|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль  в котором А 2 и А 3 представляют собой N и А 1 представляет собой СН, или А 1 и А 3 представляют собой N и А 2 представляет собой СН, В представляют собой СН, R 1 представляет собой -NH-Y или -O--Y, Y представляет собой неароматический гетероцикл, содержащий от 4 до 8 членов цикла, содержащий по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из О, N и S в качестве составляющего цикл атома, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы D1, и группа D1 состоит из L 5a -(неароматический гетероцикл, содержащий от 4 до 8 членов цикла, содержащий по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из О, N и S в качестве составляющего цикл атома, который может быть замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С 1-6 алкила, -С(О)O-С 1-6 алкила, -С(О)-С 1-6 алкила и оксо, где L 5a представляет собой связь или -С(О)-. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где А 2 и А 3 представляют собой N и А 1 представляет собой CH. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R 1 представляет собой -NH-Y. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где Y представляет собой неароматический гетероцикл, содержащий от 4 до 8 членов цикла, содержащий по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из О, N и S в качестве составляющего цикл атома, который замещен -С(О)-(неароматический гетероцикл, содержащий от 4 до 8 членов цикла, содержащий по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из О, N и S в качестве составляющего цикл атома). 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представляет собой [(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил][(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон, [(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил](тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон, метил-4-{[(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино)пирролидин-1-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксилат, [(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси) пирролидин-1-ил](тетрагидрофуран-3-ил)метанон, 4-{[(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси) пирролидин-1-ил]карбонил}-1-метилпирролидин-2-он, [(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил](тетрагидрофуран-3-ил)метанон, 4-{[(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил]карбонил}-1-метилпирролидин-2-он или 4-{[3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) азетидин-1-ил]карбонил}-1-метилпирролидин-2-он. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где соединение представляет собой [(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил][(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где соединение представляет собой [(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил](тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей PI3K δ активностью, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.5 и фармацевтически приемлемый наполнитель. 9. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или гематологической опухоли, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.5 и фармацевтически приемлемый наполнитель. 10. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.5 для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или гематологической опухоли. 11. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.5 для профилактики и/или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и гематологической опухоли. 12. Средство для профилактики или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или гематологической опухоли, представляющее собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.5. 13. Способ профилактики или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний системной красной волчанкой или гематологической опухоли, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.5.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль в котором А 2 и А 3 представляют собой N и А 1 представляет собой СН, или А 1 и А 3 представляют собой N и А 2 представляет собой СН, В представляют собой СН, R 1 представляет собой -NH-Y или -O--Y, Y представляет собой неароматический гетероцикл, содержащий от 4 до 8 членов цикла, содержащий по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из О, N и S в качестве составляющего цикл атома, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы D1, и группа D1 состоит из L 5a -(неароматический гетероцикл, содержащий от 4 до 8 членов цикла, содержащий по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из О, N и S в качестве составляющего цикл атома, который может быть замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С 1-6 алкила, -С(О)O-С 1-6 алкила, -С(О)-С 1-6 алкила и оксо, где L 5a представляет собой связь или -С(О)-. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где А 2 и А 3 представляют собой N и А 1 представляет собой CH. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R 1 представляет собой -NH-Y. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где Y представляет собой неароматический гетероцикл, содержащий от 4 до 8 членов цикла, содержащий по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из О, N и S в качестве составляющего цикл атома, который замещен -С(О)-(неароматический гетероцикл, содержащий от 4 до 8 членов цикла, содержащий по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из О, N и S в качестве составляющего цикл атома). 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представляет собой [(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил][(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон, [(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил](тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон, метил-4-{[(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино)пирролидин-1-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксилат, [(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси) пирролидин-1-ил](тетрагидрофуран-3-ил)метанон, 4-{[(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси) пирролидин-1-ил]карбонил}-1-метилпирролидин-2-он, [(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил](тетрагидрофуран-3-ил)метанон, 4-{[(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил]карбонил}-1-метилпирролидин-2-он или 4-{[3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) азетидин-1-ил]карбонил}-1-метилпирролидин-2-он. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где соединение представляет собой [(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил][(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где соединение представляет собой [(3S)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил](тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон. 8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей PI3K δ активностью, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.5 и фармацевтически приемлемый наполнитель. 9. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или гематологической опухоли, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.5 и фармацевтически приемлемый наполнитель. 10. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.5 для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или гематологической опухоли. 11. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.5 для профилактики и/или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и гематологической опухоли. 12. Средство для профилактики или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или гематологической опухоли, представляющее собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.5. 13. Способ профилактики или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний системной красной волчанкой или гематологической опухоли, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.5.
Евразийское 023931 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201390198
(22) Дата подачи заявки
2011.08.09
(51) IntCl C07D 401/14 (2006.01)
A61K 31/5377 (2006.01) A61K 31/541 (2006.01)
A61K 31/55 (2006.01)
A61P1/04 (2006.01) A61P11/06 (2006.01)
A61P 17/06 (2006.01)
A61P19/02 (2006.01) A61P29/00 (2006.01)
A61P 35/02 (2006.01) A61P 37/02 (2006.01)
A61P 37/06 (2006.01) A61P 37/08 (2006.01) A61P 43/00 (2006.01)
C07D 403/04 (2006.01) C07D 403/14 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 471/10 (2006.01)
(54) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ
(31) 2010-179418
(32) 2010.08.10
(33) JP
(43) 2013.11.29
(86) PCT/JP2011/068169
(87) WO 2012/020762 2012.02.16
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АСТЕЛЛАС ФАРМА ИНК. (JP)
(72) Изобретатель:
Сиваку Масахико (умер), Такахаси Фумие, Имада Сунао, Асано Тору, Козуки Йосихиро, Маеда Дзунко, Като Кодзи, Фукахори Хидехико (JP)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A2-2009120094
US-A1-20070244110 WO-A1-2006095906 WO-A1-2009093981 WO-A1-2009066775 WO-A1-2008032072 WO-A1-2008032027 WO-A1-2008032060
WO-A1-2008032036 WO-A1-2008032033 WO-A1-2008032089 WO-A1-2008032091 WO-A1-2008032086 WO-A1-2008032028 WO-A1-2008032064 WO-A1-2008032077 WO-A1-2008032041
WO-A1-2005095389
WO-A1-2004037812 WO-A1-2002088112 WO-A1-2010092962
Новое отличное соединение, которое применимо в качестве средства для профилактики и/или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и гематологической опухоли, основанное на селективном ингибирующем действии в отношении PI3K5 и/или ингибирующем продукцию IL-2 действии и/или ингибирующем пролиферацию В клеток действии (включая ингибирующее активацию действие). Проведен поиск соединения, обладающего селективным ингибирующим действием в отношении PI3K5 и/или ингибирующим продукцию IL-2 действием и/или ингибирующим пролиферацию В клеток действием (включая ингибирующее активацию действие) и было обнаружено, что гетероциклическое соединение формулы (I)
где все переменные такие, как указано в формуле изобретения согласно настоящему изобретению, обладает селективным ингибирующим действием в отношении PI3K5 и/или ингибирующим продукцию IL-2 действием и/или ингибирующим пролиферацию В клеток действием (включая ингибирующее активацию действие).
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, которое применимо в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с фосфатидилинозитол-3-киназой 5 (PI3K5).
Уровень техники
Фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) представляет собой липид-опосредованную сигнальную ки-назу, которая повсеместно присутствует у всех видов, от растений или дрожжей до млекопитающих, включая людей. PI3K представляет собой фермент для фосфорилирования гидроксильной группы в 3 положении фосфатидилинозитола, фосфатидилинозитол-4-фосфата и фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата, которые представляют собой фосфолипиды клеточной мембраны, и из каждого из указанных субстратов продуцируются фосфатидилинозитол-3-фосфат, фосфатидилинозитол-3,4-дифосфат и фосфа-тидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3). Продуцированные таким образом фосфорилированные фосфати-дилинозитолы действуют в качестве внутриклеточного вторичного мессенджера. В частности, PIP3 вызывает миграцию различных молекул, содержащих плекстрин-гомологичные (РН) домены, в прилегающее к клеточной мембране положение с индукцией активации молекул, а потому, как предполагается, является наиболее важным фосфорилированным фосфатидилинозитолом ("The Journal of Biological Chemistry", 1999, Vol. 274, p. 8347-8350).
PI3K подразделяется на три класса, классы I, II и III, в соответствии с различными характеристиками и исходя из точки зрения, что единственным ферментом, продуцирующим PIP3 in vivo, является PI3K I класса, I класс PI3K считается наиболее важным классом ("Biochimica et Biophysica Acta", 2008, Vol. 1784, p. 159-185). I класс PI3K подразделяется на IA и IB. PI3K IA класса состоит из гетеродимеров, включая сочетание каталитической субъединицы массой 110 кДа (p110a, р или 5) и регуляторной субъединицы массой 50-85 кДа (р85а, р85р, р55а, р55у или р50а), a PI3K IB класса представляет собой гете-родимер из каталитической субъединицы массой 110 кДа (р110у) и регуляторной субъединицы массой 101 кДа (p101) ("Nature Immunology", 2003, No. 4, p. 313-319). Здесь и далее в настоящем документе соответствующие PI3K называют PI3Ka, р, 5 и у, в соответствии с каталитическими субъединицами, входящими в их состав.
PI3Ka и р широко представлены в биологическом организме, и сообщалось, что дефицит PI3Ka и р у мышей летален для плода в обоих случаях ("The Journal of Biological Chemistry", 1999, Vol. 274, p. 10963-10968; и "Mammalian Genome", 2002, Vol. 13, p. 169-172). В результате исследований с использованием селективных в отношении подтипа соединений сообщалось, что PI3Ka играет важную роль в сигнальном пути инсулина, и ингибитор PI3Ka обуславливает резистентность к инсулину ("Cell", 2006, Vol. 125, p. 733-747). Кроме того, сообщалось, что PI3KP участвует в агрегации тромбоцитов, и ингибитор PI3KP обладает антитромботическим эффектом ("Nature Medicine", 2005, Vol. 11, p. 507-514). С другой стороны, все дефицитные по PI3K5 или у мыши рождаются нормальными, и не было обнаружено никаких проблем касательно роста, продолжительности жизни, размножения и т.п. ("Science", 2000, Vol. 287, p. 1040-1046; и "Molecular and Cellular Biology", 2002, Vol. 22, p. 8580-8591). В частности, экспрессия PI3K5 заметно снижена в клетках крови и лимфоидных тканях, и было обнаружено, что у дефицитных по PI3K5 мышей имеются существенные нарушения активации лимфоцитов. Широко известна тесная взаимосвязь между активацией лимфоцитов и иммунитетом/воспалением, и соединения, селективно ингиби-рующие PI3K5, являются потенциальными ингибиторами иммунитета/воспаления, обладая и мощным ингибирующим активацию лимфоцитов действием, и безопасностью.
Интерлейкин-2 (IL-2) представляет собой тип цитокина, который продуцируется, главным образом, активированными Т клетками. IL-2 индуцирует пролиферацию и активацию лимфоцитов через IL-2 рецептор, который представляет собой рецептор для IL-2. IL-2 является очень важной молекулой в сигнальном пути активации иммунной системы, и ингибиторы его продукции (например, такролимус и циклоспорин А) используют в клинике в качестве иммуносупрессирующих средств. Кроме того, монокло-нальные антитела против рецептора IL-2, такие как базиликсимаб и даклизумаб, используют в клинике в качестве иммуносупрессирующих средств.
Наряду с Т клетками В клетки представляют собой одну из основных субпопуляций лимфоцитов и являются клетками, которые являются основным действующим лицом гуморального иммунитета. Известно, что гуморальный иммунитет играет исключительно важную роль в профилактике вызываемой патогенами инфекции и т.п., но при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и т.п., происходит аномальная активация гуморального иммунитета, которая глубоко вовлечена в патогенез. Известно что, анти-CD20 антитело, ритуксимаб, используют в клинике в качестве лекарства для лечения ревматоидного артрита.
В качестве соединения, обладающего ингибирующим действием в отношении PI3K, сообщалось, например, об описанных ниже соединениях формулы (А-1) (патентный документ 1), формулы (А-2) (патентный документ 2), формулы (А-3) (патентный документ 3), формулы (В-1) (патентный документ 4), формулы (В-2) (патентный документ 5), формулы (В-3) (патентный документ 6), формулы (С) (патентный документ 7), формулы (D-1) (патентный документ 8), формулы (D-2) (патентный документ 9), фор
мулы (Е-1) (патентный документ 10), формулы (Е-2) (патентный документ 11), формулы (Е-3) (патентный документ 12), формулы (F) (патентный документ 13), формулы (G) (патентный документ 14), формулы (Н) (патентный документ 15 и непатентный документ 1), формулы (J) (патентный документ 16) и формулы (K) (патентный документ 17). Однако описанное ниже соединение формулы (I) согласно настоящей заявке отличается от соединений формул (А-1)-(Е-3), (Н) и (K) по структуре группы R1 формулы (I). Оно отличается по структуре от соединений формул (F) и (G) в том, что содержит бензимидазолил-1-ильную группу. В качестве группы R2 формулы (J) была раскрыта гетероарильная группа, но не было конкретного раскрытия бензимидазолил-1-ильной группы и не было раскрытия соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению в патентном документе 16. Кроме того, в каких-либо документах отсутствует описание селективного ингибирующего действия в отношении PI3K5.
(где R2 в формулах (А-1)-(Е-3) представляет собой дифторметильную группу или т.п. R1 и R2 в формуле (F) объединены друг с другом и с атомом N, с которым они связаны, с образованием незамещенной или замещенной морфолиногруппы, X представляет собой связь или т.п., и R3 представляет собой незамещенную или замещенную индолильную группу. R2 в формуле (G) представляет собой замещенную индол-4-ильную группу в 5 или 6 положении. R3 в формуле (Н) представляет собой дифторметильную группу или т.п. и R6 представляет собой морфолиногруппу, которая может быть замещена или т.п. В формуле (J) Y1 и Y2 представляют собой N, СН или т.п., X представляет собой NR4CR6R7 или т.п., R1 представляет собой гетероциклическую группу или т.п. и R2 представляет собой гетероарильную группу или т.п. В формуле (K) X, Y и Z представляют собой N или СН при условии, что по меньшей мере два из X, Y и Z представляют собой N, R1 представляет собой гетероарил или т.п., R2 представляет собой гетероцикл или т.п., Q представляет собой связь, азетидинилен-4-амино или т.п., Т представляет собой ^(О)-, -C(=S)- или -S(O)2- и R5 представляет собой галоген или -O-S^VR7. Применительно к другим символам может быть сделала ссылка на публикацию).
Сообщалось, что описанные ниже соединения формулы (L-1) (патентный документ 18), формулы (L-2) (патентный документ 19), формулы (L-3) (патентный документ 20), формулы (L-4) (патентный до
кумент 21) и формулы (L-5) (патентный документ 22) обладают противоопухолевой активностью. Кроме того, в непатентном документе 2 было сделано предположение, что вторичный амин формулы (М) обладает ингибирующей Lck активностью и ингибирующим продукцию IL-2 действием и применяется при аутоиммунных заболеваниях и реакции отторжения при трансплантации органов. Однако соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению непременно содержит дифторметильную группу, что отличает его по структуре от соединений формул (L-1), (L-2) и (М). Оно также отличается от соединений формул (L-3) и (L-5) по структуре группы R1 формулы (I). Кроме того, оно отличается от соединений формул (L-4) по структуре заместителя на бензимидазольном кольце. Кроме того, в каких-либо документах отсутствует описание селективного ингибирующего действия в отношении PI3K5.
(в формуле (L-1) и X, и Y представляют собой N, или один из X и Y представляет собой N, а другой представляет собой CR7, и R6 представляет собой Н или С1-6алкил; в формуле (L-2) и X, и Y представляют собой N, или один из X и Y представляет собой N, а другой представляет собой CR3, и R1 представляет собой морфолиногруппу или т.п.; в формуле (L-3) X представляет собой N или СН, R1 представляет собой CHnF3-n (n равно 1 или 2), и R2 представляет собой морфолино, который может быть замещен или т.п.; в формуле (L-4) X представляет собой N или СН, и R1 представляет собой галоген или гидроксиль-ную группу; в формуле (L-5) X представляет собой N или CH, R1 представляет собой морфолиногруппу, которая может быть замещена 1-4 C1-6алкильными группами, и Y представляет собой C^^ram; и в формуле (М) R1 представляет собой морфолиногруппу или т.п. Применительно к другим символам может быть сделала ссылка на публикацию).
Кроме того, сообщалось о производном хиназолин-4-она в качестве селективного ингибитора PI3K5 (патентные документы 23-25), и была указана его применимость при воспалении, иммунных заболеваниях или гематологических опухолях (лейкоз и т.п.). Сообщалось о производном тиазолилмочевины в качестве других селективных ингибиторов PI3K5 (патентный документ 26), наряду с его применимостью при воспалении, иммунных заболеваниях или т.п.
Кроме того, позже даты приоритета настоящей заявки было раскрыто изобретение, которое относится к триазиновому или пиримидиновому производному, обладающему селективным ингибирующим действием в отношении PI3K5, которое является изобретением из известного уровня техники, выполненным авторами настоящего изобретения (патентный документ 27). Соединение согласно настоящему изобретению отличается от соединения, раскрытого в предшествующей заявке, по структуре группы R1 в формуле (I).
Материалы, использованные при экспертизе заявки Патентные документы
[Патентный документ 1] Брошюра международной публикации WO 2008/032027. [Патентный документ 2] Брошюра международной публикации WO 2008/032077. [Патентный документ 3] Брошюра международной публикации WO 2008/032086. [Патентный документ 4] Брошюра международной публикации WO 2008/032028. [Патентный документ 5] Брошюра международной публикации WO 2008/032036 [Патентный документ 6] Брошюра международной публикации WO 2008/032041. [Патентный документ 7] Брошюра международной публикации WO 2008/032033. [Патентный документ 8] Брошюра международной публикации WO 2008/032060. [Патентный документ 9] Брошюра международной публикации WO 2008/032064. [Патентный документ 10] Брошюра международной публикации WO 2008/032072. [Патентный документ 11] Брошюра международной публикации WO 2008/032089. [Патентный документ 12] Брошюра международной публикации WO 2008/032091.
[Патентный документ 13] Брошюра международной публикации WO 2007/042810. [Патентный документ 14] Брошюра международной публикации WO 2008/125839. [Патентный документ 15] Описание опубликованной заявки на европейский патент № 1864665. [Патентный документ 16] Брошюра международной публикации WO 2009/007751. [Патентный документ 17] Брошюра международной публикации WO 2009/120094. [Патентный документ 18] Описание опубликованной заявки на европейский патент № 1020462. [Патентный документ 19] Международная публикация WO 00/43385.
[Патентный документ 20] Брошюра опубликованной заявки на европейский патент № 1389617.
[Патентный документ 21] Брошюра опубликованной заявки на европейский патент № 1557415.
[Патентный документ 22] Брошюра опубликованной заявки на европейский патент № 1741714.
[Патентный документ 23] Брошюра международной публикации WO 01/81346.
[Патентный документ 24] Брошюра международной публикации WO 03/035075.
[Патентный документ 25] Брошюра международной публикации WO 2005/113556.
[Патентный документ 26] Брошюра международной публикации WO 2008/000421.
[Патентный документ 27] Брошюра международной публикации WO 2010/092962.
Непатентные документы
[Непатентный документ 1] Journal of the National Cancer Institute, 2006, Vol. 98, p. 545-556.
[Непатентный документ 2] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, Vol. 16, p. 5973-5977.
Раскрытие изобретения Задачи, подлежащие решению настоящим изобретением
Предоставлены фармацевтическая композиция, например фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении PI3K5, в частности фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и гематологических опухолей, и гетероциклическое соединение, которое применимо в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции.
Средства решения задач
Авторы настоящего изобретения широко изучали селективное ингибирующее действие в отношении PI3K5 и/или ингибирующее продукцию IL-2 действие, и/или ингибирующее пролиферацию В клеток действие (включая ингибирующее активацию действие), и в результате они обнаружили, что новое триа-зиновое или пиримидиновое производное обладает превосходным селективным ингибирующим действием в отношении PI3K5 и/или ингибирующим продукцию IL-2 действием, и/или ингибирующим пролиферацию В клеток действием (включая ингибирующее активацию действие) и может представлять собой средство для профилактики и/или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и гематологических опухолей, оформив тем самым настоящее изобретение.
То есть настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и к фармацевтический композиции, содержащей соединение или его фармацевтически приемлемую соль и наполнитель
(где А2 и А3 представляют собой N и А1 представляет собой СН, или А1 и А3 представляют собой N и А2 представляет собой СН, В представляют собой СН,
R1 представляет собой -L1-L2-Y, где -L1-L2- представляет собой -NH- или -О-,
Y представляет собой неароматический гетероцикл, содержащий от 4 до 8 членов цикла, содержащий по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из О, N и S в качестве составляющего цикл атома, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы D1, и
группа D1 состоит из
L5a-(неароматический гетероцикл, содержащий от 4 до 8 членов цикла, содержащий по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из О, N и S в качестве составляющего цикл атома, который может быть замещенным одним или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-6 алкила, -СО^-С^ алкила, ^(О)-С1-6 алкила и оксо), где L5a представляет собой связь или ^(О)-.
Если не указано иное, то в случае, когда обозначения химических формул согласно настоящему описанию также используются в других химических формулах, одни и те же обозначения имеют одни и те же значения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и гематологической опухоли, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, фармацевтическая композиция включает средство для профилактики и/или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и гематологической опухоли, которое содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно конкретному варианту осуществления настоящее изобретение относится к средству для профилактики и/или лечения реакций отторжения при трансплантации почек, печени и сердца, согласно другому варианту осуществления - к средству для профилактики и/или лечения хронического отторжения и острого отторжения и согласно еще одному варианту осуществления - к средству для профилактики и/или лечения отторжения, связанного с антителами.
Кроме того, настоящее изобретение относится к использованию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при производстве фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и гематологической опухоли, к использованию соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики и/или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и гематологической опухоли, к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики и/или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и гематологической опухоли и к способу профилактики или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и гематологической опухоли, включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В настоящем документе термин "субъект" представляет собой человека или любое из других животных, нуждающееся в соответствующей профилактике или лечении, и согласно конкретному варианту осуществления, нуждающегося в соответствующей профилактике или лечении человека.
Кроме того, настоящее изобретение относится к селективному ингибитору PI3K5, и/или к ингибитору продукции IL-2, и/или к ингибитору пролиферации В клеток, каждый из которых содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Эффекты настоящего изобретения
Соединение формулы (I) обладает селективным ингибирующим действием в отношении PI3K5 и/или ингибирующим продукцию IL-2 действием, и/или ингибирующим пролиферацию В клеток действием (включая ингибирующее активацию действие), а потому может быть использовано в качестве средства для профилактики или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и гематологической опухоли.
Варианты осуществления настоящего изобретения
Ниже настоящее изобретение будет описано более подробно.
"С1-6 алкил" представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п. Согласно другому варианту осуществления низший алкил представляет собой C1-4 алкил, согласно другому варианту осуществления - метил, этил или трет-бутил и согласно другому варианту осуществления - метил.
"Неароматический гетероцикл" представляет собой неароматический гетероцикл, содержащий 4-8 кольцевых членов, содержащих в качестве составляющего кольцо атома по меньшей мере один гетероа-том, выбранный из О, N и S, который может содержать ненасыщенные связи в части кольца и может быть соединен мостиковой связью. Неароматический гетероцикл может быть конденсирован с бензольным кольцом или ароматическим гетероциклом. Кроме того, атом серы, который представляет собой составляющий кольцо атом, может быть окислен. Примеры неароматического гетероцикла включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, морфолинил, тиоморфо-линил, хинуклидинил, 1,1-диоксидтиоморфолинил, тетрагидропиридинил, оксэтанил, тетрагидрофура-нил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, 4,5-дигидротиазолил, диоксоланил, диоксанил, тетрагидро-тиопиранил, тетрагидроизохинолил, оксазолидинил, тропан, 3,9-диазаспиро[5.5]ундеканил, 2,8-диазаспиро[4.5]деканил, октагидропирроло[1,2-а]пиразил, 5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафталидил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил, 1,3-бензодиоксолил, хроменил, 1,4-бензтиазинил, 4,5-дигидро-1,3-тиазолил и т.п. Согласно другому варианту осуществления неароматический гетероцикл представляет собой азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, иперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетра-гидропиранил или азепанил, согласно другому варианту осуществления - пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил или азепанил, согласно другому варианту осуществления - пиперидинил и согласно другому варианту осуществления - пирролидинил.
Согласно настоящему описанию выражение "который может быть замещен" означает отсутствие
замещения или замещение 1-5 заместителями. Согласно определенным вариантам осуществления это представляет собой отсутствие замещения или замещение 1-3 заместителями, согласно другому варианту осуществления отсутствие замещения или замещение 1 заместителем, и согласно другому варианту осуществления - отсутствие замещения. Кроме того, в случае множества заместителей заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
Кроме того, согласно другому варианту осуществления, группа D1 состоит из
^^-(неароматический гетероцикл, содержащий от 4 до 8 членов цикла, содержащий по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из О, N и S в качестве составляющего цикл атома, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6 алкила, -ОДЮ-С^ алкила, -С(О)-С1-6 алкила и оксо), где L5a представляет собой связь или -О(О)-.
Определенные варианты осуществления соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению представлены ниже.
(1) Согласно определенному варианту осуществления А1, А2 и А3, А1 и А3 представляют собой N и А2 представляет собой СН, и согласно другому варианту осуществления А2 и А3 представляют собой N и А1 представляет собой CH.
(2) Согласно определенному варианту осуществления В, все В представляют собой СН.
(3) Согласно определенному варианту осуществления R1, R1 представляет собой -L1-L2-Y.
(4) Согласно определенному варианту осуществления L1, L1 представляет собой -NH- или -O-, согласно еще одному другому варианту осуществления -NH- и, кроме того, согласно другому варианту осуществления -О-.
(5) Согласно определенному варианту осуществления L2 представляет собой связь.
(6) Согласно определенным вариантам осуществления Y, Y представляет собой неароматический гетероцикл, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы D1.
(7) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой сочетание любых двух или нескольких из описанных выше вариантов осуществления (1)-(6).
Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, которое представляет собой сочетание любых двух или нескольких из описанных выше вариантов осуществления (1)-(6), также включены в настоящее изобретение, как описано выше в п.(7), и его конкретные примеры также включают следующие варианты осуществления.
(8) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в формуле (I), в которой А2 и А3 представляют собой N и А1 представляет собой СН.
(9) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в п.(8), где -L1-L2- представляет собой -NH- или -О-.
(10) Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, как описано в п.(9), где Y представляет
собой неароматический гетероцикл, содержащий 4-8 кольцевых членов, содержащих в качестве состав-
ляющего кольцо атома по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и S, который может быть
замещен -^ОНнеароматический гетероцикл, содержащий от 4 до 8 членов цикла, содержащий по
меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из О, N и S в качестве составляющего цикл атома).
Примеры конкретных соединений, которые включены в соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, включают следующие соединения:
[(38)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил][(2R)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон,
[(38)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил](тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон,
метил-4-{[(38)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино)пирролидин-1 -ил]карбонил}пиперидин-1 -карбоксилат,
[(38)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси) пирролидин-1-ил](тетрагидрофуран-3-ил)метанон,
4-{[(38)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси) пирролидин-1 -ил] карбонил} -1 -метилпирролидин-2-он,
[(38)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1 -ил] (тетрагидрофуран-3 -ил)метанон,
4-{[(38)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1 -ил] карбонил} -1 -метилпирролидин-2-он или
4-{[3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) азе-тидин-1 -ил]карбонил}-1 -метилпирролидин-2-он.
В зависимости от вида заместителей соединение формулы (I) может существовать в форме тауто-меров или геометрических изомеров. Согласно настоящему описанию соединение формулы (I) будет описано только в одной форме изомера, хотя настоящее изобретение включает другие изомеры, выделенные формы изомеров или их смеси.
Кроме того, в некоторых случаях соединение формулы (I) может содержать асимметричные атомы
углерода или осевую асимметрию, и, соответственно, оно может существовать в форме основанных на этом оптических изомеров. Настоящее изобретение включает как выделенную форму оптических изомеров соединения формулы (I), так и их смеси.
Более того, в зависимости от вида заместителей фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может образовывать кислотно-аддитивную фармацевтически приемлемую соль или фармацевтически приемлемую соль с основанием, и такие соли включены в настоящее изобретение. Их конкретные примеры включают кислотно-аддитивные фармацевтически приемлемые соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензилвинная кислота, дитолуолвинная кислота, лимонная кислота, метансуль-фоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, и соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций и алюминий, или с органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин и орнитин, соли с различными аминокислотами, такими как ацетиллейцин, и производными аминокислот, а также соли аммония.
Кроме того, настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты и полиморфные кристаллические вещества соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединения, меченные различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.
"Селективный ингибитор PI3K5" означает проявляющий мощную активность ингибитор, причем ингибирующая активность в отношении PI3K5 в 10 раз или более, согласно другому варианту осуществления в 30 раз или более и согласно другому варианту осуществления в 100 раз или более превышает ингибирующую активность в отношении PI3Ka в единицах значений IC50.
Способы получения.
Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с использованием различных известных способов синтеза на основе характеристик, проистекающих из структуры остова их молекул или типа их заместителей. В некоторых случаях в процессе получения замена релевантной функциональной группы подходящей защитной группой (группа, которая может быть легко преобразована в релевантную функциональную группу) на стадии получения промежуточного вещества из исходного вещества может быть эффективной в зависимости от типа функциональной группы в технологии производства. Примеры такой функциональной группы включают аминогруппу, гидроксильную группу и карбоксильную группу, и такая защитная группа для такой функциональной группы может включать, например, защитные группы, описанные в Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999)", которые при необходимости могут быть выбраны и использоваться в зависимости от условий реакции. В таком способе после введения защитной группы и последующей реакции защитная группа может быть удалена при необходимости получения целевого соединения.
Ниже будут описаны типичные способы получения соединения формулы (I). Каждый из способов получения также может проводиться в соответствии со ссылками, приложенными к настоящему описанию. Кроме того, способы получения согласно настоящему изобретению не ограничены представленными ниже примерами.
Способ получения 1
21 1 2 1 2
(где X представляет собой уходящую группу, R21 представляет собой -L1 -L2-Y, где -L1 -L2- представляет собой -NH- или -O-. То же следует применять и далее в настоящем документе).
Соединение (I-1) согласно настоящему изобретению может быть получено посредством реакции ипсо-замещения соединения (1), например, -L1-L2-Y.
Примеры уходящей группы X включают галоген, метилсульфинильные, метилсульфонильные группы и т.п.
Указанное взаимодействие проводят путем использования соединения (1) и, например, соединения -L1-L2-Y в эквивалентных количествах или каждого в избытке, перемешивания их смеси в растворителе, который является инертным по отношению к реакционной смеси, или в отсутствие растворителя, в диапазоне температур от температуры охлаждения до нагревания и перегонки с обратным холодильником, предпочтительно при 0-100°С, обычно в течение 0,1 ч - 5 суток. Примеры используемого в этой реакции
растворителя конкретно не ограничены, но включают такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол, ксилол и т.п., эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., N,N-диметилформамид, ^^диметилацетамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смеси. В некоторых случаях для облегчения процесса протекания реакции является предпочтительным использование таких органических оснований, как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин и т.п., или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидро-ксид калия и т.п. В некоторых случаях для облегчения процесса протекания реакции может быть полезным проведение реакции путем нагревания реакционной смеси микроволновым облучением.
Документы
8.R. Sandler and W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2nd edition, Vol. 1, Academic Press
Inc., 1991.
"Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th Edition) (Vol. 14)", edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen, 2005.
Соединение формулы (I-2) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения (2) и соединения (3). Условия реакции были теми же, что и в способе получения 1. Способ получения 3
Способ получения 2
(где L12 представляет собой -низший алкинилен.) Соединение (I-3) согласно настоящему изобретению может быть получено в реакции сочетания по Соногашира соединения (4) и содержащего концевой алкин производного.
Примеры уходящей группы X включают галоген и т.п. Указанное взаимодействие проводят путем использования соединения (4) и содержащего концевой алкин производного в эквивалентных количествах, или каждого в избытке, и перемешивания их смеси в растворителе, который является инертным по отношению к реакционной смеси, в температурных условиях, варьирующих от комнатной температуры до температуры нагревания, и перегонки с обратным холодильником обычно в течение 0,1 ч - 5 суток, в присутствии основания и палладиевого катализатора. Указанное взаимодействие предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа. Примеры используемого в этой реакции растворителя конкретно не ограничены, но включают такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол, ксилол и т.п., эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.п., галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п., спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол и т.п., ^^диметилформамид, диметилсульфоксид и их смешанный растворитель. В качестве основания предпочтительными являются неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид калия и т.п. В качестве палладиевого катализатора, предпочтительным является тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, палла-дий-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценхлорид и т.п. Кроме того, в некоторых случаях для облегчения процесса протекания реакции может быть полезным проведение реакции путем нагревания реакционной смеси микроволновым облучением.
Документы
"Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", edited by A. d. Meijere and F. Diederich, Vol. 1, VCH Publishers Inc., 1997.
"Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5th Edition)", edited by The Chemical Society
of Japan, Vol. 13 (2005) (Maruzen).
Различные заместители на R1 в соединении формулы (I) могут быть легко преобразованы в другие функциональные группы путем использования соединения формулы (I) в качестве исходного вещества и посредством взаимодействий, описанных в представленных далее примерах, причем взаимодействия очевидны специалистам в данной области техники, или их модифицированными способами. Например, стадии, которые могут обычно использоваться специалистами в данной области техники, такие как О-алкилирование, N-алкилирование, окисление, восстановление, восстановительное алкилирование, образование кольца, гидролиз, амидирование, ацилирование, снятие защитных групп, эпоксилирование и т.п., могут быть произвольно объединены и осуществлены.
Получение исходного соединения.
Согласно вышеуказанному способу получения исходное соединение может быть получено с использованием, например, любого их указанных ниже способов, способов, описанных в представленных далее примерах получения, известных способов или их модифицированных способов.
Синтез исходных веществ 1
Настоящий способ получения представляет собой способ получения соединения (9), в котором X представляет собой 8(O)m-метил в соединении (1), которое представляет собой исходное соединение в способе получения 1.
Соединение (7) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения (5) с соединением (6).
Условия реакции являются такими же, как и в способе получения 1.
Соединение (8) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения (7) с соединением (3).
Условия реакции являются такими же, как и в способе получения 1. Соединение (9) может быть получено в реакции окисления соединения (8).
Указанное взаимодействие проводили с использованием соединения (9) в эквивалентном количестве или в избытке, в температурном диапазоне от охлаждения до нагревания. В качестве растворителя могут быть использованы такие растворители, как ароматические углеводороды и галогенированные углеводороды, отдельно или в виде смеси двух или нескольких видов растворителей. Примеры окислителя включают метахлорпероксибензойную кислоту, пероксиуксусную кислоту и раствор пероксида во-
дорода.
(U) (13)
Настоящий способ получения представляет собой способ получения соединения (13), в котором X представляет собой 8(O)m-метил и R1 представляет собой R21 в соединении (2), которое представляет собой исходное соединение в способе получения 2.
Соединение (11) может быть получено путем осуществления взаимодействия соединения (10) с соединением (6).
Условия реакции являются такими же, как и в способе получения 1.
Соединение (12) может быть получено путем осуществления реакции ипсо-замещения соединения (11), например, -L1-L2-Y.
Условия реакции являются такими же, как и в способе получения 1. Соединение (13) может быть получено в реакции окисления соединения (12).
Условия реакции являются такими же, как и в реакции окисления, описанной в синтезе исходного вещества 1.
Другие исходные соединения (1), (2) и (4) могут быть получены, например, способами, описанными в следующих документах: WO 2002/088112, ЕР 1389617, WO 2008/032033, WO 2008/032036, WO 2008/032041 или WO 2008/032060.
Соединения формулы (I) могут быть выделены и очищены в виде их свободных соединений, фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или их полиморфных кристаллических веществ. Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) могут быть получены путем осуществления обработки в традиционной реакции образования соли.
Выделение и очистку проводили путем использования обычных химических операций, таких как экстракция, фракционная кристаллизация, различные типы фракционной хроматографии и т.п.
Различные изомеры могут быть получены путем выбора соответствующего исходного соединения или разделены с использованием различия в физико-химических свойствах между изомерами. Например, оптические изомеры могут быть получены посредством общего способа проведения оптического расщепления рацематов (например, фракционная кристаллизация для индукции диастереоизомерных солей с оптически активными основаниями или кислотами, хроматография с применением хиральной колонки и т.п. и другие), и, кроме того, изомеры также могут быть получены из соответствующего оптически активного исходного соединения.
Фармакологическая активность соединения формулы (I) была подтверждена в тестах, представленными ниже.
1. Ингибирующая активность в отношении фермента PI3K5.
В этом эксперименте использовали набор для анализа PB-киназы методом HTRF (Millipore Corporation, по каталогу № 33-016) и фермент PI3K5 человека (Millipore Corporation, по каталогу № 14-604). Способ измерений соответствовал приложенным инструкциям. Его краткое описание состоит в следующем.
В 384-луночном планшете смешивали PI3K5 (10 нг/лунку), фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (10 мкМ), АТР (30 мкМ) и тестируемое соединение (всего 20 мкл) и инкубировали при комнатной температуре в течение 30 мин. Для остановки реакции в смесь добавляли ЭДТА и биотинилированный фосфати-дилинозитол-3,4,5-трифосфат. После этого в смесь добавляли меченное европием анти-GST антитело, связанный с G8T домен GRP1 РН и стрептавидин-АРС, а затем инкубировали в течение ночи. Соотношение HTRF измеряли с использованием планшетного HTRF ридера. Значение IC50 соединения вычисляли логистическим методом, принимая скорость ингибирования без добавления фермента за 100% и скорость ингибирования без добавления тестируемого соединения, но с добавлением фермента за 0%.
2. Ингибирующая активность в отношении фермента PI3Ka.
В 384-луночном планшете в реакционном буфере (50 мМ Hepes, 10 мМ NaCl, 10 мМ MgCl2, 2 мМ EGTA, 2 мМ DTT, рН 7,3) смешивали PI3Ka человека (12 нг/лунку, Millipore Corporation, по каталогу №
14-602), фосфатидилинозитол (0,2 мкг/лунку) и тестируемое соединение (всего 10 мкл) и инкубировали при температуре 37°С в течение 3 ч. После реакции в смесь добавляли 10 мкл реагента Kinase-Glo Plus (Promega, по каталогу № V3772) и измеряли люминесценцию на люминометре. Значение IC50 соединения вычисляли логистическим методом, принимая скорость ингибирования без добавления фермента за 100% и скорость ингибирования без добавления тестируемого соединения за 0%.
Значения IC50 (нМ) для некоторых типичных соединений представлены в табл. 1. В этой таблице "Пример" представляет собой № примера, описанного ниже для тестируемых соединений.
Таблица 1
Пример
PI3K5
Р13Ка
2800
> 3000
10*
5,8
> 3000
13*
980
16*
> 10000
18*
7700
20*
1300
25*
6200
28*
> 300О
29*
> 3000
30*
> 3000
33*
> 3000
34*
> 3000
35*
4200
36*
6700
37*
1900
38*
2200
39*
3900
40*
> 10000
43-1*
13000
43-2*
8 , 6
8000
44*
5000
45*
6800
67*
990
69*
10000
75*
5400
77*
5400
78*
8 , 5
2900
85*
5500
87*
4 , 9
> 10000
99*
> 10000
100*
5,7
> 3000
120*
6400
121*
4900
123*
4 , 5
> 3000
132*
> 10000
133*
5,2
5900
Пример
PI3K5
Р13Ка
134*
4 , 7
6600
135*
3 , 0
8000
136*
4 , 0
> 10000
137*
5,2
> 10000
158*
6700
193*
4,9
8200
194*
5, 3
3300
195*
4,1
> 10000
196*
4,8
> 10000
215*
> 10000
216*
> 10000
224*
3,3
7300
248*
720
371*
5000
389*
> 10000
423*
> 10000
441*
1400
А4*
730
А290
7,4
3S00
А293
3200
А298
3500
А299*
4900
А300*
6500
А44 9
1400
А451
2200
А463*
3100
А464
2200
А466
2000
А47 5*
1400
А561
2900
А564*
3000
А567
1600
3. Тест на ингибирование продукции IL-2 у крыс in vivo.
В эксперименте использовали самцов крыс LEW/CrlCrlj (Charles River Laboratories, Japan, Inc.) (в
возрасте 6 недель, масса тела от 130 до 180 г). Тестируемое соединение суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и вводили перорально в количестве 5 мл/кг. Продукцию IL-2 индуцировали путем инъекции конканавалина A (Funakoshi Corporation, по каталогу № L-1000) в хвостовую вену в дозе 15 мг/кг.
Тест проводили в соответствии с протоколом, представленным ниже. За 2 ч или за 16 ч до введения конканавалина А крысам перорально вводили тестируемое соединение. Через 3 ч после введения конканавалина А собирали кровь. Концентрацию IL-2 в крови определяли количественно с использованием набора ELISA (R &D Systems, Inc., по каталогу № DY502E). Степень ингибирования вычисляли как отношение количества IL-2, продуцируемого в получавшей тестируемое соединение группе, к количеству IL-2, продуцируемого в контрольной группе с введением растворителя.
В результате было подтверждено, что при введении тестируемого соединения (10 мг/кг), например, за 2 ч до введения конканавалина А, некоторые типичные соединения примеров 10, 29, 33, 34, 37, 43-1 и А4 демонстрировали значения ингибирующей активности, равные 77, 51, 75, 72, 81, 73 и 58% соответственно, и обладали превосходным ингибирующим продукцию IL-2 активностью.
4. Тест на ингибирование пролиферации В клеток у крыс.
В 96-луночном планшете в культуральной среде RPMI-1640 с добавлением 10% FCS смешивали клетки селезенки (1,0х105 клеток/лунку), полученные от самцов крыс LEW/CrlCrlj (Charles River Laboratories, Japan, Inc.), мышиный F(ab')2 фрагмент анти-крысиного IgM (3 мкг/лунку, SouthernBiotech Associates, Inc., по каталогу № 3082-14) и растворенное в ДМСО тестируемое соединение (конечная концентрация ДМСО 0,1%) (всего 200 мкл). Клетки культивировали в СО2 инкубаторе в течение 48 ч и за 4 ч до завершения культивирования в смесь добавляли [3Н]тимидин (925 ГБк/ммоль, Moravek Biochemicals, Inc., по каталогу № МТ6038) в количестве 0,037 МБк/лунку. Клетки собирали на GF/C стеклянный фильтр с использованием харвестера клеток и измеряли радиоактивность фильтра и использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика. Логистическим методом вычисляли значение IC50 для соединения, принимая dpm (число распадов в минуту) без добавления IgM за скорость ингибирования в 100% и dpm без добавления тестируемого соединения за скорость ингибирования в 0%.
Результаты для некоторых типичных соединений представлены в табл. 2.
Таблица 2
Пример
ICS0
(нМ)
10*
2, 9
3 6*
6, 8
37*
1, 52
3 8*
2,9
40*
9, 0
43-1*
2 , 1
43-2*
3,1
85*
2,6
8 7*
3, 5
ЭЭ*
2 , 5
Пример
1С50 (нМ)
121*
2, 0
132*
1, 5
134*
3,4
135*
2, 5
136*
1,7
137*
4,6
158*
193*
4 , 1
195*
3,0
196*
3,6
Пример
IC50 (нМ)
215*
6,7
216*
5, 7
224*
1, 5
248*
1,4
389*
4 , 4
423*
3 , 1
441*
1, 3
А290
2 , 2
А293
2, 6
А298
1, 2
Пример
1С50 (нМ)
А2 99*
2,5
A3 00*
2,6
А44 9
0,4
A4S1
1,2
А463*
1,4
А466
1, 8
А4 75*
1,1
А561
3,9
А564*
2,2
А567
1, 8
В представленных выше тестах было подтверждено, что некоторые типичные соединения обладают превосходным селективным ингибирующим действием в отношении PI3K5, и/или ингибирующим продукцию IL-2 действием, и/или ингибирующим пролиферацию В клеток действием (включая ингибирую-щее активацию действие). Соответственно, соединение формулы (I) может быть использовано в качестве средства для профилактики или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и/или гематологических опухолей.
Кроме того, поскольку соединение формулы (I) представляет собой ингибитор PI3K5, обладающий
существенно более мощным ингибирующим действием в отношении PI3K5, чем ингибирующее действие в отношении PI3Ka, оно может являться превосходным иммуносупрессирующим средством, не вызывающим резистентности к инсулину, основанной на ингибирующем действии в отношении PI3Ka.
Различные типы органов включают почки, печень и сердце. Реакция отторжения при трансплантации органов включает хроническое отторжение и острое отторжение, и ее механизм в основном классифицируют на отторжение, связанное с антителами, и отторжение, связанное с Т клетками. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль применимы, в частности, в качестве средства для профилактики и/или лечения отторжения, связанного с антителами.
Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента один или два или несколько видов соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, может быть приготовлена с использованием наполнителей, которые обычно используют в данной области техники, то есть наполнителей для фармацевтических препаратов, носителей для фармацевтических препаратов и т.п., в соответствии с обычно применяемыми способами.
Введение может быть выполняться либо путем перорального введения посредством таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и т.п., либо путем парентерального введения, такого как применение инъекций, таких как внутрисуставная, внутривенная и внутримышечная инъекции, суппозиториев, глазных капель, глазных мазей, чрескожных жидких препаратов, мазей, чрескожных пластырей, чресслизистых жидких препаратов, чресслизистых пластырей, средств для ингаляций и т.п.
Твердую композицию для применения при пероральном введения используют в форме таблеток, порошков, гранул и т.п. В такой твердой композиции один или несколько активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним неактивным наполнителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гид-роксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон и/или алю-мометасиликат магния. В стандартном способе композиция может содержать неактивные добавки, такие как смазка, такая как стеарат магния, разрыхлитель, такой как карбоксиметилкрахмал натрия, стабилизатор или средство, способствующее растворимости. При необходимости, таблетки или пилюли могут быть покрыты сахаром или пленкой из желудочно-растворимого или кишечно-растворимого вещества.
Жидкая композиция для перорального введения включает фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п. и также содержит обычно используемые инертные разбавители, например очищенную воду и этанол. В дополнение к инертному разбавителю жидкая композиция также может содержать вспомогательные средства, такие как средство, способствующее растворимости, увлажнитель, и средство, способствующее суспендированию, подсластители, вкусоароматизато-ры, отдушки или антисептики.
Инъекции для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Водный растворитель включает, например, дистиллированную воду для инъекций и физиологический солевой раствор. Примеры неводного растворителя включают пропиленгликоль, по-лиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, спирты, такие как этанол, полисорбат 80 (Японская Фармакопея) и т.п. Такая композиция может дополнительно содержать средство, регулирующее тоничность, антисептик, увлажнитель, эмульгатор, средство, способствующее диспергированию, стабилизатор или средство, способствующее растворимости. Композиции стерилизуют, например, путем фильтрования через задерживающий бактерии фильтр, смешивания с бактерицидом или облучения. Кроме того, композиции также могут быть использованы путем приготовления стерильной твердой композиции и ее растворения или суспендирования в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекций перед ее применением.
Средство для наружного применения включает мази, пластыри, кремы, желе, припарки, спреи, лосьоны, глазные капли и глазные мази. Средства содержат обычно используемые основы для мазей, основы для лосьонов, водные и неводные жидкие препараты, суспензии и эмульсии. Примеры основ для мазей или основ для лосьонов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, белый вазелин, обесцвеченный пчелиный воск, полиоксиэтиленгидрогенизованное касторовое масло, глицерилмоностеарат, сте-ариловый спирт, цетиловый спирт, лауромакрогол и сорбитансесквиолеат.
В качестве чресслизистых средств, таких как средство для ингаляций и трансназальное средство, используют средства в твердом, жидком или полутвердом состояния, которые могут быть приготовлены в соответствии с общепринятым известным способом. Например, соответствующим образом может быть добавлен известный наполнитель, а также средство для регулирования уровня рН, антисептик, поверхностно-активное вещество, смазка, стабилизатор, загуститель и т.п. Для введения может быть использовано подходящее устройство для ингаляции или нагнетания воздуха. Например, соединение может быть введено отдельно или в порошковой составленной смеси или в виде раствора или суспензии в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, с использованием известного устройства или распылителя, такого как устройство для ингаляции с дозированным введением. Для однократного или многократного введения может применяться порошковый ингалятор и т.п. и может быть использован сухой порошок или капсула, содержащая порошок. В качестве альтернативы средство может быть в форме, такой как аэрозольный спрей под давлением, в котором используют подходящий пропеллент, например подходя
щий газ, такой как хлорфторалкан, гидрофторалкан и углекислый газ.
Как правило, при пероральном введении суточная доза составляет соответственно приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, введенных одной порцией или 2-4 отдельными порциями. В случае внутривенного введения соответствующим образом вводят суточную дозу приблизительно от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, один раз в сутки или дважды или несколько раз в сутки. Кроме того, чресслизистое средство вводят в дозе приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела один раз в сутки, или дважды, или несколько раз в сутки. Доза соответствующим образом определяется на основании конкретного случая, принимая во внимание симптомы, возраст, пол и т.п.
Несмотря на вариации, зависящие от путей введения, лекарственных форм, участков введения или типов наполнителей и добавок, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит от 0,01 до 100 вес.%, а в некоторых вариантах осуществления от 0,01 до 50 вес.% одного или нескольких видов соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое представляет собой активный ингредиент.
Соединение формулы (I) может быть использовано в сочетании с различными средствами для лечения или профилактики заболеваний, при которых соединение формулы (I) считается эффективным. При таком сочетанном применении лекарства могут быть введены одновременно или отдельно, последовательно или через желаемые временные интервалы. Составы для одновременного введения могут быть либо смешанными, либо иметь раздельные формы.
Примеры
Здесь и далее в тексте способы получения соединения формулы (I) и его исходных соединений будут описаны более детально со ссылкой на примеры, но настоящее изобретение не ограничивается соединениями, описанными ниже в примерах. Кроме того, в примерах получения будут описаны способы получения каждого из исходных соединений. Кроме того, способы получения соединения формулы (I) не ограничиваются способами получения в представленных ниже конкретных примерах, но соединение формулы (I) может быть получено путем сочетания способов получения или некоторого способа, который очевиден специалисту в данной области техники.
Кроме того, в некоторых случаях в представленных ниже примерах получения, примерах и таблицах могут использоваться следующие сокращения.
Рех - № примера получения; Ex - № примера; Syn - № примера, полученного тем же способом; Psyn -№ примера получения, полученного тем же способом; Str - структурная формула; DAT - физико-химические данные; ESI+ - значения m/z при масс-спектрометрии (ионизация ESI, данные представлены в виде (М+Н)+, если не указано иное); ESI- - значения m/z (ионизация ESI, данные представлены в виде (М+Н)-, если не указано иное); ЯМР1 - 5 (м.д.) при 1И-ЯМР в ДМСО-dfo ЯМР2 - 5 (м.д.) при 1И-ЯМР в CDCl3; с - синглет (спектр); д - дублет (спектр); т - триплет (спектр); кв. - квартет (спектр); ушир. - уширенный (спектр) (например: ушир.с); RT - время удерживания (мин) при ВЭЖХ; [М] в примерах получения и примерах - [моль/л]; препаративная SFC - препаративная сверхкритическая жидкостная хроматография, DEA - диэтиламин.
Кроме того, например, описание "26+44" в колонке Syn таблиц с примерами указывает на то, что данное получение проводят тем же способом, что и описанный в примере 26, а затем получают продукт тем же способом, что и описанный в примере 44, в качестве исходного вещества. Кроме того, в таблицах примеров получения, например, в колонке PSyn примера получения 148 присутствует обозначение Syn. 87, что означает, что соединение примера получения 148 получают тем же способом, что и описанный в примере 87. В таблицах примеров, например, в колонке Syn примера 295 присутствует обозначение PSyn. 8, что означает, что соединение примера 295 получают тем же способом, что и описанный в примере получения 8. В структурной формуле HCl означает гидрохлорид, и цифра перед HCl означает молярное отношение. Например, 2HCl означает дигидрохлорид. Кроме того, в структурной формуле Me означает метильную группу, Et означает этильную группу, Ph означает фенильную группу, iBu означает изобутильную группу, tBu означает трет-бутильную группу, и Boc означает трет-бутоксикарбонильную группу. Содержащееся обозначение "*" в структуре соединения указывает на то, что соединение является оптически активным веществом.
Пример получения 1.
К раствору 4,6-дихлор-2-(метилсульфанил)пиримидина (5 г) в г\Г,г\Г-диметилформамиде (50 мл) добавляли карбонат калия (5,3 г) и 2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол (3,9 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали эти-лацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, а затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 1-[6-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил]-2-(дифторметил)-1Н-бензимидазола (5,49 г) в виде белого порошка.
Пример получения 2.
К раствору 1-[6-хлор-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил]-2-(дифторметил)-1Н-бензимидазола (2,2 г) в г\Г,г\Г-диметилформамиде (11 мл) добавляли карбонат калия (1,4 г) и морфолин (0,88 мл) и перемеши
вали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, а затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 2-(дифторметил)-1-[2-(метилсульфанил)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-1Н-бензимидазола (2,1 г) в виде белого порошка. Пример получения 3.
К раствору 2-(дифторметил)-1-[2-(метилсульфанил)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-1Н-бенз-имидазола (3 г) в дихлорметане (60 мл) при охлаждении на льду добавляли метахлорпероксибензойную кислоту (75% влажность, 1,9 г) и перемешивали смесь при 0°С в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, а затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 2-(дифторметил)-1-[2-(метилсульфинил)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-1Н-бензимидазола (2,8 г) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Пример получения 4.
К раствору 2-(дифторметил)-1-[2-(метилсульфанил)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-1Н-бензимидазола (2,1 г) в дихлорметане (21 мл) при охлаждении на льду добавляли метахлорпероксибен-зойную кислоту (75% влажность, 2,7 г) и перемешивали смесь при 0°С в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали дихлормета-ном. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, а затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 2-(дифторметил)-1-[2-(метилсульфонил)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-1Н-бензимидазола (2,27 г) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Пример получения 15.
2-(Дифторметил)-1-[2-(метилсульфанил)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-1Н-бензимидазол (2,1 г) растворяли в хлористом метилене (21 мл), при охлаждении на льду добавляли метахлорпероксибен-зойную кислоту (75% влажность, 2,7 г), а затем перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия, а затем экстрагировали хлористым метиленом. Экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением 2-(дифторметил)-1-[2-(метилсульфонил)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-1Н-бензимидазола (2,27 г) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Пример 1 (не охватываются формулой изобретения).
Смесь 2-дифторметил-1-[2-(метилсульфонил)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-1Н-бензимидазола (770 мг), трет-бутил-(3S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (525 мг), карбоната калия (390 мг) и N,N-диметилацетамида (19 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем вливали в воду, а затем экстрагировали этилаце-татом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, а затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан/этилацетат=80/20-50/50) с получением трет-бутил-(3S)-3-({4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил}ами-но)пирролидин-1-карбоксилата (310 мг) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Пример 22 (не охватываются формулой изобретения).
Смесь 2-(дифторметил)-1-[2-(метилсульфонил)-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил]-1Н-бензимида-зола (100 мг) , 1-бензил-3-(метиламино)пирролидина (93 мг), карбоната калия (50 мг) и N,N-диметилацетамида (2,5 мл) перемешивали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем вливали воду, а затем экстрагировали этилацета-том. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, а затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан/этилацетат=80/20-50/50). Целевые фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в 1,4-диоксане и добавляли 4М раствор (61 мкл) хлороводорода в 1,4-диоксане.
Затем добавляли диизопропиловый эфир (10 мл). Полученный порошок собирали путем фильтрования, промывали диизопропиловым эфиром и сушили в условиях пониженного давления с получением гидрохлорида N-( 1 -бензилпирролидин-3 -ил)-4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил] -№метил-6-морфолин-4-илпиримидин-2-амина (28 мг) в виде бледно-желтого порошка.
Пример 26 (не охватываются формулой изобретения).
К смеси дигидрохлорида 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-морфолин-4-ил-N-[(3S)
пирролидин-3-ил]пиримидин-2-амина (58 мг) и ^^диметилформамида (1,2 мл) добавляли фенилаце-тальдегид (21 мг), триацетоксиборгидрид натрия (75 мг) и уксусную кислоту (0,29 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, а затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на ами-носиликагеле (гексан/этилацетат=80/20-50/50, а затем хлороформ/метанол=100/0-80/20) с получением 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-морфолин-4-ил-N-[(3S)-1-(2-фенилэтил)пирролидин-3-ил]пиримидин-2-амина (30 мг) в виде белого порошка.
Пример 43 (не охватываются формулой изобретения).
К раствору 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-морфолин-4-ил-N-(пиперидин-4-илметил) пиримидин-2-амина (400 мг) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) добавляли 4-фторциклогексанон (210 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (382 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, а затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан/этилацетат=70/30-40/60) с получением двух типов представленных ниже соединений, каждого в виде белого порошка.
4-[2-(Дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил] -N-{ [ 1 -(транс-4-фторциклогексил)пиперидин-4-ил]метил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-амин (109 мг).
Значение Rf при проведении ТСХ на аминосиликагеле (гексан/этилацетат=50/50) для этого соединения составляло 0,35.
4-[2-(Дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-{[1-(цис-4-фторциклогексил)пиперидин-4-ил]ме-тил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-амин (87 мг).
Значение Rf при проведении ТСХ на аминосиликагеле (гексан/этилацетат=50/50) для этого соединения составляло 0,28.
Полученный выше 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-{[1-(транс-4-фторциклогексил) пиперидин-4-ил]метил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-амин (80 мг) растворяли в смеси хлороформа (1,5 мл) и метанола (0,3 мл) и добавляли 4М раствор (0,37 мл) хлороводорода в 1,4-диоксане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением дигидрохлорида 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил] -N-{ [ 1 -(транс-4-фторциклогексил) пиперидин-4-ил]метил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-амина (соединение примера 43-1, 87 мг) в виде белого порошка.
Аналогичным образом, из полученного выше 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-^{[1-(цис-4-фторциклогексил)пиперидин-4-ил]метил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-амина (62 мг) получали дигидрохлорид 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-{[1-(цис-4-фторциклогексил)пипери-дин-4-ил]метил}-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-амина (соединение примера 43-2, 70 мг) в виде белого порошка.
Пример 44 (не охватываются формулой изобретения).
К смеси 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1 -ил]-6-(морфолин-4-ил)^-[( 1 -фенилпиперидин-4-ил)метил]пиримидин-2-амина (38 мг), хлороформа (0,75 мл) и метанола (0,35 мл) добавляли 4М раствор (0,2 мл) хлороводорода в 1,4-диоксане и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали в условиях пониженного давления с получением дигидрохло-рида 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1 -ил]-6-(морфолин-4-ил)^-[( 1 -фенилпиперидин-4-ил)метил] пиримидин-2-амина (43 мг) в виде белого порошка.
Пример 45 (не охватываются формулой изобретения).
К смеси дигидрохлорида 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-морфолин-4-ил-^[^)-пирролидин-3-ил]пиримидин-2-амина (75 мг) и N,N-диметилформамид (1,5 мл) добавляли 2-(диметиламино)этилбромид (26 мг) и карбонат калия (85 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, а затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан/этилацетат=50/50-0/100, а затем хлоро-форм/метанол=100/0-80/20). Целевые фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляли 4М раствор (80 мкл) хлороводорода в 1,4-диоксане. Затем добавляли диизопропиловый эфир (10 мл). Полученный порошок собирали путем фильтрования, промывали диизопропиловым эфиром и сушили в условиях пониженного давления с получением дигидрохлорида 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1 -ил] -N-{(3 S)-1-[2-(диметиламино) этил]пирролидин-3-ил}-6-морфолин-4-илпиримидин-2-амин (10 мг) в виде белого порошка.
Пример 52 (не охватываются формулой изобретения).
К смеси 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-морфолин-4-ил-N-(пиперидин-4-илметил) пиримидин-2-амина (100 мг) и этанола (2 мл) добавляли 2-(фторметил)оксиран (19 мкл) и N,N-диизопропилэтиламин (79 мкл) и перемешивали смесь в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, а затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (этилацетат/гексан) с получением 1-{4-[({4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил}амино)метил]пиперидин-1-ил}-3-фторпропан-2-ола (81 мг) в виде белого порошка.
Пример 53.
К смеси трет-бутил-(3S)-3-({4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-морфолин-4-илпири-мидин-2-ил}амино)пирролидин-1-карбоксилата (300 мг) и 1,4-диоксана (3 мл) добавляли 4M раствор (1,5 мл) хлороводорода в 1,4-диоксане и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли диизопропиловый эфир (10 мл). Полученный порошок собирали путем фильтрования, промывали диизопропиловым эфиром и сушили в условиях пониженного давления с получением дигидрохлорида 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-морфолин-4-ил-^[^)-пирролидин-3-ил]пиримидин-2-амина (354 мг) в виде бледно-желтого порошка.
Пример 54.
К смеси трет-бутил-4-({4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-морфолин-4-илпиримидин-2-ил}амино)пиперидин-1-карбоксилата (42 мг) и метанол (0,84 мл) добавляли 4М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на аминосилика-геле (гексан/этилацетат=50/50) с получением 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-морфолин-4-ил^-пиперидин-4-илпиримидин-2-амина (27 мг) в виде бледно-желтого порошка.
Пример 66 (не охватываются формулой изобретения).
К смеси 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-морфолин-4-ил-N-пиперидин-4-илпирими-дин-2-амина (18 мг) и ^^диметилформамида (0,36 мл) добавляли ^^диметилглицин (4,8 мг), 1-гидроксибензотриазол (6,2 мг) и №[3-(диметилшино)1гоопил]-№-этижарбодиимида гидрохлорид (8,8 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, а затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (этилацетат, а затем хлороформ/метанол=96/4). Целевые фракции объединяли и концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток отверждали путем добавления небольшого количества диизопропилового эфира с получением 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-N-{1-[(диметиламино)ацетил]пиперидин-4-ил]-6-морфолин-4-илпиримидин-2-амин (9 мг) в виде белого порошка.
Пример 71 (не охватываются формулой изобретения).
К смеси 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-морфолин-4-ил-N-(пиперидин-4-илметил)-1,3,5-триазин-2-амина (50 мг) и пиридина (2 мл) добавляли уксусный ангидрид (14 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли толуол, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в дихлорметане, добавляли сили-кагель, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, а затем хлороформ/метанол) с получением N-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метил] -4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил] -6-морфолин-4-ил- 1,3,5-триа-зин-2-амина (44 мг) в виде белого порошка.
Пример 74 (не охватываются формулой изобретения).
К смеси 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-морфолин-4-ил-N-(пиперидин-4-илметил)пиримидин-2-амина (50 мг) и 1,2-диметоксиэтана (1 мл) добавляли бромбензол (24 мкл), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (6,5 мг), дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин (11 мг) и фосфат калия (96 мг) и перемешивали смесь в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, добавляли к фильтрату силикагель, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)-N-[(1-фенилпиперидин-4-ил)метил]пиримидин-2-амина (39 мг) в виде белого порошка.
Пример 80 (не охватываются формулой изобретения).
Смесь трет-бутил-4-[({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(метилсульфинил)пиримидин-4-ил}окси)метил]пиперидин-1-карбамата (240 мг), морфолина (0,3 мл) и N,N-диметилацетамида (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного
давления, а затем очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гек-сан/этилацетат=70/30-50/50) с получением трет-бутил-4-[({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси)метил]пиперидин-1-карбамата (246 мг) в виде белого порошка. Пример 82 (не охватываются формулой изобретения).
1-[4-Хлор-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]-2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол (100 мг) растворяли в диметилформамиде (1 мл), добавляли 3-метоксипроп-1-ин (45 мкл), тетракис(фенилфосфин)пал-ладий(0) (16 мг), йодид меди(I) (1,3 мг) и карбонат калия (227 мг), а затем перемешивали в микроволновом реакторе при 80°С в течение 1 ч. Добавляли водный раствор хлорида аммония и хлороформ, органический слой экстрагировали, промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=60/40). Добавляли смесь диизопропилового эфира и гексана, полученное твердое вещество собирали путем фильтрования, а затем промывали гексаном с получением 2-(дифторметил)-1-[4-(3-метоксипропп-1-ин-1-ил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил]-1Н-бензимидазола (10 мг) в виде желтого порошка.
Пример 83 (не охватываются формулой изобретения).
Метил-транс-4-[({4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил}амино)метил]циклогексанкарбоксилат (150 мг) растворяли в смеси метанола (750 мкл) и тетрагидро-фурана (750 мкл), добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (899 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции при охлаждении на льду добавляли 1М соляную кислоту до тех пор, пора реакционный раствор не становился слегка кислым, а затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали гексаном с получением транс-4-[({4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пири-мидин-2-ил}амино)метил]циклогексанкарбоновой кислоты (74 мг) в виде белого порошка.
Пример 84 (не охватываются формулой изобретения).
[(3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-{[транс-4-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси)циклогексил]амино}-4-оксобутил](диметил)сульфония йодид (919 мг) растворяли в тетрагидрофуране (1,4 мл), охлаждали до 0°С под потоком азота, по каплям добавляли 1,6М раствор (0,7 мл) гексаметилдисилазана лития в тетрагидрофуране, а затем перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем по каплям добавляли 1,6М раствор (0,7 мл) гексаметилдисилазана лития в тетра-гидрофуране, а затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гек-сан/этилацетат=70/30-0/100) с получением трет-бутил{^)-1-[транс-4-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил}окси)циклогексил]-2-оксопирролидин-3-ил}карба-мата (154 мг).
Пример 85 (не охватываются формулой изобретения).
N-[(4-Аминобицикло[2,2,2]окт-1-ил)метил]-4-[2-(дифторметил)-1И-бензимидазол-1-ил]-6-(морфо-лин-4-ил)пиримидин-2-амин (150 мг) растворяли в этаноле (3 мл), добавляли ^^диизопропилэтиламин (81 мкл) и 2,2-диметилоксиран (36 мкл), а затем перемешивали при 120°С в течение 1 ч и при 140°С в течение 1 ч с использованием микроволнового реактора. Реакционный раствор концентрировали и очищали остаток методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан/этилацетат=20/80, а затем хлороформ/метанол=98/2) с получением 1-({4-[({4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфо-лин-4-ил)пиримидин-2-ил}амино)метил]бицикло[2,2,2]окт-1-ил}амино)-2-метилпропан-2-ола (148 мг) в виде белого аморфного вещества.
Пример 86 (не охватываются формулой изобретения).
1-({транс-4-[({4-[2-(Дифторметил)-6-метил-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)метил]циклогексил}амино)-2-метилпропан-2-ол (100 мг) растворяли в тетра-гидрофуране (2 мл), добавляли ди-1Н-имидазол-1-илметанон (131 мг) и триэтиламин (50 мкл), а затем перемешивали в течение 3 ч при нагревании с обратным холодильником. После завершения реакции добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гек-сан/этилацетат=60/40) с получением 3-{транс-4-[({4-[2-(дифторметил)-6-метил-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)метил]циклогексил}-5,5-диметил-1,3-оксазоли-дин-2-она (100 мг) в виде белого порошка.
Пример 87 (не охватываются формулой изобретения).
К (3S)-3-амино-1-[транс-4-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пирими-дин-4-ил}окси)циклогексил]пирролидин-2-ону (75 мг), триэтиламину (22 мкл) и дихлорметану (750 мкл) добавляли метилхлоркарбонат (12 мкл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем суши
ли над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением метил{ (3 8)-1-[транс-4-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1 -ил] -2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси)циклогексил]-2-оксопирролидин-3-ил}карбамата (55 мг) в виде белого порошка. Пример 88 (не охватываются формулой изобретения).
К (38)-3-амино-1-[транс-4-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пирими-дин-4-ил}окси)циклогексил]пирролидин-2-ону (75 мг), №этил-№изо1гоопилпропан-2-амину (73 мкл) и 1,2-дихлорэтану (750 мкл) добавляли метансульфонилхлорид (17 мкл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением №{(38)-1-[транс-4-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси)циклогексил]-2-оксопирролидин-3-ил}метансульфонамида (82 мг) в виде бледно-желтого порошка.
Пример 89 (не охватываются формулой изобретения).
2-Бром-N-[транс-4-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси)циклогексил]ацетамид (100 мг) суспендировали в диметилформамиде (2 мл), добавляли карбонат калия (30 мг) и циклобутиламин (60 мкл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на аминосиликагеле (гексан/этилацетат=40/60-10/90) с получением циклобутил^-[транс-4-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси)циклогексил] глицинамида (79 мг).
Пример 90 (не охватываются формулой изобретения).
транс-4-({6-[2-(Дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси) циклогексанамин (200 мг) растворяли в этаноле (4 мл), добавляли ацетальдегид (28 мкл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Добавляли боргидрид натрия (34 мг), а затем дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и этилацетат, органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан/этилацетат=50/50-0/100, а затем хлоро-форм/метанол=100/0-98/2) с получением транс-4-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси)-N-этилциклогексанамина (84 мг).
Пример 91 (не охватываются формулой изобретения).
N-[2-(циклопентилсульфанил)этил]-4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-амин (60 мг) растворяли в хлористом метилене (1,2 мл), при 0°С добавляли метахлорпе-роксибензойную кислоту (75% влажность, 32 мг), а затем перемешивали в течение 10 мин. Добавляли воду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=20/80, а затем метанол/хлороформ=98/2-90/10) с получением N-[2-(циклопентилсульфинил)этил]-4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфо-лин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-амина (53 мг) в виде белого порошка.
Пример 92 (не охватываются формулой изобретения).
2-(Дифторметил)-1-[6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дека-8-илметокси)-2-(метилсульфанил)пиримидин-4-ил]-1Н-бензимидазол (1,3 г) растворяли в дихлорметане (20 мл), при 0°С добавляли метапероксибензой-ную кислоту (75% влажность, 712 мг), а затем перемешивали в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия, а затем экстрагировали хлороформом. Экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в диме-тилформамиде (10 мл), добавляли морфолин (1,22 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор вливали в воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=95/5-80/20) с получением 2-(дифторметил)-1-[6-( 1,4-диоксаспиро [4.5]дека-8-илметокси)-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил] -1Н-бензимидазола (1,21 г) в виде белого порошка.
Пример 93 (не охватываются формулой изобретения).
2-(Дифторметил)-1-[6-(1,4-диоксаспиро[4.5]дека-8-илметокси)-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-1Н-бензимидазол (1,2 г) растворяли в смеси тетрагидрофурана (12 мл) и воды (12 мл), добавляли моногидрат 4-метилбензолсульфоновой кислоты (2,27 г), а затем перемешивали при комнатной температуре в
течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гек-сан/этилацетат=80/20-49/60) с получением 4-[({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси)метил]циклогексанона (941 мг) в виде белого порошка. Пример 94 (не охватываются формулой изобретения).
N-[2-(Циклопентилсульфанил)этил]-4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-амин (60 мг) растворяли в хлористом метилене (1,2 мл), при 0°С добавляли метапе-роксибензойную кислоту (75% влажность, 73 мг), а затем перемешивали в течение 10 мин. Добавляли воду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением N-[2-(циклопентилсульфонил)этил]-4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-амина (58 мг) в виде белого порошка.
Пример 237 (не охватываются формулой изобретения).
К раствору [3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси)азетидин-1-ил](цис-4-гидроксициклогексил)метанона (60 мг) в хлористом метилене (1,2 мл) при охлаждении на льду добавляли реагент Десс-Мартина (53 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, органический слой экстрагировали, промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлоро-форм/метанол=100/0-90/10) с получением 4-{[3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси)азетидин-1-ил]карбонил}циклогексанона (20 мг).
Пример 238 (не охватываются формулой изобретения).
4-(Морфолин-4-илметил)бензолсульфонамид (35 мг) растворяли в ^^диметилацетамиде (1,25 мл), добавляли 60% гидрид натрия (24 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 1-[6-хлор-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол (50 мг), а затем перемешивали при 120°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия, этилацетат и тетрагидро-фуран, затем нейтрализовали добавлением 10% водного раствора гидросульфата калия, а затем экстрагировали органический слой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель удаляли путем фильтрования, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=20/80-0/100, а затем хлороформ/метанол=100/0-80/20) с получением N-{6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}-4-(морфолин-4-илметил)бензолсульфонамида (13 мг).
Пример 239 (не охватываются формулой изобретения).
транс-4-({6-[2-(Дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) циклогексанкарбоновую кислоту (232 мг) растворяли в тетрагидрофуране (2,3 мл), при 0°С добавляли изобутилхлороформиат (70 мкл) и 4-метилморфолин (60 мкл), а затем перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем при 0°С добавляли 28% водный аммиак (300 мкл), а затем перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления и очищали методом хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=40/60-0/100 и хлороформ/мета-нол=100/0-95/5) с получением транс-4-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино)циклогексанкарбоксамида (230 мг).
Пример 240 (не охватываются формулой изобретения).
К раствору N-{4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил}цик-логексан-1,3-диамина (70 мг) в диметилацетамиде (1,4 мл) добавляли триэтиламин (56 мкл) и бис(2-бромметил)эфир (31 мкл), а затем перемешивали при 120°С в течение 2 ч с использованием микроволнового реактора. К реакционному раствору добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, удаляли осушитель путем фильтрования, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан/этилацетат=60/40-20/80) с получением 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)^-[3-(морфолин-4-ил)циклогексил]пиримидин-2-амина (42 мг).
Пример 241 (не охватываются формулой изобретения).
К смеси дигидрохлорида 4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-морфолин-4-ил)^-[(38)-пирролидин-3-ил]пиримидин-2-амина (100 мг) и хлористого метилена (1 мл) под потоком азота и при охлаждении на льду добавляли триэтиламин (0,1 мл) и бензоилхлорид (28,5 мкл), а затем перемешивали при той же температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл), а затем экстрагиро
вали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляли путем фильтрования и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=100/0-90/10). Остаток отверждали этилацетатом и диизопропиловым эфиром, а затем собирали путем фильтрования и сушили с получением [(38)-3-({4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил}амино)пирролидин-1-ил](фенил)метанона (66 мг) в виде белого порошка.
Пример 242 (не охватываются формулой изобретения).
К раствору транс-N-{4-[2-(дифторметил)-6-метил-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пири-мидин-2-ил}циклогексан-1,4-диамина (150 мг) в этаноле (3 мл) добавляли 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илметанол (59 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К этой смеси добавляли боргидрид натрия (25 мг), а затем дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель удаляли путем фильтрования, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток разделяли и очищали методом колоночной хроматографии на аминосилика-геле (гексан/этилацетат=50/50-0/100 и хлороформ/метанол=100/0-98/2) с получением транс-N'-{4-[2-(дифторметил)-6-метил-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил}-N,N-диметил-циклогексан-1,4-диамина (50 мг) (соединение примера 242-1) и т^анс^-{4-[2-(дифторметил)-6-метил-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил}-N'-метилциклогексан-1,4-диамина (100 мг) (соединение примера 242-2).
Пример 243 (не охватываются формулой изобретения).
К раствору транс-N-{4-[2-(дифторметил)-6-метил-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пири-мидин-2-ил}циклогексан-1,4-диамина (50 мг) в хлористом метилене (1 мл) добавляли триэтиламин (46 мкл) и 4-хлорбутирилхлорид (16 мкл), а затем перемешивали в течение 1 ч на водяной бане. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, добавляли к остатку тетрагидрофуран (5 мл) и 60% гидрид натрия (13 мг), а затем перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли воду, а затем экстрагировали этилацета-том, экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель удаляли путем фильтрования, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гек-сан/этилацетат=50/50-0/100 и хлороформ/метанол=100/0-90/10) с получением 1-[транс-4-({4-[2-(дифтор-метил)-6-метил-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил}амино)циклогексил]пирро-лидин-2-она (40 мг).
Пример 244 (не охватываются формулой изобретения).
К смеси трет-бутил-N-{4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазо-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил}-Ь-аланината (80 мг) и хлористого метилена (3 мл) добавляли 4М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (0,84 мл), а затем перемешивали в течение 4 ч. После завершения реакции растворитель выпаривали в условиях пониженного давления, а затем сушили с получением гидрохлорида N-{4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазо-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил}-Ь-аланина (83 мг).
Пример 245 (не охватываются формулой изобретения).
К раствору 2-(бензилокси)этил{(38)-1-[транс-4-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси)циклогексил]-2-оксопирролидин-3-ил}карбамата (84 мг) в метаноле (1 мл) добавляли 10% палладированный уголь (50% влажность, 84 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода при давлении 3 атм. Катализатор удаляли и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=100/0-92/8) с получением 2-гидроксиэтил{(38)-1-[транс-4-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси)циклогексил]-2-оксопирролидин-3-ил}карбамата (30 мг).
Пример 246 (не охватываются формулой изобретения).
К смеси метил-2-{4-[({4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил}амино)метил]пиперидин-1-ил}циклопентанкарбоксилата (50 мг) и тетрагидрофурана (1 мл) при 0°С добавляли 1,06М раствор метиллития в диэтиловом эфире, а затем перемешивали при той же температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (гексан/этилацетат=1/2-0/100) с получением 2-(2-{4-[({4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил}ами-но)метил]пиперидин-1-ил}циклспентил)пропан-2-ола (11,1 мг).
Пример 247 (не охватываются формулой изобретения).
транс-4-({6-[2-(Дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси) циклогексанол (100 мг) суспендировали в ^^диметилформамиде (4 мл), добавляли 1,1'
карбонилдиимидазол (73 мг), а затем перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Затем добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (182 мг), а затем перемешивали при 60°С в течение 2 ч. К этой смеси при комнатной температуре добавляли карбонат гуанидина (405 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (10% МеОН в хлороформе/хлороформ=10/90-90/10) с получением транс-4-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси)циклогексилкарбами-мидилкарбамата (103 мг).
Пример 248 (не охватываются формулой изобретения).
Смесь 2-(дифторметил)-1-[2-(метилсульфонил)-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]-1Н-бензи-мидазола (200 мг), гидрохлорида метил-[(38)-1-(транс-4-аминоциклогексил)-2-оксопирролидин-3-ил]карбамата (214 мг), карбоната калия (135 мг), №этил-№диизопропилпропан-2-амина (0,38 мл) и N,N-диметилацетамида (3 мл) перемешивали при 100°С в течение 6 ч. После охлаждения к реакционному раствору добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляли путем фильтрования и выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол=100/0-80/20) с получением метил-{(38)-1-[транс-4-({4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил}амино) циклогексил]-2-оксопирролидин-3-ил}карбамата (102 мг) в виде белого порошка.
Пример 249 (не охватываются формулой изобретения).
N-(Азетидин-3-ил)-6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-амин (100 мг) растворяли в ^^диметилформамиде (1 мл), добавляли 4-метоксициклогексанкарбоновую кислоту (43 мг), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (HATU) (142 мг) и ^^диизопропилэтиламин (213 мкл), а затем перемешивали при комнатной температуре з течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (100 мл). Экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель удаляли путем фильтрования, а затем выпаривали растворитель в условиях пониженного давления. Остаток разделяли и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=50/50-0/100-> хлороформ/метанол=100/0-80/20) с получением [3-({6-[2-(дифтор-метил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино)азетидин-1-ил](цис-4-меток-сициклогексил)метанона (26 мг) (соединение примера 249-1) и [3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бенз-имидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино)азетидин-1-ил](транс-4-метоксициклогек-сил)метанона (7,1 мг) (соединение примера 249-2).
Пример 422 (не охватываются формулой изобретения).
К смеси метил-2-{4-[({4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил}амино)метил]пиперидин-1-ил}циклопентанкарбоксилата (50 мг) и тетрагидрофурана (1 мл) при 0°С добавляли 1,01М раствор диизобутилалюминия в толуоле (240 мкл), а затем перемешивали при той же температуре в течение 6 ч. К реакционной смеси добавляли метанол и декагидрат сульфата натрия, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимые вещества удаляли путем фильтрования, затем концентрировали в условиях пониженного давления и очищали остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат=50/50-0/100) с получением целевого (2-{4-[({4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)пиримидин-2-ил}амино)метил]пипе-ридин-1-ил}циклопентил)метанола (33 мг).
Пример 432 (не охватываются формулой изобретения).
Рацемат N-{6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)азепан-4-амина (300 мг) оптически расщепляли с использованием суперкритической жидкостной хроматографии с получением оптически активных веществ, N-{6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)азепан-4-аминов (135 мг, время удерживания 6,76 мин) и (137 мг, время удерживания 8,03 мин) в виде аморфных белых вещества соответственно.
8FC фракционирование: AD-H/4,6x250 мм/С02 75%, МеОН (0,1% DEA) 25%/поток 3 мл/мин/конц. 2 мг/мл/время удерживания 6,76 мин, 8,03 мин.
Пример А1 (не охватываются формулой изобретения).
К раствору 1-метилпиперидин-4-амина (4,6 мг) в ^^диметилформамиде (200 мкл) добавляли раствор ^^диизопропилэтиламина (8,7 мкл) в ^^диметилформамиде (50 мкл) и раствор 1-[4-хлор-6-(морфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-2-(дифторметил)-1Н-бензимидазола (9,2 мг) в ^^диметил-формамиде (300 мкл), а затем перемешивали при 80°С в течение ночи. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ, затем проводили разделение жидких фаз и концентрировали органический слой в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 4-[2-(дифторметил)-1Н-
бензимидазолил]-М-(1-метилпиперидин-4-ил)-6-(морфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-амина (11,1 мг). Пример В1 (не охватываются формулой изобретения).
К раствору 1-(4-гидроксифенил)этанона (5,4 мг) в г\Г,г\Г-диметилформамиде (200 мкл) добавляли карбонат калия (6,9 мг) и раствор 1-[4-хлор-6-(морфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-2-(дифторметил)-1Н-бензимидазола (9,2 мг) в гЧ,г\Г-диметилформамиде (300 мкл), а затем перемешивали при 80°С в течение ночи. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и хлороформ, затем проводили разделение жидких фаз и упаривали органический слой в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ с получением 1-[4-({4-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-6-(морфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил}окси)фенил]этанона (1,4 мг).
Условия проведения ВЭЖХ для определения времени удерживания в примере А1 представлены ниже.
Колонки: Wakosil-II 5 C18AR (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (диаметр частиц: 5 мкм, внутренний диаметр: 2,0 мм, длина: 30 мм).
Подвижная фаза: раствор А - 5 мМ водный раствор трифторуксусной кислоты, раствор В - метанол.
Скорость потока: 1,2 мл/мин; длина волны обнаружения: 254 нм; температура колонки: 35,0°С; инъецируемое количество: 5 мкл.
Таблица 3
Время (мин)
Раствор А (%)
Раствор В {%)
Элюирование
0-4
95-> 0
5-Я00
Градиентное
4-4,5
100
Изократическое
Соединения примеров получения и примеров, представленные ниже в таблицах, получали способом, аналогичным описанным выше для примеров получения и примеров.
Химические структурные формулы, способы получения и физико-химические данные соединений примеров получения представлены в табл. 4-34. Кроме того, химические структурные формулы соединений примеров представлены в табл. 35-139, и способы получения и физико-химические данные соединений примеров представлены в табл. 140-161.
Более того, структуры и физико-химические данные соединений примеров, полученных способом, аналогичным представленному в примере А1, представлены в табл. 162-306. Примеры, помеченные знаком (#) в табл. 35-337 не охватываются формулой изобретения.
Таблица 4
№ примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
ESI+: 327
ESI+: 378
ESI+: 394
ESI+: 410
ESI+: 506
№ примера получения
№ примера получения, полученного
тем же способом,
Структурная формула
Фнзико-химические данные
HN^
BSI+: 281
X^Me
ESI+: 362
HN^V
ESI+: 332
Г N |_| HN O Bu
ESI+: 690(M+)
10s
'ВиСуО
HNXXMe
ESI+: 381
примера получения
№ примера получения, полученного
тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
11"
ESI+: 281
12*
ESI+: 341
13*
ESI+: 356
14*
NH2
ESI+: 264
ESI+: 410
Таблица 6
№ примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
16s
H2N^H
ESI+: 226
17*
°^ Ph
ESI+: 303
18е
F Л
ESI+: 392
19*
ESI+; 392
20*
F AN
°^"Et
ESI+: 406
примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
21й
'иР
ESI+: 410
22*
N SMe
ESI+: 408
23"
ESI+: 522
24*
ESI+: 408
25#
f^NANAS'Me °-ЛМе 6
ESI+: 408
Таблица 8
примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
26#
ESI+: 424
27#
ESI+: 426
23й
ESI+; 422
29s
ESI+: 459
30#
ESI+: 459
примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
ESI+: 378
32*
Гм4р-Ме О 8
ESI+: 394
F Л
r^PlpN^t^, О
°^ Н U,,A0,Bu
ESI+ : 580 (M+Na)
ур н о
ESI+: 477
35"
ESI+: 505
Таблица 10
№ примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом.
Структурная формула
Физико-химические данные
36#
0^ о
ESI+: 408
37s
ESI+: 392
38#
cPs-~'
ESI+: 341
3 9*
Ме^О
IP"'
ciXfVMe
ESI+: 323
40*
Fy^P^Me
ESI+: 408
№ примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
41*
ESI+: 392
42#
FyiJ~0~'Me F Л
ESI+: 422
43#
F^^O^Me
ESI+: 406
ESI+: 281
45"
EST+: 341
Таблица 12
примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
46*
ESI+: 392
47*
ESI+: 408
48*
ESI+: 392
4 9"
ESI+: 424
5 0*
MeO
ESI+: 357
№ примера получения
№ примера получения, полученного тем же
способом,
Структурная формула
Фнзико-химическке данные
51*
МеО
ESI+: 408
52*
МеО
оР о'
ESI+: 424
53*
ESI+: 406
54*
°^'Ме 0
ESI+: 422
55*
СуО'Ви
HNXXC,
ESI+:
401/403
Таблица 14
примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
56'
ОуО'Ви HN^AcF3
c,xivMe
ESI+: 435
57*
НгР^АА
cAN*VMe
ESI+: 301
58*
ур н
^SPX-^VO'B,
ESI+: 492
59*
ESI+: 492
60*
,BUOANXAy^N
ESI+: 279
61*
ESI+:
361/363
примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
62й
HN-PpFj
ESI+: 335
63*
ESI-1-: 395
64*
уРС1
1SI+: 412
65*
ур->
ESI+: 446
66*
урс|
ГмАРз'Ме
ESI+: 428
67*
№ примера, полученного тем же способом,
2HCI N^
ESI+: 179
Таблица 16
№ примера получения
№ примера получения, полученного тем же
способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
68s
ESI+: 462
6 9*
ESI+: 407
70#
Ме.дЛ^0Х10Н
ESI+: 423
71й
6 он
ESI+: 423
72#
:s?p-
ESI+: 516
примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
73*
а он
ESI+: 423
74"
ESI+: 407
"•-sPcP
ESI+: 407
76я
ESI+: 407
77#
ESI+: 391
Таблица 18
№ примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
78*
'гФ
ESI+: 505
79*
F Л
r^PpN^|Q
ESI+: 458 ЯМР1:0,82-1,03 (4H, м), 1,35-2,60 (2Н, м), 1,65-1,82 (4Н, м), 2,993,03 (2Н, м), 3,56-3,75 (8Н, м), 6,23-6,37 (Ш, м),7,09-7.17 (1Н, м), 7,37-7,48 (2Н, м), 7,75-7,79 (1Н, м), 7,827,88 (1Н,м)
80*
Ph i-O Ph
ESI+: 438
81*
^Ph ^j-OH
p'0-°
ESI+: 354
82*
ESI+: 407
83*
H2N- <3> '"0V^
ESI+: 227
примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
84*
О r^r^PoEt
ESI+: 320(M+Na)+
85*
CI О CIANA0'V^
ЯМР1: 1,40 ОН, с),
4.08- 4,19
(2Н, м) ,
7.09- 7,34
НИ, м) ,
7,37-7,47 '(1Н, м)
86-1*
CI^N Site
ESI+: 371
86-2*
PN-чХ-"'
ESI+: 547
87*
0"рамад
ESI+: 690
Таблица 20
№ примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
88*
ESI+: 356
89'
-/ 0'Ви
ESI+: 492
90*
адо^в
ESI+: 546
91*
CI^N^CI
ЯМР2: 1,831,95 (2Н,м),
2,04-2,14 (2Н, м), 3,58-3,67
(2Н, м), 3,954.03 (2Н, м),
5,32-5,40 (1Н, м)
92*
№ примера, полученного
тем же способом,
422
0 r^r^^OH
ESI+: 256
93*
<:ад^
ESI+: 424
№ примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
94*
ме3ад <ад °'ви
не найдено
95*
ад Ко
ХХ-О""^
ESI+: 506
96*
ад ^
ESI+: 449
97*
/ | н Q,Bu
ESI+: 550
98*
Г N
MeS N '"ОН
ESI+: 407
MeS^r^O-O^Bu
ESI+: 506
Таблица 22
примерз получения
№ примера получения, полученного тем же способом.
Структурная формула
Физико-химические данные
100
ESI+: 478
101#
/^N
ESI+: 407
102*
Г N H HN O'Bu
ESI+: 690
103#
ESI+:704
104*
yp o_oo
6 H
ESI+: 564
№ примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
105*
V?P
F N il уу°^° 0
о H
ESI+: 550
10б#
FvP~0
ESI+: 423
107*
ме^л^о^О ^
ESI+: 566
108*
ESI+: 454
109
'р€и.'.
Me 'о Н
ESI+: 537
Таблица 24
№ примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
'УФ •
110й
F м'Ц Me ^Ph
ESI+: 529
IIIй
P> \a>
ESI+: 44 0
112#
> p-a д..
ESI+: 577
113
'УФ
4*oOP
ESI+: 538
114
v'P •
°FP X> f,
ESI+: 510
№ примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом.
Структурная формула
Физико-химические данные
115
FypP
"рР^
ESI+: 496
11б#
и П
ESI+: 656
117#
SMe
ESI+: 404
118й
SMe
'BUCAN^ * H
H *
ESI+: 404
119
N^N F f^O
ESI+: 382
Таблица 26
№ примера получения
№ примера получения, полученного
тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
120*
N^N F
ESI+: 367
121
F А
ЯМР1 : 3,66-3,79
{8H, м), 7,40-7,69 (ЗН, м) , 7,8-7,85 ЦН, Д), 7,87-7,92 UH, Л)
122
ESI+ :
123
CI N^N
ESI+:
124
ESI+ :
№ примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
125*
О н
ESI+: 422
126я
ESI+: 527(M+Na)+
127*
ур о_оо
ESI+: 548
1281*
ур ^
ESI+: 534
129*
ESI+: 469
Таблица 28
примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
13 о"
не найдено
131'
MesAA^j-^ц
ESI+: 462
132*
ESI+: 476
133*
Л Рн Pjl
MeS N NN/lviBr
ESI+: 476
134*
F4 J/'P^pMe ГР H
F NP rP-V0
MeSAlAA^ °'Bu
не найдено
№ примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
135*
Г N
'Ли PY8r
MeS N NyV Me
ESI+: 490
136*
F^PP
ESI+: .516
137*
F A
MeSppN^T,
ESI+: 422
138*
MesApN^VP
H PN^O'BU
ESI+: 505
139
F Л гр.
ESI+: 505
Таблица 30
№ примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
14 0*
F Me fPh MeS^N^N^^*
ESI+: 497
141
ESI+: 544
142й
ESI+: 545
143
-уф •
ESI+: 517
144
'уФ •
MeS"I'^^^N"~t)lBu
ESI+: 477
№ примера получения
№ примера получения, полученного
тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
145й
Г N *
н w OBu
ESI+: 491
14бВ
гад
MeS^N^N^VP
н UN^O'BU
ESI+; 477
147й
ESI+: 546
14$"
№ примера, полученного тем же способом, S7
рад
•УФ УР'
ESI+: 706
149s
ESI+: 393
Таблица 32
примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
150*
ESI+: 213
151я
H2N-¦(^^0/~^~ <^>
ESI+; 258
152я
ESI+: 244
153й
HCl Q^4^0H
ESI+: 156
154я
HCl f\ }~ош
rrNp"
H2N-'^ ° "
ESI+: 256
155й
ESI+: 340
156*
№ примера, полученного
тем же способом, 54
ESI+: 528
157*
№ примера, полученного тем же способом, 54
ESI+: 528
примера получения
№ примера получения, полученного тем же способом,
Структурная формула
Физико-химические данные
158й
№ примера, полученного тем же способом,
ESI+: 445
159й
rjPxrr
ESI+: 567[M+Na]
160й
pp V,BU
E5I+: 528 [IM+Ыа]
Таблица 34
№ примера
Структурная формула
F ff^N р1 -/*
^ЛЛА O'Bu
оА н
F 1
F A
oj H PN
PP oOPP,
№ примера
Структурная формула
0-P H P.N^,0'Bu
FAP О
O.P H
Л rr °'ви
Г^1> РгРм^
oP н
PP .
1p грВи
Ар H
Таблица 36
№ примера
Структурная формула
10"
°А н ^NyP
11*
оА Н АНуО'Ви
12*
°A'Ue Н PNY°'BU
13"
I/NNANAN'Ys1
№ примера
Структурная формула
14"
15"
РР •
ОН О
16"
АР .
°А^ Н к^^О'Ви F О
17"
V^P О
F Xn Г^мЛз'Ви
Таблица 38
№ примера
Структурная формула
18*
19*
F PN о
20*
р •.
21#
р * "
22#
^^N^~^ HCl
г"Ррчп
примера
Структурная формула
23*
24й
0"*P^
25й
руД~С^ 2HCI
26#
ур .
0^ H
Таблица 40
№ примера
Структурная формула
28*
° лх
29#
F д
С "Х"ХХо.
30*
F Г^Г
^PPN""0
<Р н Р^
31#
F PN
NNMe
примера
Структурная формула
32й
F PN 3HCI P H
PNV
33*
F A, 2HCI
О H PN-yy
34*
F ^N 2HC!
H PNy^
^N^S(0)2Me
35*
F PN 2HC' P H PN^F
Таблица 42
№ примера
Структурная формула
36s
F A 2HCI
37*
F 2HCI
38*
* 2 НС!
39*
^^'^^ 2HCI
примера
Структурная формула
4 0*
oY АР1
41*
V^N^~~^ 2HCI
42*
2HCI
"Л * о
43-1*
F Л 2Hci
Таблица 44
примера
Структурная формула
43-2*
F А 2НС|
° н ад
44*
Y^tf^ 2HCI
4S*
oY н
46*
F Л
oj H YNY1OE(
№ примера
Структурная формула
4 7*
F 1 2HCI
oY H XNPINHJ
48*
F' N 2HCI
49"
'AO
F A 2HCI
50*
p' ^ 2HCI
Таблица 46
№ примера
Структурная формула
51*
•уф
F 1 2HCI
f^PpN^^
52*
'УФ
Г N 2HCI
г^Рх>
i> A н
'УФ
PN r^NH
^PN^N^P
оА н
55s
•уФ
PNANAN-Y^ оА н ANH
№ примера
Структурная формула
^NXPN^
оА н
•УФ
оА н
рР rNP^NH
оР н
FpP *
60*
Г N
^NANANA oj H PNH
Таблица 48
примера
Структурная формула
61s
°Р"Ме Н
62"
Г N *
°^Ме PNH
63*
^\-^оЛу оУ Умн
64*
рР .
F PN
6 5*
УЧ .
О nV'OH
№ примера
Структурная формула
66*
У?Р о
О н
67*
у?Р
F NAI
68*
itv rN> N(Me)2
oj H
69*
PP^P,
i^J H 0 cPo'Bu
Таблица 50
№ примера
Структурная формула
71s
72s
F Ph 2HCI
73s
F 1 2HCI
74я
F PN
О vn~o,
примера
Структурная формула
75#
F Ры 2HCI
О й^ад
76й
77#
P^N^^ 2HCI
00N
78#
F^^O 2HCI
F PN
О nX\tq
Таблица 52
примера
Структурная формула
79"
F Ры
Y^Me
80#
81*
F A *
°^Me PNY0'Bu
82*
FN4
примера
Стругстурная формула
83*
F P/~0
oP H kAyOH
84й
\^А-
85й
FAP
8 6*
риРме F A *
оУсГМе
Таблица 54
№ примера
Структурная формула
87й
0/х-сгР
88*
адсР"
8 9*
адад-°
90*
F A *
91*
Pi I
примера
Структурная формула
92*
F мР оСР °РУ
93*
F NP
OOAN °Xi0
94*
Fp V°
95*
96*
pp "o
oj H
Таблица 56
№ примера
Структурная формула
97*
r^NpPP^'''Npo,Bu
98*
уР>
оУ 0
99*
1 00*
УРч^ HCl ^N^^A\AN(Me)*
oj н н
101#
f^N H HN O'Bu
№ прлмера
Структурная формула
102#
fJtO A
ТТМ' * H HN O'Bu
04^P*
103s
у-0
104*
F A J> P,M"'
105*
106*
f^N^N^N^N Ъ
Таблица 58
примера
Структурная формула
107
.О *
108
N- Р о
109
Y^N^ * Г-Н
XN N А Ь
110й
руД ЗР -
Г N
111*
'гФ ,
F Г
li N
AN N N "AwA ij H ANHO
примера
Структурная формула
112*
/А oj H
113*
114*
°P H HYw2
115*
Таблица 60
примера
Структурная формула
116*
рр "
117*
> JtЈ>
F 1 Н Me
118*
оУ Н Н
119*
РРРГ"1"-'-
оУ н
№ примера
Структурная формула
120*
V^N^^ 2HCI
121*
Me Me
?y\D НС!
122*
УР^М^' МУ
оР н Ро
123*
АР не, o^J н Р6
Таблица 62
№ примера
Структурная формула
124#
tj <~i) 2hci
125*
FXJ IA F 1 Me
А Ла
126*
!AAMe
^NANANAA
A-Me
127й
Г N H Me
FA A'AAOH
примера
Структурная формула
128й
0АСО"А"
129*
'rP " ГУ(tm)
130*
А а"
131*
F А 2НС1
Таблица 64
№ примера
Структурная формула
132*
р А 2НС1
А н U,N^
133*
134*
Г N Н г-\
FA гуАА А
135*
FA п-ад
УЛЛОР 0 Н
136*
FA лЛгА
r^N N оР 0 Н
примера
Структурная формула
137*
рАА
138*
рАА°
139*
140*
рАА
141*
Таблица 66
№ примера
Структурная формула
142*
143s
Ар н Лн
F А л VPMe
144#
л над
145*
F Л
НМе Ме
146*
•jrb
Г N
F (T^N
A H U,NA0.BU н
примера
Структурная формула
147*
148*
F\P~PPME
AN ANANp^ oj H PN^O
OrBu
149*
yP >
cA-oP
150е
Г N
NP| 0
oj H
Таблица 68
примера
Структурная формула
151*
'А о
ОУ " -У OBu
152*
153*
МеО
oj H Рмуэ
O'Bu
154*
FS |pC/~CF3
O'Bu
№ примера
Структурная формула
155*
15 6*
пг г?
r^NppN-~> fYN^
о.Р н PN
157*
oP H lA0
158*
P H
PN^O
OEt
Таблица 70
примера
Структурная формула
159*
pp.
PN Me н
160*
РлР
161*
pP •
162*
FP? 0
163*
№ примера
Структурная формула
164*
о^1 он
165*
Г N O^J он
166*
Р' N Me Me PN PNH r^N^N^N-PpMe
A H Me
167*
168*
Таблица 72
примера
Структурная формула
169#
170й
171*
172*
Qt^F
N \
xiO
0^ H
173*
примера
Структурная формула
174*
Fi Н
F N^N
ГнЛМЛоА O'Bu
175*
O^J H fgH2
176*
177tt
O^J H
178tt
N^N F P> |
oP H
Таблица 74
примера
Структурная формула
179*
'УФ о
Р~Р^ОМе
o^J н
180*
'уФ о
rPvPw
А н
181
" ll N fy0^-"^
O^J Н
182**
оР н 4AQ
183s
Pi ХР
сО н
примера
Структурная формула
184*
FAP F Л
I^NV> N/Yni
OP Н РР"^ОМе
185"
186*
*Jtx)
i N
187*
F Л
О H U,,A0,Bu
Таблица 76
№ примера
Структурная формула
188й
ур "
AN о r^N
P^N^N^N^^N"^ 0^ Н Н
189й
уРн
190*
F NP гРт^он
oj H
191*
°pMe О
призера ' Структурная формула
192*
МеО
193*
YP Рх
^N^N^N-^yO
194*
r^N^N^N^P^ 0^ Н Pbkj^yMe
195*
Таблица 78
№ примера
Структурная формула
196*
'УФ Л
197#
193*
УРнс,иО
199*
200*
FA^Me F X 2НС,
№ примера
Структурная формула
201*
202*
F^-^C, F AN 2HCI
203*
rp^N Me
H ^NX^P
204*
Таблица 80
№ примера
Структурная формула
205s
F V 2HCI
206s
F AN 2НС|
207#
PP *
F AN 2НС1
208s
МеО
РГ У 2HCI
0^ H k^NH
№ примера
Структурная формула
209*
FY\P 2HCI
F Л CTm2
210s
F AN 2HCI
211s
PTJ,,
212s
Таблица 82
Ms примера
Структурная формула
213*
r""N
ОФ Н k^NH
214*
N'T4!
215*
216*
217*
примера
Структурная формула
218*
NPP
адад
oP Н
219*
Г N F Г"
°А н u,NHj
220*
N-PP.
р\ад
F/P*
0^Лле н PPNH2
221*
Г N
Таблица 84
примера
Структурная формула
222*
Fv4 > =/
Г N
223*
РуД^О 2HCI
F чА ГГ(tm)2
224*
225*
примера
Структурная формула
226й
227й
Р> лР н /\ O'Bu
01> Рад
228*
F4N^ H О ?'Ви
0РоО'РйЛ°
2 2 9й
Таблица 86
примера
Структурная формула
230*
рулР"-
Pi •
°Р"Ме
O'Bu
231й
yP FJPI
O'Bu
232*
O^J H
233*
'УФ
' Г"
О н UH
примера
Структурная формула
234*
*Л У2
oP н
235*
rp^N Me
236*
f^N Me
Ун\^ы^уу
O'Bu
237*
FpP
0Po^Px0
233*
оУ'Ьиэ
Таблица 88
№ примера
Структурная формула
239"
'ЛР о
F N i] PyAnH2
сО н
240"
2HCI
241"
242-1"
р^г0^ме 2нс|
о^1 н
242-2*
РуД^С^Ме 2НС1 о^1 Н
примерз
Структурная формула
243*
0^ Н
244*
pP i
PN Me
245*
yP * Vo
246*
247*
v Г> РА> ^ 0 NH
Таблица 90
примера
Структурная формула
243"
*jtQ *
249-1*
249-2*
250*
0^ H
2 51й
N^N
примера
Структурная формула
252*
N^N F
253*
Уи\\угу
ОУ H l^N
254й
N^N F
j^N^N^N^Ph 0^ Me
255*
О H
256*
Уы\\^У оУ H
Таблица 92
примера
Структурная формула
СНу
257*
N^N F
oY н
F if4]
PNANAN^V
O^1 H OMe
258*
259#
F N^N FY
260*
261*
N^N Fr^O
примера
Структурная формула
262*
О н
263*
О н
264#
265*
266*
О н
Таблица 94
№ примера
Структурная формула
267*
оУ н
268*
рр ГРРСР
оУ н
269*
270я
271*
оУ н
№ примера
Структурная формула
272*
'УФ
F 1 ОН
оУ Н
273*
О Н
274*
у~Р
PlD
275*
y?P
"Р V
оС " "~ О
276*
Таблица 96
№ примера
Структурная формула
277*
Pi V°
О" " " о
278й
АХ~Р
279й
"Q1NIPKP
280й
F AN Оч .0
281#
F N^N |pYNH2
(^\^QAA
№ примера
Структурная формула
282#
283#
О н
234*
oP H
285*
P"0 .
О H
286*
4\X)P
О H
Таблица 98
№ примера
Структурная формула
287*
О н
288В
О H
28Э*
Г1РРГО
290*
cO H
291*
примера
Структурная формула
292*
293*
гР^Р^Р0
294*
v*P
295*
Таблица 100
№ примера
Структурная формула
296*
оДхр
297*
РР не, 0
;,ад
оУ н
298*
Fy^^O 2HCI
6Р н
299*
F> ^N"0 не,
oP н
300*
o^J Н
№ примера
Структурная формула
301*
оУ Н
302*
303*
Fypp
оУ н н
304#
Pit XI
305*
pP a
<0 H
Таблица 102
№ примера
Структурная формула
306*
рр ,0_?
^ырХ1Г0
307*
ад-^ 2HCI
О Н Н
308*
оУ н
309*
o^J н
310*
°P H PPMe
примера
Структурная формула
311*
F A Pr0Me
oP H
312*
Г N
PNPANP-N oP H
313*
P^N N N^^OMe
6P н
314*
F Л Р^РЧР
ЛкЛР"^ ^
ip H
315*
oP H
Таблица 104
№ примера
Структурная формула
316s
317#
FrS PTNH>
318*
Fy\f^ 2HCI
F AN рурр QpiPo^P P°
319й
pP _
оУ н
320*
F T *
№ гримера
Структурная формула
321*
F Л *
PNPPN-"'-PNH oP* Н О
322й
ур .
адме H и
323*
ур .
P^N^PN-^P
оР-Ме Н О
324*
/N *
325*
Таблица 106
примера
Структурная формула
326'
рр .
327*
р> лР *
оР Н
328*
оР н
329*
рр . o0p"pl
330*
рр •
P*N OEt
ОРЛР^0
примера
Структурная формула
331"
> Х рр
332*
333*
334*
Таблица 108
примера
Структурная формула
335*
V*P
F A *
336*
faP F А
337*
'УФ
F A
338*
№ примера
Структурная формула
339*
340*
341*
FAp^ * r\,V°'Bu
342*
yP *
oP H
343*
FA As0p rNVA4
Таблица 110
№ примера
Структурная формула
344*
345*
346*
> 5Р' Ь
347*
^ "0 Р,рЧ
348*
NA Me
оОА" "PiN^
примера
Структурная формула
349*
у"Р .
350*
r^N^N-O О Me
сО н
3 51*
352*
FyPp * N4
353*
Fy-$0^--^ *
Таблица 112
примера
Структурная формула
354*
у?Р •
F AN 2HCI
355*
O^XoJh
356"
yP,
357#
Г^Р^У^Ы~^
358*
FYPP 2HCI
№ примера
Структурная формула
359*
УУУ
360*
361*
362*
У у
363*
Таблица 114
№ примера
Структурная формула
364*
У -
365*
р • р
366*
367*
FY\^ не,
368"
v^P A ад
примера
Структурная формула
369*
pP •
F N"4 МЕ ^
370*
ад'Х-О' он
371*
АР град
372*
F Л
PNPPN-~Y^ oP н PN^O
O'Bu
Таблица 116
№ примера
Структурная формула
373"
Г^Л^оАХон
374*
F PN 2HCI
P^N^N^N-p^P О-Р Н P-NH
375"
ФУ ы-АА оА н ^N^fP
376*
1 N * AN Me в
№ примера
Структурная формула
377*
оА н
378
оА н
379*
" хХ
P^N^N^N-p^P OA Н P-N^o'Bu
380"
F А
О.Р Н P.NH
Таблица 118
примера
Структурная формула
381*
F А
382"
оА н
383
О н
384*
F А
°^ " uxyF
HI примера
Структурная формула
385*
F А
386*
387*
F АР * гл,
388*
У.с^=
Таблица 120
№ примера
Структурная формула
389*
390*
F AN Et А
391*
FA\P * F О ? ^
392
A H
№ примера
Структурная формула
393
F A
AAE
394
faP
oA H Y^
UrMe
OMe
395*
396*
cP°B
Таблица 122
№ примера
Структурная формула
397*
уУр^ *
AN Me r^NANAN-V°,BU
А г
398s
399"
рр • r"
'Ajc P
oj H 0
400*
[/4NANAN'YNl OH
примера
Структурная формула
4 01*
F tA
402*
|\A
P^AI-AN^A F
403*
F Л
404*
^NAN/ANp^ O-p
oj H ANA-~-O
Таблица 124
№ примера
Структурная формула
405"
vP F Л
ryxtCrA ?р
406
с N-YA
F л! ГУ
407*
N || 2HCI
^АЛнрр
408
О Н
№. примера
Структурная формула
409*
F Л
оА н ^Nv|^0
410*
N О Ви
411*
Г N
F NA
412*
F NA
Ofvma ps"
H Me
Таблица 126
№ примера
Структурная формула
413*
VfP F NA
WIe Me
414*
OOAn "AN^oH
Et Ms
415*
416
.№ примера
Структурная формула
417
418"
РуЛР 2HCI
419*
F JX. 2HCI
Me Me
420*
F NA
Таблица 128
№ примера
Структурная формула
421*
422*
423*
Fyp * уувх
424*
№ примера
Структурная формула
425*
^NANA0''^
426*
O^J ^ O'Bu
427*
У о
428*
rNANA0"Vl
O'Bu
429*
Таблица 130
примера
Структурная формула
4 3 0*
уР_
431
432-1
'УФ
оУ н
432-2
/^N
о н
433
№ примера
Структурная формула
434*
435*
436
ур *
оУ н
437*
уУ .
Г N
433*
Таблица 132
№ примера
Структурная формула
439*
440*
441*
442*
443*
N° примера
Структурная формула
444#
X JU
rQNArX^N'^AoH
445й
ОЛ "'°'ЛА"
446*
у?Р " 0'"
447й
'С> я"
448*
Таблица 134
примера
Структурная формула
449#
450"
4 51й
452"
453*
примера
Структурная формула
454"
455й
F у йу <Ме)2
456й
F^l^-Me
F Л ryNH*
457й
F^i^Me 2HCI
ПГ H^N(Me)^
О H
458s
А н
A H
Таблица 136
примера
Структурная формула
459"
оУ н
460*
F У ~~\У~МЕ rNVA O'Bu
461й
Alp*
o^J H
462*
ГМ^ Me N(Me)2
n rrN^
oj H
463#
/"^N Me
F fS A'AMe
r^AAA^ о
№ примера
Структурная формула
464*
YJNAP0'0 о"
465#
FyJpXj> 2НС1 Г^ААсА^
466*
467*
ydb
Таблица 138
№ примера
Структурная формула
468#
469й
ГАыАМ-А °^ ^N-CO'Bu
470й
471й
F Л F
№ примера
№ примера, полученного тем же способом,
Физико-химические данные
ESI+: 516
б (м.д.) при ^-ЯМР в ДМСО-oV 1,39 (9Н, с), 1,81-1,94 (1Н, м) , 2,02-2,16 (1Н, И), 3,113,87 (11Н, м) , 4, 27-4, 43 (2Н, м) , 6,33-6,46 (1Н, м), 7,29-7,87 (6Н, м)
ESI+: 458
5 (м. д. ) при ^-ЯМР в ДМСО-dg: 1,14-1,2 7 (2Н, м) , 1,46-1,58 (1Н, м), 1,64-1,85 {4Н, м), 2,13
(ЗН, с) , 2, 76 (2Н, м} , 3, 06-3,34 (2Н, м) , 3,40-3,76 (8Н, м), 5,64 (1Н, с), 7,33-7,49
(ЗН, м), 7,79-7,86 (1К, м), 8,32-8,44 (1Н, м)
ESI+: 458
5 (м.д.) при ^-ЯМР в ДМСО-ds: 0, 79-1, 84 (8Н, м), 2,12 (ЗН, с), 2,67-2,71 (2Н, м), 3,01-3,18 (1Н, м), 3,63-3,68 (8Н, м), 5,21-6,38 (1Н, м), 7,13-7,19 (1Н, м), 7,39-7,86 (5Н, м)
ESI+: 458
5 (м.д.) при ХН-ЯМР в flMCO-d6: 1,12-1,30 (2Н,т), 1,43-1,60 (1Н, м), 1,63-1,72 (2Н, м),
1,75-1,86 (2Н, м) , 2,14 (ЗН, с}, 2,71-2,80 (2Н, м), 3,21-3,32 (2Н, м) , 3,61-3,72 (8Н, м),
6,14 (1Н, с), 7,37-7,89 (6Н, м)
ESI+: 567 [М+Ыа]
5 (м.д.) при 1Н-ЯМР в ДМСО-dg: 0,98-1,13 (2Н, м), 1,36-1,40 (9Н, м), 1,63-1,83 (ЗН, м), 2,57-2,8 0 (2Н, м) , 3,22-3,32 (2Н, м) , 3,623,84 (8Н, м), 3,87-4,01 (2Н, м), 7,39-8,07 (5Н, м), 8,40-8,58 (1Н, м)
ESI+: 538[M+Na]
5 (м. д. ) при ХН-ЯМР в flMCO-d6: 1,3 9 (9Н, с) , 1,60-2,16 (2Н, м), 3,12-3,45 (2Н, м), 3,59-
Таблица 140
3,76 (ЭН, м), 3,98-4,08 (1Н, м), 4,31-4,40 (1Н, м), 6,02-6,09 (1Н, м), 6,34-6,45 (1Н, м), 7,33-7,90 (5Н, м)
ESI+: 552[M+Na]
5 (м.д.) при Hl-HMP в ДМСО-ds: 1,39 (9Н, с), 1,66-1, 98 ,(4Н, м) , 3, 57-3, 74 (ЮН, м) , 3,743,94 (ЗН, м), 6,28-6,41 (1Н, м), 6,99-7,13 (1Н, м), 7,37-7,90 (5Н, м)
EST+:524[M+Na]
5 (м.д.) при ^-ЯМР в ДМС0-а6: 1,37 (9Н, с), 3,57-4,17 (12Н, м) , 4, 48-4, 57 (1Н, м) , 6,376,47 (1Н, м), 7,20-7,97 (6Н, м)
ESI+: 524[M+Na]
5 (м.д.) при ^-ЯМР в ДМСО-ds: 1,37-1,41 (9Н, м), 3,60-3,72 (8Н, м) , 3,74-3, 84 (2Н, м), 4,13-4, 26 (2Н, м) , 4, 55-4,70 (1Н, м) , 6,11 (1Н, с), 7,36-7,66 (ЗН, м), 7,70-7,89 (2Н, м), 8,10-8,22 (1Н, м)
ESI+: 528
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-(34: 0,79-1, 75 (9Н, м), 1,95-2,10 (2М, м), 2,26-2,45 (1Н, м), 2,78-2,91 (2Н, м) , 3, 03-3,42 (4Н, м) , 3,543,71 (8Н, м) , 3, 79-3,92 (2Н, м) , 6,26-6,37 (1Н, м), 7,13-7,18 (1Н, м), 7,39-7,86 (5Н, м)
ESI+: 544
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-dj: 0,90-1,12 (2Н, м), 1, 32-1, 45 (9Н, м) , 1,58-1,81 (ЗН, м) , 2,53-2,80 (2Н, м) , 3,06-3, 26 (2Н, м) , 3,553,75 (8Н, м), 3,83-4,00 (2Н, м), 6,23-6,40 (1Н, м), 7,18 (1Н, ушир.с), 7,36-7,89 (5Н, м)
№ примера.
полученного
Физико-химические данные
примера
тем же
способом.
ESI +
558
5 (м
д.) при 'н-ЯМР в ДМСО-с16: 0,91-1,12 (2Н,
м) ,
1,23 (ЗН, д, J=6,8 Гц), 1,38 (9Н, с),
1, 60-
1,82 (ЗН, м) , 2,53-2,78 (2Н, м) , 3,06-
3, 29
(ЗН, м), 3,39-3,52 (1Н, м), 3,57-3, 66
(1Н,
м), 3,68-3,77 (1Н, м), 3,85-4,16 (4Н, м),
4,41
(1Н, ушир.с), 6,20-6, 35 (1Н, м) , 7,18
(1Н,
ушир.с), 7,40-7,90 (5Н, м)
ESI +
558
5 (м
д.) при 'н-ЯМР в ДМСО- <36: 0,91-1,12 (2Н,
м) ,
1,23 (ЗН, д, J"6,8 Гц), 1,38 (9Н, с),
1, 60
1,82 (ЗН, м), 2,53-2,78 (2Н, м), 3,06-
3 , 29
(ЗН, м), 3,39-3,52 (1Н, К), 3,57-3, 66
(1Н,
м), 3,68-3,77 (1Н, м), 3,85-4,16 (4Н, м),
4,41
(1Н, ушир.с), 6,20-6,35 (1Н, м), 7,18
(1Н,
ушир.с), 7,40-7,90 (5Н, м)
ESI +
572
5 (м
.д.) при 'Н-ЯМР в flMCO-d6: 0,90 (ЗН, т.
J = 7, Е
Гц), 0,92-1,11 (2Н, м) , 1,38 (9Н, с),
1, 60
1,87 (5Н, м), 2,56-2,78 (2Н, м), 3,06-
4 , 44
(11Н, м), 6,18-6,35 (1Н, м), 7,07-7,23
(1Н,
м), 7,34-7,89 (5Н, м)
ESI +
574
5 (м
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-dj: 0,91-1,11 (2Н,
м) ,
1,20-1,31 (1Н, м) , 1,32-1,41 (ЭН, м) ,
1, 57
1,81 (ЗН, м) , 2, 59-2,80 (2Н, ы) , 3,02-
3 , 25
(ЗН, м), 3,37-3,62 (ЗН, м), 3,66-3,77
(1Н,
м), 3,81-4,44 (5Н, м), 4,84-4,92 (1Н, м),
6, 20
6,36 (1Н, м) , 7,15 (1Н, ушир.с), 7,35-
7,89
(5Н, м)
ESI +
576
Таблица 141
Б (м.д.) при 'н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,92-1,11 (2Н, м) , 1,20-1,30 (1Н, м) , 1,33-1,42 (9Н, м) , 1,54-1,80 (ЗН, м), 2,54-2,81 (2Н, м) , 3,064,30 (ЮН, м) , 4, 55-4,83 (2Н, м) , 6,29-6,40 (1Н, м), 7,25 (1Н, ушир.с), 7,36-7,90 (5Н, м)
ESI+: 548
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в flMCO-d6: 1,40 (9Н, с), 1,56-1,82 (2Н, м) , 2,71-3,80 (ЮН, м) , 3,914,31 (ЗН, м) , 4, 66-5,00 (1Н, м) , 6,31-6,48 (1Н, м), 7,00-7,94 (6Н, м)
ESI+: 544
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0, 99-1,43 (11Н, м), 1,54-1,80 (ЗН, м), 2,69-2,85 (1Н, м), 3,02-4,00 (13Н, м), 6,25-6,42 (1Н, м) , 7,127,29 (1Н, м), 7,35-7,89 (5Н, м)
ESI+: 544
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,99-1,43 (11Н, м), 1, 54-1,80 (ЗН, м) , 2, 69-2,85 (1Н, м) , 3,02-4,00 (13Н, м) , 6,25-6,42 (1Н, м) , 7,127,29 (1Н, м), 7,35-7,89 (5Н, м)
ESI+: 558
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,00-1,42 (14Н, м) , 1,53-1,82 (ЗН, м) , 2,69-2,85 (1Н, м) , 2,99-4,16 (11Н, м) , 4,32-4,51 (1Н, м) , 6,206,36 (1Н, м) , 7,11-7,28 (1Н, м) , 7,35-7,90 (5Н, м)
ESI+: 558
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,00-1,41 (14Н, м) , 1,54-1,82 (ЗН, м) , 2,68-2,85 (1Н, м) , 3,00-4,17 (11Н, м) , 4,42 (1Н, ушир.с), 6,196,36 (1Н, м), 7,10-7,27 (1Н, м), 7,35-7,89 (5Н, м)
ESI+: 520
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 2,06-2,27 (ЗН, м), 2,79-3,85 (14Н, м), 4,27-4,48 (2Н, м),
№ примера
№ примера, полученного тем же способом,
Флзико-химические данные
ESI+: 506
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 2,98-3,84 (14Н, м) , 4, 36-4, 63 (ЗН, м), 6,39-6,52 (1Н, м) , 7,21-7,88 (11Н, м)
ESI+: 506
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds : 1,87-2,54 (2Н, м) , 2,96-3,35 (12Н, м), 4, 23-4, 67 (ЗН, м) , 6,32-6,53 (1Н, К), 7,28-7,88 (11Н, м)
ESI+: 548
5 (м.д.) при 'н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,33-1, 96 (8Н, м), 2, 76-2,72 (16Н, м) , 6, 25-6, 42 (1Н, м) , 6,98-7,21 (1Н, м), 7,38-7,89 (9Н, м)
ESl+:520
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР В ДМСО-ds: 1,22-3,08 (ЮН, м), 3,57-3,71 (8Н, м), 4,24-4,38 (1Н, м), 6,30-6,42 (1Н, м), 7,11-7,88 (11Н, м)
ESI+: 502
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,79-0,89 (1Н, м), 1,21-1,38 (2Н, м) , 2,62-2,71 (2Н, м) , 2,78-2,86 (1Н, м) , 3,45-3,61 (4Н, м) , 3,613,72 (8Н, м), 4,32-4,45 <1Н, м), 6,29-6,44 (1Н, м), 7,36-7,93 (6Н, м)
ESI+: 542
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,96-3,38 (21Н, м), 3, 56-3, 78 (8Н, м) , 4,18-4,45 (1Н, м) , 6,23-6, 37 (1Н, м) , 7,08-7,18 (1Н, м) , 7,367,89 (5Н, м)
ESI+: 556
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,74-3,36 (23Н,
Таблица 142
м), 3,55-3,75 (8Н, м), 4,28-4,37 (1Н, м), 6,24-6, 37 (1Н, м) , 7,09-7,17 (1Н, м) , 7,367,90 (5Н, м)
ESI+: 627
5 (м.д.) при 1Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,01-3,74 (35Н, м), 3,85-4,01 (2Н, м), 6,24-6,37 (1Н, м), 7,11-7,19 (1Н, м), 7,36-7,89 (5Н, м)
26+44
ESI+: 541
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,44-3,76 (31Н, м) , 6, 29-6,44 (1Н, м) , 7, 28-7,89 (6Н, м)
26+44
ESI+: 567
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,70-3,75 (ЗЗН, м) , 6, 29-6,44 ЦК, м) , 7,26-7, 89 (6Н, м)
26+44
ES1+:569
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,35-4,70 (31Н, м), 6,29-6,45 (1Н, м), 7,28-7,89 (6Н, м)
26+44
ESI+: 605
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,45-3,77 (31Н, м), 6,30-6,44 (1Н, м), 7,27-7,89 (6Н, м)
26+44
ESI+: 522
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,49-2,11, (5Н, м), 3,04-3,53 (6Н, м), 3,59-3,75 (8Н, м), 3,83-4, 05 (1Н, м) , 4,80-5,15 (4Н, м) , 6,296,44 (1Н, м), 7,25-7,89 (6Н, м)
. 1
26+44
ESI+: 562
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,37-2, 23 (13Н, м), 2,83-3,49 (7Н, м), 3,57-3,78 (8Н, м), 6,28-6, 43 (1Н, м), 7,25-7, 35 (1Н, м) , 7,377,89 (5Н, м)
примера
№ примера, полученного тем же способом,
Физико-химические данные
26+44
ESI+: 542
6 (м.д!)при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,00-1,27 (5Н, м), 1,30-1,74 (7Н, м), 1,95-2,10 (211, м), 2,30-2, 42 (1Н, м) , 2,80-2,91 (2Н, м) , 3,053,34 (5Н, м), 3,39-3,52 (1Н, м), 3,56-3,65 (1Н, м), 3,67-3,97 (4Н, м), 4,00-4,14 (1Н, м), 4,33-4, 49 (1Н, м) , 6, 18-6,32 (1Н, м), 7,13 (1Н, ушир.с), 7,35-7,89 (5Н, м)
Таблица 143
ESI+: 542
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,00-1,27 (5Н, м) , 1,30-1,74 (7Н, м) , 1,95-2,10 (2Н, м) , 2,30-2, 42 (1Н, м), 2,80-2,91 (2Н, м), 3,053,34 (5Н, м), 3,39-3,52 (1Н, м), 3,56-3,65
(1Н, м), 3,67-3,97 (4Н, м), 4,00-4,14 (1Н, м), 4,33-4,49 (1Н, м); 6,18-6,32 (1Н, м), 7,13
(1Н, ушир.с), 7,35-7,89 (5Н, м)
ESI+;542
6 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,02-3,36 (17Н, м) , 3, 42-3,54 (2Н, м) , 3, 59-3,74 (8Н, м) , 3,77-3,89 (ЗН, м) , 6,39 (1Н, ушир.с), 7,257,89 (6Н, м)
ESI+: 529
ESI+: 528
6 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,43-2,08 (9Н, м), 2,74-2,94 (2Н, м), 3,07-3,38 (5Н, м), 3,40-3, 52 (2Н, м) , 3,58-3,75 (8Н, м), 3,884,01 (2Н, м), 6,28-6,45 (1Н, м), 7,24-7,90 (6Н, м)
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,64-2,17 (9Н, м), 2,90-3,03 (2Н, м), 3,23-3,81 (13Н, м), 3,93-4,01 (2Н, м) , 4,31 (2Н, д, J=6,3 Гц), 6,43 (1Н, с), 7,39-7,68 (ЗН, м), 7,74-7,79 (1Н, м), 7,85-7,90 (1Н, м)
ESI +
5 (ь. и) ,
: 528
.д.) при 'Н-ЯМР 6,30-6,45 (1Н,
ДМСО-ds : 1,06-4,30 (28Н, м), 7,29 (1Н, ушир.с),
7,27-7,88 (5Н, м)
43-1
ESI+: 544
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,19-2,25 (13Н, м), ,2, 79-3, 43 (7Н, м) , 3, 58-3, 75 (8Н, м) , 4,39-4, 62 (1Н, м) , 6,30-6,46 (1Н, м) , 7,257,90 (6Н, м)
43-2
ESI+: 544
5 (м.д.) при 'н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,20-2,18 (13Н, м) , 2, 82-3, 46 (7Н, м) , 3,59-3, 75 (8Н, м) , 4,72-4,91 (1Н, м) , 6, 26-6,47 (1Н, м) , 7,197,89 (6Н, м)
ESl+:520
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,68-2,10 (5Н, м) , 3,18-3,95 (14Н, м) , 6, 29-6,45 (IH, м), 7,31-7,96 (11Н, м)
ESI+: 487
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,96-2, 57 (4Н, м), 2,75-4, 07 (20Н, м), 4 , 45-4, 65 (1Н, м) , 6,41-6,59 (1Н, м), 7,37-7,90 (6Н, м)
ESI+: 530
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,07-1,30 (5Н, м), 1,43-1,73 (ЗН, м), 2,03-2,18 (2Н, м! , 2,75-2, 86 (2Н, м), 3, 07-3,23 (4Н, м) , 3,583,74 (8Н, м), 4,02-4,11 (2Н, м), 6,23-6,38 (1Н, м), 7,09-7,18 (1Н, м), 7,28-7,87 (5Н, м)
45+44
ESI+: 501
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,36-2,01 (5Н, м) , 2,84-4,51 (16Н, м), 6,27-6, 45 (1Н, м), 7,20-8,06 (8Н, м)
примера
№ примера, полученного
тем же способом,
Физико-химические данные
45+44
ESI +
528
5 (м
д.) при 'н-ЯМР
в ДМСО-ds: 1,42
-2, 03
(5Н,
м) ,
2,49-3,44 (7Н,
м) , 3,56-4,60
(12Н,
м) ,
6, 37
(1Н, ушир.с), 7
23-7,88 (6К, м)
45 + 44
ESI +
515
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР
в flMCO-d6: 1,37
-1, 92
(5Н,
м) ,
2,55-2,95 (4Н,
м) , 3,10-3,48
(6Н,
м) ,
3,60
3, 75 (8Н, м) ,
6,38 (1Н, ушир
с) ,
6,98-
7,89
(8Н, м)
45 + 44
ESI +
504
5 (м
д.) при 'Н-ЯМР
в ДМСО-ds: 1,36
-1, 93
(5Н,
м)52,01-2,20 (2Н, м)
2,76-2,94 (2Н,
м) ,
3, 03-
3, 54
(6Н, м), 3,60
-3,74 (8Н, м),
4,42
-4, 63
(2Н,
м) , 6,29-6,45 (1Н, м) , 7,24-7,9
} (6Н
45 + 44
ESI+
518
5 (м
д.) при 'н-ЯМР
в ДМСО-ds: 1,3 5
-1, 92
(ЭН,
ы) ,
2,74-3,53 (8Н,
м) , 3,57-3,73
(8Н,
м) ,
4,36
4, 57 (2Н, м) ,
6,29-6,44 (1Н,
м) ,
7, 23-
7,34
(1Н, м), 7,27-7
88 <5Н, м)
ESI +
520
5 (м
д.) при 'Н-ЯМР
в ДМСО-ds: 1,09
-1,31
(2Н,
и) ,
1,46-1,72 (2Н,
м) , 1,87-1,98
(2Н,
м) ,
2,20
2,34 (2Н, м),
2,77-2,91 (2Н,
м) ,
3,09-
3,21
(2Н, м), 3,60
-3,73 (8Н, м) ,
3,73
-3,83
(2Н,
м), 4,17-4,47 (2Н, м), 4,81-4,87 (1Н, м),
6,26
6,37 (1Н, м),
7,12-7,20 (1Н,
м) ,
7, 38-
7,90
(5Н, м)
ESI +
416
б (м
.д.) при 'н-ЯМР
в ДМСО-ds : 1,93
-2, 02
(1Н,
м) ,
2,11-2,23 (1Н,
м) , 3,07-3,92
(12Н,
м) ,
4,42
4,53 (1Н, м),
3,4 6 (1Н, ушир
с) ,
7,39-
7,87
(7H, м), 9,35 (2H, ушир.с)
ESI +
430
5 (м
.д.) при 'Н-ЯМР
в ДМСО-ds : 1,27
-1, 38
(2Н,
м) ,
1,70-1,88 (2Н,
м) , 2,86-2,98
(2Н,
м) ,
3,57
3,78 (11Н, м),
6,28-6,38 (1Н,
м) ,
6, 94-
Таблица 144
7,06 (1Н, м), 7,36-7,87 (6H, м)
ESI+: 445
5 (м.д.) при 'н-ЯМР в ДМСО-с!6: 0,97-1,13 (2Н, м), 1,57-1,73 (ЗН, м), 2,31-2,48 (2Н, м), 2,86-2,96 (2Н, м), 3,16-3,32 (2Н, м), 3,623,86 (8Н, м), 7,38-7,52 (2Н, м), 7,63-8,08 (ЗН, м), 8,42-8,59 (1Н, м)
ESI+: 416
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,57-1,65 (1Н, м), 1,86-2,04 (1Н, м), 2,59-2,78 (2Н, м), 2,83-3, 07 (2Н, м) , 3, 58-3, 72 (8Н, м) , 4,174,27 (1Н, м), 6,28-6,43 (1Н, м), 7,00-7,18 (1Н, м), 7,37-7,87 <5Н, м)
ESI+;4 02
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 3,44-3,60 (4Н, м), 3,62-3,75 (8Н, м), 4,56-4,69 (1Н, м), 6,30-6, 42 (1Н, м) , 6,83 (1Н, с), 7,37-7,93 (5Н, м), 8,31 (1Н, с)
ESI+: 402
5 (м.д.) при 'н-ЯМР в ДМСО-ds: 3,41-3,49 (2Н, м) , 3,59-3,71 (ЮН, м) , 4,70-4,81 (1Н, м) , 6,10 (1К, с), 7,36-7,65 (ЗН, м), 7,69-7,88 (2Н, м), 7,98-8,06 (1Н, м)
ESI+: 499
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,52-1,66 (4Н, м) , 2,62-2, 69 (1Н, м) , 2, 85-2,94 (1Н, м), 3,39-3, 53 (4Н, м) , 3,62-3, 72 (8Н, м), 4,524,63 (2Н, м) , 6, 37-6, 49 (1Н, м) , 7,37 -7,97 (6Н, м)
примера
№ примера, полученного тем же способом,
Физико-химические данные
ESI+
444
5 (м
д.) при "Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,91-3,28 (
11Н,
м) ,
3,55-3,76 (8Н, м), 6,23-6,39 (1Н,
м) ,
7, 07-
7,19 (1Н, м), 7,36-7,89 (5Н, м!
ESI +
458
5 (м
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,91-1,11
(2Н,
м), 1,23 (ЗН, д, J=6,7 Гц), 1,54-1,70 (ЗН,
м) ,
2,31-
2,44 !2Н, м), 2,84-2,95 (2Н, м), 3,03-
3, 52
(5Н, м), 3,56-3,77 I2H, м), 3,38-
3, 98
(1Н,
м), 4.00-4Л6 (1Н, м), 4,33-4,50 (1Н,
м) ,
6,18-
6,32 (1Н, м) , 7,05-7,19 (1Н, м) , 7
, 58-
7,88
(5Н, м)
ESI +
458
5 (м
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,91-1,11
(2Н,
м), 1,23 (ЗН, д, J=6,7 Гц), 1,54-1,70 (ЗН,
м) ,
2,31-
2,45 (2Н, м), 2, 84-2,97 (2Н, м) , 3
, 03-
3, 53
(5Н, и), 3,57-3,77 (2Н, м), 3,88-
3, 98
(1Н/
м), 4,00-4,16 (1Н, м), 4,33-4,50 (1Н,
м) ,
6, 18-
6,32 (1Н, м) , 7,05-7,19 (1Н, м) , 7,58-
7, 88
(5Н, м)
ESI +
445
5 (м
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,09-1,23
(2Н,
м) ,
1,62-1,72 (2Н, м), 1,78-1,91 (1Н,
м) ,
2,40-
2,50 (2Н, м) , 2,91-2,98 (2Н, к), 3,64-
3,79
(8Н, м), 4,22 (2Н, д, J"6,4 Гц),
6,42
(1Н,
с), 7,39-7,50 (2Н, м), 7,54 (1Н,
J=52,
5 Гц), 7,74-7,89 (2Н, м)
ESI +
444
5 (м
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,93-1,13
(1Н,
м) ,
1,19-1,37 (2Н, м), 1,44-1,80 (ЗН,
м) ,
2, 07-
2,45 (2Н, м), 2,72-2,99 (2Н, м) , 3
, 02-
3,20
(2Н, м), 3,56-3,74 (8Н, м), 6,22-
6, 39
(1Н,
м), 7,13 (1Н, ушир.с), 7,36-7,39 (5Н,
ESI +
444
5 (м
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,93-1,13
<1Н,
м) ,
1,19-1,37 (2Н, м), 1,44-1,80 (ЗН,
м) ,
Таблица 145
2,07-2,45 (2Н, м) , 2,72-2,99 (2Н, м) , 3,023,20 (2Н, м), 3,56-3,74 (8Н, м), 6,22-6,3,9 (1Н, м), 7,13 (1Н, ушир.с), 7,36-7,89 (5Н, м)
ESI+: 515
5 (м.д.) при 'н-ЯМР в ДМСО-с16: 1,22-1,51 (2Н, м), 1,77-2,00 (2Н, м), 2,11-2,23 (6Н, с), 2,63-2,83 (1Н, м) , 2,96-3,18 (ЗН, м), 3,563,75 (8Н, м), 3, 90-4, 05 (2Н, м) , 4,18-4,31 (1Н, м), 6,28-6,43 (1Н, м), 7,04-7,17 (1Н, м), 7,37-7,89 (5Н, м)
ESI+: 530
5 (м.д.) при 1Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,95-1,31 (2Н, м), 1,67-1,91 (ЗН, м), 2,11-2,21 (6Н, м), 2,86-3,15 (ЗН, м), 3,22-3, 33 (2Н, м) , 3,633,85 (8Н, м), 3,99-4,09 (1Н, м), 4,30-4,39 (1Н, м), 7,39-7,53 (2Н, м), 7,64-8,09 (ЗН, м), 8,41-8,59 (1Н, м)
ESI+: 501
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,80-2,25 (ЮН, м) , 2,92-3,01 (2Н, м) , 3,45-3,75 (ЮН, м) , 4,32-4,45 (1Н, м), 6,33-6,47 (1Н, м), 7,317,88 (6Н, м)
ESl+:487
5 (м.д.) при 'н-ЯМР в ДМСО-d,: 2,17 (6Н, с), 2,83-2,96 (2Н, м), 3,85-3,74 (8H, м), 3,793,85 (1H, и), 4,01-4,19 (2Н, м), 4,39-4,61 (2H, м), 6,37-6,48 (1Н, м), 7,37-7,89 (6Н, м)
ESI+: 599
примера
№ примера, полученного тем же способом,
Физико-химические данные
ESI +
509[M+Na]
5 (м
.Д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,96
-1,21
(4Н,
м) ,
1,66-1, 90 (ЗН, м) , 1,95-1,99
(ЗН,
м) ,
2 , 91-
3,04 (1Н, м) , 3, 23-3,32 (2Н,
м) ,
3,63-
3,87
(8Н, м), 4,32-4,41 (1Н, м) ,
7 , 39
-7,54
(2Н,
м) , 7, 63-8, 09 (ЗН, м), 8, 41-8,59
(1Н
66 + 44
ESI +
529
5 (м м) ,
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,92 1,67-1,93 (ЗН, м), 2,59-2,86
1,28 (7Н,
(2Н, м) ,
2, 91-
3,30 (ЗН, м) , 3,54-4,41 (12Н,
м) ,
6,26-
6,44
(IH, м), 7,27 (1Н, ушир.с),
7,37
-7,90
(5Н,
66 + 44
ESI +
543
5 (м
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,89
1,28
(2Н,
м) ,
1,64-1,91 (ЗН, м) , 2,45-3,28
(15Н,
м) ,
3,76-
3,97 (8Н, м), 4,31-4,41 (1Н,
м) ,
6, 38
(1Н,
ушир.с), 7,25-7,99 (6Н, м)
ESI +
520
74+44
ESI +
538
5 (м м) ,
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,60 3,17-3,95 (14Н, м), 6,29-6,45
2, 07 (1Н,
(5Н, м) ,
7,29-
7,97 (ЮН, м)
74+44
ESI +
538
5 (м
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,41
1, 72
(2Н,
м) ,
1,79-1,95 (ЗН, м), 2,95-3,35
(4Н,
м) ,
3,59-
3,76 (ЮН, м) , 6,38 (1Н, ушир
с) ,
6,80-
7,91
(ЮН, м)
74+44
ESI +
538
5 (м
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,33
1, 53
(2Н,
м) ,
1, 68-1,88 (ЗН, м) , 2,68-2,83
(2Н,
м) ,
3,18-
3,32 (2Н, м) , 3,34-3,44 (2Н,
м) ,
3,61-
3 , 73
(8Н, м) , 6,36 (1Н, ушир.с), 6,97-7, 90
(ЮН
74+44
ESI +
550
5 (м
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,74
2, 08
(5Н,
м) ,
3,18-3,78 (17Н, м), 6,36 (1Н,
ушир.с),
7, 02-
7,13 (2Н, м), 7,26-7,90 (8Н, м)
Таблица 146
74 + 44
ESI+: 534
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,67
-2,08
(5Н,
м) , 2,33 (ЗН, с), 3,16-3,77 (14Н,
м) ,
6,36
(1Н, ушир.с), 7,25-7, 89 (ЮН, м)
ESI+: 545
6 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,11
-1,26
(2Н,
м), 1,40 (9Н, с), 1,70-1,79 (2Н, м),
1,89
-2,03
(1Н , м) , 2, 64-2,85 (2Н, м) , 3,63
-3,80
(8Н,
м), 3,91-4,05 (2Н, м), 4,27 (2Н, д,
J=6,4
Гц) ,
6,43 (1Н, с), 7,38-7,50 (2Н, м), 7,54 (IH, т.
J-52,5 Гц), 7,73-7,89 !2Н, м)
ESI+: 559
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,10
-1,27
(5Н,
м), 1,40 (9Н, с), 1,70-1,79 (2Н, м),
1, 91
-2, 03
(1Н , м) , 2,68-2, 84 (2Н, м), 3,17
-3,29
(1Н,
м), 3,40-3,49 (1Н, м), 3,55-3,62
(1Н,
м) ,
3,68-3,75 (1Н, м), 3,89-4,04 (ЗН,
м) ,
4,19-
4,33 (ЗН, м) , 4,56-4, 64 (1Н, м) ,
6, 43
(1Н,
с), 7,39-7,50 (2Н, м), 7,54 (1Н,
т, J
= 52,5
Гц), 7,74-7,90 (2Н, м)
ESI+: 422[M+Na]
ESI+: 487
ESI+: 628
Таблица 147
примера
№ примера, полученного тем же способом,
Физико-химические данные
ESI+: 556
5 (м.д.) при 'н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,03 (6Н, с), 1,43 (12Н, ушир.с), 2,28 (2Н, ушир.с), 3,013,14 (2Н, м), 3, 57-3, 72 (8Н, м) , 4,01 (1Н, ушир.с), 6,21-6,37 (1Н, м), 6,76-7,02 (1Н, м), 7,3 4-7,96 (5Н, м)
ESI+: 586
6 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds : 1,50-1,31 (7Н, м) , 2,23 (ЗН, ушир), 3,16-3,25 (1Н, м), 3,283,36 (2Н, м)53, 54 (ЗН, с), 3,70 (4Н, ушир),
3.74 (4Н, ушир), 3,81 (1Н, ушир), 4,08-4,18 (1Н, м), 4,99-5,08 (1Н, м), 6,40 (1Н, с), 7,38-7,50 (ЗН, м) , 7,53 (IH, т, J=52,5 Гц),
7.74 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,86 (1Н, д, J=7,8 Гц)
ESI+: 584
ESI +
606
ESI+: 556
6 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-dj: 1,36-1,73 (8Н, м), 1,81-1,91 (2Н, м) , 1,97-2,21 (4Н, м) , 2,97
(2Н, с), 3,05-3,16 (1Н, м), 3,60-3,80 (9Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,40 (1Н, с), 7,38-7,68
ESI+: 514 [M+Na]
5 (м.д.) при 1Н-ЯМР в ДМСО-dj: 1,44-1,67 (5Н, м), 1, 76-2, 03 (ЗН, м) , 2, 76-2,87 (1Н, м) , 2,95-3, 09 (1Н, м) , 3,12-3,23 (1Н, м) , 3,623,94 (ЮН, м) , 7, 39-7,52 (2Н, м) , 7,70-8,28 (ЗН, м), 8,43-8,58 (1Н, м)
(4Н, м), 7,72-7,78 (1Н, м), 7,83-7,89 (1Н, м)
ESI+: 472
92 93 94
ESI +
ESI +
ESI + 5 (м м) , 7,381,808,24
[M+Na]
при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,47-1,73 -2,00 (4Н, м), 3,29-3,92 (13Н, (5Н, м), 8,43-8,56 (1Н, м)
(4Н, м) ,
95 96
ESI+: 5 (м 2, 154,13 7, 25516
Д. ) 2, 34
(1Н, 7, 94
при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,39 (9Н,
(4Н, м), 3,61-3,72 (8Н, м), 3, м), 4,33-4,50 (1Н, м), 6,09 (1Н, (7Н, м)
ESI+: 544
ESI+: 531
6 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds.: 1,38 (ЭН,
с) ,
1,42-2, 36 (6Н, м) , 3,54-4,12 (9Н, м),
5, 48
(1Н, м) , 6,97 (1Н, д, J=8 Гц), 7,18-7,93
(5Н,
ESI+: 570
5 (м.д.) при 'н-ЯМР в ДМСО-ds : 1,51-1,7 9
(7Н,
м), 1,84 (ЗН, с), 2,17-2,34 (ЗН, м), 3,17-
3,26
(1Н, м) , 3,27-3, 38 (2Н, м) , 3,70 (4Н, ушир),
3,74 (4Н, ушир), 3,82 (1Н, ушир), 4,98-
5, 10
(1Н, м), 6,40 (1Н, с), 7,38-7,49 (2Н, м),
7, 54
(IH, т, J=52,4 Гц), 7,74 (1Н, д, J=7,8
Гц) ,
7,86 (1Н, д, J=7,4 Гц), 8,15 (1Н, д, J=8,2
Гц)
100
66+44
ESI+: 529
5 (м.д.) при 'н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,20-1,90
(8Н,
м), 2,72-2,85 (6Н, м), 3,58-4,38 (13Н,
м) ,
6,26 (1Н, с), 7,39-7,69 (4Н, м), 7,72-
7, 68
(1Н, м), 7,84-7,89 (1Н, м), 8,54-8,63 !1Н,
101
ESI+: 676
№ примера
№ примера, полученного тем же способом,
Физико-химические данные
102
ESI+;676
103
ESI+,-516
104
ESI+: 516
105
ESI+: 544
106
ESI+: 552
107
ESI+: 541
108
ESI+: 541
109
ESI+: 541
110
ESI+: 542
111
ESI+: 515
112
ESI+: 463
5 (м.д.) при 'н-ЯМР в flMCO-d6: 1,23 (4Н, с),
3,57 (8Н, с), 6,21-8,09 (12Н, м)
113
ESI+: 529
114
ESI+: 529
115
ESI+: 556
116
ESI+: 583
6 (м.д.) при 'н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,2-0,6 (4H, м) , 0,65-2 (12Н, м) , 2,17 (6Н, с), 2,80 (2H, с), 3,0-4,0 (9H, м) , 6,30 (1H, ушир.с), 7,0-8,0 (5H, м)
117
ESI+: 585
118
66+44
ESI+: 529
119
66+44
ESI+: 501
120
45+44
ESI+: 554
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds : 1,54 (6H, ушир.с), 1,82 (6Н, ушир.с), 2,87-3,02 (2Н, м), 3,07-3,20 (2Н, м) , 3,29-3, 39 (2Н, м) , 3,573,76 (8Н, м), 3,81-4,01 (4Н, м), 6,27-6,46 (1Н, м), 7,14 (1Н, ушир.с), 7,35-7,92 (5Н, м)
121
45+44
ESI+: 570
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds : 1,25 (6Н, ушир.с), 1,44-2,97 (15Н, м), 3,13 (ЗН, ушир.с), 3,39-3,49 (1Н, м), 3-58-3,76 (8Н, м), 6,29-6,46 (1Н, м), 7,08-7,91 (6Н, м)
122
45 + 44
ESI+: 514
123
45+44
ESI+: 514
124
45+44
ESI+: 542
125
ESI+: 542
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,75-2,16 (ЮН, м) , 2,22 (ЗН, с), 2,43 (4Н, ушир.с), 2,95-3,18 (2Н, м) , 3,42-3,72 (12Н, м) , 6,36 (1Н, ушир.с), 7,02-7,39 (4Н, м), 7,61-7,71 (1Н, м)
126
ESI+: 570
127
ESI+: 574
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,80-2,18 (15Н,
м) , 3,02 (2Н, с), 3,14 (2Н, д, J=5,2 Гц),
3,61-3,77 (9Н, м) , 4,48 (1Н, т, J"5,2 Гц),
5,01-5,10 (1Н, м), 6,39 (1Н, с), 7,39-7,66
(4Н, м), 7,70-7,77 (1Н, м), 7,84-7,88 (1Н, м)
Таблица 148
№ примера,
полученного
Физико-химические данные
примера
тем же
способом,
128
ESI+: 600
6 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,34-2,40 ( 19Н,
м) , 3,05 (2Н, с), 3,58-3, 78 (9Н, м), 4,29 (1Н,
д, J=4,0 Гц), 5,0-5,15 (1Н, м) , 6,39 (1Н, с),
7,39-7, 66 (4Н, м! , 7, 72-7, 76 (1Н, м) , 7,84-
7,88 (1Н, м)
129
ESI+: 600
5 (м.д.) при 'н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,81-2,28 (19Н,
м) , 3,05 (2Н, с), 3,61-3,77 (ЭН, м), 4,45 (1Н,
д, J=4,4 Гц), 5,0-5,15 (1Н, м) , 6,39 (1Н, с),
7,39-7, 66 (4Н, м), 7, 72-7, 76 (1Н, м) , 7,84-
7,88 (1Н, м)
130
ESI+: 598
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,17-0,68 (4Н,
м) , 0,76-2, 13 (22Н, м) , 3,01-3,60 (6Н, м) ,
6,31 (1Н, ушир.с), 6,73 (1Н, ушир.с), 7,25-
8,03 (5Н, м)
131
45 + 44
ESI+: 542
132
45 + 44
ESI+: 542
133
ESI+: 556
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,05-0,11 (2Н,
м), 0,36-0,44 (2Н, м), 0,80-0,90 (2Н, м),
1,37-1,63 (4Н, м) , 1,81-1,92 (2Н, м) , 2,09-
2,19 (2Н, м), 2,27-2,37 (2Н, м), 3,06 (2Н, с),
3,60-3,78 (9Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,40
(1Н, с), 7,38-7,68 (4Н, м), 7,72-7,78 (1Н, м),
7,83-7,88 (1Н, м)
134
ESI+: 570
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,20-1,72 (12Н,
м), 1,82-1,92 (2Н, м), 2,05-2,18 (ЗН, м) ,
2,89-2,98 (1Н, и), 3,03 (2Н, с), 3,60-3,80
(9Н, м) , 5,01-5,11 (1Н, м), 6,40 (1Н, с),
7,38-7,68 (4Н, м) , 7,72-7,77 (1Н, м) , 7,84-
7,89 (1Н, м)
135
ESI+: 584
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds : 0,79-2,35 (20Н,
м), 3,06 <2Н, м), 3,60-3,77 (9Н, м), 5,01-5,11
!1Н, м), 6,40 (1Н, с), 7,39-7,68 (4Н, м),
7,72-7,78 (1Н, м), 7,84-7,89 (1Н, м)
136
ESI+: 586
5 (М.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,18-1,31 (2Н,
м), 1,36-1,63 (4Н, м), 1,65-1,75 (2Н, м),
1,814, 91 (2Н, м), 2,08-2,18 (2Н, м), 3,08
(2Н, с), 3,21-3,34 (4Н, м), 3,60-3,86 (11Н,
м), 5,01-5,11 (1Н, м), 6,40 (1Н, с), 7,38-7,68
(4Н, м), 7,72-7,77 (1Н, м), 7,84-7,89 (1Н, м)
137
ESI+: 556
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,26-0,31 (2Н,
м) , 0,46-0, 52 (2Н, м) , 1,15 (ЗН, с), 1,37-1,62
(4Н, м), 1,80-1,90 (2Н, м), 2,07-2,18 (2Н, м),
2,33-2,44 (1Н, м), 3,06-3,11 (2Н, м), 3,59-
3,78 (9Н, м), 5,00-5,11 (1Н, м), 6,40 (1Н, с),
7,38-7,68 (4Н, м) , 7,72-7,78 (1Н, м) , 7,83-
7,89 (1Н, м)
138
ESI+: 572
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds; 1,35-3,80 (27Н,
м), 5,00-5,11 (1Н, м), 6,40 (1Н, с), 7,38-7,69
(4Н, м), 7,71-7,78 (1Н, м), 7,83-7,90 <1Н, м)
139
ESI+: 572
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,35-3,80 (27Н,
м), 5,00-5,11 (1Н, м), 6,40 (1Н, с), 7,37-7,69
примера
№ примера, полученного тем же способом,
Физико-химические данные
140
ESI+: 596
5 (м.д.) при ^Н-ЯМР в ДМСО-с36: 0,58-2,21 (19Н, м), 2,31-3,06 (ЗН, м), 3,59-3,80 (9Н, м), 5,00-5,12 <1Н, м) , 6,40 (1Н, с), 7,39-7,69 (АН, и), 7,72-7,79 (1Н, м), 7,84-7,89 (1К, м)
141
ESI+: 636
5 (м.д.) при LH-HMP в ДМСО-ds: 1,37-1,65 (16Н, м) , 1, 80-1,90 (2Н, м) , 1, 94 -2,04 <4Н, м) , 2,08-2,18 (2Н, м) , 3,03 (2Н, с), 3,59-3,79 (9Н, м), 5,02-5,13 {1Н, ы), 6,40 (1Н, с), 7,39-7,71 (4Н, м) , 7, 72-7, 78 (1Н, м) , 7,837,89 (1Н, м)
142
ESI+: 652
5 (м.д.) при ХН-ЯМР в ДМСО-ds: 1,35-1,62 (16Н, м) , 1,81-1,90 (2Н, м) , 2,05-2,19 (5Н, м) , 3,02
(2Н, с), 3,59-3,79 (9Н, м), 4,40 (1Н, с), 5,02-5,12 (1Н, м), 6,40 (1Н, с), 7,38-7,70
(4Н, м), 7,72-7,78 (1Н, м), 7,83-7,89 (1Н, м)
143
ESI+: 614
5 (м. д. ) при аН-ЯМР в ДМСО-ds: 1, 07 (ЗН, с) , 1,15-2,22 (18Н, м) , 3,06 {2Н, с), 3,59-3,80 (9Н, м), 3,93 (1Н, с> , 5,01-5,12 (1Н, м), 6,40 (1Н, с), 7,38-7,69 (4Н, м), 7,72-7,78 (1Н, м) , 7,83-7,89 (1Н, м)
144
ESI+: 614
5 (м.д.) при .Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,11-2,46 (21Н, м), 3,10 (2Н, с), 3,65-3,87 (9Н, м), 4,17 (1Н, с), 5,05-5,17 (1Н, м), 6,46 (1Н, с), 7,43-7,75 {4Н, м), 7,77-7,84 (1Н, м), 7,88-7,95 (1Н, м)
145
ESI+: 558
146
ESI+: 572
147
ESI+: 572
148
ESI+: 558
149
ESI+: 530
150
ESI+: 474 [M+Na]
5 (м.д. ) при ЧЬЯМР в ДМСО-ds: 3, 63-3, 93 (8Н, м) , 7, 41-8, 76 (ЮН, м)
151
ESI+: 530
152
ESI+: 584
153
ESI+: 574
б (м.д.) при LH-HMP в ДМСО-ds: 0,85-1,13 (2Н, м), 1,38 (9Н, с), 1,56-1, 80 (ЗН, м) , 2,57-2,76
(2Н, м) , 3, 06-3,24 (2Н, м) , 3,51-3,75 (SH, м) , 3,83-4,03 (5Н, м), 6,20-6,35 (1Н, м), 6,91
(1Н, д, J=8,0 Гц), 7,09-7,80 (4М, м)
154
ESI+: 612
155
ESI+: 453
5 (м.д.) при JH-HMP в ДМСО-ds: 2,45 (ЗН, с), 3,37-3,75 (8Н, м) , 4,53-4,61 (2Н, м) , 6,256,49 (1Н, м), 7,10-7,91 (6Н, м) , 8,38-8,56 (2Н, м)
156
ESI+: 523
157
ESI+: 536
158
ESI+: 593
5 (М.д.) при 'Н-ЯМР В ДМСО-ds: 1,19 (ЗН, т, J=S, 0 Гц) , 3,01-3,13 (4Н, м) , 3,44-3,54 (4Н, м) , 3,56-3, 94 (8Н, м) , 4,06 (2Н, кв, J=8, 0 Гц), 4,31-4,45 (2Н, м), 6,25-6,40 (1Н, м), 6,92 (2Н, д, J=12 Гц), 7,10-7,94 (8Н, ы)
№ примера,
№ примера
полученного тем же способом,
Физико-химические данные
159
ESI +
494
5 (м
.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,41 (ЗН
0=3,0 Гц), 3,40-3,78 (8Н, м) , 4,33-4,47
(1Н,
м) ,
6,29-6,47 (IH, м), 6,92-7,96 (11Н,
м) ,
9,84-
10,17 (1Н, м)
160
ESI +
511
5 (м
д.) при 'Н-ЯМР в flMCO-d6: 0,62-0,84
(2Н,
м) ,
0, 86-1,03 (2Н, м) , 3, 47-3, 88 (ЮН,
м) ,
6, 18-
6,42 (1Н, м) , 6,91-7,93 (ЮН, м)
161
ESI+
508
162
ESI +
522
5 (м
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 2,73-2,92
(4Н,
м) ,
3, 47-3, 82 (12Н, м) , 4, 48-4,65 (2Н,
м) ,
6, 21
6,44 (1Н, м) , 6, 86-7, 98 (ЮН, м)
163
ESI +
430
164
ESI +
446
5 (м
д.) при 'Н-ЯМР в flMCO-d6: 1,28-1,43
(2Н,
м) ,
1,50-1,69 (4Н, м), 1,70-1,79 (1Н,
м) ,
1, 92
2,03 (1В, м) , 3,69 (4Н, л, J=4,7
Гц) ,
3,72
(4Н, д, J=4,7 Гц), 3,90 (1Н, ушир),
4,70
(1Н,
д, J-4,7 Гц), 5,15-5,22 (1Н, м) ,
6, 39
(1Н,
с), 7,39-7,52 (2Н, м), 7,55 (1Н,
т ,
J=52
5 Гц), 7,77 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,87
<1Н,
д, J=
7,9 Гц)
165
ESI +
446
5 (м
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,20-1,43
(4Н,
м) ,
1,67 (2Н, ушир), 1,90 (1Н, ушир),
2, 12
(1Н,
ушир), 3,53-3, 64 (1Н, м) , 3,69 (4Н
J=4,2 Гц), 3,73 (4Н, д, J=3,7 Гц), 4,86-
4,95
(1Н,
м), 4,94 (1Н, д, J=4,7 Гц), 6,39 (1Н,
с) ,
7,40
7,50 (2Н, м), 7,55 (IH, т, J=52,5
Гц) ,
7,77 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,87 (1Н, д, J=7,9 Гц)
166
ESI+: 486
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,94-1,31 (14Н, м) , 1,72 (1Н, ушир), 1,82 (1Н, ушир), 3,64
(4Н, ушир), 3,68 (4Н, ушир), 4,19 (1Н, ушир), 6,32 (1Н, ушир), 6,96 (1Н, ушир), 7,33-7,88
(5Н, м)
167
ESI+: 446
168
ESI+: 482 [M+Nai
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,02-1,16 (ЗН, м), 1,331,45 (2Н, м), 1,55-1,79 (6Н, м) , 3,644, 09 (ЮН, м) , 7,37-8,10 (5Н, м) , 8,39-8,63 (1Н, м)
169
ESI+: 482 [M+Na]
6 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,00-1,06 (ЗН, м), 1,35-1,92 (8Н, м), 3,61-3,94 (9Н, м), 4,26-4, 33 (1Н, м) , 7,38-8, 09 (5Н, м) , 8,408,63 (1Н, м)
170
ESI+: 498
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,30-1,42 (2Н, м), 1,60-1,71 (4Н, м), 1,72-1,84 (2Н, м), 1,94-2, 08 (ЗН, м) , 2, 09-2,20 (2Н, м) , 3,633,88 (8Н, м) , 3,97-4,12 (1Н, м), 4,40-4,50 (1Н, м) , 7,38-7,52 (2Н, м) , 7,62-8,20 (ЗН, м) , 8,41-8,66 (1Н, м)
171
ESI+: 454[М+Ыа]
172
ESI+: 430
173
ESI+: 476
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,34-1, 74 (6Н, м), 1,86-2,03 (2Н, м), 2,69-2,77 (2Н, м), 3,13-3,27 (1Н, м) , 3,48-3, 88 (ЮН, м) , 7,337,53 (2Н, м), 7,62-8,18 (ЗН, м), 8,40-8,58 (1Н, м)
174
ESI+: 540
примера
№ примера, полученного тем же способом,
Физико-химические данные
175
ESI+: 444
5 (м.д.) при ХН-ЯМР в ДМСО-ds: 0,99-1, 38 (4Н, м), 1,38-1,76 (4Н, м), 1,76-2,10 (2Н, м), 3,25-3, 54 (2Н, м) , 3, 54-3, 75 (ЗН, м) , 6,226,39 (1Н, м) , 6, 87-7,02 (1Н, м) , 7,35-7,91 (5Н, м)
176
ESI+: 444
5 (м.д.) при гН-ЯМР в ДНСО-с16: 1,13-1,85 (ЮН, м), 2,94-3,11 (1Н, м), 3,51-3,76 (8Н, м), 3,76-3,90 (1Н, м), 6,24-6,44 (1Н, м), 6,446,73 (1Н, м), 7,35-7,91 (5Н, м)
177
ESI+: 503
178
ESI+: 498
5 (м. д. ) при 1Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,42-1,65 (6Н, м), 1,92-2,07 (6Н, м), 2,16-2,24 (2Н, м), 3,64-3, 83 (8Н, м) , 4 , 55-4, 60 (1Н, м) , 7,388,15 (5Н, м), 8,44-8,63 (1Н, м)
179
ESI+: 487
180
ESI+: 522[M+Na]
181
1 + 44
ESI+: 556
182
ESI+: 523
183
ESI+: 654[M+Na]
5 (м.д.) при гН-ЯМР в ДМСО-са6: 1,01-1,82 (12Н, м) , 3,31-3,45 (4Н, м) , 3,59-3,74 (9Н, м) , 5,06 (2Н, с), 6,25-6, 38 (1Н, м), 6,89-7,04 (1Н, м) , 7,27-7, 88 (ЮН, м)
184
ESI+: 501
185 | 1
ESI+: 572
186
ESI+: 559
187
ESI+: 572
188
ESI+: 495
189
ESI+: 469
190
ES1+: 473
5 (м.д. ) при ЧЬЯМР в flMCO-d6: 1,18-1, 35 (2Н,
м), 1,39-1,55 (2Н, м), 1,85-2,10 (4Н, м),
2,16-2, 27 (1Н, м), 3,60-3,87 (9Н, м), 6,09
(1Н, с), 7,35-7,66 (4К, м), 7,68-7,74 (1Н, м),
7,82-7,87 (1Н, м), 12,08 (1Н, ушир.с)
191
ESI+: 556
192
ESI+: 558
193
ESI+: 526
5 (м.д. ) при .Н-ЯМР в flMCO-d5; 0, 98-1,13 (2Н,
м), 1,19 (6Н, ушир), 1,57 (2Н, д, J=ll,2 Гц),
1,72 (6Н, ушир) , 2, 13 (2Н, ушир) , 2,79 (1Н,
ушир), 3,16 (2Н, ушир), 3,30 (1Н, ушир), 3,64
(4Н, ушир) 3,68 (4Н, ушир), 6,31 (1Н, ушир),
7,15 (1Н, ушир), 7,37-7,47 (2Н, м), 7,53 (1Н,
ушир), 7,76 (1Н, д, J=7,9 Гц), 7,85 (1Н, д,
J=7,7 Гц)
194
ESI+: 556
5 (м. д. ) при ЧЬЯМР в ДМСО-dg: 0, 92-1,02 (2Н,
м) , 1, 08 (6Н, д, J=6, 1 Гц) , 1 , 12 (2Н, ушир) ,
1,50 (1Н, ушир), 1,66 (2Н, ушир), 1,68 (2Н,
ушир), 2,05 (2Н, ушир), 2,45 {1Н, ушир), 2,82
(2Н, ушир), 3,14 (1Н, с), 3,18 (1Н, с), 3,28-
3,38 (2Н, м) , 3,63 (4Н, ушир), 3,68 (4Н,
ушир), 6,31 (1Н, ушир), 7,13 (1Н, ушир), 7,36-
7,47 (2Н, м) , 7,50-7,72 (1Н, м), 7,77 (1Н, д,
J=7,6 Гц), 7,85 (1Н, д, J=7,6 Гц)
195
ESI+: 540
№ примера
№ примера, полученного тем же способом,
Физико-химические данные
196
ESI+: 570
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,41-1,65 (6Н, м) , 1, 72-2,00 (6Н, м) , 2,07 (ЗН, с), 2,10-2,19
(2Н, м), 2,76 (2Н, с), 2,87-2,97 (1Н, м), 3,60-3,79 (9Н, м) , 5,00-5,10 (1Н, м) , 6,40
(1Н, с), 7,38-7,68 (4Н, м), 7,72-7,78 (1Н, м), 7,83-7,89 (1Н, м)
197
ESI+: 500
198
ESI+: 584
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в fiMCO-ds: 1,49-2,30 (16К, м) , 2,66-2,71 (6Н, м) , 3, 64-3, 84 (9Н, м) , 4,98-5,11 (1Н, м), 6,40 (1Н, с), 7,39-7,69 (ЗН, м) , 7,72-7, 77 (1Н, м), 7, 34 -7, 89 (1Н, м), 8,19-8,29 (1Н, м), 10,75-1,88 (1Н, м)
199
ESI+: 598
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,80-2,30 (22Н, м)53,08-3,17 <1Н, м), 3,56-3,79 (ЭН, м), 5,015,11 (1Н, м), 6,40 (1Н, с), 7,38-7,70 (4Н, м), 7,72-7,78 (1Н, м), 7,84-7,8 9 (1Н, м)
200
26+44
ES1+: 542
201
26+44
ESI+: 562
202
26+44
ESI+: 596
203
26+44
ESI+: S42
204
26+44
ESI+: 514
205
ESI+: 472
206
ESI+: 458
207
ESI+: 430
208
ESI+: 474
209
ESI+: 498
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 0,16-0,73 (4Н, м) , 1,02-2, 20 (ЮН, м) , 2, 80-3,99 (11Н, м) , 6,33 (1Н, уширс), 7,24-8,01 (5Н, м), 8,21 (2Н, ушир. с)
210
ESI+: 472
211
ESI+: 472
212
ESI+: 484
213
ESI+: 478
214
ESI+: 512
215
ESI+: 542
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,38-2,42 (14Н, м), 3,55-3,78 (9Н, м), 5,00-5,10 (1Н, м), 6,40 (1Н, с) , 7, 38-7, 89 (6Н, м)
216
ESI+: 556
5 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,35-2,18 (16Н, м) , 3, 54 -3,78 (9Н, м), 5,02-5,11 (1Н, м) , 6,40 (1Н, с), 7,39-7,88 (6Н, м)
217
ESI+: 444
218
ESI+: 444
219
ESI+: 472
220
ES1+: 486
221
ESI+: 431
222
ESI+: 431
№ примера,
примера
полученного тем же способом,
Физико-химические данные
223
ESI+ :
S00
224
ESI+ :
556
6 (м.д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-dsr 1,07 (6Н, д,
J=6 , 2
Гц), 1,14 (2Н, ушир), 1,16 (2Н, ушир),
1,52
(1Н, ушир), 1,70 (2Н, ушир), 1,72-1,79
(2Н,
м), 1,86 (2Н, ушир), 2,28 (1Н, ушир),
3 , 02
(2Н, ушир), 3, 13 (1Н, ушир), 3,20 (1Н,
ушир)
, 3,63 (4Н, ушир), 3,68 (4Н, ушир), 3,73
(2Н,
ушир), 6,31 (1Н, ушир), 7,14 (1Н, т,
J=5, 7
Гц), 7,36-7,48 (2Н, м), 7,49-7,73 (1Н,
и) , 7
,76 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,85 (1Н, д, J=7,7
Гц)
225
ESI+ :
544
226
ESI+:
555
227
ESI+ :
642
228
BSI+:
656
229
ESI+:
586
230
ESI+ :
572
231
ESI+:
516
232
ESI+:
S16
233
ESI+:
416
234
ESI+:
416
235
ESI+:
458
236
ESI+ :
5S8
237
237
ESI+:
527
238
238
ESI+ :
S86
239
239
ESI+ :
472
240
240
ESI+:
514
241
241
ESI+:
520
242-1
242+44
ESI+:
472
242-2
242+44
ESI+ :
486
243
243
ESI+ :
526
244
244
ESI+ :
419
245
245
ESI+ :
616
246
246
ESI+ :
570
247
247
ESI+ :
531
248
248
ESI+ : 5 (м.
585
д.) при 'Н-ЯМР в ДМС0-гД6: 1,27-2,31 (ЮН,
м), 3,06-3,38 (2Н, и), 3,53 (ЗН, с), 3,56-3,92
(ЮН,
м), 4,06-4,20 (1Н, м), 6,22-6,43 (1Н,
м), 6,88-7,13 (1К, м), 7,34-7,96 (6Н, м)
249-1
249
ESI+ : 5 Ы
542
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1, 33-1, 88 <8Н,
И), 2,21-2,30 (1Н, м), 3,20 (ЗН, с), 3,60-3,71
(8Н,
м), 3,75-3,81 (1Н, м), 4,01-4,06 (1Н, м),
4,15-
4,19 (1Н, м) , 4,43-4,50 ( 1Н, ы) ) , 4,59-
4,71
(1Н, м) , 6,12 (1Н, с),' 7,37-7, 64 (ЗН, м) ,
7, 12-
7,74 (1Н, И), 7,73 <1Н, и, J=S Гц), 7,86
(1Н,
д, J=7,6 Гц), 8,12-8,20 (1Н, м)
№ примера.
полученного
Физико-химические данные
примера
тем же
способом,
249-2
249
ESI+:
542
5 <м
д.) при 1Н-ЯМР в ДМСО-г16: 1,07-2,21 (8Н,
м) , 3
,22 (ЗН, с), 3,62-3,71 (8Н, м), 3,75-3,81
(1Н,
м), 4, 02-4,06 (1Н, м) , 4,15-4,19 (1Н, м),
4,49-
4,5 3 (1Н, м), 4,59-4,70 (1Н, м), 6, 12
(1Н,
с), 3,78-3,62 (5Н, м), 7,73 (1Н, д, J=8,0
Гц) ,
7,86 (1Н, д, J=7,5 Гц), 8,13-8,19 (1Н, м)
250
ESI+:
438
251
ESI+ :
439
252
ESI+:
439
253
ESI+:
439
254
ESI+:
452
255
ESI+ :
498
256
ESI+:
432
257
ESI+ :
424
258
ESI+ :
454
259
ESI+:
426
260
ESI+ :
425
261
ESI+ :
433
262
ESI+:
504 [M+Na]
263
ESI+ :
504 [M+Na]
264
ESI+:
4 68 [M+Na]
265
ESI+ :
496
266
ESI+:
445
2 67
ESI+ :
445
268
ESI+:
445
269
ESI+:
497
270
ESI+:
508
271
ESI+:
497
272
ESI+:
459
273
ESI+:
481 [M+Na]
274
ESI+ :
429
275
ESI+:
53 0 [M+Na]
276
ESI+ :
497
277
ESI+ :
547 [M+Na]
278
ESI+:
553 [M+Na]
279
ESI+ :
567 [M+Na]
280
ESI+ :
454
281
ESI+ :
440
282
ESI + :
442
283
ESI+ :
463
284
ESI+:
464
285
ESI+ :
464
286
ESI+ :
481
№ примера
№ примера, полученного тем же способом,
Физико-химические данные
287
ESI+:
495
288
ES1- :
479
289
ESI+:
520
290
ESI+ :
478
291
ESI+:
520
232
26+44
ESI+:
520
293
ESI+:
570
294
ESI+ :
504
[M+Na]
295
№ примера
получения, полученного
тем же способом, 8
ESI+:
452
296
240+44
ESI+:
522
297
ES1+:
556
298
ESI+:
542
299
ESI+:
542
300
ESI+:
522
301
ESI+:
480
302
ESI+ :
520
303
ESI+:
544
304
ESI+:
444
305
ESI+ :
573
306
ESI+ :
587
307
66+44
ESI+ :
529
308
№ примера
получения, полученного тем же способом, 81
ESI+ :
489
309
№ примера получения, полученного-
тем же способом, 81
ESI+ :
503
310
ESI+:
4 97
311
ESI+ :
453
312
ESI+:
454
313
ESI + :
453
314
ESI+ :
521
315
ESI+ :
520
316
ESI+ :
575
[M+Na]
317
ESI+:
453
318
240+44
ESI+ :
523
319
ESI+ :
485
320
ESI+ :
458
321
ESI+:
458
322
ESI+:
542
323
ESI+ :
542
324
ESI+ :
528
325
ES1+ :
S32
326
ESI+:
529
327
ESI+ :
520
№ примера
№ примера, полученного тем же способом,
Физико-химические данные
328
ESI+:
520
329
ESI+:
501
330
№ примера получения, полученного тем же способом,
14 8
ESI+:
488
331
ESI+ :
534
332
ESI+ :
534
333
ESI+ :
534
334
ESI+ :
506
335
ESI+ :
538
336
ESI+:
538
337
ESI+:
550
338
ESI+ :
566
339
ESI+ :
524
340
ESI+ :
515
341
ESI+ :
628
342
ESI+ :
500
343
ESI+:
5S0
344
ESI+:
554
345
ESI+:
538
346
ESl+r
538
347
ES1+:
538
348
ESI+ :
580
349
ESI+ :
566
350
ESI+:
569
351
ESI+:
521
352
ESI+;
521
353
ESI+:
521
354
ESI+ :
430
355
ESI+ :
520
356
ESI+ :
520
357
ESI+ :
552
358
89+44
ESI+ :
584
359
ESI+;
556
360
ESI+;
555
361
ES1+ :
469
362
26 + 44
ESI+ :
540
363
ESI+ :
488
364
ES1+ :
514
365
ESI+ :
528
366
241
ESI+ :
534
367
ESI+ :
437
368
ES1+:
664[M+Na]
JV° примера,
№ примера
полученного
тем же способом,
Физико-химические данные
369
ESI+ :
536
370
ESI+ :
585
5 (м.
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,33 (ЗН, ушир),
1, 52-
1,81 (5Н, м), 2,10 (2Н, ушир),
2 , 24
(1Н,
ушир)
, 3,15-3,25 ЦН, м), 3,54 (ЗН,
с) ,
3, 67
(8Н,
ушир), 3,75 (1Н, ушир), 4,06-
4,18
ЦН,
м), 6,10 (1Н, с), 7,35-7,50 (5Н, м),
7,51
ЦН,
т, J
= 52,7 Гц), 7,71 (1Н, д, J=7,9
Гц) ,
7, 85
(1Н,
д, J=7,9 Гц)
371
ESI+ :
585
б См
д.) при 'Н-ЯМР в ДМСО-ds: 1,20
-1,33
(ЗН,
Ml ,
1,50-1,83 (5Н, м), 2,01-2,18
(2Н,
м) ,
2, 17-
2,31 (1Н, м) , 3,13-3,25 ЦН,
м) ,
3,54
(ЗН,
с), 3,59-3,91 (ЮН, м) , 4,05-
4, 19
ЦН,
м) , 6
,10 ЦН, с), 7,34-7,54 (5Н, м> ,
7, 72
ЦН,
д, J=
8,2 Гц), 7,85 (1Н, д, J=7,7 Гц)
372
ESI+ :
588
373
ESI+:
446
374
ESI+:
488
375
ESI+:
572
376
ESI+:
536
377
ESI+:
544
378
ESI+:
444
379
ESI+:
544
380
ESI+ :
444
381
ESI+ :
528
382
ESI+ :
529
383
ESI + :
528
384
ESI+:
562
385
ESI + :
556
386
ESI+ :
556
387
ESI + :
632
388
ES1+ :
600
389
ESI+ :
586
5 (м.
д.) при 1Н-ЯМР в flMC0-d6: 1,52-
1, 82
(7Н,
м) , 2
,23 (ЗН, ушир), 3,17-3,24 (1Н,
м), 3,28-
3,36
(1Н, м) , 3,54 (ЗН, с), 3,70 (4Н, ушир),
3,75
(4Н, ушир), 3,81 (1И, ушир),
4,13
ЦН,
кв, J=9,3 Гц), 5, 00-5, 08 (1Н, м) ,
6,40
ЦН,
с), 7,38-7,50 (ЗН, м), 7,53 (1Н,
т, J=
52 , 2
Гц) ,
7,75 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,86
(1Н,
J=7, 7
Гц)
390
ESI+ :
550
391
ESI + :
536
392
ESI+ :
555
393
ESI+ :
556
394
ESI+ :
570
395
ESI+ :
500
396
ESI+ :
628
397
ESI+:
475
примера
№ примера, полученного тем же способом,
Физико-химические данные
ЗЭ8
ESI+: 522
399
ESI+r 537
400
ESI+: 558
401
ESI+: 553
402
ESI+: 546
403
ESI+: 576
404
ESI+: 544
405
ESI+; 544
40S
ESI+: 444
407
ESI+: 569
408
ESI+: 523
409
ESI+: 558
410
ESI+: 584
411
ESI+: 484
412
ESI+: 556
413
ESI+: 570
414
ESI+: 584
415
ESI+: 545
416
ESI+: 445
417
ESI+: 529
418
240+44
ESI+: 538
419
ESI+: 574
42C
240
ESI+: 538
421
ESI+: 570
422
422
ESI+: 542
423
ESI+: 600
5 (м.д.) при Hi-HMP в ДМСО-ds: 1,16 (ЗН, J=7,l Гц), 1,50-1,83 (7Н, м), 2,23 (ЗН, ушир), 3,153,25 (1Н, м), 3, 27-3, 36 (1Н, И), 3,70 (4Н, д, J=4,7 Гц), 3,74 (4Н, д, J=4, 6 Гц), 3,77-3,86 (1Н, м) , 3,99 (2Н, кв, J = 7,l Гц), 4,12 (1Н,
...
кв, J=9,I Гц), 4,98-5,09 (1Н, м) , 6,40 (1Н, с), 7,34-7,50 (ЗН, м) , 7,53 (1Н, т, и=52,5 Гц), 7,75 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,86 (1Н, д, J=7,6 Гц)
424
ESI+: 600
425
ESI-: 474
426
ESI+: 531
427
ESI+: 503
428
ESI+: 517
429
ESI+: 417
430
ESI+: 431
431
ESI+: 403
432-1
432
ESI+: 528
432-2
432
ESI+: 528
433
ESI+: 417
№ примера, полученного тем же способом.
Физико-химические данные
ESI+: 446
ESI +
416
ESI+: 535
5 (м.д.) при НЬЯМР м), 3,07-3,21 (2Н, ь (ЮН, к) , 4,06-4,1Ё
flMCO-d6: 1,27-2, 29 (ЮН, . 3,53 (ЗН, с), 3,57-3,83 (1Н, м) , 6,22-6,41 (1Н,
м), 6,87-7,08 (1Н, м), 7,31-7, 92 (6Н, м)
ESI+: 529
ESI+: 529
ESI+: 528
ESI+: 542
ESI+: 542
ESI+: 560
ESI+: 488
ESI+: 588
ESI+: 543
5 (м.д.) при ^-ЯМР в ДМСО-с16: 1,34-1, 45 (4Н, м), 1,53-1,65 (2Н, м}, 1,78-1,88 (2Н, м), 2,25-2, 35 (1Н, м), 3,19 (ЗН, С), 3,66-3,76
(8Н, м) , 3,86-3,91 (1Н, м) , 4,19-4,34 (2Н, м), 4,60-4,66 (1Н, м) , 5,44-5,50 (1Н, м), 6,52
(1Н, с), 7,41-7,67 (4Н, м), 7,77-7,79 (IH, м), 7,86-7,88 (1Н, м)
ESI+: 543
5 (м.д.) при 1Н-ЯМР в ДМСО-de: 1,03-1,40 (4Н, м) , 1,67-1,75 (2Н, м), 1,96-2,25 (ЗН, м), 3,00-3,12 (1Н, м) , 3,22 (ЗН, с), 3,66-3,76
(8Н, м) , 3,85-3, 92 (1Н, м) , 4,18-4,33 (2Н, м), 4,60-4, 67 (1Н, м) , 5,43-5,51 (1Н, м) , 6,52
(1Н, с), 7,42-7,67 (ЗН, м), 7,78 (1Н, д, J=7,4 Гц), 7,87 (1Н, д, J=7,4 Гц)
ESI+: 556
5 (м.д.) при ^-ЯМР в flMC0-d6: 1,38-1, 66 (ЮН, м) , 1,81-2,02 (1Н, м) , 2, 05-2, 30 ЦН, м) , 3,31-3,40 (2Н, м) , 3,40 (2Н, м) , 3,40-3,52
ЦН, м), 3,56-3, 63 (2Н, м) , 3,84-3,94 ЦН, м), 3,66 (4Н, ушир) , 3,70 (4Н, ушир) , 4,37 (1Н, дт, J=l,4, 5,2 Гц) , 4,43-4, 60 ЦН, м) , 6,14
(1Н, ушир) , 7,36-7, 50 (2Н, м) , 7,52 (1Н, т, J=52,7 Гц), 7,73 (1Н, Д, J=7,6 Гц), 7,75-7,88
ЦН, м) , 7,86 ЦН, д, J=7,8 Гц)
ESI+: 556
5 (м. д. ) при ^-ЯМР в ДМСО-ds: 0,85-1,01 (2Н, м) , 1, 33 (4Н, ушир), 1,67-1,80 (4Н, м), 1,82-
2,03 С1Н, ы) , 2, 09-2,40 ЦН, ы) , 3,17-3,23 (2Н, м), 3,34-3,50 (1Н, м), 3,57*3,63 (2Н, м), 3,66 (4Н, ушир), 3,70 (4Н, ушир), 3,91 (1Н, ушир), 4,36 (1Н, Т, J=5,3 Гц), 4,44-4,60 (1Н, ушир) , 6,14 (1Н, д, J=4,8 Гц), 7,37-7,49 (2Н, м), 7,52 (1Н, т, J=52,7 Гц), 7,72 (1Н, д, J=8,3 Гц), 7,75-7,88 (1Н, ушир), 7,85 (1Н, д, J=7,9 Гц)
№ примера
№ примера, полученного тем же способом,
Физико-химические данные
455
ESI+: 544
456
ESI+: 458
457
66+44
ESI+: 543
458
ESI+: 500
459
ESI+: 458
460
ESI+: 558
461
ESI+: 543
462
ESI+: 557
463
ESI+: 514
464
ESI+: 589
465
ESI+: 489
466
ESI+: 586
467
ESI+: 574
468
422
ESI+; 593
469
ESI+: 562
470
ESI+: 462
471
ESI+: 546
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
АР РгЛ| р^Ме
оА н
А1*
445
2, 19
AS*
1 N О
оА H
473
2, 81
A3*
521
2 , 56
F N^N
гАА~ю^
А4*
459
2,28
А5*
475
2 , 19
Таблица 162
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
Аб"
°^ Me
459
2,33
А7#
Os^ Me
521
2,61
А8#
Ap>
o^J H
392
2 , 58
А9*
'AP
o^J н .
406
2, 67
А10#
> AP
оУ H
406
2,87
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А11#
УР АЛ
сО Н
419
2, 1
А12#
433
2, 59
А13*
'АР
оУ н
422
2,37
А14*
479
2, 06
А15#
446
3, 03
Таблица 164
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А16*
оУ н i^j
537
2,46
А176
459
2, 16
А18*
v"P
473
2 , 95
А19*
475
2,09
А20*
О N ^ о
509
2,39
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А21*
525
3,18
А22*
442
2,8
А2 3*
F Ды
478
3,41
А24*
N^N OMe
468
3, 39
А25*
v*P
оУ H k#^N(Me)j
481
2, 51
Таблица 166
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А26*
> УФ
р А*
496
3 , 24
F N"^N Me
509
3 , 01
А28*
*УФ
Г^ЫХы\-~УГУ ОЮ H KA-tQ
521
2 , 51
А29*
о-У и U-0Ph
530
3 , 74
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время
удерживания (мин)
АЗО*
'АР
r^-NAN^N-^YPH
о^У Н ^
521
2,51
А31*
420
2 , 92
А32*
'УФ
°^ L
420
3, 17
АЗЗ*
ГУФ
436
2, 58
Таблица 168
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А42*
'ftp
О н
440
3, 01
А43#
о^1 н ОН
440
3,16
¦ А44*
454
3,3
А45*
r^N^N^N^^OMe
О н
454
3, 36
А46*
-иР
F N^N г^уМ <Ме)2
467
2, 54
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А47№
F N^N ij^N
О H
425
2,29
А48*
FrY°
O^J H OMe
455
3, 24
А4 9й
0^ H
455
3,15
А50я
'ДР ".
О н
477
3,37
А51*
О н
507
2, 54
Таблица 172
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А52#
489
3, 63
А5 3*
N^N [|^V^N^1
оУ н
521
2, 57
А54*
Г N 0 оУ H
521
3,16
А55*
oA H 0 0
571
3,46
А5б#
V~P 0
<0 н
543
3,31
№ примера
Сгруктурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
oP Me
А57#
438
3 ( 55
°Р ме
А58*
439
2, 25
0^ Me
А59#
468
3 , 53
АбО*
' АР о
ОУ Me
496
3,47
v^P •
F Лм Me fMe
А61*
536
2,9
Таблица 174
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А62"
РР '
f| N Me I^^N^Nr\-N(Me)2
446
2,42
А63*
РР •
PN Me
474
2 , 67
А64"
ур *
PN Me Me
476
2 , 3
А65*
yP *
УХ A t
yyANI N'T ^он
490
2,41
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А66*
РР '
PN Me СН(Ме)2
PN N^N-JYN^OH
504
2,51
А67е
Г N ОН
F fS f ^
(^N^N'^Nyf'N^'OH
506
2, 18
А68*
PP •
(| N Me Me
oj H 0
490
2, 52
А69*
yp .
PN Me Et
y^N N^N'lx|rNx^OMe oj H 0
504
2 , 64
А7 0*
yp *
PN Me CH(Me)2 r^> j'A-N^N-XyN^OMe
518
2,74
Таблица 176
TTS примера
Структурная формула
ES1+
Время удерживания (мин)
A7l"
Г N ОМе F PN Me f^N'^Ni:l-N'SrN^OMe
534
2 , 62
А72*
PN Me Me ^NANAN-\-N-^N(Me)2
503
1,87
А73*
PN Me Me
517
1,88
A74e
PN Me Me О r^N^N^N-V^P^^Me),
517
2,35
А7 5*
PN Me Me 0
f^N-^N^N-^Y^P^N-^0"8
оУ н о H
547
2 ,36
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А7 6*
РР f
а n Р^
511
2,53
A77"
ур •
RT^N Me Me
514
2, 94
А78*
рР ,
PN Me Et
528
3,06
А7 9*
pp "•
F f4 Me / f^N N N jV4]
0^ н о P-J
544
2,79
А80"
FPV^ OMe F PN MeS N(Me)2
О N "Yu
601
2,07
Таблица 178
№ лримера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А81*
у~о
ГРд N(Me)2 PN Me f
О H 0 U
571
2,31
PN Me Me
oP о Рму^ц
А82"
593
2 , 73
А83*
pp *
PN Me Y
О PYo
542
2, 69
pp •
А84*
PN Me Me
o^> н о k.%e
529
1, 88
лримера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А85*
Y^tP^ ОН * F PN Me ^
/3 н g
559
1, 84
А86*
PN Me ( ОУ н О k^N^Me
587
1, 88
А87*
FYJifP OMe F PN Me ^ У^ь^н-\ыуу
OP H °
573
2, 02
А88*
FpP ,OMe
F jfS f r
587
2, 05
А89"
¦u-0
Г N N(Me)2
P1 x ?
586
1,41
Таблица 180
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А90*
PN Me f
О PYtp
600
1,41
А91*
PN Me У
pANAANy
О^У H 0 k^N^Me
583
2, 58
А92*
r^N OMe
F ifS VЕ ^
p N N lfNp
Oj H 0 k^N^,Me
601
2,46
А93*
F Y
ll N Me Me
rN^N^N-V^YP О^У H 0 k^N^OEt
587
2, 69
примера
Структурная формула
ESi+
Время удерживания (мин)
А94*
РР '
PN Me Me О н о
530
2, 78
А95*
PP '
PN Me Me r"""0
уу\'\\"^Ф
530
2, 52
А96*
PP *
PN Me Me г"~> OP H 0 Me
543
1, 93
А97#
PN Me Me
543
1, 93
А98*
PN Me Me P"N' 6 r^N^N^N^N-^-kP
543
1, 91
Таблица 182
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
A9S*
ур •
Рн Me Jyie
543
1, 91
А1С0*
j| N Me Me
573
1, 93
А101*
Рн Me Me OH f^O
575
1, 92
А102*'
PH Me Me 0 O^J H о k^O
559
2, 35
А103#
PH Me Me OH
588
2 , 91
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
АЮР
ур "
F ij^N Me
552
2, 66
А105#
ур >
F PN Me |^ rjSpNAN-V~PH
566
2,69
А106#
rV OMe F ij^N Me
566
2,88
А107#
?Jt & *
Г N N(Me)2 F [f^N Me
579
2,21
А:08Й
yp •
PH Me Me r^ji O^J H 0 OMe
552
2 , 86
Таблица 184
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А10 9*
PN Me Me У] Гу NAN\-N-^^OMe
552
2 , 79
А110*
?^N
F PN Me Me ^YOME r^N^NAN^NP^
552
2, 78
Alll*
'AP
F PN Me Me f^OMe fAi\^H\"-P^OMe
582
2 , 65
А112*
F PN Me Me y^
оА H 0
565
2, 62
А113*
PN Me Me pYCI
556
2, 89
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А114*
F AN MeV fPTOMe o^A H 0
635
2 , 25
А115*
pp *
PN Me Me r^N'^NAN'SfN-^NJ
оА н о
523
2, 39
А116"
PP *
PN Me Me fA\
оА н о
523
2, 16
А117*
Fyp
F PN Me Me AH
523
2, 02
А118*
PN Me Me N-N
528
2,31
Таблица 186
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
All 9"
PN Me Me РтР
580
2, 74
А120*
pP o"*
PN Me f AH
r^NAN^NAYN--^P
553
1, 93
А121"
pp p
PN Me ( An
567
1, S6
А122*
'YKP rOMe*
F fl N
оА H 0
581
2,34
А123*
' N N(Me)2
PN Me ( у~ы
A^ N^H\HA^A
580
1,66
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
A124*
рулР j-P
PN Me f AN
Аы\^ы\и^0} оА н о
594
1, 62
A1251*
pp 0 '
PN Me f AN
622
1,69
A12S"
AP •
PN Me Me r^N'^NI^N'AYN^Ph
536
2,83
A127*
PP . •
PN Me Me
Г"лнЛЛ"РрШе °^ H 0 P^OMe
596
2,72
A128*
PP он *
F PN Me
R^-JCNANAYN^Ph
566
2 ,75
Таблица 188
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
Р N Me Me
r^N^pN^N-~-yf'y
O^J н о К^ы
А129*
537
1,99
А130*
|l N Me Me О^У H О N-0
542
2, 5
А131*
ур •
Г| N Me Me
550
2, 95
А1328
r^N OMe F PN Me ^ f^^NANprN-^'Ph
594
3, 01
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А133*
r^N N(Me), PN Me У r3AN^N^N-^PH
607
2,37
А134*
P N Me Me OH pN^NAN^N"-^0Ph
582
2, 73
А135*
PN Me Me N~A 0-У H 0 Me
554
1, 88
А136*
yp Л
PN Me Me fyyN"^
607
2 , 72
А137*
yp *
PN Me yy
y-N^N^N^P Oj H 0
486
2, 72
Таблица 190
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А138#
ур -
Рн Me (^0
488
2, 38
А139#
'рР •
|P*N Me f^N^ 6
501
1, 77
А140#
*АР
F AN Me f^P О H 0
502
2,41
А141*
'АР '
f Ли Me f^y°H
o^J н о
502
2, 34
А142#
F^p •
F AN Me ^0Me О H 0
516
2, 56
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А143*
•АР •
(AN Me (^0
rNANAN-V^0H O^J Н 0
518
2,26
А144#
jj^N Me f^N^^OMe
559
1,85
А145*
f^P
F PN Me ^NtMe),
оА н о
529
1, 83
А14б#
yP "*
F AN Me i^N^Me
529
2,25
А147#
vP " •
F PN Me rVTf^0"
гЛ'РруР H
573
2,28
Таблица 192
№ примера
Структурная формула
ES1+
Время удерживания (мин)
А14 8*
ур Л
F PN Me ГГ^
Г^РРыРуР оР "о
571
1, 83
Ai49*
Г> ОН (l N ?Е Г^ЬРЬ
578
2 , 71
А150*
AN Me f^P^N^i
PN N^N'V^
585
1, 87
А151*
pp •
F AN Me P
472
2 , 55
А152"
yp ;
o^J H 0
S22
2,62
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А153#
?УР^^ Me
F AN Me A0
f^AN^N^YN^Me
516
2,61
AI54"
yP •
F fj^N Me f^N^B
515
1,76
А15 5*
yp ;.
F AN ме ГН)
515
1,8
AI56S
yp •
PH Me f^HH r^N^NANAYN-A0
501
2, 13
А157й
yp *
PH Me f^N^ 6
515
2, 19
Таблица 194
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А158"
уР "•
f^N N N]f ^
o^J н о
555
2,42
УР о •
AN Me j^N^OMe r^NANANAYN--J
А159#
545
2,45
А160*
N Меч
AN Me r^N'sP0
565
2,3
А161*
F^X)
AN Me f^N'^
594
2,45
А162#
yp ;
AN Me r^si0 r^^NANAYN^J
536
2 , 21
№ примера
Структурная формула
ESP
Время удерживания (мин)
А163*
ур •
AN ГЛ О-У н о
488
2, 3
А164й
ур •
AN Me гЛ н О
488
2 , 29
А165*
уР •
AN Me ГЛ
502
2,49
А166*
F PN Me ГТ°^
0^ H о
556
2, 84
AI67*
yP '
AN Me i-\ o^J н о ^он
502
2 ,44
Таблица 196
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А168*
'АР •
AN Me гл r^N^NANAYNY
502
2 ,44
А169*
FPP '
XX х мЛ-0Н
(^N U N'T
502
2 , 33
А170*
'АР '
516
2 , 54
А171*
'АР
AN Me f^i O^J H 0
516
2,46
А172*
AN Me f^~y^QH O^J H 0
516
2,41
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
'АР "
А173*
AN Me f^O R^NANANAYNVJ
518
2,29
А174#
V?P *
AN Me f^o
518
2,3
А17 5*
V^P *
O^J H 0 ^OMe
516
2 , 64
А176*
'pp •
N N
O^J 0 ^OMe
516
2,66
А177*
AN Me гЛ^РМе r^N^NANATN^^
516
2,57
Таблица 198
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А178#
ур •
F AN Me ry
rpN^N-VY °P H 0 LOMe
530
2, 76
А17 9*
AN Me f-^i
О н о
530
2 , 72
А180*
AN Me f^y^OMe
О н о
530
2,66
А181#
yp •
530
2,6
А182*
530
2, 54
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А183*
F AN ме Гр^0И
^N^N^N^Y^
530
2, 48
А184#
ур •
O^J Н 0 Ч^ОМе
544
2, 78
А185*
'ЛР
F AN Me y-N-^OMe
545
1, 81
А136#
F AN Me PV^^OH
544
2, 58
А187*
AN Me f^N^^^OH r^N^N^N^Y^
545
1, 74
Таблица 200
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А188в
'ЛР
F AN Me ^м-ч^ОМв
573
1, 85
А189*
AN ME r^N^^°^^OH
575
1,76
А190*
<тФ
AN Me гЛ оА н о
515
1,77
А191*
ур •
¦515
1,76
А1Э2*
i^N N ^N(Me), 0^ H 0
529
1,87
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А193*
F PN Me ry^2
r^N^NAN'SrNP
оУ н 5
557
1,85
А194*
AN Me p>
r^NANANJVN-A^N(Me)2
О н о
543
1, 95
А195*
AN Me pv^N(Me)2 o^J H 0
543
1, 85
А196й
AN Me f^o r^^N^N^YN^I^N(Me)2
545
А197*
•ф>
F AN Me pY^N(Me)^
^N^N^N^Y^
557
1, 91
Таблица 202
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А198*
F AN Me f^N^NCMe),
r^N^NAN-VN^
558
1, 82
А19 9*
AN МЕ A^ 0
r^N^NAN;SrN^NAMe o^J н ? H
543
2 , 37
А200*'
v#> H *
F AN Me ryNYMe
AKXNXN\"P ° oP H 0
543
2, 35
А201*
pp " •
529
2, 26
А202*
F AN Me r-NYrN(Me)2 o^J н о
572
1, 83
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А203й
AN Me f^N'^^S~0
593
2,08
А204*
AN Me r^V^i
r^N^N^N^N^^ O^J H 0
534
2,84
А20 5*
AN Me rA^l
0^ H 0
564
2, 83
А2 0 6#
pp '
AN Me AAA
O^J H 0
568
2,95
А207#
AN Me i^Y4]
r^NANAN^N^^
564
2,71
Таблица 204
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А208*
ур" •
AN Me'^'iYf"4!
оА н й
564
2, 71
А209*
vjp ^Р
569
1, 89
А210*
FP° о
Jj 5 f ОТ
555
1, 84
А211*
yp * r.r
AN Me AYN O.A н о
S8S
1, 81
А212*
yvP rVMe
AN Me f^N^ r^N^N^N-VN^
584
1,56
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А213*
571
1,81
А214*
ур ^
AN ме r^N^^ oP н о
600
1,86
А215*
FA° a "
F PN Me r-yN^N(Me)2
626
1,49
А216*
626
1,48
А217"
Pp •
O^J н О Ph
5S2
3,02
Таблица 206
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А218*
Ур •
AN Me f^Y PN^N^N'JYN^Ph
o^J H 0
562
А219*
y.p •
AN Me PTPh o^J н о
562
2 , 98
А220#
yp •
578
2, 83
А221#
f, N Me r^ff\r|
612
2,86
А222й
F AN Me A^ ^^N^N^ST^
563
2, 02
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А223#
УР \у
AN Me rPAN
ANATN^
603
2,87
А224*
F PN Me гА^Г) рЛ
603
2, 34
А225й
yp •
583
2 , 08
А2 26*
AN Me fA^N^ PNANAN'VN--J ^
5S3
1, 91
А227*
yp ¦
н о
585
2 , 08
Таблица 208
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А228Й
ур Р
585
1,98
А229#
Гу " ^NNMe
598
1,46
А230*
FP° (tm)
pN Me ¦ О H 0 Q
599
1, 92
А231#
'иР ' •
F AN Me fY^N
617
3 , 14
А232#
yp •
AN Me fP rNAN^NARRNA^Ph
О н 6
576
3 , 08
примера
Структурная формула
ESK
Время удерживания (мин)
А233*
ур *
AN Me f^V^Ph O^J H 0
576
3 , 09
А234#
PP "
Me Pp
592
2 , 79
А235я
pp '
F PN Me rrOPh О Н о
578
2 , 97
А2 3 6*
AN Me AYAf^
r^N^N^N^Y^ AN O^J H 0
577
2, 0 9
А237#
F AN Me r^N^N^
598
1, 94
Таблица 210
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А238*
PN Me |^у^-Р|1 оР н О
590
3,17
А239"
F A Me r"N-VPh
607
2, 03
А240*
FHP E *
F PN ме rr^Ph
r^NANAN'VNA oA " 0
619
2,24
А241"
F AN Me ^N^OPH
(^\XN\-NP
607
2,2
А242*
pP V
F AN Me r^-N-^YN-Ph
rQ1 N И 0
634
2,23
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А2 4 3*
р? "
PN Me [-^N'^'S*o
AN\XN\HP oj H 0
655
2,46
А244*
PN Me f^N'^^OPh
621
2, 19
А24 5*
F A N V0H
489
2 , 66
А24 6*
F A n V~0H
г^РУ^ н
503
2,66
А2 4 7"
FHP O F A N V0ME
503
2 , 8
Таблица 212
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А248*
м?> 0
f Л п to0Me
QJAN^O^ н
517
2, 78
А249*
i N _ Н OMe
546
2,69
А250*
530
2, 72
А251*
558
2, 75
А252*
529
2, 88
N° примера
Структурная формула
ES1+
Время удерживания (мин)
А253*
Ур " ;
529
2,88
А254#
543
2,88
А255"
РХ-С> "Р°
543
- 2,81
А25б#
557
2,79
А257*
571
2, 97
Таблица 214
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А258#
УР 0 о
570
2 , 7
А259*
584
2, 74
А260В
ур 0
r^N N СГ^ Н 0
600
2,88
А261*
r^NANA0^ Н
543
2,87
А262в
Ао ^
557
2,86
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А263*
565
3, 02
А264#
FY w
566
А265*
pP •
475
2,46
А266*
'иР •
pP-CH""
489
2,57
А267*
vP *
F X OMe
503
2,65
Таблица 216
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А268*
РР °*
F X > -ОМе
532
2 , 54
А269*
А Р o0W> P№)'
516
2,49
А270*
АР ov *
Г^М N^O^ о
544
2, 6
А271*
РР *
NP _рО
515
2, 68
А272
рр *
515
2, 69
примера
Структурная формула
ES1+
Время удерживания (мин)
А273
УР О
N i Р Р"~^
529
2 , 72
Д2 7 4
УР п
нА 1-' Р^
ГмАсАР
529
2 , 64
А27 5*
рр >
543
2 , 7
А27 6*
F^ypO OMe
557
2,88
А277
Pp V. P\ЈP
556
2, 5
Таблица 218
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А278
АР *Аме
570
2, 55
А2 7 9
Ар JA
586
2, 72
А28 0*
АР *
F -С °-| АуХн о"УН о
529
2 ,74
А2В1*
543
2 , 72
А282#
рир Ае
551
2 , 9
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А283*
'Л о-Я
552
2, 83
А284*
рр •
474
2,4
А28 5*
РР • 'Ух г"^*
488
2,51
А286*
F Г ОМе
оГАА^А
502
2,59
А287*
АР о^ме OQNX^AA" °Ме
531
2,49
Таблица 220
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А288*
515
2,43
А289#
УР . '
'ч\ х:"Рщш'-
543
2,56
А2 90
УР о
rtoAA^N о
514
2,62
А291
ур •
N\ Г~\ УО
514
2, 62
А2 92
FAp А
сА^0
528
2,66
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А2 9 3
528
2,59
А294#
AP >
542
2, 65
А295*
АР АМе
оГА^Ач
55в
2 , S3
А296
555
2 ,46
А297
Ар *Дме
FNA рА
569
2,5
Таблица 222
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А2Э8
FyJT0 * VoMe
585
2,68
А2 9 9*
yP ;
528
2, 68
A3Q0*
542
2,66
А301*
550
2 , 83
Азог"
551
2, 76
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
АЗОЗ*
г/РоГ
489
2, 57
А304"
РР •
503
2,68
А305"
"ОА" °'"СЧ
517
2 , 76
АЗС6"
'АР 0*
F N-k > -ОМе
ANXNX0^r^N-fH оА А/ О
546
2 , 64
А307*
530
2 , 57
Таблица 224
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А308*
У5Р о *
N"4 Р-Ы(Ме)г
558
2 , 7
А309*
РР ' QPo-CS0
529
2, 78
А310*
РР '
'А, о>
529
2, 78
А311*
рр 'о
рл^~°Р"^'
543
2, 82
А312*
Р 0
543
2, 75
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А313*
РР Р
0Ро~СР
557
2,8
А314*
РР * ом.
гРР-су
571
2,97
А315*
р ъ*
оО N 0 оч
570
2,61
A316*
584
2, 65
А317"
600
2, 82
Таблица 226
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А318*
0рО~С"РЗ
543
2 , 84
А319"
557
2 , 83
А320*
ур рже
565
2,97
А321*
уР 1?ме
566
2, 9
А322*
FHP *
488
2,44
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мик)
А323*
РР ¦
ocPVtH0"*
502
2, 54
А324*
F NA OMe
О "АР
516
2 , 62
A3 2 5*
рр 0"
F NP > -ОМе
545
2 , 52
А326"
NP CJ
529
2,45
А327"
А? о, '
NP }-N(Me)2
fp"Pep
557
2, 58
Таблица 228
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А328"
РР '
528
2,65
А329*
РР • ^Ргср
528
2, 65
АЗЗО*
рР ;
542
2, 69
А331"
р 0
О Р АР
542
2, 62
А332*
РР >
556
2,66
.4° примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
АЗЗЗ*
VP РМе
570
2,85
А334*
569
2,48
А335*
583
2,53
А336*
599
2,7
А337*
542
2,71
Таблица 230
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А338*
556
2, 69
А339*
yP 'ОМе
564
2,83
А340я
'Ир Доме
565
2, 76
А341"
^ -
С N N N О
оА н
474
2,42
А342#
F Л Г?"'^ОМе f^^N N N О
О н
488
2,6
примера
Структурная формула
ES1+
Время удерживания (мин)
А343в
502
2,58
А344"
оР н
531
2, 47
А345*
515
2,49
А346"
оА Н
543
2, 53
А347*
Af SrQ
оА н
514
2, 68
Таблица 232
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А348*
514
2, 68
А3498
Fл\ /УР°
оА н
528
2,69
А350"
'ЛР
оА н
528
2, 61
А351*
У*зР и ргон
542
2, 61
А352#
ХР1
оУ Н
556
2,82
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А353"
РР н А-
О-Р н
555
2,49
А354*
риР н ^рМе 1х
оР н
569
2 , 53
А355*
О н
585 ¦
2,71
A3 5 6*
528
2,68
А3 57*
Р? <*
оР н
542
2,66
Таблица 234
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А358*
оА Н
550
2, 87
А359"
РИ!Р н fNr0Me
f^N N N О
С> Р Н
551
2 , 84
А360*
РР 0
11 рА°н
461
2,4
А361*
РР о
NP r-NP-0Me
475
2, 58
А362*
РР 0
/-N-P^OMe
r"> PiPo'^/ oP
489
2, 61
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А363*
У?0 - и
SIS
2 ,49
А364*
РР 0
f^\XoXj о
502
2,49
А365"
РР о
530
2 , 56
А366
УР Л;
501
2 , 7
А367
РР 0:
501
2,7
Таблица 236
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А368
УР иО о
515
2, 69
А369
ур:
515
2, 61
А370*
ур:
529
2, 66
А371*
ур 0
543
2, 86
А372
РР о
542
2,46
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А373
УР V
556
2, 51
А374
Л Рыхру
572
2,7
А375*
515
2 , 7
А376*
yp nJLO
529
2, 69
А377*
УР n? ^
S37
2 , 92
Таблица 238
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А378[
538
2, 85
А379"
оУ н
460
2, 32
А380*
УР о
оУ н
474
2,49
А381*
УР О
N'S r-N^^OMe "U н
488
2, 54
А382*
Ус° ° -
r^N^N^N"^ 0
оУ н
517
2,43
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А383*
УР о
°У Н
501
2,41
А384*
ур "
N'S r-N-S^N(Me)2
оУ н
529
2, 5
А385
УР Д ;
f^N^N ^Р
500
2,61
А386
fhP 0-
оУ н
500
2,61
А387
УР 0
p^N^^N^^X^ 0^ Н
514
2, 62
Таблица 240
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А388
оУ н
514
2, 53
А389*
ур о
528
2, 6
А390"
гуЛн'Ум ТРОМе
542
2, 8
А391
уя о
541
2,39
А392
555
2,44
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
A3 93
571
2, 63
А394"
rKP juo
514
2, 64
А395"
уЯ ^о
o^J н
528
2,62
А396*
УР о
536
2, 83
А397*
УР 0 ^
537
2, 77
Таблица 242
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
Д398"
УР 'А
oP UN^OH
475
2,45
А399*
OP UNY~OMe
439
2, 61
А4 0 0"
о^У Рыу^,ош
503
2, S4
А401*
УыЛ^о^хл Я
532
2, 53
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А402*
°Р UNYAN(Me)2
516
2,5
А4 0 3*
OP UNy^AN(Me)J
544
2, 59
А404*
oP LnyV
515
2 , 71
yp •
А405*
515
2, 71
Таблица 244
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А4 0 6*
'АР
529
2,71
А407#
529
2 , 64
А403*
543
2, 69
А409*
'АР
557
2,88
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А410*
о^°^рЬ'ш
556
2,49
А411*
570
2, 54
А412*
РДР
PyXYo-^yN^y 0Ме
586
2, 72
А413*
529
2, 73
Таблица 246
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
AHA*
oP ^rSP о у.о
543
2, 71
А415*
551
2, 92
А416"
oA^pr
552
2, 86
А4П*
оР н ^у^ош
4S8
2 , 5
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А418*
O^J Н UN^^OMe
502
2, 54
А419*
F А
О Н Y^N ОМе
531
2,44
А420"
N'S
r^N'^N^N'^V1 О
528
2 , 61
А421*
N"4
О NVoyO
528
2, 53
Таблица 248
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А422*
556
2, 78
А423"
555
2,41
F^P
А424*
f^^N ^P^N^^ Me
569
2,44
А425"
535
2, 62
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А426"
о Ро
542
2, 6
А427*
550
2,8
А428*
FyP
551
2, 75
А429
FYPP
S42
2,65
Таблица 250
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А430#
V? МЛ-
QXXX> fP
542
2, 65
А431#
r^NANA0^ Н
557
А432#
598
2 , 79
А433#
у?Р о fyP-C"P°
529
2,79
А434*
УР 0 *
570
2, 74
№ примера
Структурная формула
ES1+
Время удерживания (мин)
А4 35#
РУ о ^
556
2, 69
А436#
Ро Р
543
2 , 32
А437н
600
2, 75
А438*
0 и о
556
2 , 71
А439#
VC° о .0
OjiANA0^ H
587
3 , 1
Таблица 252
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
М40и
536
3, 03
А441В
536
2,84
r^NANA0^ Н
550
2, 67
риР
Г^ЛР'^ Н
570
2, 23
А44 4в
584
2, 26
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А445
*/Р Ро
528
2,44
А4 4 6
528
2,43
А447#
ур ;
543
2,9
А4 4 8*
FHP
584
2,63
А449
515
2, 62
Таблица 254
примера
Структурная формула
ESF+
Время удерживания (мин)
А450
РР Р°
РХ х> Р~
556
2, 52
А4 51
рр X.
ГуРо-Ср
542
2 ,48
А4 52*
586
2, 6
А453
рр ув
QPc-CP" °
542
2 , 5
А454*
0 р>
573
2,85
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А455"
522
2 , 75
А4 5 6*
РР X
гРхР"-\
522
2, 56
А457*
РР '
Р-Н N 0*PN о
536
2,46
А458*
рр b
F 1
^T^^N сА о
556
2, 05
А4 5 9"
PP C
570
2, 11
Таблица 256
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А460
РР Р>
1 ] р ~/N
Јj, 527
2,39
А461
527
2,39
А462*
рр ; ryPP"iP
542
2,85
А463*
583
2 , 57
А464
r^N'JvN^N,^'N 0
514
2,56
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А465
РР Р
555
2 ,47
А466
%хР хр
541
2,43
А4 67*
РР о *
рЛ гр-Р°
О" 0
585
2, 56
А4 68
541
2,45
А469*
рр р
572
2,8
Таблица 258
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А470*
Q00iP
521
2, 67
А4 71*
521
2,49
A472s
F Г N^v
535
2,41
А473в
УР 'Г)
О - 0
555
А474#
УР '
569
2 , 05
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А475*
УР •
грУ-Ун"^
541
1, 97
А476й
ур '
0РрУ=0
543
1, 94
А477*
'УР у
555
2, 52
A478s
y"P ' 0
557
1, 94
А479*
У^УНР ^°
571
1, 98
Таблица 260
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А480й
УР * 0000
500
2,58
УР *^он Q000
А481*
556
2, 72
00^0
А482*
528
2 , 76
А4 8 3#
00-с0
542
2,54
oON N 0 ?К
А484#
542
2, 54
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А485*
РР •
557
2, 99
А4 8 6*
598
2, 73
А487*
ур -о
ГуРо'У
529
2, 73
А4 8 8#
грр >
N-L (01~Ме
570
2, 62
А4 8 9н
* V
556
2, 58
Таблица 262
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А490"
600
2,7
F N,S О"0
OOAN VOP
А491*
S56
2,6
А4 92*
¦у -Ь
О^У ^ 0
587
2, 93
FHP *
А49311
536
2, 83
А494*
oON^oAC4
536
2, 65
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
-иР Л
А495*
570
2, 14
А4 9 6*
584
2,2
А497*
541
2,42
А498*
yp • o
541
2,42
А499*
yp ¦
oO"APP
556
2,87
Таблица 264
№ примера
Стругаурная формула
ES1+
Время удерживания (мин)
0Р •
А500*
59?
2, 6
ур • ^
А501*
523
2, 6
А502"
569
2 , 5
А503*
О N н СЧ
555
2,46
А504*
0 уо
599
2 , 58
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А505*
ур *
F А г> °
5S5
2,48
А506*
00Лгсу°
586
2 , 32
А507*
F А, о оОЛ" ""СУ"
535
2 , 67
А508"
535
2,5
А509"
ур ;
549
2,42
Таблица 266
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А510#
569
2, 04
А511#
ур * о
"0(tm) " оУ"
583
2,08
А512*
ур •
555
2,02
А513й
557
1, 98
А514й
'К? у
569
2 , 55
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А515*
^ 'О
571
1, 99
А51б#
"0*гоР°
585
2, 02
А517"
'К? о°
"оА-сч
618
2,12
А518#
ур .
514
2, 62
А519*
ур у"
570
2, 74
Таблица 268
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А520*
РР •
542
2, 79
А521*
549
2, 17
А5221
рр •
о-Р н
527
2 ,42
А523*
о н
527
2,42
А524*
РГ1 к
О Н
542
2,83
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А525"
Л jp-Mpyp
583
2, 58
А526*
О н
514
2, 59
А527*
рр Hrv°
cU н
555
2,52
А528*
541
2,47
А529*
рр "
528
2 , 62
Таблица 270
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А530*
111 /TV^A^
оУ н
585
2, 53
А531*
F l\ Х7,,йгС^о
O-J н
541
2,49
А532#
У? и
111 ат^^Л
оУ н
572
2, 94
А533*
521
2,85
А534"
Fl\ ллА^
оУ н
521
2, 62
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А535"
11 xrVYi
оУ н
535
2,43
А536*
У? . о
11 Г7^Г^J
OS Н
555
2, 01
А537
ll jC7 Y^N^
569
2,06
А533
514
2,39
А539
FS° о;
514
2, 39
Таблица 272
примера
Структурная формула
ES1+
Время удерживания (мин)
А540*
рР U3
529
2, 88
А541"
F ^ ? PN Me
570
2, 59
А542
РР 0
0Л^о^АУ
501
2 , 59
А543
542
2,48
А544
РР о
528
2,44
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А545"
FAjP о Г-о
О0АРАР
572
2,56
А546
сРуРУ°
528
2,46
А547"
fjALoX>
559
2,88
А548*
РР о
СА^Рз
508
2,88
А549*
РР 0
508
2 , 58
Таблица 274
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А550*
' 522
2 ,48
А551#
УР О
542
1,99
А552#
556
2,04
А553#
528
1, 96
А554й
УР о Го
530
1, 98
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А555#
УР " "
542
2, 52
А5 5 6"
544
1, 93
А557#
r^NANA0^J
558
1,97
А558*
487
2 ,59
А559*
УР 0
543
2,75
Таблица 276
примера
Структурная формула
ES1+
Время удерживания (мин)
А560*
О0ЙА^ОН
515
2, 77
А561
у;Р
оР Н
513
2, 33
А5 62
У?Р о " *
О н
513
2,33
А563*
рр ш
оУ н
528
2,81
А564*
Fr ^ 0 r^N Me
o^J н
569
2 , 52
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А565
РР 0
cU н
500
2,51
А566
РР 0
NP А^-Х .-Me
541
2,41
А567
РРо
оУ ¦ н Ъ
527
2,37
AS68*
о уо
У-N^N^N^ 0
571
2,5
А569
РР ЛЯ .
О н
527
2 , 4
Таблица 278
Jfe
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А570*
оУ н
558
2,8
Й571*
оУ н
507
2 , 75
А572'
o^J н
507
2,49
А573"
ур ^
О Н
521
2,39
А574*
УР 0
f^N 1( УА
541
1, 96
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А5 7 5*
РР о П
N"S pjPx^P
555
1, 99
А57 6*
О н
527
1, 94
А577*
РР о Го
AN^N N
О н
529
1, 93
А578"
УР о о
N'S rNP^NP У N N ^
541
2,45
А579"
оУ н
543
1, 9
Таблица 280
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А5801*
N'S л-PP^^N^ О Н
557
1, 93
А581*
ij H X?N
590
2, 04
А582*
oP H
486
2,49
А583в
PP о
rA^PH
oj H
514
2, 68
А584в
ЈJpjN
AN\AN'^~J
OA H
521
2, 09
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А58 5*
N"4
528
2,43
А536*
РР FP
О " °^тР°
528
2,43
А587*
рр Fp
r^N'PP4o'*Vn
oP Р^Г^)
543
2 , 89
A58S"
РР FP
oP PppA
0 P-N^Me
584
2 , 61
Таблица 282
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А589*
о-Р LV
515
2, 61
А590*
РР ЧА
oP Рм^Л
556
2, 51
А591*
542
2,47
А592*
AN^N'^O'V Г
54 2
2,49
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А593"
N'S
573
2,87
А5 94*
522
2,87
Л5 95*
522
2,6
А596*
N'P
oP UY~^)
536
2 , 5
Таблица 284
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А597*
УнРр-^гл ГУ
556
2 , 04
А5981*
570
2, 07
А599'
Г N О
F i'S п,ЛкА0Н
517
2,73
А600"
Г N 0
543
2, 85
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А6С111
УР о
531
2,88
А602*
AN о
1Ч"Ц УУ"'^^' OMe
ГулРо0 н
545
2,53
А603*
¦ЧДР 0 ОМе
575
2 , 96
А604*
УР 0
561
2,8
Таблица 286
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А605*
АР о
558
2,8
А606#
555
3,21
А607*
АР о П-н
рЛ А1?Р
571
2,87
А608#
Г N 0 Ло
FA пЛР
557
2, 92
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
A6Q9*
А*Р о Л
гААА Н
587
2,83
А610*
АР о ^QNA
598
2 ,84
А611#
А\Р о рЛа
F N^j AP""^NP^ 0\^оАХ н
628
3, 07
А612#
632
3,14
А613#
FHP о П
640
2 ,48
Таблица 288
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А614й
'уФ "
РХок-р*
А 0
534
2, 78
А615е
РР о '
оАЗ"Р0
557
2 , 96
А616Й
РР о •
0РрР^>
557
2, 97
А617##
¦угО
Г N О
571
3, 08
А618
Г N 0
571
2, 98
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А619*
Г N О
571
2, 94
А620*
АР** о у-о
РА грЛ^^
585
3 , 01
А621#
оГуХхР и
601
2,81
А622*
АР о Г^он
" ^ Г^'ЛЙ^Р
600
2,3
А623#
VfP о Го
F NP ^\^Р
586
2 ,31
Таблица 290
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А624*
VC$ о Го
614
2,33
А625*
'АР о Го
600
2, 79
А626*
Г N О
585
А627"
Г N О
F N'S r^ ^N'^^N'y
600
2, 31
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
A62S*
рулР о
616
2,32
А629*
Г N О ОМе
593
3, 12
А630*
Г N О F N'S rP-JLN-> ^Y0Me
593
3,09
А631*
^ I
593
3 , 08
А632*
PP 0
579
2 , 87
Таблица 292
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А633*
рР 0 QPo-O" "Р)
564
2, 8
А634*
рр 0
гуРоО'
564
2 , 64
А635*
рР 0
564
2,5
А636*
УР 0
0Рок*хр
569
2,75
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А637*
РР о
oP Ро
648
3, 03
А638*
УР о рг0Ме
607
3, 14
Д693*
УР о п
f^^H0P9 н
578
2 , 62
А640*
РР с П
578
2, 59
Таблица 294
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А641*
у-0
Г N 0 rf^N
578
2 ,47
А642*
<УФ 0
621
3, 2
А643*
IN 0
501
2, 94
А644*
r^N 0
545
2, 99
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А645*
MP О
589
3 , 07
А646*
'уФ 0
F мЛ1 fVV"YN(Me)2
572
2,81
А647"
^N^N\P9 S
O^J OH
599
3 , 19
А648*
'УФ о Го
fX n\X>
571
Таблица 296
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А6494
FY^N^ О j^lPoEt
642
3,12
А650*
585
3 , 22
А651*
585
3 , 03
А652й
598
2,37
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А653#
?У\Р о уо
614
2, 81
AGS4S
607
3,2
А655*
'уФ t
578
2, 63
А656"
592
2, 58
657й
541
3, 18
Таблица 298
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
A65S"
Г N О
^ANX^ О
543
2,91
А659**
543
2, 8
А660*
Г N О
543
2,8
A66I*
Г N О
уААоА А
557
2 , 89
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
A662t
уА о
557
2, 84
А663*
FPP О
571
3 , 07
А664*
vA о
F 4"S A"JLIA
571
3 , 04
А665*
FAN^^ 0^ .-Оме
571
3, 13
Таблица 300
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А666*
571
3,13
А667*
УР о
571
2, 9
А668*
585
3 , 12
А669*
1 N О
Г^ЛЛА^ Уо
573
2,79
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А670#
уР о
оУ Н
593
2, 81
А671*
УР О
628
2,99
Аб72а
Г N О
оУ О
584
2, 74
А673*
УР О
586
2, 27
А674*
УР О
627
2,33
Таблица 302
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А675*
Г N О
6Р °
572
2 ,69
А676*
'уФ о
570
2, 76
А677"
'УФ о
oP О
584
2,79
А678*
'УФ о
o^J О
600
2, 95
примера
Структурная формула
ES1+
Время удерживания (мин)
А679*
624
2 , 87
A6ES0*
FAP О Q/N%A
582
2, 3
А681*
УР о
Г^^АсАР АА
619
3 , 28
А682*
590
2,97
А683*
Г N О
F I'S ATj^NA
62S
2,32
Таблица 304
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
A684s
'уФ о
604
2, 66
А685й
'уФ "
64 0
2,35
А68б#
Г N О
626
2,35
А687*
634
2 , 44
А638*
655
2,33
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
А689*
V*P о о
636
3, 11
А690*
580
3 ,09
А691#
Г N О
оУ он
593
3 , 32
А692*
607
3 , 24
А693*
УР о п
уу rVW
621
3 , 27
Таблица 306
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
El9
Рр ш
467
3,1
Б2#
425
3 , 32
В3#
0^ F
443
3 , 32
В4*
443
3, 37
В5*
443
3 , 35
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В6#
РР ^
0^ 0
467
3, 09
В7*
гРыРу
°Р оРш
483
3, 14
В8#
оУ о
483
3 , 28
В9#
РР 0
N^N AV^OMe
483
3 , 31
В10#
F N^N fP ОУ CN
450
2, 96
Таблица 308
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В11#
^NANAO^^N{Me)2
468
3,27
B12fl
496
2,86
В13#
O^J SMe
471
3, 36
в:4№
F N^N AySMe
471
3,51
В15*
F N^N jpA^0Me
1 0^
483
3,37
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В16Й
РУ°
r^N^N^O^XoMe
455
3, 34
В17*
F N^N jpV°^OMe
499
2, 95
В18*
497
3,24
В19*
УР 0
511
3, 37
В20*
r^ANA0jCX0>
469
3 , 28
Таблица 310
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
B2I*
493
2, 97
В22"
'r*P
496
3, 24
В23"
525
3, 12
В24*
УР ".
526
3, 17
B25S
F N^N f^VN |]
476
2,73
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В26*
Ун^ыРрР оУ нУ
476
2, 98
В27*
476
2,46
В283
уР owoa
575
2, 88
В29#
ГнРРо1^ О
552
2, 62
В30#
уР ^
508
Таблица 312
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В31#
510
3, 25
В32*
551
3 , 02
взз#
PP зЛ
510
3,23
У\\ХнХо^А
В34В
531
3, 84
В35#
559
3, 82
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В3б#
у"Р ^ й
490
3 ,43
В37#
РР "
FNAN fY
490
3, 62
В38*
Г N
F N^N fyH^ r^NANA0^^
491
2,35
В39*
493
2 , 88
В40#
PP rt
F NAN f^T^0
493
2 , 95
Таблица 314
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В41#
V*P N-ov
507
3,36
В42*
492
В43*
F NAN i^ji
552
3, 58
В44#
r^NANA0^f
542
3, 51
В45#
F NAN r^T N"
ryAN^0V
541
2, 54
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В46*
yp "
r^NANA0AN O^J Me
505
3,31
В47#
yP rt
F NAN
rNANA0ATS 0^ Me
523
2, 73
В48#
F NAN АЧ 0 ME r^N^N^O^-^V^
578
3, 52
В4 9#
536
3 , 57
В50#
F N^N ОУ OPh
517
3 , 59
Таблица 316
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В 51*
r^ANAoX^OPh
517
3,78
В52*
ур.
°^ CAQ
522
3, 06
В53#
УР о
0^ О
579
2, 76
В54#
адмЛмАо-^уРь
529
3, 56
В55*
'Лр 0
F N^N [^"Y^Ph r^NANA0"^
529
3, 54
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В56*
ОУ Me
563
3, 54
В57#
УР 0
517
2, 73
В58#
ур = адоЛ^~
543
2, 85
В59#
'ИР о
F NP ^Р^ОШ ГрРо^У н
531
2 , 88
ВбО*
Г N О
545
2 , 93
Таблица 318
ль примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В61*
УР о
575
2, 96
В62*
Г N О
561
2,8
Б63"
0ААЧ
558
2,8
В64*
'ИР о п
555
3, 21
В65"
^"'Чг^гА^ Н
571
2,87
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В66"
рЛ yLy
557
2 , 92
В67*
АР о л
pAAoAJ н
587
2 , 83
В68*
0 Г А.
FA yAW
59S
2,84
В69*
Г N 0 f N ОН FN^
628
3, 07
В70*
0 r^N-PH
rWAA н
532
3, 14
Таблица 320
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В71#
УР о П
FA адад
QPA^ "р
640
2 ,48
В72*
r^N О
AAA-
А 0
584
2,78
В73*
РР о '
557
2, 96
В74#
рр " • 0РРР^
557
2 , 97
В75#
РР 0
571
3 , 08
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В7 6#
Г N О
571
2 , 98
В77*
уР t
^^ООлУР
571
2 , 94
В78й
FPL^P о Уо
FA гру^
535
3 , 01
В79в
рр гг
601
2 , 81
B80s
600
2,3
Таблица 322
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
B81s
pP ,г_С?
586
2,31
В82й
614
2 ,33
В83*
'уФ о Г"
срррр^
600
2 , 79
В84#
I N 0
0РрР"-т>
585
В85#
адХ>
Г N О
600
2,31
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин.)
В86#
РР 0
QNXX-Q "УУО>
616
2 , 32
В87й
Г Ы О ОМе
Г?РоРЛА
593
3 , 12
В88*
РР о
0IXPA"PP
593
3 ,09
В89#
PP T
Г-м-О-оР^^Ром,
593
3 , 08
В 90 й
PP о
579
2,87
Таблица 324
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В91я
Г N О
SA-OA
564
2,8
В92*
УФ о
QPK-PX H A
564
2 , 64
В93*
YP T
ryPo-O й~0
564
2,5
В94#
Г N 0
CAAA^"
569
2,75
ВЭ5*
648
3,03
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В96*
"АР о гЛг0Ме
FA yy'S^^
Qj^/o^ Н
607
3,14
В97*
578
2, 62
В98#
FA"P
578
2, 59
В99*
FAP о Г,
F N'S PPA-AP
578
2, 47
В100*
y'P "
ry A-O A|,'~~1P".
621
3,2
Таблица 326
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В101*
рР о
501
2, 94
В102*
vtO
1 N 0
545
2, 99
вюз*
PP 0
F "fS И'А^0Ме
г^мАмА0АУ ^
O^J OMe
589
3 , 07
В104*
Г N O QpiPoP^ Me 0
572
2 ,81
B1Q5*
PP о n
оУ OH
599
3 , 19
Структурная формула примера J ^ г j
ESI+
Время удерживания (мин)
В106*
F> ^N^ 0 r^O
г^мЛм^о^ Me
571
В107*
VP 0 ^ов
642
3, 12
В 10 8#
Г N О
585
3,22
В10 9#
PP 0
р^А^о^ мГОо
585
3, 03
В110*
598
2,37
Таблица 328
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
Bill*
V^P о Го
614
2,81
В112*
Г N О
607
3 , 2
В113*
рр t
578
2,63
В114#
V*lP о Г* Г^мЛмА0АУ Ме
592
2 , 58
B115s
РР О
541
3, 18
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В11бй
Г N О
^ыЛ^о'О Об
543
2, 91
В117*
r"N О
0AV
543
2, 8
В118в
РР о •
о0*"РА^-
543
2,8
В119*
Г N О
557
2,89
В120в
FAP о
557
2, 84
Таблица 330
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В121*
V"P 0
F А р-\рШе
571
3, 07
В122"
Г N О
571
3 , 04
В123*
FAr/~^ О г-ОМе
571
3, 13
В124*
Y^N^ О ,-ОМе
571
3,13
В125*
УР О
571
2, 9
№ примерз
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В126"
V"P О
58S
3,12
В127"
573
2, 79
В128"
УР 0 оУ H
598
2, 81
В129"
УФ 0
628
2, 99
В130"
Г N 0 У OyNH"
oP о
584
2, 74
Таблица 332
примера
Структурная формула
ESI+
Время удержизания (мин)
Б131#
РР о
586
2,27
В132*
рр 1
627
2 , 33
В133#
рр u
6Р 0
572
2,69
В134*
Г N О
570
2,76
В135*
рР о
584
2,79
№ примера
Структурная формула
ES1+
Время удерживания (мин)
В136*
<чХ0
/N О
оУ О
600
2, 95
В137*
рр О
P^A^QX^ 0[^ы-Ме
624
2, 87
BI38*
582
2, 3
В139*
РР о
619
3, 23
В140#
Г N 0
590
2 , 97
Таблица 334
JYS примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В141*
РР 0
о-Р Ро
626
2,32
В142*
РР о
оГАА*о-о
604
2, 66
В143*
'УФ о
640
2,35
В144*
ОГО
Г N О
гААА Pi О
626
2, 35
В145*
r^N 0
634
2,44
№ примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания {мин)
В146*
'УФ о
F А А"АА
655
2,33
В147е
A^N^~~^ 0 fj-y 0
636
3, 11
В149#
580
3 , 09
В149"
Г N 0
o^P OH
593
3 , 32
В150*
А^ПА^)
уАА0А^ A
607
3,24
Таблица 336
примера
Структурная формула
ESI+
Время удерживания (мин)
В151*
621
3 , 27
Промышленная применимость
Соединение, которое представляет собой активный ингредиент лекарства согласно настоящему изобретению, обладает селективным ингибирующим действием в отношении PI3K5, и/или ингибирующим продукцию IL-2 действием, и/или ингибирующим пролиферацию В клеток действием (включая ингибирующее активацию действие), а также хорошим основанным на них фармакологическим действием. Таким образом, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть использована в качестве средства для профилактики или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний (бронхиальная астма, атопический дерматит и т.п.), аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, псориаз, язвенный колит, болезнь Крона, системная красная волчанка и т.п.) и гематологических опухолей (лейкоз и т.п.).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
в котором
А2 и А3 представляют собой N и А1 представляет собой СН, или А1 и А3 представляют собой N и А2 представляет собой СН,
В представляют собой СН,
R1 представляет собой -NH-Y или -O--Y,
Y представляет собой неароматический гетероцикл, содержащий от 4 до 8 членов цикла, содержащий по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из О, N и S в качестве составляющего цикл атома, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы D1, и
группа D1 состоит из
L5a-(неароматический гетероцикл, содержащий от 4 до 8 членов цикла, содержащий по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из О, N и S в качестве составляющего цикл атома, который может быть замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-6 алкила, -С(О^-С1-6 алкила, -С(О)-С1-6 алкила и оксо, где L5a представляет собой связь или -С(О)-.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где А2 и А3 представляют собой N и А1 представляет собой CH.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, где R1 представляет собой -NH-Y.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где Y представляет собой неароматический гетероцикл, содержащий от 4 до 8 членов цикла, содержащий по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из О, N и S в качестве составляющего цикл атома, который замещен -С(О)-(неароматический гетероцикл, содержащий от 4 до 8 членов цикла, содержащий по меньшей мере 1 гетероатом, выбранный из О, N и S в качестве составляющего цикл атома).
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представляет собой
[(38)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил][(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон,
[(38)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1 -ил] (тетрагидро-2Н-пиран-4 -ил)метанон,
метил-4-{ [(38)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4
ил}амино)пирролидин-1-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксилат,
[(38)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси) пирролидин-1-ил](тетрагидрофуран-3-ил)метанон,
4-{[(38)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}окси) пирролидин-1 -ил] карбонил} -1 -метилпирролидин-2-он,
[(38)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1 -ил] (тетрагидрофуран-3 -ил)метанон,
4-{[(38)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1 -ил] карбонил} -1 -метилпирролидин-2-он или
4-{[3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) азе-тидин-1 -ил]карбонил}-1 -метилпирролидин-2-он.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где соединение представляет собой [(38)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил][(2К)-тетрагидрофуран-2-ил]метанон.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где соединение представляет собой [(38)-3-({6-[2-(дифторметил)-1Н-бензимидазол-1-ил]-2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил}амино) пирролидин-1-ил](тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей PI3K5 активностью, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.5 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
9. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или гематологической опухоли, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.5 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
10. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.5 для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или гематологической опухоли.
11. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.5 для профилактики и/или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний и гематологической опухоли.
12. Средство для профилактики или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или гематологической опухоли, представляющее собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.5.
13. Способ профилактики или лечения реакций отторжения при трансплантации различных органов, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний системной красной волчанкой или гематологической опухоли, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.5.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023931
- 1 -
(19)
023931
- 1 -
(19)
023931
- 2 -
(19)
023931
- 4 -
023931
- 11 -
023931
- 11 -
023931
- 12 -
023931
- 12 -
023931
- 23 -
Таблица 5
023931
- 24 -
Таблица 7
023931
- 25 -
Таблица 9
023931
- 26 -
Таблица 11
023931
- 27 -
Таблица 13
023931
- 28 -
Таблица 15
023931
- 29 -
Таблица 17
023931
- 30 -
023931
Таблица 19
- 31 -
023931
Таблица 21
- 32 -
023931
Таблица 23
- 33 -
023931
Таблица 25
- 34 -
023931
Таблица 27
- 35 -
023931
Таблица 29
- 36 -
023931
Таблица 31
- 37 -
023931
Таблица 33
- 38 -
023931
Таблица 35
- 39 -
023931
Таблица 37
- 40 -
023931
Таблица 39
- 41 -
023931
Таблица 41
- 42 -
023931
Таблица 43
- 43 -
023931
Таблица 45
- 44 -
023931
Таблица 47
- 45 -
023931
Таблица 49
- 46 -
023931
Таблица 51
- 47 -
023931
Таблица 53
- 48 -
023931
Таблица 55
- 49 -
023931
Таблица 57
- 50 -
023931
Таблица 59
- 51 -
023931
Таблица 61
- 52 -
023931
Таблица 63
- 53 -
023931
Таблица 65
- 54 -
023931
Таблица 67
- 55 -
023931
Таблица 69
- 56 -
023931
Таблица 71
- 57 -
023931
Таблица 73
- 58 -
023931
Таблица 75
- 59 -
023931
Таблица 77
- 60 -
023931
Таблица 79
- 61 -
023931
Таблица 81
- 62 -
023931
Таблица 83
- 63 -
023931
Таблица 85
- 64 -
023931
Таблица 87
- 65 -
023931
Таблица 89
- 66 -
023931
Таблица 91
- 67 -
023931
Таблица 93
- 68 -
023931
Таблица 95
- 69 -
023931
Таблица 97
- 70 -
023931
Таблица 99
- 71 -
023931
Таблица 101
- 72 -
023931
Таблица 103
- 73 -
023931
Таблица 105
- 74 -
023931
Таблица 107
- 75 -
023931
Таблица 109
- 76 -
023931
Таблица 111
- 77 -
023931
Таблица 113
- 78 -
023931
Таблица 115
- 79 -
023931
Таблица 117
- 80 -
023931
Таблица 119
- 81 -
023931
Таблица 121
- 82 -
023931
Таблица 123
- 83 -
023931
Таблица 125
- 84 -
023931
Таблица 127
- 85 -
023931
Таблица 129
- 86 -
023931
Таблица 131
- 87 -
023931
Таблица 133
- 88 -
023931
Таблица 135
- 89 -
023931
Таблица 137
- 90 -
023931
Таблица 139
- 91 -
023931
- 92 -
023931
- 94 -
023931
- 95 -
023931
- 98 -
023931
- 98 -
023931
- 98 -
023931
- 98 -
023931
- 98 -
023931
- 98 -
023931
Таблица 149
- 100 -
023931
Таблица 150
- 101 -
023931
Таблица 151
- 102 -
023931
Таблица 152
- 103 -
023931
Таблица 153
- 104 -
023931
Таблица 154
- 105 -
023931
Таблица 155
- 106 -
023931
Таблица 156
- 107 -
023931
Таблица 157
- 108 -
023931
Таблица 158
- 109 -
023931
Таблица 159
- 110 -
023931
Таблица 160
- 111 -
023931
Таблица 160
- 111 -
023931
Таблица 160
- 111 -
023931
Таблица 160
- 111 -
023931
Таблица 161
- 112 -
023931
Таблица 163
- 113 -
023931
Таблица 165
- 114 -
023931
Таблица 167
- 115 -
023931
Таблица 169
- 116 -
023931
Таблица 171
- 117 -
023931
Таблица 173
- 118 -
023931
Таблица 175
- 119 -
023931
Таблица 177
- 120 -
023931
Таблица 179
- 121 -
023931
Таблица 181
- 122 -
023931
Таблица 183
- 123 -
023931
Таблица 185
- 124 -
023931
Таблица 187
- 125 -
023931
Таблица 189
- 126 -
023931
Таблица 191
- 127 -
023931
Таблица 193
- 128 -
023931
Таблица 195
- 129 -
023931
Таблица 197
- 130 -
023931
Таблица 199
- 131 -
023931
Таблица 201
- 132 -
023931
Таблица 203
- 133 -
023931
Таблица 205
- 134 -
023931
Таблица 207
- 135 -
023931
Таблица 209
- 136 -
023931
Таблица 211
- 137 -
023931
Таблица 213
- 138 -
023931
Таблица 215
- 139 -
023931
Таблица 217
- 140 -
023931
Таблица 219
- 141 -
023931
Таблица 221
- 142 -
023931
Таблица 223
- 143 -
023931
Таблица 225
- 144 -
023931
Таблица 227
- 145 -
023931
Таблица 229
- 146 -
023931
Таблица 231
- 147 -
023931
Таблица 233
- 148 -
023931
Таблица 235
- 149 -
023931
Таблица 237
- 150 -
023931
Таблица 239
- 151 -
023931
Таблица 241
- 152 -
023931
Таблица 243
- 153 -
023931
Таблица 245
- 154 -
023931
Таблица 247
- 155 -
023931
Таблица 249
- 156 -
023931
Таблица 251
- 157 -
023931
Таблица 253
- 158 -
023931
Таблица 255
- 159 -
023931
Таблица 257
- 160 -
023931
Таблица 259
- 161 -
023931
Таблица 261
- 162 -
023931
Таблица 263
- 163 -
023931
Таблица 265
- 164 -
023931
Таблица 267
- 165 -
023931
Таблица 269
- 166 -
023931
Таблица 271
- 167 -
023931
Таблица 273
- 168 -
023931
Таблица 275
- 169 -
023931
Таблица 277
- 170 -
023931
Таблица 279
- 171 -
023931
Таблица 281
- 172 -
023931
Таблица 283
- 173 -
023931
Таблица 285
- 174 -
023931
Таблица 287
- 175 -
023931
Таблица 289
- 176 -
023931
Таблица 291
- 177 -
023931
Таблица 293
- 178 -
023931
Таблица 295
- 179 -
023931
Таблица 297
- 180 -
023931
Таблица 299
- 181 -
023931
Таблица 301
- 182 -
023931
Таблица 303
- 183 -
023931
Таблица 305
- 184 -
023931
Таблица 307
- 185 -
023931
Таблица 309
- 186 -
023931
Таблица 311
- 187 -
023931
Таблица 313
- 188 -
023931
Таблица 315
- 189 -
023931
Таблица 317
- 190 -
023931
Таблица 319
- 191 -
023931
Таблица 321
- 192 -
023931
Таблица 323
- 193 -
023931
Таблица 325
- 194 -
023931
Таблица 327
- 195 -
023931
Таблица 329
- 196 -
023931
Таблица 331
- 197 -
023931
Таблица 333
- 198 -
023931
Таблица 335
- 199 -
023931
Таблица 337
- 200 -
023931
- 201 -
|
