EA 023861B3 20160930 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2016\PDF/023861 Полный текст описания [**] EA201200918 20101217 Регистрационный номер и дата заявки EP09306270.1 20091218 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2010/070040 Номер международной заявки (PCT) WO2011/073376 20110623 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB3 Код вида документа [PDF] eab21609 Номер бюллетеня [GIF] EAB3\00000023\861BS000#(919:484) Основной чертеж [**] ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛИДИН КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ КАК АГОНИСТЫ СОПРЯЖЕННОГО С G-БЕЛКОМ РЕЦЕПТОРА 43 (GPR43), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И МЕТОДЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ Название документа [8] C07D207/16, [8] C07D407/06, [8] C07D413/12, [8] C07D401/06, [8] C07D413/10, [8] C07D401/04, [8] C07D403/14, [8] C07D401/12, [8] C07D403/10, [8] C07D405/10, [8] C07D409/10, [8] C07D277/06 Индексы МПК [BE] Ховейда Хамид, [BE] Шилс Дидье, [BE] Зут Людивин, [FR] Парк Жюльен Сведения об авторах [BE] ЭРОСКРИН С.А. Сведения о патентообладателях [BE] ЭРОСКРИН С.А. Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000023861b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R представляет собой Н или линейный или разветвленный C 1 6 алкил, С 6 12 арил; Ar 1 представляет собой 6-членную арильную группу или 6-членную гетероарильную группу, включающую один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, 5-6-членную циклоалкильную группу или линейную или разветвленную С 3 6 алкильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, С 1 4 алкила, С 6 12 арила или С 1 4 алкокси; Ar 2 представляет собой 6-членный арил, 5-6-членный гетероарил, включающий один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, С 3 10 циклоалкил или моноциклический С 3 7 гетероциклил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, каждый из которых может быть необязательно замещен одной или большим числом групп, выбранных из галогена, нитро, C 1 6 алкила, галогеналкила, С 3 10 циклоалкила, С 3 10 гетероциклила, включающего 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, С 6 12 арила, аралкила, 5-6-членного гетероарила, включающего один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, бензоксазол-2-ила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, или с С 3 10 циклоалкильной группой могут быть конденсированы один или несколько С 6 12 арильных фрагментов, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, циано, нитро, C 1 6 алкила, галогеналкила, цианометила, С 3 10 циклоалкила, С 6 12 арила, необязательно замещенного атомом хлора или метильной группой, гидроксила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, галогеналкокси, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно дополнительно замещенного атомом фтора, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, гетероциклилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламина и оксо; R 3 представляет собой Н, C 1 6 алкил, аралкил, алкоксиалкил, ацетил, арилсульфонил; R 3' представляет собой Н или С 1 4 алкил; R 4 представляет собой Н или С 1 4 алкил; где во всех случаях, когда не оговорено особо, алкильные группы, сами по себе или как часть другого заместителя, содержат от 1 до 6 атомов углерода, арильные группы содержат от 6 до 12 атомов в цикле, циклоалкильные группы содержат от 3 до 10 атомов в цикле, гетероциклические группы содержат от 3 до 10 атомов в цикле, включая 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, гетероарильные группы содержат 5-6 атомов в цикле, включая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы; при условии, что соединения формулы (I) не являются (2S)-метил 1-бензоил-5-мезитилпирролидин-2-карбоксилатом, (2S)-метил 1-бензоил-5-(2,4,6-триэтилфенил)пирролидин-2-карбоксилатом, (2S,5S)-1-бензоил-5-мезитилпирролидин-2-карбоновой кислотой, (2S)-метил 1-бензоил-5-пропилпирролидин-2-карбоксилатом, (2S,5S)-метил 1-бензоил-5-пропилпирролидин-2-карбоксилатом, (2S,5R)-метил 1-бензоил-5-пропилпирролидин-2-карбоксилатом, (2R,5R)-1-(4-бромтиофен-2-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновой кислотой, (2R,5S)-1-(3-бром-2,6-диметоксибензоил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновой кислотой, 1-[7-(4-трет-бутилфенокси)-1-циклопентилметилизохинолин-3-карбонил]-(5R)-фенилпирролидин-(2S)-карбоновой кислотой, и при условии, что Ar 2 не представляет собой фталазин-6-ил, пиридо[2,3-d]пиридазин-2-ил, пиридо[2,3-d]пиридазин-3-ил или пиридазино[2,3-d]пиридазин-2-ил.

2. Соединение по п.1, имеющее формулу 1b-1b' и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar 1 , Ar 2 , R, R 3 , R 3' и R 4 определены также, как в п.1.

3. Соединение по п.2, имеющее формулу 1b-1d: и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar 1 , Ar 2 и R определены так же, как в п.1.

4. Соединение по п.3, имеющее формулу 1b-1е и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar 2 и R определены так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 независимо выбраны из Н, галогена, циано, С 1 4 алкила, С 6 12 арила.

5. Соединение по п.4, имеющее формулу 1b-1g и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; R 11 , R 11' , R 12 , R 12' и R 16 независимо выбраны из Н, галогена, нитро, C 1 6 алкила, галогеналкила, С 3 10 циклоалкила, С 3 10 гетероциклила, включающего 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, С 6 12 арила, аралкила, 5-6-членного гетероарила, включающего один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, или одна или более из R 11 и R 12 , или R 12 и R 16 , или R 16 и R 12' , или R 12' и R 11' образуют вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, галогеналкилендиоксигруппу, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, циано, C 1 6 алкила, галогеналкила, цианометила, С 3 10 циклоалкила, С 6 12 арила, необязательно замещенного одним атомом хлора или метильной группой, гидроксила, алкокси, алкоксиалкокси, галогеналкокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, амино, алкиламино,алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино и оксо.

6. Соединение по п.5, имеющее формулу 1b-1g1 и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; R 16 определено так же, как в п.5.

7. Соединение по п.6, имеющее формулу 1b-1g1a и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; R 17 , R 17' , R 18' и R 19 независимо выбраны из Н, галогена, циано, C 1 6 алкила, галогеналкила, С 3 10 циклоалкила, С 6 12 арила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, алкиламино, алкилсульфонила, алкилкарбониламино, карбамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино.

8. Соединение по п.5, имеющее формулу 1b-1g2 и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; R 12 и R 12' определены так же, как в п.5.

9. Соединение по п.5, имеющее формулу 1b-1h и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; L 4 представляет собой одинарную связь, -С(О)-, -О-, -O-C 1 3 алкилен или -C 1 3 алкилен-О-, необязательно замещенные одной или большим числом групп, выбранных из фтора или метила; R 11 , R 11' , R 12 и R 12' определены так же, как в п.5; R 13 , R 13' , R 14 , R 14' и R 15 независимо выбраны из Н, галогена, циано, С 1 6 алкила, галогеналкила, цианометила, С 3 10 циклоалкила, С 6 12 арила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтором, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино.

10. Соединение по п.9, имеющее формулу 1b-1h1 и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; R 12 R 13 , R 13' , R 14 , R 14' и R 15 определены так же, как в п.9.

11. Соединение по п.5, имеющее формулу 1b-1h' и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; R 12 определено так же, как в п.5; R 16 выбран из группы гетероарилов, состоящей из где стрелками отмечены места присоединения к фенильному кольцу; R 17 , R 17' , R 18 , R 18' и R 19 независимо выбраны из Н, галогена, циано, C 1 6 алкила, галогеналкила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, аралкилокси, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино.

12. Соединение по п.5, имеющее формулу 1b-1h" и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R 8 представляет собой F или Cl и R 9 представляет собой Н, или оба R 8 и R 9 представляют собой F; R представляет собой Н, метил, этил или трет-бутил; А 0 , А 0' , А 1 , А 2 , А 3 , А 4 и А 5 выбраны из комбинаций от 1 до 24

13. Соединение по п.5, имеющее формулу 1b-1i и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; L 4 , R 11 , R 11' , R 12' , R 13 , R 13' , R 14 , R 14' и R 15 определены так же, как в п.9; R 16 определено также, как в п.5.

14. Соединение по п.4, имеющее формулу 1b-1j и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; L 4 , R 11 , R 11' , R 12' , R 13 , R 13' , R 14 , R 14' и R 15 определены так же, как в п.9.

15. Соединение по п.4, имеющее формулу 1b-1k и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4;R 12' представляет собой Н, фтор, хлор, CF 3 , метил или метокси; R 17 , R 17' , R 18' и R 19 независимо выбраны из Н, галогена, циано, нитро, C 1 6 алкила, галогеналкила, алкоксиалкила, алкокси, циклоалкилалкилокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, амино, алкилкарбониламино, алкилсульфонила, алкилсульфониламино.

16. Соединение по п.4, имеющее формулу 1b-1l и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; R 20 представляет собой С 6 12 арил или 5-6-членный гетероарил, включающий один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, где каждый из указанных арила или гетероарила может быть замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, C 1 6 алкила, галогеналкила, циано, нитро, фенила, необязательно замещенного одним атомом хлора, алкокси, гетероциклилсульфонила, алкилсульфамоила или алкилсульфониламино.

17. Соединение по п.1, имеющее формулу 1с-1b' и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar 1 , Ar 2 , R, R 3 , R 3' и R 4 определены так же, как в п.1.

18. Соединение по п.1, имеющее формулу 1d-1b' и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar 1 , Ar 2 , R, R 3 , R 3' и R 4 определены так же, как в п.1.

19. Соединение по п.1, имеющее формулу 1е-1b' и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar 1 , Ar 2 , R, R 3 , R 3' и R 4 определены также, как в п.1.

20. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-((4-хлорбензил)окси)-5-метоксибензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-фенэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-(3,3-дифенилпропокси)-5-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-((4-(метилсульфонил)бензил)окси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3,5-диметоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(феноксиметил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((2-фторбензил)окси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-хлор-5-метоксибензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-фенэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3,5-диэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-фенэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-бензил-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-изобутилбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-6-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-фтор-5-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-фенилникотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-(2-метоксиэтокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-(трифторметил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-изопроксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метокси)-5-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метил-5-(трифторметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-(бензилокси)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(трифторметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-циклопропил-1,2,4-оксодиазол-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; 4-((2S,5R)-2-карбокси-5-(2-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил)-2,6-диметоксипиримидин-1-иум формиат; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метил-5-(трифторметил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(3-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-гидрокси-5-(трифторметил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3,5-диметоксибензоил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота; (S)-5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-фенилпиколиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,5S)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-метоксибензоил)-5-(2-метоксифенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S)-5-(4-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S)-5-([1,1'-бифенил]-4-ил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-метил 5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоксилат; (2S)-5-циклогексил-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(3,5-диметоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-([1,1'-бифенил]-2-ил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-фенилпиримидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-фторфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-хлорфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(3-фторфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(3-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(4-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(4-фторфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-(2-хлорфенил)пиримидин-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-метил-6-фенилникотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-хлор-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-хлор-2-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-хлор-2-(пиридин-4-ил)пиримидин-5-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-((4-хлорфенокси)метил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((4-фторфенокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((4-метоксифенокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-((2-хлорфенокси)метил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((2-метоксифенокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((3-метоксифенокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-((3-хлорфенокси)метил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((р-толилокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((3-метоксибензил)оксо)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-((3-хлорбензил)окси)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)метокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-2-илметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-4-илметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-3-илметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(изоксазол-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-(р-толил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(оксазол-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(фуран-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-фторпиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-метилпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(нафталин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-(бензилокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-фенокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-изобутокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(циклопропилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-((4-фторбензил)окси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-хлорпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-фторпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-хлорпиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-хлорпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(1Н-пиразол-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(тиофен-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-циклогексилбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(тетрогидро-2Н-пиран-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-феноксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-l-(4-бензоилбензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-бензоилбензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиримидин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-(диметиламин)пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метилпиперидин-1-ил)-3-нитробензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метил-4-морфолинобензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиперидин-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-морфолинобензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-цианофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-хлорфенил)циклогексанкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-фенилциклогексанкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-фторфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-метокси-6-фенилникотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксифенокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-метоксипиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-метилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2,2'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4'-хлор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(пиридин-3-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-фенил-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-метил 5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоксилат; (2S,4S,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-(фенилсульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-4-циано-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-хлор-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(2-метоксиэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метилтиофен-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',6'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-хлор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-карбамимидоил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(о-толил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-метоксифенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(метоксиметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метоксипиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-метоксипиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(2-хлор-4-(диметиламино)пиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(диметиламин)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-фенилпиразин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-метокси-6-(2-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридазин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-(р-толил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-метоксифенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-метоксипиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метоксипиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(4-метилпиперидин-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-изобутокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,3S,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-3-метилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(3-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(4-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(3-фторфенил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(4-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-4-ацетил-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,4S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-циклогексил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-метоксипиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5S)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,5S)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,4-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,4-дихлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-изобутил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-изопропил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-хлор-4-(пиримидин-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-фтор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-хлор-4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;(2S,5R)-1-(3-хлор-4-(пиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-4-циано-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-3-метилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,4S,5R)-5-(2-хлорфенил)-4-циано-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-метилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3',4'-триметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3',6'-триметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-изопропил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2,2'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-циклопентил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-этил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметилпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(2,4-бис-(бензилокси)пиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-([1,1':4',1"-терфенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-пропил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4'-(трет-бутил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-хлор-4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-(2-метоксифенил)пиразин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(4-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-хлор-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-хлор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(5-метокси-6-(2-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(1-(бензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(пирролидин-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-метокси-6-(2-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-метоксифенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-бромфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-2',4'-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3'-амин-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метил-3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3'-ацетамидо-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5S)-5-изопентил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4'-ацетамидо-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3'-карбамимидоил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-((Е)-N'-гидроксикарбамимидоил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(5-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4'-амино-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3,6'-триметокси-[2,3'-бипиридин]-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3'-карбамоил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2',3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-4',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',4',5'-триметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(цианометил)-4',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',4'-дициано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-фтор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(5'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторбензоил)-5-(2-фтофенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-фтор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3'-карбамоил-4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-(морфолиносульфонил)-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-нитро-4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-l-(1-(4-(N,N-диэтилсульфамоил)-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-метил-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-фтор-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(1-(5-хлор-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-цианофенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-(метилсульфонамидо)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-метоксифенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-(метилсульфонамидо)-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-цианофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(3,5-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(3,4-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,5-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-([1,1'-бифенил]-2-ил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-циано-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(4-цианофенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метил-4-(фенилсульфонил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-хлор-5'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-метокси-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метил-3'-(N-метилметилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-4'-(N-метилметилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(5-циано-2-метоксифенил)-5-метоксиникотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2,4-диметоксифенил)-5-метоксиникотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2,4-диметоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-циано-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3'-циано-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-хлор-5'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)-3-фторбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метил-3'-(N-метилметилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-4'-(N-метилметилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2,3-дифторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(2'-метокси-4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(2'-метил-3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метил-3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(5'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2,3-дифторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;(2S,5R)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)-3-фторбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)-3-фторбензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота.

21. Фармацевтическая композиция, способная модулировать активность GPR43 и содержащая соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель и/или вспомогательное вещество.

22. Медикамент, способный модулировать активность GPR43 и содержащий соединение по любому из пп.1-20.

23. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в лечении и/или предупреждении диабета II типа, ожирения, дислипидемии, такой как смешанная или диабетическая дислипидемия, гиперхолестеринемии, низкого уровня холестерина ЛПВП, высокого уровня холестерина ЛПВП, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гипогликемии, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, артериальной гипертензии, гиперлипопротеинемии, метаболического синдрома, синдрома X, тромботических расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза и его последствий, включая стенокардию, перемежающуюся хромоту, инфаркт, инсульт и другие, заболеваний почек, кетоацидоза, нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, неалкогольных жировых заболеваний печени, таких как стеатоз или неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).

24. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в качестве модулятора активности рецептора GPR43.

25. Применение по п.24, в котором соединение является агонистом или частичным агонистом активности рецептора GPR43.

26. Соединение формулы Е где R 8 представляет собой Cl или F и R 9 представляет собой Н или R 8 и R 9 оба представляют собой F; R представляет собой метил, этил, бензил, аллил, фенацил, метоксиметил, метилтиометил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-триметилсилилэтил, трет-бутилдифенилсилил.

27. Соединение формулы F где А 0 , А 0' , А 1 , А 2 , А 3 , А 4 и А 5 выбраны из комбинаций 3-7, 9, 13 и 21.

28. Способ получения соединения формулы Ib-1b' по п.2 где Ar 2 определено так же, как в п.2; Ar 1 представляет собой 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 2,3-дифторфенил; включающий стадии, на которых: а) вводят в реакцию соединение формулы А где R 8 представляет собой Cl или F и R 9 представляет собой Н или R 8 и R 9 оба представляют собой F; R представляет собой метил, этил, трет-бутил, бензил, аллил, фенацил, метоксиметил, метилтиометил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-триметисилилэтил, трет-бутилдифенилсилил, с соединением формулы В где Ar 2 определено так же, как в п.2; R" представляет собой Cl или OL, где L представляет собой группу, активирующую группу карбоновой кислоты, и затем b) проводят щелочную или кислотную обработку, гидрогенолиз или обработку фторидом полученного на стадии а) сложноэфирного интермедиата; причем после стадии b) соединение формулы Ib-1b' необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

29. Способ получения соединения формулы Ib-1b' по п.2 где Ar 1 , R 3 , R 3' , R 4 определены так же, как в п.2; Ar 2 выбран из следующих групп: 4'-(2-метокси-4-метилсульфониламидо-1,1'-бифенил), 4'-(2-метил-3-метилсульфониламино-1,1'-бифенил), 4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(2,6-диметоксипиримидин-5-ил)фенил, 3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-3-ил)фенил, 4-(3,6-диметоксипиримидин-5-ил)фенил, 4'-(5-циано-2-метокси-1,1'-бифенил), 4'-(5-циано-2-метил-1,1'-бифенил), 3-фтор-4-(3,6-диметоксипиридазин-5-ил)фенил, (4-(4-метоксипиридин-3-ил)фенил), (4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил), (3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил), (4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)фенил), (5-метокси-6-фенилпиридин-3-ил), (4-(4-метоксипиридин-5-ил)фенил), (2,2'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил), (3-метокси-4-(4-метоксипиридин-3-ил)фенил), (4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метоксифенил), (4'-ацетамидо-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил), (2'-циано-4',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил), (2'-метокси-4'-(N-метилметилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил), (6-(2,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил), (4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)фенил), (4-(3-метоксипиридин-4-ил)фенил); включающий стадии, на которых: а) вводят в реакцию соединение формулы С где Ar 1 , R 3 , R 3' и R 4 определены так же, как в п.2; R представляет собой метил, этил, трет-бутил, бензил, аллил, фенацил, метоксиметил, метилтиометил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-триметисилилэтил, трет-бутилдифенилсилил, с соединением формулы D где R" представляет собой Cl или OL, где L представляет собой группу, активирующую группу карбоновой кислоты; А 0 , А 0' , А 1 , А 2 , А 3 , А 4 и А 5 выбраны из комбинаций 1-24 и затем b) проводят щелочную или кислотную обработку, гидрогенолиз или обработку фторидом полученного на стадии а) сложноэфирного интермедиата; причем после стадии b) соединение формулы Ib-1b' необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

30. Способ получения соединения формулы Ib-1h" по п.12 где R 8 представляет собой F или Cl и R 9 представляет собой Н или оба R 8 и R 9 представляют собой F; А 0 , А 0' , А 1 , А 2 , А 3 , А 4 и А 5 выбраны из комбинаций 1-24: включающий стадии, на которых: a) вводят в реакцию соединение формулы А по п.28 с соединением формулы D по п.29 и затем b) проводят щелочную или кислотную обработку, гидролиз, гидрогенолиз или обработку фторидом полученного на стадии а) сложноэфирного интермедиата; причем после стадии b) соединение формулы Ib-1b' необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

31. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

32. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

33. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-1-(3-((4-хлорбензил)окси)-5-метоксибензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

34. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

35. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(циклопропилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

36. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

37. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

38. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

39. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

40. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

41. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

42. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторбензоил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

43. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторбензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

44. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2,3-дифторфенил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R представляет собой Н или линейный или разветвленный C 1 6 алкил, С 6 12 арил; Ar 1 представляет собой 6-членную арильную группу или 6-членную гетероарильную группу, включающую один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, 5-6-членную циклоалкильную группу или линейную или разветвленную С 3 6 алкильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, С 1 4 алкила, С 6 12 арила или С 1 4 алкокси; Ar 2 представляет собой 6-членный арил, 5-6-членный гетероарил, включающий один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, С 3 10 циклоалкил или моноциклический С 3 7 гетероциклил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, каждый из которых может быть необязательно замещен одной или большим числом групп, выбранных из галогена, нитро, C 1 6 алкила, галогеналкила, С 3 10 циклоалкила, С 3 10 гетероциклила, включающего 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, С 6 12 арила, аралкила, 5-6-членного гетероарила, включающего один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, бензоксазол-2-ила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, или с С 3 10 циклоалкильной группой могут быть конденсированы один или несколько С 6 12 арильных фрагментов, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, циано, нитро, C 1 6 алкила, галогеналкила, цианометила, С 3 10 циклоалкила, С 6 12 арила, необязательно замещенного атомом хлора или метильной группой, гидроксила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, галогеналкокси, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно дополнительно замещенного атомом фтора, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, гетероциклилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламина и оксо; R 3 представляет собой Н, C 1 6 алкил, аралкил, алкоксиалкил, ацетил, арилсульфонил; R 3' представляет собой Н или С 1 4 алкил; R 4 представляет собой Н или С 1 4 алкил; где во всех случаях, когда не оговорено особо, алкильные группы, сами по себе или как часть другого заместителя, содержат от 1 до 6 атомов углерода, арильные группы содержат от 6 до 12 атомов в цикле, циклоалкильные группы содержат от 3 до 10 атомов в цикле, гетероциклические группы содержат от 3 до 10 атомов в цикле, включая 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, гетероарильные группы содержат 5-6 атомов в цикле, включая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы; при условии, что соединения формулы (I) не являются (2S)-метил 1-бензоил-5-мезитилпирролидин-2-карбоксилатом, (2S)-метил 1-бензоил-5-(2,4,6-триэтилфенил)пирролидин-2-карбоксилатом, (2S,5S)-1-бензоил-5-мезитилпирролидин-2-карбоновой кислотой, (2S)-метил 1-бензоил-5-пропилпирролидин-2-карбоксилатом, (2S,5S)-метил 1-бензоил-5-пропилпирролидин-2-карбоксилатом, (2S,5R)-метил 1-бензоил-5-пропилпирролидин-2-карбоксилатом, (2R,5R)-1-(4-бромтиофен-2-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновой кислотой, (2R,5S)-1-(3-бром-2,6-диметоксибензоил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновой кислотой, 1-[7-(4-трет-бутилфенокси)-1-циклопентилметилизохинолин-3-карбонил]-(5R)-фенилпирролидин-(2S)-карбоновой кислотой, и при условии, что Ar 2 не представляет собой фталазин-6-ил, пиридо[2,3-d]пиридазин-2-ил, пиридо[2,3-d]пиридазин-3-ил или пиридазино[2,3-d]пиридазин-2-ил.

2. Соединение по п.1, имеющее формулу 1b-1b' и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar 1 , Ar 2 , R, R 3 , R 3' и R 4 определены также, как в п.1.

3. Соединение по п.2, имеющее формулу 1b-1d: и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar 1 , Ar 2 и R определены так же, как в п.1.

4. Соединение по п.3, имеющее формулу 1b-1е и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar 2 и R определены так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 независимо выбраны из Н, галогена, циано, С 1 4 алкила, С 6 12 арила.

5. Соединение по п.4, имеющее формулу 1b-1g и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; R 11 , R 11' , R 12 , R 12' и R 16 независимо выбраны из Н, галогена, нитро, C 1 6 алкила, галогеналкила, С 3 10 циклоалкила, С 3 10 гетероциклила, включающего 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, С 6 12 арила, аралкила, 5-6-членного гетероарила, включающего один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, или одна или более из R 11 и R 12 , или R 12 и R 16 , или R 16 и R 12' , или R 12' и R 11' образуют вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, галогеналкилендиоксигруппу, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, циано, C 1 6 алкила, галогеналкила, цианометила, С 3 10 циклоалкила, С 6 12 арила, необязательно замещенного одним атомом хлора или метильной группой, гидроксила, алкокси, алкоксиалкокси, галогеналкокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, амино, алкиламино,алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино и оксо.

6. Соединение по п.5, имеющее формулу 1b-1g1 и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; R 16 определено так же, как в п.5.

7. Соединение по п.6, имеющее формулу 1b-1g1a и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; R 17 , R 17' , R 18' и R 19 независимо выбраны из Н, галогена, циано, C 1 6 алкила, галогеналкила, С 3 10 циклоалкила, С 6 12 арила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, алкиламино, алкилсульфонила, алкилкарбониламино, карбамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино.

8. Соединение по п.5, имеющее формулу 1b-1g2 и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; R 12 и R 12' определены так же, как в п.5.

9. Соединение по п.5, имеющее формулу 1b-1h и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; L 4 представляет собой одинарную связь, -С(О)-, -О-, -O-C 1 3 алкилен или -C 1 3 алкилен-О-, необязательно замещенные одной или большим числом групп, выбранных из фтора или метила; R 11 , R 11' , R 12 и R 12' определены так же, как в п.5; R 13 , R 13' , R 14 , R 14' и R 15 независимо выбраны из Н, галогена, циано, С 1 6 алкила, галогеналкила, цианометила, С 3 10 циклоалкила, С 6 12 арила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтором, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино.

10. Соединение по п.9, имеющее формулу 1b-1h1 и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; R 12 R 13 , R 13' , R 14 , R 14' и R 15 определены так же, как в п.9.

11. Соединение по п.5, имеющее формулу 1b-1h' и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; R 12 определено так же, как в п.5; R 16 выбран из группы гетероарилов, состоящей из где стрелками отмечены места присоединения к фенильному кольцу; R 17 , R 17' , R 18 , R 18' и R 19 независимо выбраны из Н, галогена, циано, C 1 6 алкила, галогеналкила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, аралкилокси, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино.

12. Соединение по п.5, имеющее формулу 1b-1h" и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R 8 представляет собой F или Cl и R 9 представляет собой Н, или оба R 8 и R 9 представляют собой F; R представляет собой Н, метил, этил или трет-бутил; А 0 , А 0' , А 1 , А 2 , А 3 , А 4 и А 5 выбраны из комбинаций от 1 до 24

13. Соединение по п.5, имеющее формулу 1b-1i и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; L 4 , R 11 , R 11' , R 12' , R 13 , R 13' , R 14 , R 14' и R 15 определены так же, как в п.9; R 16 определено также, как в п.5.

14. Соединение по п.4, имеющее формулу 1b-1j и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; L 4 , R 11 , R 11' , R 12' , R 13 , R 13' , R 14 , R 14' и R 15 определены так же, как в п.9.

15. Соединение по п.4, имеющее формулу 1b-1k и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4;R 12' представляет собой Н, фтор, хлор, CF 3 , метил или метокси; R 17 , R 17' , R 18' и R 19 независимо выбраны из Н, галогена, циано, нитро, C 1 6 алкила, галогеналкила, алкоксиалкила, алкокси, циклоалкилалкилокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, амино, алкилкарбониламино, алкилсульфонила, алкилсульфониламино.

16. Соединение по п.4, имеющее формулу 1b-1l и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R 8 , R 8' , R 9 , R 9' и R 10 определены так же, как в п.4; R 20 представляет собой С 6 12 арил или 5-6-членный гетероарил, включающий один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, где каждый из указанных арила или гетероарила может быть замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, C 1 6 алкила, галогеналкила, циано, нитро, фенила, необязательно замещенного одним атомом хлора, алкокси, гетероциклилсульфонила, алкилсульфамоила или алкилсульфониламино.

17. Соединение по п.1, имеющее формулу 1с-1b' и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar 1 , Ar 2 , R, R 3 , R 3' и R 4 определены так же, как в п.1.

18. Соединение по п.1, имеющее формулу 1d-1b' и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar 1 , Ar 2 , R, R 3 , R 3' и R 4 определены так же, как в п.1.

19. Соединение по п.1, имеющее формулу 1е-1b' и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar 1 , Ar 2 , R, R 3 , R 3' и R 4 определены также, как в п.1.

20. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-((4-хлорбензил)окси)-5-метоксибензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-фенэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-(3,3-дифенилпропокси)-5-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-((4-(метилсульфонил)бензил)окси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3,5-диметоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(феноксиметил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((2-фторбензил)окси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-хлор-5-метоксибензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-фенэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3,5-диэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-фенэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-бензил-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-изобутилбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-6-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-фтор-5-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-фенилникотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-(2-метоксиэтокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-(трифторметил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-изопроксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метокси)-5-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метил-5-(трифторметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-(бензилокси)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(трифторметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-циклопропил-1,2,4-оксодиазол-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; 4-((2S,5R)-2-карбокси-5-(2-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил)-2,6-диметоксипиримидин-1-иум формиат; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метил-5-(трифторметил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(3-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-гидрокси-5-(трифторметил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3,5-диметоксибензоил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота; (S)-5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-фенилпиколиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,5S)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-метоксибензоил)-5-(2-метоксифенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S)-5-(4-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S)-5-([1,1'-бифенил]-4-ил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-метил 5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоксилат; (2S)-5-циклогексил-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(3,5-диметоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-([1,1'-бифенил]-2-ил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-фенилпиримидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-фторфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-хлорфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(3-фторфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(3-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(4-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(4-фторфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-(2-хлорфенил)пиримидин-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-метил-6-фенилникотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-хлор-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-хлор-2-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-хлор-2-(пиридин-4-ил)пиримидин-5-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-((4-хлорфенокси)метил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((4-фторфенокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((4-метоксифенокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-((2-хлорфенокси)метил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((2-метоксифенокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((3-метоксифенокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-((3-хлорфенокси)метил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((р-толилокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((3-метоксибензил)оксо)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-((3-хлорбензил)окси)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)метокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-2-илметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-4-илметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-3-илметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(изоксазол-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-(р-толил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(оксазол-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(фуран-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-фторпиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-метилпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(нафталин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-(бензилокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-фенокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-изобутокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(циклопропилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-((4-фторбензил)окси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-хлорпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-фторпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-хлорпиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-хлорпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(1Н-пиразол-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(тиофен-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-циклогексилбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(тетрогидро-2Н-пиран-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-феноксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-l-(4-бензоилбензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-бензоилбензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиримидин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-(диметиламин)пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метилпиперидин-1-ил)-3-нитробензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метил-4-морфолинобензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиперидин-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-морфолинобензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-цианофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-хлорфенил)циклогексанкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-фенилциклогексанкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-фторфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-метокси-6-фенилникотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксифенокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-метоксипиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-метилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2,2'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4'-хлор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(пиридин-3-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-фенил-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-метил 5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоксилат; (2S,4S,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-(фенилсульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-4-циано-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-хлор-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(2-метоксиэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метилтиофен-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',6'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-хлор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-карбамимидоил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(о-толил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-метоксифенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(метоксиметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метоксипиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-метоксипиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(2-хлор-4-(диметиламино)пиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(диметиламин)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-фенилпиразин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-метокси-6-(2-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридазин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-(р-толил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-метоксифенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-метоксипиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метоксипиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(4-метилпиперидин-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-изобутокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,3S,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-3-метилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(3-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(4-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(3-фторфенил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(4-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-4-ацетил-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,4S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-циклогексил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-метоксипиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5S)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,5S)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,4-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,4-дихлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-изобутил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-изопропил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-хлор-4-(пиримидин-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-фтор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-хлор-4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;(2S,5R)-1-(3-хлор-4-(пиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-4-циано-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-3-метилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,4S,5R)-5-(2-хлорфенил)-4-циано-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-метилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3',4'-триметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3',6'-триметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-изопропил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2,2'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-циклопентил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-этил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметилпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(2,4-бис-(бензилокси)пиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-([1,1':4',1"-терфенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-пропил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4'-(трет-бутил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-хлор-4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-(2-метоксифенил)пиразин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(4-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-хлор-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-хлор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(5-метокси-6-(2-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(1-(бензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(пирролидин-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-метокси-6-(2-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-метоксифенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-бромфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-2',4'-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3'-амин-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метил-3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3'-ацетамидо-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5S)-5-изопентил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4'-ацетамидо-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3'-карбамимидоил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-((Е)-N'-гидроксикарбамимидоил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(5-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4'-амино-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3,6'-триметокси-[2,3'-бипиридин]-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3'-карбамоил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2',3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-4',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',4',5'-триметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(цианометил)-4',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',4'-дициано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-фтор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(5'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторбензоил)-5-(2-фтофенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-фтор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3'-карбамоил-4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-(морфолиносульфонил)-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-нитро-4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-l-(1-(4-(N,N-диэтилсульфамоил)-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-метил-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-фтор-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(1-(5-хлор-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-цианофенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-(метилсульфонамидо)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-метоксифенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-(метилсульфонамидо)-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-цианофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(3,5-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(3,4-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,5-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-([1,1'-бифенил]-2-ил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-циано-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(4-цианофенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метил-4-(фенилсульфонил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-хлор-5'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-метокси-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метил-3'-(N-метилметилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-4'-(N-метилметилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(5-циано-2-метоксифенил)-5-метоксиникотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2,4-диметоксифенил)-5-метоксиникотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2,4-диметоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-циано-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3'-циано-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(2'-хлор-5'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)-3-фторбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метил-3'-(N-метилметилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-4'-(N-метилметилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2,3-дифторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(2'-метокси-4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(2'-метил-3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метил-3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(5'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2,3-дифторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;(2S,5R)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)-3-фторбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)-3-фторбензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота.

21. Фармацевтическая композиция, способная модулировать активность GPR43 и содержащая соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель и/или вспомогательное вещество.

22. Медикамент, способный модулировать активность GPR43 и содержащий соединение по любому из пп.1-20.

23. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в лечении и/или предупреждении диабета II типа, ожирения, дислипидемии, такой как смешанная или диабетическая дислипидемия, гиперхолестеринемии, низкого уровня холестерина ЛПВП, высокого уровня холестерина ЛПВП, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гипогликемии, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, артериальной гипертензии, гиперлипопротеинемии, метаболического синдрома, синдрома X, тромботических расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза и его последствий, включая стенокардию, перемежающуюся хромоту, инфаркт, инсульт и другие, заболеваний почек, кетоацидоза, нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, неалкогольных жировых заболеваний печени, таких как стеатоз или неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).

24. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в качестве модулятора активности рецептора GPR43.

25. Применение по п.24, в котором соединение является агонистом или частичным агонистом активности рецептора GPR43.

26. Соединение формулы Е где R 8 представляет собой Cl или F и R 9 представляет собой Н или R 8 и R 9 оба представляют собой F; R представляет собой метил, этил, бензил, аллил, фенацил, метоксиметил, метилтиометил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-триметилсилилэтил, трет-бутилдифенилсилил.

27. Соединение формулы F где А 0 , А 0' , А 1 , А 2 , А 3 , А 4 и А 5 выбраны из комбинаций 3-7, 9, 13 и 21.

28. Способ получения соединения формулы Ib-1b' по п.2 где Ar 2 определено так же, как в п.2; Ar 1 представляет собой 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 2,3-дифторфенил; включающий стадии, на которых: а) вводят в реакцию соединение формулы А где R 8 представляет собой Cl или F и R 9 представляет собой Н или R 8 и R 9 оба представляют собой F; R представляет собой метил, этил, трет-бутил, бензил, аллил, фенацил, метоксиметил, метилтиометил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-триметисилилэтил, трет-бутилдифенилсилил, с соединением формулы В где Ar 2 определено так же, как в п.2; R" представляет собой Cl или OL, где L представляет собой группу, активирующую группу карбоновой кислоты, и затем b) проводят щелочную или кислотную обработку, гидрогенолиз или обработку фторидом полученного на стадии а) сложноэфирного интермедиата; причем после стадии b) соединение формулы Ib-1b' необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

29. Способ получения соединения формулы Ib-1b' по п.2 где Ar 1 , R 3 , R 3' , R 4 определены так же, как в п.2; Ar 2 выбран из следующих групп: 4'-(2-метокси-4-метилсульфониламидо-1,1'-бифенил), 4'-(2-метил-3-метилсульфониламино-1,1'-бифенил), 4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(2,6-диметоксипиримидин-5-ил)фенил, 3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-3-ил)фенил, 4-(3,6-диметоксипиримидин-5-ил)фенил, 4'-(5-циано-2-метокси-1,1'-бифенил), 4'-(5-циано-2-метил-1,1'-бифенил), 3-фтор-4-(3,6-диметоксипиридазин-5-ил)фенил, (4-(4-метоксипиридин-3-ил)фенил), (4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил), (3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил), (4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)фенил), (5-метокси-6-фенилпиридин-3-ил), (4-(4-метоксипиридин-5-ил)фенил), (2,2'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил), (3-метокси-4-(4-метоксипиридин-3-ил)фенил), (4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метоксифенил), (4'-ацетамидо-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил), (2'-циано-4',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил), (2'-метокси-4'-(N-метилметилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил), (6-(2,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил), (4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)фенил), (4-(3-метоксипиридин-4-ил)фенил); включающий стадии, на которых: а) вводят в реакцию соединение формулы С где Ar 1 , R 3 , R 3' и R 4 определены так же, как в п.2; R представляет собой метил, этил, трет-бутил, бензил, аллил, фенацил, метоксиметил, метилтиометил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-триметисилилэтил, трет-бутилдифенилсилил, с соединением формулы D где R" представляет собой Cl или OL, где L представляет собой группу, активирующую группу карбоновой кислоты; А 0 , А 0' , А 1 , А 2 , А 3 , А 4 и А 5 выбраны из комбинаций 1-24 и затем b) проводят щелочную или кислотную обработку, гидрогенолиз или обработку фторидом полученного на стадии а) сложноэфирного интермедиата; причем после стадии b) соединение формулы Ib-1b' необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

30. Способ получения соединения формулы Ib-1h" по п.12 где R 8 представляет собой F или Cl и R 9 представляет собой Н или оба R 8 и R 9 представляют собой F; А 0 , А 0' , А 1 , А 2 , А 3 , А 4 и А 5 выбраны из комбинаций 1-24: включающий стадии, на которых: a) вводят в реакцию соединение формулы А по п.28 с соединением формулы D по п.29 и затем b) проводят щелочную или кислотную обработку, гидролиз, гидрогенолиз или обработку фторидом полученного на стадии а) сложноэфирного интермедиата; причем после стадии b) соединение формулы Ib-1b' необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

31. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

32. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

33. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-1-(3-((4-хлорбензил)окси)-5-метоксибензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

34. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

35. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(циклопропилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

36. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

37. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

38. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

39. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

40. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

41. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

42. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторбензоил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

43. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторбензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.

44. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2,3-дифторфенил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.


Евразийское ои 023861 (13) ВЗ
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(31) 09306270.1; 61/373,370; 61/376,013
(32) 2009.12.18; 2010.08.13; 2010.08.23
(33) EP; US; US
(43) 2012.12.28
(86) PCT/EP2010/070040
(87) WO 2011/073376 2011.06.23
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЭРОСКРИН С.А. (BE)
(72) Изобретатель:
Ховейда Хамид, Шилс Дидье, Зут Людивин (BE), Парк Жюльен (FR)
(74) Представитель:
Воль О.И. (RU)
(56) WO-A2-9320099
ONOMURA, OSAMU ET AL.: "Diastereoselective arylation of L-proline derivatives at the 5-position", 2008, TETRAHEDRON (2008), 64(32), 7498-7503 CODEN: TETRAB; ISSN: 0040-4020, XP002277781, see compound 6c on p. 7499 having 2S5R sterochemistry
WO-A1-2009003009 US-A1-2007082932
I 33
(57) Данное изобретение касается новых соединений формулы I, а также их использования в лечении и/или предотвращении метаболических заболеваний.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, включая их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства, которые являются агонистами или частичными агонистами сопряженного с G-белком рецептора 43 (GPR43) и применимы в качестве терапевтических соединений, в частности, при лечении и/или предупреждении сахарного диабета типа 2 и состояний, которые часто ассоциируются с этим заболеванием, включая липидные расстройства, такие как дислипидемия, гипертензия, ожирение, атеросклероз и его последствия.
Предшествующий уровень техники
В нормальных состояниях свободные жирные кислоты (FFA) вовлекаются во многие физиологические процессы, выступая в качестве топлива в различных путях метаболизма и/или действуя как молекулы, передающие сигналы, в различных тканях, таких как сердце, печень, скелетная мышца, адипоциты и поджелудочная железа (Newsholme et al., Biochem. J., 80, pp. 655-662, 1961; Prentki et al., Endocrine Reviews, PubMed print ahead, 2008). Из числа FFA короткоцепочечные жирные кислоты (SCAF, длина С2-С6) образуются во время анаэробной бактериальной ферментации волокна в кишке (Sellin et al., News Physiol. Sci., 14, pp. 58-64, 1999). Длинноцепочечные жирные кислоты (LCAF, длина С14-С24) являются продуктами поглощения питания из жировой ткани и печени (McArthur et al., J. Lipid. Res., 40, pp. 13711383, 1999).
Ожирение является нарастающей всемирной проблемой для здоровья населения, связанной с разрушительными патологиями, такими как диабет типа 2 (T2D) и дислипидемия (Wild et al., Diabetes Care, 27, pp. 1047-1053, 2004). Дислипидемия характеризуется высокими уровнями триглицеридов и/или LDL (плохой холестерин) или низкими уровнями HDL (хороший холестерин). Дислипидемия является ключевым независимым фактором риска для сердечно-сосудистых заболеваний. Уже долгое время считается, что FFA вовлечены в регуляцию и/или генезис таких заболеваний (Fraze et al., L. Clin. Endocrinol. Metab., 61, pp. 807-811, 1985). Установлено, что регулярное потребление пищевых волокон оказывает ряд благоприятных метаболических действий, таких как снижение уровней холестерина и триглицеридов в плазме (Anderson et al., J. Am. Coll. Nutr., 23, pp. 5-17, 2004). Конкретно, показано, что пищевое волокно повышает эндогенные уровни SCAF, что ведет к подавлению синтеза холестерина и улучшению толерантности к глюкозе у крыс (Berggren et al., Br. J. Nutr., 76, pp. 287-294, 1996), а также снижению гипергликемии на мышиной модели диабета (Sakakibara et al., Biochem. Biophys. Res. Com., 344, pp. 597-604, 2006).
Лекарственные терапии доступны в отношении как T2D, так и дислипидемии. Конкретно, статины, фибраты и никотиновая кислота или их сочетания часто рассматриваются как первоочередная терапия при дислипидемии, в то время как метформин, сульфонилмочевины и тиазолидиндионы составляют три широко используемых класса лекарственных средств для перорального введения (Tenenebaum et al., Cardiovascular Diabetology, 5, pp. 20-23, 2005). Хотя указанные терапии широко распространены, вызывают беспокойство частое появление побочных эффектов при их применении, а также низкая эффективность после длительного применения. Более того, растущее число пациентов, страдающих от T2D, дислипиде-мии и связанных болезней обмена веществ, создает спрос на новых участников рынка лекарственных средств.
GPR43 (также называемый FFA2R) принадлежит к субсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), включающему GPR40 и GPR41, которые идентифицированы как рецептор для FFA (Le Poul et al., J. Biol. Chem., 278, 25481-489, 2003; Covington et al., Biochemical Society transaction 34, 770-773,
2006) . Три члена семейства имеют идентичные на 30-40% последовательности со специфичностью к жирным кислотам с углеродными цепями различной длины, где SCAF (короткоцепочечные жирные кислоты: молекулы с шестью атомами углерода или короче) активируют GPR41 и GPR43, и средне- и длинноцепочечные жирные кислоты (MCFA, LCFA), активируют GPR40 (Rayasam et al., Expert Opinion on therapeutic targets, 11, 661-671, 2007). Ацетат С2 и пропионат С3 являются наиболее сильными активаторами GPR43. GPR43 сопрягается, главным образом, с Gq-белками, есть также некоторые основания полагать, что он сопряжен с путями Gi/o.
GPR43 в значительной степени экспрессируется в адипоцитах. Также имеются основания полагать, что GPR43 сверхэкспрессируется в панкреатических р-клетках при предиабетических состояниях, как показано в WO 2006/036688A2. Недавние работы подтверждают экспрессию GPR43 в панкреатических островках (Ahren, Nature Reviews, 8, pp. 396-385, 2009; Regard et al., J. Clin. Invst, 117, pp. 4034-4043,
2007) . У грызунов GPR43 индуцируется в адипоцитах во время процесса дифференцировки и нарастает во время приема жирной пищи, что предполагает, что GPR43 может воздействовать на функции адипо-цитов (Hong et al., Endocrinology, 146, pp. 5092-5099, 2005). Действительно, сообщается, что ацетат и пропионат могут стимулировать адипогенез через GPR43. Кроме того, результаты с сиРНК дают понять, что ацетат и пропионат могут ингибировать липолиз в адипоцитах через активацию GPR43 (Hong et al., Endocrinology, 146, pp. 5092-5099, 2005). Интересно отметить, что действие ацетата на уменьшение уровня жирных кислот в плазме задокументировано у людей (Suokas et al., Alcoholism, clinical and experimental research, 12, pp. 52-58, 1988; Laurent et al., European journal of clinical nutrition, 49, pp. 484-491, 1995). Кроме того, показано, что (i) адипоциты, обработанные эндогенными SCFA лигандами GPR43, показывают уменьшение липолитической активности, и такое ингибирование липолиза является результатом
2007)
активации GPR43, и (ii) активация GPR43 ацетатом приводит к уменьшению уровня свободных жирных кислот в плазме in vivo (Ge et al., Endocrinology, 149, pp. 4519-26, 2008). Недавно показано, что два положительных аллостерических модулятора GPR43 способны ингибировать липолиз в адипоцитах подобно эндогенным SCFA лигандам GPR43 (Lee et al., Mol. Pharmacol., 74(6), pp. 1599-1609, 2008). Такие результаты предполагают возможную роль GPR43 в регуляции липидных профилей в плазме и аспектах метаболического синдрома.
Таким образом, новые агонисты или частичные агонисты GPR43 могут представлять терапевтическую ценность в случае сахарного T2D и состояний, которые ассоциируются с этим заболеванием, включая липидные расстройства, такие как дислипидемия, гипертензия, ожирение, атеросклероз и его последствия.
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединениям общей формулы I, их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и пролекарствам, а также к способам применения таких соединений или композиций, включающих такие соединения, в качестве модуляторов активности GPR43.
В общем, изобретение относится к соединениям общей формулы I
и его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и пролекарствам, где
R представляет собой Н или линейный или разветвленный ^-С^лкил, С6-С12арил;
Ar1 представляет собой 6-членную арильную группу или 6-членную гетероарильную группу, включающую один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, 5-6-членную циклоалкильную группу или линейную или разветвленную С3-С6алкильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, С1-С4алкила, С6-С12арила или С1-С4алкокси;
Ar2 представляет собой 6-членный арил, 5-6-членный гетероарил, включающий один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, С3-С10циклоалкил или моноциклический С3-С7гетероциклил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, каждый из которых может быть необязательно замещен одной или большим числом групп, выбранных из галогена, нитро, С1-С6алкила, галогеналкила, С3-С10циклоалкила, С3-С10гетероциклила, включающего 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, С6-С12арила, аралкила, 5-6-членного гетероарила, включающего один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, бензоксазол-2-ила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, арилок-си, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, или с С3-С10циклоалкильной группой могут быть конденсированы один или несколько С6-С12арильных фрагментов, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, циано, нит-ро, ^-С^люща, галогеналкила, цианометила, С3-С10циклоалкила, С6-С12арила, необязательно замещенного атомом хлора или метильной группой, гидроксила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, гало-геналкокси, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно дополнительно замещенного атомом фтора, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарба-мимидоила, алкилсульфонила, гетероциклилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфамоила, алкил-сульфониламина и оксо;
R3 представляет собой Н, ^-С^лкил, аралкил, алкоксиалкил, ацетил, арилсульфонил; представляет собой Н или С1-С4алкил;
представляет собой Н или С1-С4алкил;
где во всех случаях, когда не оговорено особо, алкильные группы, сами по себе или как часть другого заместителя, содержат от 1 до 6 атомов углерода, арильные группы содержат от 6 до 12 атомов в цикле, циклоалкильные группы содержат от 3 до 10 атомов в цикле, гетероциклические группы содержат от 3 до 10 атомов в цикле, включая 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, гетероарильные группы содержат 5-6 атомов в цикле, включая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы;
при условии что соединение формулы (1) не является:
(2S)-метил-1-бензоил-5-мезитилпирролидин-2-карбоксилатом,
(2S)-метил-1-бензоил-5-(2,4,6-триэтилфенил)пирролидин-2-карбоксилатом,
(2S,5S)-1 -бензоил-5 -мезитилпирролидин-2-карбоксильной кислотой,
(2S)-метил-1-бензоил-5-пропилпирролидин-2-карбоксилатом,
(2S,5S)-метил 1-бензоил-5-пропилпирролидин-2-карбоксилатом,
(2S,5R)-метил 1-бензоил-5-пропилпирролидин-2-карбоксилатом,
(2S,5R)-5-(трет-бутил)-1-(4-фенилбутаноил)пирролидин-2-карбоксильной кислотой, (2S,5R)-метил-5-(трет-бутил)-1-(4-фенилбутаноил)пирролидин-2-карбоксилатом, (2R,5R)-1-(4-бромотиофен-2-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоксильная кислотой, (2R,5S)-1-(3-бромо-2,6-диметоксибензоил)-5-фенилпирролидин-2-карбоксильной кислотой, трет-бутил 2-[(2R,5S)-2-этоксикарбонил-5-фенил-пирролидин-1-карбонил]индолин-1-карбоксила-
том,
(2R,5S)-1-(1-трет-бутоксикарбонилиндолин-2-карбонил)-5-фенил-пирролидин-2-карбоксильной кислотой,
1-[7-(4-трет-бутилфенокси)-1-циклопентилметил-изохинолин-3-карбонил]-(5R)-фенилпирролидин-(2S)-карбоксильной кислотой.
Предпочтительно изобретенные соединения или фармацевтически приемлемые соли, сольваты и пролекарства являются теми, которые описаны выше в схематичной формуле (I) со следующими оговорками:
Ar2 не является фталазин-6-илом, пиридо[2,3ч1]пиридазин-2-илом, пиридо[2,3ч1]пиридазин-3-илом или пиридазино[2,3-d]пиридазин-2-илом; и/или
каждый из R3 и R4 не являются пиримидин-2-иламиногруппой, замещенной в положении 6 бицик-лической гетероарильной группой, если связь, показанная как пунктирная линия, отсутствует; и/или
R3 не является монозамещенным гидроксиметилом; и/или
группа D-L2-Ar2 не является
где L представляет собой Н или алкил и L' выбран из фенила, нафтила, индолила, хинолила, фени-ламино.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Изобретение также относится к применению вышеуказанных соединений или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и пролекарств в качестве модуляторов GPR43, предпочтительно в качестве агонистов или частичных агонистов GPR43.
Изобретение также относится к способам лечения и/или предупреждения диабета типа II, ожирения, дислипидемии, такой как смешанная или диабетическая дислипидемия, гиперхолистеринемии, низкого уровня HDL холестерина, высокого уровня LDL холестерина, гиперлипидемии, гипертриглицери-демии, гипогликемии, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, гипертензии, гиперлипопротеинемии, метаболического синдрома, синдрома X, тромботических расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза и его последствий, включая стенокардию, перемежающуюся хромоту, сердечный приступ, удар и другие, болезней почек, кетоацидоза, нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, неалкогольных жировых дистрофий печени, таких как стеатоз или неалкогольный стеатогепатит (NASH), включающим введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Предпочтительно пациент представляет собой теплокровное животное, предпочтительнее человека.
Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в качестве лекарственного средства. Предпочтительно лекарственное средство используют для лечения и/или предупреждения диабета типа II, ожирения, дислипидемии, такой как смешанная или диабетическая дислипидемия, гиперхолистеринемии, низкого уровня HDL холестерина, высокого уровня LDL холестерина, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гипогликемии, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, ги-пертензии, гиперлипопротеинемии, метаболического синдрома, синдрома X, тромботических расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза и его последствий, включая стенокардию, перемежающуюся хромоту, сердечный приступ, удар и другие, болезней почек, кетоацидоза, нефропа-тии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, неалкогольных жировых дистрофий печени, таких как стеатоз или неалкогольный стеатогепатит (NASH).
В предпочтительном воплощении заболевание представляет собой диабет типа II, липидное расстройство, такое как дислипидемия, гипертензию, ожирение или атеросклероз и его последствия.
Осуществление изобретения
Как отмечалось выше, изобретение относится к соединениям формулы (I), а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам и пролекарствам.
Предпочтительными соединениями формулы (I) и их фармацевтически приемлемыми солями и
сольватами и пролекарствами являются такие соединения, в которых независимо друг от друга:
R3 представляет собой Н, алкил, аралкил, алкоксиалкил, ацетил, арилсульфонил, предпочтительно R3 представляет собой Н, алкил, аралалкил, алкоксиалкил, ацетил, наиболее предпочтительно R3 является Н, алкил, предпочтительно метил, аралкил, предпочтительно бензил, ацетил, связанный с кольцом связью, изображенной пунктирным клином, алкоксиалкил, предпочтительно метоксиметил, наиболее предпочтительно R3 означает Н; и/или
представляет собой Н, алкил, предпочтительно R3 представляет собой Н или метил, более предпочтительно Н; и/или
R3 представляет собой Н или метил, предпочтительно R3 представляет собой Н или метил, и R4 представляет собой Н, более предпочтительно R3 и R4 оба являются Н; и/или
Ar1 является 6-членной арильной или гетероарильной группой, или 5-6-членной циклоалкильной группой, или линейной или разветвленной С3-С6алкильной группой, причем каждая необязательно замещена одним или несколькими группами выбранными из галогена, предпочтительно брома, хлора или фтора, циано, С1-С4алкила, предпочтительно метила, арила, предпочтительно фенила, С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, наиболее предпочтительно Ar1 представляет собой фенильную, пиридин-2-ильную, пиридин-3-ильную, циклогексильную, циклопентильную, изопропильную, изобутильную или изопентильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из галогена, предпочтительно брома, хлора или фтора, циано, С1-С4алкила, предпочтительно метила, арила, предпочтительно фенила, С1-С4алкокси, еще более предпочтительно Ar1 представляет собой фенильную, циклогексильную, изобутильную или изопентильную группу, где указанная фенильная или циклогек-сильная группа может быть замещена одной или большим числом групп, выбранных из галогена, предпочтительно брома, хлора или фтора, циано, С1-С4алкила, предпочтительно метила, арила, предпочтительно фенила, С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, еще более предпочтительно Ar1 представляет собой фенильную или изобутильную группу, где указанная фенильная группа может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, предпочтительно брома, хлора или фтора, ци-ано или С1-С4алкила, предпочтительно метила, алкокси, предпочтительно метокси; и/или
Ar2 представляет собой арил или гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, каждая из которых необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, предпочтительно брома, хлора или фтора, нитро, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоалкила, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, бензоксазол-2-ил, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкил, арилкарбонил, или два заместителя образуют гелогеналкилендиоксигруппу, или с циклоалкильной группой могут быть конденсированы одна или большее число арильных, групп, причем каждый из названных заместителей может быть замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, циано, нитро, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3, цианометила, циклоалкила, арила, необязательно замещенного хлором или метильной группой, предпочтительно фенила, 4-хлорфенила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно 1,1,1-трифторэтиленокси, алкокси-алкила, предпочтительно метоксиметила, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметилок-си, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенные одним атомом фтора, амино, алкиламино, алкил-карбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, гетероцик-лилсульфонила, предпочтительно (пиперидин-1-ил)сульфонила, (морфолин-4-ил)сульфонила, арилсуль-фонила, предпочтительно фенилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфамоиламино, оксо, наиболее предпочтительно Ar2 представляет собой арил или гетероарил, предпочтительно пиридил, пиразинил, циклоалкил, гетероциклил, где каждая из указанных арильной, гетероарильной, циклоалкильной или ге-тероциклильной групп может быть замещена одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора и фтора, нитро, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, бензоксазол-2-ила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, или с цик-лоалкильной группой может быть конденсирован один арильный радикал, каждый из указанных заместителей может быть замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропи-ла, трет-бутила, галогеналкила, предпочтительно CF3, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изо-пропокси, циклоалкилалкилокси, алкоксиалкокси, арилокси, аралкилокси, предпочтительно замещенного одним атомом фтора, амино, алкилкарбониламино, карбамоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфо-нила, алкилсульфониламино, более предпочтительно Ar2 представляет собой арил, предпочтительно фенил, гетероарил, предпочтительно пиридил, гетероциклил, предпочтительно пиперидинил, каждая из указанных арильной, гетероарильной или гетероциклильной групп может быть замещена одной или большим числом групп, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, нитро, алкила, пред-постительно метила, гетероциклила, предпочтительно пирролидин-1-ила, 4-метилпиперидин-1-ила, ари-ла, гетероарила, предпочтительно пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, бензоазол-2-ила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси или изопрорилокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилок
си, арилалкилокси, предпочтительно бензилокси, фенэтилокси и 3,3-дифенилпропан-1-окси, гетероари-лалкилокси, предпочтительно пиридилэтокси, арилоксиалкила, предпочтительно феноксиметила, гете-роарилоксиалкила, предпочтительно пиридилоксиметила, арилкарбонила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или несколькими следующими заместителями, выбранными из галогена (предпочтительно хлора или фтора, наиболее предпочтительно фтора), циано, алкила (предпочтительно метила), циклоалкила, алкокси (предпочтительно метокси, изопропилокси, изобутилокси), алкоксиалкила (предпочтительно метоксиме-тила), алкоксиалкокси (предпочтительно 2-метоксиэтокси), циклоалкилалкокси (предпочтительно цик-лопропилметилокси), арилокси (предпочтительно фенокси), аралкилокси, необязательно замещенный одним атомом фтора, предпочтительно бензилокси, 4-флуробензилокси, амино, алкилкарбониламино, предпочтительно ацетиламино, алкилсульфонила, предпочтительно метилсульфонила, алкилсульфони-ламино, предпочтительно метилсульфониламино, (]Ч-метил-Ы-метилсульфонил)амино. Другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы Ib-lb'
Ib-lb'
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где
определен также, как выше для формулы Ib, и R определен в соответствии с формулой I; R1 является Н; D является С=О; L2 является одинарной связью;
Ar1 является 6-членной арильной или гетероарильной группой, 5-6-членной циклоалкильной группой или линейной или разветвленной С3-С6алкильной группой, каждая из которых необязательно замещена одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, циано, алкила, арила, алкокси, предпочтительно Ar1 является 6-членным арилом, предпочтительно фенилом, 6-членной гетероарильной группой, предпочтительно пиридин-2-илом, пиридин-3-илом, циклогексилом, циклопентилом, изопро-пилом, изобутилом или изопентилом, где каждая из упомянутых фенильной, пиридин-2-ильной, пири-дин-3-ильной, циклогексильной или циклопентильной групп необязательно замещена одной или большим числом групп, выбранных из галогена, предпочтительно брома, хлора или фтора, циано, С1-С4ал-кила, предпочтительно метила, С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, арила, предпочтительно фенила, еще более предпочтительно Ar1 является арилом, предпочтительно фенилом, циклогексилом, изобутилом или изопентилом, где упомянутая фенильная группы необязательно замещена одной или большим числом галогенных групп, предпочтительно бромом, хлором или фтором, циано, метальных, фенильных, или метоксигрупп, еще более предпочтительно Ar1 является фенилом, циклогексилом, изобутилом, 2-хлорфенилом, 2-толилом, 2-метоксифенилом, 3-хлорфенилом, 4-хлорфенилом, 2-фторфенилом, 3-фтор-фенилом, 4-фторфенилом, 2,6-дифторфенилом, 2,4-дифторфенилом, 2,4-дихлорфенилом, 2-бромфени-лом, 2-цианофенилом, 3,5-дифторфенилом, 3,4-дифторфенилом, 2,3-дифторфенилом, 2,5-дифторфе-нилом, 1,1'-бифенил-2-илом, 4-цианофенилом, еще более предпочтительно Ar1 является изобутилом, цик-логексилом, фенилом, 2-хлорфенилом, 2-толилом, 2-метоксифенилом, 3-хлорфенилом, 4-хлорфенилом, 2-фторфенилом, 3-фторфенилом, 4-фторфенилом, 2,4-дифторфенилом, 2,4-дихлорфенилом, 2-бромфе-нилом, 2,3-дифторфенилом, 2,5-дифторфенилом и еще более предпочтительно Ar1 является изобутилом, 2-хлорфенилом, 2-толилом, 2-метоксифенилом, 2-фторфенилом, 2,4-дифторфенилом, 2-бромфенилом, 2,3-дифторфенилом, 2,5-дифторфенилом;
Ar2 является арилом, или гетероарилом, циклоалкилом, или гетероциклилом, каждый из которых необязательно замещен одной или большим числом групп, выбранных их галогена, нитро, алкила, гало-геналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, бензоксазол-2-ила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиал-кила, арилкарбонила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, или с циклоалкилом может быть конденсирована одна или большее число арильных групп, где каждый из упомянутых заместителей необязательно замещен одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из галогена, циано, нитро, алкила, галогеналкила, цианометила, циклоалкила, арила, необязательно замещенного хлором или метильной группой, гидроксила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, гало-геналкокси, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного фтором, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсуль-фонила, гетероциклилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино; предпочтительно Ar2 является арилом или гетероарилом, предпочтительно пиридилом, пиразинилом, цикло-алкилом или гетероциклилом, причем каждая из упомянутых арильной, гетероарильной, циклоалкильной
и гетероциклильной групп является необязательно замещенной одной или большим числом групп, вы-
бранных из галогена, предпочтительно хлора и фтора, нитро, алкила, галогеналкила, предпочтительно
CF3 или CHF2, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, пред-
почтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилок-
сиалкила, арилкарбонила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, или с циклоал-
кильной группой может быть конденсирован один арильный остаток, где каждый из упомянутых замес-
тителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных
из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, этила,
пропила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, предпочтительно CF3, цианометила, алкокси, предпоч-
тительно метокси, этокси, изопропокси, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, циклоалкилалкилокси, арилок-
си, аралкилокси, необязательно замещенного одним фтором, амино, алкилкарбониламино, карбамоила,
гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, алкилсульфониламино и еще более предпочтительно Ar2
является арилом, предпочтительно фенилом, гетероарилом, предпочтительно пиридилом, гетероцикли-
лом, предпочтительно пиперидинилом, где каждая из упомянутых арильной, гетероарильной и гетеро-
циклильной групп необязательно замещена одной или большим числом групп, выбранных из галогена,
предпочтительно хлора или фтора, нитро, алкила, предпочтительно метила, гетероциклила, предпочти-
тельно пирролидин-1-ила, 4-метилпиперидин-1-ила, арила, предпочтительно фенила, гетероарила, пред-
почтительно пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, алкокси, предпочтительно метокси,
этокси, или изопропилокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, предпочтительно бен-
зилокси, фенэтилокси или 3,3-дифенилпропан-1-окси, гетероарилалкилокси, предпочтительно пиридил-
метилокси, или пиридилэтилокси, арилоксиалкила, предпочтительно феноксиметила, гетероарилоксиал-
кила, предпочтительно пиридинилоксиметила, арилкарбонила, предпочтительно фенилацетила, или два
заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, где каждый из упомянутых заместителей необяза-
тельно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена,
предпочтительно хлора или фтора, более предпочтительно фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно
метила, циклоалкила, алкокси, предпочтительно метокси, изопропилокси, изобутилокси, циклоалкилал-
килокси, предпочтительно циклопропилметилокси, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиметила,
алкоксиалкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси, арилокси, предпочтительно фенокси, аралкилокси,
необязательно замещенного одним атомом фтора, предпочтительно бензилокси или 4-фторбензилокси,
амино, алкилкарбониламино, предпочтительно ацетиламино, алкилсульфонила, предпочтительно метил-
сульфонилалкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфониламино, (N-метил-М-
метилсульфонил)амино, или Ar2 является арилом или гетероарилом, необязательно замещенными одной
группой, выбранной из арилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, или Ar2 является пипериди-
нильным кольцом, связанным с L2 в положении 4 и с N, замещенным фенилом, 4-(4-хлорфенил)тиазол-2-
илом, где упомянутый фенильный фрагмент далее замещен одним или большим числом заместителей,
выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, нитро, алкила, предпочтительно метила, ге-
тероалкила, предпочтительно CF3, алкокси, предпочтительно метокси, гетероциклилсульфонила, пред-
почтительно (пиперидин-1-ил)сульфонила, (морфолин-4-ил)сульфонила, алкилсульфамоила, предпочти-
тельно метилсульфониламино, диэтиламиносульфонила, еще более предпочтительно Ar2 означает 4-
(нафталин-2-ил)фенил, 5-(2-фенил)пиридил, 4-циклогексилфенил, 4-бензилфенил, 4-(3-тиенил)фенил, 4-
(пиридин-3-ил)фенил, 4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(2-(2-
метоксиэтокси)пиридин-3-ил)фенил, 4-(пиримидин-2-ил)фенил, 4-(пиримидин-5-ил)фенил, 4-(2-
метоксипиримидин-5-ил)-3-метоксифенил, 4-(2,4-диметоксипиримидин-6-ил)фенил, 4-(2,4-
диметоксипиримидин-5-ил)фенил, (4-бензилокси)фенил, (4-бензилокси)фенил, 4-феноксифенил, (3-фенэтилокси)фенил, (4-фенэтилокси)фенил, (4-феноксиметил)фенил, необязательно замещенные одной или большим числом групп, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, более предпочтительно фтора, алкила, предпочтительно метила, алкокси, предпочтительно метокси, или Ar2 означает 4'-(2-хлор-6-метоксипиримидин-5-ил)фенил, 4-(2-этоксипиридин-5-ил)фенил, 4-(2-изопропоксипиридин-5-ил)фенил, 4-(2-метокси-6-метилпиридин-5-ил)фенил, 4-(2-метоксипиримидин-4-ил)-3-хлорфенил, 4-(2,6-диметилпиридин-5-ил)фенил, 4-(2,6-диметоксипиримидин-5-ил)-3-хлорфенил, 4-(4-метоксипири-дин-3-ил)-3-метоксифенил, 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксифенил, 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-хлорфенил, 4-(4,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(3,6-диметоксипиридазин-5-ил)фенил, 4-(2,6-диме-токсипиридин-3-ил)фенил, 4-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксифенил, 4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-
3- фторфенил, 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-фторфенил, 4-(3,6-диметоксипиридазин-5-ил)-3-фторфенил,
4- (4,6-диметоксипиримидин-5-ил)фенил, 4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метоксифенил, 4-(3-метокси-пиридин-4-ил)фенил, 4-(4-метоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(2-метоксипиримидин-3-ил)фенил, 3-метокси-2-(2-метоксифенил)пиридин-5-ил, 3-метокси-2-(5-циано-2-метоксифенил)пиридин-5-ил, 3-метокси-2-(2,4-диметоксифенил)пиридин-5-ил, 2-(2,4-диметоксифенил)пиридин-5-ил, 1-(2-циано-4-трифторме-тил)пиперидин-4-ил, 1-(2-нитро-4-трифторметил)пиперидин-4-ил, 1-(2-метокси-4-трифторметил)пи-перидин-4-ил;
R3 представляет собой Н, алкил, аралкил, алкоксиалкил, ацетил, арилсульфонил; представляет собой Н или С1-С4алкил;
представляет собой Н или С1-С4алкил; Предпочтительными соединениями формулы Ib-lb' являются соединения формулы Ib-ld
СГ^Аг2
Ib-ld
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где Ar1, Ar2, R1 и R2 определены также, как для формулы Ib-1b', и R определен также, как выше для формулы I.
Предпочтительными соединениями формулы Ib-ld являются соединения формулы Ib-le
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где Ar2, R1, R2 определены также, как выше для формулы Ib-1b'; R определен также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9' и R10 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно фтора, хлора, брома, циа-
но, алкила, арила, предпочтительно фенила, предпочтительно R8, R8, R9, R9 и R10 независимо выбраны из
Н, галогена, предпочтительно фтора, хлора, брома, циано, алкила, арила, предпочтительно фенила, более
предпочтительно R8, R8, R9, R9 и R10 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно брома, фтора
или хлора, циано, С1-С4 алкила, предпочтительно метила, арила, предпочтительно фенила, еще более
предпочтительно R8, R8, R9, R9 и R10 выбраны из Н, галогена, предпочтительно брома, фтора или хлора,
алкила, предпочтительно метила, еще более предпочтительно R8 представляет собой Br, Cl или F, пред-
почтительно Cl, и R8, R9, R9 и R10 независимо выбраны из Н или F, или R9 представляет собой Cl или F, и
R8, R8', R9, R9' и R10 представляют собой Н, или R9 и R9' представляют собой F, и R8, R8' и R10 представля-
ют собой Н, или R представляет собой Cl или F, и представляют собой Н, еще более
предпочтительно R8 представляет собой Br, Cl или F, и R8, R9, R9' и R10 представляют собой Н, или R8 и
R9 представляют собой F, и R8', R9, R10 представляют собой Н, или R8 и R10 представляют собой F, и R8',
R9, R9' представляют собой Н.
Предпочтительными соединениями формулы Ib-le являются соединения формулы Ib-lf
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где
Ar2 определен также, как выше для Ib-1b';
R определен также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9', R10 определены также, как выше для формулы Ib-1e.
Предпочтительными соединениями формулы Ib-lf являются соединения формулы Ib-lg
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где R определен также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены также, как выше для формулы Ib-1e;
R11, R11', R12, R12' и R16 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора и фтора, более предпочтительно хлора, нитро, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоалкила, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12', или R12' и R11' вместе с фе-нильной группой, к которой они присоединены, образуют галогеналкилендиоксигруппу, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, галогеналкила, цианометила, цикло
алкила, арила, необязательно замещенного одним хлором или метильной группой, гидроксила, алкокси, алкоксиалкокси, галогеналкокси, предпочтительно трифторметокси, 1,1,1-трифторэтилокси, алкоксиал-кила, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним фтором, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамими-доила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, арилсульфонила, предпочтительно фенилсульфони-ла, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, предпочтительно R11, R11, R12, R12 и R16 выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, более предпочтительно хлора, нитро, алкила, галогеналки-ла, предпочтительно CF3 и CHF2, циклоалкила, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют галоге-налкилендиоксигруппу, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алки-ла, галогеналкила, цианометила, циклоалкила, арила, необязательно замещенного одним хлором или ме-тильной группой, гидроксила, алкокси, алкоксиалкокси, галогеналкокси, предпочтительно 1,1,1-трифторэтилокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметокси, арилок-си, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, амино, алкинамино, алкилкарбонила-мино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, арилсульфонила, предпочтительно фенилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, и оксо, более предпочтительно R11, R11, R12, R12 и R16 выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, нитро, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 и CHF2, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 и OCHF2, алкоксиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют галоге-налкилендиоксигруппу, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алки-ла, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, цианометила, циклоалкила, гете-роциклила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изопропокси, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, амино, алкинамино, алкилкарбониламино, карбамоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, алкил-сульфониламино, еще более предпочтительно R11, R11, R12, R12 и R16 выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, нитро, алкила, предпочтительно метила, этила, изопропила или изобутила, гало-геналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоалкила, предпочтительно циклогексила, гетероциклила, предпочтительно пирролидин-1-ила, 4-метилпиреридин-1-ила, арила, предпочтительно фенила, гетероа-рила, предпочтительно тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, аралкила, предпочтительно бензила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси или изопропилокси, циклоалкилал-килокси, аралкилокси, предпочтительно бензилокси, фенэтилокси или 3,3-дифенилпропан-1-окси, гете-роарилалкилокси, предпочтительно пиридилметилокси или пиридилэтилокси, арилоксиалкила, предпочтительно феноксиметила, гетероарилоксиалкила, предпочтительно пиридилоксиметила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно трифторметила, алкок-си, предпочтительно метокси, изопропилокси, изобутилокси, алкоксиалкила, предпочтительно метокси-метила, алкоксиалкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметилокси, арилокси, предпочтительно фенокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, предпочтительно бензилокси, 4-фторбензилокси, амино, алкилкарбониламино, предпочтительно ацетиламино, алкилсульфонила, предпочтительно метилсульфонила, алкилсульфони-ламино, предпочтительно метилсульфониламино, (N-метил-N-метилсульфонил)амино.
Предпочтительными соединениями формулы Ib-lg являются соединения формулы Ib-lgl
Ib-lgl
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где R определен также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены также, как выше для формулы Ib-1e;
R16 определено также, как выше для формулы Ib-1e, предпочтительно R16 выбран из галогена, предпочтительно хлора, алкила, предпочтительно метила или изобутила, циклоалкила, предпочтительно цик-логексила, арила, предпочтительно фенила, гетероарила, предпочтительно пиридила, тиофен-3-ила, пи
римидинила, пиразинила, пиридазинила, аралкила, предпочтительно бензила, алкокси, предпочтительно метокси, изопропилокси, более предпочтительно изопропилокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3, OCHF2, более предпочтительно OCF3, арилалкилокси, предпочтительно фенэтилокси или бензи-локси, гетероарилалкилокси, предпочтительно пиридилэтилокси, арилоксиалкила, предпочтительно фе-ноксиметила, арилкарбонила, предпочтительно фенилкарбонила, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, более предпочтительно фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, трифторметила, цианометила, циклоалкила, арила, необязательно замещенного хлором или метильной группой, гидроксила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изопропокси, галогеналкокси, предпочтительно трифторметокси, 1,1,1-трифторэтилокси, арилок-си, предпочтительно фенокси, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметилокси, аралки-локси, необязательно замещенного одним атомом фтора, предпочтительно бензилокси, 4-фторо-бензилокси, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиметила, алкоксиалкокси, предпочтительно 2-метоксиэтила, амино, алкилкарбониламино, предпочтительно ацетиламино, карбамоила, карбамоилмети-локси, карбамимидоила, гидроксикарбомимидоила, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсуль-фониламино, (^метил-^метилсульфонил)амино, оксо, более предпочтительно R16 выбран из алкила, предпочтительно изобутила, или R16 представляет собой алкокси, предпочтительно изопропилокси, или R16 представляет собой гетероциклил предпочтительно пирролидин-1-ил, 4-метилпиперидин-1-ил, или R16 представляет собой арил, предпочтительно фенил, еще предпочтительнее фенил, замещенный в положении 2 одной группой выбранной из: галогена, предпочтительно хлора или фтора, более предпочтительно фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, алкокси, предпочтительно метокси, алкоксиалки-ла, предпочтительно метоксиметила, алкоксиалкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси, или R16 представляет собой 2,4-дифторфенил, 2-фтор-4-метоксифенил, 4-фтор-2-метоксифенил, 2,3-диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 2,5-диметоксифенил, 2-метокси-4-метилсульфонилами-нофенил, 4-ацетиламино-2-метоксифенил, 4-амино-2-метоксифенил, 5-циано-2,3-диметоксифенил, 2-циано-4,5-диметоксифенил, 3,4,5,-триметоксифенил, 2-циано-4-метоксифенил, 3-метилсульфонил-аминофенил, 4-метилсульфониламинофенил, 2-хлор-5-цианофенил, 2-циано-4-трифторметилфенил, 2-метил-3-^-метил-^метилсульфонил)аминофенил, 2-метокси-4-(N-метил-N-метилсульфонил)аминофе-нил, 4-метилсульфонилфенил, 3-метилсульфониламинофенил, 4-метилсульфониламинофенил, 3-амино-2-метил, 5-циано-2-метилфенил, 5-циано-2-метоксифенил, 2-метил-3-метилсульфониламино, 3-циано-2-метоксифенил, или R16 представляет собой аралкил, предпочтительно бензил, или R16 представляет собой гетероарил, предпочтительно 4,6-диметоксипиримидин-2-ил, 2-метоксипиримидин-3-ил, 2,4-диметокси-пиримидин-5-ил, 2-метоксипиридин-3-ил, 2,6-диметокси-пиридин-3ил, 2-(2-метоксиэтокси)-пиридин-3-ил, 2-метоксипиримидин-5-ил, 2,4-димитоксипиримидин-6-ил, предпочтительно 2-метоксипиримидин-3-ил, (2,4-диметокси)пиримидин-5-ил, 2-метоксипиримидин-5-ил, 2,6-диметоксипиридин-3ил, более предпочтительно (2,4-диметокси)пиримидин-5-ил, 2,6-диметоксипиридин-3-ил, 2-хлор-6-метоксипиримидин-5-ил, 2-метокси-6-метилпиридин-5-ил, 2,6-диметилпиридин-5-ил, 2,6-диметилпиримидин-5-ил, 4-ме-токсипиридин-3-ил, 2-метоксипиридин-5-ил, 2,4-диметоксипиридин-5-ил, 2,6-диметоксипиридазин-5-ил, 2,6-диметоксипиридин-5-ил, 5-метоксипиридин-3-ил, 4,6-диметоксипиримидин-5-ил, 3-метоксипиридин-4-ил, 4-метоксипиридин-3-ил, или R16 представляет собой арилалкокси, предпочтительно фенэтилокси, бензилокси, 2-фторбензилокси, более предпочтительно 2-фторбензилокси, или R16 представляет собой арилоксиалкил, предпочтительно феноксиметил.
Предпочтительными соединениями формулы Ib-lg являются соединения формулы Ib-lgla
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где R определено также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены также, как выше для формулы Ib-1e;
R17, R17', R18' и R19 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, более предпочтительно фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоалкила, арила, гидроксила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изопропилокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, циклоалкилалки-локси, арилокси, аралкилокси, алкиламино, алкилсульфонила, предпочтительно метилсульфонила, ал-килкарбониламино, карбамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфамоиламино, предпочтительно R17, R17, R18 и R19 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, более предпочтительно фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоал
кила, арила, гидроксила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изопропилокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, алкиламино, алкилсульфонила, предпочтительно метилсульфонил, алкилкарбониламино,
17 17' 18' 19
карбамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, более предпочтительно R , R , R и R независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора и фтора, более предпочтительно хлора, циано, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, алкокси, предпочтительно метокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкокосиалкокси, предпочтительно (2-метокси)этокси, алкиламино, предпочтительно диметиламино, более предпочтительно R17, R18 и R19
17 1718' 19 17'
являются Н, и R является метокси, (2-метокси)этокси, или R , R и R являются Н, и R является ме-
17 17' 18' 19 17'
токси, или R , R , R являются Н, и R является хлором, метилом, метокси, диметиламино, или R и
18' 17 19 17 19
R являются Н и: а) оба R и R означают метил или метокси, или б) R является метилом и R являет-
1717'19 18' 18'
ся метокси, или R , R и R являются Н, и R является метокси, еще более предпочтительно R , R и
19 17 18' 1719
R являются Н, и R является метокси, или R И R являются Н и: а) оба R и R означают метил или
17 19 1717'19
метокси, или б) R является метилом, и R является метокси, или R , R и R являются метокси, или
1717' 19 18'
R , R и R являются Н, и R является метокси.
Другими предпочтительными соединениями формулы Ib-lg являются соединения формулы Ib-lg2
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где R определено также, как выше для формулы I,
R8, R8', R9, R9' и R10 определены также, как выше для формулы Ib-1e,
12 12' 1212'
R и R определены также, как выше для формулы Ib-1g, предпочтительно R и R независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора, нитро, алкила, предпочтительно этила, изопропила, га-логеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, арила, предпочтительно фенила, гидроксила, алкокси, предпочтительно метокси или этокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкок-си, арилокси, арилалкилокси, предпочтительно фенэтилокси или бензилокси, гетероарилалкилокси, ари-локсиалкила, причем каждый из упомянутых заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, ал-кокси, алкила, циклоалкила, алкилсульфонила, предпочтительно метилсульфонила, более предпочтительно R12 является Н или алкокси, предпочтительно метокси или этокси, более предпочтительно меток-си, и R12 является галогеном, предпочтительно хлором, алкокси, предпочтительно метокси или этокси, более предпочтительно метокси, арилалкилокси, предпочтительно фенэтилокси, бензилокси или 3,3-дифенилпропан-1-окси, необязательно замещенным галогеном, предпочтительно хлором или фтором, алкокси, алкилом, алкилсульфонилом, предпочтительно метилсульфонилом, еще более предпочтительно R12 является метокси, и R12 является метокси, хлором, бензилокси, (4-хлорбензил)окси, (4-метил-сульфонилбензил)окси.
Другими предпочтительными соединениями формулы Ib-lg являются соединения формулы Ib-lh
Ib-lh
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где R определено также, как выше для формулы I,
R8, R8', R9, R9' и R10 определены также, как выше для формулы Ib-1e,
L4 является одинарной связью, -С(О)-, -О-, -O-Q-С^лкиленом или -Q-С^лкилен-О-, необязательно замещенным одной или большим числом групп, выбранных из фтора или метила, предпочтительно L4 является одинарной связью, -О-, -О-С1-С2алкиленом, -Q-алкилен-О-, необязательно замещенным одной или большим числом групп, выбранными из фтора или метила, более предпочтительно L4 является одинарной связью, -ОСН2, -О(СН2)2- или -СН2О-;
R11, R11, R12 и R12 определены также, как выше для формулы Ib-1g, предпочтительно R11 и R11 являются Н, и R12 и R12 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, этила, изопропила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или
CHF2, гидроксила, алкокси, предпочтительно метокси или этокси, галогеналкокси, предпочтительно
OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, более предпочтительно являются Н, R12 является Н, фтором,
хлором, метилом, -CF3, алкокси, предпочтительно метокси или этокси, более предпочтительно метокси, и R12 является галогеном, предпочтительно хлором, алкокси, предпочтительно метокси или этокси, более
1111' 12' 12
предпочтительно метокси, или R , R и R являются Н и R является фтором, хлором, метилом, CF3,
1111' 12 12'
метокси, еще более предпочтительно R и R являются Н, и R является Н или метокси, и R является
1111' 12' 12
метокси, хлором, или R , R и R являются Н и R является фтором, хлором, метилом, CF3, метокси;
R13, R13', R14, R14' и R15 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, более предпочтительно фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, цианометила, циклоалкила, арила, гидроксила, алкокси, предпочтительно метокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, или 1,1,1-трифторэтилокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, галогеналкоксиалкила, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, предпочтительно метил-сульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, предпочтительно R13, R13, R14, R14 и R15 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, более предпочтительно фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоалкила, арила, гидроксила, алкокси, предпочтительно метокси, галогеналкок-си, предпочтительно OCF3 или OCHF2, или 1,1,1-трифторэтилокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, цик-лоалкилалкилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, предпочтительно метилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, более предпочтительно R13, R13, R14, R14 и R15 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора и фтора, более предпочтительно фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, mpem-бутила, гало-геналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, гидроксила, алкокси, предпочтительно метокси, галогенал-кокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси, циклоал-килалкилокси, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиметила, амино, алкилкарбаниламино, предпочтительно ацетиламино, карбамоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, предпочтительно ме-тилсульфонила, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфониламино, ^-метил^-метилсульфонил)амино, еще более предпочтительно R13, R13, R14, R14 и R15 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора и фтора, более предпочтительно фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиме-тила, алкокси, предпочтительно метокси, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметилок-си, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси, амино, алкилкарбониламино, предпочтительно ацетиламино, алкилсульфонила, предпочтительно метилсульфонила, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфониламино, (N-метил-№метилсульфонил)амино, еще более предпочтительно R13, R13, R14, R14 являются Н, и R15 является Н, хлором, метилом или метокси, метилсульфонилом, метилсульфониламино, или R13, R14, R14 и R15 являются Н, и R13 является метокси или хлором, предпочтительно хлором, или R13, R13, R14 и R15 являются Н, и R14 является метилсульфониламино, или R13, R14 и R14 являются Н, и R13 и R15 являются а) оба F, или b)
13 15 13 15 13
R является F, и R является метокси, или с) R является метокси, и R является F, или d) R является метокси, и R15 является ацетиламино, или е) R13 является метокси, и R15 является амино, или f) R является циано и R15 является метокси, g) R13 является хлором, и R15 является циано, h) R13 является циано и R15 является трифторметилом, i) R13 является метокси и R15 является (N-метил-N-метилсульфонил)амино, или R13, R14 и R15 являются Н и R13 и R14 являются а) оба метокси, b) R13 является метилом, и R14 является метилсульфониламином, с) R13 является метокси, и R14 является циано, d) R13 является метилом, и R14 является амино, или R13, R13 и R14 являются Н, и R14 и R15 являются оба метокси, или R13, R14 и R15 являются Н и R13 и R14 являются а) оба метокси, или b) R14 является метокси и R14 является циано, или с) R14 является метилом и R14 является циано, или R13, R13 и R15 являются Н, и R14 и R14 оба являются метокси, или R13 и R14 являются Н, и R13', R14' и R15 являются метокси, или R14 и R15 являются Н и R13, R13' и R14' являются метокси, или R13 и R14 являются метокси, и R13 и R15 являются Н, и R14 является циано, или R14 и R15 являются метокси, и R13 и R14 являются Н, и R13 является циано, или R13 и R13 являются Н, и R14, R14 и R15 являются метокси.
Другими предпочтительными соединениями формулы Ib-lh являются соединения формулы Ib-lhl
R определено также, как выше для формулы I,
R8, R8, R9, R9 и R10 определены также, как выше для формулы Ib-1e;
R12 определено также, как выше для формулы Ib-1h, предпочтительно R12 означает Н, фтор, хлор, метил, CF3, нитро, циано, метокси или циклопропилметокси;
R13, R13, R14, R14 и R15 определены также, как выше для формулы Ib-1h, предпочтительно R13, R14, R14 и R15 представляют собой Н, и R13 представляет собой хлор, гидроксил, метил, трифторметил, циа-нометил, метокси, изопропокси, изобутилокси, OCF3, циклопропилметилокси, фенокси, циклопропилме-тилокси, бензилокси, (4-фторбензил)окси, метоксиметил, 2-метоксиэтокси, карбамоилметилокси, или R13, R13, R14 и R15 представляют собой Н, и R представляет собой хлор, метилсульфониламино, или R13, R13, R14 и R14 представляют собой Н, и R15 представляет собой хлор, метилсульфониламино, R13, R14 и R14 представляют собой Н, и R13 и R15 а) независимо выбраны из хлора или метокси, или b) оба представляются собой фтор, или с) R13 представляет собой фтор, и R15 представляет собой метокси, или d) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой фтор, или e) R13 представляет собой метокси и R представляет собой ацетиламино, или f) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой амино, или g) R13 представляет собой циано, и R15 представляет собой метокси, или h) R13 представляет собой хлор, и R15 представляет собой циано, или i) R13 представляет собой циано, и R15 представляет собой трифторметил, или j) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой ^-метил^-метил-сульфонил)амино, или R14, R14 и R15 представляют собой Н, и оба R13, R13 представляют собой метокси, или R13, R13 и R15 представляют собой Н, и оба R14 и R14 представляют собой фтор, метокси, или R13, R13, R14 представляют собой Н и a) R14 вместе с R15 образуют фенильную группу, конденсированную с фе-нильным кольцом, к которому они присоединены, b) оба R14 и R15 представляют собой метокси, или R13, R14 и R представляют собой Н, и R13 и R14 представляют собой а) оба метокси, или b) R13 представляет собой метил, и R14 представляет собой метилсульфониламино, или с) R13 представляет собой метокси, и R14 представляет собой циано, или d) R13 представляет собой метил, и R14 представляет собой амино, или R13, R14 и R15 представляют собой Н, и R13 и R14 представляют собой о) оба метокси, или b) R13 представляет собой метокси, и R14 представляет собой циано, или с) R13 представляет собой метил, и R14 представляет собой циано, или R13 и R14 представляют собой Н, и R13, R14 и R15 представляют собой метокси, или R14 и R15 представляют собой Н, и R13, R13, R14 представляют собой метокси, или R13 и R14 представляют собой метокси, и R13 и R15 представляют собой Н, и R14 представляет собой циано, или R14 и R15 представляют собой метокси, и R13 и R14 представляют собой Н, и R13 представляет собой циано, или R13, R13 представляют собой Н, и R14, R14 и R15 представляют собой метокси, более предпочтительно R13, R14, R14 и R представляют собой Н, и R представляет собой хлор, циано, трифторметил, метокси, изопропокси, циклопропилметилокси, или R13, R13, R14 и R15 представляют собой Н, и R14 представляет собой хлор, или R13, R13, R14 и R14 представляют собой Н, и R15 представляет собой хлор, метилсульфониламино, или R13, R14 и R14 представляют собой Н, и R и R а) независимо выбраны из хлора или метокси, или b) оба представляют собой фтор, или с) R представляет собой фтор, и R15 представляет собой метокси, или d) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой фтор, или e) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой ацетиламино, или j) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой амино, или g) R13 представляет собой циано, и R15 представляет собой метокси, или h) R13 представляет собой хлор, и R15 представляет собой циано, или i) R13 представляет собой циано, и R15 представляет собой трифторметил, или j) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой (№метил-№ метилсульфонил)амино, или R14, R14 и R15 представляют собой Н, и оба R13 и R13 представляют собой метокси, или R13, R13, R14 представляют собой Н и a) R14 вместе с R15 образуют фенильный остаток, конденсированный с фенильным кольцом, к которому они присоединены, b) оба R14 и R15 представляют собой метокси, или R13, R14 и R15 представляют собой Н, и R13 и R14 представляют собой а) оба метокси, или b) R13 представляет собой метил, и R14 представляет собой метилсульфониламино, или с) R13 представляет собой метокси, и R14 представляет собой циано, или d) R13 представляет собой метил, и R14 представляет собой амино, или R13, R14 и R15 представляют собой Н и R13 и R14 представляют собой а) оба метокси, b) R13 представляет собой метокси, и R14 представляет собой циано, или с) R13 представляет собой метил, и R14 представляет собой циано, или R13 и R14 представляют собой Н, и R13, R14 и R15 представляют собой метокси, или R14 и R15 представляют собой Н, и R13, R13, R14 представляют собой метокси, или R13 и R14 представляют собой метокси, и R13 и R15 представляют собой Н, и R14 представляет собой циано, или R14 и R15 представляют собой метокси и R13 и R14 представляют собой Н, и R13 представляет собой циано, или R13 и R13 представляют собой Н, и R14, R14 и R15 представляют собой метокси.
Другими предпочтительными соединениями формулы Ib-lg являются соединения формулы Ib-lh'
R определено также, как выше для формулы I,
определены также, как выше для формулы Ib-1e; R12 определено также, как выше для формулы Ib-1g, предпочтительно R12 представляет собой Н, фтор, хлор, метил, CF3 или метокси, более предпочтительно R12 представляет собой Н или метокси; R16 выбран из группы гетероарильных соединений состоящей из
Где стрелками отмечены места соединения с фенильным кольцом;
R17, R17', R18, R18' и R19 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, циа-но, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, гидроксила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изопропилокси, галоге-налкокси, предпочтительно OCF3, OCHF2 или 1,1,1-трифторэтилокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиметила, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметилокси, ами-но, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкил-сульфонила, предпочтительно метилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, предпочти-
17 17' 18' 19
тельно метилсульфониламино, (^метил-^метилсульфонил)амино, предпочтительно R , R , R и R независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, предпочтительно CF3, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изопропилокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3, OCHF2 или 1,1,1-трифторэтилокси, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиметила, аралкилокси, предпочтительно бен-зилокси, амино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкил-сульфонила, предпочтительно метилсульфонила, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфо-
17 17' 18 19
ниламино, (^метил^-метилсульфонил)амино, более предпочтительно R , R , R и R выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора, алкокси, предпочтительно метокси, еще более предпочтительно R17, R17, R18 и R19 выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора, алкокси, предпочтительно метокси.
Предпочтительными соединениями формулы Ib-1h' являются те соединения, в которых R16 выбран из 2,2-метоксипиримидин-4-ила, 2,4-дибензилоксипиримидин-5-ила, 2,4-диметоксипиримидин-5-ила, 3,6-диметоксипиридазин-5-ила, 2-метоксипиримидин-5-ила, 2-метоксипиримидин-3-ила.
Другими соединения формулы Ib-lg являются соединения формулы Ib-lh"
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где
представляет собой F или Cl, и R9 представляет собой Н, или R8 и R9 представляют собой F; R представляет собой Н, метил, этил или трет-бутил; А0 ,А° , А1, А2, А3, А4 и А5 выбраны из комбинаций от 1 до 24
Ib-li
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где R определено также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены также, как выше для формулы Ib-1f;
L4, R11, R11', R12', R13, R13', R14, R14' и R15 определены также, как выше для формулы Ib-1h;
R16 определено также, как выше для формулы Ib-1g, предпочтительно R16 выбран из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, более предпочтительно хлора, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF3, арила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкок-сиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, или R16 вместе с R12 образуют галогеналкилендиоксигруппу, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, алкила, алкилокси, алкилсульфонила, более предпочтительно R16 выбран из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, более предпочтительно хлора, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF3, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, галоге-налкоксиалкила, или R16 вместе с R12 образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, алкокси, алкила, циклоалкила, алкил-сульфонила.
Другими предпочтительными соединениями формулы Ib-lf являются соединения формулы Ib-lj
Ib-lj
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где R определено также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены также, как выше для формулы Ib-1f;
L4 определено также, как выше для формулы Ib-1h, предпочтительно L4 является одинарной связью; R11 и R11 определено также, как выше для формулы Ib-1h, предпочтительно R11 и R11 представляют собой Н;
R12 определено также, как выше для формулы Ib-1h, предпочтительно R12 представляет собой ме-токси, более предпочтительно R12 представляет собой Н;
R13, R13', R14, R14' и R15 определены также, как выше для формулы Ib-1h, предпочтительно R13, R14,
R14' и R15 представляют собой Н, и R13 представляет собой хлор, фтор, метокси, или R13, R13', R14' и R15
представляют собой Н, и R14 представляет собой метокси, или представляют собой Н и а)
оба R13 и R14 представляют собой хлор или b) R13 представляет собой метокси, и R14 представляет собой циано, или R13', R14, R14' представляют собой Н, и оба R13 и R15 представляют собой метокси, более предпочтительно R13, R14 , R14' и R15 представляют собой Н, и R13 представляет собой хлор, или R13, R14 и R15 представляют собой Н, и оба R13 и R14 представляют собой хлор.
Другими предпочтительными соединениями формулы Ib-lf являются соединения формулы Ib-lk
R определено также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены также, как выше для формулы Ib-1e;
R12 представляет собой Н, фтор, хлор, CF3, метил или метокси, предпочтительно R12 представляет собой Н или метокси, более предпочтительно R12 представляет собой метокси;
R17, R17', R18 и R19 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, более предпочтительно фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF3, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиметила, алкокси, предпочтительно метокси, цик-лоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси, амино, алкилкарбониламино, предпочтительно ацетиламино, алкилсульфонила, предпочтительно метилсульфонила, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфониламино, (^метил-^метилсульфонил)амино, предпочтительно R17 и R18 представляют собой Н, и оба R17 и R19 представляют собой метокси.
Другими предпочтительными соединениями формулы Ib-lf являются соединения формулы Ib-11
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где R определено также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены также, как выше для формулы Ib-1e;
R20 представляет собой арил или гетероарил, причем каждый из указанных арила и гетероарила не-
обязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, алкила, галоге-
налкила, циано, нитро, фенила, необязательно замещенного одним атомом хлора, алкокси, гетероциклил-
сульфонила, алкилсульфамоила или алкилсульфониламино, предпочтительно R20 представляет собой
фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена,
предпочтительно хлора или фтора, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно
CF3, циано, нитро, алкокси, предпочтительно метокси, гетероциклилсульфонила, предпочтительно (пи-
перидин-1-ил)сульфонила, (морфолин-4-ил)сульфонила, алкилсульфамоила, предпочтительно диэтила-
миносульфонила, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфониламино, или R20 представляет
собой 4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил, или R20 представляет собой бензоксазол-2-ил, более предпочтительно
R20 представляет собой 2-метоксифенил, 2-циано-4-трифторметилфенил, 2-хлор-4-трифторметилфенил,
2-нитро-4-трифторметилфенил, 2-нитро-4-(пиперидин-1-ил)сульфонилфенил, 4-(морфолин-4-
ил)сульфонилфенил, 2-нитро-4-диэтиламиносульфонилфенил, 2-нитро-4-толил, 2-циано-4-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2-фтор-4-нитрофенил, 3-метокси-4-нитрофенил, 5-хлор-2-нитрофенил, 2-циано-4-метилсульфониламинофенил, 2-циано-4-метоксифенил, 2-метилсульфониламино-4-трифторметилфенил, 2-нитрофенил, 4-цианофенил, 2-метокси-4-трифторметилфенил, или R20 представляет собой 4-(4-хлор-фенил)тиазол-2-ил, или R20 представляет собой бензоксазол-2-ил, еще более предпочтительно R20 представляет собой 2-циано-4-трифторметилфенил, 2-нитро-4-трифторметилфенил, 2-метокси-4-трифтор-метилфенил.
Другими предпочтительными соединениями формулы 1с являются соединения формулы Ic-lb'
... R Л\ <
Ri i R20
Ic-lb'
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где
R и R2 определены так же, как выше для формулы I;
R1 представляет собой Н;
D представляет собой С=О;
L2 представляет собой одинарную связь;
Ar1 представляет собой 6-членный арильную или гетероарильную группу, 5-6-членную циклоал-кильную группу, или линейную или разветвленную С3-С6алкильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или большим числом групп, выбранных из галогена, циано, алкила, арила, алкок-си, предпочтительно Ar1 представляет собой 6-членный арил, предпочтительно фенил, 6-членный гете-роарил, предпочтительно пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, циклогексил, циклопентил, изопропил, изобутил, изопентил, причем каждый из указанных фенила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, циклогексила или цик-лопентила необязательно замещен одной или большим числом групп, выбранных из галогена, предпочтительно брома, хлора или фтора, циано, С1-С4алкила, предпочтительно метила, С1-С4алкокси, предпоч
тительно метокси, арила, предпочтительно фенила, еще более предпочтительно Ar1 представляет собой арил, предпочтительно фенил, циклогексил, изобутил или изопентил, причем указанная фенильная группа необязательно замещена одним или большим числом атомов галогена, предпочтительно брома, хлора, фтора, циано, метилов, фенилов или метокси, еще более предпочтительно Ar1 представляет собой фенил, циклогексил, изобутил, 2-хлорфенил, 2-толил, 2-метоксифенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-бром-фенил, 2-цианофенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 1,1'-бифенил-2-ил, 4-цианофенил, еще более предпочтительно Ar1 представляет собой изобутил, циклогек-сил, фенил, 2-хлорфенил, 2-толил, 2-метоксифенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-бромфенил, 2,3-дифторфенил, 2,5-ди-фторфенил, еще более предпочтительно Ar1 представляет собой изобутил, 2-хлорфенил, 2-толил, 2-метоксифенил, 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2-бромфенил, 2,3-дифторфенил, 2,5-дифторфенил;
Ar2 представляет собой арил или гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одной или большим числом групп, выбранных из галогена, нитро, алкила, галоге-налкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, бензоксазол-2-ила, гидроксила, ал-кокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалки-ла, арилкарбонила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, или с циклоалкилом может быть конденсирована одна или большее число арильных групп, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, циано, нитро, алкила, галогеналкила, цианометила, циклоалкила, арила, необязательно замещенного хлором или метильной группой, гидроксила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, га-логеналкокси, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного фтором, ами-но, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкил-сульфонила, гетероциклилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино; предпочтительно Ar2 представляет собой арил или гетероарил, предпочтительно пиридил, пиразинил, циклоалкил, гетероциклил, где каждый из указанных арила, гетероарила, циклоалкила или гетероцик-лильной группы может быть необязательно замещен одной или большим числом групп, выбранных из галогена, предпочтительно хлора и фтора, нитро, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF3, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, арилокси, алкоксиалкила, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, ари-локсиалкила, арилкарбонила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, или с цикло-алкильной группой может быть конденсирована одна арильная группа, причем каждый из названных заместителей может быть необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, предпочтительно CF3, цианометила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изопропокси, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, циклоалкилал-килокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, амино, алкилкарбо-ниламино, карбамоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, алкилсульфониламино, еще более предпочтительно Ar2 представляет собой арил, предпочтительно фенил, гетероарил, предпочтительно пиридил, гетероциклил, предпочтительно пиперидинил, предпочтительно изобутил, причем каждая из указанных арильной, гетероарильной, гетероциклильной групп может быть замещена одной или большим числом групп, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, нитро, алкила, предпочтительно метила, гетероциклила, предпочтительно пирролидин-1-ила, 4-метилпиперидин-1-ила, арила, предпочтительно фенила, гетероарила предпочтительно пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пири-дазинила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси или изопропилокси, алкоксиалкила, циклоалкилал-килокси, арилалкилокси, предпочтительно бензилокси, фенэтилокси, 3,3-дифенилпропан-1-окси, гете-роарилалкилокси, предпочтительно пиридилметилокси или пиридилэтилокси, арилоксиалкила, предпочтительно феноксиметила, гетероарилоксиалкила, предпочтительно пиридинилоксиметила, арилкарбони-ла, предпочтительно фенилацетила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, причем каждый из указанных заместителей может быть замещен одной или большим числом групп, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, наиболее предпочтительно фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, циклоалкила, алкокси, предпочтительно метокси, изопропилокси, изобутилок-си, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметилокси, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиметила, алкоксиалкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси, арилокси, предпочтительно фенок-си, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, предпочтительно бензилокси или 4-фторбензилокси, амино, алкилкарбониламино, предпочтительно ацетиламино, алкилсульфонила, предпочтительно метилсульфонила, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфониламино, (N-метил-N-метилсульфонил)амино, или Ar2 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из арилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, причем каждый из указанных арила и гетероарила необязательно замещен одной или большим числом групп, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, алкокси, предпочтительно метокси, изопропилокси, изобутилокси,
циклоалкилалкилокси, арилокси, предпочтительно фенокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, предпочтительно бензилокси или 4-фторбензилокси, амино, алкилкарбониламино, предпочтительно ацетиламино, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфониламино, (N-метил-^метилсульфонил)амино, или Ar2 представляет собой пиперидинильное кольцо, которое связано с L2 в положении 4 и в котором N замещен фенилом, 4-(4-хлорфенил)тиазол-2-илом, где указанный фе-нильный заместитель может быть замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, гетероалкила, предпочтительно CF3, алкокси, предпочтительно метокси, гетероциклилсульфонила, предпочтительно (пиперидин-1-ил)сульфонила, (морфолин-4-ил)сульфонила, алкилсульфамоила, предпочтительно метил-сульфониламино, диэтиламиносульфонила, еще более предпочтительно Ar2 представляет собой 4-(нафталин-2-ил)фенил, 5-(2-фенил)пиридил, 4-циклогексилфенил, 4-бензилфенил, 4-(3-триенил)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(2,6-диметокси-пиридин-3-ил)фенил, 4-(2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)фенил, 4-(пиримидин-2-ил)фенил, 4-(пиримидин-5-ил)фенил, 4-(2-меток-сипиримидин-5-ил)-3-метоксифенил, 4-(2,4-димексипиримидин-6-ил)фенил, 4-(2,4-диметоксипири-мидин-5-ил)фенил, (4-бензилокси)фенил, 4-феноксифенил, (3-фенэтилокси)фенил, (4-фенэтил-окси)фенил, (4-феноксиметил)фенил, необязательно замещенные одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, более предпочтительно фтора, алкила, предпочтительно метила, алкокси, предпочтительно метокси, или Ar2 представляет собой 4-(2-хлор-6-метоксипиримидин-5-ил)фенил, 4-(2-этоксипиридин-5-ил)фенил, 4-(2-изопропоксипиридин-5-ил)фенил, 4-(2-метокси-6-метилпиридин-5-ил)фенил, 4-(2-метоксипиримидин-4-ил)-3-хлорфенил, 4-(2,6-диметил-пиридин-5-ил)фенил, 4-(2,6-диметоксипиримидин-5-ил)-3-хлорфенил, 4-(4-метоксипиридин-3-ил)-3-ме-токсифенил, 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксифенил, 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксифенил, 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-хлорфенил, 4-(4,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(3,6-диметоксипи-ридазин-5-ил)фенил, 4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксифенил,
4- (2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторфенил, 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-фторфенил, 4-(3,6-диметок-сипиридазин-5-ил)-3-фторфенил, 4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)фенил, 4-(2-метоксипиримин-5-ил)-3-метоксифенил, 4-(3-метоксипиридин-4-ил)фенил, 4-(4-метоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(2-метоксипи-римидин-3-ил)фенил, 3-метокси-2-(2-метоксифенил)пиридин-5-ил, 3-метокси-2-(5-циано-2-метокси-фенил)пиридин-5-ил, 3-метокси-2-(2,4-диметоксифенил)пиридин-5-ил, 2-(2,4-диметоксифенил)пиридин-
5- ил, 1-(2-циано-4-трифторметил)пиперидин-4-ил, 1-(2-нитро-4-трифторметил)пиперидин-4-ил, 1-(2-метокси-4-трифторметил) пиперидин-4-ил;
R3 представляет собой Н, циано, алкил, аралкил, алкоксиалкил, ацетил, арилсульфонил; представляет собой Н или С1-С4алкил;
представляет собой Н или С1-С4алкил; Предпочтительные соединения формулы Ic-lb' являются соединения формулы lc-lg
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где R определено также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9' и R10 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно фтора, хлора, брома, циа-но, алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоалкила, циклоалкилал-кила, гетероалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, предпочтительно фенила, аралкила, гете-роарила, гетероарилалкила, гидроксила, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, гетероцик-лилокси, алкиламино, алкоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, гетероциклилоксикарбонила, ари-локсикарбонила, гетероарилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, гетероцик-лилкарбонилокси, арилкарбонилокси, гетероарилкарбонилокси, арилалкилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, арилкарбонила-мино, гетероарилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкила, карбамоила, гидроксикарбамоила, алкил-карбамоила, арилкарбамоила, гетероарилкарбамоила, карбамоилалкила, карбамоиламино, алкилкарба-моиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, гетероциклилсульфо-нила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, арилсульфамоила, гете-роарилсульфамоила, алкилсульфониламино, циклоалкилсульфониламино, гетероциклилсульфонилами-но, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или один или бо-
лее R8 и R9, или R9 и R10, или R10 и R9, или R9 и R8 образуют вместе с фенильной группой, к которой они
присоединены, алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или один или более R8 и R9, или
R9 и R10, или R10 и R9, или R9 и R8 образуют вместе циклоалкильную, арильную, гетероциклоалильную или гетероарильную группу, конденсированную с фенильной группой, к которой они присоединены, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, циано, алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, цикло-алкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкилокси, алки-ламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, алкилкарбонила-мино, гелогеналкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкила, карбамои-ла, гидроксикарбамоила, алкилкарбамоила, карбамоилалкила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, циклоалкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино или оксо, предпочтительно R8, R8, R9, R9 и R10 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно фтора, хлора, брома, циано, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоалкила, арила, предпочтительно фенила, гетероарила, гидроксила, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкиламино, ал-коксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, карбамоила, гидроксикарбамоила, алкилкарбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, га-логеналкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфо-ниламино, или один или более из R8 и R9, или R9 и R10, или R10 и R9, или R9 и R8 образуют алкилендиок-сигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, конденсированную с фенильной группой, к которой они присоединены, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, циано, алкила, галогеналкила, гидрокси-ла, алкоксила, галогеналкоксила, более предпочтительно R8, R8, R9, R9 и R10 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно брома, фтора или хлора, циано, ^-С^лкила, предпочтительно метила, арила, предпочтительно фенила, алкокси, предпочтительно метокси, еще более предпочтительно R8, R8, R9, R9 и R10 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно брома, фтора или хлора, алкила, предпочтительно метила, еще более предпочтительно R8 представляет собой Br, Cl или F, предпочтительно Cl, и R8', R9, R9' и R10 независимо выбраны из Н или F, или R9 представляет собой хлор или фтор и R8, R8', R9' и R10 представляют собой Н, или R9 и R9' представляют собой фтор, и R8, R8' и R10 представляют собой Н, или R10 представляет собой хлор или фтор, и R8, R8, R9, R9 представляют собой Н, еще более предпочтительно R8 представляет собой Br, Cl или F, и R8', R9, R9' и R10 являются Н, или R8 и R9 представляют собой фтор, и R8', R9' и R10 представляют собой Н, или R8 и R10 представляют собой фтор, и R8', R9, R9' представляют собой Н;
R11, R11', R12, R12' и R16 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора и фтора, более предпочтительно хлора, циано, нитро, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоал-кила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероари-ла, гетероарилалкила, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно -OCF3 или -OCHF2, алкоксиалкокси, циклоалкилокси, гетероциклилокси, арилокси, гетероарилокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, арилкарбонила, алкоксикарбонила, аминоалкилалкоксикарбонила, циклоалкии-локсикарбонила, гетероциклилоксикарбонила, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, алкилкар-бонилокси, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклилкарбонилокси, арилкарбонилокси, гетероарилкарбо-нилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, гетероциклил-карбониламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкила, карбамои-ла, гидроксикарбамоила, алкилкарбамоила, арилкарбамоила, гетероарилкарбамоила, карбамоилалкила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, циклоалкилсуль-фонила, гетероциклилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфа-моила, арилсульфамоила, гетероарилсульфамоила, алкилсульфониламино, циклоалкилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, галогеналкилсульфо-ниламино, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруп-пу, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе образуют циклоал-кильный, арильный, гетероциклоалкильный или гетероарильный остаток, конденсированный с фенилом, к которому они присоединены, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, галогеналкила, цианометила, циклоалкила, гетероциклила, арила, необязательно замещенного одним атомом хлора или метильной группой, гетероа-рила, циклоалкилалкила, аралкила, гетероарилалкила, гетероалкила, гидроксила, алкокси, алкоксиалкок-си, галогеналкокси, предпочтительно 1,1,1-трифторэтилокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметилокси, арилокси, аралкилок-си, необязательно замещенного одним атомом фтора, амино, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, цик-лоалкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкила, карбамоила, гидроксикарбамоила, алкилкарбамои-ла, карбамоилалкила, карбамоилалкилокси, предпочтительно карбамоилметилокси, карбамоиламино,
алкилкарбамоиламино, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, галогеналкил-сульфонила, циклоалкилсульфонила, арилсульфонила, предпочтительно фенилсульфонила, сульфамои-ла, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, циклоалкилсульфониламино, галогеналкилсульфонила-мино и оксо, предпочтительно R11, R11, R12, R12 и R16 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора и фтора, более предпочтительно хлора, циано, нитро, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гетероциклила, гетероциклилалки-ла, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкок-си, предпочтительно -OCF3 или -OCHF2, алкоксиалкокси, циклоалкилокси, гетероциклилокси, арилокси, гетероарилокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, гетероа-рилалкилокси, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, арилкарбонила, алкоксикарбонила, арилоксикар-бонила, гетероарилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, гетероарилкарбонилокси, алкилкарбониламино, карбамоила, гидроксикарбамоила, алкилкарбамоила, арилкарбамоила, гетероарил-карбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарил-сульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, арилсульфамоила, гетероарилсульфамоила, алкилсульфо-ниламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе образуют арильную или гетероарильную группу, конденсированную с фенилом, к которому они присоединены, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, галогеналкила, цианометила, циклоалкила, гетероциклила, арила, необязательно замещенного одним атомом хлора или метильной группой, гетероарила, гетероалкила, гидроксила, алкокси, алкоксиалкокси, галогеналкокси, предпочтительно 1,1,1-трифторэтилокси, алкоксиалкила, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, ами-но, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, алкилкар-бониламино, галогеналкилкарбониламино, карбамоила, гидроксикарбамоила, алкилкарбамоила, карба-моилалкилалкокси, предпочтительно карбамоилметилокси, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, циклоалкил-сульфонила, арилсульфонила, предпочтительно фенилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила,
11 11' 12 12'
алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино и оксо, более предпочтительно R , R , R , R и R16 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора и фтора, циано, нитро, алкила, галоге-налкила, предпочтительно CF3 или CHF2, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалки-ла, гидроксила, алкокси, галогенокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, арилокси, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, алкоксиалкила, арилоксиалкила, гетероа-рилоксиалкила, арилкарбонила, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют алкилендиоксигруппу или галогеналки-лендиоксигруппу, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе образуют арильную или гетероарильную группу, конденсированную с фенилом, к которому они присоединены, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, цианометила, циклоалкила, гетеро-циклила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изопропокси, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, цик-лоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, амино, ал-киламино, алкилкарбониламино, карбамоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, алкилсуль-фониламино, еще более предпочтительно R11, R11', R12, R12' и R16 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора и фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, этила, изопропила или изобутила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоалкила, предпочтительно циклогексила, гетероциклила, предпочтительно пирролидин-1-ила, 4-метилпиперидин-1-ила, арила, предпочтительно фенила, гетероарила, предпочтительно тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридази-нила, аралкила, предпочтительно бензила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси и изопропокси, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, предпочтительно бензилокси, фенэтилокси или 3,3-дифенилпропан-1-окси, гетероарилалкилокси, предпочтительно пиридилметилокси или пиридилэтилок-си, арилоксиалкила, предпочтительно феноксиметила, гетероарилоксиалкила, предпочтительно пириди-локсиметила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно трифторметила, алкоксила, предпочтительно метокси, изопропокси, изобутилокси, алкоксиалки-ла, предпочтительно метоксиметила, алкоксиалкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси, циклоалкилал-килокси, предпочтительно циклопропилметилокси, арилокси, предпочтительно фенокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, предпочтительно бензилокси, 4-фторбензилокси, ами-но, алкилкарбониламино, предпочтительно ацетиламино, алкилсульфонила, предпочтительно метил-
Ic-lhl
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где
R определено также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены также, как выше для формулы Ic-1g;
R12 определено также, как выше для формулы Ic-1g, предпочтительно R12 представляет собой Н, фтор, хлор, метил, CF3, нитро, циано, метокси или циклопропилметокси;
R13, R13', R14, R14' и R15 определены также, как выше для формулы Ic-1g, предпочтительно R13, R14,
R14 и R15 представляют собой Н, и R13 представляет собой хлор, циано, гидроксил, метил, трифторметил,
цианометил, метокси, изопропокси, изобутилокси, OCF3, циклопропилметилокси, фенокси, циклопро-
пилметилокси, бензилокси, (4-фторбензил)окси, метоксиметил, 2-метоксиэтокси, карбамоилметилокси,
или R13, R13, R14 и R15 представляют собой Н, и R14 представляет собой хлор, метилсульфониламино, или
R13, R13', R14 и R14' представляют собой Н, и R15 представляет собой хлор, метилсульфониламино, или R13',
R14 и R14 представляют собой Н, и R13 и R15 а) независимо выбраны из хлора или метокси, или b) оба
представляют собой фтор, или с) R13 представляет собой фтор, и R15 представляет собой метокси, или d)
R13 представляет собой метокси и R15 представляет собой фтор, или е) R13 представляет собой метокси, и
R15 представляет собой ацетиламино, или f) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой
амино, или g) R13 представляет собой циано, и R15 представляет собой метокси, или h) R13 представляет
собой хлор, и R15 представляет собой циано, или i) R13 представляет собой циано, и R15 представляет со-
бой трифторметил, или j) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой (№метил-№
метилсульфонил)амино, или R14, R14 и R15 представляют собой Н, и оба R13 и R13 представляют собой
метокси, или R13, R13' и R15 представляют собой Н, и R14 и R14' оба представляют собой фтор, метокси,
или R13, R13' и R14' представляют собой Н и a) R14 вместе с R15 образуют фенильный остаток, конденсиро-
ванный с фенильным кольцом, к которому они присоединены, или b) оба R14 и R15 представляют собой
метокси, или R13, R14 и R15 представляют собой Н, и R13 и R14 а) оба представляют собой метокси, или b)
R13 представляет собой метил, и R14 представляет собой метилсульфониламино, или с) R13 представляет
собой метокси, и R14 представляет собой циано, или d) R13 представляет собой метил, и R14 представляет
собой амино, или представляют собой Н, и R13 и R14' а) оба представляют собой метокси,
или b) R13 представляет собой метокси, и R14 представляет собой циано, или с) R13 представляет собой
метил, и R14 представляет собой циано, или R13 и R14 представляют собой Н, и R13, R14 и R15 представля-
ют собой метокси, или R14 и R15 представляют собой Н, и R13, R13', R14' представляют собой метокси, или
R13 и R14 представляют собой метокси, и R13 и R15 представляют собой Н, и R14 представляет собой циа-
но, или R14 и R15 представляют собой метокси, и R13 и R14 представляют собой Н, и R13 представляет со-
бой циано, или представляют собой Н, и R14, R14' и R15 представляют собой метокси, более
предпочтительно R13', R14, R14' и R15 представляют собой Н, и R13 представляет собой хлор, циано, триф-
торметил, метокси, изопропокси, циклопропилметилокси, или R13, R13, R14 и R15 представляют собой Н,
и R14 представляет собой хлор, или представляют собой Н, и R представляет собой
хлор, метилсульфомино, или R13, R14, R14 представляют собой Н, и R13 и R15 а) независимо выбраны из
хлора или метокси, или b) оба представляют собой фтор, или с) R13 представляет собой фтор, и R15 пред-
ставляет собой метокси, или d) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой фтор, или е) R13
представляет собой метокси, и R15 представляет собой ацетиламино, или f) R13 представляет собой ме-
токси, и R15 представляет собой амино, или g) R13 представляет собой циано, и R15 представляет собой
метокси, или h) R13 представляет собой хлор, и R15 представляет собой циано, или i) R13 представляет
собой циано, и R15 представляет собой трифторметил, или j) R13 представляет собой метокси, и R15 пред-
ставляет собой (^метил^-метилсульфонил)амино, или R14, R14 и R15 представляют собой Н, и оба R13 и
R13' представляют собой метокси, или R13, R13' и R14' представляют собой Н, и a) R14 вместе с R15 образуют
фенильную группу, конденсированную с фенильным кольцом, к которому они присоединены, или b) оба
R14 и R15 представляют собой метокси, или R13', R14' и R15 представляют собой Н, и R13 и R14 а) оба пред-
ставляют собой метокси, или b) R13 представляет собой метил, и R14 представляет собой метилсульфони-
ламино, или с) R13 представляет собой метокси, и R14 представляет собой циано, или d) R13 представляет
собой метил, и R14 представляет собой амино, или R13, R14 и R15 представляют собой Н, и R13 и R14' а) оба
представляет собой метокси, или b) R13 представляет собой метокси, и R14 представляет собой циано, с)
R13 представляет собой метил, и R14 представляет собой циано, или R13 и R14 представляют собой Н, и
R13', R14' и R15 представляют собой метокси, или R14 и R15 представляют собой Н, и R13, R13' и R14' пред-
ставляют собой метокси, или представляют собой метокси, и представляют собой Н, и
R14 представляет собой циано, или R14 и R15 представляют собой метокси, и R13 и R14 представляют собой
Н, и R13' представляет собой циано, или R13 и R13' представляет собой Н, и R14, R14' и R15 представляют
собой метокси.
Другими предпочтительными соединениями формулы Ic-lg являются соединения формулы Ic-lh'
Ic-lh'
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где R определено также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены также, как выше для формулы Ic-1g;
R12 определено также, как выше для формулы Ic-1g, предпочтительно R12 представляет собой Н, фтор, хлор, метил, CF3 или метокси, более предпочтительно R12 представляет собой Н или метокси; R16 выбран из группы гетероарилов, состоящей из
где стрелками отмечены места присоединения к фенильному кольцу;
R17, R17', R18, R18' и R19 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, циа-но, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изо-пропилокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3, OCHF2, или 1,1,1-трифторэтилокси, алкоксиалкок-си, цикоалкилокси, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиметила, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметилокси, арилокси, предпочтительно бензилокси, галогеналкоксиалкила, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкила, карбамои-ла, гидроксикарбамоила, алкилкарбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, предпочтительно метилсульфонила, галогеналкилсульфо-нила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфониламино,
17 17' 18' 19
(^метил-^метилсульфонил)амино, галогеналкилсульфониламино, предпочтительно R , R , R и R независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, предпочтительно CF3, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изопропилокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3, OCHF2, или 1,1,1-трифторэтилокси, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиметила, аралкилокси, предпочтительно бен-зилокси, амино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкил-сульфонила, предпочтительно метилсульфонила, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфо-
17 17' 18' 19
ниламино, (^метил-^метилсульфонил)амино, более предпочтительно R , R , R и R независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора, алкокси, предпочтительно метокси, еще более предпоч-
17 17' 18' 19
тительно R , R , R и R независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора, алкокси, предпочтительно метокси.
Предпочтительными соединениями формулы 1c-1h' являются те, в которых R16 выбран из 2-2-метоксипиримидин-4-ила, 2,4-дибензилоксипиримидин-5-ила, 2,4-диметоксипиримидин-5-ила, 3,6-диме-токсипиридазин-5-ила, 2-метоксипиримидин-5-ила, 2-метоксипиримидин-3-ила.
В еще одном варианте осуществления предпочтительными соединениями формулы I являются соединения формулы Id-lb'
R и R2 определены так же, как выше для формулы I;
R1 представляет собой Н;
D представляет собой С=О;
L2 представляет собой одинарную связь;
Ar1 представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, 5-6-членную циклоал-кильную группу, или линейную или разветвленную С3-С6алкильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, алкила, арила, ал-кокси, предпочтительно Ar1 представляет собой 6-членный арил, предпочтительно фенил, 6-членный гетероарил, предпочтительно пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, циклогексил, циклопентил, изопропил, изо-бутил, изопентил, причем каждый из указанных фенила, пиридин-2-ила, пиридин-3 ила, циклогексила или циклопентила необязательно замещен одной или большим числом групп, выбранных из галогена, предпочтительно брома, хлора или фтора, циано, С1-С4алкила, предпочтительно метила, С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, арила, предпочтительно фенила, еще более предпочтительно Ar1 представляет собой арил, предпочтительно фенил, циклогексил, изобутил или изопентил, причем указанная фенильная группа необязательно замещена одним или большим числом атомов галогена, предпочтительно брома, хлора или фтора, циано, метилов, фенилов или метокси, еще более предпочтительно Ar1 представляет собой фенил, циклогексил, изобутил, 2-хлорфенил, 2-толил, 2-метоксифенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-бромфенил, 2-цианофенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 1,1'-бифенил-2-ил, 4-цианофенил, еще более предпочтительно Ar1 представляет собой изобутил, циклогек-сил, фенил, 2-хлорфенил, 2-толил, 2-метоксифенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-бромфенил, 2,3-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, еще более предпочтительно Ar1 представляет собой изобутил, 2-хлорфенил, 2-толил, 2-метоксифенил, 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2-бромфенил, 2,3-дифторфенил, 2,5-дифторфенил;
Ar2 представляет собой арил или гетероарил, циклил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одной или большим числом групп, выбранных из галогена, нитро, алкила, галогенал-кила, циклоалкила, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, бензоксазол-2-ила, гидроксила, алкок-си, галогеналкокси, алкоксиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, или с арилом, гетероари-лом, циклоалкилом или гетероциклилом может быть конденсирована одна или несколько арильных групп, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, циано, нитро, алкила, галогеналкила, цианометила, циклоалкила, арила, необязательно замещенного атомом хлора или метильной группой, гидроксила, алкокси, алкокси-алкила, алкоксиалкокси, галогеналкокси, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного атомом фтора, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, оксо; предпочтительно Ar2 представляет собой арил или гетероарил, предпочтительно пиридил, пиразинил, циклоал-кил, гетероциклил, где каждая из указанных арильной, гетероарильной, циклоалкильной или гетероцик-лильной групп может быть необязательно замещена одной или большим числом групп, выбранных из галогена, предпочтительно хлора и фтора, нитро, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, или с циклоалкильной группой может быть конденсирована одна арильная группа; причем каждый из названных заместителей необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, предпочтительно CF3, цианометила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изопропокси, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, амино, алкилкарбониламино, карбамоилома, гидро-ксикарбамимидоила, алкилсульфонила, алкилсульфониламино, еще более предпочтительно Ar2 представляет собой арил, предпочтительно фенил, гетероарил, предпочтительно пиридил, гетероциклил, предпочтительно пиперидинил, причем каждая из указанных арильной, гетероарильной или гетероциклильной групп может быть замещена одной или большим числом групп, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, гетероциклила, предпочтительно пирролидин-1-ила, 4-метилпиперидин-1-ила, арила, предпочтительно фенила, гетероарила, предпочтительно пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси или изопропилокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, предпочтительно бензилокси, фенэтилокси, 3,3-дифенилпропан-1-окси, гетероарилалкилокси, предпочтительно пиридилметилокси или пиридилэтилокси, арилоксиалкила, предпочтительно феноксиметила, гетероарилоксиалкила, предпочтительно пиридинилоксиметила, арилкарбонила, предпочтительно фенилацетила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, причем каждый из указанных заместителей может быть замещен одной
- 22
замещен одной или большим числом групп, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, наиболее предпочтительно фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, циклоалкила, алкокси, предпочтительно метокси, изопропилокси, изобутилокси, циклоалкилалкилокси, предпочтительно цик-лопропилметилокси, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиметила, алкоксиалкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси, арилокси, предпочтительно фенокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, предпочтительно бензилокси или 4-фторбензилокси, амино, алкилкарбониламино, предпочтительно ацетиламино, алкилсульфонила, предпочтительно метилсульфонила, алкилсульфонилами-но, предпочтительно метилсульфониламино, (^метил-^метилсульфонил)амино, или Ar2 представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из арилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, причем каждый из указанных арила или гетероарила необязательно замещен одной или большим числом групп, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, алкокси, предпочтительно метокси, изопропилокси, изобутилокси, циклоалкилалкилокси, арилокси, предпочтительно фенокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, предпочтительно бензилокси или 4-фторбензилокси, амино, алкилкарбониламино, предпочтительно ацетиламино, алкилсульфонила-мино, предпочтительно метилсульфониламино, (^метил-^метилсульфонил)амино, или Ar2 представляет собой пиперидинильное кольцо, которое связано с L2 в положении 4 и в котором N замещен фенилом, 4-(4-хлорфенил)тиазол-2-илом, причем указанный фенильный остаток может быть замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно CF3, алкокси, предпочтительно меток-си, гетероциклилсульфонила, предпочтительно (пиперидин-1-ил)сульфонила, (морфолин-4-ил)сульфонила, алкилсульфамоила, предпочтительно метилсульфониламино, диэтиламиносульфонила, еще более предпочтительно Ar2 представляет собой 4-(нафталин-2-ил)фенил, 5-(2-фенил)пиридил, 4-циклогексилфенил, 4-бензилфенил, 4-(3-триенил)фенил, 4-(пиридин-3-ил)фенил, 4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)фенил, 4-(пири-мидин-2-ил)фенил, 4-(пиримидин-5-ил)фенил, 4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метоксифенил, 4-(2,4-ди-метоксипиримидин-6-ил)фенил, 4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)фенил, (4-бензилокси)фенил, 4-фе-ноксифенил, (3-фенэтилокси)фенил, (4-фенэтилокси)фенил, (4-феноксиметил)фенил, необязательно замещенные одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, более предпочтительно фтора, алкила, предпочтительно метила, алкокси, предпочтительно метокси, или Ar2 представляет собой 4-(2-хлор-6-метоксипиримидин-5-ил)фенил, 4-(2-этоксипиридин-5-ил)фенил, 4-(2-изопропоксипиридин-5-ил)фенил, 4-(2-метокси-6-метилпиридин-5-ил)фенил, 4-(2-ме-токсипиримидин-4-ил)-3-хлорфенил, 4-(2,6-диметилпиридин-5-ил)фенил, 4-(2,6-диметоксипиримидин-5-ил)-3 -хлорфенил, 4-(4-метоксипиридин-3 -ил)-3 -метоксифенил, 4-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3 -меток-сифенил, 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-хлорфенил, 4-(4,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(3,6-диме-токсипиридазин-5-ил)фенил, 4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-меток-сифенил, 4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторфенил, 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-фторфенил, 4-(3,6-диметоксипиримидин-5-ил)фенил, 4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)фенил, 4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-3-метоксифенил, 4-(3-метоксипиридин-4-ил)фенил, 4-(4-метоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(2-мето-ксипиримидин-3-ил)фенил, 3-метокси-2-(2-метоксифенил)пиридин-5-ил, 3-метокси-2-(5-циано-2-мето-ксифенил)пиридин-5-ил, 3-метокси-2-(2,4-диметоксифенил)пиридин-5-ил, 2-(2,4-диметоксифенил)пи-ридин-5-ил, 1-(2-циано-4-трифторметил)пиперидин-4-ил, 1-(2-нитро-4-трифторметил)пиперидин-4-ил, 1-(2-метокси-4-трифторметил)пиперидин-4-ил;
R3 представляет собой Н, алкил, аралкил, алкоксиалкил, ацетил, арилсульфонил; представляет собой Н или С1-С4алкил;
представляет собой Н или С1-С4алкил; Предпочтительными соединениями формулы Id-lb' являются соединения формулы Id-lg
Id-lg
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты,
где
R определено также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9' и R10 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно фтора, хлора, брома, циа-но, алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоалкила, циклоалкилал-кила, гетероалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, предпочтительно фенила, аралкила, гете
роарила, гетероарилалкила, гидроксила, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, гетероцик-лилокси, алкиламино, алкоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, гетероциклилоксикарбонила, ари-локсикарбонила, гетероарилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, гетероцик-лилкарбонилокси, арилкарбонилокси, гетероарилкарбонилокси, арилалкилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, арилкарбонила-мино, гетероарилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкила, карбамоила, гидроксикарбамоила, алкил-карбамоила, арилкарбамоила, гетероарилкарбамоила, карбамоилалкила, карбамоиламино, алкилкарба-моиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, гетероциклилсульфо-нила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, арилсульфамоила, гете-роарилсульфамоила, алкилсульфониламино, циклоалкилсульфониламино, гетероциклилсульфонилами-но, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или один или более из R8 и R9, или R9 и R10, или R10 и R9, или R9 и R8 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или один или более из R8 и R9, или R9 и R10, или R10 и R9, или R9 и R8 вместе образуют циклоалкил, арил, гетероциклоалил или гетероарил, конденсированный с фенильной группой, к которой они присоединены, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, циано, алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероал-кила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкилокси, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, цик-лоалкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкила, карбамоила, гидроксикарбамоила, алкилкарбамои-ла, карбамоилалкила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфо-нила, циклоалкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, циклоалкил-сульфониламино, галогеналкилсульфониламино или оксо, предпочтительно R8, R8, R9, R9 и R10 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно фтора, хлора, брома, циано, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоалкила, арила, предпочтительно фенила, гетероарила, гидроксила, гало-геналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкиламино, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, карбамоила, гидроксикарбамоила, алкилкарбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, сульфамоила, ал-килсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или один или более из R8 и R9, или R9 и R10, или R10 и R9, или R9 и R8 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, циано, алкила, галогеналкила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, более предпочтительно R8, R8, R9, R9 и R10 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно брома, фтора или хлора, циано, С1-С4алкила, предпочтительно метила, арила, предпочтительно фенила, алкокси, предпочтительно метокси, еще более предпочтительно R8, R8, R9, R9 и R10 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно брома, фтора или хлора, алкила, предпочтительно метила, еще более предпочтительно R8 представляет собой Br, C1 или F, предпочтительно Cl, и R8', R9, R9' и R10 независимо выбраны из Н или F, или R9 представляет собой хлор или фтор, и R8, R8, R9 и R10 представляют собой Н, или R9 и R9 представляют собой фтор, и R8, R8' и R10 представляют собой Н, или R представляет собой хлор или фтор, и R8, R8', R9, R9' представляют собой Н, еще более предпочтительно R8 представляет собой Br, C1 или F, и R8, R9, R9' и R10 представляют собой Н, или R8 и R9 представляет собой фтор, и R8, R9 и R10 представляют собой Н, или R8 и R10 представляют собой фтор, и R8', R9, R9' представляют собой Н;
R11, R11', R12, R12' и R16 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора и фтора, более предпочтительно хлора, циано, нитро, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоал-кила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероари-ла, гетероарилалкила, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, циклоалкилокси, гетероциклилокси, арилокси, гетероарилокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, арилкарбонила, алкилоксикарбонила, аминоалкилалкоксикарбонила, циклоалки-локсикарбонила, гетероциклилоксикарбонила, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, алкилкар-банилокси, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклилкарбонилокси, арилкарбонилокси, гетероарилкарбо-нилокси, алкилкарбониламино, галогенкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, гетероциклилкарбо-ниламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкила, карбамоила, гидроксикарбамоила, алкилкарбамоила, арилкарбамоила, гетероарилкарбамоила, карбамоилалкила, кар-бамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, циклоалкилсульфони-ла, гетероциклилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, арилсульфамоила, гетероарилсульфамоила, алкилсульфамоиламино, циклоалкилсульфониламино, гете-роциклилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, галогеналкилсульфони-ламино, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруп-пу, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе образуют циклоал
кил, арил, гетероциклоалил или гетероарил, конденсированный с фенильной группой, к которой они присоединены, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циа-но, алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, галогеналкила, цианометила, циклоалкила, гетероциклила, арила, необязательно замещенного одним атомом хлора или метильной группой, гетероарила, циклоал-килалкила, аралкила, гетероарилалкила, гетероалкила, гидроксила, алкокси, алкоксиалкокси, галогенал-кокси, предпочтительно трифторметокси, 1,1,1-трифторэтилокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметилокси, арилокси, аралкилок-си, необязательно замещенного одним атомом фтора, амино, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, цик-лоалкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкила, карбамоила, гидроксикарбамоила, алкилкарбамои-ла, карбамоилалкила, карбамоилалкилокси, предпочтительно карбамоилметилокси, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, галогеналкил-сульфонила, циклоалкилсульфонила, арилсульфонила, предпочтительно фенилсульфонила, сульфамои-ла, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, цилкоалкилсульфониламино, галогеналкилсульфонила-мино и оксо, предпочтительно R11, R11, R12, R12 и R16 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора и фтора, более предпочтительно хлора, циано, нитро, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гетероциклила, гетероциклилалки-ла, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкок-си, предпочтительно -OCF3 или -OCHF2, алкоксиалкокси, циклоалкилокси, гетероциклилокси, арилокси, гетероарилокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, гетероа-рилалкилокси, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, арилкарбонила, алкоксикарбонила, арилоксикар-бонила, гетероарилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, гетероарилкарбонилокси, алкилкарбониламино, карбамоила, гидроксикарбамоила, алкилкарбамоила, арилкарбамоила, гетероарил-карбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, арилсульфонила, гетероарил-сульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, арилсульфамоила, гетероарилсульфамоила, алкилсульфо-ниламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, или один или более из R11 и R12, или R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе образуют арильный или гетероарильный фрагмент, конденсированный с фенильной группой, к которой они присоединены, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, галогеналкила, цианометила, циклоалкила, гетероциклила, арила, необязательно замещенного одним атомом хлора или метильной группой, гетероарила, гетероалкила, гидроксила, алкокси, алкоксиалкокси, галогеналкокси, предпочтительно 1,1,1-трифторэтокси, алкоксиалкила, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, амино, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, карбамоила, гидроксикарбамоила, алкилкарбамоила, карбамоилалкилокси, предпочтительно карбамоилметилокси, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, циклоалкил-сульфонила, арилсульфонила, предпочтительно фенилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила,
11 11' 12 12'
алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино и оксо, более предпочтительно R , R , R , R и R16 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора и фтора, более предпочтительно хлора, циано, нитро, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, арилокси, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, алкок-сиалкила, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, арилкарбонила, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе образуют арильный или гетероарильный фрагмент, конденсированный с фенильной группой, к которой они присоединены, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, цианометила, циклоалкила, гетероциклила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изопро-покси, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, гидроксикар-
11 11' 12 12'
бамимидоила, алкилсульфонила, алкилсульфониламино, еще более предпочтительно R , R , R , R и R16 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора и фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, этила, изопропила или изобутила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, цик-лоалкила, предпочтительно циклогексила, гетероциклила, предпочтительно пирролидин-1-ила, 4-метилпиперидин-1-ила, арил, предпочтительно фенила, гетероарила, предпочтительно тиофенила, пири
динила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, аралкила, предпочтительно бензила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси или изопропилокси, циклоалкилалкокси, арилалкилокси, предпочтительно бензилокси, фенэтилокси или 3,3-дифенилпропан-1-окси, гетероарилалкилокси, предпочтительно пири-дилметокси или пиридилэтилокси, арилоксиалкила, предпочтительно феноксиметила, гетероарилоксиал-кила, предпочтительно пиридилоксиметила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, причем каждый из указанных заместителей необязательно может быть замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циа-но, алкила, предпочтительно метила, галогеналкила, предпочтительно трифторметила, алкокси, предпочтительно метокси, изопропилокси, изобутилокси, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиметила, ал-коксиалкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопро-пилметилокси, арилокси, предпочтительно фенокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, предпочтительно бензилокси, 4-фторбензилокси, амино, алкилкарбониламино, предпочтительно ацетиламино, алкилсульфонила, предпочтительно метилсульфонила, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфониламино, (N-метил-N-метилсульфонил)амино.
Предпочтительными соединениями формулы Id-lg являются соединения формулы Id-lhl
Id-lhl
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где R определено также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены также, как выше для формулы Id-1g;
R12 определено также, как выше для формулы Id-1g, предпочтительно R12 представляет собой Н, фтор, хлор, метил, CF3, нитро, циано, метокси или циклопропилметилокси;
R13, R13', R14, R14' и R15 определены также, как выше для формулы Id-1g, предпочтительно R13', R14,
R14 и R15 представляют собой Н, и R13 представляет собой хлор, циано, гидроксил, метил, трифторметил,
цианометил, метокси, изопропокси, изобутилокси, OCF3, циклопропилметокси, фенокси, циклопропил-
метилокси, бензилокси, (4-фторбензил)окси, метоксиметил, 2-метоксиэтокси, карбамоилметилокси, или
R13, R13', R14' и R15 представляют собой Н, и R14' представляет собой хлор, метилсульфониламино, или R13,
R13', R14, R14' представляют собой Н, и R15 представляет собой хлор, метилсульфониламино, или R13', R14 и
R14 представляют собой Н, и R13 и R15 а) независимо выбраны из хлора или метокси, или b) оба пред-
ставляют собой фтор, или с) R13 представляет собой фтор, и R15 представляет собой метокси, или d) R13
представляет собой метокси, и R15 представляет собой фтор, или е) R13 представляет собой метокси, и R15
представляет собой ацетиламино, или f) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой амино,
или g) R13 представляет собой циано, и R15 представляет собой метокси, или h) R13 представляет собой
хлор, и R15 представляет собой циано, или i) R13 представляет собой циано, и R15 представляет собой
трифторметил, или j) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой (№метил-№
метилсульфонил)амино, или R14, R14 и R15 представляют собой Н, и оба R13 и R13 представляют собой
метокси, или R13, R13 и R15 представляют собой Н, и оба R14 и R14 представляют собой фтор, метокси, или
R13, R13', R14' представляют собой Н, и a) R14 вместе с R15 образуют фенильную группу, конденсирован-
ную с фенильной группой, к которой они присоединены, или b) оба R14 и R15 представляют собой меток-
си, или R13', R14' и R15 представляют собой Н, и R13 и R14 а) оба представляют собой метокси, или b) R13
представляет собой метил, и R14 представляет собой метилсульфониламино, или с) R13 представляет со-
бой метокси, и R14 представляет собой циано, или d) R13 представляет собой метил, и R14 представляет
собой амино, или представляют собой Н, и R13 и R14 а) оба представляют собой метокси, b)
R13 представляет собой метокси, и R14 представляет собой циано, или с) R13 представляет собой метил, и
R14' представляет собой циано, или R13 и R14 представляют собой Н, и R13', R14' и R15 представляют собой
метокси, или R14 и R15 представляют собой Н, и R13, R13' и R14' представляют собой метокси, или R13 и R14
представляют собой метокси, и представляют собой Н, и R представляет собой циано, или R
и R15 представляют собой метокси, и представляют собой Н, и R представляет собой циано,
или представляют собой Н, и R14, R14' и R15 представляют собой метокси, более предпочтитель-
но R13', R14, R14' и R15 представляют собой Н, и R13 представляет собой хлор, циано, трифторметил, меток-
си, изопропокси, циклопропилметилокси, или R13, R13, R14 и R15 представляют собой Н, и R14 представля-
ет собой хлор, или представляют собой Н, и R представляет собой хлор, метилсуль-
фониламино, или R13, R14, R14 представляют собой Н, и R13 и R15 а) независимо выбраны из хлора или
метокси, или b) оба представляют собой фтор, или с) R13 представляет собой фтор, и R15 представляет
собой метокси, или d) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой фтор, или е) R13 пред-
- 26 -
ставляет собой метокси, и R15 представляет собой ацетиламино, или f) R13 представляет собой метокси, и
R15 представляет собой амино, или g) R13 представляет собой циано, и R15 представляет собой метокси,
или h) R13 представляет собой хлор, и R15 представляет собой циано, или i) R13 представляет собой циано,
и R15 представляет собой трифторметил, или j) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой
(^метил-^метилсульфонил)амино, или R14, R14' и R15 представляют собой Н, и оба R13 и R13' представ-
ляют собой метокси, или представляют собой Н, и a) R14 вместе с R15 образуют фенильную
группу, конденсированную с фенильным кольцом, к которому они присоединены, или b) оба R14 и R15
представляют собой метокси, или R13, R14 и R15 представляют собой Н, и R13 и R14 а) оба представляют
собой метокси, или b) R13 представляет собой метил, и R14 представляет собой метилсульфониламино,
или с) R13 представляет собой метокси, и R14 представляет собой циано, или d) R13 представляет собой
метил, и R14 представляет собой амино, или R13', R14 и R15 представляют собой Н, и R13, R14' а) оба пред-
ставляют собой метокси, или b) R13 представляет собой метокси, и R14 представляет собой циано, или с)
R13 представляет собой метил, и R14 представляет собой циано, или R13 и R14 представляют собой Н, и
R13', R14' и R15 представляют собой метокси, или R14 и R15 представляют собой Н, и R13, R13', R14' представ-
ляют собой метокси, или R13 и R14 представляют собой метокси, и R13 и R15 представляют собой Н, и R14
представляет собой циано, или R14 и R15 представляют собой метокси, и представляют собой Н,
и R13' представляет собой циано, или R13 и R13' представляют собой Н, и R14, R14' и R15 представляют собой
метокси.
Другими предпочтительными соединениями формулы Id-lg являются соединения формулы Id-lh'
Id-lb'
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где R определено также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены также, как выше для формулы Id-1g;
R12 определено также, как выше для формулы Id-1g, предпочтительно R12 представляет собой Н, фтор, хлор, метил, CF3 или метокси, более предпочтительно R12 представляет собой Н или метокси; R16 выбран из группы гетероарилов, состоящей из
где стрелками отмечены места присоединения к фенильному кольцу;
R17, R17', R18, R18' и R19 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, циа-но, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изо-пропилокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3, OCHF2 или 1,1,1-трифторэтилокси, алкоксиалкок-си, циклоалкилокси, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиметила, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметилокси, аралкилокси, предпочтительно бензилокси, галогеналкоксиалкила, ами-но, алкиламино, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкила, карба-моила, гидроксикарбамоила, алкилкарбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, карбамимидои-ла, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, предпочтительно метилсульфонила, галогеналкилсуль-фонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфонила-мино, (^метил^-метилсульфонил)амино, галогеналкилсульфониламино, предпочтительно R17, R17, R18, R18 и R19 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, предпочтительно CF3, ал-кокси, предпочтительно метокси, этокси, изопропилокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3, OCHF2 или 1,1,1-трифторэтилокси, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиметила, аралкилокси, предпочтительно бензилокси, амино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбами-мидоила, алкилсульфонила, предпочтительно метилсульфонила, алкилсульфониламино, предпочтитель-
17 17' 18 18'
но метилсульфониламино, (^метил^-метилсульфонил)амино, более предпочтительно R , R , R , R и R19 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора, алкокси, предпочтительно метокси.
Предпочтительными являются те соединения формулы Ib-1h', в которых R16 выбран из 2-2-метоксипиримидин-4-ила, 2,4-дибензилоксипиримидин-5-ила, 2,4-диметоксипиримидин-5-ила, 3,6-диме-токсипиридазин-5-ила, 2-метоксипиримидин-5-ила, 2-метоксипиримидин-3-ила.
В еще одном варианте осуществления предпочтительны те соединения формулы I, которые описы
ваются формулой Ie-1b'
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где
R и R2 определены так же, как выше для формулы I;
R1 представляет собой Н;
D представляет собой С=О;
L2 представляет собой одинарную связь;
Ar1 представляет собой 6-членную арильную или гетероарильную группу, 5-6-членную циклоал-кильную группу, или линейную или разветвленную С3-С6алкильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или большим числом групп, выбранных из галогена, циано, алкила, арила, алкок-си, предпочтительно Ar1 представляет собой 6-членный арил, предпочтительно фенил, 6-членный гете-роарил, предпочтительно пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, циклогексил, циклопентил, изопропил, изобутил или изопентил, где каждый из указанных фенила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, циклогексила или цик-лопентила необязательно замещен одной или большим числом групп, выбранных из галогена, предпочтительно брома, хлора или фтора, циано, С1-С4алкила, предпочтительно метила, С1-С4алкокси, предпочтительно метокси, арила, предпочтительно фенила, еще более предпочтительно Ar1 представляет собой арил, предпочтительно фенил, циклогексил, изобутил или изопентил, где указанная фенильная группа необязательно замещена одним или большим числом атомом галогена, предпочтительно брома, хлора или фтора, циано, метилов, фенилов или метокси, еще более предпочтительно Ar1 представляет собой фенил, циклогексил, изобутил, 2-хлорфенил, 2-толил, 2-метоксифенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-бромфенил, 2-цианофенил, 3,5-дифторфенил, 3,4-дифторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 1,1'-бифенил-2-ил, 4-цианофенил, еще более предпочтительно Ar1 представляет собой изобутил, циклогек-сил, фенил, 2-хлорфенил, 2-толил, 2-метоксифенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-бромфенил, 2,3-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, еще более предпочтительно Ar1 представляет собой изобутил, 2-хлорфенил, 2-толил, 2-метоксифенил, 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 2-бромфенил, 2,3-дифторфенил, 2,5-дифторфенил;
Ar2 представляет собой арил или гетероарил, циклоалкил или гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одной или большим числом групп, выбранных из галогена, нитро, алкила, галоге-налкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, бензоксазол-2-ила, гидроксила, ал-кокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалки-ла, арилкарбонила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, или с циклоалкилом может быть конденсирована одна или большее число арильных групп, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, циано, нитро, алкила, галогеналкила, цианометила, циклоалкила, арила, необязательно замещенного атомом хлора или метильной группой, гидроксила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксиалкок-си, галогеналкокси, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного атомом фтора, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидои-ла, алкилсульфонила, гетероциклилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфонила-мино; предпочтительно Ar2 представляет собой арил или гетероарил, предпочтительно пиридил, пирази-нил, циклоалкил, гетероциклил, где каждый из указанных арила, гетероарила, циклоалкила, или гетеро-циклила может быть необязательно замещен одной или большим числом групп, выбранных из галогена, предпочтительно хлора и фтора, нитро, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF3, гетеро-циклила, арила, аралкила, гетероарила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбони-ла, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, иди с циклоалкильной группой может быть конденсирована одна арильная группа, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, предпочтительно CF3, цианометила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изопропокси, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора или алкилом или циклоалкилом, амино, алкилкарбони-ламино, карбамоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, алкилсульфониламино, еще более предпочтительно Ar2 представляет собой арил, предпочтительно фенил, гетероарил, предпочтительно пиридил, гетероциклил, предпочтительно пиперидинил, где каждая из указанных арильной, гетероариль
ной и гетероциклильной групп может быть необязательно замещена одной или большим числом групп,
выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, нитро, алкила, предпочтительно метила, ге-
тероциклила, предпочтительно пирролидин-1-ила, 4-метилпиперидин-1-ила, арила, предпочтительно
фенила, гетероарила, предпочтительно пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, алкокси,
предпочтительно метокси, этокси или изопропилокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, арилалки-
локси, предпочтительно бензилокси, фенэтилокси, 3,3-дифенилпропан-1-окси, гетероарилалкилокси,
предпочтительно пиридилметилокси или пиридилэтилокси, арилоксиалкила, предпочтительно фенокси-
метила, гетероарилоксиалкила, предпочтительно пиридинилоксиметила, арилкарбонила, предпочтитель-
но фенилацетил, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, причем каждый из указан-
ных заместителей может быть замещен одной или большим числом дополнительных заместителей, вы-
бранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, более предпочтительно фтора, циано, нитро,
алкила, предпочтительно метила, циклоалкила, алкокси, предпочтительно метокси, изопропилокси, изо-
бутилокси, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметилокси, алкоксиалкила, предпочти-
тельно метоксиметила, алкоксиалкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси, арилокси, предпочтительно
фенокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, предпочтительно бензилокси
или 4-фторбензилокси, амино, алкилкарбониламино, предпочтительно ацетиламино, алкилсульфонила,
предпочтительно метилсульфонила, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфониламино, (N-
метил-^метилсульфонил)амино, или Ar2 представляет собой арил или гетероарил, необязательно заме-
щенный одной группой, выбранной из арилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, причем каждый
из указанных арила или гетероарила необязательно замещен одной или большим числом групп, выбран-
ных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, эти-
ла, пропила, изопропила, трет-бутила, алкокси, предпочтительно метокси, изопропилокси, изобутилокси,
циклоалкилалкилокси, арилокси, предпочтительно фенокси, аралкилокси, необязательно замещенного
одним атомом фтора, предпочтительно бензилокси или 4-фторбензилокси, амином, алкилкарбонилами-
но, предпочтительно ацетиламино, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфониламино, (N-
метил-^метилсульфонил)амино, или Ar2 представляет собой пиперидинильное кольцо, которое связано
с L2 в положении 4 и в котором N замещен фенилом, 4-(4-хлорфенил)тиазол-2-илом, причем указанный
фенильный фрагмент может быть далее замещен одним или большим числом заместителей, выбранных
из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, гетероал-
кила, предпочтительно CF3, алкокси, предпочтительно метокси, гетероциклилсульфонила, предпочти-
тельно (пиперидин-1-ил)сульфонила, (морфолин-4-ил)сульфонила, алкилсульфамоила, предпочтительно
метилсульфониламино, диэтиламиносульфонила, еще более предпочтительно Ar2 представляет собой 4-
(нафталин-2-ил)фенил, 5-(2-фенил)пиридил, 4-циклогексилфенил, 4-бензилфенил, 4-(3-тиенил)фенил, 4-
(пиридин-3-ил)фенил, 4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(2-(2-
метоксиэтокси)-пиридин-3-ил)фенил, 4-(пиримидин-2-ил)фенил, 4-(пиримидин-5-ил)фенил, 4-(2-
метоксипиримидин-5-ил)-3 -метоксифенил, 4-(2,4-диметоксипиримидин-6-ил)фенил, 4-(2,4-
диметоксипиримидин-5-ил)фенил, (4-бензилокси)фенил, 4-феноксифенил, (3-фенэтилокси)фенил, (4-
фенэтилокси)фенил, (4-феноксиметил)фенил, необязательно замещенные одним или большим числом
заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, более предпочтительно фтора,
алкила, предпочтительно метила, алкокси, предпочтительно метокси, или Ar2 представляет собой 4-(2-
хлор-6-метоксипиримидин-5-ил)фенил, 4-(2-этоксипиридин-5-ил)фенил, 4-(2-изопропоксипиридин-5-
ил)фенил, 4-(2-метокси-6-метилпиридин-5-ил)фенил, 4-(2-метоксипиримидин-4-ил)-3-хлорфенил, 4-(2,6-
диметилпиридин-5-ил)фенил, 4-(2,6-диметоксипиримидин-5-ил)-3-хлорфенил, 4-(4-метоксипиридин-3-
ил)-3-метоксифенил, 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксифенил, 4-(6-метокси-пиридин-3-ил)-3-
хлорфенил, 4-(4,6-диметоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(3,6-диметоксипиридазин-5-ил)фенил, 4-(2,6-
диметоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(5-метоксипиридин-3-ил)-3-метоксифенил, 4-(2,6-диметоксипиридин-
3 -ил)-3 -фторфенил, 4-(6-метоксипиридин-3 -ил)-3 -фторфенил, 4-(3,6-диметокси-пиридазин-5 -ил)-3 -
фторфенил, 4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)фенил, 4-(2-метоксипиримин-5-ил)-3-метоксифенил, 4-(3-
метоксипиридин-4-ил)фенил, 4-(4-метоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(2-метоксипиримидин-3-ил)фенил, 3-
метокси-2-(2-метоксифенил)пиридин-5-ил, 3-метокси-2-(5-циано-2-метоксифенил)пиридин-5-ил, 3-
метокси-2-(2,4-диметоксифенил)пиридин-5-ил, 2-(2,4-диметоксифенил)пиридин-5-ил, 1-(2-циано-4-
трифторметил)пиперидин-4-ил, 1-(2-нитро-4-трифторметил)пиперидин-4-ил, 1-(2-метокси-4-
трифторметил)пиперидин-4-ил;
R3 представляет собой Н, алкил, аралкил, алкоксиалкил, ацетил, арилсульфонил; представляет собой Н или С1-С4алкил;
представляет собой Н или С1-С4алкил; Предпочтительными соединениями формулы Ie-1b' являются соединения формулы Ie-1g
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где R определено также, как выше для формулы I;
R8, R8, R9, R9 и R10 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно фтора, хлора, брома, циа-
но, алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, CF3 или CHF2, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалки-
ла, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, предпочтительно фенила, аралкила, гетероарила, гетероа-
рилалкила, гидроксила, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, гетероциклилокси, алкила-
мино, алкоксикарбонила, циклоалкилоксикарбонила, гетероциклилоксикарбонила, арилоксикарбонила,
гетероарилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклилкарбонилокси,
арилкарбонилокси, гетероарилкарбонилокси, арилалкилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбо-
ниламино, циклоалкилкарбониламино, гетероциклилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероарил-
карбониламино, алкилкарбониламиноалкила, карбамоила, гидроксикарбамоила, алкилакарбамоила,
арилкарбамоила, гетероарилкарбамоила, карбамоилалкила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, ал-
килсульфонила, галогеналкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, гетероциклилсульфонила, арилсуль-
фонила, гетероарилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, арилсульфамоила, гетероарилсульфа-
моила, алкилсульфониламино, циклоалкилсульфониламино, гетероциклилсульфониламино, арилсульфо-
ниламино, гетероарилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или один или более из R8 и R9,
или R9 и R10, или R10 и R9, или R9 и R8 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, обра-
зуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или один или более из R8 и R9, или R9 и
R10, или R10 и R9, или R9 и R8 вместе образуют циклоалкильный, арильный, гетероциклоалильный или
гетероарильный фрагмент, конденсированный с фенильной группой, к которой они присоединены, при-
чем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополни-
тельных заместителей, выбранных из галогена, циано, алкила, гидроксиалкила, галогеналкила, циклоал-
кила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, циклоалкилокси, алкила-
мино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, алкилкарбониламино,
галогеналкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкила, карбамоила, гид-
роксикарбамоила, алкилкарбамоила, карбамоилалкила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкил-
сульфонила, галогеналкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкил-
сульфониламино, циклоалкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино или оксо, предпочтитель-
но R8, R8, R9, R9 и R10 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно фтора, хлора, брома, циано,
алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоалкила, арила, предпочтительно фенила,
гетероарила, гидроксила, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкиламино, алкоксикар-
бонила, алкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, карбамоила, гидрокси-
карбамоила, алкилкарбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогенал-
килсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино,
или один или более из R8 и R9, или R9 и R10, или R10 и R9, или R9 и R8 вместе с фенильной группой, к
которой они присоединены, образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, причем
каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных
заместителей, выбранных из галогена, циано, алкила, галогеналкила, гидроксила, алкоксила, галогенал-
коксила, более предпочтительно независимо выбраны из Н, галогена, предпочтитель-
но брома, фтора или хлора, циано, С1-С4алкила, предпочтительно метила, арила, предпочтительно фени-
ла, алкокси, предпочтительно метокси, еще более предпочтительно R8, R8, R9, R9 и R10 независимо вы-
браны из Н, галогена, предпочтительно брома, фтора или хлора, алкила, предпочтительно метила, еще
более предпочтительно R8 представляет собой Br, Cl или F, предпочтительно Cl, и R8, R9, R9 и R10 неза-
висимо выбраны из Н или F, или R9 представляет собой хлор или фтор, и R8, R8, R9 и R10 представляют
собой Н, или представляют собой фтор, и R8, R8 и R10 представляют собой Н, или R10 представля-
8 8' 9 9' 8
ет собой хлор или фтор, и R , R , R и R представляют собой Н, еще более предпочтительно R пред-
ставляет собой Br, Cl или F, и представляют собой Н, или R8 и R9 представляет собой
фтор, и R8 , R9 и R10 представляют собой Н, или R8 и R10 представляют собой фтор, и R8, R9 и R9 пред-
ставляют собой Н;
R11, R11', R12, R12' и R16 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора и фтора, более предпочтительно хлора, циано, нитро, алкила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоал-кила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероари-ла, гетероарилалкила, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно -OCF3 или -OCHF2, алкоксиалкокси, циклоалкилокси, гетероциклилокси, арилокси, гетероарилокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила,
гетероарилоксиалкила, арилкарбонила, алкилоксикарбонила, аминоалкилалкоксикарбонила, циклоалки-локсикарбонила, гетероциклилоксикарбонила, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, алкилкар-банилокси, циклоалкилкарбонилокси, гетероциклилкарбонилокси, арилкарбонилокси, гетероарилкарбо-нилокси, алкилкарбониламино, галогенкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, гетероциклилкарбо-ниламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкила, карбамоила, гидроксикарбамоила, алкилкарбамоила, арилкарбамоила, гетероарилкарбамоила, карбамоилалкила, кар-бамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, циклоалкилсульфони-ла, гетероциклилсульфонила, арилсульфонила, гетероарилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфамоила, арилсульфамоила, гетероарилсульфамоила, алкилсульфамоиламино, циклоалкил-сульфониламино, гетероциклилсульфониламино, арилсульфониламино, гетероарилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют алкилендиоксигруппу или галоге-налкилендиоксигруппу, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе образуют циклоалкильный, арильный, гетероциклоалкильный или гетероарильный фрагмент, конденсированный с фенильной группой, к которой они присоединены, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, галоге-налкила, цианометила, циклоалкила, гетероциклила, арила, необязательно замещенного одним атомом хлора или метильной группой, гетероарила, циклоалкилалкила, аралкила, гетероарилалкила, гетероалки-ла, гидроксила, алкокси, алкоксиалкокси, галогеналкокси, предпочтительно трифторметокси, 1,1,1-трифторэтилокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкилокси, предпочтительно циклопро-пилметилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, амино, алкила-мино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкила, карбамоила, гид-роксикарбамоила, алкилкарбамоила, карбамоилалкила, карбамоилалкилокси, предпочтительно карбамо-илметилокси, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, ал-килсульфонила, галогеналкилсульфонила, циклоалкилсульфонила, арилсульфонила, предпочтительно фенилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, цилкоалкилсульфонилами-но, галогеналкилсульфониламино и оксо, предпочтительно R11, R11, R12, R12 и R16 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора и фтора, более предпочтительно хлора, циано, нитро, алкила, га-логеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероалкила, гетероцик-лила, гетероциклилалкила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно -OCF3 или -OCHF2, алкоксиалкокси, циклоалкилокси, гетеро-циклилокси, арилокси, гетероарилокси, алкоксиалкила, галогеналкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, гетероарилоксиалкила, арилкарбонила, алкокси-карбонила, арилоксикарбонила, гетероарилоксикарбонила, алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, гете-роарилкарбонилокси, алкилкарбониламино, карбамоила, гидроксикарбамоила, алкилкарбамоила, арил-карбамоила, гетероарилкарбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, алкилсульфонила, арил-сульфонила, гетероарилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, арилсульфамоила, гетероарил-сульфамоила, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют алкилендиоксигруппу или галогеналкилендиоксигруппу, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе образуют арильный или гетероарильный фрагмент, конденсированный с фенильной группой, к которой они присоединены, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, галогеналкила, цианометила, циклоалкила, гетероциклила, арила, необязательно замещенного одним атомом хлора или метильной группой, гетероарила, гетероалкила, гидроксила, алкокси, алкоксиалкокси, галогеналкокси, предпочтительно 1,1,1-трифторэтокси, алкоксиалкила, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, амино, алкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, алкилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, карбамоила, гидроксикарбамоила, алкилкарбамоила, карбамоилалкилокси, предпочтительно карбамоилметилокси, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, галогеналкилсульфонила, циклоалкил-сульфонила, арилсульфонила, предпочтительно фенилсульфонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, галогеналкилсульфониламино и оксо, предпочтительно R11, R11, R12, R12 и R16 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора и фтора, циано, нитро, алкила, галогеналки-ла, предпочтительно CF3 или CHF2, гетероциклила, арила, аралкила, гетероарила, гетероарилалкила, гид-роксила, алкокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3 или OCHF2, алкоксиалкокси, арилокси, цикло-алкилалкилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, алкоксиалкила, арилоксиалкила, гетероарилокси-алкила, арилкарбонила, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, образуют алкилендиоксигруппу или галогеналки
лендиоксигруппу, или один или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12, или R12 и R11 вместе образуют арильный или гетероарильный фрагмент, конденсированный с фенильной группой, к которой они присоединены, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циа-но, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, цианометила, циклоалки-ла, гетероциклила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изопропокси, алкоксиалкила, алкоксиал-кокси, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, ал-килсульфониламино, еще более предпочтительно R11, R11, R12, R12 и R16 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора и фтора, циано, нитро, алкила, предпочтительно метила, этила, изопропила или изобутила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, циклоалкила, предпочтительно циклогек-сила, гетероциклила, предпочтительно пирролидин-1-ила, 4-метилпиперидин-1-ила, арила, предпочтительно фенила, гетероарила, предпочтительно тиофенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пи-ридазинила, аралкила, предпочтительно бензила, алкоксиа, предпочтительно метокси, этокси или изо-пропилокси, циклоалкилалкилокси, арилалкилокси, предпочтительно бензилокси, фенэтилокси или 3,3-дифенилпропан-1-окси, гетероарилалкилокси, предпочтительно пиридилметокси или пиридилетилокси, арилоксиалкила, предпочтительно феноксиметила, гетероарилоксиалкила, предпочтительно пиридилок-симетила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, галоге-налкила, предпочтительно трифторметила, алкокси, предпочтительно метокси, изопропилокси, изобути-локси, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиметила, алкоксиалкокси, предпочтительно 2-метоксиэтокси, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметилокси, арилокси, предпочтительно фенокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, предпочтительно бензи-локси, 4-фторбензилокси, амино, алкилкарбониламино, предпочтительно ацетиламино, алкилсульфони-ла, предпочтительно метилсульфонила, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфониламино, (N-метил-N-метилсульфонил)амино.
Другими предпочтительными соединениями формулы Ie-lg являются соединения формулы Ie-lhl
Ie-lhl
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где R определено также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены также, как выше для формулы Ie-1h1;
R12 определено также, как выше для формулы Ie-1g, предпочтительно R12 представляет собой Н, фтор, хлор, метил, CF3, нитро, циано, метокси или циклопропилметилокси;
R13, R13', R14, R14' и R15 определены также, как выше для формулы Ie-1g, предпочтительно R13', R14, R14 и R15 представляют собой Н, и R13 представляет собой хлор, циано, гидроксил, метил, трифторметил, цианометил, метокси, изопропокси, изобутилокси, OCF3, циклопропилметокси, фенокси, циклопропил-метилокси, бензилокси, (4-фторбензил)окси, метоксиметил, 2-метоксиэтокси, карбамоилметилокси, или R13, R13', R14 и R15 представляют собой Н, и R14 представляет собой хлор, метилсульфониламино, или R13, R13', R14 и R14' представляют собой Н, и R15 представляет собой хлор, метилсульфониламино, или R13', R14 и R14 представляют собой Н, и R13 и R15 а) независимо выбраны из хлора или метокси, или b) оба представляют собой фтор, или с) R13 представляет собой фтор, и R15 представляет собой метокси, или d) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой фтор, или е) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой ацетиламино, или f) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой амино, или g) R13 представляет собой циано, и R15 представляет собой метокси, или h) R13 представляет собой хлор, и R15 представляет собой циано, или i) R13 представляет собой циано, и R15 представляет собой трифторметил, или j) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой ^-метил^-метил-сульфонил)амино, или R14, R14 и R15 представляют собой Н, и оба R13 и R13 представляют собой метокси, или R13, R13' и R15 представляют собой Н, и R14 и R14' оба представляют собой фтор, метокси, или R13, R13' и R14 представляют собой Н, и a) R14 вместе с R15 образует фенильную группу, конденсированную с фе-нильным кольцом, к которому они присоединены, или b) оба R14 и R15 представляют собой метокси, или R13', R14' и R15 представляют собой Н, и R13 и R14 а) оба представляют собой метокси, или b) R13 представляет собой метил, и R14 представляет собой метилсульфониламино, или с) R13 представляет собой меток-си, и R14 представляет собой циано, или d) R13 представляет собой метил, и R14 представляет собой ами
но, или R13', R14 и R15 представляют собой Н, и R13 и R14' а) оба представляют собой метокси, или b) R13
представляет собой метокси, и R14 представляет собой циано, или с) R13 представляет собой метил, и R14
представляет собой циано, или R13 и R14 представляют собой Н, и R13, R14 и R15 представляют собой ме-
токси, или R14 и R15 представляют собой Н, и R13, R13' и R14' представляют собой метокси, или R13 и R14
представляют собой метокси, и представляют собой Н, и R представляет собой циано, или R
и R представляет собой метокси, и представляет собой Н, и R представляет собой циано, или
R13 и R13 представляют собой Н, и R14, R14 и R15 представляют собой метокси, более предпочтительно
R13', R14, R14' и R15 представляют собой Н, и R13 представляет собой хлор, циано, трифторметил, метокси,
изопропокси, циклопропилметилокси, или R13, R13, R14 и R15 представляют собой Н, и R14 представляет
собой хлор, или представляют собой Н, и R представляет собой хлор, метилсульфо-
нилмино, или R13, R14 и R14 представляют собой Н, и R13 и R15 а) независимо выбраны из хлора или метокси, или b) оба представляют собой фтор, или с) R13 представляет собой фтор, и R15 представляет собой метокси, или d) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой фтор, или е) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой ацетиламино, или f) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой амино, или g) R13 представляет собой циано, и R15 представляет собой метокси, или h)
13 15 13 15
R представляет собой хлор, и R представляет собой циано, или i) R представляет собой циано, и R
представляет собой трифторметил, или j) R13 представляет собой метокси, и R15 представляет собой (N-
метил-^метилсульфонил)амино, или R14, R14 и R15 представляют собой Н, и оба R13 и R13 представляют
собой метокси, или представляют собой Н, и a) R14 вместе с R15 образует фенильную груп-
пу, конденсированную с фенильным кольцом, к которому они присоединены, или b) оба R14 и R15 пред-
ставляют собой метокси, или представляют собой Н, и R13 и R14 а) оба представляет собой
метокси, или b) R13 представляет собой метил, и R14 представляет собой метилсульфониламино, или с)
R13 представляет собой метокси, и R14 представляет собой циано, или d) R13 представляет собой метил, и
R14 представляет собой амино, или R13', R14 и R15 представляют собой Н, и R13 и R14' а) оба представляет
собой метокси, или b) R13 представляет собой метокси, и R14 представляет собой циано, иди с) R13 пред-
ставляет собой метил, и R14 представляет собой циано, или R13 и R14 представляют собой Н, и R13, R14 и
R15 представляют собой метокси, или R14 и R15 представляют собой Н, и R13, R13' и R14' представляют со-
бой метокси, или R13 и R14 представляют собой метокси, и R13 и R15 представляют собой Н, и R14 пред-
ставляет собой циано, или R14 и R15 представляют собой метокси, и представляют собой Н, и
R13' представляет собой циано, или R13 и R13' представляют собой Н, и R14, R14' и R15 представляют собой
метокси.
Предпочтительными соединениями формулы Ie-lg являются соединения формулы Ie-lh'
Ie-lh'
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где R определено также, как выше для формулы I;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены также, как выше для формулы Ie-1g;
R12 определено также, как выше для формулы Ie-1g, предпочтительно R12 представляет собой Н, фтор, хлор, метил, CF3 или метокси, более предпочтительно R12 представляет собой Н или метокси; R16 выбран из группы гетероарилов, состоящей из
где стрелками отмечены места присоединения к фенильному кольцу;
R17, R17', R18, R18' и R19 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, циа-но, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, предпочтительно CF3 или CHF2, гидроксила, гидроксиалкила, алкокси, предпочтительно метокси, этокси, изо-пропилокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3, OCHF2 или 1,1,1-трифторэтилокси, алкоксиалкок-си, цикоалкилокси, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиметила, циклоалкилалкилокси, предпочтительно циклопропилметилокси, аралкилокси, предпочтительно бензилокси, галогеналкоксиалкила, ами-но, алкиламино, алкилкарбониламино, галогеналкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкила, карба-моила, гидроксикарбамоила, алкилкарбамоила, карбамоиламино, алкилкарбамоиламино, карбамимидои-ла, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, предпочтительно метилсульфонила, галогеналкилсуль
фонила, сульфамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфонила-мино, (^метил^-метилсульфонил)амино, галогеналкилсульфониламино, предпочтительно R17, R17, R18, R18 и R19 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора или фтора, циано, алкила, предпочтительно метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, предпочтительно CF3, ал-кокси, предпочтительно метокси, этокси, изопропилокси, галогеналкокси, предпочтительно OCF3, OCHF2 или 1,1,1-трифторэтилокси, алкоксиалкила, предпочтительно метоксиметила, аралкилоксиа, предпочтительно бензилокси, амино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикар-бамимидоила, алкилсульфонила, предпочтительно метилсульфонил, алкилсульфониламино, предпочтительно метилсульфониламино, (^метил-^метилсульфонил)амино, более предпочтительно R17, R17, R18, R18 и R19 независимо выбраны из Н, галогена, предпочтительно хлора, алкокси, предпочтительно меток-си.
Предпочтительными соединениями формулы Ie-1h' являются те, в которых R16 выбран из 2-2-метоксипиримидин-4-ила, 2,4-дибензилоксипиримидин-5-ила, 2,4-диметоксипиримидин-5-ила, 3,6-диме-токсипиридазин-5-ила, 2-метоксипиримидин-5-ила, 2-метоксипиримидин-3-ила.
Наиболее предпочтительные соединения перечислены далее в табл. 1.
Таблица 1
Номер соединения
Название соединения
(М+Н)+
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,Г-
бйфенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
436.9
(28,5а)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метял-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
420.9
(2S,5R)-l-(H(4-M0P6eH(tm)n)0Kcii)-5-метоксибензил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
501.4
(28,51?.)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-фтор-[ 1,1 -бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
424.9
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1 -{4'-метил-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
420.9
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-
фенэтокскбензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
481.0
(28,5К)-1-([1Д'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролшшн-2-карбоновая кислота
406.9
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-(3,3-дифенилпропокси)-5-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
571.1
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
424.9
(28,51?.)-5-(2-хлорфенил)-1 -(3'-метил-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
420.9
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-({4-(метилсульфонил)бензил)окси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
545.0
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1 -(3'-метокси-[ 1, Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
436.9
(28,5Е)-5-(2-хлорфенил)-1-(3,5-
диметоксибензоил)пирролщшн-2-карбоновая
кислота
390.8
(28,5Е)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-
(феноксиметил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
436.9
(28,5К)-5Ч2-хлорфенил)-1-(4-((2-
фторбензил)окси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
454.9
(28,5Е)-1-(3-хлор-5-метоксибензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
395.2
(28,5Е)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
424.9
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(4-
фензтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
450.9
(28,5Е1)-5-(2-хлорфенил)-1-(хроман-3-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
386.8
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3,5-диэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
418.9
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-
фенэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
450.9
(2S)-1 -([ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)-4-бензил-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота
462.6
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
384.9
(28,511)-5-(2-хлорфенш1)-1 -(4-изобулитбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
386.9
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(2,2-дифторбензо[с1] [ 1,3] диоксил-6-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
410.8
(2S,5R)- 1 -([ U '-бифенил]-4-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота
372.4
(2S ,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(3 -фтор-5 -метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
378.8
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-
фенилникотиноил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
407.9
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-(2-
метоксиэтокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
434.9
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(3 '-метокси-[ 1,1 '-
бифенил]-3-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
436.9
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1 -(3 -метокси-5-
(трифторметил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
428.8
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
503.0
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-
изопропоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
388.9
(28,5Ы)-5-(2-хлорфенил)-1 -(3 -((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метокси)-5-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
485.9
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2,3-ДИгидро-1Н-инден-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
370.8
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(3 -метил-5-(трифторметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
428.8
(28,5К)-1-(3-(бензилокси)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
436.9
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
360.8
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)~2-карбоновая кислота
408.9
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1 -(4-(
трифторметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
414.8
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438.9
4-((28,5К)-2-карбокси-5-(2-хлорфенил)пирролидин-
1-карбонил)-2,6-диметоксипиримидин-1-иум
формиат
438.8
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-фенилбутаноил)пирролидин-2-карбоновая кислота
372.9
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метил-5-(
трифторметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
412.8
(28,5К)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(3-
хлорпиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
407.9
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-гидрокси-5-(трифторметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
414.8
(28,58)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
360.8
(28,5К)-1-(3,5-диметоксибензоил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота
356.4
(S)-5-([l ,1 '-бифенил]-3-ил)-1 -(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
402.5
(2855Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-
фенилпропаноил)пирролидин-2-карбоновая кислота
358.8
(28,58)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-метокси-[ 1,1 '-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
436.9
(28,5К)-1-([1,Г-бифенил]-4-карбонил)-5-(пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота
373.4
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-
фенилпикалиноил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
407.9
(28,511)-5-(2-фторфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
344.3
(28,5К)-1-(2-([1,1'-бифенил]-4-ил)ацетил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
420.9
(2R,5S)-1 -([ 1,1 '-6ифенил]-4-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота
372.4
(28,5К)-5-фенил-1-(2-фенилацетил)пирролидин-2-карбоновая кислота
310.4
(2К,58)-5-фенил-1-(2-фенилацетил)пирролидин-2-карбоновая кислота
310.4
{28,5К)-1-(3-метоксибензоил-)-5-(2-метоксифенил)пирролидин-2-карбояовая кислота
356.4
(2К,58)-5-(2-хлорфенил> 1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
360.8
(211,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
360.8
(23)-5-(4-хлорфенил)-1 -(3-
метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
360.8
(2 S)-5-([ 1,1 '-бифенил]-4-ил> 1 -(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
402.5
(2S,5R)-Memn 5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
374.8
(2 8)-5-(2-хлорбензил)-1 -(3 -
метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
374.8
(2Э)-5-циклогексил-1-(3-
метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
332.4
(28,5К)-5-(2-хлорфенил> 1-(2-(3-
метоксифенил)ацетил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
374.8
(28,58)-5-(2-хлорфенил)-1 -(3,5-
диметоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
390.8
(2S,5R)-5-([ 1,1 '-бифенил]-2-ил)-1 -(3 -метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
402.5
2-((28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
374.8
(28> 5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-фениширимидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
408.9
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-фторфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
425.9
(28,5И)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-хлорфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбо новая кислота
442.3
(28> 5Е)-5Ч2-хлорфенил)-1-(6-(2-метоксифенил) никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота
437.9
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(3-фторфенил) никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота
425.9
(23,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(3-метоксифенил) никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота
437.9
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(б-(4- метоксифенил) никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота
437.9
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(4-фторфенил) никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота
425.9
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2-(2-
хлорфенил)пи римидин-5-карбонил)пирро лидин -2-
карбоновая кислота
443.3
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2-метил-6-
фенилникотиноил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
421.9
(2S,5R)-1 -(4-хлор-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
444.3
(28,5К)-1-(4-хлор-2-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-карбонил)-5-(2-хлорфенил)иирролидин-2-карбоновая кислота
444.3
(28,5К)-1-(4-хлор-2-(пиридин-4-ил)пиримидин-5-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
444.3
(28!5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
407.9
(28,5К)-1-(4-((4-хлорфенокси)метил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
471.3
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((4-фторфенокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
454.9
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((4-метоксифенокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
466.9
(28,5К)-1-(4-((2-хлорфенокси)метил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)лирролидин-2-карбоновая кислота
471.3
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((2-метоксифенокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
466.9
(28(5К)-5Ч2-хлорфенил)-1-(4-((3-метоксифенокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
466.9
(28,5К)-1-(4-((3-хлорфенокси)метил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
471.3
(28,5К)-5-(2-хлорфенил> 1 -(4-((п-
толуокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
450.9
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((3-метоксибензил)окси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
466.9
(28,5Я)-1-(4-((3-хлорбензил)окси)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
471.3
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((3,5-диметилизоксазол-4-
ил)метокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
455.9
100
(28)5К)-5-(2-хлорфенил)-1Ч4-((3,5-диметил-1Н-пиразол-1 -ил)метокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
454.9
101
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-2-
илметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
437.9
102
(25> 5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-4-
илметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
437.9
103
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-3-
илметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
437.9
104
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-{5-метил-1Н-пиразол-1 -ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
410.9
105
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1 -(4-(изоксазол-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
397.8
106
(2S.5R)-1 -(4-(4Н-1 ,2,4-триазол-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
397.8
107
(28,5К> 5-(2-хлорфенил)-1-(4Ч5-0> -толил> 1Н-1Д,3-триазол-1 -ил)бензоил)гшрролидин-2-карбоновая кислота
488.0
108
(28^)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1 Н-пиразол-1 -ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
488.9
109
(28^)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
478.9
(2S,5R)-1 -(4-( 1 Н-пиразол-1 -ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
396.8
111
(28.^)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(оксазол-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
397.8
112
(28^)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3,5-диметил-1Н-
пиразол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
424.9
113
(2Б,5К> 5Ч2ослорфен1шИ-(^54дахлор-[1,Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
475.8
114
(28)5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
408.9
115
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(фуран-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
396.8
116
(2S,5R)-5-{2-xлopфeнил)-l-(4-(6-мeтoкcипиpидин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
437.9
117
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-фторпиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
425.9
118
{2S,5R)-5-(2-xлopфeнил)-l-(4-(пиpидин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
407.9
119
(28^)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
450.9
120
(28^)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
407.9
121
(28^)-5Ц7-хлорфенил)И-(4-(6-метилпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
421.9
122
(2S,5R)-5-(2-xлopфeнил)-l-(4-(2-мeтoкcипиpидин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
437.9
123
(2S,5R)-5-(2-xлopфeнил)-1 -(4'-метокси-[ 1,1 бифенил] -4- карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
436.9
124
(2S,5R)-5-(2-xлopфeнил)-1 -(4'-циано-[ 1,1 -бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
431.9
125
(2S,5R)-5-(2-xлopфeнил)-l-(4-(4-мeтoкcипиpидин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
437.9
126
(2S,5R)-l-(4,-xлop-[l,l'-бифeнил]-4-кapбoнил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
441.3
127
(28,5Я)-1-(3'-хлор-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
441.3
128
(28^)-1-(2'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
441.3
129
(2S,5R)-5-(2-xлopфeнил)-l-(4'-(мeтилcyльфoнaмид)-[1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
500.0
130
(2S,5R)-5-(2-xлopфeнил)-l-(3'-( метилсульфонамид)-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
500.0
131
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-( метилсульфонамид)-[1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
500.0
132
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(нафталин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
456.9
133
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(3',5'-дифтор-[ 1,1'-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
442.9
134
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-гидрокси-[1,1'-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
422.9
135
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(трифторметокси)-[1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
490.9
136
(2S,5R)-1 -(2'-(бензилокси)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
513.0
137
(28,5а)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-фенокси-[ 1Д '-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
499.0
138
(2S,5R)-5-(2-xлopфeнил)-1 -(2'-изопропокси-[1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
465.0
139
(28^)-5-{2-хлорфенил)-1-(2'-изобутокси-[1,1'-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
479.0
140
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2-(циклопропилметокси)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
477.0
141
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-((4-фторбензил)окси)-[1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
531.0
142
(25,5К)-5-(2-хлорфенил)~1-(4-(6-хлорпиридин-3-ил)бензоил> пирролидин-2-карбоновая кислота
442.3
143
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-фторпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
425.9
144
(28,5К.)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-хлорпиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
442.3
145
(28,5К)-1-(4-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
460.3
146
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-хлорпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
442.3
147
(28,5Я)-1-(4-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
514.0
148
(23,5а)-1-(4-(1Н-пиразол-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
396.8
149
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(тиофен-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
412.9
150
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1 -(4-
циклогексилбензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
412.9
151
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-(метилсульфонил)-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
485.0
152
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(9-оксо-9Н-флуорен-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
432.9
153
(28,5Р.)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-(метилсульфонил)-[1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
485.0
154
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
414.9
155
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(9-метил-9Н-карбазол-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
433.9
156
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1 -(4-феноксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
422.9
157
(28,5Я)-1-(4-бензилбензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
420.9
158
(28,5Б!> 1-(4-бензилбензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
434.9
159
(28,5Ы)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиримидин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
408.9
160
(25,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4> 6-диметоксипиримидин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
468.9
161
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1 -(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
468.9
162
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438.9
163
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
451.9
164
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил> -1-(4-(2-морфолинопиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
494.0
165
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
492.0
168
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1-
(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
336.8
169
(28,5К)-5-(2-хлорфенил> -1 -(4-метилпентанил)пирролидин-2-карбоновая кислота
324.8
172
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метилпиперидин-1-
ил)-3-нитробензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
472.9
173
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
427.9
174
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метил-4-
морфолинобензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
429.9
175
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиперидин-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
413.9
176
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-
морфолинобензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
415.9
177
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1 -(1 -(2-цианофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438.9
178
(28,5К)-5-(2-хлорфенил> -1 -(4-(4-хлорфенил)циклогексанкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
447.4
179
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-фенилциклогексанкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
412.9
183
((2R,5 8)-2-(2-хлорфенил)-5 -(1 Н-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил)(2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4- , ил)метанон
460.9
184
(211,58)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-метокси-[ 1,1
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
436.9
189
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-
фторфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
425.9
191
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-метокси-6-фенилникотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота
437.9
192
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1 -(4~(2-
метоксифенокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
452.9
193
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1 -(4-(3-метоксипиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
437.9
194
(28)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-
карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновая
кислота
465.0
195
(28)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)-4-метилпирролидин-2-карбоновая кислота
450.9
196
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-метокси-[1,Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
436.9
197
(28,5г1)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-циано-[ 1,1 -бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
431.9
198
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',6'-диметокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
466.9
199
(28,5г1)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2',4'-дихлор-[ 1,1 '-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
475.8
200
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-(трифторметил)-[ 1, Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
474.9
201
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2,2'-диметокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
466.9
202
(28,5К)-1-(4'-хлор-2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-
карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
471.3
203
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438.9
204
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2',4'-диметокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
466.9
205
(2S,5R)-1-([1 Д'-бифенил]-4-карбонил)-5-(пиридин-3-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота
373.4
206
(2К)5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
436.9
207
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1 -(1 -фенил-1Н-бензо[с1]имидазол-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
446.9
208
(2S,5R)-MeTHn 5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-метокси-[ 1, Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
450.9
211
(28,48,5К)-5-(2-хлорфенил)-4-(гидроксиметил)-1-(2'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
466.9
217
(28,48,58)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)-4-
(фенилсульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
577.1
220
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-4-циано-1-(2'-метокси-[1,Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
461.9
221
(28,ЗЯ,5К)-5-(2-хлорфенил)-3-циано-1-(2'-метокси-[1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
461.9
224
(28,5К)-1-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
441.3
225
(2S,5R)-1 -(2'-хлор-2-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-
карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
471.3
226
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(2-метоксиэтокси)-
[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
481.0
227
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метилтиофен-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
426.9
228
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',6'-дихлор-[1,Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
475.8
229
(2S,5R)-1 -(2'-хлор-4'-метокси-[1,1 '-бифенил]-4-
карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
471.3
230
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-
(пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
438.9
231
(28,5Я)-1-(2'-карбамимидоил-[1,Г-бифенил]-4-
карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
448.9
232
(28,5К)-5-(2-фторфенил)-1 -(2'-метокси-[ 1,1 '-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
420.4
233
(2S,5R)-1 -(2'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)-5-(о-толил)пирролидин-2-карбоновая кислота
416.5
234
(28"5К)-1-(2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-метоксифенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
432.5
235
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(метоксифенил)-[1,Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
450.9
236
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил1)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
467.9
237
(2 S ,5R)-5-(2-xfl орфени л)-1 -(3 -метокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
468.9
238
(23,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метоксипиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438.9
239
(23,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-{4-(2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
481.9
240
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-метоксипиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438.9
241
(23,5К)-1-(4-(2-хлор-4-(диэтиламино)пиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
486.4
242
(23,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диэтоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
468.9
243
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-(диметиламино)-[ 1, Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
449.9
244
(23,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиримидин-4-ил)6ензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438.9
245
(23,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
468.9
246
(28,5Я)-5-(2-фторфенил)-1-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
421.4
247
(28,5К)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
452.4
248
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2-метил-[1,1 -бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
420.9
249
(23,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-[1,Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
436.9
250
(23,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-(2-оксопирролидин-1 -ил)-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
490.0
251
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-фенилпиразин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
408.9
252
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-метокси-6-(2-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота
467.9
253
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438.9
254
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридазин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
408.9
255
(2S.5R)-1 -(4-( 1Н~1,2,3-триазол-1 -ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
397.8
256
(23!5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-(р-толил)-1Н-1,2,3-
триазол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
488.0
257
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-метоксифенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
443.9
258
(23,5а)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1 -карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
444.9
259
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-метоксипиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
445.9
260
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1 -(4-(4- метоксипиримидин -5-ил) пиперазин -1-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
446.9
261
(23,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(4-метилпиперидин-1 -ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
458.0
262
(23,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(3-метокси-4-( 1 -метилпиперидин -4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
458.0
263
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-циано-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
431.9
264
(23,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-изобутокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
479.0
265
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-дахлорпиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
477.7
266
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
498.9
267
(2S,5R)-1 -(4-(2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
473.3
268
(23,38,53)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)-3-метил пирролидин-2-карбоновая кислота
450.9
269
(28,5К)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидия-2-карбоновая кислота
451.5
270
(2S,5R)-1 -(2'-(2-амино-2-оксоэтокси)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
479,9
271
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-(циклопропилметокси)-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
477,0
272
(2S,5R)-1 -(2'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота
402,5
273
(28,5К)-5-(3-хлорфенил)-1 -(2'-метокси-[1,1 '-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
436,9
274
(28,5К)-5-(4-хлорфенил> 1 -(2'-метокси-[ 1, Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
436,9
275
(28,5К)-5-(3-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
420,4
276
(28!5а)-5-(4-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,Г-бифенил] -4-карбонил)пирролиди н-2-карбоновая кислота
420,4
278
(28,5Я)-4-ацетил-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
478,9
279
(28,48^)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновая кислота
481,0
280
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438,9
281
(28,5К)-5-циклогексил-1-(2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
408,5
283
(28,5Я)-1-(4-(2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил )бензоил)- 5 -(2-хлорфенил )пиррол идин-2-карбоновая кислота
473,3
284
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-метоксипиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
437,9
285
(2К,5Я)-5-(2-фторфенил)-1 -(2'-метокси-[ 1,1 '-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
420,4
286
(28,58)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
420,4
287
(2К,58)-5-(2-фторфенил)-1 -(2'-метокси-[ 1, Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
420,4
288
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-(трифторметил)-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
474,9
289
(2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2',4'-дифтор-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
442,9
290
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2-метил-[ 1 Д'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
420,9
291
(28,5Я)-5-(2,6-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438,4
292
(28,5К)-5-(2,4-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438,4
293
(28,5К)-5-(2,4-дихлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
471,3
294
(28,5К)-5-изобутил-1-(2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
382,5
295
(2S,5R)-5-H3onponHn-l -(2'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
368,4
296
(28,5Я)-1-(3-хлор-4-(пиримидин-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
443,3
297
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2-фтор-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
424,9
298
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-фтор-4'-метокси-[1,Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
454,9
299
(2S, 5 R)-5-(2-хлорфенил)-1 -(4'-фтор-2'-метокси-[ 1,1 '-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
454,9
300
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
451,9
301
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
465,9
302
(28,5К)-5-(2-хлорфенил> 1-(4-(6-метокси-2-метилпирндин-3-ил)бензоил)пирролндин-2-карбоновая кислота
451,9
303
(28,5К)-1-(3-хлор-4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
473,3
304
(2S ,5R)-1 -(3-хлор-4-(пиримидин-5 -ил )бензоил )-5 -(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
443,3
305
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-4-циано-1 -(2'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)-3-метил пирролидин-2-карбоновая кислота
475,9
306
(28,43^)-5-(2-хлорфенил)-4-циано-1 -(2'-метокси-[1,1 '-бифенил]-4-карбонил)-4-метил пирролидин-2-карбоновая кислота
475,9
307
(28^)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'!3'-диметокси-[ 1, Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
466,9
308
(28^)-5-(2-хлорфенил)-1 -(3',4'-диметокси-[ 1, Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
466,9
309
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2',3'54'-триметокси-[ 1, Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
497,0
310
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3',6'-триметокси-[1,Г-бифенил]-4-карбон ил )пирролидин-2-карбоновая кислота
497,0
311
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',5'-диметокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
466,9
312
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2',5'-диметокси-[ 1, Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
466,9
313
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-изопропил-[ 1,1'-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
449,0
314
(2S,5R)-1 -(2,2'-диметокси-[ 1,1 '-бифенил] -4-
карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
450,5
315
(2S,5R)-1 -(2-фтор-2'-метокси- [1,1 '-бифенил]-4-
карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
438,4
316
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-2'-метокси-[1,Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
454,9
318
(28,5К)-5-циклопентил-1-(2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота .'
394,5
319
(28,5а)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-этил-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
434,9
320
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметилпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
435,9
321
(28,5К)-1-(4-(2,4-бис(бензилокси)пиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
621,1
322
(28,5К)-1-([1,1':4',1"-трифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
483,0
323
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(4'-пропил-[1,1 -бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
449,0
324
(2S,5R)-1 -(4'-(трет-бутил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-
карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
463,0
325
(28,5Я)-1-(3-хлор-4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
503,3
326
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-(2-метоксифенил)пиразин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438,9
327
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(4-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
467,9
328
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(6-*метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
467,9
329
(28,5К)-1-(3-хлор-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
473,3
330
(28,5К)-1-(3-хлор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
472,3
331
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-(4-хлорметил)тиозол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
531,5
332
(28,5Я)-5-(2-фторфенил)-1-(5-метокси-6-(2-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота
451,5
333
(28,5К)-1-(1-(бензо[ё]оксазол-2-ил)пиперидин-4-
карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
454,9
334
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(пирролидин-1 -ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
429,9
335
(28,5а)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-метокси-6-(2-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота
467,9
336
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-метоксифенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
443,9
337
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-димексипиримидин-5-ил)-3-
метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
498,9
338
(28,5К)-5-(2-бромфенил)-1 -(2'-метокси-[ 1,1'-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
481,4
339
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(3'-циано-[ 1,1 -бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
431,9
340
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(3'-циано-2'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
461,9
341
(2S, 5 R)-5 -(2-хлорфенил)-1 -(3 '-циано-2'> 4'-бис(2,2,2-трифторэтокси)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
627,9
342
(2Sf 5R)-1 -(3'-амино-2'-метил-[ 1,1 '-бифенил]-4-
карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
435,9
343
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-{2,-метил-3'-(метилсульфонамид)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
514,0,
344
(28,5Я)-1-(3'-ацетамидо-2'-метил-[1 ,Г-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
478,0
345
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
461,9
346
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
445,9
347
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4,6-диэтоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
467,9
348
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
468,9
349
(28,58)-5-изопентил-1 -(2'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
396,5
350
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-4-(метилсульфонамид)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
530,0
351
(28,5К)-1-(4'-ацетамид-2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
494,0
352
(28,5К)-1-(3'-карбамимидоил-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
448,9
353
(28,5а)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-((Е)-> Г-гидроксикарбамимидоил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
464,9
354
(28,5Я)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-4'-(метилсульфонамид)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
513,6
355
(28,5К)-5-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
469,4
356
(28,5а)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(5-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
467,9
357
(2S,5R)-1 -(4'-амин-2'-метокси-[1,1 '-бифенил]-4-
карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
451,9
358
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3,6'-триметокси-[2,3'-бипиридин]-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
498,9
359
(28,5К)-1-(3'-карбамоил-[1Д'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
449,9
360
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2',3'-диметокси-[1Д'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
491,9
361
(2 S ,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-циано-4',5'-диметокси-[1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
491,9
362
(25,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',4',5'-триметокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
497,0
363
(23)5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(цианометил)-4',5|-диметокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
506,0
364
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',4'-дициано-[1,Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
456,9
365
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
449,9
366
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-3',4'-диметокси-[1Д'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
484,9
367
(28,5г1)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
485,9
368
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-фтор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
455,9
369
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
506,9
370
(2S,5R)-l-(l-(2-xnop-4-
(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
516,4
371
(28,5К)-1-(5'-циано-2'-метокси-[1 ,Г-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
445,5
372
(28,5К)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторбензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
469,4
373
(28,5К)-1-(3-фтор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
439,4
374
(28,5Я)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
452,4
375
(28,5К)-1-(3'-карбамоил-4'-циано-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
474,9
376
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
526,9
377
(28,5г1)-5-(2-хлорфенил)-1 -(1 -(4-(морфолиносульфонил)-2-нитрофенил) пиперидин -4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
608,1
378
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(1 -(2-нитро-4-( пиперидин -1-илсульфонил)фенил) пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
606,1
379
(23,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(1 <4-(КЫ-диэтилсульфамоил)-2-нитрофенил) пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
594,1
380
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1 -(1 -(4-метил-2-нитрофенил) пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
472,9
381
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
483,9
382
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-нитрофенил) пипериди н-4-карбонил)пирролидин- 2-карбоновая кислота
458,9
383
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-фтор-4-нитрофенил)
пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
476,9
384
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(3-метокси-4-нитрофенил) пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
488,9
385
(28,511)-1-(1-(5-хлор-2-нитрофенил) пиперидин-4-
карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
493,4
386
(28,5К)-5-(2-цианофенил)-1 -(2'-метокси-[1,1 бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
427,5
387
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-циано-4'-метокси-[ 1,1 '-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
461,9
388
(28,5К> 5-(2-хлорфенил)-1-(2'фтор-4'-(метилсульфонамид)-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
518,0
389
(25,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-3'-(метилсульфонамид)-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
518,0
390
(2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-циано-2-фтор-|; 1, Г-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
449,9
391
(2S55R)-5-(2-хлорфенил)-1 -(1 -(2-циано-4-(метилсульфонамид)фенил) пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
532,0
392
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1 -(1 -{2-циано-4-метоксифенил) пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
468,9
393
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1 -(1 -(2-(метилсульфонамид)-4-(трифторметил)фенил) пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
575,0
394
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-нитрофенил)
пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
458,9
395
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1 -(1 - <4-цианофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438,9
396
(28,5К)-5-(3,5-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438,4
397
(28,5К)-5-(3,4-дифторфенил)-1 -(2'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438,4
398
(28,5К)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438,4
399
(28!5К)-5-(2)5-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
438,4
400
(28,5К)-5-([1,1'-бифенил]-2-ил)-1-(2,-метокси-[1,1'-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
478,6
401
(2S,5R)-1 -(2'-циано-4'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-
карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
445,5
402
(2Э,5К)-5-(4-цианофенил)-1 -(2'-метокси-[1,1 '-
бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
427,5
403
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метил-4-(фенилсульфонил)-1 Н-1,2,3-триазол-1 -ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
552,0
404
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-4'-фтор-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
449,9
405
(2S,5R)-1 -(2'-хлор-5'-циано-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
466,3
406
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-4'-(трифторметил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
499,9
407
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-метокси-4-(трифторфенил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
511,9
408
(2S,5R)-5-(2-xnop eroui)-1 -(2'-метил-3'-(1Ч-метилметилсульфониламидо)-[ 1,1 '-бифенил] -4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
528,0
409
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил}-1-(2'-метоксн-4,-(К-метилметилсульфониламидо)-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
544,0
410
(28,511)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(5-циано-2-метоксифенил)-5-метоксиникотинил)пирролидин-2-карбоновая кислота
492,9
411
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2,4-диметоксифенил)-
5-метоксиникотинил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
497,9
412
(23,51г)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2,4-диметоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоиовая кислота
467,9 483,4
413
(2S,5R)-1 -(2'-циано-4'-(трифторметил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбоиил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
414
(2S.5R)-1 -(3'-циано-4'-фтор-[1,1 '-бифенил]-4-
карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
433,4
415
(2S,5R)-1 -(2'-хлор-5'-циано-[ 1, 1'-бифенил]-4-
карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
449,9
416
(28,5к)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3,б-диметоксипиридазин-4-ил)-3-фторбензоил)пирролидии-2-карбоновая кислота
486,9
417
(28^)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метил-3'-(> 1-метилметилсульфонамид)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
511,6
418
(28,5К)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-4'-(Ы-метилметилсульфонамид)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
527,6
419
(25,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4,6> диметоксипиримидан-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
468,9
420
(23,5Я)-5-(2,3-дафторфенил)-1 -(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
470.4
421
(25,5К)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)-5-(2,3-дифторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
447.4
422
(28,5К)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(2'-метокси-4'-(метилсульфонамид)-[1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
531.5
423
(28,5К)-5-(2,3-Дифторфенил)-1 -(2'-метил-3'-( метилсульфонамид)-[1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
515.5
424
(25,5К)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метил-3'-(метилсульфонамид)- [1,1 '-бифенил] -4-карбонил)пирролидии-2-карбоновая кислота
497.6
425
(28,5К)-5-(2,3-Дифторфенил)-1 -(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
439.4
426
(25^)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин -5-ил)беизоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
470.4
427
(28,5Я)-5-(2-фторфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
452.4
428
(28,5К)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(4-(3,6-диметоксшшридазин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
470.4
429
(2S,5R)-1 -(5'-циано-2'-метокси-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)-5-(2,3-дифторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
463.4
430
(2S,5R)-1 -(5 '-циано-2'-метил-[ 1,1 '-бифенил]-4-
карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
429.5
431
(28^)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)-3-фторбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
488.4
432
{2S,5R)-l-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)-3-фторбензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
470.4
Названия соединений в табл. 1 получены с помощью программы ChemDraw Ultra 12, приобретенной у компании CambridgeSoft (Cambridge, MA, USA).
Соединения формулы I можно получить различными путями с помощью реакций, хорошо известных специалистам в данной области. Схемы реакций, описанные в разделе примеров, иллюстрируют различные возможные подходы для синтеза данных соединений.
Далее в настоящем документе приведено описание процесса получения соединений по настоящему
где
Ar2 определен также, как выше для формулы 1b-1b'; Ar1 представляет собой 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 2,3-дифторфенил; R1, R2, R3, R3', R4 и R представляют собой Н; D представляет собой С=О; L2 представляет собой одинарную связь; который состоит из стадий: а) присоединения вещества формулы А
где
R8 представляет собой хлор или фтор, и R9 представляет собой Н, или R8 и R9 оба представляют собой фтор;
R представляет собой метил, этил, трет-бутил, бензил, аллил, фенацил, метоксиметил, метилтиоме-тил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-триметилсилилэтил, трет-бутилдифенилсилил, предпочтительно R представляет собой метил, этил или трет-бутил;
с соединением из формулы В
где
Ar2 определен также, как выше для формулы 1b-1b';
R" представляет собой Cl или OL, где L - группа, активирующая группу карбоксильной кислоты, с последующей стадией
b) щелочной или кислотной обработки, гидрогенолиза или обработки фторидом сложноэфирного интермедиата, полученного в стадии а).
За стадий b) необязательно следует превращение соединения формулы 1b-1b' в фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу получения соединений формулы lb-lb'
где
определены также, как выше для формулы 1b-1b'; R1, R2 и R представляют собой Н; D представляет собой С=О; L2 представляет собой одинарную связь;
Ar2 выбран из следующих групп: 4'-(2-метокси-4-метилсульфонил-1,1'-бифенил), 4'-(2-метил-3-
метилсульфонил-1,1'-бифенил), 4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(2,6-диметоксипиридин-5-ил)фенил,
3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенил, 4-(3,6-диметоксипиридазин-5-ил)фенил, 4'-(5-циано-2-
метокси-1,1'-бифенил), 4'-(5-циано-2-метил-1,1'-бифенил), 3-фтор-4-(3,6-диметоксипиридазин-5-ил)фе-нил, (4-(4-метоксипиридин-3-ил)фенил), (4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил), (3'-(метилсуль-фонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил), (4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)фенил), (5-метокси-6-фенилпиридин-3-ил), (4-(4-метоксипиримидин-5-ил)фенил, (2,2'-диметокси-[1,1'-бифенил] -4-ил, 3-метокси-4-(меток-сипиридин-3-ил)фенил, (4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метоксифенил, (4'-ацетамид-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил), (2'-циано-4',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил), (2'-метокси-4'-(1Ч-метилметилсуль-фонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил, (6-(2,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил), (4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)фенил), (4-(3-метоксипиридин-4-ил)фенил; который состоит из:
а) присоединения соединения формулы С
где
определены также, как выше для формулы 1b-1b';
R представляет собой метил, этил, трет-бутил, бензил, аллил, фенацил, метоксиметил, метилтиоме-тил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-триметилсилилэтил, трет-бутилфенилсилил, предпочтительно R представляет собой метил, этил или трет-бутил,
с соединением формулы D
где
R" представляет собой Cl или OL, где L представляет собой группу, активирующую группу карбоксильной кислоты;
А°, А0 , А1, А2, А3, А4 и А5 выбраны из комбинаций 1-24
комбинации
А0'
С-ОСН,
C-NHS02CH,
C-CHj
C-NHS02CH,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
C-CN
С-СН,
C-CN
C-F
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
C-NHSO,CH3
C-NHS02CH,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСНз
С-ОСН,
С-ОСНз
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСНз
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
C-NHCOCH,
C-CN
C-OCHj
С-ОСН,
С-ОСН,
C-N(CH,)S02CH,
С-ОСН,
С-ОСНз
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
с последующей
b) щелочной или кислотной обработкой, гидрогенолизом или обработкой фторидом сложноэфирно-го интермедиата, полученного при стадии а);
за стадией b) необязательно следует превращение соединения формулы 1b-1b' в фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В еще одном варианте осуществления изобретение относится к способу получения соединений формулы lb-lh":
представляет собой Cl или F, и представляет собой Н, или оба R8 и R9 представляют собой F; R представляет собой Н;
А0, А0 , А1, А2, А3, А4 и А5 выбраны из комбинаций 1-24
№ком$и-нациц
А"'
С-ОСН,
C-NHSOjCH,
С-СН,
C-NHSOjCH,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСНз
С-ОСН,
C-CN
С-СН,
C-CN
C-F
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
C-NHSOjCH,
C-NHS02CH,
С-ОСН,
С-ОСНз
ОСНз
С-ОСН,
ОСНз
С-ОСН,
C-OCH,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
C-NHCOCH,
C-CN
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
C-N(CH,)SO,CH,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСН,
С-ОСНЗ
который состоит из:
a) присоединения соединения формулы А, как она определена выше, с соединением формулы В, как она определена выше, с последующей
b) щелочной или кислотной обработкой, гидрогенолизом или обработкой фторидом сложноэфирно-го интермедиата, полученного в стадии а);
за стадией b) необязательно следует превращение соединения формулы 1b-1b' в фармацевтически приемлемую соль или сольват.
В еще одном варианте осуществления способа получения соединений формулы 1b-1h", как он описан выше, соединения формулы lb-lh" выбирают из следующих:
Номер соединения
Название соединення
(М+Н)+
122
(2S,5R)-5-(2-MOpibeHHn)-l-(4-(2-метоксиш1ридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
437.9
125
(28,5а)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
437.9
129
(28,5а)-5-{2-хлорфенил)-1 -(4'-(метилсульфонамид)-[1,Г-бифенил]-4-карбокил)пирролидин-2-карбоновая кислота
500.0
130
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-( метилсульфонамидН 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
500.0
161
(28,5а)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
468.9
191
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-метокси-б-фенилникотиноил)пирролидин-2-карбоновая
437.9
кислота
193
(25,5Я)-5-(2-хлорфеиил)-1-(4-(3-метоксипиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
437.9
203
(28^)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пиррождин-2-карбоновая кислота
438.9
237
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
468.9
246
(23,5К)-5-(2-фторфенил)-1 -(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
421.4
247
(23,5К)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
452.4
314
(2S,5R)-1 -{2,2'-диметокеи-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
450,5
327
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(4-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
467,9
337
(28^)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-димексип иримидин -5 -ил) -3 -метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
498,9
343
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метил-3'-(метилсульфонамид)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
514,0
345
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(5,-циано-21-метокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
461,9
346
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидии-2-карбоновая кислота
445,9
348
(28,5Я)-5-(2-хлорфения)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
468,9
350
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-4'-(метилсульфонамид)- [1,1 '-бифенил] -4-карбонил)пирролндин-2-карбоновая кислота
530,0
351
(2S,5R)-1 -(4'-аастамид-2'-метокси-[1,1 '-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-
хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
494,0
354
(28,5К)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-4'-(метилсульфонамидо)-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
513,6
361
(гЗ^^-Р-хлорфенилЖг'-циано^'^'-диметокси-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
491,9
371
(2S,5R)-1 -(5'-циано-2'-метокси-[1,1 '-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
445,5
374
(28,5К)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)шфролидии-2-карбоновая кислота
452,4
409
(28^)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-4'-(1\[-метилметилсулъфониламидо)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота
544,0
412
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2,4-диметоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота
467,9
416
(28^)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3,6-
диметоксипиридазин-4-ил)-3-
фторбензоил)пирролидин-2-карбоновая
кислота
486,9
419
(28^)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4,6-диметоксшшримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
468,9
420
(28да-5-(2,3-дифторфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота
470.4
421
(2S,5R)-l-(5'-циaнo-2'-мeтил-[l,l'-бифeнил]-4-карбонил)-5-(2,3-
дифторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота
447.4
Подходящими для использования в вышеупомянутых способах группами L, активирующими группу карбоновой кислоты, являются бензотриазол-1-ил, 7-азобензотриазол-1-ил, имидазол-1-ил, предпочтительно 7-азобензотриазол-1-ил.
В типичной методике, применимой ко всем вышеупомянутым способам, реакции соединений формул В или D, где R" представляет собой OL, идут в присутствии оснований, таких как триэтиламин, дии-зопропилэтиламин, предпочтительно диизопропилэтиламин, в подходящих растворителях таких как аце-тонитрил, диметилформамид, дихлорметан, предпочтительно ацетонитрил, при подходящей температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно при комнатной температуре. Интермедиаты, соответствующие формулам В и D, получают in situ из соответствующих им карбоновых кислот (предшественников), которые реагируют с 1-гидроксибензотриазолом (HOBt), 1-гидроксибензотриазол гидратом (HOBt гидрат), О-(7-азабензо-триазол-1-ил)-М,М,№,№-тетраметилуронийгексафторфосфатом (HATU), М,№-карбонилдиимидазолом (CDI), пентофторфенилом, предпочтительно с HATU. Предпочтительно присоединение к активированной карбоксильной кислоте происходит в присутствии HATU и диизопропилэтиламина в ацетонитриле при комнатной температуре.
В типичной методике, применимой ко всем вышеупомянутым способам, реакция соединений формул В или D, где R представляет собой Cl, проходят в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, предпочтительно триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как ацетонит-рил, диметилфорамид, дихлорметан, предпочтительно дихлорметан, при подходящей температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно при комнатной температуре. Предпочтительно реакция присоединения с ацетилхлоридом проводится с использованием триэтиламина в дихлорметане при комнатной температуре.
В типичной методике, применимой ко всем вышеупомянутым способам, щелочная обработка ин-термедиатов, полученных после реакции присоединения а), в которых R является метилом или этилом, проводятся в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроокись триметилолова, предпочтительно гидроксид лития, в подходящем растворителе, таком как 1/1 (об./об.) смесь воды и тетрагидрофурана, дихлорэтилен, при подходящей температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно при комнатной температуре.
В типичной методике, применимой ко всем вышеупомянутым способам, кислотная обработка ин-термедиатов, полученных после стадии реакции присоединения а), в которых R является трет-бутилом, проводятся в присутствии кислот, таких как соляная кислота и трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе таком как дихлорэтилен, диоксан, или в смешиваемой смеси названных растворителей при комнатной температуре.
Специалистам в этой области техники понятно, что типичные методики, применимые ко всем вышеупомянутым процессам для стадии b), в которых R представляет собой бензил, аллил, фенацил, ме-токсиметил, метилтиометил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-триметилсилилэтил или трет-бутилдифенилсилил, хорошо известны и подробно описаны в Koscienski P.J., Protecting Groups 3rd edition, Thieme, 2005, 394450.
В одном частном варианте осуществления полезными интермедиатами для получения соединений по изобретению являются соединения формулы Е
где
представляет собой Cl или F, и R представляет собой Н, или R8 и R9 оба представляют собой F; R представляет собой метил, этил, бензил, аллил, фенацил, метоксиметил, метилтиометил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-триметилсилилэтил, трет-бутилдифенилсилил, или R-трет-бутил, если R8 является F.
Предпочтительными соединениями формулы Е являются те, в которых R представляет собой метил, этил, или R представляет собой трет-бутил, если R8 является F.
В одном конкретном варианте осуществления полезными интермедиатами для получения соединений по изобретению являются соединения формулы F
где
R' представляет собой гидроксил или хлор;
А0, А0', А1, А2, А3, А4 и А5 выбраны из комбинаций 1-7, 9,10,13-15,17-21, 23 и 24
Комби-нация п°
А"'
C-OCHj
C-NHS02CH,
C-CHj
C-NHS02CH,
С-ОСН,
С-ОСНз
С-ОСН,
C-OCHj
с-осн,
С-ОСНз
с-осн.
С-ОСН,
C-CN
C-F
С-ОСН,
с-осн,
с-осн,
с-осн.
с-осн,
C-OCHj
С-ОСН,
С-ОСНз
с-осн,
С-ОСНз
С-ОСН,
с-осн.
с-осн,
C-NHCOCH,
C-CN
с-осн.
С-ОСН,
с-осн.
C-N(CH,)S02CH,
с-осн.
с-осн,
С-ОСНз
Настоящее изобретение также относится к применению соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств в качестве агонистов или частичных агони-стов сопряженного с G-белком рецептора 43 (GPR43).
Соответственно, в особенно предпочтительных случаях изобретение относится к применению соединений формулы I и подформул, в частности, приведенных выше в табл. 1, или их фармацевтически приемлемых солей и сольватов и пролекарств в качестве агонистов или частичных агонистов GPR43.
Применение
Соединения по изобретению применимы при предупреждении и/или лечении диабета типа II, ожирения, дислипидемии, такой как смешанная или диабетическая дислипидемия, гиперхолистеринемии, низкого уровня HDL холестерина, высокого уровня LDL холестерина, гиперлипидемии, гипертриглице-ридемии, гипогликемии, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, гипертензии, гиперлипопротеинемии, метаболического синдрома, синдрома X, тромботических расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза и его последствий, включая стенокардию, перемежающуюся хромоту, сердечный приступ, удар и другие, болезней почек, кетоацидоза, нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, неалкогольных жировых дистрофий печени, таких как стеатоз или неалкогольный стеатогепатит (NASH).
Предпочтительными заболеваниями являются диабет типа II, липидные расстройства, такие как дислипидемия, гипертензия, ожирение, атеросклероз и его последствия.
В особенно предпочтительном варианте этими заболеваниями являются диабет типа II и липидные расстройства, такие как дислипидемия.
Изобретение также относится к способу задержки у пациента появления диабета типа II, ожирения, дислипидемии, такой как смешанная или диабетическая дислипидемия, гиперхолистеринемии, низкого уровня HDL холестерина, высокого уровня LDL холестерина, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гипогликемии, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, гиперин-сулинемии, гипертензии, гиперлипопротеинемии, метаболического синдрома, синдрома X, тромботиче-ских расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза и его последствий, включая стенокардию, перемежающуюся хромоту, сердечный приступ, удар и другие, болезней почек, кетоацидоза, нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, неалкогольных жировых дистрофий печени, таких как стеатоз или неалкогольный стеатогепатит (NASH), включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительно пациент представляет собой теплокровное животное, предпочтительно человека.
Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства для применения при лечении пациента и/или предупреждения у пациента развития заболевания, выбранного из группы, состоящей из диабета типа II, ожирения, дислипидемии, такой как смешанная или диабетическая дислипидемия, ги-перхолистеринемии, низкого уровня HDL холестерина, высокого уровня LDL холестерина, гиперлипи-демии, гипертриглицеридемии, гипогликемии, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, ин
сулинорезистентности, гиперинсулинемии, гипертензии, гиперлипопротеинемии, метаболического синдрома, синдрома X, тромботических расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза и его последствий, включая стенокардию, перемежающуюся хромоту, сердечный приступ, удар и другие, болезней почек, кетоацидоза, нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, неалкогольных жировых дистрофий печени, таких как стеатоз или неалкогольный стеатогепатит (NASH).
Предпочтительно пациент представляет собой теплокровное животное, предпочтительно человека.
Согласно другой особенности, настоящее изобретение относится к способу модуляции активности рецептора GPR43 у пациента, предпочтительно, теплокровного животного, и еще более предпочтительно человека, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Согласно одному варианту соединения по изобретению их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства можно вводить как часть комбинированной терапии.
Таким образом, в объем настоящего изобретения включаются воплощения, включающие совместное введение соединения по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли или соль-вата, и других терапевтических средств и/или активных ингредиентов, или композиции и лекарственные средства, которые содержат в качестве активного ингредиента, кроме соединения по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, еще и другие терапевтические средства и/или активные ингредиенты. Такие схемы приема нескольких лекарственных средств, часто называемые комбинированной терапией, можно использовать при лечении и/или предупреждении любого из заболеваний или состояний, опосредуемых или связанных с модуляцией рецептора GPR43, особенно диабета типа II, ожирения, дислипидемии, такой как смешанная или диабетическая дислипидемия, гиперхолисте-ринемии, низкого уровня HDL холестерина, высокого уровня LDL холестерина, гиперлипидемии, гипер-триглицеридемии, гипогликемии, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорези-стентности, гиперинсулинемии, гипертензии, гиперлипопротеинемии, метаболического синдрома, синдрома X, тромботических расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза и его последствий, включая стенокардию, перемежающуюся хромоту, сердечный приступ, удар и другие, болезней почек, кетоацидоза, нефропатии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, неалкогольных жировых дистрофий печени, таких как стеатоз или неалкогольный стеатогепатит (NASH). Применение таких комбинаций терапевтических средств особенно уместно в отношении лечения заболеваний из приведенного выше перечня у пациента, нуждающегося в лечении, или у субъекта с риском стать таким пациентом.
В дополнение к требованию терапевтической эффективности, которое может привести к необходимости использования иных активных средств в дополнение к агонистам или частичным агонистам GPR43 формулы I или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, могут иметь место другие соображения, которые вынуждают или настоятельно подталкивают к использованию комбинации лекарственных средств, включающей активные ингредиенты, которые осуществляют дополнительную терапию, т.е. которые довершают и дополняют функцию, выполняемую агонистами или частичными агони-стами GPR43 соединениями по настоящему изобретению. Подходящие дополнительные терапевтические средства, используемые для цели вспомогательного лечения, включают лекарственные средства, которые, вместо прямого лечения или предупреждения заболевания или состояния, опосредуемого или ассоциированного с модуляцией рецептора GPR43, лечат заболевания или состояния, которые являются прямым результатом или косвенно сопровождают основное или лежащее в основе модулированное GPR43 заболевание или состояние.
Таким образом, в способах лечения и фармацевтических композициях по настоящему изобретению могут использоваться соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства в форме монотерапии, но указанные способы и композиции также могут использоваться в составе множественной терапии, в которой одно или несколько соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств вводят совместно в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими средствами, такими как средства, описанные подробнее далее в данном описании.
Примеры других активных ингредиентов, которые можно вводить в комбинации с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, и вводить их или раздельно или в одной и той же фармацевтической композиции, включают, но не ограничиваются перечисленным,
(a) агонисты и частичные агонисты PPARy, включая как глитазоны, так и неглитазоны (например, троглитазон, пиоглитазон, энглитазон, МСС-555, розиглитазон, балаглитазон, нетоглитазон, Т-131, LY-300512 и LY-818;
(b) бигуаниды, такие как метформин и фенформин;
(c) ингибиторы протеинтирозинфосфатазы IB (PTP-1B);
(d) ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DP-IV), такие как MK-0431 и LAF-237;
(e) инсулин или миметики инсулина;
(f) сульфонилмочевины, такие как толбутамид и глипизид или родственные материалы;
(a)
(g) ингибиторы а-глюкозидазы (такие как акарбоза);
(h) средства, которые улучшают липидный профиль пациента, такие как (i) ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (ловастатин, симвастатин, розувастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, ривастатин, итавастатин, ZD-4522 и другие статины), (ii) вещества, усиливающие секрецию желчных кислот (холе-стирамин, колестипол и диалкиламиноалкильные производные сшитого декстрана), (iii) никотиниловый спирт, никотиновая кислота или ее соль, (iv) агонисты и частичные агонисты PPARa, такие как производные фенофибриновой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и безафибрат), (v) ингибиторы абсорбции холестерина, такие как, например, эзетимиб, (vi) ингибиторы ацил-СоА:холестерол-ацилтрансферазы (АСАТ), такие как авазимиб, (vii) ингибиторы СЕТР, такие как торцетрапиб, и (viii) фенильные антиоксиданты, такие как пробукол;
(i) двойные агонисты PPARa/y, такие как мураглитазар, тезаглитазар, фарглитазар и JT-501;
(j) агонисты PPAR5, такие как раскрытые в WO 97/28149;
(k) соединения против ожирения, такие как фенфлурамин, декстенфлурамин, фентирамин, субитра-мин, орлистат, ингибиторы нейропептида Y5, агонисты MC4R, антагонисты/обратные агонисты канна-биноидного рецептора 1 и агонисты адренергического рецептора Р3;
(l) ингибиторы переносчиков желчных кислот в подвздошную кишку;
(m) средства, предназначенные для использования при воспалительных состояниях, такие как аспирин, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, глюкокортикоиды, азулфидин и селективные ингибиторы циклооксигеназы 2;
(n) антагонисты глюкагоновых рецепторов;
(o) GLP-l;
(p) GIP-l;
(q) аналоги GLP-1, такие как экзендины, например, экзенитид, и (r) ингибиторы гидроксистеролдигидрогеназы-1 (HSD-1).
Вышеуказанные комбинации включают комбинации соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата не только с одним другим активным соединением, но также с двумя или большим числом активных соединений. Неограничительные примеры включают комбинации соединений формулы I с двумя или большим числом активных соединений, выбранных из бигуанидов, сульфонилмочевин, ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, других агонистов PPAR, ингибиторов РТР-1В, ингибиторов DP-IV и соединений против ожирения.
В вышеописанных воплощениях комбинаций по настоящему изобретению соединение формулы I, его фармацевтически приемлемую соль или сольват и другие терапевтические активные средства можно вводить, в смысле лекарственных форм, или по отдельности, или в сочетании друг с другом, и в смысле времени их введения, или последовательно, или одновременно. Так, введение одного компонента средства может иметь место до, одновременно или последовательно с введением другого (-их) компонента (-их) средства (средств).
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент и/или адъювант. Как указано выше, изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента, кроме соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, другие терапевтические средства и/или активные ингредиенты.
Еще одной целью данного изобретения является лекарственное средство, содержащее в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство как активный ингредиент.
Изобретение также относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства. Предпочтительно лекарственное средство используют для лечения и/или предупреждения диабета типа II, ожирения, дислипидемии, такой как смешанная или диабетическая дислипидемия, гиперхолистеринемии, низкого уровня HDL холестерина, высокого уровня LDL холестерина, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гипогликемии, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, ги-пертензии, гиперлипопротеинемии, метаболического синдрома, синдрома X, тромботических расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза и его последствий, включая стенокардию, перемежающуюся хромоту, сердечный приступ, удар и другие, болезней почек, кетоацидоза, нефропа-тии, диабетической невропатии, диабетической ретинопатии, неалкогольных жировых дистрофий печени, таких как стеатоз или неалкогольный стеатогепатит (NASH).
Предпочтительными заболеваниями являются диабет типа II, липидные расстройства, такие как дислипидемия, гипертензия, ожирение, атеросклероз и его последствия.
В особенно предпочтительном варианте воплощения заболеваниями являются диабет типа II и ли-пидные расстройства, такие как дислипидемия.
Согласно другой особенности настоящее изобретение относится к применению соединения форму
лы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для получения лекарственного средства для модуляции у нуждающегося в этом пациента активности рецептора GPR43, которое включает введение указанному пациенту эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Предпочтительно пациент представляет собой теплокровное животное, предпочтительнее человека.
Как указано выше, соединения по изобретению, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства можно применять в монотерапии или в комбинированной терапии. Так, согласно одному варианту воплощения, изобретение относится к применению соединения по изобретению для получения лекарственного средства для по меньшей мере одной из целей, описанных выше, при этом указанное лекарственное средство вводят пациенту, нуждающемуся в этом, предпочтительно теплокровному животному, и еще более предпочтительно человеку, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством и/или активным ингредиентом. Выгоды и преимущества такой схемы приема нескольких лекарственных средств, возможные схемы введения, а также подходящие дополнительные терапевтические средства и/или активные ингредиенты описаны выше.
Как правило, для фармацевтического применения соединения по изобретению могут быть получены в виде фармацевтического препарата, содержащего по меньшей мере одно соединение по изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент и/или адъювант и, необязательно, одно или несколько других фармацевтически активных соединений.
В качестве неограничительных примеров, такая композиция может находиться в форме, подходящей для перорального введения, для парентерального введения (такого как путем внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции или внутривенной инфузии), для местного введения (включая глазное), для введения ингаляцией, с помощью кожного пэтча, имплантата, суппозитория и т.д. Такие подходящие формы для введения, которые могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими, в зависимости от способа введения, а также способы и носители, разбавители и эксципиенты для использования при их получении, очевидны специалисту; ссылка дается на последнее издание Remington's Pharmaceutical Sciences.
Некоторые предпочтительные, но не ограничительные примеры таких препаратов включают таблетки, пилюли, порошки, лепешки, крахмальные облатки, эликсиры, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, аэрозоли, мази, кремы, лосьоны, мягкие и твердые желатиновые капсулы, суппозитории, капли, стерильные растворы для инъекций и стерильные упакованные порошки (которые обычно ресуспенди-руют перед применением) для введения в виде болюса и/или для непрерывного введения, которые могут быть составлены с носителями, эксципиентами и разбавителями, которые подходят сами по себе для таких композиций, такими как лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, целлюлоза, (стерильная) вода, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, съедобные масла, растительные масла и минеральные масла или их подходящие смеси. Композиции необязательно могут содержать вещества, которые используют в фармацевтических препаратах, такие как смазывающие вещества, смачиватели, эмульгаторы и суспендирующие вещества, диспергирующие вещества, вещества, способствующие рассыпанию, наполнители, консерванты, подслащивающие вещества, корригенты, регуляторы текучести, антиадгезивы и т.д.. Композиции также могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, пролонгированное или отсроченное высвобождение активного(ых) соединения(ий), содержащихся в них.
Фармацевтические препараты по изобретению предпочтительно находятся в стандартной лекарственной форме и могут быть упакованы подходящим образом, например, в коробке, блистере, флаконе, пузырьке, облатке, ампуле или любом другом подходящем однодозовом или мультидозовом держателе или контейнере (который можно должным образом пометить); необязательно с одной или несколькими листовками, содержащими информацию о продукте и/или инструкции по применению. Как правило, такие стандартные лекарственные формы будут содержать от 0,05 до 1000 мг, и обычно, от 1 до 500 мг по меньшей мере одного соединения по изобретению, например, 10, 25, 50, 100, 200, 300 или 400 мг на стандартную лекарственную форму.
Как правило, в зависимости от состояния, которое предупреждают или лечат, и способа введения, активное соединение по изобретению обычно может вводиться в количестве от 0,01 до 100 мг на килограмм массы тела, чаще от 0,1 до 50 мг, как например, от 1 до 25 мг, например, примерно 0,5, 1,5, 10, 15, 20 или 25 мг на килограмм массы тела пациента в сутки, и это соединение может вводиться в виде однократной суточной дозы, разделенной на одну или несколько доз в сутки, или по существу непрерывно, например, с использованием капельной инфузии.
Определения
Определения и пояснения, данные ниже, приводятся для терминов, используемых во всем документе, включая как описание, так и формулу изобретения.
При описании соединений по изобретению используемые термины должны истолковываться согласно приведенным далее определениям, если не указано иное.
Когда группы могут быть замещенными, такие группы могут быть замещены одним или несколь
кими заместителями и предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями. Заместители могут быть выбраны, например, из, но не только, группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, нитро, амидо, кар-бокси, амино, циано, галогеналкокси и галогеналкил.
Используемые в данном документе термины, такие как "алкил, арил или циклоалкил, каждый из которых необязательно замещен ..." или "алкил, арил или циклоалкил, необязательно замещенный...", охватывают "алкил, необязательно замещенный^", "арил, необязательно замещенный..." и "циклоалкил, необязательно замещенный...".
Термин "гало" или "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными группами являются фтор и хлор.
Термин "алкил" сам по себе или как часть другого заместителя относится к углеводородному радикалу формулы CnH2n+1, где n равно числу, превышающему или равному 1. Как правило, алкильные группы в данном изобретении включают от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода, еще более предпочтительно 1 или 2 атома углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещены так, как указано в настоящем описании.
Подходящие алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, пентил и его изомеры (например, н-пентил, изопентил) и гексил и его изомеры (например, н-гексил, изогексил). Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.
Когда используется суффикс "ен" ("алкилен") в связи с алкильной группой, он предназначается для обозначения алкильной группы, как она определена здесь, имеющей две одинарные связи как места присоединения к другим группам. Термин "алкилен" включает метилен, этилен, метилметилен, пропилен, этилэтилен и 1,2-диметилэтилен.
Термин "алкенил", используемый в данном документе, относится к ненасыщенной углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной, включающей одну или больше углерод-углеродных двойных связей. Подходящие алкенильные группы включают от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно, от 2 до 4 атомов углерода, еще более предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода. Примерами алкенильных групп являются этенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил и его изомеры, 2-гексенил и его изомеры, 2,4-пентадиенил и т.п.
Термин "алкинил", используемый в данном документе, относится к классу одновалентных ненасыщенных углеводородных групп, где ненасыщенность происходит от наличия одной или большего числа углерод-углеродных тройных связей. Алкинильные группы типично и предпочтительно имеют такое же число атомов углерода, как это описано выше в отношении алкенильных групп. Неограничительными примерами алкинильных групп являются этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил и его изомеры, 2-гексинил и его изомеры и т.п. Термины "алкенилен" и "алкинилен" соответственно обозначают алкенильную группу или алкинильную группу, как они определены выше, с двумя одинарными связями в качестве мест присоединения к другим группам.
Термин "галогеналкил", один или в сочетании, относится к алкильному радикалу, как она определен выше, в котором один или больше атомов водорода заменены на галоген, имеющий значения, указанные выше. Неограничительные примеры таких галогеналкильных радикалов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и т.п.
Термин "циклоалкил", используемый в данном документе, означает циклическую алкильную группу, т.е. одновалентную насыщенную или ненасыщенную углеводородную группу с 1 или 2 циклическими структурами. Циклоалкил включает моноциклические и бициклические углеводородные группы. Циклоалкильные группы могут включать 3 или больше атомов углерода в цикле и, как правило, согласно данному изобретению, включают от 3 до 10, предпочтительно, от 3 до 8 атомов углерода, еще более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются перечисленным: циклопропил, циклопентил, циклогексил, причем циклопропил является особенно предпочтительным.
Когда суффикс "ен" используется в связи с циклической группой, он предназначается для обозначения циклической группы, как она определена здесь, имеющей две одинарные связи как места присоединения к другим группам.
Соответственно, "циклоалкилен" относится к насыщенному гомоциклическому углеводородному радикалу формулы CnH2n-2. Подходящими циклоалкиленовыми группами являются С3-6циклоалки-леновые группы, предпочтительно С3-5циклоалкилен (т.е. 1,2-циклопропилен, 1,1-циклопропилен, 1,1-циклобутилен, 1,2-циклобутилен, 1,3-циклобутилен, 1,3-циклопентилен или 1,1-циклопентилен), более предпочтительно С3-4циклоалкилен (т.е. 1,3-циклопропилен, 1,1-циклопропилен, 1,1-циклобутилен, 1,2-циклобутилен).
Когда по меньшей мере один атом углерода в циклоалкильной группе заменен на гетероатом, полученный цикл называют в данном документе "гетероциклоалкилом" или "гетероциклилом".
Термины "гетероциклил", "гетероциклоалкил" или "гетероцикло", используемые в данном изобретении сами по себе или как часть другой группы, относятся к неароматическим полностью насыщенным
или частично ненасыщенным циклическим группам (например, 3-7-членной моноциклической, 7-11-членной бициклической или содержащей в целом 3-10 циклических атомов), которые имеют по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном цикле, содержащем атомы углерода. Каждый цикл гетероциклической группы, содержащей гетероатомы, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и атомы азота могут быть необязательно кватернизованы. Любой из атомов углерода гетероциклической группы может быть замещен оксо (например, пиперидон, пирролидинон). Гетероциклическая группа может присоединяться по любому гетероатому или атому углерода цикла или циклической системы, где позволяет валентность. Циклы полициклических гетероциклов могут быть конденсированы, образовывать мостик и/или соединены через один или несколько спироатомов. Неограничительные примеры гетероциклических групп включают оксетанил, пиперидинил, азетидинил, 2-имидазолинил, пиразолидинил, имидазолидинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, 3Н-индолил, индолинил, изоиндолинил, 2-оксопиперазинил, пиперазинил, гомопиперази-нил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил, тетрагидро-2Н-пиранил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, 3-диоксоланил, 1,4-диоксанил, 2,5-диоксимидазолидинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирро-лидинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолин-1-ил, тетрагидроизохинолин-2-ил, тетрагидроизохинолин-3-ил, тетрагидроизохинолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-4-илсульфоксид, тиоморфолин-4-илсульфон, 1,3-диоксоланил, 1,4-оксатианил, 1Н-пирролизинил, тетрагидро-1,1-диоксотиофенил, N-формилпиперазинил и морфолин-4-ил.
Атомы цикла гетероциклильных и гетероциклиленовых групп нумеруют на основании схемы, приведенной ниже.
Термин "арил", используемый в настоящем документе, относится к полиненасыщенной ароматической углеводородной группе с одним циклом (т.е. фенилу) или несколькими ароматическими циклам, конденсированным вместе (например, нафтилу) или соединенным ковалентно, обычно содержащим 5-12 атомов, предпочтительно 6-10, при этом по меньшей мере один цикл является ароматическим. Ароматический цикл может необязательно включать один или два других цикла (или циклоалкил, или гетероцик-лил, или гетероарил), конденсированных с ним. Также предполагается, что термин арил включает частично гидрированные производные карбоциклических систем, перечисленных в данном документе. Неограничительные примеры арила включают фенил, бифенилил, бифениленил, 5- или 6-членный тетрали-нил, нафталин-1- или -2-ил, 4-, 5-, 6- или 7-инденил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-аценафтиленил, 3-, 4- или 5-аценафтенил, 1- или 2-фенталенил, 4- или 5-инданил, 5-, 6-, 7- или 8-тетрагидронафтил, 1,2,3,4-тетра-гидронафтил, 1,4-дигидронафтил, 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиренил.
Предполагается, что термин "арилен", используемый в данном документе, включает двухвалентные карбоциклические ароматические системы, такие как фенилен, бифенилилен, нафтилен, инденилен, пен-таленилен, азуленилен и т.п. Также предполагается, что арилен включает частично гидрированные производные карбоциклических систем, перечисленных в данном документе. Неограничительными примерами таких частично гидрированных производных являются 1,2,3,4-тетрагидронафтилен, 1,4-дигидро-нафтилен и т.п.
Термин "аралкил" или "арилалкил" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, где к одному из углеродов присоединено ароматическое кольцо. Неограничительными примерами аралкилов являются бензил, фенэтил, (нафталин-1-ил) или (нафталин-2-ил)метил. Когда аралкильная группа замещена, заместитель(ли) соединен(ы) либо с алкильной группой, либо с арильной. "Х-членный алкил" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, где к одному из углеродов присоединено "х-членное" ароматическое кольцо. Если хотя бы один углеродный атом в арильной группе замещен на ге-тероатом, то полученное кольцо называется гетероарильным кольцом.
Термин "гетероарил", используемый в данном документе сам по себе или как часть другой группы, относится (но не ограничивается указанным) к ароматическим циклам с 5-12 атомами углерода или цик
лическим системам, содержащим 1-2 цикла, конденсированные вместе или соединенные ковалентно, обычно содержащим 5-6 атомов, из которых по меньшей мере один цикл является ароматическим, в которых один или несколько атомов углерода в одном или нескольких таких циклах заменены атомами кислорода, азота и/или серы, где гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окислены, и гете-роатомы азота могут быть необязательно кватернизованы. Такие циклы могут быть конденсированы с арильным, циклоалкильным, гетероарильным или гетероциклильным циклом. Неограничительные примеры такого гетероарила включают фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, оксатриазолил, тиатриазолил, пиридинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, оксазинил, диоксинил, тиазинил, триазинил, имида-зо[2,1-Ь][1,3]тиазолил, тиено[3,2-Ь]фуранил, тиено[3,2-Ь]тиофенил, тиено[2,3-с1][1,3]тиазолил, тиено[2,3-сЦимидазолил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензофуранил, изобензо-фуранил, бензотиофенил, изобензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, 1,3-бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1-бензизоксазолил, 1,3-бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 2,1-бензоизотиазолил, бензотриазолил, 1,2,3-бензоксадиазолил, 2,1,3-бензоксадиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиа-диазолил, тиенопиридинил, пуринил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 6-оксопиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопи-ридин-1(2Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 1,3-бензодиоксолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил.
Термин "гетероарилен", используемый в данном документе, обозначает двухвалентные карбоцик-лические ароматические системы, включая пиридинилен и подобные группы.
Циклические атомы гетероарильных и гетероариленовых групп нумеруют по схеме, приведенной
ниже
Термин "биарил", используемый в данном документе, обозначает две арильные группы, как они определены здесь, соединенные через одинарную связь. Неограничительные примеры таких биарильных групп включают бифенил.
Термин "гетеробиарил", используемый в данном документе, обозначает две гетероарильные груп-
пы, как они определены здесь, или гетероарильную группу, как она определена здесь, и арильную груп-
пу, как она определена здесь, соединенные через одинарную связь. Неограничительные примеры таких гетеробиарильных групп включают (2-пиридинил)фенил, (3-пиридинил)фенил и (4-пиридинил)фенил, бипиридинил.
бипиридинил
Термин "алкиламино", используемый в данном документе, обозначает аминогруппу, замещенную одной или двумя алкильными группами. Термин включает моноалкиламино- и диалкиламиногруппы. Термин "карбомаил", как он используется здесь, означает группу, соответствующую формуле
где стрелка показывает место присоединения.
Термин "гидроксикарбамимидоил", как он используется здесь, означает, группу соответствующую формуле
где стрелка показывает место присоединения.
Соединения формулы I и ее подформул содержат по меньшей мере один асимметричный центр, и, таким образом, могут существовать в виде различных стереоизомерных форм. Соответственно, настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры и включает не только рацемические соединения, но также отдельные энантиомеры и их нерацемические смеси. Когда соединение нужно в виде отдельного энантиомера, его можно получить стереоспецифическим синтезом, расщеплением конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения или методами хиральной хроматографии, что хорошо известно в уровне техники. Расщепление конечного продукта можно осуществить любым подходящим способом, известным в технике. См., например, работу Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H. Wilen and L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), включенную в качестве ссылки в связи со стереохимией.
Связи асимметричных атомов углерода в соединениях по настоящему изобретению могут отобра-
жаться с использованием сплошной линии ( ), зигзагообразной линии ( ), сплошного клина ( ~~" ),
пунктирного клинаС ), сплошной жирной линии ), пунктирной линии( ).
Использование сплошной линии для отображения связей от асимметричного атома углерода предназначено для указания того, что имеется в виду, что включены все возможные стереоизомеры, если из контекста неясно, что конкретный стереоизомер включен. Использование или сплошного или пунктирного клина для отображения связей от асимметричного атома углерода предназначено для указания того, что имеется в виду, что включен только показанный стереоизомер.
Соединения по изобретению также могут содержать более одного асимметричного атома углерода. В таких соединениях использование сплошной линии для отображения связей от асимметричного атома углерода предназначено для указания того, что имеется в виду, что включены все возможные стереоизо-меры, если из контекста неясно, что имеется в виду и конкретный стереоизомер. В тех соединениях, использование сплошной жирной или пунктирной линии предназначено для определения стереохимии. Как пример,
Соединения по изобретению могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают их соли присоединения кислот и соли присоединения оснований. Подходящие соли присоединения кислот образуются с кислотами, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают следующие соли: ацетаты, адипаты, аспартаты, бензоа-ты, безилаты, бикарбонаты/карбонаты, бисульфаты/сульфаты, бораты, камсилаты, цитраты, цикламаты, эдизилаты, эзилаты, формиаты, фумараты, глюцептаты, глюконаты, глюкуронаты, гексафторфосфаты, гибензаты, гидрохлориды/хлориды, гидробромиды/бромиды, гидриодиды/иодиды, изотионаты, лактаты, малаты, малеаты, малонаты, мезилаты, метилсульфаты, нафтилаты, 2-напсилаты, никотинаты, нитраты, ороаты, оксалаты, пальмитаты, памоаты, фосфаты/гидрофосфаты/дигидрофосфаты, пироглутаматы, са-хараты, стеараты, сукцинаты, таннаты, тартраты, тозилаты, трифторацетаты и ксинофоаты. Подходящие соли оснований образуются с основаниями, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, магния, мег-лумина, оламина, калия, натрия, трометамина, 2-(диэтиламино)этанола, этаноламина, морфолина, 4-(2-гидроксиэтил)морфолина и цинка. Также могут образовываться гемисоли кислот и оснований, например, гемисульфаты и гемикальциевые соли. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают гидрохлориды/хлориды, гидробромиды/бромиды, бисульфаты/сульфаты, нитраты, цитраты и ацетаты.
Когда соединения по изобретению одновременно содержат и кислотную группу, и щелочную группу, соединения по изобретению также могут образовывать внутренние соли, и такие соединения входят в объем изобретения. Когда соединения по изобретению содержат гетероатом-донор водорода (например, NH), изобретение также включает соли и/или изомеры, образованные путем переноса указанного атома водорода к основной группе или атому в пределах молекулы.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно получить одним или несколькими методами:
(i) взаимодействием соединения формулы I с нужной кислотой;
(ii) взаимодействием соединения формулы I с нужным основанием;
(iii) удалением лабильной защитной для кислоты или основания группы из подходящего предшественника соединения формулы I или раскрытием цикла подходящего циклического предшественника, например, лактона или лактама, с использованием нужной кислоты; или
(iv) превращением одной соли соединения формулы I в другую соль взаимодействием с соответствующей кислотой или с помощью подходящей ионообменной колонки.
Все указанные взаимодействия обычно осуществляют в растворе. Соль можно осадить из раствора и собрать фильтрацией или можно извлечь выпариванием растворителя. Степень ионизации соли может изменяться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Термин "сольват" используется в данном документе для описания молекулярного комплекса, включающего соединение по изобретению и одну или несколько молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например, этанола. Термин "гидрат" используется, когда растворителем является вода.
Все обращения к соединениям формулы I включают их соли, сольваты, многокомпонентные комплексы и жидкие кристаллы.
Соединения по изобретению включают соединения формулы I, определение которым дается в этом документе ранее, включая все его полиморфные и кристаллические формы, его пролекарства и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры) и меченные изотопами соединения формулы I.
Кроме того, хотя как правило, что касается солей соединений по изобретению, фармацевтически
приемлемые соли являются предпочтительными, следует отметить, что в своем самом широком смысле они также включают фармацевтически неприемлемые соли, которые можно использовать, например, при выделении и/или очистке соединений по изобретению. Например, соли, образованные с оптически активными кислотами или основаниями можно использовать для образования диастереоизомерных солей, которые могут облегчить выделение оптически активных изомеров соединений формулы I, указанных выше.
Вообще, изобретение также охватывает все фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формулы I.
Термин "пролекарство", используемый в данном документе, обозначает фармакологически приемлемые производные соединений формулы I, такие как сложные эфиры, продуктом биотрансформация которых in vivo является активное лекарственное средство. Пролекарства характеризуются повышенной биодоступностью и легче метаболизируются in vivo в активные соединения. Подходящие для целей изобретения пролекарства включают эфиры карбоновых кислот, в частности алкилэфиры, арилэфиры, аци-локсиалкилэфиры и диоксоленкарбоновые эфиры; эфиры аскорбиновой кислоты, а также соединения формулы I, в которых Z представляет собой заместитель, выбранный из приведенной ниже табл. 2.
-C(0)SQ
Алкил или арил
-C(0)NQ'Q'
Q1 и Q*1 независимо выбраны из: Н, алкила, арила, ОН или NH2
-C(0)OCHQ'0(0)CQ"
Q'=H или фенил Q2= алкил или арил
-C(0)OCHQCl
Н или арил
-C(OQ)3
алкил
-C(0)OC(0)OQ
Алкил или арил
-C(0)CH2Q
SMe, SOMe, S02Me
Термин "пролекарство", используемый в данном документе, обозначает любое соединение, которое будет модифицироваться с образованием частиц лекарственного средства, при этом модификация может происходить или в пределах или вне организма, и до или после того, как пролекарство достигнет участка организма, куда показано введение лекарственного средства.
Термин "пациент" относится к теплокровному животному, предпочтительно человеку, которое/который ожидает или получает медицинскую помощь или является или будет являться объектом медицинской процедуры.
Термин "человек" относится к субъекту любого пола и в любой стадии развития (т.е., новорожденному, младенцу, ребенку, подростку, взрослому).
Термины "лечить", "лечащий" и "лечение", используемые в данном документе, включают облегчение или прекращение состояния или заболевания и/или сопутствующих ему симптомов.
Термины "предупреждать", "предупреждающий" и "предупреждение", используемые в данном документе, относятся к способу задержки или предотвращения появления состояния или заболевания и/или сопутствующих ему симптомов у пациента, ограждения пациента от приобретения заболевания или состояния, или уменьшения опасности для пациента приобретения заболевания или состояния.
Термин "терапевтически эффективное количество" (или проще "эффективное количество"), используемый в данном документе, обозначает количество активного средства или активного ингредиента (например, агониста или частичного агониста GPR43), которое является достаточным для достижения нужного терапевтического или профилактического действия у индивидуума, которому его вводят.
Термин "введение" или его варианты обозначают предоставление активного средства или активного ингредиента (например, агониста или частичного агониста GPR43), одного или как части фармацевтически приемлемой композиции, пациенту, состояние, симптом или заболевание которого необходимо лечить или предупредить.
"Фармацевтически приемлемый" означает, что ингредиент фармацевтической композиции совместим с каждым другим ингредиентом и не является вредным для пациента.
Термин "агонист", используемый в данном документе, обозначает лиганд, который активирует внутриклеточную реакцию, когда он связывается с рецептором. Агонист по изобретению может промотировать ин-тернализацию рецептора клеточной поверхности, так что концентрация рецептора на поверхности клетки уменьшается или сходит на нет.
Термин "частичный агонист", используемый в данном документе, обозначает агонист, который не способен индуцировать максимальную активацию рецептора, вне зависимости от количества соединения, применяемого к рецептору.
Термин "фармацевтический носитель", используемый в данном документе, обозначает носитель или инертную среду, используемые в качестве растворителя или разбавителя, в которые фармацевтически приемлемое активное средство включают и/или в котором его вводят. Нео^аничительные примеры фармацевтических носителей включают кремы, гели, лосьоны, растворы и липосомы.
Термин "липидное расстройство", используемый в данном документе, обозначает любое липидное нарушение в плазме, включая (но не ограничиваясь указанным) дислипидемию, такую как смешанная или диабетическая дислипидемия, гиперхолестеринемию, низкий холестерин HDL, высокий холестерин LDL, гипер-липидемию и гипертриглицеридемию.
Настоящее изобретение будет более понятным при обращении к приведенным далее примерам. Указанные примеры предназначены для предоставления конкретных воплощений изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Химические примеры
Все температуры выражают в °С, и все реакции осуществляют при комнатной температуре (RT), если не указано иное.
Используют аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) для контроля за реакциями, устанавливают условия флэш-хроматографии и подтверждают чистоту промежуточных соединений или конечных продуктов. Используемые пластины ТСХ представляют собой алюминиевые пластинки для ТСХ Merk с си-ликагелем 60 F254, закупаемые у VWR International. Пластинки для ТСХ проявляют с использованием ультрафиолетового излучения (длина волны = 254 нм) при комнатной температуре или путем распыления реагента бромкрезолового зеленого, 0,1% в пропан-2-оле, или KMnO4 или с использованием проявителя (KMnO4, Na2CO3, NaOH, H2O) при нагревании до 160°С.
Спектры ВЭЖХ-МС были получены на приборе Agilent LCMS с использованием ионизации электронным распылением (ESI). Прибор Agilent включает автоматический пробоотборник Autosampler 1200, бинарный насос 1100, детектор на 5 длин волн 1100 и 6100 Single Quad масс спектрометр. Использовалась колонка XBridge C18, 4,6 х 50 мм, 3,5 мкм.
Элюент представлял собой смесь раствора А (0,1% ТФУК в Н2О) и раствора В (0,1% ТФУК в ацетонит-риле. Применяли следующие градиентные программы: Градиент А (для анализа интермедиатов): начальные условия - 5% раствора В в течение 1 мин, линейное увеличение до 95% В за 4 мин, выдерживание 95% В в течение 1 мин, возврат к начальным условиям за 0,5 мин и выдерживание колонки при начальных условиях в течение 1 мин; градиент В (для контроля чистоты веществ): начальные условия - 5% раствора В в течение 1 мин, линейное увеличение до 60% В за 10 мин, линейное увеличение до 95% В за 0,5 мин, 95% в течение 3 мин, возврат к начальным условиям за 0,5 мин и выдерживание колонки при начальных условиях в течение 1 мин.
Определение энантиомерной чистоты выполнялось на Agilent 1100 (бинарный насос и детектор на 5 длин волн) с ручным или автоматическим (Autosampler 1100) вводом пробы. Использовались колонки CHI-RALPACK IA, CHIRALPACK IB или CHIRALPACK IC при изократическом элюировании. Подбор состава элюента осуществлялся, основываясь на разделении энантиомеров или диастереоизомеров. Обычные элюен-ты представляли собой смеси:
гексан и этанол (0,1% ТФУК);
гексан и пропанол (0,1% ТФУК);
гексан и этил ацетат (0,1% ТФУК);
гексан и дихлорметан (0,1% ТФУК);
гексан и трет-бутилметиловый эфир (0,1% ТФУК).
Очистку препаративной ВЭЖХ осуществляли на приборе FractionLynx производства фирмы Waters. Этот прибор состоит из коллектора фракций, устройства ввода проб 2767, системы управления насосами II, насоса 515, бинарного градиентного насоса 2525, устройства переключения колонок, УФ детектора на основе диодной матрицы 2996 и масс спектрометра Micromass ZQ. Использовали колонку Waters Sunfire С18. Элюент представлял собой смесь раствора А (0,1% ТФУК в Н2О) и раствора В (0,1% ТФУК в ацетонитриле). Градиент элюента подбирался в зависимости от примесей, присутствующих в образце, для обеспечения достаточного разделения между примесями и целевого соединения.
Очистку хиральной препаративной ВЭЖХ осуществляли на приборе Agilent 1100 (бинарный насос и УФ детектор на 5 длин волн) с ручным вводом пробы с использованием колонок CHIRALPACK IA или CHI-RALPACK IB при изократическом элюировании. Элюенты подбирали в зависимости от разделения энантио-меров или диастереоизомеров, полученного аналитическим методом. Обычно использовались те же элюенты, которые использовались для определения энантиомерной чистоты.
Спектры 1Н и 13С ЯМР регистрировали на приборе Bruker ARX, 300 МГц. Химические сдвиги выражают в миллионных долях (м.д., единицы 5). Константы взаимодействия выражают в единицах Герц (Гц). Типы расщепления описывают наблюдаемую мультиплетность и описаны как с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квинтет), м (мультиплет) или уш (уширенный).
Растворители, реагенты и исходные материалы были закуплены у известных поставщиков химической продуктов и реагентов, таких как, например, Sigma Aldrich, Acros Organics, Fluorochem, VWR International, Sopachem и Polymer Labs.
Используются следующие сокращения и аббревиатуры:
ACN или MeCN - ацетонитрил,
ДХМ или DCM - дихлорметан,
ДХЭ или DCE- 1,2-дихлоэтан,
EtOAc или AcOEt - этилацетат,
EtOH - этанол,
МеОН - метанол,
ИПС или IPA - изопропанол, РЕ или ПЭ - петролейный эфир, NMP - N-метилпирролидинон, RT - комнатная температура, DIEA - ^^диизопропилэтиламин,
HATU-гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-^Н№,№-тетраметилурония,
DMAP - N,N-диметиламинопиридин
Y - выход,
г - грамм,
мг - миллиграмм,
л - литр,
мл - миллилитр,
мкл - микролитр,
моль - моль,
ммоль - миллимоль,
ч - часы,
мин - минуты,
ТСХ - тонкослойная хроматография,
MW - молекулярная масса,
экв. - эквивалент,
ТГФ, THF - тетрагидрофуран,
TFA, ТФУК - трифторуксусная кислота,
Ас - ацетил,
ее - энантиомерная чистота, tBu - трет-бутил,
Р - УФ-чистота, определенная ВЭЖХ-МС,
rt - время удерживания,
BuLi - бутиллития,
CDI - карбонилдиимидазол,
TBDPS - трет-бутилдифенилсилил,
Вос2О - ди-трет-бутилдикарбонат,
TBAF - тетрабутиламмония фторид,
S-Phos - 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, PC - реакционная смесь, Nu - нуклеофил,
ДМФА, DMF - N,N-диметилформамид, ТМС, TMS - триметилсилил. Общая схема синтеза
Общая схема синтеза для большинства веществ изобретения изображена на схеме 1.
слотами интермедиаты 1.2, используя стандартную процедуру амидного присоединения для того, чтобы получить эпимерную смесь вещества 1.3.
В некоторых случаях эпимеры 1.3а и 1.3b разделялись хроматографией (хроматографией на силико-геле, или препаративной ВЭЖХ); последующее омыление интермедиатов 1.3а и 1.3b с гидроксидом лития приводило к получению соответствующих продуктов карбоновых кислот 1.4 и 1.5 соответственно.
В других случаях интермедиат 1.3 омылялся диоксидом лития с получением эпимерной смеси 1.6, которая очищалась хроматографией (хроматографией на силикогеле, или препаративной ВЭЖХ) с получением продуктов карбоновых кислот 1.4 и 1.5.
Интермедиаты эфира пирролидина 1.1 были синтезированы из арильного или алкильного реактива Гриньяра или ариллитиевого реагента, как показано на схеме 2.
Схема 2. Схема синтеза получения интермедиатов эфиров пирролидина 1.1 Добавление арильного или алкильного реактива Гриньяра или арила-литиевого реагента 2.1 к метиловому эфиру N-boc-L-пироглутаминовой кислоты 2.2 приводит к получению интермедиата 1.3, как было описано Colandrea et al. in Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2006,16, 2905-2908 and Ying-zi Xu et al. in J. Org. Chem. 1999, 64, 4069-4078.
Одновременное снятие защиты Boc и образование циклического имина в кислых условиях приводит к образованию интермедиата 2.4 циклического имина, который может быть окислен или реакцией гидрогенирования или боргидридным реагентом с получением интермедиата 1.1 эфира пирролидина. В некоторых случаях примеры 1.1а и 1.2b были разделены хроматографией на силикагеле.
Арильный или алкильный реактив Гриньяра или ариллитиевый реагент 2.1 были получены используя подходы, показанные на схеме 3.
Схема 3. Схема синтеза для приготовления арильного или алкильного магниевого реагента или ариллитиевого реагента.
Арильный или алкильный реагент Гриньяра 2.1а были приготовлены из эфиров арил галогенидов в соответствии с методом 1 (хлорид изопропил магния/хлорид лития) или в соответствии с методом 2 (магний) и ариллитиевые реагенты 2.1b, были синтезированы в соответствии с методом 3 (n-бутиллития).
Схема 4. Схема синтеза для приготовления метилового эфира N-Boc-L-пироглутаминовой кислоты 2.2 L-пироглутаминовая кислота 4.1 была превращена в метиловый эфир 4.2, который путем Boc защиты с ди-трет-бутилдикарбоната приводил к получению интермедиата 2.2.
Интермедиаты 1.2а биарил и гетеробиарил карбоновых кислот были синтезированы с использованием трех путей (а, Ь, с), показанных на схеме 5.
Путь а
Схема 5. Синтетическая схема получения биарила карбоновой кислоты интермедиатов 1.2а Реакция Сузуки между 5.1 и 5.2 приводит к получению интермедиата эфира биарила 5.3 с последующим омылением с литиевой гидроокисью с получением биарила карбоновой кислоты интермедиат
1.2а.
Аралкилоксиарил карбоновая кислота интермедиат 1.2 был синтезирован, как показано на схеме 6 для бензилоксибензойной кислоты интермедиат 1.2b.
Схема 6. Схема синтеза получения бензилоксибензойной кислоты интермедиат 1.2b Метил 3,5-дигидроксибензоата 6.1 прометилировали с диметилсульфатом с получением интерме-диата 6.2. Бензилирование с бензилхлоридным реагентом 6.3 эфир интермедиат 6.4, который при дальнейшем омылении с гидроксидом лития дает бензилоксибензойную кислоту, интермедиат 1.2b. Дополнительная схема синтеза Синтез соединения п° 24 изображен в схеме 7.
Схема 8. Синтез интермедиатов метилзамещенного пирролидинона 2.2 Методология биполярного циклоприсоединения проиллюстрирована на примере синтеза вещества п° 217 и представлена на схеме 9.
вещество гг 268 |
Схема 10. Синтез вещества n° 268 Синтез интермедиата 3-метокси-4-(4-метилпиперидин-1-ил)бензойной кислоты, используемой при приготовлении вещества п° 261, представлен на схеме 11.
Схема 14. Синтез вещества n°279
Общие методы
Общий метод А. Синтез интермедиата эфира пирролидина 1. 1
Общий метод А представлен на примере синтеза интермедиата 1а (2S,5R)-метил 5-(2-хлор-фенил)пирролидин-2-карбоксилата, интермедиата 1b (2S,5S)-метил 5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-кар-боксилата и интермедиата 1f (2S,5R)-метил 5-(пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксилата исходя из 2-бромпиридина (путь 3, условия Е).
Стадия 1. Синтез (2-хлорфенил)магния хлорида: путь 1.
К 2М раствору изопропилмагния хлорида в безводном ТГФ (5,76 ммоль) добавляли хлорид лития (5,76 ммоль) в перегнанном ТГФ в сосуд Шленка в Ar атмосфере при комнатной температуре. Реакционную смесь остужали до -15°С и добавляли 1-бром-2-хлорбензол (5,35 ммоль); реакционная смесь перемешивалась при -15°С еще 3 ч. Этот необработанный раствор (2-хлорфенил)магния хлорида охлаждался до -40°С и использовался далее для этапа 2.
Стадия 2. Синтез ^)-метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(2-хлорфенил)-5-оксопентаноата.
К необработанному раствору (2-хлорфенил)магния хлорида, полученному на этапе 1, добавляли раствор ^)-1-трет-бутил 2-метил 5-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилата (4,11 ммоль) в перегнанном ТГФ (4 мл) при -40°С в Ar атмосфере. Реакционная смесь перемешивалась при -40°С в течение 2 ч, затем реакционная смесь гасилась 10 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученная смесь трижды экстрагировалась AcOEt, объединенная органическая фаза высушивалась над безводным MgSO4 и концентрировалась под вакуумом. Полученная смесь очищалась хроматографией на силикагеле (элю-ент: циклогексан/AcOEt) для получения целевого вещества. Y: 425 мг (29%), Р: > 95%, rt=4,24 мин, (М+Н)+= 256.
Стадия 3. Синтез ^)-метил 5-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-карбоксилата.
К раствору ^)-метил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-(2-хлорфенил)-5-оксопентаноата (1,08 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТФУК (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали досуха для получения целевого вещества. Y: 574 мг (56%), Р: > 95%, rt=2,85 мин, (М+Н)+= 238.
Стадия 4. Условия реакции С: синтез интермедиата 1а (2S,5R)-метил 5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоксилата и интермедиата 1b (2S,5S)-метил 5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоксилата.
Триацетоксиборгидрат натрия (0,091 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору (S)-метил 5-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-карбоксилату (0,076 Моль) в 1,2-дихлорэтане (200 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли ТФУК (0,76 Моль) к реакционной смеси и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Данные ВЭЖХ-МС показали наличие непро-реагировавшего исходного вещества, поэтому следующая порция ТФУК (примерно 10 мл) была добавлена к реакционной смеси (с получением рН 3-4) и перемешивание продолжалось еще 1,5 ч. После того как исходное вещество полностью прореагировало, 30 мл воды было добавлено к реакционной смеси с последующим добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 (примерно 400 мл) до нейтрального рН. Отделенный водный слой был экстрагирован ДХМ (2 раза по 300 мл), объединенная органическая фаза была высушена над безводным MgSO4 и сконцентрирована под вакуумом с получением желтого маслообразного вещества (17,5 г). Полученная смесь очищалась хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/EtOAc) с получением бесцветных маслообразных веществ, соответствующих интер-медиату la: Y: 12 г (66%), Р: > 95%, rt=2,73 мин, (М+Н)+= 240 и интермедиату 1b Y: 3 г (16%), Р: > 95%, (М+Н)+= 240.
Условия реакции D: синтез интермедиата (2S)-метил 5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоксилата.
Цианоборгидрид натрия (2,9 ммоль) добавлялся к раствору ^)-метил 5-(2-хлофенил)-3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-карбоксилата (2,42 ммоль) в безводном МеОН (20 мл) и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционная смесь гасилась водой и экстрагировалась ДХМ. Объединенная органическая фаза высушивалась над безводным MgSO4 и концентрировалась под вакуумом с получением целевого вещества. Y: 338 мг (59%), Р: > 95%, rt=2,73 мин, (М+Н)+= 240.
Условия реакции Е: синтез интермедиата 1f (2S,5R)-метил 5-(пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксилата из 2-бромпиридина (путь 3).
В 10-мл круглодонной колбе растворяли ^)-метил 5-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-пиррол-2-карбоксилат (0,208 ммоль) в ИПС (550 мкл) с получением коричневого раствора. Добавлялся палладий на углероде (3,95 мкМоль) (10% вес) и реакционная масса перемешивалась в Н2 атмосфере.
Реакционная масса перемешивалась в течение ночи при комнатной температуре. Реакционная смесь отфильтровывалась через целит и концентрировалась при пониженном давлении с количественным получением интермедиата 1f. Y: 12 г (66%), Р: > 95%, rt=2,34 мин, (М+Н)+= 207.
Нижеперечисленные интермедиаты были синтезированы из специально подобранных реагентов с использованием общего метода А:
интермедиат 1с: (2S,5R)-метил 5-(30хлорпиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоксилат из 2-бром-3-хлорпиридина (путь 3, условия С);
интермедиат 1е: (2S)-метил 5-([1,1'-бифенил]-3-ил)пирролидин-2-карбоксилат из бромида бифенил-3-илмагния (условия С);
интермедиат 1g: ДО)-метил 5-(фторфенил)пирролидин-2-карбоксилат из 1-бром-2-фторбензена (путь 1, условия С), rt=2,5 мин(градиент А);
интермедиат 1i: (2S)-метил 5-(2-метоксифенил)пирролидин-2-карбоксилат из 1-бром-2-ме-токсибензена (путь 1, условия D);
интермедиат 1j: (2S)-метил 5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоксилат из 1-бром-2-хлорбензена (путь 1, условия D);
интермедиат 1k: (2S)-метил 5-(4-хлорфенил)пирролидин-2-карбоксилат из бромида 4-хлор-фенилмагния (условия С);
интермедиат 1l: (2S)-метил 5-([1,1'-бифенил]-4-ил)пирролидин-2-карбоксилат из бромида [1,1'-би-фенил]-4-илмагния (условия С);
интермедиат 1m: (2S)-метил 5-(4-хлорбензил)пирролидин-2-карбоксилат из хлорида 2-хлор-бензилмагния (условия С);
интермедиат 1n: (2S)-метил 5-циклогексилпирролидин-2-карбоксилат из хлорида циклогексилмаг-ния (условия С);
интермедиат 1о: (2S)-метил 5-([1,1'-бифенил]-2-ил)пирролидин-2-карбоксилат из бромида[1,1'-бифенил]-2-илмагния (условия С);
интермедиат 1р: (2S,5R)-метил 5-(2-хлорфенил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоксилат (условия С), полученный из ^)-1-трет-бутил-2-метил 4,4-диметил-5-оксопирролидин-1,2-дикарбоксилата с использованием пути синтеза, описанного в схеме 8;
интермедиат 1q: (2S,5R)-метил 5-(2-хлорфенил)-4-метилпирродин-2-карбоксилат (условия С), полученный из (S)-1-трет-бутил-2-метил-4-диметил-5-оксопирролидин-1,2-карбоксилата;
интермедиат 1r: (2S,5R)-метил 5-(пиридин-3-ил)пирролидин-2-карбоксилат;
интермедиат 1s: (2S,5R)-метил 5-(о-толил)пирролидин-2-карбоксилат;
интермедиат 1t: (2S,5R)-метил 5-фенилпирролидин-2-карбоксилат (условия Е);
интермедиат 1u: (2S,5R)-метил 5-(3-хлорфенил)пирролидин-2-карбоксилат (путь 1, условия С);
интермедиат 1v: (2S,5R)-метил 5-(4-хлорфенил)пирролидин-2-карбоксилат (путь 1, условия С);
интермедиат 1w: (2S,5R)-5-(3-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота (путь 1, условия Е);
интермедиат 1х: (2S,5R)-метил 5-(4-фторфенил)пирролидин-2-карбоксилат (путь 1, условия Е);
интермедиат 1у: интермедиат 1t: (2S,5R)-метил 5-циклогексилпирролидин-2-карбоксилат был синтезирован путем гидрирования интермедиата 1t с использованием PtO2 в МеОН,
интермедиат 1z: (2S,5R)-метил 5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоксилат (путь 1, условия С); интермедиат 1a1: (2S,5S)-метил 5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоксилат (путь 1, условия С); интермедиат 1b 1: (2R,5S)-метил 5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоксилат (путь 1, условия С); интермедиат 1c1: (2S,5R)-метил 5-(2,6-дифторфенил)пирролидин-2-карбоксилат (путь 1, условия
Е);
интермедиат 1d1: (2S,5R)-метил 5-(2,4-дифторфенил)пирролидин-2-карбоксилат (путь 1, условия
Е);
интермедиат 1e1: (2S,5R)-метил 5-(2,4-дихлорфенил)пирролидин-2-карбоксилат (путь 1, условия Е); интермедиат 1f1: (2S,5R)-метил 5-изобутилпирролидин-2-карбоксилат (путь 2, условия Е); интермедиат 1g1: (2S,5R)-метил 5-изопропилпирролидин-2-карбоксилат (путь 2, условия Е); интермедиат 1h1: (2S,5R)-метил 5-циклопентилпирролидин-2-карбоксилат (путь 2, условия Е); интермедиат (2S,5R)-метил 5-(2-бромфенил)пирролидин-2-карбоксилат (путь 1, условия С); интермедиат 1j 1: (2S,5R)-метил 5-изопентилпирролидин-2-карбоксилат (путь 2, условия Е); интермедиат 1k1: (2S,5R)-метил 5-(2,4-дифторфенил)пирролидин-2-карбоксилат (путь 1, условия
Е);
интермедиат (2S,5R)-метил 5-(3,5-дифторфенил)пирролидин-2-карбоксилат (путь 1, условия С); интермедиат 1m1: (2S,5R)-метил 5-(3,4-дифторфенил)пирролидин-2-карбоксилат (путь 1, условия
С);
интермедиат 1n1: (2S,5R)-метил 5-(2,3-дифторфенил)пирролидин-2-карбоксилат (путь 1, условия С), rt=2,6 мин (градиент А);
интермедиат 1o1: (2S,5R)-метил 5-(2,5-дифторфенил)пирролидин-2-карбоксилат (путь 1, условия
С);
интермедиат 1p1: (2S,5R)-метил 5-(4-цианофенил)пирролидин-2-карбоксилат (путь 1, условия С). Общий метод В. Синтез интермедиатов 1.2b арилоксиарил карбоновой кислоты Общий метод В представлен на примере синтеза интермедиата 2а 3-(бензилокси)-5-метоксибензойной кислоты.
Стадия 1. Синтез метил 3-гидрокси-5-метоксибензоата.
К раствору метил 3,5-дигидроксибензоата (29,76 ммоль) в безводном ацетоне (40 мл) прибавляли диметилсульфат (29,69 ммоль), тетрабутиламмония иодид (2,97 ммоль) и карбонат калия (59,42 ммоль). Реакционная масса перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная масса была разведена водой и экстрагировалась AcOEt. Объединенная органическая фаза была высушена над безводным MgSO4 и сконцентрирована в вакууме. Необработанная реакционная масса была очищена хроматографией на силикагеле (элюент: PE/AcOEt) с получением целевого вещества. Y: 1,7 г (31%), Р: > 95%,
rt=3,75 мин, (М+Н)+= 183.
Стадия 2. Синтез метил-3-(бензилокси)-5-метоксибензоата.
К раствору метил 3-гидрокси-5-метилбензоата (0,55 ммоль) в безводном ацетоне (2 мл) добавляли бензил бромид (0,55 ммоль), карбонат калия (0,66 ммоль) и натрия иодид (0,055 ммоль). Реакционная масса перемешивалась при 55°С в течение 5 ч. Реакционная масса разбавлялась AcOEt и 1М водным раствором гидроксида натрия. Органическая фаза отделялась, высушивалась над безводным MgSO4 и концентрировалась в вакууме. Необработанная реакционная масса была очищена хроматографией на сили-кагеле (элюент: РЕ/AcOEt) с получением целевого вещества. Y: 104 мг (69%), Р: > 95%, rt=4,53 мин,
(М+Н)+= 273.
Стадия 3. Синтез интермедиата 2а 3-(бензилокси)-5-метоксибензойной кислоты К раствору метил-3-(бензилокси)-5-метоксибензоата (0,38 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли раствор гидроксида лития (1,53 ммоль) в воде (1 мл). Реакционная масса перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная смесь гасилась 1М водным раствором HCl и экстрагировалась 3 раза ДХМ. Объединенная органическая фаза высушивалась над безводным MgSO4 и концентрировалась в вакууме с получением целевого вещества. Y: 92 мг (94%), Р: > 95%, rt=3,95 мин, (М+Н)+= 259.
Следующие интермедиаты были синтезированы из специально подобранных реагентов с использованием метода В:
интермедиат 2b: 3-((4-хлорбензил)окси)-5-метоксибензойная кислота;
интермедиат 2с: 3-метокси-5-фенэтоксибензойная кислота;
интермедиат 2d: 3-(3,3-дифенилпропокси)-5-метоксибензойная кислота;
интермедиат 2е: 3-метокси-5-((4-(метилсульфонил)бензил)окси)бензойная кислота;
интермедиат 2f: 3-метокси-5-(2-метоксиэтокси)бензойная кислота;
интремедиат 2g: 3-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метокси)-5-метоксибензойная кислота.
Общий метод С. Синтез большинства веществ данного изобретения
Общий метод С представлен на примере синтеза примера 1: вещества n°1: ^^)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Стадия 1. Синтез (2S,5R)-метил 5-(2-хлофенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирроли-дин-2-карбоксилата. Условия А
2'-метоксибифенил-4-карбоновая кислота (15,714 г, 68,8 ммоль) растворялась в ДХМ (138 мл) в 100 мл круглодонной колбе в атмосфере Ar. Была получена белая суспензия, к которой последовательно добавили тионилхлорид (7,49 мл, 103 ммоль) и ДМФА (0,107 мл, 1,377 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 40°С с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры был получен желто-оранжевый раствор. Реакционную массу концентрировали при сниженном давлении. Удаление избытка тионилхлорида было выполнено путем двухкратной перегонкой совместно с ДХМ. Полученный коричневый остаток был высушен под вакуумом с получение 17 г коричневого твердого вещества.
^^)-5-(2-Хлорфенил)пирролидин-2-карбоксилат (15 г, 62,6 ммоль), ДХМ (62,4 мл) и Et3N (9,59 мл, 68,8 ммоль) были перенесен в 500 мл круглодонную колбу в атмосфере Ar. К этому раствору, охлажденному до 0°С, добавляли по каплям (с помощью вспомогательной воронки) раствор 2'-метокси-бифенил-4-карбонил хлорида (16,98 г, 68,8 ммоль) в ДХМ (83 мл) (коричневый раствор). Реакционная масса перемешивалась при температуре от 0°С до комнатной в течение ночи. Реакционную массу перенесли в делительную воронку и промыли 25 мл 6М HCL, разбавленном в 75 мл воды. Органическая фаза высушивалась при перемешиванием с MgSO4 в присутствии 0,3 г активированного угля, отфильтровывалась и концентрировалась с получением 34 г коричневатого маслянистого остатка. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: EtOAc/PE: 1/2) привела к получению целевого продукта бежевого цвета. Y: 25.4 г (90%), Р > 95%.
Условия В: К раствору 2'-метоксибифенил-4-карновой кислоты 2b (1,1 ммоль) в безводном ACN (2 мл) добавляли HATU (1,1 ммоль). Через 5 мин добавили (2S,5R)-метил 5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоксилат 1а (1 ммоль) и DIEA (1,2 ммоль). Реакционная смесь разбавлялась AcOEt и промывалась насыщенным водным раствором NaHCO3 и водой. Органическая фаза высушивалась над MgSO4 и упаривалась. Полученная необработанная масса очищалась хлорамографией на силикагеле (элюент: циклогек-сан/AcOEt) с получением целевого вещества. Y: 300 мг (67%), Р> 95%, rt= 4,85 мин,(М+Н)+=451.
Стадия 2. Синтез примера 1: вещество n° 1: синтез (2S,5R)-5-(2-хлофенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоксилата.
К раствору (2S,5R)-метил 5-(2-хлофенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоксилата (0,67 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли раствор гидроксида лития (2,67 ммоль) в воде (5 мл). Реакционная масса перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная масса была погашена водным 1М раствором HCl и экстрагирована дважды AcOEt. Объединенная органическая фаза высушивалась над безводным MgSO4 и концентрировалась в вакууме с получением твердого бесцветного целевого вещества. Y: 250 мг (86%), Р: > 95%, rt=6,05 мин, (М+Н)+= 436.
Общий метод D: синтез интермедиата 1.2а биарилкарбоновой кислоты
Три пути (a, b и с) были использованы для получения биарильных или гетеробиарильных интерме-диатов.
Путь а представлен на примере синтеза интермедиата 2h 2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты.
Стадия 1. Синтез метил 2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата
Смесь метил-4-иодбензоата (86,2 г, 0,33 Моль) в толуоле (975 мл) и этаноле (525 мл) была дегазирована барботированием азота в течение 30 мин. Pd(PPh3)4 (19.0 г, 16,5 ммоль) с последующим добавлением 4М водного раствора Na2CO3 (271,5 мл) с перемешиванием при 100°С в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли EtOAc (1,5 мл) и воду (1,5 мл), отделенная органическая фаза высушивалась (Na2SO4) и упаривалась в вакууме с получением коричневого маслообразного остатка (107 г). Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с увеличением градиента от 5 до 50% EtOAc в петролейном эфире с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества. : 51 г (64%), Р> 80%.
Стадия 2: синтез интермедиата 2h 2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты
LiOH водный (89 г, 2,1 моль) добавляли к перемешиваемой суспензии метил 2'-метокси-[1,1'-бифе-нил]-4-карбоксилата (51 г, 0,21 моль) в смеси ТГФ (500 мл) и Н2О (1 л). Следующая порция ТГФ (примерно 500 мл) и Н2О была добавлена для растворения большей части сгустков. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, большая часть сгустков выпала в осадок, но часть исходного вещества осталась непрореагировавшей. Смесь нагревали до 50°С в течение 4 ч, после чего все осадки были растворены, непрореагировавшего исходного вещества больше не наблюдалось. После охлаждения до комнатной температуры добавляли насыщенный водный раствор лимонной кислоты с получением рН 6-7, что инициализировало выпадение белого осадка. ТГФ был удален упариванием в вакууме и полученная суспензия была отфильтрована. Осадок был промыт водой несколько раз и высушен при 50°С с получением интермедиата 2h в виде белого осадка с желтоватым оттенком. Y: 43 г (90%), Р> 90%.
Путь b представлен на примере синтеза интермедиата 2s2 4-(2-метоксипиримидина-4
ила)бензойной кислоты.
Стадия 1. Синтез метила 4-(2-метоксипиримидина-4-ила)бензоата
В стеклянную пробирку, прокаленную в сушильном шкафу, переносили 4-метоксикарбонилфенил-бороновую кислоту (381 мг, 2,116 ммоль) и 4-бром-2-метоксипиримидин (200 мг, 1,058 ммоль) в атмосфере аргона. Были выполнены три цикла вакуумирования с последующим напуском аргона, затем был добавлен толуол (5 мл) с последующим добавлением 2М водного раствора K2CO3 (0,106 ммоль). Полученная смесь была дегазирована (барботирование аргоном через раствор в течение 5-10 мин).
Затем тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,1 ммоль) добавили к смеси с последующим нагреванием до 95°С в течение ночи. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры с последующим разбавлением EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Далее водный слой переэкстрагировали EtOAc и объединенная органическая фаза высушивалась и концентрировалась. Остаток очищали на силикагеле (циклогексан/EtOAc) с получением 243 мг целевого продукта в виде бледного-желтого порошка (Y: 94%).
Стадия 2. Синтез интермедиата 2s2 4-(2-метоксипиримидина-4-ила)бензойной кислоты.
Были использованы условия, как в шаге 2 из пути а.
Следующие интермедиаты, в данном случае, были синтезированы из реагентов, использованных в общем методе D пути b:
интермедиат 2i: 2',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота; интермедиат 2j: 4-(пиримидин-5-ил)бензойная кислота; интермедиат 2k: 4-(фуран-3-ил)бензойная кислота; интермедиат 2l: 4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензойная кислота; интермедиат 2m: 4-(3-фторпиридин-4-ил)бензойная кислота; интермедиат 2n: 4-(пиридин-3-ил)бензойная кислота; интермедиат 2о: 4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)бензойная кислота; интермедиат 2р: 4-(пиридин-4-ил)бензойная кислота; интермедиат 2q: 4-(6-метилпиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2r: 4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензойная кислота, rt=3,4 min (градиент А);
интермедиат 2s: 4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2t: 4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2u: 4-(4-метоксипиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2v: 4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2w: 3'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2х: 2'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2у: 4'-(метилсульфонамид)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2z: 3'-(метилсульфонамид)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2а1: 2'-(метилсульфонамид)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2b1: 4-(нафталин-2-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2с1: 3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2d1: 2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2е1: 2'-(трифторметокси)-[1,1-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2f1: 4-(3-фторпиридин-4-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2g1: 4-(6-хлорпиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2h1: 4-(6-фторпиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2i1: 5-метокси-6-фенилникотиновая кислота;
интермедиат 2j 1: 4-(3-метоксипиридин-4-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2k1: 2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2l1: 4-(6-хлорпиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2m1: 4-(6-фторпиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2n1: 4-(тиофен-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2о1: 4-циклогексилциклобензойная кислота;
интермедиат 2р1: 2'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2q1: 4-(пиридин-2-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2r1: 4-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2s1: 4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензойная кислота, rt=3,4 min (градиент А);
интермедиат 2t1: 4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2u1: 4-(пиридин-2-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2v1: 2'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2w1: 2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2x1: 2',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2у1: 2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2zl: 2,2'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2а2: 4'-хлор-2'-метокси[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2b2: 4-(4-метоксипиримидин-5-ил)бензойная кислота; интермедиат 2с2: 4-(3-фторпиридин-4-ил)бензойная кислота; интермедиат 2d2: 2-хлорбифенил-4-карбоновая кислота; интермедиат 2е2: 2'-хлор-2-метоксибифенил-4-карбоновая кислота; интермедиат 2f2: 3-метокси-4-(пиримидин-5-ил)бензойная кислота; интермедиат 2g2: 2'-(метоксиметил)бифенил-4-карбоновая кислота; интермедиат 2h2: 4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2i2: 3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензойная кислота, rt=3,2 мин (градиент
А);
интермедиат 2j2: 4-(5-метоксипиразин-2-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2k2: 4-(3-метоксипиразин-2-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2l2: 4-(2-хлор-4-(диметиламино)пиримидин-5-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2m2: 4-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2n2: 4-(2-метилтиофен-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2о2: метил 2',6'-дихлорбифенил-4-карбоксилат;
интермедиат 2р2: 2'-хлор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2q2: 2'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2r2: 3-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2t2: 4-(2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2u2: 4-(3-метоксипиримидин-2-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2v2: 2-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2w2: 2',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2x2: 2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2у2: 3-хлор-4-(пиримидин-4-ил) бензойная кислота;
интермедиат 2z2: 2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2а3: 2'-фтор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2b3: 4'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2с3: 4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2d3: 4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2е3: 4-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2f3: 3-хлор-4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2g3: 3-хлор-4-(пиримидин-5-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2h3: 2',3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2i3: 3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2j3: 2',3',4'-триметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2k3: 2',3',6'-триметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2l3: 3',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2m3: 2',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2n3: 2'-изопропил-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2о3: 2'-этил-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2р3: 4-(2,6-диметилпиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2q3: 4-(2,4-бис-(бензилокси)пиримидин-5-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2r3: 3-хлор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2s3: 5-метокси-6-(2-метоксифенил)никотиновая кислота;
интермедиат 2t3: 5-метокси-6-(2-метоксифенил)никотиновая кислота;
интермедиат 2u3: 3'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2v3: 3'-циано-2',4'-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2w3: 3'-амино-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2x3: 2'-метил-3'-(метилсульфониламид)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота была получена сульфонированием метил 3'-амино-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата (который синтезировали используя общий метод D, путь b) с последующим омылением. Использовалась следующая процедура сульфонирования (описанная в J. Org. Chem. 2003, 68, 5300-5309): метил 3'-амино-2'-метилбифенил-4-карбоксилат (0,83 ммоль) растворяли в безводном Et2O (5 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли пиридин (5,00 ммоль) с последующим добавлением по каплям метансульфонил хлорида (5,00 ммоль). Реакционная масса перемешивалась при комнатной температуре в течение 2 ч. Осадок отфильтровывали и промывали Et2O. Органический слой промывали 1М водным раствором HCL, высушивали и концентрировали с получением 265 мг целевого продукта в виде коричневого масла с количественным выходом;
интермедиат 2у3: 3'-ацетамидо-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота был получен ацили-рованием метил 3'-амино-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата (который был синтезирован с использованием метода D, путь b) с последующим омылением. Использовалась следующая процедура ацилиро-вания: к раствору метил 3'-амино-2'-метилбифенил-4-карбоксилата (0,83 ммоль) в безводном ДХМ (5 мл)
в атмосфере N2 добавляли ацетил хлорид (0,95 ммоль) с последующим добавлением Et3N (0,91 ммоль). Реакционная масса перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционная масса концентрировалась и необработанная масса очищалась на силикагеле (элюент: циклогексан/EtOAc), с получением 205 мг целевого продукта в виде желтого масла (Y: 87%);
интермедиат 2z3: 5'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота, rt=3,7 мин (градиент А);
интермедиат 2а4: 5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота, rt=3,9 мин (градиент А);
интермедиат 2b4: 4-(4,6-диметоксипиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2с4: 4'-ацетамидо-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота была получена восстановлением нитрогруппы метил 2'-метокси-4-нитро-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата (который был синтезирован на основе общего метода D, путь b) с последующим ацелированием с использованием ацетил хлорида (эта процедура описана в синтезе интермедиата 2у3) и омылением;
интермедиат 2d4: 3-метокси-4-(5-метоксипиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2е4: 2',3,6-триметокси-[2,3'-бипиридин]-5-карбоновая кислота;
интермедиат 2f4: 5'-циано-2',3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2g4: 2'-циано-4',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2h4: 3',4',5'-триметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2i4: 2'-(цианометил)-4',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2j4: 3',4'-дициано-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2k4: 5'-циано-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2l4: 2-фтор-3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2m4: 4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторбензойная кислота;
интермедиат 2n4: 3-фтор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2r4: 4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензойная кислота, rt=3,2 мин (градиент А);
интермедиат 2s4: 2'-циано-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2u4: 3'-циано-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2v4: 2'-хлор-5'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2w4: 2'-циано-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2x4: 2'-метил-3'-^-метилметилсульфонамидо)-[1Д'-бифенил]-4-карбоновая кислота была получена сульфонилированием метил 3'-амино-2'-метил[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата с последующим N-метилированием сульфонамида с использованием иодметана, с последующим омылением. Метил 3'-амино-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат был синтезирован с использованием общего метода D (путь b); процедура N-метилирования сульфонамида: в стеклянную пробирку был перенесен метил 2'-метил-3'-(метилсульфониламидо)бифенил-4-карбоксилат (0,438 ммоль) и гидрид натрия (0,570 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. После выдерживания в течение 30 мин при комнатной температуре добавили иодометан (1,315 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавили насыщенный солевой раствор и водная фаза была экстрагирована с использованием EtOAc. Органический слой высушивали над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении, с получением необработанной массы целевого продукта бледно желтого цвета с количественным выходом, rt=3,4 мин (градиент А);
интермедиат 2у4: 6-(5-циано-2-метоксифенил)-5-метоксиникотиновая кислота;
интермедиат 2z4: 6-(2,4-диметоксифенил)-5-метоксиникотиновая кислота;
интермедиат 2а5: 6-(2,4-диметоксифенил)никотиновая кислота;
интермедиат 2f5: 4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)бензойная кислота.
Путь с продемонстрирован на примере синтеза интермедиата 2g5 3-хлор-4-(2,4-диметокси-пиримидин-5-ил)бензойной кислоты
Стадия 1. Синтез метил 3-хлор-4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоата
В прокаленную в сушильном шкафу стеклянную пробирку перенесли 2-хлор-4-(метоксикар-бонил)фенилбороновую кислоту (2,0 ммоль) и 5-иод-2,4-диметоксипиримидин (1,0 ммоль) в атмосфере аргона. Пробирку подвергли трехкратному вакуумированию с заполнением аргоном, затем добавили толуол (5 мл) с последующим добавлением 2М водного раствора K2CO3 (3,0 ммоль). Полученную смесь обезгазили (путем барботирования раствора аргоном в течение 5-10 мин). Затем добавили трис-(дибен-зилиденацетон)дипалладия(0) (5%) и S-Phos (10%) и смесь нагревали до 95°С в течение ночи. Реакционную массу охладили до комнатной температуры, разбавили EtOAc и промыли насыщенным солевым раствором. Затем водная фаза была экстрагирована EtOAc и объединенная органическая фаза была высушена и сконцентрирована. Остаток был очищен на силикагеле (элюент: циклогексан/EtOAc) с получение 143 мг целевого продукта в виде порошка бледно желтого цвета (Y: 93%).
Стадия 2. Омыление с использованием той же процедуры, что и для синтеза 2h.
Следующие интермедиаты были синтезированы с использованием специально подобранных реагентов с использованием общего метода D, путь с:
интермедиат 2h5: 2-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2j5: 5-(2-метоксифенил)пиразин-2-карбоновая кислота;
интермедиат 2k5: 3-метокси-4-(4-метоксипиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2l5: 3-метокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2m5: 3-хлор-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензойная кислота (использованная в качестве примера выше);
интермедиат 2n5: 4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метоксибензойная кислота; интермедиат 2r4: 4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2р5: 2'-метокси-4'-(метилсульфониламино)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота была получена восстановлением нитрогруппы метил 2'-метокси-4'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата (который был синтезирован с использованием общего метода D, путь с) с последующим сульфонилированием с применением метансульфонил хлорида (эта процедура описана для синтеза интермедиата 2x3) и омылением. Процедура восстановления нитрогруппы: к раствору 2'-метокси-4'-бифенил-4-карбоксилата (1,184 ммоль) в безводном EtOH (35 мл) добавляли суспензию никеля Ренея в воде (0,4 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную массу отфильтровали через целит, остаток промыли МеОН. Фильтрат был упарен с получением целевого продукта, который использовался без дополнительно очистки;
интермедиат 2q5: 4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензойная кислота;
интермедиат 2s5: 2-фтор-4'-(метилсульфониламидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота была получена сульфонилированием метил 4'-амино-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата с последующим омылением, метил 4'-амино-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат был синтезирован с использованием общего метода D, путь с;
интермедиат 2t5: 2-фтор-3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбновая кислота была получена омылением метил 3'-амино-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата с последующим омылением, метил 3'-амино-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат был синтезирован с использованием общего метода D, путь с;
интермедиат 2u5: 2'-циано-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота;
интермедиат 2v5: 2'-метокси-4'-(N-метилметилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота была получена восстановлением нитрогруппы 2'-метокси-4'-нитро-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата с последующим сульфонилированием с применением метансульфонил хлорида, с последующим N-метилированием сульфонамида с применением иодметана и омылением; rt=3,7 мин (градиент А). Метил 2'-метокси-4"-нитро-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат был синтезирован с использованием общего метода D (путь с).
Интермедиат 2w5 4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)-3-фторбензойная кислота была получена из метил 4-бром-3-фторбензоата и (3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бороновой кислоты с использованием реакции присоединения Сузуки, описанной в литературе (J. Org. Chem., 2008, 73, 2176-2181); rt=3,5 мин (градиент А).
Если не указано иное, вещества в примерах 2-44 были синтезированы из интермедиата 1а и коммерчески доступных карбоновых кислот или ацетилхлоридов с использованием общего метода С.
Пример 2. Вещество n°2: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота.
Пример 3. Вещество n°3: (2S,5R)-1-(3-((4-хлорбензил)окси)-5-метоксибензоил)-5-(2-хлорфенил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 4. Вещество n°4: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2b с использованием общего метода С.
Пример 5. Вещество n°5: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота.
Пример 6. Вещество n°6: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-метокси-5-фенэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2с с использованием общего метода С.
Пример 8. Вещество n°8: (2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 9. Вещество n°9: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-(3,3-дифенилпропокси)пирролидин-2-карбо-новая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2d с использованием общего метода С.
Пример 10. Вещество n°10: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота.
Пример 11. Вещество n°11: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота.
Пример 12. Вещество n°12: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-((4-(метилсульфонил)бен-зил)окси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирован из интермедиатов 1а и 2е, используя общий метод С.
Пример 13. Вещество n°13: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 14. Вещество n°14: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3,5-диметоксибензоил)пирролидин-2
карбоновая кислота.
Пример 15. Вещество n°15: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(феноксиметил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 16. Вещество n°16: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((2-фторбензил)окси)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 17. Вещество n°17: (2S,5R)-1-(3-хлор-5-метоксибензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 18. Вещество n°18: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота.
Пример 19. Вещество n°19: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-фенэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 20. Вещество n°20: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(хроман-3-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 21. Вещество n°21: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3,5-диэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 23. Вещество n°23: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-фенэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 24. Вещество n°24: (2S)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-бензил-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована, как описано в схеме 24.
Пример 25. Вещество n°25: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1,2,3,4-тетрогидронафталин-2-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 26. Вещество n°26: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-изобутилбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 27. Вещество n°27: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-6-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 28. Вещество n°28: (2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбо-новая кислота.
Пример 29. Вещество n°29: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-фтор-5-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 30. Вещество n°30: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-фенилникотиноил)пирролидин-2-карбо-новая кислота.
Пример 31. Вещество n°31: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-(2-метоксиэтокси)бензо-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2f, используя общий метод С.
Пример 32. Вещество n°32: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-метокси-[1,1'-бифенил]-3-карбонил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 33. Вещество n°33: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-(трифторметил)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 34. Вещество n°34: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 35. Вещество n°35: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-изопропоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 36. Вещество n°36: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метокси)-5-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2g используя общий метод С.
Пример 37. Вещество n°37: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2,3-дигидро-1H-инден-2-карбонил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота.
Пример 38. Вещество n°38: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метил-5-(трифторметокси)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 39. Вещество n°39: (2S,5R)-1-(3-(бензилокси)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-кар-боновая кислота.
Пример 40. Вещество n°40: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоно-вая кислота.
Пример 41. Вещество n°41: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота.
Пример 42. Вещество n°42: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(трифторметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 43. Вещество n°43: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 44. Вещество n°44: 4-((2S,5R)-2-карбокси-5-(2-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил)-2,6
диметоксипиримидин-1-иум формиат.
Пример 45. Вещество n°45: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-фенилбутаноил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 46. Вещество n°46: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метил-5-(трифторметил)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 47. Вещество n°47: (2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(3-хлорпиридин-2-ил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1с, используя общий метод С.
Пример 48. Вещество n°48: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-гидрокси-5-(трифторметил)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 49. Вещество n°49: (2S,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1b, используя общий метод С.
Пример 50. Вещество n°50: (2S,5R)-1-(3,5-диметоксибензоил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из 1d ((2S,5R)-метил 5-фенилпирролидин-2-карбоксилата). 1d был синтезирован из коммерчески доступного (2S,5R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты используя в синтезе шаги описанные в схеме 4.
Пример 51. Вещество n°51: (S)-5-([1,1'-бифенил]-3-ил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-кар-боновая кислота была синтезирована из интермедиата 1е, используя общий метод С.
Пример 52. Вещество n°52: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-фенилпропаноил)пирролидин-2-кар-боновая кислота.
Пример 53. Вещество n°53: (2S,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1b, используя общий метод С.
Пример 54. Вещество n°54: (2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1f, используя общий метод С.
Пример 55. Вещество n°55: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-фенилпиколиноил)пирролидин-2-карбо-новая кислота.
Пример 57. Вещество n°57: (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоно-вая кислота была синтезирована из интермедиата 1g, используя общий метод С.
Пример 58. Вещество n°58: (2S,5R)-1-(2-([1,1'-бифенил]-4-ил)ацетил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 59. Вещество n°59: (2R,5S)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоно-вая кислота была синтезирована из интермедиата 1h, используя общий метод С. 1h был синтезирован из коммерчески доступного (2R,5S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота используя в синтезе шаги описанные в схеме 4.
Пример 60. Вещество n°60: (2S,5R)-5-фенил-1-(2-фенилацетил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1d, используя общий метод С.
Пример 61. Вещество n°61: (2R,5S)-5-фенил-1-(2-фенилацетил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1h, используя общий метод С.
Пример 62. Вещество n°62: (2S,5R)-1-(3-метоксибензоил)-5-(2-метоксифенил)пирролидин-2-карбо-новая кислота была синтезирована из интермедиата 1i, используя общий метод С.
Пример 63. Вещество n°63: (2R,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоно-вая кислота была синтезирована из интермедиата 1j, используя общий метод С.
Пример 64. Вещество n°64: (2R,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбо-новая кислота была синтезирована из интермедиата 1j, используя общий метод С.
Пример 65. Вещество n°65: (2S)-5-(4-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1k, используя общий метод С.
Пример 66. Вещество n°66: (2S)-5-([1,1'-бифенил]-4-ил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-кар-боновая кислота была синтезирована из интермедиата 1l, используя общий метод С.
Пример 67. Вещество n°67: (2S,5R)-метил 5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоксилат был синтезирован используя общий метод С без последующей стадии омыления.
Пример 68. Вещество n°68: (2S)-5-(2-хлорбензил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1m, используя общий метод С.
Пример 69. Вещество n°69: (2S)-5-циклогексил-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1n, используя общий метод С.
Пример 70. Вещество n°70: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-(3-метоксифенил)ацетил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 71. Вещество n°71: (2S,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(3,5-диметоксибензоил)пирролидин-2-карбо-новая кислота была синтезирована из интермедиата 1b, используя общий метод С.
Пример 72. Вещество n°72: (2S,5R)-5-([1,1'-бифенил]-2-ил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1o используя общий метод С.
Пример 74. Вещество n°74: 2-((2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-ил)ук
сусная кислота. Вещество n°40 реагировало с этил формиатом (1,03 экв) в ТГФ в присутствии триэтила-мина (1.03 экв) и затем добавляли раствор диазометана в диэтиловом эфире (2 экв), смесь перемешивали при комнатной температуре 2,5 дня. Реакционную смесь была погашена 10% водным раствором лимонной кислоты с последующим разбавлением диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, затем сконцентрировали под вакууме. Остаток растворяли в МеОН и бензоате серебра (1 экв) и добавляли триэтиламин (2 экв). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин с последующим разбавлением AcOEt, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором 1М водного HCl, высушивали над безводным MgSO4 с получение целевого вещества.
Пример 75. Вещество n°75: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-фенилпиримидин-4-карбонил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота.
Пример 76. Вещество n°77: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-хлорфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 77. Вещество n°78: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-метоксифенил)никотиноил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота.
Пример 78. Вещество n°79: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(3-фторфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 79. Вещество n°80: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(3-метоксифенил)никотиноил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота.
Пример 80. Вещество n°81: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(4-метоксифенил)никотиноил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота.
Пример 81. Вещество n°82: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(4-фторфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 82. Вещество n°83: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-(2-хлорфенил)пиримидин-5-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 83. Вещество n°84: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-метил-6-фенилникотинил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 84. Вещество n°88: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2u1, используя общий метод С.
Пример 85. Вещество n°89: (2S,5R)-1-(4-((4-хлорфенокси)метил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота.
Пример 86. Вещество n°91: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((4-метоксифенокси)метил)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 87. Вещество n°92: (2S,5R)-1-(4-((2-хлорфенокси)метил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1b, используя общий метод С.
Пример 88. Вещество n°95: (2S,5R)-1-(4-((3-хлорфенокси)метил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота.
Пример 89: вещество n°96: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((р-толилокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 90. Вещество n°99: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метокси)бен-зоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 91. Вещество n°102: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-4-илметокси)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 92. Вещество n°104: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 93. Вещество n°105: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(изоксазол-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 94. Вещество n°106: (2S,5R)-1-(4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота.
Пример 95. Вещество n°107: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-(р-толил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бен-зоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 96. Вещество n°108: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1Н-пира-зол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 97. Вещество n°109: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 98. Вещество n°110: (2S,5R)-l-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 99. Вещество n°111: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(оксазол-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 100. Вещество n°112: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)бензо
ил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 101. Вещество n°113: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2i, используя общий метод С.
Пример 102. Вещество n°114: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2j, используя общий метод С.
Пример 103. Вещество n°115: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(фуран-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2k используя общий метод С.
Пример 104. Вещество n°116: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2l, используя общий метод С.
Пример 105. Вещество n°117: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-фторпиридин-4-ил)бензоил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2m, используя общий метод С.
Пример 106. Вещество n°118: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2n, используя общий метод С.
Пример 107. Вещество n°119: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)бензо-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2о, используя общий метод С.
Пример 108. Вещество n°120: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2р, используя общий метод С.
Пример 109. Вещество n°121: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-метилпиридин-3-ил)бензоил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2q, используя общий метод С.
Пример 110. вещество n°122: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2r, используя общий метод С.
Пример 111. Вещество n°123: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2s, используя общий метод С.
Пример 112. Вещество n°124: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2t, используя общий метод С.
Пример 113. Вещество n°125: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2u, используя общий метод С.
Пример 114. Вещество n°126: (2S,5R)-1-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2v, используя общий метод С.
Пример 115. Вещество n°127: (2S,5R)-1-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2w, используя общий метод С.
Пример 116. Вещество n°128: (2S,5R)-1-(2'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2х, используя общий метод С.
Пример 117. Вещество n°129: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-(метилсульфонамид)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2у, используя общий метод С.
Пример 118. Вещество n°130: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-(метилсульфонамид)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2z, используя общий метод С.
Пример 119. Вещество n°131: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(метилсульфонамид)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2а1, используя общий метод С.
Пример 120. Вещество n°132: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(нафталин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2b1, используя общий метод С.
Пример 121. Вещество n°133: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2с1, используя общий метод С.
Пример 122. Вещество n°134: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2d1, используя общий метод С.
Пример 123. Вещество n°135: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2е1, используя общий метод С.
Пример 124. Вещество n°136: (2S,5R)-1-(2'-(бензилокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфе-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 125. Вещество n°137: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-фенокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 126. Вещество n°138: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 127. Вещество n°139: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-изобутокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 128. Вещество n°140: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(циклопропилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 129. Вещество n°141: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-((4-фторбензил)окси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 130. Вещество n°142: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-хлорпиридин-3-ил)бензоил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2l1, используя общий метод С.
Пример 131. Вещество n°143: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-фторпиридин-3-ил)бензоил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2m1, используя общий метод С.
Пример 132. Вещество n°149: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(тиофен-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2n1, используя общий метод С.
Пример 133. Вещество n°150: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-l-(4-циклогексилбензоил)пирролидин-2-кар-боновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2о1, используя общий метод С.
Пример 134. Вещество n°152: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(9-оксо-9Н-флуорен-2-карбонил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота.
Пример 135. Вещество n°153: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2р1, используя общий метод С.
Пример 136. Вещество n°155: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(9-метил-9Н-карбазол-2-карбонил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота.
Пример 137. Вещество n°156: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-феноксибензоил)пирролидин-2-карбо-новая кислота.
Пример 138. Вещество n°157: (2S,5R)-1-(4-бензилбензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбо-новая кислота.
Пример 139. Вещество n°158: (2S,5R)-1-(4-бензилбензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоно-вая кислота.
Пример 140. Вещество n°159: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиримидин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2ql, используя общий метод С.
Пример 141. Вещество n°160: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)бензо-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2r1, используя общий метод С.
Пример 142. Вещество n°161: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензо-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2s1, используя общий метод С.
Пример 143. Вещество n°162: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензо-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2t1, используя общий метод С.
Пример 144. Вещество n°168: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-кар-боновая кислота.
Пример 145. Вещество n°169: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-метилпентаноил)пирролидин-2-карбо-новая кислота.
Пример 146. Вещество n°172: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метилпиперидин-1-ил)-3-нитробен-зоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 147. Вещество n°173: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 148. Вещество n°174: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метил-4-морфолинобензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 149. Вещество n°175: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиперидин-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 150. Вещество n°176: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-морфолинобензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 151. Вещество n°177: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-цианофенил)пиперидин-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 152. Вещество n°178: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-хлорфенил)циклогексанкарбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 153. Вещество n°179: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-фенилциклогексанкарбонил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота.
Пример 154. Вещество n°183: ((2R,5S)-2-(2-хлорфенил)-5-(1Н-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил)(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)метанон.
Стадия 1. Синтез (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
В стеклянную пробирку, содержащую вещество n°1 (0,2 g, 0,459 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли карбонилдиимидазол (0,167 г, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин, затем барботировали NH3 при комнатной температуре в течение 1 мин. Реакционная масса была разбавлена 1М HCl и экстрагирована EtOAc. Органическая фаза высушивали в течение ночи над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Сухой остаток (164 мг) разбавили в MeCN пропустили через картридж РЕ-АХ (2 г). Фильтрат концентрировали с получением целевого вещества. Y: 0,14 г (70%), Р > 80%, rt=4,08 мин (градиент А).
Стадия 2. Синтез (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбонитрила.
В 50-мл круглодонную колбу, содержащую (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоксамид (0,14 г, 0,322 ммоль) добавляли ДМФА (3,22 мл). Реакционная масса была дегазирована и помещена в атмосферу аргона. Добавляли цианур хлорид (0,059 г, 0,322 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную массу разбавляли NaHCO3 (насыщенный водный раствор) и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу дважды промывали солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 126 мг целевого продукта. Y: 0,126 г (94%), Р > 80%, rt = 4,53 мин (градиент А), (М+Н)+=417/419.
Стадия 3. Синтез вещества n°183.
В пробирку, прокаленную в термостате, в атмосфере Ar добавляли азид натрия (0,086 г, 1,330 ммоль) и ТГФ (5 мл). Далее по порядку добавляли хлорид алюминия (0,101 г, 0,756 ммоль) и (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбонитрил (0,126 г, 0,302 ммоль), разбавленный в 1 мл ТГФ. Реакционная масса нагревалась при 60°С в течение ночи. Добавляли азид натрия (0,086 г, 1,33 ммоль) и хлорид алюминия (0,101 г, 0,756 ммоль) с перемешиванием при 60°С в течение дополнительных 7 ч. Реакционная масса охлаждалась до комнатной температуры, гасилась 6N HCl и дважды экстрагировалась AcOEt. Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 160 мг необработанного продукта желтого цвета. Необработанный продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН 95/5) и с использованием твердофазной экстракции на картридже РЕАХ с элюированием ACN, затем ACN + HCl. Продукт в виде раствора в MeCN после очистки на картридже РЕАХ концентрировался в вакууме. Твердый остаток лиофилизиро-вался в виде раствора MeCN/вода (2 мл/1 мл). Y: 13 мг (9%), Р=100%, rt =5,19 мин (градиент В), (М+Н)+=460.
Пример 155. Вещество n°184: (2R,5S)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1j и 2h, используя общий метод С.
Пример 160. Вещество n°189: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-фторфенил)никотинил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 162. Вещество n°191: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-метокси-6-фенилникотиноил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2i1, используя общий метод С.
Пример 163. Вещество n°192: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксифенокси)бензоил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота.
Пример 164. Вещество n°193: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-метоксипиридин-4-ил)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2j1, используя общий метод С.
Пример 165. Вещество n°194: (28)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1Д'-бифенил]-4-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1р и 2h, используя общий метод С.
Пример 166. Вещество n°195: (28)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1Д'-бифенил]-4-карбонил)-4-ме-тилпирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1q и 2h, используя общий метод С.
Пример 167. Вещество n°196: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2k1, используя общий метод С.
Пример 168. Вещество n°197: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2v1, используя общий метод
Пример 169. Вещество n°198: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2w1, используя общий метод С.
Пример 170. Вещество n°199: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-карбо
нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2x1, используя общий метод С.
Пример 171. Вещество n°200: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-кар-бонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2у1, используя общий метод С.
Пример 172. Вещество n°201: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2,2'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2z1, используя общий метод С.
Пример 173. Вещество n°202: (2S,5R)-1-(4'-хлор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлор-фенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2а2, используя общий метод С.
Пример 174. Вещество n°203: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метоксипиримидин-5-ил)бензо-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2b2, используя общий метод С.
Пример 175. Вещество n°204: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2с2, используя общий метод С.
Пример 176. Вещество n°205: (2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(пиридин-3-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1r, используя общий метод С.
Пример 177. Вещество n°206: (2R,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1j, используя общий метод
Пример 178. Вещество n°207: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-фенил-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Пример 179. Вещество n°208: (2S,5R)-метил 5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоксилат был получен в стадии 1 общей методики С.
Пример 180. Вещество n°217: (28,48,58)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1Д'-бифенил]-4-карбонил)-4-(фенилсульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована, используя методику описанную в схеме 9.
Пример 181. Вещество n°220: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-4-циано-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована используя методику описанную в схеме
Пример 182. Вещество n°224: (2S,5R)-1-(2-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а and 2d2, используя общий метод
Пример 183. Вещество n°225: (2S,5R)-1-(2'-хлор-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлор-фенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2е2, используя общий метод С.
Пример 184. Вещество n°226: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(2-метоксиэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2'-(2-метоксиэтокси)бифенил-4-карбоновой кислоты, которая была получена при омылении метил 2'-(2-метоксиэтокси)бифенил-4-карбоксилата. Последний интермедиат был получен, используя химию Мицу-нобу.
К раствору метил 2'-гидроксибифенил-4-карбоксила (300 мг, 1,31 ммоль), трифенилфосфина (517 мг, 1,97 ммоль) и 2-метоксиэтанола (130 мкл, 1,64 ммоль) в ТГФ (12,5 мл) медленно добавляли диизо-пропилазодикарбоксилат (388 мкл, 1,97 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение ночи, затем гасилась метанолом. Реакционная смесь разбавлялась водой и экстрагировалась ДХМ (25 мл). Органическая фаза промывалась водой, высушивалась и концентрировалась в вакууме. Продукт синтеза очищался колоночной хроматографией (элюент: циклогексан/EtOAc в соотношении 1/1) с получение 2'-(2-метоксиэтокси)бифенил-4-карбоксилата в виде желтого масла. Y: 450 мг (78%), Р: 65%, rt=2,5 мин (градиент A), Rf (циклогексан/EtOAc в соотношении 95/5)=0,75.
Пример 185. Вещество n°230: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(пиримидин-5-ил)бензо-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2f2 с использованием общего метода С.
Пример 186. Вещество n°231: (2S,5R)-1-(2'-карбамимидоил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлор-фенил)пирролидин-2-карбоновая кислота.
Стадия 1. К раствору прекурсора вещества n°197 (28^)-метил 5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоксила (100 мг, 0,225 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (32 мг, 0,45 ммоль) в EtOH (1 мл) добавляли по каплям триэтиламин (64 мкл, 0,45 ммоль)при комнатной температуре. Смесь перемешивалась с обратным холодильником в течение 2 дней. Смесь охладили до
комнатной температуры. Полученный продукт очищали хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ/МеОН в соотношении 98/2) с получением (2S,5R)-метил-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-((Е)-N'-гидрок-сикарбамимидоил)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилата в виде бесцветного твердого вещества. Y: 113 мг (63%), Р: > 80%, rt = 3,6 мин (градиент A), Rf (элюент: ДХМ/МеОН в соотношении 9/1)=0,3.
Стадия 2. Раствор (2S,5R)-метил-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-((Е)-N'-гидроксикарбамимидоил)бифенил-карбонил)пирролидин-2-карбоксилата в (EtOH/ТГФ/АсОН=1/1/0,025) (2 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение 45 мин водородом при атмосферном давлении с использованием суспензии никеля Ренея в воде (два цикла вакуумирования с заполнением N2, затем два цикла вакуумирования с заполнением Н2). Катализатор был отфильтрован через целит, затем фильтрат был сконцентрирован в вакууме с получением (2S,5R)-метил 1-(2'-карбамимидоилбифенилкарбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоксилата в виде зеленоватого твердого вещества. Y: 64 мг (99%), Р: 70%, rt= 3,5 мин (градиент А).
Стадия 3. (2S,5R)-Метил 1-(2'-карбамимидоилбифенилкарбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоксилат был омылен как было приведено в примере для общего метода С для получения вещества n°
231.
Пример 187. Вещество n°232: (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из вещества 1g с использованием общего метода С.
Пример 188. Вещество n°233: (2S,5R)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(о-толил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1s с использованием общего метода С.
Пример 189. Вещество n°234: (2S,5R)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-метоксифе-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1i с использованием общего метода С.
Пример 190. Вещество n°235: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(метоксиметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2g2 с использованием общего метода С.
Пример 191. Вещество n°236: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензо-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2h2 с использованием общего метода С.
Пример 192. Вещество n°237: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2i2 с использованием общего метода С.
Пример 193. Вещество n°238: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метоксипиразин-2-ил)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2j2 с использованием общего метода С.
Пример 194. Вещество n°239: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)бен-зоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 4-(2-(2-метокси-этокси)пиридин-3-ил)бензойной кислоты которая была получена омылением метил 4-(2-(2-метоксиэто-кси)пиридин-3-ил)бензоата. Последний упомянутый интермедиат был синтезирован с использованием химии Мицунобу, как было описано для вещества n° 226.
Пример 195. Вещество n°240: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-метоксипиразин-2-ил)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2k2 с использованием общего метода С.
Пример 196. Вещество n°241: (2S,5R)-1-(4-(2-хлор-4-(диметиламино)пиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2l2 с использованием общего метода С.
Пример 197. Вещество n°242: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)бензо-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2m2 с использованием общего метода С.
Пример 198. Вещество n°227: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метилтиофен-3-ил)бензоил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2n2 с использованием общего метода С с последующей очисткой методом препаративной ВЭЖХ.
Пример 199. Вещество n°228: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',6'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2о2 с использованием общего метода С.
Пример 200. Вещество n°229: (2S,5R)-1-(2'-хлор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2р2, используя общий метод С.
Пример 201. Вещество n°243: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(диметиламино)-[1,1'-бифенил]-4-кар-бонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2q2, используя общий метод С.
Пример 202. Вещество n°246: (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1g и 2r, используя общий метод С.
Пример 203. Вещество n°247: (2S,5R)-1-(4-(2,4-диметоксипиридин-5-ил)бензоил)-5-(2-фторфе-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1g и 2s1, используя общий метод С.
Пример 204. Вещество n°249: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2r2, используя общий метод С.
Пример 205. Вещество n°269: (2S,5R)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин -3-ил)бензоил)-5-(2-фторфе-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1g и 2h2, используя общий метод С.
Пример 206. Вещество n°261: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(4-метилпиперидин-1-ил)бе-нзоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 3-метокси-4-(4-метилпиперидин-1-ил)бензойная кислота, используя общий метод С (условия В). Синтез из 3-метокси-4-(4-метилпиперидин-1-ил)бензойная кислота описан в схеме 11.
Пример 207. Вещество n°272: (2S,5R)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-фенилпирроли-дин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1t и 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 208. Вещество n°273: (2S,5R)-5-(3-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1u и 2h, используя общий метод od С (условия А).
Пример 209. Вещество n°274: (2S,5R)-5-(4-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1v и 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 210. Вещество n°275: (2S,5R)-5-(3-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1w и 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 211. Вещество n°276: (2S,5R)-5-(4-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1х и 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 212. Вещество n°278: (2S,5R)-4-ацетил-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-кар-бонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из (2S,4S,5R)-метил 4-ацетил-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоксилата используя ту же самую методику диполярного циклоприсоеди-нения, как показано в схеме 9, за исключением последнего шага (Me3SnOH (10экв), диметилкарбонат, 90°С) вместо (трифторуксусной кислоты, дихлорметан).
Пример 213. Вещество n°279: (2S,4S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-(метоксиметил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из (2S,4S,5R)-4-трет-бутил- 2-метил 5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2,4-дикарбоксилат ,который был получен, используя методику диполярного циклоприсоединения описанную в схеме 9. Последние шаги для проведения синтеза из вещества n°279 отображены в схеме 14.
Пример 214. Вещество n°280: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензо-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2s2, используя общий метод С (условия В).
Пример 215. Вещество n°281: (2S,5R)-5-циклогексил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1у и 2h, используя общий метод С (условия В).
Пример 216. Вещество n°283: (2S,5R)-1-(4-(2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлор-фенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2t2, используя общий метод С (условия В).
Пример 217. Вещество n°284: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-метоксипиридин-2-ил)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2u2, используя общий метод С (условия В).
Пример 218. Вещество n°285: (2R,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1z и 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 219. Вещество n°286: (28,58)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1Д'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1a1 и 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 220. Вещество n°287: (2R,5S)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1b1 и 2h, используя общий
метод С (условия А).
Пример 221. Вещество n°288: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2v2, используя общий метод С (условия В).
Пример 222. Вещество n°289: (28^)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',4'-дифтор-[1Д'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2w2, используя общий метод С (условия В).
Пример 223. Вещество n°290: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2x2, используя общий метод С (условия В).
Пример 224. Вещество n°291: (2S,5R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1c1 и 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 225. Вещество n°292: (2S,5R)-5-(2,4-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов ld1 и 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 226. Вещество n°293: (2S,5R)-5-(2,4-дихлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1e1 и 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 227. Вещество n°294: (2S,5R)-5-изобутил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1f1 и 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 228. Вещество n°295: (2S,5R)-5-изопропил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1g1 и 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 229. Вещество n°296: (2S,5R)-1-(3-хлор-4-(пиримидин-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2у2, используя общий метод С (условия В).
Пример 230. Вещество n°297: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2z2, используя общий метод С (условия В).
Пример 231. Вещество n°298: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-фтор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2а3, используя общий метод С (условия В).
Пример 232. Вещество n°299: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2b3, используя общий метод С (условия В).
Пример 233. Вещество n°300: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2с3, используя общий метод С (условия В).
Пример 234а. Вещество n°301: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)бензо-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2d3, используя общий метод С (условия В).
Пример 234b. Вещество n°302: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)бен-зоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2е3, используя общий метод С (условия В).
Пример 235. Вещество n°303: (2S,5R)-1-(3-хлор-4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)-5-(2-хлор-фенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов la and 2f3, используя общий метод С (условия В).
Пример 236. Вещество n°304: (2S,5R)-1-(3-хлор-4-(пиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2g3, используя общий метод С (условия В).
Пример 237. Вещество n°305: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-4-циано-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-кар-бонил)-3-метилпирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована, используя 1,3-диполярное цикло-присоединение, показанное в схеме 9.
Пример 238. Вещество n°306: (2S,4S,5R)-5-(2-хлорфенил)-4-циано-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-метилпирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована, используя 1,3-диполярное циклоприсоединение, показанное в схеме 9.
Пример 239. Вещество n°307: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2h3, используя общий
метод С (условия В).
Пример 240. Вещество n°308: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2i3, используя общий метод С (условия В).
Пример 241. Вещество n°309: (28^)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3',4'-триметокси-[1Д'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2j3, используя общий метод С (условия В).
Пример 242. Вещество n°310: (28^)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3',6'-триметокси-[1Д'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2k3, используя общий метод С (условия В).
Пример 243. Вещество n°311: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2l3, используя общий метод С (условия В).
Пример 244. Вещество n°312: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2m3, используя общий метод С (условия В).
Пример 245. Вещество n°313: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-изопропил-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2n3, используя общий метод С (условия В).
Пример 246. Вещество n°314: (2S,5R)-1-(2,2'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфе-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1g и 2z1, используя общий метод С (условия В).
Пример 247. Вещество n°315: (2S,5R)-1-(2-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов lg и 2h5, используя общий метод С (условия В).
Пример 248. Вещество n°316: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2h5, используя общий метод С (условия В).
Пример 249. Вещество n°318: (2S,5R)-5-циклопентил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1h1 и 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 250. Вещество n°319: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-этил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2о3, используя общий метод С (условия В).
Пример 251. Вещество n°320: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметилпиридин-3-ил)бензо-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2р3, используя общий метод С (условия В).
Пример 252. Вещество n°321: (2S,5R)-1-(4-(2,4-бис-(бензилокси)пиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2q3, используя общий метод С (условия В).
Пример 253. Вещество n°322: (2S,5R)-1-([1,1':4',1"-терфенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и коммерческого 1,1':4',1"-терфенил]-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С (условия В).
Пример 254. Вещество n°323: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-пропил-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и коммерческого 4'-пропил-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С (условия В).
Пример 255. Вещество n°324: (2S,5R)-1-(4'-(трет-бутил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфе-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и коммерческого 4'-(трет-бутил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С (условия В).
Пример 256. Вещество n°325: (2S,5R)-1-(3-хлор-4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2g5, используя общий метод С (условия В).
Пример 257. Вещество n°326: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-(2-метоксифенил)пиразин-2-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2j5, используя общий метод С (условия В).
Пример 258. Вещество n°327: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(4-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2k5, используя общий метод С (условия В).
Пример 259. Вещество n°328: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бен-зоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2l5, используя общий
метод С (условия В).
Пример 260. Вещество n°329: (2S,5R)-1-(3-хлор-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлор-фенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2m5, используя общий метод С (условия В).
Пример 261. Вещество n°330: (2S,5R)-1-(3-хлор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-хлорфе-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2r3, используя общий метод С (условия В).
Пример 262. Вещество n°331: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)пипери-дин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1а и коммерческого 1-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С (условия В).
Пример 263. Вещество n°332: (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(5-метокси-6-(2-метоксифенил)никоти-ноил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1g и 2s3, используя общий метод С (условия В).
Пример 264. Вещество n°333: (2S,5R)-1-(1-(бензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)-5-(2-хлор-фенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1а и коммерческого 1-(бензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С (условия В).
Пример 265. Вещество n°334: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(пирролидин-1-ил)бензо-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована используя ту же методику, как показана в схеме 11, заменив 4-метилпиперидин на пирролидин.
Пример 266. Вещество n°335: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-метокси-6-(2-метоксифенил)никотино-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2t3, используя общий метод С (условия В).
Пример 267. Вещество n°336: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-метоксифенил)пиперидин-4-кар-бонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована используя ту же методику, как показана в схеме 13, заменив 2-циано-4-трифторметил-бромбензен на 2-метоксибромбензен.
Пример 268. Вещество n°337: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-ме-токсибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2n5, используя общий метод С (условия В).
Пример 269. Вещество n°338: (2S,5R)-5-(2-бромфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1i1 и 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 270. Вещество n°339: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1а и коммерческого 3'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота, используя общий метод С (условия В).
Пример 271. Вещество n°340: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-кар-бонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2u3, используя общий метод С (условия А).
Пример 272. Вещество n°341: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-2',4'-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2v3, используя общий метод С (условия В).
Пример 273. Вещество n°342: (2S,5R)-1-(3'-амино-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлор-фенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2w3, используя общий метод С (условия В).
Пример 274. Вещество n°343: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метил-3'-(метилсульфомид)-[1,1'-бифе-нил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2x3, используя общий метод С (условия В).
Пример 275. Вещество n°344: (2S,5R)-1-(3'-ацетамид-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2у3 используя общий метод С (условия В).
Пример 276. Вещество n°345: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-кар-бонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2z3, используя общий метод С (условия В).
Пример 277. Вещество n°346: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2а4, используя общий метод С (условия В).
Пример 278. Вещество n°347: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4,6-диметоксипиридин-3-ил)бензо-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2b4, используя общий метод С (условия В).
Пример 279. Вещество n°348: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензо
ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2r4, используя общий метод С (условия В).
Пример 280. Вещество n°349: (28,58)-5-изопентил-1-(2'-метокси-[1Д'-бифенил]-4-карбонил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1j1 и 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 281. Вещество n°350: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-4'-(метилсульфомид)-[1,1'-би-фенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2р5, используя общий метод С (условия В).
Пример 282. Вещество n°351: (2S,5R)-1-(4'-ацетамид-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2с4, используя общий метод С (условия В).
Пример 283. Вещество n°352: (2S,5R)-1-(3'-карбамимидоил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлор-фенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из (2S,5R)-метил-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-цианобифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилат который был получен из интермедиата 1а и коммерческой 3'-цианобифенил-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С (условия В).
Стадия 1. К раствору (28^)-метил-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-цианобифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилата (1,0 ммоль) и гидроксиамина гидрохлорида (2,0 ммоль) в безводном EtOH (5 мл) в атмосфере N2 добавляли по каплям NEt3 (2,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивалась с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали на силикагеле (элюент: циклогексан/EtOAc с получением 300 мг (2S,5R)-метил-5-(2-хлор-фенил)-1-(3'-((Е)-N'-гидроксикарбамимидоил)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилата в виде белого твердого вещества (с выходом 60%).
Стадия 2. Раствор (2S,5R)-метил-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-((Е)-N'-гидроксикарбамимидоил)бифенил-карбонил)пирролидин-2-карбоксилата (0,42 ммоль) в смеси EtOH/THF/AcOH (3 мл/3 мл/0,1 мл) гидрировали при комнатной температуре при нормальном давлении с использованием суспензии никеля Ренея в воде (0,5 мл) в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали через целит; фильтрат концентрировали с получением 160 мг белого твердого вещества (с выходом 83% ).
Стадия 3. Омыление с использованием обычного подхода, описанного в общем методе С.
Пример 284. Вещество n°353: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-((Е)-N'-гидроксикарбамимидоил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота получена из (2S,5R)-метил-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-((Е)-]-N'-гидроксикарбамимидоил)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилат (стадия 1 из синтеза для соединения n°352) с использованием стандартной методики омыления, описанной в общем методе С: (2S,5R)-1-(3'-карбамоил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота был получен в результате гидролиза и омыления с использованием LiOH. (2S,5R)-метил 5-(2-хлор-фенил)-1-(3'-цианобифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилата который получили из интермедиата 1а и коммерческого 3'-цианобифенил-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С (условия В).
Пример 285. Вещество n°360: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2',3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2f4, используя общий метод С (условия В).
Пример 286. Вещество n°361: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-4',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2g4, используя общий метод С (условия В).
Пример 287. Вещество n°362: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',4',5'-триметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2h4, используя общий метод С (условия В).
Пример 288. Вещество n°363: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(цианометил)-4',5'-диметокси-[1,1'-би-фенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2i4, используя общий метод С (условия В).
Пример 289. Вещество n°364: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',4'-дициано-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2j4, используя общий метод С (условия В).
Пример 290. Вещество n°365: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2k4, используя общий метод С (условия В).
Пример 291. Вещество n°366: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2l4, используя общий метод С (условия В).
Пример 292. Вещество n°367: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фтор-бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2m4, используя общий метод С (условия В).
Пример 293. Вещество n°368: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-фтор-4-(6-меоксипиридин-3-ил)бензо
ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2n4, используя общий метод С (условия В).
Пример 294. Вещество n°369: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-(трифторметил)фенил)пипе-ридин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована, используя методику показанную в схеме 13.
Пример 295. Вещество n°370: (2S,5R)-l-(l-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована, используя методику, показанную в схеме 13, заменив 2-циано-4-трифторметил-бромбензен на 2-хлор-4-трифторметилбромбензен.
Пример 296. Вещество n°371: (2S,5R)-1-(5'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фтор-фенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1g и 2z3, используя общий метод С (условия В).
Пример 297. Вещество n°372: (2S,5R)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторбензоил)-5-(2-фтор-фенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1g и 2m4, используя общий метод С (условия В).
Пример 298. Вещество n°373: (2S,5R)-1-(3-фтор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-фторфе-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1g и 2n4, используя общий метод С (условия В).
Пример 299. Вещество n°374: (2S,5R)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензоил)-5-(2-фторфе-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2r4, используя общий метод С (условия В).
Пример 300. Вещество n°375: (2S,5R)-1-(3'-карбамоил-4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена в результате гидролиза нитрильной группы (28^)-метил-5-(2-хлорфенил)-1 -(3',4'-дициано-[1, 1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоксилата с последующим омылением, используя LiOH. (2S,5R)-Метил-5-(2-хлорфенил)-1-(3',4'-дициано-[1,1'-бифе-нил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоксилат был получен из интермедиатов 1а и 2j4, используя общий метод С (условия В).
Пример 302: Вещество n°376: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пи-перидин-4-карбонил))пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1а и коммерческой 1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С (условия В).
Пример 303. Вещество n°377: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-(морфолиносульфонил)-2-нитрофе-нил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1а и коммерческой 1-(2-нитро-4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С (условия В).
Пример 304. Вещество n°378: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-нитро-4-(пиперидин-1-илсульфо-нил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота был синтезирован из интермедиата 1а и коммерческой 1-(4-(N,N-диэтилсульфамоил)-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С (условия В).
Пример 305. Вещество n°379: (2S,5R)-5-(хлорфенил)-l-(l-(4-(N,N-диэтилсульфамоил)-2-нитрофе-нил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота был синтезирован из интермедиата 1а и коммерческой 1-(4-метил-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С (условия В).
Пример 306. Вещество n°380: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-метил-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована, используя ту же методику, как показано в схеме 12, заменив 2-нитро-4-трифторметил-фторбензен на 2-нитро-4-метилфторбензен.
Пример 307. Вещество n°381: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована, используя ту же методику, как показано в схеме 12, заменив 2-нитро-4-трифторметил-фторбензен на 2-циано-4-метилфторбензен.
Пример 308. Вещество n°382: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1а и коммерческой 1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С (условия В).
Пример 309. Вещество n°383: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-фтор-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована, используя ту же методику, как показано в схеме 13, заменив 2-циано-4-трифторметил-бромбензен на 2-фтор-4-нитробромбензен.
Пример 310. Вещество n°384: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1а и коммерческой 1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С (условия В).
Пример 311. Вещество n°385: (2S,5R)-1-(1-(5-хлор-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)-5-(2-хлор-фенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1а и коммерческого 1-(5-хлор-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С (условия В).
Пример 312. Вещество n°386: (2S,5R)-5-(2-цианофенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена при цианировании (2S,5R)-метил-5-(2-бромфе-нил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоксилата с последующим омылением. (2S,5R)-метил 5-(2-бромфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоксилат был получен интермедиатов 1i1 и 2h, используя общий метод С, (условия А). Метод цианирования: в пробирку переносили N-метилпирролидон (0,2 мл), изопропанол (9,7 мкл), натрия карбонат (0,021 г, 0,202 ммоль), ацетат палладия(П) (0,908 мг, 4,05 мкл) и (2S,5R)-метил 5-(2-бромфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоксилат (0,1 г, 0,202 ммоль). Реакционную массу нагревали до 140°С и добавляли железистосинеродистый калий x3H2O (0,026 г, 0,061 ммоль). Прекращали нагревание и перемешивали реакционную массу в течение ночи. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали три раза EtOAc. Водную фазу подкисляли (наблюдалось изменение цвета с коричневого на синий) и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенную органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением коричневого продукта. Продукт очищали на силикагеле (элюент: EtOAc/петролейный эфир в соотношении 1/2) с получением вещества n°386. Y=10%, P> 90%.
Пример 313. Вещество n°387: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-кар-бонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиата 1а и интермедиата 2s4, используя общий метод С (условия В).
Пример 314. Вещество n°388: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-4'-(метилсульфонамид)-[1,1'-бифенил] -4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиата 1а и интерме-диата 2s5, используя общий метод С (условия В).
Пример 315. Вещество n°389: (28^)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-3'-(метилсульфонамид)-[1,Г-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиата 1а и интерме-диата 2t5, используя общий метод С (условия В).
Пример 316. Вещество n°390: (28^)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-2-фтор-[1Д'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиата 1а и интермедиата 2u5, используя общий метод С (условия В).
Пример 317. Вещество n°391: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-(метилсульфонамид)фе-нил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена путем восстановления нитро группы, сульфонированием и омылением (2S,5R)-метил 5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоксилат, который был получен из интермедиата 1а и коммерческой 1-(2-циано-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С, условия В.
Пример 318. Вещество n°392: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-метоксифенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена, используя ту же методику, как показано в схеме 13, заменив 2-циано-4-трифторметилбромбензен на 2-циано-4-метоксибромбензен.
Пример 319. Вещество n°393: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-(метилсульфонамид)-4-(трифторме-тил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена при восстановлении нитрогруппы у (2S,5R)-метил-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-кар-бонил)пирролидин-2-карбоксилат, с последующим сульфонированием с использованием сульфонила хлорида и последующим омылением. (2S,5R)-Метил-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-нитро-4-(трифторметил)фе-нил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоксилат были получены из интермедиатов 1а и коммерческой 1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С (условия В).
Пример 320. Вещество n°394: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-нитрофенил)пиперидин-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1а и коммерческого 1-(2-нитрофенил)пиперидин-4-карбоксила, используя общий метод С (условия В).
Пример 321. Вещество n°395: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-цианофенил)пиперидин-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1а и коммерческой 1-(4-цианофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, используя общий метод С (условия В).
Пример 322. Вещество n°396: (2S,5R)-5-(3,5-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиата 1l1 и интермедиата 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 323. Вещество n°397: (2S,5R)-5-(3,4-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиата 1m1 и интермедиата 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 324. Вещество n°398: (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиата 1n1 и интермедиата 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 325. Вещество n°399: (2S,5R)-5-(2,5-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиата 1o1 и интермедиата 2h, исполь
зуя общий метод С (условия А).
Пример 326. Вещество n°400: (2S,5R)-5-([1,1'-бифенил]-2-ил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-кар-бонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена реакцией присоединения Сузуки (2S,5R)-метил-5-(2-бромфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоксилата с фенилбороновой кислотой с последующим омылением. (2S,5R)-метил-5-(2-бромфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоксилат был получен из интермедиатов 1i1 и 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 327. Вещество n°401: (2S,5R)-1-(2'-циано-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фтор-фенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиата 1g и 2s4, используя общий метод С (условия В).
Пример 328. Вещество n°402: (2S,5R)-5-(4-цианофенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиатов 1p1 и 2h, используя общий метод С (условия А).
Пример 329. Вещество n°403: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метил-4-(фенилсульфонил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1а и коммерческой 4-(5-метил-4-(фенилсульфонил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензойной кислоты, используя общий метод С (условия В).
Пример 330. Вещество n°404: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиатов 1а и 2u4, используя общий метод С (условия В).
Пример 331. Вещество n°405: (2S,5R)-1-(2'-хлор-5'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфе-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиатов 1а и 2v4, используя общий метод С (условия В).
Пример 332. Вещество n°406: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифе-нил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиатов 1а и 2w4, используя общий метод С (условия В).
Пример 333. Вещество n°407: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-метокси-4-(трифторметил)фенил)пи-перидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена используя ту же методику, как описана в схеме 12, заменив 2-нитро-4-трифторметилфторбензен на 2-метокси-4-трифторметилфтор-бензен.
Пример 334. Вещество n°408: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метил-3'-(N-метилметилсульфонамид)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиатов 1а и 2x4, используя общий метод С (условия В).
Пример 335. Вещество n°409: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-4'-(N-метилметилсульфо-намид)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиатов 1а и 2v5, используя общий метод С (условия В).
Пример 336. Вещество n°410: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(5-циано-2-метоксифенил)-5-меток-синикотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиатов 1а и 2у4, используя общий метод С (условия В).
Пример 337. Вещество n°411: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2,4-диметоксифенил)-5-метоксинико-тиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиатов 1а и 2z4, используя общий метод С (условия В).
Пример 338. Вещество n°412: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2,4-диметоксифенил)никотино-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиатов 1а и 2а5, используя общий метод С (условия В).
Пример 339. Вещество n°413: (2S,5R)-1-(2'-циано-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиатов 1g и 2w4, используя общий метод С (условия В).
Пример 340. Вещество n°414: (2S,5R)-1-(3'-циано-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фтор-фенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиатов 1g и 2u4, используя общий метод С (условия В).
Пример 341. Вещество n°415: (2S,5R)-1-(2'-хлор-5'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фтор-фенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была получена из интермедиатов 1g и 2v4, используя общий метод С (условия В).
Пример 342. Вещество n°416: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)-3-фтор-бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2w5, используя общий метод С (условия В).
Пример 343. Вещество n°417: (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метил-3'-(N-метилметилсульфонамид)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1g и 2x4, используя общий метод С (условия В).
Пример 344. Вещество n°418: (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-4'-(N-метилметилсуль-фонамид)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интерме-диатов 1g и 2v5, используя общий метод С (условия В).
Пример 345. Вещество n°419: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)бен-зоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2f5, используя общий метод С (условия В).
Пример 346. Вещество n°420: (2S,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1n1 и 2s1, используя общий метод С (условия В).
Пример 347. Вещество n°421: (2S,5R)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2,3-дифторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1n1 и 2а4 используя общий метод С (условия В).
Пример 348. Вещество n°354: (2S,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-4'-(метилсульфонамид)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1g и 2р5, используя общий метод С (условия В).
Пример 349. Вещество n°355: (2S,5R)-5-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бен-зоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1k1 и 2q5, используя общий метод С (условия В).
Пример 350. Вещество n°356: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(5-метоксипиридин-3-ил)бен-зоил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2d4, используя общий метод С (условия В).
Пример 351. Вещество n°357: (2S,5R)-1-(4'-амино-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлор-фенил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиата 1а и метила 2'-метокси-4'-амино-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата, полученного при синтезе интермедиата 2р5.
Пример 352. Вещество n°358: (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3,6'-триметокси-[2,3'-бипиридин]-5-кар-бонил)пирролидин-2-карбоновая кислота была синтезирована из интермедиатов 1а и 2е4, используя общий метод С (условия В).
Биологические примеры
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 иллюстрирует действие соединений 1; 2; 4; 5; 8; 10; 11 и 13 на вызванный изопреналином липолиз в адипоцитах, взятых у здоровых крыс. Соединения испытывались в конечной концентрации 30 мкМ.
Фиг. 2А и 2В иллюстрирует ингибирование концентрации глюкозы в крови в тесте ПТТГ (перо-ральный тест на толерантность к глюкозе) после инъекций (50 мг/кг) соединения 1 каждые два дня в течение 28 дней.
Мембраносвязывающий анализ: анализ связывания GTPyS
Следующий далее анализ может быть использован для определения активации GPR43. Когда GPCR находится в своем активном состоянии в результате связывания лигандом или конститутивной активации, рецептор сопрягается с G-белком и стимулирует выделение GDP и последующее связывание GDP с G-белком. Субъединица альфа комплекса G-белок-рецептор действует как GTP-аза и постепенно гидро-лизует GTP до GDP, после чего рецептор обычно дезактивируется. Активированные рецепторы продолжают обменивать GDP на GTP. Негидролизуемый аналог GTP [35S]GTPyS был использован для демонстрации усиления связывания GTP [35S]GTPyS с мембранами, экспрессирующими рецепторы. В анализе используют способность GPCR стимулировать связывание [35S]GTPyS с мембранами, экспрессирующи-ми релевантные рецепторы. Следовательно, анализ можно использовать в прямом методе идентификации для скрининга соединений-кандидатов для эндогенных или неэндогенных GPCR.
Получение мембранных экстрактов
Мембранные экстракты были получены из клеток, экспрессирующих человеческий рецептор GPR43 (hGPR43), следующим образом: аспирировали среду и соскребали клетки с планшетов в забуфе-ренном фосфатом физиологическом растворе (PBS), не содержащем Са++ и Mg^. Затем клетки центрифугировали в течение 3 мин при 1500 g, клеточные осадки ресуспендировали в буфере А (15 мМ трис-HCl, рН 7,5, 2 мМ MgCl2, 0,3 мМ ЭДТА, 1 мМ ЭГТА) и гомогенизировали в стеклянном гомогенизаторе. Сырую мембранную фракцию собирали на двух последовательных стадиях центрифугирования при 40000 g в течение 25 мин, разделенных стадией промывки в буфере А. Конечный клеточный осадок ре-суспендировали в 500 мкл буфера В (75 мМ трис-HCl, рН 7,5, 12,5 мМ MgCl2, 0,3 мМ ЭДТА, 1 мМ ЭГ-ТА, 250 мМ сахарозы) и быстро замораживали в жидком азоте.
Содержание белка анализировали методом Фолина.
Анализ GTPyS (метод SPA)
Этот анализ использовали для определения активности веществ данного изобретения. [35S]GTPyS анализ инкубировали в 20 мМ HEPES (гидроксиэтилпиперазин этан сульфоновая кислота) рН 7,4, 100 мМ NaCl, 10 мкг/мл сапонин, 30 мМ MgCl2, 10 мкМ GDP, 5 мкг мембрано-экс
дрессирующих hGPR43, 250 мкг гранул агглютинина зародышей пшеницы (Amersham, обозн. (ref) RPNQ001), соединений данного изобретения в интервале (от 30 мкМ до 1 нМ), с получением конечного объема 100 мкл при комнатной температуре. Пропионат SCFA (короткоцепочечных жирных кислот) использовали в качестве положительного контроля в конечной концентрации 1 мМ. Затем планшеты центрифугировали в течение 10 мин при 2000 об/мин, инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре и подсчитывали в течение 1 мин в сцинтилляционном счетчике (TopCount, PerkinElmer). Результаты для испытываемых соединений приведены в виде концентрации соединения, требуемой для достижения 50% (ЕС50) от максимального уровня активации, вызванной указанными соединениями.
Соединения, активирующие GPR43 рецептор, проанализированные с использованием метода, описанного выше, приведены в табл. 3. Полученные значения ЕС50 представлены следующим образом: "+++" означает, что EC50 < 200 нМ; "++" означает, что 200 нМ < ЕС50 <1 мкМ; "+" означает, что ЕС50 > 1 мкМ.
Таблица 3. Величины ЕС50 для соединений при анализе GTPy35S
соединения п°
ЕС5, (нМ)
+++
+++
+++
+++
+++
+-Н-
-ь+
соединения п°
ECso (нМ)
-н-+
102
105
107
108
109
113
+++
114
116
117
-н-
120
121
122
+++
123
+++
125
126
+++
127
+++
128
+-Н-
129
+++
130
+++
131
132
+++
133
134
135
+++
136
137
138
+++
140
+++
соединения n°
ЕС50 (нМ)
141
-f+
143
149
150
151
153
155
156
157
+++
160
161
+++
162
169
174
176
177
178
179
183
184
189
191
192
-н-
193
+++
194
195
196
+++
197
+++
198
+++
199
+++
200
+++
201
+++
202
+++
203
-ы-
204
+++
206
207
224
+++
225
+++
226
-н-
227
+-Н-
228
+++
229
+++
230
231
232
+++
233
234
235
+++
соединения n°
ECso (нМ)
236
+++
237
239
240
242
246
+++
247
+++
261
268
+++
269
+++
272
273
274
275
+++
276
278
279
280
281
283
+++
284
285
286
287
288
289
+++
290
+++
291
292
+++
293
294
295
296
297
+++
298
+++
299
+++
300
301
302
+++
303
304
305
306
307
+++
308
+++
309
310
311
+++
312
+++
соединения n°
ECS0 (нМ)
313
314
+++
315
+++
316
+-H-
318
319
320
+++
321
322
323
324
325
+++
326
327
328
+++
329
330
-н-
331
-н-
332
333
334
335
336
337
+++
338
+++
339
340
+++
341
342
+++
343
+++
344
345
+++
346
+++
347
+++
348
+++
349
350
+++
351
+++
352
353
354
+++
355
+++
356
+++
357
+++
358
359
360
+++
361
+++
362
+++
соединения n°
ECSO(HM)
363
364
365
366
+++
367
+++
368
+++
369
370
371
+++
372
+++
373
374
375
386
387
+++
388
+++
389
-Н-+
390
+++
391
392
393
395
396
397
398
+++
399
+++
400
401
+++
402
403
404
405
+++
406
+++
407
408
+++
409
+++
410
411
412
413
+++
414
415
+++
416
+++
417
418
419
-Н-+
420
+++
421
+++
Анализ радиолигандного связывания (RLB) с экстрактами рекомбинантных клеточных мембран
GPR43 человека
Анализ радиолигандного связывания человеческого GPR43 выполнялся путем последовательного добавления в ячейки 96-луночного планшета (Master Block, Greiner, 786201) 50 мкл вещества данного изобретения при повышенной концентрации (разбавленного в буфере для тестирования: 50 мМ ТРИС при рН 7,4), 25 мкл радиоактивно меченного агониста (такого как вещество n°227, описанного в ЕР10305100.9), разбавленного в буфере тестирования, и 25 мкл экстракта клеточных мембран (10 ми-белка в каждой ячейке). Окончательная концентрация радиоактивно меченного агониста при тестировании была 10 нМ. Планшет инкубировался в течение 60 мин при 25°С в водяной бане, затем отфильтровывался через фильтр GF/B (Perkin Elmer, 6005177, предварительно смоченный 0,05% раствором BRIJ (эфиры полиоксиэтилена) в течение 2 ч при комнатной температуре) с использованием фильтрующего устройства (Perkin Elmer, Filtration unit). Фильтры трижды промывались по 0,5 мл буфером (50 мМ ТРИС, рН 7,4, при температуре близкой к температуре замерзания). Добавляли 50 мкл сцинтилляцион-ной жидкости Microscint 20 (Packard) и планшет инкубировался в течение 15 мин на орбитальном перемешивающем устройстве, затем данные считывались с использованием устройства TopCount(tm) в течение 1 мин на каждую лунку.
В табл. 4 приведены полученные данные описанного выше теста RBL для веществ данного изобретения. В данной таблице приведены константы ингибирования радиолигандного связывания Ki. Полученные величины Ki (нМ) представлены следующим образом: "+++" означает Ki < 1 мкМ; "++" означает 1мкМ < Ki < 2 мкМ; "+" означает 2 мкМ < Ki.
Таблица 4. Полученные Ki значения для веществ при RLB анализе
Соединение ц°
Ki (нМ)
376
+++
377
378
379
380
381
382
383
384
385
+++
394
Анализ на основе клеток: выделение кальция. Анализ на основе экворина (Aequorin)
Описанный далее анализ может быть использован для определения активации GPR43.B анализе с экварином используют восприимчивость митохондриального апоэкворина к выделению внутриклеточного кальция, вызванного активацией GPCR (Stables et al., 1997, Anal. Biochem., 252: 115-126; Detheux et al., 2000, J. Exp. Med., 192, 1501-1508). Вкратце, клоны, экспрессирующие GPCR, трансфицируют для коэкспрессии митохондриального апоэкворина и Ga16. Клетки, экспрессирующие рецептор GPR43, инкубируют с 5 мкМ коэлентеразина Н (Molecular Probes) в течение 4 ч при комнатной температуре, промывают в культуральной среде DMEM-F12 и ресуспендируют в концентрации 0,5х106 клеток/мл (количество может быть изменено для оптимизации). Затем клетки смешивают с испытываемыми соединениями, и регистрируют испускание света экворином люменометром в течение 30 с. Результаты выражают в виде относительных световых единиц (RLU). Контроль включает анализы с использованием клеток, неэкспрессирующих GPR43 (мнимо трансфицированные), для того, чтобы исключить возможное неспецифическое действие соединения-кандидата.
Эквориновая активность или уровни внутриклеточного кальция "изменяются", если интенсивность света возрастает или снижается на 10% или более в образце клеток, экспрессирующих GPR43 и обработанных соединением по изобретению, относительно образца клеток, экспрессирующих GPR43, но не обработанных соединением по изобретению, или относительно образца клеток, неэкспрессирующих GPR43 (мнимо трансфицированные клетки), но обработанных соединением по изобретению.
Анализ на основе клеток: анализ накопления внутриклеточного инозитфосфата (Gq-ассо-циированный рецептор)
Описанный далее анализ можно использовать для определения активации GPR43. В день 1 экспрес-сирующие GPR43 клетки в фазе середины логарифмического роста микроорганизмов отделяют с помощью солевого фосфатного буфера-ЭДТА, центрифугируют при 2000 х g в течение 2 мин и ресуспендируют в среде без антибиотиков. После подсчета клетки ресуспендируют при 4 х 105 клеток/мл (количество может быть изменено для оптимизации) в среде без антибиотиков, распределяют в 96-луночном планшете (100 мкл/лунка), и планшет инкубируют в течение ночи при 37°С с 5% СО2. В день 2 среду удаляют, и добавляют соединения данного изобретению в возрастающей концентрации (24 мкл/лунку), и планшет инкубируют в течение 30 мин при 37°С во влажной атмосфере с 95% воздуха и 5% СО2. Затем оценивают концентрации IP1 с использованием набора для анализа IP1-HTRF (Cisbio international, Франция), следуя рекомендациям изготовителя.
Анализ на основе клеток: анализ накопления с AMP (Gi/o-ассоциированный рецептор)
Описанный далее анализ можно использовать для определения активации GPR43. Экспрессирую
щие GPR43 клетки в фазе середины логарифмического роста микроорганизмов и выращенные в среде без антибиотиков отделяют с помощью солевого фосфатного буфера-ЭДТА, центрифугируют и ресус-пендируют в среде без антибиотиков. Клетки считают и ресуспендируют в буфере для анализа при 4,2 х 105 клеток/мл. Заполняют 96-луночные планшеты 12 мкл клеток (5 х 103 клеток/лунку), 6 мкл раствора соединения по изобретению в возрастающих концентрациях и 6 мкл форколина (конечная концентрация 10 мкМ). Затем планшет инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления буфера для лизиса оценивают концентрации сАМР согласно рекомендации изготовителя с помощью набора HTRF от Cis-Bio international.
Анализы in vitro для оценки активности соединений в клеточной линии 3Т3^1
Клеточная линия адипоцитов 3T3-L1 описана как клеточная модель для оценки соединений, имитирующих инсулинопосредованное действие, такое как ингибирование липолиза и активация поглощения глюкозы.
Липолиз
Клетки 3T3-L1 (АТСС) культивируют в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 10% (об./об.) бычьей сыворотки (свежая постоянная среда) в 24-луночном планшете. В день 0 (через 2 суток после достижения слияния преадипоцитов 3T3-L1) клетки вызывают к дифференцировке инсулином (10 мкг/мл), IBMX (0,5 мМ) и дексаметазоном (1 мкМ). На 3 день и каждый следующий 3-ий день среду заменяют свежей постоянной средой до дня 14. В день 14 среду удаляют, и клетки дважды промывают 1 мл буфера для промывки (сбалансированный солевой раствор Хэн-кса). Раствор для промывки удаляют, добавляют SCFA или соединения по изобретению или их сочетание в нужной концентрации в буфере Хэнкса с добавлением 2% BSA-FAF и инкубируют в течение 10 мин при 37°С. Затем добавляют изопротеренол (100 нМ) для того, чтобы вызвать липолиз, и инкубируют в течение 30 мин при 37°С. Супернатанты собирают в емкость без глицерина. Бесклеточные супернатанты (25 мкл, количество может быть изменено для оптимизации) распределяют в 96-луночном титрационном микропланшете, в каждую лунку добавляют 25 мкл реагента для анализа без глицерина (Chemicon, количество может быть изменено для оптимизации), и аналитический планшет инкубируют в течение 15 мин при комнатной температуре. Регистрируют поглощение спектрофотометром при 540 или 560 нм. С использованием супернатантов можно оценить количество свободных жирных кислот с использованием набора для анализа NEFA (Wako) согласно рекомендациям изготовителя.
Поглощение глюкозы
Клетки 3T3-L1 дифференцируют так, как описано ранее, с или без 30 мкМ соединения по изобретению (количество может быть изменено для оптимизации) на протяжении 14 суток дифференцировки. В день эксперимента клетки дважды промывают раствором бикарбоната по KREBS-Рингеру (рН 7,3) с добавлением 2 мМ пирувата натрия и выращивают в течение 30 мин в том же буфере при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% О2. Затем добавляют различные количества SCFA, соединений по изобретению или их сочетаний с 10 нМ инсулина или без него (количество может быть изменено для оптимизации) в течение 30 минут при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% О2. Затем в течение 30 мин добавляют D-(3Н)-2-дезоксиглюкозу (0,2 мкКи/лунку) и D-2-дезоксиглюкозу (0,1 мМ). Для прекращения реакции клетки погружают в охлажденный на льду солевой буфер, промывают в течение 30 мин и затем растворяют в 1 М растворе NaOH при 55 °С в течение 60 мин. NaOH нейтрализуют 1 М HCl. Радиоактивность от мечения 3Н аликвоты экстракта подсчитывают в присутствии сцинтилляционного буфера.
Анализы in vitro для оценки активности соединений в клеточной линии N0^716
Линия интестинальных клеток человека NCI-H716 описана как клеточная модель оценки соединений, имитирующих опосредуемое питательными веществами действие, такое как секреция глюкагонопо-добного пептида 1 (GLP-1).
Выделение GLP-1
Клетки NCI-H716 (АТСС, Manassas) культивируют в 75-мл колбе в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 10% (об./об.) бычьей сыворотки, 2 мМ L-глутамина, 100 ЕИ/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Слипание клеток и эндокринную дифференцировку инициируют выращиванием клеток в 96-луночном планшете, сенсибилизированном матригелем, в обогащенной глюкозой DMEM, содержащей 10% (об./об.) бычьей сыворотки, 2 мМ L-глутамина, 100 ЕИ/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина, в течение 2 суток.
На 2 день, в среду, удаляют и клетки промывают один раз предварительно подогретым буфером для промывки (забуференный фосфатом физиологический раствор). Раствор для промывки удаляют, и добавляют SCFA или соединения по изобретению или их сочетание в нужной концентрации в обогащенной глюкозой DMEM, содержащей 0,1% (об./об.) бычьей сыворотки, и инкубируют в течение 2 ч при 37°С. Супернатанты собирают в емкость. С использованием бесклеточных супернатантов оценивают количество GLP-1 с использованием специфического для GLP-1 набора для анализа ELISA согласно рекомендациям изготовителя (ALPCON). При испытании в анализе на выделение GLP-1, описанном выше, и для иллюстрации соединение № 169 существенно повышает секрецию GLP-1 из клеток NCIH716.
Анализы ex vivo для оценки активности соединений в адипоцитах мышей, питающихся нормаль
ным кормом и кормом, обогащенным жирами
Самцов мышей C56Black6 на время эксперимента поселяют в групповые клетки типа IV Makrolon (56 х 35 х 20 см3). Подстилки в клетках для животных меняют один раз в неделю. Их содержат группами по 10 животных при 12-часовой смене день-ночь (в 20 ч 30 мин (8 ч 30 мин после полудня) свет выключают), 22 ± 2°С и относительной влажности 50 ± 5%. Животные акклиматизируются в течение одной недели. На всем протяжении дают стандартный корм или корм, обогащенный жиром (Research Diets, New Brunswick, NJ), и водопроводную воду ad libitum. Возраст животных на время исследования 16 недель. В случае содержания только мышей, которые реагируют на корм, обогащенный жиром, у таких мышей перед выполнением исследования ex vivo оценивают гликемию натощак.
Анализ на поглощение глюкозы в изолированных адипоцитах
Животных умерщвляют смещением шейных позвонков, и жировые комки эпидидимиса удаляют и гидролизуют в коллагеназном буфере при 37°С/120 об/мин в течение приблизительно 50 мин. Гидроли-зат фильтруют через марлю для извлечения адипоцитов, которые промывают и ресуспендируют в буфере Hepes Кребса-Рингера (KRH), содержащем 1% BSA, 200 нМ аденозина и 2 мМ глюкозы.
Выделенные адипоциты промывают в буфере KRH без глюкозы и ресуспендируют до 30%. Затем адипоциты инкубируют при 37°С/80 об/мин с любым соединением по изобретению (30, 10 и 1 мкМ) в присутствии инсулина (10 нМ) или в его отсутствие в течение 30 мин. Добавляют D-2-дезоксиглюкозу и 2-дезокси^-[1-3Н]-глюкозу, и продолжают инкубацию в течение 10 мин. Затем реакции останавливают добавлением цитохалазина b с последующим центрифугированием с динонилфталатом для извлечения адипоцитов. Каждую экспериментальную точку получают трижды в двух независимых экспериментах.
При испытании в анализе, описанном выше, и для иллюстрации соединение № 9 существенно повышает поглощение глюкозы в адипоцитах, выделенных из мышей, получавших корм, обогащенный жиром (фиг. 2).
Анализ на липолиз в изолированных адипоцитах
Выделенные адипоциты разбавляют до 5% в буфере KRH и предварительно обрабатывают соединением по изобретению (30, 10 и 1 мкМ) в течение 30 мин при 37°С/120 об/мин. После предварительной обработки к адипоцитам добавляют изопреналин (1 мкМ) с последующей инкубацией в течение 30 мин при 37°С/150 об/мин. Реакционные смеси помещают на лед и спектрофотометрически анализируют буфер на выработку NADH+ из глицерина, распавшегося в реакциях, катализируемых глицеролкиназой и глицерол-3-фосфат-дегидрогеназой, и/или неэтерифицированной жирной кислоты (NEFA). Каждую экспериментальную точку получают трижды в двух независимых экспериментах. Согласно методу, описанному выше, и для иллюстрации соединения № 1; 2; 4; 5; 8; 10; 11; 13 ингибируют вызываемый изопрена-лином липолиз в выделенных из здоровых крыс в концентрации 30 мкМ (фиг. 1).
Анализ in vivo для оценки активности соединений на модели диабета у грызунов
Генетические модели грызунов
Разработаны модели ассоциированного с ожирением и инсулинорезистентностью T2D у грызунов. Генетические модели, такие как db/db и ob/ob у мышей и fa/fa у крыс Zuker, разработаны для понимания патофизиологии заболевания и испытания кандидатов в терапевтические соединения, как соединение по изобретению. Гомозизотные животные мыши С57 Black/6-db/db, выведенные в Jackson Laboratory, являются ожиревшими, гипергликемическими, гиперинсулинемическими и инсулинорезистентными (J. Clin. Invest., 1990, 85: 962-967), в то время как гетерозиготные являются тощими и нормально гликемически-ми. У мышей модели db/db с возрастом прогрессивно развивается инсулинопения - признак, обычно наблюдаемый на поздних стадиях T2D у людей, когда уровни сахара регулируются в недостаточной мере. Так как такая модель имеет сходство с T2D у людей, соединения испытывают на активности, включая, но не ограничиваясь указанным, снижение глюкозы и триглицеридов в плазме. Крысы Zuker (fa/fa) имеют тяжелое ожирение, являются гиперинсулинемическими и инсулинорезистентными, и генетически измененных мышей с ожирением и диабетом (db/db) (самцы, возраст 7-9 недель) содержат в стандартных лабораторных условиях при 22°С и 50% относительной влажности и держат на корме для грызунов Purina и воде по собственному усмотрению. Перед обработкой берут кровь из хвостовой вены у каждого животного, и определяют концентрации глюкозы в крови с использованием системы контроля глюкозы на основе одного касания (Lifescan). Используют мышей, которые имеют уровни глюкозы в плазме от 250 до 500 мг/дл. Каждая группа обработки состоит из нескольких мышей, которых распределяют так, что средние уровни глюкозы в начале исследования эквивалентны в каждой группе. Мышам db/db дозы вводят встроенными с использованием наркоза изофлураном микроосмотическими насосами для предоставления мышам внутривенно (i.v.) соединений по изобретению, физиологического раствора или другого соединения.
Затем из хвостовой вены с интервалами берут образцы крови и анализируют на концентрации глюкозы в крови. Существенные различия между группами (для сравнения соединений по изобретению с обработкой физиологическим раствором) оценивают с использованием t-критерия Стъюдента.
Мыши типа ob/ob (гомозиготных по гену ob, отвечающему за развитие ожирения) являются лептин-дефицитными мышами, которых чрезмерно откармливают и которые становятся жирными, страдающи
ми гиперинсулинемией и гипергликемией. Мыши этого типа являются животной моделью диабета типа II. Модель этого типа может быть использована для тестов переносимости глюкозы, вводимой орально (OGTT). Шестнадцать (16) мышей типа ob/ob мужского пола (в возрасте 6 месяцев) были поставлены фирмой Harlan. После доставки мышей в подразделение, проводящее тесты на животных, мыши содержались по 4 штуки в клетках для грызунов, оборудованных устройствами для подачи пищи. Мыши выдерживались в условиях 12/12-часовых циклов свет/темнота (свет включался с 6:00 до 18:00) при контролируемой температуре (22-24°С). Содержание глюкозы в крови и вес животного были измерены на -2 день утром между 8:00 и 9:00 ч. Животные были равномерно распределены на 2 группы в соответствии с уровнем глюкозы в крови (на -2 день). 16 мышей с уровнем глюкозы и весом тела, близкими к среднему, были разделены на следующие группы: Группа 1: плацебо (растворитель, используемый для введения вещества данного изобретения), вводимое дважды в день для каждой особи, n=8; и группа 2: соединение данного изобретения, вводимое дважды в день для каждой особи, n=8.
День 1 является первым днем дозировки. Животным вводили дозу соединения данного изобретения в 7:00 и 16:00 в течение 28 дней. Вечером 27-го дня убирали пищу и переносили мышей в чистые клетки. Мыши содержались натощак в течение следующих 17 ч до тех пор, пока не был выполнен тест OGTT. При времени -15 мин измерялось содержание глюкозы в крови (с использованием анализатора глюкозы) и мышам вводили соединение данного изобретения или плацебо, (растворитель, используемый для введения соединения данного изобретения). При времени 0 содержание глюкозы в крови измерялось еще раз и глюкоза вводилась орально через зонд (1 г/кг глюкозы). Содержание глюкозы измеряли через временные отрезки 15, 30, 45, 60 и 120 мин. Площадь содержания глюкозы под кривой (AUC) для временного отрезка от -15 до 120 мин рассчитывали с использованием программного обеспечения GraphPad. Процент ингибирования AUC, вызванный соединением данного изобретения, рассчитывали следующим образом: % ингибирования AUC: [1-(AUC соединения/AUC среды)]х100.
При проведении тестов с использованием описанного выше способа соединение 1 показало инги-бирование AUC, равное 40%, что показывает что вещество 1 способно значительно снизить уровень глюкозы в крови для животной модели диабета (фиг. 2А и 2В).
Мышь, получающая корм, обогащенный жиром
Такая модель изначально введена Surwit et al. в 1988. Показано, что модель сопровождается инсу-линорезистентностью, что определено внутривенными тестами на переносимость глюкозы, и недостаточной для инсулинорезистентности компенсаций островков. Соответственно, модель используют в исследованиях по патофизиологии ухудшенной переносимости глюкозы (IGT) и диабета типа 2 и для разработки новых способов лечения.
Мышей C57BL/6J содержат в помещении с регулируемой температурой (22°С) при 12-часовом световом цикле. Через одну неделю после прибытия мышей делят на две группы, которые в период до 12 месяцев получают или корм, обогащенный жиром, или постоянное питание обычным кормом. В отношении калорийности, корм, обогащенный жиром, состоит на 58% из жиров из лярда, 25,6% углеводов и 16,4% белков (в целом 23,4 кДж/г), в то время как обычный корм содержит 11,4% жира, 62,8% углеводов и 25,8% белков (в целом 12,6 кДж/г). Поглощение корма и массу тела измеряют один раз в неделю, и образцы крови берут в указанные моменты у неголодающих мышей под наркозом из внутриглазного ре-тробульбарного сплетения.
Для внутривенных тестов на переносимость глюкозы (IVGTT) голодавшим 4 ч мышам дают наркоз 7,2 мг/кг флуанизона/фенланина и 15,3 мг/кг мидазолама. Затем берут образцы крови из ретробульбарно-го внутриглазного сплетения капилляров, после чего инъецируют внутривенно D-глюкозу (1 г/кг) в хвостовую вену (объем нагрузки 10 л/г). Другие образцы крови берут через 1, 5, 10, 20, 50 и 75 мин после инъекции. После немедленного центрифугирования при 4°С плазму отделяют и хранят при -20°С до анализа. В случае пероральных тестов на переносимость глюкозы (OGTT) голодавшим 16 ч получившим наркоз мышам дают 150 мг глюкозы через желудочный зонд (наружный диаметр 1,2 мм), который вводят в желудок. Образцы крови берут через 0, 15, 30, 60, 90 и 120 мин после введения глюкозы и сохраняют, как указано выше.
Введение соединений. Пятинедельным мышам дают корм, обогащенный жиром, или обычный корм в течение 8 недель. Через 4 недели мышам дополнительно дают соединение по изобретению в их питьевой воде (0,3 мг/мл, количество может быть изменено для оптимизации). Контрольным группам дают водопроводную воду без соединения. Еще через 4 недели мышей подвергают OGTT, как описано выше. Определение инсулина и глюкозы. Инсулин определяют ферментативно с использованием набора для анализа ELISA (Linco Research, St. Charles, МО). Глюкозу в плазме определяют глюкозооксидазным методом.
Анализ in vivo для оценки активности соединений против ожирения на модели грызуна Разовый прием пищи мышью и изменение массы
Самцов мышей дикого типа C57BL/6N взвешивают и самцам мышей вводят с помощью перораль-ного зонда носитель или соединение по изобретению за 30 мин до начала темной фазы светового цикла. Мышам дают корм по собственному усмотрению в течение темной фазы после дозирования. Предвари
тельно взвешенную аликвоту обогащенного жиром корма в очень вкусной среде предоставляют в кормушке клетки за 5 мин до начала темной фазы светового цикла и взвешивают через 2 и 18 ч после начала темной фазы светового цикла.
Разовые исследования вызванного кормом ожирения (DIO) у крыс
Для разовых экспериментов самцов крыс Sprague-Dawley DIO из Charles River Laboratories с 4-недельного возраста растят на корме умеренно жирном (32% ккал) и обогащенном сахарозой (25% ккал). Используют животных в возрасте 12 недель и содержат при световом цикле 12/12 ч темноты. Крыс произвольно распределяют в группы (n = 6/группу) для дачи соединений по изобретению и носителя. Крыс взвешивают через 17 ч после дозирования для определения действия на ночной прирост массы тела. Соединения по изобретению вводят перорально или s.c. в нужном количестве за 1 ч до начала темного цикла. Измельченный корм дают в подающих корм аппаратах, которые непрерывно взвешивают с 5-минутными интервалами в течение 18 ч, и данные регистрируют с использованием компьютеризованной системы.
Непрерывные исследования вызванного кормом ожирения у крыс
Для 14-дневного непрерывного эксперимента получают самцов крыс Sprague-Dawley DIO, описанных выше. Используют животных в возрасте 15 недель и содержат при световом цикле 12/12 ч. Крысам продолжают дозирование носителя в течение 4 дней перед базовыми измерениями с использованием пе-рорального зонда или s.c. способа. Затем животным ежесуточно дают носитель или соединение с помощью перорального зонда или s.c. Соединение по изобретению или носитель вводят за 1 ч до наступления темноты в течение 14 дней. Состав тела измеряют биоэнергетической рентгеноденситометрией (DEXAs-can) за 5 дней до исследования и по окончании 14-дневного исследования. Ежедневные показатели включают массу тела и потребление корма.
Анализ in vivo для оценки антилиполитической активности соединений на модели грызуна
Самцов мышей C57BL/6N содержат по одному в клетке в комнате при поддержании 12-часового светового цикла при постоянной температуре (22-25°С) с доступом к корму и воде ad libitum. Антилипо-литическое действие соединений по изобретению исследуют на подвижных мышах. Животных не кормят в течение ночи перед использованием в эксперименте. В день эксперимента животных помещают в метаболические клетки и оставляют в покое для акклиматизации к окружающей среде на 1-2 ч. Образцы крови берут в указанные моменты времени из внутриглазного ретробульбарного сплетения. Для возбуждения линий используют 1% солевой раствор цитрата натрия. Предварительно обработанный образец крови получают от каждого животного для определения базовых величин для свободных жирных кислот (FFA) и триглицеридов (TG). Соединения по изобретению дают через пероральный зонд, sc инъекцией, iv инъекцией или ip инъекцией для каждой другой серии экспериментов.
Образцы крови собирают в предварительно охлажденные пробирки, предварительно сенсибилизированные гепарином (200 мкл крови, Li-гепарин, Sarstedt), для определения триглицеридов и глицерина, и в трикалиевой соли ЭДТК с добавлением фторида натрия (200 мкл крови, К3-ЭДТК 1,6 мг/мл +1% NaF, Sarstedt) для определения свободных жирных кислот в плазме. Пробирки на время обработки помещают в смесь воды со льдом.
Образцы крови следует центрифугировать при 4000 х g при 4°С 15 мин, и полученную плазму следует перенести в несенсибилизированные пробирки и хранить при -80°С до анализов. Плазму оттаивают при 4°С для определения FFA и TG с использованием коммерческих наборов (Wako Chemicals).
Хотя описаны и пояснены применения изобретения, не предполагается, что указанные применения иллюстрируют и описывают все возможные формы изобретения. Слова, используемые в описании, являются словами описания, а не ограничения, и понятно, что можно осуществить различные изменения без отхода от сущности и объема изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где R представляет собой Н или линейный или разветвленный ^-С^лкил, С6-С12арил;
Ar1 представляет собой 6-членную арильную группу или 6-членную гетероарильную группу, включающую один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, 5-6-членную циклоалкильную группу или линейную или разветвленную С3-С6алкильную группу, каждая из которых необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из галогена, циано, С1-С4алкила, С6-С12арила или С1-С4алкокси;
Ar2 представляет собой 6-членный арил, 5-6-членный гетероарил, включающий один или несколько
гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, С3-С10циклоалкил или моноциклический С3-С7гетероциклил, включающий 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, каждый из которых может быть необязательно замещен одной или большим числом групп, выбранных из галогена, нитро, C1-С6алкила, галогеналкила, С3-С10циклоалкила, С3-С10гетероциклила, включающего 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, С6-С12арила, аралкила, 5-6-членного гетероарила, включающего один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, бензоксазол-2-ила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, арилок-си, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, или два заместителя образуют галогеналкилендиоксигруппу, или с С3-С10циклоалкильной группой могут быть конденсированы один или несколько С6-С12арильных фрагментов, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, циано, нит-ро, ^-Сзалкила, галогеналкила, цианометила, С3-С10циклоалкила, С6-С12арила, необязательно замещенного атомом хлора или метильной группой, гидроксила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксиалкокси, гало-геналкокси, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно дополнительно замещенного атомом фтора, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарба-мимидоила, алкилсульфонила, гетероциклилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфамоила, алкил-сульфониламина и оксо;
R3 представляет собой Н, C1-С6алкил, аралкил, алкоксиалкил, ацетил, арилсульфонил; представляет собой Н или С1-С4алкил;
представляет собой Н или С1-С4алкил; где во всех случаях, когда не оговорено особо, алкильные группы, сами по себе или как часть другого заместителя, содержат от 1 до 6 атомов углерода, арильные группы содержат от 6 до 12 атомов в цикле, циклоалкильные группы содержат от 3 до 10 атомов в цикле, гетероциклические группы содержат от 3 до 10 атомов в цикле, включая 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, гетероарильные группы содержат 5-6 атомов в цикле, включая один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы;
при условии, что соединения формулы (I) не являются (2S)-метил 1-бензоил-5-мезитилпирролидин-2-карбоксилатом, (2S)-метил 1-бензоил-5-(2,4,6-триэтилфенил)пирролидин-2-карбоксилатом, (2S,5S)-1 -бензоил-5 -мезитилпирролидин-2-карбоновой кислотой, (2S)-метил 1-бензоил-5-пропилпирролидин-2-карбоксилатом, (2S,5S)-метил 1-бензоил-5-пропилпирролидин-2-карбоксилатом, (2S,5R)-метил 1-бензоил-5-пропилпирролидин-2-карбоксилатом, (2R,5R)-1-(4-бромтиофен-2-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновой кислотой, (2R,5S)-1-(3-бром-2,6-диметоксибензоил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновой кислотой, 1-[7-(4-трет-бутилфенокси)-1 -циклопентилметилизохинолин-3 -карбонил] -(5R)-фенилпирролидин-(2S)-карбоновой кислотой, и при условии, что
Ar2 не представляет собой фталазин-6-ил, пиридо[2,3^]пиридазин-2-ил, пиридо[2,3^]пиридазин-3-ил или пиридазино[2,3^]пиридазин-2-ил.
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar1, Ar2, R, R3, R3' и R4 определены также, как в п.1. 3. Соединение по п.2, имеющее формулу lb-Id:
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar1, Ar2 и R определены так же, как в п.1. 4. Соединение по п.3, имеющее формулу Ш-1е
2. Соединение по п.1, имеющее формулу lb-lb'
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar2 и R определены так же, как в п.1;
R8, R8', R9, R9' и R10 независимо выбраны из Н, галогена, циано, С1-С4алкила, С6-С12арила. 5. Соединение по п.4, имеющее формулу lb-lg
Ib-lg
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где R определено так же, как в п.1;
R8, R8' , R9, R9' и R10 определены так же, как в п.4;
R11, R11', R12, R12' и R16 независимо выбраны из Н, галогена, нитро, ^-С^лкила, галогеналкила, С3-С10циклоалкила, С3-С10гетероциклила, включающего 1-4 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, С6-С12арила, аралкила, 5-6-членного гетероарила, включающего один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, арилокси, арилалкилокси, гетероарилалкилокси, арилоксиалкила, арилкарбонила, или одна или более из R11 и R12, или R12 и R16, или R16 и R12', или R12' и R11' образуют вместе с фенильной группой, к которой они присоединены, галогеналкилендиоксигруппу, причем каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или большим числом дополнительных заместителей, выбранных из галогена, циано, ^-Сзалкила, галогеналкила, цианометила, С3-С10циклоалкила, С6-С12арила, необязательно замещенного одним атомом хлора или метильной группой, гидроксила, алкокси, алкоксиал-кокси, галогеналкокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтора, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидои-ла, гидроксикарбамимидоила, алкилсульфонила, арилсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфонила-мино и оксо.
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R8, R8', R9, R9' и R10 определены так же, как в п.4; R16 определено так же, как в п.5. 7. Соединение по п.6, имеющее формулу lb-lgla
6. Соединение по п.5, имеющее формулу lb-lgl
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где R определено так же, как в п.1;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены так же, как в п.4;
17 17' 18' 19
R , R , R и R независимо выбраны из Н, галогена, циано, C1-С6алкила, галогеналкила, С3-С10циклоалкила, С6-С12арила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила,
циклоалкилалкилокси, арилокси, аралкилокси, алкиламино, алкилсульфонила, алкилкарбониламино, карбамоила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино. 8. Соединение по п.5, имеющее формулу lb-lg2
lb-lg2
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R8, R8', R9, R9' и R10 определены так же, как в п.4; R12 и R12' определены так же, как в п.5.
9. Соединение по п.5, имеющее формулу lb-lh
R* RV
lb-lh
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где R определено так же, как в п.1;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены так же, как в п.4;
L4 представляет собой одинарную связь, -С(О)-, -О-, -O-C1-С3алкилен или -C1-С3алкилен-О-, необязательно замещенные одной или большим числом групп, выбранных из фтора или метила; R11, R11', R12 и R12' определены так же, как в п.5;
R13, R13, R14, R14 и R15 независимо выбраны из Н, галогена, циано, С1-С6алкила, галогеналкила, циа-нометила, С3-С10циклоалкила, С6-С12арила, гидроксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкок-сиалкила, циклоалкилалкилокси, аралкилокси, необязательно замещенного одним атомом фтором, ами-но, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, алкил-сульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино.
10. Соединение по п.9, имеющее формулу lb-lhl
lb-lhl
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R8, R8', R9, R9' и R10 определены так же, как в п.4; R12 R13, R13', R14, R14' и R15 определены так же, как в п.9. 11. Соединение по п.5, имеющее формулу lb-lh'
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1;
где стрелками отмечены места присоединения к фенильному кольцу;
17 17' 18 18' 19
R , R , R , R и R независимо выбраны из Н, галогена, циано, ^-С^лкила, галогеналкила, гид-роксила, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, алкоксиалкила, циклоалкилалкилокси, аралкилокси, амино, алкиламино, алкилкарбониламино, карбамоила, карбамимидоила, гидроксикарбамимидоила, ал-килсульфонила, алкилсульфамоила, алкилсульфониламино.
12. Соединение по п.5, имеющее формулу lb-lh"
lb-lh"
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где R8 представляет собой F или Cl и R9 представляет собой Н, или оба R8 и R9 представляют собой
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где R определено так же, как в п.1;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены так же, как в п.4;
L4, R11, R11', R12', R13, R13', R14, R14' и R15 определены так же, как в п.9; R16 определено также, как в п.5. 14. Соединение по п.4, имеющее формулу lb-lj
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R определено так же, как в п.1; R8, R8', R9, R9' и R10 определены так же, как в п.4; L4, R11, R11', R12', R13, R13', R14, R14' и R15 определены так же, как в п.9.
15. Соединение по п.4, имеющее формулу lb-Ik
R9 R8
ли ^0R
R8r
' I,
1Ь-1к
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где R определено так же, как в п.1;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены так же, как в п.4;
R12' представляет собой Н, фтор, хлор, CF3, метил или метокси;
17 17' 18' 19
R , R , R и R независимо выбраны из Н, галогена, циано, нитро, ^-С^лкила, галогеналкила, алкоксиалкила, алкокси, циклоалкилалкилокси, галогеналкокси, алкоксиалкокси, амино, алкилкарбони-ламино, алкилсульфонила, алкилсульфониламино.
16. Соединение по п.4, имеющее формулу 1Ь-11
,э R8
lb-ll
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где R определено так же, как в п.1;
R8, R8', R9, R9' и R10 определены так же, как в п.4;
R20 представляет собой С6-С12арил или 5-6-членный гетероарил, включающий один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода и/или серы, где каждый из указанных арила или гетероарила может быть замещен одним или большим числом заместителей, выбранных из галогена, C1-С6алкила, галогеналкила, циано, нитро, фенила, необязательно замещенного одним атомом хлора, алкок-си, гетероциклилсульфонила, алкилсульфамоила или алкилсульфониламино. 17. Соединение по п.1, имеющее формулу 1с-1Ь'
lc-lb'
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar1, Ar2, R, R3, R3' и R4 определены так же, как в п.1. 18. Соединение по п.1, имеющее формулу 1d-1b'
и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где Ar1, Ar2, R, R3, R3' и R4 определены также, как в п.1. 20. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из
(2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кисло-
та;
(2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-((4-хлорбензил)окси)-5-метоксибензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-фенэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-(3,3-дифенилпропокси)-5-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28^)-5-(2-хлорфенил)-1-(3 '-метил-[1, 1 '-бифенил] -4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-((4-(метилсульфонил)бензил)окси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(2S,5R)-5 -(2-хлорфенил) -1-(3,5 -диметоксибензоил)пирролидин-2 -карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(феноксиметил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((2-фторбензил)окси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-1-(3-хлор-5-метоксибензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-фенэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3,5-диэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-фенэтоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S)-1-([1,1 '-бифенил] -4-карбонил)-4 -бензил-5 -фенилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-изобутилбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-6-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(2S,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-фтор-5-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-фенилникотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-(2-метоксиэтокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-5-(трифторметил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-метоксифенил)-5-фенил-1Н-пиразол-3-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-изопроксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метокси)-5-метоксибензоил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота;
(28,5К)-5-(2-хлорфенил)-1-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метил-5-(трифторметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5Я)-1-(3-(бензилокси)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фенилпиримидин-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(трифторметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-циклопропил-1,2,4-оксодиазол-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
4-((28,5Я)-2-карбокси-5-(2-хлорфенил)пирролидин-1-карбонил)-2,6-диметоксипиримидин-1-иум формиат;
(28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метил-5-(трифторметил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5Я)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(3-хлорпиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-гидрокси-5-(трифторметил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,58)-5-(2-хлорфенил)-1 -(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5Я)-1-(3,5-диметоксибензоил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота; (8)-5-([1,1 '-бифенил] -3 -ил)-1 -(3 -метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,58)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5Я)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(пиридин-2-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-фенилпиколиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5Я)-5-(2-фторфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2Я,58)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5Я)-1-(3-метоксибензоил)-5-(2-метоксифенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2Я,58)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2Я,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28)-5-(4-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28)-5-([1,1 '-бифенил] -4-ил)-1 -(3 -метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5Я)-метил 5-(2-хлорфенил)-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоксилат; (28)-5-циклогексил-1-(3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,58)-5-(2-хлорфенил)-1-(3,5-диметоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-([1, 1 '-бифенил] -2-ил)-1 -(3 -метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5Я)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-фенилпиримидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-фторфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-хлорфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(3-фторфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(3-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(4-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(4-фторфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-(2-хлорфенил)пиримидин-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-метил-6-фенилникотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(4-хлор-2-(пиридин-3-ил)пиримидин-5-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоно-вая кислота;
(28,5R)-1-(4-хлор-2-(пиридин-2-ил)пиримидин-5-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоно-вая кислота;
(28,5R)-1-(4-хлор-2-(пиридин-4-ил)пиримидин-5-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоно-вая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(4-((4-хлорфенокси)метил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((4-фторфенокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((4-метоксифенокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(4-((2-хлорфенокси)метил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((2-метоксифенокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((3-метоксифенокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(4-((3-хлорфенокси)метил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((р-толилокси)метил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((3-метоксибензил)оксо)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(4-((3-хлорбензил)окси)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метокси)бензоил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-((3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)метокси)бензоил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-2-илметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-4-илметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-3-илметокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(изоксазол-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(4-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-(р-толил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(4-(1H-пиразол-1-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(оксазол-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',5'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(фуран-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-фторпиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-метилпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(2'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(нафталин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-1 -(2'-(бензилокси)-[1, 1 '-бифенил] -4-карбонил)-5 -(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-фенокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-изобутокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(циклопропилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-((4-фторбензил)окси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-хлорпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-фторпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-хлорпиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(4-(2-хлор-3-фторпиридин-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-хлорпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(4-(6-(бензилокси)пиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(4-(1Н-пиразол-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(тиофен-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-циклогексилбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоно-вая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоно-вая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(тетрогидро-2Н-пиран-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-феноксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-l-(4-бензоилбензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(4-бензоилбензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиримидин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-(диметиламин)пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(циклогексанкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метилпиперидин-1-ил)-3-нитробензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-оксопиперидин-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метил-4-морфолинобензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиперидин-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-морфолинобензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-цианофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-хлорфенил)циклогексанкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-фенилциклогексанкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,58)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2-фторфенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-метокси-6-фенилникотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксифенокси)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-метоксипиридин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4,4-диметилпирролидин-2-карбоно-вая кислота;
(28)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-метилпирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2,2'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(4'-хлор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-([1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(пиридин-3-ил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,5R)-5-(2-хлорфенил)-1 -(2'-метокси-[1, 1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-фенил-1Н-бензо[d]имидазол-5-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-метил 5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбокси-
лат;
(28,48,58)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-(фенилсульфонил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-4-циано-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоно-вая кислота;
(28,5R)-1-(2-хлор-[1, 1 '-бифенил] -4-карбонил)-5 -(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(2'-хлор-2-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(2-метоксиэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метилтиофен-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',6'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(2'-хлор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(2'-карбамимидоил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(о-толил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-метоксифенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(метоксиметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метоксипиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-метоксипиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(4-(2-хлор-4-(диметиламино)пиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(диметиламин)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбо
новая кислота;
(28,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-[1, 1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-фенилпиразин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-метокси-6-(2-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(пиридазин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(4-(1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-(р-толил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-метоксифенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-метоксипиримидин-5-ил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4-метоксипиримидин-5-ил)пиперазин-1-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(4-метилпиперидин-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-изобутокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(4-(2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,38,58)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-3-метилпирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(3-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(4-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(3-фторфенил-1 -(2'-метокси-[1, 1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(4-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-4-ацетил-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,48,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-(метоксиметил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-циклогексил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(4-(2-хлор-4-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3-метоксипиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (2R,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,58)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кисло-
(2^58)-5-(2-фторфенил)-1 -(2'-метокси-[1, 1 '-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2,6-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2,4-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2,4-дихлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-изобутил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-изопропил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(3-хлор-4-(пиримидин-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-фтор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-этоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-изопропоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(6-метокси-2-метилпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(3-хлор-4-(2-метоксипиримидин-4-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(3-хлор-4-(пиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-4-циано-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-3-метилпирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,48,5R)-5-(2-хлорфенил)-4-циано-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-4-метилпирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3',4'-триметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3',6'-триметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-изопропил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(2,2'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(2-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-циклопентил-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-этил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметилпиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(4-(2,4-бис-(бензилокси)пиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-1-([1,1':4',1"-терфенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4'-пропил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кисло-
(28,5R)-1-(4'-(трет-бутил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(3-хлор-4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-(2-метоксифенил)пиразин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(4-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-1-(3-хлор-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(3-хлор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(5-метокси-6-(2-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(1-(бензо[d]оксазол-2-ил)пиперидин-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(пирролидин-1-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5-метокси-6-(2-метоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-метоксифенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метоксибензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-бромфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоно-вая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-2',4'-бис-(2,2,2-трифторэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(3'-амин-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метил-3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(3 '-ацетамидо-2'-метил-[1, 1 '-бифенил] -4-карбонил)-5 -(2-хлорфенил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,58)-5-изопентил-1 -(2'-метокси-[1, 1'-бифенил] -4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(4'-ацетамидо-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(3 '-карбамимидоил-[1, 1'-бифенил] -4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-((Е)-N'-гидроксикарбамимидоил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2,4-дифторфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-метокси-4-(5-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-1-(4'-амино-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',3,6'-триметокси-[2,3'-бипиридин]-5-карбонил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-1-(3'-карбамоил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2',3'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-4',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',4',5'-триметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(цианометил)-4',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3',4'-дициано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторбензоил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3-фтор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(1-(2-хлор-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(5'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоно-вая кислота;
(28,5R)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторбензоил)-5-(2-фтофенил)пирролидин-2-карбоно-вая кислота;
(28,5R)-1-(3-фтор-4-(6-метоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(3'-карбамоил-4'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-(морфолиносульфонил)-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-нитро-4-(пиперидин-1-илсульфонил)фенил)пиперидин-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-l-(1-(4-(N,N-диэтилсульфамоил)-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-метил-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-фтор-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(3-метокси-4-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-1-(1-(5-хлор-2-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-5-(2-цианофенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая ки-
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-2-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-(метилсульфонамидо)фенил)пиперидин-4-карбонил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-циано-4-метоксифенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-(метилсульфонамидо)-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-кар-бонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-нитрофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(4-цианофенил)пиперидин-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28^)-5-(3,5-дифторфенил)-1 -(2'-метокси-[1, 1 '-бифенил] -4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(3,4-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2,5-дифторфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-([1,1'-бифенил]-2-ил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(2'-циано-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-5-(4-цианофенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(5-метил-4-(фенилсульфонил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)бензоил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(3'-циано-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(2'-хлор-5'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-циано-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(1-(2-метокси-4-(трифторметил)фенил)пиперидин-4-карбонил)пирро-лидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метил-3'-(N-метилметилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-4'-(N-метилметилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(5-циано-2-метоксифенил)-5-метоксиникотиноил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2,4-диметоксифенил)-5-метоксиникотиноил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(6-(2,4-диметоксифенил)никотиноил)пирролидин-2-карбоновая кислота; (28,5R)-1-(2'-циано-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(3'-циано-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(2'-хлор-5'-циано-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)-3-фторбензоил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-5-(2-фторфенил)-1 -(2'-метил-3 '-(N-метилметилсульфонамидо)-[1, 1 '-бифенил] -4-карбо-нил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(2'-метокси-4'-(N-метилметилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-кар-бонил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(4,6-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2,3-дифторфенил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(2'-метокси-4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота;
(28^)-5-(2,3-дифторфенил)-1 -(2'-метил-3 '-(метилсульфонамидо)-[1, 1 '-бифенил] -4-карбонил)пир-ролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-фторфенил)-1 -(2'-метил-3 '-(метилсульфонамидо)-[1, 1 '-бифенил] -4-карбонил)пирроли-дин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2-фторфенил)-1-(3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)бензоил)пирролидин-2-карбо-новая кислота;
(28,5R)-1-(5'-циано-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2,3-дифторфенил)пирролидин-2-кар-боновая кислота;
(28,5R)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-5-(2,3-дифторфенил)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)-3-фторбензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота;
(28,5R)-1-(4-(3,6-диметоксипиридазин-4-ил)-3-фторбензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбо-новая кислота.
21. Фармацевтическая композиция, способная модулировать активность GPR43 и содержащая соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель и/или вспомогательное вещество.
22. Медикамент, способный модулировать активность GPR43 и содержащий соединение по любому
R представляет собой метил, этил, бензил, аллил, фенацил, метоксиметил, метилтиометил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-триметилсилилэтил, трет-бутилдифенилсилил.
из пп.1-20.
23. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в лечении и/или предупреждении диабета II типа, ожирения, дислипидемии, такой как смешанная или диабетическая дислипидемия, гиперхолестеринемии, низкого уровня холестерина ЛПВП, высокого уровня холестерина ЛПВП, гиперлипидемии, гипертриглицеридемии, гипогликемии, гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, артериальной гипертензии, гиперлипопротеинемии, метаболического синдрома, синдрома X, тромботических расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза и его последствий, включая стенокардию, перемежающуюся хромоту, инфаркт, инсульт и другие, заболеваний почек, кетоацидоза, нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, неалкогольных жировых заболеваний печени, таких как стеатоз или неалкогольный стеатогепатит (НАСГ).
24. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в качестве модулятора активности рецептора GPR43.
25. Применение по п.24, в котором соединение является агонистом или частичным агонистом активности рецептора GPR43.
26. Соединение формулы Е
23.
27. Соединение формулы F
,он
Аг1
ОТ ""Ar2 Ib-lb'
где Ar2 определено так же, как в п.2;
Ar1 представляет собой 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 2,3-дифторфенил; включающий стадии, на которых: а) вводят в реакцию соединение формулы А
R представляет собой метил, этил, трет-бутил, бензил, аллил, фенацил, метоксиметил, метилтиометил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-триметисилилэтил, трет-бутилдифенилсилил, с соединением формулы В
Ox _R"
где Ar2 определено так же, как в п.2; R" представляет собой Cl или OL, где L представляет собой группу, активирующую группу карбо-новой кислоты, и затем
b) проводят щелочную или кислотную обработку, гидрогенолиз или обработку фторидом полученного на стадии а) сложноэфирного интермедиата;
причем после стадии b) соединение формулы Ib-1b' необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
29. Способ получения соединения формулы Ib-lb' по п.2
где Ar1, R3, R3', R4 определены так же, как в п.2;
Ar2 выбран из следующих групп: 4'-(2-метокси-4-метилсульфониламидо-1,1'-бифенил), 4'-(2-метил-3-метилсульфониламино-1,1'-бифенил), 4-(2-метоксипиридин-3-ил)фенил, 4-(2,6-диметоксипиримидин-5-ил)фенил, 3-метокси-4-(2-метоксипиримидин-3-ил)фенил, 4-(3,6-диметоксипиримидин-5-ил)фенил, 4'
(5-циано-2-метокси-1,1 '-бифенил), 4'-(5-циано-2-метил-1,1'-бифенил), 3 -фтор-4-(3,6-диметоксипирида-зин-5-ил)фенил, (4-(4-метоксипиридин-3-ил)фенил), (4'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил), (3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил), (4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)фенил), (5-метокси-6-фе-нилпиридин-3-ил), (4-(4-метоксипиридин-5-ил)фенил), (2,2'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил), (3-метокси-4-(4-метоксипиридин-3-ил)фенил), (4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-3-метоксифенил), (4'-ацетамидо-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил), (2'-циано-4',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил), (2'-метокси-4'-(г\[-метил-метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-4-ил), (6-(2,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил), (4-(4,6-диметоксипи-римидин-5-ил)фенил), (4-(3-метоксипиридин-4-ил)фенил);
включающий стадии, на которых:
а) вводят в реакцию соединение формулы С
где Ar1, R3, R3' и R4 определены так же, как в п.2;
R представляет собой метил, этил, трет-бутил, бензил, аллил, фенацил, метоксиметил, метилтиометил, 2-метоксиэтоксиметил, 2-триметисилилэтил, трет-бутилдифенилсилил, с соединением формулы D
где R" представляет собой Cl или OL, где L представляет собой группу, активирующую группу кар-боновой кислоты;
А°, А0 , А1, А2, А3, А4 и А5 выбраны из комбинаций 1-24
Комбинация
А0'
С-ОСНз
C-NHSO2CH3
С-СНз
c-NHSO,CH3
С-ОСНз
С-ОСНз
С-ОСН,
С-ОСНз
C-OCHj
С-ОСНз
с-осн,
С-ОСНз
C-CN
С-СН,
C-CN
C-F
С-ОСНз
с-осн,
C-OCHj
C-NHSOJCH,
C-NHSO2CH3
С-ОСН,
с-осн.
С-ОСНз
С-ОСНз
С-ОСНз
С-ОСНз
С-ОСН,
С-ОСНз
С-ОСНз
С-ОСНз
с-осн,
С-ОСНз
C-NHCOCH,
C-CN
с-осн.
C-OCHj
С-ОСНз
C-N(CH,)S02CH,
С-ОСНз
с-осн,
С-ОСН,
С-ОСНз
С-ОСНз
и затем
b) проводят щелочную или кислотную обработку, гидрогенолиз или обработку фторидом полученного на стадии а) сложноэфирного интермедиата;
причем после стадии b) соединение формулы Ib-1b' необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
30. Способ получения соединения формулы Ib-1h" по п.12
включающий стадии, на которых:
a) вводят в реакцию соединение формулы А по п.28 с соединением формулы D по п.29 и затем
b) проводят щелочную или кислотную обработку, гидролиз, гидрогенолиз или обработку фторидом полученного на стадии а) сложноэфирного интермедиата;
причем после стадии b) соединение формулы Ib-1b' необязательно превращают в его фармацевтически приемлемую соль или сольват.
31. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.
32. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.
33. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-1-(3-((4-хлорбензил)окси)-5-метоксибензоил)-5-(2-хлорфенил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.
34. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(трифторметокси)-[1,1'-би-фенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.
35. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2'-(циклопропилметокси)-[1,1'-бифенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.
36. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.
37. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)бензоил)-5-(2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.
38. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2',5'-диметокси-[1,1'-бифенил]-
4- карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.
39. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метокси-[1,1'-би-фенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.
40. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(5'-циано-2'-метил-[1,1'-бифе-нил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.
41. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(2-фтор-3',4'-диметокси-[1,1'-би-фенил]-4-карбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.
42. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-5-(2-хлорфенил)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторбензоил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.
43. Соединение по п.1, которое является (2S,5R)-1-(4-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-3-фторбензоил)-
5- (2-фторфенил)пирролидин-2-карбоновой кислотой.
Фиг. 2А
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023861
023861
- 1 -
- 1 -
023861
023861
- 1 -
- 1 -
023861
023861
- 1 -
- 1 -
023861
023861
- 2 -
- 1 -
023861
023861
- 4 -
- 3 -
023861
023861
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где
- 11 -
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где
- 11 -
023861
023861
- 13 -
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, где
- 12 -
023861
023861
- 16 -
- 16 -
023861
023861
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты,
- 21 -
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты,
- 21 -
где
023861
где
023861
023861
023861
- 23 -
- 23 -
023861
023861
- 25 -
023861
023861
- 28 -
- 28 -
023861
023861
- 35 -
- 35 -
023861
023861
- 45 -
- 45 -
023861
где
023861
- 47 -
- 48 -
023861
где
023861
- 49 -
- 48 -
023861
023861
- 50 -
- 50 -
023861
023861
- 62 -
- 62 -
023861
023861
- 63 -
- 63 -
023861
023861
- 93 -
- 93 -
023861
023861
- 94 -
- 94 -
023861
кислота;
023861
кислота;
- 108 -
- 108 -
023861
023861
- 110 -
- 110 -
та;
023861
та;
023861
- 111 -
- 111 -
023861
кислота;
023861
кислота;
- 113 -
- 113 -
слота;
023861
слота;
023861
- 114 -
- 114 -
023861
023861
- 115 -
- 115 -
023861
023861
- 116 -
- 116 -
023861
023861
- 116 -
- 116 -
023861
023861
- 116 -
- 116 -
023861
023861
- 119 -
- 119 -
023861
023861
- 119 -
- 119 -