EA 023792B1 20160729

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000023792b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R ¹ обозначает фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, в каждом случае содержащий от 1 до 3 заместителей R ⁷ , R ⁸ и/или R ⁹ , отличающихся от Н, так, что по меньшей мере один из этих заместителей находится в орто-положении по отношению к положению присоединения к структуре основной цепи, где R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ независимо друг от друга обозначают галоген, NO ₂ , -C ₁ -С ₆ -алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 5 атомов фтора, -OC ₁ -C ₆ -алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 5 атомов фтора, -SC ₁ -С ₆ -алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 5 атомов фтора, фенил, который может содержать в качестве заместителей до 2 атомов галогенов и/или групп -CF ₃ , -O(CH ₂ ) _n -R ¹¹ , где n может быть равно 0, 1, 2, 3 или 4, R ¹¹ обозначает: если n = 2, 3 или 4: -ОН, -OC ₁ -C ₄ -алкил, -O(С=O)С ₁ -С ₄ -алкил, если n = 0, 1, 2, 3 или 4: -С ₃ -С ₆ -алкил, циклическую группу, которая присоединена к О(СН ₂ ) _n с помощью ковалентной связи или с помощью -С(=О)-, -СН(ОН)- или -СН(галоген)-, R ² обозначает водород, С ₁ -С ₄ -алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 2 атомов галогенов; R ³ , R ⁴ , R ⁵ и R ⁶ независимо друг от друга обозначают водород, галоген, С ₁ -С ₄ -алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 5 атомов галогена, и/или -OC ₁ -С ₂ -(галоген)алкил, С ₃ -С ₈ -циклоалкил, необязательно замещенный галогеном, -C ₁ -С ₂ -(галоген)алкилом и/или -OC ₁ -C ₂ -(галоген)алкилом, -CN, -OH, -OC ₁ -C ₄ -алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 5 атомов галогена, и/или -ОС ₁ -С ₂ -(галоген)алкил, -ОС ₃ -С ₈ -циклоалкил, необязательно замещенный галогеном, -С ₁ -С ₂ -(галоген)алкилом и/или -OC ₁ -С ₂ -(галоген)алкилом, -O(CH ₂ ) _n -R ¹⁰ , где n может быть равно 1 или 2; R ¹⁰ обозначает циклическую группу, которая может являться незамещенной или замещенной до 4 раз галогеном, С ₁ -С ₄ -алкилом, необязательно содержащим в качестве заместителей до 5 атомов галогена, или ОС ₁ -С ₄ -алкилом, необязательно содержащим в качестве заместителей до 5 атомов галогена, но не следующие соединения: 1-(2-гидроксифенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлорфенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-нитрофенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-метоксифенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-амино-2-хлорфенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-амино-2-метоксифенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-амино-2-метилфенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин или 1-(2-гидрокси-3-метоксифенил)-4-метил-(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин.

2. Соединение по п.1, в котором R ¹¹ обозначает если n = 0, 1, 2, 3 или 4: циклическую группу, которая выбрана из группы, включающей фенил, C ₃ -C ₈ -(гетеро)циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, пиран-4-ил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором R ¹ обозначает фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, в каждом случае содержащий от 1 до 3 заместителей R ⁷ , R ⁸ и/или R ⁹ , отличающихся от Н, так, что по меньшей мере один из этих заместителей находится в орто-положении по отношению к положению присоединения к структуре основной цепи, где R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ независимо друг от друга обозначают галоген, NO ₂ , -С ₁ -С ₆ -алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 3 атомов фтора, -OC ₁ -С ₆ -алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 3 атомов фтора, -SC ₁ -С ₆ -алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 3 атомов фтора, -фенил, который может содержать в качестве заместителей до 2 атомов галогенов и/или групп -CF ₃ , -O(CH ₂ ) _n -R ¹¹ , где n может быть равно 0, 1, 2, 3 или 4, R ¹¹ обозначает: если n = 2, 3 или 4: -ОН, -OC ₁ -C ₄ -алкил, -О(С=О)С ₁ -С ₄ -алкил, если n = 0, 1, 2, 3 или 4: -С ₃ -С ₆ -алкил, циклическую группу, которая присоединена к О(СН ₂ ) _n с помощью ковалентной связи или с помощью -С(=О)-, -СН(ОН)- или -СН(галоген)-, где циклическая группа предпочтительно выбрана из группы, включающей фенил, С ₃ -С ₈ -(гетеро)циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, пиран-4-ил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, R ² обозначает водород, C ₁ -С ₄ -алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 2 атомов галогенов, например, атомов фтора; R ³ , R ⁴ , R ⁵ и R ⁶ независимо друг от друга обозначают водород, галоген, С ₁ -С ₄ -алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 3 атомов галогена, например, атомов фтора, и/или -OC ₁ -C ₂ -(галоген)алкил, С ₃ -С ₈ -циклоалкил, необязательно замещенный галогеном, -С ₁ -С ₂ -(галоген)алкилом и/или -OC ₁ -C ₂ -(галоген)алкилом, -CN, -OH, -OC ₁ -C ₄ -алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 3 атомов галогена, например, атомов фтора, и/или -OC ₁ -C ₂ -(галоген)алкил, -ОС ₃ -С ₈ -циклоалкил, необязательно замещенный галогеном, -C ₁ -C ₂ -(галоген)алкилом и/или -OC ₁ -С ₂ -(галоген)алкилом, -O(CH ₂ ) _n -R ¹⁰ , где n может быть равно 1 или 2; R ¹⁰ обозначает циклическую группу, которая может являться незамещенной или замещенной предпочтительно до 4 раз галогеном, C ₁ -С ₄ -алкилом, необязательно содержащим в качестве заместителей до 3 атомов галогена, или OC ₁ -C ₄ -алкилом, необязательно содержащим в качестве заместителей до 3 атомов галогена, но не следующие соединения: 1-(2-гидроксифенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлорфенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-нитрофенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-метоксифенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-амино-2-хлорфенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-амино-2-метоксифенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-амино-2-метилфенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин или 1-(2-гидрокси-3-метоксифенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин.

4. Соединение по п.1 или 2, в котором R ¹ обозначает фенил, который содержит 1, 2 или 3 заместителя R ⁷ , R ⁸ и/или R ⁹ , где по меньшей мере один из этих заместителей находится в орто-положении по отношению к положению присоединения к структуре основной цепи, или в котором R ¹ обозначает 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, который содержит 1, 2 или 3 заместителя R ⁷ , R ⁸ и/или R ⁹ , где один из этих заместителей находится в орто-положении по отношению к положению присоединения к структуре, являющейся основной цепью.

5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R ¹ обозначает фенил, который замещен галогеном в положении 2 и замещен C ₁ -С ₆ -алкоксигруппой, необязательно замещенной с помощью ОН или ОСН ₃ , в положении 3, 5 или 6, где фенил присоединен к основной цепи в положении 1.

6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R ¹ обозначает фенил, который замещен галогеном, который представляет собой Cl, в положении 2 и замещен С ₁ -С ₆ -алкоксигруппой, необязательно замещенной с помощью -ОСН ₂ СН ₂ СН ₂ ОН, в положении 3, 5 или 6.

7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R ² обозначает метил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 2 атомов фтора.

8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R ³ и R ⁶ обозначают Н.

9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором R ⁴ и R ⁶ независимо друг от друга обозначают водород, -ОН, галоген, -СН ₃ , -CF ₃ , -ОСН ₃ , -OCHF ₂ , -OCF ₃ , -O(CH ₂ ) _n -R ¹⁰ , где n может быть равно 1 или 2 и где R ¹⁰ является таким, как определено в п.1.

10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором R ⁴ обозначает Н и R ⁵ отличается от Н или в котором R ⁴ отличается от Н и R ⁵ обозначает Н.

11. Соединение по любому из пп.1-8, в котором R ² обозначает СН ₃ и R ⁴ обозначает Н и R ⁵ отличается от Н или в котором R ² обозначает СН ₃ , R ⁴ отличается от Н и R ⁵ обозначает Н.

12. Соединение по любому из пп.1-11, в котором R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ независимо друг от друга обозначают галоген, -СН ₃ , необязательно содержащий в качестве заместителей до 3 атомов фтора, -ОС ₁ -С ₆ -алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 3 атомов фтора, или -O(CH ₂ ) _n -R ¹¹ , где n может быть равно 1, 2, 3 или 4 и где R ¹¹ является таким, как определено в п.1 или 2.

13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором R ¹¹ обозначает -ОСН ₂ СН ₂ СН ₂ ОН.

14. Соединение по любому из пп.1-13, в котором R ¹⁰ обозначает фенил или хинолин-2-ил, который до 2 раз может быть замещен галогеном и/или с помощью -ОСН ₃ .

15. Соединение по любому из пп.1-12 и 14, в котором R ¹¹ обозначает -ОН или -ОСН ₃ , если n = 2, 3 или 4, и обозначает фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, если n = 0, 1, 2, 3 или 4.

16. Соединение по любому из пп.1-15, выбранное из группы, включающей: 8-хлор-1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-хлор-1-(2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-хлор-1-(2-метоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-хлор-1-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-хлор-4-метил-1-(2-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-хлор-1-(2,5-дихлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-хлор-1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-хлор-4-метил-1-о-толил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-хлор-4-метил-1-(3-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-хлор-1-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-бутокси-2-фторфенил)-8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-хлор-1-(2-фтор-5-гексилоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-бутокси-2-метилфенил)-8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-хлор-1-(5-гексилокси-2-метилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-хлор-1-[2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-хлор-1-[2-фтор-5-(4-фторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 7-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 7-хлор-1-(2,5-дихлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 7-хлор-1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 7-хлор-1-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-бутокси-2-фторфенил)-7-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-7-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 7-хлор-1-(2-фтор-5-гексилоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-бутокси-2-метилфенил)-7-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 7-хлор-1-(5-гексилокси-2-метилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 7-хлор-1-[2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 7-хлор-1-[2-фтор-5-(4-фторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 7-хлор-1-[2-фтор-5-(2-метоксиэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-фторфенил)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2,5-дихлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2,3-дихлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлор-6-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 4-метил-1-(3-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-бутокси-2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-[2-фтор-5-(4-феноксибутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-[2-фтор-5-(4-метоксиэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 4-метил-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенол, 1-[2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-[2-хлор-5-(4-фторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлор-5-циклобутилметоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлор-5-фенетилоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенол, 1-[5-(3,3-диметилбутокси)-2-фторфенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-фтор-1-(2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-фтор-4-метил-1-(2-метилпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-фтор-1-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлорфенил)-8-фтор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлор-5-метоксифенил)-8-фтор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-8-фтор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-бутокси-2-фторфенил)-8-фтор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-8-фтор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-фтор-1-(2-фтор-5-гексилоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-метоксифенил)-4-метил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2,3-дихлорфенил)-4-метил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-фторфенил)-4-метил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-бутокси-2-фторфенил)-4-метил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-фтор-5-гексилоксифенил)-4-метил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 4-метил-1-(2-метилсульфанилпиридин-3-ил)-7-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2,6-дифторфенил)-4-метил-7-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-фторфенил)-4-метил-7-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(5-фтор-2-метилфенил)-7-метокси-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-фторфенил)-7-метокси-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлорфенил)-7-метокси-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2,6-дифторфенил)-7-метокси-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-ол, 1-(2-хлорфенил)-7-(4-фторбензилокси)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлорфенил)-7-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлорфенил)-4-метил-7-(хинолин-2-илметокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(хинолин-2-илметокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-бром-1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-бром-1-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-бром-1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 8-бром-1-(5-бутокси-2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 7-бром-1-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 7-бром-1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 7-бром-1-(5-бутокси-2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фениловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты, 4-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]бутиловый эфир уксусной кислоты, 4-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]бутан-1-ол, 1-[2-хлор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-[2-хлор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалингидрохлорид, 2-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]-1-пиридин-2-илэтанон, 1-{2-хлор-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-[2-хлор-5-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-[2-хлор-5-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-{2-хлор-5-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этокси]фенил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 3-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-1-ол, 2-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]этанол, 1-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-2-ол, 3-[4-хлор-3-(8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-1-ол, 1-[4-хлор-3-(8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-2-ол, (S)-1-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-2-ол, (R)-1-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-2-ол, 2-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]-1-пиридин-2-илэтанол, 1-[2-хлор-5-(2-фтор-2-пиридин-2-илэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 4-хлор-3-(8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенол, 1-(5-бутокси-2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-[2-фтор-5-(2-метоксиэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-[2-хлор-5-(4,4,4,-трифторбутокси)фенил]-4,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 7-циано-1-[2-хлор-5-(4,4,4,-трифторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по любому из пп.1-15, которое представляет собой 3-[4-хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-1-ол, или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Применение соединения по любому из пп.1-17 в качестве ингибитора PDE2, ингибитора PDE10 и/или ингибитора PDE2 и PDE10.

19. Применение соединения по любому из пп.1-17 в медицине для лечения или предупреждения нарушений, связанных с гиперактивностью фосфодиэстеразы PDE2 и/или 10, где указанное применение также включает соединения, которые исключены в п.1.

20. Применение соединения по любому из пп.1-19 совместно с фармацевтически приемлемым носителем.

21. Применение соединения по любому из пп.1-19 в комбинации с другим активным ингредиентом.

22. Применение соединения по любому из пп.1-21, где другим активным средством является средство, модулирующее NMDA, такое как мемантин, или средство, модулирующее нейротрансмиттер ацетилхолина, такое как донезепил.

23. Применение соединения по любому из пп.1-17 в способе лечения нарушений центральной нервной системы, ожирения, диабета типа II, метаболического синдрома, непереносимости глюкозы и родственных опасностей для здоровья, симптомов или нарушений, неврологических и психических нарушений.

24. Применение соединения по любому из пп.1-17, (i) в способе лечения нарушения центральной нервной системы, (ii) в способе лечения ожирения, диабета типа II, метаболического синдрома, непереносимости глюкозы и родственных опасностей для здоровья, симптомов или нарушений, (iii) в способе лечения неврологических и психических нарушений.

25. Применение соединения по любому из пп.1-17 в лечении (1) нарушения, включающего в качестве симптома нарушение познавательной способности у млекопитающего, включая человека; (2) органические, включая симптоматические, психические нарушения, слабоумие; (3) задержку умственного развития; (4) расстройства настроения [аффективные расстройства]; (5) невротические, связанные со стрессом и соматоформные нарушения, включая тревожные нарушения; (6) поведенческие и эмоциональные нарушения, обычно начинающиеся в детстве и юности, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ); (7) нарушения психологического развития, нарушения развития способности к обучению; (8) шизофрению и другие психотические нарушения; (9) личностные и поведенческие нарушения у взрослых; (10) психические и поведенческие нарушения вследствие использования психоактивных веществ; (11) экстрапирамидные нарушения и нарушения движений; (12) эпизодические и приступообразные нарушения, эпилепсия; (13) системные атрофии, в первую очередь воздействующие на центральную нервную систему, атаксию; (14) поведенческие синдромы, связанные с физиологическими нарушениями и физическими факторами; (15) сексуальную дисфункцию, включающую повышенное половое влечение; (16) самопроизвольные нарушения.

26. Применение соединения по любому из пп.1-17 в лечении болезни Альцгеймера.

27. Способ лечения нарушений, связанных с гиперактивностью PDE2 и/или PDE10, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R ³ и R ⁶ обозначают Н.

13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором R ¹¹ обозначает -ОСН ₂ СН ₂ СН ₂ ОН.

18. Применение соединения по любому из пп.1-17 в качестве ингибитора PDE2, ингибитора PDE10 и/или ингибитора PDE2 и PDE10.

20. Применение соединения по любому из пп.1-19 совместно с фармацевтически приемлемым носителем.

21. Применение соединения по любому из пп.1-19 в комбинации с другим активным ингредиентом.

26. Применение соединения по любому из пп.1-17 в лечении болезни Альцгеймера.

Евразийское ои 023792 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201300871
(22) Дата подачи заявки
2012.01.31
(51) Int. Cl. C07D 487/04 (2006.01) A61K31/519 (2006.01) A61P25/00 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ (1,2,4)ТРИАЗОЛО[4,3-а]ХИНОКСАЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗ
(31) 61/437,848
(32) 2011.01.31
(33) US
(43) 2014.01.30
(86) PCT/EP2012/051546
(87) WO 2012/104293 2012.08.09
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Ланкау Ханс-Йоахим, Ланген Барбара, Грунвальд Кристиан, Хёфген Норберт, Штанге Ханс, Дост Рита, Эгерланд Уте (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(56) KEHLER J. ET AL.: "Patented
PDE10A inhibitors: Novel compounds since 2007", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, INFORMA HEALTHCARE, GB, vol. 19, no. 12, 1 December 2009 (2009-12-01), pages 1715-1725, XP002567797, ISSN: 1354-3776, DOI: 10.1517/13543770903431050, the whole document
WO-A1-2009152825
WO-A1-2008004117
(57) В заявке описаны производные (1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалина, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 2 и/или 10, применимые для лечения заболеваний центральной нервной системы.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к производным (1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалина, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 2 и/или 10, применимым для лечения заболеваний центральной нервной системы.
Уровень техники
Нарушение познавательной способности играет роль во многих нарушениях центральной нервной системы, включая неврологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера (БА), паркинсонизм и слабоумие, а также в психических нарушениях, таких как шизофрения, депрессия и биполярное расстройство. Поскольку население мира стареет, возрастает количество пациентов, страдающих БА. Поэтому большинство людей знают о нарушениях познавательной способности, связанных с этими неврологическими заболеваниями (Massoud and Gauthier, 2010).
Однако и при психических нарушениях нарушение познавательной способности отрицательно влияет на протекание и результат лечения заболевания. Наиболее наглядным примером является шизофрения. Шизофрения может обладать различными клиническими картинами (American Psychiatric Association, 1994), ее симптомы можно разделить на три четкие группы, относящиеся к отдельным заболеваниям: позитивные симптомы (эпизодические психотические галлюцинации, бред и тревожное возбуждение), негативные симптомы (социальная самоизоляция, ангедония, упрощенная эмоциональная реакция и нарушения познавательной способности (нарушения исполнительной функции, вербального обучения и памяти, вербальной беглости) (Thompson and Meltzer, 1993).
В то время как позитивные симптомы существенно облегчаются с помощью антагониста допамина D2, на антипсихотические негативные симптомы второго класса и нарушения познавательной способности практически невозможно воздействовать с помощью существующих средств лечения. Поэтому в последние годы интенсифицированы исследования нарушений познавательной способности при шизофрении. Была создана всемирная рамочная инициатива, называющаяся MATRICS, по более подробному изучению нарушений познавательной способности и разработке новых средств лечения (Young et al.,
2009).
Однако нарушение познавательной способности также наблюдается у пациентов, страдающих депрессией, биполярным расстройством (Sachs et al., 2007; Pavuluri et al., 2009), и у многих пациентов, страдающих нарушениями, которые обычно впервые диагностируют в младенчестве, детстве и юности, такие как синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (Jucaite et al., 2005; Turner et al.,
2003).
Депрессия является тяжелым психическим нарушением, которое чрезвычайно ухудшает уровень повседневной жизни. По данным ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) депрессией страдает примерно 10% населения мира и частота возникновения заболевания составляет 2%. Женщины подвержены этому заболеванию в большей степени, чем мужчины, и люди более старшего возраста в большей степени, чем более молодые люди. Это нарушение чаще всего означает необходимость пожизненного лечения вследствие прогрессирования заболевания и постоянной полной потери трудоспособности.
Наиболее заметными симптомами этого заболевания являются ангедония, чувство безысходности, снижение самооценки, потеря аппетита и нарушение сна. Большинство пациентов склонны к суициду. Депрессия часто проявляется в сочетании с тревожными нарушениями. Интересно отметить тот малоизвестный факт, что депрессия также обычно связана с различными нарушениями познавательной способности (Gualtieri et al., 2006; Mandelli et al., 2006). В этой связи чаще всего сообщали о нарушениях внимания и исполнительной функции (Paelecke-Habermann et al., 2005). Также было показано, что нарушения познавательной способности даже вовлечены в развитие этого заболевания (Beck depression model, Beck, 2008). Данные совсем недавних исследований указывают на то, что с учетом степени тяжести нарушений познавательной способности можно предсказать отсутствие ответа на лечение с использованием антидепрессантов (Dunkin et al., 2000; Gorlyn et al., 2008).
В настоящее время существующие способы лечения нарушений познавательной способности с использованием антидепрессантов не являются удовлетворительными. Сообщают, что более ранние поколения антидепрессантов ухудшают память в моделях на животных для обучения и памяти, вероятно, вследствие содержания в них антихолинергического компонента (Kumar and Kulkarni, 1996). Показано, что в отличие от них, SSRI (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), в особенности флу-оксетин, ухудшают независимую от гиппокампа, но не ухудшают зависимую от гиппокампа способность к обучению в различных моделях на грызунах (Valluzi and Chan, 2007). По меньшей мере, с использованием существующих клинических способов лечения невозможно полностью обратить нарушения познавательной способности. Таким образом, у страдающих депрессией пациентов, которые успешно подвергаются лечению, познавательные способности можно улучшить, но не нормализовать (Gualtieri et al., 2006). Поэтому, антидепрессант, обладающий высокой эффективностью по отношению к нарушениям познавательной способности, мог бы улучшить исход заболевания.
Биполярное расстройство является заболеванием со сложной симптоматологией. Оно включает выраженные симптомы расстройств настроения, а также маниакальные приступы и нарушения познавательной способности. В публикациях Diagnostic and Statistical Manual, 4th edition, и International Classifi
cation of Mental Disorder рекомендовано разделение биполярных расстройств на подгруппы на основании того, какие из симптомов и приступов, депрессивные или маниакальные [психотические], являются преобладающими, и на основании частоты приступов (Gaiwani, 2009). Фармакологические средства, обычно использующиеся для лечения биполярного расстройства, включают литий; противосудорожные средства, такие как вальпроат, карбамазепин и ламотригин; и в последние годы все чаще используют атипические нейролептические средства (Altamura et al., 2011). Описано затруднение, характерное для существующих способов лечения, которым является развитие нечувствительности к лечению с использованием противосудорожных средств и в 30% случаев заболевание является устойчивым к лечению (Post and Weiss, 2010; Gaiwani, 2009).
Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) является нарушением центральной нервной системы, которое главным образом определяется его клиническими симптомами. СДВГ человека обладает разнородной клинической картиной. Наиболее важными признаками являются дефицит внимания, импульсивность и гиперактивность, которые наблюдаются прежде всего у мальчиков. Заболевание начинается в раннем возрасте и наиболее выраженными симптомы являются в детстве. После наступления половой зрелости симптомы заболевания становятся более скрытыми и они связаны с нарушением познавательной способности (Jucaite et al., 2005; Turner et al., 2003). Хотя благодаря современным исследованиям улучшилось понимание патомеханизма заболевания, его точная этиология остается неясной.
Интересно отметить, что симптомы, обнаруживающиеся при СДВГ, проявляются не вследствие гиперактивности, а вследствие гипофункции так называемой управляющей петли полосатого тела (Win-stanley et al., 2006; Plizska, 2005). Управляющая петля отвечает за регулирование таких познавательных процессов, как планирование, рабочая память и внимание (Benke et al., 2003; Easton et al., 2007). Нарушение функции префронтальной коры головного мозга или других путей внутри петли вызывает импульсивность и потерю способности фильтровать внешние возбудители. Последнее является причиной симптомов устойчивого внимания и гиперактивности (Roberts and Wallis, 2000; Gonzales et al., 2000). Дофа-минергическая нейромедиаторная система играет главную роль в регулировании активности управляющей петли (Jucaite et al., 2005). Это заключение также подтверждено существующими способами лечения СДВГ, которые направлены на активацию дофаминергической нейромедиаторной системы (Jucaite et al.,
2005).
Фосфодиэстеразы (PDE) экспрессируются практически во всех клетках млекопитающих. К настоящему времени идентифицировано 11 семейств фосфодиэстераз у млекопитающих (Essayan, 2001). Хорошо известно, что PDE играют критически важную роль в передаче сигналов в клетках. В частности, известно, что PDE инактивируют циклические нуклеотиды цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) и/или цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат) (Soderling and Beavo, 2000). Циклические нуклеотиды цАМФ и цГМФ синтезируются аденилат- и гуанилатциклазами, и они являются вторичными мессендже-рами, которые регулируют ключевые функции клеток. Синтез цАМФ и цГМФ регулируется связанными с белком G рецепторами различных типов, включая рецепторы допамина D1 и D2 (Mutschler, 2001).
Фосфодиэстеразы различных семейств обладают различными селективностями по отношению к субстрату. Так, представители некоторых семейств гидролизуют только цАМФ, а другие - только цГМФ. Некоторые фосфодиэстеразы, такие как фосфодиэстеразы 2 и 10, инактивируют и цАМФ, и цГМФ (Men-niti et al., 2006).
Кроме того, различные фосфодиэстеразы характеризуются различным распределением внутри организма и, кроме того, внутри конкретной ткани или органа. Например, распределение фосфодиэстераз в головном мозге является весьма специфическим (Menniti et al., 2006).
Наконец, семейства фосфодиэстераз обладают различными регуляторными характеристиками и расположением внутри клетки; некоторые связаны с клеточными мембранами, а некоторые распределены в цитоплазме, кроме того, сообщали об их расположении в различных внутриклеточных компартмен-
тах (Conti and Jin, 1999).
Эти различия в функциях и расположении ферментов PDE различных семейств предполагают, что отдельные фосфодиэстеразы селективно участвуют в регулировании множества различных физиологических процессов. В соответствии с этим, селективные ингибиторы фосфодиэстеразы могут с высокой специфичностью регулировать разные физиологические и патофизиологические процессы.
PDE2 и PDE10 гидролизуют и цГМФ, и цАМФ (Menniti et al., 2006; Soderling et al., 1999; Kotera et
al., 1999).
И та, и другая в большом количестве экспрессируются в головном мозге, что указывает на их важную роль в функционировании ЦНС (центральная нервная система) (Bolger et al., 1994; Menniti et al.,
2001).
PDE2 мРНК главным образом размещена в обонятельной луковице, обонятельном бугорке, коре головного мозга, миндалевидной железе, полосатом теле и гиппокампе (Lakics et al., 2005; van Staveren et al., 2003). PDE10 (PDE10A) экспрессируется в основном в прилежащем ядре и хвостатой скорлупе. Областями умеренного экспрессирования являются таламус, гиппокамп, лобная кора и обонятельный бугорок (Menniti et al., 2001).
Хотя несомненно существуют небольшие различия в характере функционирования и экспрессии
PDE2 и 10, экспрессирование PDE2 в гиппокампе, коре головного мозга и в полосатом теле, и экспресси-рование PDE10 в полосатом теле, гиппокампе и лобной коре, указывают на их участие в нарушении механизма обучения и памяти. Это дополнительно подтверждается тем фактом, что повышение концентрации и цГМФ, и цАМФ играет роль в процессах, обуславливающих кратковременную и долговременную потенциации (ДВП) (Blokland et al., 2006; Prickaerts et al., 2002). Считается, что ДВП является электрофизиологической основой долговременной памяти (Baddeley, 2003). В публикации Boess et al. (2004) показано, что ингибиторы PDE2 усиливают генерацию ДВП. Кроме того сообщают, что селективный ингибитор PDE2, BAY60-7550, улучшает способность к обучению и память у крыс и мышей в различных моделях на животных (Boess et al., 2004; Rutten et al., 2006). Сходные уменьшающие нарушения познавательной способности воздействия описаны для ингибиторов PDE10, таких как папаверин и МР-10. В публикации Rodefer et al. (2005) установлено, что папаверин обращает дефицит внимания при переключении между задачами у крыс, вызванный субхроническим введением фенциклидина, антагониста NMDA. В публикации Grauer et al. (2009) показано положительное воздействие параверина и МР-10 на нарушения познавательной способности в новой модели распознавания объектов и на опережающий импульс торможения акустического старт-рефлекса у крыс. Эти данные подтверждают уменьшающее нарушения познавательной способности воздействие PDE2 и/или 10 и синергетическое воздействие PDE2 и 10 на познавательную способность.
Кроме того, экспрессирование PDE2 в прилежащем ядре (часть полосатого тела), обонятельной луковице, обонятельном бугорке и миндалине, и экспрессирование PDE10 в прилежащем ядре, обонятельном бугорке и таламусе подтверждает дополнительное участие PDE2 и 10 в патофизиологии состояния тревоги и депрессии (Modell et al., 1990). Это подтверждается исследованиями in vivo. Описано, что селективные ингибиторы PDE2, BAY60-7550 и ND-7001, являются эффективными в моделях на животных для состояния тревоги и обусловленного стрессом поведения (Masood et al., 2008, 2009).
Кроме того, что ингибирование PDE10 приводит к уменьшению нарушения познавательной способности и оказывает антидепрессивное воздействие, существуют данные, указывающие на то, что инги-бирование PDE10 оказывает дополнительное нейролептическое воздействие. В полосатом теле PDE10 главным образом расположена постсинаптически в промежуточных нейронах спинного мозга (Xie et al., 2006). При таком расположении PDE10 может обладать значительным влиянием на каскад передачи сигналов, вызванный дофаминергическим и глутаматергическим входом в полосатое тело, двумя нейроме-диаторными системами, играющими главную роль в патомеханизме психоза. Рассматривая дофаминер-гический вход в промежуточные нейроны спинного мозга, следует отметить, что вследствие повышения регуляции концентраций цАМФ и цГМФ ингибиторы PDE10A действуют в качестве агонистов D1 и антагонистов D2, поскольку активация связанного с белком Gs рецептора допамина D1 повышает концентрацию внутриклеточной цАМФ, тогда как активация связанного с белком Gi рецептора допамина D2 понижает концентрацию внутриклеточной цАМФ путем ингибирования активности аденилатциклазы (Mutschler et al., 2001). В соответствии с этим, сообщают, что ингибиторы PDE10 обладают активностью в нескольких моделях на животных для шизофрении (Schmidt et al., 2008; Siuciak et al., 2006; Grauer et al.,
2009).
Известны несколько семейств ингибиторов PDE2. В WO 2002/068423 раскрыты имидазотриазино-ны, предназначенные для лечения, например, нарушения памяти, нарушений познавательной способности, слабоумия и болезни Альцгеймера. В WO 2005/041957 описаны оксиндолы, предназначенные для лечения слабоумия. В WO 2007/121319 описаны другие ингибиторы PDE2, предназначенные для лечения состояния тревоги и депрессия, в WO 2006/072615, WO 2006/072612, WO 2006/024640 и WO 2005/113517 - предназначенные для лечения артрита, рака, отека и септического шока, в WO 2005/063723 - предназначенные для лечения почечной и печеночной недостаточности, нарушения функции печени, синдрома усталых ног, ревматических нарушений, артрита, ринита, астмы и ожирения, в WO 2005/041957 - предназначенные для лечения рака и тромбозных нарушений, в WO 2006/102728 - предназначенные для лечения стенокардии и гипертензии, в WO 2008/043461 - предназначенные для лечения сердечнососудистых нарушений, эректильной дисфункции, воспаления и почечной недостаточности, и в WO 2005/061497 - предназначенные для лечения, например, слабоумия, нарушений памяти, рака и остеопо-роза.
И, наконец, в WO 2005/063723 описаны бензодиазепины, предназначенные для общего лечения заболеваний ЦНС (центральной нервной системы), включая состояние тревоги, депрессию, СДВГ, нейро-дегенерацию, болезнь Альцгеймера и психоз.
В US 5153196 описаны (1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалины, не содержащие никакого заместителя в положении 4, являющиеся антагонистами рецептора возбуждающей аминокислоты. Эти соединения синтезировали из 1,2-диаминобензолов, которые вводили в реакцию конденсации с глиоксиловой кислотой, и получали соответствующие хиноксалин-2-оны. Обработка с помощью POCl3 давала 2-хлорхинок-салины, которые обрабатывали гидразином и получали 2-гидразинзамещенные производные. Последующая реакция конденсации с триэтилортоацетатом давала производные 1-метил-1,2,4-триазоло[4,3-а]хиноксалин.
В WO 2007/087250 описаны некоторые другие (1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалины, не содержащие
никакого заместителя в положении 4, являющиеся ингибиторами 5-липоксигеназы, предназначенные для лечения респираторных и сердечно-сосудистых заболеваний.
Альтернативный путь синтеза 4-метилзамещенных производных описан в публикации R.Aggarwal et al. (Synthetic Communications 36 (2006), 1873-1878). 2-Хлор-3-метилхиноксалины обрабатывали гидразином и получали соответствующие 2-гидразино-3-метилхиноксалины. Эти гидразины вводили в реакцию конденсации с альдегидами и получали соответствующие гидразоны. В заключение, окислительная внутримолекулярная циклизация в присутствии йодбензолдиацетата (ИБД) давала искомые 1,2,4-триазоло[4,3-а]хиноксалины. Сходные синтетические подходы с измененными условиями проведения конечной стадии описаны в публикациях K. Dalip et.al. (Green Chemistry 6 (2004), 156-157) и D.A. Vyas et.al. (Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 14 (2005), 361-362). Описано, что некоторые из этих производных обладают антимикробной активностью.
В публикации S. Wagle et al. (European Journal of Medicinal Chemistry (2009), 44, 1135-1143) описано основанное на таком же пути синтеза использование 4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалинов в качестве промежуточных продуктов для синтеза 4-стирил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалинов, для которых исследовали возможность проявления спазмолитической активности.
В WO 2010/030785 описаны другие (1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалины, являющиеся ингибиторами гистаминовых рецепторов, предназначенные для лечения воспалительных, аутоиммунных, аллергических заболеваний и заболеваний глаз.
В US 20090163545 описаны 4-трифторметилзамещенные (1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалины, предназначенные для изменения продолжительности жизни эукариотных организмов, в публикации Bioor-ganic & Medicinal Chemistry, 2010, 18 (22), 7773-7785 описано, что они являются ингибиторами фолатно-го цикла, и в публикации Chemistry & Biology, 2007, 14 (10), 1105-1118 описано, что они модулируют индуцируемое посредством TNF-a экспрессирование ICAM-1 в клетках легочного эпителия.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединениям формулы (I)
или к их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, предназначенную для применения в медицине, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию можно использовать в медицине или ветеринарии.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушений, связанных с гиперактивностью фосфодиэстеразы 2 и/или 10, способ включает введение нуждающемуся в нем пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения нарушения центральной нервной системы у нуждающегося в нем пациента, включающему введение указанному пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения ожирения, диабета типа II, метаболического синдрома, непереносимости глюкозы и родственных опасностей для здоровья, симптомов или нарушений у нуждающегося в нем пациента, включающему введение указанному пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение также относится к соединению, предназначенному для применения в любом из способов, описанных в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также относится к применению соединения для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения в любом из способов, описанных в настоящем изобретении.
Подробные описания одного или большего количества вариантов осуществления настоящего изобретения приведены в прилагаемых чертежах и в представленном ниже описании. Другие особенности, объекты и преимущества настоящего изобретения станут понятными из описания и чертежей, а также из формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I)
или к его фармацевтически приемлемой соли; в которой R1 обозначает
фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил,
в каждом случае содержащий в орто-положении по отношению к положению присоединения к структуре основной цепи заместитель, отличающийся от Н, и необязательно содержащий дополнительные заместители, отличающиеся от Н,
R2 обозначает
водород,
C1-C4-алкил, предпочтительно ^-^-алюш, необязательно содержащий в качестве заместителей до 5, 3 или 2 атомов галогена, например атомов фтора, такой как -СН3, -CH2F или -CHF2; независимо друг от друга обозначают
водород, галоген,
C1-C4-алкил, предпочтительно ^-^-алюш, необязательно содержащий в качестве заместителей до 5, предпочтительно до 3 атомов галогена, например, атомов фтора, такой как -СН3, -CH2F, -CHF2 или -CF3, и/или -OC1-C2-(галоген)алкил,
С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный галогеном, -С1-С2-(галоген)алкилом и/или -OC1-C2-(галоген)алкилом,
-CN, -OH,
-OC1-С4-алкил, предпочтительно -ОС1-С2-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 5, предпочтительно до 3 атомов галогена, например, атомов фтора, такой как -ОСН3, -OCH2F, -OCHF2 или -OCF3, и/или -ОС1-С2-(галоген)алкил,
-ОС3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный галогеном, -С1-С2-(галоген)алкилом и/или -ОС1-С2-(галоген)алкилом,
-O(CH2)n-R10, где n может быть равно 1 или 2;
R10 обозначает
циклическую группу, например, фенил или гетероциклическую моноциклическую или бицикличе-скую кольцевую систему, содержащую от 5 до 13 элементов кольца и от 1 до 5 гетероатомов, которыми могут являться N, О и/или S, предпочтительно содержащую атом N в положении 2 кольца, такую как хинолин-2-ил или бензимидазол-2-ил, который может являться незамещенным или замещенным предпочтительно до 4 раз галогеном, Q-Ci-алкилом, необязательно содержащим в качестве заместителей до 5, предпочтительно до 3 атомов галогена, например, атомов фтора, таким как -СН3, -CH2F, -CHF2 или -CF3, или OQ-Сралкилом, необязательно содержащим в качестве заместителей до 5, предпочтительно до 3 атомов галогена, например, -СН3, -OCH2F, -OCHF2 или -OCF3,
но предпочтительно, если исключены следующие соединения:
1-(2-гидроксифенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлорфенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2-нитрофенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2-метоксифенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин или
1 -(2-гидрокси-3 -метоксифенил)-4-метил( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин.
Кроме того, предпочтительно, если исключены следующие соединения:
1 -(5-амино-2-хлорфенил)-4-метил( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(5-амино-2-метоксифенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(5-амино-2-метилфенил)-4-метил( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин.
Однако следует отметить, что исключение указанных выше соединений не относится к применению этих соединений в медицине, предпочтительно при медицинских показаниях, описанных ниже в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления R1 содержит 1-3 заместителя R7, R8 и/или R9, отличающихся от Н, так, что по меньшей мере один из этих заместителей находится в орто-положении по отношению к положению присоединения R1 к структуре основной цепи.
Предпочтительно, если заместители R7, R8, R9 независимо друг от друга обозначают
галоген,
NO2,
-^-С^алюш, необязательно содержащий в качестве заместителей до 5, предпочтительно до 3 атомов фтора,
-OQ-С^-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 5, предпочтительно до 3 атомов фтора,
-SQ-Q-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 5, предпочтительно до 3 атомов фтора, такой как -SCH3,
фенил, который может содержать в качестве заместителей до 2 атомов галогенов и/или групп -CF3, -O(CH2)n-R11, где n может быть равно 0, 1, 2, 3 или 4,
R11 обозначает если n = 2, 3 или 4:
-OH,
-ОС1-С4-алкил, такой как -ОСН3,
-О(С=О)С1-С4-алкил, такой как -О(С=О)СН3 или -О(С=О)С(СН3)3, если n = 0, 1, 2, 3 или 4: -С3-С6-алкил, такой как -С(СН3)3,
циклическую группу, которая присоединена к О(СН2)П с помощью ковалентной связи или с помощью -Q(=O)-, -СН(ОН)- или -СН(галоген)-, например, -CHF-;
где циклическая группа предпочтительно выбрана из группы, включающей фенил, С3-С8-(гетеро)циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, пиран-4-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил.
Конкретными примерами R11 являются фенил, циклопропил, циклобутил, пиран-4-ил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил,
Предпочтительными являются соединения, в которых R1 обозначает фенил, который содержит 1, 2 или 3 заместителя R7-R8 и/или R9, которые отличаются от Н, где по меньшей мере один из этих заместителей находится в орто-положении по отношению к положению присоединения к структуре основной цепи. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R1 обозначает фенил, который содержит заместитель в орто-положении (положение 2) по отношению к положению присоединения (положение 1), выбранный из группы, включающей галоген (например, F, Cl или Br), метил, галогенметил, такой как CF3, SCH3, C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную галогеном (например, метокси-группу, этоксигруппу или бутоксигруппу), и необязательно содержит дополнительный заместитель в положении 3, 5 или 6, предпочтительно в положении 5, где дополнительный заместитель может представлять собой (i) галоген (например, F, Cl или Br), (ii) C1-С6-алкил, необязательно замещенный галогеном, с помощью ОН и/или C1-С3-(галоген)алкоксигруппой; или (iii) C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную галогеном, с помощью ОН, ОС1-С3-(галоген)алкилом и/или циклическим заместителем, определенным в описании R11.
В особенно предпочтительном варианте осуществления R1 обозначает фенил, замещенный галогеном, например, с помощью Cl, в положении 2, и с помощью ОН или -OC1-С6-алкилом, необязательно замещенным с помощью ОН, предпочтительно с помощью -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН(ОН)-СН3 или -ОСН2-СН2-СН2ОН в положении 3, 5 или 6, предпочтительно в положении 5. Конкретным предпочтительным примером R1 является 2-хлор-5-[(3-гидрокси)-1-пропанилокси]фенил (где фенил присоединен к основной цепи в положении 1).
Предпочтительными также являются соединения, в которых R1 обозначает 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, который содержит 1, 2 или 3 заместителя R7, R8 и/или R9, где по меньшей мере один из этих заместителей находится в орто-положении по отношению к положению присоединения к структуре основной цепи, и он предпочтительно выбран из группы, включающей галоген (например, F, Cl или Br), метил или SCH3, и необязательно дополнительный заместитель, как описано выше для R1=фенил.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых R2 обозначает Q-С^алкил, такой как метил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 2 атомов галогенов, например, атомов фтора, такой как -СН3, -CH2F или -CHF2. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R2 обозначает -СН3.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых R3 и R6 обозначают водород.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых R4 и R5 независимо друг от друга обозначают водород, ОН, галоген, -СН3, -CF3, -ОСН3, -OCHF2, -OCF3, -O(CH2)n-R10, где n может быть равно 1 или 2, и где R10 является таким, как определено выше. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R4 и R5 независимо выбраны из группы, включающей Н, ОН, F, Cl, Br, -СН3, -CF3, -ОСН3 или -OCH2-R10, где R10 обозначает фенил, который является незамещенным или замещенным так, как определено выше.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых R4 обозначает Н и R5 отличается от Н (и определен так, как описано выше), или соединения, в которых R4 отличается от Н (и определен так, как описано выше) и R5 обозначает Н.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых R2 обозначает СН3, R4 обозначает Н и R5 отличается от Н (и определен так, как описано выше), или в которых R2 обозначает СН3, R4 отли
чается от Н (и определен так, как описано выше) и R5 обозначает Н. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R2 обозначает СН3, R4 обозначает Н и R5 обозначает F, Cl, Br или CF3, или в которых R2 обозначает СН3, R5 обозначает Н и R4 обозначает ОН, F, Cl, Br, CF3 или OCH2-R10, где R10 обозначает фенил который является незамещенным или замещенным так, как описано выше. В этих ва-
риантах осуществления R3 и R6 предпочтительно обозначают водород. В конкретном предпочтительном
примере соединений R2= СН3 и R3, R4 и R6 обозначают Н.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых R7, R8 и/или R9 независимо друг от друга обозначают галоген, -СН3, необязательно содержащий в качестве заместителей до 3 атомов фтора, -OQ-Q-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 3 атомов фтора, или -O(CH2)n-R11, где n может быть равно 0, 1, 2, 3 или 4, и R11 является таким, как описано выше.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых R10 обозначает фенил, который до 2 раз может быть замещен галогеном и/или с помощью -ОСН3, или хинолин-2-ил.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, в которых R11 обозначает -ОН или -ОСН3, если п = 2, 3 или 4, и обозначает фенил, 2-пиридил, 3-пиридил,
если n = 0, 1, 2, 3 или 4.
Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R1, R2, R4 и R5 или R1, R2, R3, R4, R5
и R6 являются такими, как определено в указанных выше предпочтительных вариантах осуществления.
Кроме того, особенно предпочтительными являются соединения, в которых R1, R2, R4, R5 и R10 или R1,
R2, R3, R4, R5, R6 и R10, или R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9, R10 и R11 или R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11
ЯВЛЯЮТСЯ такими, как определено в указанных выше предпочтительных вариантах осуществления. Следует отметить, что каждый из предпочтительных или особенно предпочтительных вариантов осуществ-
ления R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 можно без ограничений объединить с любым другим
предпочтительным или особенно предпочтительным вариантом осуществления. Такие комбинации явно
раскрыты в контексте настоящего описания и формуле изобретения.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, описанные в любом из примеров 1-106, или
их фармацевтически приемлемые соли
8-хлор-1-(2-хлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-(2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-(2-метоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-4-метил-1-(2-метилпиридин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-(2,5-дихлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-4-метил-1-о-толил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-4-метил-1-(3 -метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло-[4,3-а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-фторфенил)-8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-(2-фтор-5-гексилоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-метилфенил)-8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-(5-гексилокси-2-метилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-[2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-[2-фтор-5-(4-фторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-(2,5-дихлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-фторфенил)-7-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-7-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-(2-фтор-5-гексилоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-метилфенил)-7-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-(5-гексилокси-2-метилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-[2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-[2-фтор-5-(4-фторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-[2-фтор-5-(2-метоксиэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-фторфенил)-4-метил-[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(2-метоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2,5-дихлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2,3-дихлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлор-6-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
4-метил-1-(3-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-[2-фтор-5-(4-феноксибутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-[2-фтор-5-(4-метоксиэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
4-метил-3 -(4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенол,
1-[2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-[2-хлор-5-(4-фторбутокси)фенил] -4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлор-5-циклобутилметоксифенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлор-5-фенетилоксифенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
4-хлор-3 -(4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-1 -ил)фенол,
1-[5-(3,3-диметилбутокси)-2-фторфенил] -4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
8-фтор-1-(2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-фтор-4-метил-1 -(2-метилпиридин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
8-фтор-1 -(5 -фтор-2-метилфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлорфенил)-8-фтор-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлор-5-метоксифенил)-8-фтор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлор-5-трифторметилфенил)-8-фтор-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-фторфенил)-8-фтор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-8-фтор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-фтор-1 -(2-фтор-5-гексилоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлорфенил)-4-метил-8-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-метоксифенил)-4-метил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2,3-дихлорфенил)-4-метил-8-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил-8-трифторметил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-фторфенил)-4-метил-8-трифторметил-[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(5-бутокси-2-фторфенил)-4-метил-8-трифторметил[ 1,2,4]триазоло[[4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-фтор-5 -гексилоксифенил)-4-метил-8-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
4-метил-1 -(2-метилсульфанилпиридин-3 -ил)-7-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2,6-дифторфенил)-4-метил-7-трифторметил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-фторфенил)-4-метил-7-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(5-фтор-2-метилфенил)-7-метокси-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2-фторфенил)-7-метокси-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлорфенил)-7-метокси-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2,6-дифторфенил)-7-метокси-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-ол,
1-(2-хлорфенил)-7-(4-фторбензилокси)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлорфенил)-7-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси] -4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлорфенил)-4-метил-7-(хинолин-2-илметокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(хинолин-2-илметокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-бром-1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-бром-1 -(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
8-бром-1 -(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
8-бром-1-(5-бутокси-2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-бром-1 -(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
7-бром-1 -(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
7-бром-1-(5-бутокси-2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
4-хлор-3 -(4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-1 -ил)фениловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты,
4-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]бутиловый эфир уксусной кислоты,
4-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]бутан-1-ол, 1-[2-хлор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1- [2-хлор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалингидрохлорид,
2- [4-хлор-3 -(4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-1 -ил)фенокси]-1-пиридин-2-илэтанон,
1-{2-хлор-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-[2-хлор-5-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-[2-хлор-5-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил] -4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1- {2-хлор-5-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этокси]фенил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 3-[4-хлор-3 -(4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-1 -ил)фенокси] пропан-1-ол,
2- [4-хлор-3 -(4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-1 -ил)фенокси]этанол, 1-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-2-ол,
3- [4-хлор-3-(8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-1-ол,
1- [4-хлор-3-(8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-2-ол, (8)-1-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-2-ол, (R)-1-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-2-ол,
2- [4-хлор-3 -(4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-1 -ил)фенокси]-1-пиридин-2-илэтанол, 1-[2-хлор-5-(2-фтор-2-пиридин-2-илэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин. Особенно предпочтительным является соединение примера 98 и его фармацевтически приемлемые
соли.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, описанные в любом из примеров 107-111, или их фармацевтически приемлемые соли
4- хлор-3-(8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенол,
1 -(5-бутокси-2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-[2-фтор-5-(2-метоксиэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-[2-хлор-5-(4,4,4,-трифторбутокси)фенил]-4,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-циано-1-[2-хлор-5-(4,4,4,-трифторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин.
Ниже приведены определения терминов, использующихся в настоящем описании. Если не указано
иное, исходное определение, приведенное в настоящем изобретении для группы или термина, применимо для этой группы или термина во всем настоящем описании по отдельности или в случае, если эта группа является частью другой группы.
При использовании в настоящем изобретении выражение "необязательно замещенный" означает незамещенный или замещенный. При использовании в настоящем изобретении термин "замещенный" означает, что атом водорода удален и заменен заместителем. При использовании в настоящем изобретении выражение "замещенный оксогруппой" означает, что 2 атома водорода, присоединенные к атому углерода, удалены и заменены кислородом, присоединенным к атому углерода двойной связью. Следует понимать, что замещение у определенного атома ограничивается валентностью.
Термины "алк" или "алкил" означают обладающие линейной или разветвленной цепью углеводородные группа, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Термин (галоген)алкил означает алкил, замещенный по меньшей мере одним атомом галогена.
При использовании в настоящем изобретении термин "алкоксигруппа" при использовании по отдельности или в комбинации с другими терминами означает группу формулы -О-алкил. Примеры алкок-сигрупп включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу (например, н-пропоксигруппу и изо-пропоксигруппу), трет-бутоксигруппу, гексилоксигруппу и т.п.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.
Термин "циклическая группа" включает полностью насыщенные, частично ненасыщенные и ароматические карбоциклические или гетероциклические кольца, включая ароматические ("арил" или "гете-роарил") или неароматические циклические группы, например, 3-8-членные моноциклические, 7-11-членные бициклические или 10-15-членные трициклические кольцевые системы, которые могут содержать по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном содержащем атомы углерода кольце. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может содержать 1, 2, 3 или 4 гете-роатома, выбранных из группы, включающей атомы азота, атомы кислорода и/или атомы серы, где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены и атомы азота необязательно могут быть кватерни-зованы. Гетероциклическая группа может быть присоединена по любому гетероатому или атому углерода кольца или кольцевой системы. В некоторых вариантах осуществления один или большее количество атомов углерода гетероциклического кольца являются окисленными и образуется карбонильная группа, в некоторых вариантах осуществления каждое гетероциклическое кольцо содержит от 2 до 12 или от 2 до 9 атомов углерода. Циклическая группа может являться незамещенной или содержать один или большее количество заместителей, например, галоген, С1-С6-(галоген)алкил, С1-С6-(галоген)алкоксигруппу, ОН и т.п.
Типичные моноциклические карбоциклические группы включают циклоалкил, такой как циклопро-пил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, циклоалкенил и фенил.
Типичные моноциклические гетероциклические группы включают пирролидинил, пирролил, пира-золил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фу-рил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксо
пиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, диазепинил, 4-пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфоли-нилсульфоксид, тиаморфолинилсульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил и т.п. Типичные бициклические карбоциклические группы включают нафтил.
Типичные бициклические гетероциклические группы включают индолил, бензотиазолил, бензокса-золил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазо-лил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хроманил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хинок-салинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пи-ридинил или фуро[2,3-Ь]пиридинил), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксохиназолинил), тетрагидрохинолинил и т.п.
Соединения формулы I могут образовывать соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. Указание на соединение формулы I при использовании в настоящем изобретении следует понимать, как включающее указание на его соли, если не указано иное. Термин "соль (соли)" при использовании в настоящем изобретении означает соли с кислотами и/или основаниями, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Цвиттерионы (внутренние соли) при использовании в настоящем изобретении включены в термин "соль (соли)" (и могут образовываться, например, если заместители R содержат кислотный фрагмент, такой как карбоксигруппа). В объем настоящего изобретения также включены соли аммония, такие как соли алкиламмония. Соли соединений формулы I можно получить, например, по реакции соединения I с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, из которой соли осаждаются, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Типичные соли присоединения с кислотами включают ацетаты (такие как образованные с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например, трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфора-ты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фу-мараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты, метансульфонаты, 2-нафталин-сульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (такие как образованные с серной кислотой), сульфонаты (такие как указанные в настоящем изобретении), тартраты, тиоцианаты, толуол-сульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и т.п.
Типичные соли присоединения с основаниями (образованные, например, если заместители R содержат кислотный фрагмент, такой как карбоксигрупа) включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, с органическими аминами), такие как бензатины, дициклогексиламины, гидрабамины, N-метил-Б-глюкамины, N-метил-Б-глюкамиды, трет-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т. п. Основные азотсодержащие группы можно ква-тернизировать такими реагентами, как низш. алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бу-тилхлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамил-сульфаты), галогениды с длинными цепями, такие как (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарил-хлориды, -бромиды и -йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и др.
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем изобретении. При использовании в настоящем изобретении "фармацевтически приемлемые соли" означают производные раскрытых соединений, в которых исходное соединение изменено путем превращения содержащегося кислотного или основного фрагмента в форму его соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются только ими, соли неорганических или органических кислот с основными остатками, такими как аминогруппы; соли щелочных металлов или органических соединений с кислотными остатками, такими как карбоксигруппы; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, включают обычные нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, по обычным химическим методикам. Обычно такие соли можно получить по реакции этих соединений в форме свободной кислоты или основания со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или органическом растворителе, или в смеси воды и органического растворителя; обычно предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонит-рил. Перечень подходящих солей приведен в публикациях Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, и Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), каждая из которых во всей своей полноте включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Выражение "фармацевтически приемлемое" используется в настоящем изобретении для указания таких соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые в соответствии с основными положениями медицины являются подходящими для использования при соприкосновении с тка
нями людей и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции или других затруднений или осложнений при разумном соотношении польза/риск.
Кроме того, в случае соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые содержат асимметрический атом углерода, настоящее изобретение относится к D-форме, L-форме и смесям D- и L-форм, а также, если содержится более одного асимметрического атома углерода, к диастереоизомерным формам. Такие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые содержат асимметрические атомы углерода, и которые обычно образуются в виде рацематов, можно разделить на оптически активные изомеры по известным методикам, например, с использованием оптически активной кислоты. Однако можно на начальном этапе использовать оптически активное исходное вещество и получить соответствующее оптически активное или диастереизомерное соединение в виде конечного продукта.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также включают таутомерные формы. Тау-томерные формы образуются путем обмена ординарной связи и соседней двойной связи с одновременным перемещением протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, которые представляют собой изомерные протонированные формы, обладающие одними и теми же эмпирической формулой и полным зарядом. Примеры прототропных таутомеров включают пары кетон - енол, пары амид - имид кислоты, пары лактам - лактим, пары амид - имид кислоты, пары енамин - имин и кольцевые формы, в которых протон может занимать два или большее количество положений в гетероциклической системе, например, 1H- и 3Н-имидазол, 1H-, 2H- и 4Н-1,2,4-триазол, 1H- и 2Н-изоиндол и 1H- и 2Н-пиразол. Таутомерные формы могут находиться в равновесии или путем введения соответствующих заместителей стерически блокироваться в виде одной формы.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут являться асимметрическими (например, содержать один или большее количество стереоцентров). Если не указано иное, то подразумеваются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереоизомеры. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, можно выделить в оптически активной или рацемической формах. В данной области техники хорошо известны методики получения оптически активных форм из оптически активных исходных веществ, например, путем разделения рацемических форм или с помощью стереоселективного синтеза. Многие геометрические изомеры оле-финов, соединений, содержащих двойные связи C=N, и т.п. также могут содержаться в соединениях, описанных в настоящем изобретении, и все такие стабильные изомеры входят в объем настоящего изобретения. Геометрические цис- и транс-изомеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде разделенных изомерных форм.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут включать все изотопы атомов, содержащиеся в промежуточных продуктах или конечных соединениях. Изотопы представляют собой атомы, обладающие одинаковыми атомными номерами, но разными массовыми числами. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
Настоящее изобретение также включает сольваты и гидраты соединений формулы (I) и сольваты и гидраты их фармацевтически приемлемых солей.
Термин "соединение" при использовании в настоящем изобретении включает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры изображенных структур и изотопные формы, если не указано иное.
В некоторых вариантах осуществления соединение может содержаться в виде пролекарства. Термин "пролекарство" при использовании в настоящем изобретении означает соединение, которое после введения субъекту подвергается химическому превращению вследствие метаболических или химических процессов с образованием соединения формулы I или его соли и/или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их соли, являются в основном выделенными. "В основном выделенное" означает, что соединение по меньшей мере частично или в основном отделено от среды, в которой оно образовалось или обнаружено. Частичное выделение может включать, например, получение композиции, обогащенной соединением, предлагаемым в настоящем изобретении. Проведенное в основном выделение может включать получение композиций, содержащих не менее примерно 50%, не менее примерно 60%, не менее примерно 70%, не менее примерно 80%, не менее примерно 90%, не менее примерно 95% или не менее примерно 99 мас.% соединения, предлагаемого в настоящем изобретении или их солей.
Фармацевтические методики
Установлено, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают фармакологически важными характеристиками, которые можно использовать терапевтически. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать по отдельности, в комбинации друг с другом или в комбинации с другими активными соединениями. Соединения формулы (I) могут являться ингибиторами фосфодиэстеразы (PDE) 2 и/или 10. Поэтому объектом настоящего изобретения также являются соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их соли, а также фармацевтические препараты, которые содержат эти соединения или их соли, которые можно использовать для лечения или предупреждения нарушений, связанных с гиперактивностью фосфодиэстеразы, сопровождающихся гиперактивностью фосфодиэстеразы и/или протекающих при гиперактивности фосфодиэстеразы, и/или нарушений, для который имеет значение ингибирование PDE2 и/или 10.
В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами PDE2, которые обладают значениями IC50, составляющими <10 мкМ, <1 мкМ, <0,1 мкМ или <0,01 мкМ (определены в соответствии с примером А). В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами PDE10, которые обладают значениями IC50, составляющими <10 мкМ, <1 мкМ, <0,1 мкМ или <0,01 мкМ (определены в соответствии с примером В). В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются ингибиторами PDE2 и PDE10, которые обладают значениями IC50, составляющими <10 мкМ, <1 мкМ, <0,1 мкМ или < 0,01 мкМ (определены в примере A и в примере В). В некоторых вариантах осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются селективными ингибиторами PDE2 или PDE10.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I является селективным по отношению к PDE10, что означает, что оно является лучшим ингибитором PDE10, чем любого другого PDE. В некоторых вариантах осуществления селективный ингибитор PDE10 может снизить активность PDE10 по меньшей мере в 10 раз или по меньшей мере в 100 раз сильнее, чем другие PDE. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I является селективным ингибитором PDE2. В некоторых вариантах осуществления селективный ингибитор PDE2 может снизить активность PDE2 по меньшей мере в 10 раз или по меньшей мере в 100 раз сильнее, чем другие PDE. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I является двойным ингибитором PDE2/PDE10, обладающим отношением ингибирую-щей способности по отношению к PDE10/PDE2, составляющим 10:1-1:10.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включая их соли, сольваты и гидраты, можно использовать для лечения нарушений центральной нервной системы у млекопитающих, включая человека.
Точнее, настоящее изобретение относится к лечению неврологических и психических нарушений, включая, но не ограничиваясь только ими, (1) нарушения, включающие в качестве симптома нарушение познавательной способности у млекопитающего, включая человека; (2) органические, включая симптоматические, психические нарушения, слабоумие; (3) задержку умственного развития; (4) расстройства настроения [аффективные расстройства]; (5) невротические, связанные со стрессом и соматоформные нарушения, включая тревожные нарушения; (6) поведенческие и эмоциональные нарушения, обычно начинающиеся в детстве и юности, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ); (7) нарушения психологического развития, нарушения развития способности к обучению; (8) шизофрению и другие психотические нарушения; (9) личностные и поведенческие нарушения у взрослых; (10) психические и поведенческие нарушения вследствие использования психоактивных веществ; (11) экстрапирамидные нарушения и нарушения движений; (12) эпизодические и приступообразные нарушения, эпилепсия; (13) системные атрофии, в первую очередь воздействующие на центральную нервную систему, атаксию; (14) поведенческие синдромы, связанные с физиологическими нарушениями и физическими факторами; (15) сексуальную дисфункцию, включающую повышенное половое влечение; (16) самопроизвольные нарушения.
Выражение "нарушение познавательной способности" при использовании в настоящем изобретении в выражении "нарушения, включающие в качестве симптома нарушение познавательной способности" означает, что по сравнению с другими индивидуумами в пределах одной и той же возрастной группы у конкретного индивидуума наблюдается субнормальное функционирование или субоптимальное функционирование одного или большего количества познавательных компонентов, таких как память, умственные способности, способность к обучению и логические способности, или внимания и исполнительной функции (рабочая память).
Примеры нарушений, включающих в качестве симптома нарушение познавательной способности, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются только ими, нарушения познавательной способности, главным образом, но не исключительно связанные с психозом (шизофрения), расстройствами настроения, биполярным расстройством, болезнью Паркинсо-на, болезнью Альцгеймера, мультиинфарктным слабоумием, слабоумием с тельцами Леви, ударом, лоб-но-височным слабоумием, прогрессирующим супрануклеарным параличом, болезнью Гентингтона и заболеванием ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), травмой головного мозга и злоупотреблением лекарственным средством или наркотиком; слабое нарушение памяти и СДВГ и синдром Аспергера, и связанное с возрастом ухудшение памяти.
Примеры органических, включая симптоматические, психических нарушений, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются только ими, мульти-инфарктное слабоумие, слабоумие при болезни Альцгеймера и других заболеваниях, таких как болезнь Пика, болезнь Кройцфельда-Якоба, болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона, слабоумие при заболевании вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
Примерами расстройств настроения [аффективных расстройств], которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются только ими, биполярное расстройство типа I в депрессивной, гипоманиакальной, маниакальной и смешанной форме; биполярное рас
стройство типа II; депрессионные нарушения, такие как однократный депрессивный приступ или рецидивирующее большое депрессионное нарушение, малое депрессионное нарушение, депрессионное нарушение с послеродовым началом, депрессионные нарушения с психотическими симптомами; хронические расстройства настроения [аффективные расстройства], такие как циклотимия, дистимия, эутимия; и предменструальное дисфорическое нарушение.
Примеры нарушений, относящихся к невротическим, связанным со стрессом и соматоформным нарушениям, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются только ими, тревожные нарушения, генерализованное тревожное нарушение, панические расстройства с агорафобией или без нее, специфическую фобию, социофобию, хронические тревожные нарушения; обсессивно-компульсивное нарушение; реакцию на тяжелый стресс и нарушения адаптации, такие как посттравматическое стрессовое нарушение (ПТСР); другие невротические нарушения, такие как синдром деперсонализации-дереализации.
Примеры нарушений, которые обычно впервые диагностируют в младенчестве, детстве и юности, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются только ими, гиперкинетические нарушения, включая, но не ограничиваясь только ими, нарушение активности и внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), гиперкинетическое кон-дуктивное расстройство; синдром нарушения внимания (СНВ); кондуктивные расстройства, включая, но не ограничиваясь только ими, депрессивное кондуктивное расстройство; связанные с тиком нарушения, включая, но не ограничиваясь только ими, связанное с тиком временное нарушение, хроническое моторное или голосовое связанное с тиком нарушение, объединенное голосовое и множественное моторное связанное с тиком нарушение (синдром де ла Туретта), связанные с тиком нарушения, вызванные приемом веществ; аутистические нарушения; чрезмерную мастурбацию, кусание ногтей, ковыряние в носу и сосание пальца.
Примеры нарушений психологического развития, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются только ими, общие расстройства развития, включая, но не ограничиваясь только ими, синдром Аспергера и синдром Ретта, аутистические нарушения, детский аутизм и сверхактивность, связанную с задержкой умственного развития и стереотипными движениями, специфическое нарушение развития двигательной функции, специфические нарушения развития способностей к обучению.
Примеры шизофрении и других психотических нарушений, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются только ими, непрерывную или эпизодическую шизофрению различных типов (например, параноидального, гебефренического, кататонического, недифференцированного, остаточного типов, и шизофреноформные расстройства); расстройства личности при шизофрении (такие как пограничная, скрытая, препсихотическая, продромальная, псевдоневротическая, псевдопсихопатическая шизофрения и шизотипическое расстройство личности); хронические бредовые нарушения; острые, временные и хронические психотические нарушения; обусловленные бредовые нарушения; шизоаффективные расстройства различных типов (например, маниакального, депрессивного или смешанного типа); послеродовой психоз и другие, и неспецифический психоз неорганической этиологии.
Примеры личностных и поведенческих нарушений у взрослых, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются только ими, расстройства личности, включая, но не ограничиваясь только ими, состояние эмоциональной неустойчивости, пограничное состояние, обсессивно-компульсивное расстройство, ананкастное расстройство, состояние зависимости и пассивно-агрессивное поведение; вредные привычки и импульсивные расстройства (нарушение контроля импульсов), включая интермиттирующее эксплозивное расстройство, патологическое пристрастие к азартным играм, патологическую страсть к поджогам (пиромания), патологическое влечение к воровству (клептомания), трихотилломанию; синдром Мюнхгаузена.
Примеры психических и поведенческих нарушений вследствие использования психоактивных веществ, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются только ими, психические и поведенческие нарушения, возникающие вследствие употребления алкоголя, опиоидов, каннабиноидов, седативных средств или снотворного, кокаина, психические и поведенческие нарушения, возникающие вследствие употребления других стимулирующих средств, включая кофеин, психические и поведенческие нарушения, возникающие вследствие употребления галлюциногенов, табака, летучих растворителей, а также психические и поведенческие нарушения, возникающие вследствие употребления большого количества лекарственных средств и других психотропных веществ; включая, но не ограничиваясь только ими, следующие подтипы симптомов: причиняющее вред использование, синдром зависимости, синдром отмены и синдром отмены, сопровождающийся бредом.
Примеры нарушений движений с нарушением функции и/или дегенерацией базального ядра, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются только ими, болезнь Паркинсона; вторичный паркинсонизм, такой как постэнцефалитический паркинсонизм; паркинсонизм, входящий в состав других нарушений; заболевание с тельцами Леви; дегенеративные заболевания базального ядра; другие экстрапирамидные нарушения и нарушения движений, включая, но
не ограничиваясь только ими, тремор, эссенциальный тремор и вызванный лекарственным средством тремор, миоклонию, хорею и вызванную лекарственным средством хорею, вызванные лекарственным средством тики и тики органической этиологии, вызванную лекарственным средством острую дистонию, вызванную лекарственным средством позднюю дискинезию, вызванную с помощью L-DOPA (L-дигидроксифенилаланин) дискинезию; вызванные нейролептическими средствами нарушения движений, включая, но не ограничиваясь только ими, злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), вызванный нейролептическими средствами паркинсонизм, вызванную нейролептическими средствами раннюю или острую дискинезию, вызванную нейролептическими средствами острую дистонию, вызванную нейролептическими средствами острую акатизию, вызванную нейролептическими средствами позднюю дискинезию, вызванный нейролептическими средствами тремор; синдром усталых ног, синдром негнущегося человека.
Другие примеры нарушений движений с нарушением функции и/или дегенерацией базального ядра, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются только ими, дистонию, включая, но не ограничиваясь только ими, фокальную дистонию, многофокальную или сегментарную дистонию, торсионную дистонию, полусферическую, генерализованную и позднюю дистонию (вызванную психофармакологическими лекарственными средствами). Фокальная дисто-ния включает шейную дистонию (кривошея), блефароспазм (спазм век), аппендикулярную дистонию (спазм в конечностях, такой как графоспазм), оромандибулярную дистонию и спазматическую дисфонию (спазм голосовой связки).
Примеры эпизодических и приступообразных нарушений, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются только ими, эпилепсию, включая идиопати-ческую эпилепсию, связанную с определенной локализацией (фокальную)(парциальную), и эпилептические синдромы с припадками, начало которых связано с определенной локализацией, симптоматическую эпилепсию, связанную с определенной локализацией (фокальную)(парциальную), и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками, симптоматическую эпилепсию, связанную с определенной локализацией (фокальную)(парциальную), и эпилептические синдромы со сложными парциальными припадками, генерализованную идиопатическую эпилепсию и эпилептические синдромы, такие как мио-клоническая эпилепсия у детей, конвульсии у новорожденных (наследственное заболевание), детская абсанс эпилепсия (пикнолепсия), эпилепсия с большими припадками при пробуждении, абсанс эпилепсия, миоклонический эпилептический припадок (внезапный малый припадок) и неспецифические атонические, клонические, миоклонические, тонические, тонические-клонические эпилептические припадки.
Другие примеры эпилепсий, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваются только ими, эпилепсию с миоклоническим абсансом, миоклонические-астатические припадки, судорожные приступы у младенцев, синдром Леннокса-Гасто, кивательные судороги, раннюю миоклоническую энцефалопатию, синдром Веста, малые и большие судорожные припадки; эпилептическое состояние.
Примеры поведенческих синдромов, связанных с физиологическими нарушениями и физическими факторами, рассматривающимися в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, расстройства сна неорганической этиологии, включая, но не ограничиваясь только ими, гиперсом-нию неорганической этиологии, расстройство режима сна и бодрствования неорганической этиологии; психические и поведенческие нарушения, связанные с послеродовым периодом, включая, но не ограничиваясь только ими, послеродовую депрессию; нарушения питания, включая, но не ограничиваясь только ими, нервную анорексию и нервную булимию.
Кроме того соединения, описанные в настоящем изобретении, применимы для предупреждения и лечения ожирения, диабета типа 2 (инсулиннезависимый диабет), метаболического синдрома, непереносимости глюкозы и родственных опасностей для здоровья, симптомов или нарушений. Эти соединения сами по себе также можно использовать для уменьшения количества телесного жира или массы тела у обладающего избыточной массой тела или страдающего ожирением индивидуума.
При использовании в настоящем изобретении термины "обладающий избыточной массой тела" и "страдающий ожирением" относятся к взрослому человеку в возрасте 18 лет или старше, обладающему значительно большей массой тела (количеством телесного жира), чем идеальная, выраженной в виде индекса массы тела (ИМТ). ИМТ рассчитывают, как выраженную в килограммах массу, деленную на квадрат выраженного в метрах роста (кг/м2), или, альтернативно как выраженную в фунтах массу, умноженную на 703, деленную на квадрат выраженного в дюймах роста (фунт х 703/дюйм2). Обладающие избыточной массой тела индивидуумы обычно обладают ИМТ, равным от 25 до 29, тогда как страдающие ожирением индивидуумы обычно обладают ИМТ, равным 30 или более (см., например, публикацию National Heart, Lung, and Blood institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC:U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083, 1998). Другие средства установления избыточной массы тела и ожирения включают прямое измерение количества телесного жира и/или отношения обхвата талии к обхвату бедер.
Термин "метаболический синдром" используется в соответствии с его обычным в данной области
техники значением. Американская ассоциация кардиологов описывает метаболический синдром, как характеризующийся по меньшей мере 3 из 5 следующих симптомов: 1) увеличенный обхват талии (> 102 см (40 дюймов) для мужчин; > 88 см (35 дюймов) для женщин), 2) повышенная концентрация триглице-ридов (> 150 мг/дл (> 1,7 ммоль/л) или медикаментозное лечение повышенной концентрации триглице-ридов), 3) пониженная концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛВП-Х) ( < 40 мг/дл (1,03 ммоль/л) для мужчин; < 50 мг/дл (1,3 ммоль/л) для женщин или медикаментозное лечение пониженной концентрации ЛВП-Х, 4) повышенное артериальное давление (> 130/85 мм рт.ст. или медикаментозное лечение гипертензии) и 5) повышенная концентрация глюкозы в плазме натощак (> 100 мг/дл или медикаментозное лечение повышенной концентрации глюкозы) (см. Grundy S.M. et al., Circulation, 2005, 112 (17, e285 (в интернете см. circ.ahajournals.org /cgi/reprint/112/17/e285)). В соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения страдающие метаболическим синдромом (см. Al-berti et al., Diabet. Med. 15, 539-553, 1998) включают индивидуумы, страдающие диабетом, непереносимостью глюкозы, низкой концентрацией глюкозы в плазме натощак или резистентностью к инсулину и, дополнительно, двумя или большим количеством следующих признаков: 1) высокое артериальное давление (> 160/90 мм рт.ст.), 2) гиперлипидемия (концентрация триглицеридов составляет > 150 мг/дл или концентрация ЛВП-холестерина составляет < 35 мг/дл для мужчин и < 39 мг/дл для женщин), 3) центральное ожирение (отношение обхвата талии к обхвату бедер составляет > 0,9 для мужчин или > 0,85 для женщин, или ИМТ составляет > 30 кг/м2), и 4) микроальбуминурия (скорость выделения альбумина с мочой составляет > 20 мкг/мин или отношение количеств альбумин/креатин составляет > 20 мкг/кг).
При использовании в настоящем изобретении термин "лечить" или "лечение" означает одно или большее количество следующих: (1) подавление заболевания; например, подавление заболевания, патологического состояния или нарушения у индивидуума, у которого обнаруживается или проявляется патология или симптоматика заболевания, патологического состояния или нарушения (т. е. подавление дальнейшего развития патологии и/или симптоматика); и (2) облегчение протекания заболевания; например, например, облегчение протекания заболевания, патологического состояния или нарушения у индивидуума, у которого обнаруживается или проявляется патология или симптоматика заболевания, патологического состояния или нарушения (т.е. обращение патологии и/или симптоматика), такое как уменьшение тяжести заболевания.
В некоторых вариантах осуществления введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли является эффективным для предупреждения заболевания; например, предупреждение заболевания, патологического состояния или нарушения у индивидуума, который может быть предрасположен к заболеванию патологическому состоянию или нарушению, но у которого еще не обнаруживаются или проявляются патология или симптоматика заболевания.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенным для применения в медицине, например, в медицине или ветеринарии. В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
Для приготовления фармацевтической композиции используют эффективную дозу соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или их солей, сольватов или пролекарств, и, в дополнение, физиологически приемлемые носители, разбавители и/или вспомогательные вещества. Доза активных соединений может меняться в зависимости от пути введения, возраста и массы тела пациента, природы и тяжести подвергающихся лечению заболеваний и сходных факторов. Суточную дозу можно вводить в виде разовой дозы, которую вводят один раз, или в виде разделенной на две или большее количество доз, и обычно они составляют 0,001-2000 мг. Особое предпочтение отдается введению суточных доз, составляющих 0,1-500 мг, например, 0,1-100 мг.
Подходящими вводимыми формами являются препараты для перорального, парентерального, внутривенного, чрескожного, местного, ингаляционного, назального и сублингвального введения. Особое предпочтение отдается использованию препаратов соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предназначенных для перорального, парентерального, например, внутривенного или внутримышечного, назального введения, например, сухих порошков, или сублингвального введения. Можно использовать обычные галеновы препаративные формы, такие как таблетки, таблетки с сахарным покрытием, капсулы, диспергирующиеся порошки, гранулы, водные растворы, водные растворы, содержащие спирт, водные или масляные суспензии, сиропы, соки или капли.
Твердые лекарственные формы могут содержать инертные компоненты и носители, такие как карбонат кальция, фосфат кальция, фосфат натрия, лактоза, крахмал, маннит, альгинаты, желатин, гуаровая камедь, стеарат магния, стеарат алюминия, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсные кремниевые кислоты, силиконовое масло, обладающие высокой молекулярной массой жирные кислоты (такие как стеариновая кислота), желатин, агар-агар или жиры и масла растительного или животного происхождения, или обладающие высокой молекулярной массой твердые полимеры (такие как полиэтиленгликоль); препараты, которые являются подходящими для перорального введения, при необходимости могут содержать дополнительные ароматизаторы и/или подсластители.
Жидкие лекарственные формы могут быть стерилизованными и/или, если это является подходящим, содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, агенты, обеспечивающие проницаемость, эмульгаторы, агенты, способствующие распределению, солюбилизаторы, соли, сахара или гидроксисахара, использующиеся для регулирования осмотического давления или в качестве буферных агентов, и/или регуляторы вязкости. Примерами таких добавок являются тартратные и нитратные буферы, этанол и комплексообразующие агенты (такие как этилендиамин-тетрауксусная кислота и ее нетоксичные соли). Для регулирования вязкости подходящими являются обладающие высокой молекулярной массой полимеры, такие как жидкие полиэтиленоксиды, микрокристаллические целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидоны, декстраны или желатин. Примерами твердых носителей являются крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсные кремниевые кислоты, обладающие высокой молекулярной массой жирные кислоты (такие как стеариновая кислота), желатин, агар-агар, фосфат кальция, стеарат магния, жиры растительного и животного происхождения и обладающие высокой молекулярной массой твердые полимеры, такие как по-лиэтиленгликоль.
Масляные суспензии, предназначенные для парентерального или местного введения, могут представлять собой растительные, синтетические или полусинтетические масла, такие как жидкие эфиры жирных кислот, в каждом случае содержащие в цепях жирной кислоты от 8 до 22 атомов С, например, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, тридекановая кислота, маргариновая кислота, стеариновая кислота, арахидиновая кислота, миристиновая кислота, бегеновая кислота, пентадекановая кислота, ли-нолевая кислота, элаидиновая кислота, брассидиновая кислота, эруковая кислота или олеиновая кислота, которые этерифицированы одноатомными или трехатомными спиртами, содержащими от 1 до 6 атомов С, такими как метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол или их изомеры, гликоль или глицерин. Примерами таких эфиров жирных кислот являются, в частности, имеющиеся в продаже миглиолы, изо-пропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилстеарат, эфиры ПЭГ (полиэтиленгликоль) и 6-капри-новой кислоты, каприловой/каприновой кислоты и насыщенных жирных спиртов, полиоксиэтиленглице-ринтриолеат, этилолеат, эфиры воскообразных жирных кислот, такие как искусственный жир из копчиковой железы утки, изопропиловый эфир жирной кислоты кокосового масла, олеилолеат, децилолеат, этиллактат, дибутилфталат, диизопропиладипат, эфиры жирных кислот и полиолов. Подходящими также являются обладающие различной вязкостью силиконовые масла или жирные спирты, такие как изотри-дециловый спирт, 2-октилдодеканол, цетилстеариловый спирт или олеиловый спирт, или жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Кроме того, можно использовать растительные масла, такие как касторовое масло, миндальное масло, оливковое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, арахисовое масло или соевое масло.
Подходящими растворителями, желатинизирующими агентами и солюбилизаторами являются вода и смешивающиеся с водой растворители. Примерами подходящих веществ являются спирты, такие как этанол или изопропиловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол, полиэтиленгликоли, фталаты, адипаты, пропиленгликоль, глицерин, ди- или трипропиленгликоль, воска, метилцеллозольв, целлозольв, сложные эфиры, морфолины, диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид, тетрагидрофуран, цикло-гексанон и т.п.
В качестве пленкообразующих агентов можно использовать простые эфиры целлюлозы, которые могут растворяться или набухать и в воде, и в органических растворителях, такие как гидроксипропил-метилцеллюлоза, метилцеллюлоза или этилцеллюлоза, или растворимые крахмалы.
Также прекрасно подходят смеси желатинизирующих агентов и пленкообразующих агентов. В этом случае, в частности, используются ионогенные макромолекулы, такие как натриевая соль карбоксиме-тилцеллюлозы, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота и их соли, амилопектин-полугликолят натрия, альгиновая кислота или пропиленгликольальгинат в виде натриевой соли, гуммиарабик, ксантановая смола, гуаровая камедь или каррагенан. Следующие вещества можно использовать в качестве вспомогательных вещества для приготовления препаратов: глицерин, обладающий различной вязкостью, триэтаноламин, коллаген, аллантоин и новантизоловая кислота. Для приготовления препарата также может оказаться необходимым использование поверхностно-активных веществ, эмульгаторов или смачивающих агентов, например, таких как лаурилсульфат Na, сульфаты простых эфиров жирных спиртов, ди-№^-лаурил-р-иминоди1гоопионат, полиэтоксилированное касторовое масло, сорбитанмонооле-ат, сорбитанмоностеарат, полисорбаты (например, Tween), цетиловый спирт, лецитин, глицеринмоно-стеарат, полиоксиэтилен стеарат, простые алкилфеноловые эфиры полигликоля, цетилтриметилхлорид аммония или соли простого моно-/диалкилполигликолевого эфира ортофосфорной кислоты с моноэтано-ламином. Кроме того, для стабилизации эмульсий при приготовлении необходимых препаратов можно использовать стабилизаторы, такие как монтмориллониты или коллоидные кремниевые кислоты, или для предотвращения распада активных веществ можно использовать антиоксиданты, такие как, например, токоферолы или бутилгидроксианизол, или консерванты, такие как эфиры п-гидроксибензойной кислоты.
Препараты для парентерального введения могут находиться в виде отдельных разовых дозированных формах, таких как ампулы или флаконы. Предпочтение отдается использованию растворов активно
го соединения, предпочтительно водного раствора, и, в частности, изотонических растворов, а также суспензий. Эти препараты для инъекций можно приготовить в виде готовых к применению препаратов или их можно приготовить непосредственно перед применением путем смешивания активного соединения, например, лиофилизата, если это является подходящим, содержащего другие твердые носители, с необходимым растворителем или суспендирующим агентом.
Препараты для назального введения могут находиться в виде водных или масляных растворов, или в виде водных или масляных суспензий. Они также могут находиться в виде лиофилизатов, из которых перед введением готовят препарат с использованием подходящего растворителя или суспендирующего агента.
Препараты для ингаляционного введения могут находиться в виде порошков, растворов или суспензий. Предпочтительно, если препараты для ингаляционного введения находятся в виде порошков, например, в виде смеси активного ингредиента с подходящим вспомогательным веществом для приготовления препарата, таким как лактоза.
Препараты готовят, делят на аликвоты и герметизируют в обычных антимикробных и асептических условиях.
Как отмечено выше, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде комбинированной терапии с дополнительными активными средствами, например, терапевтически активными соединениями, применимыми для лечения нарушений центральной нервной системы. Такие терапевтически активные соединения могут включать, но не ограничиваться только ими, ингибиторы PDE2, ингибиторы PDE10, средства, модулирующие NMDA нейромедиаторной системы, такие как мемантин, средства, модулирующие ацетилхолин нейромедиаторной системы, такие как донепезил. Предпочтительным примером является комбинация соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с донепе-зилом, обладающая например, хорошей эффективностью in vivo в новой модели распознавания объектов. Для использования в комбинированной терапии активные ингредиенты могут быть приготовлены в виде композиций, содержащих несколько активных ингредиентов в одной дозированной форме, и/или в виде набора, состоящего из разделенных дозированных форм, содержащих отдельные активные ингредиенты. Активные ингредиенты, использующиеся в комбинированной терапии, можно вводить совместно или по отдельности.
Настоящее изобретение будет более подробно описано с помощью приведенных ниже примеров.
Примеры
Пример 1: 8-хлор-1-(2-хлорфенил)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
Стадия 1: 7-хлор-3-метил-1Н-хиноксалин-2-он
,ССС
К раствору 4-хлор-1,2-фенилендиамина (25 г) в этаноле (500 мл) добавляли этилпируват (21 г). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После выдерживания в течение 12 ч продукт собирали фильтрованием, промывали с помощью 20 мл этанола и сушили в сухом перчаточном боксе в вакууме (50°С). Выход: 24,7 г (продукт содержал 40% 8-хлор-3-метил-1Н-хиноксалин-2-она).
Стадия 2: 3,6-дихлор-2-метилхиноксалин
Смесь 7-хлор-3-метил-1H-хиноксалин-2-она (12,3 г) и оксихлорида фосфора (60 мл) нагревали при 90°С в течение 2,5 ч. После охлаждения раствор выливали на лед, смесь нейтрализовывали и затем осадок собирали фильтрованием. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (этил-ацетат/н-гексан).
Выход: 3,5 г 3,6-дихлор-2-метилхиноксалина; 1,5 г 2,6-дихлор-2-метилхиноксалина (промежуточный продукт 1).
Стадия 3: (7-хлор-3-метилхиноксалин-2-ил)гидразин (промежуточный продукт 2)
К раствору 3,5 г 3,6-дихлор-2-метилхиноксалина в 100 мл этанола и 100 мл дихлорметана добавляли 15 мл гидразингидрата. Смесь перемешивали в течение 4 дней. Затем растворитель выпаривали и
твердый остаток трижды промывали с помощью 20 мл воды со льдом и сушили в сухом перчаточном боксе в вакууме (50°С). Выход: 3,38 г.
Стадия 4: №-(7-хлор-3-метилхиноксалин-2-ил)гидразид 2-хлорбензойной кислоты
/wN СН3
Смесь промежуточного продукта 2 (2 г), карбоната калия (4 г) и хлорангидрида 2-хлорбензойной кислоты (1,8 г) в 200 мл метиленхлорида перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток дважды промывали с помощью 50 мл воды со льдом и сушили в сухом перчаточном боксе в вакууме. Выход: 3,1 г.
Стадия 5: 8-хлор-1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
2 г №-(7-Хлор-3-метилхиноксалин-2-ил)гидразида 2-хлорбензойной кислоты, 20 мл этиленгликоля и 4 мл 4 М раствора хлористо-водородной кислоты в диоксане кипятили с обратным холодильником в течение 2 мин. Смеси давали охладиться и добавляли 5 мл воды. Образовавшийся осадок собирали фильтрованием и промывали водой и получали чистый искомый продукт. Выход: 1,6 г; МС (масс-спектр): 329 [М+Н]+; t пл. = 209°С.
Соединения примеров, приведенные в табл. 1, получали так, как описано в примере 1, путем замены хлорангидрида 2-хлорбензойной кислоты (на стадии 4) на соответствующее производное хлорангидрида карбоновой кислоты.
Для получения соединений примеров, приведенных в табл. 2, использующееся производное хлорангидрида карбоновой кислоты синтезировали in situ.
К раствору 0,5 г производного карбоновой кислоты в 15 мл ТГФ (тетрагидрофуран) добавляли 0,3 г хлорангидрида щавелевой кислоты и 3 капли ДМФ (диметилформамид). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривали и твердое производное хлорангидрида карбоновой кислоты использовали без дополнительной очистки.
Соединения примеров, приведенные в табл. 3, получали из 2,6-дихлор-2-метилхиноксалина (промежуточный продукт 1) и соответствующего хлорангидрида карбоновой кислоты по общим методикам, описанным в для получения соединения примера 1.
Таблица 3. Производные 7-хлорхиноксалина
Пример №
Производное хлорангидрида карбоновой кислоты
Название
[М+Н]+
W (°С)
Хлорангидрид 2,6-
дифторбензойной
кислоты
7-Хлор-1-(2,6-дифторфенил)-4-метил-[1,2,4]триазоло?4,3-а]хиноксалин
331
207-210
Хлорангидрид 2,5-
дихлорбензойной
кислоты
7-Хлор-1-(2,5-дихлорфенил)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
363
240-242
Хлорангидрид 2-хлор-5-
метоксибензойноЙ
кислоты
7-Хлор-1 -(2 -хлор-5 -
метоксифенил)-4-
метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а1хиноксалин
360
190-192
Хлорангидрид 2-хлор-5-трифторметилбензойной кислоты
7-Хлор-1-(2-хлор-5-
трифторметилфенил)-4-
метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
397
202-203
Хлорангидрид 5-бутокси-2-
фторбензойной кислоты
1-(5-Бутокси-2-
фторфенил)-7-хлор-4-
метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а1хиноксалин
385
186-187
Хлорангидрид 5-бутокси-2-
хлорбензойной кислоты
1-(5-Бутокси-2-
хлорфенил)-7-хлор-4-
метил-
[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
401
130-131
Хлорангидрид 2-фтор-5-
гексилоксибензойной
кислоты
7-Хлор-1-(2-фтор-5-гексилоксифенил)-4-метил-
[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
413
155-156
Хлорангидрид 5-бутокси-2-метилбензойной кислоты
1-(5-Бутокси-2-
метилфенил)-7-хлор-4-
метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
381
111-113
Хлорангидрид 5-гексилокси-2-метилбензойной кислоты
7-Хлор-1-(5-
гексилокси-2-
метилфенил)-4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин
409
77-81
Хлорангидрид 2-хлор-5-(4,4,4-
трифторбутокси)бензойн ой кислоты
7-Хлор-1-[2-хлор-5-(4,4,4-
трифторбутокси)фенил] -4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а1хиноксалин
455
128-131
Хлорангидрид 2-фтор-5-(4-
фторбутокси)бензойной кислоты
7-Хлор-1-[2-фтор-5-(4-фторбутокси)фенил]-4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
403
172-174
Хлорангидрид 2-фтор-5-(2-
метоксиэтокси)бензойно й кислоты
7-Хлор-1-[2-фтор-5-(2-метоксиэтокси )фенил ] -[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
373
192-197
Соединения примеров, приведенные в табл. 4, получали так, как описано в примере 1, путем замены 4-хлор-1,2-фенилендиамина (на стадии 1) на 1,2-фенилендиамин. На стадии 5 использовали соответствующее производное хлорангидрида карбоновой кислоты.
Таблица 4. Производные хиноксалина
Пример №
Производное хлорангидрида карбоновой кислоты
Название
[М+Н]+
^пл.
Хлорангидрид 2-фторбензойной кислоты
1 -(2-Фторфенил)-4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
279
192194
Хлорангидрид 5-фтор-2-метилбензойной кислоты
1-(5-Фтор-2-метилфенил)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
293
185188
2-Хлорбензойной хлорангидрид кислоты
1 -(2-Хлорфенил)-4-метил-
[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]хиноксалин
295
220221
Хлорангидрид 2-метоксибензойной кислоты
1 -(2-Метоксифенил)-4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а1хиноксалин
291
175
Хлорангидрид 2,5-дихлорбензойной кислоты
1 -{2,5-Дихлорфенил)-4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а1хиноксалин
329
228229
Хлорангидрид 2,3-дихлорбензойной кислоты
1 -(2,3-Дихлорфенил)-4-метил-
[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
329
263266
Хлорангидрид 6-фтор-2-хлорбензойной кислоты
1-(2-Хлор-6-фторфенил)-4-метил-[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]хиноксалин
220
220
Хлорангидрид 2-хлор-5-(4,4,4-
трифторбутокси)бензойной
кислоты
1-(2-Хлор-5-
трифторметил-фенил)-4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
313
212213
Хлорангидрид 5-метокси-2-хлорбензойной кислоты
1-(2-Хлор-5-метоксифенил)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хииоксалин
363
175176
Хлорангидрид 2-метилникотиновой кислоты
4-Метил-1-(3-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а1хиноксалин
325
250253
Хлорангидрид 5-бутокси-2-фторбензойной кислоты
1-(5-Бутокси-2-фторфенил)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
276
153
Хлорангидрид 5-бутокси-2-хлорбензойной кислоты
1-(5-Бутокси-2-хлорфенил)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
350
129131
Хлорангидрид 2-фтор-5-(4-феноксибутокси)бензойной кислоты
1-[2-Фтор-5-(4-
феноксибутокси)фенил]-
4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а1хиноксалин
367
124125
Хлорангидрид 2-фтор-5-(4-
метоксиэтокси)бензойной
кислоты
1-[2-Фтор-5-(4-
метокси5токси)фенил]-
4-метил-
[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а1хиноксалин
443
161163
Хлорангидрид 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты
4-Метил-3-(4-метил-[ 1,2,4]триазоло[4,3 -а]хиноксалин-1-ил)фенол
353
286291
Хлорангидрид 2-хлор-5-(4,4,4-
трифторбутокси)бензойной
кислоты
1-[2-Хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)фенил ] -4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
290
134135
Хлорангидрид 2-хлор-5-(4-
фторбутокси)бензойной
кислоты
1-[2-Хлор-5-(4-фторбутокси)фенил] -4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
421
Пв-ПО
Хлорангидрид 2-хлор-5-
циклобутилметоксибензойной
кислоты
1-(2-Хлор-5-
циклобутил-
метоксифенил)-4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин
379
168170
Хлорангидрид 2-хлор-5-
циклопропилметоксибензойной
кислоты
1-(2-Хлор-5-
циклопропил-
метоксифенил)-4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин
365
171173
Хлорангидрид 2-хлор-5-
фенетилоксибензойной
кислоты
1-(2-Хлор-5-
фенетилоксифенил)-4-
метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
415
160163
Хлорангидрид 2-хлор-5-гидроксибензойной кислоты
4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1 -ил)фенол
311
262266
Хлорангидрид 5-(3,3-диметилбутокси)-2-фторбензойной кислоты
1-[543,3-
Диметилбутокси)-2-фторфенил] -4-метил-[1,2,4]триазоло[4;3-а]хиноксалин
379
124125
Соединения примеров, приведенные в табл. 5, получали так, как описано в примере 1, путем замены 4-хлор-1,2-фенилендиамина (на стадии 1) на 4-фтор-1,2-фенилендиамин. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/н-гексан).
Выход: 2,7 г 3-хлор-6-фтор-2-метилхиноксалина.
На стадии 5 использовали соответствующее производное хлорангидрида карбоновой кислоты.
Таблица 5. Производные 8-фторхиноксалина
Пример
Производное хлорангидрида карбоновой кислоты
Название
[М+Н]+
<°С)
Хлорангидрид 2-фторбензойной кислоты
8-Фтор-1-(2-фторфенил)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а1хиноксалин
297
217-219
Хлорангидрид 2-метилни котиновой кислоты
8-Фтор-4-метил-1-(2-метилпиридин-3-ил)-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
294
227^233
Хлорангидрид 5-фтор-2-метилбензойной кислоты
8-Фтор-1-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
311
191
Хлорангидрид 2-хлорбензойной кислоты
1-(2-Хлорфенил)-8-фтор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
313
198-202
Хлорангидрид 2-хлор-5-
метоксибензойной
кислоты
1-(2-Хлор-5-метокси фенил )-8-фтор-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а1хиноксалин
343
162-165
Хлорангидрид 2-хлор-5-трифторметилбензойной кислоты
1-(2-Хлор-5-трифторметилфенил)-8 -фтор-4-метил-[ 1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалии
381
197-200
Хлорангидрид 5-бутокси-2-
фторбензойной кислоты
1-(5-Бутокси-2-
фторфенил)-8-фтор-4-
метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
369
135-137
Хлорангидрид 5-бутокси-2-
хлорбензойной кислоты
1-(5-Бутокси-2-хлорфенил)- 8-фтор-4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
385
114-115
Хлорангидрид 2-фтор-5-
гексилоксибензойной
кислоты
8-Фтор-1-(2-фтор-5-гекси локсифенил )-4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
397
109-111
Соединения примеров, приведенные в табл. 6, получали так, как описано в примере 1, путем замены 4-хлор-1,2-фенилендиамина (на стадии 1) на 4-трифторметил-1,2-фенилендиамин. Неочищенный продукт, полученный на стадии 2, очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/н-гексан). Выход: 2,9 г 3-хлор-6-трифторметил-2-метилхиноксалина.
На стадии 5 использовали соответствующее производное хлорангидрида карбоновой кислоты.
Производные 7-трифторметилхиноксалина, приведенные в табл. 7, получали по такому же пути синтеза, в котором использовали изомерное соединение (1,5 г 2-хлор-6-трифторметил-3-метилхинок-салина, промежуточный продукт 3).
Соединения примеров, приведенные в табл. 8, получали так, как описано в примере 1, путем замены 4-хлор-1,2-фенилендиамина (на стадии 1) на 4-метокси-1,2-фенилендиамин. Неочищенный продукт, полученный на стадии 2, очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/н-гексан).
Выход: 3,9 г 2-хлор-6-метокси-2-метилхиноксалин.
На стадии 5 использовали соответствующее производное хлорангидрида карбоновой кислоты. Соединение примера 80 получали по такому же пути синтеза, в котором использовали изомерное соединение (0,5 г 3-хлор-6-метокси-3-метилхиноксалина, промежуточный продукт 4).
0,6 г 1-(2-хлорфенил)-7-метокси-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалина (соединение примера 74) растворяли в 6 мл 1 н. раствора PBr3 в метиленхлориде. Смесь перемешивали в течение ночи. Затем добавляли 30 мл метиленхлорида и 30 мл насыщенного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и растворитель выпаривали. Выход: 413 мг; t пл. = 310°С.
Соединения примеров, приведенные в табл. 9, получали по следующей общей методике: Смесь 400 мг соединения 76 [1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-ол], 600 мг Cs2CO3 и соответствующего арилалкилбромида (см. табл. 9) в ацетонитриле перемешивали в течение ночи. Продукт отфильтровывали от CsBr и ацетонитрил выпаривали. Все неочищенные продукты очищали с помощью флэш-хроматографии.
Соединения примеров, приведенные в табл. 10, получали так, как описано в примере 1, путем замены 4-хлор-1,2-фенилендиамина (на стадии 1) на 4-бром-1,2-фенилендиамин. Неочищенный продукт, полученный на стадии 2, очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/н-гексан). Выход: 2,3 г 3-хлор-6-бром-2-метилхиноксалина.
На стадии 5 использовали соответствующее производное хлорангидрида карбоновой кислоты.
Производные 7-бромхиноксалина, приведенные в табл. 11, получали по такому же пути синтеза, в котором использовали изомерное соединение (2,0 г 2-хлор-6-бром-3-метилхиноксалина, промежуточный продукт 4).
Пример 88: 4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фениловый эфир 2,2-диметил-пропионовой кислоты
Смесь 400 мг соединения 44 [4-метил-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенол], 1 г Cs2CO3 и 2,2-диметилпропионилхлорида в ацетонитриле перемешивали в течение ночи. Продукт отфильтровывали от CsCl и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии. t пл. = 160-163°С.
Соединения примеров 89-106 получали по следующей общей методике.
Смесь 400 мг соединения 44 [4-метил-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенол], 1 г Cs2CO3 и соответствующего алкилбромида (см. табл. 11) в ацетонитриле перемешивали в течение ночи. Продукт отфильтровывали от CsBr и ацетонитрил выпаривали. Все неочищенные продукты очищали с помощью флэш-хроматографии.
2-Бром-1-пиридин-2-илэтанон
2-[4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]тряазоло[4,3-а]хиноксалин-1 -ил)фенокси] -1 -пиридин-2-илэтанон
430
221-222
1 -(2-Бромэтил)-4-метилпиперазин
1-!2-Хлор-5-12-(4-метилпиперазин-1 -ил)этокси]фенил} -4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
437
168-169
1-(2-
Бромэтил)пиперид ин
1-[2-Хлор-5-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-4-метил-
[ 1,2,4] триазоло [4,3 -а]хиноксалин
422
152
1.(2-
Бромэтнл)пирроли дин
1-[2-Хлор-5-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил] -4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин
408
152
4-(2-
Бромэтил)тетрагид ропиран
1-{2-Хлор-5-[2-(тетрагидропиран-4-ил) этокси]фенил) -4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а1хиноксалин
423
121
З-Бромпропан-1-ол
3- [4-Хлор-З -(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-1 -ол
369
160-163
2-Бромэтан-1 -ол
2-[4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]этанол
355
203-205
100
З-Бромпропан-2-ол
1-[4-Хлор-3-(4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]лропан-2-ол
369
183-185
101
З-Бромпропан-1 -ол
3-[4-Хлор-3-(8-хлор-4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]лропан-1 -ол
403
135-138
102
З-Бромпропан-2-ол
1 -[4-Хлор-3-(8-хлор-4-
метнл-
[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-1-
ил)фенокси]пропан-2-ол
403
185-189
103
(S)-3-BpoMnponaH-2-ол
(S)-l-[4-X3op-3-(4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-1-
ил)фенокси1пропан-2-ол
369
194-195
104
(R)-3-BpoMnponaH-2-ол
(К)-1-[4-Хлор-3-(4-метил-
[1,2,4]триазоло[4,3-
а]хиноксалин-1-
ил)фенокси]пропан-2-ол
369
193-194
Пример 105: 2-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]-1-пиридин-2-илэтанол
К раствору 300 мг соединения 93 [2-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фе-нокси]-1-пиридин-2-илэтанон] в 30 мл этанола добавляли 0,5 мл М-метилпирролидин-2-она и 500 мг NaBH4. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали. К остатку добавляли 50 мл воды. Неочищенный продукт собирали фильтрованием и затем очищали с помощью флэш-хроматографии. t пл. = 193-194°С.
Пример 106: 1-[2-хлор-5-(2-фтор-2-пиридин-2-илэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хинок-салин
К раствору 200 мг соединения 100 (2-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фе-нокси]-1-пиридин-2-илэтанол) в метиленхлориде добавляли 0,2 мл ДАТС (диэтиламинотрифторид серы). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Растворитель выпаривали и затем неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии. t пл. = 155-157°С.
Пример 107: 4-хлор-3-(8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенол
МС [М+Н]+: 345.
1Ш. (°С) = 295-300.
Пример 110: 1-[2-хлор-5-(4,4,4,-трифторбутокси)фенил]-4,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хинокса-
лин
МС [М+Н]+: 435.
tnn(°C)= 154-158.
Пример 111: 7-циано-1-[2-хлор-5-(4,4,4,-трифторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хи-ноксалин
МС [М+Н]+: 446.
tnn(°C)= 134-138.
Пример А. Ингибирование рекомбинантной PDE2A (экспрессированной в бакуловирусе/клетках SF21)
ДНК, кодирующую PDE2A (NM002599), клонировали и ген вставляли в бакуловирус и белок-фермент, экспрессирующийся в клетках SF21. Фермент отделяли от этих клеток, собирая клетки путем центрифугирования при 200 g. Клетки повторно суспендировали в буфере 50 мМ Tris-HCl/5 мМ MgCl2 (pH 7,4, Tris = трис-(гидроксиметиламинометан)) (Sigma, Deisenhofen, Germany; Merck, Darmstadt, Germany) и лизировали путем обработки клеток ультразвуком (трижды по 15 с с использованием прибора, Labsonic U, выпускающегося фирмой Braun, Degersheim, Switzerland, работающего в режиме высокой мощности). Фракцию мембран PDE2A получали путем центрифугирования при 48000 g в течение 1 ч, ее повторно суспендировали в буфере и хранили при -70°С.
Активность PDE2A определяли по одностадийной методике в планшетах для микротитрования. Реакционная смесь объемом 100 мкл содержала буфер 50 мМ Tris-HCl/5 мМ MgCl2 (pH 7,4) (Sigma, Deisenhofen, Germany; Merck, Darmstadt, Germany), 0,5 мкМ [3Н]-цАМФ (PerkinElmer, Shelton, USA), 1000 нМ цГМФ и фермент. Неспецифическую ферментативную активность определяли при отсутствии цГМФ. Реакцию инициировали путем добавления раствора субстрата и проводили при 37°С в течение 30 мин. Затем ферментативную реакцию останавливали путем добавления 25 мкл гранул для анализа с помощью СПА (сцинтилляционный проксимальный анализ) (PerkinElmer, Shelton, USA). Через 1 ч смесь исследовали с использования жидкостного сцинтилляционного счетчика для планшетов для микротитрования (Microbeta Trilux). Пипетирование инкубированной смеси проводили по обычной методике с использованием робота Biomek (выпускающийся фирмой Beckman).
Полученные в этом исследовании значения Km составляли Km= 4200 нмоль/л для фракции мембран и Km= 5300 нМ для цитозольной фракции. В этом исследовании определяли наиболее подходящее количество фермента и для каждого препарата фермента его отдельно оптимизировали до использования фермента в исследовании соединения. Для определения значений IC50 использовали зависимость Хилла, 2-параметрическая модель.
Пример В. Ингибирование рекомбинантной PDE10A (экспрессированной в бакуловирусе/клетках SF21)
ДНК PDE10A1 (АВ 020593, 2340 bp) синтезировали клонировали в вектор pCR4.TOPO (Entelechon GmbH, Regensburg, Germany). Затем ген вставляли в вектор на основе бакуловируса, лигированньвй с ба-куловирусом ДНК. Белок экспрессировали в клетках SF21 и отделяли от этих клеток.
Клетки собирали центрифугированием при 500 g. Клетки повторно суспендировали в буфере 50 мМ Tris-HCl/1 мМ ЭДТК (этилендиаминотетрауксусная кислота)/250 мМ сахарозы, рН 7,4 (Sigma, Deisen-hofen, Germany; Merck, Darmstadt, Germany) и лизировали путем обработки клеток ультразвуком (трижды: по 15 с с использованием прибора, Labsonic U, выпускающегося фирмой Braun, Degersheim, Switzerland, работающего в режиме высокой мощности). Цитозольную PDE10A получали путем центрифугирования при 48000 g в течение 1 ч в надосадочной жидкости и хранили при -70°С. Активность PDE определяли по одностадийной методике в планшетах для микротитрования. Реакционная смесь объемом 100 мкл содержала буфер 50 мМ Tris-HCl/5 мМ MgCl2 (pH 7,4, Sigma, Deisenhofen, Germany; Merck, Darmstadt, Germany) 0,1 мкМ [3Н]-цАМФ (PerkinElmer, Shelton, USA) и фермент. Неспецифическую ферментативную активность определяли при отсутствии фермента.
Реакцию инициировали путем добавления раствора субстрата и проводили при 37°С в течение 30 мин. Затем ферментативную реакцию останавливали путем добавления 25 мкл гранул YSi для анализа с помощью СПА (PerkinElmer, Shelton, USA). Через 1 ч смесь исследовали с использования жидкостного сцинтилляционного счетчика для планшетов для микротитрования (Microbeta Trilux). Пипетирование инкубированной смеси проводили по обычной методике с использованием Biomek 2000 (Beckman). В этом исследовании определяли наиболее подходящее количество фермента и для каждого препарата фермента его отдельно оптимизировали до использования фермента в исследовании соединения. Для определения значений IC50 использовали зависимость Хилла, 2-параметрическая модель.
Таблица значений 1С50, полученных в исследованиях PDE2A и PDE10A
Предлагаемое в настоящем изобретении соединение примера №
Ингибирование PDE10A, 1С5о [мкМ1
Ингибирование PDE2A, IC50 [мкМ]
0,045
0,003
0,214
0,009
0,182
0,038
0,197
0,021
0,383
0,094
0,131
0,005
0,104
0,005
0,091
0,012
0,736
0,060
0,034
0,004
0,002
0,135
0,004
0,126
0,007
0,018
0,103
0,026
0,083
0,475
0,068
0,316
0,138
0,051
0,086
1,0
0,138
0,122
0,346
0,021
0,343
0,047
0,076
0,005
0,998
0,146
0,330
0,011
0,360
0,232
0,041
0,005
0,057
0,300
0,017
0,930
0,137
0,007
0,003
0,370
0,108
0,160
0,012
0,006
0,011
0,006
0,006
0,012
0,062
0,004
0,023
0,553
0,033
1,0
0,211
0,555
0,061
0,081
0,010
0,279
0,017
0,110
0,009
0,005
0,128
0,044
0,004
0,271
0,043
0,265
0,032
0,337
0,108
0,052
0,471
0,013
0,003
0,258
0,377
0,077
0,008
0,324
0,362
0,162
0,032
0,223
0,022
0,068
0,009
0,334
0,047
0,274
0,006
0,118
0,006
0,048
0,007
0,001
0,002
0,010
0,003
0,025
0,002
0,020
0,002
0,003
0,355
0,069
0,106
0,008
0,261
0,076
0,291
0,422
0,135
1,0
1,0
0,659
0,195
0,014
0,554
0,028
100
0,784
0,023
101
0,319
0,005
102
0,611
0,007
103
0,017
104
0,019
105
0,092
106
0,963
0,080
107
0,013
0,002
108
0,063
109
110
0,004
111
0,216
Пример С. Воздействие in vivo
Соединения формулы (I) обладают уменьшающим нарушение познавательной способности, антидепрессивным, анксиолитическим и противосудорожным воздействием в моделях in vivo при перораль-ном введении в дозе, равной 100 мг/кг и менее.
Кроме того, соединения формулы (I) обладают воздействием на экстрапирамидные симптомы и нарушения движений, связанные с нарушением функции и/или дегенерацией базального ядра в моделях in
vivo при пероральном введении в дозе, равной 100 мг/кг и менее.
В частности, соединение примера 98 обладает воздействием в описанных в настоящем изобретении моделях in vivo при введении, начиная с доз, равных 5 мг/кг.
Методики
Распознавание новых объектов
Распознавание новых объектов представляет собой модель на животных для исследования способности к обучению и памяти (Rutten et al., 2006a+b).
Исследование распознавания новых объектов проводили в стеклянном аквариуме, 3 стенки которого были черными и 1 стенка была прозрачной. В эксперименте использовали объекты, изготовленные из различных материалов (железо, пластмасса, твердая древесина с покрытием), и обладающие разной формой и сходными размерами. Объекты располагали на расстоянии 10 см от стенки и на расстоянии 35-40 см друг от друга.
В этом эксперименте использовали самок крыс Wistar. В первый день проведения эксперимента крыс помещали в аквариум и им давали 5 мин для изучения двух одинаковых объектов. Для нарушения процесса обучения в первый день проведения эксперимента за 30 мин до начала тестирования внутри-брюшинно вводили MK-801 при дозе, равной 0,025 мг/кг.
Во второй день проведения эксперимента (через 24 ч) крыс повторно помещали в аквариум и им давали 5 мин для изучения одного из известных им объектов и нового объекта. Для исключения возможной предпочтительности положения нового объекта его положение меняли при тестировании разных крыс.
Регистрировали следующие параметры:
1) время, которое крысы проводили с каждым объектом в первый день
2) время, которое крысы проводили с каждым объектом во второй день
3) выраженное в процентах время, которое крысы проводили с новым объектом во второй день.
Растворы или соединения формулы (I) вводили перорально в виде суспензии в первый день прове-
дения эксперимента за 30 мин до сеанса тестирования.
Установлено, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются эффективными в этой модели после введения доз, равных от 0,1 до 100 мг/кг. Индуцированная резерпином гипотермия
Индуцированную резерпином гипотермию использовали в качестве модели на животных для депрессии и болезни Паркинсона (Benz and Waser, 1971; Menzaghi et al., 1997). Резерпин, введенный за 16 ч перед проведением эксперимента, вызывал уменьшение содержания допамина, серотонина и норадрена-лина в головном мозге.
В нашей модели 7,5 мг/кг резерпина вводили внутрибрюшинно за 16 ч до начала проведения эксперимента. В первый день проведения эксперимента сначала измеряли исходную ректальную температуру тела. В эксперименте использовали всех животных, которые обладали ректальной температурой тела ниже 30°С. Затем всех мышей равномерно распределяли по группам таким образом, что средняя исходная температура тела в каждой группе была одинаковой.
Затем мышам вводили соединения формулы (I) или растворитель и измеряли ректальную температуру тела каждые полчаса в течение 3 ч. Кроме того, температуру тела измеряли через 4 ч после введения соединения.
Установлено, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются эффективными в этой модели после введения доз, равных от 0,1 до 100 мг/кг. Темно-светлая камера
Темно-светлая камера является общепринятой моделью на животных для состояния тревоги (Crawley, 1985).
Темно-светлая камера состоит из двух отсеков, которые соединены открывающейся перегородкой. В камере находится вызывающий негативную реакцию отсек с белыми стенками, который ярко освещен, и темный отсек с черными стенками, освещенный только инфракрасной лампой.
Не подвергнутые лечению мыши в основном остаются в темном отсеке, тогда как мыши, которым вводили анксиолитическое соединение, чаще переходили в светлый отсек, в результате чего увеличивалось количество переходов из одного отсека в другой и время нахождения в светлом отсеке.
Кроме того, параметром, относящимся к активности соединения, являлось расстояние, пройденное в темном отсеке.
Для проведения эксперимента мышей помещали в светлый отсек после предварительного лечения. Отсчет времени начинали, когда мыши первый раз попадали в темный отсек. Затем животным давали 5 мин для изучения двух отсеков.
Поведение мышей записывали с помощью видеокамеры и анализировали с использованием Video-Mot 2 (TSE systems, Germany).
Установлено, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются эффективными в этой модели после введения доз, равных от 0,1 до 100 мг/кг.
Исследование минимальных клонических припадков (6 Гц)
Исследование минимальных клонических припадков использовали для исследования эффективности соединения по отношению к вызванному электрическим током припадка у мышей (Loscher and Schmidt, 1988). Соединение вводили внутрибрюшинно перед проведением исследования. Через определенный промежуток времени после предварительного лечения мышей подвергали воздействию достаточного электрического тока (32 мА, 3 с, 6 Гц), который подавали через роговичные электроды, для обеспечения психомоторного припадка у 97% животных (Toman et al., 1952). У не подвергнутых лечению мышей наблюдали припадки, характеризующиеся минимальной клонической фазой с последующим стандартным автоматическим поведением, первоначально описанным, как сходное с аурой, появляющейся у пациентов-людей, страдающих парциальными припадками. Животных, не демонстрирующих такого поведения, рассматривали, как защищенные.
Установлено, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются эффективными в этой модели после введения доз, равных от 1,0 до 100 мг/кг.
Индуцированная галоперидолом каталепсия
Каталепсия является моделью на животных для оценки вероятности риска развития экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов при использовании соединения (Grauer et al., 2009). Кроме того, индуцированная галоперидолом каталепсия имитирует симптомы паркинсонизма (Mandhane et al., 1997).
Каталепсию оценивали в соответствии с методикой, описанной в публикации Mandhane et al. (1997). Передние конечности каждой крысы помещали на деревянный куб размером 9,0x9,0 см и измеряли продолжительность нахождения в неподвижном положении. Затем, на куб помещали задние конечности животного и измеряли продолжительность нахождения в неподвижном положении. Каталептическую ответную реакцию оценивали следующим образом.
Оценка 0: пребывание и передних конечностей, и задних конечностей в неподвижном положении продолжалось не менее 5 с.
Оценка 1: пребывание передних конечностей в неподвижном положении продолжалось в течение 5 - 10 с и пребывание задних конечностей в неподвижном положении продолжалось не менее 5 с.
Оценка 2: пребывание передних конечностей в неподвижном положении продолжалось более 10 с и пребывание задних конечностей в неподвижном положении продолжалось не менее 5 с.
Оценка 3: пребывание и передних конечностей, и задних конечностей в неподвижном положении продолжалось в течение 5-10 с или пребывание передних конечностей в неподвижном положении продолжалось не менее 5 с, но пребывание задних конечностей в неподвижном положении продолжалось более 5 с.
Оценка 4: пребывание передних конечностей в неподвижном положении продолжалось более 10 с и пребывание задних конечностей в неподвижном положении продолжалось в течение 5-10 с, или пребывание передних конечностей в неподвижном положении продолжалось в течение 5-10 с и пребывание задних конечностей в неподвижном положении продолжалось более 10 с.
Оценка 5: пребывание и передних конечностей, и задних конечностей в неподвижном положении продолжалось более 10 с.
Для животных, которые начинали соскальзывать с куба или демонстрировали расслабление мышц (= изгиб назад), измерения не проводили.
Каталепсию вызывали путем внутрибрюшинного введения 0,75 мг/кг галоперидола за 90 мин до проведения первого исследования.
Установлено, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются эффективными в этой модели после введения доз, равных от 0,1 до 100 мг/кг.
Литература
Altamura A.C., Lietti L., Dobrea C., Benatti B., Arid C., Dell'osso В. (2011) Mood stabilizers for patients with bipolar disorder: the state of the art. Expert Rev Neurother 11 (1): 85-99.
Baddeley A. (2003). Working memory: looking back and looking forward. Nat Rev Neurosci 4 (10): 829839.
Beck A.T. (2008). The evolution of the cognitive model of depression and its neurobiological correlates. Am J Psychiatry 165: 969-977.
Benke T., Delazer M., Bartha L., Auer A. (2003). Basal ganglia lesions and the theory of fronto-subcortical loops: neuropsychological findings in two patients with left caudate lesions. Neurocase 9: 70-85.
Benz B., Waser P.G. (1971). Reversal of hypothermia in reserpine treated mice by neuro- and psycholeptic drugs. Arzneimittelforschung 21 (5): 654-661.
Blokland A., Schreiber R., Prickaerts J. (2006). Improving memory: a role for phosphodiesterases. Curr.Pharm.Des 12 (20): 2511-2523.
Boess F.G., Hendrix M., van der Staay F.J., Erb C., Schreiber R., van Staveren W., de Vente J., Prickaerts J., Blokland A., Koenig G. (2004). Inhibition of phosphodiesterase 2 increases neuronal цГМФ, synaptic plasticity and memory performance. Neuropharmacology 47 (7): 1081-1092.
Bolger G.B., Rodgers L., Riggs M. (1994). Differential CNS expression of alternative mRNA isoforms of the mammalian genes encoding цАМФ-specific phosphodiesterases. Gene 149: 237-44.
Conti M., Jin S.L. (1999). The molecular biology of cyclic nucleotide phosphodiesterases. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 63: 1-38.
Crawley J.N. (1985). Exploratory Behavior Models of Anxiety in Mice. Neurosci Biobehav Rev 9: 37-44.
Dunkin J.J., Leuchter A.F., Cook I.A., Kasl-Godley J.E., Abrams M., Rosenberg-Thompson S. (2000). Executive dysfunction predicts nonresponse to fluoxetine in major depression. J Affect Disord 60: 13-23.
Easton N., Marshall F., Fone K., Marsden С. (2007). Atomoxetine produces changes in cortico-basal thalamic loop circuits: Assessed by phMRI BOLD contrast. Neuropharmacology 52 (3): 812-26.
Essayan D.M. (2001). Cyclic nucleotide phosphodiesterases. J Allergy Clin Immunol 108: 671-680.
Gaiwani P. (2009). Treatment-refractory bipolar disorder: classification to aid in clinical management. Expert Opin Pharmacother 10 (12): 1907-1915.
Gonzalez L.E., Rujano M., Tucci S., Paredes D., Silva E., Alba G., & Hernandez, L. (2000). Medial prefrontal transection enhances social interaction. I: Behavioral studies. Brain Res 887: 7-15.
Gorlyn M., Keilp J.G., Grunebaum M.F., Taylor B.P., Oquendo M.A., Bruder G.E., Stewart J.W., Zalsman G., Mann J.J. (2008). Neuropsychological characteristics as predictor of SSRI treatment response in depressed subjects. J Neural Transm 115: 1213-1219.
Grauer S.M., Pulito V.L., Navarra R.L., Kelly M.P., Kelley C., Graf R., Langen B., Logue S., Brennan J., Jiang L., Charych E., Egerland U., Liu F., Marquis K.L., Malamas M., Hage T., Comery Т.А., Brandon N.J. (2009). Phosphodiesterase 10A inhibitor activity in preclinical models of the positive, cognitive, and negative symptoms of schizophrenia. JPET 331 (2): 574-590.
Gualtieri C.T., Johnson L.G., Benedict K.B. (2006). Neurocognition in depression: patients on and off medication versus healthy comparison subjects. J Neuropsychiatry ClinNeurosci 18: 217-225.
Jucaite A., Fernell E., Halldin C., Forssberg H., Farde L. (2005). Reduced midbrain dopamine transporter binding in male adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: association between striatal dopamine markers and motor hyperactivity. Biol Psychiatry 57 (3): 229-238.
Kotera J., Fujishige K., Yuasa K., Omori K. (1999). Characterization and phosphorylation of PDE10A2, a novel alternative splice variant of human phosphodiesterase that hydrolyzes цАМФ and цГМФ. Biochem Bio-phys Res Commun 261: 551-557.
Kumar S., Kulkarni S.K. (1996). Influence of антидепрессант drugs on learning and memory paradigms in mice. Indian J Exp Biol 34: 431-435.
Lakics et al. Society of Neuroscience 35th Annual Meeting; 2005, Nov 12-16th, Washington DC.
Loscher W., Schmidt D. (1988). Which animal models should be used in the search for new antiepileptic drugs? A proposal based on experimental and clinical considerations. Epilepsy Res 2 (3): 145-181.
Mandelli L., Serretti A., Colombo C., Florita M., Santoro A., Rossini D., Zanardi R., Smeraldi E. (2006). Improvement of cognitive functioning in mood disorder patients with depressive symptomatic recovery durino treatment: an exploratory analysis. Psychiatry Clin Neurosci 60: 598-604.
Mandhane S.N., Chopde C.T. and Ghosh A.K. (1997). Adenosine A2A receptors modulate haloperidol-induced catalepsy in rats. European Journal of Pharmacology 328: 135-141.
Masood A., Nadeem A., Mustafa S.J., O'Donnell J.M. (2008). Reversal of oxidative stress-induced anxiety by inhibition of phosphodiesterase-2 in mice. JPET 326: 369-379.
Masood A., Huang Y., Hajjhussein H., Xiao L., Li H., Wang W., Hamza A., Zhan C.G., O'Donnell J.M. (2009). Anxiolytic effects of phosphodiesterase-2 inhibitors associated with increased цГМФ signaling. JPET 331 (2): 690-699.
Massoud F., Gauthier S. (2010). Update on the pharmacological treatment of Alzheimer's disease. Curr Neuropharmacol 8 (1): 69-80.
Menniti F.S., Strick C.A., Seger T.F., Ryan A.M. (2001). Immunohistochemical localisation of PDE10A in the rat brain. William Harvey Research Conference, Porto, December 6th-8th.
Menniti F.S., Faraci W.S., Schmidt C.J. (2006). Phosphodiesterases in the CNS: targets for drug development. Nat Rev Drug Discov 5 (8): 660-670.
Menzaghi F., Whelan K.T., Risbrough V.B., Rao T.S., Lloyd G.K. (1997). Interactions between a novel cholinergic ion channel agonist, SIB-1765F and L-DOPA in the reserpine model of Parkinson's disease in rats. JPET 280 (1): 393-401.
Modell J.G., Mountz J.M., Beresford T.P. (1990). Basal ganglia/limbic striatal and thalamocortical involvement in craving and loss of control in alcoholism. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2 (2): 123-144.
Mutschler E., Geisslinger G., Kroemer H.K., Schafer-Korting M. (2001). Mutschler Arzneimittelwirkun-gen. 8th ed. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH.
Nibuya M., Nestler E.J., Duman R.S. (1996). Chronic антидепрессант administration increases the expression of цАМФ response element binding protein (CREB) in rat hippocampus. J Neurosci 16 (7): 2365-2372.
Paelecke-Habermann Y., Pohl J., Leplow В. (2005). Attention and executive functions in remitted major depression patients. J Affect Disord 89: 125-135.
Pavuluri M.N., West A., Hill S.K., Sweeney J.A. (2009). Neurocognitive function in pediatric bipolar disorder: 3-year follow-up shows cognitive development lagging behind healthy youths. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 48 (3): 299-307.
Pliszka S.R. (2005). The neuropsychopharmacology of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 57 (11): 1385-1390.
Post R.M., Weiss S.R. (2010). Tolerance to the Prophylactic Effects of Carbamazepine and Related Mood Stabilizers in the Treatment of Bipolar Disorders. CNS Neurosci There pub ahead 2010 Dec 16. doi: 10.1111/j.1755-5949.2010.00215
Prickaerts J., de Vente J., Honig W., Steinbusch H.W., Blokland A. (2002). цГМФ, but not цАМФ, in rat hippocampus is involved in early stages of object memory consolidation. Eur J Pharmacol 436 (1-2): 83-87.
Roberts A.C., Wallis J.D. (2000). Inhibitory control and affective processing in the prefrontal cortex: neuropsychological studies in the common marmoset. Cereb Cortex 10: 252-262.
Rodefer J.S., Murphy E.R., Baxter M.G. (2005). PDE10A inhibition reverses subchronic PCP-induced deficits in attentional set-shifting in rats. Eur J Neurosci 21: 1070-1076.
Rutten K., Prickaerts J., Blokland A. (2006a). Rolipram reverses scopolamine-induced and time-dependent memory deficits in object recognition by different mechanisms of action. Neurobiol Learn Mem 85: 132-138.
Rutten K., Prickaerts J., Hendrix M., van der Staay F.J., Sik A., Blokland A. (2006b). Time-dependent involvement of цАМФ and цГМФ in consolidation of object memory: studies using selective phosphodiesterase type 2, 4 and 5 inhibitors. Eur J Pharmacol 558: 107-112.
Sachs G., Schaffer M., Winklbaur В. (2007). Cognitive deficits in bipolar disorder. Neuropsychiatr 21 (2): 93-101.
Schmidt C.J., Chapin D.S., Cianfrogna J., Corman M.L., Hajos M., Harms J.F., Hoffman W.E., Lebel L.A., McCarthy S.A., Nelson F.R., Proulx-LaFrance C., Majchrzak M.J., Ramirez A.D., Schmidt K., Seymour P.A., Siuciak J.A., Tingley F.D., Williams R.D., Verhoest P.R., Menniti F.S. (2008). Preclinical characterization of selective phosphodiesterase 10A inhibitors: a new therapeutic approach to the treatment of schizophrenia. JPET 325 (2): 681-690.
Siuciak J.A., McCarthy S.A., Chapin D.S., Fujiwara R.A., James L.C., Williams R.D., Stock J.L., McNeish J.D., Strick C.A., Menniti F.S., Schmidt C.J. (2006). Genetic deletion of the striatum-enriched phosphodiesterase PDE10A: evidence for altered striatal function. Neuropharmacology 51 (2): 374-385.
Soderling S.H., Bayuga S.J., Beavo J.A. (1999). Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A. Proc Natl Acad Sci USA 95 (12): 7071-7075.
Soderling S.H. and Beavo J.A. (2000). Regulation of цАМФ and цГМФ signaling: new phosphodiesterases and new functions. Curr Opin Cell Biol 12: 174-179.
Thompson P.A., Meltzer H.Y. (1993). Positive, negative, and disorganisation factors from the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia and the Present State Examination. A three-factor solution. Br J Psychiatry 163: 344-351.
Toman J.E., Everett G.M., Richards R.K. (1952). The search for new drugs against epilepsy. Tex Rep Biol Med 10 (1): 95-104.
Turner D.C., Robbins T.W., Clark L., Aron A.R., Dowson J., Sahakian B.J. (2003). Psychopharmacology 168: 455-464.
Valluzi J.A., Chan K. (2007). Effect of fluoxetine on hippocampal-dependent and hippocampal-independent learning tasks. Behav Pharmacol 18: 507-513.
Van Staveren W.C., Steinbusch H.W., Markerink-Van Ittersum M., Repaske D.R., Goy M.F., Kotera J., Omori K., Beavo J.A., De Vente J. (2003). mRNA expression patterns of the цГМФ-hydrolyzing phosphodiesterases types 2, 5, and 9 during development of the rat brain. J Comp Neurol 467: 566-80.
Winstanley C.A., Eagle D.M., Robbins T.W. (2006). Behavioral models of impulsivity in relation to СДВГ: translation between clinical and preclinical studies. Clin Psychol Rev 26 (4): 379-395.
Xie Z., Adamowicz W.O., Eldred W.D., Jakowski A.B., Kleiman R.J., Morton D.G., Stephenson D.T., Strick C.A., Williams R.D., Menniti F.S. (2006). Cellular and subcellular localization of PDE10A, a striatum-enriched phosphodiesterase. Neuroscience 139 (2): 597-607.
Young J.W., Powell S.B., Risbrough V., Marston H.M., Geyer M.A. (2009). Using the MATRICS to guide development of a preclinical cognitive test battery for research in schizophrenia. Pharmacol Ther 122 (2): 150202.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R1 обозначает
фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, в каждом случае содержащий от 1 до 3 заместителей R7, R8 и/или R9, отличающихся от Н, так, что по меньшей мере один из этих заместителей находится в орто-положении по отношению к положению присоединения к структуре основной цепи, где
R7, R8, R9 независимо друг от друга обозначают
галоген,
NO2,
-Q-Q-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 5 атомов фтора,
-OQ-Q-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 5 атомов фтора,
-SQ-Q-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 5 атомов фтора,
фенил, который может содержать в качестве заместителей до 2 атомов галогенов и/или групп -CF3,
-O(CH2)n-R11, где n может быть равно 0, 1, 2, 3 или 4,
R11 обозначает:
если n = 2, 3 или 4:
-ОН,
-OQ-Q-алкил, -O(С=O)С1-С4-алкил, если n = 0, 1, 2, 3 или 4: -С3-С6-алкил,
циклическую группу, которая присоединена к О(СН2)П с помощью ковалентной связи или с помощью -С(=О)-, -СН(ОН)- или -СН(галоген)-,
R2 обозначает водород,
С1 -С4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 2 атомов галогенов; независимо друг от друга обозначают
водород, галоген,
С1 -С4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 5 атомов галогена, и/или -OC1 -С2-(галоген)алкил,
С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный галогеном, -C1-С2-(галоген)алкилом и/или -OC1-C2-(галоген)алкилом,
-CN, -OH,
-OQ-Ci-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 5 атомов галогена, и/или -ОС1 -С2-(галоген)алкил,
-ОС3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный галогеном, -С1-С2-(галоген)алкилом и/или -OC1-С2-(галоген)алкилом,
-O(CH2)n-R10, где n может быть равно 1 или 2;
R10 обозначает циклическую группу, которая может являться незамещенной или замещенной до 4 раз галогеном, С1 -С4-алкилом, необязательно содержащим в качестве заместителей до 5 атомов галогена, или ОС1 -С4-алкилом, необязательно содержащим в качестве заместителей до 5 атомов галогена,
но не следующие соединения:
1 -(2-гидроксифенил)-4-метил( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлорфенил)-4-метил( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-нитрофенил)-4-метил( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-метоксифенил)-4-метил( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(5-амино-2-хлорфенил)-4-метил( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(5-амино-2-метоксифенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(5-амино-2-метилфенил)-4-метил( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин или
1 -(2-гидрокси-3 -метоксифенил)-4-метил-( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин.
2. Соединение по п.1, в котором R11 обозначает если n = 0, 1, 2, 3 или 4:
циклическую группу, которая выбрана из группы, включающей фенил, C3-C8-(гетеро)циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, пиран-4-ил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором
R1 обозначает фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, в каждом случае содержащий от 1 до 3 заместителей R7, R8 и/или R9, отличающихся от Н, так, что по меньшей мере один из этих заместителей находится в орто-положении по отношению к положению присоединения к структуре основной цепи, где
R7, R8, R9 независимо друг от друга обозначают
галоген,
NO2,
-С1-С6-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 3 атомов фтора,
-OQ-Q-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 3 атомов фтора,
-SQ-Q-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 3 атомов фтора,
-фенил, который может содержать в качестве заместителей до 2 атомов галогенов и/или групп -CF3,
-O(CH2)n-R11, где n может быть равно 0, 1, 2, 3 или 4,
R11 обозначает:
если n = 2, 3 или 4:
-ОН,
-OQ-Q-алкил, -О(С=О)С1-С4-алкил, если n = 0, 1, 2, 3 или 4: -С3-С6-алкил,
циклическую группу, которая присоединена к О(СН2)П с помощью ковалентной связи или с помощью -С(=О)-, -СН(ОН)- или -СН(галоген)-,
где циклическая группа предпочтительно выбрана из группы, включающей фенил, С3-С8-(гетеро)циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или морфолинил, пиран-4-ил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил,
R2 обозначает
водород,
Q-Gi-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 2 атомов галогенов, например, атомов фтора;
R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга обозначают
водород,
галоген,
С1-С4-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 3 атомов галогена, например, атомов фтора, и/или -OC1-C2-(галоген)алкил,
С3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный галогеном, -С1-С2-(галоген)алкилом и/или -OC1-C2-(галоген)алкилом,
-CN, -OH,
-OQ-Ci-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 3 атомов галогена, например, атомов фтора, и/или -OC1-C2-(галоген)алкил,
-ОС3-С8-циклоалкил, необязательно замещенный галогеном, -C1-C2-(галоген)алкилом и/или -OC1-С2-(галоген)алкилом,
-O(CH2)n-R10, где n может быть равно 1 или 2;
R10 обозначает
циклическую группу, которая может являться незамещенной или замещенной предпочтительно до 4 раз галогеном, C1 -С4-алкилом, необязательно содержащим в качестве заместителей до 3 атомов галогена, или OC1 -Q-алкилом, необязательно содержащим в качестве заместителей до 3 атомов галогена,
но не следующие соединения:
1 -(2-гидроксифенил)-4-метил( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлорфенил)-4-метил( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-нитрофенил)-4-метил( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-метоксифенил)-4-метил( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(5-амино-2-хлорфенил)-4-метил( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(5-амино-2-метоксифенил)-4-метил(1,2,4)триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(5-амино-2-метилфенил)-4-метил( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин или
1 -(2-гидрокси-3 -метоксифенил)-4-метил( 1,2,4)триазоло [4,3-а]хиноксалин.
4. Соединение по п.1 или 2, в котором R1 обозначает фенил, который содержит 1, 2 или 3 заместителя R7, R8 и/или R9, где по меньшей мере один из этих заместителей находится в орто-положении по отношению к положению присоединения к структуре основной цепи, или в котором R1 обозначает 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, который содержит 1, 2 или 3 заместителя R7, R8 и/или R9, где один из этих заместителей находится в орто-положении по отношению к положению присоединения к структуре, являющейся основной цепью.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором R1 обозначает фенил, который замещен галогеном в положении 2 и замещен ^-Сз-алкоксигруппой, необязательно замещенной с помощью ОН или ОСН3, в положении 3, 5 или 6, где фенил присоединен к основной цепи в положении 1.
6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором R1 обозначает фенил, который замещен галогеном, который представляет собой Cl, в положении 2 и замещен С1-С6-алкоксигруппой, необязательно замещенной с помощью -ОСН2СН2СН2ОН, в положении 3, 5 или 6.
7. Соединение по любому из пп.1-6, в котором R2 обозначает метил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 2 атомов фтора.
8. Соединение по любому из пп.1-7, в котором R3 и R6 обозначают Н.
9. Соединение по любому из пп.1-8, в котором R4 и R6 независимо друг от друга обозначают водо-
род, -ОН, галоген, -СН3, -CF3, -ОСН3, -OCHF2, -OCF3, -O(CH2)n-R10, где n может быть равно 1 или 2 и где
R10 является таким, как определено в п.1.
10. Соединение по любому из пп.1-9, в котором R4 обозначает Н и R5 отличается от Н или в котором R4 отличается от Н и R5 обозначает Н.
11. Соединение по любому из пп.1-8, в котором R2 обозначает СН3 и R4 обозначает Н и R5 отличается от Н или в котором R2 обозначает СН3, R4 отличается от Н и R5 обозначает Н.
12. Соединение по любому из пп.1-11, в котором R7, R8, R9 независимо друг от друга обозначают галоген, -СН3, необязательно содержащий в качестве заместителей до 3 атомов фтора, -ОС1-С6-алкил, необязательно содержащий в качестве заместителей до 3 атомов фтора, или -O(CH2)n-R11, где n может быть равно 1, 2, 3 или 4 и где R11 является таким, как определено в п.1 или 2.
13. Соединение по любому из пп.1-12, в котором R11 обозначает -ОСН2СН2СН2ОН.
14. Соединение по любому из пп.1-13, в котором R10 обозначает фенил или хинолин-2-ил, который до 2 раз может быть замещен галогеном и/или с помощью -ОСН3.
15. Соединение по любому из пп.1-12 и 14, в котором R11 обозначает -ОН или -ОСН3, если n = 2, 3 или 4, и обозначает фенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил,
10.
если n = 0, 1, 2, 3 или 4.
16. Соединение по любому из пп.1-15, выбранное из группы, включающей:
8-хлор-1-(2-хлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-(2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-(2-метоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-4-метил-1 -(2-метилпиридин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-(2,5-дихлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-4-метил-1-о-толил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-4-метил-1 -(3 -метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-фторфенил)-8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(5-бутокси-2-хлорфенил)-8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-(2-фтор-5-гексилоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(5-бутокси-2-метилфенил)-8-хлор-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-(5-гексилокси-2-метилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-[2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-хлор-1-[2-фтор-5-(4-фторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-(2,6-дифторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-(2,5-дихлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-фторфенил)-7-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-7-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-(2-фтор-5-гексилоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-метилфенил)-7-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-(5-гексилокси-2-метилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-[2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-[2-фтор-5-(4-фторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-хлор-1-[2-фтор-5-(2-метоксиэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-фторфенил)-4-метил-[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2,5-дихлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(2,3-дихлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлор-6-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
4-метил-1 -(3 -метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(5-бутокси-2-фторфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3 -а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-[2-фтор-5 -(4-феноксибутокси)фенил] -4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-[2-фтор-5-(4-метоксиэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
4-метил-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенол,
1-[2-хлор-5-(4,4,4-трифторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-[2-хлор-5-(4-фторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлор-5-циклобутилметоксифенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлор-5-циклопропилметоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлор-5-фенетилоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
4-хлор-3 -(4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-1 -ил)фенол,
1-[5-(3,3-диметилбутокси)-2-фторфенил] -4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
8-фтор-1-(2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-фтор-4-метил-1 -(2-метилпиридин-3 -ил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
8-фтор-1 -(5 -фтор-2-метилфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлорфенил)-8-фтор-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлор-5-метоксифенил)-8-фтор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлор-5-трифторметилфенил)-8-фтор-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-фторфенил)-8-фтор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(5-бутокси-2-хлорфенил)-8-фтор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-фтор-1 -(2-фтор-5-гексилоксифенил)-4-метил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлорфенил)-4-метил-8-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(5-фтор-2-метилфенил)-4-метил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-метоксифенил)-4-метил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2,3-дихлорфенил)-4-метил-8-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил-8-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(2-фторфенил)-4-метил-8-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(5-бутокси-2-фторфенил)-4-метил-8-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-фтор-5 -гексилоксифенил)-4-метил-8-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
4-метил-1 -(2-метилсульфанилпиридин-3 -ил)-7-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1 -(2,6-дифторфенил)-4-метил-7-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(2-фторфенил)-4-метил-7-трифторметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(5-фтор-2-метилфенил)-7-метокси-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2-фторфенил)-7-метокси-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлорфенил)-7-метокси-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2,6-дифторфенил)-7-метокси-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-7-ол,
1-(2-хлорфенил)-7-(4-фторбензилокси)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1 -(2-хлорфенил)-7-[2-(3,4-диметоксифенил)этокси] -4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлорфенил)-4-метил-7-(хинолин-2-илметокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-(2-хлорфенил)-4-метил-8-(хинолин-2-илметокси)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-бром-1-(2-хлорфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
8-бром-1 -(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
8-бром-1 -(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
8-бром-1-(5-бутокси-2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-бром-1 -(2-хлор-5-трифторметилфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
7-бром-1 -(5-бутокси-2-хлорфенил)-4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
7-бром-1-(5-бутокси-2-фторфенил)-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
4-хлор-3 -(4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-1 -ил)фениловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты,
4-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]бутиловый эфир уксусной кислоты,
4-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]бутан-1-ол, 1-[2-хлор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1- [2-хлор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалингидрохлорид,
2- [4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]-1-пиридин-2-илэтанон, 1-{2-хлор-5-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-[2-хлор-5-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин, 1-[2-хлор-5-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1- {2-хлор-5-[2-(тетрагидропиран-4-ил)этокси]фенил}-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
3- [4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-1-ол,
2- [4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]этанол, 1-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-2-ол,
3- [4-хлор-3-(8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-1-ол, 1-[4-хлор-3-(8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-2-ол, (8)-1-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-2-ол,
(R)-1-[4-хлор-3-(4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-2-ол,
2-[4-хлор-3 -(4-метил[ 1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин-1 -ил)фенокси]-1-пиридин-2-илэтанол,
1-[2-хлор-5-(2-фтор-2-пиридин-2-илэтокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
4-хлор-3-(8-хлор-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенол,
1 -(5-бутокси-2-фторфенил)-[1,2,4]триазоло [4,3-а]хиноксалин,
1-[2-фтор-5-(2-метоксиэтокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
1-[2-хлор-5-(4,4,4,-трифторбутокси)фенил]-4,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
7-циано-1-[2-хлор-5-(4,4,4,-трифторбутокси)фенил]-4-метил[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалин,
или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по любому из пп.1-15, которое представляет собой 3-[4-хлор-3-(4-метил-[1,2,4]три-азоло[4,3-а]хиноксалин-1-ил)фенокси]пропан-1-ол, или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Применение соединения по любому из пп.1-17 в качестве ингибитора PDE2, ингибитора PDE10 и/или ингибитора PDE2 и PDE10.
19. Применение соединения по любому из пп.1-17 в медицине для лечения или предупреждения нарушений, связанных с гиперактивностью фосфодиэстеразы PDE2 и/или 10, где указанное применение также включает соединения, которые исключены в п.1.
20. Применение соединения по любому из пп.1-19 совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
21. Применение соединения по любому из пп.1-19 в комбинации с другим активным ингредиентом.
22. Применение соединения по любому из пп.1-21, где другим активным средством является средство, модулирующее NMDA, такое как мемантин, или средство, модулирующее нейротрансмиттер аце-тилхолина, такое как донезепил.
23. Применение соединения по любому из пп.1-17 в способе лечения нарушений центральной нервной системы, ожирения, диабета типа II, метаболического синдрома, непереносимости глюкозы и родственных опасностей для здоровья, симптомов или нарушений, неврологических и психических нарушений.
24. Применение соединения по любому из пп.1-17,
(i) в способе лечения нарушения центральной нервной системы,
(ii) в способе лечения ожирения, диабета типа II, метаболического синдрома, непереносимости глюкозы и родственных опасностей для здоровья, симптомов или нарушений,
(iii) в способе лечения неврологических и психических нарушений.
25. Применение соединения по любому из пп.1-17 в лечении (1) нарушения, включающего в качестве симптома нарушение познавательной способности у млекопитающего, включая человека; (2) органические, включая симптоматические, психические нарушения, слабоумие; (3) задержку умственного развития; (4) расстройства настроения [аффективные расстройства]; (5) невротические, связанные со стрессом и соматоформные нарушения, включая тревожные нарушения; (6) поведенческие и эмоциональные нарушения, обычно начинающиеся в детстве и юности, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ); (7) нарушения психологического развития, нарушения развития способности к обучению; (8) шизофрению и другие психотические нарушения; (9) личностные и поведенческие нарушения у взрослых; (10) психические и поведенческие нарушения вследствие использования психоактивных веществ; (11) экстрапирамидные нарушения и нарушения движений; (12) эпизодические и приступообразные нарушения, эпилепсия; (13) системные атрофии, в первую очередь воздействующие на центральную нервную систему, атаксию; (14) поведенческие синдромы, связанные с физиологическими нарушениями и физическими факторами; (15) сексуальную дисфункцию, включающую повышенное половое влечение; (16) самопроизвольные нарушения.
26. Применение соединения по любому из пп.1-17 в лечении болезни Альцгеймера.
27. Способ лечения нарушений, связанных с гиперактивностью PDE2 и/или PDE10, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023792
023792
- 1 -
- 1 -
023792
023792
- 1 -
- 1 -
023792
023792
- 1 -
- 1 -
023792
023792
- 1 -
- 1 -
023792
023792
- 4 -
- 3 -
023792
023792
- 6 -
023792
023792
- 9 -
- 9 -
023792
023792
- 31 -
023792
023792
- 34 -
- 34 -
023792
023792
- 35 -
- 35 -
023792
023792
- 36 -
- 36 -