EA 023857B1 20160729

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000023857b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы в которой R ¹ и R ² означают метил, R ^b означает метил, U выбирают из гетероциклов, выбранных из группы, включающей тиазол, изоксазол, имидазол и бензотиазол, V означает фенил.

2. Соединение по п.1, в котором V означает замещенный или незамещенный фенил.

3. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле которого R ^l , R ² и R ^b означаеют метил; R ⁴ и R ⁸ независимо выбирают из водорода и фтора; R ⁵ и R ⁷ независимо выбирают из водорода, фтора, трифторметила, трифторметокси и дифторметокси; R ⁶ выбирают из водорода, фтора, изобутила, трифторметила, трифторметокси и R ⁹ означает водород.

4. Соединение, выбранное из N-[4-(2,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, 2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида, 2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида, 2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида, 2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-[4-(2,3,4-трихлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамида, 2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[4-(2,2-диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида, N-{4-[3,5-дифтор-4-(3-метилбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{[4-(2,2-диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, 2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[2,4-дифторфенил-3-трифторметил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида, N-{4-[4-(дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[3,5-дифтор-4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин -5-ил)ацетамида, N-{4-[3,5-дихлор-4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[3,5-дихлор-4-(3,3,4,4,4-пентафторбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[3-хлор-5-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, 2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[4-(циклопропилметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида, 2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[4-(циклобутилметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида, 2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[4-(циклобутилметокси)-3,5-дихлорфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида, 2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[3,5-дифтор-4-[2-(трифторметил)бензилокси]фенил)-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида, 2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[3,5-дифтор-4-[4-(трифторметил)бензилокси]фенил)-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида, N-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[3-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[2,4-дифтор-3-трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-[4-(3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-[4-(4-циклобутилметокси-3,5-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-5-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[3-хлор-5-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-[5-(4-бромфенил)изоксазол-3-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло [3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, 2-(7-бром-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида, 2-(7-бром-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида, N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{7-[(диметиламино)метил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил}ацетамида, N-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{7-[(диметиламино)метил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил}ацетамида, N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{7-[(диэтиламино)метил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил}ацетамида, N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-[4-(3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамида, N-[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида, 2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)-N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида, N-{4-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида, N-{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида, N-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида, N-{4-[4-(дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол [4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида, N-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида, N-[4-(3,5-дифтор-4-изобутоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида, N-[4-(3,5-дихлор-4-изобутоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида, N-{4-[3,5-дифтор-4-(3-метилбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол [4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида, N-{4-[3,5-дихлор-4-изобутоксифенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида, N-{4-[4-(2,2-диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида, N-{4-[3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида, N-{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-5-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида, N-{4-[4-(циклобутилметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида, N-[4-(3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(3,4,6-триметил-5,7-диоксо-3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида, N-[4-(3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(3,4,6-триметил-5,7-диоксо-3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида, N-[5-(4-бромфенил)изоксазол-3-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-пиразол [4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение, выбранное из N-[4-(4-изобутилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]иримидин-3-ил)ацетамида, N-[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол [3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-{4-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-{4-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-{4-[3-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-[4-(2,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-[4-(3,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-[4-(3,5-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-{4-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол [3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-{4-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-таазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-{4-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-{4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-{4-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-{4-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-{4-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-{4-[2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-{4-[4-(дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-[5-(4-бромфенил)изоксазол-3-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол [3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-[5-(трифторметокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида, N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

2. Соединение по п.1, в котором V означает замещенный или незамещенный фенил.

6. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
023857 (13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации
и выдачи патента: 2016.07.29
(21) Номер заявки:
(22) Дата подачи:
(51) Int. Cl. C07D 487/04 (2006.01) A61K31/519 (2006.01) A61P25/00 (2006.01) A61P29/00 (2006.01) A61P13/00 (2006.01)
(54) СОЧЛЕНЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНДИОНОВ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ TRPA1
(31) 665/MUM/2009; 61/171,355; (56) WO-A2-2007073505
2211/MUM/2009; 2212/MUM/2009; WO-A1-03000694
61/251,944; 61/253,263; 2891/MUM/2009; 2892/MUM/2009; 61/294,463; 61/300,241
(32) 2009.03.23; 2009.04.21; 2009.09.23; 2009.09.23; 2009.10.15; 2009.10.20; 2009.12.15; 2009.12.15; 2010.01.12; 2010.02.01
(33) IN; US; IN; IN; US; US; IN; IN; US; US
(43) 2012.04.30
(86) PCT/IB2010/000553
(87) WO 2010/109287 2010.09.30
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ГЛЕНМАРК ФАРМАСЕУТИКАЛС С.А. (CH)
(72) Изобретатель:
Чаудхари Сачин Сундарлал, Кумар Сукеерти, Томас Абрахам, Патил Ниша Параг, Кадам Ашок Бхаусахеб, Дешмух Вишал Говиндрао, Дхоне Сачин Васантрао, Чикхале Раджентра Пракаш, Кхайраткар-Джоши Неелима, Мухопадхяй Индранил (IN)
(74) Представитель:
Христофоров А.А. (RU)
(57) Описаны новые сочлененные производные пиримидиндионов формулы (I), которые являются модуляторами TRPA (действующего по механизму транзиторного рецепторного потенциала подсемейства А). В частности, описаны соединения, применимые для лечения или профилактики заболеваний, состояний и(или) нарушений, модулируемых TRPA1 (членом 1, действующего по механизму транзиторного рецепторного потенциала подсемейства А). Также описаны способы получения предложенных соединений, используемых для их синтеза промежуточных соединений, их фармацевтических композиций и способов лечения или профилактики заболеваний, состояний и(или) нарушений, модулируемых TRPA1.
Родственные заявки
Приоритет настоящей заявки основан на заявках Индии 665/MUM/2009, подана 23 марта 2009 г.; 2211/MUM/2009, подана 23 сентября 2009 г.; 2212/MUM/2009, подана 23 сентября 2009 г.; 2891/MUM/2009, подана 15 декабря 2009 г.; 2892/MUM/2009, подана 15 декабря 2009 г. и предварительных заявках US 61/171355, подана 21 апреля, 2009; 61/251944, подана 15 октября 2009 г.; 61/253263, подана 20 октября 2009 г.; 61/294463, подана 12 января 2010 г. и 61/300241, подана 01 февраля 2010 г., которые во всех случаях в порядке ссылки включены в настоящую заявку.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к сочлененным производным пиримидиндионов, обладающим активностью в отношении действующего по механизму транзиторного рецепторного потенциала анки-рина-1 (TRPA1, от английского transient receptor potential ankyrin 1).
Предпосылки создания изобретения
Действующие по механизму транзиторного рецепторного потенциала (TRP) каналы или рецепторы являются болевыми рецепторами. Они делятся на семь семейств: TRPC (каноническое), TRPV (ванилло-идное), TRPM (меластатиновое), TRPP (полицистиновое), TRPML (муколипиновое), TRPA (анкирино-вое, ANKTM 1) и TRPN (NOMPC). Семейство TRPC может быть подразделено на 4 подсемейства: (i) TRPC1, (ii) TRPC2, (iii) TRPC3, TRPC6, TRPC7 и (iv) TRPC4, TRPC5 на основании функционального сходства последовательностей. В настоящее время в семейство TRPV входят 6 членов. TRPV5 и TRPV6 ближе связаны друг с другом, чем с TRPV1, TRPV2, TRPV3 или TRPV4. TRPA1 ближе всего связан с TRPV3 и ближе связан с TRPV1 и TRPV2, чем с TRPV5 и TRPV6. Семейство TRPM насчитывает 8 членов. В их число входят базовый член TRPM1 (меластатин или LTRPC1), TRPM3 (KIAA1616 или LTRPC3), TRPM7 (TRP-PLIK, ChaK(1), LTRPC7), TRPM6 (ChaK2), TRPM2 (TRPC7 или LTRPC2), TRPM8 (TRP-p8 или CMR1), TRPM5 (MTR1 или LTRPC5) и TRPM4 (FLJ20041 или LTRPC4). В семейство TRPML входят муколипины, которые включают TRPML1 (муколипин 1), TRPML2 (муколипин 2) и TRPML3 (муколипин 3). Семейство TRPP состоит из двух групп каналов: предположительно имеющих шесть трансмембранных доменов и одиннадцать трансмембранных доменов. Предполагается, что TRPP2 (PKD2), TRPP3 (PKD2L1), TRPP5 (PKD2L2) имеют по шесть трансмембранных доменов каждый. TRPP1 (PKD1, PC1), PKD-REJ и PKD-IL1 предположительно имеют по одиннадцать трансмембранных доменов каждый. Единственным членом семейства TRPA, встречающимся у млекопитающих, является ANKTM1.
Считается, что TRPA1 экспрессирует в ноцицептивных нейронах. Ноцицептивные нейроны нервной системы реагируют на периферийное повреждение и передают болевые сигналы. TRPA1 является мембраносвязанным и, вероятнее всего, действует в качестве гетеродимерного потенциалзависимого канала. Он предположительно имеет частную вторичную структуру, при этом его N-конец располагается на одной линии с большим числом повторений анкирина, которые предположительно образуют пружинящую систему. TRPA1 активируется разнообразными вредными раздражителями, включая низкие температуры (активируется при температуре 17°С), острыми натуральными веществами (например, горчицей, корицей и чесноком) и раздражителями окружающей среды (MacPherson L.J. и др., Nature, 2007,445; 541-545). Вредные вещества активируют ионные каналы TRPA1 посредством ковалентной модификации цистеинов, в результате чего образуются соединенные ковалентной связью аддукты. Было установлено, что патологическими активаторами рецептора TRPA1 являются разнообразные эндогенные молекулы, образующиеся во время воспаления/повреждения тканей. В их число входит перекись водорода, которая образуется вследствие окислительного стресса, возникающего во время воспаления, алкениловый альдегид 4-HNE, являющийся продуктом перекисного окисления внутриклеточных липидов, и циклопенте-нон-простагландин 15dPGJ2, который образуется из PGD2 во время воспалительной/аллергической реакции. Активацию TRPA1 рецепторзависимым путем также вызывает брадикинин (BK), который высвобождается на периферийных концах во время повреждения тканей.
Различие между TRPA1 другими рецепторами TRP состоит в том, что связывание лигандов TRPA1 продолжается в течение нескольких часов, из-за чего значительно продлевается физиологическая реакция (например, боль). Следовательно, необходим эффективный антагонист для диссоциации электрофила.
В заявках WO 2009/158719, WO 2009/002933, WO 2008/0949099, WO 2007/073505, WO 2004/055054 и WO 2005/089206 описаны каналы TRP в качестве мишеней для лечения боли и сопутствующих состояний.
В процессе поиска более эффективных анальгетиков для борьбы как с острой, так и хронической болью и создания средств лечения различных невропатических и ноцицептивных болезненных состояний существует потребность в более эффективном и безопасном терапевтическом лечении опосредованных TRPA1 заболеваний, состояний и(или) нарушений.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле (I) которого Z1 означает NRa или CRa, Z2 означает NRb или CRb,
Z3 означает N или С при условии, что когда Z2 означает CRb, то Z1 и Z3 одновременно не означают
азот,
в каждом случае Ra и Rb, которые могут быть одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода, гидроксила, цианогруппы, галогена, замещенного или незамещенного алкила, галоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, -(CRxRy)nORx, -CORx, -COOR, -CONRxRy, -S(O)mNRxRy, -NRxRy, -NRx(CRxRy)nORx, -(CH2)nNRxRy, -(CH2)nCHRxRy, -(CH2)NRxRy, -NRx(CRxRy)nCONRxRy, -(CH2)nNlHCORx, -(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx и (CH2)nNHSO2Rx,
в качестве альтернативы Ra или Rb отсутствует,
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, галоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила,
циклоалкилалкила, арилалкила, (CRxRy)nORx, CORx, COORx, CONRxRy (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy, (CH2)NRxRy и (CH2)nNHCORx,
R3 выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, алкенила, галоалкила, алкини-ла, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила,
L означает мостик, выбранный из -(CRxRy)n-, -O-(CRxRy)n-, -C(O)-, -NRx-, -S(O)mNRx-, -NRx(CRxRy)n-
и -S(O)mNRx(CRxRy)n,
U выбирают из замещенного или незамещенного арила, замещенных или незамещенных пятичлен-ных гетероциклов, выбранных из группы, включающей тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, тиадиазол, оксадиазол, пиразол, имидазол, фуран, тиофен, пиролы, 1,2,3-триазолы и 1,2,4-триазол, и замещенных или незамещенных шестичленных гетероциклов, выбранных из группы, включающей пиримидин, пиридин и пиридазин,
V выбирают из водорода, цианогруппы, нитрогруппы, -NRxRy, галогена, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, гало-алкила, галоалкоксильной группы, циклоалкилалкоксильной группы, арила, арилалкила, биарила, гете-роарила, гетероарилалкила, гетероциклического кольца и гетероциклоалкила, -C(O)ORx, -ORx, -C(O)NRxRy, -C(O)Rx и -SO2NRxRy или
U и V могут совместно образовывать необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или несколько гетероа-томов, выбранных из О, S и N,
в каждом случае Rx и Ry независимо выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, галоген, замещенный или незамещенный алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоал-кенил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклическое кольцо и гетероциклоалкил, и
в каждом случае m и n независимо выбирают из чисел от 0 до 2, в обоих случаях включительно.
В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (1а)
(1а)
или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле (Ia) которого
R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, галоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила,
циклоалкилалкила, арилалкила, (CRxRy)nOR, CORx, COORx, CONRxRy, (CH2)nNRxRy, (CH2)nCHRxRy, (CH2)NRxRy и (CH2)nNHCOR,
U выбирают из замещенного или незамещенного арила, замещенных или незамещенных пятичлен-ных гетероциклов, выбранных из группы, включающей тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, тиадиазол, оксадиазол, пиразол, имидазол, фуран, тиофен, пиролы, 1,2,3-триазолы и 1,2,4-триазол, и замещенных или незамещенных шестичленных гетероциклов, выбранных из группы, включающей пиримидин, пири-
дин и пиридазин,
V выбирают из водорода, цианогруппы, нитрогруппы, -NRxRy, галогена, гидроксила, замещенного или незамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, гало-алкила, галоалкоксильной группы, циклоалкилалкоксильной группы, арила, арилалкила, биарила, гете-роарила, гетероарилалкила, гетероциклического кольца и гетероциклоалкила, -C(O)ORx, -ORx,
-C(O)NRxRy, -C(O)Rx и -SO2NRxRy, или
U и V могут совместно образовывать необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или ненасыщенное циклическое кольцо, которое может необязательно содержать один или несколько гетероа-томов, выбранных из О, S и N,
в каждом случае Ra и Rb, которые могут быть одинаковыми или различаться, независимо выбирают из водорода, гидроксила, цианогруппы, галогена, замещенного или незамещенного алкила, галоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, -(CRxRy)nORx, -CORx, -COORx, -CONRxRy,
-S(O)mNRxRy, -NRxRy, -NRx(CRxRy)nORx, -(CH2)nNRxRy, -(CH2)nCHRxRy, -(CH2)NRxRy,
-NRx(CRxRy)nCONRxRy, -(CHy)nNHCORx, -(CH2)nNH(CH2)nSO2Rx и (CH2)nNHSO2Rx,
в каждом случае Rx и Ry независимо выбирают из водорода, гидроксила, галогена, замещенного или незамещенного алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкилалкила, циклоалкенила, арила, ари-лалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклического кольца и гетероциклоалкила,
в каждом случае m и n независимо выбирают из чисел от 0 до 2, в обоих случаях включительно.
Описанные далее варианты осуществления служат целям иллюстрации настоящего изобретения, а не ограничения притязаний конкретными проиллюстрированными вариантами осуществления.
В другом варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (Ia), в которой Ra означает водород, галоген (например, бром), алкил (например, метил) или алкиламиноалкил (например, диметиламинометил или диэтиламинометил).
В одном из вариантов осуществления, в частности, предложены соединения формулы (Ia), в которой Rb означает водород или алкил, например метил.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (Ia), в которой R1 и R2 независимо друг от друга означают водород или алкил, например метил.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (Ia), в которой U означает замещенный или незамещенный гетероцикл, предпочтительно тиазол или изоксазол.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (Ia), в которой V означает замещенный или незамещенный арил, предпочтительно фенил. В этом варианте осуществления заместителями фенила может являться одно или несколько соединений, которые независимо выбирают из галогена (например, F, Cl или Br), галоалкила (например, CF3), алкоксильной группы (например, метоксильной группы, этоксильной группы, ОСН2СН(СН3)2, ОСН2С(СН3)3 или ОСН2СН2СН(СН3)2), галоалкоксильной группы (например, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCH2CH2CF3 или OCH2CH2CF2CF3), цик-лоалкилалкоксильной группы (например, циклопропилметоксильной группы, циклобутилметоксильной группы или циклопентилметоксильной группы) и замещенной или незамещенной арилалкоксильной группы (например, трифторметилбензилоксигруппы).
или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле (Ib) которого U, V, R1, R2, Ra и Rb имеют указанное выше значение.
В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (1с)
B одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (lb)
или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле (Ic) которого U, V, R1, R2, Ra и Rb имеют указанное выше значение.
Описанные далее варианты осуществления служат целям иллюстрации настоящего изобретения, а не ограничения притязаний конкретными проиллюстрированными вариантами осуществления.
В другом варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (Ic), в которой Ra
означает водород или алкил (например, метил).
В одном из вариантов осуществления, в частности, предложены соединения формулы (Ic), в которой Rb означает водород.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (Ic), в которой R1 и R2 независимо друг от друга означают водород или алкил (например, метил).
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (Ic), в которой U означает замещенный или незамещенный гетероцикл, предпочтительно тиазол.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (Ic), в которой V означает замещенный или незамещенный арил, предпочтительно фенил. В этом варианте осуществления заместителями фенила может являться одно или несколько соединений, которые независимо выбирают из галогена (например, F, Cl или Br), галоалкила (например, CF3), алкоксильной группы (например, ОСН2С(СН3)3 или галоалкоксильной группы (например, OCH2CF3).
В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (Id)
или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле (Id) которого R1, R2, R, U и V имеют указанное выше значение.
Описанные далее варианты осуществления служат целям иллюстрации настоящего изобретения, а не ограничения притязаний конкретными проиллюстрированными вариантами осуществления.
В одном из вариантов осуществления, в частности, предложены соединения формулы (Id), в которой R1 и R2 означают алкил, предпочтительно метил.
В другом варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (Id), в которой Rb означает водород или (С1-С4)-алкил, предпочтительно метил.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (Id), в которой U означает замещенный или незамещенный пятичленный гетероцикл, предпочтительно тиазол или
изоксазол.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (Id), в которой V означает замещенный или незамещенный арил, предпочтительно фенил. В этом варианте осуществления заместителями фенила может являться одно или несколько соединений, которые независимо выбирают из галогена (например, F, Cl или Br), цианогруппы, алкила (например, f-бутила или изобутила), галоалкила (например, CF3) и галоалкоксильной группы (например, OCHF2, OCF3 или OCH2CF3).
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (Id), в которой U и V совместно образуют необязательно замещенную систему сочлененных колец, в которую может необязательно входить один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N. В этом варианте осуществления систему сочлененных колец образует бензотиазол, а необязательным заместителем является галоалкоксильная группа (например, OCF3).
или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле (Ie) которого R1, R2, Ra, U и V имеют указанное выше значение.
В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (If)
(If)
или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле (If) которого
В одном из вариантов осуществления предложено соединение формулы (1е)
R1, R2, Ra, U и V имеют указанное выше значение.
Описанные далее варианты осуществления служат целям иллюстрации настоящего изобретения, а не ограничения притязаний конкретными проиллюстрированными вариантами осуществления.
В одном из вариантов осуществления, в частности, предложены соединения формулы (If), в которой R1 и R2 означают метил.
В другом варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (If), в которой Ra означает водород или (С1-С4)-алкил.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (If), в которой U означает замещенный или незамещенный пятичленный гетероцикл, предпочтительно тиазол или оксазол.
В еще одном варианте осуществления, в частности, предложены соединения формулы (If), в которой V означает замещенный или незамещенный арил, предпочтительно фенил. В этом варианте осуществления один или несколько заместителей фенила могут являться одинаковыми или различными соединениями, которые независимо выбирают из галогена (например, F, Cl и Br), цианогруппы, алкила, галоал-кила (например, CF3), алкоксильной группы (например, ОСН2СН(СН3)2, OCH2CH2CH(CTI3); или ОСН2С(СН3)3), циклоалкилалкоксильной группы (например, циклобутилметоксильной группы) и галоалкоксильной группы (например, OCHF2, OCF3, OCH2CF3 или OCH2CH2CF3).
Особо предпочтительными являются соединения формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) и (If), которые имеют показатель IC50 менее 250 нм, предпочтительно менее 100 нм, более предпочтительно менее 50 нм, измеренный применительно к активности TRPA1 способом, описанным в настоящем изобретении.
Подразумевается, что структурные формулы (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) и (If) охватывают все сте-реоизомеры, энантиомеры и диастереомеры и их фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть предусмотрены химической структурой описанных в изобретении классов.
Согласно другой особенности изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит по меньшей мере одно описанное в изобретении соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель (такой как фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель). Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного описанного в изобретении соединения. Описанные в настоящем изобретении соединения могут быть связаны с фармацевтически приемлемым наполнителем (таким как носитель или разбавитель) или могут быть разбавлены носителем или находиться внутри носителя, которым может являться капсула, пакет-саше, бумага или другой контейнер.
Описанные в изобретении соединения и фармацевтические композиции применимы для модуляции рецепторов TRPA1, при этом модуляция предположительно связана с разнообразными болезненными состояниями.
Согласно другой особенности изобретения дополнительно предложен способ ингибирования рецепторов TRPA1 у нуждающегося в этом субъекта путем введения ему одного или нескольких описанных в изобретении соединений в количестве, эффективном для ингибирования такого рецептора. Подробное описание используемых в изобретении определений
Термины "галоген" или "галоид" означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин "алкил" означает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из атомов углерода и водорода, в котором отсутствует ненасыщенность, содержащий от одного до восьми атомов углерода и присоединенный к остальной молекуле одинарной связью, например посредством метильной, этильной, n-пропильной, 1-метилэтильной (изопропильной), n-бутильной, n-пентильной и 1,1-диметилэтильной (трет-бутильной) группы. Термин "Q^-алкил" означает алкильную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Если не указано иное, все описанные в изобретении ал-кильные группы могут являться замещенными или незамещенными соединениями с неразветвленной или разветвленной цепью.
Термин "алкенил" означает алифатическую углеводородную группу, которая содержит углерод-углеродную двойную связь и может представлять собой прямую или разветвленную цепь, имеющую от 2 до около 10 атомов углерода, например этенил, 1-пропенил, 2-пропенил(аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил и 2-бутенил. Если не указано иное, все описанные в изобретении алкенильные группы могут являться замещенными или незамещенными соединениями с неразветвленной или разветвленной цепью.
Термин "алкинил" означает гидрокарбильный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и содержащий от 2 до около 12 атомов углерода (предпочтительно от 2 до около 10 атомов углерода), например этинил, пропинил и бутинил. Если не указано иное, все описанные в изобретении алкинильные группы могут являться замещенными или незамещенными соединениями с неразветвленной или разветвленной цепью.
Термин "алкоксильная группа" означает насыщенный алифатический углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, связанный с атомом кислорода, который присоединен к основной структуре. Примеры таких групп включают без ограничения метоксильную группу, этоксильную группу, пропоксильную группу, изопропоксильную группу, бутоксильную группу, изобутоксильную группу,
трет-бутоксильную группу, пентоксильную группу, 3-метилбутоксильную группу и т.п. Если не указано иное, все описанные в изобретении алкоксильные группы могут являться замещенными или незамещенными соединениями с неразветвленной или разветвленной цепью.
Термины "галоалкил" и "галоалкоксильная группа" в зависимости от обстоятельств означают алкил или алкоксильную группу, замещенную одним или двумя атомами атомами галогена, при этом алкил и алкоксильная группа имеют указанное выше значение. Термины "галоген" или "галоид" используются в изобретении взаимозаменяемо и означают фтор, хлор, бром или йод. Примеры "галоалкила" включают без ограничения трифторметил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, пентахлорэтил 4,4,4-трифторбутил, 4,4-дифторциклогексил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, 1-бромэтил и т.п. Примеры "галоалкоксильной группы" включают без ограничения фторметоксильную группу, дифторметок-сильную группу, трифторметоксильную группу, 2,2,2-трифторэтоксильную группу, пентафторэтоксиль-ную группу, пентахлорэтоксильную группу, хлорметоксильную группу, дихлорметоксильную группу, трихлорметоксильную группу, 1-бромэтоксильную группу и т.п. Если не указано иное, все описанные в изобретении галоалкилы и галоалкоксильные группы могут являться замещенными или незамещенными соединениями с неразветвленной или разветвленной цепью.
Термин "циклоалкил" означает систему неароматических моно- или мультициклических колец, содержащую от 3 до около 12 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и цикло-гексил. Примеры мультициклических циклоалкильных групп включают без ограничения пергидронаф-тильные, адамантильные и норборнильные группы, мостиковые циклические группы или спиробицикли-ческие группы, например спиро(4,4)нон-2-ил. Если не указано иное, все описанные в изобретении цикло-алкильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин "циклоалкилалкил" означает содержащий циклическое кольцо и от 3 до около 8 атомов углерода, радикал, который непосредственно присоединен к алкильной группе. Циклоалкилалкильная группа может быть присоединена к главной структуре посредством любого атома углерода в алкильной группе, в результате чего образуется стабильная структура. Неограничивающие примеры таких групп включают циклопропилметил, циклобутилэтил и циклопентилэтил. Если не указано иное, все описанные в изобретении циклоалкилалкильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин "циклоалкилалкоксильная группа" означает алкоксильную группу, замещенную циклоал-килом, при этом алкоксильная группа и циклоалкил имеют указанное выше значение (самое широкое или предпочтительное значение). Примеры циклоалкилалкоксильных групп включают циклопропилме-токсильную группу, 1- или 2-циклопропилэтоксильную группу, 1-, 2- или 3-циклопропилпропоксильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-циклопропилбутоксильную группу, циклобутилметоксильную группу, 1- или 2-циклобутилэтоксильную группу, 1-, 2- или 3-циклобутилпропоксильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-циклобутилбутоксильную группу, циклопентилметоксильную группу, 1- или 2-циклопентилэтоксильную группу, 1-, 2- или 3-циклопентилпропоксильную группу, 1-, 2-, 3- или 4-циклопентилбутоксильную группу, циклогексилметоксильную группу, 1 - или 2-циклогексилэтоксильную группу и 1 -, 2- или 3-циклогексилпропоксильную группу. Циклоалкилалкоксильной группой предпочтительно является (С3-6)-циклоалкил-(С1-6)-алкоксильная группа. Если не указано иное, все описанные в изобретении циклоалки-лалкоксильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин "циклоалкенил" означает содержащий циклическое кольцо и от 3 до 8 около атомов углерода, радикал, который имеет по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, такой как цик-лопропенил, циклобутенил и циклопентенил.
Если не указано иное, все описанные в изобретении циклоалкенильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин "арил" означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно, два или три кольца, которые могут быть сочленены. Если кольца сочленены, одно из колец может быть полностью ненасыщенным, при этом сочлененное кольцо(а) может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным. Термин "сочлененный" означает присутствие (т.е. присоединение или формирование) второго кольца, которое имеет два соседних общих (т.е. совместно используемых) атома с первым кольцом. Термин "сочлененный" является эквивалентом термина "сжатый". Термин "арил" охватывает все ароматические радикалы, как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифе-нил. Если не указано иное, все описанные в изобретении арильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин "арилалкил" означает описанную выше арильную группу, непосредственно связанную с описанной выше алкильной группой, например -СН2С6Н5 или -С2Н4С6Н5. Если не указано иное, все описанные в изобретении арилалкильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин "гетероциклическое кольцо" или "гетероцикл" означает стабильный 3-15-членный кольцевой радикал, который состоит из атомов углерода и из 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, фосфора, кислорода и серы. В контексте настоящего изобретения гетероциклический кольцевой радикал может представлять собой систему моно-, би- или трициклических колец, которая может содержать системы сочлененных, мостиковых или спироколец, а атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольцевом радикале могут быть необязательно окислены до различных окислительных
состояний. Кроме того, атом азота может быть необязательно кватернизован, а кольцевой радикал может быть частично или полностью насыщенным (т.е. гетероциклическим или гетероарильным). Примеры таких гетероциклических кольцевых радикалов включают без ограничения азетидинил, акридинил, бен-зодиоксолил, бензодиоксанил, бензофуранил, карбазолил, циннолил, диоксоланил, индолизинил, нафти-ридинил, пергидроазепинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, пиридил, птериди-нил, пуринил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, имидазолил, тетра-гидроизохинолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолинил, оксазолидинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолинил, тиазолидинил, изотиазолил, хинуклидинил, изо-тиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндо-лил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензо-тиазолил, бензооксазолил, фурил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиамор-фолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, диоксафосоланил, оксадиазолил, хро-манил и изохроманил. Гетероциклический кольцевой радикал может быть присоединен к главной структуре посредством любого гетероатома или атома углерода, в результате чего образуется стабильная структура. Если не указано иное, все описанные в изобретении гетероциклические группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин "гетероциклил" означает гетероциклический кольцевой радикал согласно данному выше определению. Гетероциклический кольцевой радикал может быть присоединен к главной структуре посредством любого гетероатома или атома углерода, в результате чего образуется стабильная структура. Если не указано иное, все описанные в изобретении гетероциклические группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин "гетероциклоалкил" означает гетероциклический кольцевой радикал, непосредственно связанный с алкильной группой. Гетероциклоалкильный радикал может быть присоединен к главной структуре посредством любого атома углерода в алкильной группе, в результате чего образуется стабильная структура. Если не указано иное, все описанные в изобретении гетероциклоалкильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин "гетероарил" означает ароматический гетероциклический кольцевой радикал. Гетероариль-ный кольцевой радикал может быть присоединен к главной структуре посредством любого гетероатома или атома углерода, в результате чего образуется стабильная структура. Если не указано иное, все описанные в изобретении гетероарильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Термин "гетероарилалкил" означает гетероарильный кольцевой радикал, непосредственно связанный с алкильной группой. Гетероарилалкильный радикал может быть присоединен к главной структуре посредством любого атома углерода в алкильной группе, в результате чего образуется стабильная структура. Если не указано иное, все описанные в изобретении гетероарилалкильные группы могут являться замещенными или незамещенными.
Если не указано иное, термин "замещенный" в контексте настоящего изобретения означает замещение любым одним или несколькими или любым сочетанием следующих заместителей, включающих гид-роксильную группу, галоген, карбоксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, оксогруппу (=0), тио-группу (=S), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный галоалкил, замещенную или незамещенную алкоксильную группу, замещенную или незамещенную галоалкоксильную группа, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный циклоалкилалкил, замещенный или незамещенный цикло-алкенилалкил, замещенный или незамещенный циклоалкенил, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенное или незамещенное гетероциклоалкильное кольцо, замещенный или незамещенный гетероарилалкил, замещенное или незамещенное гетероциклическое кольцо, замещенный или незамещенный гуанидин, -C00Rx', -C(0)Rx', -C(S)Rx', -C(0)NRxRy', -C(0)0NRxRy', -NRxC0NRyRz', -N(RxS0Ry', -N(Rx')S02Ry', -(=N-N(Rx')Ry), -NRx'C(0)0Ry', -NRx,Ry', -NRxC(0)Ry', -NRx'C(S)Ry', -NRx,C(S)NRy,Rz,, -S0NRx,Ry', -S02NRx,Ry', -0Rx', -0Rx,C(0)NRyRz,, -0RxC(0)0Ry, -0C(0)Rx, -0C(0)NRxRy,, -Rx,NRy,C(0)Rz,, -Rx0Ry, -RxC(0)0Ry,
-Rx,C(0)NRy,Rz,, -Rx,C(0)Ry,, -Rx,0C(0)Ry,, -SRx,, -S0Rx,, -S02Rx, и -0N02, при этом Rx, Ry и Rz независимо
выбирают из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенной или незамещенной алкок-сильной группы, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного арилалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного циклоалкенила, замещенной или незамещенной аминогруппы, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гете-роарила, замещенного гетероциклоалкильного кольца, замещенного или незамещенного гетероарилалки-ла или замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.
Термин "лечение" заболевания, состояния или нарушения означает: (а) предотвращение или задержку возникновения клинических симптомов заболевания, состояния или нарушения, развивающегося
у субъекта, который может быть поражен или предрасположен к заболеванию, состоянию или нарушению, но который еще не испытывает или у которого еще не проявились субклинические симптомы заболевания, состояния или нарушения,
(б) подавление заболевания, состояния или нарушения, т.е. приостановление или ослабление разви-
тия заболевания или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома и
(в) облегчение заболевания, т.е. обеспечение обратного развития заболевания, состояния или нару-
шения или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов.
Термин "субъект" означает млекопитающих (в особенности, людей) и других животных, таких как домашние животные (например, комнатные животные, включая кошек и собак) и не домашние животные (такие как дикие животные).
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при его введении субъекту с целью лечения заболевания, состояния или нарушения является достаточным, чтобы оказать на субъект воздействие, являющееся целью такого лечения. "Терапевтически эффективное количество" изменяется в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, возраста, веса, физического состояния и восприимчивости субъекта, нуждающегося в лечении.
Описанные в настоящем изобретении соединения способны образовывать соли. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей, входящих в настоящее изобретение, включают соли, полученные из неорганических оснований, соли органических оснований, соли хиральных оснований, соли природных аминокислот и соли неприродных аминокислот.
Некоторые предложенные в настоящем изобретении соединения, включая соединения формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) и (If) могут существовать в форме стереоизомеров (например, диастереомеров и энантиомеров). Эти стереоизомеры (включая диастереомеры и энантиомеры) и их смеси входят в настоящее изобретения. Различные стереоизомерные формы соединений согласно настоящему изобретению могут отделяться друг от друга известными из уровня техники способами, или заданный изомер может быть получен путем стереоспецифического или асимметричного синтеза. Также предусмотрены таутомерные формы и смеси описанных в изобретении соединений.
Фармацевтические композиции
Предложенная в настоящем изобретении фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере одно описанное в изобретении соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель (такой как фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель). Фармацевтические композиции предпочтительно содержат описанное в изобретении соединение(я) в количестве, достаточном для ингибирования TRPA1 у субъекта (например, человека). Ингибирующая активность соединений формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) и (If) может быть измерена путем описанного далее анализа.
Предложенное в настоящем изобретении соединение может быть связано с фармацевтически приемлемым наполнителем (таким как носитель или разбавитель) или разбавлено носителем, или находиться внутри носителя, которым может являться капсула, пакет-саше, бумага или другой контейнер.
Фармацевтические композиции могут быть получены способами, известными из техники. Например, действующее соединение может быть смешано с носителем или разбавлено носителем или находиться внутри носителя, которым может являться ампула, капсула, пакет-саше, бумага или другой контейнер. Когда носитель служит разбавителем, он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое веществом, которое действует как основа, наполнитель или среда для действующего соединения. Действующее соединение может быть адсорбировано на гранулированном твердом контейнере, например в пакете-саше.
Фармацевтические композиции могут представлять собой обычные формы, например капсулы, таблетки, аэрозоли, растворы, суспензии или формы для местного применения.
Способы лечения
Предложенные в настоящем изобретении соединения и фармацевтические композиции могут использоваться для лечения любого нарушения, состояния или заболевания, поддающегося лечению путем ингибирования TRPA1. В частности, предложенные в настоящем изобретении соединения и фармацевтические композиции применимы для лечения или профилактики следующих заболеваний, состояний или нарушений, опосредованных или связанных с активностью рецепторов TRPA1, включая боль, хроническую боль, комплексный регионарный болевой синдром, невропатическую боль, послеоперационную боль, боль при ревматоидном артрите, боль при остеоартрите, боль в пояснице, висцеральную боль, боль при раке, повышенную чувствительность к боли, невралгию, мигрень, невропатии, диабетическую невропатию, ишиас, связанную с ВИЧ невропатию, постгерпетическую невралгию, фибромиалгию, поражение нервов, ишемию, нейродегенеративные заболевания, инсульт, послеинсультную боль, рассеянный склероз, респираторные заболевания, астму, кашель, хроническое обструктивное заболевание легких (C0PD), воспалительные нарушения, воспаление пищевода, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (GERD), синдром раздраженной толстой кишки, воспалительную болезнь кишечника, тазовую повышенную чувствительность, недержание мочи, цистит, ожоги, псориаз, экзему, рвоту, язву двенадцатиперстной кишки и зуд. Связь между терапевтическим эффектом и ингибированием TRPA1 показана, например, в работах Story G.M. и др., Cell, 2003, 112, 819-829; McMahon S.B. и Wood J.N., Cell, 2006, 124, 1123
1125; Voorhoeve P.M. и др., Cell, 2006,124, 1169-1181; Wissenbach U., Niemeyer B.A. и Flockerzi V., Biology of the Cell, 2004, 96,47-54; Dayne Y.0., Albert Y.H. & Michael X., Expert 0pinion on Therapeutic Targets, 2007, 11(3), 391-401 и приведенных в них ссылках.
Боль может являться острой или хронической. Если острая боль обычно является самокупирующейся, хроническая боль длится в течение 3 месяцев или более и способна приводить к серьезным изменениям личности пациента, образа жизни, функциональных способностей и общего качества жизни (К.М. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine; J. С. Bennett & F. Plum (eds.), 20th ed., 1996, 100-107).
Ощущение боли может вызываться любым числом физических или химических раздражителей и сенсорных нейронов, которые опосредуют реакцию на эти раздражители и известны как "болевые рецепторы". Болевые рецепторы являются первичными сенсорными афферентными (С- и А8-волокна) нейронами, которые активируются широким спектром вредных раздражителей, включая химические, механические, тепловые и протонные (рН <6) разновидности. Болевые рецепторы представляют собой нервы, которые распознают пораженные части тела и реагируют на поражение. Они сигнализируют о раздражении тканей, угрожающем поражении или фактическом поражении. После активации они передают болевые сигналы головному мозгу (посредством периферических нервов, а также спинного мозга).
Хроническая боль может являться ноцицептивной или невропатической. Ноцицептивная боль включает индуцированную поражением тканей боль и воспалительную боль, такую как боль, связанную с артритом. Невропатическая боль вызывается поражением чувствительных нервов периферийной или центральной нервной системы и поддерживается аберрантными соматосенсорными процессами.
Боль обычно является хорошо локализованной, постоянной и часто имеет ноющий или пульсирующий характер. Висцеральная боль является подтипом ноцицептивной боли, которая затрагивает внутренние органы. Она обычно является эпизодической и слабо локализуемой. Ноцицептивная боль обычно ограничена во времени, т.е. когда поражение ткани излечивается, боль обычно прекращается (одним из известных исключений является артрит, поскольку он не ограничен во времени).
Общие способы получения
Описанные в изобретении соединения, включая соединения общих формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) и (If) и конкретные примеры, могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники, например, посредством реакции, проиллюстрированной на схемах 1-12. Кроме того, когда в описанных далее схемах упоминаются конкретные кислоты, основания, реактивы, связующие вещества, растворители и т.д., подразумевается, что могут использоваться другие применимые кислоты, основания, реактивы, связующие вещества и т.д., которые включены в объем настоящего изобретения. В настоящем изобретении предусмотрены модификации условий реакции, например температуры, длительности реакции или их сочетаний. Соединения, полученные согласно общей схеме реакции, могут обладать недостаточной степенью чистоты. Эти соединения могут быть очищены любым известным из уровня техники способов очистки органических соединений, например, способом кристаллизации или колоночной хроматографии на силикагеле или окиси алюминия с использованием различных растворителей в применимых соотношениях. В объем настоящего изобретения входят все возможные стереоизо-меры.
На схеме 1 также проиллюстрирован один из методов синтеза 2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2^]пиримидин-5-ил)ацетамида общей формулы (Ia-I), в которой R1, R2, U и V имеют указанное выше значение. Исходное производное замещенного урацила формулы (1), в которой R1 и R2 означают алкил (например, метил, этил), предлагается на рынке или может быть получено в результате реакции 1,3-диалкилмочевины и уксусного ангидрида или путем конденсации однозамещенной мочевины и этилацетоацетата известными из техники способами (Egg, Н. и др. Synthesis, 1982,1071-1073; Senda S. и др. Chem. Pharm. Bull., 1972, 6, 404-408). Производное нитрогруппы общей формулы (2) может быть получено путем нитрирования производного урацила формулы (1) с использованием смеси серной кислоты и дымящей азотной кислоты с последующей конденсацией с помощью DMF-диметилацеталя в применимом растворителе (например, DMF, THF). В результате восстановительной циклизации соединения формулы (2) с использованием 10% Pd-C в атмосфере водорода в применимом растворителе (например, Et0H, Me0H) образуется соединение общей формулы (3). Путем алкилирования соединения формулы (3) с использованием соответствующего электрофила общей формулы (4) [полученного из галоацетилга-лида и соответствующего замещенного амина, как описано у 0hkubo M. и др., Chem. Pharm. Bull., 1995, 43(9), 1497-1504] в присутствии применимого основания (например, NaH, K2C03) получили соединение общей формулы (Ia-1).
Схема 1
На схеме 2 проиллюстрирован один из методов синтеза соединений общей формулы (Ia-2), в которой R1, R2, U и V имеют указанное выше значение. Соединение общей формулы (3) преобразуют в соединение формулы (6) с использованием применимого амина формулы (5) [в которой R и R' означают алкил (например, метил, этил)] и формальдегида, как описано у Tsupak, Е.В. и др. в Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1994, 30(9), 1077-1082. В качестве альтернативы промежуточное соединение (6) может быть получено путем формилирования соединения формулы (3) с использованием смеси хлорокиси фосфора и диметилформамида, в результате чего получили соединение формулы (7), а затем восстановительного аминирования формильной группы с использованием применимого амина формулы (5). Путем алкилирования соединения формулы (6) с использованием соответствующего электрофила общей формулы (4) в присутствии применимого основания (например, NaH, K2C03) получили соединения общей формулы (Ia-2).
Схема 2
(3)
R'RNH <5!
нсно
О и
(6)
V-U-HNCOCH2X W
основание, растворитель
NH-U-V
NH-U-V
/ R'RNH (5) /(восстановительное аминирование
О и V-U-HNCOCHjX
,. ¦¦. W
деоксигенация
R < СН3
R* СН3 основание, растворитель
R* СНО
(7) <">
На схеме 2 также проиллюстрирован один из методов синтеза соединений общей формулы (Ia-3), в которой R1, R2, U и V имеют указанное выше значение. Путем деоксигенации формилпиррола формулы (7) с использованием применимой восстанавливающей системы (например, триэтилсила-на/трифторуксусной кислоты) получили метилпиррол формулы (8). Путем алквитирования соединения формулы (8) с использованием соответствующего электрофила общей формулы (4) в присутствии применимого основания (например, NaH, K2C03) получили соединения общей формулы (Ia-3).
На схеме 3 также проиллюстрирован один из методов синтеза соединений общей формулы (Ia-4), в которой R1, R2, U и V имеют указанное выше значение. Путем галогенирования соединения формулы (3) с использованием применимого галогенирующего агента (например, N-бромсукцинимида, N-йодосукцинимида, брома) получили соответствующее галогенированное соединение формулы (9). Путем алкилирования соединения формулы (9) с использованием соответствующего электрофила общей формулы (4) в присутствии применимого основания (например, NaH, K2C03) получили соединения общей формулы (Ia-4).
Схема 3
На схеме 4 также проиллюстрирован один из методов синтеза соединений общей формулы (Ia-5), в которой R1, R2, U и V имеют указанное выше значение. 1,3,6-триметил-Ш-пирроло[3,2^]пиримидин-2,4(3^5^^^^ формулы (12) может быть получен путем введения 5-амино-1,3-диметилурацила формулы (10) в реакцию с пропаргилбромидом в применимом растворителе, таком как МеОН с последующей циклизацией промежуточного соединения (11) при повышенной температуре, как описано у Townsend, Ь.В. и др., J. Heterocyclic Chem., 1975, 12, 711-716 и Kawahara, N. и др., Chem. Pharm. Bull, 1985, 33(11), 4740-4748. Путем алкилирования соединения формулы (12) с использованием соответствующего электрофила общей формулы (4) получили соединения общей формулы (Ia-5).
Схема 4
На схеме 5А показан общий метод синтеза 2,4-диоксо-2,3,4,6-тетрагидро-Ш-пирроло[3,4-d]пиримидин-5-ил)ацетамида общей формулы (Ib-1), в которой R1, R2, Rb, U и V имеют указанное выше значение. Производное формила формулы (13) может быть получено путем формилирования производного урацила формулы (1) [Senda, S. и др., Yakugaku Zasshi, 1971, 91, 1372] с последующим бромирова-нием полученного таким способом производного формила. Путем циклизации производного формила формулы (13) [как описано у Senda, S. и др., Synthesis, 1978, 463-465] с помощью амина формулы (19) в применимом растворителе (например, Et0Ac) с последующего галогенирования с использованием применимого галогенирующего агента (например, N-бромсукцинимида, N-йодосукцинимида, Br2 в уксусной кислоте) получили галопиррол общей формулы (14). Путем введения галопиррола формулы (14) в реакцию с пинаколовым эфиром аллилбороновой кислоты формулы (15) в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия или тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) получили аллилпиррол формулы (16) [аналогично реакции синтеза Сузуки-Мияуры, описанной у Kotha, и др., Synlett, 2005, 12, 1877-1890]. Преобразование аллилпиррола формулы (16) в соответствующий альдегид может быть осуществлено известными из техники способами [например, Postema, M.H.D. и др., J. 0rg. Chem., 2003, 68, 4748-4754]. Дальнейшее окисление полученного таким способом альдегида может осуществляться хорошо известными из литературы способами окисления, в результате чего получили соответствующую карбоновую кислоту общей формулы (17). Путем связывания карбоновой кислоты формулы (17) с соответствующими аминами формулы (18) стандартным способом связывания амидов получили соединения общей формулы (Ib-1).
Схема 5
На схеме 6 показан общий метод синтеза 2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-Ш-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамида общей формулы (Ic-1), в которой Ra означает алкильную группу, R, R2, U и V имеют указанное выше значение. Путем введения производного 6-хлорурацила формулы (20) в реакцию с аминоэфиром формулы (21) с последующей циклизацией получили пирролидинон формулы (22) [аналогично способу, описанному у Edstrom, E.D. и др., J. 0rg Chem., 1995, 60, 5069-5076]. Пирролиди-нон формулы (22) может быть преобразован в галопиррол формулы (23) (в которой X означает галоген) с использованием трифторметансульфонового ангидрида или гидразина, а затем йода. В результате реакции галопиррола формулы (23) пинаколовым эфиром аллилбороновой кислоты формулы (15) в присутствии палладиевого катализатора, такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия или тетра-кис(трифенилфосфин)палладия(0) получили аллилпиррол формулы (24). Преобразования аллилпиррола формулы (24) в соответствующий альдегид с последующим дальнейшим окислением полученного таким способом альдегида может осуществляться хорошо известными из литературы способами, в результате чего получили соответствующую карбоновую кислоту общей формулы (25). Путем связывания карбоно-вой кислоты формулы (25) с соответствующими аминами формулы (18) стандартным способом связывания амидов получили соединения общей формулы (Ic-1).
Схема 6
На схеме 7 показан один из альтернативных методов синтеза соединений общей формулы (Ic-1). Путем введения имеющего на рынке производного 6-аминоурацила формулы (26) в реакцию с диметил-ацеталем хлоруксусного альдегида получили производное пиррола (как описано у Noell, CW. и др., J. Het. Chem , 1964, 34-41), в результате алкилирования которого с помощью соответствующего алкили-рующего агента (RaX) получили соединение формулы (27). Соединение формулы (27) может быть преобразовано в сложный а-кетоэфир общей формулы (28) с использованием оксалилхлорида, а затем путем введения полученного таким способом хлорангидрида в реакцию с безводным протоносодержащим растворителем (например, метанолом, этанолом, трет-бутанолом). Путем деоксигенации сложного а-кетоэфира общей формулы (28) с помощью триэтилсилана в присутствии трифторуксусной кислоты получили сложный эфир общей формулы (29) [аналогично способу, описанному у Han, Q. и др., J. Med. Chem., 2000, 43, 4398-4415]. Путем кислотного гидролиза сложного эфира формулы (29) получили соответствующую карбоновую кислоту формулы (25). Путем связывания карбоновой кислоты формулы (25) с соответствующими аминами формулы (18) стандартным способом связывания амидов получили соединения общей формулы (Ic-1).
Схема 7
На схеме 8 проиллюстрирован один из методов синтеза соединений общей формулы (Id-1), в которой R1, R2, U и V имеют указанное выше значение. Синтез начинают с получения известного 6-гидразин-1,3-диметилурацила (30) путем замещения галогена в 6-хлор-1,3-диалкилурациле формулы (20) гидратом гидразина согласно известной процедуре. Путем циклизации соединения формулы (30) с помощью уксусного ангидрида получили пиразол формулы (31). В результате деацетилирования с последующим избирательным N-алкилированием пиразола (31) с помощью диметилсульфата получили соединения формулы (33) (Pfleiderer, W. и др., Justus Liebigs Ann Chem. 1958, 615, 42-47). В результате реакции соединения формулы (33) с диметилкарбонатом в присутствии сильного основания (например, NaH) в условиях дефлегмации получили сложный эфир формулы (34). Путем гидролиза сложного эфира (34) с помощью водного раствора кислоты получили целевую пиразол[3,4^]пиримидиндионуксусную кислоту формулы (35). Путем связывания соединения формулы (35) с соответствующими аминами формулы (18) стандартным способом связывания амидов получили соединения общей формулы (Id-1).
На схеме 9 также проиллюстрирован один из методов синтеза соединений общей формулы (Ie), в которой R1, R2, U и V имеют указанное выше значение. Синтез начинают с использования широкодоступной 1,3-диалкилбарбитуровой кислоты формулы (36). Получили известный 6-хлор-5-формил-1,3-диметилурацил формулы (37), в которой R1 и R2 означают метил согласно известной процедуре (Singh, J.S. и др., Synthesis, 1988, 342-344). Путем введения 6-хлор-5-формил-1,3-диметилурацила (37) в реакцию с гидроксиламином в метанол с последующей дегидратацией с помощью хлорокиси фосфора получили 6-хлор-5-циано-1,3-диметилурацил формулы (38). Путем циклизации соединения формулы (38) с помощью алкилгидразина формулы (39) в присутствии применимого основания получили аминопиразол формулы (40). В результате диазотирования аминопиразола (40) с последующим замещением галогена галоидом меди (таким как бромид меди или йодид меди) получили галоидное производное формулы (41) (в которой X означает галоген). Путем введения галоидарила формулы (41) в реакцию синтеза Сузуки-Мияуры с пинаколовым эфиром аллилбороновой кислоты формулы (15), описанной у Kotha и др., Synlett, 2005, 12, 1877-1890), получили аллилпиразол формулы (42). Он может быть преобразован в пира-зол[3,4^]пиримидинилуксусную кислоту формулы (43) хорошо известными из литературы способами окислительного расщепления. Путем связывания карбоновой кислоты формулы (43) с соответствующими аминами формулы (18) стандартным способом связывания амидов получили соединения общей фор-
мулы (Ie).
На схеме 10 проиллюстрирован один из методов синтеза соединений общей формулы (If-1), в которой R1, R2, U и V имеют указанное выше значение. Этот метод аналогичен методу, описанному у Papesch, P. и др., J. 0rg. Chem., 1965, 30, 199-203. Путем нитрирования пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона формулы (1) с последующим восстановлением (Egg, H. и др., Synthesis, 1982, 12, 1071-1073) получили соединение формулы (44). Преобразовали соединение формулы (44) в соединение формулы (45) путем диазотирования с последующей циклизацией на месте с помощью основания (например, Na0H). Путем алкилирования соединения формулы (45) с помощью применимого 2-галоацетамида общей формулы (4) в присутствии применимого основания (например, CS2C03, NaH и т.д.) и применимого растворителя (например, DMF, THF, DMS0 и т.д.) получили соединение общей формулы (If-1).
Схема 10 1 нитрирование
Необходимые для синтеза соединения согласно настоящему изобретению 2-галоацетамиды формулы (53) (в которой Rz выбирают из алкила, цианогруппы, галогена, галоалкила, алкоксильной группы, галоалкоксильной группы, циклоалкилалкоксильной группы и арилалкоксильной группы, а р выбирают из числа от 0 до 5) могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники (Carroll, L. и др., J. Am Chem Soc, 1950, 72, 3722-3725; 0hkubo, M. и др., Chem Pharm Bull, 1995, 43(9), 1497-1504). Таким образом, путем ацилирования арила, гетероарила или арилалкиламина с помощью бромацетилбромида в присутствии применимого основания, такого как триэтиламин или пиридин, получили N-замещенный бромацетамид общей формулы (53) (схема 11).
Несколько производных анилина, арилалкиламинов и 2-амино-4-арилтиазолов (52) предлагаются на рынке. Многие из двузамещенных и тризамещенных ариламинотиазолов были получены из соответствующих арилалкилкетонов. Не предлагаемые на рынке арилалкилкетоны были получены из соответствующих бензойных кислот, как показано на схеме 11. Замещенную бензойную кислоту формулы (46) преобразовали в соответствующий ацетофенон на трех стадиях, проиллюстрированных на схеме 11. Таким образом, преобразовали кислоту (46) в соответствующий хлорангидрид (47) с использованием окса-лилхлорида в присутствии каталитических количеств DMF в сухом дихлорметане. В качестве альтернативы это преобразование может осуществляться с использованием избыточного тионилхлорида. Преобразовали хлорангидрид (47) в соответствующий амид Вайнреба (48) путем обработки гидрохлоридом ^О-диметилгидроксиламина в присутствии применимого основания, такого как триэтиламин. Путем добавления метилмагниййодида в амид Вайнреба (48) получили производное ацетофенона формулы (49). Кроме того, из одно- или двузамещенного фенола (50) получили не предлагаемые на рынке арилалкилке-тоны, как показано на схеме 11. Таким образом, путем ацетилирования фенол (50) с помощью уксусного ангидрида с последующей перегруппировкой Фриса образующегося сложного эфира в присутствии кислоты Льюиса (например, AlCl3) получили соответствующий гидроксиацетофенон общей формулы (51). Путем алкилирования гидроксиацетофенона общей формулы (51) с помощью применимого галоидного алкила в применимом основании (например, NaH, CS2C03) и применимого растворителя (например, DMS0, THF, DMF) получили производное ацетофенона общей формулы (49).
Преобразовали арилалкилкетон формулы (49) в 2-аминотиазол формулы (52) на одной стадии путем его введения в реакцию с тиомочевиной в присутствии йода в этаноле. Это преобразование аналогично преобразованию, описанному у Carroll, K. и др., J. Am Chem Soc. 1950, 3722; и Naik, S., J.; Halkar, U.P., ARKIV0C, 2005, xiii, 141-149. В качестве альтернативы 2-аминотиазолы формулы (52) могут быть получены путем введения соединений формулы (49) в реакцию с бромом в уксусной кислоте с целью получения а-галогенного промежуточного соединения, в результате реакции которого с тиомочевинной в THF в условиях дефлегмации получают соединения формулы (52). Путем ацилирования с помощью бромаце-тилбромида в присутствии применимого основания (например, пиридина или триэтиламина) и в применимом растворителе (например, THF, DMF) преобразовали соединение формулы (52) в 2-бром^-тиазолилацетамид формулы (53).
Схема 11
ацетофенонов формулы (49) (в которой Rz и р имеют значение, указанное выше на схеме 11) с бромом в уксусной кислоте получили а-бромистое промежуточное соединение, в результате реакции которого с ацетилгуанидином в ацетонитриле в условиях дефлегмации получили соединения формулы (54). Путем деацетилирования (54) в присутствии каталитического количества концентрированной серной кислоты с использованием применимого растворителя получили целевой 5-арил-Ш-имидазол-2-амин формулы (55). (Эта процедура аналогична процедуре, описанной у Thomas, L. и др., J. 0rg. Chem., 1994, 59, 72997305).
Схема 12
{R)"4J 2 адегилгуанвдин, ЦП^р Т> растворитель
(49) (54) (55)
Промежуточные соединения и примеры описанных в настоящем изобретении соединений были получены с использованием описанных далее процедур. Тем не менее, подразумевается, что эти промежуточные соединения и примеры могут быть получены альтернативными методами, которые входят в объем настоящего изобретения.
Исследования
Если не указано иное, исследование предусматривает распределение реакционной смеси между органической и водной фазами, указанными в скобках, разделение слоев и сушку органического слоя на сульфате натрия, фильтрацию и испарение растворителя. Очистка, если не указано иное, предусматривает очистку методами хроматографии на силикагеле обычно с использованием смеси этилацетата и петро-лейного эфира соответствующей полярности в качестве подвижной фазы. Использование отличающейся системы элюирования указано в скобках.
В тексте используются следующие сокращения:
DMS0-d6 - гексадейтеродиметилсульфоксид;
DMF - ^^диметилформамид,
М. Р. - температура плавления;
J - константа взаимодействия в Гц;
RT или rt - комнатная температура (22-26°С);
Aq. - водный;
Ac0Et - этилацетат;
эквив. или экв. - эквиваленты.
Промежуточное соединение 1. 1,3-Диметил-Ш-пирроло[3,2-с1]пиримидин-2,4(ЗН,5Н)-дион
О N
сн3
Стадия 1. 1,3,6-Триметил-5-нитроурацил.
Смесь концентрированной H2S04 (7,0 мл) и дымящей HN03 (7,0 мл) охладили до 0-5°С и постепенно добавили в реакционную смесь 1,3,6-триметилпиримидин-2,4(1Н,3H)-дион (3,5 г, 22,702 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при такой же температуре распределили реакционную смесь между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Промыли органический слой соляным раствором (2x50 мл), высушили (Na2S04) и испарили при пониженном давлении. Очистили полученный неочищенный продукт методом колоночной хроматографии и получили 1,30 г продукта в виде желтого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMS0-d6) 2,38 (s, 3Н), 3,20 (s, 3Н), 3,40 (s, 3Н); APCI-MS (m/z) 198,30
(М-Н).
Стадия 2. 1,3-Диметил-6-[2-(диметиламино)винил]-5-нитроурацил.
В раствор полученного на стадии 1 в качестве промежуточного соединения 1,3,6-триметил-5-нитроурацила (0,60 г, 3,012 ммоль) в сухом ^^диметилформамиде (5,0 мл) добавили диметилацеталь ^^диметилформамида (0,53 г, 4.447 ммоль), и в течение 2 ч перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. После этого добавили в реакционную смесь простой диэтиловый эфир, собрали выпавшую фазу путем фильтрации и промыли простым диэтиловым эфиром, в результате чего получили 0,45 г продукта в виде коричневатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMS0-d6) 2,98 (s, 6Н), 3,16 (s, 3Н), 3,40 (s, 3Н), 4,78 (d, J = 12,6 Гц, 1H), 7,05 (d, J = 12,6 Гц, 1H); APCI-MS (m/z) 255,11 (M+H)+.
Стадия 3. 1,3-Диметил-1H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4(3H,5H)-дион.
В раствор полученного на стадии 2 промежуточного соединения (0,40 г, 1,573 ммоль) в МеОН (80 мл) добавили 10% Pd-C (0,2 г) и в течение 2 ч перемешивали смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре. Профильтровали смесь через слой целита и тщательно промыли с помощью МеОН (50 мл).
Собрали и испарили фильтрат, а полученный в результате остаток очистили методом колоночной хроматографии, в результате чего получили 0,120 г целевого соединения в виде беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMS0-d6) 3,23 (s, 3Н), 3,38 (s, 3Н), 6,17 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 12,09 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 180,28 (M+H)+.
Промежуточное соединение 2. 1,3,6-Триметил-1Н-пирроло[3,2-с1]пиримидин-2,4(ЗН,5Н)-дион
Стадия 1. 5-Амино-1,3-диметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
В перемешиваемый раствор 1,3-диметил-5-нитрогруппапиримидин-2,4(1Н,3H)-диона (2,0 г, 10,802 ммоль) в метаноле (200 мл) добавили 10% Pd-C (0,500 г) в атмосфере водорода и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре.
Профильтровали реакционную смесь через слой целлита и промыли метанолом. Собрали фильтрат и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получили 1,5 г продукта.
Стадия 2. 1,3-Диметил-5-(проп-2-ин-1-иламино)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион.
В перемешиваемый раствор полученного на стадии 1 промежуточного соединения (1,4 г, 9,023 ммоль) в смеси дихлорметана и метанола (28 мл) в соотношении 1:1 добавили пропаргилбромид (1,4 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Профильтровали реакционную смесь через слой це-лита и промыли метанолом. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении, в результате чего получили 500 мг продукта.
Стадия 3. 1,3,6-Триметил-1H-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4(3H,5H)-дион.
Раствор полученного на стадии 2 промежуточного соединения (500 мг, 2,587 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (20 мл) в течение 40 ч дефлегмировали в атмосфере азота. Испарили избыток растворителя и очистили полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 5% метанола хлороформе, в результате чего получили 200 мг продукта в виде желтого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMS0-d6) 2,26 (s, 3Н), 3,21 (s, 3Н), 3,33 (s, 3Н), 5,91 (s, 1H), 11,84 (br s,1H); ESI-MS (m/z) 194,28 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 3. 1,3,7-Триметил-1Н-пирроло[3,2-с1]пиримидин-2,4(ЗН,5Н)-дион
9 и о^ыЧ
Стадия 1. 1,3-Диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбальдегид.
Смешали хлорокись фосфора (1,84 мл, 20,087 ммоль) при температуре 5-10°С с N,N-диметилформамидом (2 мл). Затем добавили раствор промежуточного соединения 1 (600 мг, 3,348 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) с одновременным перемешиванием. Довели температуру реакционной смеси до 95°С, охладили и влили ее в лед (10 г). Отфильтровали образовавшуюся выпавшую фазу и перекристаллизовали из воды, в результате чего получили 300 мг продукта в виде беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMS0-d6) 3,25 (s, 3Н), 3,75 (s, 3Н), 8,06 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 13,15 (br s,
1H); APCI-MS (m/z) 208,20 (M+H)+.
Стадия 2. 1,3,7-Триметил-Ш-пирроло [3,2^]пиримидин-2,4(3Н,5Н)-дион.
В перемешиваемый и охлажденный (-10°С) раствор трифторуксусной кислоты (5 мл) добавили три-этилсилан (294 мг, 2,528 ммоль), а затем порциями добавили полученное на стадии 1 промежуточное соединение (150 мг, 0,723 ммоль). Нагрели реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 ч. Разбавили реакционную смесь этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Разделили два слоя. Экстрагировали водный слой этилацетатом (2x 25 мл). Промыли объединенные органические слои водой (25 мл), высушили (Na2S04) и профильтровали. Испарили фильтрат и получили 110 мг продукта в виде беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMS0-d6) 2,27 (s, 3Н), 3,22 (s, 3Н), 3,56 (s, 3Н), 7,03 (s, 1H), 11,75 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 194,28 (М+Н)+.
В раствор промежуточного соединения 1 (500 мг, 2,800 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) по каплям
Промежуточное соединение 4. 7-Бром-1,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-с1]пиримидин-2,4(ЗН,5Н)-дион
добавили раствор брома (430 мг, 2,700 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) с одновременным перемешиванием, а затем добавили (1,2 мл). Перемешивали реакционную смесь еще в течение 20 мин и разбавили двумя объемами холодной воды. Через 3 ч отфильтровали выпавшую фазу и промыли простым диэтило-вым эфиром, в результате чего получили 400 мг продукта в виде белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMS0-d6) 3,23 (s, 3Н), 3,65 (s, 3Н), 7,42 (s, 1H), 12,59 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 258,19 (M+H)+.
Промежуточное соединение 5. 7-[(Диметилшино)метил]-1,3-диметил-Ш-пирроло[3,2^]пири-мидин-2,4(ЗН,5Н)-дион
В смесь 50% диметиламина (0,4 мл) добавили уксусную кислоту (0,4 мл) и 38% формальдегид (0,4 мл), а затем добавили промежуточное соединение 1 (0,4 г, 2,232 ммоль). Дефлегмировали реакционную смесь в течение 10 мин, а затем в течение 20 мин выдерживали при температуре 90°С. Охладили реакционную смесь до комнатной температуры и разбавили водой (25 мл). Разделили два слоя. Экстрагировали водный слой этилацетатом (2x 25 мл). Промыли объединенные органические слои водой (25 мл), высушили (Na2S04) и профильтровали. Испарили фильтрат и получили неочищенный продукт, который перекристаллизовали из ацетонитрила и получили 97 мг продукта в виде белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMS0-d6) 2,08 (s, 6H), 3,23 (s, 3Н), 3,30 (s, 2H), 3,69 (s, 3Н), 7,13 (s, 1H), 11,93 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 237,00 (M+H)+.
Промежуточное соединение 6. 7-[(Диэтиламино)метил]-1,3-диметил-Ш-пирроло[3,2^]пиримидин-2,4(ЗН,5Н)-дион
сн2"(ен2сн &[
В перемешиваемый раствор диэтиламин (52 мг, 0,723 ммоль) в дихлорметане (5 мл) порциями добавили полученное на стадии 1 промежуточное соединение 3 (150 мг, 0,723 ммоль), а затем добавили триацетоксиборогидрид натрия (230 мг, 1,085 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 ч испарили избыток растворителя и очистили полученный неочищенный продукт методом колоночной хроматографии с использованием 1% метанола в хлороформе, в результате чего получили 130 мг продукта в виде белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMS0-d6) 0,93 (t, J = 7.2 Гц, 6Н), 2,40-2,56 (т, 4Н), 3,23 (s, 3Н), 3,48 (s, 2H), 3,73 (s, 3Н), 7,18 (s, 1H), 11,92 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 265,00 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 7. (1,3,7-Триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-Ш-пирроло[2,3-с1]пиримидин-5-ил)уксусная кислота
Стадия 1. 1,3-Диметил-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2,4(3H,7H)-дион.
В перемешиваемый раствор диметилацеталя хлорацетальдегида (26,0 г, 208,717 ммоль) в воде (60 мл) добавили концентрированную соляную кислоту (4 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь почти при температуре кипения до получения гомогенного раствора. Затем добавили ацетат натрия (8,0 г, 97,525 ммоль). Затем добавили полученную смесь в перемешиваемый раствор, состоящий из 6-амино-1,3-диметилурацила (20,0 г, 128,907 ммоль) и ацетата натрия (16,0 г, 195,051) в воде (100 мл) при температуре 90°С. Через 10 мин после растворения всего твердого вещества начала образовываться выпавшая фаза. Перемешивали реакционную смесь еще в течение 30 мин при такой же температуре. Охладили реакционную смесь до комнатной температуры и профильтровали полученное твердое вещество, промыли водой (2x250 мл), а затем ацетоном (2x150 мл). Высушили полученное твердое вещество в печи при температуре 65°С и получили 7,81 г продукта в виде беловатого твердого вещества;
^-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMS0-d6) 3,20 (s, 3Н), 3,42 (s, 3Н), 6,35 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 11,71 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 180,25 (М+Н)+.
Стадия 2. 7-[(Диметиламино)метил] - 1,3-диметил-Ш-пирроло [3,2^]пиримидин-2,4(3Н,5Н)-дион.
В перемешиваемый раствор гидроксида натрия (3,4 г, 84,830 ммоль) в воде (80 мл) добавили полученное на стадии 1 промежуточное соединение (7,6 г, 42,415 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. По каплям добавили в реакционную смесь диметил
сульфат (10,7 г, 84,830 ммоль) и перемешивали еще в течение 4 ч. Выделили твердую фазу, собрали путем фильтрации и промыли водой. Полученное неочищенное твердое вещество очистили методом колоночной хроматографии с использованием 3% метанола в хлороформе, в результате чего получили 5,4 г продукта в виде белого твердого вещества;
^-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMS0-d6) 3,20 (s, 3Н), 3,70 (s, 3Н), 3,90 (s, 3Н), 6,32 (s, 1H), 6,69 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 194,21 (M+H)+.
Стадия 3. Метилоксо(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетат.
В хорошо перемешиваемый раствор оксалилхлорида (1,6 г, 12,939 ммоль) в дихлорметане (10 мл) небольшими порциями добавили полученное на стадии 2 промежуточное соединение (1,0 г, 5,176 ммоль) при температуре -10°С и в течение ночи перемешивали полученную смесь при комнатной температуре. Удалили избыток растворителя в вакууме и снова поместили остаток в дихлорметан (10 мл). Охладили реакционную смесь до -10°С и в течение 10-15 мин по каплям добавили сухой метанол (10 мл). Перемешивали полученную реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Испарили избыток растворителя в вакууме. Полученный остаток превратили в основание с помощью насыщенного раствора NaHC03 (25 мл) и экстрагировали этил ацетатом (2x50 мл). Промыли объединенные органические слои водой (25 мл), соляным раствором (25 мл) и высушили (Na2S04). Неочищенный продукт, полученный после испарения растворителя, очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 5% метанола в хлороформе и получили 1,1 г продукта в виде бледно-желтого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMS0-d6) 3,20 (s, 3Н), 3,62 (s, 3Н), 3,72 (s, 6Н), 3,83 (s, 2Н), 6,29 (s, 1H);
APCI-MS (m/z) 266,23 (М+Н)+.
Стадия 4. Метил-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-d] пиримидин-5-ил)ацетат.
В перемешиваемый раствор триэтилсилана (364 мг, 3,133 ммоль) в трифторуксусной кислоте (4,0 мл) медленно добавили полученное на стадии 3 промежуточное соединение (250 мг, 0,892 ммоль) при температуре -10°С. Медленно нагрели полученную смесь до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре удалили избыток растворителя при пониженном давлении и нейтрализовали полученный остаток насыщенным раствором NaHC03 (15 мл). Разделили два слоя после добавления этилацетата (25 мл). Экстрагировали водный слой этилацетатом (2x25 мл). Промыли объединенные органические слои водой (25 мл) и соляным раствором (25 мл). Очистили полученный неочищенный продукт методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 20% этилацетата в петролейном эфире, в результате чего получили 147 мг продукта в виде белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMS0-d6) 3,20 (s, 3Н), 3,65-3,72 (m, 8Н), 6,29 (s, 1H), 12,62 (br s, 1H);
APCI-MS (m/z) 252,38 (М+Н)+.
Стадия 5. (1,3,7-Триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)уксус-ная кислота.
Нагрели смесь полученного на стадии 4 промежуточного соединения (130 мг, 0,491 ммоль) и концентрированной соляной кислоты (4 мл) до 60°С. Испарили избыток соляной кислоты при пониженном давлении и очистили полученный остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 5% метанола в хлороформе, в результате чего получили 94 мг продукта в виде белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMS0-d6) 3,21 (s, 3Н), 3,65-3,72 (m, 8Н), 6,29 (s, 1Н), 12,62 (br s, 1H);
APCI-MS (m/z) 252.38 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8. 2,5,7-Триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразол[3,4-с1]пиримидин-3-ил )уксусная кислота
о Аэн сн3
Стадия 1. 6-Хлор-1,3-диметилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион.
В перемешиваемый раствор 1,3-диметилбарбитуровой кислоты (20,0 г, 128,09 ммоль) в воде (10 мл) медленно добавили хлорокись фосфора (80 мл) в условиях внешнего охлаждения, после чего медленно нагрели реакционную смесь до комнатной температуры. После дефлегмации в течение 3 ч остудили реакционную смесь до 0°С и охладили ледяной водой (350 мл). Экстрагировали реакционную смесь хлороформом (2x 200 мл) и промыли водой (2x 100 мл) объединенные органические экстракты, высушили на Na2S04 и концентрировали. Очистили полученный остаток методом колоночной хроматографии на си-ликагеле с использованием 5% этилацетата в хлороформе, в результате чего получили 21 г продукта в виде бледно-коричневого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5 3,33 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 5,94 (s, 1H).
Стадия 2. 6-Гидразин-1,3-диметилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион.
В течение 1 ч дефлегмировали смесь полученного на стадии 1 промежуточного соединения (17 г, 97,34 ммоль) и гидрата гидразина (119 мл) в изопропиловом спирте (280 мл). Удалили избыток растворителя при пониженном давлении, профильтровали полученное твердое вещество, промыли метанолом (25 мл) и высушили, в результате чего получили 8,1 г продукта в виде белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMS0-d6): 5 3,09 (s, 3Н), 3,21 (s, 3Н), 4,37 (br s, 2Н), 5,10 (s, 1H), 8,02 (br s, 1H).
Стадия 3. 1-Ацетил-3,5,7-триметил-1H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-дион.
В течение 3 ч дефлегмировали смесь полученного на стадии 2 промежуточного соединения (8,0 г, 47,01 ммоль) и уксусного ангидрида (40 мл) в сухом пиридине (78 мл). Охладили реакционную смесь до 0°С и окислили с помощью 1N HCl (200 мл). Собрали полученное твердое вещество путем фильтрации, промыли 1N HCl (25 мл), водой (25 мл) и высушили, в результате чего получили 6,9 г продукта в виде белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMS0-d6): 5 2,71 (s, 3Н), 2,96 (s, 3Н), 3,37 (s, 3Н), 3,50 (s, 3Н).
Стадия 4. 3,5,7-Триметил-Ш-пиразол [3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-дион.
В течение 10 мин дефлегмировали полученное на стадии 3 промежуточное соединение (6,9 г, 29,211 ммоль) 1N гидроксида натрия (69 мл). Охладили реакционную смесь до комнатной температуры, влили в ледяную воду и перемешали. Собрали выпавшую твердую фазу путем фильтрации и высушили, в результате чего получили 5,1 г целевого продукта в виде беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, CF3C02D): 5 3,05 (s, 3Н), 3,78 (s, 3Н), 3,93 (s, 3Н).
Стадия 5. 2,3,5,7-Тетраметил-2H-пиразол[3,4-d]пиримидин-4,6(5H,7H)-дион.
В раствор полученного на стадии 4 промежуточного соединения (5,2 г, 26,77 ммоль) в 1N гидро-ксида натрия (52 мл) добавили диметилсульфат (5,2 мл) и в течение 1 ч перемешивали при комнатной температуре. Разбавили реакционную смесь водой, профильтровали выпавшую твердую фазу, промыли водой и высушили, в результате чего получили 3,85 г продукта в виде беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 2,59 (s, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 3,48 (s, 3Н), 3,79 (s, 3Н).
Стадия 6. Метил-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетат.
В перемешиваемый раствор полученного на стадии 5 промежуточного соединения (3,8 г, 18,24 ммоль) в диметилкарбонате (91 мл) добавили гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле, 4,5 г, 187,5 ммоль) при комнатной температуре. В течение ночи нагревали реакционную смесь с целью дефлегмации. Остудили реакционную смесь до комнатной температуры, охладили в 1N HCl (200 мл), экстрагировали этилацетатом (2x250 мл), промыли объединенные органические слои водой (2x250 мл), высушили на Na2S04 и концентрировали. Полученный остаток растерли в порошок с гексаном, профильтровали полученное твердое вещество и получили 5,5 г продукта в виде белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMS0-d6): 5 3,37 (s, 3Н), 3,50 (s, 3Н), 3,82 (s, 5H), 3,90 (s, 3Н).
Стадия 7. (2,5,7-Триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)уксус-ная кислота.
Перемешали смесь полученного на стадии 6 промежуточного соединения (1,0 г, 3,755 ммоль) и 6N H2S04 (9,3 мл) в диоксане (9,3 мл) при температуре флегмы и получили гомогенный бледно-желтый раствор. Этот раствор остудили, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (2x 50 мл). Промыли объединенные органические слои водой, высушили на Na2S04 и концентрировали. Полученный остаток растерли в порошок с простым диэтиловым эфиром, собрали полученное твердое вещество путем фильтрация и получили 330 мг продукта в виде белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMS0-d6): 5 3,17 (s, 3Н), 3,34 (s, перекрывается с DMS0, 3Н), 3,79 (s, 3Н), 4,11 (s, 2H), 12,95 (br s, 1H) и 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 3,39 (s, 3Н), 3,50 (s, 3Н), 3,88 (s, 3Н), 4,10 (s, 2H).
Промежуточное соединение 9. 4,6-Диметил-Ш-пиразол[4,3-с1]пиримидин-5,7(4Н,6Н)-дион
Стадия 1. 5-Амино-1,3,6-триметилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион.
В перемешиваемую суспензию 5-нитро-1,3,6-триметилпиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона (4,2 г, 20,084 ммоль) в смеси метанола и толуола (200 мл) в соотношении 1:1 добавили 10% Pd-C (1,2 г). В течение ночи перемешивали реакционную смесь в атмосфере водорода при комнатной температуре. Затем профильтровали смесь через слой целлита и тщательно промыли с помощью метанола (200 мл). Собрали и испарили фильтрат, в результате чего получили вязкий остаток, который затем очистили методом колоночной хроматографии и получили 4,1 г продукта в виде беловатого твердого вещества.
Стадия 2. 4,6-Диметил-1H-пиразол[4,3-d]пиримидин-5,7(4H,6H)-дион.
В перемешиваемый раствор полученного на стадии 1 промежуточного соединения (4,0 г, 23.634 ммоль) в смеси льда (24 г) и концентрированной HCl (5 мл) добавили раствор нитрита натрия (1,42 г,
20,580 ммоль) в воде (5 мл). В течение 30 мин перемешивали полученную суспензию при температуре ниже 10°С. Удалили образовавшееся на этой стадии твердое вещество путем фильтрации и, продолжая перемешивание, медленно добавили фильтрат в 20% водный раствор Na0H (20 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. После этого основный раствор профильтровали и нейтрализовали соляной кислотой (5N HCl). Отделили выпавшую фазу путем фильтрации, высушили и получили 300 мг продукта в виде темно-оранжевого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMS0-d6): 5 3,45 (s, 3Н), 3,52 (s, 3Н), 7,53 (s, 1H).
Промежуточное соединение 10. 3,4,6-Триметил-1Н-пиразол[4,3-с1]пиримидин-5,7(4Н,6Н)-дион
н3с( * н
сн3ен3
Получили указанное соединение из 6-этил-1,3-диметил-5-нитрогруппапиримидин-2,4(1H,3H)-диона (3,5 г, 16,279 ммоль) на 2 стадиях, как описано применительно к получению промежуточного соединения 9, в виде 110 мг белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMS0-d6) 5 2,62 (s, 3Н), 3,45 (s, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 11,59 (br s, 1H); ESI-MS (m/z)
193,31 (М-Н).
Промежуточное соединение 11. 4-[3-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-амин
HN'
иги"
Стадия 1. №{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-Ш-имидазол-2-ил} ацетамид.
В перемешиваемый раствор 2-бром-1-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]этанона (4,5 г, 15,73 ммоль) в ацетонитриле (45 мл) добавили ацетилгуанидин (2,38 г, 23,60 ммоль). В течение ночи перемешивали и дефлегмировали реакционную смесь. Испарили растворитель при пониженном давлении, разбавили водой, экстрагировали этилацетатом (75 мл x 3), промыли органические слои соляным раствором, высушили (Na2S04) и профильтровали. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении и очистили полученный после испарения растворителя остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 2% метанола в хлороформе, в результате чего получили 1,15 г продукта в виде желтого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, DMS0-d6): 5 2,07 (s, 3Н), 7,58 (s, 1H), 7,69-7,78 (m, 3H), 11,31 (brs, 1H), 11,91 (br s, 1H).
Стадия 2. 4-[3-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-Ш-имидазол-2-амин.
В перемешиваемый раствор полученного на стадии 1 промежуточного соединения (1,1 г, 3,829 ммоль) в смеси метанола (20 мл) и воды (20 мл) добавили концентрированную H2S04 (2 мл) и в течение 24 ч дефлегмировали полученную смесь. Охладили реакционную смесь до комнатной температуры, добавили насыщенный раствор карбонат калия и экстрагировали этилацетатом (2x 50 мл). Объединили органические слои, высушили на Na2S04 и профильтровали. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный после испарения растворителя остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 5 % метанола в хлороформе и получили 290 мг продукта в виде желтого твердого вещества;
1H-ЯМР (300 МГц, DMS0-d6): 5 5,55 (br s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,59-7,67 (m, 3Н), 11,30 (brs, 1H). Общая процедура получения производных 2-гало-1\-тиазолилацетамида
В перемешиваемый и охлажденный (0°С) раствор соответствующего тиазоламина (1,0 экв.) и пиридина (1,2 экв.) в дихлорметане (5 об.) в течение 5 мин добавили бромацетилбромид (1,2 экв.) и дали полученной смеси нагреться до комнатной температуры, а затем дополнительно перемешали ее при комнатной температуре. Разбавили реакционную смесь дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Разделили слои. Экстрагировали водный слой дихлорметаном (2x 50 мл) и промыли объединенные органические слои водой (2x 50 мл), а затем соляным раствором (50 мл), высушили (Na2S04) и профильтровали. Концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Полученный после испарения растворителя остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 5-10% этилацетата в пет-ролейном эфире и получили целевой продукт в виде беловатого твердого вещества.
В табл. 1 проиллюстрирована структура и приведены характеристические данные выборочных промежуточных соединений 2-бром-^тиазолилацетамида.
Таблица 1
Структура и данные :Н-ЯМР выборочных 2-бром-1Ч-тиазолилацетамидов
Структура
Молекулярная формула/масса fwi/fej
1Н-ЯМР (8 ppm, DMSO-A, 300 МГц)
Н F
CnH,BrF2N2OS 333,98(М+Н)*
4,19 (s,2H), 7,21 (t, J =8,1 Гц, 1H), 7,37 (t, J=9,3 Гц, 1H), 7,57(s, 1H), 8,00-8,08 (m, 1H), 12,75 (brs, 1H)
Н CF3
C,2H,BrF4N2OS 382,35(М+Н)*
4,18 (s, 2H), 7,84 (d, J =7,8 Гц, 1Н),7,91(0 = 8,7Гц,2Н), 8,03 (s, 1H), 12,76 (brs, 1H),
Н F
C,2H7BrF4N2OS 382,99(М+Н)*
4,20 (s, 2H), 7,84 (d, J = 7,8 Гц, lH),7,95(d,J = 8,7ru,2H), 8,06 (s, lH),;2,"2(brs, 1H),
Н CF3
Ci2H7BrClF3N2OS 401,00 (М+Н)+
4,18 (s, 2H), 7,88 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 7,95 (d, J = 9,3 Гц, 1H), 8,18 (d, J =7,8 Гц, 1H),8,31 (s, 1H), 12,77(brs, 1H),
Н Cl CI
C"H6BiCl3N2OS 399,05(М+Н)+
4,18 (s, 2H), 7,74-7,80 (m, 3H), 12,78 (brs.IH),
Н F \
C,!H,;BrF1N20!S 405,13 (M+H)*
0,98 (d, J= 6,3 Гц, 6H), 1,932,00 (m, 1H), 3,91 (d, J = 6,3 Гц, 2H), 4,18 (s, 2H), 7,64 (d, J =9,3 Гц, 2H), 7,82 (s, 1H), 12,72 (brs.IH)
Н F у-
Ci6Hi7BrF2N202S 420,63
DMSO- ds: 0,92 (d, J =6,9 Гц, 6H) 1,55-1,63 (m,2H). 1,75-1,85 (m, 1H), 4,12-4,20 (m, 4H), 7,64 (d, J =9,3 Гц, 2H),7,82(s, 1H), 12,74 (brs, 1H)
B*A*kЈw
Н F ^
Ci6Hi7BrF2N202S 419,11(M+H)+
1,00 (s,9H), 3,80 (s,2H), 4,18(8,2 H), 7,62(8, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,82 (s, Ш), 12,73(brs, Ш),
Ci2H6BrF5N20S 400,02(M+H)+
4,20 (s, 2H); 7,47-7,55 (m, 1H), 7,71 (s, I1H), 8,28-8,34 (m, 1H), 12,79(brs, 1H),
10.
Н F
Ci2H,BrF4N202S 399,71 (M+H)*
4,18 (s,2H), 7,25 (t, J = 71,7 Гц, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 7,93 (S,1H), 12,73 (brs, 1H),
11.
Н F
CoH8BrFjN202S 430,18 (M+H)+
2,50-2,80 (m,2H), 4,18 (s, 2H), 4,34 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 7,637,70 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 12,74 (brs, 1H),
12.
Ci4H,oBrF5N202S 445,01 (M+H)*
2,50-2,80 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,34 (t, J = 5,7 Гц, 2H), 7,637,70 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 12,74 (brs, 1H)
13.
CieH"BrCl2N202S 451,66 (M+H)*
1,07 (s, 9H), 3,67 (s,2H), 4,18 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 12,72 (brs, 1H)
14.
Н Cl CF3
Ci4HioBrCl2F3N202S 477,54(M+H)*
2,79-2,89 (m, 2H), 4,16-4,22 (m, 4H),7,90(s, 1H), 7,99 (s, 2H), 12,70 (brs, 1H),
15.
C,sHioBrCl2F5N202S 527,07(M+H)*
2,81 (t, J=6,0ru,2H),4,19(s, 2Н),4,28(',Л = 6,0Гц,2Н), 7,93 (s, lH),8,02(s,2H), 12,75 (br s, 1H),
16.
CoHgBrCUWhS 446,93(M+H)+
4,19 (s,2H), 4,80-4,90 (m, 2H),7,71 (d, J = 9,3 Гц, 2H), 7,88 (s, 1H), 12,74 (brs, 1H)
17.
C,sH13BrF2N202S 403,24(M+H)*
0,23-0,30 (m, 2H), 0,50-0,56 (m,2H), 1,17-1,22 (m,lH), 3,97 (d, J =6,9 Гц, 2H), 4,19 (s, 2H), 7,64 (d, J = 9,3 Гц, 2H), 7,82(s, 1H), 12,72 (brs, Ш)
18.
Ci6HiSBrF2N202S 417,05(M+Hf
1,82-1,90 (m,4H), 1,90-2,05 (m, 2H),2,65-2,71 (m, 1H),4,10 (d, J = 6,3 Гц, 2H), 4,19 (s, 2H), 7,64 (d, J =9,3 Гц, 2H), 7,82 (s, 1H), 12,72 (brs, 1H)
19.
в^К^
Cl6H,5BrCJ2N202S 449,05 (M+H)*
1,85-1,95 (m,4H), 2,04-2,10 (m, 2H), 2,72-2,79 (m, 1H), 4,00 (d, J = 6,3 Гц, 2H), 4,18 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 2,73(brs, Ш),
20.
о s-\ рзЯ
в^лМ^ <Ц^
Cis> H12BrF;N202S 504,92(M-H)*
4,11 (s,2H), 5,39 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,39-7,47 (m, 3H), 7,62 (t, J =7,8 Гц, 1H), 7,68 (d, J =7,8 Гц, lH),7,88(d,J = 7,8 Гц, 1H), 9,62 (brs, 1H)
21.
d> Hi2BrF5N202S 507,16 (M+H)*
4,18 (S,2H), 5,31 (s,2H), 7,607,69 (m, 4H), 7,72-7,80 (m, 2H), 7,84(s, 1H), 12,72 (brs, 1H),
22.
Br^NX'tv^O-OCH2cF3
Ci3H9Br2F3N202S 473,03 (M+H)4
4,18 (s, 2H), 4,86-4,96 (m, 2H), 7,31 (d, J =8,7 Гц, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 12,71 (brs, 1H),
23.
B'^Ni^~Q"OCH2C(CH3b H Cl
C,6Hi7BrCIFN202S 435,17 (M+H)*
3,78 (S,2H), 4,18 (s,2H), 7,76 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 12,73 (brs, 1H),
24.
CisHisBrFNAS 401,29
DMSO- 25.
Br^2Ni> ^ow
H Cl N
CKHISBICIN 2O2S 417,75
DMSO-A: 1,04 (s,9H), 3,75 (s, 2H),4,18(s,2H),7,19(d,J =8,4 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,81 (d, J =8,7 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 12,69 (brs, 1H)
26.
в-А!;ЬО~,
CHgBrClNAS 331,62
CDCI3: 4,06 (s,2H), 7,09 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,7Гц, 2H), 7,62(d,J = 8,4Hz,2H),
27.
CHuBrC^OzS 438,17
CDClj: 1,10( <и = 6,ЗГц,6Н), 2,10-2,24 (m, 1H),3,81 (d,J = 6,3 Гц, 2H), 4,11 (s, 2 H), 7,16 (s, 1H), 7,76 (s,2H), 9,56 (brs, 1H)
28.
C"H8Br2N202
DMSCW6:4,11 (s, 2H), 7,42 (s, lH),7,73(d,J-8,lru,2H), 7,86 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 11,56 (brs, 1H)
Общая процедура получения 2-амино-4-арилтиазолов
Способ 1.
В раствор производного ацетофенона (1,0 экв.) в ледяной уксусной кислоте (5 об.) добавили жидкий бром (1,0 экв.) при температуре 0°С, и в течение 2 ч перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. Разбавили реакционную смесь водой и экстрагировали этилацетатом, промыли соляным раствором и высушили на Na2SO4. После концентрирования полученного неочищенного продукт растворили его в сухом THF (10 об.), добавили тиомочевину (2,0 экв.) и дефлегмировали в течение ночи. Разбавили реакционную смесь этилацетатом, промыли раствором тиосульфата натрия и обработали органический слой 1N HCl, в результате чего образовалась соль амина. Собрали выпавшую соль путем фильтрации. Затем обработали соль насыщенным раствором NaHCO3, чтобы восстановить амин. Экстрагировали смесь дихлорметаном (2x50 мл), промыли объединенные органические экстракты водой и соляным раствором.
Испарили растворитель при пониженном давлении, в результате чего получили производное 2-амино-4-арилтиазола. Способ 2.
Раствор производного ацетофенона (1,0 экв.), тиомочевины (2,0 экв.) и йода (1,0 экв.) в сухом этаноле (5 об.) дефлегмировали в течение 24 ч. Разбавили реакционную смесь этилацетатом и разделили слои. Промыли органический слой раствором тиосульфата натрия, чтобы удалить йод. Обработали раствор этилацетата 1N HCl и собрали соль путем фильтрации. Восстановили свободный амин описанным выше способом 1.
Все производные 2-амино-4-арилтиазола были получены способом 1 или способом 2 из соответствующих арилалкилкетонов. В табл. 2 проиллюстрирована структура и приведены характеристические данные выборочных промежуточных соединений.
Таблица 2
Структура и данные ^-ЯМР выборочных промежуточных соединений 2-аминотиазола
Структура
Молекулярная
формула (молекулярная масса)
1Н-ЯМР (8 ppm, DMSO-. &, 300 МГц)
C9H7BrN2S (255,14)
DMSO-^; 7,61 (d, J = 8,1,2H); 7,46 (d, J= 7,8,2H); 6,70 (s, 1H); 4,99 (brs, 2H),
CsHyCfiVbS (210,68)
DMSO- de: 7,78 (d, J= 8,4,2H); 7,39 (d, J - 7,8,2H);7,07 (br s, 2H); 7,05 (s, Ш)
H2Nr> ^cF3
CwH7FiN2S (244,24)
DMSO- d6:7T97 (d, J= 7,8,2H); 7,69 (d, J= 8,1,2H); 7,24 (s, 1H); 7,16 (brs, 2H),
CI0H7F3N2S (244,24)
CDCI3: 8,12-8,06 (m, 1H); 7,91 (D,J = 6,9, Ш); 7,50-7,42 (m, 2H); 6,79 (s, 1H); 5,02 (brs, 2H),
OCF3
Cl0H6F4N2S
2,52,24
CDCI3: 7,68-7,61 (m, 2H); 7,36 (t, J = 7,8, Ш); 7,10 (d, J = 7,8,1H), 6,75 (s, 1H); 5,08 (brs, 2H),
H2N-s)-Q-)_
Cl3H16N2S (232,25)
DMSO- C9H6N2S (212,22)
CDCI3: 8,04-7,95 (m, 1H); 6,93-6,80 (m, 3H); 5,04 (brs, 2H),
C,0H6F4NaS 262,23
DMSO- de: 7,87-7,74 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,22 (brs, 2H),
OCF3
CioH6F4N2OS (278,23)
DMSO-de: 7,92-7,85 (m, 2H); 7,50 (ttJ= 8,7, 1H); 7,18 (br. s, 3H).
10.
OCF3
C10H6F4N2OS (278,23)
DMSO-de: 7,87-7:80 (m, 1H); 7,73 (d,J = 8,7,1H); 7,55 (d" J= 8,1,1H); 7,24 (s, 1H); 7,18 (br,s, 2H):
11.
H2N^°-=
diH 8F4N2OS
(292,25)
CDC13: 7,57-7,46 (m, 2H), 7,02 (t, .7=8,4, 1H); 6,66 (s, Ш); 5,08 (br,s, 2H); 4,43 (q, J= 8,4,2H)
12.
CioH6F4N2S (262,23)
DMSO-de: 8,14 (d, J= 6,6,2H); 7,52 (t, J= 8,7, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,20 (br s, 2H)
13.
CF3
Ci0H5F4N2S (280,22)
DMSO-ds: 8,35-8,21 (m, 1H); 7,48- 7,35 (m, 1H); 7,21 (br s, 2H); 7,05 (s, Ш),
14.
C10H6F4N2S
262,23
CDCI3: 8,36-8,29 (m, 1H); 7,73-7:65 (m, 1H); 7,58-7,50 (m, 1H); 7,26 (br,s, 2H); 7,13(s, 1H)
15.
CF3
C,oH7F3N2OS 260,24
DMSO- de: 7,75-7,62 (m, 2H); 7,33 (t, J = 8,1,1H); 7,23 (t, J =73,2,1H);7,12(br,s, 3H)
16.
H2NiM> °bF
C9H6F2N2S 212,22
CDCI3: 7,30-7,20 (m, 2H); 6,80-6,74 (m, 1H); 6 68-6,60 (m, 1H), 5,06 (br s, 2H)
17.
CoHANjS 262,23
CDCb: 8,28-8,21 (m, 1H); 7,51 (t,y=6,9, 1H); 7,27 (t, J= 7,5,1H);7,10 (s, 1H), 5,04 (brs,2H)
18.
F CF3
Ci0H;F5N2S 280,22
CDCI3: 7,94-7,82 (m, Ш); 7,42-7,32 (m, Ш); 7,18-7,10 (m, 1H); 5,09 (brs, 2H)
19.
CUHJFSNJOS 310,24
DMSO-*: 7,59 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,16 (br s, 2H); 4,82 (q, J = 9,0, 2H),
20.
C,oH6F4N2OS 278,23
DMSO-afc 7,65 (d, J = 9,0, 2H); 7,48 (s, Ш); 7,24 (t, J= 72,3,1H); 7,20 (br s, 2H),
21.
Ci0H6F4N2OS 262,23
DMSO-*: 7,97-7,87 (m, 1H); 7,62- 7,52 (m, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,23 (brs, 211),
22.
= <срз
Ci4Hi6F2N2OS 298,35
DMSO-*: 1,00 (s, 9H), 3,76 (s, 2H), 7,127,18 (m, 1H+2H), 7,48-7,58 (m, 2H)
23.
CI0H6F4N2S 262,23
CDCI3: 5,00 (br s, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,37(d,J= 11,7,1H); 7,44 (d, J= 8,4, 1H); 8,18 (t,J= 7,8, 1H),
24.
C9H6F2N2OS (212,22)
CDCI3: 7,60-7,53 (m, 1H); 7,48-7,43 (m, 1H); 7,18-7,07 (m, 1H); 6,66 (s, 1H); 4,98 (brs,2H),
25.
Ci4Hi6F4N2OS 298,35
DMSO-A: 1,00 (s, 9H), 3,76 (s, 2H), 7,127,18 (m, 1H+2H), 7,48-7,58 (m, 2H)
5-(4-Бромфенил)изоксазол-3-амин, использованный для получения соединений согласно примерам 33, 65 и 84, был приобретен у компании Aldrich. 5-(Трифторметокси)-1,3-бензотиазол-2-амин, использованный для получения соединений согласно примеру 66, также был приобретен у компании Aldrich.
С целью дополнительной иллюстрации способов получения предложенных в настоящем изобретении соединений далее приведены следующие примеры.
Примеры
Общая процедура получения примеров соединений. Способ А.
В перемешиваемую смесь пирроло[3,2^]пиримидиндиона (промежуточные соединения 1-6, 1,0 экв.) или пиразол[4,3^]пиримидиндиона (промежуточные соединения 9-10, 1,0 экв.) и NaH (1,5 экв.) в сухом DMF (10 мл/г) добавили 2-бром-^фенил-1,3-тиазол-2-илацетамид (1,1 экв.) при температуре 0°С, нагрели реакционную смесь комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. В течение ночи нагрели реакционную смесь до 80°С. После этого концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении, очистили остаток методом колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 2% метанола в хлороформе и получили продукт.
Способ В.
В перемешиваемый раствор (1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-Ш-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 7, 1,0 экв.) или 2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 8, 1,0 экв.) в 1,2-дихлорэтане добавили EDCI (1,2 экв.), HOBt (0,3 экв.) и 4-диметиламинопиридина (0,1 экв.) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10-15 мин. Затем добавили соответствующий амин (1,0 экв.) и в течение 48 ч перемешивали смесь при такой же температуре. Испарили растворитель при пониженном давлении, разбавили полученный остаток метанолом, и в течение 30 мин перемешивали при комнатной температуре. Отделили и путем фильтрации собрали твердое вещество. Дополнительно очистили твердый продукт путем перекристаллизации из изопропанола или метанола и получили целевые продукты.
Пример 1. N-[4-(2,4-Дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирро ло [3,2-d] пиримидин-5 -ил)ацетамид
о Д,*Н>
сн3
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-№[4-(2,4
дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (111 мг, 0,330 ммоль) в присутствии NaH (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 60 мг белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 3,17 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 2Н), 7,52 (s, 1H), 8,03-8,10 (m, 1H), 12,70 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 432.20 (М+Н)+.
Пример 2. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром^-[4-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (128 мг, 0,334 ммоль) в присутствии NaH (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 75 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 3,17 (s, 3Н), 3,40 (s, 3H), 5,32 (s, 2Н), 6.23 (s, 1Н), 7,36 (s, 1H), 7,58-7,66 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,24-8,32 (m, 2H), 12,74 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 480,16 (M-H).
Пример 3. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром^-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (128 мг, 0,334 ммоль) в присутствии NaH (10 мг, 0,418 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 75 мг белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 3,17 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 5,33 (s, 2Н), 6,24 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,90-8,01 (m, 3Н), 12,77 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 482,07 (М+Н)+.
Пример 4. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[4-хлор-З -(трифторметил) фенил] -1,3 -тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (30 мг, 0,167 ммоль) с 2-бром-^[4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (80 мг, 0,200 ммоль) в присутствии NaH (10 мг, 0,416 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 38 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, CDCl3, 300 МГц) 3,17 (s, 3Н), 3,39 (s, 3Н), 5,32 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,80 (d, J= 8,4 Гц, 1H), 7,94 (s, 2H), 8,20 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 12,74 (br s, 1Н), APCI-MS (m/z) 498,14
(М+Н)+.
Пример 5. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-[4-(2,3,4 -трихлорфенил) -1,3 -тиазо л-2 -ил] ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-№[4-(2,3,4-трихлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (134 мг, 0,334 ммоль) в присутствии NaH (10 мг, 0,416 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 37мг беловатого твердого вещества;
1H ЯМР (5 ppm, DMSO-d6,300 МГц) 3,17 (s, 3Н), 3,40 (s, 3Н), 5,32 (s, 2Н), 6,23 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 12,74 (br s, 1H), APCI-MS (m/z) 498,14 (M+H)+.
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-№{4-[4-(2-метилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом(135 мг, 0,334 ммоль) в присутствии NaH (10 мг, 0,416 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 45 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMSO-d6) 0,98 (d, J = 6,9 Гц, 6Н), 1,96-2,04 (m, 1Н), 3,17 (s, 3Н), 3,33 (s, 3Н), 3,91 (d, J = 6,3 Гц, 2Н), 5,32 (s, 2И), 6,22 (s, 1И), 7,35 (s, 1Н), 7,65 (d, J = 9,0 Гц, 2Н), 7,77 (s, 1И), 12,68 (br s, 1И); APCI-MS (m/z) 504,11 (М+Н)+.
Пример 7. N-{4-[3,5-Дифтор-4-(3-метилбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2^]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром^-{4-[3,5-дифтор-4-(3-метилбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (140 мг, 0,334 ммоль) в присутствии NaИ (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 75 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 0,92 (d, J= 6,6 Гц, 6Н), 1,60 (d, J = 6,3 Гц, 2Н), 1,75-1,85 (m, 1И), 3,17 (s, 3Н), 3,39 (s, 3Н), 4,15 (d, J = 6,3 Гц, 2Н), 5,32 (s, 2Н), 6,22 (s, 1И), 7,35 (s, 1И), 7,63 (s, 1И), 7,66 (s, 1И), 7,77 (s, 1И), 12,68 (br s, 1И); ESI-MS (m/z) 516,41 [M-И].
Пример 8. N-{[4-(2,2-Диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2^]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (25 мг, 0,139 ммоль) с 2-бром-№{4-[4-(2,2-диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (70 мг, 0,167 ммоль) в присутствии NaИ (8 мг, 0,333 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 29 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 1,01 (s, 9И), 3,17 (s, 3И), 3,39 (s, 3И), 3,81 (s, 2И), 5,32 (s, 2И), 6,23 (s, 1И), 7,35 (s, 1И), 7,63 (s, 1И), 7,67 (s, 1И), 7,77 (s, 1И), 12,68 (br s, 1И); APCI-MS (m/z) 518,10 [М+Н]+.
Пример 9. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5И-пирроло[3,2-ил]пиримидин-5 -mi)-N-{ 4 - [2,4 -дифтор фенил-3 -трифторметил] -1,3 -тиазо л-2 -и л } ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром^-{4-[2,4-дифторфенил-3-трифторметил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (134 мг, 0,334 ммоль) в присутствии NaИ (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 60 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMSO-d6) 3,17 (s, 3Н), 3,40 (s, 3И), 5,33 (s, 2Н), 6,23 (s, 1И), 7,35 (s, 1И),
7,48-7,58 (m, 1И), 7,66 (s, 1И), 8,28-8,38 (m, 1И), 12,75 (br s, 1И); APCI-MS (m/z) 500,02 (M+ff)+.
Пример 10. N-{4-[4-(Дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло [3,2-ил|пиримидин-5 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (45 мг, 0,251 ммоль) с 2-бром-№{4-[4-(дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (125 мг, 0,313 ммоль) в присутствии NaИ (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 20 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 3,17 (s, 3Н), 3,39 (s, 3И), 5,32 (s, 2И), 6,23 (s, 1И), 7,28 (t, J = 72,3 Гц, 1И), 7,35 (s, 1И), 7,79 (d, J = 9,6 Гц, 2Н), 7,90 (s, 1И), 12,73 (br s, 1И); ESI-MS (m/z) 498,08
Путем связывания промежуточного соединения 1 (29 мг, 0,166 ммоль) с 2-бром^-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (60 мг, 0,139 ммоль) в присутствии NaИ (5,0 мг, 0,208 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 20 мг белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 3,17 (s, 3И), 3,39 (s, 3И), 4,86 (q, J = 8,7 Гц, 2Н), 5,32 (s, 2Н), 6,23 (s, 1И), 7,35 (s, 1И), 7,69 (s, 1И), 7,72 (s, 1И), 7,83 (s, 1Н), 12,70 (br s, 1И); ESI-MS (m/z) 530,11
(М+Н)+.
Пример 12. N-{4-[3,5-Дифтор-4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетфагидро-5Н-пщ)роло[3,2-ил]пщ)имидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (30 мг, 0,167 ммоль) с 2-бром^-{4-[3,5-дифтор-4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (89 мг, 0,200 ммоль) в присутствии NaИ (10 мг, 0,416 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 18 мг белого твердого вещества;
1И-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц): 2,73-2,84 (m, 2И), 3,17 (s, 3Н), 3,39 (s, 3Н), 4,32-4,38 (m, 2Н), 5,32 (s, 2Н), 6,23 (s, 1И), 7,35 (s, 1И), 7,66 (s, 1И), 7,69 (s, 1И), 7,80 (s, 1И), 12,70 (br s, 1И); APCI-MS (m/z): 542,20 [M-И].
Пример 13. N-{4-[3,5-Дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло [3,2-ил|пиримидин-5 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,110 ммоль) с 2-бром-^{4-[3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (23 мг, 0,128 ммоль) в присутствии NaИ (7 мг, 0,291 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 30 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 1,08 (s, 9И), 3,17 (s, 3И), 3,39 (s, 3И), 3,67 (s, 2И), 5,32 (s, 2И), 6,22 (s, 2И), 7,35 (s, 1И), 7,85 (s, 1И), 8,00 (s, 2И), 12,68 (br s, 1И); APCI-MS (m/z) 550,20 [М+Н]+.
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-^{4-[3,5-дихлор-4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (160 мг, 0,334 ммоль) в присутствии NaИ (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 30 мг белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 2,85-2,92 (m, 2И), 3,17 (s, 3Н), 3,39 (s, 3Н), 4,18-4,23 (m, 2Н), 5,32 (s, 2Н), 6,23 (s, 1И), 7,35 (s, 1И), 7,88 (s, 1И), 8,00-8,08 (m, 2И), 12,71 (br s, 1И); APCI-MS (m/z) 576,23
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-№{4-[3,5-дихлор-4-(3,3,4,4,4-пентафторбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (176 мг, 0,332 ммоль) в присутствии NaИ (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 58 мг беловатого твердого вещества;
1И-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 2,80-2,86 (m, 2Н), 3,17 (s, 3Н), 3,39 (s, 3Н), 4,25-4,32 (m, 2Н), 5,32 (s, 2И), 6,23 (s, 1И), 7,35 (s, 1И), 7,88 (s, 1И), 8,03 (s, 2Н), 12,70 (br s, 1И); ESI-MS (m/z) 626,18
(М+Н)+.
Пример 16. N-{4-[3-хлор-5-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагадро-5Н-пирроло [3,2-с1]пиримидин-5 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (33 мг, 0,184 ммоль) с 2-бром-№{4-[3-хлор-5-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (70 мг, 0,156 ммоль) в присутствии NaИ (11 мг, 0,458 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 11 мг беловатого твердого вещества;
1И-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 3,17 (s, 3Н), 3,39 (s, 3Н), 4,84 (q, J= 8,7 Гц, 2Н), 5,32 (s, 2Н), 6,23 (s, 1И), 7,35 (s, 1И), 7,82-7,91 (m, 3Н), 12,71 (br s, 1И); APCI-MS (m/z) 546,03 (М+Н)+.
Пример 17. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5И-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[4-(циклопропилметокси)-3,5-дифторфенил] -1,3 -тиазо л-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-№{4-[4-(циклопропилметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (135 мг, 0,334 ммоль) в присутствии NaИ (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 39 мг беловатого твердого вещества;
1И-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMSO-d6) 0,24-0,30 (m, 2И), 0,50-0,56 (m, 2Н), 1,15-1,21 (m, 1И), 3,17 (s, 3Н), 3,39 (s, 3Н), 3,97 (d, J = 7,5 Гц, 2Н), 5,32 (s, 2И), 6,23 (s, 2И), 7,35 (s, 1И), 7,60-7,66 (m, 2И), 7,77 (s, 1И), 12,68 (br s, 1И); APCI-MS (m/z) 502,13 (M+ff)+.
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-№{4-[4-(циклобутилметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (139 мг, 0,334 ммоль) в присутствии NaИ (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение продукта 44 мг белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMSO-d6) 1,82-1,90 (m, 4Н), 2,00-2,06 (m, 2Н), 2,65-2,70 (m, 1И), 3,17 (s, 3Н), 3,39 (s, 3Н), 4,07-4,13 (m, 2Н), 5,32 (s, 2И), 6,20-6,26 (m, 1И), 7,34 (s, 1И), 7,63 (d, J = 8,7 Гц, 2Н), 7,77 (s, 1Н), 12,67 (br s, 1И); APCI-MS (m/z) 516,11 (М+Н)+.
Пример 19. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5И-пирроло [3,2-d] пиримидин-5-ил)-^ {4-[4-(циклобутилметокси)-3,5-дихлорфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (45 мг, 0,251 ммоль) с 2-бром-№{4-[4-(циклобутилметокси)-3,5-дихлорфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (135 мг, 0,301 ммоль) в присутствии NaИ (16 мг, 0,666 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 65 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMSO-d6) 1,90-1,99 (m, 4Н), 2,04-2,10 (m, 2Н), 2,72-2,80 (m, 1И), 3,17 (s, 3Н), 3,39 (s, 3Н), 4,00 (d, J = 6,3 Гц, 2Н), 5 32 (s, 2И), 6,22 (s, 1И), 7,36 (s, 1И), 7,85 (s, 1И), 8,00 (s, 2Н), 12,68 (br s, 1И); ESI-MS (m/z) 548,15 (M+ff)+.
Пример 20. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5И-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[3,5-дифтор-4-[2-(трифторметил)бензилокси]фенил)-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром^-{4-3,5-дифтор-[4-[2-(трифторметил)бензилокси]фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (170 мг, 0,335 ммоль) в присутствии NaИ (17 мг, 0,419 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 35 мг белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMSO-d6) 3,17 (s, 3Н), 3,39 (s, 3Н), 5,32 (s, 2И), 5,35 (s, 2И), 6,23 (s, 1И), 7,35 (s, 1И), 7,65-7,68 (m, 3Н), 7,84-7,80 (m, 4Н), 12,69 (br s, 1И); APCI-MS (m/z) 606,35 (М+Н)+.
Пример 21. 2-(1,3-Диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5И-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[3,5-дифтор-4-[4-(трифторметил)бензилокси]фенил)-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (33 мг, 0,184 ммоль) с 2-бром^-{4-[3,5-дифтор-4-[4-(трифторметил)бензилокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (112 мг, 0,221 ммоль) в присутствии NaИ (11 мг, 0,276 ммоль) в сухом DMF (3,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 25 мг белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMSO-d6) 3,17 (s, 3Н), 3,39 (s, 3Н), 5,32 (br s, 4Н), 6,22 (s, 1И), 7,35 (s, 1И), 7,70-7,72 (m, 4И), 7,78-7,80 (m, 3И), 12,68 (br s, 1И); ESI-MS (m/z) 606,15 (M+ff)+.
Пример 22. N-[4-(3 -фтор-4-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил] -2-( 1,3,6-триметил-2,4-диоксо-
Путем связывания промежуточного соединения 2 (45 мг, 0,232 ммоль) с 2-бром-^{4-[3-фтор-4-трифторэтилфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (107 мг, 0,279 ммоль) в присутствии NaИ (13 мг, 0,555 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 35 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMSO-d6) 2,27 (s, 3Н), 3,17 (s, 3И), 3,36 (s, 3Н), 5,34 (s, 2Н), 6,07 (s, 1И), 7,85-7,91 (m, 1И), 7,94-8,05 (m, 3Н), 12,82 (br s, 1И); ESI-MS (m/z) 496,23 (М+Н)+.
Пример 23. N-{4-[3-Бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло [3,2-d] -пиримидин-5 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 1 (50 мг, 0,279 ммоль) с 2-бром-^{4-[3-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (158 мг, 0,333 ммоль) в присутствии NaИ (10 мг, 0,416 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 30 мг белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMSO-d6) 3,17 (s, 3Н), 3,39 (s, 3Н), 4,91 (d, J = 8,7 Гц, 2Н), 5,32 (s, 2Н), 6,22 (s, 1И), 7,30-7,38 (m, 2Н), 7,69 (s, 1И), 7,89-7,95 (m, 1И), 8,17 (m, 1И), 12,65 (br s, 1И); APCI-MS (m/z) 572,27 (M+И^.
Пример 24. N1-{4-[3,5-Дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло [3,2-d] пиримидин-5 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-№{4-[4-(2,2-диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (130 мг, 0,310 ммоль) в присутствии NaИ (15 мг, 0,625 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 55 мг белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMSO-d6) 1,01 (s, 9И), 2,26 (s, 3Н), 3,17 (s, 3Н), 3,34 (s, 3Н), 3,80 (s, 2И), 5,33 (s, 2И), 6,07 (s, 1И), 7,63 (s, 1И), 7,66 (s, 1И), 7,77 (s, 1И), 12,74 (br s, 1И); ESI-MS (m/z) 532,24
(М+Н)+.
Пример 25. N-{4-[2,4-Дифтор-3-трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагадро-5Н-пирроло [3,2-d] -пиримидин-5 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром^-{4-[2,4-дифтор-3-трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида (124 мг, 0,310 ммоль) в присутствии NaИ (15 мг, 0,625 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 35 мг белого твердого вещества;
1И-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMSO-d6) 2,27 (s, 3Н), 3,16 (s, 3Н), 3,34 (s, 3Н), 5,34 (s, 2Н), 6,07 (s, 1И), 7,47-7,57 (m, 1И), 7,66 (s, 1И), 8,28-8,38 (m, 1И), 12,80 (br s, 1Н); APCI-MS (m/z) 514,08 (М+Н)+.
Пример 26. N-[4-(3,5-Дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5И-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром^-{4-(3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (133 мг, 0,308 ммоль) в присутствии NaH (16 мг, 0,375 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 60 мг белого твердого вещества;
^-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMSO-d6) 2,26 (s, 3Н), 3,16 (s, 3Н), 3,34 (s, 3Н), 4,80-4,90 (m, 2Н), 5,33 (s, 2Н), 6,07 (s, 1H), 7,71 (d, J = 9,3 Гц, 2Н), 7,83 (s, 1H), 12,75 (br s, 1Н); ESI-MS (m/z) 544,55 (М+Н)+.
Пример 27. N-[4-(4-циклобутилметокси-3,5-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-ил]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-№{4-[4-циклобутилметокси-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (129 мг, 0,308 ммоль) в присутствии NaH (16 мг, 0,375 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 65 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, 300 МГц, DMSO-d6) 1,82-1,88 (m, 4Н), 2,00-2,06 (m, 2Н), 2,26 (s, 3Н), 2,65-2,70 (m, 1Н), 3,17 (s, 3Н), 3,33 (s, 3Н), 4,10 (d, J = 6,6 Гц, 2Н), 5,33 (s, 2Н), 6,06 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Гц, 2Н), 7,77 (s, 1H), 12,71 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 530,16 (М+Н)+.
Пример 28. N-{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-5-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил]}-2-(1,3,6-триме-тил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло [3,2-d] пиримидин-5 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-^{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-5-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (135 мг, 0,310 ммоль) в присутствии NaH (15 мг, 0,375 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 75 мг белого твердого вещества;
^-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 1,04 (s, 9H), 2,26 (s, 3Н), 3,17 (s, 3Н), 3,34 (s, 3Н), 3,78 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 7,70-7,86 (m, 3Н), 12,74 (br s, 1H, взаимозаменяемый с D2O); ESI-MS (m/z) 548,12
(М+Н)+.
Пример 29. N-{4-[3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил]}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-ил|пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-^{4-[3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (140 мг, 0,310 ммоль) в присутствии NaH (15 мг, 0,375 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 70 мг белого твердого вещества;
^-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 1,08 (s, 9H), 2,27 (s, 3Н), 3,17 (s, 3Н), 3,33 (s, 3Н), 3,67 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 12,73 (br s, 1H, взаимозаменяемый с D2O); ESI-MS (m/z)
564,22 (M+H)+.
Пример 30. N-{4-[3-хлор-5-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пирроло[3,2-ил]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-^{4-[3-хлор-5-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (139 мг, 0,310 ммоль) в присутствии NaH (15 мг, 0,375 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 65 мг белого твердого вещества;
^-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 2,26 (s, 3Н), 3,16 (s, 3Н), 3,33 (s, 3Н), 4,84 (q, J = 8,7 Гц, 2Н), 5,33 (s, 2Н), 6,07 (s, 1H), 7,80-7,90 (m, 3Н), 12,75 (br s, 1H, взаимозаменяемый с D2O); ESI-MS (m/z) 560,10
(М+Н)+.
Пример 31. N-{4-[4-(2,2-Диметилпропокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-с1]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-№{4-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил} ацетамидом (124 мг, 0,310 ммоль) в присутствии NaH (15 мг, 0,375 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 55 мг белого твердого вещества;
^-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 1,06 (s, 9H), 2,26 (s, 3Н), 3,17 (s, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 3,75 (s, 2Н), 5,32 (s, 2Н), 6,07 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,65-7,75 (m, 2H), 12,77 (br s, 1H, взаимозаменяемый с D2O); APCI-MS (m/z) 514,16 (M+H)+.
Пример 32. N-{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3;6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-с1]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-^{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (129 мг, 0,308 ммоль) в присутствии NaH (15 мг, 0,375 ммоль) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в сухом DMF (5,0 мл) в виде 85 мг белого твердого вещества;
^-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц): 1,04 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 3,17 (s, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 3,76 (s, 2Н), 5,32 (s, 2Н), 6,07 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 12,69 (br
s, 1H, взаимозаменяемый с D2O); APCI-MS (m/z) 530,26 (М+Н)+.
Пример 33. N-[5-(4-бромфенил)изоксазол-3-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирро ло [3,2-d] пиримидин-5 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 2 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-№[5-(4-бромфенил)изоксазол-3-ил]ацетамидом (111 мг, 0,310 ммоль) в присутствии NaH (15 мг, 0,375 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 40 мг белого твердого вещества;
1H-NMR (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 2,26 (s, 3Н), 3,18 (s, 3Н), 3,34 (s, 3Н), 5,27 (s, 2H), 6 05 (s, 1H), 7,35 (s, 1Н), 7,72 (d, J = 8,7 Гц, 2Н), 7,82 (d, J = 8,7 Гц, 2Н), 11,56 (br s, 1H, взаимозаменяемый с D2O); ESI-
MS (m/z) 472.08 (M+H)+.
Пример 34. N-{4-[3,5-Дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 3 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром^-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (130 мг, 0,310 ммоль) в присутствии NaH (15 мг, 0,375 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 75 мг белого твердого вещества;
^-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 1,01 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), 3,16 (s, 3Н), 3,59 (s, 3Н), 3,80 (s, 2Н), 5,25 (s, 2Н), 7,12 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,6 Гц, 2Н), 7,76 (s, 1Н), 12,63 (br s, 1H, взаимозаменяемый с D2O); ESI-MS (m/z) 532,18 (М+Н)+.
Пример 35. N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло [3,2-фпиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 3 (50 мг, 0,258 ммоль) с 2-бром-^{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (119 мг, 0,310 ммоль) в присутствии NaH (15 мг, 0,375 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 90 мг белого твердого вещества;
^-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 2,29 (s, 3Н), 3,16 (s, 3Н), 3,59 (s, 3Н), 5,26 (s, 2Н), 7,12 (s, 1H), 7,82-8,00 (m, 4H), 12,71 (br s, 1H, взаимозаменяемый с D2O); APCI-MS (m/z) 494,30 (M-H)-.
Пример 36. 2-(7-Бром-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пирроло[3,2-ил]пиримидин-5-ил)-Н-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 4 (50 мг, 0,193 ммоль) с 2-бром^-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (97 мг, 0,232 ммоль) в присутствии NaH (11 мг, 0,289 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 40 мг белого твердого вещества;
^-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 1,01 (s, 9H), 3,17 (s, 3Н), 3,67 (s, 3Н), 3,80 (s, 2Н), 5,32 (s, 2Н), 7,54 (s, 1Н), 7,63 (d, J = 9,3 Гц, 2H), 7,80 (s, 1H), 12,70 (br s, 1H, взаимозаменяемый с D2O); ESI-MS (m/z) 594,17 (M-H)-.
Пример 37. 2-(7-Бром-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-М-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 4 (50 мг, 0,193 ммоль) с 2-бром-^{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (89 мг, 0,232 ммоль) в присутствии NaH (11 мг, 0,289 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 50 мг белого твердого вещества;
^-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 3,17 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,91-8,02 (m, 3Н), 12,79 (br s, 1H, взаимозаменяемый с D2O); APCI-MS (m/z) 560,12 (М+Н)+.
Пример 38. N-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{7-[( диметилами-но)метил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагадро-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин -5-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 5 (40 мг, 0,169 ммоль) с 2-бром^-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (77 мг, 0,203 ммоль) в присутствии NaH (10 мг, 0,250 ммоль) в сухом DMF (4.0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 35 мг белого твердого вещества;
^-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 2,15 (s, 3Н), 3.17 (s, 3H), 3.32 (s, 2H, перекрывается с остаточным пиком DMSO), 3.71 (s, 3Н), 5.29 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.86-8.01 (m, 4Н), 12.84 (br s, 1H, взаимозаменяемый с D2O); ESI-MS (m/z) 539,12 (M+H)+.
Пример 39. N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]- 1,3-тиазол-2-ил}-2-{7-[(диметиламино)метил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d] пиримидин-5-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 5 (50 мг, 0,211 ммоль) с 2-бром-^{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (106 мг, 0,253 ммоль) в присутствии NaH (15 мг, 0,375 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 30 мг белого твердого вещества;
^-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 1,01 (s, 9H), 2,16 (s, 3Н), 3,17 (s, 3Н), 3,34 (s, 2H, перекрывается с остаточным пиком DMSO), 3,71 (s, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 5,28 (s, 2Н), 7,24 (s, 1Н), 7,65 (d, J = 9,6 Гц, 2Н), 7,76 (s, 1H), 12,66 (br s, 1H, взаимозаменяемый с D2O); APCI-MS (m/z) 575,02 (М+Н)+.
Пример 40. N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{7-[(диэтиламино)метил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло [3,2^]пиримидин-5-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 6 (50 мг, 0,189 ммоль) с 2-бром-^{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (86 мг, 0,224 ммоль) в присутствии NaH (11 мг, 0,250 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 50 мг белого твердого вещества;
^-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 0,96 (t, J = 6,9 Гц, 6Н), 2,47-2,53 (m, 4H, overlapped with residual DMSO peak), 3,17 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,83-8,02 (m, 4H), 12,76 (br s,
1H, взаимозаменяемый с D2O); ESI-MS (m/z) 567,00 (M+H)+.
Пример 41. N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3^]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 7 (80 мг, 0,318 ммоль) с 4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (84 мг, 0,318 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (74 мг, 0,381 ммоль), HOBt (13 мг, 0,096 ммоль) и DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 52 мг беловатого твердого ве-
щества;
^-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 3,21 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,82-8,02 (m, 4Н), 12,62 (br s, 1Н, взаимозаменяемый с D2O); APCI-MS (m/z) 496,26 (М+Н)+.
Пример 42. N-[4-(3,5-Дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 7 (100 мг, 0,398 ммоль) с 4-[4-(2,2-диметил-пропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-амином (118 мг, 0,398 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (91 мг, 0,475 ммоль), HOBt (16 мг, 0,118 ммоль) и DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 40 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 1,01 (s, 9H), 3,21 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,80 (s, 5H), 3,93 (s, 2Н), 6,35 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,6 Гц, 2Н), 7,67 (s, 1H), 12,53 (br s, 1H, взаимозаменяемый с D2O); ESI-MS (m/z)
532,24 (M+H)+.
Пример 43. N-{4-[2,4-Дифтор-3-(трифтометил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-^пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 7 (100 мг, 0,398 ммоль) с 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (111 мг, 0,398 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (91 мг, 0,475 ммоль), HOBt (16 мг, 0,118 ммоль) и DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 35 мг беловатого твердого ве-
щества;
1Н-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 3,21 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,51 (d, J = 9,9 Гц, 1H), 8,32 (q, J - 6,3 Гц, 1H), 12,61 (br s, 1H, взаимозаменяемый с D2O); ESI-MS (m/z) 514,09 (М+Н)+.
Пример 44. N-{4-[3,5-Дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пщ)роло[2,3-(1]пиримидин-5-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 7 (100 мг, 0,398 ммоль) с 4-[3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (123 мг, 0,398 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (91 мг, 0,475 ммоль), HOBt (16 мг, 0,118 ммоль) и DMAP (4 мг, 0,032 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 70 мг беловатого твердого ве-
щества;
1Н-ЯМР (5 ppm, DMSO-d6, 300 МГц) 3,21 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,80 (s, 5H), 3,94 (s, 2H), 4,85 (q, J= 8,7 Гц, 2Н), 6,35 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,3 Гц, 2Н), 7,82 (s, 1H), 12,55 (br s, 1H, взаимозаменяемый с D2O); ESI-MS (m/z) 544,11 (М+Н)+.
Пример 45. N-[4-(4-Изобутилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетра-гидро-2Н-пиразол[3,4-с1]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (200 мг, 0,793 ммоль) с 4-(4-изобутилфенил)-1,3-тиазол-2-амином (183 мг, 0,793 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (181 мг, 0,952 ммоль), HOBt (32 мг, 0,238 ммоль) и DMAP (9,6 мг, 0,079 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 32 мг белого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 0,90 (d, J = 6,6 Гц, 6Н), 2,49 (d, J = 5,1 Гц, 2Н), 3,46 (s, 3Н), 3,50 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 4,16 (s, 2Н), 7,08 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 7,74 (d, J = 8,4, 2Н), 11,11 (br s, 1H); APCI-MS
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-амином (208 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,190 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 35 мг беловатого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,16 (s, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 4,39 (s, 2Н), 7,50 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,72 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,0 Гц, 2H), 12,74 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 445,08 (M+H)+.
Пример 47. N-{4-[4-(Трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол [3,4-с1]пиримидин-3-ил)ацетамид
Получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) путем связывания промежуточного соединения 8 (200 мг, 0,793 ммоль) с 4-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (193 мг, 0,793 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (182 мг, 0,951 ммоль), HOBt (32 мг, 0,237 ммоль) и DMAP (9,6 мг, 0,079 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (7,9 мл) в виде 13,4 мг беловатого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 3,48 (s, 3Н), 3,50 (s, 3Н), 4,01 (s, 3Н), 4,16 (s, 2H), 7,24 (s, 1Н), 7,65 (d, J=7,8, 2H), 7,95 (d, J = 7,8, 2H), 11,21 (br s, 1H); APCI-MS (m/z): 479,08 (M+H)+.
Пример 48. N-{4-[3-(Трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2/7-пиразол[3,4-с1]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[3-(трифтор-метил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (243 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,190 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 75 мг беловатого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,17 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 7,70 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,23-8,29 (m, 2H), 12,80 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 479,09 (М+Н)+.
Пример 49. N-{4-[3-(Трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-с1]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (200 мг, 0,793 ммоль) с 4-[3-(трифтор-метокси)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (206 мг, 0,793 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (181 мг, 0,952 ммоль), HOBt (32 мг, 0,238 ммоль) и DMAP (9.6 мг, 0,079 ммоль) в 1,2-дихлорэтан (8 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 14 мг белого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 3,48 (s, 3Н), 3,50 (s, 3Н), 4,00 (s, 3Н), 4,16 (s, 2H), 7,18 (s, 2H), 7,42 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H), 11,24 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 495,06 (M+H)+.
Пример 50. N-[4-(2,4-Дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-277-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-(2,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-амином (210 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,190 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 60 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,17 (s, 3Н), 3,37 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 4,40 (s, 2Н), 7,23 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 7,39 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,06 (q, J = 8,7 Гц, 1H), 12,76 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 447,08 (M+H)+.
Пример 51. М-[4-(3,4-Дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетра-гидро-2Н-пиразол[3,4^]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-(3,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-амином (210 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,190 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 26 мг беловатого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,17 (s, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 4,40 (s, 2Н), 7,23 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 7,91 (s, 1H), 12,79 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 447,00 (M+H)+.
Пример 52. М-[4-(3,5-Дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетра-гидро-2Н-пиразол [3,4ч1]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-(3,5-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-амином (210 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,190 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 36 мг продукта беловатого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,17 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 7,23 (d, J = 9,0 Гц, 1Н), 7,61 (d, J = 7,5 Гц, 2H), 7,91 (s, 1H), 12,79 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 447,00 (M+H)+.
Пример 53. М-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4^]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (260 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,190 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 45 мг беловатого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,17 (s, 3Н), 3,37 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 4,39 (s, 2Н), 7,62 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,24-8,30 (m, 2H), 12,80 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 497,05 (M+H)+.
Пример 54. М-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагадро-2H-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-амином (259 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,190 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2 дихлорэтан (9,9 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 80 мг продукта беловатого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,17 (s, 3Н), 3,37 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 4,40 (s, 2H), 7,86-8,05 (m, 4Н), 12,84 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 497,09 (M+H)+.
Пример 55. М-{4-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-с1]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (260 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,190 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 35 мг беловатого твердого вещества; 1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,17 (s, 3Н), 3,37 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 4,41 (s, 2Н), 7,54 (t, J = 7,8 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (t, J = 6,9 Гц, 1H), 8,33 (t, J = 7,5 Гц, 1H), 12,83 (br s, 1H); APCI-MS (m/z)
497,00 (M+H)+.
Пример 56. М-{4-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-с1]пиримидин-3-ил)ацетамид
сн3
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (260 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,190 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2 дихлорэтан (9,9 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 32 мг продукта беловатого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,17 (s, 3Н), 3,35 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 4,41 (s, 2Н), 7,70-7,86 (m, 3Н), 7,26 (t, J= 7,8 Гц, 1H), 12,85 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 497,09 (M+H)+.
Пример 57. М-{4-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-с1]пиримидин-3-ил)ацетамид
PF3
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (260 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,190 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 80 мг продукта беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,17 (s, 3Н), 3,37 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 4,40 (s, 2H), 7,56-7,65 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,76-7,82 (m, 1H), 8,38-8,44 (m, 1H), 12,84 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 497,10 (М+Н)+.
Пример 58. М-{4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (275 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,19 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 12 мг продукта белого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, DMS(d6): 5 3,17 (s, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 4,39 (s, 2H), 7,61 (t, J = 9,9 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,00-8,06 (m, 2H), 12,78 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 513,11 (M+H)+.
Пример 59. М-{4-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-с1]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (200 мг, 0,793 ммоль) с 4-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (220 мг, 0,793 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (181 мг, 0,952 ммоль), HOBt (32 мг, 0,238 ммоль) и DMAP (9,6 мг, 0,079 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 16 мг продукта белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 5 3,49, 3,50 (2s, 6H), 4,01 (s, 3H), 4,15 (s, 2Н), 7,15 (s, 1H), 7,27-7,35 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 7,67-7,73 (m, 1H), 11,18 (br s, 1H); ESI-MS (m/z): 495,06 (М+Н)+.
Пример 60. М-{4-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-с1]пиримидин-3-ил)ацетамид
сн3
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (275 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,190 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 90 мг беловатого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,17 (s, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 4,39 (s, 2Н), 7,61 (t, J = 8,7 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,00-8,07 (m, 2H), 12,78 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 513,11(M+H)+.
Пример 61. М-{4-[4-(Дифторметокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-с1]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-амином (258 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,190 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 40 мг беловатого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,17 (s, 3Н), 3,37 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 4,39 (s, 2Н), 7,29 (t, J = 72,9 Гц, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,86-7,92 (m, 1H), 12,77 (br s, 1H); ESI-MS (m/z) 495,08 (M+H)+.
Пример 62. М-{4-[2,3-Дифтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагадро-2H-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (277 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,190 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 53 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,17 (s, 3Н), 3,33 (s, 3Н), 3,85 (s, 3Н), 4,41 (s, 2Н), 7,72-7,79 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,99-8,05 (m, 1H), 12,87 (br s, 1H); ESI-MS (tn/z) 515,10 (М+Н)+.
Пример 63. М-{4-[2,4-Дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4^]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-амином (279 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,190 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (9,69 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (8 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 122 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMF-d6): 5 3,22 (s, 3Н), 3,42 (s, 3Н), 3,97 (s, 3Н), 4,58 (s, 2H), 7,52 (t, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,71 (s, 1H), 8,43 (q, J = 9,0 Гц, 1H), 12,80 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 515,07 (M+H)+.
Пример 64. М-{4-[4-(Дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диoкco-4,5,6,7-тeтpaгидpo-2H-пиpaзoл[3,4-d]пиpимидин-3-ил)aцeтaмид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 4-[4-(дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-амином (273 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,190 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2 дихлорэтане (9,9 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 40 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 3,17 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 7,28 (t, J = 72,3 Гц, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Гц, 2Н), 7,91 (s, 1H), 12,80 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 513,00 (М+Н)+.
Пример 65. М-[5-(4-Бромфенил)изоксазол-3-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4^]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 5-(4-бромфенил)изоксазол-3-амином (237 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (228 мг, 1,190 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 30 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,18 (s, 3Н), 3,34 (s, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 4,33 (s, 2Н), 7,35 (s, 1Н), 7,73 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,83 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 11,58 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 473,05 (M+H)+.
Пример 66. М-[5-(Трифторметокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 8 (250 мг, 0,992 ммоль) с 5-(трифторметокси)-1,3-бензотиазол-2-амином (234 мг, 0,992 ммоль) в присутствии гидрохлорида EDCI (458 мг, 2,389 ммоль), HOBt (40 мг, 0,297 ммоль) и DMAP (12,12 мг, 0,099 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) получили указанное соединение согласно общей процедуре (способ В) в виде 200 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,17 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 7,44 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 12,94 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 469,10 (М+Н)+.
Пример 67. N-[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразо л [4,3 -d] пиримидин-1 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (150 мг, 0,823 ммоль) с 2-бром^-[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (328 мг, 0,988 ммоль) в присутствии NaH (50 мг, 1,235 ммоль) в сухом DMF (3,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 30 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,22 (s, 3Н), 3,44 (s, 3Н), 5,50 (s, 2Н), 7,51 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,73 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 12,77 (br s, 1H); APCI-MS (m/z): 431,09 (M+H)+.
Пример 68. 2-(4,6-Диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)-N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (62 мг, 0,344 ммоль) с 2-бром-^{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (110 мг, 0,287 ммоль) в присутствии NaH (17 мг, 0,430 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 35 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 3,21 (s, 3Н), 3,43 (s, 3Н), 5,51 (s, 2Н), 7,84-8,02 (m, 5H), 12,85 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 481,22 (M-H)-.
Пример 69. N-{4-[4-(2,2-Диметилпропокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3^]пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (60 мг, 0,333 ммоль) с 2-бром-№{4-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил} ацетамидом (107 мг, 0,277 ммоль) в присутствии NaH (17 мг, 0,415 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 50 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,02 (s, 9H), 3,22 (s, 3Н), 3,44 (s, 3Н), 3,75 (s, 2Н), 5,49 (s, 2Н), 7,22 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,65-7,75 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 12,72 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 501,45 (M+H)+.
Пример 70. N-{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (60 мг, 0,333 ммоль) с 2-бром-^{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил} ацетамидом (167 мг, 0,399 ммоль) в присутствии NaH (20 мг, 0,499 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 35 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,04 (s, 9H), 3,22 (s, 3Н), 3,43 (s, 3Н), 3,76 (s, 2Н), 5,49 (s, 2Н), 7,19 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 12,72 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 517,17 (M+H)+.
Пример 71. №{4-[2,4-Дифтор-3 -(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил} -2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиразол[4,3-с1]пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (100 мг, 0,600 ммоль) с 2-бром-^{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (289 мг, 0,720 ммоль) в присутствии NaH (36 мг, 0,900 ммоль) в сухом DMF (3,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 38 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,22 (s, 3Н), 3,44 (s, 3Н), 5,51 (s, 2Н), 7,53 (t, J = 9,9 Гц, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,30-8,38 (m, 1H), 12,84 (br s, 1H); APCI-MS (m/z): 501,24 (M+H)+.
Пример 72. N-{4-[4-(Дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиразол[4,3-с1]пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (60 мг, 0,331 ммоль) с 2-бром-№{4-[4-(дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (110 мг, 0,276 ммоль) в присутствии NaH (17 мг, 0,414 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 40 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 3,22 (s, 3Н), 3,43 (s, 3Н), 5,50 (s, 2Н), 7,28 (t, J = 72,3 Гц, 1H), 7,80 (d, J = 9,3 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 12,82 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 499,20 (M+H)+.
Пример 73. N-{4-[3,5-Дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с1]пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (130 мг, 0,700 ммоль) с 2-бром-^[4-(3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (302 мг, 0,700 ммоль) в присутствии NaH (42 мг, 1,050 ммоль) в сухом DMF (3,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 73 мг белого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,21 (s, 3Н), 3,43 (s, 3Н), 4,86 (q, J = 9,0 Гц, 2Н), 5,50 (s, 2Н), 7,71 (d, J = 9,9 Гц, 2Н), 7,85 (s, 1Н), 7,89 (s, 1H), 12,80 (br s, 1H); APCI-MS (m/z): 531,11 (M+H)+.
В результате дальнейшего элюирования получили 30 мг №[4-(3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2H-пиразол[4,3-d]пиримидин-2-ил)ацетамида;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,26 (s, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 4,86 (q, J = 9,0 Гц, 2Н), 5,38 (s, 2Н), 7,70 (d, J = 8,7 Гц, 2Н), 7,88 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 12,85 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 529,10 (M-H)-.
Пример 74. N-[4-(3,5-Дифтор-4-изобутоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-
Путем связывания промежуточного соединения 9 (60 мг, 0,333 ммоль) с 2-бром^-{4-(3,5-дифтор-4-изобутоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (162 мг, 0,399 ммоль) в присутствии NaH (20 мг, 0,499 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 25 мг беловатого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,98 (d, J = 6,9 Гц, 6Н), 1,98-2,04 (m, 1H), 3,22 (s, 3Н), 3,43 (s, 3Н), 3,91 (d, J = 6,6 Гц, 2Н), 5,50 (s, 2H), 7,62-7,68 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 12,77 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 505.13 (M+H)+.
Пример 75. №[4-(3,5-Дихлор-4-изобутоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-пиразол[4,3-с1]пиримидин-1-ил)ацетамид
Согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение путем связывания промежуточного соединения 9 (60 мг, 0,333 ммоль) с 2-бром^-{4-(3,5-дихлор-4-изобутоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (175 мг, 0,399 ммоль) в присутствии NaH (20 мг, 0,499 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) в виде 45 мг беловатого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,05 (d, J = 6,6 Гц, 6Н), 2,05-2,15 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,79 (d, J = 6,0 Гц, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 12,84 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 505,13 (M+H)+.
Пример 76. N-{4-[3,5-Дифтор-4-(3-метилбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с1]пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (50 мг, 0,286 ммоль) с 2-бром^-{4-[3,5-дифтор-4-(3-метилбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (100 мг, 0,238 ммоль) в присутствии NaH (14 мг, 0,357 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 35 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,92 (d, J = 6,9 Гц, 6Н), 1,55-1,62 (m, 2Н), 1,76-1,86 (m, 1H), 3,22 (s, 3Н), 3,43 (s, 3Н), 4,15 (t, J= 6,6 Гц, 2H), 5,50 (s, 2H), 7,62-7,68 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 12,77 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 519,18 (M+H)+.
Пример 77. N-{4-[3,5-Дихлор-4-изобутоксифенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с1]пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (60 мг, 0,333 ммоль) с 2-бром^-[4-(3,5-дихлор-4-изобутоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (180 мг, 0,399 ммоль) в присутствии NaH (20 мг, 0,499 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 45 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 0,96 (d, J = 6,9 Гц, 6Н), 1,64-1,73 (m, 2Н), 1,83-1,92 (m, 1H), 3,25 (s, 3Н), 3,36 (s, 3Н), 4,04 (t, J = 6,6 Гц, 2Н), 5,37 (s, 2Н), 7,90 (s, 1H), 8,01 (s, 2Н), 8,07 (s, 1H), 12,84 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 551,24 (M+H)+.
Пример 78. N-{4-[4-(2,2-Диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7
диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н
Путем связывания промежуточного соединения 9 (150 мг, 0,800 ммоль) с 2-бром-№[4-(2,2-диметилпропокси)-3,5-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамидом (400 мг, 0,96 ммоль) в присутствии NaH (48 мг, 1,20 ммоль) в сухом DMF (3,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 52 мг продукта беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,22 (s, 3Н), 3,43 (s, 3Н), 3,80 (s, 2Н), 5,50 (s, 2Н), 7,65 (d, J = 9,3 Гц, 2Н), 7,79 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 12,78 (br s, 1H); APCI-MS (m/z): 519,14 (M+H)+.
Пример 79. N-{4-[3,5-Дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил- 5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-^пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (80 мг, 0,444 ммоль) с 2-бром-^{4-[3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (219 мг, 0,488 ммоль) в присутствии NaH (27 мг, 0,666 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 65 мг беловатого твердого вещества;
^-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,08 (s, 9H), 3,22 (s, 3Н), 3,43 (s, 3Н), 3,67 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 7,857,91 (m, 2H), 8,00 (s, 2H), 12,77 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 551,16 (M+H)+.
Пример 80. N-{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-5-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с1]пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (70 мг, 0,389 ммоль) с 2-бром^- {4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-5-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил} ацетамидом (203 мг, 0,466 ммоль) в присутствии NaH (23 мг, 0,586 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 40 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,04 (s, 9H), 3,21 (s, 3Н), 3,43 (s, 3Н), 3,78 (s, 2Н), 5,49 (s, 2Н), 7,757,91 (m, 4Н), 12,77 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 535,23 (M+H)+.
Пример 81. N-{4-[4-(циклобутилметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-(1]пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (100 мг, 0,555 ммоль) с 2-бром^-{4-[4-(циклобутш1метокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (278 мг, 0,666 ммоль) в присутствии NaH (33 мг, 0,832 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 55 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,78-1,92 (m, 4Н), 2,00-2,06 (m, 2Н), 2,65-2,72 (m, 1H), 3,22 (s, 3Н), 3,43 (s, 3Н), 4,10 (d, J = 6,9 Гц, 2Н), 5,50 (s, 2H), 7,62-7,68 (m, 2Н), 7,79 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 12,77 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 517,15 (M+H)+.
Пример 82. N-[4-(3,5-Дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(3,4,6-триметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 10 (50 мг, 0,257 ммоль) с 2-бром-^[4-(3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамид (118 мг, 0,283 ммоль) в присутствии NaH (12 мг, 0,308 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 19 мг продукта беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,01 (s, 9H), 2,50 (s, 3Н), 3,21 (s, 3Н), 3,58 (s, 3Н), 3,80 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,64 (d, J = 9,3 Гц, 2H), 7,87 (s, 1H), 12,74 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 533,16 (M+H)+.
Пример 83. N-[4-(3,5-Дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(3,4,6-триметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с1]пиримидин-1-ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 10 (50 мг, 0,257 ммоль) с 2-бром-^[4-(3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамидом (127 мг, 0,283 ммоль) в присутствии NaH (15 мг, 0,385 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 25 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 1,07 (s, 9H), 2,50 (s, 3Н), 3,21 (s, 3Н), 3,58 (s, 3Н), 3,67 (s, 2Н), 5,42 (s, 2Н), 7,87 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 12,74 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 565,32 (M+H)+.
Пример 84. N-[5-(4-Бромфенил)изоксазол-3-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7,-тетрагидро-1H-пиразо л [4,3 -d] пиримидин-1 -ил)ацетамид
Путем связывания промежуточного соединения 9 (60 мг, 0,333 ммоль) с 2-бром-№[5-(4-бромфенил)изоксазол-3-ил]ацетамидом (144 мг, 0,399 ммоль) в присутствии NaH (20 мг, 0,499 ммоль) в сухом DMF (5,0 мл) согласно общей процедуре (способ А) получили указанное соединение в виде 40 мг беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) 5 3,22 (s, 3Н), 3,43 (s, 3Н), 5,42 (s, 2Н), 7,33 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Гц, 2H), 7,85 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 8,88 (s, 1H), 11,60 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 459,08 (M+H)+.
Пример 85. №{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-Ш-имидазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диoкco-4,5,6,7-тeтpaгидpo-2H-пиpaзoл[3,4-d]пиpимидин-3-ил)aцeтaмид
В перемешиваемый раствор 4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-Ш-имидазол-2-амина (промежуточное соединение 11) (104 мг, 0,428 ммоль) в сухом толуоле (4 мл) добавили гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле, 12 мг, 1,401 ммоль) и в течение 30 мин перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре. В эту реакционную смесь добавили полученное на стадии 6 промежуточное соединение 8 (100 мг, 0,356 ммоль) и в течение 48 ч нагревали с целью дефлегмации. Реакционную смесь охладили в воде, экстрагировали этилацетатом, промыли объединенные органические слои соляным раствором и высушили на Na2SO4. Испарили растворитель и очистили полученный остаток методом колоночной хроматографии на SiO2 с использованием 2% метанола в хлороформе, в результате чего получили 23 мг продукта в виде беловатого твердого вещества;
1Н-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): 5 3,18 (s, 3Н), 3,36 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,707,81 (m, 3Н), 11,76 (br s, 1H), 11,94 (br s, 1H); APCI-MS (m/z): 480,17 (М+Н)+.
Фармакологическая активность
С целью определения активности в отношении TRPA1 подвергли примеры предложенных в на
стоящем изобретении соединений скринингу согласно модифицированной процедуре, описанной у (a) Toth, А. и др., Life Sciences, 2003, 73, 487-498; (b) McNamara C.R. и др., Ргос. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2007, 104, 13525-13530. Скрининг соединений может осуществляться другими способами и методами, известными специалистам в данной области техники.
Скрининг методом анализа поглощения кальция с целью определения антагонистического действия в отношении TRPA1.
Чтобы определить ингибирование активирования рецептора TRPA1, измерили индуцированное ин-гибированием аллилизотиоцианата (AITC) поглощение клетками радиоактивного кальция. Растворили испытуемые соединения в DMSO, чтобы получить 10 мМ исходный раствор, который затем разбавили средой без испытуемых компонентов с использованием 0,1% BSA и 1,8 мМ CaCl2 для получения целевой концентрации. Конечная концентрация DMSO в реакционной смеси составляла 0,5% (по объему). Вырастили экспрессирующие TRPA1 человека клетки СНО в среде DMEM F-12, содержащей 10% FBS, 1% раствор пенициллина и стрептомицина и 400 ц/мл G-418. За 24 ч до анализа высеяли клетки на 96-луночные планшеты из расчета получения ~50000 клеток на лунку в день проведения эксперимента. В течение 10 мин обработали клетки испытуемыми соединениями, а затем в течение 3 мин добавили AITC с конечной концентрацией 30 цМ и 5 цКи/мл 45Са+2. Клетки промыли и лизировали с использованием буфера, содержащего 1% Тритон Х-100, 0,1% дезоксихолат и 0,1% SDS. После добавления жидкого сцинтиллятора измерили радиоактивность лизата с помощью счетчика Packard Top. Построили концентрационные кривые в процентах максимального эффекта, полученного в отсутствие испытуемого антагониста. Путем нелинейного регрессионного анализа с использованием программного обеспечения GraphPad PRISM вычислили значение IC50 на основании концентрационной кривой.
Полученные соединения были испытаны с использованием описанного метода анализа, а полученные результаты приведены в табл. 3. В ней показано процентное ингибирование при концентрациях 1,0 и 10,0 цМ, а также показатели IC50 (нм) для выборочных примеров. У приведенных в табл. 3 показателей IC50 (нм) соединений А означает показатель IC50 менее 50 нм, В означает показатель IC50 от 50,01 до 100,0 нм, а С означает показатель IC50 более 100,0 нм.
Таблица 3
38,44
38,71
72,12
76,86
22,59
67,70
11,16
16,23
81,41
99,41
87,43
92,21
93,92
99,43
68,31
94,76
95,26
98,27
87,58
99,15
99,51
99,68
95,58
97,08
93,56
100,00
87,44
95,35
92,81
96,32
0,00
28,30
88,81
97,01
64,74
96,79
35,59
70,11
52,90
95,44
57,01
97,80
4,89
21,09
48,49
86,22
37,99
86,55
41,10
63,14
30,13
41,58
27,08
77,03
93,46
98,87
89,26
96,58
98,98
99,45
92,84
97,51
52,26
88,46
0,00
19,84
57,54
79,68
37,75
64,81
97,25
98,63
97,73
99,61
92,23
99,15
96,20
98,16
43,04
49,81
94,63
99,25
97,57
99,33
93,42
97,19
86,05
98,33
90,31
95,76
95,07
99,74
97,78
98,29
12,49
24,64
45,05
71,55
57,60
98,43
91,34
99,43
97,27
99,75
91,47
98,76
78,25
99,28
85,88
97,67
99,06
99,91
92,10
98,78
99,34
100
84,32
95,60
89,48
99,58
100
99,65
100
99,99
99,99
100
93,95
99,97
92,85
98,95
75,59
95,02
17,24
83,90
44,10
78,19
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы
в которой R1 и R2 означают метил, Rb означает метил,
U выбирают из гетероциклов, выбранных из группы, включающей тиазол, изоксазол, имидазол и бензотиазол,
V означает фенил.
2. Соединение по п.1, в котором V означает замещенный или незамещенный фенил.
3. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль, в формуле которого R1, R2 и Rb означаеют метил;
R4 и R8 независимо выбирают из водорода и фтора;
R5 И R7 независимо выбирают из водорода, фтора, трифторметила, трифторметокси и дифторметокси;
R6 выбирают из водорода, фтора, изобутила, трифторметила, трифторметокси и
R9 означает водород.
4. Соединение, выбранное из
М-[4-(2,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирро-ло[3,2-с1] пиримидин-5 -ил)ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-[4-(2,3,4-три-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил] ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[4-(2,2-диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
N-{4-[3,5-дифтор-4-(3-метилбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{[4-(2,2-диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[2,4-ди-фторфенил-3 -трифторметил] -1,3 -тиазол-2 -ил}ацетамида,
N-{4-[4-(дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{4-[3,5-дифтор-4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{4-[3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло [3,2^]пиримидин -5 -ил)ацетамида,
N-{4-[3,5-дихлор-4-(3,3,3-трифторпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{4-[3,5-дихлор-4-(3,3,4,4,4-пентафторбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{4-[3-хлор-5-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[4-(цикло-пропилметокси)-3, 5 -дифторфенил] -1,3 -тиазол-2 -ил}ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[4-(цикло-бутилметокси)-3, 5 -дифторфенил] -1,3 -тиазол-2 -ил}ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[4-(цикло-бутилметокси)-3,5-дихлорфенил] - 1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[3,5-дифтор-4-[2-(трифторметил)бензилокси] фенил)-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[3,5-дифтор-4-[4-(трифторметил)бензилокси] фенил)-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
N-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетра-гидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{4-[3-бром-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{4-[2,4-дифтор-3-трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-[4-(3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-[4-(4-циклобутилметокси-3,5-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-5-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{4-[3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{4-[3-хлор-5-фтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{4-[4-(2,2-диметилпропокси)-3 -фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-[5-(4-бромфенил)изоксазол-3-ил]-2-(1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло [3,2-d] пиримидин-5 -ил)ацетамида,
N-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетра-гидро-5Н-пирроло[3,2^]пиримидин-5-ил)ацетамида,
2-(7-бром-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
2-(7-бром-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил)-N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
N-{4-[3 -фтор-4-(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил}-2-{7-[(диметиламино)метил] - 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил}ацетамида,
N-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-{7-[(диметиламино)метил]-
1.3- диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло [3,2^]пиримидин-5-ил}ацетамида,
N-{4-[3 -фтор-4-(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил}-2-{7-[(диэтиламино)метил] - 1,3-диметил-
2.4- диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-5-ил}ацетамида,
N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетра-гидро-1Н-пирроло [2,3^]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-[4-(3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)ацетамида,
N-[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d] пиримидин-1 -ил)ацетамида,
2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)-N-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил] - 1,3-тиазол-2-ил}ацетамида,
N-{4-[4-(2,2-диметилпропокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1 -ил)ацетамида,
N-{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1 -ил)ацетамида,
N-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3^]пиримидин-1 -ил)ацетамида,
N-{4-[4-(дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро -1Н-пиразол [4,3-d] пиримидин-1 -ил)ацетамида,
N-{4-[3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида,
N-[4-(3,5-дифтор-4-изобутоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетра-гидро - 1Н-пиразол[4,3-d] пиримидин-1 -ил)ацетамида,
N-[4-(3,5-дихлор-4-изобутоксифенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетра-гидро - 1Н-пиразол[4,3-d] пиримидин-1 -ил)ацетамида,
N-{4-[3,5-дифтор-4-(3-метилбутокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол [4,3^]пиримидин-1-ил)ацетамида,
N-{4-[3,5-дихлор-4-изобутоксифенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетра-гидро - 1Н-пиразол[4,3-d] пиримидин-1 -ил)ацетамида,
N-{4-[4-(2,2-диметилпропокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида,
N-{4-[3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида,
N-{4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-5-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида,
N-{4-[4-(циклобутилметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида,
N-[4-(3,5-дифтор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(3,4,6-триметил-5,7-диоксо-3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида,
N-[4-(3,5-дихлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(3,4,6-триметил-5,7-диоксо-3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-пиразол[4,3-d]пиримидин-1-ил)ацетамида,
N-[5-(4-бромфенил)изоксазол-3-ил]-2-(4,6-диметил-5,7-диоксо-3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-пиразол [4,3-d] пиримидин-1 -ил)ацетамида
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение, выбранное из
N-[4-(4-изобутилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]иримидин-3 -ил)ацетамида,
N-[4-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол [3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида,
N-{4-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида,
N-{4-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4^]пиримидин-3-ил)ацетамида,
N-{4-[3-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида,
М-[4-(2,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-^пиримидин-3 -ил)ацетамида,
М-[4-(3,4-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-^пиримидин-3 -ил)ацетамида,
М-[4-(3,5-дифторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3 -ил)ацетамида,
^-{4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида,
М-[4-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-1,3-тиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида,
М-{4-[2-фтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол [3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида,
М-{4-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-таазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида,
М-{4-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида,
М-{4-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида,
М-{4-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида,
^-{4-[4-фтор-3-(трифторметокси)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида,
^-{4-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида,
М-{4-[2,3-дифтор-4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида,
М-{4-[2,4-дифтор-3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида,
^-{4-[4-(дифторметокси)-3,5-дифторфенил]-1,3-тиазол-2-ил}-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида,
М-[5-(4-бромфенил)изоксазол-3-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол [3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида,
М-[5-(трифторметокси)-1,3-бензотиазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3 -ил)ацетамида,
М-{4-[3-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил]-2-(2,5,7-триметил-4,6-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-пиразол[3,4-d]пиримидин-3-ил)ацетамида
или его фармацевтически приемлемая соль.
СНЭ
или его фармацевтически приемлемая соль. 7. Соединение формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
6. Соединение формулы
023857
023857
- 1 -
- 1 -
(I)
023857
023857
- 1 -
- 1 -
(I)
023857
023857
- 2 -
- 3 -
(I)
023857
023857
- 4 -
023857
023857
- 6 -
- 6 -
023857
023857
- 10 -
- 10 -
023857
023857
- 10 -
- 10 -
023857
023857
- 21 -
- 21 -
023857
023857
- 22 -
- 22 -
023857
023857
- 23 -
- 23 -
023857
023857
- 24 -
- 24 -
023857
023857
- 40 -
023857
023857
- 43 -
- 43 -
023857
023857
- 47 -
- 47 -
023857
023857
- 48 -
- 48 -