -ОСН 2 СН 2 СН 3 , -ОСН(СН 3 ) 2 , циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; каждый R 3 независимо представляет собой F, Cl или -СН 3 ; каждый R 4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O) 2 CH 3 , -S(=O) 2 CH 2 CH 3 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CF 3 , -CH 2 OH, -OCF 3 , -OCH 3 или -ОСН 2 СН 3 ; каждый R 5 независимо представляет собой F, Cl или -СН 3 ; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2; р равен 0 или 1.

5. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (XII) имеет структуру формулы (XIV) или формулы (XV) в которых R 2 представляет собой -СН 3 , -СН 2 СН 3 , -СН 2 СН 2 СН 3 , -СН(СН 3 ) 2 , -СН 2 СН 2 СН 2 СН 3 , -СН 2 СН(СН 3 ) 2 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CF 3 , -CD 3 , -CH 2 CD 3 , -CD 2 CD 3 , циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH 2 -W или -CH 2 CH 2 -W; W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН 3 , -ОСН 2 СН 3 , -ОСН 2 СН 2 СН 3 , -ОСН(СН 3 ) 2 , циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; каждый R 3 независимо представляет собой F, Cl или -СН 3 ; каждый R 4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O) 2 CH 3 , -S(=O) 2 CH 2 CH 3 , -СН 3 , -СН 2 СН 3 , -CF 3 , -CH 2 OH, -OCF 3 , -OCH 3 или -ОСН 2 СН 3 ; каждый R 5 независимо представляет собой F, Cl или -СН 3 ; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2; р равен 0 или 1.

6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R 2 представляет собой -СН 2 СН 3 или циклобутил; каждый R 4 независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -СН 3 , -СН 2 СН 3 , -CF 3 , -СН 2 ОН, -OCF 3 , -ОСН 3 или -ОСН 2 СН 3 ; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2; р равен 0.

7. Соединение по п.1, при этом соединение представляет собой следующее: (Е)-этил 3-(4-((Е)-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(гидроксиметил)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(гидроксиметил)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-(гидроксиметил)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(о-толил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(м-толил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(п-толил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; ((Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-хлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-этилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-(трифторметил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-хлор-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фторфенил)-1-(1H-индазол-4-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-цианофенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-3-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6-дифторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6-дихлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4,4,4-тридейтеро-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(5-фтор-2-метилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,3-дифторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,5-дифторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-6-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(6-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(3-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-цианофенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-цианофенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-гидрокси-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-4-метокси-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-3-метокси-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(6-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-4-метил-2-фенилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопентил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклогексил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-3-метил-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-3-циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-2-циклопропил-1-(1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(6-фтор-1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилгекс-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-3-циклопентил-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(7-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(7-фтор-1Н-индол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)-4-метилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;(Е)-3-(4-((Z)-3,3-дифтор-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(7-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-фтор-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-3,3,3-трифтор-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-3,3-дифтор-1-(1H-индазол-5-ил)проп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-хлор-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-фтор-2-(4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-фтор-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-5-метокси-2-фенилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-6-метокси-2-фенилгекс-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)-3-метилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклобутил-1-(1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(3-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклобутил-1-(3-фтор-1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-этил-3-(4-((Е)-2-(4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат; (Е)-этил-3-(4-((Е)-1-(1H-индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат; (Е)-этил-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-метилакриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-3-метилфенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-метилфенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-хлорфенил)акриловая кислота; (Z)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-фторакриловая кислота; (Z)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-хлоракриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-3-фторфенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-фторфенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-3-метоксифенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-метоксифенил)акриловая кислота; (Е)-этил-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата гидрохлорид; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-этил-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1-(1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-(1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)бутил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-(трифторметил)фенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-фтор-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-фтор-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1H-индазол-5-ил)-2-(2-метил-5-(метилсульфонил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-5-метоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(метилсульфонил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(7-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-3-метоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(7-фтор-1H-индол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(7-фтор-1H-индол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-цианофенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-циано-4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-циано-4-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-цианофенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-циано-2-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-циано-2-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(5-циано-2-метилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-циано-4-метоксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-гидроксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-гидроксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-гидроксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-(1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)пропановая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(3-метоксипропокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(циклогексилокси)фенил)-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-бутоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(пентилокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(гексилокси)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-бутоксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(пентилокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(гексилокси)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-(метилсульфонил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-1-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(дифторметил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота или их фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение следующей формулы: или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение следующей формулы: или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение следующей формулы: или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение следующей формулы: или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение следующей формулы: или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп.1-12.

14. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов или опосредованными эстрогеновыми рецепторами, содержащая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, которая составлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения.

16. Фармацевтическая композиция по п.14, которая находится в форме таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, суспензии, геля, дисперсии, раствора, эмульсии, мази или лосьона.

17. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака у млекопитающего.

18. Применение по п.17 для лечения рака молочной железы, рака яичников, рак эндометрия, рака предстательной железы или рака матки у млекопитающего.

19. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака кости, рака молочной железы, колоректального рака, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака яичников, рака матки, рака шейки матки, рака легкого, лейомиомы, лейомиомы матки, алкоголизма, мигрени, аневризмы аорты, предрасположенности к инфаркту миокарда, склероза аортального клапана, сердечно-сосудистого заболевания, заболевания коронарных артерий, гипертензии, тромбоза глубоких вен, болезни Грейвса, артрита, множественного склероза, цирроза, гепатита В, хронического заболевания печени, плотности костной ткани, холестаза, гипоспадии, ожирения, остеоартрита, остеопении, остеопороза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мигрени, головокружения, нервной анорексии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), деменции, глубокой депрессии, психоза, возраста менархе, эндометриоза или бесплодия у млекопитающего.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение, которое имеет структуру формулы (XII) в которой X 1 представляет собой СН, CR 3 или N; X 2 представляет собой N, СН или CR 3 ; Z представляет собой -ОН или -OR 10 ; R 2 представляет собой С 1 4 алкил, С 1 4 фторалкил, С 1 4 дейтероалкил, С 3 6 циклоалкил или -С 1 4 алкилен-W; W представляет собой гидрокси, галоген, CN, С 1 4 алкил, С 1 4 галогеналкил, C 1 4 алкокси, С 1 4 галогеналкокси или С 3 6 циклоалкил; каждый R 3 независимо представляет собой галоген, С 1 4 алкил или C 1 4 фторалкил; каждый R 4 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR 9 , -S(=O) 2 R 10 , C 1 4 алкил, С 1 4 фторалкил или С 1 4 гетероалкил; каждый R 5 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR 9 , -S(=O) 2 R 10 , C 1 4 алкил, С 1 4 фторалкил или С 1 4 гетероалкил; R 6 представляет собой Н, С 1 4 алкил или галоген; R 7 представляет собой Н, С 1 4 алкил или галоген; R 9 представляет собой Н, C 1 6 алкил, C 1 6 фторалкил или С 3 6 циклоалкил; R 10 представляет собой C 1 6 алкил; m равен 0, 1 или 2; n равен 0, 1, 2, 3 или 4; р равен 0, 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Z представляет собой -ОН; каждый R 3 независимо представляет собой галоген, С 1 4 алкил или C 1 4 фторалкил; каждый R 4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -OR 9 , -S(=O) 2 R 10 , C 1 4 алкил, С 1 4 фторалкил или С 1 4 гетероалкил; каждый R 5 независимо представляет собой галоген, С 1 4 алкил или C 1 4 фторалкил; R 6 представляет собой Н, -СН 3 , F или Cl; R 7 представляет собой Н, -СН 3 , F или Cl; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2; р равен 0 или 1.

3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором Z представляет собой -ОН; R 2 представляет собой С 1 4 алкил, С 1 4 фторалкил, С 1 4 дейтероалкил, С 3 6 циклоалкил или -С 1 4 алкилен-W; W представляет собой гидрокси, галоген, CN, С 1 4 алкокси или С 3 6 циклоалкил; R 6 представляет собой Н; R 7 представляет собой Н; m представляет собой 0 или 1; n равен 0, 1 или 2; р равен 0.

4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором соединение формулы (XII) имеет структуру формулы (XIII) в которой R 2 представляет собой -СН 3 , -СН 2 СН 3 , -СН 2 СН 2 СН 3 , -СН(СН 3 ) 2 , -СН 2 СН 2 СН 2 СН 3 , -СН 2 СН(СН 3 ) 2 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CF 3 , -CD 3 , -CH 2 CD 3 , -CD 2 CD 3 , циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH 2 -W или -CH 2 CH 2 -W; W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН 3 , -ОСН 2 СН 3 , -ОСН 2 СН 2 СН 3 , -ОСН(СН 3 ) 2 , циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; каждый R 3 независимо представляет собой F, Cl или -СН 3 ; каждый R 4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O) 2 CH 3 , -S(=O) 2 CH 2 CH 3 , -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CF 3 , -CH 2 OH, -OCF 3 , -OCH 3 или -ОСН 2 СН 3 ; каждый R 5 независимо представляет собой F, Cl или -СН 3 ; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2; р равен 0 или 1.

5. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (XII) имеет структуру формулы (XIV) или формулы (XV) в которых R 2 представляет собой -СН 3 , -СН 2 СН 3 , -СН 2 СН 2 СН 3 , -СН(СН 3 ) 2 , -СН 2 СН 2 СН 2 СН 3 , -СН 2 СН(СН 3 ) 2 , -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CF 3 , -CD 3 , -CH 2 CD 3 , -CD 2 CD 3 , циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH 2 -W или -CH 2 CH 2 -W; W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН 3 , -ОСН 2 СН 3 , -ОСН 2 СН 2 СН 3 , -ОСН(СН 3 ) 2 , циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; каждый R 3 независимо представляет собой F, Cl или -СН 3 ; каждый R 4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O) 2 CH 3 , -S(=O) 2 CH 2 CH 3 , -СН 3 , -СН 2 СН 3 , -CF 3 , -CH 2 OH, -OCF 3 , -OCH 3 или -ОСН 2 СН 3 ; каждый R 5 независимо представляет собой F, Cl или -СН 3 ; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2; р равен 0 или 1.

6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R 2 представляет собой -СН 2 СН 3 или циклобутил; каждый R 4 независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -СН 3 , -СН 2 СН 3 , -CF 3 , -СН 2 ОН, -OCF 3 , -ОСН 3 или -ОСН 2 СН 3 ; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2; р равен 0.

7. Соединение по п.1, при этом соединение представляет собой следующее: (Е)-этил 3-(4-((Е)-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(гидроксиметил)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(гидроксиметил)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-(гидроксиметил)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(о-толил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(м-толил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(п-толил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; ((Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-хлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-этилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-(трифторметил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-хлор-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фторфенил)-1-(1H-индазол-4-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-цианофенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-3-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6-дифторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6-дихлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4,4,4-тридейтеро-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-фтор-3-метилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(5-фтор-2-метилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,3-дифторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,5-дифторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-6-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(6-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(3-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-цианофенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-цианофенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-гидрокси-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-4-метокси-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-3-метокси-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(6-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-4-метил-2-фенилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопентил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклогексил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-3-метил-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-3-циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-2-циклопропил-1-(1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(6-фтор-1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилгекс-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-3-циклопентил-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(7-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(7-фтор-1Н-индол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)-4-метилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;(Е)-3-(4-((Z)-3,3-дифтор-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(7-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-фтор-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-3,3,3-трифтор-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-3,3-дифтор-1-(1H-индазол-5-ил)проп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-хлор-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-фтор-2-(4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-фтор-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-5-метокси-2-фенилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-6-метокси-2-фенилгекс-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)-3-метилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(трифторметокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклобутил-1-(1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(3-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклобутил-1-(3-фтор-1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-этил-3-(4-((Е)-2-(4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат; (Е)-этил-3-(4-((Е)-1-(1H-индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат; (Е)-этил-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-метилакриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-3-метилфенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-метилфенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-хлорфенил)акриловая кислота; (Z)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-фторакриловая кислота; (Z)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-хлоракриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-3-фторфенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-фторфенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-3-метоксифенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-метоксифенил)акриловая кислота; (Е)-этил-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата гидрохлорид; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-этил-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1-(1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-(1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)бутил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-(трифторметил)фенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-фтор-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-фтор-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1H-индазол-5-ил)-2-(2-метил-5-(метилсульфонил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-5-метоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(метилсульфонил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(7-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-3-метоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(7-фтор-1H-индол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(7-фтор-1H-индол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-цианофенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-циано-4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-циано-4-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-цианофенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-циано-2-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-циано-2-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(5-циано-2-метилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-циано-4-метоксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-гидроксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-гидроксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-гидроксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-(1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)пропановая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(3-метоксипропокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(циклогексилокси)фенил)-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-бутоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(пентилокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(гексилокси)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-бутоксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(пентилокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(гексилокси)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-(метилсульфонил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-1-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(дифторметил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота или их фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение следующей формулы: или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение следующей формулы: или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение следующей формулы: или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение следующей формулы: или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение следующей формулы: или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп.1-12.

14. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов или опосредованными эстрогеновыми рецепторами, содержащая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, которая составлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения.

16. Фармацевтическая композиция по п.14, которая находится в форме таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, суспензии, геля, дисперсии, раствора, эмульсии, мази или лосьона.

17. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака у млекопитающего.

18. Применение по п.17 для лечения рака молочной железы, рака яичников, рак эндометрия, рака предстательной железы или рака матки у млекопитающего.

19. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака кости, рака молочной железы, колоректального рака, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака яичников, рака матки, рака шейки матки, рака легкого, лейомиомы, лейомиомы матки, алкоголизма, мигрени, аневризмы аорты, предрасположенности к инфаркту миокарда, склероза аортального клапана, сердечно-сосудистого заболевания, заболевания коронарных артерий, гипертензии, тромбоза глубоких вен, болезни Грейвса, артрита, множественного склероза, цирроза, гепатита В, хронического заболевания печени, плотности костной ткани, холестаза, гипоспадии, ожирения, остеоартрита, остеопении, остеопороза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мигрени, головокружения, нервной анорексии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), деменции, глубокой депрессии, психоза, возраста менархе, эндометриоза или бесплодия у млекопитающего.


Евразийское 023947 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201370066
(22) Дата подачи заявки 2011.09.15
(51) Int. Cl.
C07D 231/56 (2006.01) C07D 249/18 (2006.01) C07D 409/06 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) A61K31/416 (2006.01) A61K31/4192 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) МОДУЛЯТОРЫ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
(31) 61/383,659; 61/410,727; 61/446,967; GB1104288.4
(32) 2010.09.16; 2010.11.05; 2011.02.25;
2011.03.15
(33) US; US; US; GB
(43) 2014.01.30
(86) PCT/US2011/051845
(87) WO 2012/037411 2012.03.22
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
СЕРАГОН ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Смит Николас Д., Караман Мехмет, Говек Стивен П., Нагасава Джонни Ю., Лай Андилий Г., Жульен Жаклин Д., Герберт Марк Р., Боннефу Селин, Дуглас Каренса Л. (US)
(74) Представитель:
Дементьев В.Н. (RU)
(56) WO-A2-2005033056 WO-A2-0177057 US-A1-20080255089
(57) В изобретении описаны соединения, которые представляют собой модуляторы эстрогеновых рецепторов. Кроме того, описаны фармацевтические композиции, которые содержат описанные здесь соединения, а также применения таких модуляторов эстрогеновых рецепторов для лечения заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, опосредованы или являются зависимыми от эстрогеновых рецепторов.
По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США № 61/383659 под названием "МОДУЛЯТОРЫ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ", поданной 16 сентября 2010 г.; предварительной заявке на патент США № 61/410727 под названием "МОДУЛЯТОРЫ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ", поданной 5 ноября 2010 г.; предварительной заявке на патент США № 61/446967 под названием "МОДУЛЯТОРЫ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ", поданной 25 февраля 2011 г.; заявке на патент Великобритании № 1104288.4 под названием "МОДУЛЯТОРЫ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ", поданной 15 марта 2011 г.; каждая из которых в полном объеме включена в настоящее описание путем отсылки.
Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении описаны соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, метаболиты, пролекарства, способы получения таких соединений, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений для лечения, предупреждения или диагностики заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов, или опосредованными эстрогеновыми рецепторами.
Сведения о предшествующем уровне техники
Эстрогеновый рецептор ("ER") представляет собой лигандактивируемый транскрипционный регу-ляторный белок, который опосредует индукцию различных биологических эффектов посредством своего взаимодействия с эндогенными эстрогенами. Эндогенные эстрогены включают 17р-эстрадиол или эс-троны. Было обнаружено, что ER имеет две изоформы, ER-a и ER-p.
Эстрогены и эстрогеновые рецепторы вовлечены в развитие ряда раболеваний или состояний, таких как рак молочной железы, рак яичников, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак эндометрия, рак матки, а также других заболеваний или состояний.
Сущность изобретения
В одном аспекте предложены соединения формул (XII)-(XV), которые ослабляют эффекты эстрогенов с эстрогеновыми рецепторами и/или уменьшают концентрации эстрогеновых рецепторов и, следовательно, являются эффективными в качестве агентов для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, в которых действия эстрогенов и/или эстрогеновых рецепторов вовлечены в этиологию или патологию заболевания или состояния, или способствуют развитию по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, и где такие действия эстрогенов и/или эстрогеновых рецепторов являются нежелательными. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, представляют собой соединения, разрушающие эстрогеновые рецепторы.
В одном аспекте соединение формул (XII)-(XV) или его фармацевтически приемлемая соль является эффективным для лечения связанных с ER заболеваний или состояний, включая, без ограничения, дисфункцию ER-a, ассоциированную с раком (например, рак кости, рак молочной железы, колоректаль-ный рак, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак яичников и матки), лейомиому (например, лейомиома матки), нарушения функций центральной нервной системы (CNS) (например, алкоголизм, мигрень), нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы (например, аневризма аорты, предрасположенность к инфаркту миокарда, склероз аортального клапана, сердечно-сосудистое заболевание, заболевание коронарных артерий, гипертензия), нарушения со стороны кроветворной системы (например, тромбоз глубоких вен), иммунные и воспалительные заболевания (например, болезнь Грейвса, артрит, множественный склероз, цирроз), восприимчивость к инфекции (например, гепатит В, хроническое заболевание печени), нарушения обмена веществ (например, плотность костной ткани, холестаз, гипос-падия, ожирение, остеоартрит, остеопения, остеопороз), неврологические нарушения (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мигрень, головокружение), психиатрические расстройства (например, нервная анорексия, неврологическо-поведенческое расстройство (ADHD), деменция, клиническая депрессия, психоз) и нарушения репродуктивной функции (например, возраст менархе, эндометриоз, бесплодие).
В одном аспекте описаны соединения формул (XII)-(XV), их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формул (XII)-(XV) представляют собой модуляторы эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) представляет собой антагонист эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) представляет собой разрушитель эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах соединение формулы (XII) представляет собой антагонист эстрогеновых рецепторов, а также разрушитель эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) проявляет минимальную или отсутствие агонистической активности в отношении эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах, в отношении лечения рака, соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) обеспечивает улучшенную терапевтическую активность, характеризующуюся полной или длительной регрессией опухоли, снижением частоты возникновения или скорости развития резистентности к лечению, и/или снижением инвазивности опухоли.
формула (XII)
в которой X1 представляет собой СН, CR3 или N; X2 представляет собой N, СН или CR3; Z представляет собой -ОН или -OR10;
R2 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4дейтероалкил, С3-С6циклоалкил или -С1 -С4алкилен-\?;
W представляет собой гидрокси, галоген, CN, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкокси или С3-С6циклоалкил;
каждый R3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или Q-G^^^CCM;
каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, ^-С^лкил, С1-С4фтор-алкил или С1-С4гетероалкил;
каждый R5 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, ^-С^лкил, С1-С4фтор-алкил или С1-С4гетероалкил;
R6 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген;
R7 представляет собой Н, С1 -С4алкил или галоген;
R9 представляет собой Н, C1-С6алкил, C1-С6фторалкил или С3-С6циклоалкил;
R10 представляет собой C1-С6алкил;
m равен 0, 1 или 2;
n равен 0, 1, 2, 3 или 4; и
р равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах X1 представляет собой СН или CR3 и X2 представляет собой N. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН и X2 представляет собой N. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН или CR3 и X2 представляет собой СН или CR3. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН и X2 представляет собой СН. В некоторых вариантах X1 представляет собой N и X2 представляет собой N.
В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН. В некоторых вариантах Z представляет собой -OR10. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -ОСН3 или -ОСН2СН3.
В некоторых вариантах R6 представляет собой Н, -СН3, F или Cl. В некоторых вариантах R6 представляет собой Н.
В некоторых вариантах R7 представляет собой Н, -СН3, F, или Cl. В некоторых вариантах R7 представляет собой Н.
В некоторых вариантах R3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил. В некоторых вариантах каждый R3 независимо представляет собой F, Cl или -СН3.
В некоторых вариантах каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -OR9, -S(=O)2R10, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил. В некоторых вариантах каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=ObCH3, -S(=ObCH2CH3, -СН3, -СН2СН3, -CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3 или -ОСН2СН3. В некоторых вариантах каждый R4 независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3 или -ОСН2СН3. В некоторых вариантах каждый R4 независимо представляет собой F или Cl.
В некоторых вариантах каждый R5 независимо представляет собой галоген, C1-С4алкил или С1-С4фторалкил. В некоторых вариантах каждый R5 независимо представляет собой F, Cl или -СН3.
В некоторых вариантах m равен 0 или 1. В некоторых вариантах m равен 0. В некоторых вариантах m равен 1.
В некоторых вариантах n равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах n равен 0. В некоторых вариантах n равен 1. В некоторых вариантах n равен 2.
В некоторых вариантах р равен 0 или 1. В некоторых вариантах р равен 0. В некоторых вариантах р равен 1.
В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН; R6 представляет собой Н, -СН3, F или Cl; R7 представляет собой Н, -СН3, F или Cl; каждый R3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил; каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил; каждый R5 независимо представляет собой галоген, С1 -С4алкил или С1 -С4фторалкил; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2 и р равен 0 или 1.
В некоторых вариантах R2 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, C1-С4дейтероалкил, С3-С6циклоалкил или -С1-С4алкилен-W; W представляет собой гидрокси, галоген, CN, С1-С4алкокси или
С3-С6циклоалкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил или С1-С4дейтероалкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой С1-С4алкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH2-W или -CH2CH2-W; W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, -CH2-W или -CH2CH2-W. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CD2CD3, -CH2CD3 или циклопропил.
В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН; R6 представляет собой Н; R7 представляет собой Н; m равен 0; n равен 0, 1 или 2 и р равен 0.
В некоторых вариантах предложено соединение формулы (XII), которое имеет структуру формулы (XIII), или является его фармацевтически приемлемой солью
формула (XIII)
в которой R2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, циклопропил, циклобутил, цикло-пентил, циклогексил, -CH2-W или -CH2CH2-W;
W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СНз)2, цикло-пропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
каждый R независимо представляет собой F, Cl или -СН3;
каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3 или -ОСН2СН3;
каждый R5 независимо представляет собой F, Cl или -СН3; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2 и р равен 0 или 1
формула (XIV).
В некоторых вариантах предложено соединение формулы (XII), которое имеет структуру формулы (XV), или является его фармацевтически приемлемой солью
В некоторых вариантах предложено соединение формулы (XII), которое имеет структуру формулы (XIV), или является его фармацевтически приемлемой солью
формула (XV)
где в формулах (XIV) и (XV) R2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH2-W, или -CH2CH2-W;
W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСЩСНзЪ, цикло-пропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
каждый R3 независимо представляет собой F, Cl или -СН3;
каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -CH3,
-CH2CH3, -CF3, 5-CH2OH, -OCF3, -OCH3, или -ОСН2СН3;
каждый R5 независимо представляет собой F, Cl, или -СН3; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2 и р равен 0 или 1.
В некоторых вариантах в соединениях формул (XII)-(XV)
представляет собой -СН2СН3 или циклобутил; каждый R4 независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -CF3, -СН2ОН, -OCF3, -ОСН3 или -ОСН2СН3; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2 и р равен 0.
В некоторых вариантах соединение формулы (XII) представляет собой соединения (Е)-Этил 3-(4-((Е)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(Ш-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3 -(4-((Е)-1 -(1 Н-Бензо[с1] [ 1,2,3 ]триазол-5 -ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил )фенил)
акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенр1л)акриловая
кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлорфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-(3-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(Гидроксиметил)фенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(Гидроксиметил)фенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-(Гидроксиметил)фенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-(о-толил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-(м-толил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил)-2-(п-толил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота,
((Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлорфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Хлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая
кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Этилфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол- 5-ил)-2-(2-(трифторметил)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-4-Хлор-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Фторфенил)-1 -(1Н-индазол-4-ил)бут-1 -ен- 1-ил)фенил)акриловая
кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Цианофенил)-1 -(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил )акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дифторфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил )бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-3-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Фтор-2-метилфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6-Дифторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6-Дихлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-4,4,4-Тридейтеро-1 -(1 Н-индазол-5-ил )-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-Фтор-3 -метилфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(5-Фтор-2-метилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,3-Дифторфенил)-1-(Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,5-Дифторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-Хлор-5 -фторфенил )-1 -(1 Н-индазол-5 -ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-6-метилфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(7-Хлор- 1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(4-Метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая
кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(7-Метил- 1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(6-Метил- 1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(З-Метил-1 Н-индазол-5-ил )-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(З-Хлор-1 Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая
кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-метилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил)-2-фенилпент-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Цианофенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Цианофенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая
кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-4-Гидрокси-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3 -(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5 -ил)-4-метокси-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(E)-3-(4-((Z)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил)-3-метокси-2-фенилпроп-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-1 -(4-Фтор-1 Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил )фенил)акр иловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота, (Е)-3 -(4-((Е)-1 -(6-Хлор-1 Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-4-метил-2-фенилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Бензо[с1][ 1,2,3 ]триазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклопентил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая
кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклогексил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(Ш-Индазол-5-ил)-3-метил-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-3-Циклопропил-1 -(Ш-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1 -ен-1 -
ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлорфенил)-2-циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(6-Фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Бензо[с1]имидазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил )фенил)акриловая кислота,
(Е)-3 -(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5 -ил)-2-фенилгекс-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-3-Циклопентил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(4-фтор-1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(7-Фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-1 -(7-Фтор-1 Н-индол-5 -ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-4-метилпент-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3 -(4-((Z)-3,3-Дифтор-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(7-фтор-1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-4-Фтор-1 -(1 Н-индазол-5 -ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-4-Хлор-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((2)-3,3,3-Трифтор-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3 -(4-((Е)-1 -(4-Фтор-1 Н-индазол- 5-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-метилфенил)-1 -(4-фтор-1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклопропил-1-(4-фтор-Ш-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)винил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(4-Хлор- 1Н-индазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((г)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-3,3-дифтор-1 -(1 Н-индазол-5-ил)проп-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил) фенил)акриловая кислота,
(Е)-3 -(4-((Е)-4-Хлор-1 -(4-фтор-1 Н-индазол-5 -ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-4-Хлор-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1 -(4-фтор-1 Н-индазол- 5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-4-Фтор-2-(4-фторфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-4-Фтор-1 -(4-фтор-1 Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5 -ил)-5 -метокси-2-фенилпент-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил)-6-метокси-2-фенилгекс-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-3-метилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5 -ил)-2-(3 -(трифторметокси)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклобутил-1-(Ш-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-циклобутил-1-(1Н-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(3-Фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая
кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклобутил-1-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-циклобутил-1-(3-фтор-Ш-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-Этил-З -(4-((Е)-2-(4-фторфенил)-1 -(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил )фенил)акрилат, (Е)-Этил-3-(4-((Е)-1 -(1Н-Индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат;
(Е)-Этил-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-метилакриловая кислота,
(Е)-3-(4-((г)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-3-метилфенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-метилфенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((7)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-хлорфенил)акриловая кислота;
(7)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-фторакриловая кислота;
(Z)-3-(4-((E)-l-(lH-Индaзoл-5-ил)-2-фeнилбyт-l-eн-l-ил)фeнил)-2-xлopaкpилoвaя кислота,
(Е)-3-(4-((г)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-3-фторфенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((2)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-фторфенил)акриловая кислота;
(E)-3-(4-((Z)-l -(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2-(трифторметил) фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((2)-1-(1Н-Индазол-5-11л)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-3-метоксифенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((7)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-метоксифенил)акриловая кислота,
(Е)-Этил-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилата гидрохлорид;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-Этил-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дихлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-(трифторметил)фенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-({Е)-2-(4-Фтор-2-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-(1-(4-Фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-(трифторметил) фенил)бутил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дихлорфенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-(трифторметил)фенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-4-фтор-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-метоксифенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
{Е)-3-{4-((Е)-2-(2,4-Дихлорфенил)-4-фтор-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота.
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил)-1 -{1 Н-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1Н-Индазол-5-ил)-2-(2-метил-5-(метилсульфонил)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(Ш-Индазол-5-ил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-Фтор-4-метоксифенил)-1 -(1 Н-индазол-5 -ил )бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-Хлор-5 -метоксифенил)-1 -(Ш-индазол-5 -ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дихлорфенил)-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил)-2-(3-(метилсульфонил)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дихлорфенил)-1-(7-фтор-Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота,
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-Хлор-3 -метоксифенил)-1 -(Ш-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дихлорфенил)-1-(7-фтор-Ш-индол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(7-фтор-1Н-индол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 ен-1-ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-цианофенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Циано-4-фторфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Циано-4-(трифторметил)фенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-цианофенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Циано-2-метилфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Циано-2-метилфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(5-Циано-2-метилфенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Циано-4-метоксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Гидроксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-]-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Гидроксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акр иловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Гидроксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акр иловая кислота;
(Е)-3-(4-(1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)пропановая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил)-2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-1 -{1 Н-Индазол-5-ил)-2-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -{1 Н-Индазол-5-ил)-2-(3-(3-метоксипропокси)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(Циклогексилокси)фенил)-1-(4-фтор-1 Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Бутоксифенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил)-2-(3-(пентилокси)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(Гексилокси)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(Гексилокси)фенил)-1 -(1 Н-индазол-5 -ил )бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(2-Гидроксиэтокси)фенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил )бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 Н-Индазол-5-ил )-2-(2-(метилсульфонил)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлорфенил)-1 -(1 -метил- 1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклобутил-1 -(1 -метил- 1Н-индазол-5-ил )-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(I -метил- Ш-индазол-5-ил )бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота,
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1 -(д ифторметил)-1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1
или его фармацевтически приемлемая соль
В одном аспекте предложено соединение следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте предложено соединение следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном аспекте предложено соединение следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль.
ил)фенил)акриловая кислота; или их фармацевтимчески приемлемую соль. В одном аспекте предложено соединение следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль.
По всему описанию группы и их заместители могут быть выбраны опытным специалистом в данной области для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
Описанные здесь соединения представляют собой модуляторы эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах описанные здесь соединения имеют высокую специфичность в отношении эстрогенового рецептора и обладают желаемой тканеселективной и фармакологической активностью. Желаемая ткане-селективная фармакологическая активность включает, без ограничения, антагонистическую активность в отношении ER в клетках молочной железы и минимальную или отсутствие агонистической активности в отношении ER в клетках матки. В некоторых вариантах описанные здесь соединения представляют собой разрушители эстрогеновых рецепторов, которые проявляют полную антагонистическую активность в отношении эстрогеновых рецепторов с негативной или минимальной агонистической активностью в отношении эстрогеновых рецепторов.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения представляют собой разрушители эстрогено-вых рецепторов. В некоторых вариантах описанные здесь соединения представляют собой антагонисты эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах описанные здесь соединения обладают минимальной или отрицательной агонистической активностью в отношении эстрогеновых рецепторов.
В некоторых вариантах предложена фармацевтически приемлемая соль любого из описанных выше соединений. В некоторых вариантах предложены соединения, выбранные из фармацевтически приемлемых солей соединения формул (XII)-(XV).
Кроме того, описаны фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах фармацевтические композиции предназначены для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов, или опосредованными эстрогеновыми рецепторами. Кроме того, в некоторых вариантах фармацевтическая композиция содержит фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция формулирована для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию, взвесь, раствор, эмульсию, мазь или лосьон.
В некоторых вариантах фармацевтическая композиция, кроме того, содержит один или несколько дополнительных терапевтически активных агентов, выбранных из: кортикостероидов, противорвотных средств, анальгетиков, противораковых агентов, противовоспалительных средств, ингибиторов киназы, антител, ингибиторов HSP90, ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC), ингибиторов поли(АЕ> Р-рибоза)полимеразы (PARP) и ингибиторов ароматазы.
Фармацевтические композиции, описанные здесь, вводят млекопитающему различными путями, включая, без ограничения, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), буккальный, местный или трансдермальный способы. Описанные здесь фармацевтические композиции включают, без ограничения, водные жидкие дисперсии, самоэмульгирующиеся дисперсии, твердые растворы, липосомальные дисперсии, твердые лекарственные формы, порошки, составы с немедленным высвобождением, составы с контролируемым высвобождением, быстро расплавляющиеся составы, таблетки, капсулы, пилюли, составы с отсроченным высвобождением, составы с пролонгированным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, составы, состоящие из множества частиц, и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением.
В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему перорально.
В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему системно.
В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему внутривенно.
В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему подкожно.
В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему местно. В таких вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемая соль представлено в форме различных вводимых местно композиций, таких как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, шампуни, скрабы, средства для вти
рания, вязкие вещества, лекарственные палочки, лекарственные повязки, бальзамы, кремы или мази. В некоторых вариантах соединение формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемую соль вводят местно на кожу млекопитающего.
В любом из указанных выше аспектов имеются дополнительные варианты, в которых эффективное количество соединения формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемой соли: (а) вводят системно млекопитающему; и/или (b) вводят перорально млекопитающему; и/или (с) вводят внутривенно млекопитающему; и/или (d) вводят путем инъекции млекопитающему; и/или (е) вводят местно млекопитающему; и/или (f) вводят несистемно или местно млекопитающему.
В любом из указанных выше аспектов имеются дополнительные варианты, включающие однократные введения эффективного количества соединения, включая дополнительные варианты, в которых (i) соединение вводят однократно; (ii) соединение вводят млекопитающему многократно в течение одного дня; (iii) непрерывно; или (iv) в течение длительного времени.
В любом из упомянутых выше аспектов имеются дополнительные варианты, которые предусматривают многократные введения эффективного количества соединения, включая дополнительные варианты, в которых (i) соединение вводят непрерывно или прерывистыми курсами: как при введении в виде однократной дозы; (ii) интервал между многократными введениями составляет 6 ч; (iii) соединение вводят млекопитающему через каждые 8 ч; (iv) соединение вводят млекопитающему через каждые 12 ч; (v) соединение вводят млекопитающему через каждые 24 ч. В дополнительных или альтернативных вариантах способ включает лекарственные каникулы, во время которых введение соединения временно прекращается или доза вводимого соединения временно уменьшается; в конце лекарственных каникул дозирование соединения возобновляется. В одном варианте продолжительность лекарственных каникул колеблется от 2 дней до 1 года.
В одном аспекте предложено применение соединения формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов или опосредованных эстрогеновыми рецепторами. В некоторых вариантах заболеванием или состоянием является рак молочной железы, рак яичников, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак эндометрия или рак матки. В некоторых вариантах заболевание или состояние описано здесь.
В некоторых случаях, описанных здесь, предложено применение соединения формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов или опосредованных эстрогеновыми рецепторами. В некоторых вариантах заболевание или состояние описано здесь.
В одном аспекте предложено применение соединения формул (XII)-(XIV) или (XV) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака кости, рака молочной железы, колоректального рака, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака яичников, рака матки, рака шейки матки, рака легкого, лейомиомы, лейомиомы матки, алкоголизма, мигрени, аневризмы аорты, предрасположенности к инфаркту миокарда, склероза аортального клапана, сердечно-сосудистого заболевания, заболевания коронарных артерий, гипертензии, тромбоза глубоких вен, болезни Грейвса, артрита, множественного склероза, цирроза, гепатита В, хронического заболевания печени, плотности костной ткани, холестаза, гипос-падии, ожирения, остеоартрита, остеопении, остеопороза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мигрени, головокружения, нервной анорексии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), деменции, глубокой депрессии, психоза, возраста менархе, эндометриоза или бесплодия у млекопитающего.
В любом из описанных здесь вариантов млекопитающим является человек.
В некоторых вариантах предложенные здесь соединения применяются для ослабления, уменьшения или устранения активности эстрогеновых рецепторов.
Другие цели, признаки и преимущества соединений, способов и композиций, описанных здесь, станут очевидны из следующего подробного описания. Однако следует понимать, что подробное описание и конкретные примеры, несмотря на указание конкретных вариантов, представлены только в качестве иллюстрации, таким образом, различные изменения и модификации в пределах сущности и объема настоящего изобретения станут очевидными для опытных специалистов в данной области из этого подробного описания.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Эстрогеновый рецептор альфа (ER-a; NR3A1) и эстрогеновый рецептор бета (ER-P; NR3A2) представляют собой рецепторы стероидных гормонов, которые являются членами большого суперсемейства ядерных рецепторов. Ядерные рецепторы имеют общую модулярную структуру, которая включает как минимум ДНК-связывающий домен (DBD) и лиганд-связывающий домен (LBD). Рецепторы стероидных гормонов представляют собой растворимые внутриклеточные белки, которые действуют как регулируемые лигандом факторы транскрипции. Позвоночные содержат пять близкородственных рецепторов стероидных гормонов (эстрогеновый рецептор, андрогеновый рецептор, прогестероновый рецептор, глюко-кортикоидный рецептор, минералокортикоидный рецептор), которые регулируют широкий спектр ре
продуктивной, метаболической и развивающей активности. Активности ER контролируются связыванием эндогенных эстрогенов, включая 17р-эстрадиол и эстроны.
Ген ER-a расположен на 6q25.1 и кодирует белок 595АА. Ген ER-P расположен на хромосоме 14q23.3 и продуцирует белок 530 АА. Однако, благодаря альтернативному сплайсингу и сайтам инициации трансляции, каждый из этих генов может вызывать образование множества изоформ. Дополнительно к ДНК-связывающему домену (называемому домен С) и лигандсвязывающему домену (домен Е), эти рецепторы содержат N-терминальный (А/В) домен, шарнирный (D) домен, который соединяет домены С и Е, и С-терминальное расширение (домен F) (Gronemeyer and Laudet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995). Несмотря на то что домены С и Е ER-a и ER-P являются полностью консервативными (95% и 55% идентичности аминокислотной последовательности соответственно), консерватизм доменов А/В, D и F является низким (ниже 30% идентичности аминокислотной последовательности). Оба рецептора вовлечены в регулирование и развитие женского репродуктивного тракта, но также обладают различными функциями в центральной нервной системе, сердечно-сосудистой системе и обмене веществ в костной ткани.
Лигандсвязывающий карман рецепторов стероидных гормонов глубоко залегает в лигандсвязы-вающем домене. При связывании лиганд становится частью гидрофобного ядра этого домена. Соответственно большинство рецепторов стероидных гормонов являются нестабильными в отсутствии гормона и требуют содействия от шаперонов, таких как Hsp90, для поддержания гормон-связывающей способности. Взаимодействие с Hsp90 также контролирует транслокацию этих рецепторов в ядро. Связывание с лигандом стабилизирует рецептор и инициирует последовательные конформационные изменения, которые высвобождают шапероны, изменяют взаимодействия между различными доменами рецептора и ре-моделируют поверхности взаимодействия белка, что позволяет этим рецепторам транслоцироваться в ядра, связываться с ДНК и участвовать во взаимодействиях с хроматин-ремодулирующими комплексами и транскрипционным комплексом. Хотя ER могут взаимодействовать с Hsp90, это взаимодействие не требуется для связывания гормона и, в зависимости от клеточного окружения, аро-ER может быть цито-плазматическим и ядерным. Биофизические исследования показали, что ДНК-связывание скорее, чем связывание с лигандом способствует стабильности рецептора (Greenfield et al., Biochemistry 40: 66466652, 2001).
ER могут взаимодействовать с ДНК непосредственно путем связывания со специфическим мотивом в последовательности ДНК, называемым ответный элемент для эстрогенов (ERE) (классический путь), или опосредованно через взаимодействия белок-белок (неклассический путь) (Welboren et al., Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089, 2009). В неклассическом пути ER показал связывание с другими факторами транскрипции, включая SP-1, AP-1 и NF-к B. Оказалось, что эти взаимодействия играют ключевую роль в способности ER регулировать пролиферацию и дифференциацию клеток.
Оба типа взаимодействий ER с ДНК могут привести к активации гена или репрессии в зависимости от транскрипционных корегуляторов, которые рекрутированы соответствующим комплексом ER-ERE (Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000). Рекрутинг корегуляторов опосредован, в первую очередь, поверхностями взаимодействия двух белков, AF2 и AF1. AF2 расположен в Е-домене ER, и его конформация напрямую регулируется лигандом (Brzozowski et al., Nature 389: 753-758, 1997). Оказалось, что полные аго-нисты способствуют рекрутингу коактиваторов, тогда как слабые агонисты и антагонисты способствуют связыванию корепрессоров. Регуляция белка с помощью AF1 является менее понятной, но может контролироваться фосфорилированием серина (Ward and Weigel, Biofactors 35: 528-536, 2009). Оказалось, что один из вовлеченных участков фосфорилирования (S118) контролирует транскрипционную активность ER в присутствии антагонистов, таких как тамоксифен, который играет важную роль в лечении рака молочной железы. Оказалось, что полные агонисты блокируют ER в определенной конформации, тогда как слабые агонисты поддерживают ER в равновесии между различными конформациями, что позволяет клеточнозависимым различиям в наборе корегуляторов модулировать активность ER клеточно-зависимым образом (Tamrazi et al., Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003). Взаимодействия ER с ДНК являются динамическими и включают, без ограничения, разрушение ER протеасомой (Reid et al., Mol. Cell 11: 695-707, 2003). Разрушение ER лигандами обеспечивает привлекательную стратегию лечения заболевания или состояния, которое является эстроген-чувствительным и/или резистентным к существующим антигормональным терапиям.
Передача сигнала ER является решающей для развития и поддержания женских репродуктивных органов, включая молочные железы, овуляцию и толщину эндометрия. Передача сигнала ER также играет роль в костной массе, липидном метаболизме, раке и т.д. Примерно 70% рака молочной железы экс-прессируют ER-a (ER-a позитивный) и зависят от эстрогенов для роста и выживаемости. Полагают, что другие виды рака также зависят от передачи сигнала ER-a в отношении роста и выживаемости, такие как, например, рак яичников и эндометрия. Тамоксифен, антагонист ER-a, применяют для лечения раннего и распространенного ERa-позитивного рака молочной железы у женщин в период пред- и постменопаузы. Фулвестрант (Faslodex(tm)), стероидный антагонист ER, применяют для лечения рака молочной железы у женщин, который прогрессировал, несмотря на терапию тамоксифеном. Стероидные и нестероидные ингибиторы ароматазы также применяют для лечения рака у человека. В некоторых вариантах
стероидные и нестероидные ингибиторы ароматазы блокируют продукцию эстрогена из андростенедио-на и тестостерона в период постменопаузы у женщин, блокируя тем самым ER-зависимый рост опухолей. Дополнительно к этим антигормональным агентам прогрессирующий ER-позитивный рак молочной железы лечат в некоторых случаях рядом других химиотерапии, таких как, например, антрациклины, платины, таксаны. В некоторых случаях ER-позитивный рак молочной железы с амплификацией гена ERB-B/HER2 тирозинкиназного рецептора лечат моноклональным антителом трастузумабом (Herceptin(tm)) или низкомолекулярным ингибитором пан-ERB-B, лапатинибом. Помимо этой батареи антигормональных, химиотерапевтических и низкомолекулярных, и основанных на антителах целевых терапий, много женщин с ER-a позитивной молочной железой развивают прогрессирующее метастатическое заболевание и нуждаются в новых терапиях. Важно отметить, что большинство ER-позитивных опухолей, которые прогрессируют на существующих антигормональных, а также других терапиях, по-видимому, остаются зависимыми от ER-a в отношении роста и выживаемости. Таким образом, существует потребность в новых агентах, направленных на ER-a, которые обладают активностью в начале метастатического заболевания и требуемой резистентностью.
В одном аспекте описаны соединения, которые являются селективными модуляторами эстрогено-вых рецепторов (SERM). В конкретных вариантах SERM, описанные здесь, представляют собой селективные разрушители эстрогеновых рецепторов (SERD). В некоторых вариантах в клеточных анализах описанные здесь соединения вызывают понижение устойчивых уровней концентраций ER-a (то есть разрушение ER) и являются эффективными для лечения эстроген-чувствительных заболеваний или состояний, и/или заболеваний или состояний, которые развили резистентность к антигормональным терапиям. В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, сводят к минимуму уровни эстрогенового рецептора в ядрах.
Учитывая центральную роль ER-a в развитии и прогрессировании рака молочной железы, описанные здесь соединения являются эффективными для лечения рака молочной железы, отдельно или в комбинации с другими агентами, которые модулируют другие критически важные пути развития рака молочной железы, включающие, но не ограничивающиеся такими, которые воздействуют на IGF1R, EGFR, erB^2 и сигнальный путь PDK/AKT/mTOR, HSP90, PARP или гистондеацетилазы.
Учитывая центральную роль ER-a в развитии и прогрессировании рака молочной железы, описанные здесь соединения являются эффективными для лечения рака молочной железы, отдельно или в комбинации с другим агентом, применяемым для лечения рака молочной железы, включая, но без ограничения, ингибиторы ароматазы, антрациклины, платины, алкилирующие агенты типа азотистого иприта, таксаны. Примеры агентов, применяемых для лечения рака молочной железы, включают, но без ограничения, паклитаксел, анастрозол, эксеместан, циклофосфамид, эпирубицин, фулвестрант, летрозол, гем-цитабин, трастузумаб, пегфилграстим, филграстим, тамоксифен, доцетаксел, торемифен, винорелбин, капецитабин, иксабепилон, а также другие описанные здесь агенты.
Заболевания или состояния, связанные с ER (для которых описанные здесь агенты являются терапевтически значимыми), включают дисфункцию ER-a, также ассоциированную с раком (например, рак кости, рак молочной железы, колоректальный рак, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак яичников и матки), лейомиому (например, лейомиома матки), нарушения функций центральной нервной системы (CNS) (например, алкоголизм, мигрень), нарушения деятельности сердечно-сосудистой системы (например, аневризма аорты, предрасположенность к инфаркту миокарда, склероз аортального клапана, сердечно-сосудистое заболевание, заболевание коронарных артерий, гипертензия), нарушения со стороны кроветвороной системы (например, тромбоз глубоких вен), иммунные и воспалительные заболевания (например, болезнь Грейвса, артрит, множественный склероз, цирроз), восприимчивость к инфекции (например, гепатит В, хроническое заболевание печени), нарушения обмена веществ (например, плотность костной ткани, холестаз, гипоспадия, ожирение, остеоартрит, остеопения, остеопороз), неврологические нарушения (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мигрень, головокружение), психиатрические расстройства (например, нервная анорексия, неврологическо-поведенческое расстройство (ADHD), деменция, глубокая депрессия, психоз) и нарушения репродуктивной функции (напрю, возраст менархе, эндометриоз, бесплодие).
В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения рака у млекопитающего. В некоторых вариантах рак представляет собой рак молочной железы, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак матки, рак шейки матки или рак легкого. В некоторых вариантах рак представляет собой рак молочной железы. В некоторых вариантах рак представляет собой гормонозависимый рак. В некоторых вариантах рак представляет собой рак, зависимый от эстрогеновых рецепторов. В некоторых вариантах рак представляет собой эстроген-чувствительный рак. В некоторых вариантах рак является резистентным к антигормональному лечению. В некоторых вариантах рак представляет собой эстроген-чувствительный или зависимый от эстрогеновых рецепторов рак, который является резистентным к антигормональному лечению. В некоторых вариантах антигормональное лечение включает лечение по меньшей мере одним агентом, выбранным из тамоксифена, фулвестранта, стероидных ингибиторов аро-матазы и нестероидных ингибиторов ароматазы.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения позитивного по гормональному рецептору рака молочной железы у женщин в период постменопаузы с прогрессировани-ем заболевания после антиэстрогенной терапии.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения гормонозависимого доброкачественного или злокачественного заболевания молочной железы или репродуктивного тракта у млекопитающего. В некоторых вариантах доброкачественным или злокачественным заболеванием является рак молочной железы.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения рака у млекопитающего, при этом млекопитающее является чувствительным к химиотерапии.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения рака у млекопитающего, при этом лечение млекопитающего от рака проводят по меньшей мере одним противораковым агентом. В одном варианте рак представляет собой гормонорезистентный рак.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения эндометриоза у млекопитающего.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения лейомиомы у млекопитающего. В некоторых вариантах лейомиома представляет собой лейомиому матки, эзофагеальную лейомиому, кожную лейомиому или лейомиому тонкой кишки. В некоторых вариантах описанные здесь соединения применяются для лечения фиброидов у млекопитающего (например, маточных фиброидов). Соединения
Соединения формулы (I), включая их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, активные метаболиты и фармацевтически приемлемые сольваты, представляют собой модуляторы эстрогеновых рецепторов. В конкретных вариантах соединения, описанные здесь, представляют собой разрушители эстрогеновых рецепторов. В конкретных вариантах соединения, описанные здесь, представляют собой антагонисты эстрогеновых рецепторов. В конкретных вариантах соединения, описанные здесь, представляют собой разрушители эстрогеновых рецепторов и антагонисты эстрогеновых рецепторов с минимальной или отсутствием агонистической активности в отношении эстрогеновых рецепторов.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения представляют собой разрушители эстрогено-вых рецепторов и антагонисты эстрогеновых рецепторов, которые проявляют минимальный или отсутствие агонизма в отношении эстрогеновых рецепторов; и/или антипролиферативную активность в отношении линий клеток рака молочной железы, рака яичников, рака эндометрия, рака шейки матки; и/или максимальную антипролиферативную эффективность in vitro в отношении линий клеток рака молочной железы, рака яичников, рака эндометрия, рака шейки матки; и/или минимальный агонизм в линии клеток эндометрия (Ishikawa) человека; и/или отсутствие агонизма в линии клеток эндометрия (Ishikawa) человека; и/или минимальный или отсутствие агонизма в анализе in vivo незрелой матки крыс; и/или обратный агонизм в анализе in vivo незрелой матки крыс; и/или антиопухолевую активность в линиях клеток рака молочной железы, рака яичников, рака эндометрия, рака шейки матки в анализах in vivo ксе-нотрансплантата или других моделях на грызунах для этих видов рака.
В одном аспекте предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, метаболит или пролекарство
формула (I)
в которой кольцо А представляет собой инданил, инденил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл;
кольцо В представляет собой фенил, инданил, инденил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл;
кольцо С представляет собой фенил, инданил, инденил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл;
R1 представляет собой Y, -Х-С1-С6алкилен-У, -С1-С6алкилен-У, -С2-С6алкинилен-У, -C(R6)=C(R7)-Y, -Х-С1-С6алкинилен-У, -Х-С3-С6циклоалкилен-Y или -С3-С6циклоалкилен^;
X представляет собой NR8, О, S, S(=O) или S(=O)2;
Y представляет собой -C(=O)-Z, тетразолил, биоизостер карбоновой кислоты, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пирролидинил, -NR8R8, -AR-OH, -SO3H, -SO2NHR9 и -Р(=О)(ОН)2, где AR представляет собой фенил или моноциклический гетероарил;
Z представляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8', -NR8S(=O)2R10, -NHOH или -NR8OR10;
R2 представляет собой галоген, CN, NO2, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10, C1-С6алкил, C1-С6фторалкил, C1-С6дейтероалкил, С1-С4алкокси, ^-Сфоралкокси, С3-С6циклоалкил, -С1-С4алкилен-W, -С1 -С4фторалкилен-W, -С3-С6циклоалкилен^;
W представляет собой гидрокси, галоген, CN, NO2, Q-Салкил, ^-С^алогеналкил, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси или С3-С6циклоалкил;
каждый R3, R4, R5 независимо выбран из Н, галогена, -NO2, -NR8R8', -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,
-S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)R10, -NR9C(=O)OR10, замещенного или незамещенного
C1-С6алкила, замещенного или незамещенного С2-С6алкенила, замещенного или незамещенного С2-С6алкинила, замещенного или незамещенного C1-С6фторалкила, замещенного или незамещенного C1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного C1-С6фторалкокси, замещенного или незамещенного ^-Сзалкокси, замещенного или незамещенного фенила, и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
R6 и R7 независимо представляют собой Н, OR9, NR8R8', Q-С^алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, -X-C1-С6алкил, -Х-С2-С6алкенил, -Х-С2-С6алкинил или галоген;
R8 и R8 независимо представляют собой Н, замещенный или незамещенный Q-Салкил, замещенный или незамещенный С2-С6алкенил, замещенный или незамещенный С2-С6алкинил, замещенный или незамещенный C1-С6фторалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С3-С10циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, или замещенный или незамещенный бензил;
каждый R9 независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного ^-С^лкши, замещенного или незамещенного ^-Сзгетероалкила, замещенного или незамещенного C1-С6фторалкила, замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного бензила;
каждый R10 независимо выбран из замещенного или незамещенного ^-Сзалкила, замещенного или незамещенного ^-С^етероалкила, замещенного или незамещенного ^-^фторалкила, замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного бензила;
m равен 0, 1, 2, 3 или 4;
n равен 0, 1, 2, 3 или 4;
р равен 0, 1, 2, 3 или 4.
Для любого или всех вариантов заместители выбраны из набора перечисленных альтернатив. Например, в некоторых вариантах R1 представляет собой Y, -X-C1-С6алкилен-Y, -С1-С6алкилен-Y, -С2-С6алкинилен^, -C(R6)=C(R7)-Y, -X-C1-С6алкинилен-Y, -Х-С3-С6циклоалкилен-Y или -С3-С6цикло-алкилен-Y. В некоторых вариантах R1 представляет собой -C(R6)=C(R7)-Y.
В некоторых вариантах Y представляет собой -C(=O)-Z, тетразолил, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пирролидинил, -NR8R8', -AR-OH, -SO3H, и -Р(=О)(ОН)2, где AR представляет собой фенил или моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах Y представляет собой -C(=O)-Z, тетразолил, биоизостер карбоновой кислоты, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пирролидинил, -NR8R8', -AR-OH, -SO3H, -SO2NHR9 и -Р(=О)(ОН)2, где AR представляет собой фенил или моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах Y представляет собой -C(=O)-Z или биоизостер карбоновой кислоты. В некоторых вариантах Y представляет собой -C(=O)-Z или тетразолил. В некоторых вариантах Y представляет собой -C(=O)-Z. В некоторых вариантах Y представляет собой -С(=О)-ОН. В некоторых вариантах Y представляет собой -C(=O)-OR10.
В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8', -NR8S(=O)2R10, -NHOH или -NR8OR10. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8', -NR8S(=O)2R10 или -NHOH. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН или -OR10. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН или -О(С1-С4алкил). В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероа-рил, или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл; кольцо В представляет собой фенил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл; кольцо С представляет собой фенил, или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероа-рил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1-3 атома N в кольце. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 6-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1 или 2 атома N в кольце.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, пирро-лил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетеро-цикл по меньшей мере с одним атомом азота в кольце.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гете-роарил по меньшей мере с одним атомом азота в кольце.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гете-роарил по меньшей мере с одним атомом азота в кольце. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 9-членный бициклический гетероарил по меньшей мере с одним атомом азота в кольце.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фта-лазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, индолизинил, азаиндолизинил, индо-лил, азаиндолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил, азабен-зотриазолил, бензоксазолил, азабензоксазолил, бензизоксазолил, азабензизоксазолил, бензофуранил, аза-бензофуранил, бензотиенил, азабензотиенил, бензотиазолил, азабензотиазолил или пуринил. В некоторых вариантах кольцо А представляет собой индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазо-лил, бензотриазолил или азабензотриазолил.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероа-рил или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл; кольцо В представляет собой фенил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, или 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероцикл; кольцо С представляет собой фенил, или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил; каждый R3 независимо выбран из Н, галогена, -NR8R8', -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10,
-S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, С1-С4алкила, С2-С4алке4нила, С2-С4алкинила,
С1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, C1-С4фторалкокси и С1-С4алкокси; каждый R4 независимо выбран из Н, галогена, -NO2, -NR8R8', -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2,
-C(=9O)R10, 10-OC(=9O)R10, -1C0O2R9, -OCO2R10, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)N(R9)2,
-NR9C(=O)R10, -NR9C(=O)OR10, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С2-С6алкенила, замещенного или незамещенного С2-С6алкинила, замещенного или незамещенного C1-С6фторалкила, замещенного или незамещенного ^-С^етероалкила, замещенного или незамещенного ^-С^торалкокси, замещенного или незамещенного ^-Сзалкокси, замещенного или незамещенного фенила, и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила; каждый R5 независимо выбран из Н, галогена, -NR8R8', -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10,
-S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила,
С1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, С1-С4фторалкокси и С1-С4алкокси.
При этом R3 может присутствовать на любом открытом положении кольца А. При этом R4 может присутствовать на любом открытом положении кольца В. При этом R5 может присутствовать на любом открытом положении кольца С.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероа-
рил.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, пирро-лил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетеро-цикл по меньшей мере с одним атомом азота в кольце; кольцо В представляет собой фенил, нафтил, ин-данил, инденил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, инолизинил, азаино-лизинил, индолил, азаиндолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензот-риазолил, азабензотриазолил, бензоксазолил, азабензоксазолил, бензизоксазолил, азабензизоксазолил, бензофуранил, азабензофуранил, бензотиенил, азабензотиенил, бензотиазолил, азабензотиазолил или пуринил.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гете-роарил по меньшей мере с одним атомом азота в кольце; кольцо В представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил; кольцо С представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фта-лазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, индолизинил, азаиндолизинил, индо-лил, азаиндолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил, азабен-зотриазолил, бензоксазолил, азабензоксазолил, бензизоксазолил, азабензизоксазолил, бензофуранил, аза-бензофуранил, бензотиенил, азабензотиенил, бензотиазолил, азабензотиазолил или пуринил; кольцо В представляет собой фенил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил; кольцо С представляет собой фенил, фуранил, тиенил, оксазолил, триазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (II)
формула(V)
В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (XI)
формула (XI)
В некоторых вариантах Y представляет собой -C(=O)-Z, тетразолил, необязательно замещенный пиперидинил, необязательно замещенный пирролидинил, -NR8R8', -AR-OH, -SO3H и -Р(=О)(ОН)2, где AR представляет собой фенил или моноциклический гетероарил; Z представляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8, -NR8S(=O)2R10 или -NHOH; R8 и R8' независимо представляют собой Н, C1-С6алкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил.
В некоторых вариантах R8 и R8 независимо представляют собой Н, замещенный или незамещенный Q-Салкил, замещенный или незамещенный С2-С6алкенил, замещенный или незамещенный С2-С6алкинил, замещенный или незамещенный ^-Сзфторалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, или замещенный или незамещенный бензил. В некоторых вариантах R8 и R8 независимо представляют собой Н, C1 -С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, C1-С6фторалкил, ^-С^етероалкил, С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, или замещенный или незамещенный бензил. В некоторых вариантах R8 представляет собой Н или C^^ram, C^^^^ram, C1-С6гетероалкил, С3-С6циклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, или замещенный или незамещенный бензил. В некоторых вариантах R8 представляет собой Н, C1-С6алкил или С3-С6циклоалкил. В некоторых вариантах R8 представляет собой Н или C1-С6алкил. В некоторых вариантах R8 и R8 независимо представляют собой Н, C1-С6алкил, С2-С6алкенил или С2-С6алкинил. В некоторых вариантах R8 представляет собой Н или C1 -С6алкил.
В некоторых вариантах кольцо С представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил.
В некоторых вариантах кольцо С представляет фенил, фуранил, тиенил, оксазолил, триазолил, пир-ролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триа-зинил.
В некоторых вариантах кольцо С представляет собой фенил или 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах кольцо С представляет собой фенил, пиридинил, пиридазинил, пиримиди-нил, пиразинил или триазинил.
В некоторых вариантах кольцо С представляет собой фенил.
В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил, нафтил, инданил, инденил, фуранил,
тиенил, оксазолил, тиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пи-ридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, инолизинил, азаинолизинил, индолил, азаиндо-лил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил, азабензотриазолил, бензоксазолил, азабензоксазолил, бензизоксазолил, азабензизоксазолил, бензофуранил, азабензофуранил, бензотиенил, азабензотиенил, бензотиазолил, азабензотиазолил или пуринил.
В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил, 5-членный гетероарил или 6-членный гетероарил.
В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазо-лил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил или триазинил. В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил, тиенил или пиридинил. В некоторых вариантах кольцо В представляет собой тиенил. В некоторых вариантах кольцо В представляет собой пиридинил.
В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил.
представляет
<Р4)п .S
. В
собой
некото-
(R4)"
рых вариантахпредставляет собой ^ . В некоторых вариантах V - представляет
собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-фтор-4-метоксифенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 2-фтор-5-хлорфенил, 2-фтор-6-хлорфенил, 2-хлор-3-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-фтор-5-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-метил-3-хлорфенил, 2-метил-4-хлорфенил, 2-метил-5-хлорфенил, 2-метил-6-хлорфенил, 2-метил-3-фторфенил, 2-метил-4-фторфенил, 2-метил-5-фторфенил, 2-метил-6-фторфенил, 3-метил-4-фторфенил, 2-трифторметил-3-хлорфенил, 2-трифторметил-4-хлорфенил,
4323342-
2- трифторметил-5-хлорфенил, 2-трифторметил-6-хлорфенил, 2-метил-4-метоксифенил, 2-циано-4-метоксифенил, 2-хлор-4-цианофенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-гидроксиметилфенил, 3-гидроксиметилфенил, 4-гидроксиметилфенил, 2-метилсульфонилфенил, 3-метилсульфонилфенил, 4-метилсульфонилфенил, 2-фенилфенил, 3-фенилфенил, 4-фенилфенил, 2-метилтиофен-3-ил, 4-метилтиофен-3-ил, 3-метилтиофен-2-ил, 2-трифторметилтиофен-3-ил, 4-трифторметилтиофен-3-ил, 3-трифторметилтиофен-2-ил, 2-этилтиофен-3-ил, 4-этилтиофен-3-ил, 3-этилтиофен-2-ил, 2-хлортиофен-3-ил, 4-хлортиофен-3-ил, 3-хлортиофен-2-ил, 2-фтортиофен-3-ил, 4-фтортиофен-3-ил, 3-фтортиофен-2-ил, 2-цианотиофен-3-ил, 4-цианотиофен-3-ил, 3-цианотиофен-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 2-фторпиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-3-ил, 2-метилпиридин-3-ил, 2-этилпиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 2-трифторметилпиридин-3-ил, 2-цианопиридин-3-ил, 2-гидроксипиридин-3-ил, 4-фторпиридин-3-ил, 4-хлорпиридин-3-ил, 4-метилпиридин-3-ил, 4-этилпиридин-
3- ил, 4-метоксипиридин-3-ил, 4-трифторметилпиридин-3-ил, 4-цианопиридин-3-ил, 4-гидроксипиридин-3-ил, пиридин-4-ил, 3-фторпиридин-4-ил, 3-хлорпиридин-4-ил, 3-метилпиридин-4-ил, 3-этилпиридин-4-ил, 3-метоксипиридин-4-ил, 3-трифторметилпиридин-4-ил, 3-цианопиридин-4-ил или 3-гидроксипиридин-4 -ил.
В некоторых вариантах 4 представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил,
фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2-хлорфенил, хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, бромфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, этилфенил, 4-этилфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-трифторметилфенил, трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-фтор-4-метоксифенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, цианофенил, 2-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 2-фтор-5-хлорфенил, 2-фтор-6-хлорфенил, хлор-3-фторфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-хлор-5-фторфенил, 2-хлор-6-фторфенил, 2-метил-3-хлорфенил, 2-метил-4-хлорфенил, 2-метил-5-хлорфенил, 2-метил-6-хлорфенил, 2-метил-3-фторфенил, 2-метил-4-фторфенил, 2-метил-5-фторфенил, 2-метил-6-фторфенил, 3-метил-4-фторфенил, 2-трифторметил-3-хлорфенил, 2-трифторметил-4-хлорфенил, 2-трифторметил-5-хлорфенил, 2-трифторметил-6-хлорфенил, 2-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 4-гидроксифенил, 2-гидроксиметилфенил, 3-гидроксиметилфенил, 4-гидроксиметилфенил, 2-метилсульфонилфенил, 3-метилсульфонилфенил, 4-метилсульфонилфенил, 2-фенилфенил, 3-фенилфенил или 4-фенилфенил.
В некоторых вариантах кольцо В представляет собой фенил; и кольцо С представляет собой фенил.
В некоторых вариантах R2 представляет собой галоген, -CN, -NO2, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, Q-Салкил, C1-С6фторалкил, C1-С6дейтероалкил, С3-С6циклоалкил, -^-С^лкиленЛУ или -С1-С4фторалкилен-W. В некоторых вариантах R2 представляет собой -CN, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-С6алкил, C1-С6фторалкил, С3-С6циклоалкил, -C1-С4алкилен-W или -С1-С4фторалкилен-W. В некоторых вариантах R2 представляет собой Q-Салкил, C1-С6фторалкил, С3-С6циклоалкил, -С1-С4алкилен-W или -C1-С4фторалкилен-W. В некоторых вариантах R2 представляет собой С1-С4алкил, C1-С4фторалкил, С1-С4дейтероалкил, С3-С6циклоалкил, -С1-С2алкилен-W или -C1-С2фторалкилен-W. В некоторых вариантах W представляет собой гидрокси, галоген, CN, NO2, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси или С3-С6циклоалкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой С1-С4алкил или -^-С^лкиленЛУ. В некоторых вариантах R2 представляет собой C1-С6алкил, ^-Сзфторалкил, C1-С6дейтероалкил или С3-С6циклоалкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой ^-С^лкил или С3-С6циклоалкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой С1-С4алкил.
В некоторых вариантах R2 представляет собой -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -CH2F, -CHI22, -CF3, -CH2CF3, циклопропил, циклобутил, -CH2-W, -CH2CH2-W или -CF2-W. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2-W, -CH2CH2-W или -CF2-W. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2F, циклопропил или циклобутил. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН2СН3, -СН(СН3)2, -CH2CF3, -CH2CH2F, циклопропил или циклобутил. циклопропил или циклобутил R2 представляет собой -СН2СН3 или циклобутил. циклопропил или циклобутил R2 представляет собой -СН2СН3.
В некоторых вариантах W представляет собой гидрокси, галоген, CN, NO2, ^-С^лкил, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси или С3-С6циклоалкил.
В некоторых вариантах W представляет собой гидрокси, галоген, CN, NO2, ^-С^лкил, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси или С3-С6циклоалкил. В некоторых вариантах W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -NO2, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, циклопропил или цикло-бутил.
В некоторых вариантах кольцо С представляет собой фенил; R2 представляет собой галоген, -CN, -NO2, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-С6алкил, C1-С6фторалкил, C1-С6дейтероалкил, С3-С6циклоалкил, -С1-С4алкилен-У или -С^С^торалкиленЛУ; W представляет собой гидрокси, галоген, CN, NO2, C1-С6алкил, C1-С6галогеналкил, ^-С^лкокси, C1-С6галогеналкокси или С3-С6циклоалкил.
В некоторых вариантах R2 представляет собой галоген, -CN, -NO2, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, C1-С6алкил, ^-^фторалкил, C1-С6дейтероалкил, С3-С6циклоалкил, -C1-С4алкилен-W или -С1-С4фторалкилен-W; W представляет собой гидрокси, галоген, CN, NO2, C1-С6алкил, ^-С^алогеналкил, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси или С3-С6циклоалкил.
В некоторых вариантах R2 представляет собой -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -CH3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, циклопропил, циклобутил, -CH2-W, -CH2CH2-W или -CF2-W; W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -NO2, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -ОСН3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -ОСН(СН3)2, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, циклопропил или цикло-бутил.
В некоторых вариантах R1 представляет собой -C(R6)=C(R7)-Y; Y представляет собой C(=O)-Z или тетразолил; Z представляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8', -NR8S(=O)2R10 или -NHOH; R2 представляет собой -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -CH3, -CH2CH3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, циклопро-пил, циклобутил, -CH2-W, -CH2CH2-W или -CF2-W; W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -NO2, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -ОСН3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -ОСН(СН3)2, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, циклопропил или циклобутил; R6 представляет собой Н, F, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -СН3 или -СН2СН3; R7 представляет собой Н, F, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -СН3 или -СН2СН3.
В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NHSO2CH3 или -NHOH; R6 представляет собой Н; R7 представляет собой Н.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой бензотиазолил; кольцо С представляет собой фенил; R1 представляет собой -C(R6)=C(R7)-Y; R2 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4дейтероалкил, С3-С6циклоалкил или -C1-С4алкилен-W; W представляет собой гидрокси, галоген, CN, С1-С4алкил, C1-С4галогеналкил, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкокси и С3-С6циклоалкил; R6 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген; R7 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген.
В некоторых вариантах каждый R3 независимо представляет собой галоген, Q-G^icffii или С1-С4фторалкил; каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил; каждый R5 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, С1-С4алкил, C1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил; R9 представляет собой Н, ^-С^лкил, C1-С6фторалкил или С3-С6циклоалкил; R10 представляет собой C1-С6алкил; m равен 0, 1 или 2; n равен 0, 1, 2, 3 или 4 и р равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах R1 представляет собой Y. В некоторых вариантах Y представляет собой
C(=0)-OR10.
В некоторых вариантах R1 представляет собой
A-YV0H Л°""°н ^°Тон * O-N , O-N , О О О О
, N~NH или N~NH
В некоторых вариантах R1 представляет собой -C(R6)=C(R7)-Y. В некоторых вариантах R представляет собой -CH=CH-Y. В некоторых вариантах R1 представляет собой -C(R6)=C(R7)-C(=O)-Z. В некоторых вариантах R1 представляет собой -СН=СН-C(=0)-Z.
В некоторых вариантах R1 представляет собой -C(R6)=C(R7)-Y; Y представляет собой C(=O)-Z или тетразолил; Z представляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8', -NR8S(=O)2R10 или -NHOH.
В некоторых вариантах R6 представляет собой Н, F, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -СН3 или -СН2СН3; R7 представляет собой Н, F, Cl, -ОСН3, -ОСН2СН3, -NH2, -NH(CH3),
-N(CH3)2, -CH3 или -СН2СН3.
В некоторых вариантах R6 представляет собой Н. В некоторых вариантах R7 представляет собой Н. В некоторых вариантах R6 представляет собой Н; и R7 представляет собой Н.
В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3,
-NHSO2CH3 или -NHOH. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -ОСН3, -ОСН2СН3, -NHSO2CH3 или -NHOH. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -ОСН3 или -ОСН2СН3. В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (VI)
формула (VI).
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-5 атомов N в бициклическом кольце; Z представляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8, -NR8S(=O)2R10 или -NHOH.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой индолил, азаиндолил, индазолил, азаиндазо-лил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил или азабензотриазолил.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой индазолил или бензотриазолил.
формула (VII) в которой X1 представляет собой СН, CR3 или N.
В некоторых вариантах соединение формулы (VII) имеет структуру формулы (VIII)
В некоторых вариантах соединение формулы (VI) имеет структуру формулы (VII)
формула (X).
В некоторых вариантах R2 представляет собой -S(=O)R10, -S(=O)2R10, ^-С^лкил, С1-С4фторалкил, С1-С4дейтероалкил, С3-С6циклоалкил, -С1-С4алкилен-W, -C1-С4фторалкилен-W, -С3-С6циклоалкилен-W; W представляет собой гидрокси, галоген, CN, NO2, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкокси и С3-С6циклоалкил; каждый R3, R4, R5 независимо выбран из Н, галогена, -NO2, -NR8R8', -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, C1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, С1-С4фторалкокси и С1-С4алкокси; R6 представляет собой Н, F, Cl, -ОСН3, -ОСН2СН3,
-NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3 или -СН2СН3; R7 представляет собой Н, F, Cl, -OCH3, -OCH2CH3, -NH2,
-NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3 или -СН2СН3; m равен 0, 1 или 2; n равен 0, 1 или 2 и р равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -О(С1-С4алкил), -NH2, -МЩСгС^лкил) или -NHO^Q-Салкил); R2 представляет собой -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, циклопропил, циклобутил, -CH2-W, -CH2CH2-W или -CF2-W; W
представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -NO2, -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -ОСН3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -ОСН(СН3)2, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, циклопропил или цикло-
бутил; каждый R3, R4, R5 независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10,
-C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, С1-С4алкила, С2-С4алкени9ла, С2-С4алкинила, С1-С4фтор-
алкила, С1-С4гетероалкила, С1-С4фторалкокси и С1-С4алкокси; каждый R9 независимо выбран из Н, C1-С6алкила, C1-С6фторалкила, С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила, и замещенного или незамещенного бензила; каждый R10 независимо выбран из ^-С^лкила, ^-Сзфторалкила, С3-С6циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила, и замещенного или незамещенного бензила.
В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -ОСН3 или -ОСН2СН3; R2 представляет собой -СН2СН3, -CH2CF3, -CH2-W или -CF2-W; каждый R3, R4, R5 независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ОН, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, С1-С4фторалкокси и С1-С4алкокси.
В некоторых вариантах каждый R3, R4, R5 независимо выбран из Н, галогена, -NO2, -NR8R8', -CN,
-ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)R10, -NR9C(=O)OR10, замещенного
или незамещенного ^-С^лкила, замещенного или незамещенного С2-С6алкенила, замещенного или незамещенного С2-С6алкинила, замещенного или незамещенного ^-^фторалкила, замещенного или незамещенного ^-С^етероалкила, замещенного или незамещенного C1-С6фторалкокси, и замещенного или незамещенного ^-Сзалкокси. В некоторых вариантах каждый R3, R4, R5 независимо выбран из Н, галогена, -NO2, -NR8R8', -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2,
-C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)N(R9)2,
-NR9C(=O)R10, -NR9C(=O)OR10, ^-С^лкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, C1-С6фторалкила, C1-С6гетероалкила, C1-С6фторалкокси, и C1-С6алкокси. В некоторых вариантах каждый R3, R4, R5 независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ОН, -OR9, -S(=O)2R10, ^-С^люша, C1-С6фторалкила, C1-С6гетероалкила, C1-С6фторалкокси и C1-С6алкокси.
В некоторых вариантах m равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах m равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах m равен 0 или 1.
В некоторых вариантах n равен 0,1,2 или 3. В некоторых вариантах n равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах n равен 0 или 1.
В некоторых вариантах р равен 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах р равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах р равен 0 или 1.
в которой X1 представляет собой СН, CR3 или N; X2 представляет собой N, СН или CR3; Z представляет собой -ОН или -OR10;
R2 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4дейтероалкил, С3-С6циклоалкил или -С1-С^лкилен-W;
W представляет собой гидрокси, галоген, CN, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, С1-С4алкокси, С1-С4галогеналкокси и С3-С6циклоалкил;
каждый R3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или Q-G^^^ICM;
каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, ^-С^лкил, С1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил;
каждый R5 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, ^-С^лкил, С1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил;
R6 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген;
R7 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген;
R9 представляет собой Н, C1-С6алкил, C1-С6фторалкил или С3-С6циклоалкил; R10 представляет собой C1-С6алкил; m равен 0, 1 или 2; n равен 0, 1, 2, 3 или 4; р равен 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах X1 представляет собой СН или CR3; и X2 представляет собой N. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН; и X2 представляет собой N. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН или CR3; и X2 представляет собой СН или CR3. В некоторых вариантах X1 представляет собой СН; и X2 представляет собой СН. В некоторых вариантах X1 представляет собой N; и X2 представляет собой N.
В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН. В некоторых вариантах Z представляет собой -OR10. В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН, -ОСН3 или -ОСН2СН3.
В некоторых вариантах R6 представляет собой Н, -СН3, F или Cl. В некоторых вариантах R6 представляет собой Н.
В некоторых вариантах R7 представляет собой Н, -СН3, F или Cl. В некоторых вариантах R7 представляет собой Н.
В некоторых вариантах R3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил. В некоторых вариантах каждый R3 независимо представляет собой F, Cl или -СН3.
В некоторых вариантах каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -OR9, -S(=O)2R10, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил. В некоторых вариантах каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH4 2CH3, -СН3, -СН2СН3, -CF3,
-CH2OH, -OCF3, -OCH3 или -ОСН2СН3. В некоторых вариантах каждый R4 независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3 или -ОСН2СН3. В некоторых вариантах
каждый R независимо представляет собой F или Cl.
В некоторых вариантах каждый R5 независимо представляет собой галоген, C^G^cum или С1-С4фторалкил. В некоторых вариантах каждый R5 независимо представляет собой F, Cl или -СН3.
В некоторых вариантах m равен 0 или 1. В некоторых вариантах m равен 0. В некоторых вариантах m равен 1.
В некоторых вариантах n равен 0, 1 или 2. В некоторых вариантах n равен 0. В некоторых вариантах n равен 1. В некоторых вариантах n равен 2.
В некоторых вариантах р равен 0 или 1. В некоторых вариантах р равен 0. В некоторых вариантах р равен 1.
В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН; R представляет собой Н, -СН3, F или Cl; R7 представляет собой Н, -СН3, F или Cl; каждый R3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил; каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, С1-С4алкил, С1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил; каждый R5 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2; и р равен 0 или 1.
В некоторых вариантах R2 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, C1-С4дейтероалкил, С3-С6циклоалкил или -С1-С4алкилен-W; W представляет собой гидрокси, галоген, CN, С1-С4алкокси или С3-С6циклоалкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил или С1-С4дейтероалкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой С1-С4алкил. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH2-W или -CH2CH2-W; W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, -CH2-W или -CH2CH2-W. В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CD2CD3,
-CH2CD3 или циклопропил.
В некоторых вариантах Z представляет собой -ОН; R6 представляет собой Н; R7 представляет собой Н; m равен 0; n равен 0, 1 или 2 и р равен 0.
В некоторых вариантах предложено соединение формулы (XII), которое имеет структуру формулы (XIII), или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид
формула (XIII).
В некоторых вариантах предложено соединение формулы (XII), которое имеет структуру формулы (XIV), или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид
формула (XIV).
В некоторых вариантах предложено соединение формулы (X), которое имеет структуру формулы (XV), или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид
формула
В некоторых вариантах предложено соединение формулы (X), имеющее структуру формулы (XVI), или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид
формула (XVI),
В некоторых вариантах каждый R3 независимо представляет собой F, Cl или -СН3; каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -СН3, -СН2СН3, -CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3 или -ОСН2СН3; каждый R5 независимо представляет собой F, Cl или -СН3; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2 и р равен 0 или 1.
В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2,
-СН2СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CD2CD3, циклопропил, циклобутил,
циклопентил, циклогексил, -CH2-W или -СН2СН2^; W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН3,
-ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В некоторых вариантах W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, циклопропил, циклобутил, цик-лопентил или циклогексил; каждый R независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -СН3, -CF3, -OCF3 или -ОСН3; m равен 0; n равен 0, 1 или 2 и р равен 0.
В некоторых вариантах R2 представляет собой -СН2СН3 или циклобутил; каждый R4 независимо
представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -CF3, -СН2ОН, -OCF3, -ОСН3 или -ОСН2СН3; m равен
0 или 1; n равен 0, 1 или 2 и р равен 0.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (XVII)
в которой кольцо А представляет собой 8-, 9- или 10-членный бициклический гетероарил;
кольцо В представляет собой фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил;
Y представляет собой -C(=O)-Z, тетразолил или биоизостер карбоновой кислоты;
Z представляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8', -NR8S(=O)2R10, -NHOH или -NR8OR10;
R2 представляет собой галоген, CN, NO2, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10, Cl-С6алкил, Q-С6фторалкил, C1-С6дейтероалкил, С1-С4алкокси, C1-С4фторалкокси, С3-С6циклоалкил, -С1-С4алкилен-W, -С1 -С4фторалкилен-W, -С3-С6циклоалкилен-W;
W представляет собой гидрокси, галоген, CN, NO2, Q-Салкил, C1-С6галогеналкил, C1-С6алкокси, C1-С6галогеналкокси и С3-С6циклоалкил;
каждый R3, R4, R5 независимо выбран из Н, галогена, -NO2, -NR8R8', -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,
-S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10, -S(=O)2N(R9)2, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -OCO2R10, -C(=O)N(R9)2, -OC(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)N(R9)2, -NR9C(=O)R10, -NR9C(=O)OR10, замещенного или незамещенного C1-
С6алкила, замещенного или незамещенного С2-С6алкенила, замещенного или незамещенного С2-С6алкинила, замещенного или незамещенного ^-^фторалкила, замещенного или незамещенного C1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного ^-^фторалкокси, замещенного или незамещенного ^-С^лкокси, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного моноциклического гетероарила;
R6 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген;
R7 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген;
R8 и R8 независимо представляют собой Н, замещенный или незамещенный C1-С6алкил, замещенный или незамещенный С2-С6алкенил, замещенный или незамещенный С2-С6алкинил, замещенный или незамещенный C1-С6фторалкил, замещенный или незамещенный C1-С6гетероалкил, замещенный или незамещенный С3-С10циклоалкил, замещенный или незамещенный С2-С10гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный моноциклический гетероарил, или замещенный или незамещенный бензил;
каждый R9 независимо выбран из Н, замещенного или незамещенного ^-Сзалкила, замещенного или незамещенного ^-С^етероалссила, замещенного или незамещенного ^-С^торалкила, замещенного или незамещенного С3-Сюциклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила и замещенного или незамещенного бензила;
каждый R10 независимо выбран замещенного или незамещенного Q-Салкила, замещенного или незамещенного C1-С6гетероалкила, замещенного или незамещенного C1-С6фторалкила, замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила, замещенного или незамещенного С2-С10гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, и замещенного или незамещенного бензила;
m равен 0, 1 или 2;
n равен 0, 1, 2, 3 или 4;
р равен 0, 1 или 2.
пиразинил, пиридазинил или триазинил; Y представляет собой -C(=0)-Z, н ¦ н н или
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой индолизинил, азаиндолизинил, индолил, аза-индолил, индазолил, азаиндазолил, бензимидазолил, азабензимидазолил, бензотриазолил, азабензотриа-золил, бензоксазолил, азабензоксазолил, бензизоксазолил, азабензизоксазолил, бензофуранил, азабензо-фуранил, бензотиенил, азабензотиенил, бензотиазолил или азабензотиазолил; кольцо В представляет собой фенил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил,
4 н ; Z представляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8' или -NR8S(=O)2R10; R2 представляет собой Q-Q^KUI, C1-С6фторалкил, C1-С6дейтероалкил или С3-С6циклоалкил; каждый R3 независимо представляет собой галоген, -CN, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил; каждый R4 независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ОН,
-OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, С1-С4алкила, С2-С4алке5-
нила, С2-С4алкинила, С1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, С1-С4фторалкокси и С1-С4алкокси; каждый R5 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или C1-С4фторалкил; R6 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген; R7 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген; R8 и R8 независимо представляют собой Н или Q-Салкил; каждый R9 независимо выбран из Н и C1-С6алкила; R10 представляет собой C1-С6алкил; р равен 0 или 1.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой индазолил или бензотиазолил; кольцо В ПреД-
Си J> o
ставляет собой фенил, тиенил или пиридинил; Y представляет собой -C(=0)-Z, ^ " или z пред-
ставляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8 или -NR8S(=0)2R10; R2 представляет собой СгС6алкил или С3-С6циклоалкил; каждый R3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или C1-С4фторалкил; каждый R4 не10зависимо9 выбран из 9Н, галогена, -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10,
-OC(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, С1-С4фторалкокси и С1-С4алкокси; каждый R5 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или C1-С4фторалкил; R6 представляет собой Н; R7 представляет собой Н; R8 и R8 независимо представляет собой Н или ^-С^лссил; каждый R9 независимо выбран из Н и ^-С^лкила; R10 представляет собой ^-С^лссил; р равен 0.
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой
кольцо В
или - " ; Z представляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8 или -NR8S(=0)2R10; R2 представляет собой ^-С^лссил, C1-С6фторалкил, C1-С6дейтероалкил или С3-С6циклоалкил; каждый R3 независимо представляет собой галоген, -CN, ^-С^лкил или С1-С4фторалкил; каждый R4 независимо
выбран из 9Н, галогена, -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9,
-C(=O)N(R9)2, C1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, C1-С4фторалкокси и С1-С4алкокси; каждый R5 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил; R6 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген; R7 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген; R8 и R8 независимо представляет собой Н или C1 -С6алкил; каждый R9 независимо выбран из Н и С1-С6алкила; R10 представляет собой С1-С6алкил; р равен 0 или 1.
СО- т- гг>
В некоторых вариантах кольцо А представляет собой н N^4'^ или • кольцо В представ-
ляет собой фенил, тиенил или пиридинил; Y представляет собой -C(=0)-Z, н или 4 н Z представляет собой -ОН, -OR10, -NR8R8 или -NR8S(=0)2R10; R2 представляет собой Q-Сбалкил или С3-С6циклоалкил; каждый R3 независимо представляет собой галоген, -CN, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил; каждый R4 независимо выбран из Н, галогена, -CN, -ОН, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -OC(=O)R10, -CO2R9, -C(=O)N(R9)2, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, C1-С4фторалкокси, и С1-С4алкокси; каждый R5 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или С1-С4фторалкил; R6 представляет собой Н; R7 представляет собой Н; R8 и R8' независимо представляют собой Н или C1-С6алкил; каждый R9 независимо выбран из Н и C1-С6алкила; R10 представляет собой C1-С6алкил; р равен 0.
По всему описанию группы и их заместители могут быть выбраны опытным специалистом в данной области для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) имеет структуру формулы (II), формулы (III), формулы (IV), формулы (V), формулы (VI), формулы (VII), формулы (VIII), формулы (IX), формулы (X), формулы (XI), формулы (XII), формулы (XIII), формулы (XIV), формулы (XV), формулы (XVI) или формулы (XVII).
В некоторых вариантах соединение формулы (I) представляет собой соединение, представленное в табл.1, или его фармацевтически приемлемую соль.
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-
Хлорфенил)- 1-(1Н-индазол-5-ил )бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
429
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(3-метоксифенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акр иловая кислота
425
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(Гидроксиметил)фенил)-1 -(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акр иловая кислота
425
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(Гидроксиметил)фенил)-1 -(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил )фенил)акр иловая кислота
425
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-(Гидроксиметил)фенил)-1 -(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акр иловая кислота
425
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(о-толил)бут- 1-ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
409
(Е)-3-(4-"Е)-1-(Ш-
Индазол-5-ил)-2-(т-толил)бут- 1-ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
409
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(р-толил)бут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
409
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
425
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
425
((Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлорфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
429
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Хлорфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
"рЭ^Х-уОН
429
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
[Г)
Индазол-4-ил)-2-
395
фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-
Фторфенил)-1 -(1Н-
индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -
ил)фенил)акриловая
кислота
413
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-
Фторфенил)-1-(1Н-
индазол-5-нл)бут-1 -ен-1 -
ил)фенил)акриловая
кислота
413
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-4-ил)-2-(о-толил)бут-1 -ен-1 -ил) фенил )акриловая кислота
409
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-
Хлорфенил)-1 -(1Н-
HN'/^ДГ^
индазол-4-ил)бут-1 -ен-1 -
ил)фенил)акриловая
кислота
429
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
L J3
Индазол-5-ил)-2-(тиофен-2-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
401
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(тиофен-3 -ил)бут-1 -ен-1 -ил )фенил) акриловая кислота
401
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-
Индазол-5-ил)-2-
(пиридин-2-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая
кислота
396
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-
Этилфенил)-1 -(1Н-
индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -
ил)фенил)акриловая
кислота
.он
423
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-(2-
F3C\
(трифторметил)фенил)бут
ее?
463
-1-ен-1-ил)фенил)
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-([1,Г-
Бифенил]-2-ил)-1-(1Н-
индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -
471
ил)фенил)акриловая
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-4-Хлор-1-
(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил )акриловая кислота
.он
429
<Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-
фторфенил)-1 -(1Н-
индазол-4-ил)бут-1 -ен-1 -
ил)фенил)акриловая
кислота
447
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Фторфенил)-1 -(1Н-индазол-4-ил)бут-1 -ен-1 -
ил)фенил)акриловая кислота
413
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Цианофенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
420
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дифторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
to'
431
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-3-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
447
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил) акриловая кислота
407
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Фтор-2-метилфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
427
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6-Дифторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
431
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6-Дихлорфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
СО "СССССуон
463
(Е)-3-(4-((Е)-4Д4-Тридейтеро-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут- 1-ен-1 -ил) фенил )акриловая кислота
398
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Фтор-3-метилфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
427
(Е)-3-(4-((Е)-2-(5-Фтор-2-метилфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
NDD^OCy°h
427
(Е)-3- <4-((Е)-2-(2,3-Дифторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
431
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,5-Дифторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
431
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-5-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
447
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-6-метилфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
443
(Е)-3 -(4-((Е)-1 -(7-Хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил )акриловая кислота
Cl о
429
(Е)-3 -(4-((Е)-1 -(4-Метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
409
(Е)-3 -(4-((Е> 1 -(7-Метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил )акриловая кислота
409
(Е)-3 -(4-((Е)-1 -(6-Метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил )акриловая кислота
409
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-(нафталин-1-ил)бу т-1-ен-1 -ил)фенил)ак ршювая кислота
445
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(З-Метил-1 Н-индазол-5 -ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
409
(Е)-3-(4-((Е)-1-(3-Хлор-1 Н-индазол-5 -ил-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
429
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-метилфенил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
cpf'
443
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-
Индазол-5-ил)-2-
фенилпроп-1-ен-1-
ил)фенил)акриловая кислота
381
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилпент-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
409
(Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1 -
(1Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-4-ил)бут-1 -ен-
1-ил)фенил)акриловая
кислота
396
(Е)-3-(4-"Е)-2-(3-
Цианофенил)-1 -(1Н-
индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -
ил)фенил)акриловая
кислота
420
(Е)-3-(4-({Е)-2-(4-
Цианофенил)-1 -(1Н-
индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -
420
ил)фенил)акриловая
1^^4.04
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-4-Гидрокси-
1 -(1 Н-индазол-5 -ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
411
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-4-метокси-2-фенилбут-1-ен-1-ил) фенил)акриловая кислота
425
(E)-3-(4-((Z)-l-(lH-
Индазол-5-ил)-3 -метокси-2-фенилпроп-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
ХД^Ч^-он
411
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-
(Диметиламино)фенил)-1 -
(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -
438
ен-1 -ил)фенил)акриловая
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Фтор-
г со
1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)
413
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индол-
5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая
\ .он
394
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(6-Хлор-
1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)
429
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(2-Оксо-
2,3-дигидробензо[с1]
оксазол-6-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
412
(Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1-
(1Н-пиразоло[3,4-
Ь]пиридин-5-ил)бут-1 -ен-
1-ил)фенил)акриловая
кислота
,он
396
(Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1 -
(1 Н-пирроло[2,3 -Ь]пиридин-5-ил)бут-1 -ен-
^ .он
395
1-ил)фенил)акриловая
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-4-метил-2-фенилпент-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
423
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклопропил-1-(1Н-индазол-4-ил)-2-фенилвинил)фенил) акриловая кислота
407
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлорфенил)-2-циклопропил-1 -(1Н-индазол-4-ил)винил) фенил)акриловая кислота
441
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Eeroo[d][ 1,2,3]триазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
rxr'
448
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1 -(1Н-индазол-4-ил)винил) фенил) акриловая кислота
459
(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Хлор-Ш-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
429
(Е)-3-(4-((Е)-1-(2-Оксо-
г5^
2,3 -дигидробензо[с!]
триазол-6-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
^^^^^
428
(Е)-3-(4-((Е)-2-
Циклопентил-1 -(1Н-
индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил) акриловая кислота
435
(Е)-3-(4-((Е)-2-
Циклогексил-1 -(1Н-
индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил) акриловая кислота
•ft Н
^#\.0Н
449
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5 -ил)-3 -метил-2-фенилбут- 1-ен-1 -ил) фенил )акриловая кислота
.он
409
(Е)-3-(4-((Е)-3-
Циклопропил-1 -(1Н-
индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1 -ен-1 -ил) фенил )акриловая кислота
.он
421
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлорфенил)-2-
циклопропил-1-(Щ-индазол-5-ил)винил) фенил)акриловая кислота
441
(Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1 -(1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
NN-"CN \Дч^у0Н
(Е)-3-(4-((Е)-1-(6-Фтор-Ш-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
413
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Бензо[с1]имидазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
395
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
индазол-5-ил)-2-
фенилгекс-1-ен-1-
ил)фенил)акриловая
кислота
423
(Е)-3-(4-((Е)-3-Циклопентил- 1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
449
(Е)-3-(4-((Е)-1-(6-Фтор-Ш-индазол-4-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
F О
413
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-
фторфенил)-1-(4-фтор-1Н-
индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -
465
ил)фенил)акриловая
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Бензо[ <1][ 1,2,3]триазол-4-ил)-2-фенилбу т-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
HN4 i; 1^
396
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Бензо[с1][1> 2,3]триазол-4-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут- 1-ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
ЧД ЧД^К,ОН
448
(Е)-3-(4-((Е)-1-(3-Оксо-
1 f*\
2,3-дигид роизохинолин-6-
ил)-2-фенилбут-1-ен-1-
ил)фенил)акриловая
кислота
422
(Е)-3-(4-((Е)-1-(7-Фтор-
1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
"pplXX-yOH F 0
413
(Е)-3-(4-((Е)-1-(7-Фтор-
1Н-индол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
H F О
412
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)-4-метилпент-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
JO?
475
(Е)-3-(4-((г> 3,3-Дифтор-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
"рСХиСуон
417
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(7-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
Ср'
CQCOUy> H
F О
465
(Е)-3-(4-((Е)-2-(Бензофуран-4-ил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
435
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1-Оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
HN.J^fJ Ч.^1^^-. ,ОН О О
422
(Е)-3-(4-((Е)-4-Фтор-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут- 1-ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
ырО^ОСу°н
413
(Е)-3-(4-((Е)-4-Хлор-2-(2-
хлор-4-фторфенил)-1-( 1Н-
индазол-5 -ил )бут-1 -ен-1 -
481
ил)фенил)акриловая
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(2-Оксо-
100
1,2,3,4-
тетрагидрохинолин-6-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
0 Н
424
(Е)-3-(4-((Е)-1-(2-Оксо-
2,4-дигидро-Ш-
101
бензо[с1][ 1,3]оксазин-6-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
426
(Е)-3-(4-((Е)-1-(2-Оксо-
102
1,2-дигидрохинолин-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
422
(Е)-3-(4-((Е)-1-(3-Оксо-
3,4-дигидро-2Н-
103
бензо[Ь] [ 1,4]тиазин-7-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
442
(Е)-3-(4-({Е)-1-(3-
104
Оксоизоиндолин-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
HN Д
410
105
(Е)-3-(4-((Е)-1-(2-Оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил) фенил)акриловая кислота
н о
422
106
(E)-3-(4-((Z)-3,3,3-Трифтор-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
not
observ ed
107
(Е)-3-(4-({Е)-1-(3-Оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][ 1,4]оксазин-7-ил)-2-фенилбу т-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
н о
not
observ ed
108
(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Фтор-Ш-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
445
109
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-метилфенил)-1 -(4-фтор-1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
461
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1-Оксоизоиндолин-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
о о
410
(E)-3-(4-((E)-2-
Циклопропил-1 -(4-фтор-
111
1Н-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил) винил )фенил)акр иловая кислота
457
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-
метилфенил)-2-
F "Nf*
112
циклопропил-1 -(4-фтор-
473
Ш-индазол-5-ил)винил)
4A^
-".он
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Хлор-
Щ-индазол-5-ил)-2-(2-
113
хлор-4-фторфенил)бут-1 -
481
ен-1 -ил)фенил)акриловая
кислота
(E)-3-(4-((Z)-2-(2-Xflop-4-
фторфенил )-3,3 -дифтор-1 -
114
(1 Н-индазол-5 -ил)проп-1 -
469
ен-1 -ил)фенил)акриловая
- ЛН
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-
Циклопропил-1 -(4-фтор-
115
1 Н-индазол-5 -ил)-2-фенилвинил)фенил) акриловая кислота
\ ,OH
425
(Е)-3-(4-((Е)-4-Хлор-1-(4-
116
фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)
447
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-4-Хлор-2-(2-
Ck Civ
хлор-4-фторфенил)-1 -(4-
F ^ij'
117
фтор-1Н-индазол-5-
499
ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-
118
Фторфенил)-1-(хинолин-6-ил)бут- 1-ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
406
(Е)-3-(4-((Е)-4-Фтор-2-(4-
фторфенил)-1-(Ш-
119
индазол-5 -ил )бут-1 -ен-1 -
431
ил)фенил)акриловая
кислота
(Е)-3 -(4-((Е)-2-Фенил-1 -
(1Н-пиразоло[4,3-
120
Ь]пиридин-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
•дУ
396
(Е)-3-(4-((Е)-4-Фтор-1-(4-
121
фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)
431
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(2-Оксо-
2,3-дигидро-1Н-
122
бензоИимидазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
411
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Нафталин-
123
2-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая
кислота
s^sy^0H
404
(Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1-
124
(хиноксалин-6-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
407
(Е)-3 -(4-((Е)-2-Фенил-1 -
125
(пиразоло[1,5-а]пиридин-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
395
(Е)-3-(4-((Е)-1-
(Имидазо[1,2-а]пиридин-
126
6-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая
кислота
^?у^он
395
(Е)-3-(4-((Е)-1-
([1!2,4]Триазоло[4!3-
127
а] пиридин-6-ил)-2-фенилбут- 1-ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
396
(Е)-3-(4-((Е)-1-
128
(Eeroo[d] [1,3 ] диоксол- 5-ил)-2-фенилбут-1 -ен- 1-ил) фенил)акриловая кислота
397 (ES-)
(Е)-3-(4-((Е)-1-
(Имидазо[1,2-а]пиридин-
129
6-ил)-2-(о-толил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
*!y^
409
(Е)-3-(4-((Е)-1-
130
(Бензо[с1]тиазол-6-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
ест
v#=y^0H
412
(Е)-3-(4-((Е)-1-
([1,2,4]Триазоло[1,5-
131
а]пиридин-6-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
сет
396
(Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1-
131
(тетразоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
,^-.,,OH
397
(Е)-3-(4-((Е)-1-
(Имидазо[1,5-а]пиридин-
133
6-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-
ил)фенил)акриловая кислота
395
(Е)-3-(4-((Е)-1-
([1,2,4]Триазоло[4,3-
134
а]пиридин-7-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
^~..,OH
396
(Е)-3-(4-((Е)-1-
(ИмидазоП^-а^иридин-
135
7-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-
ил)фенил)акриловая кислота
395
136
(Е)-3-(4-((Е)-1-([1,2,4]Триазоло[1,5-а]пиридин-7-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
396
137
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензо[с][ 1,2,5]оксадиазол -5-ил)-2-фенилбут- 1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
397
138
(Е)-3-(4-((Е)-1-([1,2,3]Триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
396
139
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-5-метокси-2-фенилпент-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
439
140
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-6-метокси-2-фенил гекс-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
453
141
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензо[с1]тиазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
412
142
(Е)-3-(4-((Е)-1-(бензо [Ь ]тиофен-2-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
409
(Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1 -
(Ш-пиразоло[4,3-
149
<1]пиримидин-5-ил)бут-1 -
397
ен-1 -ил )фенил)акр иловая
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-
(Карбоксиметокси)фенил)
150
-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
.,ОН
345
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-
С к.
фторфенил)-1-(1Н-
151
индазол-5 -ил )-3 -
if4)
461
метилбут-1 -ен-1 -ил)
..^-v. ..OH
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1- <6-
152
Гидроксипиридин-З-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил) фенил)акриловая кислота
.^¦-,._,он
372
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-(3-
153
(трифторметокси) фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
"OCF,
.OH
479
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-3-метил-2-
154
(4-метилтиофен-3-ил)бут-
429
1-ен-1-ил)фенил)
акриловая кислота
155
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклобутил-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил) акриловая кислота
421
156
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензо[с!]изотиазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил )акриловая кислота
412
157
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-циклобутил-1 -(1Н-индазол-5-ил)винил) фенил)акриловая кислота
473
158
(Е)-3-(4-((Е)-1-(3-Фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил )акриловая кислота
413
159
(Е)-3-(4-((Е)-1-(2-Метилбензо[с?]тиазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен- 1-ил) фенил)акриловая кислота
426
160
(Е)-3 -(4-((Е> 1 -(4-Фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-{пиримидин-2-илокси) фенил )бут-1 -ен- 1-ил) фенил )акриловая кислота
CUUCyOH
507
161
(Е)-3 -(4-((Е)-1 -(4-Фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-{пиразин-2-илокси) фенил )бут-1 -ен- 1-ил) фенил )акриловая кислота
507
162
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклобутил-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-((5-(метилсульфонил)пириди н-2-ил)окси)фенил)винил) фенил )акриловая кислота
хх °
592
163
(Е)-3-(4-((Е)-1-(7-Метоксибензофуран-3-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
not
observ ed
164
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(7-метоксибензофуран-3-ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
477
165
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклобутил-1 -(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил) акриловая кислота
439
166
<Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(З-фтор-1 Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
*ХхХ
465
167
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-
фторфенил)-2-
циклобу тил-1 -(3-фтор-1Н-
индазол-5-ил)винил)
фенил) акриловая кислота
491
168
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Изохинолин-7-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
405
169
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензофуран-2-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
CXf
447
170
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензофуран-3-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
447
171
(Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
441
172
(Е)-Этил 3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-6-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
423
173
(Е)-Этил 3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
453
174
(Е)-Эгил 3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
453
175
(Е)-Эгил 3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-4-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
HIOOv4
423
176
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-метилакриловая кислота
409
177
(E)-3-(4-"Z)-l-(lH-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-3 -метилфенил)акриловая кислота
409
178
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2-мети лфени л )акр и л о вая кислота
409
179
(E)-3-(4-((Z)-l-(lH-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2-хлорфенил)акриловая кислота
Cl о
429
180
(Е)-3-(6-((Е)-1-(Ш-
Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)нафталин-2-ил) акриловая кислота
Ах,
445
181
(Z)-3-(4-((E)-l-(lH-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)-2-фторакриловая кислота
413
182
(Z)-3-(4-((E)-l-(lH-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил )-2-хлоракриловая кислота
429
183
(E)-3-(4-((Z)-l-(lH-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-3 -фторфенил)акриловая кислота
413
184
(E)-3-(4-((Z)-l-(lH-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2-фторфенил)акриловая кислота
F О
413
185
(E)-3-(4-{(Z)-l-(lH-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2-(трифторметил)фенил) акриловая кислота
CFj О
463
186
(E)-3-(4-((Z)-l-(lH-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)тиофен-2-ил) акриловая кислота
401
187
(E)-3-(4-((Z)-l-(lH-Ин дазол-5 - и л)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-3-метоксифенил)акриловая кислота
425
188
(E)-3-(4-((Z)-l-(lH-Ин дазол-5 - ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2-метоксифенил)акриловая кислота
/О о
425
189
(E)-3-(5-((Z)-l-(lH-Индазол-5-ил)-2-фенилбут- 1-ен-1 -ил) пиридин-2-ил)акриловая кислота
396
190
(Е)-2-(4-( 1 -(1 Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут- 1-ен-1 -ил)фенокси)уксусная кислота
399
197
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-
Дихлорфенил)- \-(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
463
198
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-(трифторметил)фенил)-1-(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
497
199
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1 -(1Н-индазол-5-ил)винил) фенил) акриловая кислота
459
200
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Фтор-2-(трифторметил)фенил)-1-(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
481
201
(Е)-3-(4-(1-(4-Фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-(тр и фторметил) фенил)бутил)фенил) акриловая кислота
499
202
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дихлорфенил)-1 -(4-фтор-1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
481
203
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-(трифторметнл)фенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
с?т
515
204
(Е)-3-(4-"Е)-2-(3-Хлорпиридин-4-ил)-1-(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
430
205
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-4-фтор-1-( 1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
"pDuUyOH
465
206
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-метоксифенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
СО**
"рО^и^уОН
459
207
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-(трифторметил)пиридин-3-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
464
208
(Е)-3-(4-({Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-(1-метил-Ш-пиразол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
399
209
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-
Дихлорфенил )-4-фтор -1 -(4-фтор-1 Н-индазол-5 -ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
499
210
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил)-1 -(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)винил) фенил )акриловая кислота
493
211
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)винил) фенил )акриловая кислота
477
212
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(Диметилкарбамоил)-2-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
CQrV
484
213
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Фтор-4-
(метилкарбамоил)фенил)-
1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-
ен-1-ил)фенил)акриловая
кислота
470
214
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(2-метилтиофен-3 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
NCO^^Cyoh
415
(Е)-3-(4-((Е)-2-
Ci v
Циклопропил-2-(2,4-
215
дихлорфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)винил) фенил)акриловая кислота
¦О н
,. ,OH
475
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-
метилфенил)-2-
ост
216
циклопропил-1 -(1Н-индазол-5-ил)винил) фенил) акриловая кислота
455
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-(2-
217
метилпиридин-3 -ил)бут-1 -
410
ен-1 -ил)фенил)акриловая
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-(4-
218
метилпиридин-3 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
VOH
410
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-
219
(пиразин-2-ил)бут-1 -ен-1 -
397
ил)фенил)акриловая
U IA
". ,OH
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-
L Л
220
(пиримидин-5-ил)бут-1-
397
ен-1 -ил)фенил)акриловая
кислота
221
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
1 V"
400
222
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5 -ил)-2-(2-(трифторметил)пиридин-3-ил)бут-1-ен-1-ил) фенил )акриловая кислота
464
223
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-метилтиофен-3 -ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
NpO^^UYOH
415
224
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Хлорпиридин-4-ил)-1 -(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
448
225
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5 -ил)-2-(изотиазол-4-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
402
226
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5 -ил)-2-(3 -метилпиридин-4-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
410
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-
Индазол-5-ил)-2-(5-
227
метилтиофен-2-ил)бут-1 -
415
ен-1 -ил)фенил)акриловая
Ч У н
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-
228
Индазол-5-ил)-2-(2-метил-5-(метилсульфонил) фенил)бут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
487
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-(2-
229
метилтиазол-5-ил)бут-1 -
416
ен-1 -ил)фенил)акриловая
ч J н
J ис
...OH
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Хлорпиридин-4-ил)-4-
230
фтор-1 -(1Н-индазол-5-
448
ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)
VOH
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-
Фторпиридин-4-ил)-1 -
231
(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -
414
ен-1 -ил)фенил)акриловая
¦v0H
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-
Дихлорфенил)-1 -
232
(имидазо[ 1,2-а]пиридин-6-
463
ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)
..он
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Фтор-2-
(трифторметил)фенил)-1 -
233
(имидазо[1,2-а]пиридин-6-
481
ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил)
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-
Индазол-5 -ил)-2-(4-
234
метокси-2-метилфенил)
439
бут-1 -ен-1 -ил)фенил)
А 1
Vой
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Фтор-4-
метоксифенил)-1-(1Н-
235
индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -
443
ил)фенил)акриловая
А [
V0H
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-(2-
236
метоксипиридин-4-ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
.он
426
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-5-
Cl.
метоксифенил)-1-(1Н-
237
индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -
459
ил)фенил)акриловая
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-
238
1-( 1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)феннл)акриловая
Vой
491
кислота
239
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дихлорфенил )-3,3,4,4,4-пентадейтеро- 1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
468
240
(Е)-3-(4-((Е)-2-(Beroo[d] [1,3 ] диоксол- 5-ил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бу т-1-ен-1-ил) фенил )акриловая кислота
439
241
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5 -ил)-2-(3 -метилтиофен-2-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
"СО^^уОН
415
242
(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метилтиофен-3 -ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
433
243
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5 -ил)-2-(3 -(метилсульфонил) фенил )бут-1 -ен- 1-ил) фенил )акриловая кислота
473
244
<Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дихлорфенил)-1 -(7-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)феннл)акриловая кислота
cxxa
F 0
481
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Хлорпиридин-4-ил)-1-(7-
245
фтор-Ш-индазол-5-ил)
if4)
448
бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
^-..OH
(Е)-3-(4-((Е)-2-Фенил-1-
(5Н-пирроло[2,3-
246
Ь]пиразин-2-ил)бут-1-ен-
1-ил)фенил)акриловая
кислота
396
(Е)-3-(4-((Е)-2-
(Бензофуран-5-ил)-1 -(Ш-
247
индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -
435
ил)фенил)акриловая
.^-._,OH
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-3-
Civ
метоксифенил)-1 -(1Н-
248
индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -
459
ил)фенил)акриловая
•дсг
^ ЛН
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-
Индазол-5-ил)-2-(3-
.он
249
(пирролидин-1 -ил) фенил)бут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
464
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,3-
Дигидробензо[Ь] [ 1,4]диок
250
си-6-ил)-1 -{1 Н-индазол-5-
If4!
453
ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)
акриловая кислота
251
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(1Н-индазол-б-ил )бут-1 -ен-1 -нл)фенил)акриловая кислота
435
252
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(1Н-Пиразол-1 -ил)фенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акр иловая кислота
461
253
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-Дихлорфенил)-1 -(7-фтор-1Н-индол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акр иловая кислота
оаС|
Н F 0
478
254
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(7-фтор-1Н-индол-5 -ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
СО'
Н F О
not
observ ed
255
(Е)-3-(4-((Е)-2-(Бензо[(1]тиазол-5-ил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акр иловая кислота
NPOICCY°H
452
256
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)-1-( 1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
437
257
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-
Индазол-5-ил)-4-метил-2-(4-метилтиофен-З-ил)пент-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
443
258
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-( 1 -метил-1Н-индазол-6-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
449
259
(Е)-3-(4-({Е)-2-(Бензо[с1]тиазол-6-ил)-1 -(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
452
260
(Е)-3-(4-((Е)-2-(Имидазо[ 1,2-а]пиридин-6-ил)-1-( Ш-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
к/СО
435
261
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-(3 -феноксифенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
487
262
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-метил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][ 1,4]оксазин-6-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
480
263
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-феноксифенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
NPACUYOH
487
264
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(1Н-Пиразол-1 -ил)фенил)-1 -(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акр иловая кислота
¦ О*
"рОи^он
461
265
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(3-морфолинофенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акр иловая кислота
NpD^oi^oH
480
266
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(хиноксалин-6-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
447
267
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлортиофен-3 -ил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акр иловая кислота
Clys
435
268
(Е)-3-(4-((Е)-2-(Бензо[Ь]тиофен-2-ил)-1 -(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акр иловая кислота
451
269
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(4-Фторфенокси)фенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
505
270
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [3,2-с]пиридин-2-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
/-ti
470
271
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(5-фенилтиофен-3 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
477
272
(Е)-3-(4-((Е)-2-(Бензо[Ъ]тиофен-5-ил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
NPCTUAYOH
451
273
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(2-метильбензо[с1]тиазол-5-ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
466
274
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,5-Диметилтиофен-3-ил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
NPC^^AY°"
429
275
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензо[с1]тиазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
464
276
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензо[с1]тиазол-5-ил)-2-(4-метилтиофен- 3 - ил) бу т-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
432
277
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1 -{1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
452
278
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензо[с!]тиазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклобутилвинил)фенил) акриловая кислота
оСО"
490
279
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензо[с1]тиазол-5-ил)-2-циклобутил-2-(4-метилтиофен-3-ил)винил) фенил )акриловая кислота
458
280
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензо[с1]тиазол-5-ил)-2-(2-хлорфенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
446
281
(Е)-3-(4-{(Е)-1-(Бензо[ <1]тиазол-5-ил)-2-(4-фторфенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
430
282
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензо[с!]тиазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил) бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
444
283
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензо[с!]тиазол-5-ил)-2-(о-толил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
426
284
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензо[с!]тиазол-5-ил)-2-(3-хлорпиридин-4-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
447
285
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензо[с!]тиазол-5-ил)-2-(3-хлорпиридин-4-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
473
286
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензо[с1]тиазол-5-ил)-2-циклобутил-2-фенилвинил)фенил) акриловая кислота
NJxcx
438
287
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(1-Оксоизоиндолин-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
HNpORUUvoH
о 0
462
288
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-(3-(4-
((трифторметил)сульфони
л)фенокси)фенил)бут-1-
ен-1 -ил)фенил)акриловая
кислота
ixX"
527
289
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(хинолин-7-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
458
290
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-(пиримидин-2-илокси) фенил)бут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
XX^y°h
489
291
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-феноксифенил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил )бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
521
292
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-(пиридин-3-илокси) фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая
488
кислота
293
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-
Индазол-5-ил)-2-(4-(пиразин-2-илокси) фенил )бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
489
294
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Фтор-3-
феноксифенил)-1-(1Н-
индазол-5-ил)бут-1-ен-1-
ил)фенил)акриловая
кислота
505
295
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Фтор-4-
феноксифенил)-1-(1Н-
индазол-5-ил)бут-1-ен-1-
ил)фенил)акриловая
кислота
505
296
(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(пиридин-2-илокси) фенил )бут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
506
297
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-(2-метил-5-феноксифенил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая
кислота
501
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Фтор-3-
феноксифенил)-1-(1Н-
298
индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -
505
ил)фенил)акриловая кислота
ХД^-^он
(Е)-3-(4-((Е)-1-
(Бензо[с1]тиазол-5-ил)-2-
CX0O
299
(З-феноксифенил)бут-1 -
504
ен-1-ил)фенил)акриловая
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бегоо[с1]тиазол-5-ил)-2-
ax)
300
(3-(пиридин-2-илокси) фенил )бут-1 -ен- 1-ил) фенил )акриловая кислота
505
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензо[с1]тиазол-5-ил)-2-
301
(3-(пиразин-2-илокси)
506
фенил )бут-1 -ен-1 -ил)
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
индазол-5-ил)-2-(4-
jCX4FS
302
((трифторметил)сульфини
511
л)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)
фенил )акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-
Цианопиридин-4-ил)-1 -
303
(1Н-индазол-5-ил)бут-1-
ен-1-ил)фенил)акриловая
кислота
421
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3 -
304
(трифторметил)пиридин-
1A1
464
4-ил)бут-1 -ен-1 -ил)
Ч.ОН
фенил )акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Хлорпиридин-4-ил)-2-
305
циклобутил-1 -(1Н-
TiA
456
индазол-5-ил)винил)
Ч-ОН
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Хлорпиридин-4-ил)-1-(3-
306
фтор-1Н-индазол-5-ил)
448
бут-1 -ен-1 -ил)фенил)
.OH
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-
Хлорпиридин-4-ил)-2-
307
циклобутил-1 -(3 -фтор-1Н-индазол-5-ил)винил)фенил) акриловая кислота
474
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Хлор-2-
.Cl
цианофенил)-1 -(1Н-
308
индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая
s-OH
454
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Циано-
4-фторфенил)-1 -(1Н-
309
индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая
-.".ОН
438
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Циано-4-(трифторметил)фенил)-
.CF3
310
1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-
488
ен-1-ил)фенил)акриловая
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-
фторфенил)-2-
311
циклобутил-1-(имидазо [1,2-а]пиридин-6-ил)винил)фенил) акриловая кислота
473
(Е)-3-(4-((Е)-1-(3-Фтор-
1Н-индазол-5-ил)-2-(4-
312
метилтиофен-3-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
433
(Е)-3-(4-((Е)-2-
Циклобутил-1 -(3 -фтор-
JT s
313
Щ-индазол-5-ил)-2-(4-
метилтиофен-3-ил) винил )фенил)акриловая кислота
459
(Е)-3-(4-((Е)-2-
(Бензо[с!]изотиазол-5-ил)-
¦J*
314
1 -(1 Н-индазол-5 -ил )бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
<3J
VOH
452
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-индазол-5-ил)-2-(3-метил-
320
4-феноксифенил)бут-1 -ен-
501
1 -ил)фенил)акриловая
X > 0
кислота
321
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-индазол-5-ил)-2-(3-(3-(метилсульфонил)фенокси )фенил)бут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
О н
565
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-
цианофенил)-1 -(1Н-
322
индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акр иловая кислота
,он
454
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Циано-
2-метилфенил)-1 -(Ш-
323
индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -
ил)фенил)акриловая
кислота
434
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-Циано-
2-метилфенил)-1 -(1Н-
324
индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -
434
ил)фенил)акриловая
А хд
,^,0H
кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(5-Циано-
2-метилфенил)-1 -(Ш-
325
индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акр иловая кислота
- N
.он
434
326
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Циано-4-метоксифенил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
450
327
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-
(Карбоксиметил)фенил)-1-( 1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
453
328
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(Карбоксиметил)фенил)-1 -(1 Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
453
329
5-((E)-l-(4-((S)-2-((R)-3-Метилпирролидин-1 -ил)пропокси)фенил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-1Н-индазол
466
330
5-((Е)-2-(2-Хлорфенил)-1 -(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1 -ил)пропокси)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)-1 Н-индазол
"рОтСХ^О-
500
331
5-((Е)-2-(3-Хлорпиридин-4^)-l-(4-((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1 -ил)пропокси)фенил)бут-1-ен- 1-ил)-1 Н-индазол
501
332
(Е)-1-(4-(2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -{1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенокси)циклопропанк арбоновая кислота
477
333
(Е)-5-(4-(2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)изоксазол-3 -ол
CXf
О-н
460
334
(Е)-3-(4-(2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)изоксазол-5 -ол
460
335
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Гидроксифенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
Хр^Д~он
411
336
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Гидроксифенил)-1 -{1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
411
337
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-Гидроксифенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
411
(Е)-3-(4-(1-(1Н-Индазол -
338
5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-
ил)фенил)пропионовая
кислота
397
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-(4-(2-
339
метоксиэтокси)фенил)бут-
469
1-ен-1-ил)фенил)
^.^...OH
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
^ov^-.^ox
Индазол-5-ил)-2-(4-(3-
340
метоксипропокси)
483
фенил)бут-1 -ен-1 -ил)
фенил)акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-(3-(2-
341
метоксиэтокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
469
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-(3-(3-
"о^"-^""о^
342
метоксипропокси) фенил)бут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
.он
483
(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Фтор-
343
1Н-индазол-5-ил)-2-(3-((1-
метилпиперидин-4-ил)
окси)фенил)бут-1-ен-1-
ил)фенил)акриловая
кислота
4^V°H
526
344
(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-Фтор-
Щ-индазол-5-ил)-2-(3-
((тетрагидро-2Н-пиран-4-
ил)окси)фенил)бут-1-ен-1-
ил)фенил)акриловая
кислота
513
345
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(Циклогексилокси)фенил) -1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бу т-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
511
346
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Бутоксифенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил )фенил)акр иловая кислота
АА=ч^он
467
347
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(Карбоксиметокси)фенил) -1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-
ил)фенил)акр иловая кислота
469
348
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(Карбокс иметокс и)фенил) -1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
469
349
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(3-(пентилокси)фенил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая
481
кислота
350
(Е)-3-(4-((Е)-2-(3-(Гексилокси)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
495
351
4-(3-"Е)-1-(4-((Е)-2-
Карбоксивинил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-2-ил)фенокси) бутановая кислота
497
352
5-(3-({Е)-1-(4-((Е)-2-Карбоксивинил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-2-ил)фенокси) пентановая кислота
к^АА0^ч/\^он NpCrUUYOH
511
353
4-(4-((Е)-1-(4-((Е)-2-Карбоксивинил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-2-ил)фенокси) бутановая кислота
497
354
5-(4-((Е)-1-(4-((Е)-2-Карбоксивинил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-2-ил)фенокси) пентановая кислота
511
355
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-
Бутоксифенил)-1-(1Н-
индазол-5-ил)бут-1-ен-1-
ил)фенил)акриловая
кислота
467
кислота
362
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-(3-
(пиридин-2-илокси)
фенил)бут-1-ен-1-
ил)фенил)акриловая
кислота
488
363
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-(3-(пиримидин-2-илокси) фенил)бут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
"рЭ^и^уон
489
364
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-{3-(пиримидин-4-илокси) фенил)бут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
489
365
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-(3-
(пиридин-3-илокси)
фенил)бут-1 -ен-1 -
ил)фенил)акриловая
кислота
488
366
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-
Индазол-5-ил)-2-(3-
(пиридин-4-илокси)
фенил)бут-1 -ен-1 -
ил)фенил)акриловая
кислота
488
367
(Е)-3-(4-"Е)-2-(3- <2-
Фторфенокси)фенил)-1 -(1 Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
505
368
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-
Инд азол-5-ил)-2-(3 -(о-толилокси)фенил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
501
369
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(3 -(пиримидин-5-илокси) фенил)бут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
NpCX ХД^уон
489
370
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(3 -(тиазол-2-илокси)фенил) бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
494
371
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(3 -(пиразин-2-илокси)фенил) бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
489
372
(Е)-3-(4-({Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(3 -((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)окси)фенил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
556
379
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-(3-((5-(метилсульфонил)пириди н-2-ил)окси)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
СО'Цк^он
566
380
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(3-((6-(метилсульфонил)пириди н-3-ил)окси)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
566
381
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(3-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
556
382
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(3-((6-метилпиридин-3-ил)окси) фенил)бут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
LXX0XT
502
383
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-(4-
(пиримидин-5-ил)
фенил)бут-1 -ен-1 -
ил)фенил)акриловая
кислота
473
384
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-( 1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил) фенил )бут-1 -ен-1 -ил) фенил)акриловая кислота
475
385
(Е)-3-(4-((Е)-1-{Ш-Индазол-5-ил)-2-(4-(пиридин-2-ил)фенил) бут-1-ен-1-ил)
фенил)акриловая кислота
472
386
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-(тиофен-3 -ил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
477
387
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-(тиазол-2-ил)фенил)бут-1 -ен-1-ил) фенил)акриловая кислота
A""
478
388
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-(тиазол-4-ил)фенил)бут-1 -ен-1 -ил )фенил)акр иловая кислота
478
389
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-(пиразин-2-ил)фенил)бут-1 -ен-1 -мл)фенил) акриловая кислота
NpCrAUYOH
473
390
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-
Индазол-5-ил)-2-(3-
(пиридин-2-ил)фенил)бут-
1-ен-1-ил)фенил)
акриловая кислота
472
391
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(3 -(тиазол-2-ил)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акр иловая кислота
478
392
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-(3-(тиазол-4-ил)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акр иловая кислота
478
393
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(3-(пиридин-3-ил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)
акриловая кислота
472
394
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(3 -(пиридин-4-ил)фенил) бут-1-ен-1-ил) фенил)акриловая кислота
472
395
(Е)-3-(4-"Е)-1- <Ш-Индазол-5-ил)-2-(4-(изотиазол-4-ил)фенил) бут- 1-ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
NpDr^Ck^YoH
478
396
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-(4-(метил(фенил)амино)ил) бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
500
397
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-(фениламино)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
486
398
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлорфенил)-1 -(1 -метил-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
443
399
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклобутил-1 -(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил) акриловая кислота
435
400
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1 -метил-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
CuTXy(tm)
461
401
(Е)-3-(4-{(Е)-2-(2-Хлор-4-
фторфенил)-1-(1-
(дифторметил)-Ш-
индазол-5-ил)бут-1-ен-1-
ил)фенил)акриловая
кислота
CO'
497
402
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-
фторфенил)-1-(2-
(дифторметил)-2Н-
индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -
ил)фенил)акриловая
кислота
497
403
(Е)-3-(4-((Е)-1 -(1 -Ацетил-1Н-индазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
Ср'
Ч0 о
489
404
(Е)-3-(4-((Е> 2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(1-изобутирил-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил) акриловая кислота
ООг'
517
405
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(1-пивалоил-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил) акриловая кислота
531
406
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(1-(этоксикарбонил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
Срг
^оЧ0 о
519
407
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-
фторфенил)-1-(1-
(тетрагидро-2Н-пиран-2-
ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-
1-ен-1-ил)фенил)
ТНР
fX^-^ОИ
447 [(M-THP+ H)+H]
акриловая кислота
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-
фторфенил)-1 -(1Н-
408
индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)-К-
(метилсульфонил)акрилам
0 0
524
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-
фторфенил)-1 -(1Н-
409
индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)-К-(пропилсульфонил) акриламид
552
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-
410
индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -
ил)фенил)-1Ч-
(пентилсульфонил)акрила
МИД
I 6**0
580
(Е)-3-(4-((Е)-2-
Циклобутил-1 -(1-метил-
cxJD
411
1Н-индазол-5-ил)-2-
фенилвинил)фенил)-Ы-
метилакриламид
448
412
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклобутил-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)-К-метилакриламид
434
413
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклобутил-1 -(3 -фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)-1Ч-циклопропилакриламид
:ioX^\
478
414
(Е)-3-(4-((Е)-2-Циклобутил-1 -(3 -фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)-]> Ц2-гидроксиэтил)акриламид
482
415
(Е)-3-(4-((Е)-2-
Циклобутил-1 -(3 -фтор-
1Н-индазол-5-ил)-2-
фенилвинил)фенил)-М-
(2,2,2-трифторэтил)
акриламид
520
416
(Е)-3-(4-((Е)-1-
(Бензо[с1]тиазол-5-ил)-2-
(2-хлолр-4-фторфенил)
бут-1 -ен-1 -ил)фенил)-М-
(метилсульфонил)акрилам
о о'Ъ
541
417
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5 -ил )бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриламид
СХГ'
446
418
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут- 1-ен-1 -ил)фенил)-К-гидроксиакриламид
410
419
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-]Ч-изопропилакриламид
436
420
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)-]Ч-метилакриламид
СО'
460
421
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)-М-метоксиакриламид
CO'
476
422
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)-]Ч-метокси-К-метилакриламид
со'
490
423
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-
фенилбут-1 -ен-1 -
ил)фенил)-М-
(метилсульфонил)акрилам
472
424
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-
фторфенил)-1 -(1 -метил-
1Н-индазол-5-ил)бут-1-
ен-1-ил)фенил)-1Ч-
(метилсульфонил)акрилам
СХУ'
538
425
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)-К-(2Н-тетразол-5-ил)акриламид
•ЮХХ^"гЛ"
514
426
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензо[с1]тиазол-5-ил)-2-фенилбут- 1-ен-1 -ил) фенил )акрил амид
411
427
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Бензо[с1]тиазол-5-ил)-2-фенилбут- 1-ен-1 -ил) фенил )-N-метилакриламид
425
428
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)-№ (фенилсульфонил)акрила
СО'
586
МИД
429
(Е)-М-(Бензилсульфонил)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен- 1 -
ил)фенил)акриламид
ср'
600
430
(Е)-3-(4-((Е)-1-(Ш-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил )-Ы-(тиазол-2-ил)акриламид
477
431
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)-И-
циклопентилакриламид
462
432
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)-М-(пиридин-2-илсульфонил)акриламид
СО"
587
433
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)-1Ч-(пиридин-3-нлсульфонил)акриламид
Ср'
587
434
(Е)-3-(4-((Е> 2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)-1Ч-(пиридин-4-илсульфонил)акриламид
Ср'
587
3-((Е)-4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5 -ил)-2-
435
фенилбут- 1-ен- 1-ил)
435
стирил)-1,2,4-оксадиазол-
х> °
5(4Н)-он
3-((Е)-4-((Е)-1-
(Бензо[с!]тиазол-5-ил)-2-
436
(2-хлор-4-фторфенил)бут-
504
1 -ен-1 -ил)стирил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
3-((Е)-4-((Е)-2-(2-Хлор-4-
фторфенил)-1-(1Н-
437
ин дазол -5 -ил )бу т-1 - ен-1 -ил)стирил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
х> °
487
3-((Е)-4-((Е)-1-(1Н-
Индазол-5-ил)-2-
438
фенилбут-1 -ен- 1-ил)
451
стирил)-1,2,4-тиадиазол-
5(4Н)-он
3-((Е)-4-((Е)-2-(2-Хлор-4-
фторфенил)-1 -(1Н-
439
индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)стирил)-1,2,4-
х> °
503
тиадиазол-5(4Н)-он
3-((Е)-4-((Е)-1-(Щ-
Индазол-5-ил)-2-
440
фенилбут-1 -ен- 1-ил) стирил)-1,2,4-оксадиазол-
X> s
451
5(4Н)-тион
3-((Е)-4-((Е)-2-(2-Хлор-4-
фторфенил)-1-(1Н-
441
индазол-5 -ил )бут- 1-ен-1 -ил)стирил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-тион
•Ot
-XX
503
5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н-
442
Тетразол-5 -ил)винил) фенил )-2-фенилбут-1 -ен-1-ил)-1Н-индазол
419
5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н-
Тетразол-5 -ил)винил)
443
фенил )-2-(2-хлорфенил) бут-1 -ен-1 -ил)-1Нин дазол
'ъХХ
Г NH
453
5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н-
444
Тетразол-5-ил)винил) фенил )-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)бензо[с?]тиазол
Т N N-NH
436
5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н-
Тетразол-5-ил)винил)
445
фенил )-2-{2-хлор-4-
fN X
488
фторфенил)бут-1 -ен-1 -ил)бензо[ё]тиазол
Т ' N N-NH
5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н-
Тетразол-5 -ил)винил)
446
фенил )-2-(3-хлорпиридин-
471
4-ил)бут-1 -ен-1 -ил)бензо [с!]тиазол
N-NH
447
5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н-
Тетразол-5-ил)винил) фенил )-2-(4-метилтиофен-3 -ил)бут-1 -ен- 1-ил) бензо[с!]тиазол
N-NH
456
448
5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н-Тетразол-5-ил)винил) фенил)-2-циклобутил-2-(4-метилтиофен-З-ил) винил )бензо[с!]тиазол
N-NH
482
449
(Е)-6-(1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбу т-1 -ен-1 -ил)-2-нафтойная кислота
419
450
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(7-гидрокс ибензофу ран-3-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)
акриловая кислота
со"
463
451
(Е)-3-(4-((Е)-1-(7-Гидроксибензофуран-3-ил)-2-фенилбу т-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
Pry?
411
452
(Е)-2-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил) фенил)этенсульфонамид
430
453
4-((Е)-1-(4-((Е)-2-Карбоксивинил)фенил)-1 -(7-фтор-1 Н-индазол-5 -ил) бут-1-ен-2-ил)-3-хлорпиридин-1 -оксид
NpprU1k^Yo"
F О
464
В некоторых вариантах предложены способы лечения зависимого от эстрогеновых рецепторов или опосредованного эстрогеновыми рецепторами заболевания или состояния у млекопитающего, которые включают введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах зависимое от эстрогеновых рецепторов или опосредованное эстрогеновыми рецепторами заболевание или состояние выбрано из рака, нарушений функций центральной нервной системы (CNS), нарушений деятельности сердечнососудистой системы, нарушений в системе кроветворения, иммунных и воспалительных заболеваний, восприимчивости к инфекции, нарушений обмена веществ, неврологических нарушений, психиатрических нарушений и нарушений репродуктивной функции. В некоторых вариантах зависимое от эстроге-новых рецепторов или опосредованное эстрогеновыми рецепторами заболевание или состояние выбрано из рака кости, рака молочной железы, колоректального рака, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака яичников, рака матки, алкоголизма, мигрени, аневризмы аорты, предрасположенности к инфаркту миокарда, склероза аортального клапана, сердечно-сосудистого заболевания, заболевания коро
нарных артерий, гипертензии, тромбоза глубоких вен, болезни Грейвса, артрита, множественного склероза, цирроза, гепатита В, хронического заболевания печени, плотности костной ткани, холестаза, гипос-падии, ожирения, остеоартрита, остеопении, остеопороза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мигрени, головокружения, нервной анорексии, неврологическо-поведенческого расстройства (ADHD), деменции, глубокой депрессии, психоза, возраста менархе, эндометриоза и бесплодия. В некоторых вариантах способы дополнительно включают радиоационную терапию млекопитающего. В определенных вариантах соединение способов вводят до или после хирургического вмешательства. В определенных вариантах способы включают введение млекопитающему по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента.
В некоторых вариантах предложены способы лечения рака у млекопитающего, которые включают введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах рак представляет собой рак молочной железы, рак яичников, рак эндометрия, рак предстательной железы или рак матки. В определенных вариантах рак представляет собой рак молочной железы. В определенных вариантах рак представляет собой гормонозависимый рак. В определенных вариантах рак представляет собой зависимый от эстрогеновых рецепторов рак. В определенных вариантах рак представляет собой эстроген-чувствительный рак. В определенных вариантах рак является резистентным к антигормональной терапии. В определенных вариантах рак представляет собой эстроген-чувствительный рак или зависимый от эстрогенового рецептора рак, который является резистентным к антигормональной терапии. В некоторых вариантах антигормональное лечение включает лечение по меньшей мере одним агентом, выбранным из тамоксифена, фулвестранта, стероидных ингибиторов ароматазы и нестероидных ингибиторов ароматазы. В некоторых вариантах способы, кроме того, включают радиационную терапию млекопитающего. В определенных вариантах соединение способов вводят до или после хирургического вмешательства. В определенных вариантах способы включают введение млекопитающему по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента.
В некоторых вариантах предложены способы лечения позитивного по гормональным рецепторам метастатического рака молочной железы у женщин в постменопаузе с прогрессированием заболевания после антиэстрогенной терапии, включающие введение женщине разрушающее эстрогеновый рецептор соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах способы дополнительно включают радиационную терапию млекопитающего. В определенных вариантах соединение способов вводят до или после хирургического вмешательства. В определенных вариантах способы включают введение млекопитающему по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента.
В некоторых вариантах предложены способы лечения гормонально-зависимого доброкачественного или злокачественного заболевания молочной железы или репродуктивного тракта у млекопитающего, включающие введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В определенных вариантах доброкачественное или злокачественное заболевание представляет собой рак молочной железы. В некоторых вариантах способы дополнительно включают радиационную терапию млекопитающего. В определенных вариантах соединение способов вводят до или после хирургического вмешательства. В определенных вариантах способы включают введение млекопитающему по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента. В некоторых вариантах способы, кроме того, включают введение млекопитающему по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента, выбранного из абиратерона; абареликса; адриамицина; актиномицина; ацивицина; акларубицина; акодазола гидрохлорида; акронина; адозелезина; альдеслейкина; алемтузума-ба; аллопуринола; алитретиноина; алтретамина; амбомицина; аметантрона ацетата; аминоглутетимида; аминолевулиновой кислоты; аминофостина; амсакрина; анастрозола; антрамицина; апрепитанта; триок-сида арсена; аспарагиназы; асперлина; азацитидина; азетепу; азотомицина; батимастата; бендамутина гидрохлорида; бензодепу; бевацизумаба; бексаротена; бикалутамида; бизантрена гидрохлорида; бисафи-да димезилата; бизелезина; блеомицина; блеомицина сульфата; бортезомиба; бреквинара натрия; бропи-римина; бусульфана; кактиномицина; калустерона; карацемида; карбетимера; карбоплатина; кармустина; карубицина гидрохлорида; карзелезина; капецитабина; цедефингола; цетуксимаба; хлорамбуцила; циро-лемицина; цисплатина; кладрибина; клофарабина; криснатола мезилата; циклофосфамида; цитарабина; дакарбазина; дазатиниба; даунорубицина гидрохлорида; дактиномицина; дарбепоэтина альфа; децитаби-на; дегареликса; денилейкина дифтитокса; дексормаплатины; дексразоксана гидрохлорида; дезагуанина; дезагуанина мезилата; диазиквона; доцетаксела; доксорубицина; доксорубицина гидрохлорида; дроло-усифена; дролоксифена цитрата; дромостанаолона пропионата; дуазомицина; эдатрексата; эфлорнитина гидрохлорида; элсамитруцина; элтромбопага оламина; энлоплатины; энпромата; эпипропидина; эпиру-бицина гидрохлорида; эпоэтина альфа; эрбулозола; эрлотиниба гидрохлорида; эзорубицина гидрохлорида; эстрамустина; эстрамустина натрия фосфата; этанидазола; этопозида; этопозида фосфата; этоприна; эверолимуса; экземестана; фадрозола гидрохлорида; фазарабина; фенретинида; филграстима; флоксури-дина; флударабина фосфата; фторурацила; фторцитабина; фосхидона; фостриецина натрия; фулвестран-та; гефитиниба; гемцитабина; гемцитабина гидрохлорида; гемцитабина-цисплатина; гемтузумаба озога
мицина; гозерелина ацетата; гистрелина ацетата; гидроксимочевины; идарубицина гидрохлорида; ифос-фамида; илмофозина; ибритумомаба тиуксетана; идарубицина; ифосфамида; иматиниба мезилата; имик-вимода; интерлейкина II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rlL2), интерферона альфа-2а; интерферона альфа-2Ъ; интерферона альфа-и1; интерферона альфа-и3; интерферона бета-1я; интерферона гамма-Ш; ипроплатины; иринотекана гидрохлорида; оксабепилона; ланреотида ацетата; лапатиниба; ле-налидомида; летрозола; леупролида ацетата; лейковорина кальция; леупролида ацетата; левамизола; ли-посомального цитарабина; лиарозола гидрохлорида; лометрексола натрия; ломустина; лозоксантрона гидрохлорида; масопрокола; майтанзина; меклоретамина гидрохлорида; мегестерола ацетата; меленге-стерола ацетата; мелфалана; меногарила; меркаптопурина; метотрексата; метотрексата натрия; метокса-лена; метоприна; метуредепу; митиндомина; митокарцина; митокромина; митогиллина; митомалцина; митомицина С; митоспера; митотана; митоксантрона гидрохлорида; микофеноловой кислоты; фенпро-пионата нандролона; неларабина; нилотиниба; нокодазола; нофетумомаба; ногаламицина; офатумумаба; опрелвекина; ормаплатины; оксаплатины; оксисурана; паклитаксела; палифермина; палоносетрона гидрохлорида; памидроната; пэгфилграстима; пеметрекседа динатрия; пентостатина; панитумумаба; пазопа-ниба гидрохлорида; пеметрекседа динатрия; плериксафора; пралатрексата; пегаспаргазы; пелиомицина; пентамустина; пепломицина сульфата; перфосфамида; пипобромана; пипосульфана; пироксантрона гидрохлорида; пликамицина; пломестана; порфимера натрия; порфимицина; преднимустина; прокарбазина гидрохлорида; пуромицина; пуромицина гидрохлорида; пиразофурина; хинакрина; ралоксифена гидрохлорида; расбуриказы; рекомбинантной двухвалентной вакцины против ВИЧ; рекомбинантной четырехвалентной вакцины против ВИЧ; рибоприна; роглетимида; ритуксимаба; ромидепсина; ромиплостима; сафингола; сафингола гидрохлорида; сарграмостима; семустина; симтразена; сипулейцела-Т; сорафени-ба; спарфосата натрия; спарсомицина; спирогермания гидрохлорида; спиромустина; спироплатины; стрептонигрина; стрептозоцина; сулофенура; сунитиниба малеата; тализомицина; тамоксифена цитрата; текогалана натрия; тегафура; телоксантрона гидрохлорида; темозоломида; темопорфина; темсиролимуса; тенипозида; тероксирона; тестолактона; талидомида; тиамиприна; тиогуанина; тиотепу; тиазофурина; тирапазамина; топотекана гидрохлорида; торемифена; тозитумомаба; тозитумомаба и тозитумомаба на основе радиоактивного иода 1-131; трастузумаба; трестолона ацетата; третиноина; трицирибина фосфата; триметрексата; триметрексата глюкуроната; трипторелина; тубулозола гидрохлорида; урацила иприта; уредепу; валрубицина; вапреотида; вертепорфина; винбластина; винбластина сульфата; винкристина сульфата; виндезина; виндезина сульфата; винепидина сульфата; винглицината сульфата; винлеурозина сульфата; винорелбина тартрата; винрозидина сульфата; винзолидина сульфата; вориностата; ворозола; зениплатины; зиностатина; золедроновой кислоты; и зорубицина гидрохлорида.
В настоящем описании рассматривается любая комбинация групп, описанных выше, для различных переменных. По всему описанию группы и их заместители выбраны опытным специалистом в данной области для обеспечения стабильных фрагментов и соединений. Синтез Соединений
Соединения формулы (I), описанные здесь, синтезированы с применением стандартных способов синтеза или с применением способов, известных в данной области, в сочетании с описанными здесь способами. В дополнение, растворители, температуры и другие условия реакции, представленные здесь, могут изменяться.
Исходный материал, используемый для синтеза соединений формулы (I), синтезируют или получают из коммерческих источников, таких как, но без ограничения, Sigma-Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar, и т.п. Соединения, описанные здесь, и другие родственные соединения с другими заместителями синтезируют с применением методик и материалов, описанных здесь или известных из других источников, включая March, Advanced Organic Chemistry 4-e изд., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4-e изд., т. А и В (Plenum 2000, 2001) и Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3-e изд., (Wiley 1999). Общие способы получения соединений необязательно модифицированы с применением подходящих реагентов и условий для введения различных фрагментов, содержащихся в формуле, как представлено здесь.
В некоторых вариантах иллюстративные соединения формулы (I) получены, как показано на следующих схемах.
Защита несущего кислотный протон азота соединений структуры 1 защитной группой обеспечивает соединения структуры 2. В некоторых вариантах защитная группа представляет собой тетрагидропиран (ТНР). В некоторых вариантах условия для защиты азота требуют дигидропиран (DHP), органическую кислоту и подходящий растворитель. В некоторых вариантах органическая кислота представляет собой пиридиний п-толуолсульфонат (PPTS), и подходящим растворителем является дихлорметан. В некоторых вариантах реакцию проводят при комнатной температуре. Другие условия для защиты азота исходного материала включают использование гидрида натрия, п-метоксибензилхлорида (PMBCl) в диметил-сульфоксиде (DMSO). Еще другие условия для защиты азота исходного материала включают использование п-метоксибензилового спирта (РМВОН), серной кислоты и толуола в реакции, которую проводят примерно при 110°С. Другие условия для защиты азота исходного материала известны и включают защитные группы, такие как, но без ограничения, метоксиметиловый эфир (MOM), трет-бутилоксикарбонил (ВОС), ацетил (Ас) или трифенилметил (тритил). Подробное описание методик, пригодных для создания защитных групп и их удаления, изложено в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 и Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, содержание которых включено здесь полностью посредством отсылки.
Соединения Структуры 2, в которых X представляет собой галоген или другую подходящую уходящую группу, взаимодействуют с защищенным ацетиленом (например, триметилсилилацетиленом) в условиях реакции Соногашира с получением соединений структуры 3. В некоторых вариантах условия реакции сочетания Соногашира включают использование палладиевого катализатора и галогенида меди. В некоторых вариантах условия реакции Соногашира включают использование Pd(Ph3P)2Cl2, CuI и три-этиламина. В одном варианте реакцию проводят примерно при 80°С. Другие подходящие условия реакции описаны в Rafael Chinchilla and Carmen Najera (2007). Chem. Rev. 107 (3): 874-922.
Силильную защитную группу соединений структуры 3 удаляют в подходящих условиях реакции с получением соединений структуры 4. В некоторых вариантах силильную защитную группу удаляют карбонатом калия (K2CO3) в метаноле. В других вариантах силильную защитную группу удаляют фторидом тетрабутиламмония (TBAF) в тетрагидрофуране.
В некоторых вариантах ацетилены структуры 4 взаимодействуют с R2-X в щелочных условиях с получением соединений структуры 5. В таких случаях R2 представляет собой Q-Салкил или C1-С6фторалкил, или С1-С4алкокси, или C1-С4фторалкокси, или С3-С6циклоалкил, или т.п., и X представляет собой подходящую уходящую группу. В некоторых вариантах фрагменты R2 (такие как галоген, CN, NO2, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -NHS(=O)2R10) вводят в других подходящих условиях.
В некоторых вариантах соединения структуры 2 сочетают с алкинил-триметилсиланом или терминальным алкином в условиях реакции Соногашира с получением соединений структуры 5. В некоторых вариантах сочетание алкинил-триметилсилана с соединениями структуры 2 включает использование основания (например, карбоната цезия), палладиевого катализатора (например, Pd(OAc)2, dppf) и соли, га-логенида меди (например, CuI) в подходящем растворителе (например, диметилацетамиде) при повышенных температурах (например, примерно 80-90°С). В некоторых вариантах сочетание терминального алкина с соединениями структуры 2 включает использование Pd(PPh3)2Cl2), CuI и триэтиламина в реакции, проводимой при повышенных температурах (например, примерно 80-120°С).
Соединения структур 5, 6 и 7 затем сочетают вместе в подходящих условиях реакции с получением соединений структуры 8. В некоторых вариантах подходящие условия реакции включают использование металлоорганического реагента(ов). В некоторых вариантах подходящие условия реакции включают использование палладиевого катализатора. В некоторых вариантах подходящие условия реакции включают использование Pd(PhCN)2Cl2, K2CO3 в смеси диметилформамид/вода. Другие подходящие условия реакции включают условия, описанные в Chengxiang Zhou and Richard C. Larock, Journal of Organic Chemistry, 2005, 70, 3765-3777; Chengxiang Zhou, Daniel E. EMPTch, and Richard С. Larock Organic Letters 2003, 1579-1582; Tsutomu Konno, Ken-ichi Taku, Takashi Ishihara, Journal of Fluorine Chemistry 127 (2006) 966972.
Защитную группу соединений структуры 8 затем удаляют в подходящих условиях реакции с получением соединений структуры 9. В некоторых вариантах подходящие условия реакции включают использование кислоты. В некоторых вариантах подходящие условия реакции включают использование хлористо-водородной кислоты и этанола в реакции, проводимой примерно при 70°С.
Гидролиз сложноэфирной группы соединений структуры 9 обеспечивает получение соединения карбоновой кислоты структуры 10. В некоторых вариантах реакция гидролиза включает использование гидроксида лития в смеси тетрагидрофурана и этанола. Другие условия реакции гидролиза являются известными.
В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, получены, как показано на схеме 3.
Схема 3
В некоторых вариантах условия реакции для стадий, описанных на схеме 3, представляют собой условия, описанные для схемы 1 и схемы 2.
В некоторых вариантах соединения, описанные здесь, получены, как показано на схеме 4.
В некоторых вариантах соединения структуры 5 взаимодействуют с фенилгалогенидами структуры 6 и борными кислотами структуры 21 в подходящих условиях реакции с получением соединений структуры 22. В некоторых вариантах подходящие условия реакции включают использование металлооргани-ческого реагента(ов). В некоторых вариантах подходящим металлоорганическим реагентом является палладиевый катализатор. Альдегид соединений структуры 22 затем превращается в алкен в подходящих условиях реакции с получением соединений структуры 8. Подходящие условия реакции включают условия реакции олефинирования Хорнера-Вадсворта-Эммонса или реакции олефинирования Виттига.
Альтернативно, соединения структуры 5 взаимодействуют с борилирующим агентом в присутствии подходящего катализатора с получением соединений структуры 24. В некоторых вариантах подходящим катализатором является металлоорганический реагент, такой как платиновый катализатор. В некоторых вариантах количество катализатора влияет на скорость реакции, но в целом не влияет на выход или чистоту. В некоторых вариантах растворитель оказывает незначительное влияние на скорость реакции, но в целом не влияет на выход или чистоту. В некоторых вариантах температура оказывает значительное влияние на скорость реакции, но в целом не влияет на выход или чистоту. Затем выполняют реакцию перекрестного сочетания Сузуки с соединениями структуры 24 и фенилгалогенидами структуры 25 с получением соединений структуры 26. В некоторых вариантах в реакции перекрестного сочетания Сузу-ки используют 2 или 3 экв. основания (например, CS2CO3). В некоторых вариантах в реакции перекрестного сочетания Сузуки используют 1.3 экв. основания (например, CS2CO3). В некоторых вариантах растворитель оказывает значительное влияние на скорость и региоселективность этой реакции. В некоторых вариантах используют диоксан, DME или 2-MeTHF. В некоторых вариантах содержание соды оказывает значительное влияние на скорость и региоселективность этого перекрестного сочетания Сузуки. Последующее перекрестное сочетание Сузуки затем выполняют между соединениями структуры 26 и фенил-галогенидами структуры 20 с получением соединений структуры 22. Альтернативно, соединения структуры 26 превращают в алкен в подходящих условиях реакции с получением соединений структуры 27. В еще другом альтернативном способе перекрестное сочетание Сузуки выполняют с соединениями структуры 24 и фенилгалогенидами структуры 28 с получением соединений структуры 27. Последующее перекрестное сочетание Сузуки выполняют затем между соединениями структуры 27 и фенилгалогенидами структуры 20 с получением соединений структуры 8.
Несмотря на то что схемы 1-4 описывают синтез соединений индазола и бензотриазола, вместо ин-дазолов и бензотриазолов могут быть использованы другие гетероарилы и кольца. В некоторых вариантах любая из фенильных групп может быть заменена подходящим гетероарилом.
В некоторых случаях сложноэфирные группы соединений структуры 8 или структуры 16 превращают в другие группы с получением соединений структуры 9 или структуры 17, в которой OR10 представляет собой NHOH, NR8R8', NR8S(=O)R10, NR8S(=O)2R10 или NHC(O)R8. В некоторых вариантах группу акриловой кислоты соединений формулы (I) превращают в акриламидные группы, как показано на схеме 5.
В некоторых вариантах соединения акриловой кислоты структуры 29 превращают в хлориды кислот в подходящих условиях реакции, и образованный хлорид кислоты затем взаимодействует с подходящим аминосодержащим соединением (то есть R8R8 NH) в подходящих для образования амида условиях реакции с получением соединений акриламида структуры 30. В некоторых вариантах подходящие для образования хлоридов кислот условия реакции включают использование оксалилхлорида, диметилфор-мамида и дихлорметана при комнатной температуре. В некоторых вариантах подходящие для образования амида условия реакции для получения соединений акриламида структуры 30 из хлоридов акриловой кислоты, полученных из соединений структуры 29, включают использование триэтиламина, диоксана или дихлорметана и охлаждение приблизительно до 0°С. В некоторых вариантах подходящие для образования амида условия реакции включают использование карбоната калия, тетрагидрофурана и воды. В некоторых вариантах подходящие для образования амида условия реакции включают использование гидрида натрия и диметилформамида.
В альтернативных вариантах связывающий реагент применяют для получения амидов структуры 30 из соединений акриловой кислоты структуры 29 и подходящих аминосодержащих соединений (то есть R8R8NH), как показано на схеме 6.
Схема 6
В некоторых вариантах соединения акриловой кислоты структуры 29 взаимодействуют с подходящим аминосодержащим соединением в подходящих условиях сочетания с получением соединений акри-ламида структуры 30. В некоторых вариантах подходящие условия сочетания включают использование 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC), диметиламинопиридина и тетрагидрфурана при комнатной температуре. В некоторых вариантах подходящие условия сочетания включают использование О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония гексафторфосфата (HATU), триэтиламина и дихлорметана или диметилформамида при комнатной температуре. В некоторых вариантах подходящие условия сочетания включают использование 1,1'-карбонилдиимидазола (CDI), тетрагидрофурана и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) при комнатной температуре.
В некоторых вариантах соединения формулы (I) включают биоизостер карбоновой кислоты. В некоторых вариантах биоизостеры карбоновой кислоты получены, как показано на схеме 7.
В некоторых вариантах соединения акрилонитрила структуры 31 обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина, триэтиламином и диметилсульфоксидом при 75°С приблизительно в течение 24 ч с получением соединений структуры 32. В некоторых вариантах соединения акрилонитрила структуры 31 получены, как показано на схемах с 1 по 4 для соединений акриловой кислоты. Альтернативно, соединения акрилонитрила структуры 31 обрабатывают водным раствором гидроксиламина и этанолом, и реакцию проводят при нагревании с обратным холодильником приблизительно в течение 16 ч с получением соединений структуры 32. В некоторых вариантах соединения структуры 32 обрабатывают 2
этилгексилхлорформатом при 0°С приблизительно в течение 1 ч и затем ксилолами при 130°С приблизительно в течение 2 ч с получением соединений структуры 33. В альтернативных вариантах соединения структуры 32 обрабатывают CDI, DBU и тетрагидрофураном при комнатной температуре в течение приблизительно 16 ч с получением соединений структуры 33. В некоторых вариантах соединения Структуры 32 обрабатывают 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом (TCDI) и тетрагидрофураном при комнатной температуре приблизительно в течение 1 ч и затем этератом BF3 при комнатной температуре приблизительно в течение 1 ч с получением соединений структуры 35. В некоторых вариантах соединения структуры 32 обрабатывают TCDI, DBU и ацетонитрилом при комнатной температуре приблизительно в течение 4 ч с получением соединений структуры 36. В некоторых вариантах соединения акрилонитрила структуры 31 обрабатывают TMSN3, Bu2Sn(O) и толуолом при нагревании с обратным холодильником с получением тетразолов структуры 34.
В некоторых вариантах соединения формулы (I) содержат заместитель R4, при этом R4 представляет собой -OR9, и R9 представляет собой замещенное или незамещенное ароматическое кольцо. В таких случаях заместитель -OR9 вводят, как показано на схеме 8 (где кольцо D представляет ароматическое кольцо и R101 представляет собой необязательный заместитель).
Схема 8
В некоторых вариантах, в которых Y представляет собой галогенид, такой как F, Cl или Br, затем применяют реакцию SNAr с получением соединений простого эфира структур 39 и 43. В некоторых вариантах реакция SNAR включает использование карбоната калия или карбоната цезия в тетрагидрофуране, диметилформамиде или диметилсульфоксиде при нагревании приблизительно при 70-140°С. В некоторых вариантах, в которых Y представляет собой галогенид, такой как Br или I, реакция сочетания для получения соединений простого эфира структур 39 и 43 включает использование CuBr, 1-(пиридин-2-ил)пропан-2-она, карбоната цезия и диметилсульфоксида приблизительно при 100°С. Альтернативно, когда Y представляет собой галогенид, такой как Br или I, реакция сочетания для получения соединений простого эфира структур 39 и 43 включает использование CuI, пиколиновой кислоты и фосфата калия. В некоторых вариантах, когда Y представляет собой -В(ОН)2, реакция сочетания для получения соединений простого эфира структур 39 и 43 включает использование Cu(OAc)2, молекулярных сит (4А), три-этиламина и дихлорметана при комнатной температуре.
В некоторых вариантах соединения формулы (I) содержат заместитель R4, при этом R4 представляет собой замещенное или незамещенное ароматическое кольцо. В таких случаях замещенное или незамещенное ароматическое кольцо вводят, как показано на схеме 9 (где кольцо D представляет ароматическое кольцо и R101 представляет собой необязательный заместитель).
Схема 9
В некоторых вариантах соединения структуры 44 обрабатывают бис-(пинаколато)дибором, PdCl2dppfDCM, ацетатом калия и 1,4-диоксаном при 90°С приблизительно в течение 12-24 ч с получением соединений структуры 45. В некоторых вариантах реакция кросс-сочетания Сузуки между соединениями структуры 45 и соединениями структуры 46 обеспечивает получение соединения структуры 48. В некоторых вариантах реакция кросс-сочетания Сузуки включает использование гидроксида калия, 1,4
диоксана и PdCl2dppfDCM приблизительно при 70°С в течение 12-24 ч. В некоторых вариантах реакцию кросс-сочетания Сузуки между соединениями структуры 44 и соединениями структуры 47 выполняют для получения соединений структуры 48. В некоторых вариантах реакция кросс-сочетания Сузуки включает использование PdCl2(PPh3)2 или Pd(PPh3)4, карбоната калия и смеси толуол/этанол (4:1) приблизительно при 90°С.
В одном аспекте соединения формулы (I) синтезированы, как показано в примерах.
По всему описанию группы и их заместители выбраны опытным специалистом в данной области для обеспечения стабильных фрагментов и соединений.
Подробное описание методик, применимых для создания защитных групп и их удаления, описано в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, и Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, содержание которых включено здесь полностью посредством отсылки.
Другие формы соединений.
В одном аспекте соединения формулы (I) обладают одним или несколькими стереоцентрами, и каждый стереоцентр существует независимо в R- или S-конфигурации. Представленные здесь соединения включают все диастереомерные, энантиомерные, атропизомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Соединения и способы, предложенные здесь, включают все цис, транс, син, анти, entgegen (E) и zusammen (Z) изомеры, а также их соответствующие смеси.
Стереоизомеры получены, по желанию, такими способами, как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров с использованием хиральных хроматографических колонок. В определенных вариантах соединения формулы (I) получены в виде их индивидуальных стереоизомеров путем взаимодействия рацемической смеси соединения с оптически активным расщепляющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений/солей, разделения диастереомеров и выделения оптически чистых энантиомеров. В некоторых вариантах расщепление энантиомеров проводится с использованием ковалентных диастереомерных производных описанных здесь соединений. В другом варианте диастере-омеры разделяют при помощи способов разделения/расщепления, основанных на различиях в растворимости. В других вариантах разделение стереоизомеров выполняют хроматографией или образованием диастереомерных солей и разделением перекристаллизацией, или хроматографией, или любой их комбинацией. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. В некоторых вариантах стереоизомеры получают стереоселективным синтезом.
В определенных вариантах соединения, описанные здесь, представлены в виде атропизомеров. Атропизомеры относятся к стереоизомерам, полученным в результате заторможенного вращения вокруг простых связей, когда барьер стерического напряжения к вращению позволяет выделить конформеры. Атропизомеры проявляют аксиальную хиральность. Разделение атропизомеров является возможным. В некоторых вариантах разделение атропизомеров возможно методами хирального расщепления, такими как селективная кристаллизация. Атропизомеры необязательно характеризуются ЯМР или другими подходящими способами получения характеристик.
Например, атропизомеры соединения со структурой
включают R4 выше плоскости алкена и
R4 ниже плоскости алкена.
Способы и композиции, описанные здесь, включают применение аморфных форм, а также кристаллических форм (также известных как полиморфы). В одном аспекте описанные здесь соединения представлены в форме фармацевтически приемлемых солей. Активные метаболиты этих соединений, имеющие такой же тип активности, также включены в объем настоящего описания. Дополнительно, описанные здесь соединения могут существовать в несольватированной, а также сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Сольватированные формы представленных здесь соединений также считаются здесь раскрытыми.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения изготовлены в форме пролекарств. "Пролекар-ство" относится к агенту, который превращается in vivo в исходное лекарственное средство. Пролекарст-ва часто являются полезными, так как в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное лекарственное средство. Например, пролекарства могут быть биологически доступными при пероральном приеме, тогда как исходное лекарственное средство таковым не является. Дополнительно или альтернативно, пролекарство также имеет улучшенную растворимость в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. В некоторых вариантах разработка лекарственного средства увеличивает эффективную растворимость в воде. Примером пролекарства, без ограничения, является описанное здесь соединение, которое вводят в виде сложного эфира ("пролекарства"), но которое затем метаболически гидролизуется с образованием активной субстанции. Дополнительным примером пролекарства является короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболизи-рует для высвобождения активной группы. В определенных вариантах при введении in vivo пролекарст-во химически превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. В определенных вариантах пролекарство ферментативно метаболизируется в одну или несколько стадий, или способов в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения.
Пролекарства описанных здесь соединений включают, но без ограничения, сложные эфиры, простые эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, N-ацильные производные, N-ацилоксиалкильные производные, четвертичные производные третичных аминов, N-замещенные основания Манниха, основания Шиффа, конъюгаты аминокислот, фосфатные эфиры и сульфонатные эфиры; см., например, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 и Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, том 42, стр. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., 1991, Глава 5, с. 113-191; и Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38, содержание каждой их которых включено здесь полностью посредством отсылки. В некоторых вариантах гидроксильную группу в описанных здесь соединениях используют для образования пролекарства, причем гидроксильную группу вводят в ацилоксиалкильный сложный эфир, алкоксикарбонилоксиалкильный сложный эфир, алкильный сложный эфир, арильный сложный эфир, фосфатный сложный эфир, сложный эфир сахаров, простой эфир и т.п. В некоторых вариантах карбоксильную группу используют для получения сложного эфира или амида (то есть пролекарства), который затем метаболизируется in vivo с образованием группы карбоновой кислоты. В некоторых вариантах описанные здесь соединения получены в форме пролекарств в виде алкильного сложного эфира.
Пролекарственные формы описанных здесь соединений, в которых пролекарство метаболизируется in vivo с образованием соединения формулы (I), как указано здесь выше, включены в объем формулы изобретения. В некоторых случаях некоторые из описанных здесь соединений являются пролекарством для другого производного или активного соединения.
В некоторых вариантах сайты на ароматической кольцевой части соединений формулы (I) чувствительны к различным метаболическим реакциям. Введение соответствующих заместителей на ароматические кольцевые структуры будет ослаблять, сводить к минимуму или исключать такой метаболический путь. В конкретных вариантах подходящим заместителем для уменьшения или устранения чувствительности ароматического кольца к метаболическим реакциям является, в качестве примера только, галоген, дейтерий или алкильная группа.
В другом варианте описанные здесь соединения являются меченными изотопом (например, радиоизотопом) или другими средствами, включая, но без ограничения, применение хромофоров или флуоресцентных групп, биолюминесцентных меток или хемилюминесцентных меток.
Соединения, описанные здесь, включают изотопно-меченные соединения, идентичные соединениям, перечисленным в различных формулах и представленных здесь структурах, за исключением того, что один или более чем один атом замещен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемого в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, такие как, например, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl. В одном аспекте меченные изотопами соединения, описанные здесь, например в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, полезны в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. В одном аспекте замещение такими изотопами, как дейтерий, обеспечивает некоторые терапевтические преимущества, возникающие в результате большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полувыведения in-vivo или уменьшенному требованию к
дозам.
В еще одном или дополнительных вариантах описанные здесь соединения подвергаются метаболизму при введении в организм, нуждающийся в этом, с образованием метаболита, который затем используют для получения желаемого эффекта, включающего желаемый терапевтический эффект.
Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый" относится к веществу, такому как носитель или разбавитель, который не влияет на биологическую активность или свойства соединения, и является относительно нетоксичным, то есть вещество вводят индивиду без вызывания нежелательных биологических эффектов или вредных взаимодействий с любыми компонентами композиции, в которой оно содержится.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к композиции соединения, которая не вызывает значительного раздражения в организме, в который ее вводят, и не аннулирует биологическую активность или свойства соединения. В некоторых вариантах фармацевтически приемлемые соли получены путем взаимодействия соединения формулы (I) с кислотами. Фармацевтически приемлемые соли также получены путем взаимодействия соединения формулы (I) с основанием с образованием соли.
Описанные здесь соединения могут быть получены и/или использованы в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения: (1) соли присоединения кислот, образованные путем взаимодействия соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой: неорганической кислотой, такой как, например, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота и им подобные; или органической кислотой, такой как, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, капроевая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, трифто-руксусная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензол-сульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота, масляная кислота, фенилуксусная кислота, фенилмасляная кислота, вальпроевая кислота и т.п; (2) соли, образованные при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например ион щелочного металла (например, лития, натрия, калия), ион щелочно-земельного металла (например, магния или кальция) или ион алюминия. В некоторых случаях описанные здесь соединения могут образовывать координационные соединения с органическим основанием, таким как, но без ограничения, этаноламин, диэтаноламин, три-этаноламин, трометамин, N-метилглюкамин, дициклогексиламин, трис(гидроксиметил)метиламин. В других случаях описанные здесь соединения образуют соли с аминокислотами, такими как, но без ограничения, аргинин, лизин и т.п. Приемлемые неорганические основания, используемые для образования солей с соединениями, содержащими кислотный протон, включают, но без ограничения, гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п. В некоторых вариантах предложенные здесь соединения получены в виде солей лизина, солей натрия или других подходящих солей аминокислот. В некоторых вариантах предложенные здесь соединения приготовлены в виде соли натрия. В некоторых вариантах предложенные здесь соединения приготовлены в виде N-метилглукаминовой соли. В некоторых вариантах предложенные здесь соединения приготовлены в виде хлористо-водородной соли.
Следует понимать, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает формы присоединения растворителя. В некоторых вариантах сольваты содержат либо стехиометрическое, либо несте-хиометрическое количество растворителя и образованы во время процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются, когда растворитель представляет собой воду, и алкоголяты образуются, когда растворитель представляет собой спирт. Сольваты описанных здесь соединений могут быть удобным образом получены или образованы во время процессов, описанных в данной заявке. В дополнение, предложенные здесь соединения необязательно существуют в несольватированных, а также сольватированных формах.
Описанные здесь способы и препараты включают использование N-оксидов (при необходимости), кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих структуру формулы (I), a также активных метаболитов этих соединений, имеющих такой же тип активности.
Некоторая терминология.
Если не указано иначе, следующие термины, используемые в настоящей заявке на изобретение, включая описание и формулу изобретения, имеют следующие определения. Следует отметить, что как использовано в описании и формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если четко не указано иное. Если не указано иное, используются обычные способы
масс-спектроскопии, ЯМР, ВЭЖХ, химии белков, биохимии, способов рекомбинантной ДНК и фармакологии. В этой заявке на изобретение, если не указано иное, использование "или" или "и" обозначает "и/или". Кроме того, применение термина "включающий", а также других форм, таких как "включают", "включает" и "включенный", не ограничивает объем изобретения. Заголовки разделов, используемые здесь, приведены лишь в организационных целях, и их не следует толковать как ограничивающие описываемый объект изобретения.
"Алкильная" группа относится к алифатической углеводородной группе. Алкильная группа представляет собой разветвленную или прямую цепь. В некоторых вариантах "алкильная" группа содержит от 1 до 6 атомов углерода (когда она появляется здесь, числовые значения, такие как "от 1 до 6", относятся к каждому целому числу данного диапазона; например, "от 1 до 6 атомов углерода" означает, что ал-кильная группа содержит звенья, которые состоят из 1 атома углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода, и т.д. вплоть до 6 атомов углерода, хотя такое определение также охватывает появление термина "ал-кил", где не указано числовое значение). В одном аспекте алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, но без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, третичный бутил, пентил, неопентил, гексил, аллил, бут-2-енил, бут-3-енил и т.п.
"Дейтероалкил" относится к алкильной группе, в которой 1 или несколько атомов водорода алкила заменены дейтерием.
Термин "алкилен" относится к двухвалентному алкильному радикалу. Любая из указанных выше моновалентных алкильных групп необязательно представляет собой алкилен при отщеплении второго атома водорода от алкила. Обычные алкиленовые группы включают, но без ограничения, -СН2-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН2СН2- и т.п.
Термин "алкенил" относится к типу алкильной группы, в которой присутствует по меньшей мере одна углерод-углеродная двойная связь. В одном варианте алкенильная группа имеет формулу -C(R)=CR2, где R относится к остальным частям алкенильной группы, которые могут быть одинаковыми или различными. Не ограничивающие объем изобретения примеры алкенильной группы включают -СН=СН2, -С(СН3)=СН2, -СН=СНСН3 и -С(СН3)=СНСН3. В зависимости от структуры алкенильная группа может быть монорадикальной или дирадикальной (т.е. алкениленовой группой).
Термин "алкинил" относится к типу алкильной группы, в которой присутствует по меньшей мере одна углерод-углеродная тройная связь. В одном варианте алкенильная группа имеет формулу -C=C-R, где R относится к остальным частям алкинильной группы. Не ограничивающие объем изобретения примеры алкинильной группы включают -С=СН, -С=ССН3 и -С=ССН2СН3. В зависимости от структуры ал-кинильная группа может быть монорадикальной или дирадикальной (т.е. алкиниленовой группой).
"Алкокси" группа относится к (алкил)О-группе, в которой алкил является таким, как определено здесь.
Термин "алкиламин" относится к группе -^алкил)хНу, где х и у выбраны из группы х=1, у=1 и х=2,
у=0.
Термин "ароматический" относится к плоскому кольцу, имеющему делокализованную систему п-электронов, содержащую 4n+2n электронов, где n представляет собой целое число. Ароматические структуры могут быть необязательно замещенными. Термин "ароматический" включает группы карбо-циклический арил ("арил", например фенил) и гетероциклический арил (или "гетероарил" или "гетероа-роматический") (например, пиридин). Термин включает моноциклические группы или полициклические группы из конденсированных колец (т.е. кольца, которые имеют общими соседние пары атомов углерода).
Термин "карбоциклическое" или "карбоцикл" относится к кольцу или кольцевой системе, где атомы, образующие скелет кольца, все представляют собой атомы углерода. Таким образом, термин позволяет отличать карбоциклические кольца от гетероциклических, в которых кольцевой скелет содержит по меньшей мере один атом, отличающийся от атома углерода. В некоторых вариантах по меньшей мере одно из двух колец бициклического карбоцикла является ароматическим. В некоторых вариантах оба кольца бициклического карбоцикла являются ароматическими.
Используемый здесь термин "арил" относится к ароматическому кольцу, где каждый из атомов, образующих кольцо, представляет собой атом углерода. Арильные группы являются необязательно замещенными. В одном аспекте арил представляет собой фенил или нафталенил. В одном аспекте арил представляет собой фенил. В одном аспекте арил представляет собой С6-С10арил. В зависимости от структуры арильная группа необязательно представляет собой монорадикал или дирадикал (т.е. ариленовую группу).
Термин "циклоалкил" относится к моноциклическому или полициклическому алифатическому неароматическому радикалу, где каждый из атомов, образующих кольцо (т.е. скелетных атомов), представляет собой атом углерода. Циклоалкилы включают звенья, которые являются насыщенными или частично ненасыщенными. Циклоалкилы необязательно конденсированы с ароматическим кольцом, и точка присоединения представляет собой атом углерода, который не является атомом углерода ароматического кольца. Циклоалкильные группы включают группы, имеющие от 3 до 10 кольцевых атомов. В некоторых
вариантах циклоалкильные группы выбраны из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопенте-нила, циклогексила, циклогексенила, циклогептила и циклооктила. Циклоалкильные группы являются необязательно замещенными или незамещенными. В зависимости от структуры циклоалкильная группа необязательно представляет собой монорадикал или дирадикал (т.е. циклоалкиленовую группу, такую как, но без ограничения, циклопропан-1,1-диил, циклобутан-1,1-диил, циклопентан-1,1-диил, циклогек-сан-1,1-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан-1,1-диил и т.п.). В одном аспекте циклоалкил представляет собой С3-С6циклоалкил.
Термин "галогено" или альтернативно "галоген", или "галогенид" означает фтор, хлор, бром или
иод.
Термин "фторалкил" относится к алкилу, в котором один или несколько атомов водорода заменены атомом фтора. В одном аспекте фторалкил представляет собой ^-Сзфторалкил.
Термин "гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой один или несколько атомов алкила выбраны из атома, отличающегося от атома углерода, например кислорода, азота (например, -NH-, -N(алкила)-), серы или их комбинаций. В одном аспекте гетероалкил представляет собой C1 -С6гетероалкил.
Термин "гетероцикл" или "гетероциклический" относится к гетероароматическим кольцам (также известным как гетероарилы) и гетероциклоалкильным кольцам (также известным как гетероалицикличе-ские группы), содержащим от одного до четырех гетероатомов в кольце(ах), каждый из которых выбран из О, S и N, при этом каждая гетероциклическая группа содержит от 4 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что любое кольцо не содержит двух соседних атомов О или S. Неароматические гетероциклические группы (также известные как гетероциклоалкилы) включают группы, содержащие только 3 атома в своей кольцевой системе, но ароматические гетероциклические группы должны содержать по меньшей мере 5 атомов в своей кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензо-конденсированные кольцевые системы. Примером 3-членной гетероциклической группы является азири-динил. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил. Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил. Примером 6-членной гетероциклической группы является пиридил, и примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тет-рагидротиенил, оксазолидинонил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пипери-динил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тие-танил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пирролин-2-ил, пирролин-3-ил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил,
1.3- диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофура-нил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил, индолин-2-онил, изоиндолин-1-онил, изоиндолин-1,3-дионил,
3.3- дигидроизохинолин-1(2Н)-онил, 3,4-дигидрохинолин-2(Н)-онил, изоиндолин-1,3-дитионил, бен-зоВДоксазол-2(3Н)-онил, 1H-бензо[d]имидазол-2(3Н)-онил, бензо[d]тиазол-2(3Н)-онил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиа-золил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, ин-дазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, окса-диазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хи-назолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Вышеупомянутые группы являются С-присоединенными (или С-связанными) или N-присоединенными, где такое присоединение является возможным. Например, группа, являющаяся производной пиррола, представляет собой пиррол-1-ил (N-присоединенная) или пиррол-3-ил (С-присоединенная). Кроме того, группа, являющаяся производной имидазола, представляет собой имидазол-1-ил или имидазол-3-ил (обе N-присоединенные) или имида-зол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил (все С-присоединенные). Гетероциклические группы включают бензо-конденсированную кольцевую систему. Гетероциклы необязательно являются замещенными одной или двумя оксо (=O) группами, такими как пирролидин-2-он. В некоторых вариантах по меньшей мере одно из двух колец бициклического гетероцикла является ароматическим. В некоторых вариантах оба кольца бициклического гетероцикла являются ароматическими.
3.3-
Термины "гетероарил" или, альтернативно, "гетероароматический" относятся к арильной группе, которая включает один или несколько кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают
О.0.6. Q. О. О, с> , О. С-. О-
и т.п.
Моноциклические гетероарилы включают пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триа-золил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, пиридазинил, триазинил, оксадиазолил, тиадиазолил и фуразанил. В некоторых вариантах гетероарил содержит 0-4 атомов N в кольце. В некоторых вариантах гетероарил содержит 1-4 атомов N в кольце. В некоторых вариантах гетероарил содержит 0-4 атомов N, 0-1 атомов О и 0-1 атомов S в кольце. В некоторых вариантах гетероарил представляет собой моноциклический или бициклический гетероарил. В некоторых вариантах гетероарил представляет собой Q-С^етероарил. В некоторых вариантах моноциклический гетероарил представляет собой C1-С5гетероарил. В некоторых вариантах моноциклический гетероарил представляет собой 5-членный или 6-членный гетероарил. В некоторых вариантах бицикли-ческий гетероарил представляет собой С6-С9гетероарил. В зависимости от структуры гетероарильная группа необязательно представляет собой монорадикал или дирадикал (т.е. гетероариленовую группу).
"Гетероциклоалкильная" или "гетероалициклическая" группа относится к циклоалкильной группе, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах гетероциклоалкил конденсирован с арилом или гетероарилом. В некоторых вриантах ге-тероциклоалкил конденсирован с фенилом или моноциклическим гетероарилом. В некоторых вариантах гетероциклоалкил конденсирован с фенилом или моноциклическим гетероарилом, и местом присоединения к остальной части молекулы является атом углерода конденсированного фенила или конденсированного моноциклического гетероарила. В некоторых вариантах гетероциклоалкил представляет собой окса-золидинонил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидро-тиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиперидин-2-онил, пирролидин-2,5-дитионил, пирролидин-2,5-дионил, пирролидинил, имидазолидинил, имидазолидин-2-онил или тиа-золидин-2-онил. Термин гетероалициклический также включает все кольцевые формы карбогидратов, включая, но без ограничения, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. В одном аспекте гетероцик-лоалкил представляет собой С2-С10гетероциклоалкил. В еще одном аспекте гетероциклоалкил представляет собой С4-С10гетероциклоалкил. В некоторых вариантах гетероциклоалкил содержит 0-2 атомов N в кольце. В некоторых вариантах гетероциклоалкил содержит 0-2 атомов N, 0-2 атомов О и 0-1 атомов S в кольце.
"Аза" при добавлении к названию гетероциклического кольца означает, что кольцо содержит 1 или 2 дополнительных атомов N в гетероциклическом кольце.
Термин "связь" или "простая связь" относится к химической связи между двумя атомами или двумя группами, где атомы, соединенные связью, рассматриваются как часть более крупной подструктуры. В одном аспекте, когда описанная здесь группа представляет собой связь, указанная группа отсутствует, тем самым обеспечивая образование связи между оставшимися указанными группами.
Термин "фрагмент" относится к конкретному сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты часто представляют собой распознаваемые химические единицы, включенные или присоединенные к молекуле.
и т.п.
Термин "необязательно замещенный" или "замещенный" означает, что группа, о которой идет речь, является необязательно замещенной одной или более чем одной дополнительной группой(ами), индивидуально и независимо выбранной из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, гид-роксигруппы, алкоксигруппы, арилоксигруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, алкилсульфоксидной группы, арилсульфоксидной группы, алкилсульфоновой группы, арилсульфоновой группы, циано, гало-гено, нитрогруппы, галогеноалкила, фторалкила, фторалкоксигруппы и аминогруппы, включая моно- и дизамещенные аминогруппы, и их защищенные производные. В некоторых вариантах необязательные заместители независимо выбраны из галогена, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -ОН, -СО2Н, -СО2алкила, -C(=O)NH2, -С(=О)№1(алкила), -С(=О^(алкила)2, -S(=O)2NH2, ^(=О)2№1(алкила), ^(=О)^(алкила)2, алкила, циклоалкила, фторалкила, гетероалкила, алкокси, фторалкокси, гетероциклоалкила, арила, гете-роарила, арилаокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона и арил-сульфона. В некоторых других вариантах необязательные заместители независимо выбраны из галогена, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -ОН, -СО2Н, -СО2(СгС4алкила), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(Cl-С4алкила), -С(=О^(СгС4алкила)2, -S(=O)2NH2, -S(=О)2NH(С1-С4алкила), -s(=O)2N(C1-С4алкила)2, С1-С4алкила, С3-С6циклоалкила, С1-С4фторалкила, С1-С4гетероалкила, C1-С4алкокси, С1-С4фторалкокси, -SC1-С4алкила, -S(=О)С1-С4алкила и -S(=О)2С1-С4алкила. В некоторых вариантах необязательные заместители независимо выбраны из галогена, -CN, -NH2, -ОН, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 и -OCF3. В некоторых вариантах замещенные группы замещены одной или двумя из вышеуказанных групп. В некоторых вариантах необязательный заместитель на алифатическом атоме углерода (ациклические или циклические, насыщенные или ненасыщенные атомы углерода, исключая ароматические атомы углерода) включают оксо (=O).
Используемый здесь термин "приемлемый" в отношении препарата, композиции или ингредиента означает отсутствие вредного воздействия на общее состояние здоровья субъекта, подвергаемого лечению.
Используемый здесь термин "модулировать" означает взаимодействие с мишенью либо непосредственно, либо опосредованно, так чтобы изменить активность мишени, включая, в качестве примера только, увеличение активности мишени, ингибирование активности мишени, ограничение активности мишени или пролонгирование активности мишени.
Используемый здесь термин "модулятор" относится к молекуле, которая взаимодействует с мишенью либо непосредственно, либо опосредованно. Взаимодействия включают, но без ограничения, взаимодействия агониста, частичного агониста, обратного агониста, антагониста, разрушителя или их комбинации. В некоторых вариантах модулятором является антагонист. В некоторых вариантах модулятором является разрушитель.
"Селективный модулятор эстрогенового рецептора" или "SERM", используемый здесь, относится к молекуле, которая дифференцированно модулирует активность эстрогеновых рецепторов в различных тканях. Например, в некоторых вариантах SERM проявляет антагонистическую активность в отношении ER в некоторых тканях и агонистическую активность в отношении ER в других тканях. В некоторых вариантах SERM проявляет антагонистическую активность в отношении ER в некоторых тканях и минимальную или отсутствие агонистической активности в отношении ER в других тканях. В некоторых вариантах SERM проявляет антагонистическую активность в отношении ER в тканях молочной железы, тканях яичников, тканях эндометрия и/или цервикальных тканях, но минимальную или отсутствие аго-нистической активности в отношении ER в тканях матки.
Используемый здесь термин "антагонист" относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно понижает индуцированную агонистом транскрипционную активность ядерного гормонального рецептора.
Используемый здесь термин "агонист" относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно повышает транскрипционную активность ядерного гормонального рецептора в отсутствие известного агониста.
Используемый здесь термин "обратный агонист" относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно снижает базальный уровень транскрипционной активности ядерного гормонального рецептора, который присутствует в отсутствие из- 121
вестного агониста.
Используемый здесь термин "разрушитель" относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и последовательно понижает устойчивые уровни белка указанного рецептора. В некоторых вариантах разрушитель, как описано здесь, понижает устойчивые уровни эстрогенового рецептора по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%.
Используемый здесь термин "селективный разрушитель эстрогеновых рецепторов" или "SERD" относится к низкомолекулярному агенту, который преимущественно связывается с эстрогеновыми рецепторами, в отличие от других рецепторов, и последовательно понижает стабильные уровни эстрогеновых рецепторов.
Используемый здесь термин "ER-зависимые" относится к заболеваниям или состояниям, которые не будут возникать или не будут возникать в той же степени при отсутствии эстрогеновых рецепторов.
Используемый здесь термин "ER-опосредованные" относится к заболеваниям или состояниям, которые возникают при отсутствии эстрогеновых рецепторов, но могут возникать в присутствии эстроге-новых рецепторов.
Используемый здесь термин "ER-чувствительные" относится к заболеваниям или состояниям, которые не будут возникать или не будут возникать в той же степени при отсутствии эстрогенов.
Используемый здесь термин "рак" относится к аномальному росту клеток, которые имеют тенденцию к пролиферации неконтролируемым путем и, в некоторых случаях, к метастазированию (распространению). Типы рака включают, но не ограничиваются солидными опухолями (такими как опухоли мочевого пузыря, кишечника, головного мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почек, легкого, матки, лимфатической ткани (лимфома), яичника, поджелудочной железы или других органов эндокринной системы (щитовидной железы), предстательной железы, кожи (меланома или базально-клеточный рак) или гематологическими опухолями (такими как лейкоз и лимфома) на любой стадии заболевания с метастазами или без метастаз.
Дополнительные неограничивающие примеры рака включают острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, адренокортикальную карциному, рак анального канала, рак аппендикса, астро-цитому, атипичную тератоидную/рабдоидную опухоль, базально-клеточную карциному, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак кости (остеосаркому и злокачественную фиброзную гистоцитому), глиому ствола головного мозга, опухоли мозга, опухоли мозга и спинного мозга, рак молочной железы, бронхиальные опухоли, лимфому Буркетта, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз, колоректальный рак, краниофарингиому, кожную Т-клеточную лимфому, эмбриональные опухоли, рак эндометрия, эпендимобластому, эпендимому, рак пищевода, семейство опухолей типа саркомы Юинга, рак глаза, ретинобластому, рак мочевого пузыря, рак ЖКТ, желудочно-кишечную карциноидную опухоль, желудочно-кишечную стромальную опухоль (GIST), желудочно-кишечную опухоль стромальных клеток, герминогенную опухоль, глиому, волосатоклеточный лейкоз, рак головы и шеи, гепатоклеточный (печеночный) рак, лимфому ходжкина, гипофарингеальный рак, внутриокулярную меланому, инсулиному (эндокринная часть поджелудочной железы), саркому Капоши, рак почки, гистоцитоз из клеток Лангерганса, рак гортани, лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острую миелоцитарную лейкемию, хронический лимфолейкоз, хроническую гранулоцитную лейкемию, во-лосатоклеточный лейкоз, рак печени, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, лим-фому Буркетта, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжскинскую лимфому, лим-фому, болезнь Вальденстрема, медуллобластому, медуллоэпителиому, меланому, мезотелиому, рак ротовой полости, хроническую гранулоцитную лейкемию, миелоидный лейкоз, множественную миелому, назофарингеальный рак, нейробластому, неходжскинскую лимфому, немелкоклеточный рак легкого, рак ротовой полости, рак ротоглотки, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому кости, рак яичников, эпителиальный рак яичников, эмбрионально-клеточную опухоль яичников, пограничную опухоль яичников, рак поджелудочной железы, папилломатоз, рак паращитовидных желез, рак полового члена, фарингеальный рак, паренхимальные опухоли промежуточной дифференциации, пинеобластому и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоль гипофиза, неоплазию плазматических клеток/множественную миелому, плевропульмональную бластому, первичную лимфому нервной системы, рак предстательной железы, ректальный рак, рак ренальных клеток (почки), ретиноб-ластому, рабдомиосаркому, рак слюнной железы, саркому, саркому семейства опухолей Юинга, саркому Капоши, синдром Сезари, рак кожи, мелкоклеточный рак легкого, рак тонкого кишечника, саркому мягких тканей, саркому сквамозных клеток, рак желудка (кишечника), супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, Т-клеточную лимфому, тестикулярный рак, рак гортани, тимому и карциному тимуса, рак щитовидной железы, рак уретры, рак матки, саркому матки, вагинальный рак, рак влагалища, макроглобуленемию Валденстрома, опухоль Вилмса.
Используемые здесь термины "совместное введение" или т.п. означают введение выбранных терапевтических агентов отдельному пациенту и включают схемы лечения, при которых агенты вводят од
ним и тем же или другим путем введения, либо в одно и то же или разное время.
Используемый здесь термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относится к количеству вводимого агента или соединения, достаточному для облегчения до некоторой степени одного или более симптомов заболевания или состояния, по поводу которого проводится лечение. Результатом может быть ослабление и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое желаемое изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтических применений представляет собой количество композиции, включающей раскрытое здесь соединение, необходимое для обеспечения клинически значимого снижения симптомов заболевания. Подходящее "эффективное" количество в любом индивидуальном случае необязательно определяется с использованием методик, таких как исследование нарастания дозы.
Используемый здесь термин "усиливать" или "усиление" означает повышение или продление желаемого эффекта либо по силе, либо по продолжительности. Таким образом, в отношении усиления эффекта терапевтических агентов термин "усиление" относится к способности повышать или продлевать эффект других терапевтических агентов на систему либо по силе, либо по продолжительности. Используемое здесь выражение "усиливающее эффективное количество" относится к количеству, достаточному для усиления эффекта другого терапевтического агента в желаемой системе.
Используемый здесь термин "фармацевтическая комбинация" означает продукт, полученный в результате смешивания или комбинирования более чем одного активного ингредиента, и включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и совместно вводимый агент, оба вводят пациенту совместно в форме единой субстанции или дозы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и совместно вводимый агент, вводят пациенту в виде отдельных субстанций либо совместно, одновременно или последовательно без специфических временных интервалов, при этом такое введение обеспечивает эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также применимо к "коктейльной" терапии, например введению трех или более активных ингредиентов.
Термин "набор" и "готовое изделие" используют как синонимы.
"Метаболит" описанного здесь соединения представляет собой производное такого соединения, которое образуется при метаболизме соединения. Термин "активный метаболит" относится к биологически активному производному соединения, которое образуется при метаболизме соединения. Используемый здесь термин "подвергающийся метаболизму" относится к совокупности процессов (включая, но без ограничения, реакции гидролиза и реакции, катализируемые ферментами), посредством которых конкретное вещество изменяется в организме. Таким образом, ферменты могут производить специфические структурные изменения соединения. Например, цитохром Р450 катализирует множество окислительных и восстановительных реакций, тогда как уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза катализирует перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты на ароматические спирты, алифатические спирты, карбоновые кислоты, амины и свободные сульфидрильные группы. Метаболиты описанных здесь соединений можно идентифицировать либо путем введения соединений в организм хозяина и анализа образцов ткани хозяина, либо путем инкубирования соединений с клетками печени in vitro и анализа полученных соединений.
Термин "субъект" или "пациент" охватывает млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но без ограничения, любого представителя класса млекопитающих: человека, низших приматов, таких как шимпанзе, и других видов человекообразных обезьян и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. В одном аспекте млекопитающее представляет собой человек.
Используемые здесь термины "лечить", "лечение" или "терапия" включают облегчение, смягчение или ослабление интенсивности по меньшей мере одного симптома заболевания или состояния, предупреждение дополнительных симптомов, подавление заболевания или состояния, например прекращение развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, индукцию регрессии заболевания или состояния, ослабление состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния профилактически и/или терапевтически.
Пути введения.
Подходящие пути введения включают, но без ограничения, пероральное, внутривенное, ректальное, аэрозольное, парентеральное, глазное, легочное, трансмукозальное, трандермальное, вагинальное, ушное, назальное и местное введение. Дополнительно, в качестве примера только, парентеральная доставка включает внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также интрате-кальные, прямые интравентикулярные, интраперитонеальные, интралимфатические и интраназальные инъекции.
В определенных вариантах соединение, как описанно здесь, вводят скорее местным, а не системным путем, например путем инъекции соединения непосредственно в орган, часто в виде депо-препарата
или состава с замедленным высвобождением. В конкретных вариантах препараты длительного действия вводят путем инплантации (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Кроме того, в других вариантах лекарственное средство вводят в направленной системе доставки лекарственного средства, например в липосоме, покрытой оболочкой с органспецифичным антителом. В таких вариантах липосомы направлены на орган и селективно захватываются в нем. В еще других вариантах соединения, как описано здесь, представлены в форме препарата с быстрым высвобождением, в форме препарата с пролонгированным высвобождением или в форме препарата с немедленным высвобождением. В еще других вариантах соединение, описанное здесь, вводится местно. Фармацевтические композиции/препараты
В некоторых вариантах описанные здесь соединения формулированы в фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции приготовлены обычным способом с использованием одного или нескольких фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, которые облегчают обработку активных соединений в препараты, которые используются фармацевтически. Подходящий препарат зависит от выбранного пути введения. Краткий обзор описанных здесь фармацевтических композиций можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980 и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999), содержание которых включено полностью в настоящем описании посредство отсылки.
В некоторых вариантах предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Здесь предложены фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент. В некоторых вариантах описанные здесь соединения вводят в виде фармацевтических композиций, в которых соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль смешаны с другими активными ингредиентами, как в комбинированной терапии. В других вариантах фармацевтические композиции включают другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюван-ты, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты или эмульгаторы, вещества, способствующие растворению, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы. В еще других вариантах фармацевтические композиции включают другие терапевтически ценные вещества.
Используемая здесь фармацевтическая композиция относится к смеси соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с другими химическими компонентами (т.е. фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами), такими как носители, вспомогательные вещества, связующие, наполнители, суспендирующие агенты, ароматизаторы, подсластители, дезинтегрирующие агенты, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, лубриканты, красители, разбавители, солю-билизаторы, увлажняющие агенты, пластификаторы, стабилизаторы, вещества, способствующие проникновению, смачивающие реагенты, пеногасители, антиоксиданты, консерванты, или одну или более чем одну их комбинацию. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм млекопитающего.
Терапевтически эффективное количество зависит, помимо прочего, от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности используемого соединения и других факторов. Соединения необязательно используются в отдельности или в комбинации с одним или более терапевтическими агентами в качестве компонентов смесей.
Описанные здесь фармацевтические композиции вводят субъекту подходящими путями введения, включая, но без ограничения, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), интраназальный, буккальный, местный, ректальный или трансдермальный пути введения. Описанные здесь фармацевтические композиции включают, но без ограничения, водные жидкие дисперсии, самоэмульгирующиеся дисперсии, твердые растворы, липосомальные дисперсии, аэрозоли, твердые лекарственные формы, порошки, составы с немедленным высвобождением, составы с контролируемым высвобождением, быстро расплавляющиеся препараты, таблетки, капсулы, пилюли, составы с задержанным высвобождением, составы с продленным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, составы, содержащие множество частиц, и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением.
Фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, приготовлены обычном способом, таким как, в качестве примера только, способы обычного смешивания, растворения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, включения или прессования.
Фармацевтические композиции будут включать по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента в форме свободной кислоты или свободного основания, или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, описанные здесь способы и фармацевтические композиции включают применение N-оксидов (при необходимости),
кристаллических форм, аморфных фаз, а также активных метаболитов этих соединений, имеющих такой же тип активности. В некоторых вариантах описанные здесь соединения существуют в несольватирован-ной форме или сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Сольватированные формы представленных здесь соединений также считаются раскрытыми здесь.
Описанные здесь фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, формулированы в любую подходящую лекарственную форму, включая, но без ограничения, водные дисперсии для перорального введения, жидкости, гели, сиропы, элексиры, суспензии, твердые лекарственные формы для перорального введения, композиции с контролируемым высвобождением, быстро расплавляющиеся композиции, шипучие композиции, лиофилизи-рованные композиции, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, композиции с задержанным высвобождением, композиции с пролонгированным высвобождением, композиции с пульсирующим высвобождением, композиции, состоящие из множества частиц, и смешанные композиции с немедленным высо-бождением и контролируемым высвобождением.
В некоторых вариантах фармацевтическая композиция приготовлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, пилюлю, капсулу, жидкость, суспензию, гель, дисперсию, раствор, эмульсию, мазь или лосьон.
Фармацевтические препараты, которые применяют перорально, включают сбороновые (push-fit) капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие запечатанные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Сбороновые (push-fit) капсулы содержат активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связующие агенты, такие как крахмалы, и/или смазывающие вещества, такие как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизирующие агенты. В некоторых вариантах плотные капсулы не содержат каких-либо других ингредиентов, помимо оболочки капсулы и активного ингредиента. В мягких капсулах активные соединения растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как нелетучие масла, вазелиновое масло или жидкие полиэти-ленгликоли. В некоторых вариантах добавлены стабилизаторы.
Все препараты для перорального введения находятся в дозировках, подходящих для такого введения.
В одном аспекте твердые лекарственные формы для перорального введения приготовлены путем смешивания соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими из следующих ингредиентов: антиоксиданты, ароматизаторы и носители, такие как связующие, суспендирующие агенты, дезинтегрирующие агенты, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазывающие вещества, смачивающие агенты и разбавители.
В некоторых вариантах описанные здесь твердые лекарственные формы представлены в форме таблетки (включая суспензионную таблетку, быстрорастворимую таблетку, таблетку для разжевывания, быстрораспадающуюся таблетку, шипучую таблетку или таблетку в виде капсулы), пилюли, порошка, капсулы, твердой дисперсии, твердого раствора, биоразлагаемой лекарственной формы, составов с контролируемым высвобождением, лекарственных форм с пульсирующим высвобождением, лекарственных форм, состоящих из множества частиц, шариков, пеллет, гранул. В других вариантах фармацевтическая композиция представлена в форме порошка. В еще других вариантах фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки. В других вариантах фармацевтическая композиция представлена в форме капсулы.
В некоторых вариантах твердые лекарственные формы, например таблетки, шипучие таблетки и капсулы, приготовлены путем смешивания частиц соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или несколькими фармацевтическими вспомогательными веществами с образованием композиции в виде объемной смеси. Объемную смесь легко разделяют на стандартные лекарственные формы равной эффективности, такие как таблетки, пилюли и капсулы. В некоторых вариантах отдельные стандартные лекарственные формы включают пленочные покрытия. Эти препараты изготовлены с использованием обычных методов изготовления.
Обычные методы изготовления включают, например, один метод или комбинацию методов: (1) сухое смешивание, (2) прямое прессование, (3) помол, (4) сухое и неводное гранулирование, (5) влажное гранулирование или (6) спекание. Другие способы включают, например, сушку распылением, дражиро-вание, гранулирование из расплава, гранулирование, сушку распылением в псевдоожиженном слое или покрытие (например, метод Вюрстера), тангенциальное покрытие, верхнее покрытие, таблетирование, экструдирование и т.д.
В некоторых вариантах таблетки содержат пленку, окружающую готовую прессованную таблетку. В некоторых вариантах пленочное покрытие обеспечивает задержанное высвобождение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли из препарата. В других вариантах пленочное покрытие способствует удобству пациента (например, покрытия Opadry(r) или сахарное покрытие). Пленочные покрытия, включающие Opadry(r), как правило, составляют примерно от 1 до примерно 3% массы
таблетки.
Капсула изготовлена, например, путем помещения объемной смеси композиции описанного выше соединения внутрь капсулы. В некоторых вариантах композиции (неводные суспензии и растворы) помещены в мягкие желатиновые капсулы. В других вариантах композиции помещены в стандартные желатиновые капсулы или нежелатиновые капсулы, такие как капсулы, содержащие ГПМЦ. В других вариантах композиции помещены в капсулу с покрытыми частицами (sprinkle capsule), которую можно принять внутрь целиком или открыть и высыпать содержимое на пищу перед едой.
В различных вариантах частицы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и одно или несколько вспомогательных веществ подвергают сухому смешиванию и прессованию в массу, такую как таблетка, имеющую достаточную твердость для обеспечения фармацевтической композиции, которая распадается преимущественно в течение примерно 30, менее чем примерно 35, менее чем примерно 40, менее чем примерно 45, менее чем примерно 50, менее чем примерно 55 или менее чем примерно 60 мин после перорального введения, высвобождая, таким образом, композицию в содержимое желудочно-кишечного тракта.
В еще других вариантах изготавливают также шипучие порошки. Шипучие соли также используют для диспергирования лекарственных средств в воде для перорального введения.
В некоторых вариантах фармацевтические твердые лекарственные формы для перорального введения формулированы для обеспечения контролируемого высвобождения активного соединения. Контролируемое высвобождение относится к высвобождению активного соединения из содержащей его лекарственной формы в соответствии с желаемым профилем, в течение продолжительного периода времени.
Профили контролируемого высвобождения включают, например, профили замедленного высвобождения, пролонгированного высвобождения, пульсирующего высвобождения и отсроченного высвобождения. В отличие от композиций с немедленным высвобождением композиции с контролируемым высвобождением делают возможной доставку агента субъекту в течение продолжительного периода времени в соответствии с заранее определенным профилем. Такие скорости высвобождения обеспечивают терапевтически эффективные уровни агента в течение продолжительного периода времени и посредством этого обеспечивают более длительный период фармакологического ответа, минимизируя в то же время неблагоприятные эффекты по сравнению с обычными лекарственными формами с быстрым высвобождением. Такие длительные периоды ответа обеспечивают много преимуществ, присущих таким композициям, не достижимых соответствующими короткодействующими препаратами с немедленным высвобождением.
В некоторых вариантах описанные здесь твердые лекарственные формы изготовлены в виде лекарственных форм для перорального введения с отсроченным высвобождением, покрытых энтеросолю-бильным покрытием, то есть в виде лекарственной формы фармацевтической композиции, как описано здесь, для перорального введения, в которой использовано энтеросолюбильное покрытие для осуществления высвобождения в тонкой кишке или толстой кишке. В одном аспекте лекарственные формы с эн-теросолюбильным покрытием представляют собой прессованную или формованную, или экструдиро-ванную таблетку/форму (покрытую или непокрытую), содержащую гранулы, порошок, шарики, зерна или частицы активного ингредиента и/или других компонентов композиции, которые сами по себе имеют покрытие или не имеют покрытия. В одном аспекте лекарственная форма для перорального введения с энтеросолюбильным покрытием представляет собой капсулу, содержащую пеллеты, зерна или гранулы.
Для нанесения покрытий применяют обычные методы покрытия, такие как распылительное покрытие или дражирование. Толщина покрытия должна быть достаточной для обеспечения того, чтобы перо-ральная лекарственная форма оставалась неповрежденной до достижения желаемой области местной доставки в кишечнике.
В других вариантах доставку композиций, описанных здесь, осуществляют с использованием лекарственных форм с пульсирующим высвобождением.
Лекарственная форма с пульсирующим высвобождением может обеспечить один или несколько импульсов немедленного высвобождения в заранее определенные моменты времени после контролируемого периода задержки или в определенных участках. Примеры лекарственных форм с пульсирующим высвобождением и способы их получения описаны в патентах США № 5011692, 5017381, 5229135, 5840329 и 5837284. В одном варианте лекарственная форма с пульсирующим высвобождением включает две группы частиц (то есть состоит из множества частиц), при этом каждая группа содержит описанную здесь композицию. Первая группа частиц обеспечивает в основном дозу с немедленным высвобождением активного соединения при приеме внутрь млекопитающим. Первая группа частиц является непокрытой или содержит покрытие и/или герметик. В одном аспекте вторая группа частиц содержит покрытые частицы. Покрытие на второй группе частиц обеспечивает задержку примерно от 2 до примерно 7 ч после приема внутрь перед высвобождением второй дозы. Подходящие покрытия для фармацевтических композиций описаны здесь и в данной области техники.
В некоторых вариантах предложены фармацевтические композиции, которые содержат частицы соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере один дисперги
рующий агент или суспендирующий агент для перорального введения субъекту. В некоторых вариантах композиции представляют собой порошок и/или гранулы для суспензии, и при смешивании с водой получают, по существу, однородную суспензию.
В одном аспекте жидкие лекарственные формы композиций для перорального введения представляют собой водные суспензии, выбранные из группы, включающей, но без ограничения, фармацевтически приемлемые водные дисперсии, эмульсии, растворы, элексиры, гели и сиропы для перорального введения; см., например, Singh et al.., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2-е изд., с. 754-757 (2002). Дополнительно к частицам соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли жидкие лекарственные формы содержат добавки, такие как (а) дезинтегрирующие агенты; (b) диспергирующие агенты; (с) смачивающие агенты; (d) по меньшей мере один консервант; (е) повышающие вязкость агенты; (f) по меньшей мере один подсластитель и (g) по меньшей мере один ароматизатор. В некоторых вариантах водные дисперсии, кроме того, содержат кристаллический ингибитор.
Композиции для буккального введения, которые содержат соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят с применением множества композиций, известных в данной области. Например, такие композиции включают, но без ограничения, патенты США № 4229447, 4596795, 4755386 и 5739136. К тому же, лекарственные формы для буккального введения, описанные здесь, необязательно дополнительно содержат биоразлагаемый (гидролизуемый) полимерный носитель, который также способствует адгезии лекарственной формы к слизистой оболочке щеки. Для буккального или сублингвального введения композиции необязательно имеют форму таблеток, пластинок или гелей, изготовленных обычным способом.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль изготовлена в виде части трансдермальной лекарственной формы. В одном варианте композиции для транс-дермального введения, описанные здесь, включают три компонента: (1) композицию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли; (2) вещество, способствующее проникновению; и (3) водный адъювант. В некоторых вариантах композиции для трансдермального введения содержат компоненты, такие как, но без ограничения, желирующие агенты, основы кремов и мазей и т.п. В некоторых вариантах композиции для трансдермального введения содержат тканевую или нетканевую основу для усиления всасывания и предотвращения удаления композиции для трансдермального введения с кожи. В других вариантах описанные здесь композиции для трандермального введения поддерживают насыщенное или перенасыщенное состояние для стимуляции диффузии в кожу.
В одном аспекте в композициях, подходящих для трансдермального введения описанных здесь соединений, используют устройства для трансдермальной доставки и пластыри для трансдермальной доставки, и эти композиции представляют собой липофильные эмульсии или забуференные водные растворы, растворенные и/или диспергированные в полимере или связывающем веществе. В одном аспекте такие пластыри разработаны для непрерывной, прерывистой доставки фармацевтических агентов или доставки фармацевтических агентов по требованию. Более того, трансдермальная доставка описанных здесь соединений осуществляется посредством ионтофоретических пластырей и т.п. В одном аспекте пластыри для трансдермального введения обеспечивают контролируемое высвобождение активного соединения. В одном аспекте устройства для трансдермальной доставки представлены в форме повязки, содержащей основу, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно скорость-контролирующий барьер для доставки соединения в кожу хозяина с контролируемой или заранее определенной скоростью в течение продолжительного периода времени, и средство для фиксирования устройства к коже.
В одном аспекте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль представлено в форме фармацевтичесской композиции, подходящей для внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекции. В одном аспекте композиции, подходящие для внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекции, содержат физиологически приемлемые стерильные водные и неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для восстановления в стерильных растворах или дисперсиях для инъекции. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, кремофор и т.п.), растительные масла и органические сложные эфиры, такие как этилолеат. В некоторых вариантах композиции, подходящие для подкожной инъекции, содержат такие добавки, как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Пролонгированное всасывание лекарственной формы для инъекций обусловлено применением агентов, замедляющих всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.
Для внутривенных инъекций описанные здесь соединения приготовлены в водных растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический раствор.
Для трансмукозального введения используют вещества, способствующие проникновению, подходящие для преодолеваемого барьера. В большинстве случаев такие вещества, способствующие проникновению, известны в данной области. Для других парентеральных инъекций подходящие композиции включают водные или неводные растворы, предпочтительно с физиологически совместимыми буферами
или вспомогательными веществами. Такие вспомогательные вещества известны в данной области техники.
Парентеральные инъекции включают болюсную инъекцию и/или непрерывную инфузию. Композиции для инъекций необязательно представлены в стандартной лекарственной форме, например ампулах или контейнерах на несколько доз, с добавлением консерванта. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция, описанная здесь, представлена в форме, подходящей для парентеральной инъекции, в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных наполнителях и содержит агенты для изготовления лекарственных форм, такие как суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергирующие агенты. В одном аспекте активный ингредиент представлен в форме порошка для разведения в подходящем наполнителе, например стерильной арирогенной воде, перед применением.
В определенных вариантах используются системы доставки фармацевтических соединений, такие как, например, липосомы и эмульсии. В определенных вариантах предложенные здесь композиции также необязательно содержат мукоадгезивный полимер, выбранный, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимера акриловой кислоты), поли(метилметакрилата), полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты и бутилакрилата, альгината натрия и декстрана.
В некоторых вариантах описанные здесь соединения вводят местно и изготовлены в форме множества композиций для местного введения, таких как растворы, суспензиии, лосьоны, гели, пасты, лекарственные шпатели, бальзамы, кремы или мази. Такие фармацевтические композиции необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, увеличивающие тоничность, буферы и консерванты.
Способы дозирования и схемы лечения.
В одном варианте соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли используют для изготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний или состояний у млекопитающего, которые будут оказывать благоприятное воздействие посредством уменьшения активности эстрогеновых рецепторов. Способы лечения любого из описанных здесь заболеваний или состояний у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включает введение указанному млекопитающему фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, активный метаболит, пролекарство или его фармацевтически приемлемый сольват в терапевтически эффективных количествах.
В определенных вариантах композиции, содержащие описанное здесь соединение(я), вводят для профилактического и/или терапевтического лечения. В определенных терапевтических применениях композиции вводят пациенту, уже страдающему заболеванием или состоянием, в количестве, достаточном для лечения или, по меньшей мере, частичного купирования по меньшей мере одного из симптомов заболевания или состояния. Количества, эффективные для такого применения, зависят от тяжести и течения заболевания или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента, массы тела и ответной реакции на лекарственные средства, и заключения лечащего врача. Терапевтически эффективные количества необязательно определяют способами, включающими, но без ограничения, клиническое испытание с увеличением дозы.
В профилактических применениях композиции, содержащие описанные здесь соединения, вводят пациенту, чувствительному или имеющему риск развития конкретного заболевания, нарушения или состояния. Такое количество определяют как "профилактически эффективное количество или доза". В таком применении точные количества также зависят от состояния здоровья пациента, массы тела и т.п. При применении у пациента эффективные количества для такого применения будут зависеть от тяжести и течения заболевания, нарушения или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья пациента и ответной реакции на лекарственные средства, и заключения лечащего врача. В одном аспекте профилактическое лечение включает введение фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, млекопитающему, который ранее испытывал по меньшей мере один симптом заболевания, по поводу которого проводится лечение, и находится в ремиссии, для предотвращения возвращения симптомов заболевания или состояния.
В определенных вариантах, когда состояние пациента не улучшается, по усмотрению врача введение соединений может быть постоянным, то есть в течение длительного периода времени, в том числе введение в течение жизни пациента, с тем чтобы облегчить или иным образом контролировать или ограничить симптомы заболевания или состояния пациента.
В определенных вариантах, в случае, когда состояние пациента улучшается, доза подлежащего введению лекарственного средства временно снижается или прием временно приостанавливается на определенный промежуток времени (то есть "лекарственные каникулы"). В определенных вариантах длительность лекарственных каникул составляет от 2 дней до 1 года, включая в качестве примера только 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 15, 20, 28 или более 28 дней. Уменьшение дозы во время лекарственных каникул составляет в качестве примера только 10-100%, включая в качестве примера только 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100%.
После наступления улучшения состояния пациента при необходимости вводят поддерживающую дозу. Затем, в конкретных вариантах дозировку или частоту введения, или и то, и другое, снижают в зависимости от симптомов, до уровня, на котором поддерживается улучшение состояние заболевания, на
рушения или состояния.
Однако в определенных вариантах пациенту может потребоваться периодическое лечение долговременно при любом повторном возникновении симптомов.
Количество введенного агента, которое соответствует таком количеству, варьирует в зависимости от факторов, таких как конкретное соединение, стадия заболевания и его тяжесть, индивидуальные параметры (например, масса тела, пол) субъекта или хозяина, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, определяется в соответствии с конкретными обстоятельствами случая, включая, например, конкретный вводимый агент, путь введения, состояние, по поводу которого проводят лечение, и субъекта или хозяина, проходящего лечение.
В большинстве случаев, тем не менее, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, обычно находятся в диапазоне 0.01-5000 мг в сутки. В одном аспекте дозы, применяемые для лечения взрослого человека, изменяются от примерно 1 до примерно 1000 мг в сутки. В одном варианте необходимая доза удобно представлена в виде однократной дозы или разделенных доз, вводимых одновременно или с подходящими интервалами, например в виде двух, трех, четырех или более субдоз в сутки.
В одном варианте суточные дозы, подходящие для описанного здесь соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, составляют от приблизительно 0.01 до 50 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах суточная доза или количество активного ингредиента в лекарственной форме ниже или выше указанных здесь диапазонов в зависимости от числа переменных в отношении индивидуальной схемы лечения. В различных вариантах суточные и единичные дозы изменяются в зависимости от числа переменных, включающих, но без ограничения, активность используемого соединения, заболевание или состояние, по поводу которого проводят лечение, путь введения, потребности индивидуального субъекта, тяжесть заболевания или состояния, по поводу которого проводят лечение, и заключение лечащего врача.
Токсичность и терапевтическую эффективность таких схем лечения определяют с помощью стандартных фармацевтических процедур в клеточных культурах или на экспериментальных животных, включая, но без ограничения, определение средней смертельной дозы (LD50) и средней эффективной дозы (ED50). Соотношение дозы между токсическим и терапевтическим эффектами называется терапевтическим индексом и выражается в виде соотношения между LD50 и ED50. В определенных вариантах данные, полученные из опытов с клеточными культурами и исследований на животных, используют для определения диапазона терапевтически эффективных суточных доз и/или терапевтически эффективного количества единичной дозы для применения у млекопитающих, включая человека. В некоторых вариантах количество суточной дозы описанных здесь соединений лежит в диапазоне циркулирующих концентраций, что включает ED50 с минимальной токсичностью. В определенных вариантах суточная доза и/или количество единичной дозы может варьировать внутри этого диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Комбинированная терапия
В определенных случаях может быть приемлемым введение по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентами. В определенных вариантах фармацевтическая композиция, кроме того, содержит один или несколько противораковых агентов.
В одном варианте терапевтическая эффективность одного из описанных здесь соединений улучшена путем введения адъюванта (т.е. сам по себе адъювант оказывает минимальный терапевтический положительный эффект, но в комбинации с другим терапевтическим агентом общий терапевтический эффект для пациента усиливается). Или, в некоторых вариантах, положительный эффект, испытываемый пациентом, увеличивают путем введения одного из описанных здесь соединений с другим терапевтическим агентом (что также включает терапевтическую схему), который также оказывает терапевтический положительный эффект.
В одном конкретном варианте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно со вторым терапевтическим агентом, при этом соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и второй терапевтичекий агент модулируют различные аспекты заболевания, нарушения или состояния, по поводу которого проводится лечение, обеспечивая, таким образом, больший общий положительный эффект, чем введение каждого терапевтического агента по отдельности.
В любом случае, независимо от заболевания, нарушения или состояния, по поводу которого проводится лечение, общий положительный эффект, испытываемый пациентом, является просто аддитивным для двух терапевтических агентов, или пациент испытывает синергический положительный эффект.
В определенных вариантах различные терапевтически эффективные дозы описанных здесь соединений будут использованы для приготовления фармацевтической композиции и/или в схемах лечения, когда раскрытые здесь соединения вводят в комбинации с одним или более чем одним дополнительным агентом, например дополнительным терапевтически эффективным лекарственным средством, адъюван-том или т.п. Терапевтически эффективные дозы лекарственных средств и других агентов, предназначенных для использования в схемах комбинированного лечения, необязательно определяются способами, аналогичными способам, изложенным выше для самих активных ингредиентов. Более того, описанные здесь способы предупреждения/лечения охватывают применение равномерного дозирования, т.е. обеспе
чения более частых, более низких доз с тем, чтобы минимизировать токсические побочные эффекты. В некоторых вариантах схема комбинированного лечения охватывает схемы лечения, при которых введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли начинается до, в течение или после лечения описанным здесь вторым агентом, и продолжается до некоторого времени во время лечения вторым агентом или после прекращения лечения вторым агентом. Он также включает виды лечения, при которых соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль и второй агент, используемый в комбинации, вводят одновременно или в разное время, и/или с уменьшающимися или увеличивающимися интервалами в течение периода лечения. Комбинированное лечение дополнительно включает периодическое лечение, которое начинается и прекращается в различное время, чтобы способствовать клиническому лечению пациента.
Следует понимать, что схема дозирования для лечения, предупреждения или облегчения состоя-ния(й), для которого(ых) ослабление желательно, изменяется в соответствии с различными факторами (например, заболевание, нарушение или состояние, которым страдает пациент; возраст, масса тела, пол, диету и состояние здоровья пациента). Таким образом, в некоторых случаях фактически используемая схема дозирования изменяется и в некоторых вариантах отклоняется от схем дозирования, изложенных здесь.
Для описанных здесь комбинированных видов терапий дозы вводимых совместно соединений изменяются в зависимости от типа вводимого совместно лекарственного средства, от конкретного используемого лекарственного средства, от заболевания или состояния, по поводу которого проводится лечение, и т.д. В дополнительных вариантах при совместном введении с одним или несколькими другими терапевтическими агентами предложенные здесь соединения вводят либо одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, либо последовательно.
В комбинированных терапиях множество терапевтических агентов (один из которых представляет собой одно из описанных здесь соединений) вводят в любом порядке или даже одновременно. При одновременном введении многочисленные терапевтические агенты представлены, в качестве примера только, в виде единичной стандартной форме или в виде многократных форм (например, в виде единой пилюли или в виде двух отдельных пилюль).
Соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, а также комбинированные виды терапии вводят до, во время или после проявления заболевания или состояния, и время введения композиции, содержащей соединение, может варьировать. Таким образом, в одном варианте описанные здесь соединения применяют профилактически и вводят длительно субъектам, предрасположенным к развитию состояний или заболеваний, с тем, чтобы предотвратить проявление заболевания или состояния. В другом варианте соединения и композиции вводят субъекту в течение или как можно быстрее после возникновения симптомов. В конкретных вариантах описанное здесь соединение вводят как можно быстрее после того, как начало заболевания или состояния обнаружено или предполагается, и в течение времени, необходимого для лечения заболевания. В некоторых вариантах длительность лечения изменяется для каждого субъекта, и длительность определяют с использованием известных критериев. Например, в конкретных вариантах описанное здесь соединение или содержащую соединение композицию вводят в течение по меньшей мере 2 недель, примерно от 1 месяца до 5 лет.
Иллюстративный агент для использования в комбинированной терапии.
В некоторых вариантах способы лечения зависимых от эстрогеновых рецепторов или опосредованных эстрогеновыми рецепторами состояний или заболеваний, таких как пролиферативные нарушения, включающие рак, предусматривают введение млекопитающему соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в сочетании с гормоноблокирующей терапией, химиотерапией, радационной терапией, терапией моноклональными антителами или их комбинациями.
Гормоноблокирующая терапия включает применение агентов, которые блокируют выработку эстрогенов или блокируют эстрогеновые рецепторы. В некоторых вариантах гормоноблокирующая терапия включает применение модуляторов эстрогеновых рецепторов и/или ингибиторов ароматазы. Модуляторы эстрогеновых рецепторов включают производные трифенилэтилена (например, тамоксифен, тореми-фен, дролоксифен, 3-гидрокситамоксифен, идоксифен, ТАТ-59 (фосфорилированное производное 4-гидрокситамоксифена) и GW5638 (карбоновое производное тамоксифена); нестероидные модуляторы эстрогеновых рецепторов (например, ралоксифен, LY353381 (SERM3) и LY357489); стероидные модуляторы эстрогеновых рецепторов (например, ICI-182,780). Ингибиторы ароматазы включают стероидные ингибиторы ароматазы и нестероидные ингибиторы ароматазы. Стероидные ингибиторы ароматазы включают, но без ограничения, экземестан. Нестероидные ингибиторы ароматазы включают, но без ограничения, анастрозол и летрозол.
Химиотерапия включает применение противораковых агентов.
Моноклональные антитела включают, но без ограничения, трастузумаб (герсептин).
В некоторых вариантах по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент, предназна
ченный для применения в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, включает один или несколько из следующих агентов: абиратерон, абареликс; адриамицин; акти-номицин; ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; альдеслейкин; алемту-зумаб; аллопуринол; алитретиноин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглутетимид; аминолевулиновая кислота; амифостин; амсакрин; анастрозол; антрамицин; апрепитант; арсения триок-сид; аспарагиназа; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бендамустина гидрохлорид; бензодепа; бевацизумаб; бексаротен; бикалутамид; бизантрена гидрохлорид; биснафид димезилат; бизе-лезин; блеомицин; блеомицина сульфат; бортезомиб; брехинар натрия; бропиримин; бусульфан; какти-номицин; калюстерон; карацемид; карбитимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; кар-зелезин; капецитабин; цедефингол; цетуксимаб; хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; клофарабин; криснатол мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дазатиниб; даунорубицина гидрохлорид; дактиномицин; дарбепоэтин альфа; децитабин; дегареликс; денилейкин дифтитокс; дек-сормаплатин; дексразоксана гидрохлорид; дезагуанин; дезагуанина мезилат; диазиквон; доцетаксел; док-сорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; доролоксифена цитрат; дромостанолона пропио-нат; диазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; элтромбопаг оламина; энлопла-тин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эпоэтин альфа; эрбулозол; эрлотиниба гидрохлорид; эзорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина натрия фосфат; этанидазол; этопозид; этопозида фосфат; этоприн; эверолимус; экземестан; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; филграстим; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; фторцитабин; фосхидон; фостриецин натрия; фулвестрант; гефитиниб; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гемцитабин-цисплатин; гемтузу-маб озогамицин; госерелина ацетат; гистрелина ацетат; гидроксимочевина; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; иимофозин; ибритумомаб тиуксетан; идарубицин; ифосфамида; иматиниба мезилат; имик-вимод; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rlL2), интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2Ь; интерферон альфа-Ы; интерферон альфа-n3; интерферон бета-1а; интерферон гамма-1Ь; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; иксабепилон; ланреотида ацетат; лапатиниб; леналидомид; лет-розол; леупролида ацетат; лейковорин кальция; леупролида ацетат; левамизол; липосомальный цитара-бин; лиарозола гидрохлорид; ломотрексол натрия; ломустин; лозоксантрона гидрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлорэтамина гидрохлорид; мегестерола ацетат; меленгестерола ацетат; мелфалан; менога-рил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоксален; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин С; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловая кислота; нандролон фенилпропионат; неларабин; нилотиниб; нокодазое; нофетумомаб; ногаламицин; офатумумаб; опрелвекин; ормаплатин; оксаплатин; оксисуран; паклитаксел; палифермин; палоносетрона гидрохлорид; памидронат; пегфилграстим; пеметрексед динатрия; пентоста-тин; панитумумаб; пазопаниба гидрохлорид; пеметрексед динатрий; плериксафор; пралатрексат; пегас-паргаза; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пуразофурин; хинакрин; ралоксифена гидрохлорид; расбуриказа; рекомбинантная бивалентная вакцина против ВИЧ; рекомбинантная четырехвалентная вакцина против ВИЧ; рибоприн; роглетимид; ритуксимаб; ромидепсин; ромиплостим; сафин-гол; сафингола гидрохлорид; сарграмостим; семустин; симтразен; сипулейцел-Т; сорафениб; спарфозат натрия; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрепто-зоцин; сулофенур; сунитиниба малат; тализомицин; тамоксифена цитрат; текогалан натрия; тегафур; те-локсантрона гидрохлорид; темозоломид; темопорфин; темсиролимус; тенипозид; тероксирон; тестолак-тон; талидомид; тиамиприн; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапазамин; топотекана гидрохлорид; торемифен; тозитумомаб; тозитумомаб и иода-131 тозитумомаб; трастузумаб; трестолона ацетат; трети-ноин; трицирибина фосфат; триметрексат; триметрексата глюкуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урацил-мустард; уредепа; валрубицин; вапреотид; вертепорфин; винбластин; винбластина сульфат; винкристина сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлеурозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; вориностат; ворозол; зениплатин; зиностатин; золедроновая кислота; и зорубицина гидрохлорид.
В некоторых вариантах по меньшей мере один дополнительный химиотерапевтический агент выбран, в качестве примера только, из алемтузумаба, триоксида арсения, аспарагиназы (пегилированной или непегилированной), бевацизумаба, цетуксимаба, соединений на основе платины, таких как циспла-тин, кладрибина, даунорубицина/доксорубицина/идарубицина, иринотекана, флударабина, 5-фторурацила, гемтузумаба, метотрексата, таксола, темозоломида, тиогуанина или классов лекарственных средств, включающих гормоны (аналоги гормонов, высвобождающие антиэстроген, антиандроген или гонадотропин), интерферонов, таких как альфа-интерферон, азотистого иприта, такого как бусульфан или мелфалан, или мехлорэтамин, ретиноидов, таких как третиноин, ингибиторов топоизомеразы, таких как иринотекан или топотекан, ингибиторов тирозинкиназы, таких как гефинитиниб или иматиниб, или агентов для лечения признаков или симптомов, вызванных такой терапией, включая аллопуринол, фил-грастим, гранисетрон/ондансетрон/палоносетрон, дронабинол.
В одном аспекте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят или
формулируют в комбинации с одним или несколькими противораковыми агентами. В некоторых вариантах один или несколько противораковых агентов являются проапоптотическими агентами. Примеры противораковых агентов включают, но без ограничения, любые из следующих агентов: госсипол, генасенс, полифенол Е, хлорфузин, полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA), бриостатин, родственный фактору некроза опухоли, апоптоз-индуцирующий лиганд (TRAIL), 5-аза-2'-деоксицитидин, полностью транс-ретиноевая кислота, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб, гелданамицин, 17-М-аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17-AAG), флавопиридол, LY294002, бортезомиб, трасту-зумаб, BAY 11-7082, PKC412 или PD184352, паклитаксел и аналоги паклитаксела. Соединения, которые имеют базовый таксановый скелет в качестве общего структурного признака, также показали способность к купированию клеток в G2-M фазах благодаря стабилизированным микротрубочкам и могут быть эффективными для лечения рака в комбинации с описанными здесь соединениями.
Дополнительные примеры противораковых агентов для применения в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтической солью включают ингибиторы передачи сигнала с участием мито-ген-активированной протеинкиназы, например U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманнин или LY294002; ингибиторы Syk; ингибиторы mTOR и антитела (например, ритуксан).
Дополнительные примеры противораковых агентов для применения в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью включают ингибиторы ароматазы. Ингибиторы ароматазы включают стероидные ингибиторы ароматазы и нестероидные ингибиторы ароматазы. Стероидные ингибиторы ароматазы включают, но без ограничения, экземестан. Нестероидные ингибиторы ароматазы включают, но без ограничения, анастрозол и летрозол.
Еще другие противораковые агенты для применения в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью включают алкилирующие агенты, антиметаболиты, продукты природного происхождения или гормоны, например азотистые иприты (например, мехлорэтамин, цик-лофосфамид, хлорамбуцил и т.д.), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин и т.д.) или триазины (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, но без ограничения, аналоги фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин).
Примеры продуктов природного происхождения для применения в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью включают, но без ограничения, алкалоиды барвинка (например, винбластин, винкристин), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, L-аспарагиназа) или модификаторы биологического ответа (например, интерферон альфа).
Примеры алкилирующих агентов для применения в комбинации с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью включают, но без ограничения, азотистые иприты (например, ме-хлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан и т.д.), этиленимин и метилметамины (например, гексаметилмеламин, тиотепа), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин и т.д.) или триазены (декарбазин и т.д.).
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль применяется для лечения рака в комбинации со вторым: антиэстрогеном (например, тамоксифен) или антианд-рогеном (например, бикалутамид, флутамид), аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (например, леу-пролид).
Другие агенты, которые могут применяться в описанных здесь способах и композициях для лечения или предупреждения рака, включают платиновые координационные комплексы (например, цисплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещенную мочевину (например, гидроксимо-чевина), производное метилгидразина (например, прокарбазин), адренокортикальные супрессанты (например, митотан, аминоглутетимид).
Примеры противораковых агентов, которые действуют путем купирования клеток в G2-M фазе благодаря стабилизированным микротрубочкам, включают, без ограничения, следующие имеющиеся в продаже лекарственные средства и лекарственные средства, находящиеся в разработке: эрбулозол, доласта-тин 10, мивобулин изетионат, винкристин, NSC-639829, дискодермолид, АВТ-751, Altorhyrtins (такие как Altorhyrtin А и Altorhyrtin С), спонгистатины (такие как спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9), це-мадотин гидрохлорид, эпотилоны (такие как эпотилон А, эпотилон В, эпотилон С, эпотилон D, эпотилон Е. эпотилон F, N-оксид эпотилона В, N-оксид эпотилона А, 16-аза-эпотилон В, 21-аминоэпотилон В, 21-гидроксиэпотилон D, 26-фторэпотилон, ауристатин РЕ, соблидотин, винкристина сульфат, криптофицин 52, витилевуамид, тубулизин А, канаденсол, центауреидин, онкоцидин А1, фиджианолид В, лаулималид, наркозин, наскапин, гемиастерлин, ванадоцен ацетилацетонат, инданоцин элеутеробины (такие как дес-метилэлеутеробин, дезаэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин А и Z-элеутеробин), карибаэозид, карибаэолин, галихондрин В, диазонамид А, таккалонолид А, диозостатин, (-)-фенилагистин, миосеверин В, ресвера-статин фосфат натрий.
В одном аспекте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят совме
стно с тромбилитическими агентами (например, алтеплаза, анистреплаза, стрептокиназа, урокиназа или активатор плазминогена тканевого типа), гепарином, тинзапарином, варфарином, дабигатраном (например, дабигатрана этексилат), ингибиторами фактора Ха (например, фондапаринукс, драпаринукс, рива-роксабан, DX-9065а, отамиксабан, LY517717 или YM150), тиклопидином, клопидогрелем, CS-747 (пра-сугрель, LY640315), ксимелагатраном или BIBR 1048.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с противорвотными агентами для лечения тошноты или рвоты, вызванной применением соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, противораковым аген-том(ами) и/или радиационной терапией.
Противорвотные агенты включают, но без ограничения: антагонисты рецепторов нейролейкина-1, антагонисты 5НТ3-рецепторов (такие как ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, палоносетрон и зати-сетрон), агонисты GABAB-рецепторов (такие как баклофен), кортикостероиды (такие как дексаметазон, преднизон, преднизолон или другие), антагонисты допамина (такие как, но без ограничения, домпери-дон, дроперидол, галоперидол, хлорпромазин, прометазин, прохлорперазин, метоклопрамид), антигиста-мины (антагонисты Н1-гистаминовых рецепторов, такие как, но без ограничения, циклизин, дифенгид-рамин, дименгидринат, меклизин, прометазин, гидроксизин), каннабиноиды (такие как, но без ограничения, каннабис, маринол, дронабинол) и другие (такие как, но без ограничения, триметобензамид; имбирь, эметрол, пропофол).
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с агентом, предназначенным для лечения анемии. Таким агентом, предназначенным для лечения анемии, является, например, непрерывный активатор рецепторов эритропоэза (такой как эпо-этин-а).
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с агентом, эффективным для лечения нейтропении. Примеры агентов, эффективных для лечения нейтропении, включают, но без ограничения, гематопоэтический фактор роста, который регулирует выработку и функцию нейтрофилов, таких как человеческий гранулоцитарный колониести-мулирующий фактор (G-CSF). Примеры G-CSF включают филграстим.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно с кортикостероидами. Кортикостероиды включают, но без ограничения: бетаметазон, предни-зон, алкометазон, алдостерон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будезонид, циклезонид, клобета-зол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, деоксикортикостерон, дезонид, дезоксиметазон, дезоксикортон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, флуклоролон, флудрокортизон, флудроксикортид, флуметазон, флунизолид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуокортин, флуокортолон, флуометолон, флуперолон, флупредниден, флутиказон, фор-мокортал, галцинонид, галометазон, гидрокортизон/кортизол, гидрокортизона ацепонат, гидрокортизона бутепрат, гидрокортизона бутират, лотепреднол, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, метилпред-низолона ацепонат, мометазона фуроат, параметазон, предникарбат, преднизон/преднизолон, римексо-лон, тиксокортол, триамцинолон и улобетазол.
В одном варианте соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят млекопитающему в комбинации с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (NSAID). NSAID включают, но без ограничения: аспирин, салициловую кислоту, гентизиновую кислоту, салицилат холина и магния, салицилат холина, салицилата натрия, дифлунизал, карпофен, фенопрофен, фенопрофен кальция, фторбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, набутон, кетолорак, кеторолака тромета-мин, напроксен, оксапрозин, диклофенак, этодолак, индометацин, сулиндак, толметин, меклофенамат, меклофенамат натрия, мефенамовую кислоту, пироксикам, мелоксикам, специфические ингибиторы СОХ-2 (такие как, но без ограничения, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, еторикоксиб, лумиракоксиб, CS-502, JTE-522, L-745,337 и NS398).
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят совместно с анальгетиками.
В некоторых вариантах соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с радиационной терапией (или радиотерапией). Радиационная терапия предназначена для лечения рака или других заболеваний ионизирующей радиацией. Радиационную терапию необязательно применяют для лечения локализованных солидных опухолей, таких как рак кожи, языка, гортани, мозга, молочной железы, предстательной железы, толстой кишки, матки и/или шейки матки. Также, необязательно применяют для лечения лейкоза и лимфомы (рака кроветворных клеток и лимфатической системы соответственно).
Методом доставки радиации в раковые клетки является помещение радиоактивных имплантов непосредственно в опухоль или брюшную полость. Это называется внутренняя радиотерапия (брахитера-пия, интерстициальное облучение и внутрибрюшное облучение представляют собой типы внутренней радиотерапии). С использованием внутренней радиотерапии доза радиации сконцентрирована в маленькой области, и пациент остается в госпитале в течение нескольких дней. Внутренняя радиотерапия часто применяется в случае рака языка, матки, предстательной железы, толстой кишки и шейки матки.
Термин "радиотерапия" или "ионизирующая радиация" охватывает все формы радиации, включая, но без ограничения, а-, Р-, и у-радиацию и ультрафиолетовый свет. Наборы/готовые изделия.
Для применения в описанных здесь терапевтических приложениях здесь также описаны наборы и готовые изделия. Такие наборы необязательно содержат носитель, упаковку и контейнер, который разделен на отсеки для помещения одного или нескольких контейнеров, таких как флаконы, тубы и т.п., причем каждый из контейнеров содержит один из отдельных элементов, предназначенных для использования в описанном здесь способе. Подходящие контейнеры включают, например, бутыли, флаконы, шприцы и пробирки. Контейнеры изготовлены из любого подходящего материала, включая, например, стекло или пластик.
Например, контейнер(ы) содержит(ат) одно или несколько описанных здесь соединений, необязательно в композиции или в комбинации с другим агентом, как описано здесь. Контейнер(ы) необязательно имеет(ют) стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой резервуар с внутривенным раствором или флаконом, имеющим пробку, которую можно проткнуть шприцом для подкожных инъекций). Такие наборы необязательно включают соединение с идентифицирующим описанием или этикеткой, или инструкциями, касающимися его применения в описанных здесь способах.
Набор, как правило, включает один или несколько дополнительных контейнер, каждый с одним или несколькими различными веществами (такими как реагенты, необязательно в концентрированной форме и/или устройства), желательными с коммерческой и потребительской точки зрения для применения описанного здесь соединения. Не ограничивающие объем изобретения примеры таких веществ включают буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; этикетки для носителя, упаковки, контейнера, флакона и/или пробирки с перечислением содержимого, и/или инструкциями по применению, и вкладыши в упаковку с инструкциями по применению. Обычно также включен комплект инструкций.
Этикетка может находиться на контейнере или объединена с ним. Этикетка может находиться на контейнере, когда буквы, числа или другие характеристики, составляющие этикетку, прикреплены, впрессованы или вытравлены на самом контейнере; этикетка может быть объединена с контейнером, когда она присутствует внутри резервуара или носителя, который также содержит контейнер, например, как вкладыш в упаковку. Этикетку можно использовать для указания того, что содержимое предназначено для специфического терапевтического применения. На этикетке можно указывать инструкцию по применению содержимого, такого как в описанных здесь способах.
Примеры
Данные примеры приведены только в иллюстративных целях, а не для ограничения объема формулы изобретения.
Пример 1. Приготовление 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 1)
В колбу с круглым дном емкостью 250 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для N2, загружали 5-бром-1Н-индазол (10 г, 50.7 ммоль) и безводный дихлор-метан (101 мл). В этот раствор добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран за один раз при комнатной температуре с последующим добавлением PPTS (1.28 г, 5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После завершения реакции по данным ТСХ реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-10% этилацетата в гексанах) с получением указанного соединения (13 г) в виде бледно-желтого масла. 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 8.10 (s, 1Н), 8.02 (d, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 7.53 (dd, 1Н), 5.86 (dd, 1Н), 3.89-3.85 (m, 1Н), 3.73-3.69 (m, 1Н), 2.43-2.31(m, 1Н), 2.06-1.92 (m, 2Н), 1.80-1.64 (m, 1Н), 1.60-150 (m, 2Н).
Пример 2. Приготовление 5-этенил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 2)
В напорную склянку емкостью 250 мл добавляли 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (11.9 г, 42.3 ммоль; промежуточное соединение 1), Pd(Ph3P)2Cl2 (1.48 г, 0.05 ммоль), CuI (0.8 г, 4.2 ммоль) и ТНЕ7триэтиламин (5:1, 85 мл). Эту смесь дегазировали тремя циклами вакуум/N и затем добавляли триметилсилилацетилен (9 мл, 63.5 ммоль). Напорную склянку герметично закрывали и нагревали при 80°С в течение 2 дней. После завершения реакции по данным ЖХ-МС реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали этилацетатом (200 мл). Фильтрат концентрировали с образованием сырого продукта, который непосредственно использовали на следующей стадии. ЖХ-МС: 299 (М+Н)+.
Примечание. Для этого соединения и других соединений, приготовленных при помощи этой реакции, применяли альтернативные методики с использованием амина, такого как триэтиламин или пирро-лидин, в качестве растворителя.
Стадия 2. 5-Этинил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
В колбу с круглым дном емкостью 250 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для N2, загружали раствор 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-((триметилсилил)этинил)-1Н-индазола (12.6 г, 42.2 ммоль) в МеОН. В этот раствор добавляли за один раз твердый K2CO3 (0.58 г, 4.2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции по данным ТСХ реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-10% этилацетата в гексанах) с получением указанного соединения (4.7 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 8.13 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.75 (d, 1Н), 7.47 (dd, 1Н), 5.86 (dd, 1Н), 4.10 (s, 1Н), 3.90-3.86 (m, 1Н), 3.78-3.68 (m, 1Н), 2.43-2.32 (m, 1Н), 2.06-1.93 (m, 2Н), 1.81-1.66 (m, 1Н), 1.60-1.50 (m, 2Н).
Пример 3. Приготовление 5-(бут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 3)
В колбу с круглым дном емкостью 250 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для N2, загружали 5-этинил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (4.2 г, 18.6 ммоль; промежуточное соединение 2) и смесь безводный ТНР/TMEDA (9:1, 93 мл). Этот раствор охлаждали до -78°С в ванне со смесью IPA/сухой лед и по каплям добавляли н-BuLi (17.4 мл раствора в гексанах, 27.84 ммоль) в течение 15 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С и затем по каплям добавляли иодэтан (2.23 мл, 27.84 ммоль) в течение 5 мин. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и затем нагревали при 40°С в течение ночи. После завершения реакции по данным ЖХ-MCS реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-10% этилацетата в гексанах) с получением соединения (1.42 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 8.08 (s, 1Н), 7.82 (s, 1Н), 7.69 (d, 1Н), 7.39 (d, 1Н), 5.84 (dd, 1Н), 3.89-3.86 (m, 1Н), 3.76-3.72 (m, 1Н), 2.45-2.36 (m, 3Н), 2.04-1.94 (m, 2Н), 1.74 (m, 1Н), 1.57-1.20 (m, 2Н), 1.16 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 255 (М+Н)+.
Примечание. Для этого соединения и других соединений, приготовленных при помощи этой реакции, использовали бис-(триметилсилил)амид лития в качестве основания в ТНБ при 0°С с последующим алкилированием алкилгалогенидом при нагревании с обратным холодильником.
Пример 4. Приготовление 5-(бут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-бензо[d][1,2,3]триа-зола (промежуточное соединение 4)
В колбу с круглым дном емкостью 250 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для N2, загружали 5-бром-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол (4.5 г, 22.7 ммоль) и безводный дихлорметан (114 мл). В этот раствор за один раз добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (10.3 мл, 113.6 ммоль) при комнатной температуре с последующим добавлением PPTS (0.57 г, 2.27 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакцию контролировали ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3 (50 мл), водой (100 мл) и затем солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-10% этилацетатом в гекса-нах с получением указанного соединения в виде прозрачного масла (3.6 г). ЖХ-MCS: 198 [(М-
ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. 1-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-((триметилсилил)этинил)-1Н-бензо[с1] [1,2,3]триазол
В колбу с круглым дном емкостью 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для N2, загружали 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-бензоЩ1,2,3]триазол (3.5 г, 12.4 ммоль), Pd(Ph3P)2Cl2 (0.87 г, 1.24 ммоль), CuI (0.47 г, 0.48 ммоль) и триэтиламин (62 мл). Эту смесь дегазировали тремя циклами вакуум/N^ Добавляли триметилсилилаце-тилен (3.5 мл, 24.8 ммоль), и смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Реакцию контролировали ЖХ-MCS. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, промывали этилацетатом (100 мл) и концентрировали. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 5% этилацетатом в гексанах с получением указанного соединения в виде бледно-желтого масла (3.6 г). ЖХ-MCS: 216 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 3. 5-Этинил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-бензо[d] [ 1,2,3]триазол
В колбу с круглым дном емкостью 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для N2, загружали раствор 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-((триметилсилил)этинил)-1Н-бензоВД[1,2,3]триазола (3.5 г, 11.7 ммоль) в МеОН (59 мл). В этот раствор за один раз добавляли твердый K2CO3 (0.16 г, 1.17 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакцию контролировали ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением сырого материала. Этот сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 5% этилацетата в гексанах с получением указанного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (2.6 г). ЖХ-MCS: 144 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 4. 5-(Бут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-бензоИ[1,2,3]триазол
В колбу с круглым дном емкостью 200 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для N2, загружали 5-этинил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-бензоВД[1,2,3]триазол (2.5 г, 11 ммоль) и безводный ТНБ (110 мл). Этот раствор затем охлаждали до 0°С в ледяной ванне. Затем по каплям добавляли раствор LfflMDS (27 мл, 1 М ТНБ, 27 ммоль) в течение 15 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. В эту смесь при 0°С по каплям добавляли иодэтан (4.4 мл, 55 ммоль) в течение 5 мин. Смесь постепенно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и затем нагревали с обратным холодильником. Реакцию контролировали ЖХ-MCS. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на колонке с силикаге-лем, элюируя 5% этилацетатом в гексанах с получением указанного соединения в виде бледно-желтого масла (1.6 г). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 7.92 (s, 1Н), 7.85 (dd, 1Н), 7.33 (dd, 1Н), 6.01 (dd, 1Н), 3.863.80 (m, 1Н), 3.75-3.64 (m, 1Н), 2.45-2.36 (m, 3Н), 2.08-1.91 (m, 2Н), 1.74-1.62 (m, 1Н), 1.58-1.50 (m, 2Н),
1.11 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 172 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Промежуточные соединения в табл. 2 приготовлены из известных или коммерческих исходных материалов согласно методикам, изложенным для промежуточных соединений 1-4.
Таблица 2
Промежуточное соединение 5
6-(Бут-1 -ин-1 -ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-индазол
Промежуточное соединение 6
4-(Бут-1 -ин-1 -ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-индазол
Промежуточное соединение 7
1-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(4,4,4-тридейтеробут-1 -ин-1 -ил)- 1Н-индазол
ТНР'
Промежуточное соединение 8
5 -(Бут-1 -ин-1 -ил)-7-хлор-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-индазол
ТНР С|
Промежуточное соединение 9
5 -(Бут-1 -ин-1 -ил)-7-метил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-индазол
ТНР 1
Промежуточное соединение 10
5 -(Бут-1 -ин-1 -ил)-3 -метил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-индазол
ТНР
Промежуточное соединение 11
5 -(Бут-1 -ин-1 -ил)-3 -хлор-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-индазол
ТНР
Промежуточное соединение 12
5 -(Проп- 1-ин-1-ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-индазол
ТНР
Промежуточное соединение 13
5-(Пент-1 -ин-1 -ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-индазол
ТНР
Промежуточное соединение 14
5 -(Пердейтеробу т-1 -ин-1 -ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
CD2CDj
ТНР
Стадия 1. 4-Метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-((триметилсилил)этинил)-1Н-индазол
Пример 5. Приготовление 5-(бут-1-ин-1-ил)-4-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 15)
Смесь 5-бром-4-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1И-индазола (915 мг, 3.10 ммоль; полученного из 5-бром-4-метил-1И-индазола согласно методикам, изложенным для промежуточного соединения 1), иодида меди (72 мг, 0.38 ммоль), тетрахлорпалладата натрия (55 мг, 0.19 ммоль), 2-(ди-трет-бутилфосфино)-1-фенил-1И-индола (128 мг, 0.379 ммоль) и TMEDA:H2O (9:1, 10 мл) дегазировали тремя циклами вакуум/азот. В реакционную смесь добавляли этинилтриметилсилан и смесь нагревали при 80°С в течение 90 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали через целит, и целит промывали этилацетатом (100 мл). Фильтрат промывали (2x50 мл) насыщенным
раствором NaHCO3), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем с получением требуемого соединения. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 8.24 (s, 1И), 7.54 (d, 1И), 7.39 (d, 1И), 5.82 (dd, 1И), 3.88 (m, 1И), 3.71 (m, 1И), 2.63 (s, 3Н), 2.39 (m, 1И), 2.00 (m, 2И), 1.72 (m, 1И), 1.58 (m, 2И), 0.24 (s, 9И); ЖХ-MCS: 313 (М+Н)+.
Стадия 2. 5 -(Бут-1 -ин-1 -ил)-4-метил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) -1 Н-индазол
Указанное соединение получено из 4-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-((триметилсилил)этинил)-1И-индазола согласно методикам, изложенным для промежуточного соединения 2 (стадия 2) и промежуточного соединения 3. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 7.97 (s, 1И), 7.27 (d, 1И), 7.11 (d, 1И), 5.59 (dd, 1И), 3.58 (m, 1И), 3.50 (m, 1И), 2.38 (s, 3Н), 2.17 (q, 2И), 2.13 (m, 1И), 1.77 (m, 2И), 1.50 (m, 1И), 1.36 (m, 2Н), 0.98 (t, 3Н).
Промежуточное соединение в табл. 3 приготовлено из 5-бром-6-метил-1Н-индазола согласно методикам, изложенным для промежуточного соединения 15.
Таблица 3
В трехгорлую колбу с круглым дном емкостью 1 л загружали 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол (31.2 г, 111 ммоль; промежуточное соединение 1) и триэтиламин (500 мл). Колбу дегазировали тремя циклами вакуум/N с последующим добавлением Pd(PPh3)2Cl2 (7.7 г, 11 ммоль) и CuI (2.1 г, 11 ммоль) в атмосфере N2. Колбу снова дегазировали тремя циклами вакуум/N^ Затем добавляли этинил-циклопропан (70% в толуоле, 20.9 г, 222 ммоль) через шприц и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. После завершения перемешивания растворитель выпаривали. Остаток разбавляли дихлорметаном (600 мл), промывали водой (2x 200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали на колонке с силикаге-лем (1:100-1:20 EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного соединения (27.0 г). 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.09 (s, 1И), 7.82 (s, 1И), 7.70 (d, 1И), 7.39 (m, 1И), 5.84 (dd, 1И), 3.91-3.87 (m, 1И), 3.78-3.73 (m, 1И), 2.52-2.37 (m, 1И), 2.05-1.94 (m, 2И), 1.76-1.72 (m, 1И), 1.60-1.52 (m, 3И), 0.92-0.87 (m, 2И), 0.78-0.73 (m, 2И); ЖХ-MCS: 267 (M+ff)+.
Пример 7. Приготовление 5-(4-метилпент-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 18)
В смесь 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1И-индазола (3.0 г, 10.7 ммоль; промежуточное соединение 1), Pd(PPh3)2Cl2 (1.03 г, 1.07 ммоль) и CuI (203 мг, 1.07 ммоль) в триэтиламине (30 мл) добавляли 4-метилпент-1-ин (2.23 г, 27.8 ммоль) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере N2. После завершения перемешивания реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали. Фильтрат промывали водой (3x10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного соединения (2.2 г) в виде желтого твердого вещества. 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.09 (s, 1И), 7.84 (s, 1И), 7.69 (d, 1И), 7.39 (dd, 1И), 5.83 (dd, 1И), 3.90-3.86 (m, 1И), 3.77-3.73 (m, 1И), 2.42-2.32 (m, 1И), 2.33 (d, 2И), 2.05-1.94(m, 2И), 1.86 (m, 1И), 1.76-1.71 (m, 1И), 1.60-1.54 (m, 2И), 1.02 (d, 6И); ЖХ-MCS: 283 (М+Н)+.
Пример 8. Приготовление 3-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)проп-2-ин-1-ола (промежуточное соединение 19).
В трехгорлую колбу с круглым дном емкостью 500 мл загружали 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (14.0 г, 50 ммоль; промежуточное соединение 1) и триэтиламин (300 мл). Колбу дегазировали 3 циклами вакуум/N с последующим добавлением Pd(PPh3)2Cl2 (3.5 г, 5 ммоль) и CuI (0.95 г, 5 ммоль) в атмосфере N2. Колбу снова дегазировали 3 циклами вакуум/N^ Проп-2-ин-1-ол (8.4 г, 150 ммоль) добавляли через шприц и реакционную смесь перемешивали при 80°С с течение 16 ч. После завершения перемешивания растворитель выпаривали. Остаток разбавляли дихлорметаном (400 мл), промывали водой (3x200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали на колонке с силикагелем (1:100-1:20 EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного соединения (11.1 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.13 (s, 1И), 7.90 (s, 1И), 7.75 (d, 1И), 7.44 (d, 1И), 5.86 (dd, 1И), 5.33 (t, 1И), 4.33 (d, 2И), 3.89-3.86 (m, 1И), 3.79-3.73 (m, 1И), 2.45-2.35 (m, 1И), 2.05-1.95 (m, 2И), 1.80-1.70 (m, 1И), 1.60-1.56 (m, 2И); ЖХ-MCS: 257
Пример 9. Приготовление 4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут- 3-ин-1-ола (промежуточное соединение 20)
В смесь 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1И-индазола (17.0 г, 60.7 ммоль; промежуточное соединение 1), Pd(PPh3)2Cl2 (5.80 г, 6.07 ммоль), CuI (1.20 г, 6.07 ммоль) и триэтиламина (170 мл) добавляли бут-3-ин-1-ол (6.80 г, 97.2 ммоль) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере N2. После завершения перемешивания реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой (3x50 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (30-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного соединения (8.0 г). 1И ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.09 (s, 1И), 7.83 (s, 1И), 7.70 (d, 1И), 7.40 (d, 1И), 5.84 (dd, 1И), 4.90 (br, 1И), 3.91-3.87 (m, 1И), 3.77-3.70 (m, 1И), 3.60 (t, 2И), 2.56 (t, 2Н), 2.482.33 (m, 1И), 2.04-1.94 (m, 2И), 1.76-1.69 (m, 1И), 1.60-1.55 (m, 2И); ЖХ-MCS: 271 (М+Н)+.
Пример 10. Приготовление 5-бром-4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 21)
В раствор 3-фтор-2-метиланилина (20 г, 0.16 моль) в Qi3CN (500 мл) добавляли частями NBS (31.3 г, 0.176 моль) при 10°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения перемешивания в реакционную смесь медленно добавляли насыщенный раствор Na2S2O3 (500 мл) при 10°С. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток промывали петро-лейным эфиром с получением указанного соединения (20 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 7.08 (t, 1И), 6.40 (dd, 1И), 5.35 (br, 2И), 1.98
(d, 3И).
Стадия 2. 5-Бром-4-фтор-1Н-индазол
В раствор 4-бром-3-фтор-2-метиланилина (20 г, 98.0 ммоль) в СН3СО2Н (600 мл) добавляли NaNO2 (8.1 г, 118 ммоль) при 10°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения перемешивания в реакционную смесь добавляли водный раствор NaOИ (50%) до достижения рН ~7-8. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-40% EtOAc в петролей-ном эфире) с получением указанного соединения (16 г). 1И ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 13.58 (br, 1И), 8.22 (s, 1И), 7.53 (t, 1И), 7.38 (d, 1Н).
В смесь 5-бром-4-фтор-1Н-индазола (50 г, 0.23 моль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (23 г, 0.28 моль) в сухом дихлорметане (1000 мл) добавляли p-TsOH (2.2 г, 11.5 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при этой температуре. После завершения перемешивания в реационную смесь медленно добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-2% EtOAc в петролейном эфире) и затем рекристаллизовали из петролейного эфира с получением указанного соединения (55 г). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6,): 5 8.28 (s, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 5.89 (dd, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 2H); ЖХ-MCS: 299 (М+Н)+.
Пример 11. Приготовление 5-(циклопропилэтинил)-4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 22)
В пробирке под высоким давлением смесь 5-бром-4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазола (8.0 г, 26.8 ммоль; промежуточное соединение 21), PdCl2(PPh3)2 (3.7 г, 5.35 ммоль), CuI (1.0 г, 5.35 ммоль) и триэтиламина (30 мл) деоксигенировали тремя циклами ваккум/азот. Этинилциклопропан (8.9 г, 134 ммоль) добавляли в атмосфере N2. Пробирку герметично закрывали и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 63 ч. После завершения нагревания реакционную смесь разбавляли этилаце-татом и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0~10% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного соединения (4.3 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.25 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 5.88 (dd, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 3Н), 0.93-0.89 (m, 2H), 0.79-0.74 (m, 2H); ЖХ-MCS: 285 (М+Н)+.
Промежуточные соединения в табл. 4 приготовлены из промежуточного соединения 1 (или 4-бром изомера) согласно методикам, изложенным для промежуточных соединений 17-20, 22.
Таблица 4
Промежуточ ное соединение 23
4-(Циклопропилэтинил)-1 -(тетерагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
Промежуточ ное соединение 24
5 -(Циклопропилэтинил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
ТНР
Промежуточ ное соединение 25
5 -(Циклогексилэтинил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)- 1Н-индазол
ТНР
Промежуточное соединение 26
5-(3-Метилбут-1-ин-1-нл)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)- Ш-индазол
ТНР'
Промежуточное соединение 27
5-(Гекс-1 -ин-1 -ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1 Н-индазол
ТНР'
Промежуточное соединение 28
5-( З-Циклопентилпроп-1 -ин-1 -ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
/ухх^^^^ ТНР'
В раствор 4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)бут-3-ин-1-ола (1.0 г, 3.7 ммоль; промежуточное соединение 20) в сухом пиридине (10 мл) по каплям добавляли POCl3 (2.4 г, 14.7 ммоль) в атмосфере N2. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения перемешивания реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток заливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток затем очищали на колонке с силика-гелем (0-20% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного соединения (400 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.77-3.70 (m, 1H), 2.93 (t, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.75-1.71 (m,1H), 1.60-1.55 (m, 2Н); ЖХ-MCS: 289 (М+Н)+.
Стадия 1. 3-(1-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пропиолальдегид
Пример 13. Приготовление 5-(3,3-дифторпроп-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 30)
В трехгорлую колбу с круглым дном емкостью 500 мл загружали 3-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)проп-2-ин-1-ол (11.4 г, 44.2 ммоль; промежуточное соединение 19), дихлорметан (300 мл) и MnO2 (38.4 г, 442 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения перемешивания реакционную смесь фильтровали. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1:100-1:20 EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного соединения (6.4 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.45 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H); ЖХ-
MCS: 255 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-(3,3-Дифторпроп-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол
В колбу с круглым дном емкостью 500 мл загружали сухой дихлорметан (200 мл), триэтиламин•3HF (8.06 г, 50.1 ммоль) и XtalFluor-E (8.61 г, 37.6 ммоль) в атмосфере N2. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли 3-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)пропиолальдегид (3.21 г, 12.5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения перемешивания в смесь добавляли насыщенный NaHCO3 (100 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x 100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1:100-1:20 EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного соединения (1.71 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 6.99 (t, 1H), 5.90 (dd, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2Н), 1.79-1.65 (m, 1H), 1.601.56 (m, 2Н); ЖХ-MCS: 277 (М+Н)+.
Пример 14. Приготовление 5-(4-фторбут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 31)
В раствор 4-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)бут-3-ин-1-ола (1.0 г, 3.7 ммоль; промежуточное соединение 20) в сухом дихлорметане (25 мл) добавляли триэтиламин-3ОТ (1.2 г, 7.4 ммоль). Затем добавляли XtalFluor-E (1.2 г, 5.5 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения перемешивания реакционный раствор нейтрализовали медленным добавлением насыщенного раствора NaHCO3 (10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного соединения (100 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-ck): 5 8.12 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 4.60 (dt, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.89 (dt, 2H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.58 (m, 2H); ЖХ-MCS: 273
(M+H)+.
Пример 15. Приготовление 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(3,3,3-трифторпроп-1-ин-1-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 32)
Стадия 1. 5-Иод-1Н-индазол
В раствор 4-иод-2-метиланилина (1.09 г, 4.68 ммоль) в СН3СО2Н (40 мл) добавляли NaNO2 (0.39 г, 5.65 ммоль) и воду (1 мл) при 10°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После завершения перемешивания реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-40% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного соединения (0.90 г). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 13.23 (br, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (d, 1H).
Стадия 2. 5-Иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
В смесь 5-иод-Ш-индазола (0.90 г, 3.69 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (1.57 г, 18.7 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) добавляли p-TsOH (0.08 г, 0.41 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. После завершения перемешивания в реакционную смесь медленно добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-5% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного соединения (1.0 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2Н), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H).
Стадия 3. 1 -(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5 -(3,3,3 -трифторпроп-1 -ин-1 -ил)-1Н-индазол
В раствор LDA (2 M в THF, 3.2 мл, 6.4 ммоль) в безводном THF (10 мл) добавляли по каплям 2-бром-3,3,3-трифторпроп-1-ен (0.55 г, 3.1 ммоль) при -78°С. Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин с последующим добавлением ZnCl2 (1 M в этиловом эфире, 6.5 мл, 6.5 ммоль) и TMEDA (1 мл, 6.5 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С еще в течение 30 мин и затем в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли 5-иод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол (0.99 г, 3.0 ммоль) и Pd(PPh3)4 (0.21 г, 0.18 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч в атмосфере N2. После завершения нагревания реакционную смесь гасили водой (100 мл) и затем разбавляли этилацетатом (300 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного соединения (299 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 5.91 (dd, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.051.96 (m, 2Н), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.60-1.56 (m, 2H); ЖХ-MCS: 295 (М+Н)+.
В смесь 5-бром-4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазола (2.80 г, 9.36 ммоль; промежуточное соединение 21), Pd(PPh3)2Cl2 (660 мг, 0.94 ммоль), CuI (180 мг, 0.94 ммоль) и триэтиламина (50 мл) добавляли бут-3-ен-1-ол (2.0 г, 28.1 ммоль) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После завершения перемешивания реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой (3x10 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0-20% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного соединения (2.0 г). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 8.33 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 5.94 (dd, 1H), 4.99 (t, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.68 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 2H).
Стадия 2. 5-(4-Хлорбут-1-ин-1-ил)-4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
В смесь 4-(4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-3-ин-1-ола (4.6 г, 16.0 ммоль) в пиридине (50 мл) добавляли POCl3 (10.3 г, 67.3 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения перемешивания реакционный раствор заливали в воду (250 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем (0-10% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного соединения (2.62 г). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 8.13 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 5.87 (dd, 1H), 3.90-3.69 (m, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 2H); ЖХ-MCS: 307 (M+H)+.
Пример 17. Приготовление 4-фтор-5-(4-фторбут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 34)
В раствор 4-(4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-3-ин-1-ола (3.4 г, 11.8 ммоль; промежуточное соединение 33, стадия 1) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляли триэтила-мин-3ОТ (7.6 г, 47.2 ммоль). Затем добавляли XtalFluor-E (8.0 г, 34.9 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения перемешивания реакционный раствор нейтрализовали медленным добавлением насыщенного раствора NaHCO3 (30 мл), органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в петролейном эфире) и затем рекристаллизовали из петролейного эфира с получением указанного соединения (1.3 г). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 8.27 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 5.89 (dd, 1H), 4.60 (dt, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 2.93 (dt, 2H), 2.46-2.28 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2Н), 1.78-1.67 (m,1H), 1.60-1.52 (m, 2Н); ЖХ-MCS: 291 (М+Н)+.
Пример 18. Приготовление 5-(3-метоксипроп-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 35)
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0.42 г, 10.5 ммоль) добавляли в раствор 3-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)проп-2-ин-1-ола (91.01 г, 3.94 ммоль; промежуточное соединение 19) в THF (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем добавляли иодметан (1.67 г, 11.8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь заливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом
натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир = 1:30) с получением указанного соединения (0.714 г, выход 67.3%). :Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): 5 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 5.85-5.83 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.40-2.37 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.73-1.72 (m, 1H), 1.57-1.55 (m, 2H). ЖХ-MCS: 271 (M+H)+.
Промежуточные соединения в табл. 5 приготовлены из промежуточного соединения 1 согласно методикам, изложенным для промежуточных соединений 19, 20 и35.
Таблица 5
В трехгорлую колбу с круглым дном загружали (триметилсилил)ацетилен (116 г, 1.19 моль) и сухой THF (400 мл). Раствор охлаждали до -78°С. В этот раствор по каплям добавляли бутиллития в гексане (2.5 М, 500 мл, 1.25 моль) в течение 2 ч. Полученную смесь нагревали до 0°С в течение 10 мин и затем повторно охлаждали до -78°С. Добавляли НМРА (234 г, 1.31 моль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. В этот раствор добавляли иодэтан (200 г, 1.28 моль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После завершения перемешивания реакционную смесь промывали водой (4x600 мл) и затем солевым раствором (2x500 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Гексан и THF отгоняли при 75~110°С. Бут-1-ин-1-илтриметилсилан перегоняли при температуре от 125 до 135°С с получением 91 г бесцветной жидкости (61%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 2.20 (q, 2H), 1.05 (t, 3Н), 0.11 (s, 9H); 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3): 5 108.8, 83.3, 13.7, 13.4, 0.0.
Пример 20. Альтернативное приготовление промежуточного соединения 3
Смесь 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазола (39.6 г, 0.142 моль; промежуточное соединение 1), CS2CO3 (60.0 г, 184 ммоль), CuI (1.35 г, 7.08 ммоль), Pd(OAc)2 (1.59 г, 7.08 ммоль), dppf (3.93 г, 7.08 ммоль) и ]Ч,]Ч-диметилацетамида (DMA, 160 мл) дегазировали тремя циклами вакуум/азот. Добавляли бут-1-ин-1-илтриметилсилан (23.3 г, 184 ммоль; промежуточное соединение 39) и полученную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч в атмосфере N2. После завершения реакции по данным ЖХ-MCS реакционную смесь разбавляли EtOAc (300 мл) и Н2О (300 мл) и затем фильтровали. Органический слой фильтрата отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем (300-400 меш, 20 см в диаметре и высотой 15 см) с использованием EtOAc/петролейный эфир (1 л петролейного эфира; затем 1 л EtOAc/петролейный эфир = 1/50; и затем EtOAc/петролейный эфир = 1/30 до вымывания побочного продукта; затем EtOAc/петролейный эфир = 1/10 для сбора продукта) с получением желтого масла (33 г), которое постепенно отверждалось в холодильнике при 4°С. Полученный твердый продукт промывали петролейным эфиром (200 мл, затем 3x50 мл) с получением указанного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (26 г, 73%).
Пример 21. Приготовление 5-(бут-1-ин-1-ил)-4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 40)
Азот барботировали через раствор 5-бром-4-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазола (19.7 г, 65.9 ммоль; промежуточное соединение 21) и DMA (60 мл). Через 5 мин последовательно добавляли CuI (1.25 г, 6.6 ммоль), Pd(OAc)2 (1.48 г, 6.6 ммоль), dppf (3.66 г, 6.6 ммоль), CS2CO3 (34.3 г, 105.4 ммоль) и бут-1-ин-1-илтриметилсилан (11.6 г, 92.3 ммоль; промежуточное соединение 39) при непрерывном барботировании N2. Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (900 мл) и Н2О (500 мл), и затем фильтровали. Органический слой фильтрата отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (1:30 EtOAc/петролейный эфир) с получением указанного соединения (15.2 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 8.26 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.87 (dd, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.48 (q, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.771.71 (m, 1H), 1.59-1.57 (m, 2H), 1.19 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 273 (М+Н)+.
Стадия 1. 1-(5-Иод-1Н-индол-1-ил)этанон
Пример 22. Приготовление 1-(5-(бут-1-ин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)этанона (промежуточное соединение 41)
Раствор 5-иод-Ш-индола (530 мг, 2.18 ммоль), DMAP (53 мг, 0.43 ммоль), триэтиламина (0.46 мл, 3.30 ммоль), уксусного ангидрида (0.81 мл, 8.57 ммоль) и 1,2-дихлорметана (5.5 мл) нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали (50 мл насыщенного раствора NH4Cl, затем 50 мл солевого раствора), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (600 мг, 96%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 8.17 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 2.64 (s, 3Н).
Стадия 2. 1-(5-(Бут-1-ин-1-ил)-1Н-индол-1-ил)этанон
В дегазированный (3 цикла вакуум/азот) раствор TBAF (3.56 мл, 0.5 М THF, 1.78 ммоль) добавляли бут-1-ин-1-илтриметилсилан (250 мг, 1.98 ммоль; промежуточное соединение 39). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких минут перед перенесением в реакционный сосуд, содержащий 1-(5-иод-1Н-индол-1-ил)этанон (254 мг, 0.89 ммоль), Pd(PPh3)4 (203 мг, 0.18 ммоль) и CuI (69 мг, 0.36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали (50 мл насыщенного раствора NaHCO3, затем 50 мл солевого раствора), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного соединения в виде оранжевого масла (180 мг, 96%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 8.26 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 2.64 (s, 3Н), 2.40 (q, 2H), 1.18 (t, 3H).
Пример 23. Приготовление 5-(бут-1-ин-1-ил)-4-хлор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 42)
Стадия 1. 4-Бром-3-хлор-2-метиланилин
В раствор 3-хлор-2-метиланилина (30 г, 0.212 моль) в CH3CN (300 мл) частями добавляли NBS (45.2 г, 0.254 моль) при 10°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения перемешивания в реакционную смесь медленно добавляли насыщенный раствор Na2S2O3 (500 мл) при 10°С. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток промывали петро-лейным эфиром с получением указанного соединения (30 г), которое использовали на следующей стадии
без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 7.24 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.70 (br, 2H), 2.28 (s,
3Н).
Стадия 2. 5-Бром-4-хлор-1Н-индазол
В раствор 4-бром-3-хлор-2-метиланилина (11 г, 49.9 ммоль) в уксусной кислоте (450 мл) добавляли NaNO2 (5.4 г, 78.3 ммоль) в Н2О (15 мл) при 10°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения перемешивания реакционную смесь разбавляли Н2О (500 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с петролейным эфиром с получением указанного соединения (4.5 г) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 13.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 1H).
Стадия 3. 5-Бром-4-хлор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
В смесь 5-бром-4-хлор-Ш-индазола (8.0 г, 34.6 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (8.72 г, 0.104 моль) в сухом дихлорметане (200 мл) добавляли p-TsOH (0.657 г, 3.46 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения перемешивания в реакционную смесь медленно добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-3% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного соединения (8.9 г). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 8.19 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 5.88 (dd, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 2H).
Стадия 4. 5-(Бут-1-ин-1-ил)-4-хлор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
В пробирке для микроволновой печи емкостью 20 мл барботировали азот через триэтиламин (96 мл) в течение 10 мин. Добавляли 5-бром-4-хлор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол (2.00 г, 6.34 ммоль), тетрабутиламмония фторид (3.70 г, 14.3 ммоль), CuI (0.24 г, 1.3 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1.46 г, 1.26 ммоль) в атмосфере азота, и барботирование азотом продолжали еще в течение 5 мин. Затем добавляли бут-1-ин-1-илтриметилсилан (1.80 г, 14.3 ммоль; промежуточное соединение 39), и сразу после этого пробирку герметично закрывали. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 3 ч. Содержимое четырех этих реакторов (4x 2 г объем на испытание) объединяли, смешивали с водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0~3% этилацетата в петролейном эфире) с получением указанного соединения (4.5 г, 90%), которое затем растирали с петролейным эфиром (8 мл). Твердый продукт собирали и сушили с получением бледно-желтого порошка (3.5 г). Этот порошок рекристаллизовали из этилацетата (2 мл) с получением чистого указанного соединения в виде бледно-желтых кристаллов (3.0 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.19 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 2.50 (q, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.21 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 289 (М+Н)+.
Стадия 1. 5-Бром-2,3-дифторбензальдегид
Пример 24. Приготовление 5-(бут-1-ин-1-ил)-7-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 43)
В раствор 2,3-дифторбензальдегида (42 г, 0.296 моль) в H2SO4 (150 мл) добавляли NBS (63 г, 0.354 моль) тремя частями в течение 30 мин при 60°С. Полученную смесь нагревали в течение 6 ч при этой температуре в атмосфере N2. Последовательность выполнения: реакционную смесь заливали в ледяную воду. Добавляли петролейный эфир (9300 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством петролейного эфира (300
мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0~0.5% EtOAc в петролейном эфире) с получением 5-бром-2,3-дифторбензальдегида (17.4 г). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 10.32 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.657.60 (m, 1H).
Стадия 2. (Е)-5-Бром-2,3-дифторбензальдегида О-метилоксим
Смесь 5-бром-2,3-дифторбензальдегида (17.38 г, 78.6 ммоль), О-метилгидроксиламина гидрохлорида (7.23 г, 86.46 ммоль) и K2CO3 (13 г, 94.32 ммоль) в DME (80 мл) нагревали при 40°С в течение 14 ч. Последовательность выполнения. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-2% EtOAc в петролейном эфире) с получением (Е)-5-бром-2,3-дифторбензальдегида О-метилоксима (19.65 г). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 5 8.20 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 4.01 (s, 3Н).
Стадия 3. 5-Бром-7-фтор-1Н-индазол
Смесь (Е)-5-бром-2,3-дифторбензальдегида О-метилоксима (19.65 г, 78.6 ммоль), гидразингидрата (80 мл) и сухого THF (80 мл) нагревали при 90°С в течение 84 ч. Последовательность выполнения: Органический растворитель выпаривали. Полученную смесь разбавляли EtOAc (400 мл), промывали водой (150 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-20 % EtOAc в петролейном эфире) с получением 5-бром-7-фтор-Ш-индазола в виде белого твердого вещества (9.3 г). 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 13.83 (br, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45 (d, 1H).
Стадия 4. 5-Бром-7-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
В смесь 5-бром-7-фтор-Ш-индазола (9.3 г, 43.26 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (4.36 г, 51.9 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляли p-TsOH (424 мг, 2.16 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Последовательность выполнения: В реакционную смесь медленно добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (30 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0-10% EtOAc в петролейном эфире) с получением 5-бром-7-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазола в виде светло-желтого твердого вещества (7.8 г). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 7.98 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 5.84 (dd, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.63-1.33 (m, 1H).
Стадия 5. 5-(Бут-1-ин-1-ил)-7-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
Азот барботировали через раствор 5-бром-7-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазола (7.5 г, 25.33 ммоль) и DMA (100 мл). Через 5 мин последовательно добавляли CuI (241 мг, 1.27 ммоль), Pd(OAc)2 (284 мг, 1.27 ммоль), dppf (704 мг, 1.27 ммоль), K2CO3 (4.89 г, 35.46 ммоль) и бут-1-ин-1-илтриметилсилан (4.46 г, 35.46 ммоль; промежуточное соединение 39) при непрерывном барботировании N2. Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 10 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (250 мл) и Н2О (200 мл), и фильтровали. Органический слой фильтрата отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (2x 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x50 мл), сушили над безводным Na2SO4, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (1:30 EtOAc/петролейный эфир) с получением чистого продукта в виде желтого твердого вещества (3.6 г) и продукта, содержащего примеси (2 г; в дальнейшем очищенного с получением дополнительно 1.47 г). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 8.19 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 5.79 (dd, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.43 (q, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.17 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 273 (М+Н)+.
Раствор 7-фтор-5-иод-Ш-индола (651 мг, 2.49 ммоль), DMAP (31 мг, 0.25 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбоната (655 мг, 3.00 ммоль) в дихлорметане (5.0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлометаном 950 мл), промывали (2x25 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 25 мл солеваого раствора), сушили над Na2SO4, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (780 мг, 86%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 1.59 (s, 9H).
Стадия 2. трет-Бутил 5-(бут-1-ин-1-ил)-7-фтор-1Н-индол-1-карбоксилат
В дегазированный (3 цикла вакуум/азот) раствор TBAF (4.0 мл, 0.5 М THF, 2.00 ммоль) добавляли бут-1-ин-1-илтриметилсилан (267 мг, 2.11 ммоль; промежуточное соединение 39). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких минут перед перенесением в реакционный сосуд, содержащий трет-бутил 7-фтор-5-иод-Ш-индол-1-карбоксилат (360 мг, 1.00 ммоль), Pd(PPh3)4 (232 мг, 0.20 ммоль) и CuI (76 мг, 0.40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали (50 мл воды, затем 50 мл солевого раствора), сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного соединения в виде коричневого масла (260 мг, 91%). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 7.85 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 2.51 (q, 2H), 1.68 (s, 9Н), 1.26 (t,
3H).
Пример 26. Приготовление 5-бром-3-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 45)
Смесь 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазола (10.0 г, 35.7 ммоль; промежуточное соединение 1), уксусной кислоты (4 мл), селектфтора (25.3 г, 71.4 ммоль) и ацетонитрила (100 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 2 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (420 мл) и затем промывали водой (270 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силика-гелем с использованием EtOAc в петролейном эфире (1:20) с получением указанного соединения в виде желтого твердого вещества (6.0 г, выход 78.1%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 12.77 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (d, 1H).
Стадия 2. 5-Бром-3-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол
Смесь 5-бром-3-фтор-Ш-индазола (6.0 г, 27.9 ммоль), p-TsOH (530.7 мг, 2.79 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (3.05 г, 36.3 ммоль) в дихлорметане (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (370 мл) и промывали водой (230 мл). Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силика-гелем с использованием EtOAc в петролейном эфире (от 1:100 до 1:15) с получением указанного соединения в виде желтого твердого вещества (6.2 г, выход 74.3%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 7.96 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 5.76 (dd, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.971.87 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 2Н).
В колбу с круглым дном емкостью 100 мл последовательно загружали 5-бром-3-фтор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол (6.2 г, 20.7 ммоль; промежуточное соединение 45), DMA (20 мл), CuI (393.3 мг, 2.07 ммоль), Pd(OAc)2 (465.0 мг, 2.07 ммоль), dppf (1.1 г, 2.07 ммоль), CS2CO3 (10.8 г, 33.1 ммоль) и бут-1-ин-1-илтриметилсилан (3.4 г, 26.9 ммоль; промежуточное соединение 39) при барбо-тировании N2 через раствор. Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 10 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (350 мл) и Н2О (300 мл) и фильтровали. Органический слой фильтрата отделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (2x 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием EtOAc в петролейном эфире (1:30) с получением указанного соединения в виде желтого твердого вещества (3.9 г, выход 69.1%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 7.76-7.71 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 5.79 (dd, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 2.44 (q, 2H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 2Н), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.18 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 273
(М+Н)+.
Стадия 1. (3-Циклопропилпроп-1-ин-1-ил)триметилсилан
Пример 28. Приготовление 5-(3-циклопропилпроп-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 47)
В трехгорлую колбу с круглым дном емкостью 500 мл загружали (триметилсилил)ацетилен (15 г, 153 ммоль) и сухой THF (75 мл). Раствор охлаждали до -78°С и по каплям добавляли раствор н-бутиллития в гексане (2.5М, 75 мл, 188 ммоль) в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем повторно охлаждали до -78°С. Добавляли НМРА (40 г, 223 ммоль), и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляли (бромметил)циклопропан (20.6 г, 153 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После завершения перемешивания реакционную смесь последовательно промывали водой (4 х 100 мл) и солевым раствором (2x 100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Гексан и THF отфильтровывали при 75-110°С, затем отгоняли при 138-142°С с получением указанного соединения (12 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 2.27 (d, 2H), 0.91-0.84 (m, 1H), 0.43-0.34 (m, 2H), 0.190.14 (m, 2H), 0.11 (s, 9H).
Стадия 2. 5-(3 -Циклопропилпроп-1 -ин-1 -ил)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)- Ш-индазол
В смесь 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазола (4.0 г, 14.3 ммоль; промежуточное соединение 1), Pd(PPh3)2Cl2 (1.0 г, 1.43 ммоль), CuI (271 мг, 1.43 ммоль), TBAF (11.2 г, 42.8 ммоль), триэти-ламина (20 мл) и THF (20 мл) добавляли (3-циклопропилпроп-1ин-1-ил)триметилсилан (7.9 г, 42.8 ммоль) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере N2. После завершения перемешивания реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали. Фильтрат промывали водой (3x10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (0~10% EtOAc в петролейном эфире) с получением указанного соединения в виде желтого твердого вещества (3.4 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.83 (dd, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 2.49 (d, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.051.94 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.52-0.46 (m, 2H), 0.30-0.25 (m, 2H); ЖХ-MCS: 281 (M+H)+.
Пример 29. Приготовление (циклобутилэтинил)триметилсилана (промежуточное соединение 48)
В раствор 6-хлоргекс-1-ина (100 мл, 94.6 г, 0.82 моль) в безводном Et2O (500 мл) при -78°С добавляли н-бутиллития (2.5 М в гексане, 360 мл, 0.90 моль) в течение 40 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Затем добавляли хлортриметилсилан (125 мл, 1.0 моль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь осторожно гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (300 мл) при комнатной температуре и экстрагировали Et2O (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного соединения (144 г, выход 93%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 3.65 (t, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2Н), 0.12
(s, 9H).
Стадия 2. (Циклобутилэтинил)триметилсилан
В раствор диизопропиламина (153 г, 1.52 моль) в безводном THF (1.0 л) при 0°С по каплям добавляли н-бутиллитий (2.5 М в гексане, 608 мл, 1.52 моль). Смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С и затем охлаждали до -78°С. В эту смесь по каплям добавляли раствор (6-хлоргекс-1-ин-1-ил)триметилсилана (144 г, 0.76 моль) в безводном THF (200 мл). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь осторожно гасили при комнатной температуре насыщенным водным раствором NH4Cl (500 мл) и затем экстрагировали пентаном (2x 200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл) и сушили над безводным Na2SO4. Растворитель выпаривали на ротационном испарителе. Остаток подвергали перегонке при 160-162°С/760 мм.рт.ст. с получением указанного соединения в виде бесцветной жидкости (81 г, выход 70%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 3.05-3.01 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 0.11 (s, 9H).
Пример 30. Приготовление 5-(циклобутилэтинил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазола (промежуточное соединение 49)
В колбу с круглым дном емкостью 100 мл последовательно загружали 5-бром-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол (6.8 г, 24.2 ммоль; промежуточное соединение 1), DMA (30 мл), CuI (0.46 г, 2.4 ммоль), Pd(OAc)2 (0.55 г, 2.4 ммоль), dppf (1.35 г, 2.4 ммоль), CS2CO3 (11.2 г, 34.4 ммоль) и (циклобути-лэтинил)триметилсилан (5.2 г, 34.1 ммоль; промежуточное соединение 48) при барботировании N2 через смесь. Полученную смесь нагревали при 80°С в атмосфере N2 в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (100 мл) и Н2О (100 мл) и фильтровали. Органический слой фильтрата отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3x100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием 0-10% EtOAc в петролейном эфире с получением указанного соединения в виде желтого масла (4.8 г, 71%). 1H ЯМР (DMSO-d6): 5 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 5.82 (dd, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.39-2.26 (m, 3Н), 2.19-2.09 (m, 2H), 2.03-1.84 (m, 4H), 1.751.70 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 2H); ЖХ-MCS: 281 (М+Н)+.
Промежуточное соединение в табл. 6 приготовлено из промежуточных соединений 45 и 48 согласно методикам, изложенным для промежуточного соединения 49.
Трифторметансульфоновый ангидрид (4.6 г, 16.3 ммоль) добавляли по каплям в раствор 7-метоксибензофуран-3(2Н)-она (1.8 г, 10.9 ммоль), триэтиламина (2.2 г, 21.8 ммоль) и дихлорметана (40 мл) при -20°С. Полученную смесь перемешивали при -20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 (22 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием петролейного эфира с получением указанного соединения в виде желтого масла (2.3 г, выход 71%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 8.67 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 3.96 (s, 3Н).
Стадия 2. 3-(Бут-1-ин-1-ил)-7-метоксибензофуран
Указанное соединение приготовлено из 7-метоксибензофуран-3-ил трифторметансульфоната и промежуточного соединения 39 согласно общей методике В. 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 8.24 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.94 (s, 3Н), 2.52-2.47 (m, 2H), 1.21 (t, 3Н). ЖХ-MCS: 201 (М+Н)+.
Стадия 1. (К)-2-Метилбутан-1,4-диилдиметансульфонат
Пример 32. Приготовление (R)-1-((S)-1-(4-иодфенокси)пропан-2-ил)-3-метилпирролидина (промежуточное соединение 52)
В раствор ^)-2-метилбутан-1,4-диола (30 г, 0.29 моль) в дихлорметане (600 мл) добавляли триэти-ламин (100 мл, 0.72 моль). Раствор охлаждали до -20°С и по каплям добавляли метансульфонил хлорид (49 мл, 0.63 моль) в течение 30 мин при энергичном перемешивании. Полученную смесь перемешивали еще в течение 1 ч при поддержании температуры в интервале от -20 до -15°С. Смесь оставляли нагреваться до 0°С и затем заливали в холодный 1 N раствор HCl (100 мл). Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором NaHCO3, солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный продукт (75.9 г, колич.) использовали непосредственно на следующей стадии. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 4.41-4.24 (m, 2H), 4.12 (dq, 2H), 3.02 (d, 6H), 2.13 (td, 1H), 1.95 (td, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.07 (d, 3Н).
Стадия 2. ((8)-2-((К)-3-Метилпирролидин-1-ил)пропан-1-ол
^)-2-Метилбутан-1,4-диилдиметансульфонат (37.5 г, 0.144 моль) добавляли в чистый (S)-2-аминопропан-1-ол (54.8 г, 0.730 моль). Смесь перемешивали на водяной ванне при комнатной температуре для сведения к минимуму экзотермического эффекта. Через 24 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (150 мл), насыщенным раствором K2CO3 (150 мл) и водой в количестве, достаточном для растворения полученного осадка (60 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (150 мл). Органические слои объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (10:7; этилацетат:гексаны 10:7:2:1; этилаце-тат:гексаны:метанол:триэтиламин) с получением ^)-2-(^)-3-метилпирролидин-1-ил)пропан-1-ола (17.9 г) в виде бледно-желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 4.33 (t, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.18 (m, 1H),
2.79 (dd, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.20 (m,
1H), 0.98 (d, 3Н), 0.96 (d, 3Н); ЖХ-MCS: 144.3 (М+Н)+.
Стадия 3. (К)-1-((8)-1-(4-Иодфенокси)пропан-2-ил)-3-метилпирролидин
Смесь 1,4-дииодбензола (92.07 г, 6.27 ммоль), ((S)-2-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)пропан-1-ола (0.6 г, 4.18 ммоль), CuI (80 мг, 0.4 ммоль), карбоната цезия (1.36 г, 4.18 ммоль) в бутиронитриле (4 мл) дегазировали и затем нагревали при 125°С в течение ночи. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали и очищали на колонке с силикагелем с использованием 0-10% метанола в дихлорметане с получением (R)-1-((S)-1
(иодфенокси)пропан-2-ил)-3-метилпирролидина (1.1 г, 78%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5: 7.57 (d,
2H), 6.79 (d, 2H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.56 (m, 1H),
2.15-2.05 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.24-1.22 (m, 1H), 1.10 (d, 3Н), 0.96 (d, 3Н). ЖХ-MCS: 346 (М+Н)+.
Пример 33. Приготовление (2-(этоксикарбонил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)борной кислоты (промежуточное соединение 53)
Стадия 1. (4-Бром-1,2-фенилен)диметанол
Лития алюмогидрид (320 мг, 8.81 ммоль) добавляли в раствор 5-бромизобензофуран-1,3-диона (1 г, 4.4 ммоль) в THF при комнатной температуре. Смесь нагревали в обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до -30°С и затем гасили водой. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали с получением указанного соединения (1.2 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 7.54 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 5.23 (t, 1H), 5.15 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 4.45 (d, 2H).
Стадия 2. 4-Бром-1,2-бис-(бромметил)бензол
Фосфор трибромид (4.0 г, 15.21 ммоль) добавляли в раствор (4-бром-1,2-фенилен)диметанола (1.1 г, 5.07 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, гасили водой (20 мл) и затем экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2x20 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (1.5 г, 88%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 7.73 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 4.80 (s, 4H).
Стадия 3. Диэтил 5-бром-1Н-инден-2,2(ЗН)-дикарбоксилат
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 123 мг, 3.1 ммоль) добавляли небольшими порциями в EtOH (2 мл) в Et2O (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2. После завершения добавления почти прозрачный и бесцветный раствор перемешивали в течение 5 мин. В этот раствор добавляли ди-этилмалонат (234 мг, 1.46 ммоль) с последующим добавлением 4-бром-1,2-бис-(бромметил)бензола (500 мг, 1.46 ммоль). Сразу же после образования осадка полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием 0-10% EtOAc в петролейном эфире с получением указанного соединения (360 мг, 72%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 7.44 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 4.15 (q, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.16 (t, 6H).
Стадия 4. Этил 5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат
Хлорид лития (66 мг, 1.55 ммоль) добавляли в раствор диэтил 5-бром-1Н-инден-2,2(3Н)-дикарбоксилата (200 мг, 0.58 ммоль), DMSO (2 мл) и Н2О (0.2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 160°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2x20 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного соединения (120 мг, 76%). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 7.42 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.17-3.01 (m, 4H), 1.19 (t, 3Н).
Стадия 5. Этил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилат
Смесь этил 5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата (60 мг, 0.223 ммоль), бис-(пинаколато)диборона (62 мг, 0.245 ммоль), CH3CO2K (66 мг, 0.669 ммоль), PdCl2(dppf) (10 мг, 0.014 ммоль) и DMSO (2 мл) нагревали при 90°С в течение 4 ч в атмосфере N2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc (20 мл). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с исполь
зованием 0-10% EtOAc в петролейном эфире с получением указанного соединения (40 мг, 57%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.20-3.01 (m, 4H), 1.29 (s, 12H), 1.20 (t, 3Н).
Стадия 6. (2-(Этоксикарбонил)-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)борной кислоты
Смесь этил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбоксилата (916 г, 50% чистоты, 25.3 ммоль), NaIO4 (24 г, 0.112 моль), CH3COONH4 (5.2 г, 0.068 моль), ацетона (100 мл) и воды (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ацетон выпаривали, и водный остаток экстрагировали EtOAc (3x100 мл). Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (3.5 г). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 7.91 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.36-3.32 (m, 1H), 3.09-3.07 (m, 4H), 1.20 (t, 3Н).
Пример 34. Приготовление 5-(4-иодфенил)-3-(метоксиметокси)изоксазола (промежуточное соединение 54)
Стадия 1. Этил 3-(4-иодфенил)пропиолат
В смесь 1,4-дииодбензола (1.0 г, 3.03 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (580 мг, 0.606 ммоль) и CuI (115 мг, 0.606 ммоль) в триэтиламине (20 мл) добавляли этилпропионат (590 мг, 6.06 ммоль) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (3x10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием 0-10% EtOAc в петролейном эфире с получением указанного соединения (360 мг, 30%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 7.86 (d, 2Н), 7.45 (d, 2Н), 4.24 (q, 2H), 1.25 (t, 3Н).
Стадия 2. 5-(4-Иодфенил)изоксазол-3-ол
В раствор этил 3-(4-иодфенил)пропиолата (420 мг, 1.39 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли гидро-ксиламина гидрохлорид (391 мг, 5.20 ммоль) и KOH (5 М в метаноле, 1.7 мл, 8.5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Остаток заново растворяли в воде (15 мл) и подкисляли 2 М водным раствором HCl до рН 2~3. Осадок собирали путем фильтрации с получением указанного соединения (228 мг, 57%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 11.51 (brs, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 6.67 (s, 1H).
Стадия 3. 5-(4-Иодфенил)-3-(метоксиметокси)изоксазол
В раствор 5-(4-иодфенил)изоксазол-3-ола (128 мг, 0.43 ммоль) в Et3N/DMSO (10:1 об/об, 5.5 мл) при 0°С по каплям добавляли хлор(метокси)метан (45 мг, 0.64 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 0.5 ч реакционную смесь заливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием EtOAc в петролейном эфире (1:20) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (55 мг, 40%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 7.79 (d, 2Н), 7.46 (d, 2Н), 6.23 (s, 1H), 5.36 (s, 2Н), 3.57 (s, 3Н). ЖХ-MCS: 332 (М+Н)+.
Пример 35. Приготовление 3-(4-иодфенил)-5-(метоксиметокси)изоксазола (промежуточное соединение 55)
Раствор EtOAc (6 мл) в Et2O (15 мл) добавляли в раствор LDA (2 M в THF, 60 мл, 120 ммоль) в Et2O (80 мл) при -78°С. Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин. В этот раствор добавляли раствор 4-иодбензоил хлорида (16 г, 60.5 ммоль) в Et2O (30 мл) при -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Реакционную смесь заливали в ледяную серную кислоту (300 г, 10%), перемешивали в течение 15 мин и экстрагировали Et2O (3x80 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного соединения в виде светло-оранжевого масла (9 г, 47%). Соединение существует в виде смеси кетонной и енольной форм (3:1). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): (кетонная форма) 5 7.87 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.95 (s, 2H), 1.24 (t, 3H); (енольная форма) 5 12.55 (s, 1H), 7.78 (d, 2Н), 7.50 (q, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.59 (q, 2H), 1.34 (t, 3Н).
Стадия 2. 3-(4-Иодфенил)изоксазол-5(4Н)-он
Этил 3-(4-иодфенил)-3-оксопропаноат (3.0 г, 9.4 ммоль) медленно добавляли в раствор гидроксила-мина гидрохлорида (660 мг, 9.44 ммоль), NaOH (795 мг, 19.8 ммоль) и воды (12 мл) при 0°С. Температуру реакционной смеси поддерживали при 0°С в течение 1 ч. Осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (2.0 г, 64%). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.84 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 3.78 (s, 2H). 13С ЯМР (ацетон-dfe 100 МГц): 5 176.1, 164.6, 139.1, 129.2, 129.0, 98.6, 34.4.
Стадия 3. 3-(4-Иодфенил)-5-(метоксиметокси)изоксазол
Гидрид натрия (360 мг, 9.0 ммоль, 60% в минеральном масле) добавляли в раствор 3-(4-иодфенил)изоксазол-5(4Н)-она (2.0 г, 6.97 ммоль) в безводном THF (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. По каплям добавляли хлор(метокси)метан (1.12 г, 14 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, заливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3x60 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием EtOAc в петролейном эфире (1:20) с получением указанного соединения в виде светлого твердого вещества (960 мг, 42%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 7.96 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.27 (s, 3H). ЖХ-MCS: 332
(М+Н)+.
Стадия 1. 1-(2,2-Диметоксиэтокси)-3-иодбензол
Пример 36. Приготовление 4-иодбензофурана (промежуточное соединение 56)
3-Иодфенол (5.35 г, 24.3 ммоль) добавляли в суспензию NaH (1.46 г, 36.5 ммоль, 60% в минеральном масле) в безводном DMF (30 мл) при 0°С. После прекращения выделения водорода добавляли 15-краун-5 (0.535 г, 2.43 ммоль) и 2-бром-1,1-диметоксиэтан (7.1 г, 42 ммоль). Полученную смесь нагревали при 130°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, заливали в воду (200 мл) и экстрагировали Et2O (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием EtOAc в петролейном эфире (1:50) с получением указанного соединения (6.36 г, 85%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 7.32 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.07 (t, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.66 (t, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.33 (s, 6H).
Полифосфорную кислоту (3.3 г, 9.7 ммоль) добавляли в раствор 1-(2,2-диметоксиэтокси)-3-
Стадия 2. 4-Иодбензофуран
иодбензола (3.0 г, 9.7 ммоль) в толуоле (30 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь заливали в ледяную воду, экстрагировали EtOAc и концентрировали с получением сырого материала, который очищали на колонке с силикагелем с использованием петролейного эфира с получением смеси 1:1 4-иодбензофурана и 6-иодбензофурана (1.7 г). :Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 8.12 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.50-7.49(d, 1H), 7.15-7.11 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.78 (d, 1H).
Пример 37. Приготовление 1-бром-4-((трифторметил)сульфонил)бензола (промежуточное соединение 57)
^CF3
Триоксид хрома (1.2 г, 11.7 ммоль) добавляли в раствор (4-бромфенил)(трифторметил)сульфана (1.5 г, 5.83 ммоль), концентрированной H2SO4 (6 мл) и Н2О (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь заливали в ледяную соду и экстрагировали EtOAc (3x60 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир = 1:100) с получением 960 мг 1-бром-4-((трифторметил)сульфонил)бензола в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.89 (d, 2H), 7.85-7.81 (m, 2H). 13С ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5 133.4, 132.8, 132.1, 130.4, 119.7 (q, J = 320 Гц).
Пример 38. Приготовление 1-бром-4-((трифторметил)сульфинил)бензола (промежуточное соединение 58)
•CF,
мета-Хлорпербензойную кислоту (1.2 г, 11.7 ммоль) добавляли в раствор (4-бромфенил)(трифторметил)сульфана (1.7 г, 6.61 ммоль) в дихлорметане (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч реакционную смесь заливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc (3x60 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4), концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир = от 0:100 до 1:50) с получением 859 мг 1-бром-4-((трифторметил)сульфинил)бензола в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7.79-7.75 (m, 2H), 7.66 (d, 2H). 13С ЯМР (CDCl3, 100 МГц): 5 134.8, 133.0, 128.7, 127.4, 124.4
(q, J = 330 Гц).
Пример 39. Приготовление 2-(4-иодфенокси)пиразина (промежуточное соединение 59)
ххо
Смесь хлорпиразина (124 мг, 1.08 ммоль), K2CO3 (749 мг, 5.42 ммоль) и 4-иодфенола (263 мг, 1.20 ммоль) в DMF (24 мл) нагревали при 100°С в течение 9.5 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали Н2О (40 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (20 мл). Органические экстракты объединяли, промывали Н2О (2x 40 мл), промывали солевым раствором (40 мл), сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в гексанах) с получением 289 мг 2-(4-иодфенокси)пиразина (содержащего 15% 4-иодфенола) в виде белого полутвердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.57 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.07 (d, 2H).
Промежуточные соединения в табл. 7 приготовлены согласно методике, изложенной для промежуточного соединения 59.
Таблица 7
Смесь 3-иодпиридина (602 мг, 2.94 ммоль), 4-бромфенола (560 мг, 3.24 ммоль), CuBr (23 мг, 0.16 ммоль), 1-(пиридин-2-ил)пропан-2-она (53 мг, 0.39 ммоль), CS2CO3 (1.92 г, 5.89 ммоль) и DMSO (6 мл) дегазировали тремя циклами вакуум/N^ нагревали при 100°С в течение 9 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит EtOAc. Фильтрат
промывали Н2О (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (3x40 мл). Органические экстракты объединяли, сушили ((MgSO4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в гексанах) с получением 250 мг 3-(4-бромфенокси)пиридина в виде прозрачной жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.39-8.42 (m, 2H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H).
Промежуточные соединения в табл. 8 приготовлены согласно методике, изложенной для промежуточного соединения 62.
Таблица 8
Промежуточное соединение 63
2-(4-
Бромфенокси)пиридин
Промежуточное соединение 64
4-(4-
Бромфенокси)пиридин
Пример 41. Приготовление 1-бром-2-хлор-4-феноксибензола (промежуточное соединение 65)
Триэтиламин (0.52 мл, 3.75 ммоль) добавляли в смесь 4-бром-3-хлорфенола (156 мг, 0.75 ммоль), фенилборной кислоты (187 мг, 1.53 ммоль), Cu(OAc)2 (208 мг, 1.15 ммоль), молекулярных сит (4А) и ди-хлорметана (7.5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем добавляли дополнительное количество фенилборной кислоты (186 мг, 1.53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 7 ч и фильтровали через целит дихлормета-ном. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (100% гексаны) с получением 1-бром-2-хлор-4-феноксибензола (90 мг) в виде прозрачной жидкости. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 7.75 (d, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.92 (dd, 1H).
Промежуточные соединения в табл. 9 приготовлены согласно методике, изложенной для промежуточного соединения 65.
Стадия 1. 5-Метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин
Цианоборгидрид натрия (10 г, 160 ммоль) медленно добавляли в смесь 4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина гидрохлорида (7.0 г, 40.0 ммоль) и формальдегида (35% в воде, 10 мл) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в тече-
Таблица 9
ние 16 ч. Последовательность выполнения: Реакционную смесь разделяли на этилацетат (300 мл) и воду (200 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/петролейный эфир = 1:5~1:1) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (2.0 г, 33%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 7.26 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.34 (s, 3Н).
Стадия 2. 2-Бром-5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридин
-CO"
Бром (0.3 мл) в НОАс (10 мл) медленно добавляли в течение 5 мин в смесь 5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-с]пиридина (1.0 г, 6.5 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и воды (10 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Последовательность выполнения: Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (300 мл) и водой (200 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (300 мл) и солевым раствором (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток рекристаллизовали из смеси 1:4 EtOAc/петролейный эфир (150 мл) с получением указанного соединения в виде белого твердого вещества (660 мг, 43%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): 5 6.91 (s, 1H), 3.33 (s, 2Н), 2.73-2.71 (m, 2H), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.33 (s, 3Н). ЖХ-MCS: 233 (М+Н)+.
Пример 43. Приготовление 3-фтор-4-иод-]\Г,]М-диметилбензамида (промежуточное соединение 75)
Х^1
В раствор 3-фтор-4-иодбензойной кислоты (1.3 г, 4.9 ммоль) в безводном CH2Cl2 (20 мл) при 0°С добавляли оксалилхлорид (1.2 мл, 15.0 ммоль) с последующим каталитическим количеством DMF (7 капель). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме для получения 1.2 г 3-фтор-4-иодбензоилхлорида в виде желтого твердого вещества. Хлорангидрид (600 мг, 2.1 ммоль) растворяли в безводном CH2Cl2 и добавляли диме-тиламин (2.1 мл, 4.2 ммоль, 2 М в THF) с последующим триэтиламином (0.6 мл, 4.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разбавляли CH2Cl2. Органический слой промывали водой, промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество перемешивали с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 353 мг указанного соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 7.91 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 2.97 (s, 3Н), 2.89 (s, 3Н).
Промежуточное соединение в табл. 10 приготовлено согласно методике, изложенной для промежуточного соединения 75.
Таблица 10
Промежуточное
3-Фгор-4-иод-Ы-метилбензамид
соединение 76
Общая методика А. Введение защитной группы для ОН или NH галогенгетероциклов.
Чаще всего используемой защитной группой являлась ТНР, в особенности для индазолов: 3,4-дигидро-2Н-пиран (1.1-10 экв.) добавляли в раствор подходящего галогенгетероцикла (1.0 экв.), PPTS (или pTsOH, 0.05-0.3 экв.) и дихлорметана (~2 мл/ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 в течение 6-48 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-MCS), гасили водой и затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракты сушили, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с получением защищенного галогенгетероцикла. В случаях, когда ТНР не являлся подходящей защитной группой, как правило, вводили MOM. Гидрид натрия (1.1 экв.) добавляли в раствор подходящего галогенгетероцикла (1.0 экв.) и подходящего растворителя (THF, DMF и т.п.) при 0°С. Добавляли хлорметилметиловый эфир (1-2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при подходящей температуре (0-60°С) до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-MCS. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали соответствующим растворителем. Экстракты сушили, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с получением защищенного галогенгетероцикла. Другие менее часто используемые защитные группы включают ацетил,
ВОС, SEM, тритил.
Общая методика В. Связывание галогенгетероциклов с алкинилтриметилсиланами.
IPX (F^m
Смесь подходящего галогенгетероцикла (1.0 экв.), CS2CO3 (1.3-3.0 экв.), CuI (0.05-0.2 экв.), Pd(OAc)2 (0.05-0.2 экв.), dppf (0.05-0.2 экв.) и ^^диметилацетамида (DMA, 1-2 мл/ммоль) дегазировали
тремя циклами ваккум/азот. Добавляли подходящий алкинил-триметилсилан (1.3-2.0 экв.), и реакционную смесь нагревали при 80°С в атмосфере N2 в течение 2-24 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-MCS). Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли этил-ацетатом и водой, и затем фильтровали через целит. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацета-том. Органические слои объединяли, сушили, фильтровали, концентрировали и затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением алкинилгетероцикла.
Примечание. Альтернативные исходные соединения включают K2CO3 и CsF. Альтернативные ли-ганды включают 1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)имидазолий хлорид и Ph3P. Альтернативные катализаторы включают Pd(PPh3)4 и PdCl2(PPh3)2; Альтернативные растворители включают THF и пирролидин. Альтернативными температурами являются 70-100°С. По-видимому, содержание воды влияет на скорость этой реакции: при использовании безводного CS2CO3 и безводного растворителя в реакцию добавляли 1% воды (об/об в отношении растворителя), и воду не добавляли в случае, когда CS2CO3 и/или растворитель не являлись безводными.
Альтернативную методику также использовали, в частности, с иодгетероциклами: Подходящий ал-кинил-триметилсилан (2.1 экв.) добавляли в дегазированный раствор TBAF (2.0 экв., 0.5М в THF). Через 5-30 мин добавляли подходящий галогенгетероцикл (1.0 экв.), CuI (0.05-0.3 экв.) и Pd(PPh3)4 (0.05-0.2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 2-24 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-MCS), затем разбавляли водой и экстрагировали подходящим растворителем. Экстракты объединяли, сушили, фильтровали, концентрировали и затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением алкинил-гетероцикла.
Примечание. Альтернативные катализаторы включают PdCl2(PPh3)2. Сорастворители включают триэтиламин и пирролидин. При использовании бромгетероциклов температуру реакции повышали (80-
120°С).
Смесь подходящего алкинилгетероцикла (1.0 экв.), арилиодида (3.0 экв.), арилбороновой кислоты (3.0 экв.; примечание 1), K2CO3 (3.0 экв.) и ^^диметилформамида (DMF)/вода (2:1, 50 мл/ммоль) дегазировали тремя циклами вакуум/N и затем нагревали при 45°С. Через 10 мин (или когда смесь становилась гомогенной) добавляли раствор Pd(PhCN)2Cl2 (0.01 экв.) в DMF (примечание 2). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 4-24 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-MCS; примечание 3), оставляли охлаждаться до комнатной температуры, гасили водой и затем экстрагировали этил-ацетатом. Экстракты промывали водой, промывали солевым раствором, сушили, фильтровали, концентрировали и очищали хромтографией на силикагеле с получением требуемого тетра-замещенного алкена.
Примечание 1. Использовали также бороновые кислоты, не предусмотренные схемой этой общей методики. Одним примером является (Е)-(4-(2-циановинил)фенил)бороновой кислоты; Другим примером является 4-бромфенилборной кислоты.
Примечание 2. В некоторых случаях все химические соединения просто смешивали при комнатной температуре, дегазировали и затем нагревали. В других случаях бороновую кислоту добавляли в конце в виде раствора DMF/вода.
Примечание 3. При наблюдении неполного превращения алкинилгетероциала (особенно в случае орто-замещенных арилиодидов) добавляли дополнительное количество арилиодида, арилбороновой кислоты и K2CO3 (1-3 экв. каждого), и нагревание продолжали в течение 8-24 ч. В некоторых случаях это повторяли несколько раз для улучшения превращения и выхода.
Общая методика D. Альтернативное многокомпонентное перекрестное сочетание алкинилгетеро-циклов.
Раствор подходящего алкинилгетероцикла (1.0 экв.), бис-(пинаколато)дибора (1.01-1.02 экв.), Pt(PPh3)4 (0.0025-0.03 экв.; примечание 1) и растворителя (2 мл/ммоль диоксана, DME, 2-MeTHF, PhMe или DMA; примечание 2) дегазировали тремя циклами вакуум/N и затем нагревали при 80-120°С (примечание 3) в атмосфере N2 в течение 1-8 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-MCS). Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем 1) направляли непосредственно на стадию 2; 2) концентрировали с получением сырого остатка [обычно пены]; или 3) концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с получением чистого бис-(пинаколато)диборил-алкена.
Примечание 1. Чаще всего использовали 0.01 экв.
Примечание 2. Чаще всего использовали 2-MeTHF или диоксан.
Примечание 3. Чаще всего реакционные смеси нагревали с обратным холодильником. Стадия 2. Перекрестное сочетание бис-(пинаколато)диборил-алкена
Смесь бис-(пинаколато)диборил-алкена (1.0 экв.), подходящего 4-иодарилальдегида (1.0 экв.), PdCl2(PPh3)2 (0.02-0.1 экв.; примечание 1), Cs2CO3 (1.3-3 экв.; примечание 2), растворителя (4 мл/ммоль: диоксан, DME, 2-MeTHF, PhMe, DMA; примечание 3 и 4) и воды (0-3% об/об; примечание 5) энергично перемешивали при 20-40°С (примечание 6) в атмосфере N2 (примечание 7) в течение 1-24 ч (до полного завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-MCS). Реакционную смесь 1) направляли непосредственно на стадию 3; или 2) обрабатывали для выделения 1-арил-2-(пинаколато)борил-алкена. [Реакционную смесь разбавляли этиловым эфиром (или этилацетатом) и промывали водой (1-3 раза). Водные фазы снова экстрагировали этиловым эфиром (или этилацетатом). Экстракты объединяли, сушили, фильтровали, концентрировали и затем очищали хроматографией на силикагеле.]
Примечание 1. Чаще всего использовали 0.1 экв. Альтернативные катализаторы включают PdCUdppf).
Примечание 2. Чаще всего использовали 2 или 3 экв. Содержание воды CS2CO3 влияет на эту реакцию, смотри примечание 5.
Примечание 3. Чаще всего использовали 2-MeTHF или диоксан.
Примечание 4. При использовании на этой стадии бис-(пинаколато)диборил-алкена в качестве раствора из стадии 1, растворитель (2 мл/ммоль) добавляли для того, чтобы конечный объем растворителя составлял приблизительно 4 мл/ммоль.
Примечание 5. Чаще всего использовали безводный CS2CO3 и безводный растворитель, таким образом, в реакционную смесь добавляли 1-2% воды (об/об по отношению к растворителю). Если CS2CO3 и/или растворитель не были безводными, воду не добавляли.
Примечание 6. Чаще всего реакции проводили при комнатной температуре.
Примечание 7. В некоторых случаях эту реакционную смесь дегазировали тремя циклами ваку-Стадия 3. Перекрестное сочетание 1-арил-2-(пинаколато)борил-алкена.
Смесь 1-арил-2-(пинаколато)борил-алкена (1.0 экв.), подходящего арилгалогенида или гетероарил-галогенида (1.3-2 экв.; примечание 1), PdCl2(PPh3)2 (0.02-0.1 экв.; примечание 2), растворителя (4 мл/ммоль: диоксан, DME, 2-MeTHF, DMSO; примечания 3 и 4) и KOH (3-6 М, 5-6 экв.; примечание 5) дегазировали тремя циклами вакуум/N и затем нагревали при 80-100°С (примечание 6) в атмосфере N2 в течение 1-24 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-MCS). Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли этиловым эфиром (или этилацетатом) и промывали водой (1-3 раза). Водные фазы снова экстрагировали этиловым эфиром (или этилацетатом). Экстракты объединяли, сушили, фильтровали, концентрировали и затем очищали хроматографией на силикагеле с
получением требуемого тетра-замещенного алкена.
Примечание 1. Чаще всего использовали 1.5 экв. иодидов или бромидов.
Примечание 2. Чаще всего использовали 0.1 экв. Альтернативные катализаторы включают PdCl2(dppf) и Pd(PPh3)4.
Примечание 3. Чаще всего использовали 2-MeTHF или диоксан.
Примечание 4. Когда 1-арил-2-(пинаколато)борил-алкен направляли на эту стадию непосредственно со Стадии 2, дополнительного растворителя или PdCl2(PPh3)2 не добавляли. Добавляли только арилгало-генид (или гетероарилгалогенид) и KOH.
Примечание 5. Чаще всего использовали 6 экв. KOH, и водный раствор KOH является 4 М или 6 М. Для некоторых соединений, в особенности для тех соединений, которые содержат чувствительные функциональные группы, вместо KOH использовали K2CO3 (6 экв., 4 М водный), и DMSO использовали в качестве единственного растворителя или сорастворителя.
Примечание 6. Чаще всего реакционные смеси нагревали с обратным холодильником.
Общая методика Е. Олефинирование тетразамещенных алкенарилальдегидов.
1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (DBU, 1.1 экв.) по каплям добавляли в смесь подходящего ари-лальдегида (1.0 экв.), триэтилфосфоноацетата (1.1-1.3 экв.), хлорида лития (2.0 экв.) и безводного ацето-нитрила 92 мл/ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 1-4 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-MCS) и затем концентрировали. Добавляли дихлорметан (или этилацетат, или эфир) и смесь промывали водой, промывали солевым раствором, сушили, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением требуемого сложного акрилового эфира.
Примечание 1. В некоторых случаях, для получения требуемого алкена использовали альтернативные фосфонатные реагенты.
Примечание 2. Альтернативные условия реакции: 1-2 экв. фосфоната в THF при -78 или 0°С обрабатывали n-BuLi или NaH (1-2 экв.). Затем добавляли арилальдегид (1 экв.) и реакцию продолжали при -78, 0°С или при комнатной температуре до завершения реакции по данным ТСХ и/или ЖХ-MCS.
Общая методика F. Удаление защитной группы.
Удаление ТНР. Раствор HCl (примечание 1) добавляли в раствор защищенного гетероцикла (1.0 экв.) в этаноле (2-5 мл/ммоль; примечание 2) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 70°С (примечание 3) в течение 2-8 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-MCS), оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали для получения сырого продукта, который направляли непосредственно на следующую стадию или очищали хроматографией на силикагеле.
Примечание 1. Чаще всего использовали 2 М HCl в диэтиловом эфире или 1.25 М HCl в этаноле. Чаще всего используемый объем раствора HCl составлял 10% объема растворителя.
Примечание 2. Чаще всего концентрация составляла 5 мл/ммоль. В некоторых случаях использовали метанол или изопропанол.
Примечание 3. В некоторых случаях реакционную смесь нагревали при 80°С или с обратным холодильником.
Различные условия использовали для удаления MOM защитной группы, включая 1) такие же условия, которые использовали для удаления ТНР, 2) эфирный раствор HCl в кипящем THF, 3) водный раствор HCl в кипящем этаноле, 4) HCl в смеси диоксан/вода при 80-100°С и 5) нагревание с обратным холодильником трифторуксусной кислоты. Другие защитные группы (ацетил, ВОС, SEM, тритил) удаляли в стандартных условиях.
Общая методика G. Гидролиз эфира акриловой кислоты до акриловой кислоты.
Водный раствор LiOH (2-20 экв.; примечание 1) добавляли в раствор подходящего сложного эфира (1.0 экв.) в смеси этанол/тетрагидрофуран (1:1, 10 мл/моль; примечание 2) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 4-24 ч (до завершения реакции по данным ТСХ или ЖХ-MCS). Раствор HCl (1 М водный) добавляли до достижения рН 3 (примечание 3). Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (дихлорметаном или эфиром). Органический слой промывали водой, промывали солевым раствором, сушили, фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле или препаративной ВЭЖХ с получением требуемой акриловой кислоты.
Примечание 1. Чаще всего использовали 2 М водный раствор LiOH, или LiOH растворяли в минимальном количестве воды. В некоторых случаях использовали NaOH или KOH.
Примечание 2. В некоторых случаях использовали единственный растворитель (этанол, диоксан или тетрагидрофуран).
Примечание 3. Использовали альтернативные методики выделения продукта реакции, включая i) использование насыщенного раствора NH4Cl вместо водного раствора HCl и ii) удаление органического растворителя путем ротационного выпаривания перед погашением кислотой.
Стадия 1. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат
Пример 44. Приготовление (Е)-этил 3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-у1)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (соединение 1)
Раствор 5-(бут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазола (2.5 г, 9.83 ммоль; промежуточное соединение 3), иодбензола (6 г, 29.5 ммоль), (Е)-(4-(3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)борной кислоты (6.49 г, 29.5 ммоль), K2CO3 (4.08 г, 29.5 ммоль) и ^^диметилформамид/вода (2:1, 492 мл) дегазировали 3 циклами вакуум/N и затем нагревали при 45°С до образования гомогенного раствора. Добавляли раствор Pd(PhCN)2Cl2 (38 мг, 0.098 ммоль) в ^^диметилформамиде (0.5 мл). Полученную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. После завершения реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x500 мл). Объединенные органические слои промывали водой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой материал очищали на колонке с силика-гелем, элюируя 0-50% этилацетатом в гексанах с получением указанного соединения в виде грязно-белой пены (3.71 г). ЖХ-MCS: 423 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат
В раствор (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (3.5 г, 6.9 ммоль) в этиловом спирте (69 мл) добавляли HCl (6 мл, 2 М в диэтиловом эфире) при комнатной температуре. Полученную смесь затем нагревали при 70°С в течение 2 ч. После завершения нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали для получения сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-100% этилацетатом в гексанах с получением грязно-белого твердого вещества (2.5 г). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 13.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (d, 2Н), 7.27-7.11 (m, 6 Н), 6.89 (d, 2H), 6.45 (d, 1H), 4.20 (q, 2H), 2.43 (q, 2H), 1.22 (t, 3Н), 0.87 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 423 (М+Н)+.
Пример 45. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-
ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 2)
В раствор (Е)-этил 3-(4-((Е)-1-(Ш-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (2.5 г, 5.9 ммоль; соединение 1) в THF-EtOH (1:1, 59 мл), добавляли водный раствор LiOH (2.8 г, 118 ммоль; растворенный в минимальном количестве воды) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию контролировали методом ЖХ-MCS. После завершения реакции добавляли 1 N водный раствор HCl до достижения рН 3. Затем смесь разбавляли водой и экстрагирвоали этилацета-том (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой, промывали солевым раствором,
сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения сырого продукта. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-20% метанола в дихлорметане с получением указанного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1.9 г). 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 13.11 (s, 1H), 12.30 (br, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 2Н), 7.29-7.11 (m, 6 Н), 6.88 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 2.44 (q, 2H), 0.87 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 395 (М+Н)+.
Стадия 1. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
Пример 46. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 3)
В колбу с круглым дном емкостью 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для N2, загружали 5-(бут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-бензоВД[1,2,3]триазол (0.2 г, 0.78 ммоль), иодбензол (0.48 г, 2.35 ммоль), (Е)-(4-(3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)борную кислоту (0.51 г, 2.35 ммоль), K2CO3 (0.32 г, 2.35 ммоль) и N,N-диметилформамид/вода (2:1, 39 мл). Эту смесь дегазировали тремя циклами вакуум/N и затем нагревали при 45°С в течение 10 мин. При непрерывном нагревании по каплям добавляли раствор Pd(PhCN)2Cl2 (0.003 г, 0.008 ммоль) в ^^диметилформамиде (0.2 мл). Полученную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Реакцию контролировали методом ТСХ. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x 200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-25% этилацетата в гексанах с получением указанного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0.28 г). ЖХ-MCS: 424 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-1-(1Н-бензоВД[1,2,3]триазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат
н П о
Хлористо-водородную кислоту (2.7 мл, 2 М в диэтиловом эфире) добавляли в раствор (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акри-лата (0.28 г, 0.55 ммоль) в этиловом спирте (27 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакцию контролировали методом ТСХ. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в этилацетате (100 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрирвоали для получения сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-50% этилацетатом в гексанах с получением указанного соединения. ЖХ-MCS: 424 (М+Н)+.
Стадия 3. (Е)-3-(4-((Е)-1-(1H-Бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота
Водный раствор LiOH (0.22 г, 9.4 ммоль) добавляли в раствор (Е)-этил 3-(4-((Е)-1-(Ш-бензоВД[1,2,3]триазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (0.2 г, 0.47 ммоль) в THF-EtOH (1:1, 24 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию контролировали методом ЖХ-MCS. После завершения реакции добавляли 1 N раствор HCl до достижения рН 3.
Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения сырого продукта. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-20% метанола в дихлорметане с получением указанного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0.12 г). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 15.65 (br, 1H), 12.29 (br, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48-7.35 (m, 3Н), 7.24-7.13 (m, 7H), 6.91 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 2.39 (q, 2Н), 0.89 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 396 (М+Н)+.
Соединения 4-175 приготовлены из алкинильных промежуточных соединений согласно общей методике С, F (необязательно) и G. Алкинильные промежуточные соединения i) описаны здесь или ii) приготовлены из известных или коммерчески доступных галогенгетероциклов (или арилгалогенидов) согласно общей методике А (необязательно) и В.
Стадия 1. (Е)-4-(2-Фенил-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -
ил)бензальдегид
Пример 47. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-метилакриловой кислоты (соединение 176)
ТНР
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, иодбензола и (4-формилфенил)борной кислоты согласно общей методике С. ЖХ-MCS: 353 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (Е)-Этил 2-метил-3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
В суспензию NaH (80 мг, 2 ммоль, 60% дисперсии в минеральном масле) в THF (10 мл) при 0°С добавляли этил 2-(диэтоксифосфорил)пропаноат (0.36 г, 1.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем добавляли раствор (Е)-4-(2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегида (0.44 г, 1 ммоль) в THF. Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого материала в виде бледно-желтого масла. ЖХ-MCS: 437 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 3. (Е)-3-(4-((Е)-1-(1H-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)-2-метилакриловая кислота
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 2-метил-3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата согласно общим методикам F и G. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 13.11 (s, 1H), 12.55 (br, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.21-7.11 (m, 8H), 6.90 (d, 2H), 2.40 (q, 2H), 1.92 (d, 3H), 0.87 (t, 3H); ЖХ-MCS: 409 (M+H)+.
Соединения 177-189 приготовлены из подходящей борной кислоты или фосфоната согласно методикам, изложенным для соединения 176, или общим методикам С, Е, F и G.
Соединения 190-192 приготовлены из подходящей борной кислоты согласно общим методикам С, F и необязательно G.
В колбу с круглым дном, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для N2, загружали 5-(бут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол (50.0 г, 197 ммоль; промежуточное соединение 3), бис-(пинаколато)дибор (50.4 г, 199 ммоль) и безводный 2-метилтетрагидрофуран (393 мл) с последующим Pt(PPh3)4 (1.83 г, 1.5 ммоль). Эту смесь дегазировали тремя циклами вакуум/N^ нагревали при 83°С (внутренняя температура; масляная ванна при 95°С) в течение 5 ч в атмосфере N2 и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (393 мл), карбонат цезия (128.1 г, 393 ммоль) и воду (11.8 мл, 1.5% об/об), и реакционную смесь охлаждали до 4°С. Добавляли иодбензальдегид (45.6 г, 197 ммоль) и PdCl2(PPh3)2 (6.90 г, 9.8 ммоль) и реакционную смесь дегазировали тремя циклами вакуум/N^ Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли водный раствор KOH (4 М, 275 мл, 1100 ммоль) и 2-хлор-4-фториодбензол (70.6 г, 275 ммоль). Реакционную смесь дегазировали тремя циклами вакуум/Ni, нагревали при 75°С (внутрення температура; масляная ванна при 90°С) в течение 7 ч в атмосфере N2 и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Слои разделяли, и органический слой промывали солевым раствором (800 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-20% этилацетата в гексанах) с получением указанного соединения (82.6 г, смесь 7:1 региоизомеров) в виде бледно-желтой пены. Данные для основного изомера; (Е)-4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегид. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 9.82 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2Н), 7.61 (d, 2Н), 7.43-7.27 (m, 3Н), 7.15 (m, 3Н), 5.86 (dd, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 2.442.36 (m, 3Н), 2.10-1.96 (m, 2Н), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 0.92 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 405 [(М-
ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
В колбу с круглым дном, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для N2, загружали (Е)-4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегид (82.6 г, 169 ммоль), триэтилфосфоноацетат (40.6 мл, 203 ммоль), хлорид лития (14.5 г, 338 ммоль) и безводный ацетонитрил (338 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и затем дегазировали тремя циклами вакуум/N^ По каплям добавляли раствор DBU (27.8 мл, 186 ммоль) в ацетонитриле (60 мл) в течение 35 мин и затем ледяную ванну удаляли. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали и затем разделяли между дихлормета-ном (250 мл) и Н2О (250 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали солевым раствором (400 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт пропускали через колонку с силикагелем (300 г, 20% этилацетата в гексанах) и концентрировали с получением указанного соединения (89.6 г) в виде бледно-желтой пены. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.50-7.33 (m, 6H), 7.27 (dt, 1H), 7.14 (dt, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 5.86 (dd, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.45-2.34 (m, 3Н), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.19 (t, 3Н), 0.90 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 475 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
В колбу с круглым дном, оснащенную магнитной мешалкой, загружали (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1 -(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат (255.9 г, 457.8 ммоль; соединение 193) и раствор HCl (732 мл, 1.25 М в этиловом спирте). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2.5 ч, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем концентрировали до оранжевого геля. Добавляли трет-бутилметиловый эфир (2.3 л). После перемешивания в течение 5 мин происходило осаждение твердого вещества. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем фильтровали. Твердые вещества промывали МТВЕ (700 мл) и сушили с получением указанного соединения (193 г) в виде грязно-белого твердого вещества. 1Н ЯМР (DMSO-d6): 5 8.11 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 4.14 (q, 2H), 2.38 (q, 2H), 1.19 (t, 3Н), 0.90 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 475 (М+Н)+.
Пример 50. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 195)
В колбу с круглым дном, оснащенную магнитной мешалкой, загружали (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата гидрохлорид (198.5 г, 388 ммоль; соединение 194) и этиловый спирт (517 мл). Добавляли раствор LiOH (27.9 г, 1164 ммоль) в воде (388 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Этиловый спирт удаляли путем ротационного выпаривания, и оставшийся раствор охлаждали до 0°С и подкисляли 2 М водным раствором HCl до рН 3. Добавляли дихлорметан (500 мл), смесь перемешивали, и затем слои разделяли. Органический слой промывали водой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт пропускали через кварцевую колонку (800 г, 5% МеОН в DCM) и концентрировали. Продукт затем растворяли в DCM (400 мл) и добавляли ацетонитрил (500 мл). Приблизительно 200 мл DCM удаляли путем ротационного выпаривания (твердые вещества начинали осаждаться). Добавляли ацетонитрил (550 мл) с последующей водой (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель декантировали и затем добавляли смесь ацетонит-рил:DCM (10:1; 550 мл). Смесь снова перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч и затем фильтровали. Твердые вещества ресуспендировали в смеси ацетонитрил:DCM (10:1; 550 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч, фильтровали и промывали с получением указанного соединения (123.9 г) в виде грязно-белого порошка. 1Н ЯМР (DMSO-d6): 5 13.12 (s, 1H), 12.34 (br, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.34 (q, 2H), 0.90 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 447 (М+Н)+.
Стадия 1. (Е)-4-(2-(2,4-Дихлорфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегид
В колбу с круглым дном, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для N2, загружали 5-(бут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (20.0 г, 78.6 ммоль; промежуточное соединение 3), бис-(пинаколато)дибор (20.17 г, 79.4 ммоль), тетра-
Пример 51. Приготовление (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (соединение 196)
кис(трифенилфосфин)платину (0) (0.98 г, 0.8 ммоль) и безводный 1,4-диоксан (160 мл). Эту смесь дегазировали тремя циклами вакуум/N и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Раствор затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли 4-иодбензальдегид (18.25 г, 78.6 ммоль), транс-дихлор(трифенилфосфин)палладий (II) (5.52 г, 7.9 ммоль), карбонат цезия (51.24 г, 157.3 ммоль) и 1,4-диоксан (160 мл). Эту смесь дегазировали тремя циклами вакуум/N и затем добавляли воду (4.7 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли 2,4-дихлориодбензол (12.8 мл, 94.4 ммоль) и 6 М водный раствор KOH (62.9 мл), и смесь дегазировали тремя циклами ваку-ум/N2 и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения нагревания реакционную смесь фильтровали через слой целит/кварц и промывали EtOAc. Фильтрат промывали водой (600 мл), промывали солевым раствором (300 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-20% этилацетата в гексанах) с получением указанного соединения (27.2 г, смесь 7:1 региоизомеров) в виде желтой пены. Данные для основного ре-гиоизомера: 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.83 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 5.86 (dd, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.783.71 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 3Н), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 2H), 0.94 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 421 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
В колбу с круглым дном, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для N2, загружали (Е)-4-(2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегид (26.7 г, 52.8 ммоль), триэтилфосфоноацетат (12.7 мл, 63.4 ммоль), хлорид лития (4.53 г, 105.7 ммоль) и безводный ацетонитрил (106 мл). Раствор DBU (8.7 мл, 58.1 ммоль) в аце-тонитриле (27 мл) медленно по каплям добавляли через капельную воронку. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали и снова растворяли в DCM. Этот раствор промывали водой (300 мл), промывали солевым раствором (250 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-20% этилацетата в гексанах) с получением указанного соединения (29.0 г) в виде бледно-желтой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 5.86 (dd, 1H), 4.14 (q, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 3Н), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.22 (t, 3Н), 0.90 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 491 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 3. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат
Раствор HCl (5.0 мл, 2.0 М в диэтиловом эфире) добавляли в раствор (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (3.0 г, 5.2 ммоль) в этиловом спирте (25 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. После завершения нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества. Этот сырой материал растворяли в DCM и промывали водой (50 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в гексанах) с получением указанного соединения (2.37 г) в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 13.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.49 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 2.39 (q, 2H), 1.22 (t, 3Н), 0.90 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 491 (М+Н)+.
Раствор LiOH (20.3 г, 9.6 ммоль) в воде (3.2 мл) добавляли в раствор (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (2.37 г, 4.8 ммоль; соединение 196) в EtOH (20 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. После завершения перемешивания добавляли 1 N водный раствор HCl до достижения рН 3. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2x25 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на препаративной ВЭЖХ-колонке в обращенно-фазовом режиме с использованием 80-95% ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% TFA с получением указанного соединения (1.3 г) в виде грязно-белого твердого вещества. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 13.11 (s, 1H), 12.36 (br, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 5H), 7.19 (dd, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.39 (d, 1H), 2.39 (q, 2H), 0.90 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 463 (М+Н)+.
Соединения 198-313 приготовлены из алкинильных промежуточных соединений согласно общей методике D, E, F (необязательно) и G. Алкинильные промежуточные соединения i) описаны здесь или ii) приготовлены из известных или коммерчески доступных галогенгетероциклов (или арилгалогенидов) согласно общей методике А (необязательно) и В.
Стадия 1. (Е)-Этил 3-(4-иодфенил)акрилат
Пример 53. Приготовление (Е)-этил 3-(4-(2)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилата (промежуточное соединение 77)
N-Иодсукцинимид (2.5 г, 11 ммоль) добавляли в суспензию 4-(Е-3-этокси-3-оксо-1-пропей-1-ил)фенилборной кислоты (2.2 г, 10 ммоль) в CH3CN (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь накрывали фольгой, перемешивали в течение 26 ч и затем разбавляли EtOAc. Полученную смесь промывали водой (2x100 мл), промывали тиосульфатом натрия (100 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc в гексанах) с получением 2.6 г (Е)-этил 3-(4-иодфенил)акрилата в виде желтого масла. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 7.79 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 6.68 (d, 1H), 4.19 (q, 2H), 1.26 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 303 (М+Н)+.
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((Z)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3 и (Е)-этил 3-(4-иодфенил)акрилата согласно общей методике D, стадии 1-2. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.09 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58-7.63 (m, 3Н), 7.49 (s, 1H), 7.11 (d, 3Н), 6.58 (d, 1H), 5.84 (dd, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.561.62 (m, 2H), 1.25 (t, 3Н), 1.12 (s, 12H), 1.01 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 473 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Соединения 314-326 приготовлены из промежуточного соединения 77 согласно общим методикам D (стадия 3; модификация K2CO3), F и G.
(Е)-Этил 3-(4-((Z)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат (промежуточное соединение 77) и этил 2-(3-бромфенил)ацетат связывали согласно общей методике D, стадия 3. KOH, используемый в этом связывании, вызвал гидролиз обоих сложных эфиров, таким образом, реакционную смесь затем обрабатывали 12 М HCl и нагревали при 80°С в течение 80 мин для удаления ТНР. После охлаждения реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и Н2О. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром, и органические экстракты объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ (CH3CN, H2O, TFA) с получением (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-
(карбоксиметил)фенил)-1-(Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 13.09 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.42 (q, 2H), 0.90 (t, 3Н); ЖХ-MCS:
453 (М+Н)+.
Соединение 328 приготовлено из этил 2-(4-бромфенил)ацетата согласно методике, изложенной для соединения 327.
Соединения 329-334 приготовлены из промежуточного соединения 3 и подходящих промежуточных соединений арилгалогенида согласно Общим методикам D, F и необязательно G. Промежуточные соединения арилгалогенида описаны здесь или известны в литературе.
Пример 55. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-гидроксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 335)
В колбу для восстановления емкостью 10 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для N2, загружали (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловую кислоту (30 мг, 0.07 ммоль; соединение 7) и DCM (1.4 мл). Этот раствор охлаждали до 0°С в ледяной ванне. Затем по каплям добавляли BBr3 (88 мг, 0.35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения перемешивания реакционную смесь гасили метанолом (5 мл) при 0°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с образованием сырого продукта, который очищали на обращенно-фазовой колонке С-18, элюируя 40-100% ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% TFA с получением указанного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (11 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 13.11 (s, 1H), 12.32 (br, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 3Н), 7.12 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.59-6.53 (m, 3Н), 6.36 (d, 1H), 2.37 (q, 2H), 0.89 (t, 3H); ЖХ-MCS: 411 (М+Н)+.
Пример 56. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-гидроксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 336)
В колбу для восстановления емкостью 10 мл, оснащенную магнитной мешалкой, резиновой мембраной и входным отверстием для N2, загружали (Е)-этил 3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат (145 мг, 0.32 ммоль, промежуточное соединение при синтезе соединения 14) в DCM (6 мл). Этот раствор охлаждали до -78°С в ванне, содержащей IPA/сухой лед. Затем по каплям через шприц добавляли BBr3 (241 мг, 0.96 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до 0°С в течение 1ч. После завершения нагревания реакционную смесь гасили метанолом (5 мл) при 0°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с образованием сырого продукта. Затем сырой продукт растворяли в THF-EtOH (1:1, 6 мл) и добавляли водный раствор LiOH (0.15 г, 6.4 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию контролировали методом ЖХ-MCS. После завершения реакции добавляли 1 N водный раствор HCl до достижения рН 3. Затем смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные орга
нические слои промывали водой (100 мл), промывали солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на обращенно-фазовой колонке С-18, элюируя 4-100% ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% TFA с получением указанного соединения. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 13.07 (s, 1H), 12.34 (br, 1H), 9.33 (br, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.816.76 (m, 2H), 6.57 (dt, 1H), 6.34 (d, 1H), 2.43-2.30 (m, 2H), 0.88 (t, 3H); ЖХ-MCS: 411 (M+H)+. Соединение 337 приготовлено согласно методике, изложенной для соединения 336.
Пример 57. Приготовление (Е)-3-(4-(1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)пропановой кислоты (соединение 338)
В колбу для восстановления емкостью 10 мл, оснащенную магнитной мешалкой и резиновой мембраной, загружали Соединение 1 (50 мг, 0.126 ммоль) и EtOH-EtOAc (1:1, 2.5 мл). В этот раствор за один раз добавляли палладий на углероде (13 мг, 10% Pd/C). Колба была оснащена баллоном с водородом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Эту смесь фильтровали через целит, концентрировали и очищали на колонке RP-C18 с использованием 30-100% ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% TFA с получением указанного соединения (24 мг). 1Н ЯМР (300 МГц, ацетон-d6): 5; 7.94 (s, 1H), 7.58 (br, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.17-6.97 (m, 6H), 6.8-6.73 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 2.39-2.32 (m, 4H), 0.80 (t, 3H), (NH и СО2Н протонов не наблюдалось). ЖХ-MCS: 397 (М+Н)+.
Пример 58. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 339)
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, 4-иодфенола, и (Е)-(4-(3-этокси-3-окопроп-1-ен-1-ил)фенил)бороновой кислоты согласно общей методике С. ЖХ-MCS: 439 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
Смесь (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(4-гидроксифенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (222 мг, 0.42 ммоль), 2-метоксиэтанола (0.1 мл, 1.26 ммоль), диизопро-пил азидокарбоксилата (0.24 мл, 1.26 ммоль) и трифенилфосфина (330 мг, 1.26 ммоль) в THF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь абсорбировали на силика-геле и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 50% этилацетат/гексаны с получением 139 мг указанного соединения в виде желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.11 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 4.13 (qt, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.29 (s, 3Н), 2.47-2.37 (m, 3Н), 2.01 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 0.89 (t, 3Н).
Стадия 3. (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1-ен-1-
ил)фенил)акриловая кислота
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата согласно Общим методикам F и G. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 NH и СООН не наблюдалось, 8.08 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 (d, 2Н), 7.13 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 4.02 (m, 2H),
3.62 (m, 2H), 3.29 (s, 3Н), 2.41 (qt, 2H), 0.89 (t, 3Н). ЖХ-MCS: 469 (М+Н)+.
Соединения 340-345 приготовлены согласно методикам, изложенным для соединения 339.
Стадия 1. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(3-гидроксифенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
Пример 59. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-бутоксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 346)
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, 3-иодфенола, и (Е)-(4-(3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)бороновой кислоты согласно общей методике С.
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(3-бутоксифенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
Карбонат калия (53 мг, 0.38 ммоль) добавляли в (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(3-гидроксифенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат (101 мг, 0.19 ммоль) в CH3CN (1 мл). После перемешивания в течение 15 мин добавляли иодбутан (24 мкл, 0.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли дополнительное количество иодбутана (24 мкл, 0.21 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 10 ч и затем при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в гексанах) с получением 97 мг (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(3-бутоксифенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата в виде белой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.12 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.67-6.72 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.72-3.80 (m, 3Н), 2.38-2.46 (m, 3Н), 1.96-2.10 (m, 2Н), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 4H), 1.31-1.37 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 0.85-0.92 (m, 6H); ЖХ-MCS: 495 [(M-THP+H)+H]+.
Стадия 3. (Е)-3-(4-((Е)-2-(3-Бутоксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая ки-
слота
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(3-бутоксифенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата согласно общим методикам F и G. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 13.11 (bs, 1H), 12.33 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.66-6.72 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 3.78 (t, 2H), 2.43 (q, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.29-1.38 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 6H); ЖХ-MCS: 467 (M+H)+.
Соединения 347-359 приготовлены согласно методикам, изложенным для соединения 346.
Пример 60. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 360)
ТНР
Смесь (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(4-гидроксифенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (352 мг, 0.67 ммоль; соединение 339, стадия 1), 1,3-диоксолан-2-она (296 мг, 3.37 ммоль) и карбоната калия (185 мг, 1.34 ммоль) в DMF (7 мл) нагревали до 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и заливали в этилацетат. Органическую фазу промывали солевым раствором (3х), сушили над сульфатом натрия и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 100% этилацетат/гексаны с получением 182 мг указанного соединения в виде желтой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.11 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.14 (qt, 2H), 4.17-3.88 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 0.89 (t, 3H). ЖХ-MCS: 483 [(M-THP+H)+H]+.
Стадия 2. (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(2-Гидроксиэтокси)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-
ил)фенил)акриловая кислота
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата согласно Общим методикам F и G. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 NH, СООН и ОН не наблюдалось, 8.08 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 3.92 (m, 2Н), 3.68 (m, 2H), 2.41 (qt, 2H), 0.89 (t, 3Н). ЖХ-MCS: 455 (М+Н)+.
Стадия 1. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(2-(метилтио)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
Пример 61. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-(метилсульфонил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 361)
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, 2-иодтиоанизола, и (Е)-(4-(3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)бороновой кислоты согласно общей методике С. 1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): 5 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.44 (d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 2.47-2.27 (m, 6H), 2.09-1.93 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.20 (t, 3Н),
0.88 (t, 3Н).
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(2-(метилсульфонил)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазо л-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
Пероксимоносульфат калия (521 мг, 0.85 ммоль) добавляли в суспензию (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2-(метилтио)фенил)-1 -(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акрилата (156 мг, 0.28 ммоль) в МеОНЛ^ (1:1, 6 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли DCM и воду, и слои разделяли. Водный слой промывали DCM (х2). Органический слой объединяли, промывали водой, промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-50% этилацетата в гексане с получением указанного соединения. 1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): 5 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 3Н), 7.41-7.31 (m, 4H), 7.01 (d, 2H), 6.45 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.82-3.69 (m, 1H), 2.93 (s, 3Н), 2.46-2.27 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 3Н), 1.851.67 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.18 (t, 3Н), 0.83 (t, 3Н). ЖХ-MCS: 501 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 3. (Е)-3-(4-((Е)-1-(1H-Индазол-5-ил)-2-(2-(метилсульфонил)фенил)бут-1-ен-1-
ил)фенил)акриловая кислота
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2-(метилсульфонил)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата согласно Общим методикам F и G. 1Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): 5 13.14 (br s, 1H), 12.29 (br s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66-7.54 (m, 2Н), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.26 (dd, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 2.94 (s, 3Н), 2.42-2.30 (m, 2H), 0.83 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 473 (М+Н)+.
Стадия 1. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(3-(пиридин-2-илокси)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазо л-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
Пример 62. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(пиридин-2-илокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 362)
Смесь (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(3-гидроксифенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (300 мг, 0.57 ммоль; соединение 346, стадия 1), CuBr (3.6 мг, 0.025 ммоль), CS2CO3 (320 мг, 0.98 ммоль), 2-иодпиридина (103 мг, 0.50 ммоль), 1-(пиридин-2-ил)пропан-2-она (15 мг, 0.11 ммоль) и DMSO (1 мл) дегазировали тремя циклами вакуум/N^ нагревали при 80°С в течение 5 ч, нагревали при 90°С в течение 2 ч, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Органический фильтрат промывали Н2О (50 мл), промывали солевым раствором (40 мл), сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (10%-30% EtOAc в гексанах) с получением 193 мг (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(3-(пиридин-2-илокси)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фе-нил)акрилата в виде белой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.13 (dd, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 3Н), 6.85-6.88 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.87-3.92 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 3Н), 1.95-2.08 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.25 (t, 3H), 0.94 (t, 3H); ЖХ-
MCS: 600 (M+H)+.
Примечание. Для других производных использовали CuI, пиколиновую кислоту и K3PO4 вместо CuBr, 1-(пиридин-2-ил)пропан-2-она и CS2CO3. И в некоторых случаях медный катализатор и лиганд не требовались и использовали различные основания (Cs2CO3 или K2CO3) и растворители (THF, DMF или
DMSO).
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(3-(пиридин-2-илокси)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата согласно Общим методикам F и G. ^-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.14 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 3H), 6.85-6.87 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 2.43 (q, 2H), 0.93 (t, 3H); ЖХ-MCS: 488 (M+H)+.
Соединения 363-381 приготовлены согласно методикам, изложенным для соединения 362.
Пример 63. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-((6-метилпиридин-3-ил)окси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 382)
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(3-гидроксифенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (соединение 346, стадия 1) и (6-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты согласно методике, изложенной для промежуточного соединения 65 и Общим методикам F и G. ЖХ-MCS: 502 (М+Н)+.
Стадия 1. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(4-бромфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
Пример 64. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(пиримидин-5-ил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 383)
ТНР
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, 1-бром-иодбензола, и (Е)-(4-(3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)фенил)бороновой кислоты согласно общей методике С. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.12 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.51-7.40 (m, 4H), 7.23 (dd, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.49 (d, 1H), 5.85 (dd, 1H), 4.13 (qt, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 0.88 (t, 3H). ЖХ-MCS: 501 [(M-THP+H)+H]+.
Стадия 2. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-(4-(пиримидин-5-ил)фенил)-1-(1-(татрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазо л-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат
ТНР
Смесь (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(4-бромфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (212 мг, 0.36 ммоль), пиримидин-5-илборной кислоты (67 мг, 0.54 ммоль) и карбоната калия (100 мг, 0.72 ммоль) в смеси толуол/этанол (4:1, 5 мл) дегазировали азотом. Добавляли Pd(PPh3)4 (41 мг, 0.036 ммоль) и смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Реакция не завершилась, поэтому добавляли дополнительное количество пиримидин-5-илборной кислоты (67 мг, 0.54 ммоль), карбоната калия (100 мг, 0.72 ммоль) и Pd(PPh3)4 (41 мг, 0.036 ммоль), и смесь нагревали до 90°С еще в те
чение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и заливали в этилацетат. Органическую фазу промывали солевым раствором (3х), сушили над сульфатом натрия и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя от 0-100% этилацетат/гексаны с получением 100 мг указанного соединения в виде желтой пены. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.16 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 4H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.26 (dd, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 5.86 (dd, 1H), 4.14 (qt, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 0.92 (t, 3H).
Стадия 3. (Е)-3 -(4-((Е)-1 -(1Н-Индазол-5 -ил)-2-(4-(пиримидин-5-ил)фенил)бут-1 -ен-1 -
ил)фенил)акриловая кислота
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(4-(пиримидин-5-ил)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата согласно Общим методикам F и G. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 NH и СООН не наблюдались, 9.16 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44-7.34 (m, 5H), 7.17 (dd, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 2.48 (qt, 2H), 0.92 (t, 3Н). ЖХ-MCS: 473 (М+Н)+.
Соединение 384 приготовлено согласно методикам, изложенным для соединения 383.
Стадия 1. (Е)-4-(2-(4-Бромфенил)-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)бензальдегид
Пример 65. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(пиридин-2-ил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 385)
ТНР
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, 4-иодбензальдегида, и 1-бром-4-иодбензола согласно общей методике D. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.85 (dd, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
Стадия 2. (Е)-4-(1-(1-(Тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегид
4 Jl \1
N^ss^ '-.^'-CHO THP
Смесь (Е)-4-(2-(4-бромфенил)-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -
ил)бензальдегида (1.1 г, 2.13 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (650 мг, 2.56 ммоль) и ацетата калия (471 мг, 4.26 ммоль) в 1,4-диоксане (21 мл) дегазировали азотом. Добавляли PdCl2dppf.DCM (174 мг, 0.21 ммоль) и полученную смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и заливали в этилацетат. Органическую фазу промывали солевым раствором (3х), сушили над сульфатом натрия и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 20% этилаце-тат/гексаны с получением 900 мг указанного соединения в виде зеленоватой пены. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 9.82 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 5.86 (dd, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 3Н), 2.00 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.59 (m, 2Н), 1.27 (s, 12H), 0.88 (t, 3Н).
THP
Смесь (Е)-4-(1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегида (220 мг, 0.39 ммоль), 2-иодпиридина (0.062 мл, 0.58 ммоль) и KOH (6 М экв., 0.40 мл, 2.34 ммоль) в 1,4-диоксане дегазировали азотом. Добавляли PdCl2dppf.DCM (31 мг, 0.04 ммоль) и полученную смесь нагревали до 70°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и заливали в этилацетат. Органическую фазу промывали солевым раствором (3х), сушили над сульфатом натрия и очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя от 0 до 50% этилацетат/гексаны с получением 82 мг указанного соединения в виде желтой пены. ЖХ-MCS: 514 (М+Н)+.
Стадия 4. (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-(4-(пиридин-2-ил)фенил)бут-1-ен-1-
ил)фенил)акриловая кислота
Указанное соединение готовили из (Е)-4-(2-(4-(пиридин-2-ил)фенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегида согласно Общим методикам Е, F и G. Соль TFA получали после очистки методом ВЭЖХ. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 NH и СООН не наблюдались, 8.67 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02-7.94 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.32 (d, 2H), 7.17 (dd, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 2.47 (qt, 2H), 0.93 (t, 3Н). ЖХ-MCS: 472 (М+Н)+. Соединения с 386 по 395 приготовлены согласно методикам, изложенным для соединения 385.
Пример 66. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(метил(фенил)амино)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты и (Е)-3-(4-((2)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(метил(фенил)ами-но)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (смесь 1:1) (соединение 396)
Смесь (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(4-бромфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (225 мг, 0.384 ммоль; соединение 383, стадия 1), N-метиланилина (125 мкл, 1.15 ммоль), ацетата палладия (9 мг, 0.04 ммоль), BINAP (50 мг, 0.08 ммоль) и карбоната цезия (250 мг, 0.769 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилаце-татом (20 мл), промывали (2х20 мл Н2О), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем для получения смеси (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(4-(метил(фенил)амино)фенил)-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)ак-рилата и (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата. ЖХ-MCS: 612 (М+Н)+. Согласно общим методикам F и G эта смесь позволила получить указанные соединения в виде смеси 1:1. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 8.07 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.30-7.20 (m, 8H), 7.13 (dd, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.00 (m, 2H), 6.98-6.88 (m, 7H), 6.82 (d, 2H), 6.77 (d, 2Н), 6.52 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.22 (s, 3Н), 3.18 (s, 3Н), 2.50-2.39 (m, 4H), 0.99-0.90 (m, 6Н); ЖХ-MCS: 500 (М+Н)+.
Соединение 397 приготовлено согласно методике, изложенной для соединения 396.
В смесь (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (80 мг, 0.19 ммоль; соединение 16) и CS2CO3 (0.15 г, 0.46 ммоль) в DMF (3.8 мл) при комнатной температуре добавляли иодметан (65 мг, 0.46 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой, экстрагировали EtOAc и концентрировали для получения (Е)-метил 3-(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-1-(1-метил-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата. Этот остаток снова растворяли в THF-MeOH (3.8 мл) и добавляли водный раствор LiOH (89 мг, 3.7 ммоль; растворенный в минимальном количестве воды) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, гасили 1 N HCl, экстрагировали EtOAc, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали для получения сырого материала. Этот сырой продукт очищали на колонке RP-C18 с использованием 50-100% ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% TFA с получением указанного соединения. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 12.28 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.48-7.11 (m, 8H), 6.95 (d, 2H), 6.35 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.36 (q, 2H), 0.90 (t, 3H). ЖХ-MCS: 443 (M+H)+.
Стадия 1. (Е)-Этил 3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-
фенилвинил)фенил)акрилат
Пример 68. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловой кислоты (соединение 399)
Иодметан (80 мг, 0.84 ммоль) добавляли в смесь (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акрилата (0.25 г, 0.56 ммоль; промежуточное соединение в приготовлении Соединения 166), K2CO3 (0.12 г, 0.84 ммоль) и DMF (5.6 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Экстракт промывали водой, промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем очищали на колонке с силикагелем с использованием 0-50% EtOAc в гексанах с получением указанного соединения. ЖХ-MCS: 463 (М+Н)+.
Стадия 2. (Е)-3 -(4-((Е)-2-Циклобутил--метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота
Указанное соединение приготовлено из (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-циклоьутил-1-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акрилата согласно общей методике G. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 12.26 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.31-7.12 (m, 8H), 6.92 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 4.09 (s, 3Н), 3.46-3.39 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 4Н), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 1Н); ЖХ-MCS: 435 (М+Н)+.
Соединение 400 приготовлено согласно методике, изложенной для соединения 399.
Раствор (Е)-этил 3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1 -(Ш-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -
ил)фенил)акрилата (105 мг, 0.22 ммоль; свободное основание соединения 194) в DMF (1 мл) добавляли в суспензию гидрида натрия (11 мг, 0.27 ммоль) в DMF (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем барботировали дифториодметаном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Дифториодметан бар-ботировали еще в течение 10 мин, и смесь нагревали дополнительно в течение 1.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали (2х25 мл Н2О), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем с получением смеси, содержащей требуемое промежуточное соединение. ЖХ-MCS: 525 (М+Н)+. Согласно общей методике G это промежуточное соединение позволило получить указанное соединение. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 8.91 (s, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.20 (dd, 1H), 7.15 (dt, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.38 (d, 2H), 2.41 (q, 2H), 0.92 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 497 (М+Н)+.
Соединение 402 получено из его сложного этилового эфира согласно общей методике G. Этот сложный этиловый эфир выделяли в процессе очистки прекурсора сложного этилового эфира в соединение 401.
Пример 70. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-1-(1-ацетил-1Н-индазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 403)
В раствор (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (0.25 г, 0.56 ммоль; соединение 195) в DCM (5.6 мл) при комнатной температуре добавляли уксусный ангидрид (57 мг, 0.56 ммоль) с последующим ^^диметилпиридин-4-амином (6 мг, 0.056 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение недели, галсили водой и затем экстрагировали DCM (2х50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на колонке с силикагелем с использованием 0-20% этил-ацетата в гексанах с получением указанного соединения. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 12.34 (br, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45-7.40 (m, 5H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.39 (d, 1H), 2.77 (s, 3Н), 2.34 (q, 2H), 0.87 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 489 (М+Н)+.
Соединения 404-406 приготовлены согласно методике, изложенной для соединения 403.
Пример 71. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 407)
Указанное соединение приготовлено из соединения 193 согласно общей методике G. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 12.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47-7.36 (m, 5H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.40 (d, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 3Н), 2.06-1.97 (m, 2Н), 1.74 (m, 1H), 1.60-1.59 (m, 2H), 0.90 (t, 3Н). ЖХ-MCS: 447 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Смесь (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акр иловой кислоты (0.26 г, 0.5 ммоль; соединение 407), DMAP (92 мг, 0.75 ммоль), ме-тансульфонамида (0.19 г, 2 ммоль) и EDC (0.14 г, 0.75 ммоль) в THF (2.5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили IN HCl, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением сырого продукта, который очищали на колонке с силикагелем с использованием 5% метанола в DCM с получением бледно-желтого твердого вещества. Это твердое вещество повторно растворяли в EtOH (5 мл) и затем добавляли HCl (1 мл, 1.25 N HCl в этаноле). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на колонке RP-C18 с использованием 40-100% ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% TFA с получением указанного соединения. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 13.13 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 4H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.00 (d, 2Н), 6.49 (d, 1H), 3.28 (s, 3Н), 2.36 (q, 2H), 0.89 (t, 3Н). ЖХ-MCS: 524 (М+Н)+.
Примечание. Для других производных амин связывали с карбоновой кислотой с использованием HATU с триэтиламином в DMF при комнатной температуре.
Соединения 409-416 приготовлены согласно методике, изложенной для соединения 408.
Стадия 1. (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилоилхлорид
Пример 73. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриламида (соединение 417)
В раствор (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акр иловой кислоты (1 г, 1.88 ммоль; соединение 407) в DCM (9.4 мл) при комнатной температуре добавляли оксалилдихлорид (0.33 мл, 3.76 ммоль). После добавления DMF (2 капли) смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную смесь концентрировали с получением бледно-желтого твердого вещества. Материал использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2. (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриламид
В раствор (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилоилхлорида (0.15 г, 0.27 ммоль) в диоксане (2.7 мл) при 0°С последовательно добавляли аммиак (2.6 мл, 0.5 М раствор в диоксане) и триэтиламин (0.136 г, 1.35 ммоль). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Смесь концентрировали с получением остатка, который повторно растворяли в EtOH (5.4 мл). Добавляли HCl (0.5 мл, 2 N HCl в диэтиловом эфире) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 4 ч. Затем смесь разбавля
ли водой и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на колонке RP-C18 с использованием 40-100% ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% TFA с получением указанного соединения. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 13.12 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.26-7.11 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.44 (d, 1H), 2.36 (q, 2Н), 0.89 (t, 3Н). ЖХ-MCS: 446 (М+Н)+.
Примечание. Для других производных амин связывали с кислота-хлорид с использованием гидрида натрия в DMF или карбоната калия в THF/вода (4:1).
Соединения 418-427 приготовлены согласно методикам, изложенным для соединения 417.
Пример 74. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)-]Ч-(фенилсульфонил)акриламида (соединение 428)
Раствор (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акр иловой кислоты (163 мг, 0.307 ммоль; соединение 407) и CDI (57 мг, 0.35 ммоль) в THF (10 мл) нагревали при 65°С в течение 75 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли бензолсульфонамид (77 мг, 0.49 ммоль) и DBU (57 мкл, 0.38 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали (50 мл Н2О, 50 мл солевого раствора), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Сырой материал очищали на колонке с силикагелем с получением промежуточного соединения ацилсульфонамида. Указанное соединение получали из этого ацилсульфонамида согласно общей методике F. 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 13.12 (br s, 1H), 12.21 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.15 (dt, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.44 (d, 1H), 2.40 (q, 2Н), 0.90 (t, 3Н); ЖХ-MCS:
586 (М+Н)+.
Стадия 1. (Е)-3 -(4-((Е)-2-Фенил-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акрилонитрил
Соединения 429-434 приготовлены согласно методике, изложенной для соединения 428. Пример 75. Приготовление 3-((Е)-4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (соединение 435)
ТНР
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, иодбензола, и (Е)-(4-(2-циановинил)фенил)бороновой кислоты согласно общей методике С. ЖХ-MCS: 376 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (1Z,2Е)-N'-Гидрокси-3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилимидамид
В раствор (Е)-3 -(4-((Е)-2-фенил--(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилонитрила (380 мг, 0.83 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (265 мг, 3.8 ммоль) в DMSO (8 мл) добавляли триэтиламин (0.5 мл, 3.8 ммоль) и смесь нагревали при 75°С в течение 24 ч. После охлаждения добавляли воду, и раствор экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2x), сушили (MgSO4) и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (от 0 до 65% EtOAc/гексаны) обеспечила получение 116 мг указанного соединения в виде желтой пены. ЖХ-MCS: 409 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
В раствор (^,2Е)-№-гидрокси-3 -(4-((Е)-2-фенил--(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилимидамида (51 мг, 0.1 ммоль) в безводном DMF (0.4 мл) добавляли 2-этилгексилхлорформат (20 мкл, 0.1 ммоль) с последующим пиридином (9 мкл, 0.11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем разделяли на воду и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc (2x ) и объединенные органические слои сушили над MgSO4, и концентрировали. Остаток растворяли в ксилолах (1 мл), нагревали при 130°С в течение 2 ч и затем концентрировали с получением 25 мг указанного соединения. ЖХ-MCS: 519(М+Н)+.
Стадия 4. 3-((Е)-4-((Е)-1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-
Указанное соединение приготовлено из 3-((Е)-4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она согласно общей методике F. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 13.1 (s, 1H), 12.6 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.25-7.13 (m, 7H), 6.91 (d, 2H), 6.81 (d, 1H), 2.45 (q, 2H), 0.90 (t, 3Н). ЖХ-MCS: 435 (М+Н)+.
Соединение 436 приготовлено согласно методикам, изложенным для соединения 435.
Стадия 1. (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилонитрил
Пример 76. Приготовление 3-((Е)-4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (соединение 437)
Указанное соединение приготовлено из (Е)-4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)бензальдегида (соединение 193, стадия 1) и диэтил (цианоме-тил)фосфоната согласно общей методике Е. ЖХ-MCS: 428 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. (1Z,2Е)-3-(4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)-№-гидроксиакрилимидамин
Смесь (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилонитрила (920 мг, 1.8 ммоль) и гидроксиламина (0.18 мл, 2.7 ммоль, 50 мас.%. в воде) в этаноле (2 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Этанол удаляли в вакууме, и добавляли дихлорметан и воду. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x ) и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали. Очистка хроматографией на силикагеле (от 0 до 70% EtOAc/гексаны) обеспечила получение 433 мг указанного соединения в виде бледно-желтой пены. ЖХ-MCS: 461 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
В смесь 3 -((Е)-4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1 -(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (100 мг, 0.18 ммоль) и карбонилдиимидазола (45 мг, 0.28 ммоль) в безводном THF (1.2 мл) добавляли DBU (0.11 мл, 0.73 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем абсорбировали непосредственно на силикагель и очищали колоночной хроматографией (от 0 до 85% EtOAc/гексаны, затем 10% МеОН/дихлорметан) с получением 100 мг указанного соединения в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-MCS: 487 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 4. 3-((Е)-4-((Е)-2-(2-Хлор-4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Указанное соединение приготовлено из 3-((Е)-4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она согласно общей методике F. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 13.1 (s, 1H), 12.6 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39-7.34 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.15 (ddd, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.82 (d, 1H), 2.39 (q, 2H), 0.91 (t, 3H). ЖХ-MCS: 487 (M+H)+.
Стадия 1. 3 -((Е)-4-((Е)-2-Фенил-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)стирол)-1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-он
Пример 77. Приготовление 3-((Е)-4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-она (соединение 438)
Раствор (1Z,2E)-N'-гидрокси-3 -(4-((Е)-2-фенил--(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилимидамида (200 мг, 0.4 ммоль; соединение 435, стадия 2) и тиокарбонил-диимидазола (80 мг, 0.45 ммоль) в безводном THF (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду (10 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали для получения 132 мг желтой пены. Пену повторно растворяли в безводном THF (1.5 мл) и обрабатывали BF3-OEt2 (0.13 мл, 1.0 ммоль), и полученный раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разделяли между водой и EtOAc, и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой (2x ) и солевым раствором, затем сушили (MgSO4) и концентрировали для получения сырого продукта в виде смеси требуемого продукта и незащищенного тетрагидропиранилом (ТНР) продукта. Очистка хроматографией на силикагеле (от 0 до 50% EtOAc/гексаны, затем 10% метанол/дихлорметан) обеспечила получение 50 мг указанного соединения в виде оранжевого масла. ЖХ-MCS: 451 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Указанное соединение приготовлено из 3-((Е)-4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-она согласно общей методике F. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 13.2 (br s, 1H), 13.1 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.29-7.13 (m, 8H), 6.90 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 2.45 (q, 2H), 0.89 (t, 3H). ЖХ-MCS: 451 (M+H)+.
Соединение 439 приготовлено согласно методикам, изложенным для соединения 438.
Стадия 1. 3 -((Е)-4-((Е)-2-Фенил-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)стирол)-1,2,4-о ксадиазол-5(4Н)-тион
Пример 78. Приготовление 3-((Е)-4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-тиона (соединение 440)
В раствор (1Z,2E)-N-гидрокси-3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилимидамида (90 мг, 0.18 ммоль; соединение 435, стадия 2) и тиокарбонил-диимидазола (50 мг, 0.28 ммоль) в безводном ацетонитриле (1.5 мл) добавляли DBU (0.11 мл, 0.72 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем концентрировали непо-средстванно на силикагель. Очистка колоночной хроматографией (от 0 до 80% EtOAc/гексаны) обеспечила получение 69 мг указанного соединения в виде оранжевого масла. ЖХ-MCS: 451 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 2. 3-((Е)-4-((Е)-1-(1H-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-
тион
Указанное соединение приготовлено из 3-((Е)-4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)стирол)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-тиона согласно общей методике F. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): один NH протон не наблюдался; 5 13.1 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (d, 2Н), 7.25-7.14 (m, 6H), 6.95-6.91 (m, 3H), 2.45 (q, 2H), 0.90 (t, 3H). ЖХ-MCS: 451
(М+Н)+.
Стадия 1. (Е)-3 -(4-((Е)-2-Фенил-1-( 1 -(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акрилонитрил
Соединение 441 приготовлено согласно методикам, изложенным для соединения 440. Пример 79. Приготовление 5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н-тетразол-5-ил)винил)фенил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-1Н-индазола (соединение 442)
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, иодбензола, и (Е)-(4-(2-циановинил)фенил)борной кислоты согласно общей методике С. 1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): 5 8.11 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.27-7.12 (m, 6H), 6.90 (d, 2H), 6.29 (d, 1H), 5.86 (dd, 1H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.631.51 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
Стадия 2. 5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н-Тетразол-5-ил)винил)фенил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2 -ил) -1H -индазо л
В колбу емкостью 40 мл, оснащенную магнитной мешалкой, загружали (Е)-3-(4-((Е)-2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилонитрил (100 мг, 0.22 ммоль), триметилсилилазид (289 мкл, 2.2 ммоль) и ди-н-бутил оксид олова (11 мг, 0.04 ммоль) в безводном толуоле (2 мл). Эту смесь дегазировали 3 циклами вакуум/N и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь заливали на силикагель и элюировали гексаном (50 мл) и затем 20% метанола в DCM (100 мл). Фильтрат концентрировали для получения сырого продукта, который очищали на колонке с силикагелем, элюируя 0-15% метанола в DCM с получением указанного соединения (49 мг, 45%). 1Н ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): 5 8.13 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.49-7.36 (m, 3Н), 7.297.13 (m, 7Н), 6.91 (d, 2H), 5.87 (dd, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 3Н), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 0.90 (t, 3Н). ЖХ-MCS: 503 (М+Н)+.
Стадия 3. 5-((E)-1 -(4-((Е)-2-(2Н-Тетразол-5-ил)винил)фенил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-Ш-индазол
Указанное соединение приготовлено из 5-((Е)-1-(4-((Е)-2-(2Н-тетразол-5-ил)винил)фенил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-инд азола согласно общей методике F. 1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): 5 13.11 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57-7.36 (m, 4H), 7.25-7.13 (m, 7H), 6.92 (d, 2H), 2.45 (q, 2H), 0.90 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 419 (М+Н)+.
Соединения 443-448 приготовлены согласно методикам, изложенным для соединения 442, или, в некоторых случаях, производное акрилонитрила получали согласно общим методикам D и Е.
Стадия 1. (Е)-6-(2-Фенил--(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)-2-нафтальдегид
Пример 80. Приготовление (Е)-6-(1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-нафтойной кислоты (соединение 449)
Указанное соединение приготовлено из промежуточного соединения 3, иодбензола, и (6-формилнафтален-2-ил)борной кислоты согласно общей методике С. 1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): 5 10.05 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97-7.69 (m, 5Н), 7.48 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.22-7.07 (m, 6H), 5.87 (dd, 1H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 2.59-2.35 (m, 3Н), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 1H), 1.651.52 (m, 2H), 0.91 (t, 3Н). ЖХ-MCS: 403 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Перманганат калия (5 мл 1.0 М водный раствор) добавляли в раствор (Е)-6-(2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)-2-нафтальдегида (240 мг, 0.49 ммоль) и ацетон: Н2О (2:1, 15 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, осаждали насыщенным раствором Na2SO3, подкисляли до рН 5 при помощи 1.0 М водного раствора HCl и затем экстрагировали 2xEtOAc. Органические слои объединяли, промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой материал использовали без дополнительной очистки. ЖХ-MCS: 419 [(М-ТНР+Н)+Н]+.
Стадия 3. (Е)-6-(1-(1Н-Индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)-2-нафтойная кислота
Хлористо-водородную кислоту (1 мл, 2 М в этиловом эфире) добавляли в раствор (Е)-6-(2-фенил-1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)-2-нафтойной кислоты (190 мг, 0.38 ммоль) и EtOH (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 30 мин, концентрировали и затем снова растворяли в THF:EtOH (1:1, 5 мл). Добавляли гидроксид лития (90 мг, 3.8 ммоль) в Н2О. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, подкисляли до рН 3 при помощи 1.0 М водного раствора HCl и затем экстрагировали EtOAc (x2). Органические слои объединяли, промывали водой, затем солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Сырой материал очищали на обращенно-фазовой колонке С-18, элюируя 70-90%-ным раствором ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% TFA с получением указанного соединения в виде бежевого твердого вещества (42 мг, 26%). 1H ЯМР (DMSO-d6, 300 МГц): 5 13.08 (br, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.82-7.65 (m, 4H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21-7.06 (m, 7H), 2.49 (q, 2H), 0.93 (t, 3H); ЖХ-MCS: 419 (М+Н)+.
Пример 81. Приготовление (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(7-гидроксибеюофуран-3-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (соединение 450)
В раствор (Е)-этил 3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(7-метоксибензофуран-3-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата (0.1 г, 0.2 ммоль; промежуточное соединение в приготовлении Соединения 164) в DCM (4 мл) при 0°С по каплям добавляли BBr3 (1 мл, 1 М в DCM, 1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения перемешивания реакционную смесь гасили метанолом (5 мл) при 0°С. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток превращали в указанное соединение согласно общей методике G. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 12.31 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.47-7.31 (m, 5H), 7.20-7.13 (dt, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 2.45 (q, 2H), 0.89 (t, 3H). ЖХ-MCS: 463 (M+H)+.
Соединение 451 приготовлено согласно методике, изложенной для соединения 450.
Пример 82. Приготовление (Е)-2-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-
ил)фенил)этенсульфонамида (соединение 452)
Смесь (Е)-5-( 1 -(4-бромфенил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-Ш-индазола (0.1 г, 0.25 ммоль), этенсульфонамида (80 мг, 0.74 ммоль), Pd(Ph3P)2Cl2 (18 мг, 0.025 ммоль), триэтила-мина (0.25 г, 2.5 ммоль) в DMF (1.25 мл) дегазировали 3 циклами вакуум/азот, нагревали при 100°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали EtOAc, промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением остатка, который повторно растворяли в EtOH (2.5 мл). Добавляли HCl (0.5 мл, 1.25 N раствор HCl в этаноле) и смесь нагревали при 80°С в течение 1ч, разбавляли водой и затем экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Этот сырой продукт очищали на колонке RP-C18 с использованием 30-100%-ного раствора ацетонитрила в воде в присутствии 0.1% TFA с получением указанного соединения. ЖХ-MCS:
430 (М+Н)+.
Пример 83. Приготовление 4-((Е)-1-(4-((Е)-2-карбоксивинил)фенил)-1-(7-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-2-ил)-3-хлорпиридин-1-оксида (соединение 453)
Смесь (Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -хлорпиридин-4-ил)-1 -(7-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акри-ловой кислоты (14.1 мг, 0.031 ммоль; соединение 245), mCPBA (11 мг, 0.048 ммоль) и дихлорметана (0.5 мл) энергично перемешивали в течение 15 ч. Добавляли дополнительное количество исходного материала (20 мг, 0.045 ммоль) и mCPBA (15 мг, 0.065 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали и затем очищали методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (CH3CN, H2O, TFA) с получением 4-((Е)-1-(4-((Е)-2-карбоксивинил)фенил)-1-(7-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-2-ил)-3-хлорпиридин-1-оксида. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 5 8.44 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.16 (dd, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.05-6.96 (m, 3Н), 6.43 (d, 1H), 2.41 (q, 2H), 0.94 (t, 3Н); ЖХ-MCS: 464.0 (М+Н)+.
Пример 84. Оценка с использованием 3x ERE-репортерной тест-процедуры в клетках MCF-7.
Клетки MCF7 поддерживали в среде RPMI 1640, дополненной 10% FCS. Транскрипционные анализы выполняли путем высевания 100 мкл клеток в концентрации 250000 клеток/мл в 96-луночные культу-ральные планшеты в среду RPMI 1640, с добавлением 10%-ной сыворотки, очищенной на активированном угле, и оставляли на ночь для прикрепления. Клетки временно трансфицировали с использованием липофектина (Life Technologies) согласно протоколу производителя. Трансфекцию проводили в трех по-вторностях с использованием 300 нг 3Х ERE-TK-Luc (репортерный вектор), 50 нг CMVpRL (нормализующий вектор) и 130 нг рСМХ (филлер ДНК). Трансфицированные клетки инкубировали в течение ночи, затем обрабатывали лигандом. Для анализов агониста ER соединения серийно разводили, и в клетки добавляли 50 мкл соединения в среде RPMI 1640, дополненной сывороткой, очищенной на активированном угле. Для анализов антагонистов ER соединения серийно разводили, и в клетки добавляли 50 мкл соединения в среде RPMI, дополненной сывороткой, очищенной на активированном угле, с добавлением 17р-эстрадиола. Конечная концентрация 17р-эстрадиола, используемая в анализах антагониста, составила 0.1 нМ. После инкубирования в течение 24 ч среду удаляли и клетки лизировали в 40 мкл лизисного буферного раствора (25 мМ Трис-фосфат, 2 мМ CDTA, 10% глицерин, 0.5% Тритон Х-100, 2 мМ DTT). Активность люциферазы светлячка измеряли сразу же после добавления 40 мкл люциферинового буферного раствора (20 мМ трицина, 0.1 мМ EDTA, 1.07 мМ (MgCo3)4 Mg^ffh^A 2.67 мМ MgSO4, 33.3 мМ DTT, 270 мкМ коэнзима А, 470 мкМ люциферина, 530 мкМ АТР). Люциферазу Renilla измеряли по
сле добавления 40 мкл коэлентеразинового буфера (1.1 М NaCl, 2.2 мМ Na2EDTA, 0.22 М KxPO4 (рН 5.1), 0.44 мг/мл BSA, 1.3 мМ NaN3, 1.43 мкМ коэлентеразин, конечное значение рН доводили до 5.0). Пример 85. Анализы жизнеспособности клеток рака молочной железы.
Концентрацию клеток MCF-7 доводили до 20000 клеток на 1 мл в среде RPMI, содержащей 10% FBS и 20 мМ HEPES. В каждую лунку 384-луночного планшета добавляли 16 мкл клеточной суспензии (320 клеток) и клетки инкубировали в течение ночи для клеточной адгезии. На следующий день одиннадцатиточечное серийное полулогарифмическое разведение каждого соединения добавляли в клетки в объеме 16 мкл при конечной концентрации, колеблющейся в диапазоне 0.3-0.000003 мкМ. Через 5 дней воздействия соединения в клетки добавляли 16 мкл CellTiter-GLo (Promega, Madison WI) и определяли относительные световые единицы (RLU) для каждой лунки. Реагент CellTiter-Glo, добавленный в 32 мкл среды без клеток, использовали для получения фонового значения. Процентную жизнеспособность для каждого образца определяли следующим образом: (RLU образца - RLU фона/RLU необработанных кле-ток-RLU фона)х 100 = % жизнеспособности.
Эффекты жизнеспособности в дополнительных ER+ клеточных линиях рака молочной железы, включая ВТ474, САМА1, MDA-MB-361, ZR-75-1, T47D, могут быть использованы в анализах аналогично примеру 85.
Пример 86. Анализ In Cell Western Assay (SP1) ER-a в клетках рака молочной железы.
Концентрацию клеток MCF-7 доводили до 200000 клеток на мл в среде RPMI, содержащей 10% FBS, очищенную на активированном угле, и 20 мМ HEPES. В каждую лунку 384-луночного планшета с поли^-лизиновым покрытием добавляли 16 мкл клеточной суспензии (3200 клеток), и клетки инкубировали в течение ночи для клеточной адгезии. На следующий день одиннадцатиточечное серийное полулогарифмическое разведение каждого соединения добавляли в клетки в объеме 16 мкл при конечной концентрации, колеблющейся в диапазоне 0.3-0.000003 мкМ. Через 4 или 24 ч после добавления соединения клетки фиксировали (10% формалин в PBS) в течение 20 мин. Клетки пермеабилизировали с помощью PBS, содержащего 0.1% Тритон, и блокировали блокирующим буфером LICOR (50 мкл/ячейка, 90'). Лунки затем инкубировали в течение ночи при 4°С с кроличьими моноклональными антителами SP1 (Thermo Scientific), разведенными 1:1000 в смеси блокирующий буфер LICOR/0.1% Твин-20. Лунки, обработанные блокирующим буфером с Твином, но без антител, использовали в качестве фонового контроля. Лунки промывали смесью 0.1% Твин-20/PBS и затем инкубировали со вторичными козьими антикроличьими антителами, меченными IRDye(tm) 800CW (LICOR Inc.; 1:1000) и DRAQ5 DNA dye (1:2000 для 2 мМ исходного раствора), разбавленными в блокирующем буфере LICOR, содержащем 0.1% Твин-20 и 0.01% SDS, в течение 60 мин. Клетки промывали (50 мкл/ячейка, 5' каждая) в 0.1% Твин-20/PBS. Планшеты сканировали на инфракрасной системе визуализации LICOR Odyssey. Интегральные интенсивности в канале 800 нм и канале 700 нм измеряли для определения уровней ER и DNA соответственно. Процентные уровни содержания ER определяли следующим образом:
(интегральная интенсивность образца при 800 нм/интегральная интенсивность образца при 700 нм)/(ин-тегральная интенсивность при 800 нм необработанных клеток/интегральная интенсивность при 700 нм
необработанных клеток) х 100 = % уровень ER. Эффекты на уровни устойчивого состояния ER-a в дополнительных ER+ клеточных линиях рака молочной железы, включая ВТ474, САМА1, MDA-MB-361, ZR-75-1, T47D, могут быть использованы в анализах аналогично примеру 86.
Иллюстративные биологические данные для представленных соединений, описанных здесь, показаны в следующей таблице.
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
131
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
255
256
257
258
259
260
261
262
263
264
265
266
267
268
269
270
271
272
273
274
275
276
277
278
279
280
281
282
283
284
285
286
287
288
289
290
291
292
293
294
295
296
297
298
299
300
301
302
303
304
305
306
307
308
309
310
311
312
313
314
315
316
317
318
319
320
321
322
323
324
325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
336
337
338
339
340
341
342
343
344
345
346
347
348
349
350
351
352
353
354
355
356
357
358
359
360
361
362
363
364
365
366
367
368
369
370
371
372
373
374
375
376
377
378
379
380
381
382
383
384
385
386
387
38S
389
390
391
392
393
394
395
396
397
398
399
400
401
402
403
404
405
406
407
408
409
410
411
412
413
414
415
416
417
418
419
420
421
422
423
424
425
426
427
428
429
430
431
432
433
434
435
436
437
438
439
440
441
442
443
444
445
446
447
448
449
450
451
452
453
А = Одиночное IC50 < 100 нМ; В = одиночное IC50 > 100 нМ; + = одиночное % значение < 40%; ++ = одиночное % значение > 40%. Пример 87. Анализ щелочной фосфотазы в клетках матки линии Ishikawa.
Субконфлюэнтные клетки Ishikawa в Т225 инкубировали в течение 24 ч в свободной от эстрогенов питательной среде (EFBM), состоящей из DMEM:Ham's F-12 50:50 без фенолового красного, содержащей 5% FBS, адсорбированной на нагруженной декстраном угольной пыли, и 20 мМ HEPES. Клетки высевали на следующий день в EFBM в чистые 384-луночные планшеты при концентрации 2.5x10 клеток на мл, 16 мкл на лунку (4000 клеток на лунку). Двенадцатиточечное полулогарифмическое разведение каждого соединения вносили в DMSO и последовательно разбавляли в EFBM. Равный объем соединения в EFBM добавляли сразу же после высевания клеток, и клетки инкубировали в течение 3 дней. Клетки фиксировали 5% формалином и промывали PBS. Субстрат щелочной фосфатазы, 4-нитрофенилфосфат динатриевую соль гексагидрат, добавляли в раствор, содержащий 2 мМ MgCl2, 1 М диэтаноламин, и зна
чение рН доводили до 9.0. Раствор субстрата добавляли в клеточные культуры (16 мкл на ячейку), и OD405 измеряли на многолуночном спектрофотометре, когда оптическая плотность при длине волны 405 нм клеток, обработанных 17р-эстрадиолом в диапазоне концентраций 1-30 нМ, достигала 1.0-1.2 единиц оптической плотности. Клетки, обработанные только DMSO, служили в качестве фонового контроля. Процентную активность в образцах после вычитания фонового значения измеряли следующим образом: % активности = OD405 образца/OD405 max обработанных 17р-эстрадиолом клетокх100. Пример 88. Анализы жизнеспособности клеток рака яичников.
Концентрацию клеток BG-1 доводили до 20000 клеток на мл в среде RPMI, содержащей 10% FBS и 20 мМ HEPES. В каждую лунку 384-луночного планшета добавляли 16 мкл клеточной суспензии (320 клеток) и клетки инкубировали в течение ночи для клеточной адгезии. На следующий день одиннадцатиточечное серийное полулогарифмическое разведение каждого соединения добавляли в клетки в объеме 16 мкл при конечной концентрации, колеблющейся в диапазоне 0.3-0.000003 мкМ. Через 5 дней воздействия соединения в клетки добавляли 16 мкл CellTiter-GLo (Promega, Madison WI), и определяли относительные световые единицы (RLU) для каждой ячейки. CellTiter-Glo, добавленный в 32 мкл среды без клеток, использовали для получения фоновой величины. Процент жизнеспособности каждого образца определяли следующим образом:
(RLU образца - RLU фона/RLU необработанных клеток - RLU фона)х 100 = % жизнеспособности.
Эффекты жизнеспособности в дополнительных ER+ клеточных линиях рака яичников, включая А1847, SKOV3, SW626, А2780, могут быть использованы в анализах аналогично примеру 88.
Пример 89. Анализ In Cell Western Assay ER-a в клетках рака яичников.
Концентрацию клеток BG-1 доводили до 200000 клеток на 1 мл в среде RPMI, содержащей 10% FBS, очищенной на активированном угле, и 20 мМ HEPES. В каждую лунку 384-луночного планшета, покрытого поли^-лизином, добавляли 16 мкл клеточной суспензии (3200 клеток) и клетки инкубировали в течение ночи для клеточной адгезии. На следующий день одиннадцатиточечное серийное полулогарифмическое разведение каждого соединения добавляли в клетки в объеме 16 мкл при конечной концентрации, колеблющейся в диапазоне 0.3-0.000003 мкМ. Через 4 или 24 ч после добавления соединения клетки фиксировали (10% формалин в PBS) в течение 20 мин. Клетки пермеабилизировали в PBS, содержащем 0.1% Тритон, и блокировали блокирующим буфером LICOR (50 мкл/лунка, 90'). Затем клетки инкубировали в течение ночи при 4°С с ER1D5 (Santa Cruz Biotechnology), разведенном 1:100 в смеси блокирующий буфер LICOR/0.1% Твин-20. Лунки, обработанные блокирующим буфером с Твином, но без антитела, использовали в качестве фонового контроля. Лунки промывали PBS, содержащим 0.1% Твин-20, и затем инкубировали с козьим антикроличьим антителом, меченым IRDye(tm) 800CW (LICOR Inc.;1:1000) и DRAQ5 DNA dye (1:2000 для 2 мМ исходного раствора), разбавленным в блокирующем буфере LICOR, содержащем 0.1% Твин-20 и 0.01% SDS, в течение 60 мин. Клетки промывали (50 мкл/лунка, 5' каждая) в 0.1% Твин-20/PBS. Планшеты сканировали на инфракрасной системе визуализации LICOR Odyssey. Интегральные интенсивности в 800 нм канале и 700 нм канале измеряли для определения уровней ER и DNA соответственно. Процентные уровни ER определяли следующим образом: (интегральная интенсивность образца при 800 нм/интегральная интенсивность образца при 700 нм)/(ин-тегральная интенсивности необработанных клеток при 800 нм/интегральная интенсивность необработанных клеток при 700 нм)х 100 = % уровни ER.
Эффекты на устойчивые уровни ER-a в дополнительных ER+ клеточных линиях рака яичников, включая А1847, SKOV3, SW626, А2780, могут быть использованы в анализах аналогично примеру 89.
Другие раковые клеточные линии, рассматриваемые для описанных здесь тестируемых соединений, включают ER-позитивные клеточные линии рака эндометрия (Ishikawa, ECCl, НЕС-1, EnCa-101) и ER-позитивные клеточные линии рака шейки матки (Caski, HeLa, SiHa).
Пример 90. Модель рака молочной железы. Анализ ксенографта (MCF-7).
Пеллеты с медленным высвобождением, содержащие 0.72 мг 17-р эстрадиола, имплантировали подкожно мышам линии nu/nu. Клетки MCF-7 выращивали в среде RPMI, содержащей 10% FBS, в атмосфере 5% СО2 при 37°С. Клетки осаждали центрифугированием и ресуспендировали в 50% RPMI (без сыворотки) и 50% Matrigel при 1х107 клеток/мл. Клетки MCF-7 подкожно инъецировали (100 мкл/животное) в правый бок через 2-3 дня после имплантации пеллет. Объем опухоли (длинах ширина2/2) контролировали два раза в неделю. Когда опухоль достигала среднего объема ~200 мм3 животных ран-домизировали и начинали лечение. Животных обрабатывали носителем или соединением ежедневно в течение 4 недель. Объем опухоли и массу тела контролировали два раза в неделю на протяжении исследования. По завершении периода обработки брали образцы плазмы и опухоли для фармакокоинетическо-го и фармакодинамического анализов соответственно.
Пример 91. Модель рака молочной железы. Анализ ксенотрансплантата (производное от MCF-7).
Самок мышей линии nu/nu (с дополнительными пеллетами 17-Р эстрадиола; 0.72 мг; 60 дней медленного высвобождения), несущих опухоли MCF-7 (средний объем опухоли 200 мм ), обрабатывали Та-моксифеном (цитратом) пероральным введением через зонд. Объем опухоли (длинах ширина2/2) и массу тела контролировали два раза в неделю. После значительного антиопухолевого ответа, при котором объ
ем опухоли оставался статичным, выраженный рост опухоли наблюдали в первый раз приблизительно через 100 дней лечения. На 120 день лечения дозу тамоксифена увеличивали. Быстро растущие опухоли классифицировали как резистентные к тамоксифену и отбирали для in vivo перевивания новым домашним животным. Фрагменты опухоли (~100 мм3/животное) от резистентных к тамоксифену опухолей подкожно имплантировали в правый бок самки мыши линии nu/nu (с пеллетами 17-р эстрадиола (0.72 мг; 60 дней медленного высвобождения)). Перевитые опухоли поддерживали под постоянным отбором по Та-моксифену, и еженедельно контролировали объем опухоли (длинах ширина2/2). Когда объем опухоли достигал ~150-250 мм3, животных рандомизировали в лечебные группы (средний объем опухоли 200 мм3) и лечение тамоксифеном прекращали (за исключением контрольной группы терапии тамоксифе-ном). Животных обрабатывали носителем или соединением ежедневно в течение 4 недель. Объем опухоли и массу тела контролировали дважды в неделю на всем протяжении исследования. По завершении лечебного периода брали образцы плазмы и опухоли для фармакокинетичекого и фармакодинамического анализов соответственно.
Пример 92. Модель рака яичников. Анализ ксенотрансплантата (BG-1).
Пеллеты с высвобождением в течение времени (0.72 мг 17-р эстрадиол/60 дней) подкожно имплантировали мышиным самкам линии nu/nu. Клетки BG-1 выращивали в среде DMEM Ham's F-12 50/50, содержащей 10% FBS, 10 мМ пирувата натрия, 10 мМ неосновных аминокислот в атмосфере 5% СО2 при 37°С. Клетки осаждали центрифугированием и ресуспендировали в 50% DMEM Ham's F-12 (без сыворотки) и 50% Matrigel при 5х107 клеток/мл. Клетки BG-1 подкожно инъецировали (100 мкл/животное) в правый бок через 2-3 дня после имплантации пеллет. Объем опухоли (длинахширина2/2) контролировали два раза в неделю. Когда опухоль достигала среднего объема ~250 мм3 животных рандомизировали и начинали лечение. Животных обрабатывали Носителем или Соединением ежедневно в течение 4 недель. Объем опухоли и массу тела контролировали два раза в неделю на протяжении исследования. По окончании периода лечения брали образцы плазмы и опухоли для фармакокинетического и фармакодинами-ческого анализов соответственно.
Пример 93. Режим антагонистического действия - масса во влажном состоянии незрелой матки.
Крысиных незрелых самок CD-IGS (в возрасте 21 день при поступлении) обрабатывали в течение трех дней. Животных дозировали ежедневно в течение трех дней. Носитель или тестируемое соединение вводили перорально через зонд с последующим пероральным введением через 15 мин 0.1 мг/кг этинилэ-страдиола. На четвертый день через 24 ч после дозирования брали плазму для фармакокинетического анализа. Сразу же после взятия плазмы животных умерщвляли и удаляли матки, и взвешивали.
Пример 94. Режим антагонистического действия - масса во влажном состоянии незрелой матки.
Незрелых самок крыс линии CD-IGS (в возрасте 21 день при поступлении) обрабатывали в течение трех дней. Животным вводили дозы ежедневно в течение трех дней. Носитель или тестируемое соединение вводили перорально через зонд с последующим пероральным введением через 15 мин второй дозы носителя. На четвертый день через 24 ч после дозирования брали плазму для фармакокинетического анализа. Сразу же после взятия плазмы животных умерщвляли и удаляли матки, и взвешивали.
Пример 95. Клиническое исследование в отношении рака молочной железы.
Цель. Целями данного исследования являются оценка эффективности соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве терапии первой или второй линии позитивного по эст-рогеновому рецептору (ER) метастатического рака молочной железы, сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Терапия. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли один или два раза в день.
Конечные точки исследования. Первичные конечные точки исследования: ответ опухоли и/или контроль заболевания.
Вторичные конечные точки исследования: (а) побочные эффекты; (b) фармакокинетические свойства; (с) доля пациентов, которые имеют полный или частичный ответ, или стабильное заболевание в определенные моменты времени; (d) время до прогрессирования и общая выживаемость и (е) предиктивные биомаркеры клинического ответа.
Подробное описание. Пациентам вводили соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль перорально один или два раза в день. Перед каждым циклом дозирования проводили медицинский осмотр, анализ крови и оценку любых побочных эффектов. Каждые 12 недель рак пациента повторно оценивали при помощи КТ-сканирования или МРТ для определения эффективности лечения. Участие в этом исследовании продолжалось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Отбор. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз инвазивного рака молочной железы, стадия IV заболевания; по меньшей мере одно измеряемое целевое поражение, определенное по RECIST, которое ранее не подвергалось лечению локальной терапией; постменопау
зальный статус; ER-позитивный рак молочной железы; HER2-негативный рак молочной железы; до одной предшествующей гормональной терапии для прогрессирующего или метастатического заболевания; статус ECOG 0-1; предполагаемая продолжительность жизни > 12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: AST < 2.5хХЛЛЧ; билирубин < 1.5хХЛЛЧ; ANC > 1,500/мкл; количество тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальные РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели после предшествующего облучения и восстановления от связанной с лечением токсичности.
Критерии исключения. HER2-позитивный рак молочной железы; предшествующее химиотерапев-тическое лечение метастатического заболевания; история или присутствие метастаз в головном мозге; параллельное лечение лекарственным средством, проходящим клиническое испытание; предшествующая трансплантация костного мозга или стволовых клеток; история другого злокачественного заболевания в течение предшествующих 5 лет, не включающая радикальное лечение карциномы in situ шейки матки или немеланомный рак кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или история кровотечения, требующая переливания; активное заболевание сердца; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 96. Клиническое испытание в отношении карциномы эндометрия.
Цель. Целями данного исследования являются оценка эффективности соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при лечении прогрессирующей или метастатической карциномы эндометрия, сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Терапия. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли один или два раза в день.
Конечные точки исследования. Первичные конечные точки исследования: ответ опухоли и/или контроль заболевания.
Вторичные конечные точки исследования: (а) побочные эффекты; (b) фармакокинетические свойства; (с) доля пациентов, которые имеют полный или частичный ответ, или стабильное заболевание в определенные моменты времени; (d) время до прогрессирования и общая выживаемость; и (е) предиктивные биомаркеры клинического ответа.
Подробное описание. Пациентам вводили соединение формулы (I) перорально один или два раза в день. Перед каждым циклом дозирования проводили медицинский осмотр, анализ крови и оценку любых побочных эффектов. Каждые 12 недель рак пациента повторно оценивали при помощи КТ-сканирования или МРТ для определения воздействия лечения. Участие в этом исследовании продолжалось до прогрес-сирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Отбор. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденные диагнозы прогрессирующей или метастатической карциномы эндометрия; по меньшей мере одно измеряемое целевое поражение, определенное по RECIST, которое ранее не подвергалось лечению локальной терапией; позитивная по гормональному рецептору карцинома эндометрия; статус ECOG 0-1; предполагаемая продолжительность жизни > 12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: AST < 2.5хЩЛЧ; билирубин < 1.5хХШЧ; ANC > 1,500/мкл; количество тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальные РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели после предшествующего облучения, и восстановления после предшествующего оперативного вмешательства или связанной с лечением токсичности.
Критерии исключения. История или присутствие метастаз в головном мозге; параллельное лечение лекарственным средством, проходящим клиническое испытание; предшествующая трансплантация костного мозга или стволовых клеток; история другого злокачественного заболевания в течение предшествующих 5 лет, не включающая радикальное лечение карциномы in situ шейки матки или немеланомный рак кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или история кровотечения, требующая переливания; активное заболевание сердца; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 97. Клиническое испытание в отношении рака яичников.
Цель. Целями данного исследования являются оценка эффективности соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при лечении прогрессирующего рака яичников, сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Терапия. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли один или два раза в день.
Конечные точки исследования. Первичные конечные точки исследования: ответ опухоли и/или контроль заболевания.
Вторичные конечные точки исследования: (а) побочные эффекты; (b) фармакокинетические свойства; (с) доля пациентов, которые имеют полный или частичный ответ, или стабильное заболевание в определенные моменты времени; (d) время до прогрессирования и общая выживаемость и (е) предиктивные биомаркеры клинического ответа.
Подробное описание. Пациентам вводили соединение формулы (I) или его фармацевтически при
емлемую соль перорально один или два раза в день. Перед каждым циклом дозирования проводили медицинский осмотр, анализ крови (включая опухолевые маркеры, например, СА-125) и оценку любых побочных эффектов. Каждые 12 недель рак пациента повторно оценивали при помощи КТ-сканирования или МРТ для определения воздействия лечения. Участие в этом исследовании продолжалось до прогрес-сирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Отбор. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденные диагнозы прогрессирующего рака яичников; по меньшей мере одно измеряемое целевое поражение, определенное по RE-CIST, которое ранее не подвергалось лечению локальной терапией; позитивный по ER рак яичников; статус ECOG 0-1; предполагаемая продолжительность жизни > 12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: AST < 2.5хХЛЛЧ; билирубин < 1.5хХЛЛЧ; ANC > 1,500/мкл; количество тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальные РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели после облучения и восстановления после токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения. История или присутствие метастаз в головном мозге; параллельное лечение лекарственным средством, проходящим клиническое испытание; предшествующая трансплантация костного мозга или стволовых клеток; история другого злокачественного заболевания в течение предшествующих 5 лет, не включающая радикальное лечение карциномы in situ шейки матки или немеланомный рак кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или история кровотечения, требующая переливания; активное заболевание сердца; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 98. Клиническое испытание в отношении ER-позитивного NSCLC.
Цель. Целями данного исследования являются оценка эффективности соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного агента или в комбинации при терапии прогрессирующего или метастатического позитивного по эстрогеновому рецептору (ER) немелкоклеточ-ного рака легкого (NSCLC), сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Терапия. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли один или два раза в день в качестве единственного агента или в комбинации.
Конечные точки исследования. Первичные конечные точки исследования: ответ опухоли и/или контроль заболевания.
Вторичные конечные точки исследования: (а) побочные эффекты; (b) фармакокинетические свойства; (с) доля пациентов, которые имеют полный или частичный ответ, или стабильное заболевание в определенные моменты времени; (d) время до прогрессирования и общая выживаемость; и (е) предиктивные биомаркеры клинического ответа.
Подробное описание. Пациентам вводили соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль перорально один или два раза в день в качестве единственного агента или в комбинации. Перед каждым циклом дозирования проводили медицинский осмотр, анализ крови и оценку любых побочных эффектов. Каждые 12 недель рак пациента повторно оценивали при помощи КТ-сканирования или МРТ для определения воздействия лечения. Участие в этом исследовании продолжалось до прогрес-сирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Отбор. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Гистологически или цитологически подтвержденные диагнозы прогрессирующего или метастатического ER-позитивного NSCLC; по меньшей мере одно измеряемое целевое поражение, определенное по RECIST, которое ранее не подвергалось лечению локальной терапией; статус ECOG 0-1; предполагаемая продолжительность жизни > 12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: AST < 2.5хХЛЛЧ; билирубин < 1.5хХЛЛЧ; ANC > 1,500/мкл; количество тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальные РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели после облучения и восстановления после токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения. История или присутствие метастаз в головном мозге; параллельное лечение лекарственным средством, проходящим клиническое испытание; предшествующая трансплантация костного мозга или стволовых клеток; история другого злокачественного заболевания в течение предшествующих 5 лет, не включающая радикальное лечение карциномы in situ шейки матки или немеланомный рак кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или история кровотечения, требующая переливания; активное заболевание сердца; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 99. Клиническое испытание в отношении эндометриоза.
Цель. Целями данного исследования являются оценка эффективности соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного агента или в комбинации при лечении пациентов, имеющих симптоматический/тяжелый эндометриоз, сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение в качестве единственного агента или в комбинации, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Терапия. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли один или два раза в день в качестве единственного агента или в комбинации.
Конечные точки исследования. Конечными точками исследования являются улучшение симптомов и/или ослабление боли, и сжатие эндометриальной ткани.
Подробное описание. Пациентам вводили соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль перорально один или два раза в день в качестве единственного агента или в комбинации. Перед каждым циклом дозирования выполняли медицинский осмотр, анализ крови и оценку любых побочных эффектов.
Отбор. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Диагноз симптоматического эндометриоза; пре- или пери-статус менопаузы; статус ECOG 0-1; адекватная функция печени и костного мозга: AST < 2.5 хШ^; билирубин < 1.5хХЛ.ЛЧ; ANC > 1,500/мкл; количество тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальные РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели после облучения и восстановления после токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения. Беременность или кормление; история другого злокачественного заболевания в течение предшествующих 5 лет, не включающая радикальное лечение карциномы in situ шейки матки или немеланомный рак кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или история кровотечения, требующая переливания; активное заболевание сердца; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 100. Клиническое испытание в отношении лейомиомы матки.
Цель. Целями данного исследования являются оценка эффективности соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве единственного агента или в комбинации при лечении пациентов, имеющих симптоматическую лейомиому матки, сбор информации по любым побочным эффектам, которые может вызвать соединение в качестве единственного агента или в комбинации, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Терапия. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли один или два раза в день в качестве единственного агента или в комбинации.
Конечные точки исследования. Конечными точками исследования являются улучшение симптомов и/или ослабление боли, и сжатие лейомиомы.
Подробное описание. Пациентам вводили соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль перорально один или два раза в день в качестве единственного агента или в комбинации. Перед каждым циклом дозирования проводили медицинский осмотр, анализ крови и оценку любых побочных эффектов.
Отбор. Субъекты женского пола в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Диагноз симптоматической лейомиомы матки; пре- или пери- статус менопаузы; статус ECOG 0-1; адекватная функция печени и костного мозга: AST < 2.5х1Л-ЛЧ; билирубин < 1.5х1ШЧ; ANC > 1,500/мкл; количество тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальные РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели после облучения и восстановления после токсичности, связанной с лечением.
Критерии исключения. Беременность или кормление; история другого злокачественного заболевания в течение предшествующих 5 лет, не включающая радикальное лечение карциномы in situ шейки матки или немеланомный рак кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение или история кровотечения, требующая переливания; активное заболевание сердца; серьезное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 101. Фармацевтическая композиция для парентерального введения.
Для приготовления фармацевтической композиции для парентерального введения, подходящей для введения путем инъекции (подкожно, внутривенно), 100 мг водорастворимой соли соединения формулы (I) растворяли в стерильной воде и затем смешивали с 10 мл 0.9% стерильного физиологического раствора. Смесь вводили в стандартную лекарственную форму, подходящую для введения путем инъекции.
В другом варианте следующие ингредиенты смешивали для получения инъецируемого препарата: 1.2 г соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, 2.0 мл буферного раствора ацетата натрия (0.4 М), HCl (1 N) или NaOH (1 M) (в количестве, достаточном для доведения рН до подходящего значения), воду (дистиллированную, стерильную) (в количестве, достаточном для доведения объма до 20 мл). Все указанные выше ингредиенты, за исключением воды, объединяли и перемешивали, при необходимости, при слабом нагревании. Затем добавляли достаточное количество воды.
Пример 102. Раствор для перорального введения.
Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки готовили водный 20%-ный раствор пропиленгликоля. В этот раствор добавляли достаточное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения 20 мг/мл раствора.
Пример 103. Капсулы для перорального введения.
Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки 100-500 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли смешивали с крахмалом. Смесь вводили в пероральную стандартную лекарственную форму, такую как твердая желатиновая капсула, подходящая для перорального введения.
В другом варианте 100-500 мг соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли помещали в капсулу размера 4 или размера 1 (гидромеллоза или твердый желатин) и капсулу закрывали.
Пример 104. Таблетки для перорального введения.
Таблетку готовили путем смешивания 48 мас.% соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, 45 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 5 мас.% гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и 2 мас.% стеарата магния. Таблетки готовили путем прямого прессования. Общую массу прессованных таблеток поддерживали при 250-500 мг.
Пример 105. Композиция геля для местного введения.
Для приготовления фармацевтической гелевой композиции для местного введения соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль смешивали с гидроксипропилцеллюлозой, про-пиленгликолем, изопропил миристатом и очищенным спиртом USP. Затем полученную гелевую смесь вводили в контейнеры, такие как таблетки, подходящие для местного введения.
Примеры и варианты, описанные здесь, представлены только в качестве иллюстрации, и различные модификации или изменения, предложенные опытным специалистам данной области, включены в сущность и объем данного описания и прилагаемой формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, которое имеет структуру формулы (XII)
в которой X1 представляет собой СН, CR3 или N; X2 представляет собой N, СН или CR3; Z представляет собой -ОН или -OR10;
R2 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4дейтероалкил, С3-С6циклоалкил или -С1 -С4алкилен^;
W представляет собой гидрокси, галоген, CN, С1-С4алкил, С1-С4галогеналкил, ^-С^лкокси, С1-С4галогеналкокси или С3-С6циклоалкил;
каждый R3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или C1-С4фторалкил;
каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, C1-С4алкил, С1-С4фтор-алкил или С1-С4гетероалкил;
каждый R5 независимо представляет собой галоген, -CN, -OR9, -S(=O)2R10, C1-С4алкил, С1-С4фтор-алкил или С1-С4гетероалкил;
R6 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген;
R7 представляет собой Н, С1-С4алкил или галоген;
R9 представляет собой Н, C1-С6алкил, C1-С6фторалкил или С3-С6циклоалкил; R10 представляет собой Q-Салкил; m равен 0, 1 или 2; n равен 0, 1, 2, 3 или 4; р равен 0, 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль,
в котором Z представляет собой -ОН;
каждый R3 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или ^-С^торалкил; каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -OR9, -S(=O)2R10, ^-Салкой, С1-С4фторалкил или С1-С4гетероалкил;
каждый R5 независимо представляет собой галоген, С1-С4алкил или Q-G^^^KM;
представляет собой Н, -СН3, F или Cl;
представляет собой Н, -СН3, F или Cl; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2;
р равен 0 или 1.
3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль,
в котором Z представляет собой -ОН;
R2 представляет собой С1-С4алкил, С1-С4фторалкил, С1-С4дейтероалкил, С3-С6циклоалкил или -С1 -С4алкилен-W;
W представляет собой гидрокси, галоген, CN, С1-С4алкокси или С3-С6циклоалкил;
представляет собой Н;
представляет собой Н; m представляет собой 0 или 1; n равен 0, 1 или 2; р равен 0.
4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором соединение формулы
(XII) имеет структуру формулы (XIII)
в которой R2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3)2, -СН2СН2СН2СН3,
-СН2СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -CH2-W или -CH2CH2-W;
W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, цикло-пропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
каждый R3 независимо представляет собой F, Cl или -СН3;
каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -CH3,
-CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3 или -ОСН2СН3;
каждый R5 независимо представляет собой F, Cl или -СН3; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2; р равен 0 или 1.
5. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (XII) имеет структуру формулы (XIV) или формулы (XV)
в которых R2 представляет собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН(СН3Ъ, -СН2СН2СН2СН3,
-СН2СН(СН3)2, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CD3, -CH2CD3, -CD2CD3, циклопропил, циклобутил, цикло-
пентил, циклогексил, -CH2-W или -CH2CH2-W;
W представляет собой гидрокси, F, Cl, -CN, -ОСН3, -ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН(СН3)2, цикло-
пропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;
каждый R3 независимо представляет собой F, Cl или -СН3;
каждый R4 независимо представляет собой галоген, -CN, -ОН, -S(=O)2CH3, -S(=O)2CH2CH3, -СН3,
-СН2СН3, -CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3 или -ОСН2СН3;
каждый R5 независимо представляет собой F, Cl или -СН3; m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2; р равен 0 или 1.
6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R2 представляет собой -СН2СН3 или циклобутил;
каждый R4 независимо представляет собой F, Cl, -CN, -ОН, -СН3, -СН2СН3, -CF3, -СН2ОН, -OCF3,
-ОСН3 или -ОСН2СН3;
m равен 0 или 1; n равен 0, 1 или 2; р равен 0.
7. Соединение по п.1, при этом соединение представляет собой следующее:
(Е)-этил 3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акрилат; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-хлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3 -метоксифенил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -(гидроксиметил)фенил)-1-(1H-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-(гидроксиметил)фенил)-1-(1H-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-(гидроксиметил)фенил)-1-(1H-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(о-толил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(м-толил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(п-толил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; ((Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-1 -(1H-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -хлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-этилфенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-(трифторметил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-4-хлор-1 -(1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фторфенил)-1-(1H-индазол-4-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-цианофенил)-1 -(1H-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-3 -фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-фтор-2-метилфенил)-1 -(1H-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6-дифторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,6-дихлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4,4,4-тридейтеро-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-фтор-3 -метилфенил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(5-фтор-2-метилфенил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,3-дифторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,5-дифторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-5-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-6-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(7-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(7-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(6-метил-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(3-метил-1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(3 -хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпент-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -цианофенил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-цианофенил)-1 -(1H-индазол-5 -ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-гидрокси-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-4-метокси-2-фенилбут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((2)-1-(1Н-индазол-5-ил)-3 -метокси-2-фенилпроп-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индол-5 -ил)-2-фенилбут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(6-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-4-метил-2-фенилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акри-ловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-1-(4-хлор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклопентил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-циклогексил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-3 -метил-2-фенилбут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-3 -циклопропил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-2-циклопропил-1-(1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(6-фтор-1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-бензо ВДимидазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилгекс-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-3 -циклопентил-1 -(1H-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(7-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(7-фтор-1Н-индол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)-4-метилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Z)-3,3-дифтор-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(7-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-4-фтор-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Z)-3,3,3-трифтор-1-(1H-индазол-5-ил)-2-фенилпроп-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенил)винил)фенил)акри кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акри кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(4-хлор-1H-индазол-5-ил)-2-(2-хлор-4-фторфенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Z)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-3,3-дифтор-1-(1H-индазол-5-ил)проп-1-ен-1-ил)фенил)акрило-вая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-4-хлор-1 -(4-фтор-Ш-индазол-5 -ил)-2-фенилбут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-4-хлор-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акри-ловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-4-фтор-2-(4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-4-фтор-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-5-метокси-2-фенилпент-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-6-метокси-2-фенилгекс-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)-3 -метилбут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3 -(трифторметокси)фенил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклобутил-1-(1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-циклобутил-1-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1 -(3 -фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклобутил-1-(3 -фтор-1H-индазол-5 -ил)винил)фенил)акри-ловая кислота;
(Е)-этил-3-(4-((Е)-2-(4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилат; (Е)-этил-3 -(4-((Е)-1 -(1H-индазол-5-ил)-2-(2-метоксифенил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акрилат; (Е)-этил-3 -(4-((Е)-1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метоксифенил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акрилат; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут- 1-ен-1 -ил)фенил)-2-метилакриловая кислота; (Е)-3 -(4-(^)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут- 1-ен-1 -ил)-3 -метилфенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут- 1-ен-1 -ил)-2-метилфенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут- 1-ен-1 -ил)-2-хлорфенил)акриловая кислота; (Z)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут- 1-ен-1 -ил)фенил)-2-фторакриловая кислота;
(Z)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)фенил)-2-хлоракриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-3 -фторфенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2-фторфенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2-(трифторметил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-(^)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-3 -метоксифенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Z)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1 -ен-1 -ил)-2-метоксифенил)акриловая кислота; (Е)-этил-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрилата гидрохлорид;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-этил-3 -(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1 -(Ш-индазол-5-ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акрилат; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1-(1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-(1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)-2-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)бутил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-(трифторметил)фенил)-1-(4-фтор-1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрило-вая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-4-фтор-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-4-фтор-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрило-вая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акрило-вая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-2-циклопропил-1-(4-фтор-1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акри-ловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-циклопропил-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-хлор-2-метилфенил)-2-циклопропил-1 -(1Н-индазол-5-ил)винил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1H-индазол-5-ил)-2-(2-метил-5-(метилсульфонил)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акри-ловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-метокси-2-метилфенил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-5-метоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрило-вая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1 -(Ш-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акрило-вая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(метилсульфонил)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(7-фтор-1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-3-метоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(7-фтор-1H-индол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(7-фтор-1H-индол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-3,3,4,4,4-пентадейтеро-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фе-нил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-хлор-2-цианофенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-циано-4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-циано-4-(трифторметил)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акрило-вая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-цианофенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -циано-2-метилфенил)-1 -(Ш-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-2-(4-циано-2-метилфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(5-циано-2-метилфенил)-1 -(1Н-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-циано-4-метоксифенил)-1 -(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -гидроксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-гидроксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-гидроксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-( 1 -(1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1 -ил)фенил)пропановая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(3-метоксипропокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(2-метоксиэтокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3-(3-метоксипропокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -(циклогексилокси)фенил)-1 -(4-фтор-1H-индазол-5 -ил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акри-ловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -бутоксифенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(3 -(пентилокси)фенил)бут-1-ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(3 -(гексилокси)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-бутоксифенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(4-(пентилокси)фенил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(4-(гексилокси)фенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3-(4-((Е)-2-(4-(2-гидроксиэтокси)фенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3-(4-((Е)-1-(1Н-индазол-5-ил)-2-(2-(метилсульфонил)фенил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлорфенил)-1-( 1 -метил-1H-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-циклобутил-1-( 1 -метил-1Н-индазол-5 -ил)-2-фенилвинил)фенил)акриловая кислота; (Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-( 1 -метил-1H-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1-ил)фенил)акриловая кислота;
(Е)-3 -(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-( 1 -(дифторметил)-1Н-индазол-5-ил)бут-1 -ен-1 -ил)фенил)акриловая кислота
или его фармацевтически приемлемая соль. 9. Соединение следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль. 10. Соединение следующей формулы:
или их фармацевтически приемлемая соль. 8. Соединение следующей формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп.1-12.
14. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения заболеваний или состояний, которые являются эстроген-чувствительными, зависимыми от эстрогеновых рецепторов или опосредованными эстрогеновыми рецепторами, содержащая соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, которая составлена для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, перорального введения или местного введения.
16. Фармацевтическая композиция по п.14, которая находится в форме таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, суспензии, геля, дисперсии, раствора, эмульсии, мази или лосьона.
17. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака у млекопитающего.
18. Применение по п.17 для лечения рака молочной железы, рака яичников, рак эндометрия, рака предстательной железы или рака матки у млекопитающего.
19. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака кости, рака молочной железы, колоректального рака, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака яичников, рака матки, рака шейки матки, рака легкого, лейомиомы, лейомиомы матки, алкоголизма, мигрени, аневризмы аорты, предрасположенности к инфаркту миокарда, склероза аортального клапана, сердечно-сосудистого заболевания, заболевания коронарных артерий, гипертензии, тромбоза глубоких вен, болезни Грейвса, артрита, множественного склероза, цирроза, гепатита В, хронического заболевания печени, плотности костной ткани, холестаза, гипоспадии, ожирения, остеоартрита, остеопе-нии, остеопороза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мигрени, головокружения, нервной ано-рексии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), деменции, глубокой депрессии, психоза, возраста менархе, эндометриоза или бесплодия у млекопитающего.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023947
023947
- 1 -
- 1 -
(19)
023947
023947
- 1 -
- 1 -
(19)
023947
023947
- 1 -
- 1 -
(19)
023947
023947
- 4 -
- 3 -
(19)
023947
023947
- 5 -
- 5 -
023947
023947
- 15 -
- 15 -
023947
023947
- 27 -
023947
023947
- 30 -
- 30 -
023947
023947
- 31 -
- 31 -
023947
023947
- 31 -
- 31 -
023947
023947
- 32 -
- 32 -
023947
023947
- 107 -
- 107 -
023947
023947
- 120 -
023947
023947
- 123 -
- 123 -
023947
023947
141
- 140 -
023947
023947
- 143 -
- 143 -
023947
023947
149
149
023947
023947
51)
150
51)
150
023947
023947
- 151 -
- 151 -
023947
023947
- 153 -
154
023947
023947
- 155 -
154
023947
023947
- 155 -
154
023947
023947
- 156 -
- 156 -
023947
023947
168
168
023947
023947
169
- 170 -
023947
023947
172
172
023947
023947
- 173 -
- 173 -
023947
023947
- 177 -
178
023947
023947
- 180 -
- 180 -
023947
023947
183
- 182 -
023947
023947
- 185 -
- 185 -
023947
023947
- 187 -
- 187 -
023947
023947
- 201 -
- 201 -
023947
023947
- 207 -
208
023947
023947
- 210 -
- 210 -