EA 023796B1 20160729

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000023796b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где n равно 1, 2 или 3; X представляет собой CH ₂ , О, S, NH или N-(C ₁ -C ₆ -алкил); Y представляет собой Н, C ₁ -C ₆ -алкил или C ₃ -C ₆ -циклоалкил; Z представляет собой Н, C ₁ -C ₆ -алкил, C ₁ -C ₆ -галогеналкил, -CH ₂ -фенил, -CH ₂ -гетероарил, -(CH ₂ ) ₂ C(=O)-OCH ₃ , -CH ₂ -гетероциклоалкил, -CH ₂ COOH или -CH ₂ C(=O)-гетероциклоалкил, где фенил, гетероарил или гетероциклоалкил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C ₁ -C ₆ -алкила, C ₁ -C ₆ -алкоксила, C ₁ -C ₃ -галогеналкила, CN, галогена и -OH; R _a представляет собой водород или C ₁ -C ₃ -алкил; Ar представляет собой фенил или гетероарил, который представляет собой 6-членную моноциклическую кольцевую систему, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, C ₁ -C ₆ -алкила, C ₁ -C ₆ -алкокси и C ₁ -C ₆ -галогеналкила; и Ar' представляет собой фенил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, C ₁ -C ₆ -алкила, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -C ₆ -галогеналкила, -O-C ₁ -С ₆ -галогеналкила; гетероциклоалкил представляет собой насыщенную или ненасыщенную 4-8-членную моноциклическую кольцевую систему или 7-11-членную бициклическую кольцевую систему, содержащие 1-4 гетероатома в кольце; гетероарил представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 1-4 различных гетероатома в кольце, при условии, что, когда X представляет собой S и Z представляет собой C ₁ -C ₆ -алкил, Ar' не является незамещенным фенилом, и исключения соединения

2. Соединение по п.1, где n равно 1 или 2; X представляет собой CH ₂ , О, S, NH или NCH ₃ ; Y представляет собой Н или C ₁ -C ₃ -алкил; Z представляет собой Н, C ₁ -C ₃ -алкил, C ₁ -C ₃ -галогеналкил, -CH ₂ -фенил, -CH ₂ -гетероарил, (CH ₂ ) ₂ С(=O)-OCH ₃ , -CH ₂ -гетероциклоалкил, -CH ₂ COOH, -CH ₂ C(=O)-гетероциклоалкил, где фенил, гетероарил или гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C ₁ -C ₆ -алкила, C ₁ -C ₆ -алкоксила, C ₁ -C ₃ -галогеналкила, CN, галогена и -OH; R _a представляет собой водород или CH ₃ ; Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, C ₁ -C ₆ -алкила, C ₁ -C ₆ -алкокси и CF ₃ ; и Ar' представляет собой фенил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, C ₁ -C ₆ -алкила, C ₁ -C ₆ -алкокси, C ₁ -C ₆ -галогеналкила и -O-C ₁ -С ₆ -галогеналкила.

3. Соединение по п.1 или 2, где n равно 2.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где X представляет собой O.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где Y представляет собой Н или CH ₃ .

6. Соединение по любому из пп.1-5, где Z представляет собой -CH ₂ -пиримидинил, замещенный одним заместителем, выбранным из CH ₃ или OCH ₃ .

7. Соединение по любому из пп.1-6, где R _a представляет собой водород.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где Ar представляет собой незамещенный фенил.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где Ar' представляет собой фенил, замещенный Cl и CF ₃ .

10. Соединение по п.1, где соединение имеет структуру формулы (IA), или его фармацевтически приемлемые соли: где Z представляет собой -CH ₂ -пиримидинил, где пиримидинил необязательно замещен одним OCH ₃ ; X представляет собой О; Y представляет собой Н; R _c и R _b независимо представляют собой галоген или CF ₃ .

11. Соединение по п.1, где соединение имеет структуру или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, где соединение имеет структуру или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с активностью Lp-PLA ₂ , содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Способ лечения болезни Альцгеймера у субъекта, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12.

15. Способ лечения атеросклероза у субъекта, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

3. Соединение по п.1 или 2, где n равно 2.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где X представляет собой O.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где Y представляет собой Н или CH ₃ .

7. Соединение по любому из пп.1-6, где R _a представляет собой водород.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где Ar представляет собой незамещенный фенил.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где Ar' представляет собой фенил, замещенный Cl и CF ₃ .

11. Соединение по п.1, где соединение имеет структуру или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.1, где соединение имеет структуру или его фармацевтически приемлемая соль.

Евразийское 023796 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201390826
(22) Дата подачи заявки 2011.12.05
(51) Int. Cl.
C07D 239/36 (2006.01) C07D 403/14 (2006.01) C07D 413/06 (2006.01) C07D 417/06 (2006.01) C07D 239/47 (2006.01) C07D 239/52 (2006.01) C07D 239/56 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 403/06 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01)
(54) ПИРИМИДИНОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ИЛИ СОСТОЯНИЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ Lp-PLA2
(31) PCT/CN2010/079465 (56) WO-A1-0068208
(32) 2010.12.06 WO-A1-0010980
(33) CN
(43) 2013.11.29
(86) PCT/EP2011/071690
(87) WO 2012/076435 2012.06.14
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ГЛЭКСО ГРУП ЛИМИТЕД (GB)
(72) Изобретатель:
Цзинь Юнь, Вань Цзехун, Чжан Цин
(CN)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют Lp-PLA2 активность, способам их получения, содержащим их композициям и их применению для лечения заболеваний, связанных с активностью Lp-PLA2, например атеросклероза, болезни Альцгеймера и/или диабетического отека желтого пятна.
Родственные заявки
По заявке на данное изобретение испрашивается приоритет РСТ международной заявки № PCT/CN2010/079465, поданной 6 декабря 2010 г. в Государственное Ведомство по интеллектуальной собственности Народной Республики Китай, полное содержание которой включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к новым пиримидиноновым соединениям, способам их получения, промежуточным соединениям, пригодным для их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии для лечения заболеваний или состояний, опосредованных Lp-PLA2.
Уровень техники настоящего изобретения
Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза A (Lp-PLA2), ранее известная как ацетилгидролаза фактора активации тромбоцитов (PAF-AH), представляет собой фермент, фосфолипазу А2, участвующий в гидролизе липидов липопротеинов или фосфолипидов. Lp-PLA2 перемещается с липопротеином низкой плотности (LDL) и быстро расщепляет окисленные фосфатидилхолиновые молекулы, полученные в результате окисления LDL (см., например, Zalewski A., et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25, 5, 923-31(2005)). Lp-PLA2 гидролизует sn-2 эфир окисленных фосфатидилхолинов, давая липидные медиаторы, лизофосфатидилхолин (LysoPC) и окисленные неэтерифицированные жирные кислоты (NEFA). Наблюдали, что LysoPC и NEFA вызывают воспалительный ответ (см., например, Zalewski A., et al. (2005)).
Ряд Lp-PLA2 ингибиторов и/или их применение описывали ранее (см., например, опубликованные патентные заявки № WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/12963, WO 97/21675, WO 97/21676, WO 97/41098, WO 97/41099, WO 99/24420, WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567, WO 00/68208, WO 01/60805, WO 02/30904, WO 02/30911, WO 03/015786, WO 03/016287, WO 03/041712, WO 03/042179, WO 03/042206, WO 03/042218, WO 03/086400, WO 03/87088, WO 08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852 и WO 08/048866). Описанные применения включают лечение заболевания, которое включает или связано с эндотелиальной дисфункцией, заболевания, которое включает окисление липидов в связи с Lp-PLA2 активностью (например, связанного с образованием лизофосфатидилхолина и окисленных свободных жирных кислот), и заболевания, которое включает активированные моноциты, макрофаги или лимфоциты или которое связано с повышенной вовлеченностью моноцитов, макрофагов или лимфоцитов. Примеры конкретных заболеваний или состояний включают атеросклероз (например, периферический васкулярный атеросклероз и цереброваскулярный атеросклероз), диабет, гипертензию, стенокардию после ишемии и реперфузии, ревматоидный артрит, инсульт, воспалительные заболевания мозга, такие как болезнь Альцгеймера, различные нейропсихиат-рические расстройства, такие как шизофрения, инфаркт миокарда, ишемия, реперфузионное повреждение, сепсис, острое и хроническое воспаление и псориаз. Lp-PLA2 ингибиторы и/или их применение также описывают, например, в РСТ публикациях № WO 05/003118 (и его канадский член семейства СА 2530816 А1); WO 06/063811; WO 06/063813 и WO 2008/141176; JP 200188847 и опубликованных патентных заявках № US 2008/0279846 A1, US 2010/0239565 А1 и US 2008/0280829 A1.
Другие исследователи исследовали эффекты, связанные с Lp-PLA2 и его ингибиторами. Например, данные исследования также показали, что LysoPC способствует развитию атеросклеротических бляшек, которые могут, в конце концов, приводить к образованию некротического ядра (см., например, Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)). Кроме того, влияние Lp-PLA2 ингибиторов на состав склеротических бляшек продемонстрировано в диабетической и гиперхолестеринемической модели на свиньях ускоренного коронарного атеросклероза (см., например, Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)). Данные результаты исследований дают дополнительные доказательства того, что Lp-PLA2 ингибиторы можно применять для лечения атеросклероза.
Дополнительные исследования обнаружили, что высокая Lp-PLA2 активность связана с высоким риском деменции, включая болезнь Альцгеймера (AD) (см., например, Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59, 139 (2006)). Высокие концентрации окисленного LDL также наблюдались у AD пациентов (см., например, Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008); Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010); Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)). Кроме того, данные исследований показали, что нейровоспаление присутствует у AD пациентов, и многочисленные цитотоксические воспалительные цитокины активируются у AD пациентов (см., например, Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002); Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)). Исследование показало, что LysoPC функционирует как провоспалительный фактор, высвобождающий многочисленные цитотоксические воспалительные цитокины (см. Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)). Следовательно, данные недавние исследования дают дополнительные доказательства того, что ингибиторы Lp-PLA2 можно применять для лечения AD ингибированием активности Lp-PLA2 и снижением LysoPC продуцирования.
Кроме того, обработка Lp-PLA2 ингибитором в диабетической и гиперхолестеринемической модели на свиньях показала, что утечка через гематоэнцефалический барьер и белковые бета-амилоидные (АР) бляшки в мозге, патологические признаки болезни Альцгеймера, ослабляются (см. опубликованную па
тентную заявку № 2008/0279846). Данная публикация описывает несколько применений Lp-PLA2 ингибиторов для лечения заболеваний, связанных с утечкой через гематоэнцефалический барьер, включая, например, болезнь Альцгеймера и васкулярную деменцию.
Кроме того, нейровоспаление, включая высвобождение многочисленных цитотоксических воспалительных цитокинов, является общей особенностью всех нейродегенеративных заболеваний, включая множественный склероз, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Альц-геймера и т.д. (см., например, Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)). Как обсуждалось выше, Lp-PLA2 ингибиторы могут ослаблять воспаление, например ослабляя высвобождение многочисленных цитокинов подавлением LysoPC продуцирования (см., например, Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54-62 (2007)). Таким образом, ингибирование Lp-PLA2 является потенциальным терапевтическим лечением нейродегенеративных заболеваний, включая множественный склероз, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Паркинсона и т.д.
В добавление к воспалительному эффекту, LysoPC вовлечен в активацию лейкоцитов, индукцию апоптоза и регулирование эндотелиальной дисфункции (см., например, Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)). Следовательно, считают, что Lp-PLA2 ингибиторы можно применять для лечения повреждения ткани, связанной с диабетом, снижением продуцирования LysoPC, которое может вызывать непрерывный цикл васкулярного воспаления и усиливать продуцирование активных форм кислорода (ROS). В свете воспалительной роли Lp-PLA2 и связи между локализованными процессами воспаления и диабетической ретинопатией, постулируют, что Lp-PLA2 можно применять для лечения диабетического заболевания глаз.
Глаукома и возрастная макулярная дегенерация (AMD) представляют собой нейродегенеративные заболевания сетчатки. Исследования указывают на то, что воспаление, включая TNF-альфа индукцию, может играть важную роль в патогенезе глаукомы и AMD (см., например, Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011); Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28). Таким образом, рассматривая функцию Lp-PLA2 ингибиторов, блокирующую высвобождение воспалительных цитокинов (см., например, Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)), считают, что Lp-PLA2 ингибиторы могут обеспечивать потенциальное терапевтическое применение и для глаукомы, и для AMD.
Принимая во внимание ряд патологических ответов, которые опосредованы Lp-PLA2, попытались получить соединения, которые ингибируют его активность. Хотя ряд данных соединений описан на предшествующем уровне техники, остается постоянная необходимость в ингибиторах Lp-PLA2, которые можно применять в лечении ряда заболеваний.
Сущность настоящего изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
где n равно 0, 1, 2 или 3;
X представляет собой CH2, О, S, NH или N-(C1-C6-алкил); Y представляет собой Н, Q-Сз-алкил или C^Q-циклоалкил;
Z представляет собой Н, Q-Сз-алкил, ^-Сз-галогеналкил, -Ог[2-фенил, -QH^-гетероарил, -(CH2)2C(=O)-OCH3, -CH2-гетероциклоалкил, -CH2COOH, -CH2C(=O)-гетероциклоалкил, где фенил, гете-роарил или гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Q-Q-алкила, C1-C6-алкоксила, C1-C3-галогеналкила, CN, галогена и
-OH;
Ra представляет собой водород или Q-Q-алкил;
Ar представляет собой фенил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, Q-Q-алкила, Q-Q-алкокси и C1-C6-галогеналкила; и
Ar' представляет собой фенил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, ^-Оз-алкила, Q-Q-алкоки, C1-C6-галогеналкила и -O-C1-С6-галогеналкила; и
при условии, что, когда X представляет собой S, и Z представляет собой Q-Q-алкил, Ar' представляет собой незамещенный фенил.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение настоящего изобретения и фармацевтически приемлемые носители.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболевания, связанного с активностью Lp-PLA2, которые включают лечение нуждающегося в лечении субъекта терапевтически эффективным количеством ингибитора Lp-PLA2. Заболевание может быть связано с повышенной вовлеченностью
моноцитов, макрофагов или лимфоцитов; с образованием лизофосфатидилхолина и окисленных свободных жирных кислот; с окислением липидов в сочетании с Lp-PLA2 активностью или с эндотелиальной дисфункцией.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболевания ингибированием Lp-PLA2 активности. Примеры заболеваний включают, но не ограничиваются, нейродегенеративное заболевание (например, болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию), атеросклероз, инсульт, нарушение метаболизма костной ткани (например, нарушения костного мозга), дислипидемию, болезнь Паджета, диабет II типа, метаболический синдром, резистентность к инсулину и гиперпаратиреоз, диабетическое глазное заболевание (например, отек желтого пятна, диабетическую ретинопатию и задний увеит), отек желтого пятна, заживление ран, ревматоидный артрит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и множественный склероз. Данные способы включают введение безопасного и эффективного количества соединения настоящего изобретения нуждающемуся в лечении субъекту. Предполагается, что настоящее изобретение не ограничивается любой конкретной стадией заболевания (например, ранней или прогрессирующей).
Настоящее изобретение также относится к способам лечения болезни Альцгеймера. Способы включают введение нуждающемуся в лечении субъекту безопасного и эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также относится к способам снижения накопления бета-амилоида (также называемого "АР") в мозге субъекта. Способы включают введение нуждающемуся в лечении субъекту безопасного и эффективного количества соединения настоящего изобретения. В определенном варианте осуществления бета-амилоид представляет собой Abeta-42.
Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний и расстройств глаз введением соединения настоящего изобретения. В определенном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения отека желтого пятна, которые включают введение субъекту безопасного и эффективного количества соединения настоящего изобретения. В определенном варианте осуществления отек желтого пятна связан с диабетическим заболеванием глаз, например диабетической ретинопатией. В одном варианте осуществления отек желтого пятна связан с задним увеитом.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения настоящего изобретения для получения медикамента для лечения заболеваний, описанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к соединению, описанному в настоящем изобретении, для применения в осуществлении способов лечения, описанных в настоящем изобретении.
Подробное описание настоящего изобретения
Вышеприведенные и другие аспекты настоящего изобретения будут далее описаны более подробно, принимая во внимание определения и способы, относящиеся к настоящему изобретению. Должно быть ясно, что настоящее изобретение может быть воплощено различными способами и не следует делать выводы, что оно ограничено вариантами осуществления, изложенными в настоящем изобретении. Скорее, данные варианты осуществления приведены так, чтобы данное описание было всесторонним и полным и более полно передавало объем настоящего изобретения специалисту в данной области техники.
Терминология, применяемая в описании настоящего изобретения, приведена с целью только описания конкретных вариантов осуществления и не предполагается, что она ограничивает настоящее изобретение. Как применяют в описании вариантов осуществления настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения, предполагается, что формы единственного числа включают также формы множественного числа, если контекст явно не указывает иначе. Кроме того, как применяют в настоящем изобретении, "и/или" относится к и включает любую и все возможные комбинации одного или более из соответствующих перечисленных пунктов. Кроме того, ясно, что термины "включает" и/или "включая", при применении в настоящем описании, определяют наличие указанных признаков, целых, стадий, операций, элементов и/или компонентов, но не препятствуют присутствию или добавлению одного или более других признаков, целых, стадий, операций, элементов, компонентов и/или их групп.
В общем, номенклатура, применяемая в настоящем изобретении, и лабораторные методики органической химии, медицинской химии, биологии и вирусологии, описанные в настоящем изобретении, являются хорошо известными и обычно применяемыми в данной области техники. Если не указано иначе, все технические и научные термины, применяемые в настоящем изобретении, обычно имеют значения, общеизвестные специалистам в данной области техники, и к которой настоящее изобретение принадлежит. В случае, когда имеется множество определений для термина, определяемого в настоящем изобретении, определения в данном параграфе имеют приоритет, если не указано иначе.
Все патенты, патентные заявки и публикации, на которые ссылаются в настоящем изобретении, включены с помощью ссылки во всей своей полноте. В случае конфликта в терминологии, настоящее описание является определяющим.
А. Определения.
Как применяют в настоящем изобретении, термин "заболевание" относится к любому изменению состояния тела или некоторых из органов, прерывающему или нарушающему выполнение функций и/или вызывающему симптомы, такие как дискомфорт, дисфункция, дистресс или даже смерть у пораженного субъекта или у тех, кто находится в контакте с данным субъектом. Заболевание может включать раздражение, хилость, недомогание, недуг, расстройство, недомогание, заболевание, жалобы, предрасположенность и/или аффектацию.
Термин "нейродегенеративное заболевание", как применяют в настоящем изобретении, относится к широкому разнообразию заболеваний центральной нервной системы, характеризуемому постепенной и прогрессирующей потерей нервной ткани и/или функции нервной ткани. Нейродегенеративное заболевание представляет собой класс неврологических расстройств или заболеваний, где неврологическое заболевание характеризуется постепенной и прогрессирующей потерей нервной ткани и/или измененной неврологической функцией, обычно пониженной неврологической функцией как результат постепенной и прогрессирующей потери нервной ткани. В одном варианте осуществления неврологические заболевания, описанные в настоящем изобретении, представляют собой неврологические заболевания или расстройства, где имеется нарушение гематоэнцефалитического барьера, например проницаемый гематоэн-цефалитический барьер. Примеры нейродегенеративных заболеваний, когда присутствует нарушение гематоэнцефалитического барьера, включают, но не ограничиваются, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, васкулярную деменцию и подобные.
Термин "васкулярная деменция" также называют "мультиинфарктная деменция", которая относится к группе синдромов, вызванных различными механизмами, все из которых приводят в результате к повреждениям мозга. Основными подтипами васкулярной деменции являются, например, васкулярные умеренные когнитивные нарушения, мультиинфарктная деменция, васкулярная деменция в результате ключевого единичного инфаркта (воздействующего на таламус, переднюю артерию большого мозга, теменную долю головного мозга или поясную извилину), васкулярная деменция в результате геморрагических повреждений, болезнь малых сосудов (включая, например, васкулярную деменцию в результате лакунарных повреждений и болезни Бинсвангера), и смешанная болезнь Альцгеймера с васкулярной де-менцией.
Фразы "гематоэнцефалитический барьер" или "ВВВ" применяют взаимозаменяемо в настоящем изобретении и применяют для ссылки на барьер проницаемости, который присутствует в кровяных сосудах по мере их перемещения через ткани мозга, который строго ограничивает и тщательно регулирует то, что обменивается между кровью и тканями мозга. Компоненты гематоэнцефалитического барьера включают эндотелиальные клетки, которые образуют наиболее глубокую выстилку всех кровяных сосудов, непроницаемые перегородки между соседними эндотелиальными клетками, которые являются структурным аналогом ВВВ, базальную мембрану эндотелиальных клеток и процесс роста соседних астроцитов, которые покрывают практически всю открытую наружную поверхность кровеносного сосуда.
Фраза "нарушение метаболизма костной ткани", как применяют в настоящем изобретении, относится к широкому набору заболеваний и расстройств костей, характеризующихся постепенной и прогрессирующей потерей костной ткани. Нарушения метаболизма костной ткани, описанные в настоящем изобретении, представляют собой нарушения метаболизма костной ткани, в результате которых имеется состояние диффузно уменьшенной плотности костей и/или пониженной прочности костей. Данные заболевания характеризуются гистологическим признаком. Примеры нарушений метаболизма костной ткани включают, но не ограничиваются, остеопороз, который характеризуется пониженным минеральным и костным матриксом, и размягчение костей, которое характеризуется пониженным минеральным, но незатронутым костным матриксом.
Термины "остеопеническое заболевание" или "остеопения" применяют в настоящем изобретении взаимозаменяемо, и они относятся к заболеваниям с пониженными кальцификацией и/или плотностью костей и представляют собой описательные термины, применяемые для ссылки на все системы скелета, в которых наблюдаются пониженные кальцификация и/или плотность костей. Остеопения также относится к пониженной костной массе в результате нарушенного остеоидного синтеза.
Термин "остеопороз" относится к заболеваниям, когда минеральный и/или костный матрикс ослабляется и/или снижается костная масса.
"Алкил" относится к моновалентной насыщенной углеводородной цепи, содержащей указанное количество атомов углерода. Например, Q-Q-алкил относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. В еще других вариантах осуществления алкильные группы содержат 1-2, 3, 4 или 5 атомов углерода. Алкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, как определено в настоящем изобретении. Алкильная группа может быть нормальной или разветвленной. В одном варианте осуществления разветвленные алкильные группы могут содержать одно, два или три разветвления. Примеры алкила включают, но не ограничиваются, метил, метилэтил, этил, пропил (н-пропил и изопропил), метилпропил, бутил (н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил (н-пентил, изопентил и неопентил) и гексил.
"Алкокси" относится к группе -О-алкил. В одном варианте осуществления алкоксильные группы содержат 1-2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются, метокси, этокси и пропокси.
"Циклоалкил" относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему 3-10 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил содержит 3-6 атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
"Галоген" относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или йоду (I). "Галогенид" относится к гало-геновым радикалам: фтор (-F), хлор (-Cl), бром (-Br) и йод
"Галогеналкил" относится к алкильной группе, как определено выше, содержащей один или более атомов галогена, выбранных из F, Cl, Br или I, которая является замещенной по любому или всем из атомов углерода алкильной группы замещением атомов водорода, соединенных с атомами углерода. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются, хлорметил, бромэтил, трифторметил, дихлорметил, -CH2CF3.
"Гетероциклоалкил" относится к насыщенному или ненасыщенному кольцу, содержащему 1-4 гете-роатома в качестве членов кольца. Однако гетероциклоалкильные кольца не являются ароматическими. Гетероциклоалкильные кольца, содержащие более одного гетероатома, могут содержать различные гете-роатомы. Гетероциклоалкильные группы можно необязательно замещать одним или более заместителями, как определено в настоящем изобретении. Гетероциклоалкильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы или конденсированные, спиро- или мостиковые бициклические кольцевые системы. Моноциклические гетероциклоалкильные кольца содержат от 4 до 8 членов. Бицикличе-ские гетероциклоалкильные кольца содержат от 7 до 11 членов. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил является моноциклическим. В одном варианте осуществления гетероциклоалкил содержит один или два атома азота в качестве членов. В определенных вариантах осуществления гетеро-циклоалкил является насыщенным. В других вариантах осуществления гетероциклоалкил является ненасыщенным, но не ароматическим. Примеры гетероциклоалкила включают пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, дигид-ропиранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, оксазолидинил и тиазолидинил.
"Гетероарил" относится к моноциклическому или бициклическому ароматическому кольцу, содержащему 1-4 гетероатома в кольце. Гетероарильные группы, содержащие более одного гетероатома, могут содержать различные гетероатомы. Гетероарильные группы могут необязательно быть замещены одним или более заместителями, как определено в настоящем изобретении. Гетероарильные группы представляют собой моноциклические кольцевые системы, содержащие 5, 6 или 7 членов, или бициклические кольцевые системы, содержащие 7, 8, 9, 10 или 11 членов. В одном варианте осуществления гетероарильные группы представляют собой моноциклическую кольцевую систему, содержащую 6 членов. В других вариантах осуществления гетероарильная группа содержит один или два атома азота в качестве членов. Примеры гетероарила включают, но не ограничиваются, пирролил, пиразолил, пириди-нил, пиримидинил, индолил, пиримидинонил, оксадиазолил, тиазолил, пиримидин-2(1Н)-онил, пирида-зинил, 2-пиридонил.
"Необязательно замещенный" показывает, что группа, такая как алкил, алкенил, акинил, арил (например, фенил), циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил или гетероарил, может быть незамещенной или группа может быть замещена одним или более заместителями, как определено.
Как применяют в настоящем изобретении, "замещенный" в отношении группы показывает, что один или более атомов водорода, соединенных с атомами (например, атомом углерода) в группе, замещен заместителями, выбранными из группы определенных заместителей. Должно быть ясно, что термин "замещенный" включает подразумеваемое условие, что замещение соответствует допустимой валентности замещаемого атома и заместителей и что замещение приводит в результате к стабильному соединению (т.е. соединению, которое не подвергается спонтанному превращению, такому как перегруппировка, циклизация или элиминирование, и которое является достаточно устойчивым для того, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси). Когда сообщают, что группа может содержать один или более заместителей, один или более (в зависимости от ситуации) членов в группе могут быть замещены. Кроме того, один член в группе может быть замещен более чем одним заместителем при условии, что данное замещение соответствует допустимой валентности атома. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются, галоген, гидроксил, амино, замещенный амин, амид, -SH, циано, нитро, тиоалкил, карбоксил, -NH-C(=NH)-NH2, алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, в которых алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, арил, гетероарил, циклоалкил, тиоалкил и гетероциклоалкил можно дополнительно замещать. Подходящие заместители определяют в настоящем изобретении для каждой замещенной или необязательно замещенной группы.
Как применяют в настоящем изобретении, "лечение" в отношении заболевания обозначает:
(1) улучшение или предотвращение заболевания или одного или более биологических проявлений заболевания;
(2) воздействие на (а) один или более процессов в биологическом каскаде, который приводит к или является ответственным за заболевание или (b) одно или более из биологических проявлений заболева
(1)
ния;
(3) снятие одного или более симптомов или эффектов, связанных с заболеванием; и/или
(4) замедление развития заболевания или одного или более из биологических проявлений заболевания.
Как применяют в настоящем изобретении, "сольват" относится к комплексу различной стехиометрии, образованному растворяемым веществом и растворителем. Данные растворители для цели настоящего изобретения могут препятствовать биологической активности растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются, воду, метанол, этанол и уксусную кислоту. В одном варианте осуществления применяемый растворитель представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых растворителей включают, без ограничения, воду, этанол и уксусную кислоту. В определенном варианте осуществления применяемым растворителем является вода. Как применяют в настоящем изобретении, "субъект" обозначает млекопитающее (например, собаку, кошку, лошадь, корову, овцу, козу, обезьяну и т.д.) и человека, включая и мужские и женские особи, и включая новорожденных, младенцев, подростков, юношей, взрослых и пожилых субъектов, и дополнительно включая любые расы и этносы, включая, но не ограничиваясь, белых, черных, азиатов, американских индейцев и испаноязычных.
Как применяют в настоящем изобретении, "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют требуемую биологическую активность исходного соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Данные фармацевтически приемлемые соли можно получить in situ в процессе конечных выделения и очистки соединения или отдельно реакцией очищенного соединения в его форме свободной кислоты или свободного основания с подходящим основанием или кислотой соответственно.
Как применяют в настоящем изобретении, "безопасное и эффективное количество" в отношении соединения настоящего изобретения или другого фармацевтически активного агента обозначает количество соединения, достаточное для лечения заболевания у субъекта, но достаточно небольшое для того, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при приемлемом соотношении риск/польза) по результатам тщательной медицинской оценки. Безопасное и эффективное количество соединения будет изменяться в зависимости от конкретно выбранного соединения (например, учитывая активность, эффективность и время полуразложения соединения); выбранного пути введения; заболевания, которое подвергают лечению; тяжести заболевания, которое подвергают лечению; возраста, размера, веса и физического состояния пациента, которого подвергают лечению; медицинской истории пациента, подвергаемого лечению; продолжительности лечения; природы параллельной терапии; требуемого терапевтического эффекта; и подобных факторов, но, тем не менее, может быть легко определено специалистом в данной области техники.
В. Соединения.
Настоящее изобретение относится, в первом аспекте к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям:
где n равно 0, 1, 2 или 3;
X представляет собой CH2, О, S, NH или N-(C1-C6-алкил); Y представляет собой Н, Q-Q-алкил или C^Q-циклоалкил;
Z представляет собой Н, Q-Q-алкил, C1-C6-галогеналкил, -CH2-фенил, -CH2-гетероарил, -(CH2)2C(=O)-OCH3, -CH2-гетероциклоалкил, -CH2COOH, -CH2C(=O)-гетероциклоалкил, где фенил, гете-роарил или гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Q-Q-алкила, C1-C6-алкоксила, C1-C3-галогеналкила, CN, галогена и
-OH;
Ra представляет собой водород или Q-^-алкил;
Ar представляет собой фенил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, Q-Q-алкила, Q-Q-алкокси и Q-Q-галогеналкила; и
Ar' представляет собой фенил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, Q-Q-алкила, Q-Q-алкокси C1-C6-галогеналкила и -O-C1-С6галогеналкила; и
при условии, что, когда X представляет собой S и Z представляет собой Q-Q-алкил, Ar' представляет собой незамещенный фенил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где n равно 1 или 2;
X представляет собой CH2, О, S, NH или NCH3;
Y представляет собой Н или Q-Q-алкил;
Z представляет собой Н, Q-Q-алкил, C1-C3-галогеналкил, -Qr^-фенил, -CH2-гетероарил, (CH2)2C(=O)-OCH3, -CH2-гетероциклоалкил, -CH2COOH, -CH2C(=O)-гетероциклоалкил, где фенил, гете-роарил или гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Q-Q-алкила, C1-C6-алкоксила, C1-C3-галогеналкила, CN, галогена и
-OH;
Ra представляет собой водород или CH3;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, Q-Q-алкила, Q-Q-алкокси и CF3; и
Ar' представляет собой фенил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, Q-Q-алкила, Q-Q-алкокси, Q-Q-галогеналкила и -O-Q-Q-галогеналкила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где
n равно 1, 2 или 3;
X отсутствует, О, S, NH или N^Q-Q^COUI);
Y представляет собой Н или Q-Q-алкил;
Z представляет собой Н, C1-C6-алкил, -Qr^-гетероарил, (CH2)2C(=O)-OCH3, -CH2COOH, где гете-роарил можно необязательно заместить одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C1-C6-алкоксила, Q-Q-галогеналкила, CN, галогена и -OH;
Ra представляет собой водород или Q-^-алкил;
Ar представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, Q-Q-алкила, C1-C6-алкокси и Q-Q-галогеналкила;
Ar' представляет собой фенил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, C1 -Q-алкила, C1 -C6-алкокси и C1 -C6-галогеналкила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где n равно 1. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где n равно 2.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где X представляет собой O. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где X представляет собой CH2. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где X представляет собой NH или NCH3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где X представляет собой S.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Y представляет собой Н или CH3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Y представляет собой Н. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Y представляет собой CH3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Y представляет собой C^Q-циклоалкил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой -QH^-гетероарил, -CH2-гетероциклоалкил или -CH2C(=O)-гетероциклоалкил, где гетероарил выбран из группы, состоящей из пиримидинила, пиразолила, индолила, пиримидинонила, оксадиазолила, тиазолила, пиридинила, пи-ридазинила, пирролидинила и 2-пиридонила, и гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из пипе-ридинила, пиперазинила и пирролидинила.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой -QH^-фенил, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена и -OH. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой -QH^-пиримидинил, где пиримидинил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CH3, CF3 и OCH3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществле
ния, где Z представляет собой -CH2-пиримидинил, где пиримидинил является незамещенным. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой -CH2-пиримидинил, замещенный одним заместителем, выбранным из CH3 или OCH3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой -QH^-фенил, где фенил является незамещенным. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой -QH^-фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена и -OH. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой -CH2-пиразолил, необязательно замещенный CH3.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой -CH2-гетероциклоалкил, -CH2C(=O)-гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил выбран из группы, состоящей из пиперидинила, пиперазинила и пирролидинила, и гетероциклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и CH3.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой Q-Q-алкил. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой этил. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой -Qr^-тиазолил. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой -CH2-пиримидин-2(1Н)-онил. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой -QH^-2-пиридонил. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой -QH^-индолил, необязательно замещенный CH3.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой -(CH2)2C(=O)-OCH3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой -CH2COOH. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Z представляет собой -CH2CF3.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ra представляет собой водород. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ra представляет собой CH3.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, Q-Q-алкила, Q-Q-алкокси и CF3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar представляет собой незамещенный фенил. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar представляет собой фенил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, F, CF3 и OCH3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar представляет собой фенил, замещенный одним CN. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar представляет собой фенил, замещенный одним или более F. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar представляет собой фенил, замещенный одним OCH3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar представляет собой фенил, замещенный одним CF3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar представляет собой фенил, замещенный одним галогеном и одним CH3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar представляет собой фенил, замещенный одним -OCF3 и одним Cl. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar представляет собой фенил, замещенный одним или более галогенами, и каждый заместитель может быть одинаковым или различным.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет собой фенил, замещенный Cl и CF3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет собой фенил, замещенный одним CF3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет собой фенил, замещенный одним или более F. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет собой фенил, замещенный одним F и одним CF3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет собой фенил, замещенный одним галогеном и одним CH3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет собой фенил, замещенный одним Cl и одним -OCF3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет собой фенил, замещенный одним или более галогеном, и каждый заместитель может быть одинаковым или различным. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, Q-Q-алкила, Q-Q-алкокси и Q-Q-галогеналкила, и где гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридинила, пиридазинила или пиримидинила. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет собой пиридинил, замещенный CF3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет собой пиридинил, замещенный Cl. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет собой пиридинил, замещенный одним Cl и одним CF3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет собой пиридинил, замещенный одним CH3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет собой пиридазинил, замещенный одним CF3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет собой пиридазинил, замещенный одним Cl. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет собой пиримидинил, замещенный одним CF3 и одним Cl. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет собой пирими-динил, замещенный одним Cl. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, где Ar' представляет замещенный пиримидинил.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) имеют структуру формулы (IA)
или их фармацевтически приемлемая соль,
где Z, X и Y определяют, как в формуле (I),
Re и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена и CF3. В одном варианте осуществления соединение формулы (IA), где
Z представляет собой -QH^-фенил или -QH^-гетероарил, где фенил или гетероарил может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из Н, Q-Q-алкила, Q-Q-алкоксила, Q-Q-галогеналкила, CN, галогена и -OH;
X представляет собой О, S, NH или N-CH3;
Y представляет собой Н или CH3;
R и Rb независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена и CF3.
В одном варианте осуществления соединение формулы (IA), где Z представляет собой -QH^-фенил, где фенил необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена и -OH. В одном варианте осуществления соединение формулы (IA), где Z представляет собой -QH^-пиримидинил, где пиримидинил необязательно замещен одним заместителем,
выбранным из CH3 или OCH3. В одном варианте осуществления соединение формулы (IA), где Z представляет собой -CH2-незамещенный пиримидинил. В одном варианте осуществления соединение формулы (IA), где Z представляет собой -QH^-пиримидинил, замещенный одним заместителем, выбранным из CH3 или OCH3. В одном варианте осуществления соединение формулы (IA), где Z представляет собой -QH^-пиримидинил, необязательно замещенный одним OCH3. В одном варианте осуществления соединение формулы (IA), где Z представляет собой -QH^-незамещенный фенил. В одном варианте осуществления соединение формулы (IA), где Z представляет собой -QH^-фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена и -OH.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, относящимся к формуле (IA), где X представляет собой О. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, относящимся к формуле (IA), где X отсутствует. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, относящимся к формуле (IA), где X представляет собой NH или NCH3.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, относящимся к формуле (IA), где Y представляет собой Н. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, относящимся к формуле (IA), где Y представляет собой CH3.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, относящимся к формуле (IA), R и Rb независимо представляют собой галоген или CF3. В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединениям любого из приведенных выше вариантов осуществления, относящимся к формуле (IA), Rc и Rb независимо представляют собой Cl или CF3.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль имеет структуру формулы (IA), где Z представляет собой -QH^-пиримидинил, где пиримидинил необязательно замещен одним OCH3; X представляет собой О; Y представляет собой Н; Rc и Rb независимо представляют собой галоген или CF3.
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте осуществления соединение согласно формуле (I) или формуле (IA) имеет структуру
В одном варианте осуществления соединение согласно формуле (I) или формуле (IA) имеет структуру
или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединения формулы (I), формулы (IA) или их фармацевтически приемлемые соли или их фармацевтически приемлемые сольваты могут существовать в стереизомерных формах (например, оно содержит один или более асимметрических атомов углерода). Отдельные стереоизомеры (энантиомеры и диа-стереомеры) и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение также включает отдельные изомеры соединений формулы (I) или формулы (IA) или фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых сольватов в виде смеси их изомеров, в которых обращен один или более хиральных центров. Аналогично, ясно, что соединения формулы (I) или формулы (IA) или их фармацевтически приемлемые соли, или их фармацевтически приемлемые сольваты могут существовать в таутомерных формах, отличных от формул, показанных в формуле, и они также включены в объем настоящего изобретения. Ясно, что настоящее изобретение включает все комбинации и поднаборы конкретных групп, определенных в настоящем изобретении выше. Объем настоящего изобретения включает смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно обогащенные смеси. Также включенными в объем настоящего изобретения являются отдельные изомеры соединений формулы (I) или формулы (IA) или их фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых сольватов, а также любые их полностью или частично уравновешенные смеси. Настоящее изобретение также включает отдельные изомеры соединений формулы (I) или формулы (IA) или их фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых сольватов, а также смеси их
изомеров, в которых обращен один или более хиральных центров. Ясно, что настоящее изобретение включает все комбинации и поднаборы конкретных групп, определенных в настоящем изобретении выше.
Определенные соединения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать один или более хиральных атомов или могут иначе быть способными существовать в виде энантиомеров. Соединения настоящего изобретения включают смеси энантимеров, а также очищенные энантимеры или энантио-мерно обогащенные смеси. Также включенными в объем настоящего изобретения являются отдельные изомеры соединений настоящего изобретения, а также любые их полностью или частично уравновешенные смеси. Настоящее изобретение также включает отдельные изомеры заявленных соединений в виде смеси их изомеров, в которых обращен один или более хиральных центров. Кроме того, ясно, что любые таутомеры и смеси таутомеров соединений, описанных в настоящем изобретении, включены в объем соединений настоящего изобретения. Различные изомерные формы можно отделить или разделить друг от друга общепринятыми способами или любой указанный изомер можно получить общепринятыми способами получения или стереоспецифическими или асимметрическими способами получения.
Настоящее изобретение также включает различные дейтерированные формы соединений формулы (I) или формулы (IA) или их фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых сольватов. Каждый имеющийся в наличии атом водорода, соединенный с атомом углерода, можно независимо заместить атомом дейтерия. Специалист в данной области техники знает, как получить дейтери-рованные формы соединений формулы (I) или формулы (IA) или их фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых сольватов. Имеющиеся в продаже дейтерированные исходные соединения можно применять в получении дейтерированных форм соединений формулы (I) или формулы (IA) или их фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых сольватов или их можно получить, применяя общепринятые способы, применяя дейтерированные реагенты (например, литийа-люмодейтерид).
В добавление к форме свободного основания соединений, описанных в настоящем изобретении, солевая форма соединений также включена в объем настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемые соли можно получить in situ в процессе конечного выделения или очистки соединения, или отдельно реакцией очищенного соединения в его форме свободной кислоты или свободного основания с подходящим основанием или кислотой соответственно.
В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения могут содержать кислотную функциональную группу, которая является достаточно кислой для того, чтобы образовывать соли. Типичные соли включают фармацевтически приемлемые соли металлов, такие как натриевые, калиевые, литиевые, кальциевые, магниевые, алюминиевые и цинковые соли; карбонаты и бикарбонаты фармацевтически приемлемого катиона металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, алюминий и цинк; фармацевтически приемлемые первичные, вторичные и третичные амины, включая алифатические амины, ароматические амины, алифатические диамины и гидроксиалкиламины, такие как метиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин и циклогексиламин.
В определенных вариантах осуществления соединения настоящего изобретения могут содержать основную группу и, следовательно, быть способны образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты обработкой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Данные соли могут быть кристаллическими или аморфными. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, ва-лерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, п-аминосалицилат, гликолят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, о-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метил-бензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскор-бат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, эстолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), п-аминобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат) и нафталин-2-сульфонат. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые соли включают L-тартрат, этандисульфонат (эдизилат), сульфат, фосфат, п-толуолсульфонат (тозилат), гидрохлоридную соль, метансульфонат, цитрат, фумарат, бензолсульфонат, малеат, гидробромат, L-лактат, малонат и S-камфор-Ю-сульфонат. Некоторые из данных солей образуют сольваты, некоторые являются кристаллическими.
Как применяют в настоящем изобретении, термин "соединения настоящего изобретения" обозначает и соединения согласно формуле (I), формуле (IA), их фармацевтически приемлемые соли, и их фармацевтически приемлемые сольваты. Термин "соединение настоящего изобретения" также появляется в настоящем изобретении и относится к соединению согласно формуле (I), формуле (IA), его фармацевтически приемлемым солям, и к их фармацевтически приемлемым сольватам.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии соединения настоящего изобретения могут существовать в кристаллической или некристаллической форме или в виде их смеси. Что касается соединений настоящего изобретения, которые находятся
в кристаллической форме, специалисту в данной области техники ясно, что фармацевтически приемлемые сольваты могут образовываться, когда молекулы растворителя включены в кристаллическую решетку при кристаллизации. Сольваты могут содержать неводные растворители, такие как этанол, изопропа-нол, ДМСО, уксусная кислота, этаноламин и этилацетат, или они могут содержать воду в качестве растворителя, которые включены в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых вода является растворителем, которая включена в кристаллическую решетку, обычно называют "гидратами". Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также составы, содержащие различные количества воды. Настоящее изобретение включает все данные сольваты.
Кроме того, специалисту в данной области техники ясно, что определенные соединения настоящего изобретения, которые существуют в кристаллической форме, включая их различные сольваты, могут проявлять полиморфизм (т.е. способность находиться в отличных кристаллических структурах). Данные отличные кристаллические формы обычно известны как "полиморфы". Полиморфы имеют одинаковый химический состав, но отличаются упаковкой, геометрическим расположением и другими описательными свойствами кристаллического твердого состояния. Полиморфы, следовательно, могут иметь различные физические свойства, такие как форма, плотность, жесткость, деформируемость, стабильность и свойства растворимости. Полиморфы обычно обладают отличными температурами плавления, УФ-спектрами и порошковыми рентгеновскими дифрактограммами, которые можно применять для идентификации. Специалисту в данной области техники ясно, что отличные полиморфы можно получить, например, изменением или регулированием условий и реагентов реакций, применяемых в получении соединения. Например, изменение температуры, давления или растворителя может приводить в результате к полиморфам.
Кроме того, один полиморф может самопроизвольно превращаться в другой полиморф в определенных условиях. Настоящее изобретение включает все данные полиморфы. С. Получение соединений.
Способ, который будут применять для получения соединений, описанных в настоящем изобретении, зависит от требуемых соединений. Такие факторы как выбор конкретных заместителей и различных возможных положений конкретных заместителей играют роль в подборе пути, которому будут следовать при получении конкретных соединений настоящего изобретения. Данные факторы являются известными специалисту в данной области техники.
В общем, соединения настоящего изобретения можно получить стандартными способами, известными в данной области техники и известными аналогичными им способами. Общие способы для получения соединений настоящего изобретения изложены ниже.
Специалисту в данной области техники ясно, что если заместители, описанные в настоящем изобретении, являются несовместимыми со способами получения, описанными в настоящем изобретении, заместитель можно защищать подходящей защитной группой, которая стабильна в условиях реакции. Защитную группу можно удалить в подходящем месте в последовательности реакций, получая требуемое промежуточное соединение или целевое соединение. Подходящие защитные группы и способы защиты и деблокирования различных заместителей, применяя данные подходящие защитные группы, являются известными специалисту в данной области техники; их примеры можно найти в Т. Greene и Р. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). В некоторых случаях заместитель можно специально выбирать так, чтобы он был реакционноспособным в применяемых условиях реакции. В данных обстоятельствах данные условия реакции превращают выбранный заместитель в другой заместитель, который или является пригодным в качестве промежуточного соединения, или является требуемым заместителем в целевом соединении.
Схемы А-С дают примерный способ получения соединений настоящего изобретения.
Схема А
12 3 4
Общая экспериментальная схема А дает примерный способ получения промежуточного соединения 3 и 4. Когда Z содержит ароматическое кольцо, стадия (i) представляет собой реакцию Хека реакцией 1 с метилакрилатом, применяя подходящую палладиевую каталитическую систему, такую как Pd^Ac)^^ о-толилфосфин, Pd(dppf)Cl2 в подходящем растворителе, таком как диметилформамид (DMF) при подходящей температуре, такой как приблизительно 130°С, давая промежуточное соединение, которое затем восстанавливают Н2 (стадия (ii)), применяя катализатор, такой как палладий/уголь, никель Ренея в спиртовом растворителе, получая 2.
Когда Z представляет собой Н, алкильную цепь, -(CH2)2C(=O)-OCH3, -CH2COOH, 2 обычно является имеющимся в продаже.
Стадию (iii) осуществляют реакцией 2 с метилформиатом, применяя подходящее основание, такое как гидрид натрия, трет-бутоксид калия в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран (THF), получая 3. Дополнительная реакция 3 с тиомочевиной, применяя подходящее основание, такое как трет-бутоксид калия, гидроксид натрия, в подходящем спиртовом растворителе, таком как изопропанол, этанол, дает 4.
Схема В
Схема В дает пример способа получения соединения 8, 10, 12, 14 и 16, где X определяют в формуле (I). Стадию (v) осуществляют реакцией Ar'OH и 5 с подходящим неорганическим основанием, таким как карбонат калия, в полярном растворителе, таком как DMF, при подходящей температуре, такой как температура в диапазоне 80-140°С, получая промежуточное соединение 6.
Промежуточное соединение 6 восстанавливают на стадии (х) подходящим восстанавливающим реагентом, таким как NaBH4, в подходящем спиртовом растворителе, таком как этанол, получая промежуточный спирт, который затем хлорируют на стадии (xi) подходящим хлорирующим агентом, таким как сульфонилдихлорид, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, получая 9. Стадию (xii) проводят реакцией 9 с 4 в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин (DIPEA), триэтиламин (TEA), K2CO3 в подходящем растворителе, таком как хлороформ, дихлорметан, при подходящей температуре, такой как температура в диапазоне от комнатной температуры до 60°С, получая 10, где Ar', Ar, Z определяют в формуле (I).
Стадия (xv) представляет собой реакцию Виттига реакцией
2-(трифенилфосфанилиден)ацетонитрила с 6, применяя подходящее основание, такое как NaOH, трет-бутоксид калия, н-BuLi, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, THF, при подходящей температуре, такой как температура в диапазоне от 0°С до комнатной температуры, получая алкен, который можно восстанавливать Н2 как на стадии (ii), описанной выше, получая 13. Стадию (xvii) можно проводить реакцией 13 с метанолом в кислых условиях, таких как ацетилхлорид/метанол, затем с последующей реакцией с аммиаком в метаноле, получая имидамидное промежуточное соединение, которое можно циклизовать с 3 на стадии (xviii) в присутствии подходящего основания, такого как ацетат калия, в подходящем растворителе, таком как толуол, при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, получая 14, где Ar', Ar, Z определяют в формуле (I).
Стадия (vi) представляет собой реакцию Виттига реакцией 6 с бромидом метилтрифенилфосфония, получая алкен, который может реагировать с подходящим основанием, таким как 9-борабицикло[3,3,1]нонан (9-BBN), затем H2O2, в подходящем растворителе, таком как THF, получая спирт 7. Стадию (viii) осуществляют реакцией 7 с цианамидом в присутствии подходящего сильного кислого реагента, такого как трифторметансульфокислота, HCl в подходящем растворителе, таком как THF, 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как 0°С, получая карбамимидатное промежуточное соединение. Стадию (ix) осуществляют реакцией карбамимидатного промежуточного соединения с 3 в присутствии подходящего основания, такого как K2CO3, в подходящем растворителе, таком как
№метил-2-пирролидон (NMP), 1,4-диоксан, в подходящем диапазоне температур, таком как 120-160°С, получая 8, в котором Ar', Ar, Z определяют в формуле (I).
Стадию (xiii) осуществляют реакцией 7 с подходящим реагентом, таким как Pb^P/йод в подходящем растворителе, таком как дифторметан, получая 11.
Стадию (xiv) осуществляли реакцией 11 с 4 в присутствии подходящего основного реагента, такого как K2CO3, в подходящем полярном растворителе, таком как DMF, получая 12, в котором Ar', Ar, Z определяют в формуле (I).
Стадию (xix) осуществляют реакцией 6 с нитрометаном в присутствии ацетата аммония в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, получая нитровинильное промежуточное соединение, которое восстанавливают Н2 на стадии (хх), как на стадии (ii). Затем полученный в результате нитроэтил реагирует с подходящим восстанавливающим реагентом, таким как NaBH4 на стадии (xxi) в подходящем растворителе, таком как метанол, в присутствии подходящего реагента, такого как гексагидрат хлорида никеля(П), получая амин 15.
Стадию (xxii) осуществляют реакцией 15 с 1Н-пиразол-1-карбоксимидамидом в присутствии подходящего основания, такого как диизопропилэтиламин (DIPEA), в подходящем растворителе, таком как DMF, получая гуанидиновое промежуточное соединение, которое затем циклизуют на стадии (xxiii) реакцией с 3 в подходящем растворителе, таком как этанол при подходящей температуре, такой как 100°С, получая 16, в котором Ar', Ar, Z определяют в формуле (I).
Схема С
8,10,12,14,16 17 18
Схема С дает примерный вариант получения соединения 18.
Стадию (xxiv) осуществляют реакцией исходного соединения 8, 10, 12, 14 или 16 с 17 в присутствии подходящего основания, такого как DIPEA, K2CO3, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, получая 18, в котором Ar', Ar, X, Y, Z определяют в формуле (I).
Схема D
X =отсутствует, S, О, NH, ЩС-,-С^впшп)
Альтернативно, соединения формулы (I) можно получить, применяя способы, описанные на схеме D. 3 можно получить, как описано на схеме А.
Стадию (xxv) можно осуществлять реакцией 19 с 3 и подходящим основанием, таким как K2CO3, DIPEA, KOAc, трет-BuOK, EtONa, при подходящей температуре, такой как 80-160°С, в подходящем растворителе, таком как DMF, этанол, толуол, NMP, получая 20.
Стадию (xxvi) можно осуществлять аналогично стадии (xxiv), как описано на схеме С, получая 21, в котором Ar', Ar, X, Y, Ra и Z определяют в формуле (I).
Схема Е
Альтернативно, соединения формулы (I) можно также получить, применяя способ, описанный на схеме Е.
Стадию (xxvii) можно осуществлять реакцией 3 с 22 и подходящим основанием, таким как K2CO3, DIPEA, KOAc, трет-BuOK, EtONa, при подходящей температуре в диапазоне температур, таком как 80
160°С, в подходящем растворителе, таком как DMF, этанол, толуол, NMP, получая 23.
Стадия (xxviii) представляет собой реакцию алкилирования 23 с 24 в присутствии подходящего основания, такого как K2CO3, в подходящем растворителе, таком как DMF, NMP, при подходящей температуре, такой как 25-80°С, получая 25.
Стадию (xxix) можно осуществлять как стадию (xxiv), получая 26, в котором Ar', Ar, X, Y, Ra и Z определяют в формуле (I).
Общие экспериментальные способы
Нагревание реакционной смеси микроволновым облучением осуществляли на Smith Creator (купленном у Personal Chemistry, Forboro/MA, в настоящее время находящемся в собственности Biotage), Em-rys Optimizer (купленном у Personal Chemistry) или Explorer (предоставленном СЕМ Discover, Matthews/NC) СВЧ.
Общепринятые способы можно применять в настоящем изобретении для обработки реакций и очистки продуктов примеров.
Ссылки в примерах ниже, относящиеся к сушке органических слоев или фаз, могут относиться к сушке раствора над сульфатом магния или сульфатом натрия и фильтрованию осушающего агента согласно общепринятым способам. Продукты можно обычно получить удалением растворителя упариванием при пониженном давлении.
Очистку соединений в примерах можно осуществлять общепринятыми способами, такими как хроматография и/или перекристаллизация, применяя подходящие растворители. Хроматографические способы являются известными специалисту в данной области техники и включают, например, колоночную хроматографию, флэш-хроматографию, ВЭЖХ (высокоэффективную жидкостную хроматографию) и MDAP (масс-направленное автополучение, также называемое масс-направленной LCMS очисткой). MDAP описывают, например, в W. Goetzinger et al., Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162.
Analtech Silica Gel GF и Е. Merck Silica Gel 60 F-254 тонкослойные пластинки применяли для тонкослойной хроматографии. Флэш- и гравитационную хроматографию осуществляли на Е. Merck Kiesel-gel 60 (230-400 мэш) силикагеле. Препаративную ВЭЖХ проводили, применяя Gilson препаративную систему, применяя Luna 5u C18(2) 100A обращенно-фазовую колонку, элюируя 10-80 градиентом (0,1% TFA в ацетонитриле/0,1% водная TFA) или 10-80 градиентом (ацетонитрил/вода). CombiFlash систему, применяемую для очистки в настоящем изобретении, покупали у Isco, Inc. CombiFlash очистку осуществляли, применяя предварительно заполненную SiO2 колонку, детектор с УФ длиной волны 254 нм и смешанный растворитель.
Термины "CombiFlash", "Biotage(r)", "Biotage 75" и "Biotage SP4(r)" при применении в настоящем изобретении относятся к имеющимся в продаже автоматическим системам очистки, применяя предварительно заполненные силикагелем картриджи.
Конечные соединения охарактеризовывали LCMS (условия, приведенные ниже) или ЯМР. 1Н-ЯМР спектры регистрировали, применяя Bruker Avance 400 МГц спектрометр. CDCl3 представляет собой дей-терохлороформ, ДМСО-df; представляет собой гексадейтеродиметилсульфоксид, и CD3OD (или MeOD) представляет собой тетрадейтерометанол. Химические сдвиги приводили в частях на миллион (5) относительно тетраметилсилана (TMS) или ЯМР растворителя, являющегося внутренним стандартом. Сокращения для ЯМР данных являются следующими: с = синглет, д = дуплет, т = триплет, кв. = квадруплет, м = мультиплет, дд = дуплет дуплетов, дт = дуплет триплетов, арр = явный, ушир. = уширенный. J показывает ЯМР константу связывания, измеренную в герцах. Масс-спектры получали на приборах, применяя способ электроспрей ионизации (ES). Все температуры приведены в градусах Цельсия. Все другие сокращения представляют собой, как описано в ACS Style Guide (American Chemical Society,
Washington, DC, 1986).
LCMS условия.
1) Кислые условия:
Подвижная фаза: вода, содержащая 0,05% TFA/0,05% ацетонитрил.
Колонка: Agilent SB-C18 4,6x30 мм-1,8 мкм.
Детектирование: MS и матричный фотодиодный детектор (PDA).
2) Основные условия:
Подвижная фаза: вода, содержащая 10 ммоль NH4HCO3/ацетонитрил. Колонка: XBridgeTM C18 4,6x50 мм-3,5 мкм. Обнаружение: MS и матричный фотодиодный детектор (PDA). MDAP условия.
1) Кислые условия: Инструмент: инструмент Waters.
Колонка: Sunfire Prep C18 колонка (5 мкм, 19x50 мм). Подвижная фаза: вода, содержащая 0,05% TFA/ацетонитрил.
2) Основные условия: Инструмент: инструмент Waters.
Колонка: Xbridge Prep C18 колонка (5 мкм, 19x50 мм). Подвижная фаза: вода, содержащая 0,04% аммиак/ацетонитрил.
Сокращения и источники Следующие сокращения и источники применяют в настоящем изобретении ниже: ISCO system - Teledyne ISCO (http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html); r.t/rt/RT - комнатная температура; ACN - ацетонитрил; AcCl - ацетилхлорид; Aq. (Водн.) - водный; CV - объемы колонки; DABCO - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан; DAST - трифторид диэтиламиносеры; DABCO - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан; DBU - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; DCE - дифторэтан; DCM - дифторметан; DIAD - диизопропилазодиформиат; DIPEA - ^^диизопропилэтиламин; DMA - ^^диметилацетамид; DMAP - 4-диметиламинопиридин; DME - 1,2-диметоксиэтан; DMF - диметилформамид; ЕА - этилацетат;
EDC - гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида;
HATU - метанаминий гексафторфосфата 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония;
НОВТ - гидроксибензотриазол;
NBS - N-бромсукцинимид;
NIS - N-йодсукцинимид;
NMP - №метил-2-пирролидон;
TBAF - фторид тетра-н-бутиламмония;
TEA - триэтиламин;
TFA - трифторуксусная кислота;
TfOH - трифторметансульфокислота;
THF - тетрагидрофуран;
РЕ - петролейный эфир;
DIBAL-H - диизобутилалюмогидрид;
9-BBN - 9-борабицикло[3,3,1]нонан.
Номенклатура
ChemBioDraw Ultra или MDL ISIS/Draw 2.5 SP1.
Примеры
Следующие способы получения и примеры даны для более конкретной иллюстрации настоящего изобретения. Предполагается, что данные примеры не ограничивают объем настоящего изобретения, но, скорее, обеспечивают специалиста в данной области техники руководством для получения и применения соединений, композиций и способов настоящего изобретения. Когда описывают конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалисту в данной области техники ясно, что различные изменения и модификации можно осуществлять, не выходя за пределы объема и сущности настоящего изобретения.
Промежуточные соединения
D1. Метил (2Е)-3-(5-пиримидинил)-2-пропеноат
N=/ ^С02СН3
Раствор 5-бромпиримидина (22,82 г, 144 ммоль), метил 2-пропеноата (14,83 г, 172 ммоль), ацетата палладия(И) (0,322 г, 1,435 ммоль), три-о-толилфосфина (0,874 г, 2,87 ммоль) и TEA (32,0 г, 3,16 ммоль) в DMF (100 мл) грели при 130°С в атмосфере N2 в течение 7 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между водой (200 мл) и DCM (200 мл). Органическую фазу собирали, промывали водой (4 x200 мл), соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая неочищенное заявленное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (18,4 г, 95 ммоль, 66,4%).
ЖХМС: rt=1,01 мин, [М+Н+] = 165.
Раствор метил (2Е)-3-(5-пиримидинил)-2-пропеноата (19,2 г, 117 ммоль) и Pd/C (2 г, 1,879 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при 50°С в течение ночи. Смесь фильтровали через слой целита и концентрировали, получая неочищенное заявленное в заголовке соединение в виде желтого масла (18 г, 56% выход).
ЖХМС: rt= 1,11 мин, [М+Н+] = 167.
D3. Метил 2-формил-3-(5-пиримидинил)пропаноат
К охлажденному на льду раствору трет-BuOK (43,0 г, 384 ммоль) в безводном THF (300 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, добавляли по каплям метилформиат (18,43 г, 307 ммоль) и метил 3-(пиримидин-5-ил)пропаноат (25,5 г, 153 ммоль) в безводном THF (10 мл) в течение 1 ч. Смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в воде (150 мл). Водную фазу промывали эфиром (3x200 мл) и затем к водному раствору добавляли AcOH, доводя pH до 5. Твердое вещество собирали и сушили, получая целевое соединение. Фильтрат экстрагировали DCM (2x200 мл) и объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Две порции объединяли, получая заявленное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (18 г, 57,4% выход).
ЖХМС: rt=0,96 мин, [М+Н+] = 195.
D4. Метил (2Е)-3-[2-(метилокси)-5-пиримидинил]-2-пропеноат
Смесь 5-бром-2-(метилокси)пиримидина (25,0 г, 132 ммоль), метил 2-пропеноата (13,7 г, 159 ммоль), ацетата палладия(П) (0,297 г, 1,32 ммоль), три-о-толилфосфина (0,805 г, 2,65 ммоль) и три-этиламина (29,4 г, 291 ммоль) в DMF (75 мл) грели при 130°С в атмосфере N2 в течение 3 ч, затем разбавляли водой (200 мл) и DCM (200 мл). Органический слой собирали, промывали водой (4x200 мл) и соляным раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (24 г, 81%), который применяли без дополнительной очистки.
D5. Метил 3-[2-(метилокси)-5-пиримидинил]пропаноат
Смесь метил (2Е)-3-[2-(метилокси)-5-пиримидинил]-2-пропеноата (24,0 г, 124 ммоль) и Pd/C (300 мг) в метаноле (250 мл) перемешивали при 50°С в атмосфере Н2 в течение двух дней, фильтровали через слой целита и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение в виде желтого масла (20 г, 68%), который применяли без дополнительной очистки.
ЖХМС: rt=1,17 мин, [М+Н+] = 196.
D6. (2Е)-Метил-3-гидрокси-2-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-2-пропеноат
К суспензии NaH (14,7 г, 367 ммоль) в DME (216 мл) добавляли по каплям смесь метил 3-[2-(метилокси)-5-пиримидинил]пропаноата (18 г, 92 ммоль) и метилформиата (33,1 г, 550 ммоль) в DME (216 мл) в атмосфере N2 при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи, затем фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли эфиром (500 мл), выдерживали в течение приблизительно 2 ч и повторно фильтровали. Остаток на фильтре промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая заявленное в заголовке соединение (14 г, 51,7%), который применяли в следующей стадии без дополнительной очистки.
Раствор 1-метил-1Н-пиразола (20 г, 244 ммоль) в сухом DMF (50 мл) нагревали до 90°С, затем добавляли POCl3 (23,84 мл, 256 ммоль) по каплям в течение 1 ч, в то время как внутреннюю температуру
D7. 1-Метил-1Н-пиразол-4-карбальдегид
поддерживали между 95-100°С. После нагревания в течение дополнительных 2 ч смесь охлаждали и выливали на лед (500 г). Ее экстрагировали DCM (2x300 мл), объединенные органические фазы промывали соляным раствором (50 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение в виде коричневого масла (18 г). ЖХМС: rt=0,90 мин, [М+Н+] = 111. D8. (Е)-3-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)акриловая кислота
HO2CV
Смесь 1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (13 г, 118 ммоль), малоновой кислоты (12,29 г, 118 ммоль), пиридина (65 мл) и пиперидина (0,234 мл, 2,361 ммоль) грели при 110°С в атмосфере аргона в течение 4 ч. После охлаждения добавляли воду (100 мл) с последующим добавлением водного аммиака (12 мл), получая прозрачный раствор, который подкисляли до pH 1 хлористо-водородной кислотой. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили, получая заявленное в заголовке соединение
(7,5 г, 40,5% выход).
ЖХМС: rt=0,92 мин, [М+Н+] = 153.
D9. (Е)-Метил 3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)акрилат
Ме02Сч
(2Е)-3-(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-пропеновую кислоту (7,5 г, 49,3 ммоль) добавляли к раствору H2SO4 (1,760 мл, 33,0 ммоль) в метаноле (40 мл) и полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Ее охлаждали до комнатной температуры, затем выливали на лед. Кислоту нейтрализовали водным гидроксидом натрия и экстрагировали DCM (2x 80 мл). Органические фазы собирали и объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток промывали петролейным эфиром и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (7 г, 71,8% выход).
ЖХМС: rt=1,13 мин, [М+Н+] = 167.
D10. Метил 3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноат
К раствору метил ((Е)-метил 3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)акрилата (18 г, 108 ммоль) в этаноле (300 мл) добавляли Pd/C (4 г, 37,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 12 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем твердое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (17,8 г, 80% выход).
ЖХМС: rt=1,27 мин, [М+Н+] = 169.
D11. Метил 2-формил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноат
Раствор метил 3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата (18,7 г, 111 ммоль) и метилформиата (14,02 г, 233 ммоль) в сухом THF (20 мл) добавляли по каплям в течение 2 ч к перемешиваемой, охлажденной на льду суспензии трет-BuOK (31,2 г, 278 ммоль) в сухом THF (160 мл) в атмосфере аргона. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Растворители удаляли в вакууме и остаток растворяли в воде (50 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (2x30 мл) и водную фазу нейтрализовали 1 М HCl до рН~5. Твердое вещество собирали. Фильтрат экстрагировали этилаце-татом (2x40 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Твердые остатки объединяли, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (9,1 г, 39,8% выход).
ЖХМС: rt=1,05 мин, [М+Н+] = 197. D12. 2-(Трифенилфосфанилиден)ацетонитрил
Раствор бромацетонитрила (26,2 г, 218 ммоль) и трифенилфосфина (52,0 г, 198 ммоль) в этилацета-те (240 мл) перемешивали при 85°С в течение ночи, фильтровали и промывали петролейным эфиром. Остаток на фильтре сушили на воздухе, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (75 г), которое применяли без дополнительной очистки.
К смеси бромида (цианометил)трифенилфосфония (70,6 г, 185 ммоль) и гидроксида натрия (7,39 г, 185 ммоль) в DCM (100 мл) и воде (300,00 мл) при 0°С добавляли 3-бром-4-фторбензальдегид (25,0 г, 123 ммоль). Ее оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали DCM дважды. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая неочищенный продукт, который промывали диэтило-вым эфиром. Остаток очищали, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (35 г, 88% выход).
ЖХМС: rt=1,50 мин, [М+Н+] = 226.
D14. 3 -(3 -Бром-4-фторфенил)пропаннитрил
К раствору (Е)-3-(3-бром-4-фторфенил)акрилонитрила (35,0 г, 108 ммоль) в этаноле (20 мл) при 0°С добавляли тетрагидроборат натрия (16,40 г, 434 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 4 ч. Добавляли воду для прекращения реакции и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали DCM дважды и объединенную органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток очищали хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение в виде масла (20 г, 64,7% выход).
ЖХМС: rt=1,45 мин, [М+Н+] = 228.
D15. Гидрохлорид 3-(3-бром-4-фторфенил)пропанимидамида
К раствору 3-(3-бром-4-фторфенил)пропаннитрила (5,0 г, 21,05 ммоль) в толуоле (20 мл) и метаноле (6,32 мл, 156 ммоль) при 0°С добавляли ацетилхлорид (7,51 мл, 105 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане, к которой добавляли по каплям аммиак (30,1 мл, 210 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая неочищенный продукт. Затем перекристаллизация из толуол/метанол (1:1) давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5,2 г, 93% выход).
ЖХМС: rt=1,18 мин, [М+Н+] = 245.
D16. 2-(3-Бром-4-фторфенэтил)-5-(пиримидин-5-илметил)пиримидин-4(1Н)-он
Смесь гидрохлорида 3-(3-бром-4-фторфенил)пропанимидамида (5,0 г, 19,38 ммоль), карбоната калия (9,37 г, 67,8 ммоль) и этил 2-формил-3-(5-пиримидинил)пропаноата (4,03 г, 20,35 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали при 115°С в течение 2,5 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой, затем экстрагировали DCM (2x 50 мл). Объединенную органическую фазу концентрировали, получая неочищенное заявленное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (6,0 г, 77% выход). Неочищенный продукт применяли без дополнительной очистки.
ЖХМС: rt=1,20 мин, [М+Н+] = 389.
D17. 2-Фтор-5-(2-(4-оксо-5-(пиримидин-5-илметил)-1,4-дигидропиримидин-2-ил)этил)бензонитрил
Смесь 2-(3-бром-4-фторфенэтил)-5-(пиримидин-5-илметил)пиримидин-4(1Н)-она (1,5 г, 3,7 ммоль), цианида меди(1) (399 мг, 4,4 ммоль) в NMP (5 мл) грели в микроволновом реакторе при 200°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали. Фильтрат распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (30 мл). Органическую фазу собирали, промывали водой (2x30 мл), соля- 19
ным раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение в виде серого твердого вещества (1,0 г, 55% выход), которое применяли без дополнительной очистки.
ЖХМС: rt=1,31 мин, [М+Н+] = 336.
D18. 2-(3-Бром-4-фторфенэтил)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-он
Смесь 3-(3-бром-4-фторфенил)пропанимидамида (3,28 г, 13,38 ммоль), метил (22)-3-гидрокси-2-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-2-пропеноата (1,5 г, 6,69 ммоль) и K2CO3 (2,77 г, 20,07 ммоль) в NMP (20 мл) грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 2 ч. Смесь очищали обращенно-фазовой Biotage, получая заявленное в заголовке соединение (1,2 г, 40,6% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,52 мин, [М+Н+] = 419.
D19. 2-Фтор-5-(2-(5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-2-ил)этил)бензонитрил
Смесь 2-[2-(3-бром-4-фторфенил)этил]-5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-4(1Н)-пиримидинона (300 мг, 0,716 ммоль) и цианида меди(1) (77 мг, 0,859 ммоль) в NMP (2 мл) грели в микроволновом реакторе при 200°С в течение 2 ч. Затем очистка Biotage давала заявленное в заголовке соединение (80 мг, 30,6% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,21 мин, [М+Н+] = 366.
D20. 4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}бензальдегид
Смесь 4-хлор-3-(трифторметил)фенола (3,2 г, 16,28 ммоль), 4-фторбензальдегида (2,425 г, 19,54 ммоль) и K2CO3 (3,38 г, 24,42 ммоль) в DMF (25 мл) грели в микроволновом реакторе при 120°С в течение 20 мин. Затем очистка ISCO системой давала заявленное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (4,9 г, 100% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,78 мин, [М+Н+] = 300,9. D21. 1 -Хлор-2-(трифторметил)-4-(4-винилфенокси)бензол
(a) NaH (16,76 г, 419 ммоль) добавляли к раствору 4-{[4-хлор-3-
трифторметил)фенил]окси}бензальдегида (20 г, 66,5 ммоль) и йодида этилтрифенилфосфония (25,7 г,
71,9 ммоль) в THF (140 мл) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной тем-
пературе в течение ночи. Добавляли медленно соляной раствор (80 мл), прекращая реакцию. Органиче-
скую фазу собирали и промывали соляным раствором (2x80 мл), сушили над безводным сульфатом на-
трия и концентрировали. Затем очистка колоночной хроматографией давала заявленное в заголовке со-
единение в виде бесцветного масла (15,75 г, 78% выход).
(b) Обеспечивают альтернативным вариантом, получая соединение D21. К суспензии бромида ме-
тилтрифенилфосфония (64,7 г, 181 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (THF) (20 мл) добавляли по
каплям н-бутиллитий (113 мл, 181 ммоль) при -78°С в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешива-
ли в течение 1 ч и затем добавляли раствор 4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}бензальдегида
(36,3 г, 121 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Реакционную смесь нагревали медленно до
комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасили во-
дой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили безводным Na2SO4 и концентрировали
при пониженном давлении. Неочищенный образец очищали колонкой с силикагелем (220 г), применяя
гексан/этилацетат (20:1) в качестве элюента, получая заявленное в заголовке соединение (28 г, 94 ммоль,
78% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 4,29 мин.
9-BBN (158 мл, 79 ммоль) добавляли к раствору 1-хлор-2-(трифторметил)-4-(4-винилфенокси)бензола (15,75 г, 52,7 ммоль) в THF (160 мл) при 0°С. Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду (16 мл), 3 М NaOH раствор (80 мл) и 30% пероксид водорода (80 мл). Ее перемешивали при 50°С в течение 2 ч, концентрировали в вакууме и разбавляли этилацетатом (200 мл). Органическую фазу собирали, промывали водой (2x 100 мл) и соляным раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Затем очистка колоночной хроматографией давала заявленное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (12,13 г, 71,7% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,08 мин, [М+Н+] = 299.
D23. (2Е)-3-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)-2-пропеннитрил
К смеси (трифенилфосфанилиден)ацетонитрила (19,8 г, 51,9 ммоль) и NaOH (2,59 г, 64,9 ммоль) в DCM (30 мл) и воде (60 мл) добавляли 4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}бензальдегид (13,0 г, 43,2 ммоль) при 0°С. Ее перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (12 г).
D24. 3-(4-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенокси)фенил)пропаннитрил
Смесь (2Е)-3-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)-2-пропеннитрила (18,0 г, 55,6 ммоль) и Pd/C (2,00 г, 1,88 ммоль) в THF (150 мл) перемешивали при 25°С в атмосфере Н2 в течение ночи, фильтровали через слой целита и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (15 г).
D25. Гидрохлорид 3-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)пропанимидамида
К раствору 3-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)пропаннитрила (20,0 г, 61,4 ммоль) в толуоле (30 мл) и метаноле (30 мл) добавляли по каплям ацетилхлорид (18,8 г, 239 ммоль) в течение 5 мин при 0°С в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 8 ч, затем концентрировали. Ее растворяли в толуоле (5 мл), охлаждали до 0°С в бане со льдом, медленно смешивали с аммиаком (30,0 мл, 210 ммоль), перемешивали при 25°С в течение ночи, фильтровали, промывали смесью толуол/метанол (1/1) и концентрировали. Затем очистка перекристаллизацией из диэтилового эфира (50 мл) давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5,4 г, 25,7%).
D26. [(4-{ [4-Хлор-З-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]метиламин
4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}бензальдегид (3 г, 9,98 ммоль) смешивали со спиртовым раствором метиламина (1,549 г, 49,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение ночи. Добавляли NaBH4 (1,132 г, 29,9 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Затем очистка ISCO системой давала заявленное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 2,53 мин, [М+Н+] = 316,1.
D27. (Е)-1-Хлор-4-(4-(2-нитровинил)фенокси)-2-(трифторметил)бензол
К смеси 4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)бензальдегида (600 мг, 1,996 ммоль), ацетата аммония (77 мг, 0,998 ммоль) в AcOH (5 мл) добавляли нитрометан (0,323 мл, 5,99 ммоль). Ее грели при 120°С в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (30 мл), промывали насыщенным NaHCO3 водным раствором (2x20 мл) и соляным раствором. Органическую фазу собирали, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (680 мг, 66,4% выход), которое применяли без дополнительной очистки.
ЖХМС: время выдерживания = 4,17 мин, [М+Н+] = 344,1.
К раствору (Е)-1-хлор-4-(4-(2-нитровинил)фенокси)-2-(трифторметил)бензола (640 мг, 1,862 ммоль) в 2-пентаноле (5 мл) и хлороформе (15,00 мл) добавляли силикагель (2 г) и затем NaBH4 (282 мг, 7,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь очищали флэш колонкой, получая заявленное в заголовке соединение (330 мг, 49,2% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 4,62 мин, [M+H+] = NA.
D29. 2-(4-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенокси)фенил)этанамин
К смеси 1-хлор-4-(4-(2-нитроэтил)фенокси)-2-(трифторметил)бензола (17 г, 49,2 ммоль) и гексагид-рата хлорида никеля (II) (46,6 г, 197 ммоль) в метаноле (300 мл) при 0°С добавляли порциями NaBH4 (3,72 г, 98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка колоночной хроматографией давала заявленное в заголовке соединение в виде желтого масла (8,86 г, 51,4% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,51 мин, [М+Н+] = 316,1.
D30. N-Нитрогуанидин
К предварительно охлажденной H2SO4 (20 мл, 375 ммоль) добавляли порциями гуанидиннитрат (20 г, 164 ммоль). Внутреннюю температуру повышали выше 20°С в процессе добавления. После завершения добавления, мутную смесь оставляли при комнатной температуре с периодическим перемешиванием до того, как она станет гомогенной и не будет содержать кристаллов (в течение ночи). Затем ее выливали при перемешивании в 500 мл дробленого льда и воду. Выпавший нитрогуанидин фильтровали. Затем перекристаллизация из 400 мл кипящей воды давала заявленное в заголовке соединение в виде игольчатых кристаллов (17 г, 100% выход).
D31. 5-[( 1 -Метил- 1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-(нитроамино)-4( 1Н)-пиримидинон
К раствору N-нитрогуанидина (912 мг, 8,76 ммоль) в этаноле (50,0 мл) добавляли метил 2-формил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноат (858 мг, 4,38 ммоль). Его перемешивали при 70°С в течение ночи. После удаления растворителя добавляли 10 мл воды. Затем добавляли HCl (конц.), доводя до рН~3, и раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией. Его сушили в течение ночи при 50°С, получая заявленное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (674 мг, 61,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 1,17 мин, [М+Н+] = 251,1.
D32. 5-{[2-(Метилокси)-5-пиримидинил]метил}-2-(нитроамино)-4(1Н)-пиримидинон
К раствору метил 2-формил-3-[2-(метилокси)-5-пиримидинил]пропаноата (2 г, 8,92 ммоль) и трет-бутоксида калия (3,00 г, 26,8 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли чистый N-нитрогуанидин (1,857 г, 17,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 1 ч. После удаления растворителя добавляли 5 мл воды, растворяя твердое вещество, и HCl (конц.) применяли для доведения до рН~3. Осадок собирали, получая заявленное в заголовке соединение (1,8 г, 72,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 0,96 мин, [М+Н+] = 279,1.
D33. 1-Метил-5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-2-(нитроамино)-4(1Н)-пиримидинон
Раствор 5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-2-(нитроамино)-4(1Н)-пиримидинона (200 мг, 0,719 ммоль) в хлороформе (5 мл) смешивали с метилйодидом (0,054 мл, 0,863 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение ночи. Затем очистка обращенно-фазовой Biotage давала заявленное в заголовке соединение (35 мг, 16,66% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 1,62 мин, [М+Н+] = 293,1.
Раствор 5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-(нитроамино)-4(1Н)-пиримидинона (500 мг, 1,998 ммоль) и DIPEA (1,745 мл, 9,99 ммоль) в хлороформе (5 мл) смешивали с метилйодидом (0,150 мл, 2,398 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение ночи. Затем очистка ВЭЖХ давала заявленное в заголовке соединение (103 мг, 19,51% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 1,46 мин, [М+Н+] = 265,1.
D35. N-[2-(4-{ [4-Хлор-З-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]-N-метилгуанидин
К раствору 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)^-метилэтанамина (300 мг, 0,910 ммоль) и DIPEA (0,477 мл, 2,73 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли 1Н-пиразол-1-карбоксимидамид (150 мг, 1,365 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем очистка обращенно-фазовой Biotage давала заявленное в заголовке соединение (315 мг, 93% выход) в виде белого порошка.
ЖХМС: время выдерживания = 2,88 мин, [М+Н+] = 371,9.
D36. Этил (2Е)-3-(4-цианофенил)-2-пропеноат
К смеси 4-бромбензонитрила (2,6 г, 14,28 ммоль), Pd(OAc)2 (0,064 г, 0,286 ммоль) и три-о-толилфосфина (0,261 г, 0,857 ммоль) в сухом DMF (20 мл) добавляли этил 2-пропеноат (2,282 мл, 21,43 ммоль) и TEA (3,98 мл, 28,6 ммоль). Ее грели при 110°С в течение 1 ч. Затем очистка колоночной флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (2,7 г, 92% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,03 мин, [М+Н+] = 202,0. D37. Этил 3-(4-цианофенил)пропаноат
Pd/C (0,6 г, 10%, 50% влажность) добавляли к раствору этил (2Е)-3-(4-цианофенил)-2-пропеноата (2,7 г, 13,42 ммоль) в этилацетате (40 мл) в атмосфере аргона. Его смешивали с TEA (3,74 мл, 26,8 ммоль) и муравьиной кислотой (2,57 мл, 67,1 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 90°С в атмосфере аргона в течение 1 ч. Затем ее фильтровали через слой целита. Затем фильтрат промывали водой, 5% NaHCO3 раствором и соляным раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (2,65 г, 97% выход).
ЖХМС: время выдерживания =2,94 мин, [М+Н+] = 204,0.
D38. Этил (2Е)-3-(2,4,6-трифторфенил)-2-пропеноат
К раствору этил[бис-(метилокси)фосфорилил]ацетата (1,980 мл, 11,99 ммоль) в THF-DMF (60 мл, v/v=5:1) при 0°С добавляли порциями трет-BuOK (1,458 г, 12,99 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем смешивали с раствором 2,4,6-трифторбензальдегида (1,6 г, 9,99 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С. Ее нагревали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 45 мин. Ее смешивали с водным хлоридом аммония и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (2,0 г, 87% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,52 мин, [М+Н+] = 231,1.
Pd/C (0,5 г, 10%, 50% влажность) добавляли к раствору этил (2Е)-3-(2,4,6-трифторфенил)-2-
D39. Этил 3-(2,4,6-трифторфенил)пропаноат
пропеноата (2,0 г, 8,69 ммоль) в этилацетате (40 мл) в атмосфере аргона с последующим добавлением TEA (2,409 мл, 17,38 ммоль) и муравьиной кислоты (1,666 мл, 43,4 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 90°С в атмосфере аргона в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и затем фильтрат промывали водой, 5% NaHCO3 раствором и соляным раствором перед сушкой над Na2SO4. Удаление растворителя при пониженном давлении давало заявленное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (1,8 г, 89% выход).
LCMC: 3,41 мин, [М+Н+] = 232,9.
D40. Этил 3-(4-цианофенил)-2-формилпропаноат
К суспензии NaH (1,102 г, 27,6 ммоль) в DME (15 мл) добавляли по каплям раствор этил 3-(4-цианофенил)пропаноата (1,4 г, 6,89 ммоль) и этилформиата (2,77 мл, 34,4 ммоль) в DME (15 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ее нейтрализовали уксусной кислотой (1,7 мл), затем экстрагировали EtOAc. Органические фазы собирали, промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя РЕ:ЕА=2:1, получая заявленное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла (1,3 г, 82% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,47 и 3,13 мин (смесь кетонового и енольного изомеров), [М+Н+] =
232, 2.
D41. Этил 2-формил-З-фенилпропаноат
К суспензии NaH (2,338 г, 58,5 ммоль) в DME (20 мл) добавляли по каплям раствор этил 3-фенилпропаноата (3,2 г, 19,49 ммоль) и этилформиата (6,28 мл, 78 ммоль) в DME (20 мл) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Ее нейтрализовали уксусной кислотой (4 мл), затем экстрагировали EtOAc. Органическую фазу собирали, промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенное заявленное в заголовке соединение (4,02 г, 100% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,82 и 3,51 мин (смесь кетонового и енольного изомеров), [М+Н+] =
207,1.
D42. Этил 2-формил-3-(2,4,6-трифторфенил)пропаноат
К суспензии NaH (1,240 г, 31,0 ммоль) в DME (15 мл) добавляли по каплям раствор этил 3-(2,4,6-трифторфенил)пропаноата (1,8 г, 7,75 ммоль) и этилформиата (3,12 мл, 38,8 ммоль) в DME (15 мл) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Ее нейтрализовали уксусной кислотой (1,8 мл), затем экстрагировали ЕА. Органический слой собирали, промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (2,017 г, 100% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,98 и 3,67 мин, [М+Н+] = 261,0, в виде смеси кетонового (RT=2,98 мин) и енольного (RT=3,67 мин) изомера.
D43. Трифлат 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамата
^ ^ ын2
К раствору 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этанола (2,63 г, 8,30 ммоль) и цианамида (0,419 г, 9,97 ммоль) в сухом THF (25 мл) в атмосфере аргона добавляли трифторметансульфокис-лоту (0,885 мл, 9,97 ммоль).Смесь грели при 55°С в течение 3 ч. Затем очистка обращенно-фазовой biotage с TFA давала заявленное в заголовке соединение (2,65 г, 62,8% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,906 мин, [М+Н+] = 359.
D44. 4-(3-(Трифторметил)фенокси)бензальдегид
K2CO3 (23,45 г, 170 ммоль) добавляли к раствору 3-(трифторметил)фенола (25 г, 154 ммоль) и 4-фторбензальдегида (19,14 г, 154 ммоль) в DMF (300 мл) и реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в ледя
ную воду (2500 мл), экстрагировали этилацетатом (2x500 мл) и промывали соляным раствором (2x200 мл). Органическую фазу сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (35 г, 66,9% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 1,62 мин, [М+Н+] = 267.
D45. 1 -(Трифторметил)-3 -(4-винилфенокси)бензол
NaH (23,66 г, 592 ммоль) добавляли к раствору 4-(3-(трифторметил)фенокси)бензальдегида (25 г, 94 ммоль) и йодида метилтрифенилфосфония (36,2 г, 101 ммоль) в THF (180 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем очистка колоночной флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (24,4 г, 98% выход).
D46. 2-(4-(3-(Трифторметил)фенокси)фенил)этанол
9-ВВМ (277 мл, 139 ммоль) добавляли к раствору 1-(трифторметил)-3-(4-винилфенокси)бензола (24,4 г, 92 ммоль) в THF (200 мл) при 0°С и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси медленно добавляли 3 М NaOH раствор (140 мл) и 30% пероксид водорода (123 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Затем очистка колоночной хроматографией давала заявленное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (17 г, 63,8% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 1,79 мин, [МЮЩ+ = 265.
D47. Трифлат 2-(4-{[3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамата
К раствору 2-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)этанола (1,395 г, 4,94 ммоль) и цианамида (0,249 г, 5,93 ммоль) в THF (15 мл) добавляли трифлатную кислоту (0,527 мл, 5,93 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь грели при 55°С в течение 3 ч. Смесь очищали обращенно-фазовой Biotage с TFA, получая заявленное в заголовке соединение (1,4 г, 59,8% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 1,23 мин, [М+Н+] = 325.
D48. (Е)-Эгил 2-(гидроксиметилен)бутаноат
К суспензии трет-бутоксида калия (3,86 г, 34,4 ммоль) в THF (20 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли раствор этилбутаноата (2,275 мл, 17,22 ммоль) в диэтиловом эфире (20,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь гасили и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение.
ЖХМС: время выдерживания =2,34 мин, [М+Н+] = 143.
D49. 4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3,5-дифторбензальдегид
Смесь 4-хлор-3-(трифторметил)фенола (3,4 г, 17,30 ммоль), 3,4,5-трифторбензальдегида (2,7 г, 16,87 ммоль) и K2CO3 (2,80 г, 20,24 ммоль) в DMF грели в микроволновом реакторе при 60°С в течение 1 ч. Затем очистка колоночной флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (4,5 г,
79% выход). +
ЖХМС: время выдерживания = 3,88 мин, [М+Н+] = 337.
D50. 4-Хлор-3-(трифторметил)фенил-4-этенил-2,6-дифторфениловый эфир
К суспензии бромида метилтрифенилфосфония (5,73 г, 16,04 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (10,03 мл, 16,04 ммоль) при -78°С в течение 30 мин. Ее перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли 4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3,5-дифторбензальдегид (4,5 г, 13,37 ммоль). Ее нагревали медленно до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем очистка колоночной флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (3,2 г, 71,5% выход).
К раствору 4-хлор-3-(трифторметил)фенил 4-этенил-2,6-дифторфенилового эфира (3,2 г, 9,56 ммоль) в THF (10 мл) добавляли по каплям 9-BBN (38,2 мл, 19,12 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ее смешивали с NaOH (19,12 мл, 57,4 ммоль) и H2O2 (5,86 мл, 57,4 ммоль), смесь перемешивали при 55°С в течение 4 ч. Ее гасили Na2SO3 и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Органические фазы собирали, объединяли, сушили безводным Na2SO4 и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (3,10 г, 92% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 4,72 мин, [М+Н+] = 352.
D52. Трифлат 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3,5-дифторфенил)этилимидокарбамата
К раствору 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3,5-дифторфенил)этанола (3,1 г, 8,79 ммоль) и цианамида (0,443 г, 10,55 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли трифторметансуль-фокислоту (1,873 мл, 21,10 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Затем очистка обращенно-фазовой Biotage давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,5 г, 31,3% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,64 мин, [М+Н+] = 395.
D53. 4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3-фторбензальдегид
Смесь 4-хлор-3-(трифторметил)фенола (7,61 г, 38,7 ммоль), 3, 4-дифторбензальдегида (5,0 г, 35,2 ммоль) и Cs2CO3 (11,46 г, 35,2 ммоль) грели в микроволновом реакторе при 80°С в течение 1 ч. Затем очистка колоночной флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (9,0 г, 80% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,80 мин, [М+Н+] = 319.
D54. 4-Хлор-3-(трифторметил)фенил 4-этенил-2-фторфениловый эфир
К суспензии бромида метилтрифенилфосфония (6,73 г, 18,83 ммоль) в безводном THF (20 мл) добавляли по каплям н-бутиллитий (11,77 мл, 18,83 ммоль) при -78°С в течение 30 мин. Ее перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли 4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3-фторбензальдегид (5,0 г, 15,69 ммоль). Ее нагревали медленно до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем очистка колоночной флэш-хроматграфией давала заявленное в заголовке соединение (4,0 г, 80% выход).
ЖХМС: время выдерживания =5,7 мин, [М+Н+] = 316.
D55. 2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3-фторфенил)этанол
К раствору 4-хлор-3-(трифторметил)фенил 4-этенил-2-фторфенилового эфира (4,0 г, 12,63 ммоль) в THF (13 мл) добавляли по каплям 9-BBN (50,5 мл, 25,3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем смешивали с NaOH (25,3 мл, 76 ммоль) и Н2О2 (7,74 мл, 76 ммоль). Смесь перемешивали при 55°С в течение 4 ч, гасили Na2SO3 и экстрагировали ЕА (3x100 мл). Органические фазы собирали, объединяли, сушили безводным Na2SO4 и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (4,02 г, 95% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 4,6 мин, [М+Н+] = 334.
К раствору 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3-фторфенил)этанола (4,0 г, 11,95 ммоль) и
D56. Трифлат 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3-фторфенил)этилимидокарбамата
цианамида (0,603 г, 14,34 ммоль) в безводном THF (25 мл) добавляли трифторметансульфокислоту (2,55 мл, 28,7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Затем очистка обращенно-фазовой Biotage давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,5 г, 23,82% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,68 мин, [М+Н+] = 377.
D57. 4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил
Смесь 4-хлор-3-(трифторметил)фенола (2 г, 10,18 ммоль), K2CO3 (2,109 г, 15,26 ммоль) и 4-фторбензонитрила (1,232 г, 10,18 ммоль) в DMF (20 мл) грели при 120°С в течение ночи. Ее разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органические фазы собирали, промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение в виде коричневого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,81 мин, [М+Н+] = 298.
D58. Трифторацетат [(4-{ [4-хлор-З-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]амина
К суспензии LiAlH4 (280 мг, 7,38 ммоль) в сухом THF (15 мл) при 0°С в атмосфере N2 добавляли 4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил (1,5 г, 5,04 ммоль) в THF (10 мл) по каплям. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем очистка обращенно-фазовой Biotage давала заявленное в заголовке соединение в виде коричневого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 2,55 мин, [М+Н+] = 285.
D59. Трифторацетат N-[(4-{ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]гуанидина
К раствору [(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]амина (800 мг, 1,929 ммоль) и DIPEA (0,337 мл, 1,929 ммоль) в сухом DMF (8 мл) добавляли 1Н-пиразол-1-карбоксимидамид (285 мг, 1,929 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем очистка обращенно-фазовой Biotage давала заявленное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 2,78 мин, [М+Н+] = 344.
D60. Трифторацетат 1 -(4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)бензил)-1 -метилгуанидина
К раствору [(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]метиламина (374 мг, 1,185 ммоль) и DIPEA (0,207 мл, 1,185 ммоль) в DMF (3,5 мл) добавляли 1Н-пиразол-1-карбоксимидамид (175 мг, 1,185 ммоль). Реакционную колбу герметично закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем очистка обращенно-фазовой Biotage давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 2,88 мин, [М+Н+] = 358.
D61. 4-(4-Фторфенокси)бензальдегид
К раствору 4-фторфенола (10 г, 89 ммоль) и 4-фторбензальдегида (11,07 г, 89 ммоль) в DMF (200 мл) добавляли K2CO3 (13,33 г, 96 ммоль). Смесь грели при 140°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяную воду (300 мл) и выдерживали в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой, перерастворяли в ЕА (200 мл) и промывали соляным раствором (100 мл). Органическую фазу сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (17 г, 7 5 ммоль, 84% выход) в виде желтого твердого вещества.
К раствору бромида (цианометил)трифенилфосфония (10,61 г, 27,8 ммоль) и NaOH (1,387 г,
ЖХМС: время выдерживания = 1,52 мин, [М+Н+] = 217. D62. 3-(4-(4-Фторфенокси)фенил)акрилонитрил
34,7 ммоль) в воде (30 мл) и DCM (15 мл) добавляли 4-(4-фторфенокси)бензальдегид (5 г, 23,13 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли к смеси DCM (50 мл) и воду (50 мл), органическую фазу промывали водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (5,1 г, 21,09 ммоль, 91% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,60 мин, [М+Н+] = 240.
D63. 3-(4-(4-Фторфенокси)фенил)пропаннитрил
К раствору 3-(4-(4-фторфенокси)фенил)акрилонитрила (5 г, 20,90 ммоль) в этаноле (80 мл) добавляли NaBH4 (5,44 г, 144 ммоль). Смесь грели при 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (50 мл) и этанол удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между ЕА (100 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3 раствором (80 мл), соляным раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (4,7 г, 16,48 ммоль, 79% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,55 мин, [М+Н+] = 242.
D64. 3-(4-(4-Фторфенокси)фенил)пропанимидамид
К раствору 3-(4-(4-фторфенокси)фенил)пропаннитрила (4,4 г, 18,24 ммоль) в толуоле (25 мл) и метаноле (5,94 мл) добавляли по каплям AcCl (6,48 мл, 91 ммоль) при 0°С в течение 5 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С в ледяной бане и добавляли по каплям аммиак (26,1 мл, 182 ммоль) в метаноле в течение 5 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали для удаления твердых веществ и твердые вещества промывали толуолом (40 мл) и метанолом (40 мл). Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме, остаток растирали с диэтиловом эфиром, полученное в результате белое твердое вещество собирали фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (5,4 г, 16,12 ммоль, 88% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,03 мин, [М+Н+] = 259.
D65. 3 -(4-(4-Хлор-3 -(трифторметил)фенокси)фенил)пропанимидамид
К раствору 3-(4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)фенил)пропаннитрила (1 г, 3,07 ммоль) в толуоле (4 мл) и метаноле (1 мл) добавляли по каплям AcCl (1,091 мл, 15,35 ммоль) при 0°С в течение 5 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С в ледяной бане и добавляли по каплям аммиак (4,39 мл, 30,7 ммоль) в метаноле в течение 5 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали для удаления твердых веществ и твердое вещество промывали толуолом (20 мл) и метанолом (20 мл). Объединенный фильтрат концентрировали в вакууме, остаток растирали с диэтиловым эфиром, полученное в результате белое твердое вещество собирали фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (0,85 г, 2,242 ммоль, 73% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,17 мин, [М+Н+] = 343.
D66:3 -(4-(3 -(Трифторметил)фенокси)фенил)акрилонитрил
К раствору бромида (цианометил)трифенилфосфония (8,61 г, 22,54 ммоль) и NaOH (1,127 г, 28,2 ммоль) в воде (24 мл) и DCM (12 мл) добавляли 4-(3-(трифторметил)фенокси)бензальдегид (5 г, 18,78 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли к смеси DCM (50 мл) и воду (50 мл), органическую фазу промывали водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (5,07 г, 17,26 ммоль, 92% выход) в виде бледно-желтого масла (медленно затвердевало, образуя белое твердое вещество).
ЖХМС: время выдерживания = 1,67 мин, [М+Н+] = 290.
К раствору 3-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)акрилонитрила (5 г, 17,29 ммоль) в этаноле (80 мл) добавляли NaBH4 (4,5 г, 119 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (50 мл) и этанол удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между ЕА (100 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3 раствором (80 мл), соляным раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (4,3 г, 13,89 ммоль, 80% выход) в виде бесцветного масла.
ЖХМС: время выдерживания = 1,64 мин, без MS сигнала.
D68. 3-(4-(3-(Трифторметил)фенокси)фенил)пропанимидамид
К раствору 3-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)пропаннитрила (4 г, 13,73 ммоль) в толуоле (18 мл) и метаноле (4,47 мл) добавляли по каплям AcCl (4,88 мл, 68,7 ммоль) при 0°С в течение 5 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С в ледяной бане и добавляли по каплям аммиак (19,62 мл, 137 ммоль) в метаноле в течение 5 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали для удаления твердых веществ и твердое вещество промывали толуолом (40 мл) и метанолом (40 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, получая только следы белого твердого вещества (0,3 г).
Фильтрат концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (3,13 г, 8,03 ммоль, 58,5% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,07 мин, [М+Н+] = 309.
D69. (4-(4-Фторфенокси)фенил)метанол
К раствору 4-(4-фторфенокси)бензальдегида (10 г, 46,3 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли порциями NaBH4 (1,750 г, 46,3 ммоль), после добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток разбавляли DCM (50 мл), суспензию фильтровали через слой целита, фильтрат концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (7 г, 30,5 ммоль, 65,9% выход) в виде серого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,49 мин, [М+Н+] = 219.
D70. 1-(Хлорметил)-4-(4-фторфенокси)бензол
К раствору (4-(4-фторфенокси)фенил)метанола (7 г, 32,1 ммоль) и пиридина (5,19 мл, 64,2 ммоль) в дифторметане (DCM) (100 мл) добавляли дихлорид серы (7,63 г, 64,2 ммоль) по каплям при 0°С. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали насыщенным NaHCO3 раствором (2x40 мл) и соляным раствором (40 мл), органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали колоночной хроматографией (силикагель, элюирование РЕ:EtOAc=6:1), получая чистый 1-(хлорметил)-4-(4-фторфенокси)бензол (2,2 г, 8,83 ммоль, 27,5% выход) в виде светло-желтого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 1, 56 мин, [М+Н+] = 237.
D71. (4-(4-Хлор-3 -(трифторметил)фенокси)фенил)метанол
К раствору 4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}бензальдегида (21 г, 69,8 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли медленно порциями NaBH4 (2,64 г, 69,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток разбавляли DCM. Полученную в результате суспензию фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (17,6 г, 55,2 ммоль, 79% выход) в виде желтого твердого вещества.
К раствору (4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)фенил)метанола (4,5 г, 14,87 ммоль) в диэтиловом
ЖХМС: время выдерживания = 1,71 мин, [М+Н+] = 303, 305. D72. 4-(4-(Бромметил)фенокси)-1-хлор-2-(трифторметил)бензол
эфире (100 мл) добавляли РВг3 (1,402 мл, 14,87 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь выливали в ледяную воду и нейтрализовали насыщенным NaHCO3 раствором до рН~7, затем экстрагировали Et2O. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (3,2 г, 7,88 ммоль, 53% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 2,01 мин, [М+Н+] = 365, 367.
D73. 1-Хлор-4-{[4-(хлорметил)фенил]окси}-2-(трифторметил)бензол
К раствору (4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метанола (3 г, 9,91 ммоль) в DCM (90 мл) добавляли тионилхлорид (7,5 мл, 103 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в DCM, затем промывали водой дважды, сушили над Na2SO4. Концентрирование в вакууме давало заявленное в заголовке соединение (2,8 г, 88% выход) в виде светло-желтого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 4,14 мин.
D74. 5-(5-Пиримидинилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(Ш)-пиримидинон
К раствору этил (22)-3-гидрокси-2-(5-пиримидинилметил)-2-пропеноата (3 г, 7,20 ммоль) в изопро-паноле (30 мл) добавляли тиомочевину (1,1 г, 14,45 ммоль) и трет-бутоксид калия (1 г, 8,91 ммоль). Смесь грели при 80°С в течение 4 ч. Растворитель упаривали и остаток растворяли в воде, экстрагировали эфиром дважды для удаления примесей. Водную фазу подкисляли до pH 4 AcOH и образовывался белый осадок. Смесь фильтровали, получая заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
D75. 5 -Этил-2-тиоксо-2,3 -дигидро-4(1Н)-пиримидинон
К суспензии трет-бутоксида калия (12,08 г, 108 ммоль) в THF (40 мл) добавляли раствор этилбути-рата (5,69 мл, 43,0 ммоль) и этилформиата (6,93 мл, 86 ммоль) в диэтиловом эфире (40,0 мл) по каплям в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После удаления растворителя масляный остаток растворяли в изопропаноле (350 мл) и добавляли тиомочевину (6,55 г, 86 ммоль). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи и затем концентрировали в вакууме, получая твердое вещество. Твердое вещество растворяли в воде, доводили pH до 4 AcOH и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (5,5 г, 82% выход) в виде розового твердого вещества.
D76. Метил 3-(4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)пропаноат
К суспензии трет-бутоксида калия (7,29 г, 64,9 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (100 мл) добавляли раствор диметилпентадиоата (5,2 г, 32,5 ммоль) и метилформиата (1,950 г, 32,5 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали досуха, получая желтое масло. Масло растворяли в метаноле (80 мл), к которому добавляли тиомочевину (2,72 г, 35,7 ммоль). Смесь грели при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Полученную в результате смесь концентрировали и растворяли в воде, доводили pH до 3 AcOH. Раствор экстрагировали DCM три раза. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (2,1 г, 9,80 ммоль, 30,2% выход).
D77. Этил 2-{[(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-4-оксо-1,4-дигидро-5-пиримидинкарбоксилат
1-хлор-4-{[4-(хлорметил)фенил]окси}-2-(трифторметил)бензола (1,793 г, 5,58 ммоль) и K2CO3 (0,771 г, 5,58 ммоль) в DMF (15 мл) грели в микроволновом реакторе при 80°С в течение 0,5 ч. Смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали ЕА. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (2,461 г, 5,07 ммоль, 100% выход). ЖХМС: время выдерживания = 3,64 мин, [М+Н+] = 485.
D78. 2-{ [(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-(гидроксиметил)-4(1Н)-пиримидинон
К раствору этил 2-{[(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-4-оксо-1,4-дигидро-5-пиримидинкарбоксилата (2,36 г, 4,87 ммоль) в сухом THF (20 мл) добавляли комплекс боран-метилсульфид (2,0 М в толуоле) (7,30 мл, 14,60 ммоль) по каплям в атмосфере аргона при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч, затем гасили ацетоном. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (921 мг, 2,080 ммоль, 42,7% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,28 мин, [М+Н+] = 443.
D79. 1-(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этанон
Смесь 4-хлор-3-(трифторметил)фенола (2 г, 10,18 ммоль), 1-(4-фторфенил)этанона (1,406 г) и K2CO3 (2,3 г, 16,64 ммоль) в DMF (18 мл) грели в микроволновых условиях при 145°С в течение 4 ч. Раствор разбавляли ЕА и промывали водой дважды, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (3,12 г, 97% выход) в виде коричневого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,83 мин, [М+Н+] = 315.
D80. 1-(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этанол
К раствору 1-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этанона (3,12 г, 9,91 ммоль) в этаноле (60 мл) добавляли NaBH4 (0,450 г, 11,90 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в DCM, затем промывали водой дважды. Растворитель сушили над Na2SO4, концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (2,3 г, 73,2% выход) в виде светло-желтого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,63 мин, [М+Н+] = 299.
D81. 1-Хлор-4-{[4-(1-хлорэтил)фенил]окси}-2-(трифторметил)бензол
К раствору 1-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этанола (50 мг, 0,158 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляли тионилхлорид (0,1 мл, 1,378 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в DCM, затем промывали водой дважды, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (50 мг, 95% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,63 мин, [М+Н+] = 299.
D82. 2-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-формилбензонитрил
Смесь 4-хлор-3-(трифторметил)фенола (1 г, 5,09 ммоль), 2-фтор-5-формилбензонитрила (0,759 г, 5,09 ммоль) и K2CO3 (0,844 г, 6,11 ммоль) в DMF (10 мл) грели в микроволновых условиях при 130°С в течение 4 ч. Раствор разбавляли ЕА и промывали водой дважды, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (1,59 г, 96% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 3,54 мин, [М+Н+] = 326.
D83. 2-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-(гидроксиметил)бензонитрил
К раствору 2-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-формилбензонитрила (1,59 г, 4,88 ммоль) в этаноле (45 мл), добавляли NaBH4 (0,203 г, 5,37 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в DCM, затем промывали водой дважды. Растворитель сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (1,43 г, 89% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 3,31 мин, [М+Н+] = 328.
D84. 2-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенокси)-5-(хлорметил)бензонитрил
К раствору 2-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-(гидроксиметил)бензонитрила (500 мг, 1,526 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли тионилхлорид (1,671 мл, 22,89 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в DCM, затем промывали водой дважды, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (479 мг, 89% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 3,45 мин.
D85. 2-{[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-формилбензонитрил
Смесь 4-фтор-3-(трифторметил)фенола (1 г, 5,55 ммоль), 2-фтор-5-формилбензонитрила (0,828 г, 5,55 ммоль) и K2CO3 (0,921 г, 6,66 ммоль) в DMF (10 мл) грели в микроволновых условиях при 130°С в течение 2 ч. Раствор разбавляли ЕА и промывали водой дважды, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (1,74 г, 101% выход) в виде коричневого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,38 мин, [М+Н+] = 310.
D86. 2-{[4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-(гидроксиметил)бензонитрил
К раствору 2-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-формилбензонитрила (1,74 г, 5,63 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляли NaBH4 (0,255 г, 6,75 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,5 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в DCM, затем промывали водой дважды. Растворитель сушили над Na2SO4, концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (1,23 г, 70% выход) в виде зеленого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 3,06 мин.
D87. 5-(Хлорметил)-2-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил
К раствору 2-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-(гидроксиметил)бензонитрила (700 мг, 2,249 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли тионилхлорид (2,462 мл, 33,7 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в DCM, затем промывали водой дважды, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (665 мг, 90% выход) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 3,71 мин.
D88. 5-Формил-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензонитрил
Смесь 2-фтор-5-формилбензонитрила (1,0 г, 6,71 ммоль), 3-(трифторметил)фенола (1,087 г, 6,71 ммоль), K2CO3 (2,78 г, 20,12 ммоль) в ДМСО (20 мл) грели при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь распределяли между ЕА (100 мл) и водой (100 мл), водный слой экстрагировали ЕА (50 мл) дважды. Объединенные органические слои промывали водой, соляным раствором и сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-
Смесь 5-формил-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрила (1 г, 3,43 ммоль) и NaBH4 (0,156 г, 4,12 ммоль) в этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию гасили NH4Cl насыщенным раствором и экстрагировали ЕА. Органический слой отделяли и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (0,9 г, 89% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 3,71 мин.
D90. 5-(Хлорметил)-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил
К суспензии 5-(гидроксиметил)-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрила (250 мг, 0,853 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли тионилхлорид (0,124 мл, 1,705 ммоль) по каплям в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили водой, доводили pH до приблизительно 7 и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (250 мг, 0,802 ммоль, 94% выход).
D91. 3 -Метокси-4-(3 -(трифторметил)фенокси)бензальдегид
К раствору 4-фтор-3-(метилокси)бензальдегида (1,07 г, 6,94 ммоль) и 3-(трифторметил)фенола (1,238 г, 7,64 ммоль) в DMF (25 мл) добавляли K2CO3 (2,88 г, 20,83 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь грели при 90°С в течение 0,5 ч. После удаления растворителя остаток разбавляли водой, экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (1,735 г, 5,86 ммоль, 84% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,53 мин, [М+Н+] = 297.
D92. (3-Метокси-4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)метанол
К раствору 3-(метилокси)-4-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензальдегида (720 мг, 2,430 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли медленно NaBH4 (110 мг, 2,92 ммоль) при 0°С. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакцию гасили NH4Cl насыщенным раствором и экстрагировали ЕА. Органический слой отделяли и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (715 мг, 2,397 ммоль, 99% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,12 мин, [М+Н+-Н2О] = 281.
D93. 3 -(Трифторметил)-4-(3 -(трифторметил)фенокси)бензальдегид
Смесь 4-фтор-3-(трифторметил)бензальдегида (0,355 мл, 2,60 ммоль), 3-(трифторметил)фенола (0,289 мл, 2,60 ммоль) и K2CO3 (1079 мг, 7,81 ммоль) в ДМСО (10 мл) грели при 100°С в течение ночи. Очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (989 мг, 2,368 ммоль, 91% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,84 мин, [М+Н+] = 335.
D94. (3-(Трифторметил)-4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)метанол
К раствору 3-(трифторметил)-4-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензальдегида (400 мг, 1,197 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли боргидрид натрия (47,5 мг, 1,257 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Полученную в результате смесь гасили ацетоном, концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (350 мг, 0,989 ммоль, 83% выход).
К суспензии (3-(трифторметил)-4-{[3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метанола (300 мг, 0,892 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли тионилхлорид (0,130 мл, 1,784 ммоль) по каплям в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили водой, доводили pH до приблизительно 7 и экстрагировали DCM. Органический слой отделяли и концентрировали, получая неочищенное заявленное в заголовке соединение (430 мг, 0,970 ммоль, 109% выход), которое можно применять непосредственно в следующей стадии.
D96. Метил 3-циано-4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)бензоат
К раствору 5-йод-2-(5-трифторметилпиридин-2-илокси) бензонитрила (110 г, 0,29 моль) в MeOH (1500 мл) и DMF(400 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (20 г). Смесь перемешивали в автоклаве (10 л) при 100°С в атмосфере CO (1 МПа) в течение 72 ч. MeOH и DMF удаляли в вакууме, неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=20:1-10:1), получая метиловый эфир 3-циано-4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензойной кислоты в виде желтого масла (45 г, 48,2%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5: 8,39 (с, 1Н), 8,29 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 1Н),7,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н),3,94 (с, 3Н).
D97. 5-(Гидроксиметил)-2-((5-трифторметил)пиридин-2-ил)окси)бензонитрил
К раствору метилового эфира 3-циано-4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензойной кислоты (23 г, 0,070 моль) в безводном THF (200 мл) добавляли порциями LiAlH4 (4,07 г, 0,11 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь медленно нагревали до -55°С и перемешивали в течение 20 мин, разбавляли водой (3 мл, 0,16 ммоль, медленное добавление), фильтровали и концентрировали. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10/1-5/1) давала заявленное в заголовке соединение (12,5 г) в виде бесцветного масла.
ЖХМС: время выдерживания = 2,81 мин, [М+Н+] = 295.
D98. 5-(Хлорметил)-2-((5-трифторметил)пиридин-2-ил)окси)бензонитрил
К раствору 5-(гидроксиметил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)бензонитрил (269 мг, 0,999 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (0,7 мл, 9,59 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в DCM, затем промывали дважды водой, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (275 мг, 96% выход) в виде светло-зеленого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 3,54 мин, [М+Н+] = 313.
D99. 5-Формил-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил
NC" СНО
К раствору 3-(трифторметил)фенола (1,435 г, 8,85 ммоль) и 2-фтор-5-формилбензонитрила (1,2 г, 8,05 ммоль) в DMF (25 мл) добавляли K2CO3 (3,34 г, 24,14 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь грели при 90°С в течение 0,5 ч. После удаления растворителя остаток разбавляли водой, экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем перекристаллизация из ЕА давала заявленное в заголовке соединение (2,5 г, 8,58 ммоль, 107% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,34 мин, [М+Н+] = 292.
К раствору бромида метилтрифенилфосфония (11,78 г, 33,0 ммоль) в сухом THF (100 мл) добавляли
по каплям раствор NaH (4,79 г, 110 ммоль) в THF (100 мл) в атмосфере азота в течение 0,5 ч. Затем до-
бавляли медленно к реакционной смеси раствор 5-формил-2-{[3-
D100. 5-Этенил-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил
(трифторметил)фенил]окси}бензонитрила (8 г, 27,5 ммоль) в THF (1 мл). Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Затем очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (4 г, 13,83 ммоль, 50,3% выход).
D101. 5-(2-Гидроксиэтил)-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил
К перемешиваемому раствору 9-BBN (10,37 мл, 5,19 ммоль) в сухом THF (30 мл) добавляли по каплям раствор 5-этенил-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрила (1 г, 3,46 ммоль) в THF (30 мл) в атмосфере азота при 0°С в течение 0,5 ч. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Добавляли Na2SO4, прекращая реакцию. Затем очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (546 мг, 1,777 ммоль, 51,4% выход).
D102. 5-(2-Йодэтил)-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил
К раствору 5-(2-гидроксиэтил)-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрила (1,3 г, 4,23 ммоль) в DCM (2 мл), перемешиваемому при 0°С, добавляли трифенилфосфин (2,219 г, 8,46 ммоль), йод (2,148 г, 8,46 ммоль) и имидазол (0,576 г, 8,46 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч и затем гасили Na2SO3. Смесь экстрагировали эфиром и сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Затем очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (1,3 г, 3,12 ммоль, 73,7% выход).
D103. 1-Хлор-2-(трифторметил)-4-(4-винилфенокси)бензол
К раствору бромида метилтрифенилфосфония (5,99 г, 16,76 ммоль) и NaH (1,397 г, 34,9 ммоль) в THF (50 мл) добавляли раствор 4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}бензальдегида (4,2 г, 13,97 ммоль) в THF (50 мл) в атмосфере азота при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Затем очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (3,6 г, 12,05 ммоль, 86% выход).
D104. 2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этанол
К раствору 1-хлор-2-(трифторметил)-4-(4-винилфенокси)бензола (3 г, 10,04 ммоль) в THF (50 мл) добавляли 9-BBN (24,11 мл, 12,05 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем температуру повышали до комнатной температуры. Добавляли NaOH (13,39 мл, 40,2 ммоль) и Н2О2 (14,36 мл, 141 ммоль). Затем смесь грели при 60°С в течение 2 ч. Добавляли Na2SO3, прекращая реакцию после охлаждения. Затем очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (2,2 г, 6,95 ммоль, 69,2% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,55 мин, [М+Н+-Н2О] = 299.
D105. 1-Хлор-4-{[4-(2-йодэтил)фенил]окси}-2-(трифторметил)бензол
К раствору 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этанола (80 мг, 0,253 ммоль) в DCM (2,5 мл) добавляли Ph3P (133 мг, 0,505 ммоль), имидазол (34,4 мг, 0,505 ммоль) и йодид (128 мг, 0,505 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили насыщенным Na2SO3 раствором. Водную фазу экстрагировали DCM. Объединенную органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (50 мг, 46,4% выход) в виде бесцветного масла.
ЖХМС: время выдерживания = 4,47 мин.
К раствору NaH (0,798 г, 19,96 ммоль) в сухом THF (15 мл) добавляли бромид метилтрифенилфос-фония (7,13 г, 19,96 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем добавляли 2-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-формилбензонитрил (5,0 г, 15,35 ммоль). Переме-
D106. 2-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-этенилбензонитрил
шивание продолжали в течение 1,5 ч и смесь гасили ледяной водой. THF удаляли упариванием; водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (1,8 г, 5,56 ммоль, 36,2% выход).
D107. 2-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-(2-гидроксиэтил)бензонитрил
К раствору 2-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-этенилбензонитрила (2,0 г, 6,18 ммоль) в сухом THF (14 мл) добавляли 9-BBN (18 мл, 9,00 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли воду (1,113 мл, 61,8 ммоль), водный NaOH (12,36 мл, 37,1 ммоль) и 30% Н2О2 (3,16 мл, 30,9 ммоль). Реакционную смесь грели при 55°С в течение 4 ч. Затем THF удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли ЕА. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над безводной Na2SO4, и концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (1,0 г, 2,93 ммоль, 4 7,4% выход).
D108. 2-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-(2-йодэтил)бензонитрил
К раствору Ph3P (1036 мг, 3,95 ммоль) и йода (1003 мг, 3,95 ммоль) в DCM (5 мл), который перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, добавляли имидазол (448 мг, 6,58 ммоль). После перемешивание в течение следующих 10 мин добавляли 2-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-(2-гидроксиэтил)бензонитрил (900 мг, 2,63 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и гасили водой, экстрагировали DCM. Затем очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (1,0 г, 2,214 ммоль, 84% выход).
D109. 4-(4-Фторфенокси)фенэтилкарбамимидат
К раствору 2-{4-[(4-фторфенил)окси]фенил}этанола (750 мг, 3,23 ммоль) и цианамида (149 мг, 3,55 ммоль) в THF (15 мл) добавляли трифторметансульфокислоту (0,344 мл, 3,88 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток разбавляли водой, экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (290 мг, 1,057 ммоль, 32,7% выход).
D110. 4-{ [4-(Трифторметил)фенил]окси}бензальдегид
К раствору 4-(трифторметил)фенола (3 г, 18,51 ммоль) и 4-фторбензальдегида (2,3 г, 18,53 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли Cs2CO3 (7,24 г, 22,21 ммоль). Смесь грели в микроволновых условиях при 120°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (4,68 г, 95% выход) в виде коричневого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,58 мин, [М+Н+] = 267.
Dill. 1 -Этенил-4-{ [4-(трифторметил)фенил]окси}бензо л
К перемешиваемой суспензии 4-{[4-(трифторметил)фенил]окси}бензальдегида (4,68 г, 17,58 ммоль) и бромида метил(трифенил)фосфония (6,28 г, 17,58 ммоль) в сухом THF (50 мл) добавляли NaH (3 г, 75 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Органический слой промывали три раза соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (890 мг, 19% выход) в виде светло-зеленого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 4,19 мин, [М+Н+] = 265.
К раствору 1-этенил-4-{[4-(трифторметил)фенил]окси}бензола (890 мг, 3,37 ммоль) в сухом THF
D112. 2-(4-{ [4-(Трифторметил)фенил]окси}фенил)этанол
(10 мл) добавляли 9-BBN (10 мл, 5,00 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды (3 мл) с последующим добавлением водного NaOH (3 М, 4,5 мл) и 30% Н2О2 (5 мл). Реакционную смесь грели при 50°С в течение 3 ч. Затем THF и некоторое количество воды удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли ЕА. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (914 мг, 96% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,38 мин, [М+Н+] = 265.
D113. 2-(4-{[4-(Трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамат
К раствору 2-(4-{[4-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этанола (500 мг, 1,771 ммоль) и цианамида (89 мг, 2,126 ммоль) в сухом THF (5 мл) в атмосфере азота добавляли трифлатную кислоту (0,189 мл, 2,126 ммоль). Смесь грели при 55°С в течение 2 ч. Очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (240 мг, 31% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,63 мин, [М+Н+] = 265.
D114. Метил (2-{[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-4-оксо-1,4-дигидро-5 -пиримидинил)ацетат
К раствору 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамата (437 мг, 0,861 ммоль) и диметил 2-формилбутандиоата (450 мг, 2,58 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли K2CO3 (357 мг, 2,58 ммоль). Смесь грели при 130°С в течение 1,5 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение, вместе с этиловым эфиром (102 мг, 0,211 ммоль, 24,55% выход).
D115. N'-Ацетил-2-(2-{[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-4-оксо-1,4-дигидро-5 -пиримидинил)ацетогидразид
К раствору (2-{[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-4-оксо-1,4-дигидро-5-пиримидинил)уксусной кислоты (91 мг, 0,194 ммоль) в THF (2 мл) добавляли EDC (149 мг, 0,776 ммоль) и НОВТ (89 мг, 0,582 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и добавляли ацетогидразид (21,57 мг, 0,291 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (28 мг, 0,053 ммоль, 27,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,04 мин, [М+Н+] = 525.
D116. 4-((6-(Трифторметил)пиридин-2-ил)окси)бензальдегид
К раствору 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина (1,5 г, 8,26 ммоль) и 4-гидроксибензальдегида (1,009 г, 8,26 ммоль) в DMF (18 мл) добавляли K2CO3 (1,713 г, 12,39 ммоль). Смесь грели при 130°С в течение 5 ч и затем переносили в герметичную пробирку и грели в микроволновых условиях при 135°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (2,10 г) в виде коричневого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,25 мин, [М+Н+] = 268.
D117. 2-(Трифторметил)-6-(4-винилфенокси)пиридин
К перемешиваемой суспензии 4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)бензальдегида (4 г, 14,97 ммоль) и бромида метил(трифенил)фосфония (5,35 г, 14,97 ммоль) в сухом THF (40 мл) добавляли NaH (2,096 г, 52,4 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический слой промывали три раза соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (2,4 г, 9,05 ммоль, 60,4% выход) в виде светло-зеленого масла.
К раствору 2-(трифторметил)-6-(4-винилфенокси)пиридина (2,4 г, 9,05 ммоль) в сухом THF (25 мл) добавляли 9-BBN (30 мл, 15,00 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой (2 мл) с последующим добавлением водного NaOH (12 мл, 36,0 ммоль) и 30% Н2О2 (12 мл). Реакционную смесь грели при 50°С в течение 1 ч. Затем THF удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли ЕА. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали и очищали флэш-хроматграфией, получая заявленное в заголовке соединение (3,68 г, 8,44 ммоль, 93% выход) в виде белого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,00 мин, [М+Н+] = 284.
D119. Трифторацетат 4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенэтилкарбамимидата
К раствору 2-(4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)этанола (1,6 г, 3,67 ммоль) и цианамида (0,35 г, 8,33 ммоль) в сухом THF (15 мл) в атмосфере азота добавляли трифлатную кислоту (0,710 мл, 8,00 ммоль). Смесь грели при 55°С в течение 2 ч. Очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (830 мг, 1,894 ммоль, 51,6% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания =2,55 мин, [М+Н+] = 326.
D120. 2-(4-(5-(Трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)этанол
К раствору 2-бром-5-(трифторметил)пиридина (500 мг, 2,212 ммоль) и 4-(2-гидроксиэтил)фенола (306 мг, 2,212 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (459 мг, 3,32 ммоль). Смесь грели при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕА дважды. Органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (720 мг, 2,54 ммоль, 115% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,93 мин, [М+Н+] = 284.
D121. Трифторацетат 4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенэтилкарбамимидата
К раствору 2-(4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)этанола (720 мг, 2,54 ммоль) и цианамида (427 мг, 10,17 ммоль) в сухом THF (10 мл) в атмосфере азота добавляли трифлатную кислоту (0,903 мл, 10,17 ммоль). Смесь грели при 55°С в течение ночи. Очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (800 мг, 1,825 ммоль, 71,8% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,51 мин, [М+Н+] = 326.
D122. 4-([6-(Трифторметил)-3 -пиридинил]окси)бензальдегид
К раствору 6-(трифторметил)-3-пиридинола (2 г, 12,26 ммоль) и 4-фторбензальдегида (1,315 мл, 12,26 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли K2CO3 (2,54 г, 18,39 ммоль). Смесь грели при 130°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (3,28 г, 12,26 ммоль, 100% выход) в виде коричневого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,16 мин, [М+Н+] = 268.
D123. 5-[(4-Этенилфенил)окси]-2-(трифторметил)пиридин
К перемешиваемой суспензии 4-{[6-(трифторметил)-3-пиридинил]окси}бензальдегида (3,28 г, 12,28 ммоль) и бромида метил(трифенил)фосфония (4,39 г, 12,28 ммоль) в сухом THF (60 мл) добавляли NaH (1,718 г, 43,0 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический слой промывали три раза соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (1,83 г, 6,90 ммоль, 56,2% выход) в виде светло-зеленого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,77 мин, [М+Н+] = 266.
К раствору 5-[(4-этенилфенил)окси]-2-(трифторметил)пиридина (1,83 г, 6,90 ммоль) в сухом THF (20 мл) добавляли 9-BBN (20,70 мл, 10,35 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой (2 мл) с последующим добавлением водного NaOH (3 M, 9 мл) и 30% Н2О2 (8 мл). Реакционную смесь грели при 50°С в течение 3 ч. Затем THF удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли ЕА. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (2,67 г, 9,43 ммоль, 137% выход) в виде бесцветного масла.
ЖХМС: время выдерживания = 2,97 мин, [М+Н+] = 284.
D125. 2-(4-{[6-(Трифторметил)-3-пиридинил]окси}фенил)этилимидокарбамат
К раствору 2-(4-{[6-(трифторметил)-3-пиридинил]окси}фенил)этанола (1,95 г, 6,88 ммоль) и цианамида (0,5 г, 11,89 ммоль) в сухом THF (20 мл) в атмосфере азота добавляли трифлатную кислоту (1 мл, 11,26 ммоль). Смесь грели при 55°С в течение 4 ч. Очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (1,72 г, 3,92 ммоль, 57% выход) в виде белого твердого веще-
ства.
ЖХМС: время выдерживания =2,42 мин, [М+Н+] = 326.
D126. 2-(Трифторметил)-1,4,5,6-тетрагидро -5 -пиримидинол
К раствору этилтрифторацетата (5,80 г, 40,8 ммоль) в п-ксилоле (30 мл) добавляли 1,3-диамино-2-пропанол (3,60 г, 40 ммоль). Смесь перемешивали при 160°С в течение 4 ч. Затем концентрирование в вакууме давало заявленное в заголовке соединение (6,55 г, 39,0 ммоль, 97% выход).
D127. 2-(Трифторметил)-5-пиримидинол
Смесь 2-(трифторметил)-1,4,5,6-тетрагидро-5-пиримидинола (6,50 г, 38,7 ммоль) и нитробензола (30 мл) нагревали до 90°С, получая гомогенный раствор. При данной температуре добавляли порциями раствор метоксида натрия (8,5 г, 157 ммоль) в метаноле (30 мл), отгоняя метанол перед следующим добавлением (весь процесс занимал приблизительно 3 ч). Затем реакционную смесь грели при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуре и затем распределяли между этил-ацетатом и водой. Органическую фазу отделяли. Водную фазу доводили до pH 4,0 6 М водной HCl и затем экстрагировали ЕА. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Затем концентрирование в вакууме давало заявленное в заголовке соединение (533 мг, 3,25 ммоль, 8,4% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 1,78 мин, [М+Н+] = 165.
D128. 4-{ [2-(Трифторметил)-5-пиримидинил]окси}бензальдегид
Смесь 4-фторбензальдегида (0,196 мл, 1,828 ммоль), 2-(трифторметил)-5-пиримидинола (300 мг, 1,828 ммоль) и K2CO3 (505 мг, 3,66 ммоль) в DMF (2 мл) грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. После удаления растворителя остаток разбавляли водой, экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (351 мг, 1,309 ммоль, 71,6% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,97 мин, [М+Н+] = 269.
D129. 5-[(4-Этенилфенил)окси]-2-(трифторметил)пиримидин
К суспензии NaH (373 мг, 9,32 ммоль) и бромида метилтрифенилфосфония (799 мг, 2,237 ммоль) в THF (5 мл), которую перемешивали при 0°С в течение 1 ч, добавляли 4-{[2-(трифторметил)-5-пиримидинил]окси}бензальдегид (500 мг, 1,864 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасили NH4Cl насыщенным раствором. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концен-
К раствору 5-[(4-этенилфенил)окси]-2-(трифторметил)пиримидина (100 мг, 0,376 ммоль) и 9-BBN (1,503 мл, 0,751 ммоль) в THF (5 мл) в атмосфере азота, который перемешивали в течение ночи, добавляли NaOH (0,501 мл, 1,503 ммоль) и Н2О2 (0,460 мл, 4,51 ммоль). Смесь грели при 60°С в течение 1 ч и затем гасили NH4Cl насыщенным раствором после охлаждения. Органический слой отделяли и промывали Na2SO3 раствором и соляным раствором. Органический слой сушили Na2SO4. Затем концентрирование давало заявленное в заголовке соединение (80 мг, 0,281 ммоль, 74,9% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,82 мин, [М+Н+] = 285.
D131. 2-(4-{[2-(Трифторметил)-5-пиримидинил]окси}фенил)этилимидокарбамат
К раствору 2-(4-{[2-(трифторметил)-5-пиримидинил]окси}фенил)этилимидокарбамата (143 мг, 0,503 ммоль) и цианамида (25,4 мг, 0,604 ммоль) в THF (1 мл) добавляли трифторметансульфокислоту (0,134 мл, 1,509 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток разбавляли водой, экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (60 мг, 0,184 ммоль, 36,6% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,33 мин, [М+Н+] = 327.
D132. Соль трифторуксусной кислоты и 5-этил-2-(4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)фенэтокси)пиримидин-4(1Н)-она
Смесь 2-(4-{[2-(трифторметил)-5-пиримидинил]окси}фенил)этилимидокарбамата (100 мг, 0,306 ммоль), метил 2-формилбутаноата (47,9 мг, 0,368 ммоль) и K2CO3 (169 мг, 1,226 ммоль) в NMP (1 мл) грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (24 мг, 0,059 ммоль, 19,27% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,16 мин, [М+Н+] = 407.
D133. 2-(4-((5-(Трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)фенил)этанол (неочищенный)
К раствору 4-(2-гидроксиэтил)фенола (0,795 г, 5,75 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли 2-хлор-5-(трифторметил)пиримидин (1 г, 5,48 ммоль) и K2CO3 (0,909 г, 6,57 ммоль). Смесь грели при 110°С в течение 3 ч. Смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали ЕА три раза. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (1,557 г, 5,48 ммоль, 100% выход). +
ЖХМС: время выдерживания = 2,66 мин, [М+Н+] = 285.
D134. Трифторметансульфонат 4-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)фенэтилкарбамимидата
К раствору 2-(4-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)фенил)этанола (неочищенный) (1,56 г, 5,49 ммоль) и цианамида (0,277 г, 6,59 ммоль) в THF (10 мл) добавляли TfOH (1,218 мл, 13,72 ммоль). Смесь грели при 40°С в течение 2 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (777 мг, 1,635 ммоль, 29,8% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,17 мин, [М+Н+] = 327.
D135. 2-(4-((5-Хлорпиримидин-2-ил)окси)фенил)этанол
К раствору 4-(2-гидроксиэтил)фенола (555 мг, 4,02 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли 2,5-дифторпиримидин (570 мг, 3,83 ммоль) и K2CO3 (635 мг, 4,59 ммоль). Смесь грели при 110°С в течение ночи. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (861 мг, 3,43 ммоль, 90% выход).
К раствору 2-(4-((5-хлорпиримидин-2-ил)окси)фенил)этанола (861 мг, 3,43 ммоль) и цианамида (173 мг, 4,12 ммоль) в THF (10 мл) при 0°С добавляли TfOH (0,458 мл, 5,15 ммоль). Смесь грели при 40°С в течение 2 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (700 мг, 1,584 ммоль, 46,1% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 1,98 мин, [М+Н+] = 293.
D137. 2-(4-(Пиримидин-2-илокси)фенил)этанол
К раствору 4-(2-гидроксиэтил)фенола (950 мг, 6,88 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли 2-хлорпиримидин (750 мг, 6,55 ммоль) и K2CO3 (1086 мг, 7,86 ммоль). Смесь грели при 110°С в течение ночи. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (1,3 г, 6,01 ммоль, 92% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 1,85 мин, [М+Н+] = 218.
D138. Трифторметансульфонат 4-(пиримидин-2-илокси)фенэтилкарбамимидата
К раствору 2-(4-(пиримидин-2-илокси)фенил)этанола (1,2 г, 5,55 ммоль) и цианамида (0,350 г, 8,32 ммоль) в THF (15 мл) добавляли TfOH (1,478 мл, 16,65 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (1,5 г, 3,68 ммоль, 66,4% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 1,55 мин, [М+Н+] = 259.
D139. 2-(4-((6-Хлорпиридазин-3-ил)окси)фенил)этанол
К раствору 4-(2-гидроксиэтил)фенола (1,533 г, 11,09 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли 3,6-дифторпиридазин (1,574 г, 10,57 ммоль) и K2CO3 (1,7 52 г, 12,68 ммоль). Смесь грели при 110°С в течение ночи. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (1,5 г, 5,98 ммоль, 56,6% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,23 мин, [М+Н+] = 251.
D140. Трифторметансульфонат 4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)фенэтилкарбамимидата
К раствору 2-(4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)фенил)этанола (1,14 г, 4,55 ммоль) и цианамида (0,229 г, 5,46 ммоль) в THF (20 мл) добавляли TfOH (1,212 мл, 13,64 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 15 мин и гасили NH4OH. После удаления растворителя остаток разбавляли водой, экстрагировали ЕА. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (1 г, 2,264 ммоль, 49,8% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 1,90 мин, [М+Н+] = 293.
D141. 4-[(3-Хлор-4-метилфенил)окси]бензальдегид
К раствору 3-хлор-4-метилфенола (2,5 г, 17,53 ммоль) и 4-фторбензальдегида (2,2 г, 17,73 ммоль) в DMF (40 мл) добавляли K2CO3 (2,91 г, 21,04 ммоль). Раствор грели при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (5,5 г, 15,61 ммоль, 89% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,80 мин, [М+Н+] = 247.
К перемешиваемой суспензии 4-[(3-хлор-4-метилфенил)окси]бензальдегида (5,5 г, 22,30 ммоль) и бромида метил(трифенил)фосфония (7,96 г, 22,30 ммоль) в THF (50 мл) добавляли NaH (3,12 г, 78 ммоль)
D142. 2-Хлор-4-[(4-этенилфенил)окси] -1 -метилбензол
в атмосфере азота при 0°С. После смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч органический слой промывали три раза соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (2,8 г, 51,3% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 4,37 мин, [М+Н+] = 323.
D143. 2-{4-[(3-Хлор-4-метилфенил)окси]фенил}этанол
К раствору 2-хлор-4-[(4-этенилфенил)окси]-1-метилбензола (2,8 г, 11,44 ммоль) в сухом THF (20 мл) добавляли 9-BBN (30 мл, 15,00 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили добавлением воды (3 мл) с последующим добавлением водного NaOH (3 М, 15 мл) и 30% Н2О2 (15 мл). Реакционную смесь грели при 50°С в течение 4 ч. Затем THF и некоторое количество воды удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли ЕА (30 мл). Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (2 г, 66,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,51 мин, [М+Н+] = 245.
D144. 2-{4-[(3-Хлор-4-метилфенил)окси]фенил}этилимидокарбамат
Ск л XL
"О' NH2
К раствору 2-{4-[(3-хлор-4-метилфенил)окси]фенил}этанола (1,7 г, 6,47 ммоль) и цианамида (0,326 г, 7,76 ммоль) в сухом THF (20 мл) в атмосфере азота добавляли трифлатную кислоту (0,690 мл, 7,76 ммоль). Смесь грели при 55°С в течение 2 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (680 мг, 1,628 ммоль, 25,2% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,76 мин, [М+Н+] = 245.
D145. 4-[(4-Хлор-3-метилфенил)окси]бензальдегид
К раствору 4-хлор-3-метилфенола (2,5 г, 17,53 ммоль) и 4-фторбензальдегида (2,2 г, 17,73 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли K2CO3 (2,91 г, 21,04 ммоль). Смесь грели в микроволновых условиях при 130°С в течение 4 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА. Объединенную органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4 и упаривали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (4,2 г, 97% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,79 мин, [М+Н+] = 247.
D146. 1-Хлор-4-[(4-этенилфенил)окси]-2-метилбензол
К перемешиваемой суспензии 4-[(4-хлор-3-метилфенил)окси]бензальдегида (4,2 г, 17,03 ммоль) и бромида метил(трифенил)фосфония (6 г, 16,80 ммоль) в сухом THF (50 мл) добавляли NaH (3,4 г, 85 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Органический слой промывали три раза соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (2,46 г, 59% выход) в виде светло-зеленого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 4,34 мин, [М+Н+] = 280.
D147. 2-{4-[(4-Хлор-3-метилфенил)окси]фенил}этанол
К раствору 1-хлор-4-[(4-этенилфенил)окси]-2-метилбензола (2,46 г, 10,05 ммоль) в сухом THF (30 мл) добавляли 9-BBN (30,2 мл, 15,08 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой (3 мл) с последующим добавлением водного NaOH (13,00 мл, 39,0 ммоль) и 30% Н2О2 (13,00 мл, 126 ммоль). Реакционную смесь грели при 50°С в течение 3 ч. Затем THF удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли ЕА. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над безводным Na2SO4, и концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (1,13 г, 42,8% выход) в виде бесцветного масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,49 мин, [М+Н+] = 245.
D148. 2-{4-[(4-Хлор-3-метилфенил)окси]фенил}этилимидокарбамат
К раствору 2-{4-[(4-хлор-3-метилфенил)окси]фенил}этанола (500 мг, 1,903 ммоль) и цианамида (96 мг, 2,284 ммоль) в сухом THF (6 мл) в атмосфере азота добавляли трифлатную кислоту (0,203 мл, 2,285 ммоль). Смесь грели при 55°С в течение 2 ч. Очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (270 мг, 0,646 ммоль, 34,0% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 2,76 мин, [М+Н+] = 245. D149. 4-[(3-Фтор-4-метилфенил)окси]бензальдегид
сно
К раствору 3-фтор-п-крезола (2,5 г, 19,82 ммоль) и 4-фторбензальдегида (2,460 г, 19,82 ммоль) в DMF (15 мл) добавляли K2CO3 (4,11 г, 29,7 ммоль). Смесь грели в микроволновых условиях при 130°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (2,741 г, 11,91 ммоль, 60,1% выход) в виде желтого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,57 мин, [М+Н+] = 231.
D150. 4-[(4-Этенилфенил)окси]-2-фтор-1-метилбензол 4-этенилфенил 3-фтор-4-метилфениловый
эфир
К раствору бромида метилтрифенилфосфония (3,72 г, 10,42 ммоль) и NaH (1,737 г, 43,4 ммоль) в сухом THF (50 мл) добавляли раствор 4-[(3-фтор-4-метилфенил)окси]бензальдегида (2 г, 8,69 ммоль) в THF в атмосфере азота при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический слой промывали три раза соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (982 мг, 4,30 ммоль, 49,5% выход) в виде светло-зеленого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 4,17 мин, [М+Н+] = 229.
D151. 2-{4-[(3-Фтор-4-метилфенил)окси]фенил}этанол
"он
К раствору 4-этенилфенил 3-фтор-4-метилфенилового эфира (900 мг, 3,94 ммоль) в сухом THF (30 мл) добавляли 9-BBN (9,46 мл, 4,73 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой (1,2 мл) с последующим добавлением NaOH (5,26 мл, 15,77 ммоль) и 30% Н2О2 (4,03 мл, 39,4 ммоль). Реакционную смесь грели при 50°С в течение 2 ч. Затем THF удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли DCM. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над безводной Na2SO4 и концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (1,02 г, 4,14 ммоль, 105% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: время выдерживания = 3,29 мин, [М+Н+] = 229. D152. 2-{4-[(3-Фтор-4-метилфенил)окси]фенил}этилимидокарбамат
Fv. ^ .XL
К раствору 2-{4-[(3-фтор-4-метилфенил)окси]фенил}этанола (1 г, 4,06 ммоль) и цианамида (0,205 г, 4,87 ммоль) в сухом THF (15 мл) в атмосфере азота добавляли трифлатную кислоту (0,433 мл, 4,87 ммоль). Смесь грели при 55°С в течение 2 ч. Очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (420 мг, 1,047 ммоль, 25,8% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 2,61 мин, [М+Н+] = 229. D153. 4-[(6-Метил-2-пиридинил)окси]бензальдегид
К раствору 6-метил-2(1Н)-пиридинона (2 г, 18,33 ммоль) и 4-фторбензальдегида (2 мл, 18,64 ммоль) в DMF (60 мл) добавляли K2CO3 (3,80 г, 27,5 ммоль). Смесь грели при 130°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (3,24 г, 15,19 ммоль, 83% выход) в виде коричневого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 2,77 мин, [М+Н+] = 214.
К перемешиваемой суспензии 4-[(6-метил-2-пиридинил)окси]бензальдегида (2,43 г, 11,40 ммоль) и бромида метил(трифенил)фосфония (4,07 г, 11,40 ммоль) в сухом THF (30 мл) добавляли NaH (1,595 г, 39,9 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический слой промывали три раза соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (1,23 г, 5,82 ммоль, 51,1% выход) в виде светло-зеленого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,27 мин, [М+Н+] = 212.
D155. 2-{4-[(6-Метил-2-пиридинил)окси]фенил}этанол
К раствору 2-[(4-этенилфенил)окси]-6-метилпиридина (1,23 г, 5,82 ммоль) в сухом THF (20 мл) добавляли 9-BBN (17 мл, 8,50 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой (2 мл) с последующим добавлением водного NaOH (3 М, 7 мл) и 30% Н2О2 (7,2 мл). Реакционную смесь грели при 50°С в течение 3 ч. Затем THF удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли DCM. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над безводной Na2SO4 и концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (1,71 г, 7,46 ммоль, 128% выход) в виде бесцветного масла.
ЖХМС: время выдерживания = 2,07 мин, [М+Н+] = 230.
D156. 2-{4-[(6-Метил-2-пиридинил)окси]фенил}этилимидокарбамат
К раствору 2-{4-[(6-метил-2-пиридинил)окси]фенил}этанола (1,7 г, 7,41 ммоль) и цианамида (0,405 г, 9,64 ммоль) в сухом THF (20 мл) в атмосфере азота добавляли трифлатную кислоту (0,856 мл, 9,64 ммоль). Смесь грели при 55°С в течение 4 ч. Очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (1,4 г, 3,64 ммоль, 49,1% выход) в виде бесцветного масла.
ЖХМС: время выдерживания = 1,87 мин, [М+Н+] = 272.
D157. 2-(4-((5-Хлор-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)этанол
К раствору 6-бром-3-хлор-2-(трифторметил)пиридина (2 г, 7,68 ммоль) и 4-(2-гидроксиэтил)фенола (1,061 г, 7,68 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли K2CO3 (1,592 г, 11,52 ммоль). Смесь грели при 110°С в течение 2 ч. Очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (200 мг, 8,2% выход) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 3,14 мин, [М+Н+] = 318.
D158. Трифторацетат 4-((5-хлор-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенэтилкарбамимидата
К раствору 2-(4-((5-хлор-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)этанола (0,2 г, 0,630 ммоль) и цианамида (0,053 г, 1,259 ммоль) в сухом THF (3 мл) в атмосфере азота добавляли трифлатную кислоту (0,112 мл, 1,259 ммоль). Смесь грели при 55°С в течение 1 ч. Очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (250 мг, 0,529 ммоль, 84% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 2,77 мин, [М+Н+] = 360.
D159. 4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]окси}бензальдегид
К раствору 3-хлор-5-(трифторметил)фенола (2 г, 10,18 ммоль) и 4-фторбензальдегида (1,201 мл, 11,19 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли K2CO3 (2,109 г, 15,26 ммоль). Смесь грели при 130°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (3,3 г, 10,98 ммоль, 108% выход) в виде коричневого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,89 мин, [М+Н+] = 301.
К перемешиваемой суспензии 4-{[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]окси}бензальдегида (3,3 г, 10,98 ммоль) и бромида метил(трифенил)фосфония (3,92 г, 10,98 ммоль) в сухом THF (30 мл) добавляли NaH (1,536 г, 38,4 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический слой промывали три раза соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (2,63 г, 8,81 ммоль, 80% выход) в виде светло-зеленого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 4,45 мин, [М+Н+] = 324.
D161. 2-(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этанол
К раствору 1-хлор-3-[(4-этенилфенил)окси]-5-(трифторметил) бензола (2,63 г, 8,81 ммоль) в сухом THF (25 мл) добавляли 9-BBN (30 мл, 15,00 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой (2 мл) с последующим добавлением водного NaOH (11 мл, 33,0 ммоль) и 30% Н2О2 (10 мл). Реакционную смесь грели при 50°С в течение 3 ч. Затем THF удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли ЕА. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над безводной Na2SO4, концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (2,8 г, 8,84 ммоль, 100% выход) в виде бесцветного масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,70 мин, [М+Н+] = 299.
D162. 2-(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамат
К раствору 2-(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этанола (2 г, 6,32 ммоль) и цианамида (0,4 г, 9,51 ммоль) в сухом THF (20 мл) в атмосфере азота добавляли трифлатную кислоту (0,8 мл, 9,01 ммоль). Смесь грели при 55°С в течение 4 ч. Очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (2,1 г, 4,45 ммоль, 70,5% выход) в виде коричневого масла.
ЖХМС: время выдерживания =2,95 мин, [М+Н+] = 359.
D163. 3-Фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)бензальдегид
К раствору 6-(трифторметил)пиридин-2-ола (1,205 г, 7,39 ммоль) в DMF (7 мл) добавляли 3,4-дифторбензальдегид (0,776 мл, 7,04 ммоль) и K2CO3 (1,167 г, 8,44 ммоль). Смесь грели в микроволновых условиях при 150°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь разбавляли ЕА, промывали водой, соляным раствором и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (890 мг, 44,3% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 2,62 мин, [М+Н+] = 286.
D164. 2-(2-Фтор-4-винилфенокси)-6-(трифторметил)пиридин
К раствору бромида метилтрифенилфосфония (1226 мг, 3,43 ммоль) в THF (15 мл) добавляли n-BuLi (2,145 мл, 3,43 ммоль), перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли 3-фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)бензальдегид (0,691 мл, 3,12 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение следующих 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕА, промывали водой, соляным раствором (50 мл) и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (449 мг, 49,8% выход) в виде бесцветного масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,13 мин.
D165. 2-(3-Фтор-4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенил)этанол
К раствору 2-(2-фтор-4-винилфенокси)-6-(трифторметил)пиридина (0,342 мл, 1,554 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 9-BBN (4,66 мл, 2,330 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой (2 мл) с последующим добавлением водного NaOH (3 М, 4 мл) и 30% Н2О2 (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Затем THF и некоторое количество воды удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли ЕА. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над безводной Na2SO4, концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (183 мг, 39,1% выход) в виде бесцветного масла.
ЖХМС: время выдерживания = 2,45 мин.
D166. 2-(3-Фтор-4-{[6-(трифторметил)-2-пиридинил]окси}фенил)этилимидокарбамат
К раствору 2-(3-фтор-4-{[6-(трифторметил)-2-пиридинил]окси}фенил)этанола (70 мг, 0,232 ммоль) и цианамида(11,72 мг, 0,279 ммоль) в THF (5 мл) добавляли трифлатную кислоту (0,025 мл, 0,279 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь грели при 55°С в течение 3 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (50 мг, 0,102 ммоль, 43,7% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,53 мин, [М+Н+] = 344.
D167. 3-Фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-6-ил)окси)бензальдегид
К раствору 2-(трифторметил)пиримидин-5-ола (1,5 г, 9,14 ммоль) и 3,4-дифторбензальдегида (1,299 г, 9,14 ммоль) в DMF (18 мл) добавляли K2CO3 (1,642 г, 11,88 ммоль). Смесь грели в микроволновых условиях при 130°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (2,18 г, 7,62 ммоль, 83% выход) в виде коричневого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,08 мин, [М+Н+] = 287.
D168. 5-(2-Фтор-4-винилфенокси)-2-(трифторметил)пиримидин
К перемешиваемой суспензии 3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)бензальдегида (2 г, 6,99 ммоль) и бромида метилтрифенилфосфония (2,496 г, 6,99 ммоль) в сухом THF (40 мл) добавляли NaH (0,978 г, 24,46 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Органический слой промывали три раза соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (540 мг, 1,900 ммоль, 27,2% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,65 мин, [М+Н+] = 285.
D169. 2-(3-Фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-6-ил)окси)фенил)этанол
К раствору 5-(2-фтор-4-винилфенокси)-2-(трифторметил)пиримидина (540 мг, 1,900 ммоль) в сухом THF (8 мл) добавляли 9-BBN (5,70 мл, 2,85 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой (1 мл) с последующим добавлением водного NaOH (2,5 мл, 7,50 ммоль) и 30% Н2О2 (2,585 г, 22,80 ммоль). Реакционную смесь грели при 50°С в течение 3 ч. Затем THF удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли ЕА. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над безводной Na2SO4 и концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (756 мг, 2,501 ммоль, 132% выход) в виде белого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,63 мин, [М+Н+] = 285.
К раствору 2-(3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)фенил)этанола (756 мг, 1,251 ммоль) и цианамида (105 мг, 2,501 ммоль) в сухом THF (6 мл) в атмосфере азота добавляли триф-
D170. Трифторацетат 3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)фенэтилкарбамимидата
латную кислоту (0,222 мл, 2,501 ммоль). Смесь грели при 55°С в течение 3 ч. Очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (1 г, 2,104 ммоль, 24,95% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,41 мин, [М+Н+] = 345.
D171. 3,5-Дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-6-ил)окси)бензальдегид
К раствору 2-(трифторметил)пиримидин-5-ола (1,5 г, 9,14 ммоль) и 3,4,5-трифторбензальдегида (1,464 г, 9,14 ммоль) в DMF (18 мл) добавляли K2CO3 (1,642 г, 11,88 ммоль). Смесь грели в микроволновых условиях при 130°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (2,73 г, 8,98 ммоль, 98% выход) в виде коричневого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,16 мин, [М+Н+] = 305.
D172. 5-(2,6-Дифтор-4-винилфенокси)-2-(трифторметил)пиримидин
К перемешиваемой суспензии бромида метилтрифенилфосфония (3,85 г, 10,77 ммоль) и трет-BuKO (1,309 г, 11,67 ммоль) в сухом THF (50 мл), которую перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота, добавляли 3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)бензальдегид (2,73 г, 8,98 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным NH4Cl. Водную фазу экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (1,47 г, 4,86 ммоль, 54,2% выход) в виде желтого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,72 мин, [М+Н+] = 303.
D173. 2-(3,5-Дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-6-ил)окси)фенил)этанол
К раствору 5-(2,6-дифтор-4-винилфенокси)-2-(трифторметил)пиримидина (1,67 г, 5,53 ммоль) в сухом THF (25 мл) добавляли 9-BBN (20 мл, 10,00 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой (2 мл) с последующим добавлением водного NaOH (7 мл, 21,0 ммоль) и 30% Н2О2 (7 мл, 5,53 ммоль). Реакционную смесь грели при 50°С в течение 3 ч. Затем THF удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли ЕА. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над безводной Na2SO4 и концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (2,7 г, 8,43 ммоль, 153% выход) в виде белого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 2,97 мин, [М+Н+] = 321.
D174. Трифторацетат 3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-
ил)окси)фенэтилкарбамимидата
К раствору 2-(3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)фенил)этанола (2,7 г, 8,43 ммоль) и цианамида (0,709 г, 16,86 ммоль) в сухом THF (20 мл) в атмосфере азота добавляли триф-латную кислоту (1,4 мл, 15,77 ммоль). Смесь грели при 55°С в течение ночи. Очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (1 г, 2,104 ммоль, 24,95% выход). +
ЖХМС: время выдерживания = 2,47 мин, [М+Н+] = 363.
К раствору 4-хлор-3-(трифторметокси)фенола (1,5 г, 7,06 ммоль) и 4-фторбензальдегида (0,76 мл, 7,08 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли K2CO3 (1,2 г, 8,68 ммоль). Смесь грели в микроволновых условиях при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕА.
D175. 4-(4-Хлор-3-(трифторметокси)фенокси)бензальдегид
Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (2,10 г, 94% выход) в виде желтого масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,90 мин, [М+Н+] = 317.
D176. 1-Хлор-2-(трифторметокси)-4-(4-винилфенокси)бензол
К суспензии бромида метилтрифенилфосфония (3,9 г, 10,92 ммоль) в сухом THF (20 мл) добавляли н-бутиллитий (6,8 мл, 10,88 ммоль) по каплям при -78°С в течение 0,5 ч, смесь перемешивали в течение 1 ч и затем добавляли раствор 4-(4-хлор-3-(трифторметокси)фенокси)бензальдегида (2,8 г, 8,84 ммоль) в THF (5 мл). Реакцию нагревали медленно до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи и гасили водой. Водный слой экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили безводным Na2SO4, концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (1,2 г, 3,81 ммоль, 43,1% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 4,42 мин, [М+Н+] = 315.
D177. 2-(4-(4-Хлор-3-(трифторметокси)фенокси)фенил)этанол
К раствору 1-хлор-2-(трифторметокси)-4-(4-винилфенокси) бензола (1,2д г, 3,81 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли 9-BBN (15,25 мл, 7,63 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный NaOH (6,5 мл, 19,50 ммоль) и 30% Н2О2 (2,0 мл, 19,58 ммоль). Реакционную смесь грели при 55°С в течение 4 ч. Затем THF удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли ЕА. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над безводной Na2SO4 и концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (450 мг, 1,353 ммоль, 35,5% выход) в виде белого масла.
D178. Соль трифторуксусной кислоты и 4-(4-хлор-3-(трифторметокси)фенокси)-фенэтилкарбамимидата
F3CO^
К раствору 2-(4-(4-хлор-3-(трифторметокси)фенокси)фенил)этанола (450 мг, 1,353 ммоль) и цианамида (140 мг, 3,33 ммоль) в сухом THF (10 мл) в атмосфере азота добавляли трифлатную кислоту (0,3 мл, 3,38 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Очистка обращен-но-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (380 мг, 0,777 ммоль, 57,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,00 мин, [М+Н+] = 381. D179. 4-(4-Хлор-2,6-дифторфенокси)бензальдегид
К раствору 4-хлор-2,6-дифторфенола (5,0 г, 30,4 ммоль), 4-фторбензальдегида (3,1 мл, 28,9 ммоль) в DMF (30 мл) добавляли K2CO3 (5,0 г, 36,2 ммоль). Смесь грели при 100°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали ЕА. Органическую фазу промывали водой и соляным раствором, сушили над Na2SO4, концентрировали, очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (5,4 г, 20,10 ммоль, 66,1% выход) в виде бесцветного масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,52 мин, [М+Н+] = 269.
D180. 5-Хлор-1,3 -дифтор-2-(4-винилфенокси)бензол
К перемешиваемой суспензии бромида метилтрифенилфосфония (8,7 г, 24,35 ммоль) и трет-BuKO (3,4 г, 30,3 ммоль) в сухом THF (20 мл), которую перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере азота, добавляли раствор 4-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)бензальдегида (5,4 г, 20,10 ммоль) в THF (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой. Водную фазу экстрагировали DCM. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (2,6 г, 9,75 ммоль, 48,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 4,06 мин, [М+Н+] = 267.
К раствору 5-хлор-1,3-дифтор-2-(4-винилфенокси)бензола (2,6 г, 9,75 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли 9-BBN (39,0 мл, 19,50 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли водный NaOH (7,0 мл, 21,00 ммоль) и 30% Н2О2 (2,0 мл, 19,58 ммоль). Реакционную смесь грели при 50°С в течение 4 ч. Затем THF удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли ЕА. Органический слой промывали водой и соляным раствором, сушили над безводной Na2SO4 и концентрировали и очищали флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (1,6 г, 5,62 ммоль, 57,6% выход) в виде белого масла.
D182. 4-(4-Хлор-2,6-дифторфенокси)фенэтилкарбамимидат
К раствору 2-(4-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)фенил)этанола (1,6 г, 5,62 ммоль) и цианамида (0,600 г, 14,27 ммоль) в сухом THF (10 мл) в атмосфере азота добавляли трифлатную кислоту (1,3 мл, 14,64 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Очистка обра-щенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (1,74 г, 3,65 ммоль, 64,9% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,66 мин, [М+Н+] = 327.
D183. (Z)-MeTffii 3-амино-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)акрилат
К перемешиваемой охлажденной на льду суспензии трет-BuKO (31,2 г, 278 ммоль) в сухом THF (160 мл) добавляли по каплям раствор метил 3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата (18,7 г, 111 ммоль) и метилформиата (14,02 г, 233 ммоль) в сухом THF (20 мл) в течение 2 ч в атмосфере аргона. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 16 ч. Растворители упаривали в вакууме и остаток растворяли в воде (50 мл), затем промывали дважды ЕА, водную фазу нейтрализовали 1 М HCl, доводя pH до 5, осадок собирали. Фильтрат дополнительно экстрагировали дважды ЕА, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая другую порцию в виде твердого вещества, остатки объединяли, получая заявленное в заголовке соединение (9,1 г, 44,3 ммоль, 39,8% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,05 мин, [М+Н+] = 197.
D184. 5-[(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинон
Н \
К перемешиваемому охлажденному на льду раствору трет-бутоксида калия (8,41 г, 74,9 ммоль) в сухом THF (150 мл) в атмосфере аргона добавляли по каплям раствор метил 3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата (4,2 г, 24,97 ммоль) и метилформиата (4,50 г, 74,9 ммоль) в THF (150 мл). Затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение ночи. После удаления растворителя добавляли тиомочевину (1,901 г, 24,97 ммоль) и метанол (100 мл). Смесь грели при 50°С в течение ночи. После удаления растворителя добавляли воду (10 мл) и подкисляли до pH 3 HCl. Смесь перемешивали в ледяной бане в течение 1 ч. Затем фильтрация с последующей сушкой в вакууме при 50°С в течение ночи давала заявленное в заголовке соединение (2,8 г, 12,60 ммоль, 50,4% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 0,99 мин, [М+Н+] = 223.
D185. 4-[(4-Оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)метил]бензонитрил
К раствору этил 3-(4-цианофенил)-2-формилпропаноата (1,3 г, 5,62 ммоль) в этаноле (60 мл) добавляли тиомочевину (1,712 г, 22,49 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь грели при 90°С в течение 3 ч. После удаления растворителя остаток растворяли водой (80 мл), промывали дважды эфиром. Водный раствор подкисляли до pH 4-5 уксусной кислотой и полученный в результате осадок собирали фильтрацией, промывали водой до того, как промывочная вода становилась нейтральной, получая заявленное в заголовке соединение (0,95 г, 3,90 ммоль, 69,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 1,86 мин, [М+Н+] = 224. D186. (2)-Метил 4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметилен)бутаноат
но'
К суспензии NaH (0,512 г, 12,81 ммоль) в DME (15 мл) добавляли раствор метил 4,4,4-трифторбутаноата (1 г, 6,41 ммоль) и метилформиата (0,594 мл, 9,61 ммоль) в DME (10 мл) по каплям при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя остаток разбавляли водой (50 мл), экстрагировали один раз эфиром и нейтрализовали до рН <7 AcOH. Водный слой отделяли и экстрагировали ЕА дважды. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение
(0,875 г, 4,75 ммоль, 74,2% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,23 мин, [М+Н+] = 185. D187. (2)-Метил 2-(гидроксиметилен)бутаноат
Me02Cv
К суспензии NaH (7,99 г, 200 ммоль) в DME (100 мл) добавляли смесь метилбутирата (5,1 г, 49,9 ммоль) и метилформиата (17,99 г, 300 ммоль) в DME (100 мл) по каплям при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем фильтровали через слой целита. К фильтрату добавляли эфир (200 мл) и суспензию выдерживали в течение 4 ч. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (3 г, 23,05 ммоль).
ЖХМС: время выдерживания = 1,108 мин, [М+Н+] = 130.
D188. Метиловый эфир 1-индол-З-пропионовой кислоты
Смесь индол-3-пропионовой кислоты (6,0 г, 31,7 ммоль), карбоната калия (1,5 г, 10,85 ммоль) и ди-метилкарбоната (8,0 мл, 95 ммоль) в DMF (60 мл) грели при 130°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой, экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (5,77 г, 25,6 ммоль, 81% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,80 мин, [М+Н+] = 204.
D189. Метиловый эфир 1-метилиндол-З-пропионовой кислоты
К раствору метилового эфира 1-индол-3-пропионовой кислоты (500 мг, 2,460 ммоль) в сухом DMF (10 мл) добавляли NaH (200 мг, 5,00 ммоль) при 0°С. После 15 мин добавляли по каплям йодметан (0,30 мл, 4,80 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После прекращения реакции водой (50 мл) смесь экстрагировали ЕА (3x50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (480 мг, 1,988 ммоль, 81% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,29 мин, [М+Н+] = 218.
D190. Метил (2Z)-3-гидрокси-2-[( 1 -метил-Ш-индол-З-ил)метил]-2-пропеноат
К раствору метилового эфира 1-метилиндол-3-пропионовой кислоты (700 мг, 3,22 ммоль) и метил-формиата (0,397 мл, 6,44 ммоль) в THF (20 мл) добавляли трет-бутоксид калия (723 мг, 6,44 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем концентрирование в вакууме давало заявленное в заголовке соединение.
ЖХМС: время выдерживания = 2,81 мин, [М+Н+] = 246.
К раствору метил (2Z)-3-гидрокси-2-[(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-2-пропеноата (0,790 г,
D191. 5-[(1 -Метил-Ш-индол-З-ил)метил]-2-тиоксо-2,3-дигидро-4( 1Н)-пиримидинон
3,22 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли тиомочевину (0,25 г, 3,28 ммоль). Смесь грели при 50°С в течение 6 ч. Затем после охлаждения до комнатной температуры очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (200 мг, 0,590 ммоль, 18,31% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,36 мин, [М+Н+] = 272.
D192. Метил 3-(1Н-индол-1-ил)пропаноат
К раствору индола (1,20 г, 10,24 ммоль) и метилакрилата (1,384 мл, 15,37 ммоль) в MeCN (20 мл) добавляли DBU (0,772 мл, 5,12 ммоль). Смесь грели при 50°С в течение ночи. Затем очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (1,0 г, 4,43 ммоль, 90% чистота, 43,2% выход). +
ЖХМС: время выдерживания = 3,04 мин, [М+Н+] = 204.
D193. Метил (22)-3-гидрокси-2-(1Н-индол-1-илметил)-2-пропеноат
К суспензии трет-бутоксида калия (1,0 г, 8,91 ммоль) в сухом THF (10 мл) добавляли по каплям раствор метилформиата (1,0 мл, 16,22 ммоль) и метил 3-(1Н-индол-1-ил)пропаноата (1,0 г, 4,92 ммоль) в сухом THF в течение 30 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем концентрирование в вакууме давало неочищенное заявленное в заголовке соединение (1,3 г).
ЖХМС: время выдерживания = 2,59 мин, [М+Н+] = 232.
D194. 5-(1Н-Индол-1-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинон
К раствору метил (2Z)-3-гидрокси-2-(1Н-индол-1-илметил)-2-пропеноата (1,138 г, 4,92 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли одной порцией тиомочевину (1,0 г, 13,14 ммоль). Смесь грели при 50°С в течение ночи. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (0,93 г, 3,47 ммоль, 70,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,28 мин, [М+Н+] = 258.
D195. 1-(1Д - Диметилэтил)-6-метил 2-(2-нитрофенил)-3 -оксогександиоат
К суспензии NaH (2,3 г, 57,5 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли 2-фтор-1-нитробензол (4,04 г, 28,7 ммоль) и 1-(1,1-диметилэтил)-6-метил 3-оксогександиоат (6,6 г, 28,7 ммоль). Смесь грели при 60°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасили NH4Cl водным раствором и экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (6,0 г, 45,3% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 4,15 мин, [М+Н+] = 350.
D196. Метил 5-(2-нитрофенил)-4-оксопентаноат
К раствору 1-(1,1-диметилэтил) 6-метил 2-(2-нитрофенил)-3-оксогександиоата (6,0 г, 17,08 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (22 мл, 286 ммоль) и триэтилсилан (8 мл, 50,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем концентрирование в вакууме давало заявленное в заголовке соединение (8,7 г, 17,08 ммоль, 99% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,55 мин, [М+Н+] = 252.
Смесь метил 5-(2-нитрофенил)-4-оксопентаноата (4,29 г, 17,08 ммоль) и порошка железа (6,0 г,
D197. Метил 3-(1Н-индол-2-ил)пропаноат
107 ммоль) в AcOH (75 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Неочищенную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали NaOH раствором, соляным раствором, сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (3,1 г, 14,49 ммоль, 85% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,86 мин, [М+Н+] = 204.
D198. Метил 3-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пропаноат
К раствору метил 3-(1Н-индол-2-ил)пропаноата (800 мг, 3,94 ммоль) в сухом DMF (10 мл) добавляли NaH (300 мг, 7,50 ммоль) при 0°С. Через 15 мин добавляли по каплям MeI (0,40 мл, 6,40 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию гасили водой (50 мл) и экстрагировали ЕА (3x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Затем очистка флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (332 мг, 1,299 ммоль, 85% чистота, 33% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,17 мин, [М+Н+] = 218.
D199. Метил 3-гидрокси-2-[(1-метил-1Н-индол-2-ил)метил]-2-пропеноат
К суспензии трет-бутоксида калия (300 мг, 2,67 ммоль) в сухом THF (5 мл) добавляли по каплям раствор метил 3-(1-метил-1Н-индол-2-ил)пропаноата (322 мг, 1,482 ммоль) и метилформиата (0,30 мл, 4,87 ммоль) в сухом THF (5 мл) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем концентрирование в вакууме давало заявленное в заголовке соединение (400 мг, 0,522 ммоль, 35,2% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,82 мин, [М+Н+] = 246.
D200. 5-[( 1 -Метил-Ш-индол-2-ил)метил]-2-тиоксо-2,3-дигидро-4( 1Н)-пиримидинон
К раствору метил 3-гидрокси-2-[(1-метил-1Н-индол-2-ил)метил]-2-пропеноата (0,363 г, 1,482 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли тиомочевину (0,30 г, 3,94 ммоль). Смесь грели при 50°С в течение 6 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (240 мг, 0,840 ммоль, 56,7% выход). +
ЖХМС: время выдерживания = 2,40 мин, [М+Н+] = 272.
D201. 2-(4-Гидроксифенэтокси)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-он
К раствору соли трифторуксусной кислоты и 4-гидроксифенэтилкарбамимидата (255 мг, 0,867 ммоль), ^)-метил 3-гидрокси-2-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)акрилата (214 мг, 0,953 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли K2CO3 (264 мг, 1,907 ммоль). Смесь грели в микроволновых условиях при 100°С в течение 1,5 ч. Очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (233 мг, 0,658 ммоль, 76% выход).
D202. 5-((2-Метоксипиримидин-5-ил)метил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-он
Смесь ^)-метил 3-гидрокси-2-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)акрилата (10 г, 42,0 ммоль) и тиомочевины (6,39 г, 84 ммоль) в изопропаноле (200 мл) грели при 83°С в течение ночи. После удаления растворителя остаток растворяли водой, промывали диэтиловым эфиром дважды и подкисляли AcOH до рН~4,5. Полученное в результате твердое вещество фильтровали и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (4,4 г, 16,70 ммоль, 39,8% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,31 мин, [М+Н+] = 251.
Смесь 5-бром-2-(трифторметил)пиримидина (900 мг, 3,97 ммоль), метил 2-пропеноата (0,533 мл, 5,95 ммоль), Pd(OAc)2 (44,5 мг, 0,198 ммоль), три-о-толилфосфина (241 мг, 0,793 ммоль) и TEA (1,105 мл, 7,93 ммоль) в DMF (6 мл) в атмосфере аргона грели при 130°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли к реакционной смеси воду (40 мл) и затем экстрагировали ЕА (3x50 мл). Органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над MgSO4 и упаривали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (900 мг, 3,88 ммоль, 98% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 2,67 мин, [М+Н+] = 233. D204. Метил 3-[2-(трифторметил)-5-пиримидинил]пропаноат
Смесь метил (2Е)-3-[2-(трифторметил)-5-пиримидинил]-2-пропеноата (870 мг, 3,75 ммоль) и Pd/C (39,9 мг, 0,375 ммоль) в метаноле (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода. После охлаждения смесь фильтровали через силикагель. Фильтрат концентрировали, получая заявленное в заголовке соединение (577 мг, 2,47 ммоль, 65,8% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,47 мин, [М+Н+] = 235.
D205. Метил (22)-3-гидрокси-2-([2-(трифторметил)-5-пиримидинил]метил)-2-пропеноат
К раствору NaH (360 мг, 9,00 ммоль) в DME (20 мл) добавляли раствор метилформиата (0,254 мл, 4,10 ммоль) и метил 3-[2-(трифторметил)-5-пиримидинил]пропаноата (800 мг, 3,42 ммоль) в DME (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили MeOH. Очистка об-ращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (730 мг, 2,78 ммоль, 82% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 2,03 мин, [М+Н+] = 263.
D206. 2-Метилсульфанил-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он
К перемешиваемому раствору этоксида натрия (157,7 мг, 2,32 ммоль, 2 экв.) в EtOH (5,2 мл) добавляли 5-пиримидин-5-илметил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (270 мг, 1,22 ммоль, 1 экв.) при комнатной температуре. Через 30 мин реакционную смесь обрабатывали метилйодидом (190,7 мкл, 3,05 ммоль, 2,5 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали и добавляли воду (1 мл). pH доводили до ~4 1н. HCl и образовывался осадок, давая 2-метилсульфанил-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он (196 мг, выход = 62,4%, чистота = 91%).
[М+Н]+ = 235,28.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,45 (с, 3Н), 3,62 (с, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 7,89 (с, 1Н), 8,69 (с, 2Н), 9,00 (с, 1Н).
D207. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты
4 А молекулярные сита добавляли к перемешиваемому раствору 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (2,4 г, 12,643 ммоль, 2 экв.) и трет-бутилового эфира [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты (1,5 г, 6,321 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (68,7 мл) при температуре окружающей среды в черной колбе, продутой сухим воздухом. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин с присоединенной хлоркальциевой трубкой. Добавляли ацетат меди(11) (1,16 г, 6,385 ммоль, 1,01 экв.), TEA (4,4 мл, 31,609 ммоль, 5 экв.) и пиридин (2,55 мл, 31,609 ммоль, 5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 50 мл Et2O, фильтровали через целит и промывали 0,5 М HCl. Органический слой сушили над безводной Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали Biotage SP-1 Snap Si 50 г; 40 мл/мин; в градиенте EtOAc в Су: 3% для 1,5 CV, 3-25% для 12 CV; 25-40% для 8 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, трет-бутиловый эфир {2-[4-(3-
трифторметилфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (710 мг, выход = 22,4%, чистота = 76%). [М+Н]+ = 382,40.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 1,43 (с, 9Н), 2,77 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,37 (кв., J=6,5 Гц, 2Н), 4,58 (шир. с, 1Н), 6,92-6,97 (м, 1Н), 7,06-7,22 (м, 5Н), 7,28-7,33 (м, 1Н), 7,34-7,45 (м, 1Н). D208. 2-[4-(3-Трифторметилфенокси)фенил]этиламин
трет-Бутиловый эфир {2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (354 мг, 0,928 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом DCM (3 мл) в атмосфере аргона и добавляли TFA (355 мкл, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество DCM (15 мл) и экстрагировали насыщенным NaHCO3 (3x15 мл) и соляным раствором. Органический слой сушили над безводной Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая продукт, 2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этиламин (206 мг, выход = 64,7%, чистота = 65%).
[М+Н]+ = 282,28.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,76-2,80 (м, 2Н), 2,93-3,04 (м, 2Н), 6,92-6,98 (м, 2Н), 7,02-7,35 (м, 5Н), 7,37-7,45 (м, 1Н).
D209. трет-Бутиловый эфир метил-{2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этил}карбаминовой ки-
слоты
трет-Бутиловый эфир {2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (333 мг, 0,873 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом THF (4,5 мл) и добавляли 60% NaH (101 мг, 2,53 ммоль, 2,9 экв.). Через 30 мин реакционную смесь обрабатывали метилйодидом (545 мкл, 8,73 ммоль, 10 экв.) и перемешивали в течение ночи. После этого избыток NaH нейтрализовали медленным добавлением воды, разбавляли соляным раствором (30 мл) и экстрагировали Et2O (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводной Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая продукт, трет-бутиловый эфир метил-{2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (306 мг, выход = 78%, чистота =
88%).
[М+Н]+ = 396,43.
1Н-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 1,43 (с, 9Н), 2,74-2,93 (м, 5Н), 3,44 (т, J=8,53 Гц, 2Н), 6,92-6,99 (м, 2Н), 7,09-7,24 (м, 4Н), 7,29-7,35 (м, 1Н), 7,37-7,45 (м, 1Н).
D210. Метил-{2-[4-(3 -трифторметилфенокси)фенил]этил}амин
трет-Бутиловый эфир метил-{2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (300 мг, 0,759 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом DCM (3 мл) в атмосфере аргона и добавляли TFA (290,6 мкл, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество DCM (15 мл) и экстрагировали насыщенным NaHCO3 (3x15 мл) и соляным раствором. Органический слой сушили над безводной Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая продукт, метил-{2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этил}амин (211,5 мг, выход = 82,1%, чистота = 87%).
[М+Н]+ = 296,3. ^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,44 (с, 3Н), 2,74-2,89 (м, 4Н), 6,90-6,98 (м, 2Н), 7,09-7,22 (м, 4Н), 7,27-7,33 (м, 1Н), 7,35-7,45 (м, 1Н).
D211. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты
Всю реакцию проводили в атмосфере сухого воздуха, применяя способ с применением шприца и септы. 4 А молекулярные сита добавляли к перемешиваемому раствору пара-4-фторбензолбороновой кислоты (0,025 ммоль, 1 экв.) и трет-бутилового эфира [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты (0,051 моль, 2 экв.) в сухом DCM (275 мл) при температуре окружающей среды в высушенной на пламени колбе, продутой сухим воздухом. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. После этого, добавляли последовательно ацетат меди(11) (0,033 моль, 1,3 экв.), триэтиламин (0,126 моль, 5 экв.) и пиридин (0,126 моль, 5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 50 ч. Реакционную смесь последовательно промывали 0,5 М HCl (4x250 мл), водой (3x150 мл) и соляным раствором (1x150 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4/MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали на Biotage SP1 Snap Si 100; 40 мл/мин в градиенте EtOAc в циклогексане: 0-30% в 25 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, трет-бутиловый
эфир {2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (0,014 моль, выход = 54%, чистота =
89%).
[М+Н]+ = 276,26.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 1,42 (с, 9H), 2,69-2,80 (м, 2H), 3,27-3,40 (м, 2H), 4,37-4,64 (м, 1H), 6,84-7,04 (м, 5H), 7,09-7,15 (м, 2H), 7,22-7,26 (м, 1H). D212. 2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]этиламин
Всю реакцию проводили в атмосфере аргона, применяя способ с применением шприца и септы, трет-бутиловый эфир ({2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (3,018 ммоль, 1 экв.) растворяли в дихлорметане (10 мл) и перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Добавляли TFA (15,088 ммоль, 5 экв.) и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 50 мл NaHCO3 (насыщенным) и затем экстрагировали DCM (3x20 мл). Органические слои объединяли и упаривали в вакууме, получая 2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этиламин (3,027 ммоль, выход = 94%, чистота
= 94%).
[М+Н]+ = 265,25.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 2,86 (с, 2Н), 3,09 (с, 2Н), 7,01 (д, J=8,7 Гц, 5Н), 7,24 (с, 2Н), 7,37
(с, 1Н).
D213. 1-Метил-2-метилсульфанил-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он
2-Метилсульфанил-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он (50 мг, 0,213 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом THF (0,7 мл) и добавляли 60% NaH (24,7 мг, 0,618 ммоль, 2,9 экв.). Через 30 мин реакционную смесь обрабатывали метилйодидом (133 мкл, 2,13 ммоль, 10 экв.) и перемешивали в течение ночи. После этого избыток NaH гасили медленным добавлением воды, разбавляли соляным раствором (30 мл) и экстрагировали Et2O (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводной Na2O4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный остаток. Неочищенный остаток очищали Biotage SP-1 Snap Si 10 г; 15 мл/мин в градиенте МеоН в DCM: 1% для 1 CV, затем 1-5% для 20 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, 1-метил-2-метилсульфанил-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он (25,5 мг, выход = 47,4%, чистота = 98%).
[М+Н]+ = 249,31.
^-ЯМР (300 МГц; ДМСО-с16) 5/ч.млн 2,49 (с, 3Н), 3,53 (с, 3Н), 3,58 (с, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,72 (с, 2Н), 9,03 (с, 1Н).
D214. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(4-хлорфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты
4-Хлорбензолбороновую кислоту (2,05 экв., 2,05 г), N-boc тирамин (1 экв., 6,55 ммоль, 1,60 г), ацетат меди(11) (1,01 экв., 1,20 г) и пиридин (5 экв., 2,64 мл) растворяли в 70 мл сухого DCM. К раствору добавляли 4 А молекулярные сита (3 г) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита, ее разбавляли 150 мл диэтилового эфира и затем промывали 150 мл 0,5н. HCl водным раствором, 150 мл воды и 150 мл соляного раствора. Органическую фазу сушили, растворитель упаривали и полученный в результате неочищенный остаток очищали хроматографией на Biotage SP1 устройстве для очистки, применяя 50 г SNAP колонку с силикагелем с нормальной фазой и циклогексан/EtOAc систему растворителей (градиент 5-30% EtOAc в 20 объемах колонки). Растворитель из собранных фракций подходящего состава упаривали и получали трет-бутиловый эфир {2-[4-(4-хлорфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (1,7 г, выход = 68,14%, чистота = 94%).
МС: [М-Н]- = 346,13.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 1,42 (с, 9Н), 2,75 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,35 (м, 2Н), 6,87-6,95 (м, 4Н), 7,14 (д, J=8,45 Гц, 2Н), 7,22-7,28 (м, 2Н).
трет-Бутиловый эфир {2-[4-(4-хлорфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (600 мг, 1,72 ммоль, 1 экв.) и TFA (658 мкл) растворяли в 50 мл сухого DCM в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Растворитель упаривали, полученный в результате
D215. 2-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]этиламин
неочищенный остаток растворяли в 10 мл MeOH и очищали, применяя 20 г SCX колонку. Свободное основание смывали с колонки, применяя 1н. №г[3/этанол раствор. Растворитель упаривали и получали 2-[4-(4-хлорфенокси)фенил]этиламин (404 мг, выход = 90,8%, чистота = 96%) в виде желтоватого масла. МС: [М+Н]+ = 248,21.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 1,22 (с, 2Н), 2,71 (т, J=6,62 Гц, 2Н), 2,95 (т, J=6,62 Гц, 2Н), 6,856,96 (м, 4Н), 7,16 (д, J=7,60 Гц, 2Н), 7,25 (д, J=7,60 Гц, 2Н).
D216. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этил}карбаминовой ки-
слоты
Всю реакцию проводили в атмосфере сухого воздуха, применяя способ с применением шприца и септы. 4 А молекулярные сита добавляли к перемешиваемому раствору 4-хлор-3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (5,00 г, 0,022 ммоль) и трет-бутилового эфира [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты (2,64 г, 0,051 моль, 2 экв.) в сухом DCM (120 мл) при температуре окружающей среды в высушенной в пламени колбе, продутой сухим воздухом. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. После этого добавляли последовательно ацетат меди(11) (5,33 г, 0,010 моль, 1,3 экв.), триэтиламин (7,34 мл, 0,052 моль, 5 экв.) и пиридин (4,25 мл, 0,052 моль, 5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 50 ч. Реакционную смесь последовательно промывали 0,5 М HCl (4x250 мл), водой (3x150 мл) и соляным раствором (1x150 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4/MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали на Biotage SP1 Snap Si 100; 40 мл/мин в градиенте EtOAc в циклогексане: 0-30% в 25 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, трет-бутиловый эфир (2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этил)карбаминовой кислоты (2,21 г, выход = 24%, чистота = 82%).
[М+Н]+ = 416,84 [М+Н-56]+ = 360,27.
1Н-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 1,50 (с, 9Н), 2,85 (т, J=6,97 Гц, 2Н), 3,38-3,48 (м, 2Н), 4,63 (шир. с, 1Н), 7,01 (д, J=8,57 Гц, 2Н), 7,11 (дд, J=8,77, J=2,79 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=8,57 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=2,79 Гц, 1Н), 7,47 (д,,7=8,77 Гц, 1Н).
D217. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этил}метилкарбаминовой
кислоты
трет-Бутиловый эфир {2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (1,1 г, 2,64 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом THF (18 мл) и добавляли 60% NaH (316 мг, 7,92 ммоль, 3 экв.). Через 30 мин реакционную смесь обрабатывали метилйодидом (1,65 мл, 2,64 ммоль, 10 экв.) и перемешивали в течение 3,5 ч. Избыток NaH гасили медленным добавлением воды, разбавляли соляным раствором (40 мл) и экстрагировали Et2O (3x40 мл). Объединенные органические слои сушили над безводной Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая продукт без дополнительной очистки, трет-бутиловый эфир {2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этил}метилкарбаминовой кислоты (1,08 г, выход = 56,1%, чистота = 59%).
[М+Н]+ = 430,87.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 1,38-1,48 (с, 9Н), 2,74-2,90 (м, 4Н), 3,38-3,50 (м, 2Н), 6,93-7,08 (м, 3Н), 7,15-7,31 (м, 3Н), 7,41 (т, J=8,43 Гц, 1Н).
D218. {2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этил}метиламин
трет-Бутиловый эфир {2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (1,08 г, 2,51 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом DCM (10 мл) в атмосфере аргона и добавляли TFA (961 мкл, 5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество DCM (15 мл) и экстрагировали насыщенным NaHCO3 (3x15 мл) и соляным раствором. Органический слой сушили над безводной Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали Biotage SP-1 Snap Si 25 г; 25 мл/мин; УФ длина волны (сбор: 254 нм; контроль: 290 нм) в градиенте MeOH в DCM: 2% для 1,5 CV, 2-10% для 20 CV. Подходящие фракции объединяли и получали продукт, 2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этиламин (501 мг, выход = 58,1%, чистота 96%).
[М+Н]+ = 330, 75.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,47 (с, 3Н), 2,78-2,92 (м, 4Н), 6,91-7,10 (м, 3Н), 7,19-7,33 (м, 3Н), 7,41 (д, J=8,99 Гц, 1Н).
К перемешиваемому раствору этоксида натрия (1,358 ммоль, 2 экв.) в EtOH (3 мл) добавляли 5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (0,679 ммоль, 1 экв.) при комнатной температуре. Через 30 мин реакционную смесь обрабатывали метилйодидом (1,358 ммоль, 2 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали на Biotage SP1 Snap Si 10; 15 мл/мин в градиенте EtOAc в циклогексане: 0-10% в 30 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, 5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (0,568 ммоль, выход = 83%, чистота = 46%).
[М+Н]+ = 265,25.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16) 5/ч.млн 2,39 (с, 1Н), 3,82-3,87 (м, 3Н), 7,75 (с, 1Н), 8,47 (с, 2H). D220. 4-(5-Трифторметилпиридин-2-илокси)бензальдегид
4-Гидроксибензальдегид (4,094 ммоль, 1 экв.), 2-бром-5-(трифторметил)пиридин (4,094 ммоль, 1 экв.) и карбонат калия (6,142 ммоль, 1,5 экв.) суспендировали в ^^диметилформамиде (15 мл). Реакционную смесь облучали микроволновым Biotage Initiator при 130°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (15 мл) и затем экстрагировали водой (3x15 мл). Органические слои объединяли, промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая 4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензальдегид (3,443 ммоль, выход = 84%, чистота = 94%).
[М+Н]+ = 268,25.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-116) 5/ч.млн 7,33-7,38 (м, 1H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 8,26-8,33 (м, 1Н), 8,57-8,62 (м, 1Н).
D221. 2-[4-(2-Нитровинил)фенокси]-5-трифторметилпиридин
Всю реакцию проводили в атмосфере аргона, применяя способ с применением шприца и септы. 4-(5-Трифторметилпиридин-2-илокси)бензальдегид (2,170 ммоль, 1 экв.) и ацетат аммония (1,736 ммоль, 0,8 экв.) растворяли в нитрометане (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при 95°С в течение ночи. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток распределяли между DCM и водой. Органические слои объединяли, промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая 2-[4-(2-нитровинил)фенокси]-5-трифторметилпиридин (1,225 ммоль, выход = 56%, чистота = 95%).
[М+Н]+ = 311,23.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-dfO 5/ч.млн 7,27-7,36 (м, 3H), 7,91-7,98 (м, 2H), 8,24-8,30 (м, 1Н), 8,558,62 (м, 1Н).
D222. 2-[4-[5-Трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этиламин
Всю реакцию проводили в атмосфере аргона, применяя способ с применением шприца и септы. К перемешиваемой суспензии LiAlH4 (3,062 ммоль, 2,5 экв.) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям 2-[4-(2-нитровинил)фенокси]-5-трифторметилпиридин (1,225 ммоль, 1 экв.), растворенный в сухом тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 0,5 мл воды. Добавляли целит и NaOH (3 мл, 5н.) и смесь фильтровали через целит, хорошо промывая остаток на фильтре эфиром и DCM. Растворители упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали на Biotage SP1 Snap Si 25; 25 мл/мин в градиенте MeOH в DCM: 0-5% для 3CV, затем 5-40% для 30 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, 2-[4-[5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этиламин в виде желтоватого масла (0,443 ммоль, выход = 36%, чистота = 91%).
[М+Н]+ = 283,30. ^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-16) 5/ч.млн 2,68 (д, 2H), 2,79 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,06-7,13 (м, 2Н), 7,19 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,23-7,29 (м, 2Н), 8,17-8,20 (м, 1Н), 8,20-8,23 (м, 1Н), 8,51-8,57 (м, 2Н).
Всю реакцию проводили в атмосфере аргона, применяя способ с применением шприца и септы. 4 А молекулярные сита добавляли к перемешиваемому раствору лара-4-фторбензолбороновой кислоты (0,025 ммоль. 1 экв.) и трет-бутилового эфира [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты (0,051 моль, 2 экв.) в сухом DCM (275 мл) при температуре окружающей среды в высушенной в пламени колбе, продутой сухим воздухом. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. После этого добавляли последовательно ацетат меди(11) (0,033 моль, 1,3 экв.), триэтиламин (0,126 моль, 5 экв.) и пиридин (0,126 моль, 5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 50 ч. Реакционную смесь последовательно промывали 0,5 М HCl (4x250 мл), водой (3x150 мл) и соляным раствором (1x150 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4/MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали на Biotage SP1 Snap Si 100; 40 мл/мин в градиенте EtOAc в циклогексане: 0-30% в 25 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, трет-бутиловый эфир (2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этил)карбаминовой кислоты (0,014 моль, выход = 54%, чистота =
89%).
[М+Н]+ = 276,26.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 1,42 (с, 9Н), 2,69-2,80 (м, 2Н), 3,27-3,40 (м, 2Н), 4,37-4,64 (м, 1Н), 6,84-7,04 (м, 5Н), 7,09-7,15 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, 1Н). D224. 2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]этиламин
Всю реакцию проводили в атмосфере аргона, применяя способ с применением шприца и септы, трет-бутиловый эфир ({2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (3,018 ммоль, 1 экв.) растворяли в дифторметане (10 мл) и перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Добавляли TFA (15,088 ммоль, 5 экв.) и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 50 мл NaHCO3 (насыщенный) и затем экстрагировали DCM (3x20 мл). Органические слои объединяли и упаривали в вакууме, получая 2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этиламин (3,027 ммоль, выход = 94%, чистота
= 94%).
[М+Н]+ = 265,25.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 2,86 (с, 2Н), 3,09 (с, 2Н), 7,01 (д, J=8,7 Гц, 5H), 7,24 (с, 2H), 7,37
(с, 1H).
D225. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этил}метил карбаминовой кислоты
трет-Бутиловый эфир {2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (3,018 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом THF (30 мл) и добавляли NaH (3,621 ммоль, 1,2 экв.). Через 30 мин реакционную смесь обрабатывали метилйодидом (30,176 ммоль, 10 экв.) и перемешивали в течение ночи. После этого избыток NaH гасили медленным добавлением воды, разбавляли соляным раствором (30 мл) и экстрагировали Et2O (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводной Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая продукт без дополнительной очистки, трет-бутиловый эфир {2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этил}метил карбаминовой кислоты (1,592 ммоль, выход = 53%, чистота =
97%).
[М+Н]+ = 272, 28.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 1,55 (с, 9Н), 7,24 (м, 5Н), 3,39 (шир. с, 2Н), 6,83-7,03 (м, 5H), 7,06-7,17 (м, 2Н), 7,24 (с, 2Н).
D226. {2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]этил}метиламин
Всю реакцию проводили в атмосфере аргона, применяя способ с применением шприца и септы. трет-бутиловый эфир {2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этил}метилкарбаминовой кислоты (1,578 ммоль, 1 экв.) растворяли в дифторметане (6 мл) и перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Добавляли TFA (15,778 ммоль, 10 экв.) и перемешивание продолжали в течение 50 ч. Реакционную смесь разбавляли 50 мл NaHCO3 (насыщенный) и затем экстрагировали DCM (3x20 мл). Органические слои объединяли и упаривали. Неочищенный продукт наносили на предварительно выдержанную SCX колонку (5 г). Колонку промывали MeOH (2x10 мл) и затем 2 М NH3/Me0H для извлечения продукта,
{2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этил}метиламина (1,468 ммоль, выход = 93%, чистота = 94%). [М+Н]+ = 246,22.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 2,43 (с, 3Н), 2,72-2,86 (м, 4Н), 6,84-7,03 (м, 5Н), 7,10-7, 17 (м, 2Н), 7,24 (с, 1Н).
D227. трет-Бутиловый эфир 2-[3-бром-4-(5-трифторметилпиридин-2-
илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты
трет-Бутиловый эфир [2-(3-бром-4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты (2,212 ммоль, 1 экв.), 2-бром-5-(трифторметил)пиридин (2,212 ммоль, 1 экв.) и карбонат калия (5,531 ммоль, 1,5 экв.) суспендировали в диметилсульфоксиде (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (150 мл) и затем экстрагировали EtOAc (7x15 мл). Органические слои объединяли, промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, получая трет-бутиловый эфир {2-[3-бром-4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этил}-карбаминовой кислоты (1,734 ммоль, выход = 78%, чистота = 93%).
[М+Н]+ = 461,29.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 1,43 (с, 9H), 2,74-2,84 (м, 2H), 3,29-3,45 (м, 2Н), 4,51-4,65 (м, 1Н), 7,02-7,15 (м, 2H), 7,16-7,23 (м, 1Н), 7,45-7,50 (м, 1Н), 7,86-7,95 (м, 1Н), 8,35-8,41 (м, 1Н).
D228. трет-Бутиловый эфир {2-[3-циано-4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этил}-карбаминовой кислоты
трет-Бутиловый эфир {2-[3-бром-4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (1,734 ммоль, 1 экв.), цианид цинка (1,734 ммоль, 1 экв.), бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (1,561 ммоль, 0,9 экв.) и цинк (0,173 ммоль, 0,1 экв.) растворяли в ^^диметилформамиде (48 мл) и грели в микроволновом Biotage Initiator при 120°С в течение 3 мин. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали EtOAc (7x 15 мл). Неочищенный продукт очищали на Biotage SP1 Snap Si 25; 25 мл/мин в градиенте MeOH в DCM: 0-30% для 30 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, трет-бутиловый эфир {2-[3-циано-4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (0,442 ммоль, выход = 25%, чистота = 91%).
[М+Н]+ = 408,35.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 1,38 (с, 9H), 2,84 (с, 2Н), 3,31-3,46 (м, 2Н), 4,53-4,70 (м, 1Н), 7,22 (с, 2Н), 7,43-7,54 (м, 2H), 7,91-8,00 (м, 1Н), 8,34-8,41 (м, 1Н).
D229. 5-(2-Аминоэтил)-2-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензонитрил
[I ,
'NC'
Всю реакцию проводили в атмосфере аргона, применяя способ с применением шприца и септы, трет-бутиловый эфир {2-[3-циано-4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (0,425 ммоль, 1 экв.) растворяли в дихлорметане (1,5 мл) и перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Добавляли TFA (2,213 ммоль, 5 экв.) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли 10 мл NaHCO3 (насыщенный) и затем экстрагировали DCM (3x20 мл). Органические слои объединяли и упаривали в вакууме, получая 5-(2-аминоэтил)-2-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензонитрил (0,391 ммоль, выход = 92%, чистота = 80%).
[М+Н]+ = 308,29.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 2,79 (шир. с, 2Н), 2,94-3,07 (м, 2Н), 7,21 (шир. с, 2Н), 7,49 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,54 (шир. с, 1H), 7,90-8,05 (м, 1H), 8,38 (шир. с, 1H).
D230. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(3-хлор-4-трифторметилфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты
Всю реакцию проводили в атмосфере сухого воздуха, применяя способ с применением шприца и септы. 4 А молекулярные сита добавляли к перемешиваемому раствору 3-хлор-4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (0,021 моль, 2 экв.) и трет-бутилового эфира
[2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты (0,011 моль, 1 экв.) в сухом DCM (105 мл) при температуре окружающей среды в высушенной в пламени колбе, продутой сухим воздухом. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. После этого добавляли последовательно ацетат меди(11) (0,011 моль, 1,01 экв.), триэтиламин (0,053 моль, 5 экв.) и пиридин (0,053 моль, 5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 50 ч. Реакционную смесь последовательно промывали 0,5 М HCl (4x250 мл), водой (3x150 мл) и соляным раствором (1x150 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4/MgSO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали на Biotage SP1 Snap Si 100; 40 мл/мин в градиенте EtOAc в циклогексане: 0-30% в 25 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, трет-бутиловый эфир {2-[4-(3-хлор-4-трифторметилфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (3,703 ммоль, выход = 34%, чистота = 89%). [М+Н]+ = 360,22.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 1,42 (с, 9Н), 2,75-2,84 (м, 2Н), 3,31-3,43 (м, 2Н), 4,55 (шир. с, 1Н), 6,84-6,90 (м, 1Н), 6,94-7,01 (м, 2Н), 7,02-7,06 (м, 1Н), 7,18-7,23 (м, 3Н), 7,55-7,61 (м, 1Н). D231. 2-[4-(3-Хлор-4-трифторметилфенокси)фенил]этиламин
Всю реакцию проводили в атмосфере аргона, применяя способ с применением шприца и септы, трет-бутиловый эфир {2-[4-(3-хлор-4-трифторметилфенокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (3,703 ммоль, 1 экв.) растворяли в дихлорметане (20 мл) и перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Добавляли TFA (18,517 ммоль, 5 экв.) и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 10 мл NaHCO3 (насыщенный) и затем экстрагировали DCM (3x20 мл). Органические слои объединяли и упаривали в вакууме, получая 2-[4-(3-хлор-4-трифторметилфенокси)фенил]этиламин (2,661 ммоль, выход = 72%, чистота = 99%).
[М+Н]+ = 316,21.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 2,68-2,82 (м, 2H), 2,91-3,05 (м, 2H), 6,81-6,91 (м, 1H), 6,93-7,07 (м, 4H), 7,16-7,23 (м, 1H), 7,52-7,63 (м, 1H). D232. 5-Бром-2-метилпиримидин
8 порций, содержащих 1 г 5-бром-2-йод-пиримидина (8 г, 28,08 ммоль, 284,88 г-моль-1, 1 экв.), растворенных в 10 мл сухого 1,4-диоксана, с 41 мг Рс1(0)-тетракис (0,01 экв., 325 мг) и 2,64 мл 2н. раствора триметилалюминия в гептане, (1,5 экв., 21,06 мл) в атмосфере аргона грели в 10-20 мл пробирках для микроволнового синтеза в микроволновом реакторе при 115°С в течение 1 ч. Затем порции выливали в 400 мл воды. В смесь добавляли 50 мл 2н. NaOH водного раствора. Органические вещества экстрагировали EtOAc (3 раза, применяли в сумме 600 мл EtOAc). Объединенные EtOAc слои сушили и растворитель упаривали. Полученный неочищенный остаток очищали хроматографией на Biotage SP1 устройстве для очистки, применяя 100 г SNAP колонку с силикагелем с нормальной фазой и циклогексан/EtOAc систему растворителей (градиент 3-15% EtOAc в 20 объемах колонки). Растворитель из объединенных фракций с подходящим составом упаривали и получали 5-бром-2-метилпиримидин (2,6 г, выход = 53,5%, чистота = 95%).
МС: [М+Н]+ = 173,01.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,67 (с, 3Н), 8,66 (с, 2Н).
D233. Метиловый эфир 3-(2-метилпиримидин-5-ил)акриловой кислоты
Герметично закрытую смесь 5-бром-2-метилпиримидина (2,6 г, 15,03 ммоль, 1 экв.), метилакрилата (1,40 экв., 1,89 мл), ацетата палладия(П) (0,013 экв., 44 мг), трифенилфосфина (0,024 экв., 95 мг) и три-этиламина (1,21 экв., 2,54 мл) грели при 150°С (температура на экране нагревательного прибора) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в 200 мл воды. Органические вещества экстрагировали EtOAc (дважды, в сумме применяли 200 мл). Объединенные EtOAc слои фильтровали через слой целита, сушили и растворитель упаривали. Полученную в результате неочищенный остаток очищали хроматографией на Biotage SP1 системе для очистки, применяя SNAP колонку с 50 г силикагеля с нормальной фазой и EtOAc/циклогексан систему растворителей (градиент 30-80% EtOAc в 20 объемов колонки). Растворитель из объединенных фракций подходящего состава упаривали и получали метиловый эфир 3-(2-метилпиримидин-5-ил)акриловой кислоты (450 мг, выход = 16,80%, чистота =
95%).
МС: [М+Н]+ = 179,13.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,74 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 6,52 (д, J=16,60 Гц, 1Н), 7,58 (д,
Метиловый эфир 3-(2-метилпиримидин-5-ил)акриловой кислоты (450 мг, 2,53 ммоль, 1 экв.) и 10% Pd/C (0,05 экв., 135 мг) перемешивали в DCM (4 мл)/этанол (4 мл) смеси в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 20 мин. Pd/C отфильтровывали через слой целита, растворитель упаривали и получали метиловый эфир 3-(2-метилпиримидин-5-ил)пропионовой кислоты (450 мг, выход = 90%, чистота = 88%).
МС: [М+Н]+ = 181,14.
1И-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,60 (т, д, J=7,66 Гц, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 2,87 (т, J=7,66 Гц, 2Н), 3,63
(с, 3Н), 8,47 (с, 2Н).
D235. 5-(2-Метилпиримидин-5-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-Ш-пиримидин-4-он
К суспензии 60% NaH (1,3 экв., 130 мг) в 600 мкл сухого 1,2-диметоксиэтана в атмосфере аргона аккуратно добавляли через шприц раствор метилового эфира 3-(2-метилпиримидин-5-ил)пропионовой кислоты (450 мг, 2,5 ммоль, 1 экв.) и метилформиат (4 экв., 616 мкл) в 3 мл сухого 1,2-диметоксиэтана. Полученную в результате суспензию перемешивали в течение ночи (16 ч) при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли 3 мл сухого диэтилового эфира. Полученный в результате осадок собирали, его промывали 3 мл диэтилового эфира и сушили. Его растворяли в 4 мл абсолютного этанола, добавляли тиомочевину (1,5 экв., 285 мг) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 8 ч. Затем растворитель упаривали, остаток растворяли в 3 мл воды и pH раствора доводили до 4,5-5, применяя 3н. HCl водный раствор. Полученный в результате остаток собирали, его промывали водой и сушили, получая 5-(2-метилпиримидин-5-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (210 мг, выход = 35,9%, чистота = 95%) в виде белого порошка.
МС: [М+Н]+ = 235,17.
1И-ЯМР (300 МГц; ДМСОч16) 5/ч.млн 2,54 (с, 3Н), 3,50 (с, 2Н), 7,48 (с, 1Н), 8,55 (с, 2Н), 12,38 (шир.
с, 2Н).
D236. 5-(2-Метилпиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (MS109702-079K1)
5-(2-Метилпиримидин-5-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (210 мг,
234,28 г-моль-1, 0,90 ммоль, 1 экв.) и NaOEt (2 экв., 128 мг) перемешивали в 5 мл абсолютного этанола при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к суспензии добавляли метилйодид (2,5 экв., 140 мкл) и смесь перемешивали в течение 35 ч. Затем растворитель упаривали. К смеси добавляли 3 мл воды и pH доводили до 5-6 диапазона, применяя 3н. HCl водный раствор. Полученный в результате осадок собирали и сушили, получая 5-(2-метилпиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (85 мг, выход = 36,6%, чистота = 96%) в виде белого порошка.
МС: [М+Н]+ = 249,22.
^-ЯМР (300 МГц; ДМСО-16) 5/ч.млн 2,45 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 3,57 (с, 2Н), 7,87 (с, 1Н), 8,56 (с, 2Н), 12,79 (шир. с, 1Н).
D237. трет-Бутиловый эфир {2-[4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты
2-Бром-5-(трифторметил)пиридин (3000 мг, 13,274 ммоль), трет-бутиловый эфир [2-(4-гидроксифенил)этил]карбаминовой кислоты (3150 мг, 13,274 ммоль) и безводный карбонат калия (2752 мг, 19,911 ммоль) растворяли в DMF (150 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь промывали EtOAc и водой (3х). Органические слои объединяли и сушили над фильтром для разделения фаз, получая неочищенный продукт, который очищали на Biotage SP-1 системе, применяя 50 г Si SNAP колонку. Колонку, содержащую образец, элюировали EtOAc/CyHex градиентом (0-30% EtOAc/30 CV). Фракции с требуемым продуктом объединяли и растворитель упаривали,
получая требуемый продукт, трет-бутиловый эфир {2-[4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (2200 мг, выход = 42,9%, чистота 99%).
[М+Н]+ = 383,39.
D238. 2-[4-(5-Трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этиламин
F3tr ^ ^ nh2
трет-Бутиловый эфир {2-[4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (2200 мг, 1,135 ммоль, 1 экв.) растворяли в дифторметане (4 мл) и перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Добавляли TFA (3084 мл, 40,273 ммоль, 7 экв.) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли NaHCO3 (насыщенный) и экстрагировали DCM (3х). Органические слои объединяли и упаривали, получая 2-[4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этиламин в виде белого твердого вещества (1,6 г, выход = 99%, чистота 99%).
[М+Н]+ = 283,26.
^-ЯМР (ДМСО-16, 300 МГц) 5/ч.млн 2,83-2,91 (м, 2Н), 3,03-3,13 (м, 2Н), 7,13-7,19 (д, 2Н), 7,20-7,24 (д, 1Н), 7,30-7,36 (д, 2Н), 7,86 (шир., 2Н), 8,19-8,25 (м, 1Н), 8,53 (с, 1Н).
D239. 2-Метилсульфанил-5-(2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-илметил)-Ш-пиримидин-4-он
лУтх
н н
Всю реакцию проводили в атмосфере аргона, применяя способ с применением шприца и септы. 5-(2-Метоксипиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (0,984 ммоль, 1 экв.) добавляли в сухую колбу. Добавляли трибромид бора (2,066 ммоль, 2,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 0°С. Через 30 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и ее перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (2 мл). Получали полученный в результате остаток, 2-метилсульфанил-5-(2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-илметил)-1Н-пиримидин-4-он (0,260 ммоль, выход = 26%).
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-dfO 5/ч.млн 2,45 (с, 3Н), 7,75-7,88 (м, 2Н), 7,97-8,33 (м, 3Н), 11,29-13,09
(м, 4Н).
D240. Метиловый эфир 2-[(6-хлорпиридин-3-ил) гидроксиметил]акриловой кислоты
Смесь 6-хлорпиридин-3-карбальдегида (7,064 ммоль, 1 экв.), DABCO (7,064 ммоль, 1 экв.) и метилакрилата (35,320 ммоль, 5 экв.), растворенную в смеси растворителей 1,4-диоксан (50 мл)/вода (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 200 мл соляного раствора и затем экстрагировали DCM (3x150 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4/MgSO4 и упаривали, получая неочищенный метиловый эфир 2-[(6-хлорпиридин-3-ил)гидроксиметил]акриловой кислоты. Неочищенный продукт очищали на Biotage SP1 Snap Si 25; 25 мл/мин в градиенте EtOAc в циклогексане: 10-45% в 15 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, метиловый эфир 2-[(6-хлорпиридин-3-ил)гидроксиметил]акриловой кислоты (4,788 ммоль, выход = 68%, чистота = 99%).
[М+Н]+ = 228,14.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 3,66 (с, 3Н), 5,45-5,57 (м, 1Н), 5,80-5,92 (м, 1Н), 6,26-6,36 (м, 1Н), 7,17-7,27 (м, 1Н), 7,56-7,68 (м, 1H), 8,20-8,33 (м, 1H).
D241. Метиловый эфир 2-(ацетокси-(6-хлорпиридин-3-ил]метил]акриловой кислоты
К раствору метилового эфира 2-[(6-хлорпиридин-3-ил)гидроксиметил]акриловой кислоты (4,788 ммоль, 1 экв.) в дифторметане (10 мл) добавляли молекулярные сита 4 А и 4-DMAP (1,915 ммоль, 0,4 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли уксусный ангидрид (7,182 ммоль, 1,5 экв.). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 50 мл NaHCO3 (насыщенный) и затем экстрагировали DCM (3x100 мл). Органические слои объединяли и упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали на Biotage SP1 Snap Si 25; 25 мл/мин в градиенте EtOAc в циклогексане: 10-45% в 15 CV. Подходящие фракции объединяли и упа
ривали в вакууме, получая требуемый продукт, метиловый эфир 2-(ацетокси-(6-хлорпиридин-3-ил)метил]акриловой кислоты (2,099 ммоль, выход = 44%, чистота = 100%). [М+Н]+ = 270,19.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 2,10 (с, 3Н), 3,69 (с, 3Н), 5,97 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 7,19-7,33 (м, 1Н), 7,58-7,70 (м, 1Н), 25 8,35-8,44 (м, 1Н).
D242. 5-(6-Хлорпиридин-3-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он
Метиловый эфир 2-[ацетокси-(6-хлорпиридин-3-ил)метил]акриловой кислоты (2,076 ммоль, 1 экв.) добавляли порциями к суспензии моногидройодида метилового эфира карбамимидотионовой кислоты (3,115 ммоль, 1,1 экв.) и триэтиламина (4,568 ммоль, 2,2 экв.) в этаноле (2 мл) при 80°С. Реакционную смесь грели при данной температуре в течение 6 ч. Растворитель упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали на Biotage SP1 Snap Si 25; 25 мл/мин в градиенте EtOAc в циклогексане: 40-80% в 20 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, 5-(6-хлорпиридин-3-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (0,344 ммоль, выход = 16%, чистота = 85%).
[М+Н]+ = 268,15.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 1,55 (с, 3Н), 3,68 (с, 2Н), 7,16-7,21 (м, 1Н), 7,53-7,63 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,31 (д, J=2,1 Гц, 1Н).
D243. Метиловый эфир З-пиридазин-4-илакриловой кислоты
К раствору пиридазин-4-карбоксальдегида (3,646 ммоль, 1 экв.) в сухом дифторметане (25 мл) добавляли порциями (метоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран (5,550 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и затем экстрагировали DCM (3x100 мл). Органические слои объединяли, сушили над картриджем для разделения фаз, получая неочищенный продукт, который очищали на Biotage SP1 Snap Si 100; 40 мл/мин в градиенте MeOH в DCM: 0-10% в 30 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, метиловый эфир 3-пиридазин-4-илакриловой кислоты (4,142 ммоль, выход = 89%, чистота = 96%).
[М+Н]+ = 165,11.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 3,82 (с, 3Н), 6,64-6,68 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 9,22 (дд, J=5,3, 1,0 Гц,
1Н), 9,27 (с, 2Н).
D244. Метиловый эфир З-пиридазин-4-илпропионовой кислоты
К раствору метилового эфира 3-пиридазин-4-илакриловой кислоты (3,959 ммоль, 1 экв.), растворенного в дифторметане (9 мл) и этаноле (9 мл), добавляли Pd/C (0,198 ммоль, 0,05 экв.). Полученную в результате черную суспензию встряхивали на Parr аппарате в атмосфере Н2 (0,5 бар) в течение 45 мин при комнатной температуре. Суспензию фильтровали через целит и упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали на Biotage SP1 Snap Si 25; 15 мл/мин в градиенте MeOH в DCM: 0-4% в 15 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, метиловый эфир 3-пиридазин-4-илпропионовой кислоты (1,715 ммоль, выход = 43%, чистота = 98%).
[М+Н]+ = 167,09.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 2,68 (с, 2Н), 2,90-3,01 (м, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 7,27-7,36 (м, 1Н), 9,029,12 (м, 2Н).
D245. 2-Метилсульфанил-5-пиридазин-4-илметил-1Н-пиримидин-4-он
Смесь метилового эфира 3-пиридазин-4-илпропионовой кислоты (1,685 ммоль, 1 экв.) и метилформиата (5,055 ммоль, 3 экв.), растворенного в сухом 1,2-диметоксиэтан (4 мл), добавляли порциями к суспензии NaH (3,370 ммоль, 2 экв.) в сухом 1,2-диметоксиэтане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и полученный в результате неочищенный остаток добавляли порциями к суспензии моногидройодида метилового эфира карбамимидотионовой кислоты (1,685 ммоль,
1 экв.) и триэтиламина (1,685 ммоль, 1 экв.) в этаноле при 80°С. Реакционную смесь грели при данной температуре в течение 6 ч. После охлаждения реакционной смеси растворитель упаривали, получая неочищенный продукт, который очищали на Biotage SP1 Snap NH 10; 15 мл/мин в градиенте MeOH в DCM. 5-30% в 15 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, 2-метилсульфанил-5-пиридазин-4-илметил-1Н-пиримидин-4-он (0,341 ммоль, выход = 20%, чистота = 98%).
[М+Н]+ = 235,17.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16) 5/ч.млн 2,49 (с, 3Н), 3,69 (с, 2Н), 7,46-7,57 (м, 1Н), 7,90-8,01 (м, 1Н), 9,04-9,12 (м, 1Н), 9,16 (д, J=0,7 Гц, 1H), 12,69-13,03 (м, 1H).
D246. 2-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-1Н-пиримидин-4-он
2-Метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (70 мг, 0,492 ммоль, 1,41 экв.) и 2-[4-(4-хлор-3-
трифторметилфенокси)фенил]этиламин (110 мг, 0,348 ммоль, 1 экв.) грели в герметично закрытой про-
бирке при 150°С в 400 мкл сухого пиридина в течение 16 ч. Затем растворитель упаривали и полученный
в результате неочищенный остаток очищали хроматографией на Biotage SP1 приборе для очистки, при-
меняя SNAP колонку с 10 г силикагеля с нормальной фазой и DCM/30% MEOH в DCM системе раство-
рителей (градиент 2-20% 30% MeOH в DCM в 20 объемах колонки). Растворитель из объединенных
фракций подходящего состава упаривали и полученный в результате неочищенный остаток растирали с
диизопропиловым эфиром и циклогексаном, получая 2-(2-[4-(4-хлор-3-
трифторметилфенокси)фенил]этиламино)-1Н-пиримидин-4-он (111 мг, выход = 73,8%, чистота =95%) в виде белого порошка.
МС: [М+Н]+ = 410,33.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,92 (т, J=6,95 Гц, 2Н), 3,61-3,72 (м, 2Н), 5,59 (д, J=6,38 Гц, 1Н), 6,18 (шир. с, 1Н), 6,95 (д, J=8,51 Гц, 2Н), 7,03 (дд, J=9,07 Гц, J=2,69 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=8,51 Гц, 1Н), 7,30 (дД=2,69 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,80 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=6,38 Гц, 1Н), 11,77 (шир. с, 1Н).
D247. 5-Метил-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он
5-Метил-2-тиоурацил (2 г, 98%, 13,78 ммоль, 1 экв.) и 85% KOH (1,05 экв., 995 мг) суспендировали в 25 мл абсолютного этанола и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем к суспензии добавляли Mel (1,05 экв., 905 мкл) по каплям и суспензию грели при 65°С (температура на экране нагревательного прибора) в течение 2 ч. Затем растворитель упаривали. К остатку добавляли 100 мл воды и, применяя ультразвук, суспендировали. Полученный осадок собирали фильтрацией, его сушили и получали 5-метил-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (1,7 г, выход = 71,9%, чистота = 93%) в виде белого порошка.
МС: [М+Н]+ = 157,08.
^-ЯМР (300 МГц; ДМСО-а6) 5/ч.млн 1,90 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 7,78 (с, 1Н). D248. 2-[3-Бром-4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этиламин
трет-Бутиловый эфир {2-[3-бром-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этил}карбаминовой кислоты (1,3 г, 2,818 ммоль) растворяли в дифторметане (10 мл) и перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Добавляли TFA (1,08 мл, 14,091 ммоль, 5 экв.) и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 10 мл NaHCO3 (насыщенный) и затем экстрагировали DCM (3x20 мл). Органические слои объединяли и упаривали в вакууме, получая 2-[3-бром-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этиламин (1,01 г, 2,796 ммоль, выход = 99%, чистота = 100%).
[М+Н]+ = 361,17.
Смесь 2-[3-бром-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этиламина (950 мг, 2,059 ммоль) и цианида меди(1) (239,78 мг, 2,677 ммоль, 1,3 экв.), суспендированных в N-метилпирролидоне (2,1 мл), облучали в микроволновом Biotage Initiator при 200°С в течение 20 мин. После охлаждения добавляли воду
D249. 5-(2-Аминоэтил)-2-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензонитрил
(20 мл) и затем экстрагировали EtOAc (3x15 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na2SO4/MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая неочищенный 5-(2-аминоэтил)-2-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензонитрил. Неочищенный продукт наносили на предварительно кондиционированную SCX колонку (5 г). Колонку промывали MeOH (2x10 мл) и затем 2н. NH3/MeOH (2x 10 мл) для извлечения продукта, 5-(2-аминоэтил)-2-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензонитрила (245 мг, 0,797 ммоль, выход = 38%, чистота = 91%). [М+Н]+ = 308,23.
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 2,79 (шир. с, 2Н), 2,94-3,07 (м, 2Н), 7,21 (шир. с, 2Н), 7,49 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,54 (шир. с, 1Н), 7,90-8,05 (м, 1Н), 8,38 (шир. с, 1Н).
D250. Метиловый эфир 2-[гидрокси-(2-метилпиримидин-5-ил]метил]акриловой кислоты
он о
Смесь 2-метилпиримидин-5-карбальдегида (1 г, 8,18 ммоль, 1 экв.), DABCO (1 экв., 935 мг) и метилакрилата (5 экв., 368 мл), растворенные в смеси 1,4-диоксан (40 мл)^^ (40 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь выливали в 300 мл соляного раствора и органические вещества экстрагировали DCM (3 раза, в сумме применяли 300 мл). Объединенные DCM слои сушили, растворитель упаривали и полученное неочищенное масло растирали с диэтиловым эфиром, получая метиловый эфир 2-[гидрокси-(2-метилпиримидин-5-ил]метил]акриловой кислоты (1,58 г, выход = 83,40%, чистота = 90%) в виде белого порошка.
МС: [М+Н]+ = 209,18.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl6) 5/ч.млн 2,72 (с, 3Н), 3,61 (шир. с, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 5,58 (с, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н) 8,64 (с, 2Н).
D251. Метиловый эфир 2-[ацетокси-(2-метилпиримидин-5-ил]метил]акриловой кислоты
-А> О
Метиловый эфир 2-[гидрокси-(2-метилпиримидин-5-ил]метил]акриловой кислоты (1,58 г, 7,58 ммоль, 1 экв.) и 4-DMAP (0,4 экв., 370 мг) растворяли в 30 мл сухого DCM в атмосфере аргона. К смеси, охлажденной до 0°С, добавляли по каплям уксусный ангидрид (1,5 экв., 1,07 мл) в течение 2 мин. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи (16 ч). Затем смесь выливали в 150 мл NaHCO3 насыщенный водный раствор и органические вещества экстрагировали DCM (3 раза, применяли в сумме 150 мл DCM). Объединенные DCM слои сушили, растворитель упаривали и получали метиловый эфир 2-[ацетокси-(2-метилпиримидин-5-ил]метил]акриловой кислоты (1,16 г, выход = 61,1%, чистота = 90%) в виде оранжевого прозрачного масла.
МС: [М+Н]+ = 251,25.
1Н-ЯМР (300 МГц; CDCl3,) 5/ч.млн 2,73 (с, 3Н), 3,72 (с, 2Н), 6,05 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н)
8,65 (с, 2Н).
D252. 5-(2-Метилпиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он
К раствору моногидройодида метилового эфира карбамимидотионовой кислоты (1,1 экв., 878 мг) и сухого триэтиламина (2,2 экв., 1,22 мл) в 5 мл сухого этанола, нагретого до 90°С (температура на экране нагревательного прибора), герметично закрытому септой, добавляли раствор метилового эфира 2-[ацетокси-(2-метилпиримидин-5-ил]метил] акриловой кислоты (1,0 г, 3,99 ммоль, 1 экв.) в 2 мл сухого этанол. Смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Затем растворитель упаривали, остаток растворяли в 15 мл воды и pH раствора доводили до 4,5-5,5 диапазона. Органические вещества экстрагировали DCM (5 раз, применяли в сумме 100 мл DCM). Объединенные DCM слои сушили, растворитель упаривали и полученный в результате неочищенный остаток очищали хроматографией на Biotage SP1 приборе для очистки, применяя 25 г SNAP колонку с силикагелем с нормальной фазой и DCM/20% MeOH в DCM системе растворителей (градиент 5-35% 20% MeOH в DCM в 20 объемах колонки). Растворитель из объединенных фракций подходящего состава упаривали и получали 5-(2-метилпиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (400 мг, выход = 40,3%, чистота = 95%).
МС: [М+Н]+ = 249,22.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,54 (с, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 3,64 (с, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 8,58 (с, 2Н), 11,85 (шир. с, 1Н).
2-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)-5-(2-гидроксиэтил)бензонитрил (592 мг, 1,732 ммоль) растворяли в DCM (2 мл) и добавляли TEA (0,6 мл). Добавляли порциями метансульфонилхлорид (175 мкл, 2,252 ммоль, 1,3 экв.) при охлаждении на льду и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь выливали в ледяную воду (3 мл). Органические слои разделяли и промывали NaHCO3 (насыщенный), 1% водной HCl и соляным раствором. Органические слои сушили над сепаратором фаз и концентрировали. Остаток растворяли в ацетонитриле (25 мл) и его добавляли к водному NH4OH (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Добавляли водный NH4OH (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение следующих 48 ч. Затем добавляли водный NH4OH (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение следующих 48 ч. Ацето-нитрил упаривали и получали продукт, 5-(2-аминоэтил)-2-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)бензонитрил. Неочищенный продукт очищали SCX картриджем (5г). Картридж вначале уравновешивали MeOH. Неочищенный продукт растворяли в MeOH. Требуемый продукт элюировали с колонки 2 М NH3 в MeOH. MeOH фракции концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт с некоторым количеством примесей. Его очищали на Biotage SP-1 системе, применяя 10 г Si SNAP колонку. Колонку, содержащую образец, элюировали DCM/MeOH градиентом (0-10% MeOH/20 CV). Фракции с требуемым продуктом объединяли и растворитель упаривали. Продукт, 5-(2-аминоэтил)-2-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)бензонитрил, получали в виде желтого масла (250 мг, выход = 40,24%, чистота =
95%).
МС: [М+Н]+ = 341,74.
1Н-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) 5/ч.млн 7,26 (д, 2Н), 7,45-7,52 (м, 1Н), 7,61 (д, 1Н), 7,80 (д, 1Н), 7,99 (д, 2Н), 9,99 (с, 1Н).
D254. Метиловый эфир 2-[гидрокси-(6-метилпиридин-3-ил]метил]акриловой кислоты
Смесь 97% 6-метилпиридин-3-карбоксальдегида (500 мг, 4,0 ммоль, 1 экв.), DABCO (458 мг, 1 экв.) и метилакрилата (1,80 мл, 5 экв.) в смеси растворителей 1,4-диоксан (20 мл)/вода (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Полученную в результате смесь выливали в 150 мл соляного раствора и органические вещества экстрагировали DCM (3x300 мл). Объединенные DCM слои сушили, растворитель упаривали и полученный неочищенный остаток очищали хроматографией на Biotage SP1 приборе для очистки, применяя 25 г SNAP колонку с силикагелем с нормальной фазой и DCM/MeOH систему растворителей (градиент 1-6% MeOH в 20 CV). Растворитель из объединенных фракций подходящего состава упаривали и полученный в результате неочищенный остаток растирали с циклогексаном, получая метиловый эфир 2-[гидрокси-(6-метилпиридин-3-ил]метил]акриловой кислоты в виде белого порошка (375 мг, выход = 43,8%, чистота = 95%).
МС: [М+Н]+ = 208,17.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3,) 5/ч.млн 2,55 (с, 3Н), 3,11 (д, J=5,86 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 5,58 (д, J=5,58 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 7,15 (д, J=8,13 Гц, 1Н), 7,61 (дд, J=8,13 Гц, J=2,45 Гц, 1Н), 8,48 (д, J=2,45 Гц, 1Н).
D255. Метиловый эфир 2-[ацетокси-(6-метилпиридин-3-ил]метил]акриловой кислоты
К раствору метилового эфира 2-[гидрокси-(6-метилпиридин-3-ил]метил]акриловой кислоты (375 мг, 1,80 ммоль, 1 экв.) и 4-DMAP (88 мг, 0,72 ммоль, 0,4 экв.) в сухом DCM (10 мл) в атмосфере аргона, охлажденному до 0°С, добавляли уксусный ангидрид (0,255 мл, 1,5 экв.) по каплям в течение 2 мин. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в 50 мл NaHCO3 насыщенного раствора. Органические вещества экстрагировали DCM (2x100 мл). Объединенные DCM слои сушили, растворитель упаривали и полученный в результате неочищенный остаток очищали на Biotage SP1 приборе для очистки, применяя 10 г SNAP колонку с силикагелем с нормальной фазой и циклогексан/EtOAc систему растворителей (градиент 50-80% EtOAc в 20 CV). Растворитель из объединенных фракций подходящего состава упаривали и получали метиловый эфир 2-[ацетокси-(6-метилпиридин-3-ил]метил]акриловой кислоты в виде прозрачного оранжевого масла (280 мг, выход = 62,21%, чистота = 95%).
К раствору моногидройодида метилового эфира карбамимидотионовой кислоты (1,1 экв., 270 мг) и сухого триэтиламина (2,2 экв., 0,342 мл) в 2 мл сухого этанола, нагретому до 90°С (температура на экране нагревательного прибора), герметично закрытому септой, добавляли раствор метилового эфира 2-[ацетокси-(6-метилпиридин-3-ил]метил]акриловой кислоты (280 мг, 1,12 ммоль, 1 экв.) в 1 мл сухого этанола. Смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Затем растворитель упаривали и остаток растворяли в 10 мл воды. pH раствора доводили до 6,5-7 диапазона и органические вещества экстрагировали DCM (5 раз, 50 мл DCM применяли в сумме). Объединенные DCM слои сушили, растворитель упаривали и полученный в результате неочищенный остаток очищали хроматографией на Biotage SP1 приборе для очистки, применяя 10 г SNAP колонку с силикагелем с нормальной фазой и DCM/30% MeOH в DCM системе растворителей (градиент 3-32% 30% MeOH в DCM в 20 CV). Растворитель из объединенных фракций подходящего состава упаривали и остаток растирали с диэтиловым эфиром и гексаном, получая 5-(6-метилпиридин-3-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (76 мг, выход = 27,36%, чистота =
95%).
МС: [М+Н]+ = 248,20.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,52 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 3,70 (с, 2Н), 7,08 (д, J=7,97 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=7,97 Гц, J=2,15 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 8,44 (д, J=2,15 Гц, 1Н). D257. 6-Метоксипиридин-З-карбальдегид
1,6 М раствор в гексане н-бутиллития (1,05 экв., 7,0 мл) добавляли по каплям к раствору 5-бром-2-метоксипиридина (2 г, 10,63 ммоль) в сухом THF фирмы Acros (25 мл) в атмосфере аргона при -78°С. После завершения добавления смесь перемешивали в течение следующих 90 мин при -78°С, в течение которых добавляли по каплям сухой DMF фирмы Acros (2 экв., 1,65 мл). Затем смесь перемешивали при -78°С в течение следующих 90 мин. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и выливали в 150 мл NaHCO3 насыщенный водный раствор. Органические вещества экстрагировали 3x70 мл диэтило-вого эфира. Объединенные эфирные слои сушили над Na2SO4, растворитель упаривали и полученный неочищенный остаток очищали хроматографией на Biotage SP1 приборе для очистки, применяя 25 г SNAP колонку с силикагелем с нормальной фазой и циклогексан/EtOAc систему растворителей (градиент 1-10% EtOAc в 20 объемах колонки). Растворитель из объединенных фракций подходящего состава упаривали и получали 6-метоксипиридин-3-карбальдегид (1,04 г, выход = 71,2%, чистота = 95%) в виде белых кристаллов.
МС: [М+Н]+ = 138,09.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 4,04 (с, 3Н), 6,85 (д, J=8,70 Гц, 1Н), 8,07(дд, J=8,70 Гц, J=2,34 Гц, 1Н), 8,64 (д, J=2,34 Гц, 1Н), 9,96 (с, 1Н).
D258. Метиловый эфир 3-(6-метоксипиридин-3-ил)акриловой кислоты
К раствору 6-метоксипиридин-3-карбальдегида (1 г, 7,29 ммоль, 1 экв.) в 50 мл сухого DCM добавляли порциями (метоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран (1,05 экв., 2,56 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч (в течение ночи). Затем смесь выливали в 200 мл воды и органические вещества экстрагировали DCM (дважды, применяли в сумме 150 мл DCM). Объединенные DCM слои сушили и полученный в результате неочищенный остаток очищали хроматографией на Biotage SP1 приборе для очистки, применяя 100 г SNAP колонку с силикагелем с нормальной фазой и циклогексан/EtOAc систему растворителей (градиент 3-22% EtOAc в 20 объемах колонки). Растворитель из объединенных фракций подходящего состава упаривали и получали метиловый эфир 3-(6-метоксипиридин-3-ил)акриловой кислоты (1,04 г, выход = 73,8%, чистота = 95%).
МС: [М+Н]+ = 194,17.
^-ЯМР (300 МГц; ДМСО-а6) 5/ч.млн 3,81 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 6,34 (д, J=16,02 Гц, 1Н), 6,77 (д, J=8,79 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=16,02 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=8,70 Гц, J=2,40 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=2,40 Гц, 1Н).
Суспензию метилового эфира 3-(6-метоксипиридин-3-ил)акриловой кислоты (1,2 г, 6,21 ммоль, 1 экв.) и 10%Pd/C (330 мг, 0,05 экв., 10%) перемешивали в DCM (15 мл)/абсолютный EtOH (15 мл) смеси растворителей в атмосфере водорода в течение 1 ч при комнатной температуре. Палладий отфильтровывали через слой целита, растворитель упаривали и получали метиловый эфир 3-(6-метоксипиридин-3-ил)пропионовой кислоты (1,18 г, выход = 93%, чистота = 95%) в виде желтоватого масла.
МС: [М+Н]+ = 196,15.
^-ЯМР (300 МГц; ДМСО^6) 8/ч.млн 2,59 (т, J=7,75 Гц, 2Н), 2,88 (т, J=7,75 Гц, 2Н), 3,67(с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 6,68 (д, J=8,46 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=7,42 Гц, J=2,40 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=2,40 Гц, 1Н). D260. 5-(6-Метоксипиридин-3-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
н I
К суспензии 60% NaH в минеральном масле (1,3 экв., 110 мг, 60%) в 700 мкл сухого 1,2-диметоксиэтана в атмосфере аргона добавляли раствор метилового эфира 3-(6-метоксипиридин-3-ил)пропионовой кислоты (590 мг, 3,02 ммоль, 1 экв.) и метилформиата (2 экв., 380 мкл) в 4 мл сухого 1,2-диметоксиэтана. Герметично закрытую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч (в течение ночи). Затем растворитель и смесь упаривали. К остатку добавляли 15 мл диэтилового эфира и, применяя ультразвуковую баню, получали осадок. Жидкость удаляли и остаток растирали еще раз с диэтиловым эфиром. Осадок сушили и растворяли в 5 мл абсолютного этанола, добавляли тиомоче-вину (1,5 экв., 345 мг) и полученную в результате смесь грели при 90°С (температура на экране нагревательного прибора) в течение 2 ч. Растворитель упаривали и остаток растворяли в 5 мл воды. pH раствора доводили до 6-7 и образовавшийся осадок собирали фильтрацией и сушили, получая 5-(6-метоксипиридин-3-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (395 мг, выход = 49,8%, чистота = 95%).
МС: [М+Н]+ = 250,18.
^-ЯМР (300 МГц; ДМСО-сУ 5/ч.млн 3,45 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 6,70 (д, J=8,36 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н),
7,55 (дд, J=8,36 Гц, J=2,40 Гц, 1Н), 8,05 (д, J=2,40 Гц, 1Н), 12,10-12,60 (м, 2Н).
D261. 5-(6-Оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
5-(6-Метоксипиридин-3-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (395 мг, 1,58 ммоль, 1 экв.) кипятили с обратным холодильником в смеси ледяная уксусная кислота (5 мл)Лг[С! конц. (5 мл) в течение 16 ч (150°С на экране нагревательного прибора). Растворитель из смеси максимально упаривали. К смеси добавляли 10 мл воды. pH смеси доводили до 4-5. Полученный в результате остаток собирали и сушили. Получали 5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (285 мг, выход = 61,3%, чистота = 90%) в виде серого порошка.
МС: [М+Н]+ = 236,20.
1Н-ЯМР (300 МГц; ДМСО^6) 5/ч.млн 3,24 (с, 2Н), 6,25 (д, J=9,36 Гц, 1Н), 7,28-7-36 (м, 2Н), 11,39 (шир. с, 1Н), 12,23 (шир. с, 1Н), 12,46 (шир. с, 1Н).
D262. 2-Метилсульфанил-5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)-1Н-пиримидин-4-он
Суспензию 5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-она (130 мг, 0,55 ммоль, 1 экв.) и 85% KOH (1,2 экв., 44 мг) в 5 мл абсолютного этанола перемешивали в ультразвуковой бане при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к суспензии добавляли по каплям Mel (1,2 экв., 42 мкл) и смесь перемешивали в герметичной пробирке при 70°С (температура на экране нагревательного прибора) в течение 20 ч (в течение ночи). Затем растворитель упаривали. К неочищенному остатку добавляли 10 мл воды и pH раствора доводили до 7-7,5. Полученную в результате суспензию фильтровали через фильтровальную бумагу. Фильтрат промывали хлороформом (3 раза, применяли в сумме 30 мл). pH водного слоя доводили до 5-5,5 и, применяя ультразвуковую баню, получали осадок. Осадок собирали, сушили и получали 2-метилсульфанил-5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)-1Н-
пиримидин-4-он (22 мг, выход = 15,9%, чистота = 95%) в виде белого порошка. МС: [М+Н]+ = 250,18.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) 5/ч.млн 2,46 (с, 3Н), 3,31 (с, 2Н), 6,25 (д, J=9,37 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=2,06 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=9,37 Гц, J=2,45 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н).
D263. Метиловый эфир 3-(2-метоксипиридин-4-ил)акриловой кислоты
К раствору 2-метоксипиридин-4-карбальдегида (1 г, 7,29 ммоль, 1 экв.) в 50 мл сухого DCM добавляли порциями (метоксикарбонилметилен)трифенилфосфоран (1,05 экв., 2,56 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь выливали в 200 мл воды и органические вещества экстрагировали DCM (дважды, применяли в сумме 150 мл DCM) Объединенные DCM слои сушили и полученный в результате неочищенный остаток очищали хроматографией на Biotage SP1 приборе для очистки, применяя 50 г SNAP колонку с силикагелем с нормальной фазой и циклогексан/EtOAc систему растворителей (градиент 2-20% EtOAc в 20 объемах колонки). Растворитель из объединенных фракций подходящего состава упаривали и получали метиловый эфир 3-(2-метоксипиридин-4-ил)акриловой кислоты (1,3 г, выход = 87,6%, чистота = 95%).
МС: [М+Н]+ = 194,14.
^-ЯМР (300 МГц; CDC!3) 5/ч.млн 3,82 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 6,54 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,97 (дд, J=5,38 Гц, J=1,31 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=16,0 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=5,38 Гц, 1Н). D264. Метиловый эфир 3-(2-метоксипиридин-4-ил)пропионовой кислоты
Суспензию метилового эфира 3-(2-метоксипиридин-4-ил)акриловой кислоты (1,3 г, 6,72 ммоль, 1 экв.) и 10% Pd/C (357 мг, 0,05 экв., 10%) перемешивали в смеси растворителей DCM (15 мл)/абсолютный EtOH (15 мл) в атмосфере водорода в течение 1 ч при комнатной температуре. Палладий отфильтровывали через слой целита, растворитель упаривали и полученный неочищенный остаток очищали хроматографией на Biotage SP1 приборе для очистки, применяя 25 г SNAP колонку с силикаге-лем с нормальной фазой и циклогексан/EtOAc систему растворителей (градиент 3-30% EtOAc в 20 объемах колонки). Растворитель из объединенных фракций подходящего состава упаривали и получали метиловый эфир 3-(2-метоксипиридин-4-ил)пропионовой кислоты (1,22 г, выход = 88,2%, чистота = 95%) в виде прозрачного бесцветного масла.
МС: [М+Н]+ = 196,14.
^-ЯМР (300 МГц; CDC!3) 5/ч.млн 2,63 (т, J=7,91 Гц, 2Н), 2,90 (т, J=7,91 Гц, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 6,57 (с, 1Н), 6,72 (дд, J=5,33 Гц, J=1,29 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=5,33 Гц, 1Н).
D265. 5-(2-Метоксипиридин-4-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-Ш-пиримидин-4-он
К суспензии 60%NaH в минеральном масле (1,3 экв., 320 мг, 60%) в 1,5 мл сухого 1,2-диметоксиэтана в атмосфере аргона добавляли раствор метилового эфира 3-(2-метоксипиридин-4-ил)пропионовой кислоты (1,2 г, 6,14 ммоль, 1 экв.) и метилформиата (2 экв., 760 мкл) в 8 мл сухого 1,2-диметоксиэтана. Герметично закрытую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч (в течение ночи). Затем растворитель и смесь упаривали. К остатку добавляли 15 мл диэтилового эфира и, применяя ультразвуковую баню, получали осадок. Маточник удаляли и остаток растирали еще один раз с диэтиловым эфиром. Осадок сушили и растворяли в 10 мл абсолютного этанола, добавляли тиомочевину (1,5 экв., 700 мг) и триэтиламин (1,1 экв., 936 мкл) и полученную в результате смесь грели при 90°С (температура на экране нагревательного прибора) в течение 2 ч. Растворитель упаривали и остаток растворяли в 10 мл воды. pH раствора доводили до 6-7 и образовавшийся осадок собирали фильтрацией и сушили, получая 5-(2-метоксипиридин-4-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
(900 мг, выход = 58,7%, чистота = 95%).
МС: [М+Н]+ = 250,15.
^-ЯМР (300 МГц; ДМСО^6) 5/ч.млн 3,51 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 6,65 (с, 1Н), 6,85 (дд, J=5,42 Гц, J=1,03 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 8,03 (д, J=5,42 Гц, 1Н), 12,02-12,76 (м, 2Н).
5-(2-Метоксипиридин-4-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (900 мг, 3,61 ммоль, 1 экв.) кипятили с обратным холодильником в смеси ледяная уксусная кислота (12 МЛ)/И01 конц. (12 мл) в течение 7 ч (150°С на экране нагревательного прибора). Растворитель и смесь максимально упаривали. К смеси добавляли 20 мл воды. pH смеси доводили до 4-5. Полученный в результате остаток собирали и сушили. Получали 5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (645 мг, выход = 72,1%, чистота = 95%) в виде белого порошка.
МС: [М+Н]+ = 236,15.
^-ЯМР (300 МГц; ДМСО-с16) 5/ч.млн 3,36 (с, 2Н), 6,06 (дд, J=6,81 Гц, J=1,60 Гц, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 7,24 (д, J=6,81 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=5,66 Гц, 1Н), 11,36 (шир. с, 1Н), 12,30 (д, J=4,89 Гц, 1Н), 12,52 (шир. с,
1Н).
D267. 2-Метилсульфанил-5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил)-1Н-пиримидин-4-он
Суспензию 5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-она (640 мг, 2,72 ммоль, 1 экв.) и 85% KOH (1,05 экв., 190 мг) в 15 мл абсолютного этанола перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Затем к суспензии добавляли по каплям Mel (1,1 экв., 187 мкл) и смесь перемешивали в течение следующих 2 ч. Затем растворитель упаривали. К неочищенному остатку добавляли 10 мл воды и pH раствора доводили до 5,5-6,5. Осадок собирали, сушили и получали 2-метилсульфанил-5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил)-1Н-пиримидин-4-он (394 мг, выход = 48,2%, чистота = 83%) в виде белого порошка.
МС: [М+Н]+ = 250,15.
1Н-ЯМР (300 МГц; ДМСО-116) 5/ч.млн 2,46 (с, 3Н), 3,31 (с, 2Н), 6,05-6,10 (м, 2Н), 7,25 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н).
D268. Метиловый эфир 2-(ацетокситиазол-2-илметил)акриловой кислоты
Тиазол-2-карбальдегид (1 г, 9 ммоль, 1 экв.) растворяли в 45 мл воды и 45 мл диоксана. Добавляли метилакрилат (2,32 г, 27 ммоль, 3 экв.) и DABCO (1 г, 9 ммоль, 1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем ее разбавляли насыщенным раствором NaCl (800 мл) и экстрагировали DCM (7x200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводной Na2SO4, фильтровали и упаривали, получая 1,66 г маслянистого остатка. Маслянистый остаток растворяли в сухом DCM (10 мл). Добавляли молекулярные сита и DMAP (0,44 г, 3,6 ммоль, 0,4 экв.). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли уксусный ангидрид (1,38 г, 13,6 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем ее промывали насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой упаривали и очищали Biotage SP1 Snap 25 г, 25 мл/мин; в системе EtOAc/циклогексан 10-100% EtOAc в 50 CV. Получали 1,3 г требуемого продукта, метилового эфира 2-(ацетокситиазол-2-илметил)акриловой кислоты без дополнительного анализа.
D269. 2-Метилсульфанил-5-тиазол-2-илметил-ЗН-пиримидин-4-он
Метилтиомочевину (0,492 г, 2,28 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в EtOH (высушенном над молекулярными ситами) (2 мл) и добавляли триэтиламин (0,633 мл, 2,2 экв.). Реакционную смесь нагревали до 70°С и добавляли метиловый эфир 2-(ацетокситиазол-2-илметил)акриловой кислоты (0,5 г, 2,07 ммоль, 1 экв.), растворенный в EtOH (высушенном над молекулярными ситами) (2 мл). Ее грели при 70°С в течение 8 ч и затем ее охлаждали и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и очищали Biotage SP1 Snap 25 г, 25 мл/мин; в системе MeOH/DCM 1-30% MeOH в 30 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали, получая 250 мг коричневого порошка.
Смесь 3-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)пропанимидамида (150 мг, 0,316 ммоль), K2CO3 (131 мг, 0,949 ммоль) и метил 2-формил-3-(5-пиримидинил)пропаноата (188 мг, 0,633 ммоль) в NMP (1,5 мл) грели в микроволновом реакторе при 120°С в течение 2 ч. Затем очистка обращенно-фазовой Biotage давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 3,13 мин, [М+Н+] = 487.
Е2. 2-(4-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенокси)фенэтил)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4( 1Н)-он
Суспензию гидрохлорида 3-(4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)фенил)пропанимидамида (5,9 г, 15,56 ммоль), метил 3-гидрокси-2-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)акрилата (3,49 г, 15,56 ммоль) и ацетата калия (4,58 г, 46,7 ммоль) в толуоле (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Прибор Дина-Сатрка применяли для удаления воды, образующейся в реакции. Остаток перекристал-лизовывали из этилацетата и промывали эфиром, получая заявленное в заголовке соединение (3,4 г,
42%). +
ЖХМС: время выдерживания = 1,71 мин, [М+Н+] = 517.
Е3. 2-[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]-1-метил-5-{[2-(метилокси)-5-пиримидини л] метил} -4 (1Н) -пиримидинон
К раствору 2-(4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)фенэтил)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-она (308 мг, 0,596 ммоль) в дифторэтане (8 мл) добавляли DIPEA (0,208 мл, 1,192 ммоль) и Mel (0,045 мл, 0,715 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем концентрирование и очистка MDAP давали заявленное в заголовке соединение (50 мг, 15,81% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,09 мин, [М+Н+] = 531.
Е4. 2-[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]-1-метил-5-(5-пиримидинилметил)-4( 1Н)-пиримидинон
К раствору 2-[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]-5-(5-пиримидинилметил)-4(1Н)-пиримидинона (200 мг, 0,411 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) добавляли DIPEA (0,143 мл, 0,822 ммоль). Его перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, смешивали по каплям с MeI (0,031 мл, 0,493 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (16 мг, 7,8%).
ЖХМС: время выдерживания = 3,04 мин, [М+Н+] = 501.
Смесь 3-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)пропанимидамида (699 мг, 1,427 ммоль), K2CO3 (300 мг, 2,171 ммоль) и 3-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)пропанимидамида (699 мг, 1,427 ммоль) в NMP (3 мл) грели в микроволновом реакторе при 120°С в течение 2 ч. Затем очи-
Е5. 2-[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил] -4( 1Н)-пиримидинон
стка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (215 мг, 24,99% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,13 мин, [М+Н+] = 489.
Е6. Трифторацетат 2-[2-(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]-1-метил-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4(1Н)-пиримидинона
К раствору 2-[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4(1Н)-пиримидинона (200 мг, 0,409 ммоль) и DIPEA (0,214 мл, 1,227 ммоль) в CH3CN (2 мл) и NMP (0,5 мл) добавляли MeI (0,028 мл, 0,450 ммоль). Его перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (20 мг, 7,92% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,07 мин, [М+Н+] = 503.
Е7. 2-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-[2-(5-{ [2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)этил]бензо нитрил
К раствору 2-фтор-5-[2-(5-{ [2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)этил]бензонитрила (80 мг, 0,219 ммоль) и 4-хлор-3-(трифторметил)фенола (64,6 мг, 0,328 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли K2CO3 (60,5 мг, 0,438 ммоль). Реакционную колбу герметично закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и грели микроволновым облучением при 150°С в течение 2 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (30 мг, 25,3% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,19 мин, [М+Н+] = 542.
Е8. 2-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенокси)-5-(2-(4-оксо-5-(пиримидин-5-илметил)-1,4-дигидропиримидин-2-ил)этил)бензонитрил
Смесь 2-фтор-5-(2-(4-оксо-5-(пиримидин-5-илметил)-1,4-дигидропиримидин-2-ил)этил)бензонитрила (1,0 г, 2,68 ммоль), 4-хлор-3-(трифторметил)фенола (0,633 г, 3,22 ммоль) и K2CO3 (0,556 г, 4,03 ммоль) в NMP (5 мл) грели в микроволновом реакторе при 150°С в течение 1,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (210 мг, 15% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 1,65 мин, [М+Н+] = 512.
Е9. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]амино}-5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил] метил} -4 (1Н) -пиримидинон
К раствору 5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-2-(нитроамино)-4(1Н)-пиримидинона (100 мг, 0,359 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли чистый 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этанамин (189 мг, 0,599 ммоль). Его грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение ночи. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (92 мг, 35,6% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,04 мин, [М+Н+] = 532,2.
К раствору 5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-(нитроамино)-4(1Н)-пиримидинона (100 мг, 0,400 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли чистый [2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-окси}фенил)этил]амин 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этанамин (189 мг, 0,599 ммоль). Реакционную смесь грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение ночи. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (87 мг, 35,2% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,95 мин, [М+Н+] = 504,2.
Е11. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]амино}-5-(5-пиримидинилметил)-4( 1Н)-пиримидинон
К раствору [2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]амин 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этанамина (191 мг, 0,604 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли чистый 2-(нитроамино)-5-(5-пиримидинилметил)-4(1Н)-пиримидинон (100 мг, 0,403 ммоль). Реакционную смесь грели в микроволновом реакторе при 120°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (31 мг, 12,4% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,96 мин,
[М+Н+] = 502,1.
Е12. 2-{ [2-(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]амино}-1-метил-5-{ [2-
(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-4(1Н)-пиримидинон
К раствору 1-метил-5-{ [2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-2-(нитроамино)-4(1Н)-
пиримидинона (18,4 мг, 0,063 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли чистый [2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]амин 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)-этанамин (29,8 мг, 0,094 ммоль). Реакционную смесь грели при микроволновом облучении при 100°С в течение ночи. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (10,2 мг, 24,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,03 мин, [М+Н+] = 546,0.
Е13. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]амино}-1-метил-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил] -4( 1Н)-пиримидинон
К раствору [2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]амин 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этанамина (179 мг, 0,568 ммоль) в этаноле (3 мл) добавляли чистый 1-метил-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-(нитроамино)-4(1Н)-пиримидинон (100 мг, 0,378 ммоль). Реакционную смесь грели в микроволновом реакторе при 120°С в течение ночи. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (23 мг, 9,6% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,26 мин, [М+Н+] = 518,2.
Е14. 2-[[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил](метил)амино]-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил] -4( 1Н)-пиримидинон
(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]-N-метилгуанидин (100 мг, 0,269 ммоль). Реакционную смесь грели в микроволновом реакторе при 200°С в течение 2 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (35 мг, 0,055 ммоль, 20,5% выход). ЖХМС: время выдерживания = 3,00 мин, [М+Н+] = 518,0.
Е15. 2-[[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил](метил)амино]-5-{[2-(метилокси)-5 -пиримидинил] метил } -4 (1Н) -пиримидинон
К раствору N-[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]-N-метилгуанидина (100 мг, 0,269 ммоль), метил 2-формил-3-[2-(метилокси)-5-пиримидинил]пропаноата (78 мг, 0,350 ммоль) в NMP (5 мл) добавляли чистый N-[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]-N-метилгуанидин (100 мг, 0,269 ммоль). Реакционную смесь грели в микроволновом реакторе при 200°С в течение 2 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (33 мг, 0,050 ммоль, 18,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,14 мин, [М+Н+] =545,9.
Е16. 2-[[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил](метил)амино]-5-(5-пиримидини лмети л) -4 (1Н) -пиримидино н
К смеси метил 2-формил-3-(5-пиримидинил)пропаноата (67,9 мг, 0,350 ммоль) и K2CO3 (149 мг, 1,076 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли чистый №[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]^-метилгуанидин (100 мг, 0,269 ммоль). Реакционную смесь грели в микроволновом реакторе при 200°С в течение 3 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (38 мг, 22,4% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,02 мин, [М+Н+] = 516,0.
Е17. 4-[(2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-4-оксо-1,4-дигидро-5-пиримидинил)метил]бензо нитрил
Смесь трифлата 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамата (120 мг, 0,236 ммоль), этил 3-(4-цианофенил)-2-формилпропаноата (137 мг, 0,591 ммоль) и K2CO3 (98 мг, 0,709 ммоль) в DMA (5 мл) грели в микроволновом реакторе при 160°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (38 мг, 29% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,90 мин, [М+Н+] = 526,2.
Е18. 2-{ [2-(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-(фенилметил)-4(1Н)-пиримидинон
Смесь трифлата 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамата (120 мг, 0,236 ммоль), этил 2-формил-3-фенилпропаноата (122 мг, 0,591 ммоль) и K2CO3 (98 мг, 0,709 ммоль) в DMA (5 мл) грели в микроволновом реакторе при 160°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде грязно-белого твердого вещества (47 мг, 39,7% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 4,08 мин, [М+Н+] = 501,2.
Е19. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-[(2,4-дифтор-6-гидроксифенил)метил] -4( 1Н)-пиримидинон
0,709 ммоль) в DMA (5 мл) грели в микроволновом реакторе при 160°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (44 мг, 32% выход). ЖХМС: время выдерживания = 4,14 мин, [М+Н+] = 553,2.
Е20. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-(5-пиримидинилметил)-4( 1Н)-пиримидинон
(a) К суспензии метил (2Е)-3-гидрокси-2-(5-пиримидинилметил)-2-пропеноата (302 мг,
1,557 ммоль) и трифалата 2-(4-([4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси)фенил)этилимидокарбамата
(527 мг, 1,038 ммоль) в NMP (12 мл) добавляли K2CO3 (430 мг, 3,11 ммоль). Смесь грели в микроволно-
вом реакторе при 160°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение
(130 мг, 24,91% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,43 мин, [М+Н+] = 503.
(b) Обеспечивали альтернативный способ для получения соединения примера 20. Суспензию триф-
лата 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамата (17,29 г, 34,0 ммоль), метил
(22)-3-гидрокси-2-(5-пиримидинилметил)-2-пропеноата (5,5 г, 28,3 ммоль) и ацетата калия (5,56 г, 56,6
ммоль) в толуоле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 мин и затем кипятили с
обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь фильтровали и концентрировали досуха, которую затем
растворяли в DMF и очищали MDAP с TFA. Очищенные фракции объединяли и нейтрализовали аммиа-
ком. Органический растворитель удаляли в вакууме и водный слой экстрагировали ЕА. Органические
слои объединяли и сушили над Na2SO4, который концентрировали, получая белое твердое вещество.
Твердое вещество перекристаллизовывали из MeCN, получая заявленное в заголовке соединение (3,0 г,
21,06% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,43 мин, [М+Н+] = 503.
Е21. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-1-метил-5-(5-пиримидини лмети л) -4 (1Н) -пиримидине- н
К раствору 2-{ [2-(4-{ [4-хлор-3 -(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-(5-
пиримидинилметил)-4(1Н)-пиримидинона (45 мг, 0,089 ммоль) в дихлорметане (DCM) (2 мл) добавляли DIPEA (0,031 мл, 0,179 ммоль) и MeI (8,39 мкл, 0,134 ммоль). Смесь очищали обращенно-фазовой biotage, получая 2-{[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-1-метил-5-(5-пиримидинилметил)-4(1Н)-пиримидинон (20 мг, 0,039 ммоль, 4 3,2% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,37 мин, [М+Н+] = 517.
Е22. Трифторацетат 2-{ [2-(4-{ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4(1Н)-пиримидинона
К суспензии метил (22)-3-гидрокси-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-пропеноата (125 мг, 0,636 ммоль) и 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамата (190 мг, 0,530 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляли K2CO3 (220 мг, 1,589 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (55 мг, 16,78% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,45 мин, [М+Н+] = 505.
К раствору 2-{ [2-(4-{ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4(1Н)-пиримидинона (71 мг, 0,109 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляли DIPEA (0,038 мл, 0,217 ммоль) и MeI (10,18 мкл, 0,163 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (34 мг, 60,3% выход).
Е23. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-1-метил-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил] -4( 1Н)-пиримидинон
К раствору метил (2Е)-3-гидрокси-2-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-2-пропеноата (177 мг, 0,789 ммоль) и трифлата 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамата (267 мг, 0,526 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли K2CO3 (218 мг, 1,577 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 160°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (60 мг, 21,41% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,58 мин, [М+Н+] = 532,9.
Е25. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-1-метил-5-([2-(метилокси)-5 -пиримидинил] метил) -4 (1Н) -пиримидинон
К раствору 2-{[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-([2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил)-4(1Н)-пиримидинона (неочищенный) (410 мг, 0,769 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляли DIPEA (0,269 мл, 1,539 ммоль) и MeI (0,072 мл, 1,154 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (120 мг,
28,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,48 мин, [М+Н+] = 547.
Е26. 5-[(4-Оксо-2-{ [2-(4-{ [3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-1,4-дигидро-5-
пиримидинил)метил] пиримидин
К суспензии метил (2Е)-3-гидрокси-2-(5-пиримидинилметил)-2-пропеноата (105 мг, 0,542 ммоль) и 2-(4-{[3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамата (171 мг, 0,361 ммоль) в NMP (4 мл) добавляли K2CO3 (150 мг, 1,084 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 160°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (48 мг, 28,4% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,258 мин, [М+Н+] = 469.
Е27. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-этил-4(1Н)-пиримидинон
К суспензии этил (22)-2-этил-3-гидрокси-2-пропеноата (281 мг, 1,951 ммоль) и K2CO3 (270 мг,
1,951 ммоль) в NMP (10 мл) добавляли 2-(4-{[4-хлор-3-
(трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамат (350 мг, 0,976 ммоль). Реакционную смесь грели в микроволновом реакторе при 160°С в течение 1,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (165 мг, 38,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,89 мин, [М+Н+] = 439.
Е28. 2-{ [2-(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-этил-1-метил-4(1Н)-пиримидинон
К раствору 2-{ [2-(4-{ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-этил-4(1Н)-пиримидинона (123 мг, 0,280 ммоль) и DIPEA (0,490 мл, 2,80 ммоль) в DCM (3,0 мл) добавляли MeI (0,175 мл, 2,80 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (40 мг, 29,9% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,60 мин, [М+Н+] = 453.
Смесь 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3,5-дифторфенил)этилимидокарбамата (450 мг, 0,826 ммоль), метил (22)-3-гидрокси-2-(5-пиримидинилметил)-2-пропеноата (321 мг, 1,652 ммоль) и K2CO3 (228 мг, 1,652 ммоль) в NMP (5 мл) грели в микроволновом реакторе при 160°С в течение 1,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (120 мг, 22,25% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,46 мин, [М+Н+] = 539.
Е30. 2-{ [2-(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3,5-дифторфенил)этил]окси}-1-метил-5-(5-пиримидини лмети л) -4 (1Н) -пиримидине- н
К раствору 2-{ [2-(4-{ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3,5-дифторфенил)этил]окси}-5-(5-пиримидинилметил)-4(1Н)-пиримидинона (80 мг, 0,148 ммоль) и DIPEA (0,078 мл, 0,445 ммоль) в DCM (3,0 мл) добавляли по каплям MeI (0,019 мл, 0,297 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (5 мг, 9,04 мкмоль, 6% выход). +
ЖХМС: время выдерживания = 3,46 мин, [М+Н+] = 553.
Е31. Трифторацетат 2-{[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3-фторфенил)этил]окси}-5-(5-пиримидини лмети л) -4 (1Н) -пиримидине на
Смесь 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3-фторфенил)этилимидокарбамата (200 мг, 0,380 ммоль), метил (22)-3-гидрокси-2-(5-пиримидинилметил)-2-пропеноата (147 мг, 0,759 ммоль) и K2CO3 (105 мг, 0,759 ммоль) в NMP (5 мл) грели в микроволновом реакторе при 160°С в течение 1,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (100 мг, 41,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,42 мин, [М+Н+] = 521.
Е32. Трифторацетат 2-{[(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]амино}-5-(5-пиримидини лмети л) -4 (1Н) -пиримидине на
Смесь №[(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]гуанидина (50 мг, 0,109 ммоль), метил (22)-3-гидрокси-2-(5-пиримидинилметил)-2-пропеноата (33 мг, 0,170 ммоль) и Cs2CO3 (143 мг, 0,438 ммоль) в NMP (1 мл) грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (5 мг, 7,60% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,93 мин, [М+Н+] = 488.
Е33. Трифторацетат 2-[[(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил](метил)амино]-5-[(1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)метил] -4( 1Н)-пиримидинона
К смеси №[(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]-№метижуанидина (50 мг, 0,140 ммоль) и Cs2CO3 (182 мг, 0,559 ммоль) в NMP (1 мл) добавляли метил (22)-3-гидрокси-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-пропеноат (40 мг, 0,204 ммоль). Ее грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (13 мг, 15,1% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,03 мин, [М+Н+] = 504.
К смеси №[(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]-№метижуанидина (50 мг, 0,106 ммоль) и Cs2CO3 (138 мг, 0,425 ммоль) в NMP (1 мл) добавляли метил (22)-3-гидрокси-2-(5-пиримидинилметил)-2-пропеноат (25 мг, 0,129 ммоль). Ее грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (5 мг, 7,6% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,12 мин, [М+Н+] = 502.
Е35. Трифторацетат 2-{[(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]амино}-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4(1Н)-пиримидинона
К смеси N-[(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]гуанидина (150 мг, 0,328 ммоль) и Cs2CO3 (428 мг, 1,314 ммоль) в NMP (1,5 мл) добавляли метил (22)-3-гидрокси-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-пропеноат (77 мг, 0,394 ммоль). Ее грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (54 мг, 27,3% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,88 мин, [М+Н+] = 490.
Е36. 2-[[(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил](метил)амино]-5-{[2-(метилокси)-5 -пиримидинил] метил } -4 (1Н) -пиримидинон
К раствору N-[(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]-N-метилгуанидина (100 мг, 0,212 ммоль) и метил (22)-3-гидрокси-2-([2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил)-2-пропеноата (57,2 мг, 0,255 ммоль) в NMP (1 мл) добавляли K2CO3 (117 мг, 0,850 ммоль). Ее грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (10 мг, 8,8% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,14 мин, [М+Н+] = 532.
Е37. 5-Этил-2-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенэтил)пиримидин-4(1Н)-он
К раствору 3-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)пропанимидамида (200 мг, 0,580 ммоль) в THF (4 мл) добавляли метил 2-(гидроксиметилен)бутаноат (151 мг, 0,580 ммоль) и ацетат калия (171 мг, 1,740 ммоль). Смесь перемешивали в микроволновых условиях при 100°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры; растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали MDAP, получая заявленное в заголовке соединение (36,7 мг, 16,29% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,67 мин, [М+Н+] = 389.
Е38. 5-(Пиримидин-5-илметил)-2-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенэтил)пиримидин-4(1Н)-он
К раствору 3-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенил)пропанимидамида (200 мг, 0,580 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли метил 3-гидрокси-2-(пиримидин-5-илметил)акрилат (113 мг, 0,580 ммоль) и ацетат калия (171 мг, 1,740 ммоль). Смесь грели при 120°С в течение ночи. Смесь фильтровали горячей и твердое вещество промывали толуолом. Фильтрат концентрировали. Остаток растирали с диэтиловым эфи-
ром, получая заявленное в заголовке соединение (144 мг, 53,9% выход). ЖХМС: время выдерживания = 8,51 мин,
[М+Н+] = 453.
Е39. 2-(4-(4-Фторфенокси)фенэтил)-5-(пиримидин-5-илметил)пиримидин-4(1Н)-он
Применяли аналогичный способ, как Е38 из (2)-метил 3-гидрокси-2-(пиримидин-5-илметил)акрилата (194 мг, 1 ммоль), 3-(4-(4-фторфенокси)фенил)пропанимидамида (258 мг, 1 ммоль) и ацетата калия (294 мг, 3 ммоль) в толуоле (10 мл), получая заявленное в заголовке соединение (250 мг, 62,1% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,528 мин, [М+Н+] = 403.
Е40. 1-Метил-5-(пиримидин-5-илметил)-2-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенэтил)пиримидин-4(1Н)-он
К раствору 5-(пиримидин-5-илметил)-2-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенэтил)пиримидин-4(1Н)-она (200 мг, 0,442 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли MeI (4,42 мл, 4,42 ммоль) (1,0 М в DCM) и DIPEA (0,772 мл, 4,42 ммоль) при 25°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворитель удаляли в вакууме. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (87,6 мг, 40,8% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,59 мин, [М+Н+] = 467.
Е41. 2-(4-(4-Фторфенокси)фенэтил)-1-метил-5-(пиримидин-5-илметил)пиримидин-4(1Н)-он
Применяли аналогичный способ, как Е40 из 2-(4-(4-фторфенокси)фенэтил)-5-(пиримидин-5-илметил)пиримидин-4(1Н)-она (130 мг, 0,323 ммоль), MeI (459 мг, 3,23 ммоль) и DIPEA (418 мг, 3,23 ммоль) в DCM (20 мл), получая заявленное в заголовке соединение (30 мг) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,496 мин, [М+Н+] = 417.
Е42. 2-(4-(4-Фторфенокси)фенэтил)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-он
Применяли аналогичный способ, как Е38 из (2)-метил 3-гидрокси-2-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)акрилата (224 мг, 1 ммоль), 3-(4-(4-фторфенокси)фенил)пропанимидамида (258 мг, 1 ммоль) и ацетата калия (294 мг, 3 ммоль) в толуоле (10 мл), получая заявленное в заголовке соединение (250 мг, 57,8% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,584 мин, [М+Н+] = 433.
Е43. 2-(4-(4-Фторфенокси)фенэтил)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)-1-метилпиримидин-4(1Н)-он
Применяли аналогичный способ, как Е40 из 2-(4-(4-фторфенокси)фенэтил)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-она (141 мг, 0,326 ммоль), MeI (463 мг, 3,26 ммоль) и DIPEA (421 мг, 3,26 ммоль) в DCM (20 мл), получая заявленное в заголовке соединение (30 мг) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,540 мин, [М+Н+] = 447.
Применяли аналогичный способ, как Е38 из (2)-метил 3-гидрокси-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)акрилата (196 мг, 1 ммоль), 3-(4-(4-фторфенокси)фенил)пропанимидамида (258 мг, 1 ммоль) и ацетата калия (294 мг, 3 ммоль) в толуоле (10 мл), получая заявленное в заголовке соединение (32 мг, 7,91% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,580 мин, [М+Н+] = 405.
Е45. 2-(4-(4-Фторфенокси)фенэтил)-1-метил-5-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-
Применяли аналогичный способ, как Е40 из 2-(4-(4-фторфенокси)фенэтил)-5-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-она (380 мг, 0,94 ммоль), MeI (1334 мг, 9,4 ммоль) и DIPEA (1214 мг, 9,4 ммоль) в DCM (20 мл), получая заявленное в заголовке соединение (12 мг) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,491 мин, [М+Н+] = 419.
Е46. 5-Этил-2-(4-(4-фторфенокси)фенэтил)пиримидин-4(1Н)-он
Применяли аналогичный способ, как Е38 из (2)-метил 2-(гидроксиметилен)бутаноата (195 мг, 1,5 ммоль), 3-(4-(4-фторфенокси)фенил)пропанимидамида (387 мг, 1,5 ммоль) и ацетата калия (442 мг, 4,5 ммоль) в толуоле (10 мл), получая заявленное в заголовке соединение (100 мг, 19,7% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,570 мин, [М+Н+] = 339.
Е47. 2-(4-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенокси)фенэтил)-5-этилпиримидин-4(1Н)-он
Применяли аналогичный способ, как Е38 из (2)-метил 2-(гидроксиметилен)бутаноата (130 мг, 1 ммоль), 3-(4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)фенил)пропанимидамида (343 мг, 1 ммоль) и ацетата калия (294 мг, 3 ммоль) в толуоле (20 мл), получая заявленное в заголовке соединение (40 мг, 9,46% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,728 мин, [М+Н+] = 423, 425.
Е48. 5-((2-Метоксипиримидин-5-ил)метил)-2-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенэтил)пиримидин-4(1Н)-он
Применяли аналогичный способ, как Е38 из смеси 3-(4-(3-(трифторметил)-фенокси)фенил)пропанимидамида (200 мг, 0,580 ммоль), метил 3-гидрокси-2-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)акрилата (130 мг, 0,580 ммоль) и ацетата калия (171 мг, 1,740 ммоль) в толуоле (10 мл), получая заявленное в заголовке соединение (180 мг, 61,1% выход) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 8,88 мин, [М+Н+] = 483.
Е49. 5-((2-Метоксипиримидин-5-ил)метил)-1-метил-2-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенэтил)-пиримидин-4(1Н)-он
Применяли аналогичный способ, как Е40 из 5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)-2-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенэтил)пиримидин-4(1Н)-она (120 мг, 0,249 ммоль), MeI (6,22 мл, 1,244 ммоль) (0,2 М в DCM) и DIPEA (0,043 мл, 0,249 ммоль) в DCM (5 мл), получая заявленное в заголовке соединение (13,2 мг, 10,41% выход) в виде бесцветного масла.
ЖХМС: время выдерживания = 1,63 мин, [М+Н+] = 497.
Е50. 5-((1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенэтил)пиримидин-4(1Н)-он
Применяли аналогичный способ, как Е38 из 3-(4-(3-(трифторметил)фенокси)-фенил)пропанимидамида (200 мг, 0,580 ммоль), метил (22)-3-гидрокси-2-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-пропеноата (126 мг, 0,638 ммоль) и KOAc (171 мг, 1,740 ммоль) в толуоле (8 мл), получая заявленное в заголовке соединение (18,3 мг, 6,66% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,65 мин, [М+Н+] = 455.
Е51. 1 -Метил-5-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-(4-(3 -(трифторметил)фенокси)фенэтил)-
пиримидин-4 (1Н) -он
Применяли аналогичный способ, как Е40 из 5-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-2-(4-(3-(трифторметил)фенокси)фенэтил)пиримидин-4(1Н)-она (200 мг, 0,440 ммоль), MeI (7,04 мл, 3,52 ммоль) (0,5 М в DCM) и DIPEA (0,615 мл, 3,52 ммоль) в DCM (8 мл), получая заявленное в заголовке соединение (13,8 мг, 6,46% выход) в виде бесцветного масла.
ЖХМС: время выдерживания = 1,57 мин, [М+Н+] = 469.
Е52. 2-((4-(4-Фторфенокси)бензил)тио)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-он
Смесь 5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (2,75 г, 10,99 ммоль), 1-(хлорметил)-4-(4-фторфенокси)бензола (2,6 г, 10,99 ммоль) и диизопропиламина (3,34 г, 33,0 ммоль) в DCM (50 мл) грели при 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь промывали соляным раствором, органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный продукт, который суспендировали в ЕА (20 мл) в течение 10 мин, фильтровали, промывали ЕА и концентрировали в вакууме, получая заявленное в заголовке соединение (2,75 г, 51,4% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,47 мин, [М+Н+] = 451,0.
Е53. 2-[({4-[(4-Фторфенил)окси]фенил}метил)тио]-1-метил-5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]-метил } -4 (1Н) -пиримидино н
К раствору 2-(4-(4-фторфенокси)бензилтио)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-она (100 мг, 0,222 ммоль) и основанию Хунига (0,058 мл, 0,333 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли MeI (0,021 мл, 0,333 ммоль). Смесь грели при 50°С в течение 2 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (30 мг, 29,1% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,05 мин, [М+Н+] = 465.
К раствору 2-((4-(4-фторфенокси)бензил)тио)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-она (167 мг, 0,371 ммоль) в DCE (5 мл) добавляли основание Хунига (0,194 мл, 1,112 ммоль) и EtI (0,045 мл, 0,556 ммоль). Смесь грели при 55°С в течение 2 дней. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (10 мг, 5,64% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,24 мин, [М+Н+] = 479.
Е55. 2-[({4-[(4-Фторфенил)окси]фенил}метил)тио]-5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-1-пропил-4(1Н) -пиримидинон
Применяли аналогичный способ, как Е54 из 2-((4-(4-фторфенокси)бензил)тио)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-она (146,6 мг, 0,325 ммоль), основания Хунига (0,171 мл, 0,976 ммоль) и 1-бромпропана (80 мг, 0,651 ммоль) в DCE (5 мл), за исключением того, что продолжительность реакции была увеличена до 3 дней, получая заявленное в заголовке соединение (50 мг, 0,102 ммоль, 31,2% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,41 мин, [М+Н+] = 493.
Е56. 2-{[(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-(5-пиримидинилметил)-4( 1Н)-пиримидинон
К суспензии 5-(5-пиримидинилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (75 мг, 0,343 ммоль) и DIPEA (0,163 мл, 0,934 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 1-хлор-4-([4-(хлорметил)фенил]окси)-2-(трифторметил)бензол (100 мг, 0,311 ммоль). Раствор грели при 60°С в течение ночи. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (42 мг, 26,7% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,49 мин, [М+Н+] = 505.
Е57. 2-{[(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-1-метил-5-(5-пиримидини лмети л) -4 (1Н) -пиримидино н
К раствору 5-(5-пиримидинилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (70 мг, 0,318 ммоль) и DIPEA (0,083 мл, 0,477 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 1-хлор-4-([4-(хлорметил)фенил]окси)-2-(трифторметил)бензол (110 мг, 0,343 ммоль). Реакционную смесь грели при 60°С в течение ночи. После удаления растворителя азотом, остаток растворяли в MeCN (4 мл) и NMP (1,5 мл) и добавляли ZnBr (107 мг, 0,477 ммоль) и DIPEA (0,083 мл, 0,477 ммоль). Затем смесь перемешивали при 60°С в течение 10 мин и добавляли по каплям MeI (0,020 мл, 0,318 ммоль), затем перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (12 мг,
5,97% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,38 мин, [М+Н+] = 519.
К раствору 5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (104 мг,
Е58. Соль трифторуксусной кислоты и 2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-5-(((5-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-2-ил)тио)метил)бензонитрила
0,468 ммоль) и 2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-5-(хлорметил)бензонитрила (180 мг, 0,520 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляли DIPEA (0,454 мл, 2,60 ммоль). Смесь грели при 60°С в течение ночи. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (89 мг, 26,5% выход). ЖХМС: время выдерживания = 3,33 мин, [М+Н+] = 532.
Е59. Соль трифторуксусной кислоты и 2-((4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)бензил)тио)-5-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-она
Применяли аналогичный способ, как Е58 из 5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (104 мг, 0,468 ммоль) и 1-хлор-4-([4-(хлорметил)фенил]окси)-2-(трифторметил)бензола (167 мг, 0,520 ммоль) и DIPEA (0,454 мл, 2,60 ммоль) в хлороформе (2 мл), получая заявленное в заголовке соединение (92 мг, 0,148 ммоль, 28,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,54 мин, [М+Н+] = 507.
Е60. Соль трифторуксусной кислоты и 2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)-5-(((1-метил-5-((1-метил-Ш-пиразол-4-ил)метил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-2-ил)тио)метил)бензонитрила
К раствору 2-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-[({5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил}тио)метил]бензонитрила (123 мг, 0,239 ммоль) и DIPEA (0,125 мл, 0,716 ммоль) в MeCN (2 мл) и NMP (0,5 мл) добавляли MeI (0,018 мл, 0,286 ммоль). Смесь грели при 60°С в течение 2 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (18 мг, 0,028 ммоль, 11,72% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,06 мин, [М+Н+] = 530.
Е61. Соль трифторуксусной кислоты и 2-{[(4-{[4-хлор-3-
(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-1-метил-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4(1Н)-пиримидинона
Применяли аналогичный способ, как E60 из 2-{[(4-{[4-хлор-3-
(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4(1Н)-пиримидинона (89 мг, 0,176 ммоль), DIPEA (0,092 мл, 0,527 ммоль) и MeI (0,013 мл, 0,211 ммоль) в MeCN (2 мл), получая заявленное в заголовке соединение (24 мг, 0,038 ммоль, 21,53% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,37 мин, [М+Н+] = 521.
Е62. 4-[(2-{ [(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-4-оксо-1,4-дигидро-5-пиримидинил)метил]бензо нитрил
К суспензии 4-[(4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)метил]бензонитрила (70 мг, 0,288 ммоль) и K2CO3 (41,3 мг, 0,299 ммоль) в ацетоне (6 мл), которую перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляли 1-хлор-4-([4-(хлорметил)фенил]окси)-2-(трифторметил)бензол (60 мг, 0,187 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь грели при 60°С в течение 3 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (31 мг, 0,059 ммоль, 31,4% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,98 мин, [М+Н+] = 528.
Смесь 1-хлор-4-{[4-(хлорметил)фенил]окси}-2-(трифторметил)бензола (65 мг, 0,202 ммоль), 5-этил-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (47,4 мг, 0,304 ммоль) и DIPEA (0,163 мл, 0,933 ммоль) в DCE (3,0 мл) герметично закрывали в колбе и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем грели в микроволновых условиях при 80°С в течение 30 мин. После охлаждения реакцию гасили водой, экстрагировали ЕА, объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, концентрировали и очищали MDAP, получая заявленное в заголовке соединение (41 мг, 45,9% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3, 94 мин, [М+Н+] = 441.
Е64. 2-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-{[(5-этил-1-метил-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио] метил} бензо нитрил
К суспензии 2-{ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-{ [(5-этил-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио]метил}бензонитрила (120 мг, 0,258 ммоль) и DIPEA (0,090 мл, 0,515 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли MeI (0,02416 мл, 0,386 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакцию гасили водой, экстрагировали ЕА. Объединенные органические слои сушили Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (40 мг, 32,4% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,44 мин, [М+Н+] = 480.
Е65. 2-{[(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-этил-1-метил-4(1Н)-пиримидинон
Применяли аналогичный способ, как Е64 из 2-{[(4-{[4-хлор-3-
(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-этил-4(1Н)-пиримидинона (60 мг, 0,136 ммоль), DIPEA (0,048 мл, 0,272 ммоль) и MeI (0,013 мл, 0,204 ммоль) в DCM (2 мл), получая заявленное в заголовке соединение (35 мг, 56,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,62 мин, [М+Н+] = 455.
Е66. 2-{ [(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-(1Н-индол-1-илметил)-4( 1Н)-пиримидинон
Смесь 1-хлор-4-(4-(хлорметил)фенокси)-2-(трифторметил)бензола (200 мг, 0,623 ммоль), 5-(1Н-индол-1-илметил)-2-тиокси-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (160 мг, 0,623 ммоль) и K2CO3 (200 мг, 1,447 ммоль) в DMF (5 мл) грели при 80°С в течение 3 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (30 мг, 8,44% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 4,19 мин, [М+Н+] = 542.
Е67. 2-((4-(4-Хлор-3 -(трифторметил)фенокси)бензил)тио)-5 -((1 -метил-1Н-индол-2-
ил)метил)пиримидин-4( 1Н)-он
бензола (100 мг, 0,311 ммоль) и K2CO3 (150 мг, 1,085 ммоль) в DMF (3 мл), получая заявленное в заголовке соединение (23 мг, 12,89% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 4,27 мин, [М+Н+] = 556.
Е68. 2-{[(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-[(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил] -4( 1Н)-пиримидинон
Смесь 5-[(1-метил-1Н-индол-3 -ил)метил]-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (95 мг, 0,349 ммоль), 1-хлор-4-(4-(хлорметил)фенокси)-2-(трифторметил)бензола (112 мг, 0,349 ммоль) и K2CO3 (90 мг, 0,651 ммоль) в DMF (2 мл) грели при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕА (10 мл) и фильтровали через слой целита для удаления твердых веществ. Прозрачный фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение
(50 мг, 24,75% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 4,79 мин, [М+Н+] = 556.
Е69. 2-{[(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-(1-пиперидинилметил)-4( 1Н)-пиримидинон
К раствору 2-{[(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-(гидроксиметил)-4(1Н)-пиримидинона (51 мг, 0,115 ммоль) в сухом DMF (3 мл) добавляли DIAD (0,034 мл, 0,173 ммоль), трифенилфосфин (45,3 мг, 0,173 ммоль) и пиперазин (19,61 мг, 0,230 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь грели в микроволновом реакторе при 45°С в течение 0,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (28 мг, 47,7% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,02 мин, [М+Н+] = 510.
Е70. Трифторацетат 2-{ [(4-{ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-4(1Н)-пиримидинона, соль трифторуксусной кислоты
Применяли аналогичный способ, как Е69 из 2-{[(4-{[4-хлор-3-
(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-(гидроксиметил)-4(1Н)-пиримидинона (56 мг, 0,126 ммоль), трифенилфосфина (49,8 мг, 0,190 ммоль), N-метилпиперазина (25,3 мг, 0,253 ммоль) и DIAD (0,037 мл, 0,190 ммоль) в сухом DMF (3 мл), получая заявленное в заголовке соединение (26 мг, 27,3% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,71 мин, [М+Н+] = 525.
Е71. 2-{[(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-(1-пирролидинилметил)-4( 1Н)-пиримидинон
Применяли аналогичный способ, как Е69 из 2-{[(4-{[4-хлор-3-
(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-(гидроксиметил)-4(1Н)-пиримидинона (53 мг, 0,120 ммоль), DIAD (0,035 мл, 0,180 ммоль), трифенилфосфина (47,1 мг, 0,180 ммоль) и пирролидина (25,5 мг, 0,359 ммоль) в DMF (2 мл), за исключением того, что температуру повышали до 50°С, получая заявленное в заголовке соединение (8 мг, 13,48% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,06 мин, [М+Н+] = 496.
Применяли аналогичный способ, как Е69 из 2-{[(4-{[4-хлор-3-
(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-(гидроксиметил)-4(1Н)-пиримидинона (109 мг, 0,246 ммоль), DIAD (0,072 мл, 0,369 ммоль), трифекилфосфина (97 мг, 0,369 ммоль), основания Хунига (0,129 мл, 0,738 ммоль) и гидрохлорида (38)-3-фторпирролидина (93 мг, 0,738 ммоль) в сухом DMF (3 мл), получая заявленное в заголовке соединение (20 мг, 15,81% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,07 мин, [М+Н+] = 514.
Е73. 5-({[4-Оксо-5-(5-пиримидинилметил)-1,4-дигидро-2-пиримидинил]тио}метил)-2-{[5-(трифторметил)-2-пиридинил]окси}бензонитрил
К суспензии 5-(5-пиримидинилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (40 мг, 0,182 ммоль) и DIPEA (0,08 мл, 0,458 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли 5-(хлорметил)-2-([5-(трифторметил)-2-пиридинил]окси)бензонитрил (50 мг, 0,160 ммоль). Раствор грели при 60°С в течение ночи. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (33 мг, 41,6% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,92 мин, [М+Н+] = 497.
Е74. 2-{ [(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-([2-(метилокси)-5-
пиримидини л] метил) -4 (1Н) -пиримидино н
Применяли аналогичный способ, как Е73 из 5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она (2 г, 7,99 ммоль), 4-(4-(бромметил)фенокси)-1-хлор-2-(трифторметил)бензола (2,92 г, 7,99 ммоль) и диизопропиламина (2,426 г, 23,97 ммоль) в DCM (50 мл), получая заявленное в заголовке соединение (2,6 г, 58,5% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 1,624 мин, [М+Н+] = 535, 537.
Е75. 2-{ [(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-1-метил-5-{ [2-(метилокси)-5-пиримидини л] метил} -4 (1Н) -пиримидинон
К раствору 2-{ [(4-{ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-([2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил)-4(1Н)-пиримидинона (300 мг, 0,561 ммоль) и DIPEA (0,294 мл, 1,682 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли MeI (0,053 мл, 0,841 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (100 мг, 32,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,49 мин, [М+Н+] = 549.
Е76. 5-[(2-{ [(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-4-оксо-1,4-дигидро-5-пиримидинил)метил] -2 (Ш)-пиримидинон
Смесь 2-{ [(4-{ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-([2-(метилокси)-5-
пиримидинил]метил)-4(1Н)-пиримидинона и В-бромкатехолборана (357 мг, 1,795 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (24 мг, 25,3% выход).
К суспензии 1-хлор-4-{[4-(1-хлорэтил)фенил]окси}-2-(трифторметил) бензола (150 мг, 0,448 ммоль) и K2CO3 (124 мг, 0,895 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли 5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинон (99 мг, 0,448 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 15 мин. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией и MDAP давала заявленное в заголовке соединение (13 мг, 5,58% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,65 мин, [М+Н+] = 521.
Е78. 2-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-({ [4-оксо-5-(5-пиримидинилметил)-1,4-дигидро-2-пиримидини л] тио } метил) бензо нитрил
К суспензии 5-(5-пиримидинилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (35,0 мг, 0,159 ммоль) и DIPEA (0,08 мл, 0,458 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли 2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-5-(хлорметил)бензонитрил (50 мг, 0,144 ммоль). Раствор грели при 60°С в течение ночи. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (33 мг, 43,1% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,28 мин, [М+Н+] = 531.
Е79. 2-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-({[1-метил-4-оксо-5-(5-пиримидинилметил)-1,4-дигидро-2-пиримидинил]тио}метил)бензонитрил
К раствору 5-(5-пиримидинилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (70 мг, 0,318 ммоль) и DIPEA (0,083 мл, 0,477 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 5-(хлорметил)-2-([4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси)бензонитрил (110 мг, 0,318 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. После удаления растворителя азотом, остаток растворяли в MeCN (4 мл) и NMP (1,5 мл) и добавляли ZnBr (107 мг, 0,477 ммоль) и DIPEA (0,083 мл, 0,477 ммоль). Затем смесь грели при 60°С в течение 10 мин и добавляли по каплям MeI (0,020 мл, 0,318 ммоль), затем перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (24 мг, 11,49% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,20 мин, [М+Н+] = 544.
Е80. 5-(((5-((1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-2-ил)тио)метил)-2-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)бензонитрил
К раствору 5-(хлорметил)-2-([5-(трифторметил)-2-пиридинил]окси)бензонитрила (97 мг, 0,310 ммоль) и 5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (76 мг, 0,341 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляли по каплям DIPEA (0,163 мл, 0,931 ммоль) при 0°С. Смесь грели при 60°С в течение 2 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (65 мг, 42% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,98 мин, [М+Н+] = 499.
Применяли аналогичный способ, как Е80 из 5-[(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (50 мг, 0,184 ммоль), 2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-5-(хлорметил)бензонитрила (77 мг, 0,221 ммоль) и DIPEA (0,097 мл, 0,553 ммоль) в хлороформе (2 мл), получая заявленное в заголовке соединение (76 мг, 71% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,99 мин, [М+Н+] = 581.
Е82. 2-(4-Хлор-3 -(трифторметил)фенокси)-5-((( 1 -метил-5 -((1 -метил-Ш-индол-3 -ил)метил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-2-ил)тио)метил)бензонитрил
К раствору 2-{ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-[({5-[(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио)метил]бензонитрила (60 мг, 0,103 ммоль), DIPEA (0,054 мл, 0,310 ммоль) и бромида цинка (23,26 мг, 0,103 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляли MeI (0,013 мл, 0,207 ммоль). Смесь грели при 60°С в течение 1 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (8,3 мг, 13,51% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,78 мин, [М+Н+] = 595.
Е83. 2-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-{[(5-этил-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио] метил} бензо нитрил
Применяли аналогичный способ, как Е63 из 2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-5-(хлорметил)бензонитрила (450 мг, 1,300 ммоль), 5-этил-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (305 мг, 1,950 ммоль) и DIPEA (0,303 мл, 1,735 ммоль) в DCE (3 мл), получая заявленное в заголовке соединение (140 мг, 0,301 ммоль, 23,11% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,68 мин, [М+Н+] = 466.
Е84. 2-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-{[(5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио]метил}бензо нитрил
Применяли аналогичный способ, как Е63 из 2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)-5-(хлорметил)бензонитрила (200 мг, 0,578 ммоль), 5-([2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (174 мг, 0,693 ммоль) и DIPEA (0,303 мл, 1,733 ммоль) в DCE (3,0 мл), за исключением того, что продолжительность реакции увеличивали до 1,5 ч, получая заявленное в заголовке соединение (70 мг, 21,64% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,44 мин, [М+Н+] = 560.
Е85. 2-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-{ [(1-метил-5-{ [2-(метилокси)-5-
К раствору 2-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-{[(5-([2-(метилокси)-5-
пиримидинил]метил}-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио]метил}бензонитрила (100 мг, 0,179 ммоль)
пиримидинил]метил}-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио]метил}бензонитрил
и основания Хунига (0,062 мл, 0,357 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли MeI (0,013 мл, 0,214 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили ледяной водой. Очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (8 мг, 7,80% выход). ЖХМС: время выдерживания = 3,29 мин, [М+Н+] = 575.
Е86. Соль трифторуксусной кислоты и 2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)-5-(((5-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-2-ил)тио)метил)бензонитрила
Применяли аналогичный способ, как Е58 из 5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (234 мг, 1,054 ммоль), 5-(хлорметил)-2-([4-фтор-3-(трифторметил)фенил]окси)бензонитрила (386 мг, 1,171 ммоль) и DIPEA (1,022 мл, 5,85 ммоль) в хлороформе (2 мл), получая заявленное в заголовке соединение (152 мг, 0,241 ммоль, 20,62% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,19 мин, [М+Н+] = 516.
Е87. 2-{ [4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-({ [4-оксо-5-(5-пиримидинилметил)-1,4-дигидро-2-пиримидини л] тио } метил) бензо нитрил
К суспензии 5-(5-пиримидинилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (38 мг, 0,173 ммоль) и DIPEA (0,079 мл, 0,455 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли 5-(хлорметил)-2-([4-фтор-3-(трифторметил)фенил]окси)бензонитрил (50 мг, 0,152 ммоль). Раствор грели при 60°С в течение ночи. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (30 мг, 38,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,14 мин, [М+Н-] = 514.
Е88. 2-{ [4-фтор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-({[1-метил-4-оксо-5-(5-пиримидинилметил)-1,4-дих'идро-2-пиримидинил]тио}метил)бензонитрил
К раствору 5-(5-пиримидинилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (70 мг, 0,318 ммоль) и DIPEA (0,083 мл, 0,477 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 5-(хлорметил)-2-([4-фтор-3-(трифторметил)фенил]окси)бензонитрил (105 мг, 0,318 ммоль). Реакционную смесь грели при 60°С в течение ночи. После удаления растворителя азотом остаток растворяли в MeCN (4 мл) и NMP (1,5 мл) и добавляли ZnBr2 (107 мг, 0,477 ммоль) и DIPEA (0,083 мл, 0,477 ммоль). Затем смесь перемешивали при 60°С в течение 10 мин и добавляли по каплям MeI (0,020 мл, 0,318 ммоль), затем перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (25 мг, 12,28% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,07 мин, [М+Н+] = 528.
Е89. 2-{ [4-Фтор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-{ [(5-{ [2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио]метил}бензо нитрил
Применяли аналогичный способ, как E63 из 5-(хлорметил)-2-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрила (198 мг, 0,599 ммоль), 5-([2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (150 мг, 0,599 ммоль) и K2CO3 (166 мг, 1,199 ммоль) в DMF (3 мл), за исключением того, что продолжительность реакции увеличивали до 1,5 ч, получая заявленное в заголовке соединение (108 мг, 33,2% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,32 мин, [М+Н+] = 544.
Применяли аналогичный способ, как Е85 из 2-{[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-{[(5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио]метил}бензонитрила (100 мг, 0,184 ммоль), основания Хунига (0,064 мл, 0,368 ммоль) и MeI (0,014 мл, 0,221 ммоль) в DCM (4 мл), получая заявленное в заголовке соединение (8 мг, 7,80% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,29 мин, [М+Н+] = 575.
Е91. 2-[({4-[(4-Хлор-2-пиридинил)окси]фенил}метил)тио]-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4( 1Н)-пиримидинон
К раствору 4-[(4-хлор-2-пиридинил)окси]бензальдегида (120 мг, 0,514 ммоль) (который можно получить согласно способу, описанному в международной патентной заявке № WO 199847869) в метаноле (2,0 мл) добавляли NaBH4 (23,32 мг, 0,616 ммоль). После того как суспендированный раствор становился прозрачным, его гасили водой. Смесь экстрагировали ЕА и концентрировали. После удаления растворителя добавляли тионилхлорид (0,187 мл, 2,57 ммоль) и DCM (2 мл) и перемешивание продолжали в течение ночи. Затем добавляли 5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинон (114 мг, 0,514 ммоль). Реакционную смесь грели при 60°С в течение 0,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (132 мг, 58,4% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,84 мин, [М+Н+] = 440.
Е92. Соль трифторуксусной кислоты и 5-[2-({1-метил-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио}этил]-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрила
К раствору 5-[2-({5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4-оксо-1,4-дигидро-2-
пиримидинил}тио)этил]-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил (81 мг, 0,158 ммоль) и DIPEA (0,083 мл, 0,475 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли MeI (0,012 мл, 0,190 ммоль). Реакционную смесь грели при 60°С в течение 0,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (12,8 мг, 12,64% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,09 мин, [М+Н+] = 526.
Е93. 2-[({4-[(4-Хлор-2-пиридинил)окси]фенил}метил)тио]-1-метил-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил] -4( 1Н)-пиримидинон
Применяли аналогичный способ, как Е92 из 2-[({4-[(4-хлор-2-пиридинил)окси]фенил}метил)тио]-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4(1Н)-пиримидинона (100 мг, 0,227 ммоль), DIPEA (0,199 мл, 1,137 ммоль) и MeI (0,017 мл, 0,273 ммоль) в DCM (2 мл), получая заявленное в заголовке соединение (17,1 мг, 0,038 ммоль, 16,57% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,66 мин, [М+Н+] = 454.
Е94. Соль трифторуксусной кислоты и 5-(((5-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-2-ил)тио)метил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензо нитрила
(трифторметил)фенил]окси)бензонитрила (200 мг, 0,642 ммоль) и DIPEA (0,336 мл, 1,925 ммоль) в хлороформе (2 мл), получая заявленное в заголовке соединение (104 мг, 26,5% выход). ЖХМС: время выдерживания = 3,17 мин, [М+Н+] = 498.
Е95. Соль трифторуксусной кислоты и 5-(((1-метил-5-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-2-ил)тио)метил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензо нитрила
К раствору 5-[({5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4-оксо-1,4-дигидро-2-
пиримидинил}тио)метил]-2-{[3-(трифторметил}фенил]окси)бензонитрила (85 мг, 0,171 ммоль) и DIPEA (0,090 мл, 0,513 ммоль) в DCE (2 мл) добавляли MeI (0,021 мл, 0,342 ммоль). Смесь грели при 60°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (35 мг, 32,7% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,03 мин, [М+Н+] = 512.
Е96. 5-({ [4-Оксо-5-(5-пиримидинилметил)-1,4-дигидро-2-пиримидинил]тио}метил)-2-{ [3-
(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил
К суспензии 5-(5-пиримидинилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (38,9 мг, 0,176 ммоль) и DIPEA (0,08 мл, 0,458 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли 5-(хлорметил)-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил (50 мг, 0,160 ммоль). Раствор грели при 60°С в течение ночи. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (36 мг, 45,3% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,11 мин, [М+Н+] = 496.
Е97. 5-({[1-Метил-4-оксо-5-(5-пиримидинилметил)-1,4-дигидро-2-пиримидинил]тио}метил)-2-([3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил
К раствору 5-(5-пиримидинилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (70,7 мг, 0,321 ммоль) и DIPEA (0,084 мл, 0,481 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 5-(хлорметил)-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил (100 мг, 0,321 ммоль). Реакционную смесь грели при 60°С в течение ночи. После удаления растворителя азотом остаток растворяли в MeCN (4 мл) и NMP (1,5 мл) и добавляли ZnBr (107 мг, 0,477 ммоль) и DIPEA (0,083 мл, 0,477 ммоль). Затем смесь перемешивали при 60°С в течение 10 мин и добавляли по каплям MeI (0,022 мл, 0,353 ммоль), затем перемешивали при 60°С в течение 1,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (16 мг, 8,01% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,96 мин, [М+Н+] = 510.
Е98. 5-{[(5-Этил-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио]метил}-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил
Применяли аналогичный способ, как Е63 из 5-(хлорметил)-2-{[3-
(трифторметил)фенил]окси}бензонитрила (200 мг, 0,642 ммоль), 5-этил-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (150 мг, 0,962 ммоль) и DIPEA (0,280 мл, 1,603 ммоль) в DCE (3,0 мл), получая заявленное в заголовке соединение (140 мг, 0,325 ммоль, 50,6% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,51 мин, [М+Н+] = 432.
Применяли аналогичный способ, как Е64 из 5-{[(5-этил-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио]метил}-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрила (250 мг, 0,579 ммоль), DIPEA (0,202 мл, 1,159 ммоль) и MeI (0,054 мл, 0,869 ммоль) в DCM (2 мл), получая заявленное в заголовке соединение (100 мг, 38,7% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,25 мин, [М+Н+] = 446.
Е100. 5-{[(5-{[2-(Метилокси)-5-пиримидинил]метил}-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио]метил}-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил
Применяли аналогичный способ, как Е63 из 5-(хлорметил)-2-{[3-
(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил (224 мг, 0,719 ммоль), 5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (150 мг, 0,599 ммоль) и DIPEA (0,209 мл, 1,199 ммоль) в DCE (3,0 мл), за исключением того, что продолжительность реакции увеличивали до 1,5 ч, получая заявленное в заголовке соединение (35 мг, 11,11% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,30 мин, [М+Н+] = 526.
Е101. Метил 3-(2-{[(3-циано-4-([3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-4-оксо-1,4-дигидро-5 -пиримидинил)пропаноат
Смесь 5-(хлорметил)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензонитрила (286 мг, 0,919 ммоль), метил 3-(4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)пропаноата (164 мг, 0,765 ммоль) и DIPEA (0,267 мл, 1,531 ммоль) в DCE (2 мл) грели в микроволновом реакторе при 80°С в течение 0,5 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (35 мг, 9,34% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,38 мин, [M+H+] = 490.
Е102. 2-((3 -Метокси-4-(3 -(трифторметил)фенокси)бензил)тио)-5-(( 1 -метил-1Н-пиразол-4-
ил)метил)пиримидин-4( 1Н)-он
Смесь (3-(метилокси)-4-([3-(трифторметил)фенил]окси)фенил)метанола (200 мг, 0,671 ммоль) и ти-онилхлорида (0,657 мл, 9,00 ммоль) в хлороформе (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя и избытка тионилхлорида добавляли к смеси раствор 5-[(1-метил-1Н-лиразол-4-ил)метил]-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (100 мг, 0,450 ммоль) и DIPEA (0,393 мл, 2,250 ммоль) в хлороформе (2 мл). Смесь грели при 60°С в течение 1 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (103 мг, 45,6% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,29 мин, [М+Н+] = 503.
К раствору 2-{ [(3-(метилокси)-4-{ [3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4(1Н)-пиримидинона (72 мг, 0,143 ммоль), DIPEA (0,075 мл, 0,430 ммоль) и ZnBr2 (32,3 мг, 0,143 ммоль) в хлороформе (2 мл) добавляли MeI (0,018 мл, 0,287 ммоль). Смесь грели при 60°С в течение 1 ч. Затем очистка обращено-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (26 мг, 0,041 ммоль, 28,8% выход).
ЖХМС: время выдерживания =3,16 мин, [М+Н+] = 517.
Е104. 5-{ [2-(Метилокси)-5-пиримидинил]метил}-2-{ [(3-(трифторметил)-4-{ [3-
(трифторметил)фенил]окси}фенил)метил]тио}-4(1Н)-пиримидинон
Применяли аналогичный способ, как E63 из 4-(хлорметил)-2-(трифторметил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензола (425 мг, 1,199 ммоль), 5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (200 мг, 0,799 ммоль) и DIPEA (0,279 мл, 1,598 ммоль) в DCE (3,0 мл), за исключением того, что продолжительность реакции увеличивали до 1,5 ч, получая заявленное в заголовке соединение (20 мг, 4,40% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,66 мин, [М+Н+] = 569.
Е105. 5-({[1-Метил-4-оксо-5-(5-пиримидинилметил)-1,4-дигидро-2-пиримидинил]тио}метил)-2-{ [5-(трифторметил)-2-пиридинил]окси}бензонитрил
К раствору 5-(5-пиримидинилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (40 мг, 0,182 ммоль) и DIPEA (0,095 мл, 0,545 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли 5-(хлорметил)-2-{[5-(трифторметил)-2-пиридинил]окси}бензонитрил (60 мг, 0,192 ммоль). Раствор грели при 60°С в течение ночи. К раствору добавляли MeI (0,017 мл, 0,272 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (7 мг, 6,18% выход). +
ЖХМС: время выдерживания = 2,80 мин, [М+Н+] = 511.
Е106. 5-[2-({5-[(1 -Метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио}этил]-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил
К раствору 5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (128 мг, 0,575 ммоль) и 5-(2-йодэтил)-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрила (200 мг, 0,479 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли DIPEA (0,251 мл, 1,438 ммоль). Реакционную смесь грели при 60°С в течение 0,5 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (105 мг, 42,8% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,24 мин, [М+Н+] = 512.
Е107. 5-(2-{ [4-Оксо-5-(5-пиримидинилметил)-1,4-дигидро-2-пиримидинил]тио}этил)-2-{ [3-
(трифторметил)фенил]окси}бензонитрил
5-(5-пиримидинилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (116 мг, 0,527 ммоль) и K2CO3 (133 мг, 0,959 ммоль) в DMF (3 мл) грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 10 мин. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (134 мг,
54,9% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,19 мин, [М+Н+] = 510.
Е108. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]тио}-5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил] метил} -4 (1Н) -пиримидинон
Смесь 1-хлор-4-{[4-(2-йодэтил)фенил]окси}-2-(трифторметил)бензола (400 мг, 0,938 ммоль), 5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (258 мг, 1,031 ммоль) и K2CO3 (259 мг, 1,875 ммоль) в DMF (3 мл) грели в микроволновом реакторе при 50°С в течение 15 мин. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (44 мг, 0,080 ммоль, 8,55% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,76 мин, [М+Н+] = 549.
Е109. 5-{2-[(5-{[2-(Метилокси)-5-пиримидинил]метил}-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио]этил}-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензо нитрил
Применяли аналогичный способ, как Е108 из 5-(2-йодэтил)-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрила (200 мг, 0,479 ммоль), 5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (144 мг, 0,575 ммоль) и K2CO3 (133 мг, 0,959 ммоль) в DMF (3 мл), получая заявленное в заголовке соединение (120 мг, 46,4% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,35 мин, [М+Н+] = 540.
Е110. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]тио}-1-метил-5-{[2-(метилокси)-5 -пиримидинил] метил-4 (1Н) -пиримидинон
К суспензии 2-{[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]тио}-5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-4(1Н)-пиримидинона (135 мг, 0,246 ммоль) и основания Хунига (0,086 мл, 0,492 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли MeI (0,020 мл, 0,320 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и гасили водой. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (20 мг, 12,01% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,60 мин, [М+Н+] = 563.
Е111. 5-{2-[(1-Метил-5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио]этил}-2-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензо нитрил
Применяли аналогичный способ, как Е110 из 5-{2-[(5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио]этил}-2-{ [3-(трифторметил)фенил]окси}бензонитрила (130 мг, 0,241 ммоль), основания Хунига (0,084 мл, 0,482 ммоль) и MeI (0,01959 мл, 0,313 ммоль) в DCM (3 мл), получая заявленное в заголовке соединение (18 мг, 11,19% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,22 мин, [М+Н+] = 554.
Е112. 2-((4-(4-Хлор-3 -(трифторметил)фенокси)фенэтил)тио)-5 -((1 -метил-1Н-пиразол-4-
ил)метил)пиримидин-4( 1Н)-он
Смесь 5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (98 мг, 0,442 ммоль), 4-хлор-3-(трифторметил)фенил 4-(2-йодэтил)фенилового эфира (157 мг, 0,368 ммоль) и DIPEA (0,193 мл, 1,104 ммоль) в хлороформе (2 мл) грели в микроволновом реакторе при 120°С в течение 0,5 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке со-
К раствору 2-{[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]тио}-1-метил-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4(1Н)-пиримидинона (102 мг, 0,157 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли NaOH (0,262 мл, 0,786 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (30,5 мг, 0,057 ммоль, 36,3% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,49 мин, [М+Н+] = 535.
Е114. 4-[(2-{ [2-(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]тио}-4-оксо-1,4-дигидро-5-пиримидинил)метил]бензо нитрил
К суспензии 4-[(4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинил)метил]бензонитрила (40 мг, 0,164 ммоль) и K2CO3 (25 мг, 0,181 ммоль) в ацетоне (5 мл), которую перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, добавляли 1-хлор-4-([4-(2-йодэтил)фенил]окси)-2-(трифторметил)бензол (42 мг, 0,098 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь грели в микроволновом реакторе при 80°С в течение 45 мин. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (321 мг, 37,4% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 4,07 мин, [М+Н+] = 542.
Е115. 2-{[2-(4-{ [4-Хлор-3 -(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]тио}-5 -(5-пиримидинилметил)-4( 1Н)-пиримидинон
Смесь 1-хлор-4-([4-(2-йодэтил)фенил]окси)-2-(трифторметил)бензола (50 мг, 0,117 ммоль), K2CO3 (32,4 мг, 0,234 ммоль) и 5-(5-пиримидинилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (26 мг, 0,118 ммоль) в DMF (1 мл) грели в микроволновом реакторе при 60°С в течение 0,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (15 мг, 24,66% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,62 мин, [М+Н+] = 519.
Е116. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]тио}-1-метил-5-(5-пиримидини лмети л) -4 (1Н) -пиримидино н
К раствору 2-{ [2-(4-{ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]тио}-5-(5-
пиримидинилметил)-4(1Н)-пиримидинона (75 мг, 0,145 ммоль) и DIPEA (0,08 мл, 0,458 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли MeI (0,014 мл, 0,217 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (13 мг, 16,88% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,45 мин, [М+Н+] = 533.
Е117. 2-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенокси)-5-(2-((5-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-2-ил)тио)этил)бензо нитрил
Применяли аналогичный способ, как Е112 из 5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (80 мг, 0,360 ммоль), 2-([4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси)-5-(2-йодэтил)бензонитрила (163 мг, 0,360 ммоль) и DIPEA (0,063 мл, 0,360 ммоль) в хлороформе (2 мл), получая заявленное в заголовке соединение (63 мг, 32,1% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,38 мин, [М+Н+] = 546.
Смесь 2-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-(2-йодэтил)бензонитрила (200 мг, 0,443 ммоль), K2CO3 (122 мг, 0,886 ммоль) и 5-(5-пиримидинилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (107 мг, 0,487 ммоль) в DMF (4 мл) грели в микроволновом реакторе при 60°С в течение 15 мин. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (148 мг, 61,4% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,34 мин, [М+Н+] = 544.
Е119. 2-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-{2-[(5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио]этил}бензо нитрил
Применяли аналогичный способ, как Е108 из 2-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-(2-йодэтил)бензонитрила (62 мг, 0,137 ммоль), 5-([2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-4(1Н)-пиримидинона (37,8 мг, 0,151 ммоль) и K2CO3 (37,9 мг, 0,275 ммоль) в DMF (3 мл), получая заявленное в заголовке соединение (32 мг, 40,6% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,50 мин, [М+Н+] = 574.
Е120. 2-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-{2-[(1-метил-5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио]этил}бензонитрил
Применяли аналогичный способ, как Е110 из 2-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-5-{2-[(5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил}-4-оксо-1,4-дигидро-2-пиримидинил)тио]этил}бензонитрила (130 мг, 0,226 ммоль), основания Хунига (0,079 мл, 0,453 ммоль) и MeI (0,01841 мл, 0,294 ммоль) в DCM (3 мл), получая заявленное в заголовке соединение (32 мг, 20,13% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,38 мин, [М+Н+] = 588.
Е121. 2-(4-(4-Фторфенокси)фенэтокси)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-он
Смесь 4-(4-фторфенокси)фенэтилкарбамимидата (50 мг, 0,182 ммоль), метил 2-формил-3-[2-(метилокси)-5-пиримидинил]пропаноата (49,0 мг, 0,219 ммоль) и K2CO3 (101 мг, 0,729 ммоль) в NMP (2 мл) грели в микроволновом реакторе при 135°С в течение 2 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (15 мг, 18,35% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,14 мин, [М+Н+] = 449.
Е122. Соль трифторуксусной кислоты и 2-[(2-{4-[(4-фторфенил)окси]фенил}этил)окси]-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4(1Н)-пиримидинона
Применяли аналогичный способ, как Е121 из 4-(4-фторфенокси)фенэтилкарбамимидата (100 мг, 0,365 ммоль), метил 2-формил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата (71,5 мг, 0,365 ммоль) и K2CO3 (202 мг, 1,458 ммоль) в NMP (2 мл), получая заявленное в заголовке соединение (17 мг, 8,72% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,02 мин, [М+Н+] = 421.
Е123. 5-{[2-(Метилокси)-5-пиримидинил]метил}-2-{[2-(4-{[4-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-4(1Н)-пиримидинон
бавляли К2СОз (126 мг, 0,915 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 115°С в течение 4 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (10 мг, 8,77% выход). ЖХМС: время выдерживания = 3,44 мин, [М+Н+] = 499.
Е124. 5-[(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-{[2-(4-{[4-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-4(1Н)-пиримидинон
К раствору 2-(4-{[4-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамата (50 мг, 0,114 ммоль) и метил 2-формил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата (27 мг, 0,138 ммоль) в NMP (1 мл) добавляли K2CO3 (60 мг, 0,434 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 110°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (6,8 мг, 10,19% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,30 мин, [М+Н+] = 471.
Е125. 2-{ [2-(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3,5-дифторфенил)этил]окси}-5-этил-4(1Н)-пиримидинон
Смесь 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3,5-дифторфенил)этилимидокарбамата (250 мг, 0,459 ммоль), этил (22)-2-этил-3-гидрокси-2-пропеноата (132 мг, 0,918 ммоль) и K2CO3 (127 мг, 0,918 ммоль) в DMF (3 мл) грели в микроволновых условиях при 110°С в течение 1,5 ч. Очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (60 мг, 27,5% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,83 мин, [М+Н+] = 475.
Е126. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-{[2-(трифторметил)-5-пиримидини л] метил} -4 (1Н) -пиримидинон
Применяли аналогичный способ, как Е125 из 2-(4-{[4-хлор-3-
(трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамата (460 мг, 1,282 ммоль), метил (22)-3-гидрокси-2-([2-(трифторметил)-5-пиримидинил]метил)-2-пропеноата (280 мг, 1,068 ммоль) и K2CO3 (295 мг, 2,136 ммоль) в DMF (3 мл), за исключением того, что температура реакции составляла 150°С, получая заявленное в заголовке соединение (20 мг, 0,035 ммоль, 3,28% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 3,89 мин, [М+Н+] = 571.
Е127. 2-(4-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенокси)фенэтокси)-5-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4(1Н)-
К суспензии (Е)-метил 4,4,4-трифтор-2-(гидроксиметилен)бутаноата (400 мг, 2,173 ммоль) и 4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)фенэтилкарбамимидата, трифторметансульфоната (552 мг, 1,086 ммоль) в толуоле (25 мл) добавляли KOAc (213 мг, 2,173 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (95 мг, 17,75% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,87 мин, [М+Н+] = 493.
Е128. 2-(4-(4-Хлор-3-(трифторметил)фенокси)фенэтокси)-1-метил-5-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4( 1Н)-он
К раствору 2-(4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенокси)фенэтокси)-5-(2,2,2-трифторэтил)пиримидин-4(1Н)-она (66 мг, 0,134 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DIPEA (0,070 мл, 0,402 ммоль) и MeI (0,013 мл, 0,201 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (28 мг, 41,3% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,73 мин, [М+Н+] = 507.
Смесь 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамата (130 мг, 0,275 ммоль), этил 2-формил-3-(2,4,6-трифторфенил)пропаноата (130 мг, 0,500 ммоль) и Cs2CO3 (2,00 г, 6,14 ммоль) в толуоле (60 мл) кипятили с обратным холодильником с прибором Дина-Старка в течение 12 ч. После охлаждения смесь фильтровали через слой целита и промывали ЕА. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (9,5 мг, 6,23% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 4,13 мин, [М+Н+] = 555.
Е130. 2-{ [2-(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-1,5-диэтил-4(1Н)-
пиримидинон
К раствору 2-{ [2-(4-{ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-этил-4(1Н)-пиримидинона (60 мг, 0,137 ммоль), DIPEA (0,036 мл, 0,205 ммоль) в DCE (2 мл) добавляли EtI (0,013 мл, 0,164 ммоль). Смесь грели при 40°С в течение 1 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (25 мг, 0,054 ммоль, 39,2% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,80 мин, [М+Н+] = 467.
Е131. (2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-4-оксо-1,4-дигидро-5-пиримидинил)уксусная кислота
К раствору метил (2-{[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-4-оксо-1,4-дигидро-5-пиримидинил)ацетата (102 мг, 0,211 ммоль) в этаноле (8 мл) и воде (3 мл) добавляли NaOH (3M в воде) (2 мл, 6,00 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь нейтрализовали HCl и растворитель удаляли. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (66 мг, 66,6% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,29 мин, [М+Н+] = 469.
Е132. Соль трифторуксусной кислоты и 2-{[2-(4-{[4-хлор-3-
(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-{2-[(38)-3-фтор-1-пирролидинил]-2-оксоэтил}-4(1Н)-пиримидинона
К раствору (2-{[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-4-оксо-1,4-дигидро-5-пиримидинил)уксусной кислоты (44 мг, 0,094 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли DIPEA (0,049 мл, 0,282 ммоль) и HATU (42,8 мг, 0,113 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли гидрохлорид (38)-3-фторпирролидина (17,68 мг, 0,141 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (20 мг, 32,6% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,39 мин, [М+Н+] = 540.
Е133. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-[(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил] -4( 1Н)-пиримидинон
К раствору (2-{ [2-(4-{ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-4-оксо-1,4-дигидро-5-пиримидинил)уксусной кислоты (81 мг, 0,173 ммоль) в THF (5 мл) добавляли EDC (99 мг, 0,518 ммоль) и НОВТ (52,9 мг, 0,346 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли оксим ацетамида (19,20 мг, 0,259 ммоль). После того как перемешивание продолжали в
течение следующих 20 мин, добавляли TBAF (181 мг, 0,691 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 120°С в течение 0,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (16 мг, 18,27% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,59 мин, [М+Н+] = 507.
Е134. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-[(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил] -4( 1Н)-пиримидинон
К раствору №-ацетил-2-(2-{[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-4-оксо-1,4-дигидро-5-пиримидинил)ацетогидразида (26 мг, 0,050 ммоль) в THF (5 мл) добавляли реагент Берд-жесса (17,71 мг, 0,074 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 0,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (10 мг, 9,8% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,38 мин, [М+Н+] = 507.
Е135. Трифторацетат 5-(пиримидин-5 -илметил)-2-(4-((6-(трифторметил)пиридин-2-
ил)окси)фенэтокси)пиримидин-4(1Н)-она
К раствору трифторацетата 4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенэтилкарбамимидата (200 мг, 0,456 ммоль) и метил 2-формил-3-(пиримидин-5-ил)пропаноата (177 мг, 0,913 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли K2CO3 (252 мг, 1,825 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 2 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (14,6 мг, 5,49% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,93 мин, [М+Н+] = 470.
Е136. 5-((2-Метоксипиримидин-5-ил)метил)-2-(4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенэтокси)пиримидин-4(1Н)-он
К раствору трифторацетата 4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенэтилкарбамимидата (200 мг, 0,456 ммоль) и метил 2-формил-3-[2-(метилокси)-5-пиримидинил]пропаноата (205 мг, 0,913 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли K2CO3 (252 мг, 1,825 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (14 мг, 6,14% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,11 мин, [М+Н+] = 500.
Е137. 5-((2-Метоксипиримидин-5-ил)метил)-2-(4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенэтокси)пиримидин-4(1Н)-он
о н
К раствору трифторацетата 4-((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенэтилкарбамимидата (600 мг, 1,369 ммоль) и метил 2-формил-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)пропаноата (246 мг, 1,095 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли K2CO3 (757 мг, 5,48 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 80°С в течение 0,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (2 мг, 0,293 выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,09 мин, [М+Н+] = 500.
Е138. 5-[(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-{[2-(4-{[6-(трифторметил)-3-пиридинил]окси}фенил)этил]окси}-4(1Н)-пиримидинон
К раствору 2-(4-{[6-(трифторметил)-3-пиридинил]окси}фенил)этилимидокарбамата (200 мг, 0,456 ммоль) и метил 2-формил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата (107 мг, 0,548 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли K2CO3 (252 мг, 1,825 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 0,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (53 мг, 0,112 ммоль, 24,64% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,92 мин, [М+Н+] = 472.
К раствору 2-(4-{[6-(трифторметил)-3-пиридинил]окси}фенил)этилимидокарбамата (400 мг, 0,913 ммоль) и метил 2-формил-3-[2-(метилокси)-5-пиримидинил]пропаноата (246 мг, 1,095 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли K2CO3 (505 мг, 3,65 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (44 мг, 9,65% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,10 мин, [М+Н+] = 500.
Е140. 5-Этил-2-{ [2-(4-{ [6-(трифторметил)-3-пиридинил]окси}фенил)этил]окси}-4(1Н)-
пиримидинон
Применяли аналогичный способ, как Е125 из 2-(4-{[6-(трифторметил)-3-пиридинил]окси}фенил)этилимидокарбамата (300 мг, 0,922 ммоль), этил (22)-2-этил-3-гидрокси-2-пропеноата (199 мг, 1,383 ммоль) и K2CO3 (319 мг, 2,306 ммоль) в DMF (3,0 мл), за исключением того, что температура реакции составляла 160°С, получая заявленное в заголовке соединение (100 мг, 0,247 ммоль, 26,7% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 3,28 мин, [М+Н+] = 406.
Е141. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3-фторфенил)этил]окси}-1-метил-5-(5-пиримидини лмети л) -4 (1Н) -пиримидине" н
К раствору 2-{ [2-(4-{ [4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3-фторфенил)этил]окси}-5-(5-пиримидинилметил)-4(1Н)-пиримидинона (80 мг, 0,154 ммоль) и основания Хунига (0,040 мл, 0,230 ммоль) в DCM (3,0 мл) добавляли по каплям MeI (0,019 мл, 0,307 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Очистка обращенно-фазовой хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (15 мг, 18,26% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,32 мин, [М+Н+] = 535.
Е142. 5-Этил-1-метил-2-{ [2-(4-{ [6-(трифторметил)-3-пиридинил]окси}фенил)этил]окси}-4(1Н)-пиримидинон
Применяли аналогичный способ, как Е141 из 5-этил-2-{[2-(4-{[6-(трифторметил)-3-пиридинил]окси}фенил)этил]окси}-4(1Н)-пиримидинона (90 мг, 0,222 ммоль), DIPEA (0,097 мл, 0,555 ммоль) и MeI (0,028 мл, 0,444 ммоль) в DCM (2 мл), за исключением того, что продолжительность реакции составляла 3 ч, получая заявленное в заголовке соединение (50 мг, 53,7% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 3,09 мин, [М+Н+] = 420.
Е143. 5-{[2-(Метилокси)-5-пиримидинил]метил}-2-{[2-(4-{[2-(трифторметил)-5-пиримидинил]окси}фенил)этил]окси}-4(1Н)-пиримидинон
Применяли аналогичный способ, как Е121 из 2-(4-{[2-(трифторметил)-5-пиримидинил]окси}фенил)этилимидокарбамата (60 мг, 0,184 ммоль), метил 2-формил-3-[2-(метилокси)-5-пиримидинил]пропаноата (49,5 мг, 0,221 ммоль) и K2CO3 (102 мг, 0,736 ммоль) в NMP (1 мл), за исключением того, что температура составляла 130°С и продолжительность реакции составляла 1 ч, получая заявленное в заголовке соединение (2,8 мг, 5,60 мкмоль, 3,04% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 1,29 мин, [М+Н+] = 501.
К раствору 5-этил-2-(4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)фенэтокси)пиримидин-4(1Н)-она (30 мг, 0,074 ммоль) и DIPEA (0,052 мл, 0,295 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли MeI (6,00 мкл, 0,096 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (3,2 мг, 5,99 мкмоль, 8,11% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,00 мин, [М+Н+] = 421.
Е145. Соль трифторуксусной кислоты и 2-(4-((5-хлорпиримидин-2-ил)окси)фенэтокси)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-она
К раствору трифторметансульфоната 4-((5-хлорпиримидин-2-ил)окси)фенэтилкарбамимидата (136 мг, 0,308 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли (2)-метил 3-гидрокси-2-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил) акрилат (138 мг, 0,616 ммоль) и Cs2CO3 (301 мг, 0,924 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (20 мг, 0,034 ммоль, 11,18% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,66 мин, [М+Н+] = 467.
Е146. 5-((2-Метоксипиримидин-5-ил)метил)-2-(4-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)фенэтокси)пиримидин-4(1Н)-он
Применяли аналогичный способ, как Е145 из трифторметансульфоната 4-((5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)окси)фенэтилкарбамимидата, (275 мг, 0,579 ммоль), (2)-метил 3-гидрокси-2-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)акрилата (259 мг, 1,157 ммоль) и Cs2CO3 (565 мг, 1,736 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл), получая заявленное в заголовке соединение (20 мг, 6,91% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,85 мин, [М+Н+] = 501.
Е147. 5-((2-Метоксипиримидин-5-ил)метил)-2-(4-(пиримидин-2-илокси)фенэтокси)пиримидин-4(1Н)-он
Применяли аналогичный способ, как Е145 из трифторметансульфоната 4-(пиримидин-2-илокси)фенэтилкарбамимидата (307 мг, 0,754 ммоль), (2)-метил 3-гидрокси-2-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)акрилата (338 мг, 1,507 ммоль) и Cs2CO3 (737 мг, 2,261 ммоль) в DMF (5 мл), получая заявленное в заголовке соединение (15 мг, 4,60% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,28 мин, [М+Н+] = 433.
Е148. 2-(4-((6-Хлорпиридазин-3-ил)окси)фенэтокси)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4( 1Н)-он
Применяли аналогичный способ, как Е145 из трифторметансульфоната 4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)фенэтилкарбамимидата (87,8 мг, 0,199 ммоль), (2)-метил 3-гидрокси-2-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)акрилата (89 мг, 0,397 ммоль) и K2CO3 (82 мг, 0,596 ммоль) в DMF (5 мл), получая заявленное в заголовке соединение (15 мг, 16,17% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,55 мин, [М+Н+] = 467.
Е149. 2-[(2-{4-[(3-Хлор-4-метилфенил)окси]фенил}этил)окси]-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4( 1Н)-пиримидинон
К раствору 2-{4-[(3-хлор-4-метилфенил)окси]фенил}этилимидокарбамата (150 мг, 0,359 ммоль) и метил 2-формил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата (85 мг, 0,431 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли K2CO3 (198 мг, 1,436 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (24 мг, 14,82% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,35 мин, [М+Н+] = 451.
Е150. 2-[(2-{4-[(3-Хлор-4-метилфенил)окси]фенил}этил)окси]-5-[пиримидин-5-ил-метил]-4(1Н)-пиримидинон
Получали способом, аналогичным способу, описанному для Е149, применяя 2-(4-[(3-хлор-4-метилфенил)окси]фенил)этилимидокарбамат (150 мг, 0,359 ммоль) и метил 2-формил-3-(5-пиримидинил)пропаноат (84 мг, 0,431 ммоль) и K2CO3 (198 мг, 1,436 ммоль) в NMP (2 мл), получая заявленное в заголовке соединение (11 мг, 6,83% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,33 мин, [М+Н+] = 449.
Е151. 2-[(2-{4-[(3-Хлор-4-метилфенил)окси]фенил}этил)окси]-5-([2-(метилокси)-5-пиримидини л] метил) -4 (1Н) -пиримидине" н
К раствору 2-{4-[(3-хлор-4-метилфенил)окси]фенил}этилимидокарбамата (150 мг, 0,359 ммоль) и метил 2-формил-3-[2-(метилокси)-5-пиримидинил]пропаноата (89 мг, 0,395 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли K2CO3 (198 мг, 1,436 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (4 мг, 2,33% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,54 мин, [М+Н+] = 479.
Е152. 2-[(2-{4-[(4-Хлор-3-метилфенил)окси]фенил}этил)окси]-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4( 1Н)-пиримидинон
К раствору 2-{4-[(4-хлор-3-метилфенил)окси]фенил}этилимидокарбамата (50 мг, 0,120 ммоль) и метил 2-формил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата (30 мг, 0,153 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли K2CO3 (50 мг, 0,362 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (3 мг, 5,56% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,39 мин, [М+Н+] = 451.
Е153. Соль трифторуксусной кислоты и 2-[(2-{4-[(4-хлор-3-метилфенил)окси]фенил}этил)окси]-5-(5 -пиримидинилметил) -4 (1Н) -пиримидине" на
К раствору 2-{4-[(4-хлор-3-метилфенил)окси]фенил}этилимидокарбамата (50 мг, 0,120 ммоль) и метил 2-формил-3-(5-пиримидинил)пропаноата (27 мг, 0,139 ммоль) в NMP (1 мл) добавляли K2CO3 (60 мг, 0,434 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (3,7 мг, 5,50% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,35 мин, [М+Н+] = 449.
Е154. 2-[(2-{4-[(4-Хлор-3-метилфенил)окси]фенил}этил)окси]-5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил] метил} -4 (1Н) -пиримидинон
К раствору 2-{4-[(4-хлор-3-метилфенил)окси]фенил}этилимидокарбамата (100 мг, 0,239 ммоль) и метил 2-формил-3-[2-(метилокси)-5-пиримидинил]пропаноата (64,4 мг, 0,287 ммоль) в NMP (1 мл) добавляли K2CO3 (132 мг, 0,957 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (9 мг, 7,85% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,54 мин, [М+Н+] = 479.
Е155. 2-[(2-{4-[(3-Фтор-4-метилфенил)окси]фенил}этил)окси]-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-4( 1Н)-пиримидинон
К раствору 2-{4-[(3-фтор-4-метилфенил)окси]фенил}этилимидокарбамата (150 мг, 0,374 ммоль) и метил 2-формил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата (88 мг, 0,449 ммоль) в NMP (2,5 мл) добавляли K2CO3 (207 мг, 1,495 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 115°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (13 мг, 8,01% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,24 мин, [М+Н+] = 435.
Е156. 2-(2-{4-[(3-Фтор-4-метилфенил)окси]фенил}этил)окси]-5-(5-пиримидинилметил)-4(1Н)-пиримидинон
К раствору 2-{4-[(3-фтор-4-метилфенил)окси]фенил}этилимидокарбамата (100 мг, 0,249 ммоль) и метил 2-формил-3-(5-пиримидинил)пропаноата (58 мг, 0,299 ммоль) в NMP (2 мл) добавляли K2CO3 (138 мг, 0,997 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 115°С в течение 2 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (4 мг, 3,71% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,19 мин, [М+Н+] = 433.
Е157. 2-[(2-{4-[(3-Фтор-4-метилфенил)окси]фенил}этил)окси]-5-{[2-(метилокси)-5-пиримидинил] метил} -4 (1Н) -пиримидинон
К раствору 2-{4-[(3-фтор-4-метилфенил)окси]фенил}этилимидокарбамата (100 мг, 0,34 7 ммоль) и метил 2-формил-3-[2-(метилокси)-5-пиримидинил]пропаноата (93 мг, 0,416 ммоль) в NMP (1,5 мл) добавляли K2CO3 (192 мг, 1,387 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 115°С в течение 2 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (10 мг, 6,23% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,30 мин, [М+Н+] = 463.
Е158. 5-[(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-2-[(2-{4-[(6-метил-2-пиридинил)окси]фенил}этил)окси]-4( 1Н)-пиримидинон
К раствору 2-{4-[(6-метил-2-пиридинил)окси]фенил}этилимидокарбамата (200 мг, 0,737 ммоль) и метил 2-формил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата (174 мг, 0,885 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли K2CO3 (408 мг, 2,95 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 0,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (22 мг, 7,15% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,38 мин, [М+Н+] = 418.
Е159. 5-{[2-(Метилокси)-5-пиримидинил]метил}-2-[(2-{4-[(6-метил-2-пиридинил)окси] фенил}этил)окси] -4( 1Н)-пиримидинон
К раствору 2-{4-[(6-метил-2-пиридинил)окси]фенил}этилимидокарбамата (200 мг, 0,737 ммоль) и метил 2-формил-3-[2-(метилокси)-5-пиримидинил]пропаноата (182 мг, 0,811 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли K2CO3 (408 мг, 2,95 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (15 мг, 4,57% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,54 мин, [М+Н+] = 447.
Е160. 5-Этил-2-[(2-{4-[(6-метил-2-пиридинил)окси]фенил}этил)окси]-4(1Н)-пиримидинон
Применяли аналогичный способ, как Е125
пиридинил)окси]фенил}этилимидокарбамата (120 мг, 0,442 ммоль), этил
из 2-{4-[(6-метил-2-(22)-2-этил-3 -гидрокси-2-
пропеноат (63,8 мг, 0,442 ммоль) и К2С03 (122 мг, 0,885 ммоль) в DMF (3 мл), получая заявленное в заголовке соединение (26 мг, 12,63% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: время выдерживания = 2,66 мин, [М+Н+] = 466.
Е161. 2-(4-((5-Хлор-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенэтокси)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4( 1Н)-он
К раствору трифторацетата 4-((5-хлор-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)окси)фенэтилкарбамимидата (250 мг, 0,264 ммоль) и метил 2-формил-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)пропаноата (71,1 мг, 0,317 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли K2CO3 (110 мг, 0,793 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 80°С в течение 0,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (3,6 мг, 6,74 мкмоль, 2,55% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,31 мин, [М+Н+] = 534.
Е162. 2-{ [2-(4-{ [3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил] -4( 1Н)-пиримидинон
К раствору 2-(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамата (200 мг, 0,424 ммоль) и метил 2-формил-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пропаноата (100 мг, 0,509 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли K2CO3 (234 мг, 1,696 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 0,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (54 мг, 25,2% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,57 мин, [М+Н+] = 505.
Е163. 2-{[2-(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-этил-4(1Н)-пиримидинон
Применяли аналогичный способ, как Е125 из 2-(4-{[3-хлор-5-(1-фтор-1-метилэтил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамата (300 мг, 0,836 ммоль), этил (22)-2-этил-3-гидрокси-2-пропеноата (181 мг, 1,254 ммоль) и K2CO3 (289 мг, 2,091 ммоль) в DMF (3,0 мл), за исключением того, что температура реакции составляла 130°С, получая заявленное в заголовке соединение (110 мг, 0,251 ммоль, 30% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 3,93 мин, [М+Н+] = 439.
Е164. 2-{[2-(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-этил-1-метил-4(1Н)-пиримидинон
Применяли аналогичный способ, как Е141 из 2-{[2-(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-этил-4(1Н)-пиримидинона (100 мг, 0,228 ммоль), DIPEA (0,099 мл, 0,570 ммоль) и MeI (0,028 мл, 0,456 ммоль) в DCM (2 мл), за исключением того, что продолжительность реакции составляла 3 ч, получая заявленное в заголовке соединение (18 мг, 0,032 ммоль, 13,93% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,68 мин, [М+Н+] = 453.
Е165. 2-{[2-(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этил]окси}-5-([2-(метилокси)-5-пиримидинил] метил) -4 (1Н) -пиримидино н
К раствору 2-(4-{[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]окси}фенил)этилимидокарбамата (230 мг, 0,488 ммоль) и метил 2-формил-3-[2-(метилокси)-5-пиримидинил] пропаноата (131 мг, 0,585 ммоль) в NMP (3 мл) добавляли K2CO3 (270 мг, 1,950 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 130°С в течение 1 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (38 мг, 0,071 ммоль, 14,63% выход).
Смесь 2-(3-фтор-4-{[6-(трифторметил)-2-пиридинил]окси}фенил)этилимидокарбамата (44 мг, 0,089 ммоль), метил (2Е)-3-гидрокси-2-([2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил)-2-пропеноата (30,1 мг, 0,134 ммоль) и K2CO3 (37,1 мг, 0,268 ммоль) в NMP (15 мл) грели в микроволновом реакторе при 160°С в течение 1 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (10 мг, 21,63% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,13 мин, [М+Н+] = 518.
Е167. 2-(3-Фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)фенэтокси)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4( 1Н)-он
К раствору трифторацетата 3-фтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-
ил)окси)фенэтилкарбамимидата (50 мг, 0,109 ммоль) и метил 2-формил-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)пропаноата (30 мг, 0,134 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли K2CO3 (60 мг, 0,434 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 100°С в течение 0,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (13,5 мг, 23,82 выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,97 мин, [М+Н+] = 519.
Е168. 2-(3,5-Дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)фенэтокси)-5-(пиримидин-5-илметил)пиримидин-4( 1Н)-он
К раствору трифторацетата 3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-
ил)окси)фенэтилкарбамимидата (100 мг, 0,210 ммоль) и метил 2-формил-3-(пиримидин-5-ил)пропаноата (60 мг, 0,309 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли K2CO3 (116 мг, 0,842 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 80°С в течение 0,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (36 мг, 0,071 ммоль, 33,8% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 2,82 мин, [М+Н+] = 507.
Е169. 2-(3,5-Дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)фенэтокси)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4(1Н)-он
К раствору трифторацетата 3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-
ил)окси)фенэтилкарбамимидата (200 мг, 0,421 ммоль) и метил 2-формил-3-(2-метоксипиримидин-5-ил)пропаноата (113 мг, 0,505 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли K2CO3 (233 мг, 1,683 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 80°С в течение 0,5 ч. Затем очистка MDAP давала заявленное в заголовке соединение (65 мг, 28,8% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,05 мин, [М+Н+] = 537.
Е170. 2-(3,5-Дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)фенэтокси)-5-этилпиримидин-4(1Н)-он
F О
К раствору трифторацетата 3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-
ил)окси)фенэтилкарбамимидата (50 мг, 0,105 ммоль) и метил 2-формилбутаноата (17 мг, 0,131 ммоль) в 1,4-диоксане (0,5 мл) добавляли K2CO3 (58,2 мг, 0,421 ммоль). Смесь грели в микроволновом реакторе при 80°С в течение 1 ч. Затем очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (14,6 мг, 31,4% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,15 мин, [М+Н+] = 443.
Е171. 2
метилпиримидин-4(1Н)-он
2-(3,5-Дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)фенэтокси)-5-этил-1-
К раствору 2-(3,5-дифтор-4-((2-(трифторметил)пиримидин-3-ил)окси)фенэтокси)-5-этилпиримидин-4(1Н)-она (30 мг, 0,068 ммоль) и DIPEA (0,03 мл, 0,172 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляли MeI (0,025 мл, 0,407 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем очистка обра-щенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (12 мг, 0,026 ммоль, 38,8% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,10 мин, [М+Н+] = 457.
Е172. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3-фторфенил)этил]окси}-5-{[2-(метилокси)-5 -пиримидинил] метил } -4 (1Н) -пиримидинон
Смесь 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3-фторфенил)этилимидокарбамата (200 мг, 0,380 ммоль), метил (22)-3-гидрокси-2-([2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил)-2-пропеноата (170 мг, 0,759 ммоль) и K2CO3 (115 мг, 0,835 ммоль) в NMP (5 мл) грели в микроволновых условиях при 160°С в течение 1,5 ч. Очистка обращенно-фазовой флэш-хроматографией давала заявленное в заголовке соединение (32 мг, 0,055 ммоль, 14,54% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,53 мин, [М+Н+] = 551.
Е173. 2-{[2-(4-{[4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3-фторфенил)этил]окси}-5-этил-4(1Н)-пиримидинон
Применяли аналогичный способ, как Е125 из 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3-фторфенил)этилимидокарбамата (250 мг, 0,664 ммоль), этил (22)-2-этил-3-гидрокси-2-пропеноата (191 мг, 1,327 ммоль) и K2CO3 (183 мг, 1,327 ммоль) в DMF (3 мл), получая заявленное в заголовке соединение (60 мг, 0,131 ммоль, 19,79% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 3,80 мин, [М+Н+] = 457.
Е174. 2-{ [2-(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3-фторфенил)этил]окси}-5-этил-1-метил-4( 1Н)-пиримидинон
Применяли аналогичный способ, как Е141 из 2-{[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3-фторфенил)этил]окси}-5-этил-4(1Н)-пиримидинона (60 мг, 0,131 ммоль), DIPEA (0,046 мл, 0,263 ммоль) и MeI (0,012 мл, 0,197 ммоль) в DCM (2 мл), за исключением того, что продолжительность реакции составляла 3 ч, получая заявленное в заголовке соединение (13 мг, 0,022 ммоль, 16,92% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,59 мин, [М+Н+] = 471.
Е175. 2-{ [2-(4-{ [4-Хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3,5-дифторфенил)этил]окси}-5-этил-1-метил-4 (1Н) -пиримидино н
Применяли аналогичный способ, как Е141 из 2-{[2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3,5-дифторфенил)этил]окси}-5-этил-4(1И)-пиримидинона (60 мг, 0,126 ммоль), DIPEA (0,044 мл, 0,253 ммоль) и MeI (0,012 мл, 0,190 ммоль) в DCM (2 мл), за исключением того, что продолжительность реакции составляла 3 ч, получая заявленное в заголовке соединение (11 мг, 0,018 ммоль, 14,44% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,62 мин, [М+Н+] = 489.
Применяли аналогичный способ, как Е125 из 2-(4-{[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]окси}-3,5-дифторфенил)этилимидокарбамата (143 мг, 0,362 ммоль), этил (22)-3-гидрокси-2-([2-(метилокси)-5-пиримидинил]метил)-2-пропеноата (129 мг, 0,543 ммоль) и K2CO3 (125 мг, 0,906 ммоль) в DMF (3 мл), за исключением того, что температура реакции составляла 130°С, получая заявленное в заголовке соединение (31 мг, 0,054 ммоль, 15,04% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 3,61 мин, [М+Н+] = 569.
Е177. 2-(4-(4-Хлор-3-(трифторметокси)фенокси)фенэтокси)-5-(пиримидин-5-илметил)пиримидин-4(1Н)-он
Смесь 4-(4-хлор-3-(трифторметокси)фенокси)фенэтилкарбамимидата (80 мг, 0,213 ммоль), (2)-метил 3-гидрокси-2-(пиримидин-5-илметил)акрилата (124 мг, 0,640 ммоль) и Cs2CO3 (174 мг, 0,534 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) грели в микроволновых условиях при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией, получая заявленное в заголовке соединение (48 мг, 0,093 ммоль, 43,3% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,48 мин, [М+Н+] = 519.
Е178. 2-(4-(4-Хлор-3-(трифторметокси)фенокси)фенэтокси)-5-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)пиримидин-4( 1Н)-он
Применяли аналогичный способ, как Е177 из 4-(4-хлор-3-
(трифторметокси)фенокси)фенэтилкарбамимидата (100 мг, 0,267 ммоль), (2)-метил 3-гидрокси-2-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил) акрилата (180 мг, 0,803 ммоль) и Cs2CO3 (260 мг, 0,798 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), за исключением того, что температура реакции составляла 120°С и продолжительность реакции составляла 4 ч, получая заявленное в заголовке соединение (28 мг, 0,042 ммоль, 15,83% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,63 мин, [М+Н+] = 549.
Е179. 2-(4-(4-Хлор-3-(трифторметокси)фенокси)фенэтокси)-5-этил)пиримидин-4(1Н)-он
Применяли аналогичный способ, как Е177 из 4-(4-хлор-3-
(трифторметокси)фенокси)фенэтилкарбамимидата (35 мг, 0,093 ммоль), (2)-метил 2-(гидроксиметилен)бутаноата (24,31 мг, 0,187 ммоль) и Cs2CO3 (60,9 мг, 0,187 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), за исключением того, что температура реакции составляла 100°С и продолжительность реакции составляла 1,5 ч, получая заявленное в заголовке соединение (22 мг, 0,039 ммоль, 41,4% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,85 мин, [М+Н+] = 455.
Е180. 2-(4-(4-Хлор-2,6-дифторфенокси)фенэтокси)-5-этилпиримидин-4(1Н)-он
Применяли аналогичный способ, как Е177 из соли трифторметансульфокислоты и 4-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)фенэтилкарбамимидата (200 мг, 0,419 ммоль), (2)-метил 2-(гидроксиметилен)бутаноата (110 мг, 0,845 ммоль) и Cs2CO3 (280 мг, 0,859 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), за исключением того, что температура реакции составляла 100°С, получая заявленное в заголовке соединение (56 мг, 0,138 ммоль, 32,8% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,61 мин, [М+Н+] = 407.
Применяли аналогичный способ, как Е177 из соли трифторметансульфокислоты и 4-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)фенэтилкарбамимидата (100 мг, 0,210 ммоль), (2)-метил 3-гидрокси-2-((2-метоксипиримидин-5-ил)метил)акрилата (100 мг, 0,446 ммоль) и Cs2CO3 (140 мг, 0,430 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), получая заявленное в заголовке соединение (60 мг, 0,120 ммоль, 57,1% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,39 мин, [М+Н+] = 501.
Е182. 2-(4-(4-Хлор-2,6-дифторфенокси)фенэтокси)-5-(пиримидин-5-илметил)пиримидин-4(1Н)-он
Применяли аналогичный способ, как Е177 из соли трифторметансульфокислоты и 4-(4-хлор-2,6-дифторфенокси)фенэтилкарбамимидата (100 мг, 0,210 ммоль), (2)-метил 3-гидрокси-2-(пиримидин-5-илметил)акрилата (85 мг, 0,438 ммоль) и Cs2CO3 (140 мг, 0,430 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), получая заявленное в заголовке соединение (48 мг, 0,102 ммоль, 48,6% выход).
ЖХМС: время выдерживания = 3,20 мин, [М+Н+] = 471.
Е183. 2-[(2-{4-[(4-Хлор-3-метилфенил)окси]фенил}этил)окси]-5-этил-4( 1Н)-пиримидинон
Смесь 2-{4-[(4-хлор-3-метилфенил)окси]фенил}этилимидокарбамата (130 мг, 0,427 ммоль), этил (22)-2-этил-3-гидрокси-2-пропеноата (123 мг, 0,853 ммоль) и K2CO3 (118 мг, 0,853 ммоль) в DMF (3 мл) грели в микроволновых условиях при 110°С в течение 1,5 ч. После охлаждения смесь фильтровали и очищали MDAP, получая заявленное в заголовке соединение (50 мг, 30,5% выход) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: время выдерживания = 3,80 мин, [М+Н+] = 385.
Е184. 2-[(2-{4-[(4-Хлор-3-метилфенил)окси]фенил}этил)окси]-5-этил-1 -метил-4( 1Н)-пиримидинон
К раствору 2-[(2-{4-[(4-хлор-3-метилфенил)окси]фенил}этил)окси]-5-этил-4(1Н)-пиримидинона (30 мг, 0,078 ммоль) и DIPEA (0,027 мл, 0,156 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли MeI (9,75 мкл, 0,156 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и гасили водой. Водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали MDAP, получая заявленное в заголовке соединение (8 мг, 25,7% выход) в виде масла.
ЖХМС: время выдерживания = 3,56 мин, [М+Н+] = 399.
Е185. 5-Пиримидин-5-илметил-2-{2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-1Н-пиримидин-4-он
2-Метилсульфанил-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он (40 мг, 0,171 ммоль, 1 экв.) и 2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этиламин (53 мг, 0,188 ммоль, 1,1 экв.) растворяли в сухом этаноле (300 мкл) и перемешивали при 120°С в течение 6 ч. Этанол упаривали в процессе реакции и к смеси добавляли пиридин (300 мкл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Пиридин упаривали и добавляли 0,5 мл EtOH. Образовывался осадок, и это было исходное соединение. Маточник упаривали и очищали Biotage SP-1 Snap Si 10 г в градиенте MeOH в DCM: 1% для 1 CV, 1-5% для 18 CV; 5-10% для 20 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, который не было достаточно чистым и его подвергали HPLC/MS очистки. После HPLC/MS очистки объединенные фракции требуемого продукта собирали и подвергали лиофилизации, получая 5-пиримидин-5-илметил-2-(2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино)-1Н-пиримидин-4-он (0,0087 ммоль; выход: 5,1%, HPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 468,45; время выдерживания = 10,90 мин; чистота = 94,9%).
1Н-ЯМР (300 МГц; ДМСО-с16) 5/ч.млн 2,78 (т, J=7,17 Гц, 2Н), 3,41-3,47 (м, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 6,99 (д, J=8,40 Гц, 2Н), 7,22 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 7,24-7,31 (м, 3Н), 7,44 (д, J=7,82 Гц, 1H), 7,56 (с, J=7,92 Гц, 1Н),
2-[4-(5-Трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этиламин (0,246 ммоль, 1,3 экв.) и 5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (0,189 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом этаноле (300 мкл) и перемешивали при 125°С в течение 16 ч. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали Waters Mass Direct Autopurification системой, получая 5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-2-{2-[4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этиламино}-1Н-пиримидин-4-он (0,090 ммоль; выход: 36%, HPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 499,34; время выдерживания = 10,40 мин; чистота = 94%).
1Н-ЯМР (300 МГц; CDCl6) 5/ч.млн 2,93 (т, J=7,05 Гц, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 3,58-3,74 (м, 2Н), 3,95 (с, 1Н), 5,31 (шир. с, 1Н), 6,98-7,13 (м, 3Н), 7,22-7,32 (м, 2Н), 7,61-7,67 (м, 1Н), 7,89 (дд, J=8,50, J=2,64 Гц, 1H), 8,38 (м, 1H).
Е187. 2-(Метил-{2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этил}амино)-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он
2-Метилсульфанил-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он (30 мг, 0,128 ммоль, 1 экв.) и ме-тил-{2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этил}амин (56,7 мг, 0,192 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в сухом этаноле (300 мкл) и перемешивали при 125°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и неочищенный остаток подвергали HPLC/MS очистке. После HPLC/MS очистки объединенные фракции требуемого продукта собирали и подвергали лиофилизации, получая 2-(метил-{2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этил}амино)-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он (0,069 ммоль; выход: 54%, HPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 482,48; время выдерживания = 11,27 мин; чистота = 96%).
^-ЯМР (300 МГц; ДМСО-сС6) 5/ч.млн 2,80 (т, J=6,68 Гц, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 3,52 (с, 2Н), 3,69 (т, J=7,09 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=8,76 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=8,10 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,30 (д, J=8,45 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=7,75 Гц, 1Н), 7,58 (т, J=8,10 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1H), 8,66 (с, 2Н), 8,95 (с, 1Н).
Е188. 2-{2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]этиламино}-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он
2-Метилсульфанил-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он (30 мг, 0,128 ммоль, 1 экв.) и 2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этиламин (44,4 мг, 0,192 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в сухом этаноле (300 мкл) и перемешивали при 125°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и неочищенный остаток подвергали HPLC/MS очистке. После HPLC/MS очистки объединенные фракции требуемого продукта собирали и подвергали лиофилизации, получая 2-(2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этиламино)-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он (0,068 ммоль; выход: 53,1%, HPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 418,45; время выдерживания = 9,78 мин; чистота = 98%).
^-ЯМР (300 МГц; ДМСО-сС6) 5/ч.млн 2,75 (т, J=7,50 Гц, 2Н), 3,39-3,49 (м, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 6,46 (шир. с, 1Н), 6,90 (д, J=8,57 Гц, 2Н), 6,97-7,05 (м, 2Н), 7,15-7,25 (м, 4Н), 7,66 (с, 1Н), 8,66 (с, 2Н), 8,97 (с, 1Н), 10,92 (шир. с, 1Н).
Е189. 2-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-1-метил-5-пиримидин-5-илметил- Ш-пиримидин-4-он
2-Метилсульфанил-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он (18,6 мг, 0,079 ммоль, 1 экв.) и 2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламин (39,3 мг, 0,119 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в сухом этаноле (300 мкл) и перемешивали при 125°С в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривали и неочищенный остаток очищали Biotage SP-1 Snap Si 10 г; 15 мл/мин в градиенте MeOH в DCM: 1% для 1 CV, затем 1-5% для 20 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, который был недостаточно чистый и его подвергали HPLC/MS очистки. После HPLC/MS очистки объединенные фракции требуемого продукта собирали и подвергали лиофилизации, получая 2-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-1-метил-5-пиримидин-5-илметил-1Н
пиримидин-4-он (0,0095 ммоль; выход: 10%, HPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 516,93; время выдерживания = 11,49 мин; чистота = 96%).
^-ЯМР (300 МГц; ДМСО-сС6) 5/ч.млн 2,82 (т, J=8,17 Гц, 2Н), 3,40-3,52 (м, 4Н), 6,92 (м, 1Н), 7,05 (д, J=8,59 Гц, 2Н), 7,22 (дд, J=9,11, J=2,72 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,38-7,44 (м, 2Н), 7,67 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 8,67 (с, 2Н), 8,97 (с, 1Н).
Е190. 2-{2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]этиламино}-5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-1Н-пиримидин-4-он
2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]этиламин (0,216 ммоль, 1 экв.) и 5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (0,108 ммоль, 0,5 экв.) растворяли в сухом этаноле (300 мкл) и перемешивали при 125°С в течение 16 ч. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали Waters Mass Direct Autopurification системой, получая 2-{2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этиламино}-5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-1Н-пиримидин-4-он (0,090 ммоль; выход: 18%, HPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 448,34; время выдерживания=10,25 мин; чистота = 94%).
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,88 (т, J=7,17 Гц, 2H), 3,51 (с, 2Н), 3,55-3,67 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 5,11 (шир. с, 1Н), 6,87-7,05 (м, 5Н), 7,14-7,21 (м, 2Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н).
Е191. 2-({2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]этил}метиламино)-5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-1Н-пиримидин-4-он
2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]этиламин (0,204 ммоль, 1 экв.) и 5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (0,082 ммоль, 0,4 экв.) растворяли в сухом этаноле (200 мкл) и перемешивали при 125°С в течение 16 ч. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали Waters Mass Direct Autopurification системой, получая 2-({2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этил}метиламино)-5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-1Н-пиримидин-4-он (0,039 ммоль, выход: 19%, HPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 462,24; время выдерживания =10,59 мин; чистота = 99%).
^-ЯМР (300 МГц; CDCl6) 5/ч.млн 2,85 (т, J=7,17 Гц, 2H), 2,98 (с, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 3,73 (т, J=6,72 Гц, 2H), 3,95 (с, 3Н), 6,85-7,05 (м, 5Н), 7,11-7,17 (м, 2Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 10,09 (шир. с, 1Н).
E192. 2-{2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]этилметиламино}-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-
2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]этилметиламин (0,204 ммоль, 1 экв.) и 2-метилсульфанил-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он (0,082 ммоль, 0,4 экв.) растворяли в сухом этаноле (200 мкл) и перемешивали при 125°С в течение 16 ч. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали на Biotage SP1 Snap Si 25; 25 мл/мин в градиенте MeOH в DCM: 0-10% в 30CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, 2-{2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этилметиламино}-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он (0,042 ммоль, выход: 20%, HPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 432,14; время выдерживания = 10,14 мин; чистота = 97%).
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,89 (т, J=7,17 Гц, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 3,69-3,77 (м, 2Н), 6,86-7,05 (м, 5Н), 7,10-7,18 (м, 2Н), 7,23-7,30 (м, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 9,02-9,05 (м, 1Н), 9,95 (шир. с, 1Н).
Е193. 5-(2-Метоксипиримидин-5-илметил)-2-{2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-1Н-пиримидин-4-он
2-[4-(3-Фторметилфенокси)фенил]этиламин (0,178 ммоль, 1 экв.) и 5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (0,08 9 ммоль, 0,5 экв.) растворяли в сухом этаноле (300 мкл) и перемешивали при 125°С в течение 16 ч. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали Waters Mass Direct Autopurification системой, получая 5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-2-{2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-1Н-пиримидин-4-он (0,030 ммоль, выход: 17%, HPLC-MS/UV: [M+H]+ = 498,13; время выдерживания = 11,19 мин; чистота = 94%).
2-Метилсульфанил-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он (30 мг, 0,128 ммоль, 1 экв.) и 2-[4-(4-хлорфенокси)фенил]этиламин (47,5 мг, 0,192 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в сухом этаноле (300 мкл) и перемешивали при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и неочищенный остаток очищали Biotage SP-1 Snap Si 10 г; 15 мл/мин; УФ длина волны (отбор: 254 нм; контроль: 290 нм) в градиенте MeOH в DCM: 0% для 1 CV, 0-8% для 15 CV. Подходящие фракции объединяли и продукт растирали с циклогексаном, получая 2-{2-[4-(4-хлорфенокси)фенил]этиламино}-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он (0,077 ммоль; выход: 60,2%, HPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 434,90; время выдерживания = 10,52 мин; чистота = 95%).
^-ЯМР (300 МГц; ДМСО-сС6) 5/ч.млн 2,77 (т, J=7,12 Гц, 2Н), 3,40-3,50 (м, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 6,34 (шир. с, 1Н), 6,90-7,03 (м, 4Н), 7,25 (д, J=7,63 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,65 Гц, 2H), 7,68 (с, 1Н), 8,66 (с, 2Н), 8,97 (с, 1Н), 10,85 (шир. с, 1Н).
Е195. 2-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-(2-метилпиримидин-5-илметил)- Ш-пиримидин-4-он
5-(2-Метилпиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (30 мг, 248,31 г-моль-1, 0,12 ммоль, 1 экв.) и 2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламин (57 мг, 315,73 г-моль-1, 0,18 ммоль, 1,5 экв.) перемешивали в 300 мкл абсолютного этанола при 125°С в течение 50 ч. Растворитель из реакционной смеси упаривали и полученный в результате неочищенный остаток очищали препаративной HPLC-MS. Объединенные фракции подходящего состава лиофилизировали и полученный в результате маслянистый продукт растирали с DCM и диэтиловым эфиром, получая 2-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-(2-метилпиримидин-5-илметил)-1Н-пиримидин-4-он (43 мг, выход = б5,5%, чистота = 95%) МС: [М+Н]+ = 516,38.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,64 (с, 3Н), 2,89 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 3,57-3,66 (м, 2Н), 5,20 (шир. с, 1Н), 6,94 (д, J=7,75 Гц, 2Н), 7,02 (д, J=9,26 Гц, 1Н), 7,17-7,30 (м, 3Н), 7,39 (д, J=8,70 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 8,49 (с, 2Н), 12,18 (шир. с, 1Н).
Е196. 2-({2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этил}метиламино)-1-метил-5-пиримидин-5-илметил- Ш-пиримидин-4-он
1-Метил-2-метилсульфанил-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он (50 мг, 0,201 ммоль, 1 экв.) и {2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этил}метиламин (99,4 мг, 0,302 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в сухом этаноле (300 мкл) и перемешивали при 130°С в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривали и неочищенный остаток очищали Biotage SP-1 Snap Si 10 г; 15 мл/мин; УФ длина волны (отбор: 254 нм; контроль: 290 нм) в градиенте MeOH в DCM: 0% для 1 CV, 0-8% для 25 CV. Подходящие фракции объединяли и продукт был недостаточно чистым и его подвергали HPLC/MS очистки. После HPLC/MS очистки объединенные фракции требуемого продукта собирали и подвергали лиофилизации, получая 2-({2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этил}метиламино)-1-метил-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он (0,058 ммоль; выход: 28,9%, HPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 530,95; время выдерживания = 12,13 мин; чистота = 99%).
^-ЯМР (300 МГц; ДМСО-сс6) 5/ч.млн 1,38 (с, 3Н), 2,81 (с, 3Н), 2,87 (т, J=6,73 Гц, 2Н), 3,38 (т, J=7,20 Гц, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 7,02 (д, J=7,20 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,17 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,17 Гц, 2Н), 7,37 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,67 (д, J=8,65 Гц, 1H), 8,67 (с, 2Н), 8,97 (с, 1Н).
Е197. 2-{2-[4-(4-Хлорфенокси)фенил]этиламино}-5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-1Н-пиримидин-4-он
5-(2-Метоксипиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (30 мг, 0,114 ммоль, 1 экв.) и 2-[4-(4-хлорфенокси)фенил]этиламин (42,6 мг, 0,171 ммоль, 1,5 экв.) растворяли в сухом этаноле (300 мкл) и перемешивали при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и неочищенный остаток (72 мг) подвергали HPLC/MS очистке. После HPLC/MS очистки объединенные фракции требуемого продукта собирали и подвергали лиофилизации, получая 2-{2-[4-(4-хлорфенокси)фенил]этиламино}-5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-1Н-пиримидин-4-он (0,020 ммоль; выход: 17,5%, HPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 464,93; время выдерживания = 10,93 мин; чистота = 95%).
^-ЯМР (300 МГц; ДМСО-сс6) 5/ч.млн 2,77 (т, J=7,02 Гц, 2Н), 3,39-3,52 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 6,49 (шир. с, 1Н), 6,88-7,03 (м, 4Н), 7,24 (д, J=7,72 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=7,02 Гц, 2H), 7,61 (с, 1Н), 8,44 (с, 2Н), 10,92 (шир. с, 1Н).
Е198. 2-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-метил-1Н-пиримидин-4-он
н н
5-Метил-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (25 мг, 0,16 ммоль, 1 экв.) и 2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламин (60 мг, 0,192 ммоль, 1,2 экв.) перемешивали в 300 мкл абсолютного этанола в течение 50 ч. Затем растворитель упаривали и полученный в результате неочищенный остаток очищали хроматографией на Biotage SP1 приборе для очистки, применяя 11 г KP-NH колонку с силикагелем с нормальной фазой и DCM/MeOH систему растворителей (градиент 0-7% MeOH в 20 объемах колонки). Растворитель из объединенных фракций подходящего состава упаривали и неочищенный остаток растирали с циклогексаном, получая 2-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)-фенил]этиламино}-5-метил-1Н-пиримидин-4-он (24 мг, выход = 33,9%, чистота = 96%) в виде белого порошка.
МС: [М+Н]+ = 424, 31. ^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 1,79 (с, 3Н), 2,90 (т, J=6,24 Гц, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 3,56-3,67 (м, 2Н), 6,23 (шир. с, 1Н), 6,92 (д, J=7,56 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=7,95 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=7,56 Гц, 2Н), 7,28 (с, 1Н) 7,38 (д, J=8,32 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 11,62 (шир. с, 1Н).
Е199. 2-{2-[4-(4-Фторфенокси)фенил]этиламино}-5-тиазол-2-илметил-1Н-пиримидин-4-он
н н
Смесь 2-метилсульфанил-5-тиазол-2-илметил-Ш-пиримидин-4-она (30 мг, 0,125 ммоль) и 2-[4-(4-фторфенокси)фенил]этиламина (44 мг, 0,188 ммоль) грели в герметичной пробирке при 125°С в этаноле (0,3 мл) в течение ночи. Реакционную смесь контролировали UPLC-MS, которая показывала требуемый продукт [М+Н]+ = 423,36. Смесь выливали в 15 мл DCM и 15 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой и соляным раствором, фильтровали сепаратором фаз и растворитель упаривали при пониженном давлении. Затем неочищенный продукт очищали на SolidPrep системе для очистки на 5 г колонке с силикагелем в системе растворителей DCM:MeOH 10:1 (изократическая). После упаривания растворителя выделяли 12 мг продукта.
[М+Н]+ = 423,15 (выход = 23%, чистота = 93%).
^-ЯМР (600 МГц; ДМСО) 5/ч.млн 2,78 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,48 (кв., J=6,7 Гц 2Н), 3,87 (с, 2Н), 6,40 (шир. с, 1Н), 6,92 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,01 (м, 2Н), 7,20 (м, J=8,7 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 10,91 (шир. с, 1Н).
Е200. 2-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-тиазол-2-илметил-1Н-пиримидин-4-он
XJ UL. л J U
H H
Смесь 2-метилсульфанил-5-тиазол-2-илметил-Ш-пиримидин-4-она (30 мг, 0,125 ммоль) и 2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламина (59 мг, 0,188 ммоль) грели в герметичной пробирке при 125°С в этаноле (0,3 мл) в течение ночи. Реакционную смесь контролировали UPLC-MS, которая показывала требуемый продукт [М+Н]+ = 507,32. Смесь выливали в 15 мл DCM и 15 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой и соляным раствором, фильтровали сепаратором фаз и растворитель упаривали при пониженном давлении. Затем неочищенный продукт очищали на 5 г колонке с силикагелем в системе растворителей DCM:MeOH 10:1 (изократическая). После упаривания растворителя выделяли 13,5 мг продукта.
[М+Н]+ = 507,04 (выход = 20%, чистота = 93%).
^-ЯМР (600 МГц; ДМСО) 5/ч.млн 2,83 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,49 (кв., J=6,7 Гц, 2Н), 3,87(с, 2Н), 6,43 (шир. с, 1Н), 7,06 (с, J=8,5 Гц, 2Н), 7,22 (дд, J=8,9, 3,1 Гц 1Н), 7,30 (д, J=8,5 Гц, 2Н) 7,40 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 7,67-7,69 (м, 2Н), 10,93 (шир. с, 1Н).
Смесь 2-метилсуль фанил-5-тиазол-2-илметил-3Н-пиримидин-4-она (30 мг, 0,125 ммоль) и 2-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]этиламина (53 мг, 0,188 ммоль) грели при 125°С в этаноле (0,3 мл) в шей-кере в течение ночи. Смесь выливали в 15 мл DCM и 15 мл воды и экстрагировали. Органический слой промывали водой и соляным раствором, фильтровали сепаратором фаз и растворитель упаривали при пониженном давлении. Затем неочищенный продукт очищали на SolidPrep системе для очистки на 5 г колонке с силикагелем в системе растворителей DCM:MeOH 10:1 (изократическая). После упаривания растворителя выделяли 12 мг продукта.
[М+Н]+ = 473,35 (выход = 20%, чистота = 93%).
1Н-ЯМР (600 МГц; ДМСО) 5/ч.млн.2,83 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 3,50 (кв., J=6,7 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 6,43 (шир. с, 1Н), 7,03 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=8,20 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,30(д, J=8,40 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=7,50 Гц, 1Н), 7,48 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 7,59(т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 10,93 (шир. с, 1Н).
Е202. 5-{2-[5-(2-Метоксипиримидин-5-илметил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-2-ил]амино}этил-2-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензо нитрил
5-(2-Аминоэтил)-2-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензонитрил (0,163 ммоль, 1 экв.) и 5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (0,065 ммоль, 0,4 экв.) растворяли в сухом этаноле (200 мкл) и перемешивали при 125°С в течение 16 ч. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали WatersMassDirectAutopurification системой, получая 5-{2-[5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-2-ил]амино}этил-2-(5-трифторметилпиримидин-2-илокси)бензонитрил (9,551 мкмоль, выход: 5%, HPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 524,09; время выдерживания = 10,36 мин; чистота = 97%).
1Н-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,98 (т, J=7,56 Гц, 2H), 3,54 (с, 2Н), 3,61-3,73 (м, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 5,41 (шир. с, 1Н), 7,14-7,31 (м, 2Н), 7,50-7,71 (м, 2Н), 7,89 (д, J=8,77 Гц, 1H), 8,32-8,46 (м, 3Н), 12,07 (шир. с, 1Н).
Е203. 5-{2-[5-(2-Метилпиримидин-5-илметил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-2-иламино]этил}-2-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензо нитрил
5-(2-Метилпиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (50 мг, 0,20 ммоль, 1 экв.) и 5-(2-аминоэтил)-2-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензонитрил (80 мг, 0,26 ммоль, 1,3 экв.) грели при 130°С (герметично закрытая колба) в 500 мкл абсолютного этанола в течение 24 ч. Затем растворитель упаривали и полученный в результате неочищенный остаток очищали хроматографией на Biotage SP1 приборе для очистки, применяя 11 г KP-NH колонку с силикагелем с нормальной фазой и DCM/10% MEOH в DCM системе растворителей (градиент 10-80% 10% MeOH в DCM в 20 объемах колонки). Растворитель из объединенных фракций подходящего состава упаривали и полученное в результате масло растирали с гексаном, получая 5-{2-[5-(2-метилпиримидин-5-илметил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-2-иламино]этил}-2-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензонитрил (36 мг, выход = 32,4%, чистота = 92%) в виде порошка оловянного цвета.
МС: [М+Н]+ = 508,40.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,64 (с, 3Н), 2,94 (т, J=7,23 Гц, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 3,57-3,66 (м, 2Н), 7,14-7,23 (м, 2Н), 7,51 (д, J=8,37 Гц, 2Н), 7,55-7,64 (м, 2Н), 7,96 (д, J=8,60 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,50(с,2Н).
Е204. 5-Пиримидин-5-илметил-2-{[2-[4-(4-трифторметил-фенокси)фенил]этиламино}-1H-пиримидин-4-он
(200 мкл) и перемешивали при 125°С в течение 50 ч. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали на BiotageSPl SnapSi 10; 15 мл/мин в градиенте MeOH в DCM: 0-10% в 30 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, 5-пиримидин-5-илметил-2-{[2-[4-(4-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-1Н-пиримидин-4-он (0,041 ммоль, выход: 28%, UPLC-MS/UV: [М+Н+] = 468, 37; время выдерживания = 1,05 мин; чистота = 98%).
1Н-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,91 (т, J=6,72 Гц, 2Н), 3,53-3,70 (м, 4Н), 5,14 (шир. с, 1Н), 6,957,07 (м, 4Н), 7,17-7,31 (м, 2Н), 7,50-7,59 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 8,62 (с, 2Н), 9,04 (с, 1Н), 12,01 (шир. с, 1Н).
Е205. 5-[2-(4-Оксо-5-пиримидин-5-илметил-1,4-дигидропиримидин-2-иламино)этил]-2-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензо нитрил
5-(2-Аминоэтил)-2-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензонитрил (0,163 ммоль, 1 экв.) и 2-метилсульфанил-5-пиримидин-5-илметил-1Н-пиримидин-4-он (0,065 ммоль, 0,4 экв.) растворяли в сухом этаноле (200 мкл) и перемешивали при 125°С в течение ночи. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали на Biotage SP1 SnapSi 10; 15 мл/мин в градиенте MeOH в DCM: 0-15% в 20 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, 5-[2-(4-оксо-5-пиримидин-5-илметил-1,4-дигидропиримидин-2-иламино)этил]-2-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)бензонитрил (0,028 ммоль, выход: 17%, HPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 494,17; время выдерживания = 9,91 мин; чистота = 91%).
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,98 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 3,52-3,75 (м, 4Н), 5,31 (шир. с, 1Н), 7,127,30 (м, 3Н), 7,48-7,56 (м, 1Н), 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,98 (дд, J=8,40, J=2,55 Гц, 1Н), 8,57-5,69 (м, 2Н), 9,04 (с, 1Н), 11,80 (шир. с, 1Н).
Е206. 2-{2-[4-(3-Хлор-4-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)- Ш-пиримидин-4-он
2-[4-(3-Хлор-4-трифторметилфенокси)фенил]этиламин (0,317 ммоль, 1 экв.) и 5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (0,322 ммоль, 0,95 экв.) растворяли в сухом этаноле (300 мкл) и перемешивали при 125°С в течение 50 ч. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали на Biotage SP1 Snap Si 25; 25 мл/мин в градиенте MeOH в DCM: 0-10% в 25 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, 2-{2-[4-(3-хлор-4-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-(2-метоксипиримидин-5-илметил)-1Н-пиримидин-4-он (0,064 ммоль, выход: 20%, UPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 517,97; время выдерживания = 11,53 мин; чистота
= 90%).
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,92 (т, J=7,76 Гц, 2H), 3,51 (с, 2Н), 3,59-3,70 (м, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 5,33 (шир. с, 1Н), 6,86 (дд, J=9,07, J=2,01 Гц, 1Н), 6,96-7,03 (м, 2Н), 7,23-7,31 (м, 3Н), 7,58 (д, J=8,82 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 8,39 (с, 2Н).
Е207. 2-{2-[4-(3-Хлор-4-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-(2-метилпиримидин-5-илметил)- Ш-пиримидин-4-он
2-[4-(3-Хлор-4-трифторметилфенокси)фенил]этиламин (0,317 ммоль, 1,01 экв.) и 5-(2-метилпиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (0,322 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом этаноле (300 мкл) и перемешивали при 125°С в течение 50 ч. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали на Biotage SP1 Snap Si 10; 15 мл/мин в градиенте MeOH в DCM: 0-10% в 25 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, 2-{2-[4-(3-хлор-4-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-(2-метилпиримидин-5-илметил)-1Н-пиримидин-4-он (0,145 ммоль, выход: 44%, HPLC-MS/UV: [M+H]+ = 517,97; время выдерживания = 11,53 мин; чистота =
90%).
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,65 (с, 3Н), 2,92 (т, J=6,57 Гц, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 3,57-3,69 (м, 2Н), 5,39 (шир. с, 1Н), 7,01 (д, J=8,69 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,27-7,31 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,89 (дд, J=9,58, J=2,73 Гц, 1H), 8,36-8,42 (м, 1Н), 8,51 (с, 2Н), 11,21 (шир. с, 1Н).
2-[4-(5-Трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этиламин (0,354 ммоль, 1 экв.) и 5-(2-метилпиримидин-5-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (0,322 ммоль, 0,9 экв.) растворяли в сухом этаноле (300 мкл) и перемешивали при 125°С в течение 50 ч. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали на BiotageSPl SnapSi 10; 15 мл/мин в градиенте MeOH в DCM: 0-10% в 25CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, 5-(2-метилпиримидин-5-илметил)-2-{2-[4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]этиламино}-1Н-пиримидин-4-он (0,064 ммоль, выход: 18%, HPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 483,37; время выдерживания = 0,89 мин; чистота = 93%).
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 2,66 (с, 3Н), 2,93 (т, J=7,39 Гц, 2Н), 3,54 (с, 2Н), 3,60-3,70 (м, 2Н), 5,39 (шир. с, 1Н), 7,01 (д, J=8,69 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,50 Гц, 2H), 7,27-7,31 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,89 (дд, J=9,58, J=2,73 Гц, 1H), 8,36-8,42 (м, 1Н), 8,51 (с, 2Н), 11,21 (шир. с, 1Н).
Е209. 2-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-(2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5 -илметил) - Ш-пиримидин-4-он
2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламин (0,380 ммоль, 1,00 экв.) и 2-метилсульфанил-5-(2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-илметил)-1Н-пиримидин-4-он (0,240 ммоль, 0,63 экв.) растворяли в сухом пиридине (300 мкл) и перемешивали при 150°С в течение ночи. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали на Biotage SP1 SnapSi 10; 15 мл/мин в градиенте MeOH в DCM: 0-10% в 25 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, 2-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-(2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-илметил)-1Н-пиримидин-4-он (0,041 ммоль, выход: 11%, HPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 518,047; время выдерживания = 10,97 мин; чистота = 85%).
1Н-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,80 (т, J=6,50 Гц, 2Н), 3,19-3,22 (м, 2Н), 3,41-3,52 (м, 2Н), 5,39 (шир. с, 1Н), 6,33-6,64 (м, 1Н), 6,99-7,10 (м, 2Н), 7,22 (дд, J=9,24, J=3,42 Гц, 1Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,387,43 (м, 1Н), 7,58-7,72 (м, 2Н), 8,11 (шир. с, 1Н), 10,93 (шир. с, 1Н).
Е210. 2-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-(6-метилпиридин-3-илметил)-Ш-пиримидин-4-он
5-(6-Метилпиридин-3-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (50 мг, 0,202 ммоль, 1 экв.) и 2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламин (100 мг, 0,317 ммоль, 1,57 экв.) грели в герметичной пробирке при 130°С в 300 мкл абсолютного этанола в течение 20 ч. Затем растворитель упаривали и полученный в результате неочищенный остаток очищали хроматографией на BiotageSP1 приборе для очистки, применяя 10 г SNAP колонку с силикагелем с нормальной фазой и DCM/20% MEOH в DCM системе растворителей (градиент 5-40% 20% MeOH в DCM в 25 объемах колонки). Растворитель из объединенных фракций подходящего состава упаривали и полученный в результате неочищенный остаток очищали еще раз в тех же условиях. Растворитель из объединенных фракций подходящего состава упаривали, полученное в результате масло растирали с циклогексаном и диэтиловым эфиром, получая 2-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-(6-метилпиридин-3-илметил)-1Н-пиримидин-4-он (51 мг, выход = 46,54%, чистота = 95%).
МС: [М+Н]+ = 515,34.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,48 (с, 3Н), 2,87 (т, J=7,23 Гц, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 3,52-3,62 (м, 4Н), 5,55 (шир. с, 1Н), 6,93 (д, J=8,23 Гц, 2Н), 6,98-7,06 (м, 2Н), 7,21 (д, J=8,23 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=2,84 Гц, 1Н), 7,36-7,43 (м, 2Н), 7,60 (шир. с, 1Н), 8,39(с, 1Н).
Е211. 2-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)-5-{2-[5-(2-метилпиримидин-5-илметил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-2 -иламино] этил } бензо нитрил
1 экв.) и 5-(2-аминоэтил)-2-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)бензонитрил (110 мг, 1,6 экв.) грели в герметичной пробирке при 130°С в течение 20 ч. Затем растворитель упаривали и полученный в результате неочищенный остаток очищали хроматографией на Biotage SP1 приборе для очистки, применяя 10 г SNAP колонку с силикагелем с нормальной фазой и DCM/20% MEOH в DCM системе растворителей (градиент 5-50% 20% MeOH в DCM в 25 объемах колонки). Растворитель из объединенных фракций подходящего состава упаривали и полученное в результате масло растирали с циклогексаном и диэтило-вым эфиром, получая 2-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)-5-{2-[5-(2-метилпиримидин-5-илметил)-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-2-иламино]этил}бензонитрил (36 мг, выход = 29,7%, чистота = 90%) в виде порошка оловянного цвета. МС: [М+Н]+ = 541,34.
^-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 2,65 (с, 3Н), 2,94 (т, J=7,02 Гц, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 3,59-3,68 (м, 2Н), 5,49 (шир. с, 1Н), 6,89 (д, J=8,61 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=8,30 Гц, J=2,98 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=2,76 Гц, 1Н), 7,44 (дд, J=8,82 Гц, J=1,91 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,51 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 8,53 (с, 2Н).
Е212. 2-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)- Ш-пиримидин-4-он
2-Метилсульфанил-5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)-1Н-пиримидин-4-он (20 мг, 0,08 ммоль, 1 экв.) и 2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламин (40 мг, 0,127 ммоль, 1,58 экв.) грели в 300 мкл сухого пиридина при 150°С в течение 16 ч. Затем растворитель упаривали и полученный в результате неочищенный остаток очищали хроматографией на Biotage SP1 приборе для очистки, применяя 10 г SNAP колонку с силикагелем с нормальной фазой и DCM/30% MEOH в DCM систему растворителей (градиент 5-100% 30% MeOH в DCM в 25 объемах колонки). Растворитель из объединенных фракций подходящего состава упаривали и получали 2-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илметил)-1Н-пиримидин-4-он (5,4 мг, выход = 11,7%, чистота = 90%).
МС: [М+Н]+ = 517,34.
^-ЯМР (300 МГц; ДМСО-с16) 5/ч.млн 2,81 (т, J=7,032 Гц, 2Н), 3,23 (с, 2Н), 3,43-3,53 (м, 2Н), 6,24 (д, J=9,45 Гц, 1Н), 6,36 (шир. с, 1Н), 7,03-7,14 (м, 3Н), 7,20-7,37 (м, 4Н), 7,41 (д, J=2,55 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,82 Гц, 1Н).
Е213. 5-(6-Хлорпиридин-3-илметил)-2-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-Ш-пиримидин-4-он
2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламин (0,317 ммоль, 1,0 экв.) и 5-(6-хлорпиридин-3-илметил)-2-метилсульфанил-1Н-пиримидин-4-он (0,190 ммоль, 0,6 экв.) растворяли в сухом этаноле (300 мкл) и перемешивали при 130°С в течение ночи. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали на Biotage SP1 Snap Si 10; 15 мл/мин в градиенте MeOH в DCM: 0-7% в 15 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, 5-(6-хлорпиридин-3-илметил)-2-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-1Н-пиримидин-4-он (0,084 ммоль, выход: 26%, HPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 536,33; время выдерживания = 1,24 мин; чистота = 95%).
^-ЯМР (300 МГц, CDCl3) 5/ч.млн 2,89 (т, J=7,17 Гц, 2Н), 3,57 (с, 2Н), 3,59-3,66 (м, 2Н), 5,23 (шир. с, 1Н), 6,95 (дд, J=8,51, J=9,86 Гц, 2H), 7,03 (дд, J=9,41 J=2,24 Гц, 1Н), 7,17-7,23 (м, 3Н), 7,27-7,30 (м, 2Н), 7,39 (дд, J=9,07, J=8,31 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=8,06, J=2,51 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 8,28 (д, J=2,26 Гц, 1H), 12,01 (шир. с, 1Н).
E214. 2-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-пиридазин-4-илметил-1Н-пиримидин-4-он
2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламин (0,317 ммоль, 1,00 экв.) и 2-метилсульфанил-5-пиридазин-4-илметил-1Н-пиримидин-4-он (0,341 ммоль, 1,01 экв.) растворяли в сухом этаноле (300 мкл) и перемешивали при 150°С в течение ночи. Растворитель упаривали и неочищенный продукт очищали на Biotage SP1 Snap Si 10; 15 мл/мин в градиенте MeOH в DCM: 0-7% в 15 CV. Подходящие фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая требуемый продукт, 2-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-пиридазин-4-илметил-1Н-пиримидин-4-он (0,135 ммоль, выход: 43%, UPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 502,30; время выдерживания = 1,07 мин; чистота = 95%).
1Н-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 1,42 (с, 1Н), 2,89 (т, J=7,33 Гц, 2H), 3,55-3,60 (м, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 6,99 (дд, J=8,40, J=10,08 Гц, 2H), 7,01 (дд, J=9,07 J=3,02 Гц, 1H), 7,16-7,28 (м, 3Н), 7,35-7,42 (м, 2Н), 7,627,70 (м, 1Н), 8,94 (дд, J=5,42, J=0,95 Гц, 1H), 9,09-9,12 (м, 1Н).
Е215. 2-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-пирролидин-1-илметил-1Н-пиримидин-4-он
2-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-1Н-пиримидин-4-он (0,122 ммоль, 1 экв.), параформальдегид (3,66 мг, 0,112 ммоль, 1 экв.) и пирролидин (10 мкл, 0,112 ммоль, 1 экв.) кипятили с обратным холодильником в течение 90 мин. Растворитель упаривали в вакууме, получая 2-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-пирролидин-1-илметил-1Н-пиримидин-4-он (0,089 ммоль, выход: 73%, UPLC-MS/UV: [М+Н]+ = 493,39; время выдерживания = 0,98 мин; чистота
= 85%).
1Н-ЯМР (300 МГц; CDCl3) 5/ч.млн 1,88-1,91 (м, 4Н), 2,68-2,76 (м, 4Н), 2,90 (т, J=7,51 Гц, 2Н), 3,60 (с, 2Н), 3,61-3,68 (м, 2Н), 6,89-6,96 (м, 2Н), 7,02 (дд, J=8,93 J=3,12 Гц, 1Н), 7,21-7,23 (м, 1Н), 7,30 (д, J=2,97 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=9,07 Гц, 1H), 7,74 (с, 1Н).
E216. 2-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил)- Ш-пиримидин-4-он
2-Метилсульфанил-5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил)-1Н-пиримидин-4-он (100 мг, 0,40 ммоль, 1 экв.) и 2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил] этиламин (200 мг, 0,63 ммоль, 1,58 экв.) перемешивали в герметичной пробирке в 500 мкл сухого пиридина при 150°С в течение 16 ч. Затем растворитель упаривали и полученный в результате неочищенный остаток очищали хроматографией на Biotage SP1 приборе для очистки, применяя 10 г SNAP колонку с силикагелем с нормальной фазой и DCM/30% MEOH в DCM системе растворителей (градиент 5-100% 30% MeOH в DCM в 20 объемах колонки). Растворитель из объединенных фракций подходящего состава упаривали и получали 2-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)фенил]этиламино}-5-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-илметил)-1Н-пиримидин-4-он (92 мг, выход = 42,15%, чистота = 95%).
МС: [М+Н]+ = 517,32.
^-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с16) 5/ч.млн 2,83 (т, J=7,23 Гц, 2Н), 3,31 (с, 2Н), 3,45-3,55 (м, 2Н), 6,026,08 (м, 2Н), 6,37 (шир. с, 1Н), 7,41 (д, J=8,46 Гц, 2Н) 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,32 (д, J=8,46 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=2,87 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,85 Гц, 1Н), 10,39 (шир. с, 1Н), 11,27 (шир. с, 1Н).
D. Биологический анализ и данные.
Соединения настоящего изобретения являются Lp-PLA2 ингибиторами и являются пригодными для лечения заболеваний, опосредованных Lp-PLA2. Биологические активности соединений настоящего изобретения можно определить, применяя любой подходящий анализ для определения активности соединения в качестве Lp-PLA2 ингибитора, а также тканевые модели и in vivo модели.
Данные о биологической активности для каждого соединения или приводили по меньшей мере в одном эксперименте или в виде среднего нескольких экспериментов. Ясно, что данные, описанные в настоящем изобретении, могут изменяться в приемлемых пределах в зависимости от конкретных условий и способов, применяемых специалистом, проводящим эксперименты.
Биохимический анализ липопротеин-связанной фосфолипазы А2 (Lp-PLA2).
(1) Анализ рекомбинантной человеческой Lp-PLA2 (rhLp-PLA2) (также называемый "PED6" анализ).
Триэтиламмониевая соль №((6-(2,4-динитрофенил)амино)гексаноил)-2-(4,4-дифтор-5,7-диметил-4-бора-3а,4а-диаза-s-индацен-3-пентаноил)-1-гексадеканоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламина (PED6) представляет собой имеющийся в продаже флуоресцентно меченый фосфолипид, который имеется в продаже у Molecular Probes. Имеется гасящая паранитрофенильная (PNP) группа в sn3 положении и Bodipy флуоресцирующая (FL) группа в sn2 положении. При расщеплении Lp-PLA2 Bodipy FL группа высвобождается и затем может приводить в результате к увеличению флуоресценции. Следовательно, ингибиторы Lp-PLA2 препятствуют данному расщеплению, и увеличение флуоресценции не наблюдается.
PED6 анализ проводили как негашеный 10 мкл анализ. Планшет с соединениями получали осуществлением 1:3 (по объему) серийного разбавления соединений в чистом ДМСО в 384-луночном микропланшете. Затем 0,01 мкл соединений из планшета с соединениями переносили в 384-луночные Greiner 784076 (черные) планшеты ECHO дозатором для жидкостей. 5 мкл рекомбинантного человеческого Lp-PLA2 фермента (2 нМ rhLp-PLA2 в буфере для анализа 50 мМ HEPES, pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS) добавляли к каждой лунке планшета с соединениями. Планшеты центрифугировали в течение 10 с при 500 об/мин. После 30-минутного предварительного выдерживания 5 мкл субстрата (4 мкМ PED6
[из 5 мМ ДМСО исходного раствора] в буфере для анализа 50 мМ HEPES, рН7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS) добавляли в 384-луночные Greiner 784076 (черные) планшеты. Планшеты центрифугировали в течение 10 с при 500 об/мин. Планшеты накрывали для защиты от света и выдерживали в течение 20 мин при комнатной температуре. Планшеты применяли для измерения интенсивности флуоресценции при ex: 480/em: 540, применяя ViewLux формирователь изображений для микропланшетов. pIC50 данные, кривую и QC анализ проводили, применяя XL fit модуль в Excel.
Все примерные соединения настоящего изобретения испытывали согласно приведенным выше анализам или аналогичному анализу, как описано выше, и было обнаружено, что они демонстрируют инги-бирующую Lp-PLA2 активность. Соединения, описанные ниже, испытывали в основном согласно PED6 анализу, описанному выше. pIC50 величину для каждого соединения приводили или по меньшей мере для одного эксперимента, или в виде среднего нескольких экспериментов. Констатируют, что верхний предел pIC50, полученной в PED6 эксперименте, описанном выше, составляет 9,3. Если применять уточненный анализ, соединения, которые показывают pIC50 равную 9,3 в PED6 анализе, описанном выше, могут демонстрировать pIC50 большую чем 9,3.
pIC50 величины в PED6 анализе для всех соединений, за исключением примеров 37, 46, 147, 180, составляли по меньшей мере 5,0.
pIC50 величины в PED6 анализе для примеров 2-18, 20-32, 34-36, 52, 53, 56-61, 64, 73-80, 83-97, 100,
105-113, 115-120, 123-126, 129, 130, 133, 134, 137, 141, 143, 149-157, 161, 162, 164-169, 172-178, 181, 188,
195, 196, 202, 204-206, 210, 212, 214 и 216 составляли по меньшей мере 8,0.
pIC50 величины в PED6 анализе для примеров 11, 20-22, 24, 25, 29-31, 58, 60, 74, 75, 77-79, 84, 85, 87, 89, 90, 93, 95-97, 100, 107-113, 116, 118, 119, 141, 150, 151 и 172 составляли по меньшей мере 9,0.
В таблице приведены pICso для некоторых примерных соединений.
Пример №
rhLp-PLA2 (PED6 анализ) (р1С50)
Е11
9,0
Е20
9, 1
Е22
9,1
Е24
9, 1
Е58
9,3
Е74
9,2
Е81
7, 6
Е112
9,3
Е129
8,4
Е130
8, 6
Е133
8, 5
Е134
8, 6
Е202
8, 1
Е212
8,2
(2) PLA2 VIIB анализ.
PLA2 VIIB (также известный как новая серинзависимая липаза, NSDL) представляет собой серино-вую гидролазу с 40% аминокислотной идентичностью человеческой Lp-PLA2. Сравнения последовательностей показывают, что положения каталитической триады активного центра PLA VIIB являются аналогичными положениям Lp-PLA2. Аналогично Lp-PLA2, она способна гидролизовать окислительно модифицированные фосфолипиды, и ее можно анализировать, применяя известные Lp-PLA2 субстраты.
При расщеплении фосфолипазой он высвобождает флуоресцирующую Bodipy группу. Рекомби-нантную человеческую PLA2 VIIB применяют в качестве источника фосфолипазы в данном анализе и соединения скринируют для исследования их на степень ингибирования в данном анализе. Данный анализ применяют для определения степени селективности испытуемых соединений между PLA2 VIIB и
Lp-PLA2.
PLA2 VIIB анализ применяли в виде негашеного 10 мкл анализа. Планшет с соединениями получали осуществлением 1:3 (по объему) серийного разбавления соединений в чистом ДМСО в 384-луночном микропланшете. Затем 0,01 мкл соединений из планшета с соединениями переносили в 384-луночные Greiner 784076 (черные) планшеты ECHO дозатором для жидкостей. 5 мкл фермента, новой серинзави-симой липазы (NSDL) (5 нМ NSDL в буфере для анализа 50 мМ HEPES, pH 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS) добавляли к каждой лунке планшета с соединениями. Планшеты центрифугировали в течение 10 с при 500 об/мин. После 30-минутного предварительного выдерживания 5 мкл субстрата (5 мкМ PED6
[из 5 мМ ДМСО исходного раствора] в буфере для анализа 50 мМ HEPES, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS) добавляли в 384-луночные Greiner 784076 (черные) малообъемные планшеты BRAVO системой транспортировки жидкостей. Планшеты применяли для измерения кинетических показаний, начиная считывание непосредственно после PED6 добавления при ex: 480/em: 540, применяя ViewLux формирователь изображений для микропланшетов.
PIC50 данные, кривую и QC анализ проводили, применяя XL fit модуль в Excel.
Все примерные соединения настоящего изобретения испытывали в PLA2 VIIB анализе или аналогичном анализе, как описано выше. Все испытуемые соединения, за исключением примеров 37, 39, 41-47, 50, 67, 69, 71, 102, 103, 131, 140, 144, 147, 158, 160, 171, 180, 189, 190, 192, 194, 201 и 208, имели более чем 100-кратную селективность между человеческой рекомбинантной Lp-PLA2 и PLA2 VIIB.
(3) Анализ человеческой плазмы на липопротеин-связанную фосфолипазу А2 (Lp-PLA2) (также называемый "тио-PAF анализ").
В анализе человеческой плазмы применяют тиоэфирный аналог PAF (фосфатидилхолин), где гидролиз приводит к образованию фосфолипида, содержащего свободную тиольную группу. Количество тиола количественно определяют непрерывной реакцией с СРМ (7-диэтиламино-3-(4'-малеимидилфенил)-4-метилкумарином), малеимидом, который повышает флуоресценцию после присоединения Михаэля тиолов. Данный анализ может обнаруживать активность Lp-PLA2 из плазмы, как определено специфическим ингибированием Lp-PLA2 ингибиторами.
Тио-PAF анализ применяли в виде негашеного 15 мкл анализа. Планшет с соединениями получали осуществлением 1:3 (по объему) серийного разбавления соединений в чистом ДМСО в 384-луночном микропланшете. Затем 0,01 мкл соединений из планшета с соединениями переносили в 384-луночные Greiner 784076 (черные) малообъемные планшеты ECHO дозатором для жидкостей. Добавляли 8 мкл объединенной человеческой плазмы, которую заранее делили на аликвоты и замораживали. Планшеты центрифугировали в течение 10 с при 500 об/мин. После 30-минутного предварительного выдерживания 2 мкл субстрата (2,5 мМ тио-PAF 3,2 мМ NEM (№этилмалеимид)[полученньш свежим в день анализа в ДМСО] и 32 мкМ СРМ [из ДМСО исходного раствора] в буфере для анализа 50 мМ HEPES, рН7,4, 150 мМ NaCl, 1 мМ CHAPS) добавляли в 384-луночные Greiner 784076 (черные) малообъемные планшеты BRAVO системой транспортировки жидкостей. Планшеты центрифугировали в течение 10 с при 500 об/мин. Планшеты накрывали для защиты от света и выдерживали в течение 2 мин при комнатной температуре. Реакцию прекращали 5 мкл 5% водной трифторуксусной кислоты (TFA). Планшеты накрывали для защиты от света и выдерживали в течение 40 мин при комнатной температуре. Планшеты применяли для измерения показаний при ех: 380/em: 485, применяя ViewLux формирователь изображений для микропланшетов. PIC50 данные, кривую и QC анализ проводили, применяя XLFit модуль в Excel.
Все примерные соединения настоящего изобретения испытывали в тио-PAF анализе или аналогичном анализе, как описано выше.
pIC50 величины в тио-PAF анализе для всех соединений, за исключением примеров 19, 27, 37, 39, 41-48, 50, 52, 62, 63, 66-72, 81, 83, 89, 98, 101-104, 114, 125, 127-129, 131, 140, 142, 144, 145, 147, 158, 160, 163, 170, 171, 173, 179, 180, 183, 184, 192, 198, 215, составляли по меньшей мере 5,0.
pIC50 величины в тио-PAF анализе для примеров 3, 4, 6-17, 20-26, 28-32, 34-36, 56-61, 73-75, 78-80,
84, 85, 87, 88, 90, 92, 93, 95, 97, 105-113, 115-120, 123-124, 126, 130, 133, 134, 137-139, 141, 143, 149-154,
157, 161, 162, 165, 167-169, 172, 174-178, 185-188, 193-195, 196, 202-212, 214 и 216, составляли по меньшей мере 6,0.
pIC50 величины в тио-PAF анализе для примеров 9, 11-16, 20-26, 29-31, 60-61, 73, 75, 79, 85, 88, 90, 92, 93, 95, 97, 105, 107-111, 113, 115-116, 118-120, 134, 141, 150, 151, 162, 165, 167, 168, 169, 172, 174-178, 188, 195, 202-204, 210, 212 и 214, составляли по меньшей мере 7,0.
Е. Способы применения.
Соединения настоящего изобретения представляют собой ингибиторы Lp-PLA2. Следовательно, данные соединения можно применять в терапии, например в лечении заболеваний, связанных с активностью Lp-PLA2. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения состояний, связанных с активностью Lp-PLA2. Специалисту в данной области техники ясно, что конкретное заболевание или его лечение может включать один или более лежащих в основе механизмов, связанных с Lp-PLA2 активностью, включая один или более из механизмов, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления ингибитор Lp-PLA2 согласно настоящему изобретению можно применять для лечения любого из заболеваний, описанных в следующих опубликованных патентных заявках: WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/12963, WO 97/21675, WO 97/21676, WO 97/41098, WO 97/41099, WO 99/24420, WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567, WO 00/68208, WO 01/60805, WO 02/30904, WO 02/30911, WO 03/015786, WO 03/016287, WO 03/041712, WO 03/042179, WO 03/042206, WO 03/042218, WO 03/086400, WO 03/87088, WO 08/048867, US 2008/0103156, US 2008/0090851, US 2008/0090852, WO 08/048866, WO 05/003118 СА 2530816 А1, WO 06/063811, WO 06/063813, WO 2008/141176, JP 2001188847, US 2008/0279846, US 2010/0239565 A1 и
US 2008/0280829 A1.
В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно применять для лечения любого заболевания, которое включает эндотелиальную дисфункцию, например атеросклероз (например, атеросклероз периферических сосудов и цереброваскулярный атеросклероз), диабет, гипертен-зию, стенокардию и после ишемии и реперфузии.
В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно применять для лечения любого заболевания, которое включает окисление липидов в сочетании с ферментной активностью, например в добавление к заболеваниям, таким как атеросклероз и диабет, другие заболевания, такие как ревматоидный артрит, инсульт, воспалительные заболевания мозга, такие как болезнь Альцгеймера, различные нейропсихиатрические заболевания, такие как шизофрения, инфаркт миокарда, ишемия, репер-фузионное повреждение, сепсис и острое и хроническое воспаление.
В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно применять для лечения заболевания, в которое вовлечены активированные моноциты, макрофаги или лимфоциты, поскольку все из данных типов клеток экспрессируют Lp-PLA2, включая заболевания, включающие активированные макрофаги, такие как M1, дендритные и/или другие макрофаги, которые генерируют оксидативный стресс; примерные заболевания включают, но не ограничиваются, псориаз, ревматоидный артрит, заживление ран, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), цирроз печени, атопический дерматит, эмфизему легких, хронический панкреатит, хронический гастрит, аневризму аорты, атеросклероз, множественный склероз, болезнь Альцгеймера и аутоиммунные заболевания, такие как волчанка.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения заболевания, связанного с активностью Lp-PLA2, которые включают лечение нуждающегося в лечении субъекта терапевтически эффективным количеством ингибитора Lp-PLA2. Заболевание может быть связано с повышенной вовлеченностью моноцитов, макрофагов или лимфоцитов; с образованием лизофосфатидил-холина и окисленных свободных жирных кислот; с окислением липидов в связи с Lp-PLA2 активностью или с эндотелиальной дисфункцией.
В других вариантах осуществления соединения настоящего изобретения можно применять для первичного или вторичного предотвращения острых коронарных приступов, например, вызванных атеросклерозом; для смежной терапии для предотвращения рестеноза или замедления развития диабетической или гипертензивной почечной недостаточности. Предотвращение включает лечение субъекта с риском возникновения данных заболеваний.
В определенном варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно применять для лечения заболевания, описанного в настоящем изобретении, в комбинации с антигиперлипидемиче-ским, антиатеросклеротическим, антидиабетическим, антиангинальным, противовоспалительным или антигипертензивным агентом или агентом для снижения количества липопротеина (a) (Lp(a)). Примеры данных агентов включают, но не ограничиваются, ингибиторы синтеза холестерина, такие как статины, антиоксиданты, такие как пробукол, усилители чувствительности рецепторов к инсулину, антагонисты кальциевых каналов и противовоспалительные агенты, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID). Примеры агентов для снижения количества Lp(a) включают амино-фосфонаты, описанные в WO97/02037, WO 98/28310, WO 98/28311 и WO 98/28312.
В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно применять со стати-ном. Статины представляют собой хорошо известный класс агентов, снижающих холестерин, и включают аторвастатин, симвастатин, правастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин и розувастатин. Два агента можно вводить, по существу, одновременно или в различные моменты времени, по усмотрению лечащего врача.
В определенном варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно применять с антидиабетическим агентом или усилителем чувствительности рецепторов к инсулину. В одном варианте осуществления соединение настоящего изобретения можно применять с PPAR гамма активаторами, например GI262570 (GlaxoSmithKline), и глитазоновым классом соединений, такими как розиглитазон, троглитазон и пиоглитазон.
В одном варианте осуществления соединения настоящего изобретения можно применять для лечения нейродегенеративного заболевания у субъекта. Способы включают введение нуждающемуся в лечении субъекту фармацевтической композиции, содержащей агент, который ингибирует активность
Lp-PLA2.
Примеры нейродегенеративных заболеваний включают, но не ограничиваются, болезнь Альцгейме-ра, васкулярную деменцию, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. В определенном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание, описанное в настоящем изобретении, связано с нарушением гематоэнцефалитического барьера. В одном варианте осуществления субъектом, которому вводят агент, который ингибирует активность Lp-PLA2, является человек.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения субъекта с или с риском возникновения васкулярной деменции. Способы включают введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей безопасное и эффективное количество соединения настоящего изобретения. В определенном варианте осуществления васкулярная деменция связана с болезнью Альцгеймера.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения неврологического нарушения, связанного с нарушением функционирования гематоэнцефалитического барьера (ВВВ), воспалением и/или активацией микроглия, у нуждающегося в лечении субъекта. Способы включают введение субъекту безопасного и эффективного количества соединения настоящего изобретения. В определенном варианте осуществления нарушение гематоэнцефалитического барьера представляет собой проницаемый гематоэнцефалитический барьер. В одном варианте осуществления заболевание представляет собой нейродегенеративное заболевание. Данные нейродегенеративные заболевания представляют собой, например, но не ограничиваются, васкулярную деменцию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. В определенном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения заболевания, связанного с субъектом с утечкой через гематоэнцефалити-ческий барьер (ВВВ). Примеры заболевания включают, но не ограничиваются, тяжелое кровоизлияние в мозг, церебральную амилоидную ангиопатию. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера. В определенном варианте осуществления нейро-дегенеративное заболевание представляет собой васкулярную деменцию. В одном варианте осуществления нейродегенеративное заболевание представляет собой множественный склероз (MS).
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам снижения бета-амилоида, называемого "Ар" накоплением в мозге человека. Способы включают введение нуждающемуся в лечении субъекту фармацевтической композиции, содержащей безопасное и эффективное количество соединения настоящего изобретения. В определенном варианте осуществления бета амилоид представляет собой Abeta-42.
В определенном варианте осуществления, когда субъекту вводят безопасное и эффективное количество соединения настоящего изобретения, способы могут дополнительно включать введение субъекту другого терапевтического агента, который может быть пригодным для лечения нейродегенеративного заболевания у подвергаемого лечению субъекта, или которое является сопутствующим заболеванием. Например, когда нейродегенеративное заболевание является аналогичным болезни Альцгеймера, субъекта можно лечить другими агентами, направленными на лечение болезни Альцгеймера, такими как ARI-CEPT(r) донепезил, COGNEX(r) такрин, EXELON(r) или ривастигмин, REMINYL(r) или галантамин, антиамилоидная вакцина, снижающие Abeta терапии, умственные упражнения или стимулирование.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения нарушений метаболизма костной ткани введением нуждающемуся субъекту безопасного и эффективного количества соединения настоящего изобретения. Примеры нарушений метаболизма костной ткани включают заболевания, связанные с потерей костной массы и плотности, включая, но не ограничиваясь, заболевания, связанные с остеопорозом и остеопенией. Примеры заболеваний, связанных с остеопорозом и остеопени-ей, включают, но не ограничиваются, нарушения костного мозга, дислипидемию, болезнь Паджета, диабет II типа, метаболический синдром, резистентность к инсулину, гиперпаратиреоз и родственные заболевания. В определенном варианте осуществления нуждающимся в лечении субъектом является человек.
Считают, что способы предотвращения остеопорозных и/или остеопенических заболеваний, описанных в настоящем изобретении, могут действовать ингибированием экспрессии Lp-PLA2 и/или инги-бированием белковой активности Lp-PLA2. Соответственно, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам ингибирования Lp-PLA2 блокированием ферментативной активности. В одном варианте осуществления обеспечивают способы ингибирования Lp-PLA2 снижением и/или подавлением экспрессии Lp-PLA2 RNA. В определенном варианте осуществления предотвращение и/или снижение потери костной массы и/или плотности костей приводит к предотвращению или облегчению симптомов, связанных с нарушением метаболизма костной ткани, таким как заболевания, связанные с остеопорозом и/или остеопенией.
В одном варианте осуществления способы дополнительно включают введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтических агентов, применяемых в лечении нарушений метаболизма костной ткани. Например, когда нарушение метаболизма костной ткани представляет собой остеопороз, можно применять дополнительные терапевтические агенты, такие как бисфосфаты (например, алендронат, ибан-дромат, ризедронат, кальцитонин, ралоксифен, селективный эстрогеновый модулятор (SERM), эстроге-новую терапию, гормонозаместительную терапию (ET/HRT) и терипаратид).
Один аспект настоящего изобретения относится к способам лечения глазных заболеваний введением безопасного и эффективного количества соединения настоящего изобретения. Глазные заболевания, подходящие в настоящем изобретении, могут быть связаны с нарушением внутреннего гематоретиналь-ного барьера (iBRB). Примеры глазных заболеваний относятся к диабетическим глазным заболеваниям, и заболевания включают отек желтого пятна, диабетическую ретинопатию и т.д. Кроме того, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения глазных заболеваний введением соединения настоящего изобретения для ингибирования Lp-PLA2. Примеры глазных заболеваний включают, но не ограничиваются, окклюзию центральной вены сетчатки, окклюзию разветвленной ретинальной вены, синдром Ирвина-Гасса (после катаракты и после хирургической операции), пигментную дистрофию сетчатки, воспаление pars plana, хориоретинопатию в виде выстрела в птицу, эпире
тинальную мембрану, хориоидальные опухоли, кистозный отек желтого пятна, идиопатическую парафо-веолярную телеангиэктазию, тракционные макулопатии, витреомакулярный тракционный синдром, отслоение сетчатки, нейроретинит, идиопатический отек желтого пятна и подобные.
Кроме того, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам лечения диабетического отека желтого пятна у субъекта. Способ включает введение нуждающемуся в лечении субъекту безопасного и эффективного количества соединения настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения субъекта с или с риском возникновения отека желтого пятна. Способы включает введение субъекту безопасного и эффективного количества соединения настоящего изобретения. В определенном варианте осуществления отек желтого пятна связан с диабетическим глазным заболеванием, например диабетической ретинопатией. В одном варианте осуществления отек желтого пятна связан с задним увеитом.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения глаукомы или дегенерации желтого пятна. Способы включают введение субъекту безопасного и эффективного количества соединения настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения заболевания, связанного с нарушением внутреннего гематоретинального барьера у нуждающегося в лечении субъекта. Способы включают введение субъекту безопасного и эффективного количества соединения настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления системные воспалительные заболевания, такие как ювенильный ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Кавасаки, множественный склероз, саркоидоз, полиартериит, псориатический артрит, реактивный артрит, системная красная волчанка, синдром Фогта-Коянаги-Харада, болезнь Лайма, болезнь Бехчета, анкилозирующий спондилоартрит, хроническое гранулематозное заболевание, энтезит, могут быть лежащей в основе причиной заднего увеита, повреждающего сетчатку, и которые могут приводить к отеку макулы. Настоящее изобретение относится к способам лечения заднего увеита или любого из данных системных воспалительных заболеваний введением безопасного и эффективного количества соединения настоящего изобретения.
Считают, что Lp-PLA2 ингибиторы могут оказывать благоприятное влияние на заболевания, связанные с поляризацией М1/М2 макрофагов. Предположение основано на следующих исследованиях. Проводили исследование GSK для исследования связи между поляризацией М1/М2 макрофагов и различными заболеваниями. 94 человеческих маркера, описанных в Martinez F.O. et al., различающие M1 и М2 фенотипы, применяли в сопоставлении с GSK подписанной GeneLogic базой данных (см. Martinez F.O. et al. (2006), J. Immunol. 177, 7303-7311). Connectivity Map методологию, описанную в Lamb J. et al., применяли для обнаружения фракции образцов для каждого заболевания, имеющих характеристики экспрессии, соответствующие М1-благоприятствующей или М2-благоприятствующей макро-фаговой популяции (см. Lamb J. et al. (2006), Science, 313, 1929-1935) (PMID 17008526)). Данное исследование показало, что цирроз печени, псориаз кожи, атопический дерматит, эмфизема легких, хронический панкреатит, хронический гастрит аневризма аорты сопровождаются М1/М2 дисбалансом.
Проводили дополнительное исследование для изучения влияния Lp-PLA2 ингибиторов на регулирование М1/М2 дисбаланса. В данном исследовании у крыс индуцировали развитие экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ) иммунизацией антигеном основного миелинового белка (МВР) и их обрабатывали известным Lp-PLA2 ингибитором, 5-((9-метокси-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-2-ил)окси)-2-(3-(трифторметил)фенокси)бензонитрилом (см. РСТ публикацию № PCT/CN2011/001597). Что касается превентивного лечения, введение соединения начинали в 0 день, тогда как введение начинали на 7 день в терапевтическом лечении. Затем крыс исследовали на симптомы ЕАЕ. Крыс иммунизировали МВР для развития ЕАЕ и симптомы отслеживали ежедневно. Lp-PLA2 активность и LysoPC концентрацию в плазме определяли в различные моменты времени в течение ЕАЕ.
Ex vivo анализ провоспалительных (M1) и антивоспалительных (М2) маркеров у контрольных и обработанных соединениями ЕАЕ мышах.
Селезеночные макрофаги собирали на 13 день после МВР-иммунизации и исследовали на экспрессию различных маркеров ПЦР в реальном времени. ЦНС инфильтрирующие клетки собирали и макрофаги анализировали на экспрессию M1 и М2 маркеров ПЦР в реальном времени. Обработка соединением приводила в результате к снижению M1 маркеров и увеличению М2 маркеров, потенциально показывая возможность антивоспаления и восстановления ткани.
Следовательно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способам лечения заболевания, связанного с поляризацией макрофагов, в частности поляризацией М1/М2 макрофагов. Примеры заболеваний, связанных с поляризацией макрофагов, представляют собой, но не ограничиваются, цирроз печени, кожный псориаз, атопический дерматит, эмфизему легких, хронический панкреатит, хронический гастрит, аневризму аорты, атеросклероз, множественный склероз и другие аутоиммунные заболевания, которые связаны с поляризацией макрофагов.
Один аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения для получения медикамента для осуществления способа, описанного в настоящем изобретении. Другой
аспект настоящего изобретения относится к соединению настоящего изобретения для применения в осуществлении способов лечения, описанных в настоящем изобретении. F. Композиция.
Соединения настоящего изобретения можно формулировать в виде фармацевтических композиций перед введением субъекту. Соответственно, один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение настоящего изобретения и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Согласно другому аспекту настоящего изобретения способ получения фармацевтической композиции включает смешение соединения формулы (I) или формулы (IA) или их солей, их сольватов и т.д. с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
Фармацевтические композиции можно предоставлять в виде единичных лекарственных форм, содержащих предварительно определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Данные единичные лекарственные формы могут содержать, например, 0,5 мг - 1 г, предпочтительно 1-700 мг, более предпочтительно 5-100 мг соединения формулы (I) или формулы (IA) или его солей или сольватов и т.д. в зависимости от заболевания, подвергаемого лечению, пути введения и возраста, веса и состояния пациента или фармацевтические композиции можно предоставлять в виде единичных лекарственных форм, содержащих предварительно определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. В одном варианте осуществления единичные дозовые композиции представляют собой композиции, содержащие дневную дозу или поддозу, как перечислено выше в настоящем изобретении, или их подходящую часть, активного ингредиента. Кроме того, данные фармацевтические композиции можно получить любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики.
Фармацевтические композиции можно приспосабливать для введения подходящим путем, например пероральным (включая буккальный или сублингвальный), ректальным, назальным, местным (включая буккальный, сублингвальный или трансдермальный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) пути. Данные композиции можно получить любым способом, известным в области фармацевтики, например смешением соединения формулы (I) с носителем (носителями) или вспомогательным веществом (вспомогательными веществами).
Фармацевтические композиции, приспособленные для перорального введения, можно предоставлять в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или взбитых масс или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения будет зависеть от ряда факторов, включая, например, возраст и вес предполагаемого реципиента, определенного заболевания, требующего лечения, и его тяжести, свойств композиции и пути введения, и, в конце концов, будет определяться лечащим врачом, прописывающим лекарственное средство. Однако эффективное количество соединения формулы (I) или формулы (IA) или их солей, их сольватов и т.д. для лечения анемии будет обычно находиться в диапазоне 0,1-100 мг/кг веса тела реципиента в день и более обычно в диапазоне 1-10 мг/кг веса тела в день. Таким образом, для 70 кг взрослого млекопитающего фактическая доза в день будет обычно составлять от 70 до 700 мг, и данное количество можно вводить в виде единичной дозы в день или в виде ряда поддоз в день, таком как две, три, четыре, пять или шесть доз в день. Или дозирование модно осуществлять периодически, например через день, один раз в неделю или один раз в месяц. Эффективное количество соли или сольвата и т.д. можно определить как часть эффективного количества соединения формулы (I) per se. Предусматривается, что аналогичные дозы будут подходящими для лечения других заболеваний, приводимых выше.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут содержать одно соединение настоящего изобретения. В одном варианте осуществления фармацевтические композиции могут содержать более одного соединения настоящего изобретения. Например, в определенном варианте осуществления фармацевтические композиции могут содержать два соединения настоящего изобретения. Кроме того, фармацевтические композиции могут необязательно дополнительно содержать один или более дополнительных фармацевтически активных соединений.
Как применяют в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемые вспомогательное вещество" обозначает фармацевтически приемлемый материал, композицию или среду, участвующие в придании формы или консистенции фармацевтической композиции. Каждое вспомогательное вещество может быть совместимо с другими ингредиентами фармацевтической композиции при смешении, так что избегают взаимодействий, которые будут, по существу, снижать эффективность соединения настоящего изобретения при введении субъекту, и взаимодействий, которые будут приводить в результате к фармацевтическим композициям, которые не являются фармацевтически приемлемыми.
Соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или вспомогательные вещества можно формулировать в виде лекарственной формы, приспособленной для введения субъекту требуемым путем введения.
Например, лекарственные формы включают лекарственные формы, приспособленные для (1) перо-рального введения (включая буккальное или сублингвальное), такие как таблетки, капсулы, каплеты,
пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и крахмальные капсулы; (2) парентерального введения (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный), такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для растворения; (3) трансдер-мального введения, такие как трансдермальные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) назальной ингаляции, такие как сухие порошки, аэрозоли, суспензии и растворы; и (6) местного введения (включая буккальный, сублингвальный или трансдермальный), такие как крема, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели. Данные композиции можно получить любым способом, известным в области фармацевтики, например смешением соединения формулы (I) с носителем (носителями) или вспомогательным веществом (вспомогательными веществами).
Фармацевтические композиции, приспособленные для перорального введения, можно предоставлять в виде дискретных лекарственных форм, таких как капсулы и таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или взбитых масс или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут изменяться в зависимости от конкретно выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества можно выбрать в зависимости от конкретной функции, которую они могут осуществлять в композиции. Например, определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества можно выбрать в зависимости от их способности облегчать получение однородных лекарственных форм. Определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества можно выбрать в зависимости от их способности облегчать получение стабильных лекарственных форм. Определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества можно выбрать в зависимости от их способности облегчать перенос или транспортировку соединения или соединений настоящего изобретения при введении субъекту из органа или части тела в другой орган или часть тела. Определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества можно выбрать в зависимости от их способности улучшать соблюдение больным режима и схемы лечения.
Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают следующие типы вспомогательных веществ: разбавители, наполнители, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, гранулирующие агенты, покрывающие агенты, смачивающие агенты, растворители, сорастворители, суспендирующие агенты, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, маскирующие вкус агенты, красители, антислеживатели, увлажняющие агенты, хелатирующие агенты, пластификаторы, повышающие вязкость агенты, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные агенты. Специалисту в данной области техники ясно, что определенные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут осуществлять более одной функции и могут осуществлять альтернативные функции в зависимости от того, какое количество вспомогательного вещества присутствует в композиции и какие другие ингредиенты присутствуют в композиции.
Специалист в данной области техники обладает знанием и умением в данной области техники, позволяющими ему выбрать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в подходящих количествах для применения в настоящем изобретении. Кроме того, имеется ряд ресурсов, которые являются доступными специалисту в данной области техники, которые описывают фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и могут быть пригодны для выбора подходящих фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Примеры включают Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) и The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Фармацевтические композиции настоящего изобретения получают, применяя методики и способы, известные специалисту в данной области техники. Некоторые способы, обычно применяемые в данной области техники, описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
В одном аспекте настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам, таким как таблетка или капсула, содержащим безопасное и эффективное количество соединения настоящего изобретения и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, предварительно желатинированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Твердая пероральная лекарственная форма может дополнительно содержать связующее. Подходящие связующие включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, предварительно желатинированный крахмал), желатин, камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Твердая пероральная лекарственная форма может дополнительно содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кроспови-дон, крахмалгликолят натрия, кроскармеллозу, альгиновую кислоту и карбоксиметилцеллюлозу натрия. Твердая пероральная лекарственная форма может дополнительно содержать смазывающий агент. Подходящие смазывающие агенты включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.
где n равно 1, 2 или 3;
X представляет собой CH2, О, S, NH или N-(C1-C6-алкил); Y представляет собой Н, Q-Q-алкил или C^Q-циклоалкил;
Z представляет собой Н, Q-Q-алкил, C1-C6-галогеналкил, -QJ^-фенил, -QJ^-гетероарил, -(CH2)2C(=O)-OCH3, -CH2-гетероциклоалкил, -CH2COOH или -CH2C(=O)-гетероциклоалкил, где фенил, гетероарил или гетероциклоалкил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Q-Q-алкила, Q-Q-алкоксила, C1-C3-галогеналкила, CN, галогена и -OH;
Ra представляет собой водород или Q-^-алкил;
Ar представляет собой фенил или гетероарил, который представляет собой 6-членную моноциклическую кольцевую систему, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, Q-Q-алкила, Q-Q-алкокси и Q-Q-галогеналкила; и
Ar' представляет собой фенил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, Q-Q-алкила, Q-Q-алкокси, Q-Q-галогеналкила, -O-Q-Q-галогеналкила;
гетероциклоалкил представляет собой насыщенную или ненасыщенную 4-8-членную моноциклическую кольцевую систему или 7-11-членную бициклическую кольцевую систему, содержащие 1-4 гете-роатома в кольце;
гетероарил представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее 1-4 различных гетероатома в кольце,
при условии, что, когда X представляет собой S и Z представляет собой Q-Q-алкил, Ar' не является незамещенным фенилом,
и исключения соединения
2. Соединение по п.1, где n равно 1 или 2;
X представляет собой CH2, О, S, NH или NCH3; Y представляет собой Н или ^-^-алсею;
Z представляет собой Н, Q-^-алкил, C1-C3-галогеналкил, -QJ^-фенил, -QJ^-гетероарил, (CH2)2С(=O)-OCH3, -CH2-гетероциклоалкил, -CH2COOH, -CH2C(=O)-гетероциклоалкил, где фенил, гете-роарил или гетероциклоалкил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Q-Q-алкила, Q-Q-алкоксила, C1-C3-галогеналкила, CN, галогена и
-OH;
Ra представляет собой водород или CH3;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, C1-C6-алкила, Q-Q-алкокси и CF3; и
Ar' представляет собой фенил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из CN, галогена, C1-C6-алкила, Q-Q-алкокси, C1-C6-галогеналкила и -O-C1-С6-галогеналкила.
3. Соединение по п.1 или 2, где n равно 2.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где X представляет собой O.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где Y представляет собой Н или CH3.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где Z представляет собой -Ог^-пиримидинил, замещенный од-
ним заместителем, выбранным из CH3 или OCH3.
7. Соединение по любому из пп.1-6, где Ra представляет собой водород.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где Ar представляет собой незамещенный фенил.
9. Соединение по любому из пп.1-8, где Ar' представляет собой фенил, замещенный Cl и CF3.
10. Соединение по п.1, где соединение имеет структуру формулы (IA), или его фармацевтически
приемлемые соли:
где Z представляет собой -CH2-пиримидинил, где пиримидинил необязательно замещен одним OCH3;
X представляет собой О; Y представляет собой Н;
Rc и Rb независимо представляют собой галоген или CF3. 11. Соединение по п.1, где соединение имеет структуру
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с активностью Lp-PLA2, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Способ лечения болезни Альцгеймера у субъекта, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12.
15. Способ лечения атеросклероза у субъекта, включающий введение нуждающемуся в лечении субъекту безопасного и эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023796
023796
- 1 -
- 1 -
(19)
023796
023796
- 1 -
- 1 -
(19)
023796
023796
- 4 -
- 3 -
(19)
023796
023796
- 18 -
023796
023796
023796
023796
- 23 -
- 23 -
023796
023796
023796
023796
- 27 -
023796
023796
023796
023796
- 30 -
- 30 -
023796
023796
023796
023796
- 46 -
023796
023796
- 49 -
- 49 -
023796
023796
023796
023796
- 56 -
023796
023796
023796
023796
- 59 -
- 59 -
023796
023796
- 68 -
023796
023796
- 71 -
- 71 -
023796
023796
023796
023796
- 82 -
023796
023796
- 87 -
- 87 -
023796
023796
- 96 -
023796
023796
- 99 -
- 99 -
023796
023796
102
102
023796
023796
- 104 -
- 104 -
023796
023796
- 106 -
- 106 -
023796
023796
- 106 -
- 106 -
023796
023796
110
110
023796
023796
111
- 112 -
023796
023796
- 115 -
- 115 -
023796
023796
116
116
023796
023796
- 118 -
- 118 -