EA 023929B1 20160729

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000023929b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Кристаллическая оксалатная соль mPEG ₇ -O-налоксола (форма B), имеющая формулу которая проявляет следующие значения пиков дифракции рентгеновских лучей d на порошке (A) формы B: 13,2; 7,9; 7,0; 6,6; 6,0; 5,7; 5,2; 5,1; 4,44; 4,39; 3,95; 3,88; 3,63 и 3,43.

2. Кристаллическая соль по п.1, которая имеет чистоту по меньшей мере 90%.

3. Способ получения оксалатной соли конъюгата налоксол-полиэтилен гликоль по п.1, где соль содержит ионный фрагмент mPEG ₇ -O-налоксол и щавелевую кислоту, который имеет формулу где способ включает растворение свободного основания mPEG ₇ -O-налоксола в 2 относительных объемах ацетонитрила; добавление 3 экв. воды к растворенному mPEG ₇ -O-налоксол раствору; добавление щавелевой кислоты в этилацетате к растворенному mPEG ₇ -O-налоксолу в течение периода по меньшей мере 2 ч для получения взвеси; фильтрование взвеси, получая оксалатную соль конъюгата налоксол-полиэтиленгликоль в твердой форме.

4. Способ получения оксалатной соли конъюгата налоксол-полиэтиленгликоль по п.1, где соль содержит ионный фрагмент mPEG ₇ -O-налоксол и щавелевую кислоту, который имеет формулу где способ включает растворение свободного основания mPEG ₇ -O-налоксола в 2 относительных объемах этанола; добавление 8 относительных объемов метил трет-бутилового эфира к растворенному mPEG ₇ -O-налоксол раствору; добавление щавелевой кислоты в метил трет-бутиловом эфире к растворенному mPEG ₇ -O-налоксолу в течение периода по меньшей мере 2 ч для получения взвеси; фильтрование взвеси, получая оксалатную соль конъюгата налоксол-полиэтиленгликоль в твердой форме.

5. Кристаллическая оксалатная соль конъюгата налоксол-полиэтиленгликоль (форма A) формулы которая проявляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как показано на фиг. 2.

6. Оксалатная соль конъюгата налоксол-полиэтиленгликоль по п.1, где d значения пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке (A) включают 13,2; 12,0; 9,7; 9,4; 8,3; 8,2; 7,9; 7,4; 7,0; 6,6; 6,0; 5,7; 5,6; 5,4; 5,2; 5,1; 4,91; 4,86; 4,78; 4,71; 4,48; 4,44; 4,39; 4,17; 4,09; 3,95; 3,91; 3,88; 3,69; 3,63; 3,43; 3,29; 3,14 и 3,01.

7. Оксалатная соль конъюгата налоксол-полиэтилен гликоль по п.1, которая проявляет пики углов 2 θ дифракции рентгеновских лучей на порошке (в градусах): 6,72; 11,24; 12,65; 13,44; 14,72; 15,61; 17,01; 17,34; 19,98; 20,21; 22,50; 22,93; 24,53 и 25,99 и имеет чистоту по меньшей мере 97%.

8. Оксалатная соль конъюгата налоксол-полиэтиленгликоль по п.1, где соль проявляет единственный эндотермический пик при дифференциальной сканирующей калориметрии между комнатной температурой и приблизительно 150°C, где максимум единственного эндотермического пика происходит между от приблизительно 91 до приблизительно 94°C.

9. Фармацевтическая композиция, которая содержит оксалатную соль конъюгата налоксол-полиэтиленгликоль по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, приготовленная для перорального введения субъекту.

11. Кристаллическая дигидрофосфатная соль mPEG ₇ -O-налоксола, имеющая формулу и имеющая d значения (A) XRPD, включающие 21,0; 12,1; 7,9; 6,5; 5,3; 4,83; 4,24; 3,81 и 3,75.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

2. Кристаллическая соль по п.1, которая имеет чистоту по меньшей мере 90%.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, приготовленная для перорального введения субъекту.

Евразийское 023929 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201300423
(22) Дата подачи заявки
2011.09.29
(51) Int. Cl.
A61K31/485 (2006.01) A61K31/765 (2006.01) A61P25/04 (2006.01) A61K 31/194 (2006.01) A61K 33/42 (2006.01)
(54) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ КОНЪЮГАТ НАЛОКСОЛ-PEG
(31) 61/388,501 (56) WO-A1-2009137086
(32) ~ г?АЖ335
(43) 2013.09.30
(86) PCT/SE2011/051161
(87) WO 2012/044243 2012.04.05
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE); НЕКТЕР ТЕРЕПЬЮТИКС (US)
(72) Изобретатель:
Ослунд Бенгт Леонард, Аурелль Карл-Юхан, Болин Мартин Ханс, Себхату Тесфай, Имен Бу Ингвар (SE), Хили Эрик Томас, Енсен Дейвид Ричард, Джонаитис Дейвид Томас, Парент
Стефан (US)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(57) Обеспечиваются конъюгат налоксол-полиэтилен гликоля формулы
в форме оксалатных или фосфатных солей, включая кристаллические формы. Также обеспечиваются способы приготовления солевых форм и фармацевтических композиций, содержащих солевые формы.
Родственные заявки
В заявке на данный патент заявляется приоритет предварительной заявки на патент США № 61/388501, поданной 30 сентября 2010 г., которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
В настоящем изобретении обеспечиваются конъюгат налоксол-полиэтилен гликоль в твердых фосфатных и оксалатных солевых формах. Также в настоящем изобретении обеспечиваются способы получения солевых форм и фармацевтические композиции, содержащие солевые формы.
Предпосылки создания изобретения
Для эффективного избавления от боли часто используют опиоидный аналгетик. Однако, кроме желательного обезболивающего эффекта, применение опиоидного аналгетика может сопровождаться определенными нежелательными побочными действиями, такими как, в частности, дисфункция кишечника, тошнота, запор. Такие побочные действия могут обуславливаться опиоидными рецепторами, присутствующими за пределами центральной нервной системы, главным образом в желудочно-кишечном тракте. Клинические и доклинические исследования подтвердили применение mPEG7-O-налоксола, конъюгата опиоидного антагониста налоксола и полиэтилен гликоля, противодействовать нежелательным побочным действиями, связанным с применением опиоидных аналгетиков. При введении перорально пациенту mPEG^O-налоксол в значительной степени не проникает через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему и оказывает минимальное воздействие на индуцированную опиоидом аналге-зию. См., например, WO 2005/058367; WO 2008/057579; Webster NKTR-118 Significantly Reverses Opioid-Induced Constipation и др., "NKTR-118 Significantly Reverses Opioid-Induced Constipation", Poster 39, 20th AAPM Annual Clinical Meeting (Phoenix, AZ), October 10, 2009.
Для превращения потенциального лекарственного средства, такого как mPEG^O-налоксол, в жизнеспособный фармацевтический продукт, является важным понимание, имеет ли потенциальное лекарственное средство полиморфные формы, а также относительная стабильность и взаимопревращения этих форм в условиях, вероятно, для учета при получении в промышленном масштабе, транспортировке, хранении и приготовлении перед использованием. Твердые формы лекарственного вещества часто являются желательными в связи с их удобством при приготовлении лекарственного продукта. До настоящего времени не было доступно твердой формы лекарственного вещества mPEG^O-налоксола, которое в настоящее время производится и выделяется в виде масла в форме свободного основания. Как это точно осуществить, часто не является очевидным. Например, различные фармацевтические продукты, которые представляют собой оксалатные соли, ограничены. Не наблюдали, что форма свободного основания mPEG^O-налоксола образует кристаллическую фазу, даже при охлаждении до -60°C и наблюдали существование в виде стекла при температуре перехода около -45°C. Кроме того, mPEG^O-налоксол в форме его свободного основания может подвергаться окислительному разложению под воздействием воздуха. Осторожно надо обращаться со свободным основанием, например хранить его в инертном газе, для избегания разложения. Тем не менее, желательной является твердая форма mPEG^O-налоксола, предпочтительно такая, которая стабильно при выдерживании на воздухе.
Сущность изобретения
В одном аспекте в настоящем изобретении обеспечиваются твердые солевые формы mPEG7-O-налоксола.
В другом аспекте в настоящем изобретении обеспечиваются способы получения оксалатной соли конъюгата налоксол-полиэтилен гликоль, соли, содержащей ионные виды mPEG7-О-налоксол и щавелевую кислоту. Формулы тРЕС^О-налоксол и щавелевой кислоты являются следующими:
=сн2 но о
Ъ-^СНгСНгО-^-СНз
В определенных вариантах осуществления обеспечиваемые способы включают растворение свободного основания mPEG^O-налоксола в этаноле; добавление метил трет-бутилового эфира к растворенному mPEG^O-налоксол раствору; добавление щавелевой кислоты в метил трет-бутиловом эфире к растворенному mPEG^O-налоксол в течение периода по меньшей мере 2 ч для получения взвеси; и фильтрование взвеси, получая оксалатную соль конъюгата налоксол-полиэтилен гликоль в твердой форме.
В определенных вариантах осуществления обеспечиваемые способы включают растворение свободного основания mPEG^O-налоксола в ацетонитриле; добавление воды к растворенному mPEG7-O-налоксол раствору; добавление щавелевой кислоты в этил ацетате к растворенному mPEG^O-налоксолу
в течение периода по меньшей мере 2 ч для получения взвеси; фильтрование взвеси, получая оксалатную соль конъюгата налоксол-полиэтилен гликоль в твердой форме.
В других вариантах осуществления твердая солевая форма mPEG^O-налоксола представляет собой кристаллическую форму.
В определенных вариантах осуществления твердая кристаллическая соль, которая обеспечивается в настоящем изобретении, является, по существу, чистой, которая имеет чистоту по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98% или по меньшей мере приблизительно 99%.
В определенных вариантах осуществления твердая солевая форма mPEG^O-налоксола представляет собой фосфатную соль.
В других вариантах осуществления твердая солевая форма mPEG^O-налоксола представляет собой оксалатную соль. Например, в других вариантах осуществления твердых оксалатных солевых форм, раскрытых в настоящем изобретении, твердая mPEG^O-налоксол оксалатная солевая форма представлена в форме A, как описано в настоящем изобретении. В качестве другого примера, в других вариантах осуществления твердых оксалатных солевых форм раскрытых в настоящем изобретении, твердая оксалатная солевая форма mPEG^O-налоксола представлена в форме B, как описано в настоящем изобретении.
В еще других вариантах осуществления обеспечивается оксалатная соль mPEG^O-налоксола в твердой форме, приготовленная в соответствии со способами, описанными в настоящем изобретении.
В еще других вариантах осуществления обеспечивается дигидрофосфатная соль mPEG7-O-налоксола в твердой форме приготовленная в соответствии со способами, описанными в настоящем изобретении.
В определенных вариантах осуществления твердой оксалатной солевой формы В mPEG7-O-налоксола, раскрытой в настоящем изобретении, солевая форма проявляет единственный эндотермический пик при дифференциальной сканирующей калориметрии между комнатной температурой и приблизительно 150°C. Единственный эндотермический пик может происходить, например, в диапазоне от приблизительно 91 до приблизительно 94°C. Например, в других вариантах осуществления эндотермический пик происходит при приблизительно 92°C, приблизительно 92,5°C или приблизительно 93°C.
В еще других вариантах осуществления твердой оксалатной соли mPEG^O-налоксола форма A имеет XRPD (порошковая рентгеновская дифрактограмма), как показано на фиг. 2.
В еще других вариантах осуществления твердой оксалатной соли mPEG^O-налоксола форма B имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как показано на фиг. 3.
В еще других вариантах осуществления твердой дигидрофосфатной соли mPEG^O-налоксола она имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как показано на фиг. 1.
В другом аспекте в настоящем изобретении обеспечиваются фармацевтические композиции, содержащие твердую солевую форму mPEG7-O-налоксола и фармацевтически приемлемый наполнитель. В других вариантах осуществления в настоящем изобретении обеспечиваются фармацевтические композиции, приготовленные для перорального введения субъекту в твердой форме.
Описание фигур
Фиг. 1 обеспечивает порошковую рентгеновскую дифрактограмму (XRPD) кристаллической дигидрофосфатной соли mPEG^O-налоксола.
Фиг. 2 обеспечивает порошковую рентгеновскую дифрактограмму формы A кристаллической окса-латной соли mPEG^O-налоксола.
Фиг. 3 обеспечивает порошковую рентгеновскую дифрактограмму формы B кристаллической окса-латной соли mPEG^O-налоксол.
Подробное описание
В настоящем изобретении обеспечиваются твердые формы соли mPEG^O-налоксола, включая, например, фосфатные и оксалатные солевые формы. Существует ограниченное количество оксалатных солей в качестве фармацевтических продуктов. Также обеспечиваются способы приготовления твердых солевых форм mPEG^O-налоксола. Твердые солевые формы включают, например, по существу, чистые кристаллические формы. Определенные способы получения mPEG^O-налоксола, описанные в настоящем изобретении, могут быть адаптированы для получения оксалатной соли mPEG^O-налоксола в кристаллической форме. Как показано в последующих примерах, например, с твердой оксалатной солевой формой, твердые солевые формы mPEG^O-налоксола могут быть стабильными и могут продуцировать немного или не продуцировать продуктов окислительного разложения в условиях, которые продуцируют продукты окислительного разложения для свободного основания mPEG^O-О-налоксола. Образование соли продуцирует чистый продукт, который, по существу, не содержит других химических соединений. Попытки исходной кристаллизации не обеспечивали чистый продукт и ранее разрабатывались различные методы, перед тем, как был достигнут успешный результат. Дополнительно, разрабатывались различные соли, перед тем, как был достигнут успех со щавелевой и фосфорной кислотами для получения соответствующих солей. Кроме того, полагают, что оксалатная соль будет повышать вероятность успеха для
целей производства. Также в настоящем изобретении раскрыты фармацевтические композиции, содержащие твердые солевые формы mPEG^O-налоксола. Терминология.
Сокращения, используемые в настоящем изобретении, включают следующие: ДХМ - дихлорметан; ДМФА - диметилформамид; DSC - дифференциальная сканирующая калориметрия; DVS - динамическая сорбция паров; EtOAc - этил ацетат; IPA - 2-пропанол; IPE - диизопропиловый эфир; MEK - метил этил кетон; MeOH - метанол; MeTHF - 2-метилтетрагидрофуран; MIBK - метил изобутил кетон; МТВЕ - метил трет-бутиловый эфир; mPEG - метил-закрытый полиэтилен гликоль; PEG - полиэтилен гликоль; PrCN - н-пропил цианид; ОВ - относительная влажность; THF - тетрагидрофуран; XRPD - дифракция рентгеновских лучей на порошке. Для облегчения понимая раскрытия, представленного в настоящем изобретении, ниже определены различные термины. В целом номенклатура, используемая в настоящем изобретении, и лабораторные процедуры в органической химии, медицинской химии, и фармакологии, описанные в настоящем изобретении, являются хорошо известными и обычно используются в данной области. Если специально не указано иначе, все технические и научные термины, используемые в данной заявке, в целом имеют идентичные значения, как обычно понимается квалифицированным специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение.
Как используется в настоящем изобретении, термины "mPEG^O-налоксол", "a-6-mPEG7-O-налоксол" и "a-6-CH3-(OCH2CH2)7-O-налоксол" используются синонимически по отношению к соединению, которое имеет формулу
которое, если специально не указано иначе или не является очевидным из контекста, в котором оно используется, обозначает в форме его свободного основания. Соль mPEG^O-налоксола представляет собой ионную форму mPEG^O-налоксола, которая существует с противоионом, продуцируемым из, в данном случае, кислоты. Противоион, продуцируемый из кислоты, по разному обозначается в настоящем изобретении как "кислотный противоион" или просто "противоион." Если, например, кислотный проти-воион представляет собой таковой щавелевой кислоты, то соль mPEG^O-налоксола представляет собой оксалатную соль. Щавелевая кислота имеет формулу
Если, например, кислотный противоион представляет собой таковой фосфорной кислоты, то соль mPEG^O-налоксола представляет собой фосфатную соль. Может быть три типа фосфатных солей: ди-гидрофосфат; гидрофосфат и фосфат. Соответственно, один, два или три водорода могут быть удалены.
Как используется в настоящем изобретении, и если специально не указано иначе, термины "прибли-
Не желая ограничиваться какой-либо теорией или механизмом, полагают, что ионные виды mPEG7-О-налоксола могут индуцировать виды, где азот акцептирует протон, который имеет формулу
зительно" и "около", когда используется по отношению к дозам, количествам, или весовым процентам композиции или дозированной формы, обозначают дозу, количество, или весовой процент, который признается специалистом в данной области техники как такой, который обеспечивает фармакологический эффект, эквивалентный эффекту, который получают от указанной дозы, количества или весового процента.
Специфически, термины "приблизительно" и "около", если используется в этом контексте, охватывают дозу, количество или весовой процент в пределах 15%, в пределах 10%, в пределах 5%, в пределах 4%, в пределах 3%, в пределах 2%, в пределах 1% или в пределах 0,5% указанной дозы, количества, или весового процента. Как используется в настоящем изобретении, и если специально не указано иначе, термины "приблизительно" и "около", когда используется по отношению к числовой величине или диапазону значений, который обеспечивается для описания конкретной твердой формы, например, специфическая температура или диапазон температур, такой как, например, который описывание плавление, дегидратацию, десольватацию или стеклование; изменение массы, такое как, например, изменение массы в зависимости от температуры (TGA) или влажности (DVS); содержание растворителя или воды, касательно, например, массы или процента; или положения пика, такое как, например, при анализе с помощью, например, дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), термогравиметрического анализа или дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD); указывает, что значение или диапазон значений может отклоняться в некоторой степени, приемлемой для специалиста в данной области техники, который все еще описывает указанную твердую форму. Специфически, термины "приблизительно" и "около" если используется в этом контексте, указывают на то, что числовая величина или диапазон значений может изменяться на 5; 4; 3; 2; 1; 0,9; 0,8; 0,7; 0,6; 0,5; 0,4; 0,3; 0,2 или 0,1% указанного значения или диапазона значений, тогда как все еще описывает указанную твердую форму. Термин "аморфный" или "аморфная форма" обозначает, что данное вещество, компонент, или продукт не является существенно кристаллическим, как определено, например, с помощью XRPD или где данное вещество, компонент, или продукт не является, например, двоякопреломляющим или кубическим, при анализе с использованием поляризационного микроскопа. В определенных вариантах осуществления образец, содержащий аморфную форму вещества, может, по существу, не содержать других аморфных форм и/или кристаллических форм. Термин "кристаллическая форма" относится к кристаллическому твердому химическому соединению, включая, но не ограничиваясь только ими, однокомпонентный или многокомпонентный кристалл, и/или полиморф, сольват, гидрат, клатрат, со-кристалл, соль соединения, сольваты солей, гидраты солей. Кристаллические формы вещества могут быть получены с помощью различных методов, известных в данной области. Такие методы включают, но не ограничиваясь только ими, кристаллизация из расплава, охлаждение расплава, кристаллизация растворителя, кристаллизация в стесненных условиях, таких как, например, в нанопорах или капиллярах, кристаллизация на поверхностях или матрицах, таких как, например, на полимерах, кристаллизация в присутствии добавок, такая как, например, совместная кристаллизация молекул-счетчиков, десольватация, дегидратация, быстрое упаривание, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузия из паровой фазы, сублимация, реакция кристаллизации, добавление антирастворителя, измельчение и измельчение растворителя по каплям.
Техники для характеристик кристаллических форм и аморфных форм включают, но не ограничиваясь только ими, термический гравиметрический анализ (TGA), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD), монокристаллическая рентгеновская дифрактометрия, вибрационная спектроскопия, например, инфракрасная (ИК) и рамановская спектроскопия, ЯМР твердого тела, оптическая микроскопия, оптическая микроскопия горячей стадии, сканирующая электронная микроскопия (SEM), электронная кристаллография и количественный анализ, анализ крупности частиц (PSA), анализ площади поверхности, исследования растворения и исследования разбавления. Как используется в настоящем изобретении и если специально не указано иначе, термин "гидрат" обозначает соединение или его соль, дополнительно включающее стехиометрическое или не-стехиометрическое количество воды, связанное с помощью нековалентных межмолекулярных сил. Как используется в настоящем изобретении и если специально не указано иначе, термин "сольват" обозначает сольват, образованный из ассоциации одной или нескольких молекул растворителя к соединению, раскрытому в настоящем изобретении. Термин "сольват" включает гидраты (например, моногидрат, ди-гидрат, тригидрат, тетрагидрат и другие).
Термин "фармацевтически приемлемый наполнитель" относится к фармацевтически приемлемому материалу, композиции, или наполнителю, такому как жидкий или твердый заполнитель, разбавитель, растворитель, или инкапсулирующий материал. В одном варианте осуществления, каждый компонент является "фармацевтически приемлемым" в значении совместимости с другими компонентами фармацевтического препарата, и пригодного для применения при контактировании с тканью или органом человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа, иммуногенности, или других проблем или осложнений, соразмерной с приемлемым соотношением польза/риск. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-e изд.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6-е изд.; Rowe и др., Ред.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3-е изд.;
Ash и Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation и Formulation, 2-e изд.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009. Термин "полиморф" или "полиморфная форма" относится к одной из двух или более кристаллических форм, которые содержат аналогичную молекулу, молекулы или ионы. Различные полиморфы могут иметь различные физические свойства, такие как, например, температуры плавления, теплоты плавления, растворимости, скорости растворения, и/или колебательные спектры в результате перегруппировки или конформации молекул или ионов в кристаллической решетке. Различия в физических свойствах, проявляемые полиморфами, могут оказывать влияние на фармацевтические параметры, такие как стабильность при хранении, сжимаемость, плотность (важные при приготовлении препарата и продукта), и скорость растворения (важный фактор биодоступности). Различия в стабильность могут быть обусловлены изменениями в химической реакционной способности (например, отличительное окисление, так, что дозированная форма обеспечивается более быстро, если содержит один полиморф, по сравнению с тем, когда она содержит другой полиморф), механическими изменениями (например, таблетки крошатся при хранении, поскольку кинетически благоприятный полиморф превращается в термодинамически более стабильный полиморф), или обеими (например, таблетки одного полиморфа являются более чувствительными к распаду при высокой влажности). В результате отличий растворение/разбавление, в чрезвычайном случае, некоторые полиморфные переходы могут приводить к потере эффективности или, в другой крайности, токсичности. Дополнительно, физические свойства кристаллической формы могут быть важными для обработки; например, один полиморф может с большей вероятностью образовывать сольваты или может сложнее поддаваться фильтрованию и отмываться от примесей (например, форма частиц и распределение по размерам может отличаться между полиморфами). Как используется в настоящем изобретении и если специально не указано иначе, термин "стереомерно чистая" обозначает композицию, которая содержит один стереоизомер соединения и, по существу, не содержит других стереоизомеров этого соединения. В определенных вариантах осуществления в настоящем изобретении обеспечивается стереомерно чистый a-6-mPEG7-O-налоксол или его соль, который(ая), по существу, не содержит других стереоизомеров, включая, например, p-6-mPEG7-O-налоксол или его соль. В определенных вариантах осуществления стереомерно чистое соединение или его соль содержит больше, чем приблизительно 80 процентов по весу одного стереоизомера соединения и меньше, чем приблизительно 20 процентов по весу других стереоизомеров соединения, больше, чем приблизительно 90 процентов по весу одного стереоизомера соединения и меньше, чем приблизительно 10 процентов по весу других стереоизомеров соединения, больше, чем приблизительно 95 процентов по весу одного стереоизомера соединения и меньше, чем приблизительно 5 процентов по весу других сте-реоизомеров соединения, больше, чем приблизительно 97 процентов по весу одного стереоизомера соединения и меньше, чем приблизительно 3 процентов по весу других стереоизомеров или больше, чем приблизительно 99 процентов по весу одного стереоизомера соединения и меньше, чем приблизительно 1 процентов по весу других стереоизомеров соединения. В определенных вариантах осуществления термин "стереомерно чистый" mPEG^O-налоксол обозначает, что соединение состоит из около 100% по весу a-6-mPEG7-O-налоксола. Вышеуказанные проценты основаны на общем количестве комбинированных стереоизомеров соединения.
Как используется в настоящем изобретении, кристаллическая или аморфная форма, которая является "чистой", т.е., по существу, не содержит других кристаллических или аморфных форм, содержит меньше чем приблизительно 15 вес.% одной или нескольких других кристаллических или аморфных форм, меньше чем приблизительно 10 вес.% одной или нескольких других кристаллических или аморфных форм, меньше чем приблизительно 5 вес.% одной или нескольких других кристаллических или аморфных форм, меньше чем приблизительно 3 вес.% одной или нескольких других кристаллических или аморфных форм, меньше чем приблизительно 1 вес.% одной или нескольких других кристаллических или аморфных форм, или меньше чем приблизительно 0,5 вес.% одной или нескольких других кристаллических или аморфных форм. В определенных контекстах, как используется в настоящем изобретении, "по существу чистая" соль mPEG^O-налоксола может обозначать, что она не содержит органических примесей, например, непрореагировавших предшественников и побочных продуктов или продуктов окислительного разложения, которые могут присутствовать в процессе приготовления свободного основания mPEG^O-налоксола, или образовываться при хранении свободного основания mPEG7-O-налоксола. Органические примеси могут включать, например, а-6-налоксол, налоксол, конъюгирован-ный с 4, 5, 6 или 8 субъединицами полиэтилен гликоля (т.е. мономерами этиленоксида) и т.п.
Продукт окислительного разложения свободного основания mPEG^O-налоксола может представлять собой, например, глицидный альдегид. В определенных вариантах осуществления "по существу чистая" обозначает меньше чем 100 част./млн, меньше чем 50 част./млн, меньше чем 25 част./млн, 5 част./млн, меньше чем приблизительно 2 част./млн или меньше чем приблизительно 1 част./млн глицид-ного альдегида. Как таковая, "по существу чистая" соль mPEG^O-налоксола может содержать, в определенных вариантах осуществления, меньше чем приблизительно 10; 5; 3; 2; 1; 0,75; 0,5; 0,25 или 0,1 вес.% одного или нескольких других кристаллических форм и аморфных форм соединения и/или других химических соединений. В определенных вариантах осуществления твердая форма, которая, по существу,
чистая, по существу, не содержит одного или нескольких других предпочтительно кристаллических форм, аморфных форм и/или других химических соединений.
Термины "субъект", "пациент" и "индивидуум", как используется в настоящем изобретении, являются взаимозаменяемыми и относится к живому организму, страдающему от или склонному к состоянию, которое можно предотвратить или лечить путем введения периферически действующего опиоидно-го антагониста, и включают как людей, так и животных. Такое состояние может включать, например, эффект, индуцированный опиоидом, например, дисфункция кишечника, тошнота, прурит или запор. Термины "лечить", "лечение" и "терапия", как используется в настоящем изобретении по отношению к mPEG^O-налоксолу, охватывает облегчение или прекращение одного или нескольких эффектов, индуцированных опиодиом, например, дисфункция кишечника, тошнота, прурит, или запор, у субъекта, принимающего один или несколько опиодных аналгетиков, где субъект, принимающий один или несколько опиодных аналгетиков, ощущает или продолжает ощущать индуцированную опиоидом аналгезию.
Термины "предотвращение", "предотвращать" и "профилактика", как используется в настоящем изобретении по отношению к mPEG^O-налоксолу, охватывает снижение вероятности проявления, или снижения тяжести, одного или нескольких эффектов, индуцированных опиодиом, например, дисфункция кишечника, тошнота, прурит или запор, у субъекта, принимающего один или несколько опиодных анал-гетиков, где субъект, принимающий один или несколько аналгетиков ощущает или продолжает ощущать индуцированную опиоидом аналгезию.
Термин "терапевтически эффективное количество" охватывает количество соли mPEG7-O-налоксола, которого, при введении субъекту, достаточно для предотвращения развития, или облегчения до некоторой степени, одного или нескольких эффектов, индуцированных опиодиом, например, дисфункция кишечника, тошнота, прурит или запор, у субъекта, когда вводят один или несколько опиодных аналгетиков, где субъект, принимающий один или несколько аналгетиков ощущает или продолжает ощущать индуцированную опиоидом аналгезию.
Как используется в настоящем изобретении, подразумевается, что ссылка на центральный обезболивающий эффект обозначает центральный обезболивающий эффект, ассоциированный у субъекта, которого лечат с помощью опиоида (т.е. субъекта, получающего аналгезию на основе опиоида посредством введения одного или нескольких опиодных аналгетиков). Для достижения центрального обезболивающего эффекта, субъекту типично будут вводить агонист опиоида. Агонист опиоида можно вводить субъекту с помощью любых подходящих методов, например, путем инъекции (например, внутривенно, внутриар-териально, подкожно, внутрибрюшинно, внутримышечно или подкожно), орально, буккально, назально, через слизистые, местно, с помощью офтальмологического препарата, или путем ингаляции. Введение агониста опиоида можно осуществлять путем самовведения субъектом, а также другим лицом. Терапевтически эффективная доза (включая частоту дозирования) агониста опиоида обычно будут соответствовать общепринятым схемам введения, связанным со специфическим опиоидом и доступными, например, в Drug Facts and Comparisons 2010 (Wolters Kluwer Health/Facts & Comparisons(r), St. Louis, MO, USA). Как используется в настоящем изобретении, "агонист опиоида" представляет собой любой натуральный или синтетический алкалоид или структурное производное опиума, который активирует один или несколько типов рецепторов опиоида. В других вариантах осуществления агонист опиоида также представляет собой "опиоидный аналгетик", который, как используется в настоящем изобретении, обозначает агонист опиоида, который, при введении субъекту, продуцирует некоторый уровень аналгезии или облегчения боли, однако коротко или продолжительно для субъекта. Агонист опиоида может представлять собой природный алкалоид, такой как пенантрен (например, морфин), или бензилизохинолин (например, папаверин), полусинтетическое производное (например, гидроморфон), или любые различные классы синтетических производных (например, фенилпиперидины, бенхморфаны, приоприонанилиды, и морфи-наны). Примеры агонистов опиоидов включают алфентанил, бремазоцин, бупренорфин, буторфанол, кодеин, циклазоцин, дезоцин, диацетилморфин (т.е. героин), дигидрокодеин, фентанил, гидрокодон, гид-роморфон, леворфанол, меперидин (петидин), метадон, морфин, налбуфин, носкапин, оксикодон, окси-морфон, папаверин, пентазоцин, петидин, феназоцин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тебаин и трамадол. Предпочтительно агонист опиоида выбирают из группы, включающей морфин, кодеин, окси-кодон, гидрокодон, дигидрокодеин, пропоксифен, фентанил и трамадол.
Варианты осуществления
В одном аспекте обеспечивается твердая солевая форма mPEG^O-налоксола. В определенных вариантах осуществления твердая солевая форма mPEG^O-налоксола является кристаллической. В других вариантах осуществления твердая солевая форма представляет собой фосфатную соль mPEG7-O-налоксола. В других вариантах осуществления твердая солевая форма представляет собой оксалатную соль mPEG^O-налоксола.
В другом аспекте в настоящем изобретении обеспечиваются способы получения оксалатной соли конъюгата налоксол-полиэтилен гликоль, где соль содержит ионные виды mPEG7-О-налоксол и щавелевую кислоту, которые имеют формулу
В других вариантах осуществления обеспечивается оксалатная соль mPEG^O-налоксола. В других вариантах осуществления оксалатная соль mPEG^O-налоксола представлена в твердой форме, которая может быть, например, в аморфной форме, единственной кристаллической форме, мульти-кристаллической форме, или смешанной аморфной и кристаллической форме. Предпочтительно окса-латная соль mPEG^O-налоксола находится в твердой кристаллической форме.
В других вариантах осуществления кристаллическая форма оксалатной соли mPEG^O-налоксола представлена в форме 1:1 кислоты к основанию.
В определенных вариантах осуществления способы включают стадии растворения свободного основания mPEG^O-налоксол в первом растворителе, содержащем этанол и метил трет-бутиловый эфир (МТВЕ), добавления щавелевой кислоты в метил трет-бутиловом эфире к растворенному mPEG7-O-налоксол, необязательно затравливания смеси, для получения взвеси, и фильтрования взвеси, получая оксалатную соль конъюгата налоксол-полиэтилен гликоль в твердой форме. Типично, полученное твердое вещество промывали и высушивали, что можно осуществлять в соответствии со стандартными процедурами, известными специалистам в данной области техники. В определенных вариантах осуществления растворение свободного основания mPEG7-О-налоксола в растворителе включает растворение свободного основания mPEG^O-налоксола в 1-5 относительных объемах этанола, предпочтительно 2 относительных объемах этанола, и добавление 5-15 относительных объемов МТВЕ, предпочтительно 8 относительных объемов МТВЕ, к растворенному mPEG^O-налоксолу в этанольном растворе.
В других вариантах осуществления щавелевую кислоту, растворенную в 5-15 относительных объемов МТВЕ, предпочтительно 10 относительных объемов, добавляли к растворенному mPEG^O-налоксол раствору в течение периода по меньшей мере 2 ч для получения взвеси. В других вариантах осуществления щавелевую кислоту добавляли в течение периода по меньшей мере 5 ч. В других вариантах осуществления щавелевую кислоту добавляли при температуре в интервале от приблизительно 0 до приблизительно 50°C, в интервале от приблизительно 15 до приблизительно 30°C, в интервале от приблизительно 15 до приблизительно 25°C или в других вариантах осуществления при температуре приблизительно 20°C. В определенных вариантах осуществления способы включают стадии растворения свободного основания mPEG^O-налоксола в первом растворителе, содержащем ацетонитрил и воду, добавления щавелевой кислоты в этил ацетате к растворенному mPEG^O-налоксолу, необязательно затравливания смеси, для получения взвеси, и фильтрования взвеси, получая оксалатную соль конъюгата налоксол-полиэтилен гликоль в твердой форме. Типично, полученное твердое вещество промывали и высушивали, что можно осуществлять в соответствии со стандартными процедурами, известными специалистам в данной области техники.
В определенных вариантах осуществления растворение свободного основания mPEG7-О-налоксола в растворителе включает растворение свободного основания mPEG^O-налоксола в 1-5 относительных объемов ацетонитрила, предпочтительно 2 относительных объемов ацетонитрила и добавление 0,5-8 экв. воды, предпочтительно 3 экв. воды, к растворенному mPEG^O-налоксолу в растворе.
В других вариантах осуществления растворение свободного основания mPEG^O-налоксола в 2 относительных объемах ацетонитрила и добавление 3 экв. воды к растворенному mPEG^O-налоксолу раствору; и добавление щавелевой кислоты в этил ацетате к растворенному mPEG^O-налоксолу в течение периода по меньшей мере 2 ч для получения взвеси; и фильтрование взвеси, получая оксалатную соль конъюгата налоксол-полиэтилен гликоль в твердой форме.
В других вариантах осуществления щавелевую кислоту, растворенную в 5-15 относительных объемов этил ацетата, предпочтительно 11 относительных объемах, добавляли к растворенному mPEG7-O-налоксол раствору в течение периода по меньшей мере 2 ч для получения взвеси. В других вариантах осуществления щавелевую кислоту добавляли в течение периода по меньшей мере 5 ч. В других вариантах осуществления щавелевую кислоту добавляли при температуре в интервале от приблизительно 0 до приблизительно 50°C, в интервале от приблизительно 15 до приблизительно 30°C, в интервале от приблизительно 15 до приблизительно 25°C или в других вариантах осуществления при температуре приблизительно 20°C. В определенных вариантах осуществления взвесь получали с затравливанием. В других вариантах осуществления взвесь получали без затравливания. В определенных вариантах осуществления взвесь получали с затравливанием. В других вариантах осуществления взвесь получали без затравливания. В других вариантах осуществления обеспечиваемая соль mPEG^O-налоксола представляет собой фосфатную соль. В других вариантах осуществления фосфатная соль mPEG^O-налоксола представ
лена в кристаллической форме, имеющей порошковую рентгеновскую дифрактограмму (XRPD), по существу, такую же, как представлено на фиг. 1.
В других вариантах осуществления обеспечивается кристаллическая фосфатная соль mPEG7-O-налоксола, имеющая d значения (A) XRPD, включающие 21,0 (s); 12,1 (s); 7,9 (s); 6,5 (s); 5,3 (s); 4,83 (s); 4,24 (s); 3,81 (s) и 3,75 (s).
В определенных вариантах осуществления кристаллическая фосфатная соль mPEG^O-налоксола включает d значения (A) XRPD 21,0 (s); 12,1 (s); 10,5 (m); 8,2 (m); 7,9 (s); 7,6 (m); 6,5 (s); 6,1 (m); 5,9 (m); 5,3 (s); 5,2 (m); 5,0 (m); 4,83 (s); 4,54 (w); 4,24 (s); 3,81 (s); 3,75 (s); 3,35 (m) и 3,12 (m). В еще других вариантах осуществления d значения (А) XRPD фосфатной соли mPEG^O-налоксола представляют собой 21,0 (s); 12,1 (s); 10,5 (m); 9,8 (w); 8,2 (m); 7,9 (s); 7,6 (m); 6,5 (s); 6,1 (m); 5,9 (m); 5,3 (s); 5,2 (m); 5,0 (m);
4,83 (s); 4,54 (w); 4,24 (s); 4,09 (w); 4,02 (w); 3,98 (w); 3,81 (s); 3,75 (s); 3,64 (w); 3,58 (w); 3,53 (w); 3,35 (m)
и 3,12 (m).
В других вариантах осуществления обеспечивается кристаллическая фосфатная соль mPEG7-O-налоксола, имеющая значения 26 пика (°) XRPD при 4,20 (s); 7,29 (s); 8,42 (m); 10,83 (m); 11,13 (s); 11,63 (m); 13,71 (s); 14,58 (m); 14,96 (m); 16,59 (s); 17,18 (m); 17,62 (m); 18,37 (s); 23,38 (s); 23,75 (s); 26,64 (m) и 28,61 (m). В определенных вариантах осуществления значения 26 пика (°) XRPD кристаллической фосфатной соли mPEG^O-налоксола представляют собой 4,20 (s); 7,29 (s); 8,42 (m); 9,03 (w); 10,83 (m); 11,13 (s); 11,63 (m); 13,71 (s); 14,58 (m); 14,96 (m); 16,59 (s); 17,18 (m); 17,62 (m); 18,37 (s); 19,55 (w); 20,94 (s); 21,73 (w); 22,14 (w); 22,34 (w); 23,38 (s); 23,75 (s); 24,47 (w); 24,87 (w); 25,20 (w); 26,64 (m) и 28,61 (m).
В другом аспекте в настоящем изобретении обеспечиваются способы получения фосфатной соли конъюгата налоксол-полиэтилен гликоль, где соль содержит ионные виды mPEG7-О-налоксол и фосфорная кислота, которые имеют формулу
В других вариантах осуществления обеспечивается фосфатная соль mPEG^O-налоксола. В других вариантах осуществления фосфатная соль mPEG^O-налоксола представлена в твердой форме, которая может быть, например, в аморфной форме, единственной кристаллической форме, мульти-кристаллической форме, или смешанной аморфной и кристаллической форме. Предпочтительно фосфатная соль mPEG^O-налоксола представлена в твердой кристаллической форме.
В других вариантах осуществления кристаллическая форма фосфатной соли mPEG^O-налоксола представлена в соотношении 1:1 противоион кислоты к катионной форме mPEG^O-налоксола.
В другом аспекте в настоящем изобретении раскрыт способ приготовления фосфатной соли mPEG7-O-налоксола. Например, фосфатная соль mPEG^O-налоксола может быть приготовлена путем растворения свободного основания mPEG^O-налоксола в этаноле и добавления МТВЕ к растворенному свободному основанию mPEG^O-налоксола.
Фосфорную кислоту в МТВЕ добавляли к растворенному свободному основанию mPEG7-O-налоксола. Необязательно, растворенный mPEG^O-налоксол раствор может быть затравлен. Типично, фосфорную кислоту добавляли медленно в течение периода приблизительно 2 ч, более типично в течение 5 или более часов. Как только добавляли фосфорную кислоту, смеси предоставляли возможность отстаиваться при 10°C в течение 2 ч, получая взвесь. Взвесь фильтровали, получая фосфатную соль конъюгата mPEG^O-налоксол в твердой форме. Типично, полученное твердое вещество промывали и высушивали, что можно осуществлять в соответствии со стандартными процедурами, известными специалистам в данной области техники. В определенных вариантах осуществления свободное основание mPEG^O-налоксола растворяли в 2 относительных объемах этанола и 8 относительных объемов МТВЕ перед добавлением фосфорной кислоты. В определенных вариантах осуществления добавляли 1,01 эквивалента фосфорной кислоты к растворенному свободному основанию mPEG^O-налоксола.
В других вариантах осуществления кристаллическая форма соли mPEG^O-налоксола, которая обеспечивается в настоящем изобретении (например, фосфатная или оксалатная соль), представлена в гидратной форме. В других вариантах осуществления кристаллическая форма соли mPEG^O-налоксола представлена в несольватированной (например, негидратированной) форме. В других вариантах осуществления кристаллическая форма соли mPEG^O-налоксола представляет собой сольват или гидрат.
В определенных вариантах осуществления обеспечивается оксалатная соль конъюгата налоксол-полиэтилен гликоль (например, mPEG^O-налоксол) приготовленная в соответствии со способами, описанными в настоящем изобретении. В других вариантах осуществления твердые солевые формы mPEG7-
O-налоксола, включая их фосфатные или оксалатные солевые формы, которые обеспечиваются в настоящем изобретении, могут быть приготовлены в использованием техник, которые отличаются от раскрытых в настоящем изобретении, таких как техники, известные в данной области, включая, но не ограничиваясь только ими, охлаждение расплава, быстрое охлаждение расплава, сушка вымораживанием, распылительная сушка, вальцовая сушка, лиофилизация, закаливание охлаждением расплава, быстрое упаривание растворителя, медленное упаривание растворителя, кристаллизация растворителя, перекристаллизация взвеси, кристаллизация расплава, десольватация, сублимация, перекристаллизация в стесненных условиях (например, в нанопорах или капиллярах), перекристаллизация на поверхностях или матрицах (например, на полимерах), перекристаллизация в присутствии вспомогательных веществ (например, со-кристаллические детектор-молекулы), дегидратация, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузия из паровой фазы, размалывание, крио-размалывание, размалывание капель растворителя, индуцированное микроволнами осаждение, индуцированное ультразвуком осаждение, индуцированное лазером осаждение, реакция кристаллизации, добавление антирастворителя и осаждение из сверхкритической жидкости.
В других вариантах осуществления твердой соли mPEG^O-налоксола, которые обеспечиваются в настоящем изобретении (например, фосфатная или оксалатная соль), соль представлена в, по существу, чистой кристаллической форме. Например, в различных подвариантах осуществления, кристаллическая соль mPEG^O-налоксола может иметь чистоту по меньшей мере приблизительно 84%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99%, по меньшей мере приблизительно 99,2%, по меньшей мере приблизительно 99,5%, по меньшей мере приблизительно 99,6%, по меньшей мере приблизительно 99,7% или по меньшей мере приблизительно 99,8% по весу единственной кристаллической форме, остаток общего веса, которые может отличаться для кристаллических или аморфных форм и/или других соединений (такие как, например, продукт окислительного разложения).
В определенных вариантах осуществления кристаллическая соль mPEG^O-налоксола, по существу, не содержит глицидного альдегида. В других вариантах осуществления кристаллическая соль mPEG7-O-налоксола имеет меньше чем приблизительно 100 част./млн, меньше чем приблизительно 50 част./млн, меньше чем приблизительно 25 част./млн, меньше чем приблизительно 5 част./млн, меньше чем приблизительно 2 част./млн или меньше чем приблизительно 1 част./млн, глицидного альдегида, например, где кристаллическую соль mPEG^O-налоксола хранили при 40°C в течение 4 недель. В вариантах осуществления, кристаллическая соль mPEG^O-налоксола, по существу, не содержащая глицидного альдегида, которая обеспечивается в настоящем изобретении, является стабильной. "Стабильная", как используется в настоящем изобретении, обозначает что кристаллическая соль mPEG^O-налоксола содержит меньше чем приблизительно 100 част./млн, меньше чем приблизительно 50 част./млн, меньше чем приблизительно 25 част./млн, меньше чем приблизительно 5 част./млн, меньше чем приблизительно 2 част./млн, меньше чем приблизительно 1 част./млн или, по существу, не содержит глицидного альдегида, когда кристаллическую соль mPEG^O-налоксола хранили при 40°C в течение 4 или больше недель.
В определенных вариантах осуществления обеспечивается оксалатная соль mPEG^O-налоксола, где соль находится в кристаллической форме A. Форма A оксалатной соли mPEG^O-налоксола проявляет картину XRPD, по существу, такую же, как представлено на фиг. 2.
В определенных вариантах осуществления обеспечивается оксалатная соль mPEG^O-налоксола, где соль находится в кристаллической форме B. Форма B оксалатной соли mPEG^O-налоксола проявляет картину XRPD, такую же, как представлено на фиг. 3.
В других вариантах осуществления обеспечивается кристаллическая оксалатная соль mPEG7-O-налоксола, имеющая d значения (A) XRPD, включающие 13,2 (s); 6,6 (s) и 4,39 (s).
В определенных вариантах осуществления d значения (A) XRPD кристаллической оксалатной соли mPEG^O-налоксола включают 13,2 (s); 7,9 (m); 7,0 (m); 6,6 (s); 6,0 (m); 5,7 (m); 5,2 (m); 5,1 (m); 4,44 (m); 4,39 (s); 3,95 (m); 3,88 (m); 3,63 (m) и 3,43 (m). В еще других вариантах осуществления d значения (A) XRPD кристаллической оксалатной соли mPEG^O-налоксола представляют собой 13,2 (s); 12,0 (w); 9,7
(w); 9,4 (w); 8,3 (w); 8,2 (w); 7,9 (m); 7,4 (w); 7,0 (m); 6,6 (s); 6,0 (m); 5,7 (m); 5,6 (w); 5,4 (w); 5,2 (m); 5,1
(m); 4,91 (w); 4,86 (w); 4,78 (w); 4,71 (w); 4,48 (w); 4,44 (m); 4,39 (s); 4,17 (w); 4,09 (w); 3,95 (m); 3,91 (w); 3,88 (m); 3,69 (w); 3,63 (m); 3,43 (m); 3,29 (w); 3,14 (w) и 3,01 (w). В других вариантах осуществления обеспечивается кристаллическая оксалатная соль mPEG^O-налоксола, которая имеет значения 26 пика (°) XRPD при 6,72 (s); 11,24 (m); 12,65 (m); 13,44 (s); 14,72 (m); 15,61 (m); 17,01 (m); 17,34 (m); 19,98 (m); 20,21 (s); 22,50 (m); 22,93 (m); 24,53 (m) и 25,99 (m). В определенных вариантах осуществления значения 26 пика (°) XRPD кристаллической оксалатной соли mPEGrO-налоксола представляют собой 6,72 (s); 7,35 (w); 9,13 (w); 9,37 (w); 10,72 (w); 10,82 (w); 11,24 (m); 12,02 (w); 12,65 (m); 13,44 (s); 14,72 (m); 15,61 (m); 15,95 (w); 16,53 (w); 17,01 (m); 17,22 (w); 17,34 (m); 18,06 (w); 18,25 (w); 18,56 (w); 18,86 (w); 19,81 (w); 19,98 (m); 20,21 (s); 21,33 (w); 21,75 (w); 22,50 (m); 22,72 (w); 22,93 (m); 24,14 (w); 24,53 (m); 25,99
(m); 27,07 (w); 28,40 (w) и 29,64 (w).
В определенных вариантах осуществления обеспечивается кристаллическая оксалатная соль mPEG^O-налоксола, которая проявляет единственный эндотермический пик на дифференциальном сканирующем калориметре между комнатной температурой и приблизительно 150°C, где максимум единственного эндотермического пика происходит между приблизительно 84 до приблизительно 96°C. В определенных вариантах осуществления эндотермический пик находится в интервале от приблизительно 89 до приблизительно 95°C, в интервале от приблизительно 92 до приблизительно 93°C или при приблизительно 89°C, приблизительно 90°C, приблизительно 91°C, приблизительно 92°C, приблизительно 92,5°C или при приблизительно 93°C, и его ДН находится в интервале от приблизительно 84 Дж/г до приблизительно 97 Дж/г, или при приблизительно 96,1 Дж/г.
Установлено, что, в их твердых формах, соли mPEG^O-налоксола, обеспечиваемые в настоящем изобретении (например, оксалатные соли), могут проявлять желательные характеристики для приготовления, обработки и/или хранения фармацевтической композиции или лекарственного продукта. Как таковые, в другом аспекте, обеспечиваются фармацевтические композиции, которые содержат соль mPEG^O-налоксола. В других вариантах осуществления обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит соль mPEG^O-налоксола и фармацевтически приемлемый наполнитель и/или носитель. Выбор наполнителя, в значительной степени, зависит от таких факторов, как конкретный способ введения, влияние наполнителя на растворимость и стабильность активного компонента, и природа дозируемой формы. Примерные твердые формы включают гранулы, пеллеты, горошинки, порошки, которые можно принимать "такими, как есть" или составлять для приема пациентом как один или более из следующего: таблетка; капсула; капсуловидная таблетка; суппозиторий; и пастилка. Предпочтительно композицию составляют в виде единичной лекарственной формы, для того чтобы обеспечить единицу дозирования, подходящую для одного приема дозировки mPEG^O-налоксола в виде единичной лекарственной формы. Подходящие фармацевтические композиции и лекарственные формы могут быть изготовлены посредством применения традиционных способов, известных в области технологии изготовления лекарственного средства, и описанные в релевантных текстах и литературе, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание (Lippincott Williams & Wilkins, Филадельфия, штат Пенсильвания, 2005).
Пероральные лекарственные формы являются предпочтительными и включают, например, таблетки и капсулы.
Таблетки могут быть изготовлены посредством применения стандартных технологий изготовления таблеток и оборудования. Предпочтительные технологии формирования таблеток включают прямое прессование и гранулирование. Кроме соли mPEG^O-налоксола, таблетки, как правило, содержат инертные, фармацевтически приемлемые материалы наполнителя, такие как связующие вещества, скользящие вещества, разрыхлители, заполнители, стабилизирующие вещества, поверхностно-активные вещества, красящие вещества и подобные. Связующие вещества применяют для того, чтобы придать связную структуру таблетке и, таким образом, обеспечивать то, что таблетка будет оставаться целой. Подходящие связующие материалы включают, но не ограничиваются ими, крахмал (включая кукурузный крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатину, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу и лактозу), полиэтиленгликоль, воски, и природную и синтетическую смолу, например, акациевый альгинат натрия, поливинилпирролидон, полимеры на основе целлюлозы (включая гидроксипропилцеллюлозу, гидрокси-пропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, гидрокси-этилцеллюлозу, и подобные), а также Вигум. Скользящие вещества применяют для того, чтобы облегчить изготовление таблетки, способствуя движению порошка и предотвращая закупорку твердых частиц (т.е. разлом твердых частиц), когда давление уменьшается. Пригодными скользящими веществами являются стеарат магния, стеарат кальция, а также стеариновая кислота. Разрыхлители применяют для того, чтобы облегчить распад таблетки, и они, как правило, представляют собой крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, смолы, или сшитые полимеры. Заполнители включают, например, такие материалы, как диоксид кремния, диоксид титана, глинозем, тальк, каолин, целлюлозу в порошке, и микрокристаллическую целлюлозу, так же как и растворимые материалы, такие как маннит, мочевина, сахароза, лактоза, декстроза, хлорид натрия, и сорбитол. Стабилизирующие вещества, как хорошо известные в уровне техники, применяют для того, чтобы ингибировать или замедлить реакции распада лекарственного средства, которые включают, например, окислительные реакции.
В некоторых случаях, таблетка может быть в виде стандартной таблетки. В стандартных таблетках, препаративная форма, применяемая для изготовления таблетки, представляет собой в основном гомогенную смесь одного или более активных веществ и одного или более фармацевтических вспомогательных веществ (например, разбавитель). Затем препаративную форму используют для того, чтобы создать таблетки, посредством применения подходящего технологического процесса таблетирования, чтобы таким образом получить таблетку, которая является в основном гомогенной по всему объему таблетки. В дополнительных случаях, таблетка может также иметь форму слоистой таблетки (состоящей из одного, двух, трех или более слоев). Способ изготовления слоистой таблетки может включать объединение двух разных препаративных форм (например, одной препаративной формы, содержащей опиоидного агониста и другой препаративной формы, содержащей соль mPEG^O-налоксола) и прессование их двоих вместе
до формирования таблетки. Также возможны многослойные таблетки из трех или более слоев и они могут быть составлены, например, похожим способом, объединяя три или более разных препаративных форм, за чем следует прессование.
Капсулы также являются подходящими пероральными лекарственными формами, где соль mPEG7-O-налоксола может быть инкапсулирована в полутвердом или твердом виде (включая твердые частицы, такие как гранулы, горошинки, порошки или пеллеты). Подходящие капсулы могут быть либо твердыми, либо мягкими, и, как правило, быть из желатины, крахмала, или материала на основе целлюлозы, где предпочтительными являются желатиновые капсулы. Состоящие из двух частей твердые желатиновые капсулы предпочтительно скрепляют, например, желатиновыми лентами или подобным. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, выше, где описаны материалы и способы изготовления инкапсулированных фармацевтических препаратов.
Примерные вспомогательные вещества включают, без ограничения, вещества, выбранные из группы, состоящей из углеводов, неорганических солей, антибактериальных веществ, антиоксидантов, поверхностно-активных веществ, буферных растворов, кислот, оснований, и их комбинаций. В лекарственном препарате может также присутствовать антиоксидант. Антиоксиданты применяют для того, чтобы предотвратить окисление, предотвращая, таким образом, разложение конъюгата или других компонентов лекарственного препарата. Подходящие для применения в настоящем изобретении антиоксиданты включают, например, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолу-ол, гипофосфористую кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, бисульфит натрия, формальдегидсуль-фоксилат натрия, метабисульфит натрия и их комбинации.
Поверхностно-активное вещество может присутствовать как вспомогательное вещество. Примерные поверхностно-активные вещества включают: полисорбаты, такие как ТВИН 20 и ТВИН 80, а также ПЛЮРОНИКИ, такие как F68 и F88 (оба из которых доступны от компании BASF, Маунт Олив, штат Нью-Джерси); простые эфиры сорбита; липиды, такие как фосфолипиды, такие как лецитин и другие фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины (хотя предпочтительно не в липосомальной форме), жирные кислоты и сложные эфиры жирных кислот; стероиды, такие как холестерин; и хелатирующие агенты, такие как ЭДТК, цинк и другие такие подходящие катионы.
Кроме соли mPEG^O-налоксола, фармацевтическая композиция может включать опиоидный аго-нист. Количество активных веществ (т.е. опиоидного агониста и соли mPEG^O-налоксола) в композиции варьируется в зависимости от многих факторов, но оптимальным будет терапевтически эффективная доза каждого активного вещества, в случае, когда композиция представлена в единичной лекарственной форме. Терапевтически эффективная доза для каждого активного вещества может быть определена экспериментально при помощи повторного приема повышенного количества активного вещества, чтобы определить, от какого количества может быть получена клинически желательная конечная точка.
В других вариантах осуществления единичная лекарственная форма содержит как соль mPEG7-O-налоксола, так и опиоидный агонист, где соль mPEG^O-налоксола присутствует в таком количестве, что существенного ингибирования центрального болеутоляющего эффекта указанного опиоида не происходит, когда композицию вводят пациенту.
Количество любого отдельного вспомогательного вещества в композиции варьируется в зависимости от активности вспомогательного вещества и конкретных потребностей композиции. Как правило, оптимальное количество любого отдельного вспомогательного вещества определяют при помощи обычных экспериментов, т.е. посредством изготовления композиций, содержащих различные количества вспомогательного вещества (варьируя от небольшого количества к большому количеству), проверяя при этом стабильность и другие параметры, и затем определяют диапазон, при котором достигаются оптимальные показатели без существенных нежелательных действий. Примерные вспомогательные вещества описаны, например, в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5-е издание (Rowe и др., editors; American Pharmaceutical Association Publications, Вашингтон, округ Колумбия, 2005).
В другом аспекте обеспечивают способ введения композиции, обеспеченной здесь, пациенту, страдающему от патологического состояния, которое восприимчиво к терапии с применением опиоидного агониста. Предпочтительно этот способ содержит введение единичной лекарственной формы, как описано здесь. Способ введения может применяться для лечения любого патологического состояния, которое может быть излечено или предотвращено посредством введения опиоидного агониста (например, от умеренной до сильной боли). Средний специалист понимает, какие патологические состояния может эффективно излечивать опиоидный агонист. Актуальная доза, которую надлежит применить, будет варьироваться в зависимости от возраста, веса, и общего состояния пациента, так же как и от серьезности патологического состояния, которое поддают лечению, суждение специалиста в области медицины, а также от активного вещества, которое будет вводиться. Терапевтически эффективное количество известно специалистам в данной области техники и/или описано в текстах релевантных ссылок и литературе. Как правило, терапевтически эффективное количество находится в пределах от приблизительно 0,001 до 100 мг, предпочтительно в дозах от 0,01 до 75 мг/в день и более предпочтительно в дозах от 0,10 до 50 мг/в день. Необходимо понимать что, хотя изобретение было описано в сочетании с его конкретными предпочтительными вариантами осуществления, тем не менее, предшествующее описание, так же как и экс
периментальная часть, которая следует, предназначены для иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.
1. Примеры.
Методы и процедуры.
Реактивы и растворители, применяемые ниже, могут быть получены из коммерческих лунок, таких как компания Aldrich Chemical Co. (Милуоки, штат Висконсин, США). Растворы щавелевой кислоты изготавливали из дигидрата щавелевой кислоты. Традиционные химические и физико-химические исследования проводились в соответствии со стандартными рабочими процедурами, известными специалистам в данной области техники. Например, определенные исследования выполняли, как описано в следующих параграфах. ПРСА (порошковый рентгеноструктурный анализ). В опытах с микропланшетами, описанными ниже, дифрактограммы порошкового рентгеноструктурного анализа получали с использованием дифрактометра BRUKER D-8 DISCOVER с дифрактометрической системой детектирования BRUKER GENERAL AREA DIFFRACTION DETECTION SYSTEM (GADDS, в. 4.1.20). Падающий пучок радиоактивного излучения CuK получали посредством применения острофокусной трубки (40 кВ, 40 мА), зеркала Гебеля и коллиматора с двойными микроотверстиями в 0,5 мм. Дифрактограммы получали посредством использования пространственного детектора HI-STAR, расположенного на расстоянии 15 см от образца, и обрабатывали, используя GADDS. Определяли средние значения интенсивности GADDS изображений дифрактограммы посредством применения размера шага, составляющего 0,04° 26. Перед исследованием анализировали кремниевый образец для поверки положения пиков Si 111.
В других случаях порошковый рентгеноструктурный анализ выполняли на дифрактометре INEL SRG-3000, оборудованном кривым позиционно-чувствительным детектором диапазоном 120° 26. Оперативные данные получали посредством использования а-излучения CuK с разрешением 0,03° 26. Рабочие напряжение и сила тока устанавливали как 40 кВ и 30 мА соответственно. Калибровку инструментов выполняли ежедневно, используя стандартный образец кремния.
Во еще других случаях, дифрактограммы порошкового рентгеноструктурного анализа получали с помощью системы PANALYTICAL X'PERT PRO MPD THETA-THETA (компания PANalytical B.V., Ал-мело, Нидерланды), используя длинно-остросфокусированное CuK а-излучение, с длиной волны рентгеновских лучей, составляющей 1,5418A, при 45 кВ и 40 мА. Использовались программируемые щели расходимости и программируемые щели антирассеивания, дающие длину облучения, составляющую 10 мм. На пути падающего пучка и на пути дифрагированного пучка использовали щели Солера в 0,02 радиана. На пути падающего пучка использовали фиксированную маску в 20 мм и никелевый фильтр был помещен перед детектором PIXCEL, используя 255 активных каналов. Тонкие плоские образцы изготавливали на плоских нулевых подкладных пластинах, изготовленных из кремния, используя шпатель. Пластины были установлены в держателях образцов и вращались в горизонтальном положении во время измерения. Дифрактограммы получали в диапазоне между 2° 26 и 50° 26 при непрерывном сканировании. Общее время сканирования в диапазоне между 2 и 50° 26 составляло приблизительно 26 мин. Было получено шесть сканирований, и при этом было вычислено объединенное сканирование, путем добавления отдельных сканирований.
ДСК.
Исследования дифференциальной сканирующей калориметрии выполняли на дифференциальном сканирующем калориметре Q1000 компании ТА INSTRUMENTS. Инструмент калибровали, используя индий в качестве стандартного материала. Образец помещали в стандартный алюминиевый тигель для ДСК с незавальцованной крышкой, и зафиксированным весом. Кювету с образцом отстаивали при 25°C и нагревали с продувкой азотом при скорости Ю^/мин.
ТГА.
Термогравиметрический анализ выполняли на термогравиметрическом анализаторе 2950 компании ТА INSTRUMENTS. Стандартными образцами для калибровки были никель и АЛЮМЕЛЬ. Каждый образец помещали в алюминиевый тигель и отправляли в печь. Образцы нагревали, начиная с 25°C в потоке азота и при скорости нагрева, составляющей Ю^/мин.
1.1. Опыты на маломасштабной модели.
Результаты следующих опытов на маломасштабной модели иллюстрируют трудности в изготовлении mPEG^O-налоксола в твердой форме. В опытах на маломасштабной модели, которые поясняются ниже, смеси mPEG^O-налоксола и растворителя изготавливали и анализировали на предмет образования твердой формы при различных условиях. Были протестированы потенциальные противоионы многих кислот, для того чтобы оценить, могут ли они образовывать твердую соль с mPEG^O-налоксолом. Более чем 400 различных комбинаций кислоты/растворителя были протестированы в опытах на маломасштабной модели. В табл. 1 просуммированы противоионы кислот, протестированных в опытах на маломасштабной модели. В табл. 1 противоионы кислот, обозначенные с использованием верхнего индекса, были также протестированы в опытах в отношении солей на крупномасштабной модели. Как объясняется ниже, когда идет повышение от опытов на маломасштабной модели к опытам на крупномасштабной модели, то было возможным только выделять твердые формы оксалатных и фосфатных солей.
Опыт, проводимый вручную № 1.
Используя технологию MICROSCREEN(tm) (компания SSCI, подразделение компании Aptuit, Западный Лафейетт, штат Индиана, США), смеси были изготовлены посредством добавления противоиона кислоты к небольшому количеству mPEG^O-налоксола в одном из пяти растворителей (ацетон, ДХМ, EtOAc, MeOH или ТГФ) в лунках микропланшетов. Смеси имели молярное соотношение mPEG7-O-налоксола к кислоте, равное 1:1. Тринадцать противоионов кислот были проанализированы, по крайней мере, в одном из растворителей (например, пироглутаминовая кислота была протестирована в MeOH; бензойная кислота была протестирована в каждом из указанных пяти растворителей), при этом большинство противоионов было протестировано, по крайней мере, в трех различных растворителях. Прозрачные растворы наблюдались в каждой лунке после добавления противоиона, указывая на то, что сразу какого-либо твердого осадка образовано не было. Одна из двух лунок, содержащих ту же комбинацию раство-рителя/противоиона, была подвержена условиям быстрого выпаривания, а другая лунка была подвержена условиям медленного выпаривания. В каждой лунке, после выпаривания, наблюдались только масла. Целый ряд противоионов кислот был протестирован в опыте, проводимым вручную № 2, описанном ниже.
Опыт, проводимый вручную № 2.
Ряд 13 противоионов кислот был проанализирован в методе с микропланшетами, проводимом вручную, используя технологию MICROSCREEN SSCI(tm), где лунки содержали mPEG^O-налоксол в одном из следующих пяти растворителей: ацетон, EtOAc, MeOH, ТГФ и простой диэтиловый эфир. Некоторые лунки микропланшетов, содержащие mPEG^O-налоксол и растворитель, не содержали какого-либо противоиона кислоты. В лунках, где была добавлена кислота, каждая кислота была протестирована в комбинации с ацетоном, MeOH и ТГФ. Немного кислот было также добавлено в лунки, которые содержали EtOAc или простой эфир. За исключением одной лунки, в лунках наблюдались прозрачные растворы. Исключением была мутная смесь, которую получили после добавления к лунке, содержащей простой эфир и mPEG^O-налоксол, малеиновой кислоты. После того как содержание лунок упарили, тем не менее, наблюдались только масла. После этого, к каждой лунке добавляли растворитель, и смеси подвергались действию ультразвука. Смеси подвергались действию ультразвука с использованием импульсов в две секунды, и их оставляли в покое на протяжении 50 с. В общей сложности было проведено 20 циклов действия ультразвуком. Воздействия ультразвуком не приводило к образованию твердых частиц. Смеси упаривали в условиях быстрого выпаривания, и опять, наблюдались только масла. Затем, содержание микропланшетов было подвержено воздействию температуры 45°C, в вакууме, на протяжении приблизительно 20 ч. Масло наблюдалась в каждой лунке, однако приблизительно в 70 из указанных 95 лунок также появились небольшие твердые частицы, суспендированные в масле. Все планшеты была проанализированы с применением порошкового рентгеноструктурного анализа. Никаких отраженных сигналов кристаллов не наблюдалось.
Автоматизированные опыты.
mPEG^O-налоксол растворяли в метаноле, обеспечивая 0,1 М раствора. Выбранные кислоты растворяли в метаноле, обеспечивая 0,1 М растворы. Используя четыре 96-луночных микропланшета, установленные внутри автоматизированной платформы (компания Symyx Technologies, Inc, Санта-Клара, штат Калифорния, США), определенные количества mPEG^O-налоксола и стехиометрические количества противоионов кислот распределяли приблизительно в 70 лунках в каждом из скрепленных микропланшетов. Одинаковый набор из 34 кислот добавляли в лунки на каждом из указанных четырех микропланшетов. Затем из микропланшетов удаляли метанол, используя вакуумный испаритель с центрифугированием при комнатной температуре на протяжении приблизительно 30 мин. Микропланшеты исследовали под оптическим микроскопом на присутствие твердых частиц. Выбранные растворители или растворяющие смеси были затем автоматически распределены в соответствующие лунки микропланшетов.
На микропланшетах 1-3 каждую кислоту тестировали в комбинации по крайней мере с одним растворителем, по крайней мере 3 или 4 растворителями, выбранными из ТГФ, 2-пропанола, 1,4-диоксана, пропионитрила, этанола, 1-бутанола и метанола. Микропланшеты 1-3 накрывали и нагревали в сушильной камере при температуре 40°C на протяжении приблизительно 30 мин. Затем микропланшеты встряхивали в условиях окружающей среды на орбитальном шейкере на протяжении приблизительно 1 ч. Содержание микропланшета 1 подвергали быстрому выпариванию, помещая микропланшет в вытяжной шкаф и давали испариться растворителю в условиях окружающей среды. Содержание микропланшета 2 подвергали медленному выпариванию, используя клейкое покрытие из алюминиевой фольги (с одним игольчатым отверстием на лунку) по верху микропланшета, помещая микропланшет в вытяжной шкаф, и давали испариться растворителю в условиях окружающей среды. Содержание микропланшета 3 подвергали воздействия ультразвука, затем давали испариться растворителю в условиях медленного выпаривания, которые объяснены для микропланшета 2.
На микропланшете 4 кислоты тестировали в комбинации с 30 мкл растворителя, который в одной лунке был простым изопропиловым эфиром, а в другой лунке был ацетонитрилом. Содержание микропланшета 4 подвергали воздействию ультразвука, а затем выпаривали в условиях медленного выпаривания, как описано ранее.
Лунки микропланшетов 1-4 исследовали под оптическим микроскопом на присутствие твердых частиц. Значительное большинство лунок на микропланшетах 1-4 не показали содержания реальных кандидатов на твердые формы соли. Это наблюдение было также осуществлено для лунок, содержащих mPEG7-O-налоксол в виде в виде свободного основания и растворитель, к которым не добавляли никаких противоионов кислоты. Однако в некоторых из лунок, куда были добавлены фосфорная, щавелевая или памоевая кислоты, твердые частицы присутствовали.
Опыты с 1-пропанолом, этилацетатом или ТГФ/водой (9:1).
В небольших пробирках растворяли масло mPEG7-O-налоксола в виде в виде свободного основания (100 мг) в 1 мл 1-пропанола, этилацетата или ТГФ/воды (9:1). К пробиркам добавляли противоионы, которые размешивались магнитными мешалками при комнатной температуре на протяжении по крайней мере одной недели. За пробирками время от времени наблюдали, и если появлялся осадок, то пробирку отбирали и содержимое анализировали с помощью порошкового рентгеноструктурного анализа. Исследования суспензий проводили в три цикла, как представлено в табл. 2-4. В указанных таблицах выражение "реакция не наблюдается" означает какой-либо нерастворенный исходный материал, аморфный материал или прозрачный раствор; при этом выражение "прозрачный раствор" означает, что не наблюдалось никаких твердых частиц, и выражение "гелеообразное (аморфное)" означает, что, в то время как в полученной суспензии наблюдались твердые частицы, то твердые частицы были аморфными, как определяли с помощью порошкового рентгеноструктурного анализа.
Таблица 2
Результаты использования соотношения кислота: основание, составляющего 1:1
Кислота
1-Пропанол
Этилацетат
ТГФ/Вода (9:1)
L-Винная кислота
Реакция не наблюдается
Реакция не наблюдается
прозрачный раствор
D-Винная кислота
Гелеобразное (аморфное)
Реакция не наблюдается
прозрачный раствор
Фумаровая кислота
Реакция не
Противоион
прозрачный
наблюдается
раствор
Мапеиновая кислота
Реакция не наблюдается
Гелеобразное (аморфное)
прозрачный раствор
Сукциновая кислота
Реакция не
наблюдается
Противоион
прозрачный раствор
DL-Оксиянтарная
кислота
Реакция не наблюдается
Противоион
прозрачный раствор
Оротовая кислота
Противоион
Противоион
Противоион
Памоевая кислота
Реакция не наблюдается
Вязкое вещество
прозрачный раствор
Малоновая кислота
Реакция не наблюдается
Реакция не наблюдается
прозрачный раствор
L-Оксиянтарная кислота
Реакция не наблюдается
Реакция не наблюдается
прозрачный раствор
D-Оксиянтарная кислота
Реакция не наблюдается
Реакция не наблюдается
прозрачный раствор
Адипиновая кислота
Реакция не наблюдается
Вязкое вещество
прозрачный раствор
Лимонная кислота
Реакция не наблюдается
Реакция не наблюдается
прозрачный раствор
Противоион - твердая форма представляет собой противоион как таковой.
Как указано в табл. 2-4, в большинстве пробирок либо сама кислота кристаллизуется, либо кристаллизация отсутствовала. В некоторых пробирках был образован гель. В двух из указанных случаев, с использованием D-винной кислоты и 1,2-этандисульфоновой кислоты, кристаллический материал, мог образовываться при наблюдении при помощи микроскопа, но становился жидкостью, когда его выделяли в результате тестов на крупномасштабной модели. По истечении одной недели пробирки без осадка оставляли медленно выпариваться. Кристаллической фазы не наблюдали, кроме наблюдаемой кристаллической фазы с фосфорной кислотой.
Опыты с mPEG^O-налоксолом в виде свободного основания.
mPEG^O-налоксол растворяли в каждом из растворителей, этилацетате, 1-пропаноле и ТГФ/воде (9:1) в концентрациях, составляющих 100 мг/мл и 500 мг/мл. На протяжении 3 недель при температуре 20°C кристаллизация не наблюдалась. Затем образцы подвергали воздействию ультразвука, упаривали, добавляли антирастворитель и помещали в камеру замораживания, но результата не было. Свободное основание было также протестировано в гептане, толуоле и гексане, подвергая растворители выпариванию, при этом кристаллизация не наблюдалась. Результаты опытов на маломасштабной модели указали, что, безусловно, значительное большинство комбинаций различных растворителей, противоионы потен
циальных кислот и протестированных условий не будет образовывать твердую форму mPEG7-O-налоксола. Некоторые из кислот, по крайней мере, в определенных комбинациях, позволили предположить, что твердая форма соли может быть возможной. Эти кислоты были протестированы в опытах на крупномасштабной модели, для того чтобы оценить их потенциал образования твердой формы соли mPEG^O-налоксола.
1.2. Опыты на крупномасштабной модели.
Некоторые кислоты, включая адипиновую, декановую, фумаровую, малеиновую, малоновую, ме-тансульфоновую, щавелевую, памоевую, фосфорную и толуолсульфоновую, были выбраны для попыток на крупномасштабной модели получить соли mPEG^O-налоксола в количестве приблизительно 30 мг каждая. Растворители, применяемые в указанных опытах, включали ТГФ, н-гексаны, циклогексан, EtOAc, простой эфир, ДХМ, IPE, ацетонитрил, MeOH, PrCN, бутанол, ацетон, и их смеси. В большинстве случаев смесь mPEG^O-налоксола и кислоты в растворителе образовывали прозрачный раствор. Были, например, некоторые исключения, где смеси включали L-оксиянтарную кислоту или малоновую кислоту и EtOAc, толуолсульфоновую кислоту и гексаны, а также щавелевую кислоту в некоторых растворителях. Для того чтобы помочь образованию осадка, смеси подвергали различным условиям, которые кратко описаны в следующих параграфах.
Разрушение на холоде - насыщенные растворы фильтровали через нейлоновый фильтр размером 0,2 мкм в пробирки. Пробирки затем либо оставляли при температуре окружающей среды, либо помещали в холодильную камеру.
Быстрое выпаривание - растворы подвергали воздействию ультразвука между добавлениями алик-вот, чтобы способствовать растворению. Как только смесь растворилась, как подтверждается посредством визуального осмотра, раствор фильтровали через нейлоновый фильтр в 0,2 мкм. Отфильтрованный раствор выпаривали при температуре окружающей среды в незакрытой пробирке.
Медленное охлаждение - насыщенные растворы фильтровали через нейлоновый фильтр в 0,2 мкм в пробирку. Пробирки, где не было присутствия каких-либо твердых частиц, или где посредством порошкового рентгеноструктурного анализа было подтверждено очень небольшое количество твердых частиц, помещали в холодильную камеру. После холодильной камеры, те пробирки, где не наблюдалось никаких твердых частиц, помещали в камеру замораживания. Любые твердые частицы, которые образовались во время процедур, выделяли посредством фильтрации и давали им высохнуть перед анализом. Хотя результаты опытов на маломасштабной модели указывают на то, что малеиновая, памоевая, D-винная и 1,2-этандисульфоновая кислоты могут образовывать твердые формы солей, однако в опытах на крупномасштабной модели, с указанными противоионами потенциальных кислот было получено только масло, или, в случае, когда присутствовал какой-либо осадок, то такой осадок растворялся или расплавлялся, когда его выделяли. Поэтому не было возможности установить посредством порошкового рентгеност-руктурного анализа или подтвердить образование соли для указанных противоионов потенциальных кислот.
Результаты опытов в отношении солей на крупномасштабной модели состояли в том, что из протестированных противоионов потенциальных кислот только фосфорная и щавелевая кислоты, как было выявлено, образовывали твердую форму, которая могла быть охарактеризована. Усилия были направлены на определение примерных составов твердых форм фосфатных и оксалатных солей, которые представлены ниже, вместе с характеристикой каждой из полученных твердых форм.
1.3. Состав и характеристика твердых форм mPEG^O-налоксола.
Следующие примеры обеспечивают примерные составы и характеристики форм фосфатной соли и оксалатной соли mPEG^O-налоксола.
1.3.1. Твердая форма фосфатной соли mPEG^O-налоксола.
Единственная твердая форма фосфатной соли mPEG^O-налоксола была получена, посредством использования следующих процедур. Метод толуола/гептана.
Соль была образована в смеси толуола и гептана посредством добавления 85% от массы (любого количества) фосфорной кислоты в эквивалентном количестве к свободному основанию при температуре приблизительно 20°C. В этом методе кристаллы были небольшими, и время фильтрации было длительным. Процедуру добавления растворителя и композиции толуола к гептану было трудно сбалансировать. В некоторых опытах было образовано масло.
Метод этанола/МТБЭ.
Во многих отдельных составах mPEG^O-налоксол растворяли в этаноле и МТБЭ, и затем к указанному добавляли фосфорную кислоту, разбавленную в МТБЭ. Растворы выпаривали, при этом в некоторых из составов, образовалось немного кристаллической фосфатной соли. В других составах образовалось масло, что могло произойти по причине очень быстрого добавления раствора фосфорной кислоты. Используя кристаллы из указанных составов как затравку, были предприняты следующие шаги для того, чтобы подготовить кристаллическую фосфатную соль mPEG^O-налоксола:
(1) свободное основание (1 г) растворяли в 2 относительных объемах этанола (2 мл) при 20°C;
(2) 8 относительных объемов МТБЭ (8 мл) добавляли к раствору;
(1)
(3) был изготовлен раствор фосфорной кислоты посредством разбавления 1,01 экв. фосфорной кислоты (99% от массы) в 10 относительных объемах МТБЭ (10 мл);
(4) 3% раствора фосфорной кислоты (0,3 относительного объема) добавляли к раствору свободного основания на протяжении 10 мин при 20°C;
(5) добавляли затравку (1% от массы) и раствор оставляли в покое на протяжении по крайней мере 30 мин;
(6) оставшийся раствор кислоты добавляли на протяжении 5 ч;
(7) раствор охлаждали до 10°C на протяжении 2 ч и оставляли при той температуре на протяжении по крайней мере 12 ч;
(8) затем суспензию фильтровали;
(9) твердый материал промывали с использованием МТБЭ, в количестве 10 относительных объемов и сушили в вакууме при 20°C.
Выход составлял приблизительно 90%. Этот способ увеличивали в масштабе до 10 л, применяя приблизительно 400 г mPEG^O-налоксола, что приводило к выходу, составляющему 94%. Характеристика твердого состояния фосфата mPEG^O-налоксола.
Он представляет собой 1:1 соль и при этом наблюдалась только одна кристаллическая модификация. Степень кристаллизации соли является хорошей, как показано посредством порошкового рентгено-структурного анализа (фиг. 1). Данные дифрактограммы порошкового рентгеноструктурного анализа представлены в табл. 5.
Таблица 5
Значения порошкового рентгеноструктурного анализа фосфатной соли тРЕС7-0-налоксола
Угол 20, *
Величина D, А
Относительная интенсивность, %
4,20
21,0
7,29
12,1
8,42
10,5
9,03
9,8
10,83
8,2
11,13
7,9
11,63
7,6
13,71
6,5
14,58
6,1
14,96
5,9
16,59
5,3
100
17,18
5,2
17,62
5,0
18,37
4,83
19,55
4,54
20,94
4,24
21,73
4,09
22,14
4,02
22,34
3,98
23,38
3,81
23,75
3,75
24,47
3,64
24,87
3,58
25,20
3,53
26,64
3,35
28,61
3,12
Как было определено при помощи ДСК, началом плавления фосфатной соли mPEG^O-налоксола является температура 107,3°C, и теплота плавления представляет собой 33,3 Дж/г, хотя пик является широким. Изотермическая кривая в соответствии с ДСП показывает непрерывное (экспоненциальное) вла-гопоглощения с самого начала. Десорбционная кривая является похожей на адсорбционную кривую (нет гистерезиса). Растровая электронная микроскопия показала, что твердое вещество составлено из небольших агрегированных игл. При анализе посредством ЯМР, было замечено, что химические сдвиги в спектрах 1И-ЯМР раствора соответствуют образованию соли. Протонный ЯМР с внутренним стандартом (формат натрия) показал, что фосфатная соль представляет собой несольватированную монофосфатную (1:1) соль. Обобщение интерпретаций ЯМР для фосфатной соли mPEG^O-налоксола было следующим.
1И-ЯМР, част./млн (кратность, количество Н, константы взаимодействия в Гц, если возможны): 1,34 (m, 1И), 1,54-1,67 (m, 2И), 1,73 (dd, 1И, 4, 14), 1,77-1,85 (m, 1И), 2,48 (dt, 1И, 5, 14), 2,89 (dt, 1И, 4, 13), 3,08 (dd, 1И, 7, 20), 3,22 (dd, 1И, 5, 13), 3,35 (s, 3И), 3,38 (d, 1И, 20), 3,50-3,90 (m, 31 И), 4,01 (m, 1И), 4,91 (d, 1И, 5), 5,60 (d, 1И, 10), 5,61 (d, 1И, 17), 5,87 (m, 1И), 6,73 (d, 1И, 8), 6,82 (d, 1И, 8).
13С ЯМР, част./млн: 20,1, 23,0, 27,2, 29,1, 45,3, 45,8, 55,7, 58,0, 62,4, 69,1, 69,4, 69,51-69,54 (кратный из сигналов), 69,6, 69,8, 70,5, 70,9, 74,1, 87,2, 118,3, 119,6, 122,3, 125,8, 126,2, 129,2, 137,7, 145,3.
1.3.2. Твердые формы оксалатных солей mPEG^O-налоксола.
Следующие примеры описывают состав и характеристику твердых форм оксалатных солей mPEG7-O-налоксола. Форма A.
В опытах в увеличенном масштабе, подытоженных выше, было отмечено, что комбинация щавелевой кислоты и EtOAc дает образование белого твердого вещества, которое представляется гигроскопическим, которое переходит в жидкое состояние в результате фильтрации. Твердое вещество было успешно выделено когда, когда его фильтровали в атмосфере сухого азота, и характеризуется посредством порошкового рентгеноструктурного анализа, как представлено на фиг. 2. Эту форму назвали твердой "формой А" оксалатной соли mPEG^O-налоксола.
Форма B.
В опытах в увеличенном масштабе, подытоженных выше, было отмечено, что комбинации щавелевой кислоты с IPE или МТБЭ образовывали белое твердое вещество. Указанное наблюдалось тогда, когда повышали масштаб от ранее применяемого количества, составляющего 30 мг, (см. раздел выше) до количества, обозначенного в табл. 6. Порошковый рентгеноструктурный анализ и другие анализы, которые обсуждаются ниже, подтвердили, что твердая форма mPEG^O-налоксола, полученная в результате применения комбинаций, представленных в табл. 6, существовала в форме, которую называют "форма B", которая отличалась от формы A, полученной с применением комбинации щавелевой кислоты и
EtOAc.
Используя для затравки небольшое количество формы В оксалатной соли mPEG^O-налоксола из таких составов, как подытожено в табл. 6, была изготовлена форма В, в соответствии с указанными шагами:
(1) растворяют свободное основание (1 г) в 2 относительных объемах этанола (2 мл) при 20°C;
(2) добавляют 8 относительных объемов МТБЭ (8 мл) к раствору;
(3) растворяют 1,01 эквивалента щавелевой кислоты (98%) в 10 относительных объемах МТБЭ (10
мл);
(4) добавляют 10% раствора щавелевой кислоты к раствору свободного основания на протяжении 510 мин при температуре 20°C (1,0 относительный объем);
(5) добавляют затравку в количестве 1% от массы и ждут на протяжении по крайней мере 30 мин; начинают добавление оставшегося раствора кислоты на протяжении 2 ч;
(6) после дополнительного старения на протяжении по крайней мере 2 ч суспензию фильтруют;
(7) промывают с использованием 10 относительных объемов МТБЭ, и
(8) сушат в вакууме и при температуре 20°C.
Применяя тот же самый способ повышенного масштаба, была изготовлена форма В с выходом 93%, с образованием приблизительно 400 г оксалатной соли.
В другом примере форму B изготавливали в соответствии со следующими шагами:
(1) растворяют свободное основание (400 г) в 2 относительных объемах ацетонитрила (800 мл) и 3,0 экв. воды (32,3 мл) при 20°C;
(2) растворяют 1,01 экв. (55,46 г) щавелевой кислоты (98%) в 11 относительных объемах (4400 мл) этилацетата;
(3) добавляют 60% раствора щавелевой кислоты к раствору свободного основания на протяжении приблизительно 30 мин при 20°C;
(4) добавляют затравку в количестве 1% от массы и ждут на протяжении по крайней мере 30 мин;
(5) начинают добавление оставшегося раствора кислоты на протяжении 2 ч при 20°C;
(6) охлаждают до 10°C на протяжении 1 ч.
(7) после дополнительного старения на протяжении по крайней мере 1 ч суспензию фильтруют;
(8) промывают с использованием смеси ацетонитрила (1 относительный объем, 400 мл) и этилаце-тата (5,5 относительных объемов, 2200 мл) при 10°C;
(9) промывают с использованием 2,5 относительных объема (1000 мл) этилацетата при 20°C;
(10) сушат в вакууме и при температуре 40°C.
Степень кристаллизации соли является хорошей, как продемонстрировано посредством порошкового рентгеноструктурного анализа (фиг. 3). Данные дифрактограмм порошкового рентгеноструктурного анализа формы B представлены в табл. 7.
Таблица 7
Значения порошкового рентгеноструктурного анализа формы B оксалатной соли тРЕС7-0-налоксола
Угол 20,"
величина d, А
Относительная интенсивность,
6,72
13,2
100
7,35
12,0
9,13
9,7
<5
9,37
9,4
<5
10,72
8,3
<5
10,82
8,2
<5
11,24
7,9
12,02
7,4
12,65
7,0
13,44
6,6
14,72
6,0
15,61
5,7
15,95
5,6
16,53
5,4
17,01
5,2
17,22
5,1
17,34
5,1
18,06
4,91
18,25
4,86
18,56
4,78
18,86
4,71
19,81
4,48
19,98
4,44
20,21
4,39
100
21,33
4,17
21,75
4,09
22,50
3,95
22,72
3,91
22,93
3,88
24,14
3,69
24,53
3,63
25,99
3,43
27,07
3,29
28,40
3,14
29,64
3,01
Дополнительный анализ формы В посредством ДСК показал острый эндотермический пик при 92,5с (ДН, 96,1 Дж/г), который был подтвержден как расплав посредством высокотемпературной микроскопией.
Влагопоглощение в соответствии с ДСП показывает незначительное поглощение, ниже 70% относительной влажности (ОВ). Выше 70% ОВ имеется влагопоглощение, указывающая на возможность перехода в жидкое состояние. Во время десорбции был гистерезис.
Термогравиметрический анализ показал незначительную потерю веса (~0,3%) при температуре до 90°C. Отображение визуализации растровой электронной микроскопии показало, что выделенный материал составлен из агрегатов небольших кристаллических тонких пластин.
При анализе посредством ЯМР, было замечено, что химические сдвиги в спектрах 1И-ЯМР раствора соответствуют образованию соли. Протонный ЯМР с внутренним стандартом (формат натрия) показал, что форма В представляет собой несольватированную монооксалатную (1:1) соль. Обобщение интерпретаций ЯМР для оксалатной соли шРБ07-0-налоксола было следующим.
1И-ЯМР, част./млн (кратность, количество Н, константы взаимодействия в Гц, если возможны): 1.35 (ш, 1И), 1.55-1.67 (ш, 2И), 1.74 (dd, 1И, 4, 14), 1.77-1.85 (ш, 1И), 2.49 (dt, 1И, 5, 14), 2.90 (dt, 1И, 4, 13), 3.09 (dd, 1И, 7,20), 3.23 (dd, 1И, 5,13), 3.36 (s, 3И), 3.39 (d, 1И, 20), 3.51-3.90 (ш, 31 И), 4.01 (ш, 1И), 4.92 (d, 1И, 5), 5.60 (d, 1И, 10), 5.61 (d, 1И, 17), 5.88 (ш, 1И), 6.73 (d, 1И, 8), 6.83 (d, 1И, 8).
13С ЯМР, част./млн: 20.0, 23.0, 27.2, 29.1, 45.3, 45.8. 55.7, 58.0, 62.4, 69.1, 69.4, 69.5-69.5 (кратный из сигналов), 69.6, 69.8, 70.5, 70.9, 74.1, 87.2, 118.3, 119.6, 122.3, 125.8, 126.2, 129.2, 137.7, 145.3, 165.8.
1.4. Исследования стабильности формы В оксалатной соли шРБв7-0-налоксола.
Анализировали стабильность формы В оксалатной соли шРБв7-0-налоксола при разных условиях хранения посредством хранения отдельных образцов при температуре, которая находится в пределах от
приблизительно 5 до приблизительно 70°C, с изменением относительной влажности ("ОВ"), на протяжении 2 или 4 недель, используя открытые бутылки без добавления антиокислителей. После хранения образцы были визуально осмотрены, их состояние в твердой форме анализировали посредством порошкового рентгеноструктурного анализа, и затем проводили химический анализ посредством тандемной газовой хроматографии/масс-спектрометрии (исходные образцы) или жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (все другие образцы) на предмет наличия примесей, включая глицидальдегид, как подытожено в табл. 8. В табл. 8 концентрации глицидальдегида, продукта окислительной деградации mPEG7-0-налоксола в виде свободного основания, предоставлены в частях на миллион (млн.ч.).
Таблица 8
Условия, Период времени :;;
Вид
Органические
примеси (% площади)
ХКГ1)
йицндальдеп
111 (МЛН.Ч.) ¦
Оксалатная соль
Соль, 0 недель
Белый порошок
1,74
ФормаВ
<0.2
25°С,60%ОВ, 2 недели
Белый порошок
1,63
Форма В
<5
25 °С, 60% ОВ, 4 недели
Белый порошок
1,62
Форма В
<5
40 °С, 75% ОВ, 2 недели
Бледно-желтая жидкость
1,60
(жидкость)
<5
40 °С, 75% ОВ, 4 недели
Бледно-желтая жидкость
1,67
(жидкость)
<5
5 "С, 4 недели
Белый порошок
1,63
Форма В
<5
40 °С, 2 недели
Белый порошок
1,57
Форма В
<5
40 "С, 4 недели
Белый порошок
1,67
Форма В
<5
70 °С, 2 недели
Бледно-желтый порошок
1,64
Форма В
<5
70 °С, 4 недели
Бледно-желтый порошок
1,95
Форма В
<5
рвободное - Щ, основание
Свободное основание, 0 недель
От желтого до коричневого
ЖИДКОСТЬ
2,4
(масло)
1.6
40 °С, 4 недели
Темно-желтая жидкость
3,74
(масло)
440
Результаты в табл. 8 показывают, что при высокой относительной влажности (75% ОВ), соль сжижается, что соответствует анализу ДСП формы B (см. выше), вероятно, указанное происходит по причине поглощения влажности. Увеличения примесей, связанных в соли, не наблюдалось. В отличие от свободного основания, в котором концентрация глицидальдегида увеличилась от 1,6 до приблизительно 440 млн.ч. при хранении при температуре 40°C, глицидальдегид составлял ниже 5 млн.ч. во всех образцах соли. Какого-либо изменения в форме твердого состояния не наблюдалось на протяжении долгого времени ни для одного из образцов порошка.
1.5. Примерные фармацевтические препаративные формы.
Возможные фармацевтические препаративные формы, содержащие твердую форму B оксалатной соли rnPEG^O-налоксола, составленные для перорального приема, представлены ниже. Примерная препаративная форма для перорального приема в виде капсулы.
В надлежащем количестве смешивают такие компоненты, как 30 мг формы B оксалатной соли rnPEG^O-налоксола, 50 мг лактозы, 50 мг крахмала, 2 мг талька и 10 мг стеарата магния, и наполняют ими желатиновую капсулу в соответствии с традиционным изготовлением капсул, известным специалистам в данной области техники, для того чтобы получить капсулу.
Модификации и вариации предмета, сформулированного в вышеупомянутых иллюстративных примерах, как ожидают, будут доступны специалистам в данной области техники. Только такие ограничения в соответствии с приложенной формулой изобретения, должны быть наложены на любое заявленное изобретение.
Все публикации, включая книги, патенты, заявки на получение патента и опубликованные заявки на получение патента, процитированные здесь, тем самым полностью включены посредством ссылки во всех смыслах.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Кристаллическая оксалатная соль mPEG^O-налоксола (форма В), имеющая формулу
=сн2
которая проявляет следующие значения пиков дифракции рентгеновских лучей d на порошке (А) формы B: 13,2; 7,9; 7,0; 6,6; 6,0; 5,7; 5,2; 5,1; 4,44; 4,39; 3,95; 3,88; 3,63 и 3,43.
2. Кристаллическая соль по п.1, которая имеет чистоту по меньшей мере 90%.
3. Способ получения оксалатной соли конъюгата налоксол-полиэтилен гликоль по п.1, где соль содержит ионный фрагмент тРЕС7-0-налоксол и щавелевую кислоту, который имеет формулу
о хо
Ъ-(-СН2СНгО-^-СНэ
где способ включает
растворение свободного основания rnPEG^O-налоксола в 2 относительных объемах ацетонитрила; добавление 3 экв. воды к растворенному mPEG^O-налоксол раствору;
добавление щавелевой кислоты в этилацетате к растворенному rnPEG^O-налоксолу в течение периода по меньшей мере 2 ч для получения взвеси;
фильтрование взвеси, получая оксалатную соль конъюгата налоксол-полиэтиленгликоль в твердой форме.
4. Способ получения оксалатной соли конъюгата налоксол-полиэтиленгликоль по п.1, где соль содержит ионный фрагмент тРЕС7-0-налоксол и щавелевую кислоту, который имеет формулу
о^сн2сн2о-}-снз
где способ включает
растворение свободного основания rnPEG^O-налоксола в 2 относительных объемах этанола; добавление 8 относительных объемов метил трет-бутилового эфира к растворенному rnPEG7-O-налоксол раствору;
добавление щавелевой кислоты в метил трет-бутиловом эфире к растворенному mPEG7-O-налоксолу в течение периода по меньшей мере 2 ч для получения взвеси;
фильтрование взвеси, получая оксалатную соль конъюгата налоксол-полиэтиленгликоль в твердой форме.
5. Кристаллическая оксалатная соль конъюгата налоксол-полиэтиленгликоль (форма A) формулы
которая проявляет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, как показано на фиг. 2.
6. Оксалатная соль конъюгата налоксол-полиэтиленгликоль по п.1, где d значения пиков дифракции рентгеновских лучей на порошке (А) включают 13,2; 12,0; 9,7; 9,4; 8,3; 8,2; 7,9; 7,4; 7,0; 6,6; 6,0; 5,7; 5,6;
5,4; 5,2; 5,1; 4,91; 4,86; 4,78; 4,71; 4,48; 4,44; 4,39; 4,17; 4,09; 3,95; 3,91; 3,88; 3,69; 3,63; 3,43; 3,29; 3,14 и 3,01.
7. Оксалатная соль конъюгата налоксол-полиэтилен гликоль по п.1, которая проявляет пики углов 26 дифракции рентгеновских лучей на порошке (в градусах): 6,72; 11,24; 12,65; 13,44; 14,72; 15,61; 17,01; 17,34; 19,98; 20,21; 22,50; 22,93; 24,53 и 25,99 и имеет чистоту по меньшей мере 97%.
8. Оксалатная соль конъюгата налоксол-полиэтиленгликоль по п.1, где соль проявляет единственный эндотермический пик при дифференциальной сканирующей калориметрии между комнатной температурой и приблизительно 150°C, где максимум единственного эндотермического пика происходит между от приблизительно 91 до приблизительно 94°C.
9. Фармацевтическая композиция, которая содержит оксалатную соль конъюгата налоксол-полиэтиленгликоль по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, приготовленная для перорального введения субъекту.
11. Кристаллическая дигидрофосфатная соль тРЕС7-0-налоксола, имеющая формулу
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023929
- 1 -
(19)
023929
- 1 -
(19)
023929
- 1 -
(19)
023929
- 4 -
023929
- 23 -