EA 023839B1 20160729 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2016\PDF/023839 Полный текст описания [**] EA201290266 20101129 Регистрационный номер и дата заявки GB0921075.8 20091201 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2010/068429 Номер международной заявки (PCT) WO2011/067212 20110609 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21607 Номер бюллетеня [**] КОМБИНАЦИИ АНТАГОНИСТА МУСКАРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И АГОНИСТА БЕТА-2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ Название документа [8] A61K 31/138, [8] A61K 31/439, [8] A61K 45/06, [8] A61P 11/06, [8] A61P 11/08 Индексы МПК [GB] Бейкер Даррелл, [GB] Брюс Марк, [US] Крэйтер Гленн, [US] Нога Брайан, [GB] Томас Мариан, [US] Уаер Патрик Сведения об авторах [GB] ГЛАКСО ГРУП ЛИМИТЕД Сведения о патентообладателях [GB] ГЛАКСО ГРУП ЛИМИТЕД Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000023839b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Фармацевтический комбинированный продукт, содержащий: а) 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и б) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат.

2. Продукт по п.1 для введения посредством ингаляции при помощи распределителя лекарственного средства, выбранного из резервуарного ингалятора сухого порошка, одноразового ингалятора сухого порошка, предварительно дозированного многодозового ингалятора сухого порошка, назального ингалятора или дозирующего ингалятора под давлением.

3. Продукт по п.2, где 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат представлены в форме отдельных сухих порошковых композиций или в форме смешанной сухой порошковой композиции.

4. Продукт по п.3, где каждая композиция дополнительно содержит носитель, представляющий собой лактозу.

5. Продукт по п.3 или 4, где каждая композиция дополнительно содержит эксципиент.

6. Продукт по п.1, где композиция 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромида содержит эксципиент, который представляет собой стеарат магния, присутствующий в количестве примерно 0,6% мас./мас.

7. Продукт по п.1, где композиция 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетата содержит эксципиент, который представляет собой стеарат магния, присутствующий в количестве примерно 1% мас./мас.

8. Продукт по любому из пп.3-7, где указанные отдельные композиции находятся в стандартной лекарственной форме, которая представляет собой капсулу.

9. Продукт по пп.3-8, где указанные отдельные композиции находятся в картридже или блистерной упаковке.

10. Продукт по любому из пп.1-9, где 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид присутствует в количестве 125 или 62,5 мкг/доза.

11. Продукт по любому из пп.1-10, где 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат присутствует в количестве 25 мкг/доза.

12. Продукт по любому из пп.1-11, дополнительно содержащий S-фторметиловый эфир 6 α,9 α-дифтор-17 α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 β-гидрокси-16 α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат).

13. Продукт по п.12, где S-фторметиловый эфир 6 α,9 α-дифтор-17 α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 β-гидрокси-16 α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат) присутствует в количестве 100 мкг/доза.

14. Ингалятор сухого порошка, содержащий продукт по любому из пп.1-13.

15. Применение продукта по любому из пп.1-13 в профилактике или лечении воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, состоящей из хронической обструктивной болезни легких, хронического бронхита, астмы, хронической обструкции дыхательных путей, фиброза легких, эмфиземы легких, аллергического ринита, заболевания малых дыхательных путей, бронхоэктаза и муковисцидоза.

16. Применение по п.15, где заболевание представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких.

17. Применение по п.15 или 16, где продукт вводят один раз в сутки.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Фармацевтический комбинированный продукт, содержащий: а) 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и б) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат.

2. Продукт по п.1 для введения посредством ингаляции при помощи распределителя лекарственного средства, выбранного из резервуарного ингалятора сухого порошка, одноразового ингалятора сухого порошка, предварительно дозированного многодозового ингалятора сухого порошка, назального ингалятора или дозирующего ингалятора под давлением.

3. Продукт по п.2, где 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат представлены в форме отдельных сухих порошковых композиций или в форме смешанной сухой порошковой композиции.

4. Продукт по п.3, где каждая композиция дополнительно содержит носитель, представляющий собой лактозу.

5. Продукт по п.3 или 4, где каждая композиция дополнительно содержит эксципиент.

6. Продукт по п.1, где композиция 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромида содержит эксципиент, который представляет собой стеарат магния, присутствующий в количестве примерно 0,6% мас./мас.

7. Продукт по п.1, где композиция 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетата содержит эксципиент, который представляет собой стеарат магния, присутствующий в количестве примерно 1% мас./мас.

8. Продукт по любому из пп.3-7, где указанные отдельные композиции находятся в стандартной лекарственной форме, которая представляет собой капсулу.

9. Продукт по пп.3-8, где указанные отдельные композиции находятся в картридже или блистерной упаковке.

10. Продукт по любому из пп.1-9, где 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид присутствует в количестве 125 или 62,5 мкг/доза.

11. Продукт по любому из пп.1-10, где 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат присутствует в количестве 25 мкг/доза.

12. Продукт по любому из пп.1-11, дополнительно содержащий S-фторметиловый эфир 6 α,9 α-дифтор-17 α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 β-гидрокси-16 α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат).

13. Продукт по п.12, где S-фторметиловый эфир 6 α,9 α-дифтор-17 α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 β-гидрокси-16 α-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17 β-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат) присутствует в количестве 100 мкг/доза.

14. Ингалятор сухого порошка, содержащий продукт по любому из пп.1-13.

15. Применение продукта по любому из пп.1-13 в профилактике или лечении воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, состоящей из хронической обструктивной болезни легких, хронического бронхита, астмы, хронической обструкции дыхательных путей, фиброза легких, эмфиземы легких, аллергического ринита, заболевания малых дыхательных путей, бронхоэктаза и муковисцидоза.

16. Применение по п.15, где заболевание представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких.

17. Применение по п.15 или 16, где продукт вводят один раз в сутки.


(19)
Евразийское
патентное
ведомство
023839
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки
201290266
(22) Дата подачи заявки
2010.11.29
(51) Int. Cl.
A61K31/138 (2006.01) A61K31/439 (2006.01) A61K 45/06 (2006.01) A61P11/06 (2006.01) A61P11/08 (2006.01)
(54)
КОМБИНАЦИИ АНТАГОНИСТА МУСКАРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И АГОНИСТА БЕТА-2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
(31) 0921075.8
(32) 2009.12.01
(33) GB
(43) 2013.02.28
(86) PCT/EP2010/068429
(87) WO 2011/067212 2011.06.09
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ГЛАКСО ГРУП ЛИМИТЕД (GB)
(72) Изобретатель:
Бейкер Даррелл, Брюс Марк (GB), Крэйтер Гленн, Нога Брайан (US), Томас Мариан (GB), Уаер Патрик
(US)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В. (RU)
(56) WO-A1-2010097114 WO-A1-2010097115 WO-A1-03024439 WO-A2-2005104745
LAINE, DRAMANE I. ET AL.: "Discovery of Novel 1-Azoniabicyclо[2.2.2]octane Muscarinic Acetylcholine Receptor Antagonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY , 52(8), 2493-2505 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 2009, XP002621866, pages 2496-8; table 2
WO-A1-2005115463 WO-A1-2005037280
(57) В изобретении представлены фармацевтический комбинированный продукт, содержащий а) 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и б) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат для ингаляционного введения через нос или рот, ингалятор сухого порошка, содержащий указанный продукт, и их применение для лечения хронической обструктивной болезни легких.
Область изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтическим продуктам и композициям для применения в лечении хронической обструктивной болезни легких (COPD), астмы и родственных заболеваний.
Более конкретно, данное изобретение относится к комбинации антагониста мускариновых рецепторов и агониста бета-2-адренорецепторов и к применению указанной комбинации в лечении заболеваний, опосредованных мускариновым ацетилхолиновым рецептором M3 и/или бета-2-адренорецептором.
Более конкретно, данное изобретение касается новых фармацевтических комбинированных продуктов, содержащих 4-{(1Я)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенолатрифенилацетат и 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1 -азониабицикло[2.2.2]октанабромид, и к применению указанных комбинированных продуктов в медицине, в частности в лечении заболеваний, опосредованных мускариновым ацетилхолиновым рецептором M3 и/или бета-2-адренорецептором, например в профилактике и лечении воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей.
Предшествующий уровень техники
Селективные агонисты р2-адренорецепторов использовали в профилактике и лечении клинических состояний, для которых был показан бронхорасширяющий агент. Такие состояния включают заболевания, ассоциированные с затрудненностью дыхания, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (COPD) (например, хронический и астматический бронхит, эмфизема), астма, инфекция дыхательных путей и заболевания верхних дыхательных путей (например, ринит, включая сезонный и аллергический ринит).
В частности, астму и другие родственные заболевания обычно лечат агонистами бета-2 адренерги-ческих рецепторов (бета-2-агонистами), так как они обеспечивают бронхорасширяющий эффект у пациента, вызывая облегчение симптомов одышки. В классе бета-2-агонистов в настоящее время имеются соединения с быстрым действием для неотложной помощи, такие как сальбутамол, билтолтерол, пирбу-терол и тербуталин. В продаже имеются также соединения с продолжительным действием, такие как салметерол и фомотерол. Салметерол доступен по рецепту для применения два раза в сутки при лечении астмы.
В течение двух последних десятилетий ингалируемые антихолинергические агенты были признаны в качестве хорошо переносимых и эффективных бронходилататоров для лечения COPD. Лечение анти-холинергетиками значительно улучшает FEV1 (объем форсированного выдоха за 1 с), гиперинфляцию легких динамическую и в покое, симптомы и способность переносить физическую нагрузку и сокращает обострения COPD. В настоящее время имеются лишь несколько ингалируемых антихолинергических бронходилататоров: быстродействующий ипратропия бромид (ипратропий; дозируемый четыре раза в сутки) и окситропия бромид и длительно действующий тиотропия бромид (тиотропий; дозируемый один раз в сутки).
В WO 03/024439 описаны соединения общей формулы
и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные.
Соединение 4-{(1Я)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол конкретно описано в WO 03/024439, также как и его фармацевтически приемлемые соли, в частности ацетат, трифенилацетат, а-фенилциннамат, 1-нафтоат и соли (Я)-миндальной кислоты.
В WO 02005/104745 описаны соединения формулы
В WO 2005/104745 конкретно описано соединение 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил }-1 -азониабицикло [2. 2.2]октана бромид.
Краткое изложение сущности изобретения
В первом аспекте настоящего изобретения предлагается новый фармацевтический комбинированный продукт, содержащий терапевтические агенты:
а) соединение формулы
Соединение (I)
Соединение (II)
или его фармацевтически приемлемую соль.
Ниже в описании изобретения соединение (II) может относиться к свободному основанию, изображенному выше, и/или к одной или более его солей, как этого требует контекст.
В одном воплощении фармацевтический комбинированный продукт содержит 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенил-ацетат и 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид.
В одном воплощении 4-{(Ж)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат и 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид являются единственными активными ингредиентами в указанном фармацевтическом комбинированном продукте.
В другом воплощении фармацевтический комбинированный продукт соединения (I) и соединения (II) дополнительно содержит ингалируемый кортикостероид.
В данном изобретении также предлагается фармацевтический комбинированный продукт для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения состояний, для которых показано введение одного или более терапевтических соединений.
В одном воплощении применение предназначено для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путем одновременного или последовательного введения соединения (I) и соединения (II).
В другом воплощении применение предназначено для изготовления лекарственного средства для лечения хронической обструктивной болезни легких (COPD) и/или астмы путем одновременного или последовательного введения соединения (I) и соединения (II).
В изобретении также предлагается указанный фармацевтический комбинированный продукт для применения в лечении воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (COPD) и/или астма.
Другое воплощение изобретения представляет собой способ лечения воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей, включающий введение либо последовательно, либо одновременно пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтического комбинированного продукта, содержащего соединение (I) и соединение (II).
В одном воплощении изобретения воспалительное заболевание или заболевание дыхательных путей выбирают из группы, состоящей из хронической обструктивной болезни легких, хронического бронхита, астмы, хронической обструкции дыхательных путей, фиброза легких, эмфиземы легких, аллергического ринита, заболеваний малых дыхательных путей, бронхоэктаза и муковисцидоза.
В другом воплощении изобретения фармацевтический комбинированный продукт можно использовать для лечения воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей и, более конкретно, для лечения хронической обструктивной болезни легких (COPD) и/или астмы путем одновременного или последовательного введения соединения (I) и соединения (II).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на фармацевтический комбинированный продукт, содержащий
где X- представляет собой фармацевтически приемлемый анион; и б) соединение формулы
Соединение (II)
или его фармацевтически приемлемую соль.
Фармацевтически приемлемый анион, изображенный как X-, может быть выбран из хлорида, бро-
а) соединение формулы
мида, йодида, гидроксида, сульфата, нитрата, фосфата, ацетата, трифторацетата, фумарата, цитрата, тар-трата, оксалата, сукцината, манделата, метансульфоната или паратолуолсульфоната. В одном воплощении фармацевтически приемлемый анион X- представляет собой бромид.
В данном описании изобретения структурную формулу четвертичной группировки (катиона) соединения (I) также упоминают как 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло [2.2.2] октан.
В одном воплощении изобретения соединение (I) представляет собой 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид (также упоминаемый в данном описании изобретения как бромид соединения (I)).
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты для соединения (II) включают соли, образованные соляной, бромисто-водородной, серной, лимонной, винной, фосфорной, молочной, пиро-виноградной, уксусной, трифторуксусной, трифенилуксусной, фенилуксусной, замещенной фенилуксус-ной, например метоксифенилуксусной, сульфаминовой, сульфаниловой, янтарной, щавелевой, фумаро-вой, малеиновой, яблочной, глутаминовой, аспарагиновой, щавелево-уксусной, метансульфоновой, этан-сульфоновой, арилсульфоновой (например паратолуолсульфоновой, бензолсульфоновой, нафталинсуль-фоновой или нафталиндисульфоновой), салициловой, глутаровой, глюконовой, трикарбаллиловой, миндальной, коричной, замещенной коричной (например, метил-, метокси-, галогено- или фенил-замещенной коричной, включая 4-метил- и 4-метоксикоричную кислоту и а-фенилкоричную кислоту), аскорбиновой, олеиновой, нафтойной, гидроксинафтойной (например, 1- или 3-гидрокси-2-нафтойной), нафталинакриловой (например, нафталин-2-акриловой), бензойной, 4-метоксибензойной, 2- или 4-гидроксибензойной, 4-хлорбензойной, 4-фенилбензойной, бензолакриловой (например, 1,4-бензолдиакриловой) и изетионовой кислотами.
В одном воплощении фармацевтически приемлемую соль соединения (II) выбирают из ацетатных, 1-нафтоатных солей и солей ^-миндальной кислоты.
В другом воплощении фармацевтически приемлемая соль соединения (II) представляет собой а-фенилциннаматную соль.
В другом воплощении фармацевтически приемлемая соль соединения (II) представляет собой три-фенилацетатную соль.
Структурная формула соединения (II), показанная выше, может быть названа как 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол.
В одном воплощении изобретения соединение (II) представляет собой 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат (также упоминаемый как трифенилацетат соединения (II)).
В одном воплощении фармацевтический комбинированный продукт по изобретению содержит 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фе-нола трифенилацетат.
В другом воплощении фармацевтический комбинированный продукт соединения (I) и соединения (II) дополнительно содержит ингалируемый кортикостероид, например флутиказона пропионат, момета-зона фуроат, будесонид или S-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11р-гидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17р-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат).
В одном воплощении указанный фармацевтический комбинированный продукт содержит 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фе-нола трифенилацетат и S-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11р-гидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17р-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат).
В одном воплощении фармацевтический комбинированный продукт по изобретению содержит 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фе-нола трифенилацетат в качестве единственных активных ингредиентов.
Соединение (I), конкретно 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, являлось предметом исследования на животных моделях и на людях, и, как было обнаружено, является длительно действующим высокоаффинным системным антагонистом мускариновых рецепторов, который подходит для введения один раз в сутки.
Соединение (II), конкретно 4-{(Ж)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол и его соли, широко тестировали в исследованиях на животных и людях и, как было обнаружено, они демонстрируют продолжительную бронходилатацию в течение 24-часового периода в сочетании с благоприятным профилем безопасности и таким образом подходит для введения один раз в сутки.
Считается, что соединение (I) и соединение (II) и их комбинация пригодны в лечении воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей, таких как хроническая обструктивная болезнь
легких, хронический бронхит, астма, хроническая обструкция дыхательных путей, фиброз легких, эмфизема легких, аллергический ринит, заболевание малых дыхательных путей, бронхоэктаз и муковисцидоз.
COPD представляет собой хроническое заболевание, характеризующееся обструкцией дыхательных путей и пониженным максимальным экспираторным потоком из легких, что проявляется в виде хронических ежесуточных симптомов, таких как одышка (диспноэ) и ограничение способности выполнять повседневную деятельность или нагрузку. Кроме того, имеют место периодические обострения состояния, которые приводят к ухудшению ежесуточных симптомов и к ограничению активности и также могут вызывать госпитализацию пациента из-за серьезности ухудшения симптомов/ограничения. Кроме того, имеет место прогрессирующее снижение функции легких (развитие болезни) в течение нескольких лет.
Бронхорасширяющее лечение при COPD включает, но не обязательно ограничивается им, уменьшение симптомов, конкретно диспноэ, что позволит пациенту в большей степени осуществлять повседневную деятельность и другие виды деятельности, которые требуют усилия, и предупреждение обострений.
Астма представляет собой хроническое состояние, которое отличается обширной, вариабельной и обратимой обструкцией дыхательных путей. Симптомы включают кашель, свистящее дыхание, одышку и/или чувство тяжести в груди. Приступы астмы обычно вызываются воздействием инициатора, такого как пыльца, пыль или другие аллергены, которые вызывают сужение дыхательных путей (бронхоконст-рикцию). Понятно, что субъект, страдающий от состояния, такого как астма, может в разное время, время от времени демонстрировать отсутствие явных симптомов этого состояния или может страдать от периодических приступов, во время которых симптомы проявляются, или может испытывать обострения или ухудшение состояния. В этом контексте подразумевается, что термин "лечение" охватывает предупреждение таких периодических приступов или обострений имеющегося состояния. Такое лечение может упоминаться как "поддерживающие лечение" или "поддерживающая терапия".
Количества соединения (I) и соединения (II) и, в одном воплощении изобретения, 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромида и 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фе-нола трифенилацетата, требующиеся для достижения терапевтического эффекта, конечно, могут варьироваться в зависимости от пути введения, субъекта, подвергаемого лечению, конкретного расстройства или заболевания, подлежащих лечению, и серьезности заболевания. В одном воплощении путь введения представляет собой ингаляцию через рот или нос. В еще одном воплощении путь введения представляет собой ингаляцию через рот.
В одном воплощении соединение (I), конкретно (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, может быть введено посредством ингаляции с дозой от примерно 1 мкг до примерно 1000 мкг/сутки, например 100, 250 или 500 мкг в сутки. В еще одном воплощении соединение (I), конкретно (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, может быть введено посредством ингаляции с дозой 62,5 или 125 мкг в сутки. В общем случае соединение (I) вводят в виде одной дозы в сутки.
В еще одном воплощении соединение (I), конкретно (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, может быть введено посредством ингаляции один раз в сутки с дозой 62,5 мкг в сутки.
В еще одном воплощении соединение (I), конкретно (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, может быть введено посредством ингаляции один раз в сутки с дозой 125 мкг в сутки.
Соединение (II) может быть введено, например, посредством ингаляции с дозой от примерно 1 мкг до примерно 400 мкг/сутки (рассчитанной на свободное основание). В одном воплощении соединение (II), конкретно 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат, может быть введено посредством ингаляции с дозой от примерно 1 до 100 мкг/сутки, например 3, 6,25, 12,5, 25, 50 или 100 мкг/сутки (рассчитанной на свободное основание). В общем случае соединение (II) вводят в виде одной дозы в сутки. В одном воплощении соединение (II) может быть введено посредством ингаляции с дозой 12,5 мкг/сутки. В другом воплощении соединение (II) может быть введено посредством ингаляции с дозой 25 мкг/сутки. В другом воплощении соединение (II) может быть введено посредством ингаляции с дозой 50 мкг/сутки.
В еще одном воплощении 4-{(Ж)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат может быть введен посредством ингаляции один раз в сутки с дозой 25 мкг в сутки.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается фармацевтический комбинированный продукт для введения посредством ингаляции один раз в сутки, содержащий 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат, с дозой 25 мкг в сутки и (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана бромид с дозой 125 мкг в сутки.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается фармацевтический комбинированный продукт для введения посредством ингаляции один раз в сутки, содержащий 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6
дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат, с дозой 25 мкг в сутки и (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана бромид с дозой 62,5 мкг в сутки.
Когда комбинация дополнительно включает ингалируемый кортикостероид, ее можно применять в дозах, совместимых с дозами, известными для монотерапии. Когда ингалируемый кортикостероид представляет собой флутиказона фуроат, его можно вводить посредством ингаляции с дозой от примерно 25 мкг до примерно 800 мкг сутки и, если необходимо, разделенными дозами. Таким образом, суточная доза флутиказона фуроата может составлять, например, 25, 50, 100, 200, 300, 400, 600 или 800 мкг, в общем случае в виде однократной дозы в сутки. В одном воплощении суточная доза флутиказона фуроата составляет 100 мкг. В еще одном воплощении суточная доза флутиказона фуроата составляет 50 мкг.
Отдельные соединения фармацевтического комбинированного продукта, как описано в данном описании изобретения, можно вводить или последовательно, или одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических препаратах/композициях. Таким образом, соединение (I) и соединение (II) могут быть приготовлены в виде препарата, например, по отдельности и представлены в отдельных упаковках или устройствах или указанные отдельно приготовленные в виде препарата компоненты могут быть представлены в одной упаковке или устройстве. Когда это целесообразно, отдельные соединения могут быть смешаны в той же композиции и представлены в виде фиксированной фармацевтической комбинации. В общем случае, такие композиции включают фармацевтические носители или эксципиен-ты, как описано ниже, но комбинации соединений без каких-либо эксципиентов также входят в объем данного изобретения. В одном воплощении отдельные соединения фармацевтического комбинированного продукта можно вводить одновременно в комбинированном фармацевтическом препарате или композиции.
Когда фармацевтический комбинированный продукт дополнительно включает ингалируемый кор-тикостероид, например S-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11р-гидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17р-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат), он может также быть приготовлен в виде препарата отдельно или в присутствии или в отсутствие одного или более фармацевтических носителей или эксципиентов и представлен либо для последовательного, либо для одновременного введения или ингалируемый кортикостероид может быть смешан с любым из соединения (I) и/или соединения (II). S-Фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранил-карбонил)окси]-11р-гидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17р-карботионовой кислоты может быть приготовлен в виде препарата, например, как описано в WO 02/12265 или как описано ниже.
Таким образом, в дополнительных аспектах изобретения предлагается:
фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), представленные отдельно для последовательного или одновременного введения;
фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), представленные отдельно, но содержащиеся в одной упаковке или устройстве, для последовательного или одновременного введения; и
фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II) в смеси друг с другом для одновременного введения.
В каждом случае каждое из соединения (I) и/или соединения (II) может быть приготовлено в виде препарата в присутствии или в отсутствие фармацевтических носителей или эксципиентов.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), где по меньшей мере одно из соединения (I) и соединения (II) готовят в виде препарата с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), где каждое из соединения (I) и соединения (II) готовят в виде препарата с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
В одном воплощении данного изобретения композиции соединений (I) и (II) содержат соединения, подходящие для ингаляции, включая тонкодисперсные порошки или аэрозоли, которые можно производить и вводить посредством различных типов ингаляторов, например резервуарных ингаляторов сухого порошка, одноразовых ингаляторов сухого порошка, предварительно дозированных многодозовых ингаляторов сухого порошка, назальных ингаляторов или дозированных ингаляторов под давлением, небу-лайзеров или инсуффляторов.
Композиции могут быть приготовлены любыми способами, хорошо известными в фармацевтической области. В общем случае указанные способы включают стадию объединения активного(ых) ингре-диента(ов) с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. В общем случае композиции готовят посредством равномерного и близкого объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонкодисперсными твердыми носителями или теми и другими, и затем, если это необходимо, формирования продукта в желательную композицию.
Порошковые композиции обычно содержат порошковую смесь для ингаляции активного ингредиента и подходящую порошковую основу (вещество носитель/разбавитель/эксципиент), такую как моно-,
ди- или полисахариды (например, лактоза или крахмал). Использование лактозы является предпочтительным. Лактоза может представлять собой, например, безводную лактозу или моногидрат а-лактозы. В одном воплощении носитель представляет собой моногидрат а-лактозы. Сухие порошковые композиции также могут также включать в дополнение к активному ингредиенту и носителю эксципиент (например, третий агент), такой как эфир сахара, стеарат кальция или стеарат магния.
Альтернативно, активный ингредиент может быть представлен без эксципиентов. Во избежание сомнений использование термина "композиция" или "состав" в данном описании изобретения относится к активным ингредиентам либо в присутствии, либо при отсутствии эксципиентов или носителей.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), где по меньшей мере одно из соединения (I) и соединения (II) приготовлено в виде препарата с фармацевтически приемлемым носителем и третьим агентом.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), где соединение (II) готовят в виде препарата с фармацевтически приемлемым носителем и третьим агентом.
В другом воплощении настоящего изобретения также предлагается фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединения (I) и соединения (II), где оба соединения готовят в виде препарата с фармацевтически приемлемым носителем и третьим агентом.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтический комбинированный продукт для ингаляционного введения, содержащий 4-{(Ж)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)шино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат и (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, каждый из которых приготовлен в виде отдельного препарата с фармацевтически приемлемым носителем и третьим агентом, но оба они содержатся в одной упаковке или устройстве, для последовательного или одновременного введения.
В одном воплощении указанный третий агент представляет собой стеарат магния.
В настоящем изобретении также предлагается фармацевтический комбинированный продукт для ингаляционного введения, содержащий 4-{(Ж)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)шино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат и (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, каждый из которых приготовлен в виде отдельного препарата с лактозой в качестве фармацевтически приемлемого носителя и стеаратом магния в качестве третьего агента, но оба они содержатся в одной упаковке или устройстве, для последовательного или одновременного введения.
Композиции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме. Сухие порошковые композиции для местной доставки в легкие посредством ингаляции могут, например, быть представлены в капсулах и картриджах, например, из желатина, или в блистерах, например, из ламинированной алюминиевой фольги, для применения в ингаляторе или инсуффляторе.
Каждая капсула, картридж или блистер обычно может содержать от 1 до 1000 мкг, например от 100 до 500 мкг, соединения (I) и/или от 1 до 400 мкг, например от 1 до 100 мкг, соединения (II). Упаковка композиции может быть подходящей для доставки стандартной дозы или для многодозовой доставки. Как показано выше, соединение (I) и соединение (II) можно приготовить в виде препарата отдельно или в смеси. Указанные соединения могут, таким образом, быть включены в отдельные стандартные дозы или могут быть объединены в единичной стандартной дозе в присутствии или в отсутствие дополнительных эксципиентов, если это необходимо.
В еще одном воплощении каждая капсула, картридж или блистер может содержать 125 или 62,5 мкг соединения (I) и/или 25 мкг соединения (II).
В еще одном воплощении каждая капсула, картридж или блистер может содержать 125 или 62,5 мкг (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромида и/или 25 мкг 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидро-ксиметил)фенола трифенилацетата.
В одном воплощении композиция, подходящая для ингаляционного введения, может быть включена во множество закупоренных контейнеров, представленных на упаковке(ах) лекарственного средства, установленной(ых) внутри подходящего ингаляционного устройства. Контейнеры могут быть разрываемыми, отслаивающимися или иным образом последовательно открываемыми, и дозы сухой порошковой композиции вводили посредством ингаляции на мундштуке ингаляционного устройства, как это известно в данной области техники. Упаковка лекарственного средства может принимать разные формы, например представлять собой дискообразный или продолговатый стрип. Типичными устройствами для ингаляции являются устройства DISKHALER(tm) и DISKUS(tm), продаваемые GlaxoSmithKline. Устройство для ингаляции DISKUS(tm), например, описано в GB 2242134А.
Сухая порошковая ингалируемая композиция может быть представлена в вид насыпного резервуара в ингаляционном устройстве, где затем устройство обеспечивают дозирующим механизмом для отмеривания дозы композиции из резервуара в ингаляционный канал, где отмеренная доза может быть ингали-рована пациентом, вдыхающим через мундштук устройства. Типичными продаваемыми устройствами
данного типа являются TURBUHALER(tm) от AstraZeneca, TWISTHALER(tm) от Schering и CLICK-HALERTM от Innovata.
Еще один способ доставки сухой порошковой ингалируемой композиции предназначен для отмеренных доз композиции, предлагаемой в капсулах (одна доза на капсулу), которые затем загружаются в ингаляционное устройство, обычно пациентом по мере необходимости. Это устройство имеет средства для разрыва, прокалывания или открывания капсулы иным образом так, что доза может быть захвачена в легкие пациента при вдыхании через мундштук устройства. В качестве продаваемых примеров таких устройств можно указать ROTAHALERTM от GlaxoSmithKline и HANDIHALER(tm) от Boehringer Ingel-heim.
Сухая порошковая композиция может быть также представлена в устройстве доставки, которое допускает раздельное содержание соединения (I) и соединения (II) возможно в смеси с одним или более эксципиентами. Таким образом, например, отдельные соединения комбинации можно вводить одновременно, но хранятся они по отдельности, например в отдельных фармацевтических композициях, например, как описано в WO 2003/061743 A1, WO 2007/012871 A1 и/или WO 2007/068896. В одном воплощении устройство для доставки, допускающее раздельное содержание активных веществ, представляет собой ингаляционное устройство, содержащее две упаковки лекарственного средства в форме отслаивающегося блистерного стрипа, где каждая упаковка содержит заранее отмеренные дозы в углублениях блистера, расположенных вдоль его длины. Указанное устройство имеет внутренний механизм индексации, внешняя оболочка которого открывает углубление в каждом стрипе и располагает упаковки таким образом, что каждая вновь открытая доза каждой упаковки располагается рядом с коллектором, который сообщается с мундштуком устройства. Когда пациент вдыхает через мундштук, каждая доза одновременно вытягивается из соответствующего углубления в коллектор и увлекается при помощи мундштука в дыхательные пути пациента. Таким образом, каждый раз, когда используется устройство, пациенту вводят комбинированную терапию, состоящую из дозы из каждой упаковки лекарственного средства. Еще одним устройством, которое допускает раздельное содержание разных соединений, является DUO-
HALER(tm) от Innovata.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается ингалятор сухого порошка (ингалятор 1), содержащий две композиции, представленные по отдельности, где первая композиция содержит
1) 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бро-
мид,
2) лактозу и
3) стеарат магния в количестве примерно 0,6% мас./мас. в расчете на общую массу первой композиции;
и вторая композиция содержит
1) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидрокси-
метил)фенола трифенилацетат,
2) лактозу и
3) стеарат магния в количестве примерно 1,0% мас./мас. в расчете на общую массу второй композиции.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается ингалятор 1, где каждая композиция находится в стандартной лекарственной форме.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается ингалятор 1, где стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, картридж или блистер.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается ингалятор 1, где 4-[гидрокси(дифенил)метил] -1 -{2-[(фенилметил)окси] этил} -1 -азониабицикло [2.2.2]октана бромид присутствует в количестве примерно 125 мкг/доза.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается ингалятор 1, где 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенил-ацетат присутствует в количестве примерно 25 мкг/доза.
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается ингалятор 1, где вторая композиции также содержит S-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11р-гидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17р-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат)
В еще одном воплощении настоящего изобретения предлагается ингалятор 1, где S-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11р-гидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17р-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат) присутствует в количестве примерно 100 мкг/доза.
Композиции для ингаляции в виде спрея можно, например, приготовить в виде водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, доставляемых из упаковок под давлением, таких как дозирующий ингалятор, с использованием подходящего сжиженного пропеллента. Аэрозольные композиции, подходящие для ингаляции, могут представлять собой или суспензию, или раствор и обычно содержат фармацевтический продукт и подходящий пропеллент, такой как фторуглерод или водородсодержащий хлор
фторуглерод или их смеси, в частности гидрофторалканы, главным образом 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан или их смесь. Аэрозольная композиция возможно может содержать дополнительные эксципиенты для препаратов, хорошо известные в данной области техники, такие как поверхностно-активные вещества, например олеиновая кислота, лецитин или производное олигомолочной кислоты, например, как описано в WO 94/21229 и WO 98/34596, и/или сорастворители, например этанол. Композиции под давлением обычно хранят в контейнере (например алюминиевом контейнере), закрытом клапаном (например, дозирующим клапаном) и оборудованным активатором, снабженным мундштуком.
Таким образом, в качестве еще одного аспекта изобретения предлагается фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), приготовленные в виде фармацевтических препаратов по отдельности или в смеси со фторуглеродом или водородсодержащим хлорфторуг-леродом в качестве пропеллента, возможно вместе с поверхностно-активным агентом и/или сораствори-телем. Согласно еще одному аспекту изобретения пропеллент выбирают из 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропана и их смесей.
Другой аспект изобретения представляет собой фармацевтический комбинированный продукт, состоящий из соединения (I) и соединения (II), приготовленных в виде фармацевтических препаратов по отдельности или в смеси, со фторуглеродом или водородсодержащим хлорфторуглеродом в качестве пропеллента, возможно в комбинации с поверхностно-активным агентом и/или сорастворителем. В еще одном воплощении изобретения пропеллент выбирают из 1,1,1,2-тетрафторэтана или 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропана и их смесей.
В соответствующих случаях композиции по изобретению можно забуферить путем добавления подходящих буферных агентов.
Активные ингредиенты для введения посредством ингаляции желательно имеют регулируемый размер частиц. Оптимальный размер частиц для ингаляции в бронхиальную систему обычно составляет 1-10 мкм, предпочтительно 2-5 мкм. Частицы, имеющие размер более 20 мкм, как правило, слишком велики при вдыхании для достижения малых дыхательных путей. Для достижения таких размеров частиц у частиц активного ингредиента при производстве может быть уменьшен размер при помощи обычных способов, например посредством микронизации. Нужная фракция может быть отделена при помощи пневмосепарации или просеивания. Предпочтительно частицы являются кристаллическими.
Сухие порошковые композиции согласно изобретению могут содержать носитель. Носитель, когда он представляет собой лактозу, например моногидрат а-лактозы, может составлять от примерно 91 до примерно 99%, например 97,7-99,0% или 91,0-99,2% от массы композиции. В общем, размер частиц носителя, например лактозы, гораздо больше ингалируемого лекарственного средства по настоящему изобретению. Когда носитель представляет собой лактозу, он обычно присутствует в виде измельченной лактозы, имеющей MMD (масс-медианный диаметр) 60-90 мкм.
Лактозный компонент может содержать мелкодисперсную фракцию лактозы. "Мелкодисперсную" лактозную фракцию определяют как фракцию лактозы, имеющую размер частиц менее 7 мкм, такой как менее 6 мкм, например менее 5 мкм. Размер частиц мелкодисперсной лактозной фракции может быть менее 4,5 мкм. Мелкодисперсная лактозная фракция, если она присутствует, может содержать от 2 до 10% по массе общего лактозного компонента, от 3 до 6% по массе мелкодисперсной лактозы, например 4,5% по массе мелкодисперсной лактозы.
Стеарат магния, если он присутствует в композиции, обычно используется в количестве от примерно 0,2 до 2%, например 0,6 до 2% или от 0,5 до 1,75%, например 0,6%, 0,75%, 1%, 1,25% или 1,5% мас./мас., в расчете на общую массу композиции. Стеарат магния обычно имеет размер частиц в диапазоне от 1 до 50 мкм и более конкретно 1-20 мкм, например 1-10 мкм. Коммерческие источники стеарата магния включают Peter Greven, Covidien/Mallinckodt и FACI.
В еще одном воплощении предлагается фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), где соединение (I) представляет собой (4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид и присутствует в виде сухой порошковой композиции, содержащей стеарат магния в количестве 0,6% мас./мас., в расчете на общую массу композиции.
В еще одном воплощении предлагается фармацевтический комбинированный продукт, содержащий соединение (I) и соединение (II), где соединение (II) представляет собой 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат и присутствует в виде сухой порошковой композиции, содержащей стеарат магния в количестве 1,0% мас./мас., в расчете на общую массу композиции.
Интраназальные спреи можно приготовить в виде препарата с водными или неводными носителями с добавлением агентов, таких как загустители, буферные соли или кислота или щелочь для регулирования pH, агенты, регулирующие изотоничность, или антиоксиданты.
Растворы для ингаляции распылением можно приготовить в виде препарата с водным носителем с добавлением агентов, таких как кислота или щелочь, буферные соли, агенты, регулирующие изотонич-ность, или противомикробные средства. Их можно стерилизовать фильтрацией или нагреванием в автоклаве или представлять в виде нестерильного продукта.
В изобретении также предлагается способ приготовления фармацевтического комбинированного продукта как определено в данном описании изобретения, включающий или:
(а) приготовление отдельной фармацевтической композиции для введения отдельных соединений
комбинации либо последовательно, либо одновременно, или
(б) приготовление комбинированной фармацевтической композиции для введения отдельных со-
единений вместе в комбинации для одновременного применения, где фармацевтическая композиция со-
держит комбинацию вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксци-
пиентами.
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1гидроксиэтил}-2-(гидрокси-метил)фенол и его соли, включая 4-{(Ж)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат, могут быть приготовлены, как описано в WO 03/024439 (пример 78(1)), которая включена в данное описание изобретения посредством ссылки.
4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид описан как пример 84 в WO 2005/104745, которая включена в данное описание изобретения посредством ссылки.
Клинические исследования.
4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид.
Было обнаружено, что 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониаби-цикло[2.2.2]октана бромид является эффективным длительно действующим, сильнодействующим, с широким спектром активности антимускариновым бронходилататором, который демонстрирует медленную обратимость на человеческом рецепторе M3 in vitro и большую продолжительность действия in vivo, когда вводится непосредственно в легкие в доклинических моделях. Длительное действие данного соединения, установленное с использованием модели in vitro, при введении при помощи ингаляции животным и затем на ранней фазе исследования здоровым добровольцам и субъектам с COPD подтвердило возможность применения данного соединение один раз в сутки в качестве бронходилататора при COPD.
Были проведены некоторые клинические фармакологические исследования с использованием 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с COPD, для изучения безопасности, переносимости, фарма-кокинетики и фармакодинамики этого соединения.
Бронхорасширяющие эффекты и продолжительность действия единичных ингалируемых доз данного соединения при измерении посредством плетизмографии (sGaw, Raw) и спирометрии (FEV1) оценивали в некоторых указанных выше исследованиях. Эти исследования показали клинически значимую бронходилатацию и 24-часовую продолжительность действия соединения.
В одном таком исследовании, разработанном для оценки безопасности, эффективности и фармако-кинетики 4-[гидрокси(дифенил)метил] -1 -{2-[(фенилметил)окси] этил} -1 -азониабицикло [2.2.2] октана бромида у субъектов с COPD, пять доз с приемом один раз в сутки (62,5, 125, 250, 500 и 1000 мкг), принимаемых в течение 14-суточного периода лечения, производили статистически значимое улучшение функции легких по сравнению с плацебо. Все дозы с приемом один раз в сутки показали численно большее улучшение в самых низких уровнях FEV1, чем немаскированный активный контроль тиотропия (18 мкг один раз в сутки). Кроме того, данное исследование подтвердило, что 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид имеет профиль приема один раз в сутки.
В еще одном исследовании оценивали эффективность и безопасность трех доз (125, 250 и 500 мкг) 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромида, вводимого один раз в сутки при помощи ингалятора сухого порошка в течение 28-суточного периода субъектам с COPD. Данное исследование подтвердило, что 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид является безопасным и эффективным, поддерживая значительную бронходилатацию в течение 24 ч.
Соединение (II) (в виде а-фенилциннаматной соли или трифенилацетатной соли).
Соединение (II) в виде а-фенилциннаматной соли и трифенилацетатной соли исследовали в ряде клинических фармакологических исследований, включая исследования однократной и повторных доз. Кроме того, в этих исследованиях оценивали соединение (II), приготовленное в виде препарата с лактозой и либо октаацетатом целлобиозы, либо стеаратом магния.
У пациентов с астмой статистически и клинически значимое улучшение самых низких уровней (24 ч) FEV1 наблюдалось для всех доз тестируемого соединения (II) в сравнении с плацебо. Единичные дозы от 25 до 100 мкг трифенилацетата соединения (II) (содержащего лактозу и стеарат магния) демонстрировали 24-часовую продолжительность действия, оцениваемую по среднему увеличению на 200 мл, или больше значения FEV1 через 23-24 ч после приема дозы по сравнению с плацебо.
У пациентов с COPD лечение 100 и 400 мкг альфа-фенилциннамата соединения (II) (только с лактозой) достигало клинически релевантного скорректированного среднего отличия от плацебо в средневзвешенном самом низком уровне FEV1 (22-24 ч) > 100 мл. Единичные дозы от 25 до 100 мкг трифенил
ацетата соединения (II) (содержащие лактозу и стеарат магния) демонстрировали 24-часовую продолжительность действия, при оценки по увеличению в среднем на 190 мл или более среднего значения FEV1 через 23-24 ч после получения дозы против плацебо. Комбинированная терапия.
Комбинацию бромида соединения (I) и трифенилацетата соединения (II) вводили 16 здоровым добровольцам-японцам в возрасте от 20 до 65, как часть клинического исследования для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики единичных ингалируемых доз бромида соединения (I) и трифенилацетата соединения (II) в виде монотерапии и в комбинации. Данное исследование было рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым, перекрестным исследованием с четырьмя периодами, где субъекты получали однократную дозу:
бромида соединения (I) (доза 500 мкг),
трифенилацетата соединения (II) (доза 50 мкг),
бромида соединения (I) (доза 500 мкг) и трифенилацетата соединения (II) (доза 50 мкг) одновременно или плацебо
в каждом из четырех периодов лечения. При наборе для исследования субъектов распределяли на одну из четырех последовательностей лечения на основании дизайна Вильямса.
В данном клиническом исследовании на здоровых добровольцах-японцах оценивали эффект бромида соединения (I) (доза 500 мкг) и трифенилацетата.
Соединения (II) (доза 50 мкг), вводимые в виде единичных ингалируемых доз и одновременно (бромида соединения (I) (доза 500 мкг) и трифенилацетата соединения (II) (доза 50 мкг)), на функциональные параметры легких. Обнаружили, что единичные ингалируемые дозы и комбинация, вводимые с использованием ингаляторов сухого порошка, хорошо переносятся. В этом исследовании регистрировали значения FEV1. Значения FEV1 были выше для всех групп лечения по сравнению с плацебо. Группа, которой одновременно давали дозу бромида соединения (I) (доза 500 мкг) и трифенилацетата соединения (II) (доза 50 мкг), показала наибольшее отличие от плацебо.
Фармацевтические композиции.
Приготовление смесей.
Бромид соединения (I).
Можно использовать удовлетворяющий требованиям Ph.Eur/USNF (Европейской фармакопеи/Национального формуляра США) моногидрат а-лактозы фармацевтической категории, поставляемый DMV Fronterra Excipients. Перед использованием моногидрат а-лактозы можно просеять через сито с крупными отверстиями (например, с размером отверстий 500 или 800 мкм). Уровень мелких, менее 4,5 мкм, частиц в моногидрате а-лактозы, которые могут быть измерены с помощью Sympatec, может составлять 4,5% мас./мас.
Бромид соединения (I) перед использованием тонко измельчают в микронизаторе АРТМ с получением масс-медианного диаметра от 1 до 5 мкм, например от 2 до 5 мкм.
Стеарат магния фармацевтической категории, полученный от Peter Greven, удовлетворяющий требованиям Ph.Eur/USNF, можно использовать в состоянии поставки с масс-медианным размером частиц от 8 до 12 мкм.
Смесь A.
Моногидрат лактозы может быть пропущен через сито и затем объединен со стеаратом магния и смешан с использованием либо миксера с высокой скоростью сдвига (миксер серий QMM, РМА или TRV, такой как TRV25 или TRV65), либо барабанного блендера с низкой скоростью сдвига (миксер Tur-bula) с получением премикса стеарат магния/лактоза, ниже называемого смесью A.
Смесь B.
Конечную смесь B можно получать следующим образом. Некоторое количество смеси A и бромида соединения (I) может быть просеяно с использованием, например, COMIL(tm), и затем смешано с оставшейся смесью A с использованием либо миксера с высокой скоростью сдвига (миксер серий QMM, РМА или TRV, такой как TRV25 или TRV65), или барабанного блендера с низкой скоростью сдвига (миксер Turbula).
Типичный состав партии порошковой смеси бромида соединения (I) (62,5 мкг на блистер)
Ингредиент
Количество
Микронизированный бромид Соединения (1)
74,1 г
Стеарат магния
75 г
Моногидрат лактозы
до 12,5 г
Примечание: 74,1 г бромида соединения (I) эквивалентны 62,5 г свободного катиона. Количество добавленного бромида соединения (I) можно регулировать с учетом установленной чистоты вводимого лекарственного вещества.
Типичный состав партии порошковой смеси бромида соединения (I) (125 мкг на блистер)
Ингредиент
Количество
Микронизированный бромид Соединения (1)
148,3 г
Стеарат магния
75 г
Моногидрат лактозы
ДО 12,5 г
Примечание: 148,3 г бромида соединение (I) эквивалентны 125 г свободного катиона. Количество добавленного бромида соединения (I) можно регулировать с учетом установленной чистоты вводимого лекарственного вещества.
Параметры смешивания (используя TRV25, масштаб 12,5 кг)
Смесь
Время (мин)
Приблизительная скорость(мин)
460
590
Получение блистерного стрипа.
Затем смешанную композицию можно поместить в блистерные стрипы (типичное номинальное среднее количество смеси на блистер составляет 12,5-13,5 мг) типа, обычно используемого для подачи сухого порошка для ингаляции, и блистерные стрипы герметизировали обычным образом.
Трифенилацетат соединения (II).
Можно использовать удовлетворяющий требованиям Ph.Eur/USNF моногидрат а-лактозы фармацевтической категории, который может быть получен от DMV Fronterra Excipients. Перед использованием а-моногидрат лактозы можно просеять через грубое сито (обычный размер отверстий 500 мкм). Уровень мелких, менее 4,5 мкм, частиц в моногидрате а-лактозы, которые можно измерять с помощью Sympatec, может составлять 4,5% мас./мас.
Трифенилацетат соединения (II) измельчают перед использованием в микронизаторе АРТМ с получением MMD (масс-медианного диаметра) от 1 до 5 мкм, такого как от 2 до 5 мкм, например 1,8 мкм.
Удовлетворяющий требованиям Ph.Eur/USNF стеарат магния фармацевтической категории, который можно получать от Peter Greven, можно использовать в состоянии поставки с масс-медианным размером частиц от 8 до 12 мкм.
Смесь A.
Моногидрат лактозы может быть пропущен через сито и затем объединен со стеаратом магния (обычно 130 г) и смешан с использованием либо миксера с высокой скоростью сдвига (миксер серий QMM, РМА или TRV, таких как TRV25 или TRV65), или барабанного блендера с низкой скоростью сдвига (миксер Turbula) с получением премикса стеарат магния/лактоза, ниже называемого смесью A.
Смесь B.
Конечную смесь B можно получить следующим образом. Подходящее количество смеси A и три-фенилацетата соединения (II) (обычно 5-165 г) может быть просеяно с использованием, например, COMIL(tm), и затем смешано с оставшейся смесь A с использованием либо миксера с высокой скоростью сдвига (миксер серий QMM, РМА или TRV), или барабанного блендера с низкой скоростью сдвига (миксер Turbula). Конечная концентрация трифенилацетата соединения (II) в смесях находится обычно в диапазоне 0,02-0,8% мас./мас. эквивалента чистого основания.
Получение блистерного стрипа.
Смешанную композицию помещают в блистерные стрипы (типичное номинальное среднее количество смеси В на блистер составляет 12,5-13,5 мг) или в тип, обычно используемый для подачи сухого порошка для ингаляции, и затем блистерные стрипы герметизируют обычным образом.
Типичные препараты.
Используя вышеописанный способ можно приготовить типичные композиции:
Смесь №
Масса стеарата магния
Масса трифенилацетата соединения (II) (мелкодисперсного)
Масса лактозы
Количество на блистер
130 г
5,0 г
До 13 кг
13 мг
130 г
10,3 г
До 13 кг
13 мг
130 г
20,7 г
До 13 кг
13 мг
130 г
41,3 г
До 13 кг
13 мг
130 г
82,7 г
До 13 кг
13 мг
130 г
165,4 г
До 13 кг
13 мг
Примечание: количество используемого трифенилацетата соединения (II) основано на коэффициенте преобразования основания в соль 1,59. Например, 41 г трифенилацетата соединения (II) является эквивалентом 25 г чистого основания.
Типичные параметры смешивания (используя TRV25, масштаб 13 кг, порошковая смесь трифенилацетата соединения (II) (блистер 25 мкг))
Смесь
Время (мин)
Приблизительная скорость (мин)
550
8,5
550
Типичные ингаляторные устройства для сухого порошка (DPI).
Бромид соединения (I) и трифенилацетат соединения (II) в виде порошка для ингаляции можно вводить в устройство DPI, содержащее два блистерных стрипа. Один стрип содержит смесь микронизиро-ванного бромида соединения (I) (приблизительно 500 мкг на блистер), стеарат магния и моногидрат лак
тозы. Второй стрип содержит смесь микронизированного трифенилацетата соединения (II) (приблизительно 25 мкг на блистер), стеарат магния и моногидрат лактозы. Устройство DPI доставляет при активировании содержимое одного блистера одновременно от каждого из двух блистерных стрипов. Каждый блистерный стрип представляет собой двухслойную упаковку из фольги, содержащую 30 блистеров на стрип.
В еще одном воплощении бромид соединения (I) и трифенилацетат соединения (II) в виде порошка для ингаляции могут быть введены в ингаляторное устройство для сухого порошка, содержащее два блистерных стрипа, где один стрип содержит смесь микронизированного бромида соединения (I) (приблизительно 125 или 62,5 мкг на блистер), стеарата магния (в количестве 0,6% мас./мас. от общей массы порошка на блистер) и моногидрата лактозы. Второй стрип содержит смесь микронизированного трифе-нилацетата соединения (II) (приблизительно 25 мкг на блистер), стеарата магния и моногидрата лактозы. Второй стрип возможно также содержит S-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси] -11 р-гидрокси-16а-метил-3 -оксо-андроста- 1,4-диен- 17р-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат) в количестве приблизительно 100 мкг на блистер. Устройство DPI доставляет при активировании содержимое одного блистера одновременно из каждого из двух блистерных стрипов. Каждый блистерный стрип представляет собой двухслойную упаковку из фольги, содержащую 7, 14 или 30 заполненных блистеров на стрип.
В еще одном воплощении бромид соединения (I) и трифенилацетат соединения (II) в виде порошка для ингаляции можно вводить в ингаляторное устройство для сухого порошка, содержащее два блистерных стрипа, где один стрип содержит смесь микронизированного бромида соединения (I) (приблизительно 125 или 62,5 мкг на блистер), трифенилацетат соединения (II) (приблизительно 25 мкг на блистер), стеарата магния и моногидрата лактозы. Второй стрип содержит смесь S-фторметилового эфира 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11р-гидрокси-16а-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17р-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат) в количестве приблизительно 100 мкг на блистер и моногидрата лактозы. Устройство DPI доставляет при активировании содержимое одного блистера одновременно из каждого из двух блистерных стрипов. Каждый блистерный стрип представляет собой двухслойную упаковку из фольги, содержащую 7, 14 или 30 заполненных блистеров на стрип.
Все публикации, включая, без ограничения ими, патенты и патентные заявки, упомянутые в данном документе, включены в данное описание изобретения посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была конкретно и индивидуально указана как включенная в данное описание изобретения посредством ссылки в полном изложении.
Вышеприведенное описание полностью раскрывает изобретение, включая его предпочтительные воплощения. Модификации и улучшения воплощений, конкретно раскрытых в данном описании изобретения, входят в объем следующей формулы изобретения. Считается, что специалист в данной области техники может без дополнительной разработки, используя предшествующее описание, использовать настоящее изобретение в полном объеме. Таким образом, примеры в данном описании изобретения следует рассматривать лишь как иллюстративные и не ограничивающие объем настоящего изобретение каким бы то ни было образом. Воплощения изобретения, в которых заявлены исключительные права или привилегии, определены следующим образом.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтический комбинированный продукт, содержащий:
а) 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бро-
мид и
б) 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидрокси-
метил)фенола трифенилацетат.
2. Продукт по п.1 для введения посредством ингаляции при помощи распределителя лекарственного средства, выбранного из резервуарного ингалятора сухого порошка, одноразового ингалятора сухого порошка, предварительно дозированного многодозового ингалятора сухого порошка, назального ингалятора или дозирующего ингалятора под давлением.
3. Продукт по п.2, где 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониа-
бицикло[2.2.2]октана бромид и 4-{(Ж)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-
гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат представлены в форме отдельных сухих по-
рошковых композиций или в форме смешанной сухой порошковой композиции.
4. Продукт по п.3, где каждая композиция дополнительно содержит носитель, представляющий собой лактозу.
5. Продукт по п.3 или 4, где каждая композиция дополнительно содержит эксципиент.
6. Продукт по п.1, где композиция 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромида содержит эксципиент, который представляет собой стеарат магния, присутствующий в количестве примерно 0,6% мас./мас.
7. Продукт по п.1, где композиция 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-
1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетата содержит эксципиент, который представляет собой стеарат магния, присутствующий в количестве примерно 1% мас./мас.
8. Продукт по любому из пп.3-7, где указанные отдельные композиции находятся в стандартной лекарственной форме, которая представляет собой капсулу.
9. Продукт по пп.3-8, где указанные отдельные композиции находятся в картридже или блистерной упаковке.
10. Продукт по любому из пп.1-9, где 4-[гидрокси(дифенил)метил]-1-{2-[(фенилметил)окси]этил}-
1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид присутствует в количестве 125 или 62,5 мкг/доза.
11. Продукт по любому из пп.1-10, где 4-{(Ж)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлор-
бензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенола трифенилацетат присут-
ствует в количестве 25 мкг/доза.
12. Продукт по любому из пп.1-11, дополнительно содержащий S-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11р-гидрокси-16а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17р-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат).
13. Продукт по п.12, где S-фторметиловый эфир 6а,9а-дифтор-17а-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11р-гидрокси-16а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17р-карботионовой кислоты (флутиказона фуроат) присутствует в количестве 100 мкг/доза.
14. Ингалятор сухого порошка, содержащий продукт по любому из пп.1-13.
15. Применение продукта по любому из пп.1-13 в профилактике или лечении воспалительных заболеваний или заболеваний дыхательных путей, выбранных из группы, состоящей из хронической об-структивной болезни легких, хронического бронхита, астмы, хронической обструкции дыхательных путей, фиброза легких, эмфиземы легких, аллергического ринита, заболевания малых дыхательных путей, бронхоэктаза и муковисцидоза.
16. Применение по п.15, где заболевание представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких.
17. Применение по п.15 или 16, где продукт вводят один раз в сутки.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023839
- 1 -
023839
- 1 -
023839
- 1 -
023839
- 1 -
023839
- 3 -
023839
- 1 -
023839
- 4 -