EA 023795B1 20160729

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000023795b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Назальное распылительное устройство для доставки фармацевтической композиции в носовую полость отмеренными дозами, при этом устройство содержит аэрозольную емкость под давлением, включающую сосуд, содержащий фармацевтическую композицию, содержащую активный ингредиент и пропеллент, и дозирующий клапан, имеющий шток клапана; а также исполнительный механизм для аэрозольной емкости, при этом исполнительный механизм включает узел штока, имеющий приемный элемент, в который вмещается шток дозирующего клапана аэрозольной емкости, и аксиально расположенный с возможностью смещения относительно сосуда аэрозольной емкости для приведения в действие дозирующего клапана аэрозольной емкости резервуар, продолжающийся ниже приемного элемента, при этом узел штока дополнительно образует выпускное отверстие для фармацевтической композиции и передаточный канал, через который выдаваемая доза фармацевтической композиции может проходить из резервуара к выпускному отверстию, при этом исполнительный механизм также содержит выходной канал для доставки для струи аэрозоля, при этом выпускное отверстие выполнено с возможностью направления струи аэрозоля через выходной канал для доставки, причем устройство выполнено с возможностью создания струи аэрозоля для выдаваемой дозы, имеющей величину силы распыления не более 40 мН, измеренную на расстоянии 30 мм от выпускного отверстия, при этом выпускное отверстие имеет диаметр от 0,15 до 0,65 мм и длину от 0,5 до 1,0 мм, причем передаточный канал имеет длину от 3 до 20 мм.

2. Назальное распылительное устройство по п.1, в котором фармацевтическая композиция содержит вспомогательный растворитель.

3. Назальное распылительное устройство по п.1 или 2, в котором максимальный поперечный размер передаточного канала превышает диаметр выпускного отверстия.

4. Назальное распылительное устройство по любому из предшествующих пунктов, в котором максимальный поперечный размер передаточного канала составляет от 1,0 до 3,0 мм.

5. Назальное распылительное устройство по любому из предшествующих пунктов, в котором передаточный канал имеет круговое сечение.

6. Назальное распылительное устройство по любому из предшествующих пунктов, в котором передаточный канал имеет поперечный размер, который уменьшается в направлении конца выпускного отверстия.

7. Назальное распылительное устройство по любому из предшествующих пунктов, в котором передаточный канал имеет первую часть, находящуюся в жидкостном сообщении с резервуаром узла штока, и вторую часть, находящуюся в жидкостном сообщении с выпускным отверстием, при этом вторая часть и выпускное отверстие образованы отдельной вставкой, помещенной в отверстие, образованное в узле штока исполнительного механизма.

8. Назальное распылительное устройство по любому из предшествующих пунктов, в котором вспомогательный растворитель присутствует в количестве 0,5-20 вес.% от общего веса фармацевтической композиции.

9. Назальное распылительное устройство по любому из предшествующих пунктов, в котором активный ингредиент представляет собой беклометазона дипропионат, причем пропеллент выбран из Р134а, Р227 или их смесей, либо других пригодных газов, находящихся под давлением, а также присутствует вспомогательный растворитель, представляющий собой обезвоженный этанол.

10. Назальное распылительное устройство по п.1, в котором фармацевтическая композиция представляет собой раствор.

11. Назальное распылительное устройство по п.1, в котором фармацевтическая композиция представляет собой суспензию.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Евразийское 023795 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201390490
(22) Дата подачи заявки
2011.10.12
(51) Int. Cl.
A61M15/00 (2006.01) A61M15/08 (2006.01) B05B1/00 (2006.01)
(54) НАЗАЛЬНОЕ РАСПЫЛИТЕЛЬНОЕ УСТРОЙСТВО
(31) 61/392,223
(32) 2010.10.12
(33) US
(43) 2013.07.30
(86) PCT/EP2011/005118
(87) WO 2012/048867 2012.04.19
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ИВАКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ АЙЭЛЭНД (IE); ТЕВА БРЭНДИД ФАРМАСЬЮТИКАЛ ПРОДАКТС АР ЭНД ДИ, ИНК.; ИВАКС РЕСЕРЧ, ЭлЭлСи (US)
(72) Изобретатель:
Уолш Диклэн (IE), Цзэн Сян-Мин, Ли Джейд, Моралес Армандо (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A2-0158508
US-A1-2008203193
EP-A1-0412524
GUO С. ET AL.: "Assessment of the influence factors on in vitro testing of nasal sprays using Box-Behnken experimental design". EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 35, no. 5, 18 December 2008 (2008-12-18), pages 417-426, XP025673541, ISSN: 0928-0987, DOI: 10.1016/J. EJPS.2008.09.001 [retrieved on 2008-09-11], the whole document
GUO CHANGNING; YE WEI; KAUFFMAN JOHN; DOUB WILLIAM H.: "Evaluation of impaction force of nasal sprays and metered-dose inhalers using the Texture Analyser". JOURNAL
OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 98, no. 8, 31 August 2009 (2009-08-31), pages 2799-2806, XP002670440, US ISSN: 1520-6017, the whole
document
GABRIO B.J.; STEIN S.W.; VELASQUEZ D.J.: "A new method to evaluate plume characteristics of hydrofluoroal kane and chlorofluorocarbon metered
dose inhalers". INTERNATIONAL JOURNAL OF
PHARMACEUTICS, vol. 186, no. 1, 10 September 1999 (1999-09-10), pages 3-12, XP002670441, NL ISSN: 0378-5173, the whole document
(57) Изобретение относится к назальному распылительному устройству (1) для доставки фармацевтической композиции в носовую полость отмеренными дозами. Устройство содержит аэрозольную емкость (3) под давлением, включающую в себя сосуд (4), содержащий фармацевтическую композицию, содержащую активный ингредиент, пропеллент и, возможно, вспомогательный растворитель, при этом аэрозольная емкость дополнительно включает дозирующий клапан (6), имеющий шток (8) клапана; а также исполнительный механизм (2) для аэрозольной емкости, при этом исполнительный механизм включает в себя узел (11) штока, имеющий приемный элемент, в котором помещается шток дозирующего клапана аэрозольной емкости, расположенный аксиально с возможностью смещения относительно сосуда аэрозольной емкости для приведения в действие дозирующего клапана аэрозольной емкости, резервуар (15), продолжающийся ниже приемного элемента, при этом узел штока дополнительно образует выпускное отверстие (19) для фармацевтической композиции и передаточный канал (13), через который выдаваемая доза фармацевтической композиции может проходить из резервуара к выпускному отверстию. Исполнительный механизм дополнительно содержит выходной канал (12) для доставки струи аэрозоля, при этом выпускное отверстие выполнено с возможностью направления струи аэрозоля через выходной канал для доставки, причем устройство выполнено с возможностью создания струи аэрозоля для выдаваемой дозы с величиной силы распыления не более 40 мН, измеренной на расстоянии 30 мм от выпускного отверстия. Термин "композиция" охватывает композиции раствора и суспензии.
Данное изобретение относится к назальному распылительному устройству для доставки фармацевтической композиции в носовую полость отмеренными дозами.
Назальные распылительные устройства для доставки лекарственного вещества в носовую полость, в частности на слизистую оболочку носа, могут быть полезны для профилактики и/или лечения определенных заболеваний и нарушений в носовой полости. Такие устройства также способны доставлять лекарственное вещество в большой круг кровообращения через ткани носовой раковины и лимфоидную ткань, расположенные в задней части носовой полости, а также в центральную нервную систему через обонятельную область в верхней части носовой полости.
Назальные распылительные устройства включают в себя устройства с дозой на один прием (одноразового применения), имеющие механизмы наподобие шприца, а также устройства для выдачи отмеренных доз, предназначенные для многократного использования. Устройства для введения разовых доз пригодны для доставки определенных лекарственных веществ, таких как вакцины, в то время как устройства для выдачи отмеренных доз более пригодны при длительном введении доз, например, при лечении ринита. Известное устройство для выдачи отмеренных доз включает в себя сосуд, содержащий водную суспензию соответствующего лекарственного вещества. Сосуд снабжен управляемой вручную помпой, выполненной с возможностью распыления отмеренных доз фармацевтической композиции для доставки в носовую полость. В число примеров данного типа назальных распылительных устройств входят Flixonase(r) (флутиказона пропионат, GSK), Nasacort AQ(r) (триамцинолона ацетонид, Sanofi-Aventis), а также Nasonex(r) (моногидрат мометазона фуроата, Schering-Plough).
Хотя назальные распылительные устройства, имеющие ручные помпы, достигли определенного успеха на рынке, они обладают рядом недостатков. Например, ручные помпы требуют относительно высокого усилия для срабатывания, которое некоторыми пользователями, например, юными и престарелыми, трудно приложить в режиме многократного применения. Кроме того, изменения при прикладывании усилия для срабатывания могут привести к тому, что некоторые пользователи получат дозы лекарственного вещества, распыление которых выполнено не оптимально.
Чтобы решить проблемы, связанные с этими известными назальными распылительными устройствами для выдачи отмеренных доз, можно предложить заменить управляемую вручную помпу аэрозольной емкостью, находящейся под давлением. Обычная аэрозольная емкость включает цилиндрический сосуд, содержащий лекарственное вещество. Обычно лекарственное вещество представляет собой активный ингредиент совместно с соответствующим пропеллентом. Лекарственное вещество может иметь форму раствора или суспензии в пропелленте, при этом могут добавляться вспомогательные вещества, чтобы способствовать растворению активного ингредиента (например, вспомогательные растворители) или для стабилизации суспензии (например, поверхностно-активные вещества). Сосуд оборудован дозирующим клапаном, имеющим аксиально продолжающийся шток клапана. Перемещение штока клапана относительно сосуда приводит к выдаче отмеренной дозы лекарственной композиции в виде аэрозоля. В сравнении с помпами, управляемыми вручную, работающие под давлением аэрозольные емкости требуют меньших усилий для срабатывания и обеспечивают устойчивые характеристики выдачи аэрозоля.
Однако, хотя работающие под давлением ингаляторы отмеренных доз (ИОДы) нашли широкое применение на рынке устройств, предназначенных для пульмонарной доставки лекарственных веществ путем вдыхания через рот в легкие, ИОДы не нашли применения в назальных распылительных устройствах. Существует мнение, что композиции для назального распыления не допускают добавки вспомогательных веществ, присутствующих в композициях для ИОДов, работающих под давлением. В частности, высокое содержание вспомогательных растворителей, таких как этанол, присутствующих в составах растворов, плохо переносится пациентами из-за неприятных ощущений, которые они вызывают в полости носа в ходе доставки. Например, в публикации WO 92/06675 описана лекарственная композиция для работающего под давлением ИОДа, содержащего беклометазона дипропионат, вспомогательный растворитель и HFA-пропеллент. Раскрытие главным образом направлено на введение композиции путем вдыхания в легкие через рот. Упоминается, что композиция может доставляться назально; однако ничего не сказано о том, как этот способ доставки может осуществляться, и не приводится никаких соображений в отношении проблемы плохой переносимости пациентами при назальном применении.
Соответственно в настоящем изобретении предложено назальное распылительное устройство для доставки фармацевтической композиции в носовую полость отмеренными дозами, которое содержит аэрозольную емкость под давлением, включающую сосуд, содержащий фармацевтическую композицию, содержащую активный ингредиент и пропеллент, и дозирующий клапан, имеющий шток клапана; а также исполнительный механизм для аэрозольной емкости, при этом исполнительный механизм включает узел штока, имеющий приемный элемент, в который вмещается шток дозирующего клапана аэрозольной емкости, и аксиально расположенный с возможностью смещения относительно сосуда аэрозольной емкости для приведения в действие дозирующего клапана аэрозольной емкости, резервуар, продолжающийся ниже приемного элемента, при этом узел штока дополнительно образует выпускное отверстие для фармацевтической композиции и передаточный канал, через который выдаваемая доза фармацевтической композиции может проходить из резервуара к выпускному отверстию, при этом исполнительный механизм также содержит выходной канал для доставки для струи аэрозоля, при этом выпускное отвер
стие выполнено с возможностью направления струи аэрозоля через выходной канал для доставки, причем устройство выполнено с возможностью создания струи аэрозоля для выдаваемой дозы, имеющей величину силы распыления не более 40 мН, измеренную на расстоянии 30 мм от выпускного отверстия, при этом выпускное отверстие имеет диаметр от 0,15 до 0,65 мм и длину от 0,5 до 1,0 мм, причем передаточный канал имеет длину от 3 до 20 мм.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит вспомогательный растворитель.
В одном варианте осуществления максимальный поперечный размер передаточного канала превышает диаметр выпускного отверстия.
В одном варианте осуществления максимальный поперечный размер передаточного канала составляет от 1,0 до 3,0 мм.
В одном варианте осуществления передаточный канал имеет круговое сечение.
В одном варианте осуществления передаточный канал имеет поперечный размер, который уменьшается в направлении конца выпускного отверстия.
В одном варианте осуществления передаточный канал имеет первую часть, находящуюся в жидкостном сообщении с резервуаром узла штока, и вторую часть, в жидкостном сообщении с выпускным отверстием, при этом вторая часть и выпускное отверстие образованы отдельной вставкой, помещенной в отверстие, образованное в узле штока исполнительного механизма.
В одном варианте осуществления вспомогательный растворитель присутствует в количестве 0,5-20 вес.% от общего веса фармацевтической композиции.
В одном варианте осуществления активный ингредиент представляет собой беклометазона дипро-пионат, причем пропеллент выбран из Р134а, Р227 или их смесей, либо других пригодных газов, находящихся под давлением, а также присутствует вспомогательный растворитель, представляющий собой обезвоженный этанол.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой раствор.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой суспензию.
К удивлению было обнаружено, что даже композиции с высоким содержанием вспомогательного растворителя обладают хорошей переносимостью в композиции назального спрея, если назальное распылительное устройство, используемое для доставки композиции в носовую полость, выполнено с возможностью обеспечения так называемого "мягкого распыления". Назальное распылительное устройство, содержащее композицию на основе пропеллента, описанную ниже, обеспечивает преимущества, создаваемые находящейся под давлением аэрозольной емкостью для выдачи отмеренных доз, не имея недостатков, связанных с низкой переносимостью пациентом.
Настоящее изобретение далее будет описано со ссылкой на прилагаемые чертежи, где
на фиг. 1 показан схематичный вид в перспективе, в разрезе, назального распылительного устройства по настоящему изобретению;
на фиг. 2 показан традиционный клапан для работающего под давлением ИОДа;
на фиг. 3 показан другой вид в разрезе, на котором участок назального распылительного устройства, представленного на фиг. 1, показан подробнее;
на фиг. 4 показан вид в сечении, на котором изображен один компонент для назального распылительного устройства, представленного на фиг. 1 и 3;
на фиг. 5 показана диаграмма, отражающая влияние переменных срабатывания на величину силы распыления для четырех различных назальных распылительных устройств.
Назальное распылительное устройство по настоящему изобретению содержит активный ингредиент. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретен но содержит активный ингредиент и про-пеллент. В принципе, в настоящем изобретении может быть использован любой фармацевтически активный ингредиент, обладающий растворимостью или образующий суспензию в композиции и действующий через полость, например слизистую оболочку носа. Активный ингредиент обычно присутствует в композиции по изобретению в терапевтически эффективном количестве, т.е. в таком количестве, при котором отмеренные объемы лекарственного вещества, вводимого пациенту, содержат количество препарата, достаточное для оказания предполагаемого терапевтического действия. В число неограничивающих примеров активного ингредиента, который может быть использован в композиции по настоящему изобретению, входят следующие.
(i) Стероиды, такие как алкометазон, беклометазон, бетаметазон, будесонид, циклесонид, клобета-зол, дефлазакорт, дифлукорталон, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизсн, флунизолид, флуоци-нолон, флуометолон, флутиказон, гидрокортизон, мометазона фуорат, нандролона деканоат, неомицина сульфат, римексолон, метилпреднизолон, преднизолон и триамцинолона ацетонид. Стероид предпочтительно представляет собой беклометазона дипропионат, будесонид, флудрокортизона пропионат или мометазона фуорат. Особенно предпочтителен беклометазона дипропионат (называемый также бекломе-тазона дипропионат (INN) или (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-хлоро-11-гидрокси-10,13,16-триметил-3-оксо-17-[2-(пропионилокси)ацетил]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фе-нантрен-17-ил-пропионат (IUPAC).
(ii) р2-адренергические агонисты короткого и длительного действия. р2-агонисты длительного действия (LABAs) включают формотерол, салметерол, а также их соли, такие как формотерола фумарат и салметерола ксинафоат. р2-агонисты короткого действия включают сальбутамол, тербуталин, а также их соли, например сальбутамола сульфат.
(iii) Антихолинергики, такие как антагонисты мускариновых рецепторов, например декспиррониум бромид, гликопиррония бромид, ипрапротрия бромид, окситропия бромид и тиотропия бромид.
(iiii) Другие препараты, такие как АСЕ-ингибиторы, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, альфа-блокаторы, анальгетики, например опиоиды, блокаторы рецепторов ангиотензина II, антиаритмики, антибиотики, противораковые агенты, противотромбовые агенты, антидепрессанты, противорвотные средства, антигистаминные препараты, противогрибковые препараты, противовоспалительные агенты, анти-психотики, противовирусные агенты, бисфосфонаты, блокаторы кальциевых каналов, мочегонные средства, агонисты дофамина, гормональные препараты, гипогликемические средства, иммуноглобулины, антагонисты рецепторов лейкотриенов, местные анестетики, муколитические агенты, наркотические агонисты и опиатные антидоты, нитраты, антагонисты NMDA-рецепторов, нуклеиновые кислоты, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (PDE4), полипептиды, модуляторы калиевых каналов, агонисты серотонина, антагонисты серотонина, препараты для отказа от курения, а также симпатомиметические препараты.
Терапевтически эффективное количество активного ингредиента, которое требуется доставить, варьируется в зависимости от природы активного ингредиента. Обычно диапазон составляет от 1 мкг до 1 мг. В предпочтительном варианте осуществления назальное аэрозольное устройство по настоящему изобретению обеспечивает доставляемую дозу активного ингредиента по меньшей мере 50 мкг, более предпочтительно по меньшей мере 60 мкг, наиболее предпочтительно по меньшей мере 70 мкг, обеспечивая при этом требуемое "мягкое распыление".
Пропеллент фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой гидрофторалкан (HFA), более предпочтительно Р134а (1,1,1,2-тетрафторэтан), Р227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) или их смеси. Другие гидрофторуглероды, гидрокарбонаты или алифатические газы (например, бутан или диметилэфир) могут добавляться по мере необходимости для модификации характеристик пропеллента. Однако предпочтительно в качестве пропеллентов должны присутствовать только Р134а и/или Р227. Пропеллент предпочтительно составляет в весовом отношении от 80 до 99%, более предпочтительно 90-98% в расчете от общего веса композиции.
Настоящее изобретение применимо для назальных распылительных устройств с целью доставки всех видов фармацевтических композиций, но в особенности эффективно для доставки фармацевтических композиций, в состав которых входят вспомогательные растворители для активных ингредиентов. Вспомогательный растворитель обычно присутствует для растворения активного ингредиента, а значит, природа вспомогательного растворителя будет зависеть от природы активного ингредиента. Тем не менее, вспомогательный растворитель предпочтительно представляет собой С2-6-алифатический спирт, такой как этанол или пропиленгликоль, предпочтительно этанол. При необходимости вспомогательный растворитель присутствует в количестве, достаточном для растворения по существу всего лекарственного вещества, присутствующего в композиции, и для сохранения лекарственного вещества в растворенном состоянии в течение всего периода времени в условиях, в которых существует коммерческая аэрозольная продукция. Предпочтительно растворитель присутствует в том количестве, которое предотвращает выпадение осадков активного ингредиента из раствора даже при температурах ниже -20°С. Растворитель предпочтительно не содержит воды, хотя ничтожно малое количество воды, абсорбированной ингредиентами, например, в процессе производства лекарственного вещества, может допускаться. Обезвоженный этанол особенно предпочтителен. Вспомогательный растворитель, предпочтительно этанол, обычно присутствует в весовом отношении 1-20%, более предпочтительно 6-15%, наиболее предпочтительно около 8% от общего веса композиции.
В одном конкретном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит беклометазона дипропионат, этанол и пропеллент, выбранный из 1,1,1,2-тетрафторэтана (Р134а), 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана (Р227) или их смеси. Данная композиция обычно используется для профилактики и/или лечения сезонного аллергического ринита (в том числе аллергии на пыльцу) и хронического ринита. Беклометазона дипропионат в качестве активного ингредиента, в общем, присутствует в композиции по настоящему изобретению в терапевтически эффективном количестве, т.е. в таком количестве, при котором отмеренные объемы лекарственного вещества, вводимого пациенту, содержат количество препарата, приносящее ожидаемый терапевтический эффект. Аэрозольная композиция предпочтительно содержит беклометазона дипропионата в весовом отношении от 0,02 до 0,6%, более предпочтительно от 0,05 до 0,5% от общего веса композиции.
Предпочтительная композиция согласно настоящему изобретению содержит беклометазона дипро-пионат в весовом отношении от 0,02 до 0,6%, этанол в весовом отношении от 1 до 20%, а также пропел-лент в весовом отношении от 80 до 99%, при этом весовые проценты отсчитываются от общего веса аэрозоля. В особенности предпочтительная композиция, по существу, состоит из беклометазона дипропио-ната, этанола и пропеллента, выбираемого из 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана или
их смеси; более предпочтительно композиция состоит из этих компонентов.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно, по существу, не содержит поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активные вещества часто добавляются в суспензии для стабилизации суспензии. Однако когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой раствор, поверхностно-активное вещество не требуется. Тем не менее, малые количества могут быть приемлемы, не оказывая пагубного влияния на композицию. Предпочтительно композиция содержит не более 0,005 вес.% поверхностно-активного вещества от общего веса композиции. Предпочтительные композиции не содержат поверхностно-активных веществ. Наличие значительного количества поверхностно-активного вещества считается нежелательным для композиций раствора беклометазона дипропионата, поскольку принято считать, что поверхностно-активные вещества, такие как олеиновая кислота и лецитин, ускоряют химическую деградацию активного ингредиента, когда последний растворен в смеси пропеллента и этанола.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена путем растворения требуемого количества активного ингредиента в требуемом количестве вспомогательного растворителя, сопровождаемого перемешиванием или обработкой ультразвуком. Аэрозольная емкость далее может быть заполнена с использованием традиционных способов холодного заполнения или заполнения под давлением.
В настоящем изобретении предложено назальное распылительное устройство для доставки фармацевтической композиции в носовую полость отмеренными дозами. Устройство содержит работающую под давлением аэрозольную емкость. Такие емкости известны в данной области техники и коммерчески доступны. Аэрозольная емкость 3 обычно состоит из алюминия или алюминиевого сплава. Внутренние поверхности аэрозольной емкости 3 могут иметь покрытие из фторуглеродного полимера, такого как PTFE или FEP, возможно совместно с нефторированным полимером для усиления адгезии, таким как PES. Емкость включает в себя сосуд, содержащий фармацевтическую композицию, включающую активный ингредиент и пропеллент. Аэрозольная емкость дополнительно включает в себя дозирующий клапан, имеющий шток клапана, способный перемещаться аксиально относительно сосуда, чтобы привести к выдаче отмеренной дозы фармацевтической композиции посредством штока клапана. Устройство также содержит исполнительный механизм для аэрозольной емкости, включающий в себя узел штока, имеющий приемный элемент, в котором шток дозирующего клапана аэрозольной емкости помещается, аксиально располагается и может смещаться относительно сосуда аэрозольной емкости для приведения в действие дозирующего клапана аэрозольной емкости. Узел штока дополнительно образует выпускное отверстие для фармацевтической композиции и передаточный канал, через который выданная доза фармацевтической композиции может проходить от штока клапана к выпускному отверстию. Исполнительный механизм дополнительно содержит доставочный выходной канал для аэрозольной струи, например деталь, предназначенную для носа, при этом выпускное отверстие выполнено с возможностью направления аэрозольной струи через доставочный выходной канал.
Согласно настоящему изобретению устройство выполнено с возможностью создания аэрозольной струи для выдаваемой дозы с величиной силы распыления не более 40 мН, замеренной на расстоянии 30 мм от выпускного отверстия.
Как показано на фиг. 1, назальное распылительное устройство 1 по настоящему изобретению основано на традиционном ингаляторе отмеренных доз (ИОДе), работающем под давлением, но модифицировано для назального применения вместо ингаляции через рот. Соответственно устройство 1 содержит исполнительный механизм 2, в котором размещена аэрозольная емкость 3, содержащая фармацевтическую композицию для доставки в носовую полость пользователя.
Аэрозольная емкость 3 имеет стандартную конструкцию и содержит по существу цилиндрический корпус 4 сосуда, содержащий фармацевтическую композицию. Аэрозольная емкость 3 заполнена фармацевтической композицией, как описано выше. Корпус 4 сосуда оборудован втулкой 5, запрессованной по кромке корпуса с целью создания герметичного уплотнения для фармацевтической композиции, находящейся под давлением.
Втулка 5 аэрозольной емкости 3 оснащена дозирующим клапаном 6, выполненным с возможностью доставки отмеренного количества фармацевтической композиции пользователю при каждом срабатывании клапана 6. Дозирующий клапан 6 представляет собой известный вид клапана, доступного от производителей, например компаний Consort Medical и 3М Drug Delivery Systems. За дополнительными подробностями в отношении дозирующего клапана, пригодного для использования в устройстве по настоящему изобретению, см. публикацию WO 99/47195. Клапан 6, в общем, содержит дозировочную камеру 7 (на фиг. 1 не показана, но показана на фиг. 2, воспроизведенной из публикации WO 99/47195), а также шток 8 клапана в виде узкой трубки, выступающей наружу из втулки 5. Дозирующий клапан 6 приводится в действие путем перемещения штока 8 клапана в корпус клапана, преодолевая действие пружины 9 клапана, чтобы позволить отмеренному количеству фармацевтической композиции выйти из дозировочной камеры посредством штока 8. Пропеллент, как составляющая фармацевтической композиции, вызывает распыление активного ингредиента путем перевода в газообразное состояние для высвобождения в атмосферу. Дозировочная камера 7 затем повторно заполняется фармацевтической композицией, по
скольку шток 8 клапана выполнен с возможностью возврата в свое исходное положение под действием пружины 9 клапана.
Как дополнительно показано на фиг. 1, аэрозольная емкость 3 помещена в открытый конец корпуса 10 исполнительного механизма 2, при этом шток 8 клапана помещен в узел 11 штока исполнительного механизма 2 и аксиально располагается с помощью него. Корпус 10 исполнительного механизма представляет собой отформованный пластиковый компонент, при этом узел 11 штока выполнен в виде выступа, выступающего от закрытого конца корпуса 10 исполнительного механизма. Узел 11 штока включает в себя приемный элемент, выполненное с возможностью посадки с натягом штока 8 клапана аэрозольной емкости 3. Корпус 10 исполнительного механизма, в общем, образует муфтообразный участок, имеющий по существу круговое сечение, при этом в пределах этого муфтообразного участка аэрозольная емкость 3 может аксиально смещаться относительно узла 11 штока и штока 8 клапана для приведения в действие дозирующего клапана 6. Участок аэрозольной емкости 3 на его конце, не связанном с клапаном, остается открытым в процессе эксплуатации, так что пользователь может приложить давление рукой для смещения аэрозольной емкости относительно штока клапана.
Будучи схожим в вышеописанных аспектах, назальное распылительное; устройство 1 согласно настоящему изобретению отличается от традиционных ИОДов, работающих под давлением, двумя существенными моментами.
Во-первых, корпус 10 исполнительного механизма определяет доставочный выходной канал в виде детали 12 для носа (а не детали для рта) для доставки распыленной фармацевтической композиции в полость носа. Доставочный выходной канал может представлять собой трубчатую деталь для носа, выполненную с возможностью введения в ноздрю, при этом круговой конец детали для носа может иметь внутренний диаметр от 5 до 7,5 мм, предпочтительно 7,2 мм. Доставочный выходной канал, доставочное отверстие и передаточный канал могут располагаться на одной прямой друг с другом, т.е. могут иметь, по существу, совпадающие оси. Ось доставочного выходного канала может быть по существу перпендикулярна аэрозольной емкости и приемному элементу узла штока или располагаться под углом до 20° к перпендикуляру. Предпочтительно ось детали 12 для носа расположена под углом около 80° к муфтооб-разному участку корпуса 10 исполнительного механизма. Деталь 12 для носа непосредственно обращена к узлу 11 штока, так что струя аэрозоля, созданная на штоке клапана, может доставляться через деталь 12 для носа в носовую полость.
Во-вторых, назальное распылительное устройство 1 согласно настоящему изобретению отличается от традиционных ИОДов, работающих под давлением, в плане конструкции узла 11 штока. Узел штока традиционного ИОДа, работающего под давлением, отформован так, что выпускное отверстие обращено к доставочному выходному каналу, при этом выпускное отверстие находится в жидкостном сообщении с приемным элементом узла штока, так что фармацевтическая композиция может выходить из аэрозольной емкости через выходной канал для доставки. Для сравнения, назальное распылительное устройство 1 согласно настоящему изобретению имеет узел 11 штока, оборудованный передаточным каналом 13 (на фиг. 1 полностью не показан), посредством которого фармацевтическая композиция может выходить из аэрозольной емкости 3, проходить через деталь 12 для носа и попадать в носовую полость пользователя. На фиг. 1 узел 11 штока, как показано, имеет первую часть 14 передаточного канала 13, продолжающуюся от резервуара 15 под приемным гнездом узла 11 штока в отверстие, определяющее втулку 16. Резервуар 15 предпочтительно закруглен, чтобы способствовать предотвращению закупорок. Втулка 16 выполнена с возможностью приема отформованной пластиковой вставки 17, определяющей вторую часть 18 передаточного канала 13 и выпускное отверстие 19, как подробнее описано ниже (заметим, что вставка 17 показана на фиг. 1 не в разрезе). Первая 14 и вторая 18 (на фиг. 3) части совместно определяют передаточный канал 13, через который фармацевтическая композиция может выходить из аэрозольной емкости 3, проходить через деталь 12 для носа и попадать в носовую полость пользователя. Иначе говоря, передаточный канал 13 имеет первую часть 14, находящуюся в жидкостном сообщении с резервуаром 15 узла 11 штока, и вторую часть 18, находящуюся в жидкостном сообщении с выпускным отверстием 19, при этом вторая часть 18 и выпускное отверстие 19 образованы отдельной вставкой, помещенной в отверстие, образованное в узле штока исполнительного механизма.
На фиг. 3 показан вид, аналогичный виду на фиг. 1, но с вырезом во вставке 17, чтобы показать вторую часть 18 передаточного канала и выпускное отверстие 19. При этом также можно более ясно видеть, что резервуар 15 является более узким, чем приемный элемент узла 11 штока, чтобы аксиально расположить шток 8 клапана аэрозольной емкости (на фиг. 3 не показан). Конец вставки 17 оснащен радиальным фланцем, от которого продолжается эластичная муфта 20 коаксиально относительно второй части 18 передаточного канала 13 и выпускного отверстия 19. Эластичная муфта 20 обеспечивает посадку с натягом во втулке 16. По альтернативному варианту или дополнительно вставка 17 может быть оборудована механическим блокировочным средством для зацепления с соответствующим средством, образованным в узле штока, таким как кольцеобразный фланец (см. фланец на фиг. 4), выполненным с возможностью блокирования в соответствующей кольцевой канавке, образованной на боковой стороне втулки 16.
Вторая часть 18 передаточного канала 13 и выпускное отверстие 19, как показано, задаются отдель
ной вставкой 17, размещенной в отверстии, образованном в узле 11 штока исполнительного механизма 2. Такая конфигурация может обеспечить ряд преимуществ. Например, назальное распылительное устройство далее может быть отконфигурировано просто путем изменения конструкции вставки. Кроме того, вставка может быть изготовлена с меньшими допусками, чем допуски в других компонентах назального распылительного устройства. Таким образом, появляется возможность уменьшить варьирование доставляемых доз и величины силы распыления в устройстве. Однако устройство по настоящему изобретению не ограничено отдельной вставкой, при этом первая 14 и вторая 18 части передаточного канала 13 могут быть выполнены заодно, образуя единую конструкцию. Такая единая конструкция может быть получена путем инжекционного формования.
Передаточный канал 13 предпочтительно имеет круговое сечение. Он также предпочтительно сужается в направлении выпускного отверстия 19. Передаточный канал 13 может сужаться в направлении выпускного отверстия 19, например, так, что боковая стенка камеры образует угол 0,3-30, предпочтительно около 10. Предполагается, что риск закупоривания может быть снижен путем такого сужения камеры. Риск закупоривания также может быть снижен путем недопущения острых углов на пути прохождения текучей среды. Дополнительный предпочтительный признак - максимальный поперечный размер, составляющий от 1,0 до 3,0 мм, предпочтительно от 1,2 до 2 мм, наиболее предпочтительно около 1,5 мм. Передаточный канал 13 имеет длину от 3 до 20 мм, более предпочтительно от 4 до 15 мм, более предпочтительно от 4 до 10 мм, наиболее предпочтительно около 7 мм. Передаточный канал 13 служит расширительной камерой для изменения характеристик распыления аэрозольной струи, в частности путем уменьшения величины силы распыления для струи, по сравнению со струей, генерируемой устройством, не имеющим расширительной камеры.
Выпускное отверстие 19 имеет диаметр от 0,15 до 0,65 мм, предпочтительно от 0,20 до 0,50 мм, наиболее предпочтительно около 0,4 мм. Можно ожидать, что выпускные отверстия 19 менее 0,15 мм могут быть подвержены закупориванию. Длина выходного отверстия, замеренная между выходным концом передаточного канала 13 и устьем выходного отверстия (также известная как "длина фаски" ("land length")), составляет от 0,5 до 1,0 мм, предпочтительно от 0,6 до 0,9 мм, наиболее предпочтительно около
0. 65 мм. Считается, что длина выходного отверстия является важной величиной, поскольку может суще-
ственно влиять на форму (разброс) аэрозольной струи. Сфокусированная струя - важный фактор уверен-
ности в том, что большая доля дозы доставляется в носовую полость пользователя, а не удерживается на
поверхностях исполнительного механизма 2.
На фиг. 4 показан вид в сечении, на котором изображена вставка 17, пригодная для использования с назальным распылительным устройством, представленным на фиг. 1 и 3. Одинаковые ссылочные позиции указывают одинаковые или соответствующие друг другу элементы. Длина вставки 17 не только влияет на объем передаточного канала 13, но также изменяет расстояние, на котором доставочный выходной канал 12 находится от выпускного отверстия 19. Можно думать, что в носовую полость пользователя доставляется более значительная часть дозы, когда расстояние становится меньше (например, путем использования белее длинной вставки).
Перед использованием назального распылительного устройства 1, описанного выше, пользователь встряхивает устройство 1 несколько раз, что является нормой для ИОДов, работающих под давлением. Для использования устройства 1 пользователь вводит деталь 12 для носа в ноздрю и нажимает на открытый конец аэрозольной емкости 3. Перемещение емкости 3 относительно штока 8 клапана приводит к срабатыванию дозирующего клапана 6, при этом отмеренная доза фармацевтической композиции выводится из дозировочной камеры в аэрозольной емкости 3. Композиция проходит через резервуар 15 в передаточный канал 13, где подвергается контролируемому расширению, перед тем как, в конечном счете, будет выведена через выпускное отверстие 19 и деталь 12 для носа.
Как говорилось выше, в настоящем изобретении предложено назальное распылительное устройство
1, в котором традиционно неприятные эффекты, вызванные использованием композиций на основе про-
пеллента, исключены путем создания устройства, имеющего характеристики мягкого распыления; под
этим подразумевается величина силы распыления, не превышающая 40 мН на расстоянии 30 мм от вы-
пускного отверстия 19. Минимальная сила распыления менее критична и может составлять любую по-
ложительную ненулевую величину. Предпочтительно сила распыления составляет от 10 до 40 мН по ре-
зультатам измерения на расстоянии 30 мм от выпускного отверстия 19. Обнаружено, что такие "мягкие"
распыления хорошо переносятся пользователями и позволяют применять технологию ИОДов, работаю-
щих под давлением, для назального введения лекарственных веществ, тем самым избегая недостатков,
связанных с устройствами помпового действия.
Требуемая величина силы распыления может достигаться путем должного сочетания диаметра отверстия, длины выходного отверстия и геометрии передаточного канала, как говорилось выше. В частности, меньшей величине силы распыления способствует меньший диаметр отверстия. Однако увеличенная длина выходного отверстия и геометрия передаточного канала, при которой поперечный размер уменьшается в направлении выпускного отверстия, также предпочтительны. Кроме того, требуется обеспечить баланс, чтобы предотвратить осаждение активного ингредиента на внутренних поверхностях устройства, что, в свою очередь, может привести к снижению постоянства доз и даже закупориванию устройства. В
предпочтительном варианте осуществления выпускное отверстие имеет диаметр от 0,15 до 0,65 мм и длину от 0,5 до 1,0 мм, при этом передаточный канал имеет поперечный размер, уменьшающийся в направлении конца выпускного отверстия.
Дополнительно было обнаружено, что доля дозы активного ингредиента, удерживаемая устройством, представленным в настоящем описании, может составлять не более 40%, предпочтительно не более 30%, более предпочтительно не превышать 20%. Обнаружено, что постоянство доставленных устройством доз может быть приемлемым, при этом относительное стандартное отклонение (RSD) не превышает 20%, предпочтительно не превышает 10%.
Величина силы распыления задана в качестве величины, замеренной на заданном расстоянии, обычно 30 мм, от выпускного отверстия 19. Величина силы распыления может измеряться с использованием традиционных технологий, например, при помощи ударной плиты, соединенной с цифровым тен-зодатчиком, в частности, испытательным устройством для определения силы распыления Copley SFT 1000 от Copley Scientific Limited, Нотингхем, Великобритания. Данное устройство содержит круговую ударную плиту, соединенную с цифровым тензодатчиком для измерения силы, действующей на ударную плиту. Устройство включает в себя подвижную платформу, на которой распылительное устройство установлено так, что его распылительный выходной канал установлен по центру ударной плиты и обращен к ней. Далее распылительное устройство приводится в действие и тензодатчик измеряет величину силы распыления.
Величина силы распыления измеряется в контролируемых условиях при температуре 250С, давлении 101 кПа и относительной влажности 50%. Ударная плита установлена в вертикальном положении. Распылительное устройство установлено на подвижной платформе, при этом выпускное отверстие устройства расположено в 30 мм от ударной плиты. Далее распылительное устройство приводится в действие и регистрируется максимальная сила давления на ударную плиту. Для каждого тестируемого устройства выполняются измерения при шести запусках. В качестве величины силы распыления для устройства регистрируется среднее значение этих шести величин. Измерения предпочтительно выполняются при рабочих скорости 70 мм/с и ускорении 7,000 мм/с2, хотя это не принципиально, поскольку сила распыления существенно не зависит от этих переменных.
Примеры
Пример 1
Величину силы распыления назального распылительного устройства по настоящему изобретению измеряли с использованием множества рабочих скоростей и ускорений. Тестируемое устройство представляло собой устройство того же типа, что и на фиг. 1 и 3, при этом деталь для носа имела внутренний диаметр 8,2 мм. Вставка узла штока имела форму, в общем, показанную на фиг. 4. Размер отверстия составлял 0,4 мм, а длина вставки - 10 мм. В устройство был загружен HFA-аэрозольная емкость, выполненная с возможностью обеспечения 80 мкг-дозы (отмеренная доза) беклометазона дипропионата. Композиция раствора состояла из беклометазона дипропионата, используемого в качестве активного ингредиента, совместно с этанолом в количестве 4,8 мг на одно срабатывание, используемого в качестве вспомогательного растворителя, и Р134а в количестве 55,1 мг на одно срабатывание, используемого в качестве пропеллента. Величина силы распыления для трех коммерчески доступных ручных назальных распылительных устройств насосного типа для сравнения была также измерена с использованием того же множества рабочих скоростей и ускорений. Детали в отношении тестируемых устройств сведены в табл.
Таблица 1
Устройства
Устройство
Наименование изделия
Размер дозы, доставленная доза {мкг>
Активный фармакологический ингредиент
(API)
Производитель
Пример 1
беююметазона диаропионат (раствор)
Сравнительный пример 1
Flonase*
флутиказона пропискат (суспензия)
GlaxosmithKii пе
Сравнительный пример 2
Nasacort AQ(r)
триамцинолона ацетонид (с/опензия)
Sanof1-Aventis
Сравнительный пример 3
Masonex(r)
моногидрат мс метазона
^уроаша (суспензия)
Schering-Plough
Испытания проводили с использованием устройства для определения силы распыления Copley SFT 1000 от Copley Scientific Limited, Нотингхем, Великобритания, следуя процедуре тестирования, описанной выше. Назальное распылительное устройство по настоящему изобретению (Пример 1) приводили в
действие для проведения тестов, используя автоматическую систему запуска SprayVIEW(r) Vereo MDx, предоставляемую компанией Proveris Scientific Corporation, Мальборо, Миннесота, США. Ручные назальные распылительные устройства насосного типа (сравнительные примеры 1-3) приводили в действие, используя автоматическую систему запуска SprayVIEW(r) Vereo NSx, предоставляемую компанией Proveris Scientific Corporation, Мальборо, Миннесота, США.
Рабочие скорости и ускорения, использованные для тестирования, а также результаты тестирования приведены в табл. 2. Результаты также показаны на фиг. 5, представляющей собой диаграмму зависимости величины силы распыления (отложенной по вертикально оси) от рабочих параметров. Из диаграммы видно, что величина силы распыления в случае ручных назальных распылительных устройств насосного типа существенно варьируется с изменением рабочих параметров, однако в случае назального распылительного устройства по настоящему изобретению (NQVAR 80 мкг на фиг. 5) этого не происходит.
Таблица 2
Величина силы распыления Рабочие параметры Величина силы распыления (ыН)
Скорость
(мм/с)
Ускорение (мм/ С")
Пример 1 [ Сравнительный
пример 1
Сравнительный пример 2
Сравнительный гример 3
5000
31,4 ! 36,а
32, 9
38, 1
7000
30,5
30, S
38, 2
39, 9
еооо
32,1
35, 1
37, 7
47,8
6000
2Э,3
50,7
50, 3
39,8
7000
33,8
52,2
40, Э
50,5
8000
29, 9
47,4
48, Э
51,4
6000
29, 9
61, 8
51, 3
57, 6
7000
30,8
62,3
55, 8
' 54, 6
8000
30, 3
64, 9
S9, 6
55, 8
Для определения существенных источников изменения данных в отношении величины силы распыления результаты испытаний всех четырех тестируемых устройств были подвергнуты статистическому анализу. Для проведения анализа ANOVA (вариационного анализа) использовано следующее уравнение:
yiJk=^+Ti+vJ+ak+(va)Jk+(Tv)ij+(Ta)ik+(Tva)iJk+Sijk (уравнение 1), где ц - общее среднее значение,
yijk - значение для iro устройства, J°I! скорости и k(tm) ускорения,
Ti - i"" устройство,
vj - J(tm) уровень скорости,
ак - кый уровень ускорения,
vaJk - взаимосвязь между скоростью и ускорением,
TviJ - взаимосвязь между устройством и скоростью,
Taik - взаимосвязь между устройством и ускорением,
Tvaijk - взаимосвязь между устройством, скоростью и ускорением, а также
6 - остаточный член.
Анализ ANOVA дает значения F для каждого источника возможного изменения. Значения F и соответствующие р-значения приведены в табл. 3.
Таблица 3
Статистический анализ для всех тестируемых устройств
Источник
р-значение
Является ли важным
Устройство
71,73
<0,0001
Скорость
75,89
с0,0001
Ускорение
2,26
0,1С74
Нет
Скорость* Ускорение
0, 30
0,8606
Нет
Устройство * Скорость
12,83
<0,0001
Устройство* Ускорение
1, 04
0,4032
Нет
Устройство" Скорость'" Ускорение
1, 67
0, СГ'58
Нет
Как можно видеть из табл. 3, на данные в отношении величины силы распыления существенно влияют конкретное устройство, которое используется, рабочая скорость, а также взаимосвязь между устройством и рабочей скоростью. Далее был проведен сокращенный анализ ANOVA только для ручных назальных распылительных устройств насосного типа (сравнительные примеры 1-3). Было использовано
следующее уравнение:
yijk=^+T1+vJ+ak+(va)jk+6ljk (уравнение 2), где ц - общее среднее значение, Т1 - 1ое устройство, Vj - j(tm) уровень скорости, ak - kый уровень ускорения,
vajk - взаимосвязь между скоростью и ускорением, а также 6 - остаточный член.
Значения F и соответствующие р-значения приведены в табл. 4.
Таблица 4
Статистический анализ для ручных назальных распылительных устройств
насосного типа
Источник
р-эначевие
Является ли важным
Устройство
1,56
0,2127
Нет
Скорость
73,41
<0,0001
Ускорение
2, 05
0,1323
Нет
Скорость * Ускорение
0,10
0, 98 U
Нет
Как можно видеть из табл. 4, рабочая скорость - важный источник изменения для величины силы распыления ручных назальных распылительных устройств насосного типа. Был проведен сокращенный анализ ANOVA также и для назального распылительного устройства по настоящему изобретению (пример 1). Было использовано следующее уравнение:
yijk=H+Vj+ak+(va)jk+6ijk (уравнение 3),
где ц - общее среднее значение,
vj - j(tm) уровень скорости,
ak - kbII! уровень ускорения,
vajk - взаимосвязь между скоростью и ускорением, а также 6 - остаточный член.
Значения F и соответствующие р-значения приведены в табл. 5.
Таблица 5
Статистический анализ для назального распылительного устройства по настоящему изобретению
Источник
р-значение
Является ли в ажным
Скорость
0,43
0 , 6541
Нет
Ускорение
0, 96
0,3903
Нет
Скорость* Ускорение
1,4С
0,2500
Нет
Как можно видеть из табл. 5, ни рабочая скорость, ни рабочее ускорение, ни взаимосвязь между рабочими скоростью и ускорением не являются важными источниками изменения величины силы распыления. Соответственно назальное распылительное устройство по настоящему изобретению обеспечивает преимущество в отношении постоянства величины силы распыления, вне зависимости от рабочей скорости и/или рабочего ускорения. Это преимущество является особенно важным в отношении юных и пожилых людей, которые могут испытывать трудности в сохранении постоянства скорости при многократном задействовании устройства.
Примеры 2-5
Дополнительно проводили тестирование устройств того же типа, что и на фиг. 1 и 3, имеющих другие вставки узла штока. Каждое из устройств было выполнено с деталью для носа, имеющей внутренний диаметр 7,2 мм. Вставка узла штока каждого устройства имела форму, в общем, показанную на фиг. 4, ее размеры приведены в табл. 6. Размер отверстия составлял 0,4 мм, длина вставки - 10 мм, длина выходного отверстия - 0,65 мм, а диаметр кончика - 6,4 мм. В устройство была загружена HFA-аэрозольная емкость, выполненная с возможностью обеспечения 100 мкг-дозы (отмеренная доза) беклометазона дипро-пионата. Композиция раствора состояла из беклометазона дипропионата, используемого в качестве активного ингредиента, совместно с этанолом в количестве 4,8 мг на одно срабатывание, используемого в качестве вспомогательного растворителя, и Р134а в количестве 55,1 мг на одно срабатывание, используемого в качестве пропеллента.
Таблица 6
Назальные распылительные устройства испытывали для определения величины силы распыления, используя процедуру тестирования, представленную выше. Результаты тестирования приведены в табл. 7.
Таблица 7
Величина силы распыления и RSD
Номер примера
Величина силы распыления (мН)
BSD (%)
Пример 2
8, 7
Пример 3
10,8
Пример 4
29,8
Пример 5
34 ,1
Сравнительный пример
51,4
Сравнительный пример
53 , 3
Как можно видеть, во всех четырех примерах величина силы распыления не превышала 40 мН. В двух сравнительных примерах величина силы распыления превышала это значение, а значит, они не входят в объем настоящего изобретения. Во всех случаях относительное стандартное отклонение (RSD) не превышало 20%. Следует понимать, что величина силы распыления для назального распылительного устройства по настоящему изобретению в значительной степени зависит от размера и формы вставки узла штока. В целом, для каждого заданного размера дозы с уменьшением диаметра отверстия и с уменьшением длины вставки можно получить меньшую величину силы распыления.
Назальные распылительные устройства также испытывали на однородность состава спрея (SCU) для определения изменения доставляемых доз активного ингредиента. Результаты этого испытания приведены в табл. 8.
Таблица 8
Доставляемая доза.
123,5
103, 8
109, 8
100,6
10S, 5
101,5
отмеренная (мкг)
RSD <%)
Доставляемая яоза,
79, 1
80 , 9
73,1
77 , 9
71, 5
78, 7
доставленная (мкг)
RSD (%:)
Количество,
удержанное в
исполнительном
механизме (%)
Как можно видеть, во всех примерах испытаний и сравнительных примерах доставленная доза составляла по меньшей мере 70 мкг, при этом относительное стандартное отклонение (RSD) было приемлемым. Кроме того, во всех случаях на поверхностях исполнительного механизма удерживалось менее 40% отмеренной дозы. В примерах 2 и 4, в которых длина вставки составляла 10 мм, удерживание дозы в исполнительном механизме было значительно ниже.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Назальное распылительное устройство для доставки фармацевтической композиции в носовую полость отмеренными дозами, при этом устройство содержит
аэрозольную емкость под давлением, включающую сосуд, содержащий фармацевтическую компо
зицию, содержащую активный ингредиент и пропеллент, и дозирующий клапан, имеющий шток клапана; а также
исполнительный механизм для аэрозольной емкости, при этом исполнительный механизм включает узел штока, имеющий приемный элемент, в который вмещается шток дозирующего клапана аэрозольной емкости, и аксиально расположенный с возможностью смещения относительно сосуда аэрозольной емкости для приведения в действие дозирующего клапана аэрозольной емкости резервуар, продолжающийся ниже приемного элемента, при этом узел штока дополнительно образует выпускное отверстие для фармацевтической композиции и передаточный канал, через который выдаваемая доза фармацевтической композиции может проходить из резервуара к выпускному отверстию,
при этом исполнительный механизм также содержит выходной канал для доставки для струи аэрозоля, при этом выпускное отверстие выполнено с возможностью направления струи аэрозоля через выходной канал для доставки, причем устройство выполнено с возможностью создания струи аэрозоля для выдаваемой дозы, имеющей величину силы распыления не более 40 мН, измеренную на расстоянии 30 мм от выпускного отверстия, при этом выпускное отверстие имеет диаметр от 0,15 до 0,65 мм и длину от 0,5 до 1,0 мм, причем передаточный канал имеет длину от 3 до 20 мм.
2. Назальное распылительное устройство по п.1, в котором фармацевтическая композиция содержит вспомогательный растворитель.
3. Назальное распылительное устройство по п.1 или 2, в котором максимальный поперечный размер передаточного канала превышает диаметр выпускного отверстия.
4. Назальное распылительное устройство по любому из предшествующих пунктов, в котором максимальный поперечный размер передаточного канала составляет от 1,0 до 3,0 мм.
5. Назальное распылительное устройство по любому из предшествующих пунктов, в котором передаточный канал имеет круговое сечение.
6. Назальное распылительное устройство по любому из предшествующих пунктов, в котором передаточный канал имеет поперечный размер, который уменьшается в направлении конца выпускного отверстия.
7. Назальное распылительное устройство по любому из предшествующих пунктов, в котором передаточный канал имеет первую часть, находящуюся в жидкостном сообщении с резервуаром узла штока, и вторую часть, находящуюся в жидкостном сообщении с выпускным отверстием, при этом вторая часть и выпускное отверстие образованы отдельной вставкой, помещенной в отверстие, образованное в узле штока исполнительного механизма.
8. Назальное распылительное устройство по любому из предшествующих пунктов, в котором вспомогательный растворитель присутствует в количестве 0,5-20 вес.% от общего веса фармацевтической композиции.
9. Назальное распылительное устройство по любому из предшествующих пунктов, в котором активный ингредиент представляет собой беклометазона дипропионат, причем пропеллент выбран из Р134а, Р227 или их смесей, либо других пригодных газов, находящихся под давлением, а также присутствует вспомогательный растворитель, представляющий собой обезвоженный этанол.
10. Назальное распылительное устройство по п.1, в котором фармацевтическая композиция представляет собой раствор.
11. Назальное распылительное устройство по п.1, в котором фармацевтическая композиция представляет собой суспензию.
2.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023795
- 1 -
(19)
023795
- 1 -
(19)
023795
- 1 -
(19)
023795
- 4 -
(19)
023795
- 12 -