EA 023922B1 20160729

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000023922b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Портативная система для сбора и анализа посредством масс-спектрометрии образца из выдыхаемого субъектом воздуха, содержащая блок получения образца и корпус, приспособленный для того, чтобы вмещать указанный блок получения образца, указанный блок получения образца, содержащий по меньшей мере одну фильтрующую мембрану и где указанная фильтрующая мембрана адаптирована для сбора нелетучих соединений указанного по меньшей мере одного лекарственного вещества из указанного выдыхаемого воздуха указанного субъекта; и где указанный корпус содержит по меньшей мере один впуск для того, чтобы указанный субъект выдыхал внутрь указанного корпуса в указанный блок получения образца, и по меньшей мере один выпуск, чтобы указанный выдыхаемый воздух выходил через него.

2. Система по п.1, которая содержит отсоединяемый элемент мундштука, который можно соединять с указанным впуском в соединении с указанным корпусным элементом.

3. Система по п.1 или 2, где указанная фильтрующая мембрана содержит по меньшей мере один слой, содержащий волокна; и/или указанная фильтрующая мембрана содержит по меньшей мере один слой, содержащий волокна, выполненные из синтетического, или природного, или полусинтетического материала; и/или указанная фильтрующая мембрана представляет собой нетканое полимерное волокнистое полотно.

4. Система по любому пп.1-3, которая содержит насос, где указанный насос расположен по потоку ниже указанного блока получения образца.

5. Система по любому пп.1-4, где перепад давления в указанной системе не превышает 2 см водяного столба.

6. Система по п.4, где указанная фильтрующая мембрана имеет размер отверстий для сбора частиц из указанного выдыхаемого воздуха размером 0,2-0,7 мкм.

7. Система по любому из пп.1-6, где указанную фильтрующую мембрану выбирают так, что перепад давления менее чем 2 см водяного столба возникает между указанными впуском и выпуском при скорости потока выдоха приблизительно 0-9 л/мин.

8. Система по любому пп.1-7, где указанная фильтрующая мембрана представляет электростатическую фильтрующую мембрану.

9. Система по любому пп.1-8, где указанная по меньшей мере одна фильтрующая мембрана представляет собой по меньшей мере две фильтрующие мембраны, чтобы различать по меньшей мере два различных лекарственных вещества.

10. Система по любому пп.1-9, где отделение для сбора слюны и/или конденсата расположено между указанным по меньшей мере одним впуском и указанным блоком получения образца и/или после указанного блока получения образца и указанного по меньшей мере одного выпуска.

11. Система по любому пп.1-10, где указанные нелетучие соединения указанного по меньшей мере одного лекарственного вещества в указанном выдыхаемом воздухе представляют собой соединения, которые могут проходить из крови субъекта через легочную мембрану.

12. Система по любому пп.1-11, где указанные нелетучие соединения указанного по меньшей мере одного лекарственного вещества в указанном выдыхаемом воздухе входят в список, содержащий амфетамин, экстази, коноплю, ТГК и каннабиноиды, опиаты, героин, морфин, 6-AM, кокаин, бензодиазепины, пропоксифен, метадон, бупренорфин, трамадол, LSD, наркотики-аналоги/наркотики из Интернета, катинон, ГГБ, мепробамат, Z-наркотики, триптамины или анаболические стероиды.

13. Способ портативного сбора образца из выдыхаемого субъектом воздуха и обнаружения присутствия или определения количественной величины по меньшей мере одного лекарственного вещества в указанном выдыхаемом воздухе с использованием системы по любому из пп.1-12, указанный способ включает в себя стадии: собирание указанного образца у указанного субъекта, выдыхающего внутрь портативной системы, содержащей по меньшей мере одну фильтрующую мембрану; и анализ указанного собранного образца на нелетучие соединения указанного по меньшей мере одного лекарственного вещества с использованием масс-спектроскопии.

14. Способ по п.13, где указанное собирание содержит собирание нелетучих соединений указанного по меньшей мере одного лекарственного вещества из указанного выдыхаемого воздуха указанного субъекта в блоке получения образца, содержащего фильтрующую мембрану, расположенном в корпусе указанной системы.

15. Способ по любому из пп.13 или 14, где указанное собирание содержит выдох указанным субъектом внутрь по меньшей мере одного впуска указанного корпуса в указанный блок получения образца и дополнительно по меньшей мере в один выпуск, чтобы выйти из указанного корпуса.

16. Способ по любому пп.13-15, содержащий генерацию аспирации посредством насоса, расположенного по потоку ниже указанного блока получения образца, где указанная аспирация помогает указанному субъекту провести указанный выдыхаемый воздух через указанный блок получения образца.

17. Способ по любому пп.13-16, включающий собирание указанного нелетучего лекарственного вещества в указанном выдыхаемом воздухе с помощью указанной фильтрующей мембраны, имеющей по меньшей мере один слой, содержащий волокна; и/или включающий собирание указанного нелетучего лекарственного вещества в указанном выдыхаемом воздухе с помощью указанной фильтрующей мембраны, имеющей по меньшей мере один слой, содержащий волокна, выполненные из синтетического, или природного, или полусинтетического материала; и/или включающий собирание указанного нелетучего лекарственного вещества с использованием указанной фильтрующей мембраны, представляющей собой электростатическую фильтрующую мембрану; и/или включающий собирание указанного нелетучего лекарственного вещества с использованием указанной фильтрующей мембраны, представляющей собой нетканое полимерное волокнистое полотно.

18. Способ по любому пп.13-17, где поток указанного выдыхаемого воздуха генерирует перепад давления не более 2 см водяного столба на указанном блоке получения образца.

19. Способ по любому пп.13-18, который содержит собирание слюны и/или конденсата из указанного выдыхаемого воздуха с использованием отделения, расположенного между указанным по меньшей мере одним впуском и указанным блоком получения образца и/или после указанного блока получения образца и указанного по меньшей мере одного выпуска.

20. Способ по любому пп.13-19, который содержит проведение различий между по меньшей мере двумя различными лекарственными веществами посредством по меньшей мере двух элементов для получения образцов.

21. Способ по любому из пп.13-20, который содержит собирание указанных нелетучих соединений посредством фильтрующей мембраны, имеющей размер отверстий 0,2-0,7 мкм.

22. Способ по любому из пп.13-21, который содержит собирание указанных нелетучих соединений посредством фильтрующей мембраны, имеющей перепад давления менее чем 2 см водяного столба, который возникает между указанными впуском и выпуском при скорости потока выдоха приблизительно 0-9 л/мин.

23. Способ по любому пп.13-22, где указанные нелетучие соединения указанного по меньшей мере одного лекарственного вещества в указанном выдыхаемом воздухе представляют собой соединения, которые могут пройти из крови субъекта через легочную мембрану.

24. Способ по любому пп.13-23, где указанные нелетучие соединения указанного по меньшей мере одного лекарственного вещества в указанном выдыхаемом воздухе входят в список, содержащий амфетамин, экстази, коноплю, ТГК и каннабиноиды, опиаты, героин, морфин, 6-AM, кокаин, бензодиазепины, пропоксифен, метадон, бупренорфин, трамадол, LSD, наркотики-аналоги/наркотики из Интернета, катинон, ГГБ, мепробамат, Z-наркотики, триптамины или анаболические стероиды.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

5. Система по любому пп.1-4, где перепад давления в указанной системе не превышает 2 см водяного столба.

Евразийское 023922 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201270386
(22) Дата подачи заявки
2010.09.09
(51) Int. Cl.
G01N 33/497 (2006.01) A61B 5/097 (2006.01) H01J 49/04 (2006.01)
(54) ОБНАРУЖЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА В ВЫДЫХАЕМОМ ВОЗДУХЕ
(31) 61/240,752
(32) 2009.09.09
(33) US
(43) 2012.08.30
(86) PCT/EP2010/063266
(87) WO 2011/029889 2011.03.17
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
СЕНСА БУЭС АБ (SE)
(72) Изобретатель:
Пальмског Йеран, Бекк Олоф (SE)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) SANCHEZ С. ЕТ AL.: "Determination of nitroaromatic compounds in air samples at femtogram level using C18 membrane sampling and on-line extraction with LC-MS", ANALYTICAL CHEMISTRY 1 SEP 2003. LNKD-PUBMED: 14632075, vol. 75, no. 17, 1 September 2003 (2003-09-01), pages 4639-4645, XP7915719, ISSN: 0003-2700; figure 1
BUSZEWSKI BOGUSLAW ET AL.: "Human exhaled air analytics: biomarkers of diseases",
BIOMEDICAL CHROMATOGRAPHY: BMC JUN 2007. LNKD-PUBMED: 17431933, vol. 21, no. 6, June 2007 (2007-06), pages 553-566, XP7915716, ISSN: 0269-3879, page 588, right-hand column - page 564, left-hand column, paragraph 2; figure 5
BECK O. ET AL.: "Method for determination of methadone in exhaled breath collected from subjects undergoing methadone maintenance treatment", JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B: BIOMEDICAL SCIENCES & APPLICATIONS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 878, no.
24, 3 July 2010 (2010-07-03), pages 2255-2259,
XP027193279, ISSN: 1570-0232 [retrieved on 2010-07-03], *abstract; figure 1
MIEKISCH W. ET AL.: "Assessment of
propofol concentrations in human breath and blood by
means of HS-SPME-GC-MS", CLINICA CHIMICA ACTA, ELSEVIER BV, AMSTERDAM, NL, vol. 395, no. 1-2, 1 September 2008 (2008-09-01),
pages 32-37, XP023179431, ISSN: 0009-8981, DOI: DOI:10.1016/J.CCA.2008.04.021 [retrieved on 2008-05-01], paragraphs [2.4.]-[2.7.]
US-A1-2005065446
US-A1-2007224128
US-A-5465728
EP-A2-0997733
US-A1-2002177232
(57) Раскрыта портативная система (10) для собирания образца из выдыхаемого субъектом воздуха. Лекарственное вещество в выдыхаемом воздухе обнаруживают или определяют. Образец собирают для дальнейшего анализа с использованием масс-спектроскопии. Система содержит блок получения образца (14) и корпус (12), приспособленный для размещения блока получения образца (14), блок получения образца (14) адаптирован для собирания нелетучих и летучих соединений по меньшей мере одного лекарственного вещества из выдыхаемого субъектом воздуха. Корпус (12) имеет по меньшей мере один впуск (15) для субъекта, чтобы выдыхать внутрь корпуса (12) в блок получения образца (14), и по меньшей мере один выпуск (16), чтобы выдыхаемый воздух выходил через него.
Область изобретения
Это изобретение, в целом, относится к области систем и способов для собирания образца выдыхаемого воздуха субъекта и для обнаружения присутствия или определения количественной величины для по меньшей мере одного лекарственного вещества в указанном выдыхаемом воздухе. Более конкретно, изобретение относится к таким портативным системам.
Предпосылки изобретения
Известно, что выдыхаемый воздух обычно используют в тестировании на алкоголь, и современная технология делает возможным выполнение тестирования дыхания на месте с защищенными законом результатами, используя инфракрасную спектроскопию.
Для тестирования на другие противозаконные лекарственные средства, являющиеся предметом злоупотребления, традиционно нужны образцы крови или мочи. Альтернативно можно использовать образцы, содержащие волосы, пот или жидкость из ротовой полости. Получение образцов крови является инвазивным и требует персонала с медицинским образованием, в связи с чем часто приходится транспортировать тестируемый субъект в больницу для получения образца. Это требует времени и усилий. После длительного срока ожидания результат тестирования будет слишком старым. Получение образцов мочи считают вмешательством в личностную целостность. Также возникают другие вопросы, связанные с образцами и пробами, взятыми у субъекта, подлежащего тестированию. Например, в отношении образцов крови и, в особенности, в отношении образцов мочи существует риск подмены субъектом образцов или использования чистых образцов от другого субъекта, чтобы избежать обнаружения следов противозаконных лекарственных средств.
Таким образом, существует необходимость в предоставлении неинвазивного, не основанного на образцах аппарата, системы и/или способа для обнаружения присутствия или определения количественной величины по меньшей мере одного лекарственного вещества у субъекта.
Таким образом, желательными являются усовершенствованный аппарат, система и/или способ для получения образца на месте на лекарственные вещества у субъекта. Такой аппарат, система и/или способ для получения образца у субъекта на противозаконные лекарственные средства, являющиеся предметом злоупотребления, и/или медицинские лекарственные средства будет желательным. Аппарат, система и/или способ должны быть эффективными, небольшими, удобными в пользовании как для операторов, так и для субъекта. Кроме того, они должны быть не проникающими и не инвазивными.
Сущность изобретения
Соответственно, варианты осуществления настоящего изобретения предпочтительно стремятся к смягчению, уменьшению или устранению одного или нескольких недочетов, недостатков или проблем в данной области, таких как указанные выше, отдельно или в любом сочетании посредством предоставления системы и способа в соответствии с приложенной формулой изобретения.
По одному из аспектов изобретения предоставлена портативная система, которая выполнена с возможностью сбора образца из выдыхаемого воздуха субъекта, и для обнаружения присутствия или определения количественной величины по меньшей мере одного лекарственного вещества в указанном выдыхаемом воздухе.
Изобретенная система адаптирована для собирания образца для дальнейшего анализа с использованием масс-спектроскопии. Система одержит блок получения образца и корпус, приспособленный для того, чтобы вмещать блок получения образца. Блок получения образца адаптирован для собирания нелетучих и летучих органических соединений по меньшей мере одного лекарственного вещества из выдыхаемого воздуха субъекта. Корпус содержит по меньшей мере один впуск для субъекта, чтобы выдыхать внутрь корпуса в блок получения образца и по меньшей мере один выпуск, чтобы через него выходил выдыхаемый воздух.
Объем выдыхаемого воздуха не хранят в объеме для анализа химического состава полного объема дыхания. Точнее следы лекарственного вещества остаются на собирательном элементе и затем их дополнительно анализируют на этом элементе. Выполняют не анализ объема дыхания в реальном времени, а следов в собирательном элементе. Собирательный элемент можно удалять из корпуса и затем посылать на анализ. Собирание следов выполняют быстро, одного выдоха может быть достаточно. Менее чем 10 последовательных выдохов более чем достаточно, чтобы получить надежные результаты и повысить надежность системы. Это значительно удобнее и быстрее любых предшествующих способов собирания образцов выдыхаемого воздуха.
Выдыхаемые соединения в выдыхаемом воздухе могут брать начало в крови посредством механизма образования газовой фазы в альвеолах. Альтернативно соединения могут брать начало из других частей дыхательных путей. Нелетучие и летучие соединения переносятся из легких, возможно, их несет аэрозоль. Здесь нелетучие и летучие соединения представляют собой лекарственные вещества и могут представлять собой или медицинские лекарственные средства или законные или противозаконные наркотические вещества. Лекарственные вещества собирают на месте с использованием портативной системы, содержащей блок получения образца. Собранные образцы можно послать в лабораторию для дальнейшего анализа. Альтернативно, можно осуществлять компактный анализ на месте. Анализ осуществляют с использованием подходящего способа анализа, такого как спектроскопия или предпочтительно
масс-спектроскопия. Блок получения образца может представлять собой или подходящий элемент для собирания нелетучих соединений или блок получения образца, содержащий элемент, который подходит для собирания как нелетучих, так и летучих соединений.
Поскольку система имеет небольшие размеры и разработана для легкого обращения, ее может использовать любой персонал на месте. Таким образом, система адаптирована для использования вместо более инвазивных тестов, таких как тесты на основе более обычных образцов мочи или крови.
Корпус может быть выполнен из любого материала, такого как пластмасса, металл или стекло при условии, что его можно чистить или сделать корпус асептическим. Корпус альтернативно или кроме того может быть выполнен из одноразового материала. Таким образом, после использования для получения образца и, в некоторых вариантах осуществления, также в качестве части стадии анализа корпус можно выбрасывать.
Некоторые варианты осуществления изобретения содержат отсоединяемый элемент мундштука, соединяемый со впуском и связанный с указанным корпусным элементом.
Отсоединяемый мундштук может представлять собой или мундштук, похожий на мундштуки, используемые в тестировании на алкоголь, или маску или мундштуки любого другого типа, подходящие для того, чтобы через них выдыхать. Мундштук может быть оснащен клапанами или датчиками потока. Клапан можно использовать для отделения вдыхаемого воздуха от выдыхаемого, а также в качестве ловушки для слюны. Мундштук можно использовать или для того, чтобы облегчить вдох в портативную систему, или для санитарного контроля, когда система не является одноразовой системой и, следовательно, ее нужно очищать между использованиями.
В одном из вариантов осуществления портативной системы корпус представляет собой картридж твердофазной экстракции (ТФЭ) или ТФЭ-колонку. В некоторых вариантах осуществления корпус также может представлять собой модифицированный тип сорбционной трубки, чтобы сделать его подходящим для выдоха через него.
ТФЭ-картридж или ТФЭ-колонку можно использовать в качестве корпуса, содержащего элемент для получения образца, или в качестве части или блока получения образца, закрытой корпусом. После использования для получения образца выдыхаемого воздуха ТФЭ-картридж можно непосредственно размещать на патрубке для экстрагирования лекарственных веществ из ТФЭ-картриджа. Таким образом, это позволяет сделать процесс работы более легким и равномерным, поскольку будет уменьшено количество стадий во время анализа. Следовательно, будет снижен риск контаминации образца во время манипуляций. Сорбционную трубку можно использовать таким же образом, как ТФЭ-картридж/колонку.
Чтобы облегчить выдох через ТФЭ-картридж, картридж можно модифицировать, использовав, например, впуски и выпуски большего размера. В одном из вариантов осуществления изобретения субъект выдыхает непосредственно внутрь ТФЭ-картриджа/колонки или сорбционной трубки и, весь картридж или сорбционную трубку (в случае портативной системы) можно послать в лабораторию для анализа.
В другом варианте осуществления изобретения портативная система может содержать насос, расположенный по потоку ниже блока получения образца.
Насос можно поместить после корпусного элемента и до или после по меньшей мере одного выпуска. Насос размещают, чтобы помогать субъекту провести выдыхаемый воздух через портативную систему.
Эта помощь в дыхании может приносить пользу и помогать тестируемым субъектам, которые обладают низкой или сниженной дыхательной способностью.
В еще одном варианте осуществления изобретения портативная система имеет перепад давления в системе не более 2 см водяного столба. Чтобы обладать способностью собирать образцы выдыхаемого воздуха у большинства субъектов, перепад давления в системе должен быть как можно ниже. 2 см водяного столба это то, что может преодолеть выдох человека, у которого диагностировали хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ).
В некоторых вариантах осуществления изобретения блок получения образца содержит по меньшей мере одну фильтрующую мембрану. Фильтрующая мембрана предпочтительно имеет размер отверстий для собирания частиц из выдыхаемого воздуха 0,2-0,7 мкм. И даже более предпочтительно фильтрующую мембрану выбирают так, что перепад давления менее чем 2 см водяного столба возникает между указанным впуском и выпуском при скорости потока выдоха от 0 и до 9 л/с.
Скорость потока выдоха субъекта зависит от некоторых параметров, например от возраста, психического состояния (PC, Альцгеймер), медицинского состояния (сепсис, Паркинсон) субъекта или других лекарственных средств, таких как бензодиазепины, опиаты, нейролептики, местных анестетиков или ин-токсикантов и т.д.
После того как субъект выдохнул через систему, фильтрующую мембрану можно легко удалить и послать в лабораторию для анализа. Затем портативную систему можно очистить и установить новый фильтр. Фильтрующую мембрану также можно непосредственно помещать внутри указанного выше ТФЭ-картриджа, который используют или в качестве корпуса или в качестве части или блока получения образца внутри корпуса.
В вариантах осуществления изобретения собранные частицы из фильтра можно анализировать по
средством масс-спектроскопии.
Масс-спектроскопия представляет собой предпочтительный способ, также для других вариантов осуществления, по сравнению с тем, который содержит фильтр в блоке получения образца, поскольку эта технология имеет очень высокую избирательность и чувствительность биологического анализа, особенно в отношении следовых анализируемых веществ в биологических образцах. Предпочтительной поверхностью раздела является жидкостная хроматография.
В другом варианте осуществления изобретения, фильтрующая мембрана представляет собой электростатическую фильтрующую мембрану.
Электростатический фильтр определен в настоящем документе как фильтр, который имеет электростатический заряд, который имеет полярность, противоположную частицам, которые следует собирать из выдыхаемого воздуха.
Фильтр можно сделать высоко избирательным к определенным лекарственным веществам.
В дополнительном варианте осуществления изобретения из фильтров извлекают собранные частицы и проводят анализ, растворяя собранные частицы из выдыхаемого воздуха в растворителе и помещая раствор на подложку для спектроскопии усиленного поверхностью комбинационного рассеяния (SERS) для анализа с использованием спектроскопии комбинационного рассеяния. Анализ также можно осуществлять с использованием датчика SERS, такого как SERS-зонд.
В одном из вариантов осуществления изобретения по меньшей мере одна фильтрующая мембрана по меньшей мере из двух фильтрующих мембран предназначена для того, чтобы различать по меньшей мере два различных лекарственных вещества. Это обеспечивают посредством фильтрующих мембран, обладающих различными избирательностями фильтрации.
Это можно обеспечить посредством укладки в стопку или размещения по меньшей мере двух фильтров рядом друг с другом. Каждый фильтр может иметь различные типы сетки или электростатические заряды. Таким образом, блок получения образца может проводить различия между по меньшей мере двумя различными лекарственными веществами. Это может улучшить анализ.
В одном из вариантов осуществления блок получения образца содержит по меньшей мере один картридж твердофазной микроэкстракции (SPME) для дополнительного анализа с использованием газовой хроматографии-масс-спектроскопии GC-MS.
SPME-картридж представляет собой полое волокно, которое размещают так, что оно будет улавливать выдыхаемые лекарственные вещества. Затем SPME-картридж можно анализировать, используя непосредственно GC-MS.
В некоторых вариантах осуществления изобретения портативная система содержит отделение для собирания слюны и/или конденсата. Отделение можно расположить между по меньшей мере одним впуском и блоком получения образца и/или после блока получения образца и по меньшей мере одного выпуска. Это может препятствовать засорению блока получения образца, например, в случае гидрофобных фильтров, которые могут насытиться конденсированной влагой или слюной выдыхаемого воздуха.
Размещая блок получения образца внутри корпуса так, чтобы разделить корпус, можно сформировать два пространства: одно пространство между по меньшей мере одним впуском и блоком получения образца и одно пространство между блоком получения образца и по меньшей мере одним выпуском. Разместив отделение, соединяющееся с пространством между по меньшей мере одним впуском и блоком получения образца, можно собирать слюну и/или конденсат, формируемый из влаги в выдыхаемом воздухе на стенках корпуса и на блоке получения образца. Можно разместить похожее отделение, способное собирать конденсат, соединяющееся с пространством за блоком получения образца и по меньшей мере одним выпуском.
Это может помочь избежать насыщения блока получения образца вследствие увлажнения слюной, влагой и/или конденсатом.
Полагают, что состав выдыхаемых частиц отражает жидкое текучее веществ дыхательных путей, которое вероятно отражает содержание лекарственного средства в крови. Авторы настоящего изобретения полагают, что лекарственные вещества вероятнее всего поступают из центральной части системы дыхательных путей. Нелетучие лекарственные вещества переносятся в виде капель жидкости (аэрозоля), который формируется во время нормального дыхания посредством турбулентного воздушного потока, вызывающего распыление жидкости, выстилающей дыхательные пути. Аэрозоли можно собирать в виде конденсатов выдыхаемого воздуха. Теория, пришедшая из исследований анестетиков, показывает, что активность анестетика коррелирует с жирорастворимостью. Для различных видов остается справедливым и подразумевается, что, когда занята конкретная гидрофобная область, чем более растворимо анестетическое средство, присутствующее в крови, тем быстрее лекарственное средство попадает внутрь организма. Лекарственные вещества также могут быть летучими, в виде части выдыхаемого воздуха.
В одном из вариантов осуществления изобретения поддающееся обнаружению лекарственное вещество, включающее неполный список, содержащий амфетамины, экстази, коноплю (ТГК и каннаби-ноиды), опиаты героин/морфин, 6-АМ), кокаин, бензодиазепины, пропоксифен, метадон, бупренорфин, трамадол, LSD, наркотики-аналоги/наркотики из интернета, катинон, ГГБ, мепробамат, Z-наркотики, триптамины, анаболические стероиды, алкоголь/маркеры, но не ограниченный этим, поскольку другие
противозаконные лекарственные средства, не включенные в этот список, также могут являться поддающимися обнаружению вследствие взаимного обмена с организмом человека, схожего с указанными выше противозаконными лекарственными веществами.
Согласно другому аспекту изобретения предоставлен способ портативного собирания образца из выдыхаемого субъектом воздуха и обнаружения присутствия или определения количественной величины по меньшей мере одного лекарственного вещества в выдыхаемом воздухе. Способ включает в себя собирание образца с использованием системы в соответствии с указанным выше аспектом изобретения у субъекта; и анализ собранных нелетучих и летучих соединений по меньшей мере одного лекарственного вещества с использованием масс-спектроскопии.
В другом варианте осуществления способа собирание содержит собирание нелетучих и летучих соединений по меньшей мере одного лекарственного вещества из выдыхаемого субъектом воздуха в блоке получения образца, расположенного в корпусе системы.
В другом варианте осуществления способа собирание содержит выдох субъекта внутрь по меньшей мере одного впуска корпуса в блок получения образца и кроме того по меньшей мере в один выпуск, чтобы выйти из корпуса.
В другом варианте осуществления способ включает в себя проведение различий между по меньшей мере двумя различными лекарственными веществами посредством по меньшей мере двух элементов для получения образца.
Элемент для получения образца определен как элемент для надлежащего собирания лекарственных веществ. Это может представлять собой или сам блок получения образца или собирательный элемент, такой как кончик фильтровального или волоконного зонда, расположенный в блоке получения образца.
В одном из вариантов осуществления способ включает в себя собирание по меньшей мере одного лекарственного вещества с использованием по меньшей мере одной фильтрующей мембраны, расположенной в блоке получения образца.
В одном из вариантов осуществления способ включает в себя собирание по меньшей мере одного лекарственного вещества с использованием по меньшей мере одного SPME-картриджа, расположенного в указанном блоке получения образца.
Дополнительные варианты осуществления изобретения определены в зависимых пунктах формулы изобретения, где признаки для второго и последующих аспектов изобретения такие же, как для первого аспекта, с соответствующими поправками.
Следует отметить, что термин "содержит/содержащий", когда его используют в этом описании, используют, чтобы точно определить присутствие изложенных признаков, целых, стадий или компонентов, но не отменяет присутствие или добавление одного или нескольких других признаков, целых, стадий, компонентов или их групп.
Краткое описание чертежей
Эти и другие аспекты, признаки и преимущества, для которых возможны варианты осуществления изобретения, станут видны и разъяснены в следующем описании вариантов осуществления настоящего изобретения, со ссылками на сопроводительные чертежи, где
на фиг. 1 представлена схематическая иллюстрация, на которой показан вариант осуществления портативной системы, выполненной с возможностью собирания образца выдыхаемого субъектом воздуха;
на фиг. 2а-с представлен вариант осуществления, показывающий корпус с блоком получения образца, содержащим собирательный элемент, представляющий собой фильтрующую мембрану;
на фиг. 2d представлен вариант осуществления, показывающий корпус с блоком получения образца, представляющий собой собирательный элемент, представляющий собой фильтрующую мембрану;
на фиг. 2е представлен вариант осуществления, показывающий корпус с ТФЭ-картриджем в качестве части блока получения образца;
на фиг. 3 а представлена схематическая иллюстрация, которая показывает вариант осуществления портативной системы, выполненной с возможностью собирания образца выдыхаемого субъектом воздуха, где блок получения образца и собирательный элемент представляет собой SPME-картридж;
на фиг. 3b представлен вариант осуществления, показывающий портативную систему, выполненную с возможностью собирания образца выдыхаемого субъектом воздуха, где блок получения образца и собирательный элемент содержат SPME-картридж;
на фиг. 4 представлен график, на котором показан перепад давления в виде функции потока газа с использованием диаметра фильтра в качестве параметра;
на фиг. 5 представлена схематическая иллюстрация, которая иллюстрирует вариант осуществления портативной системы, выполненной с возможностью собирания образца выдыхаемого субъектом воздуха;
на фиг. 6 представлена блок-схема, которая иллюстрирует способ использования портативной системы, выполненной с возможностью собирания образца выдыхаемого субъектом воздуха;
на фиг. 7 представлена хроматограмма, отражающая присутствие амфетамина и метамфетамина в выдыхаемом воздухе.
Описание вариантов осуществления
Далее описаны конкретные варианты осуществления изобретения со ссылкой на сопроводительные чертежи. Однако, это изобретение можно осуществить во многих различных формах, и его не следует толковать как ограниченное вариантами осуществления, изложенными в настоящем документе; скорее эти варианты осуществления предоставлены с тем, чтобы это раскрытие было доскональным и полным и полностью передавало объем изобретения специалистам в данной области. Терминология, используемая в подробном описании вариантов осуществления, проиллюстрированных на сопроводительных чертежах, не предназначена для ограничения изобретения. На чертежах одинаковые номера относятся к одинаковым элементам.
В одном из вариантов осуществления изобретения согласно фиг. 1 представлена портативная система получения образцов 10. Система содержит корпус 12 для размещения блока получения образца 14. Корпус 12 может представлять собой или один единственный элемент или может быть сконструирован из двух или более частей. Корпус можно выполнить из любого материала или их сочетания, такого как металл, пластмасса, стекло или керамика.
Корпус 12 содержит по меньшей мере один впуск 15, который сконструирован для того, чтобы позволить субъекту выдыхать в него. Впуск в одном из вариантов осуществления имеет такие размеры, чтобы подходить к необязательному мундштуку 11 предпочтительно того же размера или типа, что и стандартный мундштук, используемый для тестирования на алкоголь. Мундштук 11 предотвращает контаминацию между субъектами, подлежащими получению образца.
Затем выдыхаемый воздух входит в первую камеру корпуса, которая сконструирована для того, чтобы рассеивать или сосредотачивать выдыхаемый воздух по или на блоке получения образца 14. Таким образом, выдыхаемый газ переносят в корпус 12 в блок получения образца 14 и приводят в контакт с блоком получения образца 14.
Блок получения образца содержит компоновку, которая вмещает элемент 13 для собирания по меньшей мере одного лекарственного вещества, представляющего собой нелетучее или летучее соединение, из объема выдыхаемого воздуха, перенесенного в потоке в корпус 12. Следует отметить, что блок получения образца 14 не следует путать с электронным блоком получения образца. Собирательный элемент 13 представляет собой физический объект, на котором собирают лекарственное вещество. Собирание в различных вариантах осуществления может быть основано на различных принципах, отдельно или в сочетании, включая осаждение, улавливание, связывание, конденсирование нелетучих и/или летучих составляющих на собирательном элементе 13.
Элемент для собирания 13 по меньшей мере одного лекарственного вещества в некоторых вариантах осуществления представляет собой фильтрующую мембрану. Альтернативно, или кроме того, собирательный элемент 13 содержит улучшенный картридж для твердофазной микроэкстракции (SPME). Альтернативно, или кроме того, собирательный элемент 13 содержит диоксид кремния, полимеры, полимеры с отпечатками или полимеры с молекулярными отпечатками.
Избирательность собирательного элемента 13 можно контролировать посредством собирательных элементов 13 различных типов. Когда используют диоксид кремния (например, С4, С8 (гидрофильный) или С18 (гидрофобный) и т.п.) в виде мембраны, гранул или геля, избирательность зависит от того, насколько гидрофобны лекарственные вещества. Для полимеров собирательный элемент предпочтительно представляет собой высокосшитые пористые гранулы. Их можно использовать для разделения молекул в зависимости от размера частиц, подлежащих фильтрации через гранулы, или того, как они связываются с поверхностью полимеров. Полимеры с отпечатками, такие как полимеры с молекулярными отпечатками, высоко избирательны в отношении конкретных молекул или групп молекул с формой и размером, одинаковыми или похожими на полости молекулярных отпечатков. Полости формируют, используя шаблон, и они работают в качестве избирательных сайтов связывания.
По меньшей мере одно лекарственное вещество может содержать одно или несколько лекарственных соединений.
Чтобы предоставить возможность низкого перепада давления в системе 10, выпуск 16 в одном из вариантов осуществления изобретения представляет собой всю заднюю часть корпуса 12, которая представляет собой отверстие выпуска 16. В этом варианте осуществления фильтр, например, прикреплен к корпусу 12 с использованием удерживающих элементов, таких как зажимы. Фильтр также можно прикреплять к корпусу 12 посредством второго корпусного элемента, который может представлять собой элемент в форме кольца, который или накручивают или надевают на первый корпусной элемент, удерживающий фильтр. Далее сам фильтр формирует заднее выпускное отверстие 16 корпуса 12, при этом его разъемно удерживают в корпусе 12 удерживающее средство.
В одном из вариантов осуществления второй корпусной элемент, который или прикручивают или надевают на первый корпусной элемент, содержит один центральный выпуск 16. Альтернативно, или кроме того, несколько выпусков 16 размещают по поверхности второго выпуска 16 таким образом, чтобы перепад давления был как можно меньше, когда через систему 10 выдыхают воздух.
В еще одном другом варианте осуществления блок получения образца 14, содержащий подходящий для собирания лекарственных веществ элемент 13, удерживают на месте посредством или выполняют из
кусков разделителя, прикрепленных к стенкам корпуса 12 и или к блоку получения образца 14 или непосредственно к подходящему для собирания лекарственных веществ элементу 13. Таким образом, создают проходы, которые позволяют субъекту легко выдыхать через портативную систему получения образцов
10.
В одном из вариантов осуществления блок получения образца 14 размещают так, что вокруг него существует воздухопровод с тем, чтобы воздух мог проходить через блок получения образца 14, даже если содержащийся фильтр (собирательный элемент 13) насыщен, что вызывает нежелательно высокий перепад давления. Таким образом, этот тип компоновки блока получения образца 14 дополнительно улучшает рассеивание выдыхаемого воздуха внутри корпуса 12, посредством чего поверхность блока получения образца 12 используют более оптимально.
В некоторых вариантах осуществления система 10 содержит насос 17, расположенный по потоку ниже блока получения образца 14, после корпуса 12 и до или после по меньшей мере одного выпуска 16 корпуса 12. Насос 17 адаптирован для того, чтобы помогать субъекту пропускать выдыхаемый воздух через указанную систему 10. Насос 17 генерирует отрицательное давление в блоке получения образца 14. Например, это благоприятно, если субъект имеет сниженную жизненную емкость легких вследствие лекарственной зависимости или расстройства. Получению образца помогают посредством потока через блок получения образца 14, генерируемого насосом 17.
В некоторых вариантах осуществления датчик потока размещают по потоку ниже впуска 15. Датчик можно размещать для измерения выдыхаемого объема или потока выдыхаемого воздуха. Датчик может представлять собой дифференциальный датчик давления для измерения дифференциального давления в блоке получения образца 14. Выходные данные дифференциального датчика давления при нетурбулентном потоке линейно-пропорциональны потоку через блок получения образца 14, и их можно использовать для вычисления объема выдыхаемого воздуха, прошедшего через блок получения образца 14. Затем это можно использовать для вычисления концентрации лекарственных веществ в выдыхаемом воздухе. Альтернативно, или кроме того, данные об объеме можно использовать для определения того, достиг ли блок получения образца 14 объема, достаточного для надежного определения присутствия или количественной величины лекарственного вещества в выдыхаемом воздухе.
Некоторые варианты осуществления системы 10 содержат по меньшей мере одно отделение для собирания слюны и/или конденсата. Отделение можно расположить или между указанным по меньшей мере одним впуском 15 и указанным блоком получения образца 14 и/или после указанного блока получения образца 14 и указанного по меньшей мере одного выпуска 16. Это позволяет собирать слюну, содержащуюся в выдыхаемом воздухе, или конденсат, сформированный из влаги в выдыхаемом воздухе на блоке получения образца 14, и не влиять на блок получения образца 14 и содержащийся собирательный элемент 13 каким-либо негативным путем. Здесь негативный путь может представлять собой влажный или засоренный элемент для получения образца 13, который собирает лекарственные вещества, т.е. фильтрующая мембрана или SPME-картридж.
На фиг. 2а представлен вариант осуществления, показывающий корпус 12 с выпуском 16 и мундштуком 11 в соединении по потоку со впуском. Выпуск 16 покрывает основную часть задней части корпуса 12. На фиг. 2b блок получения образца 14, содержащий собирательный элемент 13, может представлять собой фильтрующую мембрану, которую видно, через выпуск 16. На фиг. 2с представлены основные части этого варианта осуществления портативной системы 10; первая корпусная часть 12а; вторая корпусная часть 12b; блок получения образца 14, содержащий фильтрующую мембрану. Корпус 12 выполнен из двух частей, первая часть 12а содержит впуск 15, который может находиться в соединении по потоку с мундштуком 11, а вторая часть 12b с одним большим выпуском 16.
На фиг. 2d представлен альтернативный или дополнительный вариант осуществления, показывающий корпус 12, содержащий блок получения образца, который представляет собой фильтрующую мембрану. Этот вариант осуществления содержит две части, которые при скреплении формируют корпус 12, который вмещает фильтрующую мембрану. Корпус содержит впуск 15, подходящий для мундштука 11 и выпуск 16. Этот вариант осуществления имеет очень маленькие размеры, малый вес и его легко переносить.
На фиг. 2е представлен дополнительный вариант осуществления, показывающий корпус, содержащий две части 12а, 12b с ТФЭ-картриджем 21 в качестве части блока получения образца 14. ТФЭ-картридж 21 содержит гранулы диоксида кремния, полимеры или полимеры с отпечатками для собирания лекарственного вещества, но альтернативно может быть оснащен фильтрующей мембраной. ТФЭ-картридж 21 виден выглядывающим через выпуск второй части корпуса 12b, и нижняя часть ТФЭ-картриджа 22 работает как выпуск системы для выдыхаемого воздуха. В дополнительном варианте осуществления схожей портативной системы корпус представляет собой ТФЭ-картридж. Это обозначает, что можно сделать систему меньшего размера, чем система, представленная на фиг. 2е. После использования, в обоих приведенных выше случаях весь ТФЭ-картридж 21 можно закупорить и затем послать в лабораторию, где его можно поместить непосредственно на патрубок, который помогает уменьшить манипуляции с образцами и одновременно снизить возможность контаминации образца.
На фиг. 3а представлена схематическая иллюстрация, на которой показан вариант осуществления
портативной системы 30, выполненный с возможностью собирания образца выдыхаемого субъектом воздуха через впуск 31 в соединении по потоку с корпусом 32. Здесь блок получения образца представляет собой держатель SPME-картриджа 34 и собирательный элемент представляет собой SPME-картридж 33. На фиг. 3b представлен дополнительный вариант осуществления портативной системы 30, выполненный с возможностью собирания образца выдыхаемого субъектом воздуха посредством SPME-картриджа 33.
Система содержит корпус, выполненный из двух частей 32а и 32b. Первая корпусная часть 32а включает впуск 31 в соединении по потоку с отсоединяемым мундштуком 11. Корпус содержит выпуск, через который можно видеть держатель SPME-картриджа 34. На фиг. 3b SPME-картридж и корпус представлены в виде отдельных предметов.
Другой вариант осуществления, работающий аналогично описанному варианту осуществления с ТФЭ-картриджем, представляет собой вариант осуществления, где блок получения образца содержит сорбционную трубку в качестве собирательного элемента или где сорбционная трубка представляет собой блок получения образца. Альтернативно сорбционный блок, как в случае ТФЭ-картриджа, может представлять собой корпус.
В вариантах осуществления системы 10, где собирательный элемент 13 представлен в форме фильтра, фильтр содержит фильтрующую мембрану для рассеивания выдыхаемого воздуха через нее. Фильтрующую мембрану выполняют из подходящего абсорбирующего, но газопроницаемого материала. Фильтрующая мембрана имеет структуру, которая улавливает и собирает лекарственные вещества, представляющие собой нелетучие или летучие соединения, в выдыхаемых частицах, при этом позволяя газу проходить через нее. Предпочтительно фильтрующая мембрана может функционировать для получения образцов или удаления химических соединений (лекарственных веществ) из воздуха с высокой объемной производительностью, при этом сохраняя низкий перепад давления на фильтрующей основе.
Фильтрующая мембрана также может представлять собой электростатический фильтр в некоторых вариантах осуществления.
Фильтрующая мембрана может быть выполнена из нетканого полимерного волокнистого полотна, которое трансформировано в электрет. Электрет представляет собой диэлектрический материал, обладающий квазипостоянным электрическим зарядом. Фильтры из электрета обычно теряют свой заряд после длительного использования. Однако, в настоящей заявке фильтр не следует использовать в течение длительного времени. Одного выдоха может быть достаточно для собирания достаточных следов для надежного анализа. Следовательно, утрата электрического заряда не имеет значения в реализациях вариантов осуществления фильтров из электрета.
Авторы настоящего изобретения полагают, что могут иметь место различные механизмы, которые делают возможным использование фильтрующей мембраны для собирания лекарственных веществ, которые могут представлять собой или летучие органические соединения или нелетучие органические соединения.
Фильтрующая мембрана предпочтительно представляет собой слоистую фильтрующую мембрану, но также может представлять однослойную фильтрующую мембрану.
Фильтрующая мембрана также может быть гофрированной, чтобы увеличить фильтрующую площадь внутри заданного объема корпуса.
Не полностью исследовано, как происходит собирание анализируемых веществ. Однако, заявители полагают, что первый слой собирает капли абсорбцией или частицы из выдыхаемого воздуха. Кроме того, или альтернативно, они также могут быть из абсорбирования выдыхаемого воздуха или конденсатов, после чего происходит испарение небольшого количества воды, таким образом, оставляя тысячи анализируемых веществ из выдыхаемого воздуха на первой поверхности. Кроме того, или альтернативно, анализируемые вещества могут представлять собой часть аэрозоля, переносимого посредством выдыхаемого воздуха, частицы этого аэрозоля прилипают к первому слою. Также может иметь место испарение аэрозоля, который затем оставляет следы анализируемых веществ на первом слое для анализа.
Первый слой является газопроницаемым, таким образом, анализируемые вещества, не собранные на первом слое, будут проходить через вхождение в первый слой, представляющий собой волокнистый фильтр, выполненный из синтетического, природного или полусинтетического материала. Второй слой имеет плотность волокон, создающую поверхностный объем. Проход будет проходить через второй слой, который будет собирать анализируемые вещества посредством схожего механизма, как описано выше, но также это может быть обусловлено зарядами волокон, которые должны заставлять анализируемые вещества прилипать к поверхности волокон.
Фильтр также может иметь слои из других материалов, таких как диоксид кремния, полимеры и/или полимеры с отпечатками, а также из материалов других типов, которые могут собирать анализируемые вещества из выдыхаемого воздуха.
В некоторых вариантах осуществления материал фильтра содержит стекловолокно. Стекловолокно может нести постоянный электростатический заряд для повышения эффективности фильтра в данном применении. Стекловолокно может быть ориентировано случайным образом. Стекловолокно можно удерживать на месте посредством подходящих внешних слоев из другого материала. Стекловолокно
также может быть частично сплавленным, чтобы предоставить твердый картридж фильтра. Таким образом, при желании, можно предоставить высокоэффективный фильтр для собирания следов химических соединений из выдыхаемого воздуха, при этом сохраняя низкий перепад давления при высоких скоростях выдоха.
Вследствие короткого времени использования отсутствует риск засорения фильтров или достижения увеличенного перепада давления вследствие засорения фильтра.
На фиг. 4 представлен график 40, на котором показан перепад давления в мм водяного столба Y как функция потока газа X в единицах литр в минуту и где диаметр фильтра является параметром. Диаметры протестированных фильтров составляют 10 мм (кривая 41), 13 мм (кривая 42), 16 мм (кривая 43), 19 мм (кривая 44) и 22 мм (кривая 45).
При анализе фильтров, небольшой фильтр объем для экстрагирования является предпочтительным. Для этой конкретной фильтрующей мембраны это можно выполнить, сделав диаметр меньше. Но одновременно объем, выдыхаемый через фильтрующую мембрану, не должен генерировать высокое падение давления. Предпочтительно фильтрующая мембрана должна собирать лекарственные вещества из настолько большого объема воздуха одного глубокого выдоха, насколько возможно, и одновременно не генерировать высокий перепад давления. Здоровый человек должен быть способен справиться с перепадом давления приблизительно 20 мм водяного столба. Согласно фиг. 4, для этой конкретной фильтрующей мембраны можно использовать фильтр размером приблизительно 16 мм и все еще иметь приемлемый перепад давления. Модифицируя физические или химические свойства фильтрующей мембраны или удаляя слои, меньшие диаметры могут быть возможны.
Чувствительность используемого способа LC/MS и эта конкретная фильтрующая мембрана делают возможным обнаружение лекарственных веществ в воздухе одного выдоха.
Ниже приведена табл. 3, в которой представлены результаты из предварительного исследования пяти субъектов в трех различных случаях. Здесь измеряли метадон (Mtd) в выдыхаемом воздухе в пикограммах в минуту выдоха у пяти субъектов с использованием трех различных продолжительностей собирания, по одной продолжительности собирания в каждом случае. Все измерения осуществляли после того, как субъект получал индивидуальную дозу метадона, доставленную ему.
Таблица 3
№ случая
Доза
Метадон
Метадон
Метадон
метадона
(пг/мин)
(пг/мин)
(пг/мин)
(мг/д)
1 мин
3 мин
10 мин
200
170
3840
120
100
10900
233
150
110
100
167
120
100
220
117
В первом случае субъект выдыхал в течение одной минуты, во втором случае в течение трех минут и в третьем случае в течение 10 мин. За исключением субъекта № 2, который не соответствовал, и исключительно высоких значений для субъектов № 3 и 1 в одном из случаев, соответственно, результаты показывают, что короткая продолжительность собирания возможна и что выполнимы даже более короткие продолжительности собирания при использовании этой конкретной фильтрующей мембраны, поскольку чувствительность способа LC-MS допускает обнаружение более низких количеств, чем измерено. Измеренное количество лекарственного вещества также можно получить посредством малого объема фильтра для экстрагирования. Это соответствует тому, что описано ранее.
На фиг. 5 представлена схематическая иллюстрация, которая иллюстрирует вариант осуществления портативной системы 50, выполненной с возможностью собирания образца выдыхаемого субъектом воздуха 51. Субъект должен выдыхать через необязательный мундштук 52, находящийся в соединении по потоку с корпусом 54 через по меньшей мере один впуск 53. Корпус содержит блок получения образца 55, который может или представлять собой собирательный элемент или содержать собирательный элемент для собирания лекарственных веществ из выдыхаемого воздуха. Выдыхаемый воздух выходит из корпуса через по меньшей мере один выпуск 56. Блок получения образца 55 и/или собирательный элемент посылают в лабораторию 57 для анализа. В некоторых вариантах осуществления портативной системы 50 корпус 54 может представлять собой блок получения образца 55.
Блок получения образца 55 может содержать более чем один собирательный элемент, и/или корпус 54 может содержать более чем один блок получения образца, в любом сочетании, подходящем для собирания лекарственных веществ. Это позволит проводить различия между различными лекарственными веществами, таким образом, облегчая выполнение анализа. Например, блок получения образца 55 может содержать по меньшей мере одну фильтрующую мембрану и по меньшей мере один SPME-картридж. Другое сочетание может содержать стопку фильтрующих мембран с различными физическими и/или химическими свойствами. Но несколько фильтров также можно использовать посредством использования блока получения образца 55, содержащего области, оснащенные различными фильтрующими мембранами.
Систему получения образцов и элементы для собирания лекарственных веществ следует содержать в чистоте и предпочтительно асептически, но они не должны быть стерильными.
На фиг. 6 представлена блок-схема, иллюстрирующая способ 60 использования портативной системы, выполненной с возможностью собирания образца 62 выдыхаемого воздуха и обнаружения присутствия или определения количественной величины 63 по меньшей мере одного лекарственного вещества в собранном образце. Способ включает в себя стадии: субъект выдыхает 61 внутрь изобретенной портативной системы; блок получения образца собирает образец 62, содержащий лекарственные вещества; собранный образец анализируют с использованием масс-спектроскопии 63.
На фиг. 7 представлены хроматограммы 70 из идентификации амфетамина (А) и метамфетамина (В) в выдыхаемом воздухе одного субъекта после приема "амфетамина". Здесь Y обозначает ответ (CPS), а X время (мин). Данные стандартного анализа мочи и плазмы одного и того же субъекта, взятые с целью сравнения, указывают на возможный прием метамфетамина с амфетамином. Идентификация с использованием блока получения образца и анализа LC-MS-MS основана на присутствии соединений с правильным временем удержания и с правильной относительной распространенностью двух ионов продуктов. Идентификация обнаруженных анализируемых веществ основана на правильном относительном (относительно амфетамина-d^ времени удержания. Осуществляли мониторинг двух ионов продуктов из про-тонированных молекул на предмет амфетамина (m/z 136-> 119 75; 136-91 73), двух для метамфетамина (m/z 150-119 76; 150-91 74). Ни один из контрольных субъектов, не принимавших лекарственное средство, не показал какой-либо из этих пиков при анализе с помощью реализованного блока получения образца. Таким образом, надежно продемонстрировано обнаружение амфетамина (А) и метамфетамина (В) в образцах выдыхаемого воздуха.
Дополнительные примеры приведены ниже.
Со ссылкой на фиг. 6, блок-схемы используют для иллюстрирования изобретенного способа. Субъект выдыхает 61 в и из или в течение определенного времени или фиксированное число раз, например, от 1 до 10 раз, внутрь портативной системы. Когда дышат фиксированное число раз, можно установить фиксированную длительность каждого выдоха. Выдох также можно выполнять до тех пор, пока не будет достигнут определенный объем выдыхаемого воздуха. Глубокое дыхание является предпочтительным для достижения выдыхаемого воздуха из глубоко лежащих отделов легких, таких как центральная или периферические области.
Затем выдыхаемый воздух собирают 62 посредством блока получения образца, содержащего по меньшей мере один элемент, подходящего для собирания лекарственных веществ перед тем, как они выходят из системы. Затем блок получения образца удаляют с тем, чтобы по меньшей мере один элемент, подходящий для собирания лекарственных веществ можно было анализировать 63 с использованием соответствующего способа масс-спектроскопии. Альтернативно, для некоторых ранее описанных вариантов осуществления, для анализа можно отсылать весь корпус.
В следующих дополнительных примерах продемонстрированы реализации по изобретению и то, как можно выполнять анализ. Эти первоначальные наблюдения демонстрируют тестирование на лекарственные средства на основе получения образцов выдыхаемого воздуха.
Пример 1
Двенадцать пациентов, сообщивших о недавнем использовании амфетамина (7 мужчин, 5 женщин, возраст 22-51), привлекли из двух клиник лечения зависимости в Стокгольме (Beroendecentrum Stockholm). Анамнез использования лекарственных средств оценивали в беседе и с помощью двух стандартизированных анкет, AUDIT (для алкоголя) и DUDIT (для противозаконных лекарственных средств). Медианы оценки пациентов составляли 2,5 (диапазон 0-34) в анкете AUDIT и 34,5 (диапазон 12-43) в анкете DUDIT. Недавнее употребление лекарственных средств дополнительно исследовали посредством анализа образцов плазмы крови и мочи. Образцы мочи и ЭДТА плазмы собирали после получения образцов выдыхаемого воздуха и хранили при -80°С.
В качестве контрольной группы привлекали восемь здоровых добровольцев, свободных от лекарственных средств (3 мужчины, 5 женщин, возраст 29-67). Соединения в выдыхаемом воздухе собирали посредством аспирации через ТФЭ-картридж (30 мг SPEC DAS, Varian, Lake Forest, CA). Пациентов просили дышать в лицевую маску (№ 1516, Intersurgical Ltd, Berkshire, UK) и использовали тройниковое соединение, чтобы удалять выдыхаемый воздух. По оценке, приблизительно половина выдыхаемого воздуха собирали внутри ТФЭ-картриджа через пластмассовую трубку длиной 3 м. После получения образца, ТФЭ-картридж хранили при -80°С и впоследствии элюировали с использованием 2% аммиака (25%) в смеси метанола и этилацетата (20/80) в момент анализа. Элюат выпаривали досуха под газообразным азотом после добавления муравьиной кислоты (10 мкл 10% муравьиной кислоты в МеОН) и остаток повторно растворяли в 30 мкл 0,1% муравьиной кислоты, содержащей внутренний стандарт (5,94 нг амфетамина^).
Аликвоту 3 мкл подвергали анализу с помощью SRM UPLC-MS/MS (Waters Quattro Premiere XE). Хроматографическая система представляла собой колонку AQUITY UPLC ВЕН С18, 100 х 1,0 мм, размер частиц 1,7 мкм, с градиентной системой с А=0,1% муравьиной кислоты и В=ацетонитрил. Линейный
градиент начинался со 100% А и заканчивался на 70% А после 1,7 мин. Впоследствии 100% перекачивали в течение 0,49 мин перед возвращением к 100% А.
Осуществляли мониторинг двух ионов продуктов из протонированных молекул на предмет амфетамина (m/z 136-119 75; 136-91 73), двух для метамфетамина (m/z 150-119 76; 150-91 74) и одного для амфетамина^ (m/z 141-124 71, 72) посредством мониторинга селективных реакций (SRM) в режиме положительного электроспрея при времени задержки 25 мс для каждого канала. Температуры блока источника и десольватации задавали равными 150 и 350°С соответственно. Стандарты для количественного определения получали посредством использования матрицы из чистых ТФЭ-картриджей. Способы, использованные для анализа плазмы и мочи, стандартно используются в лаборатории и основаны на способах LC-MS.
У всех 12 исследованных пациентов амфетамин и/или метамфетамин обнаруживали в образце выдыхаемого воздуха, что соответствовало самостоятельным сообщениям об употреблении лекарственных средств. Во всех случаях самостоятельные сообщения об употреблении подтверждали посредством анализа плазмы крови и мочи. Присутствие и относительные уровни амфетамина и метамфетамина указывали на смешанное использование лекарственных средств для обоих соединений, что соответствовало новой тенденции в Швеции, наблюдаемой в клиническом тестировании мочи на лекарственные средства. У 8 здоровых контролей не обнаруживали амфетамин или метамфетамин.
Идентификация лекарственных средств по обнаруженным анализируемым веществам основана на правильном (относительно амфетаминач15) времени удержания (±0,5%) и правильном ( <±20%) относительном отношении интенсивности ионов между двумя ионами продуктов (фиг. 7). Эти критерии идентификации соответствуют научным стандартам и успешно применяются в тестировании мочи на лекарственные средства. Поскольку уровни были, как правило, низкими, фоновый сигнал приводил к невозможности удовлетворить критерии идентификации в некоторых образцах несмотря на тот факт, что сигнал на самом деле присутствовал. Количество вещества, собранного из выдыхаемого воздуха, варьировало от 0,2 до 103 пг/мин для амфетамина и от <0,3 до 139 пг/мин для метамфетамина, см. табл. 1. Из результатов в явной форме не следовала корреляция между уровнями в плазме и выдыхаемом воздухе. Однако, для использованного способа получения образцов может быть не подтверждена эффективность экстрагирования. Материал ТФЭ-картриджа обычно используют для экстракции анализируемых веществ из водных растворов. Следовательно, не известны степень захвата амфетаминов из выдыхаемого воздуха и воспроизводимость эффективности экстрагирования, которые могут вносить вклад в нестабильность обнаруживаемых количеств в образцах выдыхаемого воздуха. Следовательно, в этом примере не возможны надежные заключения относительно корреляции уровней в выдыхаемом воздухе и в крови. Использование измерителя потока, как описано выше, для определения анализируемого объема, предоставляет меру эффективности.
Данные мочи и плазмы указывают на то, что в большинстве случаев получение образцов осуществляли близко к употреблению ( <24 ч), тогда как в других случаях низкие уровни ( <~5 пг/мл) в моче указывали на более длительное время после употребления (табл. 1). Однако, анализируемые вещества все же обнаруживали в выдыхаемом воздухе. Относительная доля амфетамина и метамфетамина в выдыхаемом воздухе хорошо коррелировала с результатами для плазмы, что дополнительно подтверждает эти находки.
Пример 2
Тринадцать пациентов, проходивших поддерживающее лечение метадоном (12 мужчин, 1 женщина, возраст 31-58), привлекали из метадоновой программы в Стокгольме (Rosenlund, Stockholm). Пациенты находились в стабильном состоянии и получали контролируемые суточные дозы метадона между 70 и 155 мг. Пациентов подвергали постоянному контролю приверженности лечению посредством тестирования мочи на лекарственные средства. В качестве контрольной группы привлекали десть здоровых добровольцев, свободных от лекарственных средств (4 мужчины, 6 женщин, возраст 29-66).
Таблица 1
Случая
Использование лекарственных
средств, о которых сообщалось самостоятельно
Плазма* нг/мл
Моча* мг/мл
Выдыхаемый
воздух* пг/мин
Амфетамин, диазепам
А=166 М=1, 9
А=107 М=0,69
А=0, 7 М <0, 3
Амфетамин, диазепам
А=б2,4 М=0, б
А=14 М=0,08
А=0, 2 М <0, 3
Амфетамин
А=2 82 М=2, 1
А=30 М=0,12
А=0, 5 М <0, 3
Амфе т амин, ме тилф енид а т
А=110
М=2 7
А-62 М=5, 4
А=19 М=1, 2
Амфетамин, зопиклон
А=52 М=52
А=2 9 М=19
А=0, 4 М=0, 4
Амфетамин, флунитразепам, алпразолам, бупренорфин, морфин, зопиклон
Нет
образца
А=53 М=62
А=103 М=139
Амфетамин
А=4, 3 М=3, 2
А=0,94 М=0,40
А <0, 6 М=0, 5
Амфетамин, диазепам, метадон, героин
Нет
образца
А=20 М=119
А <0, 3 М=0, 6
Амфетамин, метилфенидат, альпразолам, диазепам
Нет
образца
А=6, 7 М=0,02
А=0, 4 М <0, 3
Амфетамин, флунитразепам, метадон
А=535 М=64
А=229 М=15
А=0, 7 М <0, 3
Амфетамин, клоназепам, метадон, конопля
А=504 М=27 4
А=163 М=51
А=5, 3 М=1, 3
Амфетамин, бензодиазепины, героин, конопля
А=2, 0 М=0, 1
А=1, 3 М=0,01
А=1, 4 М=0, 3
* А=амфетамин, М=метамфетамин Получение образцов выдыхаемого воздуха
Соединения, присутствующие в выдыхаемом воздухе, собирали в течение 10 мин посредством аспирации через 47-мм диск Empore С18 (3М Inc.), используя мембранный насос, чтобы помочь потоку (приблизительно 300 мл/мин). Субъектов просили дышать более глубоко, чем обычно, внутрь мундштука (№ 4091148, Palmenco AB, Stockholm, Sweden), установленного в устройство получения образцов, содержащее диск Empore (фиг. 1). По оценке, весь выдыхаемый воздух собирали через фильтр во время периода получения образца. После получения образца диск Empore снимали, используя пинцет, и хранили при -80°С. Устройство получения образцов тщательно очищали между использованиями, что занимает приблизительно 15 мин.
Подготовка образцов: после хранения диск Empore резали на куски 5 х 5 мм, используя скальпель, и переносили в 10 мл стеклянную пробирку. Объем 100 мкл 100 нг/мл метадона^ добавляли и смешивали с использованием перемешивателя Vortex, 300 мкл 2-пропанола добавляли (чтобы увлажнить поверхность), смешивали и в конце добавляли 5 мл 20% метанола в этилацетате. Эту смесь встряхивали в течение одного часа в термостатической бане при 37°С. Впоследствии пробирку центрифугировали в течение 15 мин на скорости 3000xg при 10°С, супернатант переносили в новую 10 мл стеклянную пробирку, и процедуру экстрагирования повторяли с использованием 1 мл 20% метанола в этилацетате. В конце два супернатанта объединяли, добавляли 10 мкл 10% водной муравьиной кислоты и выпаривали досуха под потоком азота при температуре 40°С. Сухой остаток растворяли в 100 мкл 50% метанола этилацетате.
Масс-спектрометрический анализ: аликвоту 3 мкл подвергали анализу посредством UPLC-MS/MS (Waters Quattro Premier XE). Хроматографическая система представляла собой колонку Aquity UPLC ВЕН С18, 100 х 1,0 мм, размер частиц 1,7 мкм, с градиентной системой, состоящей из А=0,1% муравьиной кислоты и В=ацетонитрил. Подвижная фаза представляла собой 95% А в течение 1,2 мин, с последующим линейным градиентом от 5% В до 65% В до 3,0 мин. Время установления равновесия между инъекциями составляло 4,0 мин (95% А). Скорость потока составляла 0,20 мл/мин. Осуществляли мониторинг двух ионов продуктов из протонированных молекул для метадона (m/z 310-265; 310-> 105) и одного для метадона^ (m/z 313-268). Это осуществляли посредством SRM в режиме положительного электроспрея при времени задержки 75 мс для каждого канала. Минимальное поддающееся обнаружению количество (сигнал к шуму 3), инъецированное на колонку, составляло приблизительно ~0,2 пг.
Количественная оценка: стандарты для количественной оценки изготавливали из обогащенных чистых дисков Empore. Их изготавливали посредством добавления 10, 25, 50, 100 и 200 мкл (соответствуют 3,0, 7,5, 15, 30 и 60 нг на поверхности) раствора, содержащего 300 нг/мл метадона. После высушивания диски подготавливали для анализа, как описано выше. Калибровочные кривые строили с использованием линейного регрессионного анализа, с весовым коэффициентом 1/х.
Способ подтверждения. Пять дубликатов калибровочной кривой анализировали в различных случаях. Предел обнаружения (LOD) и нижний предел количественной оценки (LLOQ) оценивали посредством нанесения 10 пг метадона на чистый диск Empore и подвергали его анализу. Расхождение и точность
оценивали посредством анализа шести дубликатов метадона, нанесенного на чистые диски Empore, при трех уровнях (3,0, 15, 45 нг/диск). Эффективность экстракции метадона из диска Empore оценивали посредством сравнения с эталонным образцом, изготовленным непосредственно в растворителе для конечного экстракта. Влияние матрицы оценивали посредством экстрагирования чистого фильтра и фильтра от здорового добровольца и обогащения метадоном в конечном экстракте. Это сравнивали с эталонным образцом без матрицы. Кроме того, выполняли инфузионный эксперимент, где инъецировали инъекцию контрольного дыхательного экстракта, при этом вливая метадон после колонки, и сравнивали с инъекцией подвижной фазы А. Скорость вливания составляла 10 мкл/мин и влитый раствор метадона составил 0,5 г/мл в 0,1% муравьиной кислоте в 50% метаноле.
Отношение площадей пиков метадона к метадону^3 было линейным между 3 и 60 нг на образец, что соответствует 0,3 и 6,0 нг метадона, выдыхаемого в дыхании в минуту. Коэффициенты корреляции (r2) калибровочных кривых составляли между 0,991 и 0,999 (среднее 0,996, n=5).
Таблица 2. Суммированные данные, полученные для метадона в образце выдыхаемого воздуха от 13 пациентов, поддерживаемых на метадоне
случая
Число
дыханий
Доза
метадона (мг/д)
Время получения образца после употребления дозы (мин)
Промывание
рта перед получением образца
Экскреция
метадона {нг/мин)
Нет
1, 0
100
0, 39
100
127
Нет
1, 9
140
5, 8
1,2
155
0, 87
100
3,5
100
1,5
120
> 10а
Нет
1, 4
0, 90
100
0, 93
100
> 6, 0Ь
120
2,6
a не указано
b экстраполированное значение из стандарта 180 нг/диск составило 78
LOD (сигнал к шуму 3) оценивали к 4 пг/образец (~0,4 пг в дыхание/мин) и LLOQ (сигнал к шуму 10) оценивали к 15 пг/образец, при этом калиброванный диапазон измерений составлял 3,0-60 нг/образец. Расхождение (коэффициент вариации, CV) оценивали в серии к 1,6, 1,9 и 2,0% при уровнях 3,0, 15, и 45 нг/образец (n=6). Точность составляла 104, 109 и 104% соответственно. Эффективность экстракции метадона с поверхности диска Empore, которую измеряли дважды, используя образцы при уровне 15 нг/образец, составляла 96,6% (n=4). Влияние матрицы оценивали посредством добавления метадо-на (15 нг/образец) к экстрактам, полученным из чистых дисков Empore и из дисков Empore, использованных для собирания выдыхаемого воздуха у здорового добровольца. Площадь пика метадона сравнивали с эталонным образцом, не содержащим матрицу. Влияние матрицы для чистых дисков Empore составляло 109% (SD 9, n=8), а для дисков с образцами дыхания 108% (SD 40, n=8).
Применение способа: метадон обнаруживали в образцах выдыхаемого воздуха всех 13 исследованных пациентов, что соответствовало наблюдаемому суточному потреблению дозы метадона (табл. 2). Во всех случаях это также подтверждали приверженностью лечению, которую контролировали посредством обычного анализа мочи и посредством контролируемого употребления дозы. Ни один из 10 контрольных субъектов не имел поддающиеся обнаружению уровни метадона ( <0,005 нг/мин) в образцах выдыхаемого воздуха. Предел обнаружения устанавливали по вкладу метадонач13 в два метадоновых канала.
Идентификация обнаруживаемого метадона основана на правильном относительном (относительно метадона-d^ времени удержания (±0,5%) и правильном ( <±20%) относительном отношении интенсивности ионов между двумя ионами продуктов. Количество метадона, собранного из каждого дыхания, достаточно велико, чтобы вызвать сильный аналитический ответ. Это делает идентификацию надежной, а метадон идентифицировали в соответствии с этими критериями в образцах от всех метадоновых пациентов. Количество метадона менялось в > 15 раз от 0,39 до > 6,0 (78) нг/мин. Наивысшее полученное значение находилось за пределами диапазона измерений и, похоже, являлось выбросом. В табл. 2 суммированы результаты и собранные данные для образцов 13 пациентов. Нельзя наблюдать различия в результатах между субъектами, у которых брали образец с промыванием рта перед получением образца или без него (табл. 2). Значимую корреляцию скорости экскреции и дозы метадона не наблюдали.
Каждый субъект дышал в своем выбранном темпе. Впоследствии регистрировали число дыханий во время получения образца в течение 10 мин (табл. 2). В табл. 2 также приведена фактическая длительность получения образца после употребления дозы. Вследствие практических причин этот временной интервал может не быть одинаковым для всех субъектов, но варьирует между 8 и 60 мин.
Диски Empore коммерчески доступны, например, в 3М Inc. Эти продукты изготавливают из связан
ного диоксида кремния. Стандартно они предназначены для использования в твердофазной экстракции жидких анализируемых веществ, которые обычно сильно разбавлены. До настоящего времени не известно об использовании таких собирательных элементов в качестве фильтрующих дисков для собирания нелетучих или летучих соединений веществ в таком газе, как выдыхаемый воздух. Настоящие заявители реализовали этот непредвиденный потенциал, а приведенный выше пример показывает возможность такого изобретательского применения. Поскольку перепад давления на коммерческих дисках Empore высок, в некоторых вариантах осуществления предусмотрено указанное выше дыхание через диски с помощью насоса. Альтернативно, или кроме того, диски можно модифицировать, чтобы снизить перепад давления на них. Это можно выполнить посредством выщипывания отверстий через часть поверхности диска. Альтернативно, или кроме того, диск Empore удерживают на месте посредством кусков разделителя, как описано выше.
Различные функциональные группы, такие как октадецил (С18) и октил (С8), можно связать с поверхностью диоксида кремния, чтобы обеспечить неполярные взаимодействия.
Каждый из этих сорбентов проявляет уникальные свойства в отношении удержания и избирательности. Это основано на том факте, что лекарственные соединения являются, по существу, липофильны-ми, поскольку они могут проходить гематоэнцефалический барьер. Сорбенты, такие как С18, делают поверхность диоксида кремния липофильной. Следовательно, эти собирающие элементы обеспечивают избирательность к конкретному анализируемому веществу, например, к конкретному лекарственному веществу.
На выбор лучшего сорбента для конкретного способа будет влиять процент извлечения анализируемого вещества из матрицы образца и точность результирующей хроматографии.
Настоящее изобретение описано выше со ссылкой на конкретные варианты осуществления. Однако, другие варианты осуществления, отличные от описанных выше, в равной мере возможны в пределах объема изобретения. Стадии способа, отличные от тех, что описаны выше, выполнение способа посредством аппаратного или программного обеспечения, может быть предусмотрено в пределах объема изобретения. Различные признаки и стадии по изобретению можно объединять в других сочетаниях, отличных от тех, что описаны. Объем изобретения ограничен только приложенной формулой изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Портативная система для сбора и анализа посредством масс-спектрометрии образца из выдыхаемого субъектом воздуха,
содержащая блок получения образца и корпус, приспособленный для того, чтобы вмещать указанный блок получения образца,
указанный блок получения образца, содержащий по меньшей мере одну фильтрующую мембрану и где указанная фильтрующая мембрана адаптирована для сбора нелетучих соединений указанного по меньшей мере одного лекарственного вещества из указанного выдыхаемого воздуха указанного субъекта; и
где указанный корпус содержит по меньшей мере один впуск для того, чтобы указанный субъект выдыхал внутрь указанного корпуса в указанный блок получения образца, и по меньшей мере один выпуск, чтобы указанный выдыхаемый воздух выходил через него.
2. Система по п.1, которая содержит отсоединяемый элемент мундштука, который можно соединять с указанным впуском в соединении с указанным корпусным элементом.
3. Система по п.1 или 2, где указанная фильтрующая мембрана содержит по меньшей мере один слой, содержащий волокна; и/или указанная фильтрующая мембрана содержит по меньшей мере один слой, содержащий волокна, выполненные из синтетического, или природного, или полусинтетического материала; и/или указанная фильтрующая мембрана представляет собой нетканое полимерное волокнистое полотно.
4. Система по любому пп.1-3, которая содержит насос, где указанный насос расположен по потоку ниже указанного блока получения образца.
5. Система по любому пп.1-4, где перепад давления в указанной системе не превышает 2 см водяного столба.
6. Система по п.4, где указанная фильтрующая мембрана имеет размер отверстий для сбора частиц из указанного выдыхаемого воздуха размером 0,2-0,7 мкм.
7. Система по любому из пп.1-6, где указанную фильтрующую мембрану выбирают так, что перепад давления менее чем 2 см водяного столба возникает между указанными впуском и выпуском при скорости потока выдоха приблизительно 0-9 л/мин.
8. Система по любому пп.1-7, где указанная фильтрующая мембрана представляет электростатическую фильтрующую мембрану.
9. Система по любому пп.1-8, где указанная по меньшей мере одна фильтрующая мембрана представляет собой по меньшей мере две фильтрующие мембраны, чтобы различать по меньшей мере два различных лекарственных вещества.
2.
10. Система по любому пп.1-9, где отделение для сбора слюны и/или конденсата расположено между указанным по меньшей мере одним впуском и указанным блоком получения образца и/или после указанного блока получения образца и указанного по меньшей мере одного выпуска.
11. Система по любому пп.1-10, где указанные нелетучие соединения указанного по меньшей мере одного лекарственного вещества в указанном выдыхаемом воздухе представляют собой соединения, которые могут проходить из крови субъекта через легочную мембрану.
12. Система по любому пп.1-11, где указанные нелетучие соединения указанного по меньшей мере одного лекарственного вещества в указанном выдыхаемом воздухе входят в список, содержащий амфетамин, экстази, коноплю, ТГК и каннабиноиды, опиаты, героин, морфин, 6-AM, кокаин, бензодиазепины, пропоксифен, метадон, бупренорфин, трамадол, LSD, наркотики-аналоги/наркотики из Интернета, кати-нон, ГГБ, мепробамат, Z-наркотики, триптамины или анаболические стероиды.
13. Способ портативного сбора образца из выдыхаемого субъектом воздуха и обнаружения присутствия или определения количественной величины по меньшей мере одного лекарственного вещества в указанном выдыхаемом воздухе с использованием системы по любому из пп.1-12, указанный способ включает в себя стадии:
собирание указанного образца у указанного субъекта, выдыхающего внутрь портативной системы, содержащей по меньшей мере одну фильтрующую мембрану; и
анализ указанного собранного образца на нелетучие соединения указанного по меньшей мере одного лекарственного вещества с использованием масс-спектроскопии.
14. Способ по п.13, где указанное собирание содержит собирание нелетучих соединений указанного по меньшей мере одного лекарственного вещества из указанного выдыхаемого воздуха указанного субъекта в блоке получения образца, содержащего фильтрующую мембрану, расположенном в корпусе указанной системы.
15. Способ по любому из пп.13 или 14, где указанное собирание содержит выдох указанным субъектом внутрь по меньшей мере одного впуска указанного корпуса в указанный блок получения образца и дополнительно по меньшей мере в один выпуск, чтобы выйти из указанного корпуса.
16. Способ по любому пп.13-15, содержащий генерацию аспирации посредством насоса, расположенного по потоку ниже указанного блока получения образца, где указанная аспирация помогает указанному субъекту провести указанный выдыхаемый воздух через указанный блок получения образца.
17. Способ по любому пп.13-16, включающий собирание указанного нелетучего лекарственного вещества в указанном выдыхаемом воздухе с помощью указанной фильтрующей мембраны, имеющей по меньшей мере один слой, содержащий волокна;
и/или включающий собирание указанного нелетучего лекарственного вещества в указанном выдыхаемом воздухе с помощью указанной фильтрующей мембраны, имеющей по меньшей мере один слой, содержащий волокна, выполненные из синтетического, или природного, или полусинтетического материала;
и/или включающий собирание указанного нелетучего лекарственного вещества с использованием указанной фильтрующей мембраны, представляющей собой электростатическую фильтрующую мембрану;
и/или включающий собирание указанного нелетучего лекарственного вещества с использованием указанной фильтрующей мембраны, представляющей собой нетканое полимерное волокнистое полотно.
18. Способ по любому пп.13-17, где поток указанного выдыхаемого воздуха генерирует перепад давления не более 2 см водяного столба на указанном блоке получения образца.
19. Способ по любому пп.13-18, который содержит собирание слюны и/или конденсата из указанного выдыхаемого воздуха с использованием отделения, расположенного между указанным по меньшей мере одним впуском и указанным блоком получения образца и/или после указанного блока получения образца и указанного по меньшей мере одного выпуска.
20. Способ по любому пп.13-19, который содержит проведение различий между по меньшей мере двумя различными лекарственными веществами посредством по меньшей мере двух элементов для получения образцов.
21. Способ по любому из пп.13-20, который содержит собирание указанных нелетучих соединений посредством фильтрующей мембраны, имеющей размер отверстий 0,2-0,7 мкм.
22. Способ по любому из пп.13-21, который содержит собирание указанных нелетучих соединений посредством фильтрующей мембраны, имеющей перепад давления менее чем 2 см водяного столба, который возникает между указанными впуском и выпуском при скорости потока выдоха приблизительно 0-9 л/мин.
23. Способ по любому пп.13-22, где указанные нелетучие соединения указанного по меньшей мере одного лекарственного вещества в указанном выдыхаемом воздухе представляют собой соединения, которые могут пройти из крови субъекта через легочную мембрану.
24. Способ по любому пп.13-23, где указанные нелетучие соединения указанного по меньшей мере одного лекарственного вещества в указанном выдыхаемом воздухе входят в список, содержащий амфетамин, экстази, коноплю, ТГК и каннабиноиды, опиаты, героин, морфин, 6-AM, кокаин, бензодиазепины,
18.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023922
- 1 -
(19)
023922
- 1 -
(19)
023922
- 1 -
(19)
023922
- 4 -
(19)
023922
- 15 -
023922
- 17 -