|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение, которое представляет собой N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-((диметиламино)метил)фенил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(3-((метилсульфонил)метил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(6-аминопиридин-3-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фторфенил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(1Н-индазол-6-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(2-метил-5-пиримидинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(6-амино-3-пиридинил)-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-[6-(диметиламино)-3-пиридинил]-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(6-метил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[1-(2-пиридинилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[1-(2-тиенилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(2-метил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[5-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(6-метил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-циклопентил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-циклобутил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопропил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[3-(метилсульфонил)фенил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4,4'-бипиридин-3-ил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(1-пирролидинил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;6-[6-(ацетиламино)-3-пиридинил]-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-[4-(ацетиламино)фенил]-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; метил-4-[4-({[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-6-ил]бензоат; метил-5-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2-пиридинкарбоксилат; метил-3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]бензоат; 6-бром-N-((6-этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((6-бензил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-((6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-циклопропил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопропил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопропил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопропил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-({2-[6-(циклопропилсульфонил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон; 3-({2-[6-(циклопропилсульфонил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(фенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(4-морфолинилметил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-йод-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-йод-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-этил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-пропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-({2-[6-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон; 3-({2-[6-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон; 3-({2-[6-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-({2-[6-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-циано-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бромо-3-хлор-1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-3-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(4-((1Н-пиразол-1-ил)метил)фенил)-3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(2-фторфенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-1-изопропил-N-((4-(метоксиметил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(4-(трифторметил) фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-(трифторметил) пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(3-фторфенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-6-(3,5-дифторфенил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-6-(3,4-дифторфенил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(4-метоксифенил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(3-метоксифенил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-6-(3-циано-4-фторфенил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-фенил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фторфенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-циклопропил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-3-хлор-1-циклопентил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-3-карбоксамид; 6-циано-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-3-фтор-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-фтор-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-фтор-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(4-пиридазинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(6-фенил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[5-(4-морфолинилкарбонил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(6-формил-3-пиридинил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-циклопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3,6-дибром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(1Н-имидазол-1-илметил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-1,3-тиазол-5-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-{6-[(9aS)-гексагидропиразино[2,1-с] [1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-морфолинил)-2-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(6-метил-2-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[2-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(2-пиримидинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(6-амино-2-пиридинил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-[2-амино-6-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-4-пиримидинил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-пиримидинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[2-(этиламино)-4-пиримидинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(2-амино-4-пиримидинил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(5-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил] метил}-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил] метил}-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(6-хлор-3-пиридинил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(1Н-имидазол-1-ил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-[6-(4-циклопропил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-{6-[(3R,5S)-3,5-диметил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-{6-[3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-3-пиридинил}-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилпропил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-пиперидинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(3R)-тетрагидро-3-фуранил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(1Н-пиразол-1-илметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(1Н-пиразол-1-илметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил] метил}-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-[(аминокарбонил)амино]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-[6-(2,6-диметил-4-морфолинил)-3-пиридинил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(2-метил-4-морфолинил)-3-пиридинил]-1H-индол-4-карбоксамид; N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-фтор-1-изопропил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; (R)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1-(пентан-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(2-метоксипиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-метил-3-({2-[3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4-пропил-2(1Н)-пиридинон; 6-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; (R)-6-бром-1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; (S)-6-бром-1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(1R)-1-метилпропил]-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1H-индол-4-карбоксамид; 1-циклопентил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-(пиперазин-1-ил) пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-(2-оксопиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-метил-3-[(2-{3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-ил}-2-оксоэтил)амино]-4-пропил-2(1Н)-пиридинон; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(3-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 4-[4-({[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-6-ил]бензойная кислота; 3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино} карбонил)-1Н-индол-6-ил]бензойная кислота; 5-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино} карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2-пиридинкарбоновая кислота; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопентил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-метил-3-({2-[3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-пиперидинил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4-пропил-2(1Н)-пиридинон; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(2-пиперидинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопропил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопентил-6-(циклопропилсульфонил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопентил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(пирролидин-1-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(пиридин-3-иламино)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фторпиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-морфолинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-морфолинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; (6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-илметил)амид 6-(2-диметиламиноэтокси)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(фениламино)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-бром-3-метил-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((6-амино-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-изопропил-3-метил-N-((4-метил-6-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[(2R)-2-метил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(3,4-диметил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-ил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(3,3-диметил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[(2S)-2-метил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-{6-[(2S,5S)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-((2R,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино} карбонил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота; 3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино} карбонил)-1Н-индол-6-ил]пропановая кислота; 6-(2-аминоэтил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(3-оксетанил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]амино}-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-{[3-(диметиламино)пропил]тио}-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(циклопропилэтинил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-фенил-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-фенил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4-циклопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(4-метил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид, или его соль. 2. Соединение, представляющее собой N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1H-индол-4-кабоксамид, представляемый формулой  или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п.2, представляющее собой N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил-1Н-индол-4-кабоксамид, представляемый формулой  4. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель. 5. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.2 и фармацевтически приемлемый наполнитель. 6. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.3 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение, которое представляет собой N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-((диметиламино)метил)фенил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(3-((метилсульфонил)метил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(6-аминопиридин-3-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фторфенил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(1Н-индазол-6-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(2-метил-5-пиримидинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(6-амино-3-пиридинил)-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-[6-(диметиламино)-3-пиридинил]-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(6-метил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[1-(2-пиридинилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[1-(2-тиенилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(2-метил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[5-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(6-метил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-циклопентил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-циклобутил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопропил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[3-(метилсульфонил)фенил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4,4'-бипиридин-3-ил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(1-пирролидинил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;6-[6-(ацетиламино)-3-пиридинил]-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-[4-(ацетиламино)фенил]-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; метил-4-[4-({[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-6-ил]бензоат; метил-5-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2-пиридинкарбоксилат; метил-3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]бензоат; 6-бром-N-((6-этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((6-бензил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-((6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-циклопропил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопропил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопропил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопропил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-({2-[6-(циклопропилсульфонил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон; 3-({2-[6-(циклопропилсульфонил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(фенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(4-морфолинилметил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-йод-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-йод-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-этил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-пропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-({2-[6-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон; 3-({2-[6-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон; 3-({2-[6-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-({2-[6-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-циано-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бромо-3-хлор-1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-3-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(4-((1Н-пиразол-1-ил)метил)фенил)-3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(2-фторфенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-1-изопропил-N-((4-(метоксиметил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(4-(трифторметил) фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-(трифторметил) пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(3-фторфенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-6-(3,5-дифторфенил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-6-(3,4-дифторфенил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фтор-3-гидроксифенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(4-метоксифенил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(3-метоксифенил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-6-(3-циано-4-фторфенил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-фенил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фторфенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-фторпиридин-3-ил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-циклопропил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-3-хлор-1-циклопентил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-3-карбоксамид; 6-циано-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-3-фтор-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-фтор-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-фтор-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(4-пиридазинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(6-фенил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[5-(4-морфолинилкарбонил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(6-формил-3-пиридинил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-циклопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3,6-дибром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(1Н-имидазол-1-илметил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-1,3-тиазол-5-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-{6-[(9aS)-гексагидропиразино[2,1-с] [1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-морфолинил)-2-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(6-метил-2-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[2-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(2-пиримидинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(6-амино-2-пиридинил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-[2-амино-6-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-4-пиримидинил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-пиримидинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[2-(этиламино)-4-пиримидинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(2-амино-4-пиримидинил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(1Н-бензимидазол-5-ил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(3-амино-1Н-индазол-6-ил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(5-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил] метил}-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил] метил}-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(6-хлор-3-пиридинил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(1Н-имидазол-1-ил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-[6-(4-циклопропил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-{6-[(3R,5S)-3,5-диметил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-{6-[3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-3-пиридинил}-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилпропил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-пиперидинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(3R)-тетрагидро-3-фуранил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(1Н-пиразол-1-илметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(1Н-пиразол-1-илметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил] метил}-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-[(аминокарбонил)амино]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-[6-(2,6-диметил-4-морфолинил)-3-пиридинил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(2-метил-4-морфолинил)-3-пиридинил]-1H-индол-4-карбоксамид; N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-фтор-1-изопропил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; (R)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1-(пентан-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(2-метоксипиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-метил-3-({2-[3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4-пропил-2(1Н)-пиридинон; 6-(1Н-бензо[d]имидазол-2-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; (R)-6-бром-1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; (S)-6-бром-1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(1R)-1-метилпропил]-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1H-индол-4-карбоксамид; 1-циклопентил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-(пиперазин-1-ил) пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-(2-оксопиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-метил-3-[(2-{3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-ил}-2-оксоэтил)амино]-4-пропил-2(1Н)-пиридинон; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(3-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 4-[4-({[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-6-ил]бензойная кислота; 3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино} карбонил)-1Н-индол-6-ил]бензойная кислота; 5-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино} карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2-пиридинкарбоновая кислота; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопентил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-метил-3-({2-[3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-пиперидинил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4-пропил-2(1Н)-пиридинон; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(2-пиперидинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопропил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопентил-6-(циклопропилсульфонил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-циклопентил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(пирролидин-1-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(пиридин-3-иламино)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фторпиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-морфолинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-морфолинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; (6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-илметил)амид 6-(2-диметиламиноэтокси)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(фениламино)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-бром-3-метил-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((6-амино-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-изопропил-3-метил-N-((4-метил-6-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[(2R)-2-метил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(3,4-диметил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-ил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(3,3-диметил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[(2S)-2-метил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-{6-[(2S,5S)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-((2R,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; 3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино} карбонил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота; 3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино} карбонил)-1Н-индол-6-ил]пропановая кислота; 6-(2-аминоэтил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(3-оксетанил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]амино}-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-{[3-(диметиламино)пропил]тио}-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-(циклопропилэтинил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-фенил-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-фенил-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4-циклопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-4-(1-метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-N-[(4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(4-метил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид; 6-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид, или его соль. 2. Соединение, представляющее собой N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1H-индол-4-кабоксамид, представляемый формулой или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п.2, представляющее собой N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил-1Н-индол-4-кабоксамид, представляемый формулой 4. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель. 5. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.2 и фармацевтически приемлемый наполнитель. 6. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.3 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
(19)
Евразийское
патентное
ведомство
023788
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201291194
(22) Дата подачи заявки 2011.05.05
(51) Int. Cl.
A01N 43/38 (2006.01) A61K31/405 (2006.01)
(54)
ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ
(31) 61/332,309
(32) 2010.05.07
(33) US
(43) 2013.04.30
(86) PCT/US2011/035336
(87) WO 2011/140324 2011.11.10
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи (US)
(72) Изобретатель:
Брэкли Джеймс III, Берджесс Жоэлль Лоррейн, Грант Сет, Джонсон Нил, Найт Стивен Д., Лафранс Луис, Миллер Уилльям Х., Ньюландер Кеннет, Ромерил Стюарт, Роуз Миган Б., Тянь Синьжун, Верма Шарад
Кумар (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) US-B2-7087637 EP-A1-0213984 WO-A1-2009103552 WO-A1-2010036213 US-A1-20090012031
(57) Изобретение относится к производным индола и их солям, которые ингибируют EZH2, и поэтому их используют для ингибирования пролиферации и/или индуцирования апоптоза в раковых клетках; а также к фармацевтическим композициям на их основе, которые используют для лечения рака.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к замещенным индолам, которые ингибируют EZH2, и поэтому их используют для ингибирования пролиферации и/или индуцирования апоптоза в раковых клетках.
Предшествующий уровень техники
Эпигенетические модификации играют важную роль в регуляции многих клеточных процессов, включая клеточную пролиферацию, дифференцировку и выживаемость клеток. Глобальные эпигенетические модификации часто встречаются при раке, и включают глобальные изменения в метилировании ДНК и/или гистонов, нарушение регуляции некодирующих РНК и ремоделирование нуклеосом, которые приводят к аберрантной активации или инактивации онкогенов, опухолевых супрессоров и путей передачи сигнала. Однако в отличие от генетических мутаций, которые происходят при раке, эти эпигенетические изменения могут быть реверсированы через селективное ингибирование вовлеченных в этот процесс ферментов. Известно, что некоторые метилазы, участвующие в метилировании гистона или ДНК, подвержены дисрегулирированию при раке. Поэтому селективные ингибиторы конкретных метилаз могут быть использованы для лечения прлиферативных заболеваний, таких как рак.
EZH2 (энхансер гомолога-2 белка zeste; человеческий ген EZH2: Cardoso, С, et al; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000) представляет собой каталитическую субъединицу Poly-comb репрессивного комплекса 2 (PRC2), который функционирует, принуждая гены-мишени к 'молчанию' путем три-метилирования лизина 27 гистона Н3 (H3K27me3). Гистон Н3 представляет собой один из пяти основных гистоновых белков, участвующих в структуре хроматина в эукариотических клетках. Благодаря наличию, характерных для каждого гистового белка, центрального глобулярного домена и длинного N-концевого хвоста, гистоны участвуют в образовании структуры из нуклеосом, структуры типа "бусинки на нитке [бусы]". Гистоны подвержены высокой посттрансляционной модификации, однако гистон Н3 является наиболее экстенсионально модифицированным из пяти гистонов. Термин "гис-тон Н3" сам по себе преднамеренно неоднозначен в том смысле, что он не делает различия между вариантами последовательностей или состоянием модификации. Гистон Н3 является важным белком в развивающейся области эпигенетики, где варианты его последовательностей и изменчивые модифицированные состояния, как полагают, играют определенную роль в динамической и долгосрочной регуляции генов.
Повышение экспрессии EZH2 наблюдали в многочисленных солидных опухолях, включая солидные опухоли предстательной железы, молочной железы, кожи, мочевого пузыря, печени, панкреатической железы, головы и шеи, и оно коррелирует с агрессивностью рака, метастазированием и неблагоприятным исходом (Varambally et al. , 2002; Kleer et al., 2003; Breuer et al., 2004; Bachmann et al., 2005; Weik-ert et al., 2005; Sudo et al., 2005; Bachmann et al., 2006). Например, существует более высокий риск рецидива после простатэктомии для опухолей, экспрессирующих высокие уровни EZH2, увеличения метастаз, более короткого периода ремиссии и увеличения смертности у пациентов с раком молочной железы с высокими уровнями EZH2 (Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003). Совсем недавно, инактивирующие мутации в UTX (подвергнутые убиквитинированию транскрибированные тетратрикопептидные повторы, Х-хромасома), деметилазе H3K27, которая функционирует в противоположность EZH2, были идентифицированы в многочисленных типах солидных и гематологических опухолей (включая опухоли почки, глиобластому, пищевода, молочной железы, толстой кишки, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, мочевого пузыря, множественную миелому, и хронический миелоидный лейкоз), и низкие уровни UTX коррелируют с низкой выживаемостью при раке молочной железы, что позволяет предположить, что потеря функции UTX ведет к увеличению уровней H3K27me3 и репрессии генов-мишеней (Wang et al., 2010). Вместе эти данные дают возможность предположить, что повышенные уровни H3K27me3 вносят свой вклад в агрессивность опухолевого процесса при многих типах опухолей и что ингибирование активности EZH2 может обеспечить лечебное действие.
Многочисленные исследования сообщили, что прямой нокдаун EZH2 посредством siRNA [малые интерферирующие РНК] или shRNA [малые шпилечные РНК], или косвенная потеря EZH2 в результате лечения ингибитором SAH-гидролазы, 3-деазанепланоцином А (DZNep), приводит к снижению пролиферации и инвазии клеточной линии in vitro и снижению роста опухоли in vivo (Gonzalez et al., 2008, GBM 2009). Хотя точный механизм, в соответствии с которым аномальная активность EZH2 ведет к про-грессированию раковой опухоли, неизвестен, многие гены-мишени EZH2 являются опухолевыми су-прессорами, указывая на то, ключевым механизмом является потеря функции опухолевого супрессора. К тому же свехэкспрессия EZH2 в иммортализованных или эмбриональных эпителиальных клетках стимулирует безъякорный рост и инвазию клеток и требует каталитической активности EZH2. (Kleer et al., 2003; Cao et al., 2008).
Таким образом, существуют убедительные данные, позволяющие предположить, что ингибирова-ние активности EZH2 снижает клеточную пролиферацию и инвазию. В соответствии с этим, соединения, которые ингибируют активность EZH2, могут быть использованы для лечения рака. Индолы по данному изобретению предоставляют такое лечение.
Краткое изложение существа изобретения
Прежде всего настоящее изобретение относится к производным индола.
Более конкретно, к соединениям, которые представляют собой:
N-((4,б-диметил-2-ОКСО-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-
(4-((диметиламино)метил)фенил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-
карбоксамид,-
Ы-((4,6 -диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(б-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
К- ( (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил) -1-изопропил-З-метил-6-(б-морфолинопиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6 -(4 -(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2 -оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изспропил-3-метил-6-(3-((метилсулъфонил}метил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопролил-3-метил-б-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-
карбоксамид;
б-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-З-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-(6-аминопиридин-З-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-З-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил) - 6 -(б -(диметиламино)пиридин-3-ил)-1-изопропил-З-метил-1Н-индол-4 -карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-З-метил-6-{6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол 4-карбоксамид;
N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фторфенил)-1-изопропил-З-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ы-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-б-(4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил)-3-метил-1Н-индол-4 -карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6 -(1Н-индазол-6-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-N-[(4-этил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1- (1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4-этил-б-метил-2-оксс-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(l-метилэтил)-б- [б-(4-метил-1-пиперазинил)-3
пкриликил]-1Н-индол- 4 -карбоксамид;
N-[(4-этил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-
3- метил-1-(1-метилэтил}-б- [6-\метилокси)- 3-пиридинил]-1Н-индол-
4- карбоксамид;
N-[(4-этил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилзтил)-6-(2-метил-5-пиримидинил)-1Н-индол-4-
карбоксамид;
б -(6-амино-3-пиридинил}-N-[(4-зтил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-
карбоксамид;
6-[6~(диметиламино)-3-пиридинил]-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил]- 3-метил-1-{1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N- [ (4-этил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-6 -(6-метил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]- 3 -ыетил-1- (1-метилзтил)-6-(1Н-пиразол-3-ил)-1Н-индол-4-
карбоксамид;
N- [ (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6- (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-б-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-б-[1-(2-пиридинилметил)-1Н-пиразол-4-ил] Ш-индол-4 -карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2 -оксо-1,2 -дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2 -дигидро-3-пиридинил)метил]-3 -метил-1-(1-метилэтил)-6-Ц-(2-тиенилметил)-1Н-лиразол-4-ил]-1Н индол-4-карбоксамид;
Ы-((4-бензил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-б-бром-1-изопропил-З-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
6 -(6-ацетамицопиридип-3-ил)-К- ((4,б-диметил-2-оксо-1,2 -дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-(б-ацетамидопиридин-3-ил)-1-изопропил-З-метил-Н-((б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3 -метил-1-(1-метилзтил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ы-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилзтил)-6- [б-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
З-метил-1-(1-метилэтил)-N- [(б-метил-2-оксо-4 -пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(2-метил-З-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-б-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол- 4 -карбоксамид;
3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2 -дигидро-3-пиридинил)метил]-б-[5-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
З-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-б-(б-метил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индсл-4-карбоксамид;
б-бром-1-циклопентил-Ы-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-(1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 пиридинил)метил]-6- [б-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
б -бром-1-циклобутил-К1- [ (6 - метил-2 - оксо-4 - пропил-1, 2 -дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-циклопропил-Ы-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил ] -З-метил-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н
индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]- 3-метил-1-(1-метилэтил)-6- [3-(метилсульфонил)фенил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром- 1-циклопентил-К1- [ {4, 6-диметил-2-оксо-1, 2-дигидро-З пиридинил)метил]- 3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-метил-1-(1-метилэтил)-N- [ (б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-б-{2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
б-бром-1-(1-метилэтил)-N-[{б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4,4'-бипиридин-3-ил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-N-{[4-(этиламино)-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил] метил}-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ы-{ [4-(этиламино)-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил ]метил}-1-(1-метилэтил)-б-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
6-бром-1-(1-метилэтил)-N-{[б-метил-2-оксо-4-(1-пирролидинил}-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-N-[{4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил )метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4 карбоксамид;
N-[(4-этил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-б- [6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-1- (1-метилэтил)-6- [б-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-[б-(адетиламино)-3-пиридинил]-1-(1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
б-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-N- [ (6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро- 3 -пиридинил)метил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
б-[4-(ацетиламино)фенил]-1-(1-метилэтил)-N- [ (6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
метил-4- [4 - {{ [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил )метил]амино}карбонил)-З-метил-l-(1-метилэтил)-1Н-индол-б-ил]бензоат;
метил-5-[З-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[{6-метил-2-оксо-4-пропил - 1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино)карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2-пиридинкарбоксилат;
метил-3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({ [ (б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]бензоат;
б-бром-N-((б-этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((6-бензил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)- 6-бром-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-N-((6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин 3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-(1-метилэтил)-N-({б-метил-4-[(метилокси)метил]-2 оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил}метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-(1-метилэтил)-N-({б-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил[метил)-б-[б-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
1-(1-метилэтил)-N-({б-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил}метил)-б-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
1-(1-метилэтил)-N-({б-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2 -дигидро-3-пиридинил}метил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-(1-метилэтил)-N- ({6-метил-4 -[(метилокси)метил]- 2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил[метил)-б-[6-(4-морфолинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-циклопропил-М-[(6-метил-2-оксо-4-пролил-1,2-ди гидро- 3 -пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-циклопропил-М- [ (6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З-пиридинил )метил J -б - [6 -(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н индол-4-карбоксамид;
1-циклопропил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил)-б-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-б-{4-(пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
М-[(4-этил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил] -З-метил-1-(1-метилэтил)-б-[б-(1-пиперазинил> -3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-изопропил-3-метил-N-((б-метил-2-оксо-4-пропил-1, 2-дигидропиридин-3-ил)метил)- б -(2 -(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил) lH-индол-4-карбоксамид;
N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопрспил-3-метил-6-(2 -(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индол 4 -карбоксамид;
1-циклопропил-тТ- [ (4 , б - диметил-2-оксо-1, 2-дигидро-З-пиридинил) метил] -З-метил-6-[б-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н индол-4-карбоксамид;
1-изопропил-N-((б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-б-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-{(4-этил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил) 1-изопропил-3-метил-б-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид
N-((4-бензил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}метил)-1-изопропил-З-метил-б-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-кабоксамид;
1-изопропил-З-метил-N-((б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-б-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-
карбоксамид;
3-({2-16-(циклопропилсульфонил}-З-метил-1-(1-метилэтил)-1К-индол-4 -ил]-2-оксоэтил}амино)-4,б-диметил-2(1Н)-пиридинон; 3- ({2 - [6-(циклопропилсульфонил)-З-метил-1-(1-метилэтил)
1Н-ИНЛСЛ-4-ил]-2-оксоэтил)амино)-4,б-диметил-2(1Н)-пиридинон;
3-метил-1-fl-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(фенилметил) 1,2-дигидро-З-пиридинил]метил]-6 -(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-метил-1-(1-метилэтил)-N-Е(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-Ы-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил ) метил ] -З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-б-(метилокси-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-хлор-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил )метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{ [б-метил-4-(4 -морфолинилметил)-2-оксо-1,2 -дигидро-3-пиридинил]метил}-lH-индол -4 -карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-6-йод-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-йод-1-(1-метилэтил)-N- [ (б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-1-этил-1Т~[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1, 2-дигидро-З-пиридинил ) метил ] -1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З-пиридинил )метил]-1-пропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-({2-[б-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил)амино)-4,б-диметил-2(1Н)-пиридинон;
3-({2 - [б-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)- б-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;
3 -({2-[б-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксозтил\амино)- б-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;
N- [ {4 ,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро- 3-пиридинил)метил]- б -фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамиц;
3 -({2-[6-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-окоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;
N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-б-(1Н-тетразол-5-ил)~1Н-индол-4-карбоксамид;
1-изопропил-З-метил-М-((б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(2Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-циано-З-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо-4-поопил-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бромо-3-хлор-1-изопропил-Н-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
б-бром-3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]- 2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б -бром-З-хлор-N-[ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6 -(4 -((1Н-пиразол-1-ил)метил)фенил)- 3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-инлол-4-карбоксамид;
З-хлор-N-{(4,б-диметил-2-оксо-1, 2-дигидропиридин-З-ил)метил)-6-(2-фторфенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карОоксамид;
З-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил ) метил] -1-(1-метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил] 1Н-индол-4-карбоксамид;
З-хлор-N-[(4,б-диметил-2-OKCo-l,2-дигидро-З-пиридинил ) метил ] -1-(1-метилэтил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамиц;
З-хлор-1-(1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-б-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-({б-метил-4-[(метилокси)метил] -2 оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил]метил)-б-[б-(метилокси)-3-пиридинил]-lH-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-1-изопропил-К-((4-(метоксиметил)-6-метил-2-оксо
1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(пиридин-3-ил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
З-хлор-1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-б-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин 3-ил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
З-хлор-N-((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-1-изопропил-6 -(б-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-Зил) -1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
З-хлор-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2 -дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-6 -(б-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-Зил) -1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
З-хлор-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2 -дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-б-(4- (трифторметил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-хлор-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)- 1-изопропил-б -{6 - (трифторметил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-хлор-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-б-(3-фторфенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-б-{3,5-дифторфенил)-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин- 3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-б-(3,4-дифторфенил)-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4 -карбоксамид;
З-хлор-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фтор-З-гидроксифенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-хлор-N-{(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-б-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-б-(4-метоксифенил)-1Н-индол-4-
карбоксамид;
З-хлор-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-б-(3-метоксифенил)-1Н-индол-4-
карбоксамид;
3-хлор-6-(3-циано-4-фторфенил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1, 2
дигидропиридин-3 - ил)метил}-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-б-фенил -1Н-индол-4-карбоксамид ;
З-хлор-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фторфенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -хлор-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2 -дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(З-фтор-4-морфолинофенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-хлор-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-б-(б-фторпиридин-3-ил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил]-1-(1-метилэтил)- б -(1Н-пирроло[2, 3-Ь]пиридин-5 ил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
З-хлор-1-(1-метилзтил)-N-[{б-метил-2-оксо-4-пропил-1, 2-дигидро-3-пиридинил)метил]-б-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
б-бром-1-циклопропил-Н-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З' пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4 -карбоксамид;
б-бром-3-хлор-1-циклопентил-Н-((4,б-диметил-2-оксо-1, 2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1Н-индол- 3 -карбоксамид;
б-циано-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-З-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[б-метил-4-(1-метилзтил)-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил]метил}-б-[б-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил ) метил ] -З-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид
б-бром-З-фтор-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил 1,2-дигидро- 3 -пиридинил)метил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-фтор-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил] 1Н-ИНД0Л-4-карбоксамид;
З-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[б-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-фтор-1-(1-метилэтил1-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[б-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил1 -1Н-индол-4-карбоксамид;
3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(4-пиридазинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ы-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]- 3 -метил-1-(1-метилэтил)-6-(6-фенил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-кзрбоксамид;
N- [(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3 -метил-1-(1-метилэтил)-б-[5-(4-морфолинилкарбонил)-3-пиридинил] 1Н-индол-4-карбоксамид;
3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{ [б-метил-4-(1-метилэтил)-2 -оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил]метил}-б-[б-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
N- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-6-(б-формил-3-пиридинил)-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4-циклопропил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил ) метил ] -З-метил-1-(1-метилэтил)-6-[б-(1-пиперазинил)-3 -пиридинил]-lH-индол- 4 -карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-б- [6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
3,б-дибром-И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил ) метил ] -1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-харбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[б-(1Н-имидаэол-1-илметил)-3-пиридинил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
N- [ (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]- 3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-З-ил)-1Н~кндол-4-карбоксамид;
N-f(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6- [2-(4-метил-1-пиперазинил)-1,3-тиазол-5-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-б
{6-[(9aS)-гексагидропиразино[2,1-е][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-3-пиридинил}-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-метил-1-(1-метилзтил)-N- [ (6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(5,б, 7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6- [6-{4-этил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З-пиридинил )метил]-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
З-метил-1-(1-метилэтил)-6-{б-[4-{1-метилэтил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро- 3 -пиридинил)метил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3 -метил-1-(1-метилэтил)-б- [6-(4-морфолинилметил)-2-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3 -метил-1-(1-метилэтил)-б-[б-(4-морфолинил)-2-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
N- [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]- 3 -метил-1-(1-метилэтил)-6-(б-метил-2-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]- 3 -метил-1-(1-метилэтил)-б- [2-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
N- [ (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилзтил)-б-(2-пиримидинил)-1Н-индол-4-карбоксамид
б-(б-амино-2-пиридинил)-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
6 -[2-амино-6-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]-N-[(4,б -диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил J-З-метил-1-(1-метилэтил)-lH-индол-4-карбоксамид;
N- [ (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-4-пиримидинил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-б-(4-пиримидинил)-1Ы-индол-4-карбоксамид
N- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-б-[2-(этиламино)-4-пиримидинил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол 4 - карбоксамид,-
б -(2-амино-4-пиримидинил)-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2 -дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-(1Н-бензимидаэол-5-ил)-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-
карбоксамид;
б-(3-амино-1Н-индазол-б-ил)-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2 -дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3 -метил-1-(1-метилэтил)-в-(1-метил-1Н-индазол-б-ил)-1Н-индол-4-
карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилзтил)-6-(5-метил-1Н-индазол-б-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-б-[б-(4-этил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-З-метил-1-(1-метилэтил) 1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
N- [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]- 3 -метил-1-(1-метилзтил)-б-{б-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-хлор-З-метил-1-(1-метилэтил)-К-{Гб-метил-4-(1-метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил]метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-{ [б-метил-4-(1-метилпропил)- 2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил]метил|-1Н-индол-4-карбоксамид;
З-метил-1-(1-метилэтил){[б-метил-4-(1-метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}- б-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
б -(б - хлор-3-пиридинил)-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро 3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,G-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]- 6 -[6- (lH-имидазол-1-ил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-[6-(4-циклопропил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-N-L (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
б-бром-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[{4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-б-{6-[(3R,5S)-3,5-диметил-1-пиперазинил]-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-lH-индол-4-карбоксамид;
6 -{б -[3 -(диметиламино)-1-пирролидинил]-3-пиридинил}-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3 -метил-1-(1-метилпропил)-6-[б-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ы-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-l-(1-метилэтил)-б- [б-(4-метилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1-ил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-пиперидинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-изопропил-Ы-((б-метил-2-оксо-4-((б-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-lH-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-б -(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ы-[(б-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] 6-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] б-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил ) метил ] -З-метил-1-[(3R)-тетрагидро-3-фуранил]-1Н-индол-4-карбо ксамид;
6-бром-З-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[б-метил-2-оксо-4-(1Н-пиразол-1-илметил)-1,2-дигидро-З-пиридинил]метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-(1-метилэтил)[б-метил-2-оксо-4-?1Н-пиразол-1 илметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид
З-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-б-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-
карбоксамид;
6-[(аминокарбонил)амино]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
l-циклoпeнтил-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил ) метил ] -З-метил-6- [6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-циклопентил-Ы-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил]-З-метил-6- [б-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-[6-(2,6-диметил-4-морфолинил)-3-пиридинил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-ме тилэтил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3 -метил-1-(1-метилэтил)-б-[б-(2-метил-4-морфолинил)-3-пиридинил] 1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(б-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил] З-метил-6-[б-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)- 3 -фтор-1-изопропил-б-(б-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4 -карбокс амид;
(R)-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)
3- метил-б-(б-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1-(тетра гидрофуран-3-ил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2 -дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6 -(1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-индол-
4- карбоксамид;
б-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3
ил)метил)-З-метил-1-(пентан-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-С(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(2-метоксипиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6 -(1Н-пиразоло[4,3-е]пиридин-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-метил-3-({2-[З-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил)-1Н-индол-4-ил]- 2-оксоэтил}амино)-4 -пропил-2(1Н)-пиридинон;
6-(1Н-бензо[о!]имидазол-2-ил]-N-{(4,б-диметил-2-оксо-1, 2-дигидролиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-З-метил-6-(2-метилпиримидин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-З-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индол-4-
карбоксамид;
N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-З-метил-6- (б-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6- [6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
б-бром-1-(втор-бутил)-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
(R)-б-бром-1-(втор-бутил)-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2 -дигидропиридин-3-ил)метил)- 3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид; и (S)-б-бром-1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)- 3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-(втор-бутил)-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-З-метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3 -метил-1-[(1R)-1-метилпропил]-6-[б-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]
1Н~ичдол-4-карбоксамид,•
1-циклолентил-Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил)- 3-метил-б-(б -(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
1-изопропил-и-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидролиридин-3-ил)метил)-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-изопропил-З-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2 -дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-(2-оксопиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-б-{б-(пиперазин-1-ил)пиридин-з-ил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-б-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-метил-3 -[(2-{З-метил-1-(1-метилэтил)-б-[б-(1-пиперазикил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-ил)-2-оксозтил)амино]-4 -пропил-2(1Н)-пиридинон;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-б-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3- метил-1-(1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-б-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-б-[6-(3-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
4- [4 - ({ [(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил ] амино}карбонил)-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-б-илjбензойная кислота;
3-[З-метил-1-(1-метилэтил)-4 -({[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-б
ил]бензойная кислота;
5- [З-метил-1-(1-метилэтил)-4-{{ [ (6-метил-2-оксо-4-прогшл-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2-пиридинкарбоновая кислота;
Ы-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N- ({4-бензил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ы-({4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-циклопентил-Ы-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)- 3-метил-1Н-индол-4 -карбоксамид;
6- метил-3-({2- [З-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-пиперидинил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил]амино)-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;
N- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[б-(2-пиперидинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
N- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-циклопропил-Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -З-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-циклопентил-б-(циклопропилсульфонил)-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4-
карбоксамид;
1-циклопентил-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -З-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
l-циклопентил-б-(циклопропилсульфонил)-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4 -карбоксамид;
1-циклопентил-Ы-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -3-метил-б-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-
карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-изопропил-N-({6-метил-2-оксо-4-пропил-1, 2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-циклопентил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(пирролидин-1-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-{(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(пиридин-3-иламино)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-6-(4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-З-метил-6-(4 -(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-фторпиперидин-1-ил)-1-изопропил-З-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)- 6-(4-(3-фторфенил)пиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-б-(4-морфолинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилзтил)-б-(4-морфолинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
(6-метил-2-OKCO-4-пропил-1,2-дигидропиридин- 3 -илме тил)-амид 6-(2-диметиламиноэтокси)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты;
б-бром-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(фениламино)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
N-((б-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-б-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4 -карбоксамид;
N-((б-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-б-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
N-[(б-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-З-метил-1-(1-метилзтил)-б- [6- (4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-бром-3-метил-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((6-амино-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)- б-бром-1-изопропил-З-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-изопропил-3-метил-Ы-((4-метил-б-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-б-(б- [ (2R)-2-метил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-6-[6-(3,4-диметил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-6-[б-(3,З-диметил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]- 3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[(2S)-2-метил-1-пиперазинил]-3-пиридинил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[б-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-{6-[(2S,5S)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-3-пиридинил)-3-метил-1-(1-метилзтил)-lH-индол-4-карбоксамид;
3-метил-1-(1-метилэтил)-4 -({ [ (б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота;
3-[З-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]амино]карбонил)-1Н-индол-б-ил]пропановая кислота;
б-(2-аминоэтил)-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил ) метил] -З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-З-метил-Ш-индол-4 -карбоксамид;
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(3-оксетанил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
Н-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-б-{ [ (4-метил-1-пиперазинил)карбонил]амино}-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-{[3-(диметиламино)пропил]тио}-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
б-(циклопропилэтинил)-З-метил-1-(1-метилэтил)-И- [ (б-метил 2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро- 3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
б-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид;
N- [ (4 ,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)- б-фенил-1Н-индол-4-карбоксамид,•
1-(1-метилэтил)-N- [ {б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З пиридинил)метил]-б-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-(1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З пиридинил)метил]- б -(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-циклопентил-17- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З пириди нил)ме тил]-1Н-индол -4 -карбоксамид;
1-(1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо~4-пропил-1,2-дигидро-З пиридинил)метил]-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-(1-метилзтил)-N-[{6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро- 3 -пиридинил)ме тил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
1-(1-метилэтил)[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З пиридинил)метил]-б-фенил-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-N-[(4-циклопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-(1-метилэтил)-N-{[б-метил-4-(1-метилэтил)-2-оксо 1,2-дигидро-З-пиридинил]метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-N-[(4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
б-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(4-метил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1н-индол-4 -карбоксамид;
б-бром-1-(1-метилэтил)[(б-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)ме тил]-1Н-индол-4 -карбоксамид;
или их соли.
или его фармацевтически приемлемой соли.
Другим аспектом данного изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые наполнители.
Подробное описание изобретения
В целях исключения неоднозначного толкования, если не оговорено особо, термин "замещенный" означает замещенный одной или несколькими определенными группами. В случае, когда группы могут быть выбраны из целого ряда альтернативных групп, выбранные группы могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
Термин "эффективное количество" означает количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое приведет к реализации такой биологической реакции или такого лечебного эффекта ткани, системы, животного или человека, к достижению которого стремится, например, исследователь или клиницист. Кроме того, термин "терапевтически эффективное количество" означает любое количество, которое, в сравнении с соответствующим субъектом, который не получал такое количество, приводит к лучшему результату лечения, излечения, профилактики, или уменьшению интенсивности симптомов заболевания, нарушения или проявления побочного действия, или к снижению скорости про-грессирования заболевания или нарушения. Термин также включает, в пределах своего объема, количества, эффективные для усиления нормальной физиологической функции.
Термин "необязательно" означает, что впоследствии описанные событие(я) могут или не могут иметь место, и включает как событие(я), которые имеют место, так и события, которые не происходят.
В настоящем описании термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют требуюмую биологическую активность предлагаемого соединения и демонстрируют минимальные нежелательные токсикологические действия. Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединения, или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в его форме свободной кислоты или свободного основания с подходящим основанием или кислотой, соответственно.
В то время как соединения, раскрытые в настоящем описании, как считают, используют для индуцирования апоптоза в раковых клетках, некоторые из этих соединений являются более активными, чем другие. Характерные соединения можно найти в примерах, представленных ниже.
Под термином "совместное введение" и его производных, используемым в настоящем описании, подразумевается либо одновременное введение, либо какой-либо способ раздельного последовательного введения одного или нескольких дополнительных фармацевтически активных соединений, либо для лечения рака, побочных действий рака или раковой терапии, либо для лечения некоторых других заболеваний. Предпочтительно, если введение неодновременное, соединения вводить во времена, находящиеся в непосредственной близости друг к другу. Кроме того, не имеет значения, вводятся ли соединения в одной и той же лекарственной форме, или, например, одно соединения можно применять местно, а другое соединение можно вводить пероральным путем.
В некоторых вариантах соединения по настоящему изобретению могут содержать кислотную функциональную группу, одна кислотная группа достаточна для образования солей. Репрезентативные соли включают фармацевтически приемлемые соли металлов, такие как соли натрия, калия, лития, кальция, магния, алюминия и цинка; карбонаты и бикарбонаты фармацевтически приемлемого катиона металла, такого как натрий, калий, литий, кальций, магний, алюминий и цинк; фармацевтически приемлемые органические первичные, вторичные и третичные амины, включая алифатические амины, ароматические амины, алифатическе диамины и гидроксиалкиламины, такие как метиламин, этиламин, 2-гидрокси-этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилендиамин, этаноламин, дизтаноламин и циклогексиламин.
В некоторых вариантах соединения по настоящему изобретению могут содержать основную функциональную группу и, поэтому способны к образованию фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот путем обработки подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Репрезентативные фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат,
пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, п-аминосалицилат, гликолят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукцинат, бензоат, о-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, манде-лат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, естолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензол-сульфонат (безилат), п-аминобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат) и нафталин-2-сульфонат.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в кристаллической или некристаллической форме.
Несмотря на возможность того, что в случае использования для лечения соединения по настоящему изобретению, а также соли, могут вводиться в виде чистого препарата, т.е. без наличия дополнительного носителя, обычная практика заключается в представлении активного ингредиента в сочетании с носителем или разбавителем. Соответственно, настоящее изобретение, кроме того, предлагает фармацевтические композиции, которые включают соединение по настоящему изобретению и соли, сольваты и т.п., и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Соединения по настоящему изобретению и соли, такие, как описаны выше. Носитель(и), разбавитель(и) или наполнитель(и) должны быть приемлемыми в том смысле, что они должны быть совместимыми с другими ингредиентами состава препарата и не вредными для реципиента. В соответствии с другим аспектом данного изобретения, также предлагается способ получения фармацевтической композиции, включающий смешение соединения по настоящему изобретению, или его солей, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями.
Лечения
Соединения и композиции по данному изобретению используют для лечения клеточных пролифе-ративных заболеваний.
Патологические состояния, которые могут быть лечимы способами и композициями, предлагаемыми в настоящем описании, включают, но не ограничиваясь ими, рак (подробно обсуждаемый ниже), аутоиммунную болезнь, грибковые [микотические] поражения, артрит, отторжение трансплантата, воспалительное заболевание кишечника, пролиферацию, индуцированную проведением некоторых лечебных процедур, включая, но не ограничиваясь ими, хирургическое вмешательство, ангиопластику и т.п. Имеется в виду, что в некоторых случаях клетки могут не находиться в состоянии гипер или гипо-пролиферации (ненормальное состояние) и все же нуждаться в лечении. Например, во время заживления раны, клетки могут прслиферировать "нормально", однако может потребоваться усиление их пролиферации. Так в одном варианте настоящее изобретение включает применение к клеткам или субъектам, пораженным или с признаками надвигающегося поражения, любым одним из вышеперечисленных нарушений или состояний.
Композиции, представленные в настоящем описании, как считают, используют для лечения рака, включая опухоли, такие как рак предстательной железы, молочной железы, головного мозга, кожи, цер-викальные карциномы, тестикулярные карциномы и т.д. Композиции по данному изобретению, в особенности, используют для лечения метастатических или злокачественных опухолей. Чаще всего злокачественные новообразования, которые могут быть лечимы композициями и способами по данному изобретению, включают, но не ограничиваясь ими, типы опухолей, такие как астроцитарный рак, рак молочной железы, цервикальный, кслоректальный, рак эндометрия, пищевода, желудка, головы и шеи, гепатоцел-люлярный рак, рак гортани, легкого, ротовой полости, яичников, карциномы и саркомы предстательной и щитовидной железы. В частности, эти соединения могут быть использованы для лечения следующих типов рака: кардиальный: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), мик-сома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома. Легочный: бронхогенный рак (плоскоклеточный, недифференцированный мелкоклеточный, недифференцированный гигантоклеточный, аденокарцинома), альвеолярно-(бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома. Желудочно-кишечный: пищевод (плоскоклеточная карцинома, аденокарцино-ма, лейомиосаркома, лимфома), желудок (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочная железа (внутрипрстоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опуходи, випома), тонкая кишка (аднокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейлмиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстая кишка (аденокаркома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома). Мочеполовой тракт: почка (аденокарцинома, опухоль Вильм-са (нефробластома), лимфома, лейкоз), мочевой пузырь и уретра (плоскоклеточная карцинома, переход-но-клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательная железа (аденокарцинома, саркома), яичко (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерсти-циально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); Печень: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепато-целлюлярная аденома, гемангиома. Желчные пути: карцинома желчного пузыря, рак ампулы двенадцатиперстной кишки, холангиокарцинома. Кость: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ре-тикулоклеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хордома, остео
хондрома (костно-хрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксоид-ная фиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли. Нервная система: череп (остеома, геман-гиома, гранулема, ксантома, деформирующий остоз), мягкие мозговые оболочки (менингиома, менин-гиосаркома, глиоматоз), головной мозг (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимальная глиома, герминома (пинеалома), полиморфная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома). Гинекологический: матка (эндометриоидная карцинома), шейка (сервикальная карцинома, пред-опухолевая церви-кальная дислазия), яичники (овариокарцинома (серозная цистаденокарцинома, слизеобразующая циста-денокарцинома, неклассифированная карцинома), гранулезо-текаклеточные опухоли, опухоли из клеток Сертоли-Leydig, дисгерминома, злокачественная тератома), вульва (плоскоклеточная карцинома, неоро-говевающая карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), влагалище (гипернефрома [clear cell carcinoma], плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), маточные [фаллопиева]трубы (карцинома). Гематологический: кровь (миелоидный лейкоз (острый и хронический), острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролифератив-ные болезни, множественная миелома, синдром миелодисплазии), болезнь Ходжкина, не-ходжкинская лимфома (злокачественная лимфома); Кожа: злокачественная меланома, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Калоши, синдром диспластического невуса, липома, ангиома, дер-матофиброма, келоиды, псориаз; и Надпочечники: нейробластома. В соответствии с этим, термин "раковая клетка", представленный в данном контексте, включает клетку, пораженную любым одним или родственным ему, из вышеупомянутых идентифицированных состояний.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в унифицированных лекарственных формах, содержащих предопределенное количество активного компонента на единичную дозу. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг соединения по настоящему изобретению, в зависимости от состояния, подлежащего лечению, способа введения и возраста, массы и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут быть представлены в виде унифицированных лекарственных форм, содержащих предопределенное количество активного компонента на единичную дозу. Предпочтительные унифицированные дозированные композиции представляют собой фармацевтические композиции, содержащие суточную дозу или субдозу, в соответствии с перечисленными выше, или подходящую ее долю, активного компонента. Кроме того, такие фармацевтические композиции можно получить любыми способами, хорошо известными в области фармации.
Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым подходящим путем, например, пероральным (включая буккальный или сублингвальный), ректальным, назальным, местным (включая буккальный, сублингвальный или трансдермальный), вагинальным или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или интрадермальный) путем. Такие композиции можно получить способом, известным в данной области фармации, например, путем смешения соединения по настоящему изобретению с носителем(ями) или наполнителем(ями).
Фармацевтические композиции, адаптированные для введения пероральным путем, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; съедобные пенок или випсов; или жидких эмульсий типа масло-вводе или жидких эмульсий типа вода-в-масле.
Капсулы приготавливают путем получения порошкообразной смеси, как описано выше, и загрузки полученной смеси внутрь желатиновых оболочек. До операции наполнения, в порошкообразую смесь могут быть добавлены глиданты и смазки, такие как коллоидный двуоксид кремния, тальк, стерат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Кроме того, может быть добавлено дезинтегрирующее или солюбилизирующее средство, такое как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, для улучшения (био)доступности лекарственного средства после проглатывания капсулы.
Кроме того, при желании или если это необходимо, в вышеупомянутую смесь могут быть включены подходящие связующие, смазки, дезинтегрирующие средства и красители. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, зерновые подслащивающие вещества, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазки, используемые в вышеуказанных лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтегрирующие средства включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую кмедь и т.п. Таблетки приготавливают, например, путем получения порошкообразной смеси, грануляции или комкования, добавления смазки и дезинтегрирующего средства и прессования [таблетирующей массы] в таблетки. Порошкообразную смесь получают путем смешения соединения, подходящим образом раздробленного, с растворителем или основой, описанной выше, и необязательно, со связующим, таким как карбоксиметилцеллюлоза, аль-гинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем всасывания, таким как четвертичная соль, и/или абсорбирующим средством, такое как бентонит, каолин или двухкалыдиевый фосфат. Порошкообразная смесь может быть гранулирована путем протирания ее с
использованием таблеточных фасонных [формообразующих] штампов при добавлении стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Затем смазанную таким образом смесь прессуют в таблетки. Соединения по данному изобретению могут быть также смешены со свободно текущим инертным носителем и спрессованы непосредственно без прохождения стадий грануляции или комкования. Может быть также предусмотрено прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из водоизолирующего слоя шеллака, покрытия-оболочки из сахара или полимерного материала и глянцевого покрытия из воска. В эти покрытия могут быть также добавлены красящие вещества для распознавания различных унифицированных доз.
Жидкости для перорального введения, такие как раствор, сиропы и эликсиры, можно быть получены в дозированной унифицированной форме таким образом, что заданное количество содержит предопределенное количество соединения по настоящему изобретению. Сиропы можно получить путем растворения соединения в, подходящим образом ароматизированном, водном растворе, тогда как эликсиры получают, используя нетоксичный спиртовой наполнитель. Суспензии можно получить, диспергируя соединение в нетоксичном наполнителе. Кроме того, могут быть добавлены солюбилизирующие и эмульгирующие средства, такие этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтилированные эфиры сорбита, консерванты, вкусовая добавка, как например, масло перечной мяты или природные подслащивающие вещества, такие как сахарин или другие искусственные подслащивающие вещества и т.п.
Где это целесообразно, дозированные унифицированные фармацевтические композиции для введения пероральным путем могут быть микро(ин)капсулированы. Можно также получить фармацевтическую композицию для пролонгирования или замедленного высвобождения [активного компонента], например, путем покрытия или встраивания вещества в виде (микро)частиц внутрь полимеров, смолы и т.п.
Фармацевтические композиции, алаптированные для введения ректальным путем, могут быть представлены в виде суппозиториев или в виде содержимого для клизм.
Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального введения, могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или прописей-составов для применения в виде пен или аэрозолей.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, зключают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бак-териостатические факторы и растворенные вещества, которые приводят композицию в изотоническое состояние в отношении крови подразумеваемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие средства и загустители. Фармацевтические композиции могут быть представлены в упаковках [лекарственных средств] для одноразового или многократного приема, например, запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в лиофилизированном состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Приготовленные для немедленного применения инъецируемые растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Должно быть очевидно, что помимо упомянуиых выше компонентов, фармацевтические композиции могут включать другие средства, общепринятые в данной области, имеющие отношение к типу рассматриваемой фармацевтической копозиции, например, фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению обычно зависит от целого ряда факторов, включая, например, возраст и массу тела подразумеваемого реципиента, конкретное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природу фармацевтической композиции, и путь ее введения, и, в конечном счете, находится на усмотрении лечащего врача, назначающего медикаментозное лечение. Однако эффективное количество соединения по настоящему изобретению для лечения анемии обычно находится в диапазоне от 0,001 до 100 мг/кг массы тела реципиента в день, предпочтительно в диапазоне от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в день. Для взрослого млекопитающего массой тела 70 кг, фактическое количество в день обычно составляет от 7 до 700 мг и это количество может предоставляться в виде разовой дозы, из расчета на день, или в виде ряда (как например, двух, трех, четырех, пяти или шести) суб-доз в день, таким образом, чтобы суммарная суточная доза была одной и той же. Эффективное количество соли или сольвата, и т.д., может быть определено, исходя из пропорции эффективного количества соединения по настоящему изобретению per se. Считают, что подобные дозы могут быть подходящими для лечения и других состояний, упомянутых выше.
Сведения о химическом уровне
Настоящие соединения называются автоматически компьютерным программным обеспечением, например, ISISdraw, ChemDraw, или eLNB. Специалист в данной области понимает, что возможно несущественное различие в химических названиях, генерированных различными программами. Соединения по данному изобретению могут быть получены различными способами, включая стандартную химию. Любая ранее определенная переменная будет иметь ранее определенное значение, если не оговорено иначе. Иллюстративные общие способы синтеза излагаются ниже и затем в примерах приводятся способы получения конкретных соединений по данному изобретению.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, известными в данной
области органического синтеза, которые частично представлены нижеприведенными схемами синтеза. Понятно, что во всех описанных ниже схемах там, где это необходимо в соответствии с общими принципами химии, используют защитные группы для восприимчивых или реакционноспособных групп. Защитными группами манипулируют в соответствии с обычными способами их использования в органической химии (Т. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons). Эти группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения, используя способы, которые очевидны для специалистов в данной области. Выбор способов, а также условий реакции и порядка их осуществления находится в тесной связи с получением конкретных соединений по настоящему изобретению. Для специалистов в данной области очевидно, когда в соединениях по настоящему изобретению имеется стереоцентр. Соответственно, настоящее изобретение включает оба возможных стереоизомера и включает не только рацимические соединения, но и отдельные энантиомеры. Также в настоящее изобретение входят полностью или частично дейтерированные формы соединений по даннму изобретению. В тех случаях, когда требуется соединение в виде отдельного изомера, его можно получить стереоспеци-фическим синтезом или путем разделения конечного продукта или любого подходящего промежуточного продукта. Разделение конечного продукта, промежуточного продукта или исходного продукта может быть осуществлено любым подходящим методом, известным в данной области. Смотрите, например, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience,
1994).
Примеры
Общие экспериментальные методы
Нижеследующие аббревиатуры используют на протяжении всей экспериментальной части, и они имеют следующее значение:
водн. Водный
BINAP 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-Оинафтил
прибл. приблизительно
CDCl3-d хлороформ-d
CD3OD-d4 метанол-сЦ
Cs2COj карбонат цезия
СНС1э хлороформ
АСИ ацетонитрил
СН3СЫ ацетокитрил
Celite(r) зарегистрированный товарный знак брэнда
Celite Corp. диатомовой земли
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ен
DCE дихлорэтан
DCM метиленхлорид
DME 1,2-диметоксиэтан
ДМФА Ы,Ы-диметилформамид
DIEA диизопропилэтиламин
ДМСО-de диметилсульфоксид-de
EtOAc этилацетат
EDC 1- (3-диметиламинопропил)-3-
этилкарбодиимид гидрохлорид
ч час(ы)
ХН-ЯМР протонный ядерно-магнитный резонанс
НС1 хлористоводородная кислота
НОАТ 1-гидрокси-7-азабензотриазол
высокоэффективная жидкостная
вэжх
хроматография
IPA 2-пропанол
К2С03 карбонат калия
КОН гидроксид калия
ЖХ/МС сочетание жидкостной хроматографии и
масс-спектрометрии
MgS04 сульфат магния
МеОН метанол
мин минута(ы)
МТВЕ метил-трет-бутиловый эфир
МС масс-спектрометрия
NaOH гидроксид натрия
Na;S04 сульфат натрия
NH4OH гидроксид аммония
NMM 4-метилморфолин
NMP Н-метил-2-пирролидон
Pd/C палладий (10% масс.) на угле
PdCl2(dppf)- комплекс 1,1'-
CH2CI2 бис(дифенилфосфино)ферроцен-
палладий(II)дихлорид дихлорметан
Pd(Ph3P) 4 тетракис(трифенилфосфин)палладий(0 )
SOCl2 тионилхлорид
SPhos 2-дициклогексилфосфино-2 ' , 6 ' -
диметоксибифенил
TFA трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
Нижеследующие рекомендации используют для всех экспериментальных методик, описанных в настоящем описании. Все реакции проводят при избыточном давлении азота, используя осушенные в сушильном шкафу стеклянные изделия, если не оговорено иначе. Обозначенные температуры являются наружными (т.е. температуры бани), и являются приблизительными. Чувствительные к воздуху и влаге жидкости переносят с помощью шприца. Реагенты используют в том виде, как они получены. Используемые растворители являются растворителями, каталогизированными поставщиками как "безводный". Молярности, указанные для реагентов в растворах, аппроксимированы, и их используют без предварительного титрования в сравнении с соответствующим стандартом. Все реакционные смеси перемешивают с помощью механической мешалки, если не оговорено иначе. Нагревание проводят, используя нагревающие бани, содержащие силиконовое масло, если не оговорено особо. Реакции, осуществляемые при микроволновом излучении (0-400 Вт при 2,45 ГГц), проводят, используя Biotage Initiator(tm) 2.0 оборудование в Biotage микроволновых ЕХР ампулах (0,2-20 мл) с мембранами и заглушками-крышками. Использовали уровни облучения (т.е. высокие, нормальные, низкие), исходя из растворителя, и уровни облучения и ионный заряд в соответствии с техническими условиями поставщика. Охлаждение до температур ниже -70°С проводили, используя смесь сухой лед/ацетон или сухой лед/2-пропанол. В качестве осушителей взаимозаменяемо использовали сульфат магния и сульфат натрия с квалификацией "безводный". Удаление растворителей, проводимое, как описано в данном контексте, "в вакууме" или "при пониженном давлении" осуществляли роторным испарением.
Препаративную хроматографию с нормальной фазой на основе силикагеля осуществляли, используя либо Teledyne ISCO CombiFlash Companion оборудование с RediSep или ISCO Gold силикагелевыми картриджами (4-330 г), или Analogix IF280 оборудование с SF25 силикагелевыми картриджами (4-3-00г), или Biotage SP1 прибор с HP силикагелевыми картриджами (10-100 г). Очистку с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой проводили, используя УМС-pack колонку (ODS-A 75x30 мм) в виде твердой фазы, если не оговорено особо. Использовали подвижную фазу, представляющую собой смесь А (ацетонитрил-0,1% TFA):B (зода-0,1% TFA, при скорости потока 25 мл/мин), 10-80% градиент А (10 мин), при УФ-детектировании при 214 нМ, если не оговорено особо.
Масс-спектрометр РЕ Sciex API 150 с одинарным квадруполем (РЕ Sciex, Thornhill, Ontario, Canada) работал в режиме ионизации электрораспылением при детектировании положительных ионов. Газ для распыления генерировался нулевым воздушным генератором (Balston Inc., Haverhill, MA, USA) и подавался при давлении 65 фунтов на квадратный дюйм (448 кПа). Защитным газом был высокочистый азот, подаваемый из сосуда Дьюара с жидким азотом при давлении 50 фунтов на квадратный дюйм (345 кПа). Напряжение, приложенное к злектрораспылительной игле, 4,8 кВ. Входное отверстие находилось при потенциале 2 5 В и масс-спетрометр сканировался со скоростью 0,5 сканов/секунду с использованием пошаговой массы 0,2 а.е.м. и сборе данных профилей.
ЖХ/МС, способ А. Образцы вводили в масс-спектрометр, используя автосэмпляр СТС PAL (LEAP Technologies, Carrboro, NC), оснащенный 10 мкл (микро)шприцом Hamilton, с помощью которого осуществляли инжекцию образцов в инжекторную петлю на 10-портовой инжекторной системе Valco. ВЭЖХ насос представлял собой модель Shimadzu LC-10ADvp (Shimadzu Scientific Instruments, Columbia, MD), который функционировал при скорости потока 0,3 мл/мин и линейном градиенте от 4,5% А до 90% В в течение 3,2 мин при задержке 0,4 мин. Подвижная фаза состояла из 100% (Н2О 0,02% TFA) в сосуде А и 100% (CH3CN 0,018% TFA) в сосуде В. Неподвижная фаза представляет собой Aquasil (C18) и размеры колонки составляли 1 x 40 мм. Детектирование осуществляли по УФ при 214 нм, детектору рассеивания света при испарении (ELSD) и МС.
ЖХ/МС, способ В. Альтернативно, использовали систему, сочетающую аналитическую ВЭЖХ систему Agilent 1100 и ЖХ/МС, которая функционировала при скорости потока 1 мл/мин и линейном градиенте от 5% А до 100% В в течение 2,2 мин при задержке 0,4 мин. Подвижная фаза состояла из 100% (Н2О 0,02% TFA) в сосуде А и 100% (CH3CN 0,018% TFA) в сосуде В. Неподвижная фаза представляла собой Zobax (C8) с размером частиц 3,5 мкм и размеры колонки составляли 2,1x50 мм. Детектирование осуществляли по УФ при 214 нм, детектору рассеивания света при испарении (ELSD) и МС.
ЖХ/МС, способ С. Альтернативно, использовали систему MDSSCIEX API 2000, оснащенную капиллярной колонкой (50x4,6 мм, 5 мкм). ВЭЖХ осуществлили на Agilent-1200 series UPLC системе, оснащенной колонкой Zorbax SB-C18 (50x4,6 мм, 1,8 мкм), элюируя смесью CH3CN:аммоний-ацетатный буфер. Реакции осуществляли в микроволновой печи (СЕМ, Discover).
Спектры 1Н-ЯМР регистрировали при 400 МГц, используя спектрометр Bruker AVANCE 400 МГц с применением программы ACD версия 10 для обработки спектров. Все ЯМР-спектры снимали в ДМСО, если не указано по-другому. Мультиплетность обозначена следующим образом: с=синглет (с), д=дублет (д), т=триплет (т), кв.т=квинтет (кв.), сек=секстет (сек), м=мультиплет (м), дд=дублет дублета (дд), дт=дублет триплета (дт) и т.д. и шир. обозначает широкий сигнал.
Аналитическая ВЭЖХ: продукты анализировали на аналитической хроматографической системе Agilent 1100, с Zorbax XDB-C18 колонкой, размерами 4,5x75 мм (3,5 мкм) при скорости потока 2 мл/мин с 4-минутным градиентом от 5% CH3CN (0,1% муравьиной кислоты) до 95% CH3CN (0,1% муравьиной
кислоты) в H2O (0,1% муравьиной кислоты) с задержкой 1 мин.
Соединения формулы (I) могут быть получены согласно схеме 1 или аналогичными способами. Метил 6-бром-1Н-индол-4-карбсксилат (I) алкилируют алкилгалогенидом в присутствии основания (например, гидрид натрия) или спиртом в присутствии (цианометил)триметилфосфонийхлорида и основания (например, гидрид натрия) с получением соединений формулы II. Гидролиз сложного эфира в присутствии водного основания дает соединения формулы III, которые подвергают реакции сочетания с различными аминометилпиридонами IV, используя обычные реагенты для связывания пептидов (например, EDC, HOAT, NMM), с получением соединений формулы V. Палладий-опосредованное кросс-сочетание различных бороновых кислот (или боронатов) с V дает соединения формулы VI.
Схема 1
V VI
Нижеследующие примеры носят только иллюстративный характер и, как полагают, не ограничивают объема данного изобретения.
Соединения названы, используя программное обеспечение ACD Name [Advanced Chemistry Development, Inc., (ACD/Labs), Toronto, Canada, (http ://www. acdlabs . com/products/name_lab/]_].
Пример 1. 6-Бром-N-(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид
К охлаждаемому (0°С) раствору метил 6-бром-1Н-индол-4-карбоксилата (1,0 г, 3,94 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) добавляют гидрид натрия (0,173 г, 4,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, и в это время добавляют 2-бромпропан (0,554 мл, 5,90 ммоль). Затем реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и выдерживают в течение ночи. ЖХ/МС показывает наличие около 25% оставшегося исходного продукта. Реакционную смесь нагревают при 45 °С в течение 4 ч, однако дальнейшего превращения при этом не отмечают. Реакционный сосуд переносят на баню со льдом и перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют избыток NaH (60%), перемешивают в течение 10 мин, и затем добавляют 2-бромпропан (избыток). Убирают баню со льдом, и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Приблизительно половину объема реакционной смеси удаляют в вакууме и выливают в насыщенный NH4Cl (200 мл). Содержимое экстрагируют простым эфиром (2x ) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4) и концентрируют. Очистка колоночной хроматографией (колонка с 80 г Isco диоксида кремния; градиент В: 5-25%, А: гексан, В: этилацетат) дает метил 6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат (0,53 г, 1,718 ммоль, выход 43,7%).
lb) 6-Бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К раствору метил-6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилата (0,52 г, 1,756 ммоль) в метаноле (15 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) добавляют 3 М NaOH (1,756 мл, 5,27 ммоль) капельным способом, используя шприц (в течение 2 мин). Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2ч, и по
истечении этого времени ЖХ/МС указывает на только 12% превращение в продукт. Затем добавляют 1,5 мл 3М NaOH, и раствор выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС показывает полное превращение в продукт. Удаляют летучие компоненты в вакууме, и остаток растворяют в воде и медленно подкисляют с помощью 1М HCl (осаждение твердых веществ). Экстрагируют EtOAc (2x ), органические экстракты объединяют и сушат над MgSO4. Фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (0,50 г, 1,737 ммоль, выход 99%) в виде белого твердого вещества.
1с) 6-Бром-^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид
К смеси 6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (0,71 г, 2,52 ммоль), 3-(аминометил)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинона (0,575 г, 3,77 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазола (0,514 г, 3,77 ммоль) и EDC (0,724 г, 3,77 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) быстро с помощью шприца добавляют N-метилморфолин (1,107 мл, 10,07 ммоль). Твердые вещества медленно растворяются, и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь медленно выливают в смесь лед-вода (300 мл), перемешивают в течение 10 мин, затем дают возможность образоваться осадку в течение 10 мин. Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (100 мл), сушат на воздухе в течение 15 мин, затем сушат в вакуум-сушильном шкафу при 45°С в течение 4 ч, получая 6-бром^-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-метилэтил)-1Н-индол-4-кар-боксамид (0,82 г, 1,871 ммоль, выход 74,4%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 8 м.д. 1,39-1,46 (м, 6Н), 2,09-2,15 (м, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 4,32 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,82 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,86 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,31 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 11,55 (шир.с, 1Н). MC(ES) [M+H]+ 416,0.
Пример 2.
№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3 -пиридинил] - Ш-индол-4-карбоксамид
Смесь 6-бром-^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил]-1-( 1 -метилэтил)-1Н-идол-4-карбоксамида (0,10 г, 0,240 ммоль), 1-метил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридинил]пиперазина (0,087 г, 0,288 ммоль) и фосфата калия (орто-фосфат) (0,153 г, 0,721 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,5 мл) дегазируют с помощью N2 в течение 10 мин, и по истечеии этого времени добавляют PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 (0,029 г, 0,036 ммоль). Реакционную смесь закупоривают и нагревают при 100°С в течение 2 ч. Затем реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры и образоваться осадку в течение ночи, после чего смесь разбавляют EtOAc, фильтруют через целит, промывают EtOAc и концентрируют в вакууме. Очистка остатка колоночной хроматографии (колонка с 12 г Isco GOLD диоксида кремния; градиент В: 5-90%; А: дихлорметан, В: 10% хлороформ, содержащий 2М аммиака в метаноле) дает N- [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид (94 мг, 0,180 ммоль, выход 74,8%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 8 м.д. 1,46 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 2,12 (с, 3Н), 2,17-2,28 (м, 6Н), 2,38-2,46 (м, 4Н), 3,49-3,57 (м, 4Н), 4,37 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,86-4,98 (м, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,87 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=1,26 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,98 (дд, J=8,97, 2,65 Гц, 1Н), 8,28 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,57 (д, J=2,27 Гц, 1Н), 11,55 (с, 1Н). MC(ES) [M+H]+ 513,3.
Примеры 3-хх получают способами, описанными выше для примеров 1 и 2 или обычными вариациями этих способов, исходя из необходимых 4-аминометилпиридонов и 6-замещенных-4-индолкарбо-ксилатов. Обычные вариации включают, но не ограничиваясь ими, реверсирование партнеров реакции сочетания бромида и бороната для связываний по типу Сузуки или использование технологии получения в одном и том же реакционном сосуде, в котором бороат образуется in situ.
б-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-
1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -lH-индол-
4-карбоксамид
0,90 (т, J=7,33 Гц, ЗН), 1,43 (д, J-6,57 Гц, 6Н), 1,47-1,62 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 2,53 (д, J=7,83 Гц, 2Н) , 4,35 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,76-4,88 (м, 1Н) , 5,91 (С, 1Н) , 6,86 (Д, J=3,03 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=l, 52 Гц, 1Н) , 7, 63 (д, J-3,28 Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,29 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 11,56 (шир.с, 1Н)
1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-
дигидро-3-пиридинил)метил]-6-фенил-1Н-индол-4-карбоксамид
0,91 (т, J=7,33 Гц, ЗН), 1,48 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 1,50-1,60 (м, 2Н}, 2,13 (с, ЗН), 2,54 (дд, J-8,59, 6,82 Гц, 2Н), 4,41 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,885, 02 (м, 1Н) , 5, 91 (с, 1Н) , 6,88 (д, J-3,03 Гц, 1Н), 7,287,38 (м, 1Н), 7,43-7,51 (м, 2Н), 7,63 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,71 (д, J-1,26 Гц, 1Н), 7,757,83 (м, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 8,32 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 11,57 (с, 1Н)
11,48 (с, 1Н) , 8,36 <т, J=4,93
Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,63
б-бром-N-[(4-циклопропил-6-метил-2-оксо-1,2-
(д, J=3,28 Гц, 1Н) , 7,52 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 6,84 (д,
дигидро-3-
J=3,28 Гц, 1Н), 5,52 (с, 1Н),
442,0,
пиридинил)метил]-1-(1-
4,80-4,86 (м, 1Н) , 4,52 (д,
444,1
метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-
J=5,05 Гц, 2Н), 2,14-2,19 (м,
карбоксамид
1Н), 2,10 (с, ЗН), 1,43 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 0,91-0,98 (м, 2Н) , 0,70-0, 77 (м, 2Н)
11,54 (с, 1Н), 8,31 (т, J=5,05
О^ jL /
Гц, 1Н), 7,92 {с, 1Н), 7,63
б-бром-1-(1-метилэтил)-N-{ [6-метил-4-(1-метилэтил)-
2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид
(д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=3,28 Гц, 1Н> , 6,02 (с, 1Н),
J=4,80 Гц, 2Н), 3,36-3,40 (м, 1Н) , 3,24-3,28 (и, 1Н), 2,16 (с, ЗН), 1,43 (д, J=6,57 Гц, бН), 1,09-1,15 (м, 6Н)
444,1,
11,60 (с, 1Н), 8, 26 (т, J=4,80
Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,63
б-бром-N-[(4-циклобутил-б-
(д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 6,87 (д.
YHi>
метил-2-оксо-1,2-дигидро-
J=3,28 Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н),
455, 9, 458,1
3 -пиридинил)метил]-1-(1 -
4,78-4,86 (м, 1Н), 4,31 (д,
метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-
J=4,80 Гц, 2Н), 3,80 (м, 1Н),
карбоксамид
2,21-2,26 (м, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 2,05-2,13 (м, 2Н), 1,932,03 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 1,43 (д, J=6,57 Гц, 6Н)
б-бром-1-(1-метилэтил)-N-[ (4-метил-2-оксо-6-пропил-
1,2-дигидро-З-пиридинил )метил]-1Н-индол-4-карбоксамид
8,33 (шир.с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,63 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,78-4,87 (м, 1Н), 4,33 (д, J = 5,05 Гц, 2Н) , 2, 37 (т, J=7,58 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН),
1,58 (cxt, J=7,43 Гц, 2Н), 1,43 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 0,88 (т, J=7,33 Гц, ЗН)
б-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -lH-индол-4-карбоксамид
11,88 (с, 1Н), 8,35 (т, J=4,42 Гц, 1Н), 7,93 (С, 1Н), 7,63 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,40-7,50 (м, 6Н), 6,86 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 4,78-4,87 (м, 1Н), 4,19 (д, J=4,29 Гц, 2Н), 2,22 (с, ЗН), 1,44 (д, J=6,57 Гц, 6Н)
Ы- ( (4,6-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-(2 -оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-lH-индол-4-карбоксамид
1,49 (д, J=4,00 Гц бН), 2,032,15 (м, 5Н), 2,24 (с, ЗН), 2,61 (т, J=8,08 Гц, 2Н), 4,06 (т, J=7,20 Гц, 2Н), 4,38 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,96 (кв., J-6,69 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 6,91 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н),
8,25 (да, J=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 8,32 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,39 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 11,55 (с, 1Н)
N- { (4,6-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-З-метил-б-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
1,43 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 2,53-2,58 (м, 4Н), 3,15-3,28 (м, 4Н), 4,35 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,84 (кв., J=6,69 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,02 (д, J=8,84 Гц, 2Н), 7,19
(д, J=l,26 Гц, 1Н> , 7,27 (с, 1Н), 7,60 (д, J=8,84 Гц, 2Н> , 7,67 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 8,098,21 (м, 2Н)
И-((4,6-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-1-изопропил-З-
метил-6-(3-((метилсульфонил)метил)фен ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
1,45 (м, бН), 2,11 (с, ЗН),
2,17 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,95 (с, ЗН), 4,36 (д, J=5,05
Гц, 2Н), 4,57 (С, 2Н), 4,85 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,25 (д, J=l,52 Гц, 1Н),
7,33-7,40 (м, 2Н), 7,49 (т, J=7,71 Гц, 1Н> , 7,72-7,82 (м, ЗН) , 8,19 (т, J=5,05 Гц, 1Н) , 11,47 (с, 1Н)
N- ( (4,6-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-1-изопролил-З-метил-б-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
1,44 (м, бН), 2,11 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,25 (С, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 4,36 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,90 (кв., J=6,63 Гц, 1Н) , 5,87 (с, 1Н) , 7,33 {д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=l,01 Гц, 1Н), 7,96 (д, J=l,26 Гц, 1Н) , 8,20 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 9,09 (с, 2Н), 11,49 (с, 1Н)
6-(2-аминопиримидин-5-ил)-Ы-((4,б-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид
1,43 (д, 6Н), 2,11 (с, ЗН) , 2,15-2,20 (м, ЗН), 2,24 (с,
ЗН), 4,35 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,85 (кв., J=6,69 Гц, 1Н) , 5,87 (с, 1Н), 6,70 (с, 2Н) ,
7,18 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,75 (д, J=l,26 Гц,
1Н), 8,10-8,19 (м, 1Н), 8,618,68 (м, 2Н) , 11,49 (шир.с, 1Н)
б-(6-аминопиридин-З-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-З-метил-1Н-индол-4 -карбоксамид
1,42 (Д, J=8,00 Гц, бН), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 4,35 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,83 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), б,02 (с, 2Н), 6,54 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,14 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,66 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,59, 2,53 Гц, 1Н), 8,11-8,18 (м, 1Н), 8, 30 (д, J=2,02 Гц, 1Н)
Ы-({4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(б-(диметиламино)пиридин-3 -ил)-1-изопропил-З-метил-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
1,43 (д, J=8,00 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 3,07 (с, 6Н), 4,35 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,84 (кв., J=6,57 Гц, 1Н), 5,87 {с, 1Н), 6,73 (д, J=8,59 Гц, 1Н) , 7,17 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,28 (д, J-1,01 Гц, 1Н), 7,68-7,74 (м, 1Н), 7,90 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н) , 8,11-8,18 (М, 1Н), 8,4 8 (д, J=2,02 Гц, 1Н)
1,39-1,47 (д, J=8,00 Гц, 6Н),
1,93-2,01 (м, 4Н), 2,11 (с,
ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 2,24 (с,
N- ( (4 ,6-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-1-изопропил-З-метил-6-(б-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил)-lH-индол-4-карбоксамид
ЗН), 3,41-3,48 (м, 4Н), 4,35 (д, J-5,05 Гц, 2Н), 4,84 (кв., ¦1=б,63Гц, 1Н) , 5,87 (с, 1Н> , 6,56 (д, J=8,59 Гц, 1Н) , 7,17 (Л, J=l,52 Гц, 1Н), 7,27 (д, J=l,01 Гц, 1Н), 7,69 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=8,72, 2,15 Гц, 1Н), 8,108,17 (м, 1Н) , 8,45 (д, J=2,27 Гц, 1Н>
498, 4
1,43 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН),
N- ( (4,6-диметил-2-оксо-
2,17 {с, ЗН) , 2,24 (с, ЗН) ,
I я
1,2-дигидропиридин-З-
4,31-4,41 (м, 2Н), 4,80-4,93
ил )метил)-6-(4-фторфенил)-1-изопропил-З-метил-1Н-
(м, 1Н), 5,87 {с, 1Н), 7,177,36 (м, 4Н), 7,74-7,84 (м,
446, 0
индол-4-карбоксамид
ЗН), 8,16-8,24 {м, 1Н), 11,43-
11,55 (м, 1Н),
1,01-1,11 (м, 6Н), 1,43 (д.
J=6,57 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН),
2,16 {с, ЗН) , 2,24 (с, ЗН) ,
N- ( (4,б-диметил-2-оксо-
2,68 (шир.с, 4Н), 2,74-2,84
1,2-дигидропиридин-3 -
(м, 1Н), 3,15-3,26 (м, 4Н),
ил)метил)-1-изопропил-6-
4,35 (д, J-5,05 Гц, 2Н) , 4,83
554, 2
(4- (4-изопропилпиперзин-1-
(кв., J=6,57ni, 1Н) , 5,87 {с,
ил)фенил)-3-метил-1Н-
1Н) , 7,02 (д, J=8,84 Гц, 2Н) ,
индол-4 -карбоксамид
7,19 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,27
(с, 1Н), 7,60 (д, J=8,84 Гц, 2Н) , 7,67 (д, J=l,26 Гц, 1Н) , 8,11-8,21 (м, 2Н)
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро- 3 -пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[1-(2-
пиридинилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
11,47 (с, 1Н), 8,56 <д, J=4,04 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,07 (т, J--=5,05 Гц, 1Н) , 7,99 (с, 1Н) , 7,76-7,81 {м, 1Н) , 7,73
(с, 1Н), 7,33 (дд, J=6,69, 4,93 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н),
24 11 41
1Н> , ЗН) , ЗН) ,
4,34 2, 13 1,43 (с.
(с, (с, (с, ЗН)
7,18 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,10 (Д, J=7,83 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 4,79 (дт, J=13,14, 6,57 Гц, 1Н) , 4,35
(с, 1Н), (с, ЗН), (с, ЗН),
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -3~метил-
1- (1-метилэтил) -6- (1Н-пирроло[2, З-bj пиридин-Бил) -1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
11,67 (шир.с, 1Н), 11,48 (с, 1Н), 8,60 (д, J=2,27 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 8,20
(т, 0^5,05 Гц, 1Н> , 7,82 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,49-7,52 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,29 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 6,51 (дд, J=3,28, 1,77 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,89 (дт, J=13,33, 6,60 Гц, 1Н) , 4,38 (С, 1Н) , 4,36 (с, Ш, 2,25 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН)
N- [ (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -3-метил-1-(1-метилэтил)-б-[1-(2-тиенилметил)-1Н-пиразол-4 ил]-1Н-1индол-4-карбоксамид
11,38 (шир.с, 1Н), 8,26 (с, 1Н) , 8,08 (т, J=4,93 Гц, 1Н) , 7,96 (с, 1Н), 7,70 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=5,05, 1,26 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,16 (с, 2Н), 7,01 (дд, J=5,05, 3,28 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 4,78 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 4,35 (с, 1Н> , 4,33 (с, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН) , 2,11 (с, ЗН) , 1,42 (с, ЗН), 1,41 (с, ЗН)
N-{(4,6-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-б-(3-метилсульфонамидометил)фен ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
11,47 (с, 1Н), 8,18 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 7,70-7,78 (м, 2Н), 7,61-7,68 (м, 2Н), 7,44 (т, J=7,71 Гц, 1Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,26 (д, J=l,52 Гц, 1Н),
5,87 (с, 1Н), 4,86 (кв., J=6,69 Гц, 1Н), 4,37 (шир.с, 1Н), 4,35 (шир.с, 1Н), 4,26 (с, 1Н), 4,24 (с, 1Н), 2,872,90 (м, ЗН) , 2,22-2,26 (м, ЗН!, 2,17 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,41-1,45 (м, ЗН)
N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил) метил) -б-бром-1-и зопропил- 3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид
1Н) ,
8,34 (т, J=5,05 1Н), 7,76 (д, J=l,52 Гц, 7,29-7,34 (м, ЗН), 7,20-(м, ЗН) , 6, 97 (д, J=l, 77 1Н), 5,78 (с, 1Н> , 4,74 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 3,97 (с, 2Н) , 2, 13 (с, ЗН) , 2,09 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН)
б-(б-ацетамидопиридин ил)-N-((4,б-диметил-2 оксо-1,2-дигидропиридин ил)метил)-1-изопропил-метил-1Н-индол-4 -карбоксамид
11,48 (шир.с, 1Н), 10,58 (с, 1Н), 8,71 (т, J=l,64 Гц, 1Н),
8,12-8,21 (м, ЗН), 7,85 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,27 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,89 (кв., J=6,57 Гц, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН)
З-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-
1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -6- [6- (4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
0,93 (т, J=7,33 Гц, ЗН), 1,42
(д, J=6,57 Гц, 5Н) , 1,56 (м, J=7,60, 7,60, 7,60, 7,39, 7,20 Гц, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,43 (т, J-4,93 Гц, 4Н), 3,44-3,61 (м, 5Н), 4,36 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,8 4 (ддд, J=13,26, 6,57,
6,44 Гц, 1Н) , 5,89 (с, 1Н) , 6,92 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,72 (д, J=l,26 Гц, 1Н),
7,91 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н) , 8,11 (т, J=4,93 Гц, 1Н> , 8,17 {с, 1Н), 8,4 9 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н)
"О.
З-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-
1,2-дигидро-З-пиридинил] )метил]-6-[5-(4-метил-1~пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
0,93 (т, J=7,33 Гц, ЗН), 1,43
(д, J=6,57 Гц, 6Н) , 1,57 (м, J^7,54, 7,54, 7,54, 7,33, 7,20 Гц, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,44 (т, J=4,80 Гц, 4Н), 2,52-2,58
(м, 2Н) , 3,52-3,61 (м, 4Н) , 4,36 (д, J=4,80 Гц, 2Н), 4,92
(дт, J=13,14, 6,57 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 7,03 (д, J=5,31 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,30 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,38 {с, 1Н), 7, 90 (Д, J=l,26 Гц, 1Н), 8,09-8,31 (м, ЗН)
З-метил-1-(1-метилэтил)-Ы [(6~метил-2-оксо-4-пропил 1,2-дигидро-З-пиридинил) метил]- 6 -(б -метил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид
0,93 (т, J=7,33 Гц, ЗН), 1,45
(д, J=6,57 Гц, 6Н) , 1,57 (м, J=15, 16, 7,52, 7,36, 7, 36 Гц, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН) , 2,53-2,59 (м, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 4,37 (д, J-5,05 Гц, 2Н), 4,90 (дт, J=13,33, 6,60 Гц, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,37 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,43 (с, 6Н), 7,81 (д, J=8,34 Гц, 6Н), 8,02 (д, J=l,26 Гц, 6Н), 8,17 (т, J=5,05 Гц, бН), 8,66 (шир.с, бН) , 9,09 (д, J=l,77 Гц, 1Н) , 11,50 (шир.с, 1Н)
6-{4-
[(диметиламино)метил]фенил }-З-метил-1-(1-метилэтил)-Ы- [ (6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -1Н-индол-4 -карбоксамид
0,93 (т, J=7,33 Гц, ЗН) , 1,43 (д, J=6,82 Гц, 6Н), 1,57 (дкв., J=15,06, 7,44 Гц,2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,15-2,20 (м, 9Н), 2,53{1Н),3,41 (с, 2Н), 4,36 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,86 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 7,24 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,35 (д, J=8,34 Гц, 2Н) , 7,68 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,76 (д, J-1,26 Гц, 1Н), 8,15 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н)
0,93 (т, J=7,33 Гц, ЗН), 1,40
(д, J=6,57 Гц, 6Н) , 1,50-1,65
6-метил-3 -({2- [3-метил-1-(1-метилэтил)-6 -(1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил)-
1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4-пропил-2-(1Н)-пиридинон
(м, 2Н) , 2,12 (д, J-6,06 Гц,
6Н), 3,08 (шир.с, 2Н), 3,52 (шир.с, 2Н), 4,34 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,78 {дт, J=13,20, 6,66 Гц, 1Н), 5,89 {с, 1Н), 6,18 (шир.с, 1Н) , 7,05 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,50 (с, ЗН), 8,03 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 11,4 9 (шир.с, 1Н)
461,2
11,55 (шир.с, 1Н), 9,11 (д,
J=l,8 Гц, 1Н), 8,60 (дд,
Ы-[(4,б-диметил-2-оксо-
J=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 8,36 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 7,78 (д,
1,2-дигидро-З-
J=l,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=3,3
пиридинил )метил]-1-(1-
Гц, 1Н), 7,61 (дд, J=8,0, 4,9
415, 0
метилэтил)-6-(3-
ПИрИДИНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-
Гц, 1Н> , 6,93 (д, J-3,3 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,98 (кв.,
карбоксамид
J-6,6 Гц, 1Н) , 4,38 (д, J=5,l Гц, 2Н) , 2,23 (с, ЗН) , 2,12 {с, ЗН), 1,49 (д, J=6,8 Гц, 6Н)
1-циклопентил- б -{4 -[(диметиламино)метил]фенил }-N- [ (4,б-диметил-2-оксо-
1,2-дигидро-З-пиридинил) мети л] -3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид
, 1Н), 8,18 (Т , 7,78 (д, J=l 9 (м, J=8 J=8,3 ГЦ , 5,86 (с, , 1 Гц, 1Н)
11,47 (с
Гц, 1Н) 1Н), 7,6 7,36 (М,
(м, 2Н)
(Л, J=7
J=5,l ГЦ, 2Н), 3,41 (С, 2Н), 2,23 (с, ЗН) , 2,14 (м, 14Н) , 1,78 (М, 6Н)
З-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил]-б-(1-метил-1Н-пираэол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
6Н), 0,94
ЗН)
11,49 (С, 1Н), 8,12 (С, 1Н), 8,01 (т, J=5,l Гц, 1Н) , 7,87 (с, 1Н) , 7, 69 (д, J-1, 3 Гц, 1Н), 7,23 (С, 1Н), 7,14 (д, .7=1,5 Гц, 1Н) , 5,90 (с, 1Н) , 4,77 (кв., J=6,6 Гц, Ш, 4,35 (д, J=5,l Гц, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 2,54 (м, 2Н), 2,11 (м, 6Н), 1,57 (cxt, J=7,5 ГЦ, 2Н), 1,42 (д, J=6,6 Гц, (т, J=7,3 Гц,
Г? м
Ы-((4,6-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин- 3 -ил)метил)-1~изопропил~3-метил-6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил) пиримидин-5-ил) -1Н-индол-4 -карбоксамид
11,48 (с, 1Н), 8,76 (с, 2Н), 8,13 (т, J=5,2 Гц, 1Н> , 7,77
(д, J=l, 5 Гц, 1Н) , 7, 30 (с, 1Н) , 7,19 (д, J=l,3 Гц, 1Н) , 5,87 (С, 1Н), 4,83 (КВ., J=6,6 Гц, 1Н), 4,35 (д, J=5,1 Гц, 2Н) , 3,77 (м, 4Н) , 2,38 (т, J=5,l ГЦ, 4Н), 2,23 (д, J=6,3 Гц, 6Н), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН) , 1, 42 (д, J=6, 6 Гц, 6Н)
11,99 (шир.с, 1Н) , 8,66 (д,
J=6,06 Гц, 2Н), 8,33 (т.
°=C~S
б-бром-1-(1-метилэтил)-N-
J=4,42 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н),
1 )~\
[{б-метил-2-оксо-1,2-
7,63 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,42-
дигидро-4,4 '-бипиридин-3 -
7,48 (м, ЗН), 6,84 (д, J=3,03
480,7
/ту
ил)метил]-1Н-индол-4 -
Гц, 1Н), 6,00 (с, 1Н), 4,76-
' " Л
карбоксамид
4,88 (М, 1Н), 4,16 (д, J=4,29
Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,43 (Д, J=6,57 Гц, 6Н)
0,82 (д, J=6,57 Гц, ЗН), 2,10
(с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 2,20
(с, бН), 2,23 (д, J=5,05 Гц,
°хх
N- ((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-(2 ~ (диметиламино)пролил)-3-метил-6-(6-(4-метиллип еразин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4 -карбоксамид
6Н), 2,37-2,46 (м, 4Н), 2,98 (кв., J=6,82 Гц, 1Н), 3,483,58 (м, 4Н> , 3,95-4,27 (м.
1Н), 4,34 (д, J=5,05 Гц, 2Н) , 5,86 (с, 1Н), 6,92 (д, J=9,09 Гц, 1Н> , 7,14 (с, 1Н), 7,17 (Д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,68 (д, J=l,26 Гц, 1Н) , 7,90 (дд, J=8,84, 2,78 Гц, 1Н), 8,17 (т,
J=5, 05 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=2,27 Гц, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н)
570, б
N-((4,б-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-З-ил ) метил ) -1-изопропил- 3 -метил-б-(2-метилпиримидин-
4-ИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-
карбоксамид
, 6Н), 2,12 ЗН), 2,25 ЗН), 4,37 4,92 (cpt,
38 (с, 1Н) , (д, J=l,26
J=5,56 Гц,
1,46 (д, J=6,57 Гц (с, ЗН), 2,18 (с, (С, ЗН), 2,68 (С, (Д, J=4, 80 Гц, 2Н) , J=6,57 Гц, 1Н), 5,i 7,48 (с, 1Н) , 7,84 Гц, 1Н) , 7,98 (д,
1Н), 8,22 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 8,68 (д, J=5,56 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н)
б-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
1,76-1,86 (м, 2Н) , 1,93 (дд, J=12,00, 4,17 Гц, 2Н), 2,12 (д, J=5,81 Гц, 6Н), 2,22 (с, ЗН) , 3,49-3, 62 (м, 2Н) , 3,97
(ДД, J=ll, 12, 3, 79 Гц, 2Н) , 4,31 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,64
(шир.с, 1Н) , 5,86 (с, 1Н) , 7,02 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н) , 7,88 (д, J=l, 52 Гц, 1Н), 8,24 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н)
(хлороформ-d) 0,90 (д, J=6,57
Гц, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 2,22
CV-.NH
б-бром-N-((4, 6-диметил-2-оксо-1,2 -дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-(2-(диметиламино)пропил)-3-метил-1Н-индол-А-карбоксамид
(с, ЗН), 2,34 (с, бН), 2,39 (с, ЗН), 2,88-3,11 (м, 1Н), 3,81 (дд, J-14,27, 8,46 Гц,
473,2, 475,2
1Н), 4,19 (дд, J=14,02, 4,42 Гц, 1Н), 4,57 (д, J=5,56 Гц,
2Н> , 5,93 (С, 1Н), 6,86 (с,
1Н) , 7,20 (д, J-1,52 Гц, 1Н), 7,45 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 12,52 (шир.с, 1Н)
11,56 (с, 1Н), 8,31 (т, J=5,18
Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,63
O^N О
б-бром-N-[(4-этил-б-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) -метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карОоксамид
(д, J=3,03 Гц, 1Н) , 7,52 (д, J=l,Ь2 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 4,75-4,90 (м, 1Н), 4,35 (д,
J=5,05 Гц, 2Н), 2,54-2,60 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 1,43 (д,
J=6,57 Гц, бН), 1,11 (т, J=7,33 Гц, ЗН)
11,56 (с, 1Н), 8,33 (т, J=5,05
Гц, 1Н), 7,92 (с, 1Н) , 7,70-
7,78 (м, ЗН), 7,62 (д, J=3,28
6-\4-
[(диметиламино)метил]фенил }-N-[(4-этил - б-метил-2 -
оксо-1,2-лигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
Гц, 1Н), 7,37 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 6,88 (д, J=3,28 Гц, 1Н),
5, 93 (с, 1Н) , 4,87-5,04 (м, 1Н) , 4,41 (д, J=5,31 Гц, 2Н) ,
3,42 (с, 2Н), 2,59 (кв., J=7,58 Гц, 2Н), 2,17 (с, 6Н), 2,14 (с, ЗН), 1,48 (д, J=6,82 Гц, 6Н) , 1,12 (т, J=7,33 Гц, ЗН)
485, 3
11,57 (шир.с, 1Н> , 8,57 (д.
J=2,27 Гц, 1Н), 8,30 (т,
J=5,05 Гц, 1Н), 7,98 (дд,
J=8,97, 2,65 Гц, 1Н), 7,88 (с,
N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-
1Н), 7,66 (д, J=l,26 Гц, 1Н),
1,2-дигидро-З-
7,59 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 6,93
пиридинил) метил] -1-(1-
(д, J=9,09 Гц, 1Н), 6,87 (д.
метилэтил)-6-[б-(4-метил-
J=3,03 Гц, 1Н), 5,93 (с, 1Н),
527, 2
1-пиперазинил)-3-
4,88-4,98 (м, 1Н), 4,40 (д.
пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4-
карбоксамид
J=5,05Tu, 2Н) , 3,49-3, 59 (м,
4Н), 2,58 (кв., J=7,58 Гц, 2Н), 2,37-2,45 (м, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,47 (д, J=6,82 Гц, 6Н), 1,12 (т, J=7,33 Гц, ЗН)
11,57 (шир.с, 1Н), 8,60
(шир.с, 1Н), 8,31 (шир.с, Ш ,
N- [ (4-этил-6-метмл-2-оксо-
8,11-8,19 (м, 1Н), 7,94 (с.
1,2-дигидро-3-
1Н), 7,58-7,73 (М, 2Н), 6,85-
•у! Г
пиридинил)метил]-1-(1-
б, 99 (м, 2Н) , 5, 93 (с, 1Н) ,
459 , 2
ыетилзтил)-6-(6-
4,87-5,02 (и, 1Н), 4,40 (д,
,Х:УСЧ
(метшюкси) -3-пиридинил-
J"4,29 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН),
1Н-индол-4-карбоксамид
2,55-2,64 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 1,48 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 1,12 (т, J=7,33 Гц, ЗН)
11,56 (с, 1Н) , 10,58 (с, 1Н) ,
8,76 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 8,32
(т, J=4,93 Гц, 1Н) , 8,14-8,23
г у
XXX У
6-[6-(ацетиламино)-3-пиридинил]-1-(1-метилэтил)-N-Г(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид
(м, 2Н), 8,00 (с, 1Н), 7,73 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=3, 03 Гц, 1Н) , 6, 90 (д.
J=3,28 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н),
4,92-5,03 (м, 1Н), 4,41 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 2,53-2,58 (м, 2Н) , 2,13 (д, J=4,04 Гц, SH), 1,51-1,61 (м, 2Н), 1,48 (д, J-6,57 Гц, 6Н) , 0, 91 (т, J=7,33, ЗН)
500, 1
1-циклопропил-1Я- [ (4,6-диметил-2-оксо-1, 2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6- [6- (1-пиперазинил)-з-
ПИрИДИНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4-
карбоксамид
11,46 (шир.с, 1Н), 8,48 (д, J=2,3 Гц, 1Н) , 8,16 (т, J=5,l Гц, 1Н> , 7,89 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 7,11 (д, J-1,0 Гц, 1Н), 6,89
(Д, J=8,8 ГЦ, 1Н), 5,86 (С, 1Н) , 4,34 (д, J=5,1 Гц, 2Н) , 3,42 (м, 5Н) , 2,80 (м, 4Н) , 2,23 (с, ЗН), 2,12 (д, J=7,l Гц, 6Н) , 1,05 (м, 2Н) , 0,91 (м, 2Н)
метил-4-[4-({[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино!карб онил)-З-метил-1-(1-метилэтил)-lH-индол-б-ил]бензоат
11,48 (с, 1Н), 8,23 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,01-8,07 (м, 2Н), 7,90-7,96 (м, ЗН), 7,39 (с, 1Н), 7,33 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,91 (Т, J=6,69 ГЦ, 1Н), 4,36 (Д, J=4,80 Гц, 2Н) , 3,88(С, ЗН) , 2,24 (с, ЗН) , 2,18 (с, ЗН) , 2,11 (с, ЗН), 1,44 (д, J=6,57 ГЦ, бН)
метил-3-[З-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино]карб
ОНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-6-
ил]бензоат
11,49 (шир.с, 1Н), 8,19-8,31 (м, 2Н), 8,01-8,08 (м, 1Н), 7,95-7,90 (м, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н) , 7,26 (с, 1Н) , 5,91 (шир.с, 1Н), 4,87-4,97 (м, 1Н), 4,38 (д, J=4,29 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН) , 2,55-2,62 (м, 2Н), 2,19 (С, ЗН), 2,12 (С, ЗН), 1,55-1,65 (м, 2Н), 1,44 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 0,94 (т, J=7,2 Гц, ЗН)
метил-5-[З-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пириднил)метил]амино}карбо нил)-1Н-индол-6-ил]-2-пиридинкарбоксилат
11,50 (с, 1Н), 9,13 (д, J=l,77
Гц, 1Н), 8,36 (дд, J=8,34, 2,27 Гц, 1Н) , 8,23 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,13 (л, J=8,34 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н) , 7,37 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 4,884,99 (м, 1Н) , 4,38 (д, J=5,0S Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 2,532,59 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,13 (С, ЗН), 1,52-1,64 (м, 2Н) , 1,45 (д, J=6,57 Гц, 6Н) , 0, 94 (т, 3=1, 33 Гц, ЗН)
1-изопропил-Ы-((б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин -3 -ил) метил) -б-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид
0,91 (т, J=8,00 Гц, ЗН), 1,451,60 (м, 8Н) , 2,14 (с, ЗН) , 3,23 (с, ЗН), 4,40 (д, J=4,80
Гц, 2Н), 4,92-5,04 (м, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 6,99 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,44 (т, J=4,80 Гц, 1Н), 11,58 (с, 1Н)
гУ"
,5)
Ы-((4,б-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-З-ил) метил) -1-изопропил-З-метил-б-(метилсульфонил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
1,42-1,51 (д, J=8,00 Гц,6Н), 2, 12 (С, ЗН) , 2,19 (С, ЗН) , 2,24 (С, ЗН) , 3,20 (С, ЗН) , 4,35 (Д, J=5,05 ГЦ, 2Н), 4,89 (КВ., J=6,69 ГЦ, 1Н), 5,88 (С,
1Н), 7,41 (С, 1Н), 7,66 (С, 1Н), 8,07 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 8,37 (т, J-4,93 Гц, 1Н), 11,50 {С, 1Н)
N-((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид
1,14 (м, ЗН), 1,45 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 2,13 (с, ЗН), 2,19 (С, ЗН), 2,54-2,65 (М, ЗН), 3,20 (С, ЗН), 4,37 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,89 (кв., J=6,69 ГЦ,
1Н), 5,93 (С, 1Н), 7,40 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,66 (С, 1Н), 8,07 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 8,36 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 11,51 (с, 1Н)
3- ({2- [б-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-МНДОЛ-4-ил]¦ 2-оксоэтил}-амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон
1,43 (д, €Я), 2,12 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 4,32 (д, J=4,80 Гц, 2Н), 4,81 (дт, J=13,33, 6,60 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,86 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 7,40
(д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,63 <д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,29 (т, J=4,80 Гц, 1Н), 11,53 (шир.с, 1Н)
суш
3- ( (2- [б-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил)-2-оксоэтил} амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон
0,90 (т, J-7,20 Гц, ЗН), 1,43 (д, J-6,57 Гц, 6Н), 1,48-1,57
(м, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 4,35 (д, J"4,80 Гц, 2Н), 4,69-4,93
(м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,86
(д, J=2,78 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,64 (д, J=3,28 Гц, 1Н),
7,79 (с, 1Н), 8,28 (шир.с, 1Н), 11,55 (шир.с, 1Н)
3- ({2 - [6-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-ил ] - 2 - оксоэтил) амино) - б -метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон
0,93 (т, J-7,33 Гц, ЗН), 1,39
(д, J=6,57 Гц, бН), 1,47-1,67 (м, 2Н), 2,12 (д, J=4,80 Гц,
бН), 4,32 (д, J=4,55 Гц, 2Н), 4,54-4,90 (м, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н) , 7,34 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н) , 8,20
(шир.с, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н)
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1, 2-дигидро-3-пиридинил) метил ] -6-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
1,42 (д, SH), 2,12 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 4,33 (д, J-5,05 Гц, 2Н), 4,74 (дт, J=13,14, 6, 57 Гц, 1Н) , 5,88 (с, 1Н) , 6,85 (д, J=3,03 Гц, 2Н), 7,25 (ДД, J=10,36, 1,77 Гц, 2Н), 7,51-7,67 (м, 4Н), 8,24 (т, J=4,55 Гц, 2Н), 11,55 (шир.с, 1Н)
3-({2-[б-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-ИЛ]-2-окоэтил} амино)-б-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон
0,90 (т, J=7,20 Гц, ЗН), 1,43 (д, 6Н), 1,47-1,61 (м, 2Н),
2,13 (с, ЗН), 4,36 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 2,53 (2Н), 4,75 (ддд, J=13,20, 6,51, 6, 32 Гц, 1Н) ,
5,91 (с, 1Н), 6,84 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J=10,36, 2,02 Гц, 1Ю , 7,49-7,69 (м,
2Н), 8,23 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 11,57 (шир.с, 1Н)
К-((4,6-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин- 3-ил)метил)-1-изопропил-З-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
11,50 (шир.с, 1Н), 8,29 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,62 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4,80 (дт, J=6,6, 13,1 Гц, 1Н), 4,37 (д, J=5, 1 Гц, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН) , 2,12 (с, ЗН), 1,48 (д, J=6,6 Гц, бН)
11,50 (шир.с, 1Н), 8,25 (т,
J=4,93 Гц, 1Н), 8,21 (д,
134
1-изопропил-З-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-
дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(2Н-тетразол-
4-ил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
J=l,26 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=0,76 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н),
5,91 (с, 1Н) , 4,80 (кв.д, J=6,19, 6,44 Гц, 1Н), 4,38 (д, J-5,05 Гц, 2Н), 2,19 (с, ЗН),
447, 8
2,13 (с, ЗН), 1,51-1,63 (м, 2Н), 1,48 (д, J-6,57 Гц, бН), 1,10 (т, J=6, 95 Гц, 2Н) , 0,95 (т, J=7,33 Гц, ЗН)
11,50 (шир.с, 1Н), 8,31 (т.
J=4,80 Гц, 1Н), 8,16 (д,
4-циано-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -1Н-индол-4-карбоксамид
J-1,26 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,19 (д, J-1,26 Гц, 1Н), 5,90
135
о^н о
(с, 1Н) , 4,79-4, 93 (м, 1Н) , 4,33 (д, J=5,05 Гц, 2Н> , 2,55 (д, J=l,52 Гц, 1Н> , 2,17 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,51-1,61 (м, 2Н), 1,43 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 0,94 (т, J=7,33 Гц, ЗН)
405, 1
11,48 (с, 1Н), 8,23 (т, J=5,05
Гц, 1Н), 7,93 (д, J=l,52 Гц,
136
yV°
6-бромо-3-хлор-1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин- 3 -ил)метил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,06 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н),
4,84 (кв., J-6,63 Гц, 1Н), 4,33 (д, J=5,05 Гц, 2Н)Г 2,522,57 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН),
479,7
/-¦
1,49-1,61 (м, J=7,33, 7,52, 7,52, 7,52, 7,52 Гц, 2Н), 1,41 (д, J=6,82 Гц, 6Н), 0,94 (т, J=7,33 Гц, ЗН)
6-бром-3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-({б-метил-4-[(метилокси)-метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}метил)-1Н-индол-4-карбоксамид
8,32 (т, J-4,80 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н) , б,07 (с, 1Н), 4,84
(кв., J-6,19, 6,38, 12,95 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,29 (д,
J=5,05 Гц, 2Н) , 3,33 (шир.с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,41 (д, J=6,57 Гц, 6Н)
б-бром-З-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
8,27 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 7,93 (д, J-1,52 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,07 (д, J=l,77 Гц, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 4,84 (кв., J=6,S3 Гц, 1Н) , 4, 32 (д, J-5,05 Гц, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,41 (д, J=6,57 Гц, бН)
З-хлор-N-{(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил )метил)-1-изопропил-б -(4-(морфолинометил)фенил)-1Н-индол-4-карбосамид
8,17 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,90 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,40 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=l,26ru, 1Н), 5,87 (с, 1Н),
4,96 (кв., J=6,63 Гц, 1Н) , 4,37 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 3,59 (т, J=4,55 Гц, 4Н) , 3, 51 (с, 2Н), 2,39 (шир.с, 4Н> , 2,24 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (Д, J=6,82 Гц, 6Н)
З-хлор-N-((4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(З-фтор-4-(морфолинометил)фенил)-1-иэопропил-1Н-индол-4-карбоксамид
8,18 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,98 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,78 (С, 1Н), 7,57-7,66
(м, 2Н), 7,45-7,51 (м, 1Н), 7,33 (д, J=l,26 Гц, 1Н) , 5,87 (с, 1Н), 4,99 (кв., J=6,63 Гц, 1Н> , 4,37 (д, J-5,05 Гц, 2Н), 3,58 (дд, J=4,04, 8,84 Гц, 6Н), 2,42 (шир.с, 4Н> , 2,24 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, J=6,57 Гц, бН)
6- (4-((1Н-пиразол-1-ил)метил)фенил)- 3-хлор-N-((4,6-диметил- 2-оксо-1,2-
дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-
индол-4 -карбоксамид
8,15 (с, 1Н), 7,97 (с, 1К), 7,77 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,24-7,40 (м, 6Н), 6,17 (шир.с, 1Н), 5,3 9 (с, 2Н),
4,78-4,89 (м, 1Н), 4,57 (шир.с, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,26 (шир.с, ЗН), 1,51 (д, J-6,57 ГЦ, 6Н)
З-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-6-(2-фторфенил)-1-изопропил - 1Н-индол-4 -карбоесамид
11,49 (шир.с, 1Н), 8,19 (т, J-5,05 Гц, 1Н), 7,76-7,83 (м, 2Н), 7,56-7,68 (м, 1Н), 7,387,46 (м, 1Н), 7,29-7,36 (м, 2Н), 7,17 (т, J=l,39 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н> , 4,90 (кв., J=6,63 Гц, 1Н) , 4,36 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 <д, J=6,82
гц, бн;
3-хлор-6 - {4 -[(диметиламино}метил]фенил }-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
8,19 (с, 1Н) , 8,14-8,18 (м, 1Н), 7,91 (д, J=1.26 Гц, 1Н),
7,75 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,39 (Д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,30 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,97 (кв.,
J=6,57 Гц, 1Н), 4,37 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 3,49 (с, 2Н),
2,24 (с, ЗН), 2,21 (с, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 1,46 (д, л=б,57 Гц, 6Н)
З-хлор-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) -метил]-1-(1-
метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид
11,46 (с, 1Н), 8,56 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 8,16 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,11 (дд, J=2,78, 8,59 Гц, 1Н), 7,92 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,28 (д, J=l, 26 Гц, 1Н) , 6, 92 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н),
4,96 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 4,36 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН) , 1,46 (д, J-6, 57 Гц, бН)
11,52 (шир.с, 1Н), 9,10 (д,
J=2, 27 Гц, 1Н), 8,31 (дд,
J=8,21, 2,15 Гц, 1Н), 8,25 (т.
181
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил )метил]-3-метил]-1-(1-метилэтил)-б-(б-фенил-3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид
J=5,05 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=7,33 Гц, 2Н), 8,09 (д, J=8, 34 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,51-7,56 (М,
2Н), 7,45-7,49 (м, 1Н), 7,377,40 (м, 2Н), 5,89 (с, 1Н> , 4,89-4, 96 (м, 1К) , 4,37 (д,
J=5,05 Гц, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,46 (д, J=6,57 Гц, 6Н),
8,17 (шир.с, 1Н), 7,78 (шир.с,
2Н), 7,65 (шир.с, 1Н), 7,43
г1?
6-[3-(аминометил)фенил]-N-
(т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,33
[(4,б-диметил-2-оксо-1,2 -
(шир.с, 2Н), 7,20-7,31 (м,
182
O^NK о
дигидро-3-
1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,85 (Д,
457 , 3
пиридинил)метил]-3-метил-
J=6,57 Гц, 1Н), 4,36 (шир.с,
1-(1-метилэтил)-lH-индол-4-карбоксамид
1Н), 4,35 (шир.с, 1Н), 3,92 (с, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 2,17 (С, ЗН) , 2, 11 (С, ЗН) , 1,45 (шир.с, ЗН), 1,44 (шир.с, ЗН)
N- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[5-(4-морфолинилкарбонил)-3-
пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4-
карбоксамид
11,48 (с, 1Н), 9,07 (д, J=2,27 Гц, 1Н), 8,56 (д, J=l,77 Гц, 1Н), 8,18-8,25 (м, 2Н), 7,96 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,34 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,92 (кв., J=6, 63 Гц, 1Н) , 4, 36 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 3,69 (шир.с, 4Н), 3,54-3,62 (м, 2Н), 3,43
(шир.с, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (д, J=6,57 Гц, 6Н)
З-метил-1-(1-метилэтил)-N-{ [б-метил-4-(1-метилэтил)-
2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил]метил)-б-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4 -карбоксамид
11,49 (шир.с, 1Н), 8,49 (л, J=2,27 Гц, 1Н), 8,18 (т, J=4,67 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=8,84, 2,27 Гц, 1Н> , 7,72 (с,
ЗН) , ЗН) , ЗН)
1,42 (С. 1,13 (С
1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,88 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 4,79-4,90 (м, 1Н), 4,41 (шир.с, 1Н), 4,40 (шир.с, 1Н), 3,41-3,57 (м, 4Н), 3,22-3,30 (м, 1Н), 2,622, 90 (м, 4Н) , 2,55 (с, 1Н) , 2,14 (С,
2,17 (с, ЗН), 1,43 (С, ЗН) , 1,15 (с, ЗН),
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-
пиридинил)метил]-в-(б-формил-3-пиридинил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид
11,50 (шир.с, 1Н), 10,04 (с, 1Н) , 9,27 (д, J=l,52 Гц, 1Н) ,
8,44 (дд, J=8,08, 1,77 Гц, 1Н) , 8,27 (т, J=5,05 Гц, 1Н) , 8,07 (д, J=l,26 Гц, 1Н) , 8,01 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,42-7,45 (м, 2Н), 5,88 (с, 1Н), 4,89-1Н), 4,37 (д, J=5,05 , 2,25 (С, ЗН), 2,18 , 2,11 (с, ЗН), 1,45
J=6,57 Гц, бН)
4 57, 2
N- [ (4-циклопропил-б-метил-
2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) -метил]-3-метил-
1-(1-метилэтил)-б-[б-(1-липеразинил)-3-пиридинил]-lH-индол-4 -карбоксамид
11,42 (шир.с, 1Н), 8,50 (я, J-2,02 Гц, 1Н), 8,23 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,72 (с,
1Н), 7,29 (С, 1Н> , 7,20 (с, 1Н) , 6,88 (д, J=9,09 Гц, 1Н) , 5,49 (с, 1Н> , 4,79-4,89 (м, 1Н), 4,54 (шир.с, 1Н), 4,53 (шир.с, 1Н), 3,42-3,50 (м, 4Н) , 2,74-2,88 (м, 4Н) , 2,152,23 (М, 4Н), 2,09 (С, ЗН), 1, 44 (с, ЗН) , 1,42 (с, ЗН) , 0,94-1,01 (м, 2Н), 0,76 (д, J=3,54 Гц, 2Н)
539, 3
N- [ (4 ,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-
6- [6-(4-метил-1-липеразинил)-3-пиридинил]-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид
11,47 (с, 1Н), 8,50 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=l,26 Гц, 1Н) , 7, 26 (с, 1Н) , 7, 17 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=9,09 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,56-4,65 (м, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 3,49-3,55 (м, 4Н), 2,40-2,44 (м, 4Н), 2,24 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1, 76-1, 87 (м, 2Н) , 1,41 (д, J=6,57 Гц, ЗН), 0,73 (т, J=7,33 Гц, ЗН)
6-(4-(2-(диметиламино)этил)фенил)-1-изопропил-3-метил-И-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
11,50 (шир.с, 1Н), 8,15 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 7,73-7,76 (м,
1Н), 7,61-7,66 (м, 2Н), 7,31
!д, Л-=2,78 Гц, 2Н), 7,29 (с, 1Н) , 7,22 (д, J=l,26 Гц, 1Н) ,
5,90 (с, 1Н), 4,86 (кв., J=6,63 Гц, 1Н) , 4,37 (с, 1Н) ,
4,36 (шир.с, 1Н), 2,72-2,78
(м, 2Н), 2,55 (д, J=7,33 Гц, 2Н), 2,47 (д, 3=1,01 Гц, 2Н),
2,14-2,23 (м, 9Н), 2,12 (с, ЗН), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,44
(с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), О,94 (т, J=7,45 Гц, ЗН)
О HN..O
3,6-дибром-N-[(4,б -диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)-метил] -1- (1-метилэтил) -1Н-индол- 3-карбоксамид
'Н-ЯМР (400 МГц, Метанол-оЦ) : 6 7,81 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н) , 7,23 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 6,12 (с, 1Н> , 4,77 (кв., J=6,69 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 2, 44 (С, ЗН), 2,25 (с, ЗН) , 1,50 (д, J=6,57 Гц, бН)
N-{ [(1,1-
диметилэтил)окси]карбонил} -4-[4-({[(4, 6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил]амино)карб
онил)-З-метил-1-(1-метилэтшт) -1Н-индол-б-ил] -L-фенилаланин
12,61 (шир.с, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н), 8,18 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,65 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н) , 7,32 (с, 2Н) , 7,23 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,82-4,90 (м, 1Н), 4,35 (Д, J=5,31 Гц, 2Н), 4,12-4,08 (и, 1Н), 3,08-2,88 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН) , 1,43 (д, J=6,57 Гц, 6Н
N- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -6-[6-(1Н-имидазол-1-илметил)-3-пиридинил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
9,31 (шир.с, 1Н), 9,04 (шир.с, 1Н), 8,39 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 7,97 (шир.с, 1Н), 7,70-7,86 (м, ЗН), 7,39 (шир.с, 2Н), 6,25 (шир.с, 1Н), 5,68 (шир.с,
2Н), 4,80-4,95 (м,1Н), 4,42 (шир.с, 2Н), 2,34 (шир.с, ЗН), 2,22 (шир.с, ЗН), 2,15 (шир.с, ЗН), 1,44 (шир.с, 6Н);spiked with d-TFA
N- [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил ) метил ] - 3 -ме тил -1-(1-метилэтил)-6-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6 -нафтиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
11,49 (шир.с, 1Н), 8,71 (д, J-2,02 Гц, 1Н), 8,19 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J-11,49, 1,64 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н) , 7,26 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,88 (кв.,
J=6,63 Гц, 1Н), 4,36 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 3,05 (т, J=5,81 Гц, 2Н), 2,752,86 (м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,43 (д, J=6,57 Гц, 6Н)
N- [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -3-метил-1- (1-метилэтил)-6-[2-(4-метил-1-пиперазинил)-1,3-тиазол-5-ил]-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид 11,47 (с, 1Н), 8,15 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,56 (д, л=],26Гц, 1Н), 7,28 (д, J=l,01 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=l,26 Гц, 1Н> , 5,87 (с, 1Н) , 4,77 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 4,33 (с, 1Н), 3,41-3,47 (м, 4Н), 2,41-2,47 (м, 4Н) , 2,23 (с, бН) , 2,13 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН)
194
N- I (4,б-диметил-2-оксо-
1,2-дигидро-З-пиридинил )метил]- 6 - {6 -
[ <9as> -гексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(IH)-ил]-3-пиридинил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карОоксамид
11,44 (шир.с, 1К) , 8,50 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, 0=5,05 Гц, 1Н), 7,94 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (д, J=1,S2 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,84 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 4,24 (д, J=12,63 Гц, 1Н> , 4,14 (д, J=ll,62 Гц, 1Н), 3,78-3,82 (м, 1Н), 3,77 (шир.с, 1Н) , 3,56 (тсД, J=ll,37, 2,27 Гц, 1Н), 3,19 (т, J-10,48 Гц, 1Н) , 2,80-2,95 (м, 2Н), 2,69 (д, J=ll,87 Гц, 1Н), 2,39-2,46 (м, 1Н), 2,142,27 (м, 9Н), 2,11 (С, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН)
569,5
195
O^NH О N N }
З-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-б-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8 -нафтиридин-3-ил)-1Н-индол-4 -карбоксамид
11,49 (с, 1Н), 8,14 (д, J=2,27 Гц, 1Н), 8,09 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 7,64 (д, J-1,26 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=l,77 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,14 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,83 (кв., J=6,57 Гц, 1Н), 4,37 (шир.с, 1Н), 4,35 (шир.с, 1Н), 3,30 (шир.с, 2Н), 2,76 (т, J=6,06 Гц, 2Н), 2,56 (д, J=7,33 Гц, 2Н), 2,16 (с, ЗН) , 2,12 (с, ЗН) , 1,78-1,85 (м, 2Н), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,43 (с, ЗН), 1,41 (с, ЗН), 0, 94 (т, J=7,33 Гц, ЗН)
512,4
196
.7?
6- [6-(4-ЭТИЛ-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-
1,2-дигидро-З-пиридинил) метил]-1Н-ИНДОЛ-4 -карбоксамид
11,49 (с, 1Н), 8,50 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 8,12 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (д, J=l, 52 Гц, 1Н) , 6,92 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,84 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 4,37 (с, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 3,48-3,56 (м, 4Н), 2,55 (дд, J=8,72, 6,95 Гц, 2Н), 2,442,49 (м, 4Н), 2,38 (кв., J-7,24 Гц, 2Н) , 2,17 (с, ЗН) , 2,12 (с, ЗН) , 1,53-1, 62 (м, 2Н), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН) , 1,05 (т, J=7,07 Гц, ЗН) , 0, 94 (т, J=7,33 Гц, ЗН)
569, 8
197
O^NH О
JT- [ (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-
б- [6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид
11,47 (с, 1Н), 8,50 (Д, J=2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н) , 7,72-?,75 (м, 1Н) , 7,26 (с, 1Н), 7,17 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 6,92 (д, J"8,84 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,56-4,65 (м, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 3,50-3,55 (м, 4Н), 2,40-2,44 (м, 4Н), 2,24 (с, ЗН) , 2,23 (с, ЗН) , 2,16 (С, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,81 (дкв., J=9,85, 7,16 Гц, 2Н) , 1,41 (д, J=6,57 Гц, ЗН), 0,73 (т, J=7,33 Гц, ЗН)
541, 8
198
Г??
З-метил-1-(1-метилэтил)-б-
{6-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил)-N-[(б-метил-2-оксо-пропил-
1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид
11,49 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 8,12 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 7,91 (ДД, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,72 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,18 (д, J=l,26 Гц, 1Н) , 5,90 (с, 1Н), 4,84 (кв., J=6,69 Гц, 1Н), 4,37 (шир.с, 1Н), 4,36 (шир.с, 1Н), 3,46-3,55 (м, 4Н), 2,66-2,73 (м, 1Н), 2,522,57 (м, бН), 2,17 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,02 (с, ЗН), 1,01 (с, ЗН), 0,99 (д, J=6,57 Гц, 1Н), 0, 94 (т, J=7,33 Гц, ЗН)
583, 6
г1?
N- [ {4,б-диметил-2-оксо-1, 2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-морфолинилметил)-2-
ЛИрИДИНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4-
карбоксамид
1,45 (д, J=6,82 Гц, 6Н> , 2,11 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 3,57-3,66 (м, 4Н), 3,69 (с, 2Н), 4,37 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,87 (cpt, J=6,40 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,33-7,41 (м, 2Н), 7,74 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,83 (т, J=7,71 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 8,15 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=l,26 Гц, 1Н) , 11,47 (с, 1Н)
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[б-(4-морфолнил)-2-пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
1,45 (д, J-6,57 Гц, 6Н), 2,12 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 3,48-3,61 (м, 4Н), 3,70-3,83 (м, 4Н), 4,36 (д, J-5,05 Гц, 2Н), 4,86 (cpt, J=6,57 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,75 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,307,43 (м, 2Н) , 7,63 (т, J=7,95 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 8,09-8,21 (м, 2Н), 11,46 (с, 1Н)
1,45 (д, J=6,82 Гц, 6Н), 2,11
(с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,25
201
N-Г(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)ме тил]- 3-ме тил-1-(1-метилэтил)-6-(6-метил-2-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид
(с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 4,37 (д, J-5,05 Гц, 2Н), 4,87 (cpt, J=6,57 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,16 (д, J"-7,33 Гц, 1Н) , 7,37
443
(д, J=l,01 Гц, 1Н), 7,70-7,78 (м, 2Н), 7,85 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 8,15 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 8,19 (Д, J=l,52 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н)
1,45 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 2,12
(с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,25
202
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-
1-(1-метилэтил)-6-[2-(4-морфолинил)-4-
пиримидинил]-1Н-ИНДОЛ-4-
карбоксамид
(с, ЗН), 3,68-3,76 (м, 4Н), 3,76-3,86 (м, 4Н), 4,36 (д, J=^S,05 Гц, 2Н) , 4,92 (cpt, J-6,48 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 7,38 (д, J=5,31 Гц, 1Н) , 7,45
(с, 1Н), 7,79 (д, J=l,26 Гц, 1Н) , 8,20 (т, J=-5,05 Гц, 1Н) , 8,29 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 8,41 (д, J-5,31 Гц, 1Н> , 11,46 (с, 1Н)
S15
N- [(4,б-диметил-2-оксо-1,2 -лигидро- 3 -пиридинил)метил]-3-метил-
1-(1-метилэтил)-б-(2-ПИрИМИДИНИл)-1Н-ИНДОЛ-4-
карбоксамид
1,47 (д, J=6,57 Гц, 6Н) , 2,12 (с, ЗН) , 2,19 (с, ЗН) , 2,25 (с, ЗН), 4,37 (д, J=5,05 Гц, 2Н) , 4,84 (cpt, J=6,61 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 7,38 (т,
J=4,80 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н),
8,06 (д, J-1,26 Гц, 1Н), 8,18 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,52 (д, J-1,26 Гц, 1Н), 8,87 (д,
J=4,80 Гц, 2Н), 11,48 (с, 1Н)
6- {6-
[(диметиламино)метил]-2-пиридинил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4 -карбоксамид
1,45 (д, J=6,82 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,25 (с, 9Н) , 3,62 (с, 2Н) , 4,37 (д, J=4,80 Гц, 2Н), 4,87 (cpt, J=6,36 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,33 (д, J=7,58 Гц, 1Н), 7,37
(с, 1Н), 7,75 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,83 (т, J=7,71 Гц, 1Н), 7,92 (д, J-7,83 Гц, 1Н), 8,15
(т, J=4,93 Гц, 1Н) , 8,19 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н)
б-(б-амино-2-пиридинил)-N-[ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-
дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-lH-индол-4-карбоксамид
1,44 (д, J=6,57 Гц, 6Н) , 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 4,35 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,74-4,87 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,96 (с, 2Н), 6,37 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 7,14 (д, J-7,33 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,44 (т, J=7,83 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 8,04-8,13 (м, 2Н), 11,47 (с, 1Н),
6- [2-амино-6-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2 -дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4 -карбоксамид
1,44 (д, 6Н) , 2,11 (с, ЗН) , 2,15 (с, ЗН) , 2,24 (с, ЗН) , 3,53-3, 79 (м, 8Н) , 4,35 (д, J-4,29 Гц, 2Н) , 4,80-4,95 (м, 1Н) , 5, 87 (с, 1Н) , 6, 10 (шир.с, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 8,06 (шир.с, 1Н) , 8,18 (с, 1Н) , 11,46 (шир.с, 1Н) ,
N-L(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -3-метил-6- [2-(метиламино)-4-пиримидинил]-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
1,45 (д, J=6,82 Гц, бн) , 2,11 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 2,88 (шир.с, ЗН), 4,36 (д, J=5,05 Гц, 2Н> , 4,814,94 (cpt, J=6,57 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 7,07 (шир.с, 1Н), 7,25 (д, J=5,31 Гц, 1Н),
7,44 (с, 1Н) , 7,78 (с, 1Н) , 8,16 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,31 (д, J=4,80 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н)
459, 1
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-
1-(1-метилэтил)-6-(4-пиримидинил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
1,46 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 2,12 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН) , 4,37 (д, J=5,05 Гц, 2Н) , 4,92 (cpt, J=6,65 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н) , 7, 85 (д, J=l,26 Гц, 1Н> , 8,17-8,27 (м, 2Н) , 8,42 (д, J-1,52 Гц, 1Н), 8,80 (д, J=5,31 Гц, 1Н), 9,19 (д, J=1,0] Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н)
1,17 (т, J=7,07 Гц, ЗН) , 1,45
(д, J-6,57 Гц, 6Н) , 2,11 (с,
209
5-NH О
N- [ (4 r б-диметил-2-оксо-
1,2-дигидро-З-пиридинил) метил]-6-[2-(этиламино)-4-лиримидинил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-иыдол-4-карбоксамид
ЗН) , 2,17 (с, ЗН) , 2,24 (с, ЗН), 3,34-3,45 (м, 2Н), 4,36 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,86 (cpt, J=6,61 ГЦ, 1Н) , 5,87 (С, 1Н> ,
473, 0
7,12 (шир.с, 1Н), 7,23 (д, J=5,31 ГЦ, 1Н) , 7,43 (С, 1Н) , 7,76 (д, J=l,26 Гц, 1Н) , 8,16
(т, J=4,93 Гц, 1Н) , 8,25 (с, 1Н) , 8,30 (д, J=5,05 Гц, 1Н) , 11,47 (с, 1Н)
1,45 (д, J=6,57 Гц, 6Н) , 2,11
(С, ЗН) , 2, 17 (С, ЗН) , 2,24
rvNH
в-(2-амино-4-пиримидинил)-
(с, ЗН) , 4,35 (д, J=5, 05 Гц,
^WH 0
Ы-Г(4,б-диметил-2-оксо-
2Н), 4,80-4,92 (М, 1Н), 5,87
210
1,2 -дигидро- 3 -
(с, 1Н> , 6,61 (с, 2Н), 7,25
445
пиридинил)метил]-3-метил-
(д, J=5,31 Гц, 1Н), 7,44 (с,
1-(1-метилэтил)-lH-индол-
1Н) , 7,75 (д, J=l,26 Гц, 1Н) ,
4-карбоксамид
8,15 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,23
(д, J=l,01 Гц, 1Н), 8,27 (д, J=5,31 Гц, 1Н) , 11,47 (с, 1Н)
б-(1Н-бензимидазол-5-ил)-N- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил )метил 3 -3-метил-1-(1-метилэтил)-lH-индол-4 -карбоксамид
1,45 (д, J=6, 57 Гц, 6Н) , 2,11 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН), 4,37 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,82-4,95 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 7,24-7, 30 (м, 1Н) , 7,30 (с, 1Н), 7,53-7,64 and 7,66-7,75 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,80-7,84 and 7,98-8,06 (м, 1Н), 8,20 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н), 12,45 (щир.с, 1Н)
6-(з-амино-1Н-индазол-6-ил)-N- [ (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-lH-индол-4 -карбоксамид
1,44 (д, J=6,82 Гц, бн), 2,11 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 4, 37 (д, J=4,80 Гц, 2Н), 4,89 (cpt, J=6,48 Гц, 1Н), 5,35 (С, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 7,25-7,35 (м, ЗН), 7,50 (с, 1Н), 7,74 (Д, 0=8,34 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 8,21 (т, J=5,05 Гц, 1Н> , 11,37 (шир.с, 1Н), 11,47 (шир.с, 1Н)
0,80 (т, J=7,33 Гц, ЗН) , 1,10-
1,15 (м, ЗН), 1,34-1,47 (м,
бН), 1,51 (кв., J=7,33 Гц,
З-метил-1-(1-метилэтил)-N-{ [б-метил-4-(1-метилпропил)-2-оксо-1,2-
дигидро-3-пиридинил]метил)- 6 -[6-(4 -метшт-1-пиперазинил) -3-пиридинил] -Ш-индол-4-карбоксамид
2Н), 2,10-2,28 (м, 9Н), 2,35-
219
2,44 (м, 4Н), 3,01 (cxt, J=6,92 Гц, 1Н) , 3, 45-3, 58 (м, 4Н), 4,33-4,50 (м, 2Н), 4,84 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 5,96 (с, 1Н) , 6,92 (д, J=8,84 Гц, 1Н) , 7,18 (л, J=l,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,72 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 11,48 (шир.с, 1К)
569,4
1,36-1,52 (м, 6Н), 2,11 (с,
ЗН), 2,16-2,20 (м, ЗН), 2,21-
220
6-(б-хлор-3-пиридинил)-N-[ (4, б-диметил-2-оксо-1, 2-
дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1- (1-метилэтил)-lK-индол-4-карбоксамид
2,28 (м, ЗН) , 4,35 (д, J=-5,05
Гц, 2Н) , 4, 89 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,30 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,59 (д, J=8,34
463,2
Гц, 1Н) , 7,92 (д, J=l, 52 Гц, 1Н), 8,18-8,29 (м, 2Н), 8,83 (д, J=2,27 Гц, 1Н> , 11,49 (с, 1Н)
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил]-6-[6-(1Н-имидазол-1-ил)-3-пиридинил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
1,42-1,48 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,22-2,30 (м, ЗН), 4,36 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,84-4,97 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,337,41 (м, 2Н), 7,91 (д, J=8,34 Гц, 1Н) , 7,95 (д, J=l,26 Гц, 1Н) , 8, 02 (с, 1Н), 8,22 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,39 (дд, J=8, 59, 2, 53 Гц, 1Н) , 8,60 (с, 1Н), 8,90 (д, J=2,27 Гц, 1Н), 11,49 (с, 1Н)
б-[6-(4-циклопропил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]¦ К- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-lH-индол-4-карбоксамид
0,34-0,49 (м, 4Н), 1,42 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 1,65 (Tt, J=6,57, 3,41 Гц, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,59-2,69 (м, 4Н), 3,42-3,56 (м, 4Н), 4,34 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,84 (кв., J=6,63 ГЦ, 1Н), 5,87 (С, 1Н), 6,91 (л, J=8,84 Гц, 1Н) , 7,18
(д, J=l,26 Гц, 1Н) , 7,28 (с, 1Н), 7,71 (д, J=l,26 Гц, 1Н),
7,92 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,15 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=2,27 Гц, 1Н) , 11,48 (с, 1Н)
6-{б- [2-(диметиламино)этил]-3-пири динил ] - N - [ {4 , 6 -диметил - 2 - оксо -1, 2 -дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1- (1-метилэтил) -lH-индол-4-карбоксамид
1,43 (д, J=6,57 Гц, 6Н) , 2,11
(с, ЗН), 2,14-2,22 (м, 9Н), 2,24 (С, ЗН), 2,61 (т, J=7,58 Гц, 2Н), 2,89 (т, J=7,45 Гц, 2Н), 4,35 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,81-4,94 (м,
1Н), 5,87 (с, 1К), 7,25 (д, J-1,26 Гц, 1Н), 7,32-7,40 (м, 2Н), 7,84 (д, J=l,26 Гц, 1Н),
8,03 (дд, J=8,08, 2,53 Гц, Ш, 8,19 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,84 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н>
224
N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-3-метил-
6- [6- (4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]• 1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4 -карбоксамид
0,72 (т, J=7,33 (д, J=6,82 Гц, J=7,26, 2,91 Гц
ЗН), 2,16 (с, J=5,31 Гц, бн), 4Н) , 3,46-3,56 (д, J=5,05 Гц, J=7,07 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,84 (л, J=l,26 Гц, 1Н) , 7,73 (д, J;
7,91 (дд, J=8, 1Н) , 8, 16 (т, J= 8,50 (д, J=2,53 (с,
225
N- [ {4,б-диметил-2-оксо-
1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-6-{б-[(3R,5S)-3,5-диметил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид
1,00-1,07 (м, 6Н), 1,39-1,46 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,21-2,34 (м, 6Н),
2,70-2,82 (м, 2Н) 4,17 (дд, J=12,25, 2,15 Гц, 2Н), 4,35 <д, J=5,05 Гц, 2Н),
4,83 (кв., J=6,57 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,89 (д, J=9,09 Гц, 1Н) , 7,П (д, j=l,26 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,70 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,89 (дд, J-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,15 (т,
J=5,18 Гц, 1Н), 8,47 (д, J=2,27 Гц, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н)
541, 4
226
6 -{6 - [ 3 -(диметиламино)-1-пирролидинил]-3-пиридинил}[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1- (1-метилэтил)-lH-индол-4-карбоксамид
1,35-1,49 (м, 6Н), 1,75-1,88 (м, 1Н) , 2, 11 (с, ЗН) , 2, 132,19 (м, 4Н), 2,20-2,27 (м, 9Н), 2,72-2,84 (м, 1Н), 3,14 (дд, J=9,85, 8,34 Гц, 1Н), 3,34-3,41 (м, 1Н), 3,61 (т, J=8,59 Гц, 1Н),
3,71 (дд, J=10,ll, 7,07 Гц, 1Н) , 4,35 (д, J=5,05 Гц, 2Н) ,
4,83 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,54 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,68 (д, J-1,26 Гц, 1Н), 7,88 (дд, J=8, 59, 2, 53 Гц, 1Н) , 8,14 (т,
J=5,05 Гц, 1Н), 8,45 (д, J=2,27 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н)
541, 7
1,42 (д, J=6,57 Гц, бН), 1,87-
1,97 (м, 2Н), 2,16 (с, ЗН),
2,11 (с, ЗН), 2,20-2,32 (м,
227
N- [ (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил ) метил ] -3-метил-1-(1-метилэтил)-б-[6-(4-метилгексагидро-1Н-1,4 -
диазепин-1- ил)-3-пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
6Н> , 2,59-2,72 (м, 2Н) , 3,63 {т, J-6,19 Гц, 2Н) ,
3,78 (шир.с, 2Н), 4,34 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,76-4,89 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,70 (д, J=8, 84 Гц, 1Н) , 7,16 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,69 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,87
(дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,14 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,45 (д, J=2,27 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н)
541, 3
^-ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) 1,55
(д, J=6,82 Гц, 6Н), 2,14-2,29
228
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[б-(4-пиперидинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид
(м, 5Н), 2,35 (шир.с, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 3,23-3,31 (м, 1Н), 3,47-3,59 (м, 1Н), 3,64 (шир.с, 2Н),
585
4,68 (с, 2Н), 6,77 (шир.с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н> , 8,08-8,17 (м, 2Н), 9,03 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 9,22 (д, J=l,77 Гц, 1Н)
1,42 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН),
F,C NV
N О
6-бром-1-изопропил-Ы-((6-
метил-2-оксо-4-((6-(трифтор-метил)пиридин-2 -ил)метил)-1,2-дигидропиридин- 3 -ил)метил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
2,11 (с, ЗН), 4,27 (с, 2Н), 4,44 (д, J=5,05 Гц, 2Н) , 4,74-
229
4,88 (м, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,84 (д, J=3,03 Гц, 1Н) , 7,45
461,
ТТЛ
(Д, J-1,77 Гц, 1Н), 7,54-7,64 (м, 2Н), 7,71 (д, J-7,58 Гц,
463
1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,93-8,00 (м, 1Н), 8,35 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 11,68 (с, 1Н)
11,10-11,70 (br,s, 1Н), 9,77
(дд, J=l,26, 2,53 Гц, 1Н),
9,22 (дд, J=l,14, 5,43 Гц,
Л NH
N- ( (4,б-диметил-2-оксо-
1Н), 8,30 (шир.с, 1Н), 8,19
1 и
-ЫН о
1,2-дигидропиридин-З-
(д, J=l,52 Гц, 1Н), 8,09 (дд.
230
ил)метил)-1-изопропил-З-метил-6- (пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
J=2,53, 5,56 Гц, 1Н), 7,427,54 (м, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 4,96 (кв., J=6,63 Гц, 1Н) , 4,36 (д, J=5,05 Гц, 2Н) , 2,25 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,45 (д, 6Н)
430, 3
10,62 (шир.с, 1Н), 8,14 (т,
J=4,4 Гц, 1Н) , 7,63 (д, J=l,8
A.NH
N-[(6-амино-4-метил-2-
Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,89
н О
оксо-1,2-дигидро-3-
(д, J=l,8 Гц, 1Н), 5,85
231
пиридинил)метил]-6-хлор-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-
(шир.с, 2Н), 5,20 (с, 1Н), 4,73 (дт, J=6,7, 13,2 Гц, 1Н),
387,2
индол-4-карбоксамид
4,22 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 2,14
(с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,39 (д, J-6,6 Гц, 6Н)
N-Е(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил!- 6-бром-3 -метил-1-Cl-метилэтил)-1Н-индол-4 -карбоксамид
10,59 (шир.с, 1Н), 8,13 (т, J-4,4 Гц, 1Н) , 7,76 (д, J=l,5 Гц, Ш , 7,33 (с, 1Н) , 6, 99 (д, J-1,5 Гц, 1Н), 5,83 (шир.с, 2Н), 5,19 (с, 1Н), 4,74 (дт, J=6,6, 13,3 Гц, 1Н), 4,22 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,39 (д, J=6, 6 Гц, 6Н)
б-бром-N-[(4,6-диметил-2-
оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) -метил]-3-метил-1-[(3R)-тетрагидро-3-фуранил]-1Н-ИНД0Л-4-карбоксамид
1,94-2,07 (м, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 2,40-2,48 3,87 (м, 2Н),
1Н), 3,98-4,11
(д, J=5,05 Гц, (м, 1Н), 5,86
(д, J-1,52 Гц,
1Н), 2,11, (с, ЗН), 2,22 (с, (м, 1Н), 3,753,88-3,96 (м,
(м, 1Н), 4,31 2Н), 5,17-5,32 (с, 1Н> , 7,04 1Н), 7,23 (с,
1Н) , 7, 84 (д, J-1, 77 Гц, 1Н) , 8,25 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н)
458, 460
O..NH О
б-бром-З-метил-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(1Н-пиразол-1-илметил)-1,2-дигидро-З-пиридинил] метил)-1н-индол -4-карбоксамид
1,39 (д, J=6,8 Гц, 6Н) , 2,06 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 4,44 (д, J=5,3 Гц, 2Н), 4,75 (дт,
J=13,3, 6,6 Гц, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 7,07 (д,
Л-1,8 Гц, 1Н) , 7,33 (с, 1Н),
7,47 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=l, 5 Гц, 1Н) , 7, 84 (д,
J=l,8 Гц, 1Н), 8,52 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 11,67 (шир.с, 1Н>
б-бром-1-(1-метилэтил)-N-{ [6-метил-2-оксо-4-(1Н-пиразол-1-илметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид
1,44 (д, J=6,6 Гц, 6Н), 2,06 (с, ЗН), 4,46 (д, J=5,3 Гц, 2Н), 4,83 (дт, J=13,2, 6,7 Гц,
1Н), 5,45 (с, ЗН), 6,31 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=3,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, J-1,8 Гц, 1Н) , 7,57 (д, J-1,5 Гц, 1Н) , 7, 64 (д, J=3, 3 Гц, 1Н) , 7, 87
(д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н) , 8, 56 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 11,73 (шир.с, 1Н)
З-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З-пиридинил )метил]- б -(3 -пиридинил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
2,19 2Н) , 4,81-1Н) , 1Н) , . 1Н) , J=8, 1
J-7,3 Гц, ЗН), 1,44 i Гц, 6Н), 1,51-1,67
2, 12 2, 52-
(с, ЗН), 2,59 (м, J=4,0 Гц, 2Н), 1Н) , 5,90 (с, 1Н), 7,37 (с, J=7,8, 4,5 Гц 1Н), 8,14 (д.
8,18 (шир.с, 1Н), J=4, 8, 1,3 Гц, 1Н), (д, J=l,8 Гц, 1Н), 11,49 (с, 1Н)
1,39 (м, 6Н), 2,08-2,12 (м,
б- [ (аминокарбонил)амино]-Ы- [ (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -3-метил-1-(1-метилэтил)-lH-индол-4-карбоксамид
6Н), 2,22 (с, ЗН), 4,32 (д, J=5,05 Гц, 2Н> , 4,44-4, 59 (м,
237
1 II
о^,ын о
i iM
1Н), 5,76 (с, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 6,79 (д, J=l,77 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,71 (д, J=l,52
410, 3
Гц, 1Н) , 7,98 (т, J-5,05 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 11,46 (с, 1Н)
1,66-1,89 (м, 6Н), 2,05-2,20
(м, 8Н), 2,25 (д, J=7,07 Гц,
1-циклопентил-N-[{4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-
6 - [ 6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4 -карбоксамид
6Н), 3,49-3,58 (м, 4Н), 2,47
238
(м, 4Н), 4,35 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,97 (кв., J=6,88 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,93 (д, J=8, 84 Гц, 1Н) , 7, 19 (д,
553,8
J=l,26 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,74 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,93 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8, 14-8, 21 (м,. 1Н) , 8, 51 (д, J-2,53 Гц, 1Н)
(600 МГц, хлороформ-d) 1,44
(д, J=6,42 Гц, ЗН), 2,14 (с,
"??
б-бром-N-[(4,б-диметил-2-оксо-1,2 -дигидропиридин-3 -
ЗН), 2,22 (шир.с, 9Н), 2,38 (с, ЗН), 2,55-2,60 (м, 1Н),
239
ил)метил)-1-(1-
2,65-2,74 (м, 1Н), 4,45-4,54
473,2,
(диметиламино)пропан-2-
(м, 1Н), 4,57 (д, J=5,29 Гц,
475, 2
ил)-3-метил-1Н-индол-4-
2Н), 5,92 (с, 1Н), б,93 (с.
карбоксамид
1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,23 (шир.с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 12,53 (ШИр.С, 1Н)
1,41 (л, J-6,82 Гц, ЗН), 2,11
(с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,23
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро- 3 -пиридинил)метил!-3-метил-
1-[(IS)-1-метил-2-(метилокси)этил]-б-[6-(4-метил-1-пипераэинил)-3-пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
(Д, J-4,04 Гц, 5Н), 2,39-2,45 (м, 4Н), 3,31-3,38 (м, 1Н), 3,47-3,70 (м, 6Н), 4,35 (д, J-5,05 Гц, 2Н), 4,84-4,99 (м,
247
1Н) , 5, 87 (с, 1Н) , 6, 92 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,75 (д, J-1,26 Гц, 1Н), 7,92
(дд, J=8,84, 2,78 Гц, 1Н), 8,19 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 8,51 (д, J-2, 53 Гц, 1Н)
557, 8
1,37 (м, ЗН), 2,12 (д, J=4,55
^NH 0
б-бром-N-[(4,6-диметил-2-
оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)-метил]-3-метил-
1-Е(1S)-1-метил-2-(метилокси)этил]-1Н-индол-4 -карбоксамид
Гц, 6Н), 2,22 (с, ЗН), 3,18 (с, ЗН), 3,50-3,66 (м, 2Н), 4,30 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,72-
248
4,87 (м, 1Н) , 5,80-5,92 (м,
460,2
1Н) , 7,00 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н) , 7,78 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 8,26 (т, J=4,80 Гц, 1Н), 11,48 (с, 1Н)
11,52 (с, 1Н), 8,87 (д, J-2,27
Гц, 1Н), 8,21 (т, J=5,05 Гц,
1Н), 8,08-8,14 (м, 1Н), 7,86
N- [ (4,6-диметил-2-оксо-
(д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,49 (д,
1,2 -ди гидро- 3 -
J=8,08 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н),
о ?н о
пиридинил)метил 3 - 3-метил-
7,28 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 5,87
249
б -{б -[ (метиламино)метил]-
(с, 1Н), 4,89 (дт, J=13,33,
472,3
3-пиридинил]-1-(1-
6, 60 Гц, 1Н) , 4,36 (с, 1Н) ,
метилэтип)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
4,35 (с, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 2,29-2, 38 (м, ЗН) , 2,24 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН) , 2,11 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН)
11,47 (с, 1Н), 8,51 (д, 0=2,27
Гц, 1Н), 8,15 (т, Л=4,93 Гц,
1Н), 7,94 (дд, J=8,84, 2,53
Гц, 1Н), 7,72 (д, J=l,26 Гц,
Cw,NH о
6- [6-(2,6-диметил-4-морфолинил)-3-пиридинил]-N-[(4,6 -диметил- 2 -оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил )метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид
1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,19 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н),
250
4,85 (кв., J-6,63 Гц, 1Н) , 4,36 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 4,19-4,22 (м, 1Н), 4,17 (с.
542, 5
1Н), 3,60-3,68 (м, 2Н), 2,42 (дд, J-12,63, 10,61 Гц, 2Н> , 2, 24 (с, ЗН) , 2,16 (с, ЗН) , 2,11 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,19 (с, ЗН), 1,18 (с, ЗН)
251
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-б-[б-(2-мегил-4-морфолинил)-3-ПИрИДИНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4-
карбоксамид
11,48 (с, 1Н), 8,52 (д, J-2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 7,95 (дд, J-8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н) , 7,19 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,85 (дт, J-13,20, 6,66 Гц, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 4,18 (д, J-12,38 Гц, 1Н), 4,07 (с, 1Н), 3,93 (дд, J=ll,37, 2,27 Гц, 1Н), 3,543,64 (м, 2Н), 2,82 (Td, J=12,25, 3,54 Гц, 1Н), 2,522,56 (м, 1Н), 2,22-2,26 (м, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,18 (д, J-6,32 Гц, ЗН)
528, 3
252
O^NH О
З-метил-1-(1-метилэтил)-N-[ (б-метил-2-оксо-4-лропил-
1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил-б-(7-оксо-
5,6,7,8-тетрагидро-1,8 -нафтиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
11,44 (шир.с, 1Н) , 10,53 (шир.с, 1Н), 8,48 (д, J=2,27 Гц, 1Н) , 8,11-8,22 (м, 1Н) , 8,01 (д, J=2,27 Гц, 1Н) , 7,82 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,25 (д, J-1,26 Гц, 1Н),
5, 90 (с, 1Н) , 4,88 (кв., J-6,69 Гц, 1Н), 4,37 (шир.с, 1Н), 4,36 (шир.с, 1Н), 2,98 (т, J-7,58 Гц, 2Н), 2,53-2,57 (м, 4Н), 2,17 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН) , 1,53-1, 62 (м, 2Н) , 1,45 (с, ЗН), 1,43 (с, ЗН), 0,94 (т, J=7,45 Гц, ЗН)
526,2
259
O-yN О
б-бром-N-[(4,6-диметил-2-
OKCo-1,2-дигидро-З-пиридинил)-метил]-(1-(1-этилпропил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид 6-бром-N-[{4,6-диметил-2-
оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) -метил]-(1-(1-этилпропил)-3-метил-1Н-индол-4 -карбоксамид
11,47 (шир.с, 1Н), 8,26 (т, J=4,80 Гц, 1Н), 7,79 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 6,99 (д, J=l,52 Гц, 1Н) , 5,86 (с, 1Н), 4,31 (д, J=4,80 Гц, 2Н) , 4,23-4,29 (м, 1Н) , 2,22 (с, ЗН), 2,13 (д, J=ll,62 Гц, 6Н) , 1,73-1, 83 (м, 4Н) , 0,64 (т, J=7, 33 Гц, 6Н)
458,2
11,49 (шир.с, 1Н), 8,49
(шир.с, 1Н), 3,15 (шир.с, 1Н),
1-(1-этилпропил)-3-метил-
7,90 (шир.с, 1Н), 7,75 (шир.с.
N-[(6-метил-2-оксо-4-
1Н> , 7,11-7,26 (м, 2Н), 6,93
пропил-1,2-дигидро-З-
(шир.с, 1Н), 5,90 (шир.с, 1Н),
260
пиридинил)метил]- 6 -[6 - С 4 -
4,37 (шир.с, ЗН), 3,47-3,57
583, 8
метил-1-пилеразинил)-3-
(м, 4Н), 2,36-2,45 (м, 6Н),
x~*f ^ -J^1
ПИрИДИНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4-
2,10-2,25 (м, 9Н), 1,81
карбоксамид
(шир.с, 4Н), 1,58 (шир.с, 2Н), 0,94 (шир.с, ЗН), 0,67 (шир.с, 6Н)
11,37 (шир.с, 1Н), 7,39-7,58
6- f 3-
(м, 7Н), 6,95 (шир.с, 1Н),
261
[(диметиламино)метил]фенил
}-1-(1-этилпропил)- 3 -метил-ы-[(6-метил-2-оксо-
4-пролил-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид
5,89 (шир.с, 1Н), 4,66 (д, J=5,31 Гц, 2Н), 4,16 (шир.с, 1Н), 3,53 (шир.с, 2Н), 2,68-
541,2
2,18 (м, 2Н), 2,31 (шир.с, 9Н) , 2,09 (шир.с, ЗН), 1,801,96 (м, 4Н), 1,60-1,72 (м, 2Н), 0,98-1,09 (м, ЗН), 0,79 (д, J=6, 06 Гц, 6Н)
11,47 (шир.с, 1Н) , 8,23
6-{3-
(шир.с, 1Н) , 7,78 (шир.с, 1Н) ,
[(диметиламино)метил]фенил
7,61 (шир.с, 2Н), 7,40 (шир.с,
}-N-[(4,6-диметил-2-оксо-
1Н), 7,19-7,29 (м, ЗН), 5,87
262
1,2-дигидро-3 -
(шир.с, 1Н), 4,33-4,45 (м,
513,4
пиридинил(метил]-1-(1-
ЗН), 3,47 (шир.с, 2Н), 2,24
этилпропил)-3-метил-1Н-индол-4 -карбоксамид
(шир.с, ЗН), 2,18 (шир.с, 9Н), 2,11 (шир.с, ЗН) , 1,75-1,90 (м, 4Н), 0,68 (шир.с, 6Н)
11,48 (шир.с, 1Н), 8,24
(шир.с, 1Н), 7,79 (с, 1Н),
б-бром-1-(1-этилпропил)-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-
4-пропил-1,2-дигидро-З-пиридинил ) метил ] -1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
7,28 (С, 1Н), 6,98 (С, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,33 (д, J=4,29
263
O^.N О
Гц, 2Н), 4,21-4,29 (м, 1Н), 2, 58-2,55 (м, 2Н) , 2,14 (д, J=9,8S Гц, 6Н> , 1,74-1,82 (м, 4Н), 1,55 (шир.с, 2Н), 0,94 (т, J=7,07 Гц, ЗН), 0,64 (т, J=7,07 Гц, 6Н)
486, 3
Пример 264. М-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-{1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4 -карбоксамид
К перемешиваемому раствору 6-бром^-((1,2-дигидро-4,6-диметил-2-оксопиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамида (2 г, 4,65 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляют 1-метил-4-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин (1,55 г, 5,12 ммоль) с последующим добавлением раствора карбоната натрия (1,23 г, 11,62 ммоль) в воде (10 мл) и содержимое дегазируют аргоном в течение 30 мин. После этого добавляют PdCl2(PPh3)2 (326 мг, 0,464 ммоль) и содержимое снова дегизируют аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая сырой продукт (2,8 г). Необработанный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш, элюэнт: смесь 0-10% MeOH:DCM), и полученный продукт дополнительно растирают в диэтиловом эфире (100 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде не сосем белого твердого вещества (1,2 г, 50%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 1,493 (д, J=6,4 Гц, 6Н), 2,092 (с, 3Н), 2,286 (с, 3Н), 2,409 (с, 3Н),
2,424 (с, 3Н), 2,632 (с, 4Н), 3,621 (с, 4Н), 4,603-4,685 (м, 3Н), 5,880 (с, 1Н), 6,606 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,016 (с, 1Н), 7,261 (с, 1Н), 7,433 (с, 1Н), 7,675-7,704 (дд, J=9 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 8,425 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 11,699 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС (ES+): 525,23 [М-Н].
Пример 265. N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[6-( 1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] - Ш-индол-4-карбоксамид
6-бром-^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид (1,9 г, 4,42 ммоль), 1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пириди-нил]пиперазин (1,277 г, 4,42 ммоль) и фосфат калия (орто-фосфат) (2,81 г, 13,25 ммоль) помешают в сосуд высокого давления объемом 150 мл с последующим добавлением в него 1,4-диоксана (40 мл) и воды (10,00 мл). Суспензию перемешивают и дегазируют посредством N2 в течение 15 мин. (эмульсия). Затем добавляют аддукт PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 (0,361 г, 0,442 ммоль) и дегазируют в течение 2 мин. Реакционный сосуд закупоривают и содержимое нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Суспензию фильтруют и диоксан удаляют в вакууме. Полученное масло распределяют между 300 мл этилацетата и 100 мл воды, и слои разделяют. Добавляют обесцвечивающий уголь и по истечении 10 мин органический слой фильтруют через небольшой толщины подушку диоксида кремния. Добавляют 300 мл 1М HCl и нейтрализуют посредством NaOH (до рН приблизительно 9). Содержимое экстрагируют этил-ацетатом. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт суспендируют в диэтиловом эфире и фильтруют. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде желтого твердого вещества (950 мг, выход 41%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) : 5 11,49 (шир.с, 1Н), 8,52 (д, J=2,27 Гц, 1Н), 8,15 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 7,95 (дд, J=2,53, 8,84 Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,26 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,19 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=9,09 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,85 (кв., J=6,63 Гц, 1H), 4,35 (д, J=5,05 Гц, 2H), 3,49-3,63 (м, 4Н), 2,81-3,02 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,43 (д, J=6,57 Гц, 6Н). ЖХ/МС=513,3 (МН+).
Пример 266. 6-Бром-^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-( 1 -метил-лропил)-1Н-индол-4-карбоксамид
В реакционную колбу последовательно добавляют 6-бром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (1,33 г, 4,29 ммоль), 3-(аминометил)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон (1,213 г, 6,43 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (0,875 г, 6,43 ммоль), EDC (1,233 г, 6,43 ммоль), за которым следует добавление ДМСО (30 мл, с помощью шприца) и затем N-метилморфолина (1,886 мл, 17,15 ммоль, с помощью шприца). Содержимое герметизируют и перемешивают при комнатной температуре, и при этом твердые вещества постепенно растворяются. Содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 32 ч, и затем медленно разбавляют, помещая в 220 мл смеси лед-вода, при перемешивании. Содержимое перемешивают в течение 10 мин, и затем смеси дают возможность стоять в течение дополнительных 10 мин. Содержимое фильтруют и отфильтрованное твердое вещество промывают дополнительным количеством воды (50 мл). Затем твердое вещество сушат на воздухе в течение 10 мин и затем в вакуум-сушильном шкафу при 50°С в течение 23 ч в целом. Продукт собирают в виде 1,75 г
(87%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) : 5 м.д. 0,69 (т, J=7,33 Гц, 3Н), 1,36 (д, J=6,57 Гц, 3Н), 1,77 (дкв., J=10,29, 7,09 Гц, 2Н), 2,12 (д, J=9,09 Гц, 6Н), 2,21 (с, 3Н), 4,30 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,43-4,56 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 6,99 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,77 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 8,25 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н).
ЖХ/МС=444,1 (МН+).
Примеры 267 и 268. (8)-6-Бром-1-(втор-бутил)^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (пример 267) и (К)-6-бром-1-(втор-бутил)^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (пример 268)
6-Бром-1-(втор-бутил)-^((4,6-диметил-2-оксо-1 ;2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-3 -метил-1Н-индол-4 -карбоксамид (рацемическая смесь, 1,9 г) разделяют хиральной ВЭЖХ (колонка: Chiralpak AD-H, 5 микрон, 50x250 мм, УФ-детектирование: 240 нМ, скорость потока: 100 мл/мин, Т=20°С, элюент: смесь 60:40:0,1 н-гептан:этанол:изопропиламин (изократическое элюирование)). Для каждого пробега, 100 мг рацемического соединения растворяют в 30 объемах (3,0 мл) теплого этанола с добавлением нескольких капель изопропиламина. Всего осуществляют 19 пробегов. Для каждого пробега наблюдают базисное разделение. Изомер, который элюировал на 8,3-10,1 мин, собирают (после концентрирования) в виде белого твердого вещества, которое сушат при 50°С (меньше 5 мм Hg), получая 901 мг, и которое, как было определено, представляло собой S-изомер* (пример 267; хиральная ВЭЖХ: ее [энантиолмерный избыток] больше 99,5% (R-изомер не детектирован). Изомер, который элюировал на 10,8-13,0 мин, собирают в виде белого твердого вещества, которое сушат при 50°С (меньше 5 мм Hg), получая 865 мг, и которое, как было определено, представляло собой R-изомер* (пример 268; хиральная ВЭЖХ: ее 99,2%; 0,4% S-изомера детектировано). Данные 1Н-ЯМР и ЖХ/МС соответствуют родительскому рацемату.
Абсолютную конфигурацию определяют независимым синтезом каждого энантиомера из соответствующих коммерчески доступных гомохиральных спиртов посредством реакции Мицинобу.
Стереохимическая интерпретация соответствует данным анализа методом колебательного кругового дихроизма)(\^Ю).
Пример 269. 1-(втор-Бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
В реакционный сосуд последовательно добавляют 6-бром-1-(втор-бутил)^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (0,15 г, 0,338 ммоль), 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин (0,127 г, 0,439 ммоль) и фосфат калия (орто-фосфат) (0,287 г, 1,350 ммоль), за которым следует добавление 1,4-диоксана (3 мл) и воды (0,75 мл). Суспензию перемешивают, дегазируя N2, в течение 10 мин, и затем в нее добавляют аддукт PdCl2 (dppf) -CH2Cl2 (0,028 г, 0,034 ммоль). Реакционный сосуд герметизируют, помещают в термоблок при 95°С, и перемешивают в течение 1,5 ч. Содержимое лишают нагревания и реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Водный слой удаляют со дна реакционного сосуда с помощью пипетки. Реакционную смесь разбавляют в EtOAc (20 мл) с последующим добавлением 0,2 г каждого из Thiol-3 silicycle resin и силикагеля. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток сушат в высоком вакууме в течение 1 ч. Содержимое очищают хроматографией на силикагеле ("сухой" ввод образцов, злюент: А: дихлорметан, В: 10% (2М аммиак в метаноле) в хлороформе, градиент В: 8-95%). Полученное твердое вещество концентрируют из ТВМЕ и сушат в вакуум-сушильном шкафу при 45°С в течение 18 ч. Продукт собирают в виде 129 мг (70%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУ : 5 м.д. 0,73 (т, J=7,33 Гц, 3Н), 1,40 (д, J=6,57 Гц, 3Н), 1,80 (дкв., J=10,07, 7,08 Гц, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 2,14-2,19 (м, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,76-2,85 (м, 4Н), 3,41-3,49 (м, 4Н), 4,35 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,54-4,67 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,88 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=1,26 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,73 (д, J=1,26 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=2,53 Гц, 1Н),11,48 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС МН+=527,3.
Пример 270. N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(1S)-1-метилпро-пил] -6-[6-( 1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] - Ш-индол-4-карбоксамид
В микроволновую ампулу объемом 30 мл добавляют ^)-6-бром-1-(втор-бутил)^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (100 мг, 0,225 ммоль), 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин (85 мг, 0,293 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (DME) (3 мл), воду (1,000 мл) и карбонат натрия (0,338 мл, 0,675 ммоль), и смесь дегазируют в течение 5 мин, барботируя азот. Добавляют аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (14,7 0 мг, 0,018 ммоль) и ампулу герметизируют. Смесь облучают (микроволновое излучение) при 140°С в течение 10 мин. Смесь концентрируют и остаток обрабатывают МеОН и фильтруют. Фильтрат очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (элюект: 25% ACN/H2O, 0,1% NH4OH до 60% ACN/H2O, 0,1% NH4OH), с получением 91 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) : 5 м.д. 0,70-0,78 (м, 3Н), 1,37-1,44 (м, 3Н), 1,75-1,87 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,22-2,27 (м, 3Н), 2,77-2,85 (м, 4Н), 3,41-3,49 (м, 4Н), 4,35 (д, J=5,31 Гц, 2Н), 4,56-4,68 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,88 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,73 (д, J=1,26 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=2,53 Гц, 1Н). ЖХ/МС: 527,8 (МН+).
Пример 271. N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(1R)-1-метилпро-пил] -6-[6-( 1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] - Ш-индол-4-карбоксамид
В микроволновую ампулу объемом 30 мл добавляют ^)-6-бром-1-(втор-бутил)-^((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (100 мг, 0,225 ммоль), 1-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин (85 мг, 0,293 ммоль), 1,2-диметоксиэтан (DME) (3 мл), воду (1,000 мл) и карбонат натрия (0,338 мл, 0,675 ммоль), и смесь дегазируют в течение 5 мин, барботируя азот. Добавляют аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (14,70 мг, 0,018 ммоль), и ампулу герметизируют. Смесь облучают (микроволновое излучение) при 140°С в течение 10 мин. Смесь концентрируют, и остаток обрабатывают МеОН и фильтруют. Фильтрат очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (элюент: 25% ACN/H2O, 0,1% NH4OH до 60% ACN/H2O, 0,1% NH4OH), с получением 90 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) : 5 м.д. 0,73 (м, 3Н), 1,41 (д, J=6,57 Гц, 3Н), 1,81 (тд, J=7,14, 2,91 Гц, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 2,15-2,20 (м, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,77-2,83 (м, 4Н), 3,41-3,49 (м, 4Н), 4,35 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,54-4,68 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,88 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,73 (д, J=1,26 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,50 (д, J=2,27 Гц, 1Н). ЖХ/МС: 527,7
(МН+).
Пример 272. 1 -(втор-Бутил)^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(3-((диме-тиламино)метил)фенил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид
В реакционный сосуд последовательно добавляют 6-бром-1-(втор-бутил)^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил -3-метил-3-Н-индол-4-карбоксамид (0,15 г, 0,338 ммоль), ^^диметил-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанамингидрохлорид (0.131 г, 0,439 ммоль) и фосфат калия (ортофосфат) (0,287 г, 1,350 ммоль), за которым следует добавление 1,4-диоксана (4 мл) и воды (0,75 мл). Суспензию перемешивают, дегазируя N2, в течение 10 мин, и затем добавляют аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,028 г, 0,034 ммоль). Реакционный сосуд герметизируют, помещают в термоблок при 95°С и перемешивают в течение 1,5 ч. Содержимое лишают нагревания и реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Водный слой удаляют со дна реакционного сосуда с помощью пипетки. Реакционную смесь разбавляют в EtOAc (20 мл) с последующим добавлением 0,2 г каждого из Thiol-3 silicycle resin и силикагеля. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток сушат в высоком вакууме в течение 1 ч. Содержимое очищают хроматографией на силикагеле (("сухой" ввод образцов, элюент: А: дихлорметан, В: 10% (2М аммиак в метаноле) в хлороформе, градиент В: 8-95%). Полученное твердое вещество концентрируют из ТВМЕ, получая пену, и сушат в вакуум-сушильном шкафу при 45°С в течение 18 ч. Продукт собирают в виде 116 мг (65%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 м.д. 0,73 (т, J=7,33 Гц, 3Н), 1,41 (д, J=6,57 Гц, 3Н), 1,82 (дкв., J=9,85, 7,16 Гц, 2Н), 2,08-2,12 (м, 3Н), 2,15-2,21 (м, 9Н), 2,24 (с, 3Н), 3,44-3,49 (м, 2Н), 4,35 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,57-4,70 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,30 (с, 1Н), 7,36-7,44 (м, 1Н), 7,58-7,65 (м, 2Н), 7,76 (д, J=1,26 Гц,Н), 8,21 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н). ЖХ/МС М+Н=4 99,3.
(S)-6-Бром-1 -(втор-бутил)-^((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид (100 мг, 0,23 ммоль ), ^№диметил-1-(3-(4,4,5,5-тетршетил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанамин, HCl (100 мг, 0,34 ммоль) и Палладий Тетракис (26 мг, 0,023 ммоль) в смеси ДМФА/вода (3 мл: 1 мл) перемешивают в течение 10 мин в атмосфере азота. Добавляют карбонат цезия (220 мг, 0,68 ммоль), и нерастворимую смесь облучают (микроволновое излучение) при 150°С в течение 15 мин. Содержимое упаривают, растворяют в смеси DCM/MeOH (1:1), и раствор предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают, используя хроматографию на силикагеле (элюент: смесь DCM/MeOH/NH4OH, градиент от 0 до 80:20:2 в DCM). Выделенный продукт сначала обрабатывают EtOAc вместе с небольшим количеством гексанов. Затем продукт растворяют в МеОН и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка 30x100 Varian Polaris C18, элюент: 10-80% градиент MeCN в воде в присутствии 0,1% TFA). Фракции продукта объединяют, большую часть растворителя выпаривают, и добавляют насыщенный раствор NaHCO3. Твердые вещества, которые образовались после обработки, отфильтровывают, сушат на воздухе в течение 15 мин, и сушат в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи. Твердый продукт собирают в виде 87 мг (75%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 м.д. 11,38 (шир.с, 1Н), 8,23 (т, J=4,67 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=1,01 Гц, 1Н), 7,60-7,64 (м, 2Н), 7,40 (т, J=7,58 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 4,59-4,68 (м, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,35(с, 1Н), 3,46 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,18 (с, 9Н), 2,11 (с, 3Н), 1,76-1,88 (м, 2Н), 1,41 (д, J=6,57 Гц, 3Н), 0,74 (т, J=7,33 Гц, 3Н). ЖХ/МС: 4 99,4 (МН+).
Пример 274. 6-{3-[(Диметиламино)метил]фенил}-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пириди-нил)метил] -3 -метил-1 -[(1R)-1 -метилпропил] - Ш-индол-4-карбоксамид
(R)-6-Бром-1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (100 мг, 0,23 ммоль), ^№диметил-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1, 3 , 2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метанамин, HCl (100 мг, 0,34 ммоль) и Палладий Тетракис (26 мг, 0,023 ммоль) в смеси ДМФА/вода (3 мл:1 мл) перемешивают в течение 10 мин в атмосфере азота. Добавляют карбонат цезия (220 мг, 0,68 ммоль) и нерастворимую смесь облучают (микроволновое излучение) при 150°С в течение 15 мин. Содержимое упаривают, растворяют в смеси DCM/MeOH (1:1), и раствор предварительно абсорбируют на силикагеле и очищают, используя хроматографию на силикагеле (элюент: смесь DCM/MeOH/NH4OH, градиент от 0 до 80:20:2 в DCM). Выделенный продукт сначала обрабатывают EtOAc вместе с небольшим количеством гексанов. Затем продукт растворяют в МеОН и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка 30x100 Varian Polaris С18, элюент: 10-80% градиент MeCN в воде в присутствии 0,1% TFA). Фракции продукта объединяют, большую часть растворителя выпаривают и добавляют насыщенный раствор NaHCO3. Твердые вещества, которые образовались после обработки, отфильтровывают, сушат на воздухе в течение 15 мин, и сушат в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи. Твердый продукт собирают в виде 85 мг (75%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 м.д. 11,48 (с, 1Н), 8,21 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=1,26 Гц, 1Н), 7,60-7,66 (м, 2Н), 7,41 (т, J=7,58 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,25 (д, J=7,58 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,60-4,68 (м, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 3,49 (шир.с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,19 (д, J=8,84 Гц, 9Н), 2,11 (с, 3Н), 1,77-1,88 (м, 2Н), 1,41 (д, J=6,57 Гц, 3Н), 0,74 (т, J=7,33 Гц, 3Н). ЖХ/МС: 499,4 (МН+).
Пример 275. 1-Циклопентил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
В микроволновую ампулу объемом 30 мл добавляют 6-бром-1-циклопентил-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (80 мг, 0,175 ммоль), 1-(5-(4,4, 5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазин (65,9 мг, 0,228 ммоль), 1,2-димето-ксиэтан (DME) (3 мл), воду (1,000 мл) и карбонат натрия (0,2 63 мл, 0,52 6 ммоль), и смесь дегазируют в течение 5 мин, барботируя азот. Добавляют ацдукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (11,45 мг, 0,014 ммоль), и ампулу герметизируют. Смесь облучают (микроволновое излучение) при 140°С в течение 10 мин. Смесь концентрируют и остаток обрабатывают МеОН и фильтруют. Фильтрат очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (элюент: 25% ACN/H2O, 0,1% NH40H до 60% ACN/H2O, 0,1% NH4OH), с получением 72 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) : 8 м.д. 1,65-1,89 (м, 6Н), 2,08-2,19 (м, 8Н), 2,24 (с, 3Н), 2,76-2,84 (м, 4Н), 3,40-3,48 (м, 4Н), 4,35 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,92-5,04 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,88 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=1,26 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,74 (д, J=1,26 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=S,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,15 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,51 (д, J=2,53 Гц, 1Н). ЖХ/МС: 539,8 (МН+).
Некоторые примеры получают, как указано выше, из бороновой кислоты (или бороната), содержащего Boc-защищенный амин. Эти примеры требуют удаления Boc-защитной группы для получения указанных в заголовке соединений.
Пример 276. 1-Изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
К суспензии 1,1-диметилэтил 4-{5-[1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1H-индол-6-ил]-2-пиридинил}-1-пиперазинкарбоксилата (70 мг, 0,112 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют TFA (0,5 мл, 6,49 ммоль), и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь концентрируют, и остаток обрабатывают насыщенным водным раствором NaHCO3 и фильтруют. Твердое вещество очищают, используя колоночную хроматографию (силикагель, от 0 до 15% (9:1 MeOH/NH4OH)/CH2Cl2), с получением 1-изо1гоопил^-((6-метил-2-оксо-4-1гоопил-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)метил)-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамида (51 мг, 84%) в виде не совсем белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) : 8 м.д. 0,91 (м, 3Н), 1,47 (д, J=4,00 Гц, 6Н), 1,53-1,60 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,89-2,98 (м, 4Н), 3,51-3,59 (м, 4Н), 4,40 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,93 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 6,87 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=1,26 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,00 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,28 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,58 (д, J=2,27 Гц, 1Н). МС: (М+Н)+=527,2.
Примеры 277-285 получают способами, описанными выше для примеров 276 или обычными вариациями этих способов, исходя из необходимого N-Boc-защищенного вещества:
Пример
Структура
Название
'Н-ЯНР (400 МГц, ДМСО-de) : 6 м.д.
MC(ES) [М+Н] *
277
1-изопропил-3-метил-^ ( (6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин- 3 -ил]метил)-6-(4-(2-оксопиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид
0,94 (м, ЗН), 1,44 (д, J=6,57 Гц, 6Н) , 1,54-1,63 (м, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН) ,
3,04 (т, J=5,31 Гц, 2Н), 3,41 (с, 2Н), 3,64 (т, J=5,31 Гц,
2Н), 4,37 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,87 (кв., J=6,63 Гц, 1Н),
5,90 (с, 1Н), 7,25 (д, J=l,26 Гц, 1Н) , 7,34 (с, 1Н) , 7,40
(д, J=8,59 Гц, 2Н), 7,70-7,83 (м, ЗН), 8,18 (т, J=5,05 Гц, 1Н)
554 , 4
278
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2 -дилидро-3 -пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{б- (3-метил-1-пиперазинил)-3-ПИРИДИНИЛ]-1Н-ИНДОЛ-4-
карбоксамид
11,47 (с, 1Н), 8,50 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 8,16 (т, J=S,0S Гц, 1Н), 7,92 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,73 (д, J-1,26 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,17 (д, J=l,52 Гц, 1Н), б,92 (д, J=9,09 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,56-4,65 (м, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 3,49-3,55 (м, 4Н), 2,40-2,44 (м, 4Н), 2,24 (с, ЗН) , 2,23 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,76-1,87 (м, 2Н), 1,41 (д, J-6,57 Гц, ЗН), 0,73 (т, J=7,33 Гц, ЗН)
527, 3
N- ( (4,б-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-1-изопропил-З-метил-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
1,42 (м, 6Н), 1,81 (qfl, J=ll,96, 4,04 Гц, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 2,12 (д, J=6,57 Гц, 6Н) , 2,24 (с, ЗН) , 2,55-2,бб {м, 2Н}, 3,05 (д, J=12,63 Гц, 2Н), 4,18 <тт, J=ll,49, 4,04 Гц, 1Н), 4,34 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,78 (кв., J=6,69 Гц, 1Н) , 5, 87 (с, 1Н) , 7, 18 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=l,01 Гц, 1Н), 7,71 (д, J=l,01 Гц, 1Н) , 7,89 (с, 1Н) , 8,03 (т, J=5,18 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н)
6-метил-3 -[(2-{3-метил-1-
(1-метилэтил)-б-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]
1Н-индол-4-ил)-2-оксоэтил)амино]-4-пропил-2(1Н)-пиридинон
0,93 (т, J=7,33 Гц, ЗН), 1,42 (д, J=6,57 Гц, бН), 1,56 (кв.т, J=7,56, 7,36 Гц, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,52-2,58 (м, 2Н), 2,77-2,90
{м, 4Н) , 3,42-3,51 (м, 4Н) , 4,36 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,84
(дт, J=13,20, 6,66 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,89 (д, 0=8,84 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,91 (ДД, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,12 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 8,49 (д, J=2,27 Гц, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н)
N- ( (4,б-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-З-ил}метил)-1-изопропил-З-метил-6-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
11,47 (шир.с, 1Н), 8,75 (с, 2Н), 8,13 (т, J=5,l Гц, 1Н), 7,76 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,19 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,83 (м, J-5,1 Гц, 2Н), 2,77 (м, 4Щ , 2,15 (с, ЗН), 1,42 (д, J=6,6 бН)
З-метил-1-(1-метилэтил)-Ы-[ (6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
12,85 (шир.с, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н), 8,01 (т, J=5,2 Гц, ЗН), 7,72 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 7,20 (м, 2Н), 5,90 (с, 1Н), 4,78 (кв., J=6,6 Гц, 1Н), 4,35 (д, J=5,l Гц, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 2,11 (м, 6Н), 1,57 (схт, J=7,5 Гц, 2Н), 1,42 (д, J=6,6 Гц, 6Н), 0,94 (м, ЗН)
¦аХ.
Ы-((4,б-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-1-изопропил-З-метил-6-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-lH-индол-4-карбоксамид
11,48 (шир.с, 1Н), 8,36 (д, J=l,8 Гц, 1Н}, 8,20 (м, 2Н), 7,84 (д, J*l,3 Гц, 1Н), 7,55
(т, J=2,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=l,5
Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,91 (кв., J=6,6 Гц, 1Н), 4,35 (д, J=5,l Гц, 2Н), 3,19 (м, 4Н),
2,88 (м, 4Н), 2,24 (с, ЗН),
2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 6Н)
513, 3
11,48 (шир.с, 1Н), 8,18 (т.
J-4,93 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н),
4- [4- ({ [ (4,б-диметил-2-
7,70 <д, J=8,08 Гц, 2Н), 7,31-
о U
оксо-1,2-дигидро-З-
7,37 (м, ЗН), 7,24 (с, 1Н) ,
284
пиридинил) метил] -
5,87 (с, 1Н), 4,89-4,82 (м,
515, 3
амино|карбонил)-З-метил-1-
1Н), 4,35 (д, J=4,80 Гц, 2Н),
: У
(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-6-
3,85 (шир.с, 1Н), 2,97-3,22
ил]-L-фенилаланин
(м, 2Н), 2,24 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,43 (д, J=6,57 Гц, бН)
11,47 (шир.с, 1Н), 8,37 (с,
1Н), 8,13 (шир.с, 1Н), 7,79-
6- [6-(аминометил)-3-
7,76 (м, 1Н), 7,66 (с, 1Н),
пиридинил]-N-[(4,6-
7,26 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н),
°-vNH °
диметил-2 -оксо-1,2-
6,53 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 5,87
285
Pir4
дигидро-3 -
(шир.с, 1Н), 4,88-4,75 (м,
458,3
пиридинил)метил]-3-метил-
1Н), 4,35 (д, J=4,04 Гц, 2Н> ,
1-(1-метилэтил)-lH-индол-
2,81 (д, J=4,29 Гц, ЗН), 2,24
4-карбоксамид
(с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,43 (д, J=6,32 Гц, 6Н)
Некоторые примеры получают, как указано выше, из бороновой кислоты (или бороната), содержащей алкиловый сложный эфир. Эти примеры требуют гидролиза сложного эфира для получения соответствующих карбоновых кислот.
Пример 286. 4- [4-( {[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] амино} карбонил)-3 -метил-1 -(1-метилэтил)-1 Н-индол-6-ил] бензойная кислота
К раствору метил-4-[4-({ [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-6-ил]бензоата (30 мг, 0,062 ммоль) в МеОН (2 мл) и ТГФ (1 мл) добавляют 3 н. NaOH (0,031 мл, 0,185 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 12 ч, после чего реакционной смеси предоставляют охладиться до температуры окружающей среды и обрабатывают кислой талой водой, доводя рН до 6. Твердое вещество отфильтровывают и промывают несколько раз водой и смесью 8:2 кислая (рН 2) талая вода:МеОН. Очистка с использованием системы ВЭЖХ Gilson с обращенной фазой (10-80%, ацетонитрил/вода +0,1% TFA, YMC ODS-A C18 Колонка 75x30 мм Вн.д. S-5 мкм, 12 нМ колонка 7 минут) дает указанное в заголовке соединение (12 мг, 0,024 ммоль, выход 39,5%) в виде не совсем белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) : 5 м.д. 12,91 (шир.с, 1Н), 11,48 (шир.с, 1Н), 8,23 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=8,34 Гц, 3Н), 7,87-7,94 (м, 4Н), 7,38 (с, 1Н), 7,32 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,91 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 4,36 (д, J=4,80 Гц, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,44 (д, J=6,57 Гц, 6Н). МС(Б8) [М+Н]+ 486,1.
Примеры 287-288 получают способами, описанными выше для примера 286, или их обычными вариациями, исходя из необходимого алкилового сложного эфира:
В колбу в атмосфере N2 добавляют 10% палладий, нанесенный на уголь (0,028 г, 0,026 ммоль) и этанол (1 мл) (для увлажнения катализатора). Затем в колбу загружают 6-бром-^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид (0,11 г, 0,264 ммоль), этанол (4 мл) и тетрагидрофуран (1 мл). Суспензию перемешивают в атмосфере N2, затем вакуумируют и наполняют Н2 (из баллона) и перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь снова помещают в атмосферу N2 и разбавляют смесью 10% метанол/дихлорметан. Добавляют целит и смесь перемешивают в течение 15 мин, фильтруют через подушку целита, промывают смесью 10% метанол/дихлорметан и
концентрируют. Остаток растворяют в диметилсульфоксиде и ацетонитриле (при наличии 0,1% трифто-руксусной кислоты) и очищают препаративной ВЭЖХ Gilson (Sunfire 30x75 мм; градиент В: 15-75%; А: вода +0,1% TFA; В: ацетонитрил +0,1% TFA). Полученный остаток растворяют в смеси 10% мета-нол/дихлорметан и обрабатывают карбонатной смолой Silicycle (1,5 г). Смесь перемешивают в течение 30 мин, фильтруют через целит, промывают смесью 10% метанол/дихлорметан и концентрируют. Остаток растворяют в дихлорметане и обрабатывают метил-трет-бутиловым эфиром. Растворители удаляют посредством потока N2 и твердое вещество сушат в вакуум-сушильном шкафу при 45°С в течение 18 ч, получая №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] -метилэтил)-1Н-индол-4-карбокса-мид (56 мг, 0,159 ммоль, выход 60%).
1И-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^) : 5 м.д. 1,41-1,48 (м, 6Н), 2,09-2,15 (м, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 4,35 (д, J=5,31 Гц, 2Н), 4,79 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 6,84 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 7,11-7,18 (м, 1Н), 7,39 (д, J=6,57 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 8,08 (т, J=5,31 Гц, 1Н), 11,54 (шир.с, 1Н). MC(ES) [M+H]+ 338,6.
Примеры 290-295 получают способами, описанными выше для примера 289, или их обычными вариациями, исходя из необходимого 6-галогениндола, алкена или CBz-защищенного амина:
Пример
Структура
Название
^-ЯМР (400 МГц, fiMCO-d6) : 5
МС(ES) [М+Н] +
92?
N- ( (4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 ил)метил]-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид
11,60 {шир.с, 1Н) , 8,10-8,20 (м, 1Н) , 7,66 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=7,07 Гц, 1Н), 7,147,31 (м, 6Н), 6,85 (д, J=3,03
ГЦ, 1Н), 5,82 (С, 1Н), 4,80 (кв., J=6,69 Гц, 1Н), 4,44 (с, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 4,01 (С, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 1,47 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН)
N-{(4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З ил)метил)-1-изопропил-З-метил-1Н-индол-4-карбоксамид
11,55 (с, 1Н), 8,08 (т, J=5,18 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 7,20-7,33 (м, бН), 7,047,08 (м, 1Н), 6,90 (Д, J=7,07
Гц, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 4,72 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 4,41 (д, J=5,31 Гц, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 2,15 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,42 (с, ЗН), 1,40 (с, ЗН)
292
1-циклопентил-Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -
ил}метил)-3-метил-1Н-индол -4 -карбо ксамид 11,47 (шир.с, 1Н), 7,99 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 7,51 <д, J=7,83 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,06 (т, J=7,71 Гц, 1Н) , 6,93
(д, J=6,82 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,86 (д, J=7,33 Гц, 1Н), 4,33 (с, 1Н) , 4,32 (с, 1Н) , 2,23 (с, ЗН), 2,07-2,16 (м, 8Н), 1,76-1,86 (м, 4Н), 1,69 (д, J=3,54 Гц, 2Н}
378,3
6-метил-З-({2-[З-метил-1-
(1-метилэтил)-б-(4-пиперидинил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4-пропил-2(1Н)-пиридинон
0,93 (т, J=7,33 Гц, ЗН) , 1,39 (Д, J=6,57 Гц, 6Н) , 1,48-1,64 (м, 4Н), 1,68 (шир.с, 2Н), 2, 12 (с, бН) , 2,54 (м, 4Н) , 3,01 (д, J=ll,87 Гц, 2Н), 3,16 (д, J=4, 55 Гц, 1Н) , 4,33 (д,
J=5,05 Гц, 2Н), 4,70 (дт, J=13,20, 6,66 Гц, 1Н) , 5,89 (С, 1Н), 6,82 (С, 1Н), 7,19 (с, 1Н) , 7,30 (с, 1Н) , 7, 93 (т, J=4,80 Гц, 1Н) , 8,55 (с, 1Н)
N- [ (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил ) метил ] -3-метил-1-(1-метилэтил)-б-[6-(2-пиперидинил)-3-пиридинил] lH-индол-4-карбоксамид
1Н-ЯМР (400 МГц, METHANOL-с!4)П50м.д. 1,51-1,53 (д, 6Н) , 1,82-1,84 (м, ЗН), 1,99-2,05 (м, 2Н), 2,24-2,26 (д, J=7,83 Гц, 6Н), 2,26-2,31 (м, 1Н), (м,
3,13-3,25 (м, 1Н), 4,364 , 58 (с, 2Н), 1Н) , 6,15 (С, 1Н), 7,39 (с, (д, J=8,08 Гц, 7,80 (с, 1Н), 8,19-8,22 J=8,08, 2,02 Гц, 1Н),
Пример 296. 1 -Циклопропил-^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид
В ампулу, находящуюся под потоком N2, добавляют трифторметансульфонат меди(Н) (0,084 г, 0,233 ммоль), метансульфинат натрия (0,056 г, 0,467 ммоль), ДМСО (1,3 мл) и ^^диметилэтилен-диамин (0,053 мл, 0,490 ммоль). Темно-синюю реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин, затем в нее добавляют 6-бром-1-циклопропил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (0,10 г, 0,233 ммоль). Сосуд закупоривают и нагревают при 120°С в течение 3 ч, после чего ее разбавляют водой (50 мл). Смесь экстрагируют смесью 30% ТГФ/EtOAc (2x) (требуется нагревание для разрушения эмульсии). Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через целит и концентрируют. Очистка остатка колоночной хроматографией (колонка с 12 г Isco GOLD диоксида кремния; градиент В: 5-85%; А: дихлорметан, В: 10% (2М аммиак в МеОН) в хлороформе) дает 1-циклопропил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил] -3-метил-6-(метилсульфонил.)-1Н-индол-4-карбоксамид (83 мг, 0,184 ммоль, выход 79%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) : 5 м.д. 11,50 (с, 1Н), 8,38 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J=7,8, 1,3 Гц, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 4,34 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 3,52 (тт, J=7,0, 3,6 Гц, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,09 (м, 2Н), 0,96 (м, 2Н). МС^) [М+Н]+ 427,8 .
Примеры 297-302 получают способами, описанными выше для примера 296, или их обычными вариациями, исходя из необходимого 6-броминдола:
3-({2- [6-(циклопропилсульфонил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол- 4 -ил]-2 -оксоэтил)амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон
1,00 (дд, J-7,71, 2,65 Гц, 2Н), 1,13 (дд, J=4,67, 2,40 Гц, 2Н) , 1,45 (д, J=6,57 Гц, 6Н) , 2, 12 (с, ЗН) , 2,19 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,76-2,95 (м, 1Н) , 4,35 (д, J-5,05 Гц, 2Н), 4, 91 (кв,, J=6,63 Гц, 1Н) , 5,88 (с, 1Н), 7,36 (д, J-1,52 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н) , 8,03 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 8,40 (т, J=4,93 Гц, 1Н) , 11,51 (с, 1Н)
455, 9
/о ^
1-циклопентил- б -(циклопропилсульфонил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2 -
дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
1Н), 4,34 2,85 (м, 2, 14 1, 74 1, 00
11,49 (с, 1Н), 8,39 (т, J=4,9 Гц, 1Н) , 8,04 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,35 (д,
J=l, 5 Гц, 1Н) , 5, 87 (с, 1Н) ,
(м, (м, (м,
5, 03 (т, J=6, 9 Гц, (д, J=4,8 Гц, 2Н) , 1Н), 2,23 (с, ЗН), 8Н) , 1,81 (м, 4Н), 2Н), 1,13 (м, 2Н) , 2Н)
1-циклопентил-И-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-диги дро - 3 - пири ди -нил)метил]-З-метил-6-(метилсульфонил}-1Н-индол-4-карбоксамид
11,50 (с, 1Н), 8,36 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=l,5 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,40 (д, J=l, 5 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,01 (т, J=7,1 Гц, 1Н), 4,35 (Д, J=5, 1 Гц, 2Н) , 3, 19 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,15 (м, 8Н) , 1,78 (м, 6Н)
455, 9
Схема 2
Pd2(dba)3, s-Phos
а) 4-бром-1 -(1 -метилэтил)-6-(трифторметил)-1Н-индол
Пример 303. №[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-6-(трифтор-метил)-1Н-индол-4-карбоксамид
К раствору 4-бром-6-(трифторметил)-1Н-индола (1 г, 3,79 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляют 60% гидрид натрия (0,182 г, 4,54 ммоль), и смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 2-бромпропан (0,533 мл, 5,68 ммоль), и смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь гасят 10% Na-HCO3 и экстрагируют EtOAc (3x). Экстракт сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают, используя колоночную хроматографию (силикагель, от 0 до 100% EtOAc/гексаны), с получением указанного в заголовке соединения (460 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) : 5 м.д. 1,56-1,61 (м, 6Н), 4,66-4,79 (м, 1Н), 6,65 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 7,45 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н). МС: (М+Н)+=306,2.
b) 1 -Изопропил-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбонитрил
В 10-мл микроволновую ампулу добавляют 4-бром-1-(1-метилэтил)-6-(трифторметил)-1Н-индол (330 мг, 1,078 ммоль), дицианоцинк (146 мг, 1,240 ммоль), ДМФА (4 мл) и воду (0,040 мл), и смесь дегазируют в течение 5 мин, барботируя N2. Добавляют s-Phos (48,7 мг, 0,119 ммоль) и трис(дибензилиден-ацетон)дипалладий (0) (49,4 мг, 0,054 ммоль). Ампулу герметизируют и смесь нагревают при 120°С в течение 2,5 ч. Добавляют 1н. NaOH (3 мл), и смесь экстрагируют EtOAc (3x). Экстракт сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают, используя колоночную хроматографию (силикагель, от 0 до 70% EtOAc/гексаны), с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 м.д. 1,61 (м, 6Н), 4,79 (срт, J=6,69 Гц, 1Н), 6,84 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,59 (д, J=3,28 Ги, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н). МС: (М+Н)+=253, 2. с) 1-Изопропил-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К раствору 1-(1-метилэтил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбонитрила (180 мг, 0,714 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляют 10% гидроксид натрия (5 мл, 0,714 ммоль), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрируют для удаления EtOH и водную фазу подкисляют, используя 1н. HCl, до приблизительно рН 4. Осадок собирают фильтрацией и сушат в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение (167 мг, 86%) в виде коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР(400 МГц, ДМСО-16): 5 м.д. 1,43-1,60 (м, 6Н), 4,96-5,13 (м, 1Н), 7,11 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,898,05 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 13,15 (шир.с, 1Н). МС: (М+Н)+=272,0.
d) №((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоксамид
К раствору 1-(1-метилэтил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (40 мг, 0,147 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляют 3-(аминометил)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон (41,7 мг, 0,221 ммоль), N-метилморфолин (0,065 мл, 0,590 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (40,1 мг, 0,295 ммоль) и EDC (56,5 мг, 0,295 ммоль), и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь гасят водой (5 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Осадок собирают фильтрацией и сушат в высоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение (39 мг, 63%) в виде не совсем белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfO : 5 м.д. 1,47 (м, 6Н), 2,13 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 4,36 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,99 (дт, J=13,20, 6,66 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 6,98 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,86 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,45 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 11,56 (с, 1Н). МС: (М+Н)+=406,1.
Пример 304. 1-Изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пргопил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(триф-торметил)-1Н-индол-4-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают, используя способы, описанные для ^((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоксамида.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) : 5 м.д. 0,91 (т, J=8,00 Гц 3Н), 1,39-1,63 (м, 8Н), 2,14 (с, 3Н), 4,39 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,99 (дт, J=13,26, 6,76 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 6,98 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,87 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,44 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 11,57 (с, 1Н).
МС: (М+Н)+=434,1.
а) 6-(4-((Диметиламина)метил)пиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоновая ки-
слота
В 10-мл микроволновую ампулу добавляют 6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (100 мг, 0,338 ммоль), 1,4-диоксан (2 мл), ^№диметил-1-(4-пиперидинил)метана-мин (52,8 мг, 0,371 ммоль) и трет-бутоксид натрия (71,4 мг, 0,743 ммоль), и смесь дегазируют в течение 5 мин. Добавляют аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]Pd(11)Me-трет-бутиловый эфир (13,96 мг, 0,017 ммоль), и ампулу герметизируют. Смесь перемешивают при 98°С при перемешивании в течение 20 ч. Затем смесь концентрируют и остаток очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (Gemini 5 мкм С18(2) 100А, AXIA; 30x100 мм, 5 мкм; (30 мл/мин, 7% ACN/H2O, 0,1% муравьиная кислота до 37% ACN/H2O, 0,1% муравьиная кислота), с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 54%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) : 5 м.д. 1,19-1,34 (м, 2Н), 1,39 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 1,58-1,71 (м, 1Н), 1,82 (д, J=11,87 Гц, 2Н), 2,23-2,31 (м, 10Н), 2,66 (тд, J=11,94, 1,89 Гц, 2Н), 3,57-3,71 (м, 2Н), 4,70 (кв., J=6, 63 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=9,60, 1,52 Гц, 2Н). МС: (М+Н)+=358,2.
b) N-((4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-((диметиламино)метил)пипери-дин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид
К раствору 6-{4-[(диметиламино)метил]-1-пиперидинил}-3-метил-1-(1-метилзтил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (62 мг, 0,173 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляют 3-(аминометил)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон (42,5 мг, 0,225 ммоль), N-метилморфолин (0,095 мл, 0,867 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (47,2 мг, 0,347 ммоль) и EDC (66,5 мг, 0,347 ммоль), и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (Gemini 5 мкм С18(2) 100А, AXIA; 30x100 мм, 5 микрон; 30 мл/мин, 8% ACN/H2O, 0,1% муравьиной кислоты до 38% ACN/H2O, 0,1% муравьиной кислоты), с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 55%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМООЧУ м.д. 1,26 (м, 2Н), 1,35-1,41 (м, 6Н), 1,57-1,71 (м, 1Н), 1,80 (д, J=11,12 Гц, 2Н), 2,10 (д, J=10,36 Гц, 6Н), 2,22 (с, 3Н), 2,26-2,33 (м, 8Н), 2,57-2,72 (м, 2Н), 3,61 (д, J=12,13 Гц, 2Н), 4,31 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,58-4,72 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н), 6,69 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 7,05 (д, J=1,01 Гц, 1Н), 7,92-7,99 (м, 1Н). МС: (М+Н)+ = 492,1.
Примеры 306-317 получают способами, описанными выше для примера 305, или их обычными вариациями, используя необходимый амин:
Пример
Структура
Название
ЧЬЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) м.д.
Ы- ( (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(3-((диметиламино)амино)метил )пирролидин-1-ил)-1-изопропил- 3-метил- 1Н -индол-4-карбоксамид
1,36 (м, 6Н), 1,68 (дд, J=12,13, 7,58 Гц, 1Н), 2,012,38 (м, 20Н), 2,99 (дд, J-9,09, 6,57 Гц, 1Н), 3,203,30 (м, 1Н), 3,35-3,44 (м, 1Н), 4,31 (д, J-5,05 Гц, 2Н),
4,53-4,67 (м, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,35 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 6,45 (д, J=l,77 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=l,01 Гц, 1Н), 7,88 (т, J=5,18 Гц, 1Н), 11,47 (с, 1Н)
О NH О
° ь
1-циклопентил-Ы-((4,6-диметил-2-оксо-1, 2-дигидропиридин- 3 -ил)метил)-6-(пирролидин-1-ил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
1,65-1,88 (м, 7Н), 1,95-2,02
(м, 5Н), 2,08-2,18 (м, 6Н), 2,24 (с, ЗН), 3,29 (т, J=6,32 Гц, 4Н), 4,34 (Д, J=5,31 ГЦ, 2Н) , 4,74-4,90 (м, 1Н) , 5,89
(С, 1Н), 6,59-6,70 (м, 2Н), 6,83 (д, J=l,77 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 8,03 (т, J=5,31 Гц, 1Н)
1,06 (м, ЗН), 1,43-1,54 (м,
308
е- (i,i-
диоксидотиоморфолино)-1-изопропил-З-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин- 3 -ил)метил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
6Н), 1,68 (схт, J=7,58 Гц, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 2,27 {с, ЗН), 2,69-2,82 (м, 2Н), 3,173,26 (м, 4Н), 3,76-3,86 (м, 4Н), 4,52-4,58 (м, 2Н), 4,69 (дт, J=13,39, 6,69 Гц, 1Н), 6,11-6,21 (м, 1Н), 6,88 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 7,09 (дд, J=ll,75, 1,64 Гц, 2Н)
513, 2
1,39 (м, 6Н), 2,11 (д, J=3,28
Гц, бН), 2,22 (с, ЗН), 4,32
309
NH О
N- { (4,б-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-З-метил- 6-(пиридин- 3 -иламино)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
(д, J=4,80 Гц, 2Н), 4,59 (дт, J=13,14, 6,57 Гц, 1Н), 5,86 (С, 1Н), 6,76 (Д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,12-7,25 (м, ЗН), 7,41 (д, J^8,34 Гц, 1Н), 7,95 (д,
444, 1
' У
J=3,54 Гц, 1Н), 8,10 (т, J=4,80 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,30-8,39 (м, 1Н), 11,47 {шир.с, 1Н)
11,48 {с, 1Н), 8,01 (шир.с,
N- ( (4,б-диметил-2-оксо-
1Н), 6,48-7,39 (м, бН), 5,87
1,2-дигидропиридин-3-
(с, 1Н), 4,68 (дт, J=6,09,
310
ил)метил)-в-(4-(4-
12,32 Гц, 1Н), 4,33 (д, J=5,05
528, 9
фторфенил)пиперидин-1-ил)-
Гц, 2Н), 3,74 (д, J=12,13 Гц,
1-изопропил-З-метил-1Н-
2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,11 (с,
индол-4-карбоксамид
6Н), 1,89 (шир.с, ЗН), 1,39 (д, J=6,32 Гц, 6Н)
N-((4,6-диметил-2-оксо-
1,2-дигидропиридин- 3 -ил)метил)-1-изопропил-З метил-б-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
7,97 (шир.с, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,92 (д, J=l,77 Гц, 1Н), 6,68 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 5,86 (С, 1Н), 4,60-4,69 (м, J=6,44, 6,44 Гц, 1Н), 4,31 (д, J=4,80 Гц, 2Н), 3,65 (д, J=ll,37 Гц, 2Н), 3,25-3,32 (м, 4Н), 2,68 (ддд, J=l,89, 2,02, 3,66 Гц, 2Н), 2,62 (дд, J=l,14, 11,24 Гц, 2Н), 2,33 (дт, J=l,77, 3,54 Гц, 1Н), 2,22 (с, ЗН), 2,14 {с, ЗН), 2,11 (с, 5Н), 2,08 {с, 4Н}, 1,80-1,91 (м, J-10,36 Гц, 2Н), 1,55 (шир.с, 1Н), 1,37 (д, J=6,57 Гц, 6Н)
О у-
N-{(4,6-диметил- 2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил)метил)-1-изопропил-З метил-6-{4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
(д, J=l,77 J=2,02 Гц, 4,66 (кв., 54 (С, 2Н) , . 3,11-3,18 J=ll,87 Гц, 4Н), 2,43 (м, 5Н), (с, ЗН) ,
7, 04 (с, 1Н) , 7, 00 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,13 (с, 1Н), J=6,69 Гц, 1Н), 4, 3,18-3,29 (м, 4Н), (м, 1Н) , 2,98 (д, 2Н), 2,76-2,85 (м, {с, ЗН), 2,27-2,35 2,26 (с, ЗН), 2,17
2,04-2,14 (м, 2Н), 1,93-2,02 (м, 2Н), 1,54-1,72 {м, 2Н), 1,45 (д, J=6,57 Гц, 6Н)
N- ( (4,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил) метил) -6-(4-фторпиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4 -карбоксамид
7,01-7,06 (м, 0=2,02 Гц, 1Н) 4,81-4,88 (м, (м, 1Н), 4,54 3,19 (м, 2Н), 2,26 (с, ЗН), 1,88-2,15 (м,
2Н) , 6, 88 (Д, , 6,14 (с, 1Н) , 1Н), 4,59-4,71 (с, 2Н), 3,092,44 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 4Н), 1,46 (д,
J=6,82 Гц, 6Н>
"Ч о
N- ( (4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-З-ил) метил) - 6-(4 -(3 -фторфенил)пиперидин-1-ил) ¦ 1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид
8, 01 J=6,32
7, 19 Гц,
6, 98 (Д,
(м, 1Н) ,
(д,
J=2,
(т, 1Н), 7,36 (тд, 7,96 Гц, 1Н), 7,12-2Н), 7,07 (д, J=l,01
7,00-7,06 (м, 1Н), J=l,77 Гц, 1Н), 6,74 , 02 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,68 (кв., J=6,57 Гц, 1Н), 4,32 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 3,75 (д, J=ll,87 Гц, 2Н), 2,65-2,82 (м, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,10 (д, J=4,04 Гц, 6Н), 1,75-1,96 (м, 4Н), 1,38 (д, J=6,57 Гц, 6Н)
529, 0
11,43 (шир.с, 1Н) , 7,96 (Т,
J=5,05 Гц, 1Н), 7,08 (д,
J=l,01 Гц, 1Н), 6,95 (д.
N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-
J=2,02 Гц, 1Н), 6,70 (д,
1,2-дигидро-3 -
J=2,02 Гц, 1Н), 5,91 (с, 1Н),
315
пиридинил)метил]-3-метил-
4,67 (кв., J=6,63 Гц, 1Н),
451, 0
1-(1-метилэтил)-6-(4-
4,34 (с, 1Н), 4,32 (с, 1Н),
^ыХ^Х-и
морфолинил)-1Н-ИНДОЛ-4-
3,74-3,77 (м, 4Н), 3,07-3,11
карОоксамид
(м, 4Н), 2,54-2,60 (м, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН), 1,13 (т, J=7,58 Гц, ЗН)
11,34 (шир.с, 1Н), 7,99 (т,
о ж !
N- [{4 ,б-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-
J=4,93 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,94 (д, 0=2,02 Гц, 1Н> , 6,70 (Д, J=l,77 Гц, 1Н), 5,86 (с,
316
гжридинил)метил]-3-метил-
1Н), 4,67 (кв., J=6,57 Гц,
437, 1
1-(1-метилэтил)- 6 -(4 -
1Н), 4,32 (с, 1Н), 4,30 (с,
МОрфОЛИНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-4-
1Н) , 3,72-3,80 (м, 4Н), 3,06-
карбоксамид
3,13 (м, 4Н), 2,22 (с, ЗН),
2, 11 (с, ЗН) , 2,09 (с, ЗН) , 1,38 (с, ЗН), 1,37 (с, ЗН)
1,30 (м, 6Н), 1,35 (д, J=6,82
Гц, 6Н) , 2, 08 (с, ЗН) , 2,11
N- [ (4,6-диметил-2-оксо-
(с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 2,21
1,2-дигидро-З-
(с, ЗН), 4,31 (д, J=5,05 Гц,
Г и
0^,NH О
пиридинил ) метил ] - 3 -метил -
2Н), 4,37-4,49 (м, 2Н), 5,70-
317
1-(1-метилэтил)-6-{[3-
5,77 (м, 1Н), 5,86 (с, 1Н),
489,0
<Х хХ
метил-1-(1-метилэтил)-1Н-
6,60 (д, J=l,77 Гц, 1Н), 6,71
пиразол-5-ил] амино} -1Н-
(д, J=l,77 Гц, 1Н), 6,99-7,07
индол- 4 -карбоксамид
(м, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,93-
8,03 (м, 1Н), 11,46 (шир.с,
1Н)
Пример 318. (6-Метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-илметил)амид 6-(2-диметиламино-этокси)-!-изопропил-Ш-индол-4-карбоновой кислоты
Схема 4
К охлаждаемой (0°С) смеси метилового эфира б-гидрокси-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (700 мг, 3 ммоль), 2-диметиламиноэтанола (320 мг, 3,60 ммоль) и PPh3 (948 мг, 3,60 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют DEAD (620 мг, 3,60 ммоль), и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 2% МеОН в хлороформе, с получением указанного в заголовке соединения (550 мг, 60%) в виде бесцветной смолы.
ЖХ/МС (ES+): m/z=305,36 [M+H].
b) 6-(2-Диметиламиноэтокси)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К раствору метилового эфира 6-(2-диметиламиноэтокси)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,64 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют LiOH-H2O (200 мг, 4,93 ммоль) в воде (5 мл). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего ТГФ удаляют при пониженном давлении. Оставшуюся смесь подкисляют с помощью 1н. HCl (рН приблизительно 6) и экстрагируют смесью 10% МеОН в хлороформе (4x30 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют, получая 6-(2-диметиламиноэтокси)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (400 мг), которую используют на следующей стадии без дополнительной
очистки.
ЖХ/МС (ES+): m/z=291,30 [M+H].
с) (6-метил-2-оксо-4-пропил-1, 2-дигидропиридин-3-илметил)амид 6-(2-диметиламиноэтокси)-1-изопропил- Ш-индол-4-карбоновой кислоты
К охлаждаемой (0°С) смеси 6-(2-диметиламиноэтокси)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (400 мг, 1,37 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют EDC-HCl (310 мг, 1,65 ммоль) и HOBt • H2O (250 мг, 1,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют DIPEA (1,2 мл, 6,89 ммоль) и 3-аминометил-6-метил-4-пропил-1Н-пиридин-2-он (240 мг, 1,37 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч, и по истечении этого времени смесь разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют DCM (2x 15 мл). Объединенный DCM слой сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают флеш колоночной хроматографией, элюируя смесью 3% МеОН в хлороформе, и затем дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ, получая (6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-илметил)амид 6-(2-диметиламиноэтокси)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (120 мг, 19%) в виде не совсем белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 0,92-0,88 (т, 3Н), 1,43-1,41 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 1,56 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 2,22 (с, 64), 2,55-2,53 (м, 2Н), 2,06 (м, 2Н), 4,11-4,09 (т, 2Н), 4,36-4,34 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 4,76-4,73 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,74-6,73 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,43-7,42 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,10-8,07 (шир.с, 1Н), 11,55 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС (ES+): m/z=453,23[M+H].
Примеры 319-320 получают способами, описанными выше для примера 318, или обычными вариациями этих способов, используя необходимый спирт (реакция Мицунобу) и аминометилпиридон:
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-(2-{1-изопропил-4-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -илметил)карбамоил]-1Н-индол-6-илокси}этил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (280 мг, 0,472 ммоль; полученному, следуя способу примера хх) в дихлорметане (15 мл) добавляют TFA (1,5 мл) при комнатной температуре и затем перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, разбавляют водой (20 мл) и полученный водный слой промывают диэтиловым эфиром (2x15 мл). Водный слой подщелачивают (рН приблизительно 8) насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагируют дихлорметаном (3x20 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли (2x25 мл) и концентрируют. Очистка препаративной ВЭЖХ дает (6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-илметил)амид 1-изопропил-6-(2-пиперазин-1-илэтокси)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (48 мг, 20%) в виде не совсем белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 0,93 (т, 3Н), 1,42 (д, 6Н, J=6,8 Гц), 1,57 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,45-2,2 (м, 4Н), 2,68 (т, 2Н), 2,75 (т, 4Н), 4,15-4,19 (м, 2Н), 4,35 (д, 2Н), 4,78-4,72 (м, 1Н), 5,91 (с, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 8,12 (т, 1Н), 11,58 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС (ES+) : m/z=494,57 [М+Н],
Схема 5
a) 4-Хлор-6-метил-2-оксо-1,2 -дигидро-3-пиридинкарбонитрил
Используя 100-мл круглодонную колбу с обратным холодильником PCl5 (6,7 г, 32 ммоль), POCl3 (3,0 мл, 32 ммоль) и 30 мл CHCl3 (сухой) перемешивают в течение 5 мин (смотрите: Heterocycles, vol. 60, No. 6, 2003, 1461-1468). Добавляют 4-гидрокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (4 г, 26,6 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч при 80°С. Реакционную смесь гасят, пока она горячая, и выливают в 1-литровый лабораторный стакан со 100 г льда, 24 мл NH4OH, pH согласно [индикаторной] бумаге составляло 8-9. Перемешивают 5 мин и фильтруют. Твердое вещество промывают водой. Твердое вещество суспендируют в этаноле и фильтруют и промывают этанолом. Получают 4-хлор-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (1,7 г, 9,58 ммоль, выход 40%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 м.д. 12,85 (шир.с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 2,28 (с, 3Н). МС (ES) [М+Н]+
168,9.
b) 4-(Этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинкарбонитрил
:хг
В 10-мл микроволновую ампулу добавляют 4-хлор-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбо-нитрил (750 мг, 4,45 ммоль) и метанол (1 мл), затем добавляют этиламин (5,56 мл, 11,12 ммоль). Добавляют одну каплю конц. HCl и ампулу закупоривают и реакционную смесь подвергают микроволновому облучению при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и твердое вещество отфильтровывают и промывают холодным МеОН. Получают 4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридин-карбонитрил (500 мг, 2,77 ммоль, выход 62,2%).
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 м.д. 11,05 (шир.с, 1Н), 7,11 (шир.с, 1Н), 5,78 (шир.с, 1Н), 3,22-3,32 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 1,10 (т, J=7,07 Гц, 3Н). MC(ES) [M+H]+ 177,8.
c) 1,1-Диметилэтил-{ [4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}карбамат
BocHN
В круглодокную колбу объемом 2 50 мл, находящуюся в атмосфере N2, добавляют 4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (500 мг, 2,82 ммоль) в виде твердого вещества, затем добавляют метанол (50 мл) и охлаждают до 0°С на бане со льдом. Затем добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,310 мл, 5,64 ммоль), и суспензию перемешивают в течение 5 мин. Добавляют твердый хлорид никеля-гексагидрат (335 мг, 1,411 ммоль), а затем NaBH4 (747 мг, 19,75 ммоль) в виде твердого вещества (3 порциями - при допущении 1 мин между порциями b/с смесь становится черной и имеет место выделение газа). После в течение ночи добавления и перемешивания при 0°С в течение приблизительно 10 мин, баню со льдом убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующее утро реакционную смесь гасят диэтилентриамином (0,613 мл, 5,64 ммоль) с помощью шприца и смесь продолжают перемешивать 20 мин. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и обрабатывают насыщенным NaHCO3 и перемешивают 10 мин. Смесь переносят в делительную воронку, и органический слой отделяют и промывают (2xs) насыщенным NaHCO3. Органический слой концентрируют в вакууме до образования твердого вещества. Твердое вещество перемешивают со смесью 5% Ме-ОН/вода (50 мл), затем фильтруют. Твердое вещество промывают смесью 5% МеОН/вода и водой (2xs) и сушат, получая 1,1-диметилэтил {[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}кар-бамат (500 мг, 1,599 ммоль, выход 56,7%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 м.д. 10,64 (шир.с, 1Н), 7,08 (шир.с, 1Н), 6,25 (шир.с, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 3,96 (д, J=6,06 Гц, 2Н), 3,09-3,18 (м, 2Н), 2,06 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н), 1,14 (т, 3Н). [М+Н]+ 282,5.
d) 6-Бром-№{ [4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил}-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид
d)
d)
d)
В круглодонную колбу с объемом 50 мл добавляют 1,1-диметилэтил-{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}карбамат (500 мг, 1,777 ммоль) и дихлорметан (DCM) (20,00 мл). Добавляют TFA (1,095 мл, 14,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Данные ЖХ/МС указывают на снятие защиты. Реакционную смесь упаривают и из нее выпаривают DCM. В круглодонную колбу добавляют диметилсульфоксид (ДМСО) (20 мл), за которым следует добавление 6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (501 мг, 1,777 ммоль), к раствору добавляют N-метилморфолин (1,172 мл, 10,66 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (363 мг, 2,67 ммоль) и EDC (511 мг, 2,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают на талую воду (10 мл) и содержимое перемешивают в течение 20 мин, оставляют в покое в течение 10 мин и фильтруют. Твердое вещество промывают водой (10 мл). Очистка твердого вещества, используя системы ВЭЖХ Gilson с обращенной фазой (10-90% ацето-нитрил/вода +0,1% TFA, YMC ODS-A C18 колонка, 75x30 мм вн.д. S-5 мкМ, 12 нМ колонка 7 мин), дает требуемый продукт в виде белого твердого вещества, после нейтрализации посредством 0,1н. NaOH и упаривания и осаждения из воды, 6-бром-N-{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил] метил}-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид (240 мг, 0,523 ммоль, выход 29,4%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 м.д. 10,70 (с, 1Н), 8,87 (м, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,57-7,71 (м, 2Н), 6,89 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 6,71 (м, 1Н), 5,66 (с, 1Н), 4,82 (м, 1Н), 4,34 (д, J=5,81 Гц, 2Н), 3,12-3,23 (м, 2Н), 2,08 (с, 3Н), 1,43 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 1,18 (т, 3Н). MC(ES) [M+H]+ 445,1.
е) N-{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1 -пиперазинил) -3 -пиридинил] -1 Н-ин дол-4 -карбоксамид
В микроволновую ампулу объемом 20 мл добавляют 6-бром-№{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид (70 мг, 0,170 ммоль) и 1-метил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-пиридинил]пиперазин (59,9 мг, 0,198 ммоль). Добавляют аддукт PdCl2 (dppf) -CH2O2 (14,67 мг, 0,018 ммоль) и бикарбонат натрия (45,3 мг, 0,539 ммоль), за которым следует добавление 1,2-диметоксиметана (DME) (5 мл) и воды (2 мл). Ампулу герметизируют и реакционную смесь нагревают до 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и упаривают. Вещество переносят в смесь метанол/ДМСО и фильтруют через акродиск-(фильтр) и очищают, используя системы ВЭЖХ с обращенной фазой (5-80% ацетонитрил/вода +0,1% TFA, YMC ODS-A C18 колонка 75x30 мм вн.д S-5 мкм, 12 нМ колонка, 6 минут). Желательные фракции собирают и упаривают из 0,1 н. NaOH, что дает требуемый продукт, N-{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]ме-тил}-1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид (57 мг, 0,101 ммоль, выход 56,2%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 м.д. 10,68 (с, 1Н), 8,89 (т, J=5,94 Гц, 1Н), 8,66 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 8,09 (дд, J=8,59, 2,02 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,60 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 6,89-6,96 (м, 2Н), 5,66 (с, 1Н), 4,85-4,98 (м, 1Н), 4,39 (д, J=5,81 Гц, 2Н), 3,63 (шир.с, 4Н), 3,11-3,24 (м, 2Н), 2,7 (шир.с, 4Н), 2,08 (с, 3Н), 1,47 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 1,20 (т, 3Н). MC(ES) [M+H]+ 542,4.
Примеры 323-324 получают способами, описанными выше для примера 322, или обычными вариациями этих способов, используя необходимый амин:
Пример
Структура
Название
аН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) : 5 м.д.
МС(ES) [М+Н] *
323
O^NH О
б-бром-1-(1-метилэтил)-N-
{ [6-метил-2-оксо-4-(1-пирролидинил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил]-1Н-индол-4-карбоксамид
10,86 (с, 1Н), 8,22 (т, J=4,29 Гц, 1Н) , 7,93 (с, 1Н) , 7,64 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=l,77 Гц, 1Н), б,85 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 5,74 (с, 1Н),
4,78-4,89 (м, 1Н), 4,42 (д, J=4,29 Гц, 2Н), 3,43-3,54 (м, 4Н), 2,09 (с, ЗН), 1,80-1,89 (м, 4Н), 1,44 (д, J=6,57 Гц, 6Н)
473, 0
324
U дХ
CX,NH О
б-бром-1-(1-метилэтил)-N-
{ [б-метил-2-оксо-4-(фениламино)-1,2-дигидро-З-пиридинил] метил}-lH-индол -4 - карбоксамид
11, 02 (с, 1Н) , 9,45 (с, 1Н) , 9,15-9,21 (м, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,67 (дд, J=10,ll, 2,53 Гц, 2Н), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,15 (д, J=7,33 Гц, 2Н), 7,047,09 (м, 1Н), 6,91 (д, J=3,03 Гц, 1Н) , 5, 91 (с, 1Н) , 4,804,87 (м, 1Н), 4,39 (д, J=5,81 Гц, 2Н), 2,06 (с, ЗН), 1,44 (д, J=6,57 Гц, 6Н)
493 , 0
К перемешиваемому раствору трет-бутил-(5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карба-мата (0,40 г, 1,496 ммоль), 6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (0,44 г, 1,486 ммоль) и HOAt (0,21 г, 1,543 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляют свободное основание EDC (0,25 г, 1,610 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем упаривают досуха в вакууме. Оставшееся вещество очищают хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-60 г, от 0 до 30% EtOAc в гексанах), получая продукт, трет-бутил-(5-((6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамидо)метил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карбамат (0,81 г, 1,485 ммоль, выход 99%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) : 5=9,42 (с, 1Н), 8,41 (т, J=4, 8 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,99 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 4,40 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,10 (д, J=1,0 Гц, 3Н), 1,47 (с, 9Н), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 6Н). MC(ES)+ m/e 545,2 [М+Н]+.
b) №((6-Амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1 -изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид
К перемешиваемому раствору трет-бутил-(5-((6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбокса-мидо)метил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карбамата (0,80 г, 1,467 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют TMSI (0,50 мл, 3,67 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Присоединяют обратный холодильник и реакционную смесь продувают N2 и нагревают до 70°С. После перемешивания в течение 30 мин ЖХ/МС показывает, что реакция завершена (чистота 89%, с 11% возможного йодированного побочного продукта в качестве единственной другой примеси). Через 1 ч реакционную смесь гасят посредством МеОН (5 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Прозрачный коричневый раствор упаривают досуха, обрабатывают CH2Cl2, промывают водным Na2S2O3 (образуется, который отфильтровывают), сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-10 г, от 0 до 7% (5% NH4OH/MeOH) в CH2Cl2) дает продукт, №((6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (59,6 мг, 0,138 ммоль, выход 9,4%) в виде белого твердого вещества. Замечание: осадок, который отфильтровывают во время промывки водн. Na2S2O3, как было показано позже, содержит продукт. Это твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме, получая дополнительный продукт в виде не совсем белого твердого вещества (602 мг, 1,4 ммоль, 95%, чистота 100% согласно ЖХ/МС).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5=10,59 (шир.с, 1Н), 8,13 (т, J=4,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 6,99 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 5,83 (шир.с, 2Н), 5,19 (с, 1Н), 4,74 (дт, J=6,6, 13,3 Гц, 1Н), 4,22 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,39 (д, J=6,6 Гц, 6Н). MC(ES)+ m/e 431,1 [М+Н]+.
Примеры 326-334 получают способами, описанными выше для примера 325, или обычными вариациями этих способов, используя необходимый амин:
Пример
Структура
Название
^Ч-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) : 5
МС (ES)
м.д.
[M+HJ *
10,62 (шир.с, 1Н), 8,14 (т,
J=4,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, J=l,8
N- ( (6-амино-4-метил-2-
Гц, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 6,89
rif
O^.NH О
оксо-1,2 -дигидропиридин- 3 -
(д, J=l,8 Гц, 1Н), 5,85
326
ил)метил)-6-хлор-1-
(шир.с, 2Н), 5,20 (с, 1Н),
387, 2
изопропил- 3-метил-1Н-
4,73 (дт, J=6,7, 13,2 Гц, 1Н),
индол-4-карбоксамид
4,22 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 2,14
(с, ЗН) , 2,12 (с, ЗН) , 1, 39 (д, J=6,6 Гц, 6Н>
10,49 (шир.с, 1Н), 8,51 (д.
J=2,5 Гц, 1Н), 7,98 (т, J=4,8
Гц, 1Н), 7,93 (дд, J=2,5, 8,8
N- [ (6-амино-4-метил-2-
Гц, 1Н), 7,71 (д, J=l,3 Гц,
оксо-1,2-дигидро-З-
1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,17 (д,
пиридинил) метил]-3-метил-
J=l,5 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=8,8
327
1-(1-метилэтил)-6-[6-(4-
Гц, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 5,16
528, 6
метил-1-пиперазинил)-3-
(с, 1Н), 4,84 (кв., J=6,6 Гц,
пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4-
1Н), 4,26 (д, J-S,l Гц, 2Н),
карбоксамид
3,61-3,46 (м, 4Н> , 2,43 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 2,24 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,43 (д, J=6,6 Гц, 6Н)
N- [ (6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-
пиридинил)метил]- б - { 3 -[(диметиламино)метил]фенил }-3-ме тил-1-(1-ме тилэ тил)-
1Н-индол-4-карбоксамид
10,48 (шир.с, J=4,9 Гц, 1Н), Гц, 1Н), 7,64 (Д, 1Н), 7,40 1Н), 7,33 (с, J=7,6 Гц, 1Н), Гц, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 4,88 1Н), 4,26 (д, 3,48 (с, 2Н), 2,13 (с, ЗН), Гц, 1Н), 8,03 (т, 7,75 (д, J=l,3 (с, 1Н), 7,63 (т, J=7,6 Гц, 1Н> , 7,24 (д, 7,22 (д, J=l,5 (с, 2Н), 5,16 (кв . , J=6 , 6 Гц, J=5,1 Гц, 2Н), 2,19 (с, 9Н), 1,44 (д, J=6,6 6Н)
N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-6-бром-З-метил-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид
0,70 (т, J=7,33 Гц, ЗН), 1,36 (д, J=6,82 Гц, ЗН), 1,69-1,84 (м, 2Н) , 2,15 (с, 2Н) , 2,10 (с, 4Н), 4,21 (д, J=4,80 Гц, 2Н), 4,41-4,58 (м, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 6,97 (д, J-1,52 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,76 (д, J=l,77 Гц, 1Н), 8,06 (т, J=4,80 Гц, 1Н), 10,47 (шир.с, 1Н)
330
N- [(б-амино-4-метил-2 -оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -б-бром-3-метил-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид
0,668 <т, J=7,4 Гц, ЗН), 1,36 (д, J=6,8 Гц, ЗН), 1,76-1,78 (м, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 2,15 (с, ЗН), 4,21 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 4,35-4,38 (м, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 5,78 (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н) , 8,07-8,,09 (м, 1Н) , 10,4-10,5 (шир.с, 1Н>
N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -6-бром-З-метил-1-(1-метилпропил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбосамид
2, 15
Гц,
5, 15 6,97 7,76
(с, 1Н), 8,07-8,,09 (м, 1Н), 10,4-10,5 (шир.с, 1Н)
N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-3-метил-
6 -[6 -(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид
10,47 (шир.с, 1Н), 8,50 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 7,98 (шир.с, 1Н), 7,92 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 7,71-7,74 (м, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,16 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=9,09 Гц, 1Н) , 5, 76 (с, 2Н) , 5, 16 (шир.с, 1Н), 4,57-4,65 (м, 1Н), 4,26 (шир.с, 1Н), 4,25 (шир.с, 1Н), 3,52 (шир.с, 4Н), 2,42 (шир.с, 4Н), 2,23 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,13 (с, ЗН), 1,81 (тд, J=7,20, 3,03 Гц, 2Н), 1,41 (д, J=6,82 Гц, ЗН), 0,73 (т, J=7,20 Гц, ЗН)
Пример 335. М-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-( 1 -метилэтил)-6-{6-[(2R)-2-метил-1 -пиперазинил] -3 -пиридинил}- Ш-индол-4-карбоксамид
В микроволновую ампулу добавляют 6-(6-хлорпиридин-3-ил)-М-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (131 мг, 0,283 ммоль), (Я)-трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилат (70,8 мг, 0,354 ммоль), трет-бутоксид натрия (59,8 мг, 0,623 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл) и дегазируют в течение 10 минут. Добавляют Pd XPhos (10,45 мг, 0,014 ммоль) и нагревают до 100°С в течение 16 ч. Концентрируют, добавляют DCM и воду. Фильтруют, разделяют фазы. Водную фазу еще дважды экстрагируют посредством DCM. Объединяют DCM экстракты и промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), и DCM отгоняют на роторном испарителе. Остаток очищают, используя (флеш)-хроматографическую систему Biotage (от 0 до 5% MeOH:DCM; колонка с 10 г-НР-силикагелем). Получают 28 мг указанного в заголовке соединения.
1И-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 м.д. 1,16 (д, J=6, 32 Гц, 3Н), 1,44-1,57 (м, 15Н), 2,06 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,87-3,36 (м, 3Н), 3,57 (с, 1Н), 3,86-4,30 (м, 3Н), 4,50 (д, J=9,35 Гц, 1Н), 4,58-4,79 (м, 3Н), 5,87 (с, 1Н), 6,64 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,76 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=2,27 Гц, 1Н), 12,42 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС: [М+Н]+ 627,5.
b) М-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[(2Я)-2-метил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид
ммоль) в DCM (3 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл, 12,98 ммоль) и позволяют перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Концентрируют на роторном испарителе. Распределяют между DCM и насыщенным Na2CO3, слои разделяют и DCM фазу промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), фильтруют и DCM отгоняют на роторном испарителе. Получают 25 мг указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 5 м.д. 1,19 (д, 2Н), 1,46-1,59 (м, 6Н), 2,21 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,83 (дд, J=12,13, 3,54 Гц, 1Н), 2,96-3,29 (м, 4Н), 3,90 (шир.с, 1Н), 4,47-4,76 (м, 5Н), 6,00 (с, 1Н), 6,51 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,68 (дд, J=8,72, 2,40 Гц, 1Н), 8,43 (д, J=2,27 Гц, 1Н), 10,11-12,70 (м, 1Н). ЖХ/МС: [М+Н]+ 527,5.
Примеры 336-346 получают способами, описанными выше для примера 335, или их обычными вариациями, используя необходимый амин:
Пример
Структура
"н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds) : 5 м.д.
N- [ (4,б-диметил-2-оксо-
],2-дигидро-З-пиридинил)метил]-в-[6-(3,4-диметил-1-пиперазинил)-3-пиридинил-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид
(хлороформ-d) 1,16 (д, J=6,06 Гц, ЗН), 1,47 (д, J=6,S7 Гц, бН), 2,03 (с, ЗН), 2,14-2,29
(м, 4Н), 2,30-2,42 (м, 7Н), 2,69 (дд, J=12,25, 10,74 Гц, 1Н), 2,91 (д, J=ll,62 Гц, 1Н),
3,00-3,13 (м, 1Н), 4,06 (д, J=12,63 Гц, 2Н), 4,38-4,75 (м,
ЗН), 5,85 (с, 1Н), 6,64 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 7,42 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,70
(ДД, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,43 (д, 3=2,21 Гц, 1Н), 12,55 (шир . с, 1Н)
N-[(4,б-диметил-2-оксо-
1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -6- [6-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-3-пиридинил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
(хлороформ-d) 1,24 (с, ЗН), 1,49 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 1,601,73 (м, 4Н> , 2,10 (с, ЗН), 2, 28 (с, ЗН), 2,38 (с, 2Н) , 3,39-3,53 (м, 2Н), 3,57-3,70
(м, 2Н), 4,54-4,75 (м, ЗН), 5,88 (с, 1Н), 6,61 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,26 (шир с, 1Н), 7,29 (д, J=5,81 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,66 (дд, J=8,84, 2,27 Гц, 2Н), 8,41 (д, 3=2,02 Гц, 2Н), 10,07-13,76 (м, 1Н)
N- [ (4,6-диметил-2-оксо-
1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -6 - [6-(гексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-3-пиридинил]-з-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
(хлороформ-d) 1,48 (т, J=6,57 Гц, 6Н), 1,54-1,69 (м, 1Н), 2, 10 (с, ЗН) , 2,31 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,77-3,05 (м,
ЗН), 3,22 (дд, J=10,86, 4,55 Гц, 1Н), 3,31-3,46 (м, 2Н),
1Н) , 4,03 (д,
4,39-4,86 (м, 1Н), 6,16 (л,
7,03 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), J=6,32 Гц, 2Н), 8,32 J=2,02 Гц, 1Н)
N- [ (4,6-диметил-2-оксо-
1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -6- [6-(3,З-диметил-1-пилеразинил)-3-пиридинил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
(хлороформ-d) 1,21 (с, 6Н), 1,49 (д, J.6,82 Гц, 6Н> , 2,09 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,40 (с, ЗН), 2,99-3,12 (м, 2Н), 3,33 (с, 2Н), 3,45-3,60 (м, 2Н), 4,55-4,77 (м, ЗН), 5,89 (с, 1Н), 6,63 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,22-7,26 (м, 1Н), 7,28 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=l,01 Гц, 1Н),
7,70 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,42 (д, 3=2,21 Гц, 1Н)
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1, 2-дигидро-З-пиридинил) метил] -3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[(2S)-2-метил-1-пиперазинил]-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид
(хлороформ-d) 1,21 (д, J=6,57 Гц, ЗН), 1,49 (д, 0=6,82 Гц, 6Н), 2,07 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,39 (С, ЗН), 2,76-2,99 (м, 2Н), 3,02-3,21 (м, ЗН), 3,94 (д, J=12,63 Гц, 1Н), 4,38-4,48 (м, 1Н), 4,56-4,77 (м, ЗН), 5,88 (с, 1Н), 6,59 (д, J-9,09 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,45 (д, J=l,01 Гц, 1Н), 7,71 (дд, J"8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,45 (д, J=2,27 Гц, 1Н)
N-[(4,6 -диметил- 2 -оксо-
1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-6-[6-(гексагидропирроло{3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3 -пиридинил]-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
(хлороформ-d) 1,49 (д, 6Н), 2, 18 (с, ЗН) , 2,33 (с, ЗН),
2,44 (с, ЗН), 2,63 (д, J=6,32 Гц, 2Н), 2,89 (шир.с, 2Н),
3,02 (д, J=9,60 Гц, 2Н), 3,24 (дд, J=10,99, 6,19 Гц, 2Н), 3,35 (дд, J=9,85, 7,07 Гц,
2Н), 4,55-4,72 (м, ЗН), 5,916,01 (м, 2Н) , 7,09 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,35-7,49 (м,
2Н), 7,60-7,81 (м, 1Н), 8,26 (д, J=2,02 Гц, 1Н)
6-{6-((1S.4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2 -ил]-3-пиридинил}-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид
1,43 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 1,68 (д, J=9,35 Гц, 1Н), 1,80 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 2,11 (с, ЗН),
2, 16 (с, ЗН) , 2,24 (с, ЗН) , 2,82 (д, J=9,35 Гц, 1Н),2,89-
2,97 (м, 1Н), 3,16-3,25 (м, 2Н), 3,49 (д, J=8,34 Гц, 1Н),
3,69 (шир.с, 1Н), 4,35 (д, J=4,80 Гц, 2Н), 4,69 (с, 1Н),
4,83 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н) , 6,56 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 7,16 (д, J"l,26 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н> , 7,68 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J=8,72, 2,40 Гц, 1Н), 8,14 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,44 (д, J=2,27 Гц, 1Н)
б-{6 - [(R,4R) -2,5-
диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-пиридинил}-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4 -карбоксамид
1,70 (м, 1Н) , 2,11 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 1Н), 2,91-2,98 (д, J=9,35 Гц, 2, 02 4,35
1,43 (д, 6Н), 1,80 (м, 1Н), 2,16 (с, ЗН), 2,80-2,87 (м, (м, 1Н,) 3,23 1Н), 3,49 (дд, J=9,35, Гц, 1Н), 3,72 (с, 1Н),
(д, J=5,05 Гц, 2Н) , 4,70 (с, 1Н), 4,83 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 6,56 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,68 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,87
(ДД, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н), 8,14 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 8,44 (д, J-2,27 Гц, 1Н)
N-[(4,6-диметил-2-оксо-
1,2-дигидро-3 -пиридинил) метил] -6 - {6-[ (2S, 5.S) -2, 5-диметил-1-пиперазинил] -3-пиридинил} -З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид
1,10 (м, 6Н), 1,43 (д, J=6,82 Гц, 6Н), 2,11 (с, ЗН), 2,142,19 (м, ЗН) , 2,24 (с, ЗН) , 2,61-2,74 (м, 1Н), 2,79-2,96 (м, 2Н), 3,93-4,04 (м, 1Н), 4,35 (д, J=5,05 Гц, ЗН), 4,764, 90 (м, 1Н) , 5, 87 (с, 1Н) , 6,82 (д, J=8,84 Гц, 1Н), 7,17
(д, J=l,52 Гц, 1Н) , 7,28 (с, 1Н), 7,70 (д, J=l,26 Гц, 1Н),
7,89 (дд, J=8,84, 2,53 Гц, 1Н) , 8,14 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 8,49 (д, J-2,53 Гц, 1Н>
К раствору К-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил) метил) -6-(6-формилпиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамида (100 мг, 0,219 ммоль) в DCM (10 мл) и метанола (2 мл) добавляют пирролидин (0,035 мл, 0,438 ммоль), а затем сульфат натрия (31,1 мг, 0,219 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, ив это время добавляют боро-гидрид натрия (16,57 мг, 0,438 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и при 45°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют EtOAc. Органический слой упаривают. Очистка с использованием системы ВЭЖХ Gilson с обращенной фазой (10-60% ацетонитрил/вода +0,1% TFA, YMC ODS-A C18 колонка 75x30 мм ЕН.Д S-5 мкм, 12 нМ колонка, 7 мин), с последующим выделением и экстракцией смесью EtOAc/0,1н. NaOH дает К-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)-1Н-ин-дол-4-карбоксамид, который выделяют в результате упаривания органического слоя в виде желтого пенообразного твердого вещества (68 мг, 0,125 ммоль, выход 57,0%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^): 5 м.д. 11,48 (шир.с, 1Н), 9,06 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 8,30 (дд, J=8,08, 2,27 Гц, 1Н), 8,20 (т, J=5,18 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=1,26 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4,92-4,89 (м, 1Н), 4,59 (д, J=5,56 Гц, 2Н), 4,36 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 3,34 (шир.с, 4Н), 2,25 (с, 3Н), 2,17 (д, J=1,01 Гц, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,99 (шир.с,, 4Н), 1,45 (д, J=6,57 Гц, 6Н). ЖХ/МС: [М+Н]+=512,3.
Примеры 348-350 получают способами, описанными выше для примера 347, или обычными вариациями этих способов, используя необходимый амин:
Пример
Структура
На звание
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) : 5 м.д.
МС(ES) [M-i-H] *
VI-EZH2 pIC50
348
0-,NH О
XX У-
6- (6-{ [ (2R,63)-2,6-диметил-4-
морфолинил]ме тил} - 3 -пиридинил)-N-[(4,6-димети.л-2 -оксо-1, 2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3~метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид
11,48 (шир.с, 1Н), 9,09 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 8,32 (дд, J=8,08, 2,27 Гц, 1Н), 8,19 (т, J=5,05 ГЦ, 1Н) , 7,94 (Д, J=l,26 Гц, 1Н) , 7,62 (д, J=8,08 ГЦ, 1Н) , 7,41 (С, 1Н), 7,33 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 5,88 (С, 1Н), 4,87-4,94 (м, 1Н), 4,52 (шир.с, 2Н), 4,36 (д, J=4,80 Гц, 2Н), 3,87-3,96 (М, 2Н), 3,35-3,45 (м, 2Н), 2,75-2,85 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,11 (С, ЗН), 1,45 (д, J=6,57 Гц, 6Н) , 1, 14 (д, J=6, 06 Гц, 6Н)
556, 4
7,44
349
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил) метил] -3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-3-пиридинил}-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
11,50 (шир.с, 1Н), 9,03 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 8,37 (дд, J=8,08, 2,02 Гц, 1Н), 8,21 (т, J=5,05 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н) , 7, 32 (д, J=l, 52 Гц, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 4,90 (кв., J-6,63 Гц, 1Н), 4,36
(д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,08 (шир.с, 2Н), 3,07-3,56 (м, 8Н), 2,83 (с, ЗН), 2,242,28 (М, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН), 1,45 (д, J-6,57 Гц, бН)
541, 3
7,6
350
Ы-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил )метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6- [6-{4-морфолинилметил)-3-пиридинил]-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксамид
11,49 (шир.с, 1Н), 8,88 (д, J=2,02 Гц, 1Н), 8,21 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 8,12 (дд, J=8,08, 2,27 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=l,26 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,36 {с, 1Н), 7,27 (д, J=l,52 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,85-4,93 (м, 1Н), 4,36 (д, J=4,80 Гц, 2Н), 3,62 (дд, J=9,47, 4,93 Гц, 6Н), 2,45 (шир.с, 4Н), 2,24 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 1,44 (д, J=6,57 Гц, 6Н)
528, 3
7, 64
а) 6-Бром-К-((6-(гидроксиметил)-2-метокси-4-метилпиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид
Пример 351. 6-Бром-К-((6-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-З-метил-Ш-индол-4-карбоксамид
К перемешиваемому раствору (5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метанола (0,29 г, 1,591 ммоль), 6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (0,48 г, 1,621 ммоль) и HOAt (0,22 г, 1,616 ммоль) в дихлорметане (15 мл) и ДМФА (5 мл) добавляют свободное основание EDC (0,30 г, 1,932 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем упаривают досуха в вакууме. Оставшееся вещество очищают хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-60 г, от 0 до 20% EtOAc в CH2CI2), получая продукт, 6-бром-Ы-((6-(гидроксиметил)-2-метокси-4-метилпиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-3-метил-1 Н-индол-4-карбоксамид (0,73 г, 1,5 86 ммоль, выход 100%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУ : 5=8,46 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 5,31 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 4,74 (кв., J=6,6 Гц, 1Н), 4,45 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 4,43 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 6Н). MC(ES)+ m/e 460,2 [M+H]+.
К перемешиваемому раствору 6-бром-К-((6-(гидроксиметил)-2-метокси-4-метилпиридин-3-ил)ме-тил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамида (500 мг, 1,086 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют 6н. HCl (15 мл, 15,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере N2 при нагрева-
b) 6-Бром-К-((6-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1 Н-индол-4-карбоксамид
нии при 80°С в течении 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают досуха в вакууме. Оставшееся вещество очищают хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-60 г, 4% МеОН в CH2Cl2). Чистые фракции объединяют и упаривают досуха в вакууме. Растирают в небольшом объеме воды, фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, получая продукт, 6-бром-М-((6-(гидроксиметил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-кар-боксамид (189 мг, 0,423 ммоль, выход 39,0%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) : 5=11,30 (с, 1Н), 8,27 (т, J=4, 9 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,01 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 5,38 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 4,74 (дт, J=6,7, 13,2 Гц, 1Н), 4,32 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 4,25 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 1,39 (д, J=6, 6 Гц, 6Н). MC(ES)+m/e 446,1 [М+Н]+.
а) трет-бутил-((5-((6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамидо)метил)-6-метокси-4-метилпиридин-2 -ил)метил)карбамат
Пример 352. М-((6-(аминометил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изо-пропил-3 -метил- Ш-индол-4 -карбоксамид
К перемешиваемому раствору трет-бутил-((5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил) карбамата (0,55 г, 1,955 ммоль), 6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (0,63 г, 2,127 ммоль) и HOAt (0,27 г, 1,984 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и ДМФА (5 мл) добавляют свободное основание EDC (0,34 г, 2,190 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем упаривают досуха в вакууме. Оставшееся вещество очищают хроматографией на си-ликагеле (Analogix, SF25-60 г, от 0 до 40% EtOAc в гексанах), получая продукт, трет-бутил-((5-((6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамидо)метил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил)карбамат (1,07 г, 1,912 ммоль, выход 98%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : 5=8,47 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,33 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,74 (кв., J=6,6 Гц, 1Н), 4,44 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 4,08 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,41 (с, 9Н), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 6Н). MC(ES)+ m/e 559,3 [М+Н]+.
b) 1Ч-((6-(Аминометил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-бром-1 -изопропил-3 -метил- Ш-индол-4-карбоксамид
К перемешиваемому раствору трет-бутил-((5-((6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбокса-мидо)метил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил)карбамата (500 мг, 0,894 ммоль) в тетрагидрофура-не (ТГФ) (5 мл) добавляют 6н. HCl (15 мл, 15,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере N2 при нагревании при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают досуха в вакууме. Оставшееся вещество очищают хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-40 г, от 0 до 10% (5% NH4OH в МеОН) в CH2Cl2). Чистые фракции объединяют и упаривают досуха в вакууме. Растворяют в небольшом объеме CH2Cl2, растирают, медленно добавляя гексаны, фильтруют, промывают гексанами и сушат в вакууме, получая продукт, №((6-(аминометил)-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (328 мг, 0,736 ммоль, выход 82%) в виде не совсем белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5=8,26 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 7,76 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,77 (с, ОН), 4,74 (кв., J=6,6 Гц, 1Н), 4,32 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 3,46 (с, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,39 (д, J=6,8 Гц, 6Н). MC(ES) + m/e 445,2 [М+Н]+.
Пример 353. 3 -Метил-1-( 1 -метилэтил)-4-({ [(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил) метил] амино } карбо нил) -1Н -индол-6 -карбоновая кислота
В микроволновую ампулу объемом 5 мл добавляют 6-циано-3-метил-1-(1-метилэтил)-^[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид (100 мг, 0,247 ммоль), KOH (41,6 мг, 0,742 ммоль) измельчают и добавляют, за которым следует добавление этанола (8 мл); реакционную смесь подвергают микроволновой обработке при 145°С в течение 22 ч.
Реакционную смесь выливают на кислую талую воду (20 мл) и перемешивают в течение 20 мин. Добавляют EtOAc и смесь перемешивают еще 10 мин. Слои разделяют и большая часть продукта оказывается в EtOAc, и этот слой упаривают. Остаток растворяют в МеОН (1 мл), раствор подвергают обработке льдом [растиранием] с выделением вещества, которое отфильтровывают, получая продукт, 3-метил-1-( 1 -метилэтил)-4-({ [(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]амино}карбо-нил)-1Н-индол-6-карбоновую кислоту (70 мг, 0,160 ммоль, выход 64,9%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 м.д. 11,49 (шир.с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,53 (д, J=7,58 Гц, 2Н), 5,90 (с, 1Н), 4,76-4,90 (м, 1Н), 4,36 (д, J=4,80 Гц, 2Н), 2,55 (шир.с, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 1,521,61 (м, 2Н), 1,44 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 0,94 (т, J=7,33 Гц, 3Н). МС^) [М+Н]+ 423, 8
Пример 354. 3-[3-Метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил] амино } карбо нил) -1Н -индо л-6 -ил] пропановая кислота
Следуя обычной методике, подробно изложенной выше в отношении реакций кросс-сочетания по Сузуки (смотрите пример 2), получают этил-(2Е)-3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2-пропеноат (120 мг, 0,234 ммоль, выход 53,6%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 м.д. 11,49 (с, 1Н), 8,12 (т, J=4,93 Гц, 1Н), 7,97 (д, J=1,01 Гц, 1Н), 7,74 (д, J=15, 92 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,27 (д, J=1,26 Гц, 1Н), 6,61 (д, J=15,92 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,784,86 (м, 1Н), 4,35 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,19 (кв., J=7,07 Гц, 2Н), 2,53-2,58 (м, 2Н), 2,14 (д, J=11,12 Гц, 6Н), 1,53-1,62 (м, 2Н), 1,43 (д, J=6,82 Гц, 6Н), 1,27 (т, J=7,07 Гц, 3Н), 0,93-0,97 (м, 3Н). MC(ES) [M+H] 477,9
b) Этил-3-[3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-4-({ [(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)ме-тил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]пропаноат
В 50-мл колбу добавляют этил-(2Е)-3- [3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2-пропеноат (12 0 мг, 0,251 ммоль) и этанол (10 мл). Добавляют PdOH2 (70,6 мг, 0,503 ммоль), и реакционную смесь дегазируют посредством N2 в течение 15 мин, затем через нее барботируют Н2 (используя баллон), и реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь продувают N2 в течение 30 мин и затем фильтруют через аэро-диск-(фильтр) и упаривают. Остаток суспендируют в смеси МеОН/вода (2 мл/4 мл) и фильтруют и промывают водой, получая белое твердое вещество, этил-3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]пропаноат (70 мг, 0,146 ммоль, выход 58,1%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) : 5 м.д. 11,49 (шир.с, 1Н), 7,90 (шир.с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,63-4,73 (м, 1Н), 4,34 (д, J=4,55 Гц, 2H), 4,04 (кв., J=7,07 Гц, 2Н), 2,92 (т, J=7,33 Гц, 2Н), 2,64 (т, J=7,45 Гц, 2Н), 2,55-2,62 (м, 2Н), 2,12 (с, 6Н), 1,52-1,62 (м, 2Н), 1,40 (д, J=6,32 Гц, 6Н), 1,16 (т, J=7,07 Гц, 3Н), 0,94 (т, J=7,20 Гц, 3Н). МС (ES) [М+Н]+ 479,8.
с) 3-[3-Метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] амино } карбонил) -1Н -индо л-6 -ил] пропано вая кислота
Следуя обычной методике, подробно изложенной выше в отношении реакций кросс-сочетания по Сузуки (смотрите пример 2), получают 3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]пропановую кислоту (45 мг, 0,095 ммоль, выход 64,9%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 м.д. 12,05 (шир.с, 1Н), 11,49 (шир.с, 1Н), 7,88-7,95 (м, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,64-4,73 (м, 1Н), 4,34 (д, J=4,80 Гц, 2Н), 2,89 (т, J=7,71 Гц, 2Н), 2,55-2,60 (м, 4Н), 2,12 (с, 6Н), 1,53-1,61 (м, 2Н), 1,40 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 0,92-0,96 (м, 3Н). MC(ES) [M+H]+
451,9.
а) 6-[2-({ [(1,1 -Диметилэтил)окси] карбонил}амино)этил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
Пример 355. 6-(2-Аминоэтил)^-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигирдро-3-пиридинил)метил-3-метил-1 -(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид
В стеклянную толстостенную колбу добавляют метил 6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат (1,00 г, 2,77 ммоль), трет-бутил^-[2-(трифторборануидил)этил]карбамат калия (900 мг, 3,58 ммоль), карбонат цезия (3,2 г, 9,82 ммоль), толуол (24 мл) и воду (8 мл). Смесь перемешивают и продувают N2. В реакционную смесь добавляют ацетат палладия(П) (40 мг, 0,178 ммоль) и RuPhos (160 мг, 0,342 ммоль), колбу с реакционной смесью закупоривают и перемешивают при 95°С в течение 18 ч. ЖХ/МС указывает на завершение реакции. Реакционную смесь обрабатывают EtOAc, разбавляют водой и фильтруют, удаляют нерастворимые примеси. Органическую фазу удаляют, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (Analogix, 8Б25-60г, от 0 до 20% EtOAc в гексанах) дает метиловый сложный эфир.
К сложному эфиру в ТГФ (10 мл) и МеОН (30 мл) добавляют 1н. NaOH (10 мл, 10 ммоль). Раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником, 80°С, в течение 24 ч (медленный гидролиз). После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют в вакууме, нейтрализуют посредством 1н. HCl (10 мл), растирают в воде, фильтруют и сушат в вакууме, получая продукт, 6-[2-({ [(1,1 -диметилэтил)окси]карбонил}амино)этил] -3 -метил--метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (865 мг, 2,31 ммоль, выход 83,0%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfO : 5 12,69 (шир.с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,89 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 4,71 (дт, J=6,6, 13,3 Гц, 1Н), 3,23-3,10 (м, 2Н), 2,80 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,42 (д, J=6,6 Гц, 6Н), 1,37 (с, 9Н). MC(ES)+ m/e 361,2 [М+Н]+.
b) Гидрохлоридная соль 6-(2-аминоэтил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3 -метил-1 -(1 -метилэтил)- Ш-индо л-4-карбоксамида
К перемешиваемой суспензии 6-[2-({[(1,1-диметилэтил)окси]-карбонил}амино)этил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,387 ммоль), HCl соли 3-(аминометил)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинона (340 мг, 1,802 ммоль), HOAt (245 мг, 1,800 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют N-метилморфолин (200 мкл, 1,819 ммоль) и свободное основание EDC (280 мг, 1,804 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь упаривают досуха и очищают хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-40 г, от 0 до 10% CH2Cl2/20% (5% NH4OH в МеОН) в CH2Cl2). Беспримесные фракции объединяют и упаривают досуха. Растирают в смеси 50% МеОН в воде, фильтруют и сушат в вакууме, получая Boc защищенный продукт в виде не совсем белого твердого вещества. Boc защищенный продукт суспендируют в небольшом объеме МеОН (2 мл) и обрабатывают смесью 4н. HCl в диоксане (25 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. ЖХ/МС указывает на завершение реакции. Реакционную смесь упаривают досуха, растирают в Et2O, фильтруют и сушат в вакууме, получая продукт, 6-(2-аминоэтил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид (460 мг, 1,067 ммоль, выход 77%) в виде не совсем белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с!^^) : 5 8,05 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 8,00 (шир.с, 2Н), 7,39 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 6,86 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 5,93 (с, 1Н), 4,69 (дт, J=6,6, 13,3 Гц, 1Н), 4,34 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 3,06 (дд, J=5,8, 7,6 Гц, 2Н), 3,01-2,91 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 6Н). MC(ES)+ m/e 394,9 [M+H]+.
а) Метил-6-(4 -фтор-3 -формилфенил) -3 -метил-1 -(1 -метилэтил) - Ш-индо л-4 -карбоксилат
Пример 356. 6-{3-[(Диметиламино)метил]-4-фторфенил}-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] -3 -метил-1 -(1 -метилэтил) - Ш-индо л-4 -карбоксамид
В стеклянный сосуд высокого давления добавляют метил-6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат (500 мг, 1,612 ммоль), 4-фтор-3-формилбензолбороновую кислоту (375 мг, 2,233 ммоль), фосфат калия (1,1 г, 5,18 ммоль), диоксан (12 мл) и воду (3 мл). Реакционную смесь продувают посредством N2, ив нее загружают аддукт PdCl2 (dppf) -CH2Cl2 (120 мг, 0,147 ммоль). Колбу с реакционной смесью закупоривают и перемешивают при 110°С в течение 4 ч. Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют посредством EtOAc, промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-60 г, от 0 до 50% EtOAc в гексанах) дает продукт, метил-6-(4-фтор-3-формилфенил)-3-метил-1-(1-метклэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат (560 мг, 1,585 ммоль, выход 98%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) : 5=10,30 (с, 1Н), 8,24-8,13 (м, 2Н), 8,10 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,75 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,57-7,46 (м, 2Н), 4,98 (кв., J=6,6 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,46 (д, J=6,6 Гц, 6Н). MC(ES)+ m/e 354,2 [M+H]+.
b) 6-{3-[(Диметиламино)метил] -4-фторфенил}-3 -метил--метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору метил 6-(4-фтор-3-формилфенил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индоле-4-карбоксилата (550 мг, 1,556 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) добавляют 2н. диметиламин в ТГФ (3,0 мл, 6,00 ммоль) и уксусную кислоту (170 мкл, 2,97 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, порциями добавляют триацетоксиборогидрид натрия (1,0 г, 4,72 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Данные ЖХ/МС указывают на наличие продукта, а также на существенное количество спирта и одного неидентифици-руемого побочного продукта. Реакционную смесь очищают хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-60 г, от 0 до 50% CH2Cl2/20% (5% NH4OH в МеОН) в CH2Cl2). Последняя фракция содержала тре
буемый продукт и ее объединяют и упаривают досуха. Растирание в гексанах, Фильтрация и сушка в вакууме дает продукт, метиловый сложный эфир (0,25 г, 0,65 ммоль, 41%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Сложный эфир вносят в ТГФ (15 мл) и МеОН (5 мл) и обрабатывают 1н. NaOH (4 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (масляная бане 80°С) в течение ночи. Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Нейтрализация с помощью 1н. HCl (4 мл) приводит к осаждению продукта, который растирают в небольшом количестве холодной воды, фильтруют и сушат в вакууме, получая продукт, 6-{ 3-[(диметиламино)метил] -4-фторфенил}-3 -метил--метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (210 мг, 0,570 ммоль, выход 36,6%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУ : 5=12,84 (шир.с, 1Н), 10,80 (шир.с, 1Н), 8,18 (дд, J=2,0, 7,1 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,01-7,85 (м, 1Н), 7,76 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,43 (т, J=9,l Гц, 1Н), 4,95 (дт, J=6,6, 13,1 Гц, 1Н), 4,43 (шир.с, 2Н), 2,80 (с, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 1,46 (д, J=6,6 Гц, 6Н). MC(ES)+ m/e 369,0 [М+Н]+.
c) 6-{3-[(Диметиламино)метил]-4-фторфенил}-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил] -3 -метил-1 -(1 -метилэтил)- Ш-индо л-4-карбоксамид
К перемешиваемой суспензии 6-{3-[(диметиламино)метил]-4-фторфенил}-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (210 мг, 0,570 ммоль), HCl соли 3-(аминометил)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинона (140 мг, 0,742 ммоль) и HOAt (100 мг, 0,735 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют N-метилморфолин (82 мкл, 0,746 ммоль) и свободное основание EDC (110 мг, 0,709 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и концентрируют почти досуха в вакууме. Добавляют воду до тех пор, пока не произойдет осаждение продукта. Суспензию растирают, фильтруют, промывают холодной водой, затем сушат в вакууме, получая продукт, 6-{3-[(диметиламино)ме-тил] -4-фторфенил} ^-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид (186 мг, 0,370 ммоль, выход 64,9%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 5 = 11,47 (шир.с, 1Н), 8,15 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 7,90-7,86 (м, 1Н), 7,39 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,27 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 4,88 (дт, J=6,6, 13,3 Гц, 1Н), 4,36 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 4,26 (шир.с, 2Н), 2,69 (с, 6Н), 2,24 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 1,44 (д, J=6,6 Гц, 6Н). MC(ES)+ m/e 503,0 [М+Н]+.
Пример 357. 6-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил) метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид
В микроволновую ампулу объемом 10 мл добавляют 6-циано^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид (33 мг, 0,088 ммоль), этилендиамин (1 мл, 14,81 ммоль) и пентасульфид фосфора (0,585 мг, 2,63 мкмоль), и смесь дегазируют в течение 5 мин. Ампулу герметизируют, и смесь нагревают при 120°С в микроволновой печи. Смесь концентрируют и остаток очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой в кислых условиях, получая 32 мг продукта в виде не совсем белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 м.д. 1,46 (м, 6Н), 2,11 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 4,35 (д, J=5,05 Гц, 2Н), 4,75 (кв., J=6,69 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,49-7,60 (м, 2Н), 8,16-8,26 (м, 2Н), 8,39 (с, 1Н). МС:
(М+Н)+=419,9.
Примеры 358-366 получают, следуя общим способам, описанным выше, и/или общепринятыми способами синтеза:
11,46 (с, 1Н), 8,16 (т.
ы- [ (4,б-диметил-2-оксо-
1,2-дигидро-З-пиридинил) метил]- 6 -(3 -гидрокси-3-метил-1-бутил -1-ил)-З-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-ИНДОЛ-4-карооксамид
J=5, 1 Гц, 1Н) , 7,54 (д,
364
J=l,3 Гц, 1Н), 7,37 (С, 1Н), 6,90 (д, J=l,3 Гц, 1Н), 5,86 (с, 1К), 5,41 (с, 1Н), 4,75 (м, 1Н), 4,31 (Д,
434, 0
J-.5,1 Гц, 2Н), 2,21 (с.
ЗН), 2,11 (с, ЗН), 2,14 (с, ЗН), 1,47 (с, бН), 1,39 (д, J=6,6 Гц, 6Н)
11,48 (с, 1Н), 8,12 (т,
J=5,1 Гц, 1Н), 7,55 (д,
6-(3-гидрокси-3-метил-1-
J=l,3 Гц, 1Н), 7,38 (С,
Сутин-1-ил)-З-метил-1-(1-
1Н) , 6,90 (д, J=l, 3 Гц,
метилэтил)-N-[(б-метил-2-
1Н) , 5, 89 (с, 1Н) , 5,41 (с,
365
Г, 1
оксо-4-пропил-1,2-
1Н), 4,76 (М, 1Н> , 4,32 (д,
462, 1
дигидро-3-
J--4, 8 Гц, 2Н) , 2, 54 (с.
пиридинил) метил]-1Н-индол-4-карбоксамид
1Н) , 2, 13 (д, J=9,3 Гц, 6Н) , 1,55 (м, 2Н> , 1,47 (с, бН) , 1,40 (", бН) , 0, 93 (т, J-7,3 Гц, ЗН)
11,48 (с, 1Н), 8,09 (т,
J=4, 9 Гц, 1Н) , 7,54 (л,
6-(циклопропилэтинил)-3-метил-1-{1-метилэтил)-N-[(б-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-З-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид
J=l,3 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 6,87 (д, J=l,3 Гц,
1Н) , 5,89 (с, 1Н) , 4,72
366
(кв., J=6,6 Гц, 1Н), 4,31 (Д, J=5,l ГЦ, 2Н), 2,13 (д,
J=4, 0 Гц, бН) , 1,54 (м, ЗН), 1,38 (д, J=6,6 Гц,6Н),
0,93 (т, 3 Гц, ЗН), 0,87 (м, 2Н) , 0, 71 (м, 2Н)
444, 1
Пример 367. М-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-7-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамида)метил-7-метил-1Н-индол-4-карбоксилат
Схема 6
В атмосфере N2, 7-метил-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (1 г, 5,71 ммоль), серную кислоту (300 мкл, 5,63 ммоль) и метанол (50 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 10 ч. МеОН удаляют в вакууме, и остаток растворяют в 30 мл DCM. Раствор промывают водой и насыщенным NaHCO3, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (Biotage; от 0 до 100% БЮЛе:гексан; колонка с 25 г-НР-силикагелем), получая указанное в заголовке соединение.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 м.д. 2,59 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 7,08 (д, J=7,58 Гц, 1Н), 7,20-7,26 (м, 1Н), 7,38 (т, J=2,78 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=7,58 Гц, 1Н), 8,32 (шир.с, 1Н). Ь) Метил-7-метил-1 -(1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат
К охлаждаемому (баня со смесью воды со льдом) раствору метил-7-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (260 мг, 1,374 ммоль) в ДМФА (20 мл добавляют гидрид натрия (43,4 мг, 1,718 ммоль). Через 10 мин добавляют 2-йодпропана (0,151 мл, 1,512 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Данные ЖХ/МС указывают на протекание реакции только на 10%. Добавляют гидрид натрия (43,4 мг, 1,718 ммоль), а затем 2-йодпропан (0,151 мл, 1,512 ммоль). Через 2 ч данные ЖХ/МС указывают на протекание реакции на 15%. Добавляют еще гидрид натрия (43,4 мг, 1,718 ммоль), и смеси предоставляют возможность перемешиваться в течение 5 мин, затем добавляют еще 2-бромпропан (0,142 мл, 1,512 ммоль). Нагревают до 70°С в течение 16 ч. Данные ЖХ/МС указывают на 50% завершение реакции. Реакционную смесь концентрируют. Добавляют DCM и промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (Biotage; от 0 до 100% DCM^ro^; колонка с 25 г-НР-силикагелем). Получая 137 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 м.д. 1,48-1,60 (м, 6Н), 2,78 (с, 3Н), 3,94-4,02 (м, 3Н), 5,17 (дт, J=13,20, 6,66 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=7,83 Гц, 1Н),7,28 1Н, 7,40 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=7,58 Гц, 1Н). МС(Б8) [М+Н]+ 232, 1.
с) 7-Метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К раствору метил-7-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилата (137 мг, 0,592 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляют 1н. гидроксид натрия (2,369 мл, 2,369 ммоль). Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, и по истечению этого времени смесь концентрируют. Остаток растворяют в воде (20 мл) и подкисляют добавлением 1н. HCl. Смесь экстрагируют посредством DCM (4x30 мл) и экстракты объединяют и промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получая 104 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 м.д. 1,55 (д, 6Н), 2,82 (с, 3Н), 5,11-5,28 (м, 1Н), 7,00 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=3,54 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,89 (д, J=7,58 Гц, 1Н). MC(ES) [M+H]+ 218,3.
d) №[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -7-метил--метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид
К диметилсульфоксиду (ДМСО) (10 мл) добавляют 7-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (52 мг, 0,239 ммоль), 3-(аминометил)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон (56,4 мг, 0,299 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (65,2 мг, 0,479 ммоль), EDC (92 мг, 0,479 ммоль) и N-метилмор-фолин (0,105 мл, 0,957 ммоль), и содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют 25 мл воды, и смеси предоставляют возможность перемешиваться в течение 10 мин. Твердые вещества отфильтровывают. Твердые вещества растворяют в DCM, промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (Biotage; от 0 до 20% градиент MeOH:DCM; колонка с 10г-НР-силикагелем), получая 55 мг №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил]-7-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 м.д. 1,49 (д, 6Н), 2,24 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,75 (с, 3Н), 4,63 (д, J=4,55 Гц, 2Н), 5,17 (дт, J=13,20, 6,66 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 6,91 (д, J=7,58 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=3,54 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=7,33 Гц, 1Н), 7,69 (шир.с, 1Н), 12,59 (шир.с, 1Н). MC(ES) [M+H]+ 352,4.
7-Метил--метилэтил)^-[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1Н-индол-4-карбоксамид получают, следуя способу примера 367.
^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 м.д. 0,95-1,07 (м, 3Н), 1,50 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 1,63 (кв.т, J=7,56,
Пример 368. 7-Метил--метилэтил)^-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)ме-тил] - Ш-индо л-4-карбоксамид
7,36 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 2,68-2,82 (м, 5Н), 4,64 (д, J=2,53 Гц, 2Н), 5,17 (дкв., J=6,82, 6,65 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 6,91 (д, J=7,58 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=3,54 Гц, 1Н), 7,31 (д, J=3,54 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=7,33 Гц, 1Н), 7,64 (шир.с, 1Н), 12,13 (шир.с, 1Н). MC(ES) [M+H]+ 380,2.
а) 7-(Метилокси)-1 -(фенилсульфонил)- Ш-индо л
Схема 7
К охлаждаемому (баня со смесью воды со льдом) раствору 7-(метилокси)-1Н-индола (3 г, 20,38 ммоль) в ДМФА (100 мл) порциями добавляют гидрид натрия (0,618 г, 24,46 ммоль). Через 15 мин добавляют по каплям раствор бензолсульфонилхлорида (3,94 мл, 30,6 ммоль) в 20 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, и по истечении этого времени смесь концентрируют. Остаток растворяют в DCM (100 мл) и промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (Biotage; от 0 до 100% DMC^M^; колонка с 50 г-НР-силикагелем), получая 3,65 г указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 м.д. 3,65 (с, 3Н), 6,60-6,75 (м, 2Н), 7,08-7,22 (м, 2Н), 7,40-7,62 (м, 3Н), 7,77-7,92 (м, 3Н). МС^) [М+Н]+ 288, 0.
Ь) Метил-7-(метилокси)-1 -(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксилат
К охлаждаемой (0°С) суспензии алюминийхлорида (8,47 г, 63,5 ммоль) в DCM (100 мл) добавляют по каплям оксалилхлорид (5,56 мл, 63,5 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин по каплям добавляют раствор 7-(метилокси)-1-(фенилсульфонил)-Ш-индол (3,65 г, 12,70 ммоль) в DCM (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, по истечении этого времени смесь выливают в насыщенный раствор солди и экстрагируют DCM. DCM экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха. К остатку добавляют 100 мл МеОН и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией (Biotage; от 0 до 100% ВСМ:гексан; колонка с 50 г-НР-силикагелем), получая 2,3 г указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 м.д. 3,70 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 6,67 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=3,79 Гц, 1Н), 7,46-7,53 (м, 2Н), 7,54-7,62 (м, 1Н), 7,79-7,86 (м, 2Н), 7,94 (д, J=8,59 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=3,54 Гц, 1Н). МС^) [М+Н]+ 346,0.
c) Метил-1-(1-метилэтил)-7-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксилат
К охлаждаемому (баня со смесью воды и льда) раствору метил-7-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксилата (350 мг, 1,706 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют гидрид натрия (56,0 мг, 2,217 ммоль). Через 10 мин добавляют 2-йодпропан (0,188 мл, 1,876 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, с последующим нагреванием при 50°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают на бане со смеью воды и льда и добавляют еще гидрид натрия (56,0 мг, 2,217 ммоль) и 2-йодпропан (0,188 мл, 1,876 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 3 ч, и по истечении этого времени смесь концентрируют. Остаток растворяют в DCM и промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получая 400 мг указанного в заголовке соединения.
^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 м.д. 1,49 (д, 6Н), 3,95 (с, 3Н), 4,01 (с, 3Н), 5,46 (дт, J=13,39, 6,69 Гц, 1Н), 6,66 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 7,15 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=8,34 Гц, 1Н). МС^) [M+H]+ 248,2.
ф1-(1-Метилэтил)-7-(метилокси)-Ш-индол-4-карбоновая кислота
К раствору метил-1-(1-метилэтил)-7-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксилата (400 мг, 1,618 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляют 1н. гидроксид натрия (6,47 мл, 6,47 ммоль) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. EtOH удаляют в вакууме, и остаток растворяют в 20 мл воды. Раствор подкисляют добавлением 1н. HCl и экстрагируют посредством DCM. Объединенные DCM экстракты промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получая 350 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 м.д. 1,51 (д, 6Н), 4,03 (с, 3Н), 5,47 (дт, J=13,39, 6,69 Гц, 2Н), 6,70 (д, J=8,34 Гц, 2Н), 7,23 (д, J=3,28 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=3,03 Гц, 2Н), 7,99 (д, J=8,34 Гц, 2Н). МС^) [М+Н]+
234,0.
e)1-(1 -Метилэтил)-М-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -7-(метилокси)-Ш-индол-4-карбоксамид
К ДМСО (10 мл) добавляют 1-(1-метилэтил)-7-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (160 мг, 0,686 ммоль), 3-(аминометил)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон (186 мг, 0,857 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (187 мг, 1,372 ммоль), EDC (263 мг, 1,372 ммоль) и N-метилморфолин (0,302 мл, 2,74 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляют 2 5 мл воды и перемешивают в течение 10 мин. Твердые вещества отфильтровывают и сушат в вакууме. Твердые вещества очищают колоночной хроматографией (Biotage; от 0 до 15% градиент MeOH:DCM; колонка с 10 г-НР-силикагелем), получая 165 мг 1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пириди-нил)метил]-7-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид.
1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 м.д. 1,01 (т, 3Н), 1,45 (д, J=6,57 Гц, 6Н), 1,63 (м, J=7,45, 7,45, 7,45, 7,45, 7,33 Гц, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,74 (т, J=7,58 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 4,64 (шир.с, 2Н), 5,45 (кв., J=6, 63 Гц, 1Н), 5,97 (с, 1Н), 6,62 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,74 (шир.с, 1Н), 12,46 (шир.с, 1Н). MC(ES) [M+H]+ 395,7.
Пример 370. N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-7-(метилок-си)-1Н-индол-4-карбоксамид
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-7-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид получают, следуя способу примера 369.
^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 м.д. 1,45 (д, 6Н), 2,21 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 4,63 (д, J=5,56 Гц, 2Н), 5,35-5,57 (м, 1Н), 5,94 (с, 1Н), 6,61 (д, J=8,34 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=3,28 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=8,08 Гц, 1Н), 7,66 (шир.с, 1Н), 12,73 (шир.с, 1Н). MC(ES) [M+H]+ 368,1.
Пример 371. 6-Хлор-1-изопропил-2,3 -диметил^-((6-метил-2-оксо-4-1фопил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид
К перемешиваемому раствору метил-2-бром-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (0,50 г, 1,451 ммоль), триметилбороксина (0,30 мл, 2,146 ммоль) и карбоната калия (0,31 г, 2,243 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) в атмосфере N2 добавляют палладий-тетракис (0,18 г, 0,156 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 110°С и перемешивают в течение 18 ч. Через 3 ч добавляют дополнительно 100 мкл триметилбороксина. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, обрабатывают EtOAc, промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-60 г, от 0 до 10% EtOAc в гексанах) дает продукт, метил-6-хлор-1-изопропил-2,3-диметил-1Н-индол-4-карбоксилат (0,33 г, 1,180 ммоль, выход 81%) в виде прозрачного вязкого масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5=7,80 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 4,81 (дт, J=6,9, 13,9 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 1,51 (д, J=7,1 Гц, 6Н). MC(ES)+m/e 280,1 [М+Н]+.
b) 6-Хлор-1-изопропил-2,3-диметил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-Ш-индол-4-карбоксамид
К перемешиваемому раствору метил-6-хлор-1-изопропил-2, 3-диметил-1Н-индол-4-карбоксилата (320 мг, 1,144 ммоль) в метаноле (12 мл) и тетрагидрофуране (ТГФ) (4 мл) добавляют 1н. NaOH (4 мл, 4,00 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (70°С, масляная баня) в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой, подкисляют посредством 1н. HCl (4 мл), фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, получая карбоновую кислоту (0,30 г, 1,14 ммоль, 100%) в виде светло-желтого твердого вещества.
MC(ES)+ m/e 266,1 [М+Н]+.
К вышеуказанной карбоновой кислоте добавляют 3-(аминометил)-6-метил-4-пропилпиридин-2(1Н)-он (230 мг, 1,276 ммоль), HOAt (160 мг, 1,176 ммоль), дихлорметан (12 мл) и ^^диметилформамид (4,00 мл) для растворения. При перемешивании добавляют свободное основание EDC (210 мг, 1,353 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме, затем очищают хроматографией на силикагеле (SF25-40 г, от 50 до 100% EtOAc в CH2Cl2) (streaked off). Беспримесные фракции объединяют и упаривают в вакууме. Оставшееся твердое вещество растирают в смеси 25% CH2Cl2 в гексанах, фильтруют, промывают гексанами и сушат в вакууме, получая продукт, 6-хлор-1-изопропил-2,3-диметил-N-{(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид (431 мг, 1,007 ммоль, выход 88%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5=11,49 (с, 1Н), 8,16 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 7,58 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,75 (дт, J=6,9, 13,9 Гц, 1Н), 4,31 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 2,52 (2Н ДМСО), 2,33 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н), 1,61-1,51 (м, 2Н), 1,49 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3Н). MC(ES)+m/e 428,3 [М+Н]+.
Пример 372. 6-Хлор-2-((диметиламино)метил)-1-изопропил-3-метил-М-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбокскамид
К перемешиваемой смеси метил-2-бром-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (1,0 г, 2,90 ммоль), ((диметиламино)метил)трифторбората калия (0,5 г, 3,03 ммоль) и фосфата калия (1,9 г, 8,95 ммоль) (продутого N2)) в диоксане (3 мл) и воде (3 мл) добавляют ацетат палладия(П) (25 мг, 0,111 ммоль) и sPhos (90 мг, 0,219 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают в течение 18 ч в атмосфере N2. ЖХ/МС указывает на завершение реакции. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и водой, и фильтруют для удаления нерастворимых примесей. EtOAc фазу удаляют, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Необработанный продукт очищают хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-40 г, от 0 до 2% (5% NH4OH/MeOH) в CH2Cl2). Фракции продукта объединяют, упаривают досуха в вакууме, получая продукт, метил-6-хлор-2-((диметиламино)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилат (0,45 г, 1,394 ммоль, выход 48,0%) в виде светло-желтого масла (чистота только 84% согласно ЖХ/МС). Этот продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5=7,82 (д, J=1, 8 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 4,96 (дт, J=7,1, 14,1 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,52 (с, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,16 (с, 6Н), 1,53 (д, J=7,1 Гц, 6Н). MC(ES)+ m/e 323,2
[М+Н]+, 278,1 [М+Н]+-45 (HNMe2).
b) Гидрохлоридная соль 6-хлор-2-((диметиламино)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбо-новой кислоты
К метил-6-хлор-2-((диметиламино)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилату (0,44 г, 1,363 ммоль) добавляют 6н. HCl (20 мл, 120 ммоль). Реакционную смесь продувают N2, к реакционному сосуду присоединяют обратный холодильник, и смесь нагревают до 80°С, и перемешивают в течение 18 ч. ЖХ/МС указывает на завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют равным объемом воды, промывают посредством EtOAc и упаривают досуха в вакууме, получая продукт, гидрохлоридную соль 6-хлор-2-((диметиламино)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (0,42 г, 1,216 ммоль, выход 89%) в виде бежевого твердого вщества. (чистота 86% согласно ЖХ/МС, содержит приблизительно 10% дез-хлор побочного продукта с предыдущей реакции.) Используют на следующей стадии без дополнительной обработки.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5=13,19 (шир.с, 1Н), 10,45 (шир.с, 1Н), 7,90 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 4,91 (кв., J=6,9 Гц, 1Н), 4,58 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 2,79 (д, J=4,8 Гц, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 1,58 (д, J=6,8 Гц, 6Н. MC(ES)+ m/e 309,2 [М+Н]+, 264,1 [М+Н] +-45 (HNMe2).
К гидрохлоридной соли 6-хлор-2-((диметиламино)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбо-новой кислоты (0,42 г, 1,216 ммоль), 3-(аминометил)-6-метил-4-пропилпиридин-2(1Н)-ону (0,22 г, 1,221
c) 6-Хлор-2-((диметиламино)метил)-1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-диги-дропиридин-3 -ил)метил)- Ш-индо л-4-карбоксамид
ммоль), HOAt (0,17 г, 1,249 ммоль) добавляют дихлорметан (16 мл), ^^диметилформамид (4 мл) и N-метилморфолин (135 мкл, 1,228 ммоль). Смесь перемешивают и добавляют свободное основание EDC (0,20 г, 1,288 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч ЖХ/МС указывает на завершение реакции. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме и очищают хроматографиейс на силикагеле (Analogix, SF25-60 г, от 0 до 8% (5% NH4OH в МеОН) в CH2Cl2). Чистые фракции объединяют, упаривают досуха, затем обрабатывают смесью 20% EtOAc в гексанах. Продукт выкристаллизуют при растирании, фильтруют и промывают гексанами, получая продукт, 6-хлор-2-((диметиламино)метил)-1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид (362 мг, 0,769 ммоль, выход 63,2%) в виде не совсем белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5=11,49 (с, 1Н), 8,24 (т, J=4,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,83 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 5,89 (с, 1Н), 4,91 (кв., J=7,0 Гц, 1Н), 4,31 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 3,47 (с, 2Н), 2,52 (2Н ДМСО), 2,14 (с, 6Н), 2,12 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,62-1,53 (м, 2Н), 1,51 (д, J=7,1 Гц, 6Н), 0,94 (т, J=7,3 Гц, 3Н).
MC(ES)+ m/e 471,3 [М+Н]+.
Пример 373. 2-(2-Аминоэтил)-6-хлор-1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигид-ропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид
карбоксилат
Метил-2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-
К перемешиваемой смеси метил-2-бром-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (0,37 г, 1,0/4 ммоль), (2-((трет-бутоксикарбонил) амино) этил) трифторбората калия (0,30 г, 1,195 ммоль) и Cs2CO3 (1,0 г, 3,07 ммоль) (продутого N2) в толуоле (12 мл) и воде (4 мл) добавляют ацетат палладия(П) (20 мг, 0,089 ммоль) и RuPhos (80 мг, 0,171 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 95°С и перемешивают в течение 18 ч в атмосфере N2. Данные ЖХ/МС все же указывают на наличие исходного продукта (SM). Добавляют другую порцию ацетата палладия (II) (20 мг, 0,089 ммоль) и RuPhos (80 мг, 0,171 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 95°С в течение еще 18 ч. ЖХ/МС указывает, что реакция на данный момент, по большей части, произошла. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и водой и фильтруют для удаления нерастворимых примесей. EtOAc фазу удаляют, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Необаботанное вещество очищают хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-60 г, от 0 до 25% EtOAc в гексанах). Собирают три фракции. Первая фракция содержала значительное количество дезбром продукта, вторая фракция представляла собой смесь неизвестных веществ, и последняя фракция содержала продукт (Замечание: противположный порядок, исходя из ТСХ). Фракции продукта объединяют, упаривают досуха в вакууме, растирают в гексанах, фильтруют и сушат в вакууме, получая продукт, метил-2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил)-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилат (148 мг, 0,362 ммоль, выход 33,7%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfO : 5=7,81 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,00 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,07 (кв., J=6,7 Гц, 2Н), 2,97-2,85 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 1,56 (д, J=7,1 Гц, 6Н), 1,36 (с, 9Н).
MC(ES)+ m/e 409,2 [М+Н]+.
b) 2-(2-Аминоэтил)-6-хлор-1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид
К 3-метил-1Н-индол-4-карбоксилату (140 мг, 0,342 ммоль) в метаноле (9 мл) и тетрагидрофуране (3 мл) добавляют 1 н. NaOH (2 мл, 2,000 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (масляная баня 70°С) в течение 18 ч (при 60°С в присутствии только 1 мл 1н. NaOH реакция протекала очень медленно). Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой, подкисляют посред
ством 1н. HCl (2 мл), фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, получая карбоновую кислоту (0,14 г, 0,354 ммоль, 100%) в виде белого твердого вещества.
MC(ES)+ m/e 395,0 [М+Н]+.
К вышеупомянутой карбоновой кислоте добавляют 3-(аминометилд)-6-метил-4-пропилпиридин-2(1Н)-он (80 мг, 0,444 ммоль), HOAt (60 мг, 0,441 ммоль), дихлорметан (12 мл) и ^^диметилформамид (3,00 мл) для растворения. При перемешивании добавляют свободное основание EDC (70 мг, 0,451 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме, затем очищают хроматографией на силикагеле (SF25-40 г, от 50 до 100% EtOAc в CH2Cl2), получая Boc-защищенный конечный продукт (0,20 г, 3,59 ммоль, 100%) в виде белого твердого вещества.
MC(ES)+ m/e 557,3 [М+Н]+.
Вышеупомянутый продукт растворяют в МеОН (5 мл), затем обрабатывают, при перемешивании, раствором 4н. HCl в диоксане (10 мл, 40,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем упаривают досуха в вакууме. Твердое вещество растирают в Et2O фильтруют, промывают гексана-ми и сушат в вакууме, получая продукт, гидрохлоридную соль 2-(2-аминоэтил)-6-хлор-1-изстропил-3-метил-^((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамида (161 мг, 0,326 ммоль, выход 95%) в виде светло-желтого твердого вещества.
MC(ES)+ m/e 457,2 [М+Н]+.
Промежуточные продукты
Промежуточный продукт 1. Гидрохлорид 3-(аминометил)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинона
В 2-литровый сухой реакционный сосуд Парра загружают палладий на угле (10%) (3,24 г) и в него добавляют небольшое количество уксусной кислоты. Затем добавляют 4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (30 г, 202,7 ммоль), ацетат натрия (30,75 г, 375,0 ммоль), оксид платины (0,218 г) и уксусную кислоту (1 л). Сосуд закупоривают, помещают в гидрогенатор Парра, и смесь подвергают встряхиванию в атмосфере Н2 (100 фунтов на квадратный дюйм (689 кПа)) в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтруют. Растворитель удаляют, получая остаток, который обрабатывают 150 мл конц. HCl, и образовавшиеся твердые вещества отфильтровывают. Желтый фильтрат концентрируют. К неочищенному веществу добавляют 30 мл конц. HCl и 150 мл EtOH, содержимое охлаждают до 0°С и перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Образовавшиеся твердые вещества отфильтровывают, промывают холодным EtOH, простым эфиром и сушат. Продукт собирают в виде 36 г. Эту партию объединяют с другими партиями, полученными мелкомасшатабным способом и растирают в простом эфире, получая 51 г неочищенного соединения.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 м.д. 11,85 (шир.с, 1Н), 8,13 (шир.с, 3Н), 5,93-6,01 (м, 1Н), 3,72-3,80 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 2. 3-(Аминометил)-6-метил-4-(трифторметил)-2(1Н)-пиридинон
В осушенный, объемом 500 мл, реакционный сосуд Парра, оснащенный вводом для азота, добавляют ацетат натрия (1,502 г, 18,30 ммоль), 10% палладий, нанесенный на уголь (1,579 г, 0,742 ммоль), оксид платины(1У) (0,011 г, 0,049 ммоль) и небольшое количество уксусной кислоты для увлажнения катализаторов, в потоке азота. Затем добавляют 2-гидрокси-6-метил-4-(трифторметил)-3-пиридинкарбо-нитрил (2,0 г, 9,89 ммоль) с последующим добавлением уксусной кислоты (175 мл) в атмосфере азота. Сосуд с содержимым герметизиуют, размещают на шейкере Парра, и реакционную смесь подвергают взаимодействию при давлении Н2 40 фунтов на квадратный дюйм (276 кПа) в течение около 6 ч, поддерживая давление Н2 в диапазоне от 20 до 40 фунтов на квадратный дюйм (от 138 до 276 кПа) (сосуд дозаправляют дважды). Сосуд продувают азотом и реакционную смесь фильтруют через целит и фильтровальную подушку дополнительно промывают небольшим количеством уксусной кислоты. Летучие компоненты удаляют в вакууме, получая остаток, который сушат в высоком вакууме в течение 45 мин. Твердое вещество суспендируют в конц. HCl (12 мл), перемешивают и фильтруют. Прозрачный фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток сушат в высоком вакууме. Собранное твердое вещество суспендируют в конц. HCl (2 мл) и разбавляют посредством EtOH (13 мл). Содержимое взбалтывают и хранят при приблизительно 0°С (морозильная камера) в течение 30 мин, получая белое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывают и промывают холодным этанолом (5 мл). Твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакуум-сушильном шкафу в течение 1 ч, получая 3-(аминометил)-6-метил-4-(трифторме-
тил)-2(1Н)-пиридинон (0,95 г, 40%).
3а) 4-Циклогексил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил.
К перемешиваемой суспензии CrCl2 (58 г, 472,8 ммоль) в ТГФ (1500 мл) добавляют ТГФ раствор (500 мл) 1,1-дихлор-2-пропанона (10 г, 78,8 ммоль) и циклогексанкарбальдегида (8,84 г, 78,8 ммоль). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч, и затем гасят добавлением 1,0М HCl. Реакционную смесь фильтруют через подушку целлита и концентрируют в вакууме. Необработанный остаток (10 г) добавляют к раствору ДМСО (150 мл), содержащему трет-BuOK (7,5 г, 65,7 ммоль) и цианоацетамид (6,1 г, 72,3 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют дополнительное количество трет-BuOK (22,5 г, 197,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере кислорода в течение еще 1 ч. Содержимое продувают аргоном, разбавляют 4 объемами Н2О и затем 5 объемами 4н. HCl, которые добавляют медленно. Реакционную смесь фильтруют, промывают водой и сушат, получая 4-циклогексил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридин-карбонитрил (4,5 г, 32%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 м.д. 6,25 (с, 1Н), 2,61-2,65 (м, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 1,66-1,79 (м, 4Н), 1,24-1,46 (м, 6Н).
3b) 3-(Аминометил)-4-циклогексил-6-метил-2(1Н)-пиридинон.
К охлаждаемому на бане со льдом ТГФ (100 мл) раствору продукта со стадии 1 (2 г, 9,26 ммоль) добавляют NaBH4 (0,81 г, 21,3 ммоль) и I2 (2,3 г, 9,26 ммоль), и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч, и затем смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. После охлаждения до 0°С, реакционную смесь подкисляют, медленно добавляя 3н. KCl (1 мл). Реакционную смесь концентрируют в вакууме, и необработанный продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 3-(аминометил)-4-циклогексил-6-метил-2(1Н)-пиридинон в виде твердого вещества (0,5 г, 25%).
ЖХ/МС E-S (М+Н)=221,1. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 м.д. 11,8-11,9 (шир.с, 1Н), 7,80-7,93 (шир.с, 3Н), 6,07 (с, 1Н), 3,69 (с, 2Н), 2,67-2,75 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 1,58-1,72 (м, 5Н), 1,19-1,41 (м, 5Н).
Промежуточный продукт 4. 3-(Аминометил)-4-циклопропил-6-метил-2(1Н)-пиридинон
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, который описан для 3-(аминометил)-4-циклогекскл-6-метил-2(1Н)-пиридинона (промежуточный продукт 3), используя 4-циклопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (5 г, 28,7 ммоль). Получают: 0,50 г (10%).
ЖХ/МС E-S (М+Н)=179,1. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) : 5 м.д. 11,76-11,78 (шир.с, 1Н), 7,82-7,92 (шир.с, 3Н), 5,61 (с, 1Н), 3,94-3,99 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 1,98-2,05 (м, 1Н), 0,95-1,01 (м, 2Н), 0,74-0,79 (м,
2Н).
Промежуточный продукт 5. 3-(Аминометил)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон
5а) 6-Метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил.
К раствору ДМСО (300 мл), содержащему трет-BuOK (20 г, 178 ммоль) и цианоацетамид (16,5 г, 196 ммоль), добавляют (3Е)-3-гептен-2-он (20 г, 178 ммоль), и содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляют еще трет-BuOK (60 г, 534 ммоль) и реакционную смесь размещают в атмосфере кислорода в течение еще 1 ч. Реакционную смесь продувают аргоном, разбавляют 4 объемами Н2О, и затем 5 объемами 4н. HCl, которые добавляют медленно. Реакционную смесь фильтруют, промывают водой и сушат, получая 6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинкарбо-
нитрил (10 г, 32%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 м.д. 12,25-12,40 (шир.с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 2,53 (т, 2Н), 2,22 (с, 3Н),
1,57-1,64 (м, 2Н), 0,84 (т, 3Н).
5b) 3-(Аминометил)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон.
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, который описан для 3-(амино-метил)-4-циклогексил-6-метил-2(1Н)-пиридинона (промежуточный продукт 3), используя 6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (2 г, 11,2 ммоль). Получают: 1,2 г (60%). ЖХ/МС E-S
(М+Н)=181,1.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 м.д. 7,85-7,95 (шир.с, 3Н), 5,99 (с, 1Н), 3,80-3,85 (м, 2Н), 2,42 (т, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 1,43-1,49 (м, 2Н), 0,86 (т, 3Н).
Промежуточный продукт 6. 3-(Аминометил)-6-метил-4-фенил-2(1Н)-пиридинон
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, который описан для 3-(аминоме-тил)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинона (промежуточный продукт 5), используя (3Е)-4-фенил-3-бутен-2-он (20 г, 137 ммоль).
ЖХ/МС E-S (М+Н)=215,0. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 м.д. 12,2-12,3 (шир.с, 1Н), 7,88-8,00 (шир.с, 3Н), 7,43-7,51 (м, 3Н), 7,29-7,38 (м, 2Н), 6,08 (с, 1Н), 3,67-3,70 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н). Промежуточный продукт 7. 3-(Аминометил)-6-метил-4-(1-метилэтил)-2(1Н)-пиридинон
Указанное в заголовке соединение получают таким же способом, который описан для 3-(аминометил)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинона (промежуточный продукт 5), используя (3Е)-5-метил-3-гексен-2-он (20 г, 137 ммоль).
ЖХ/МС E-S (М+Н)=181,1. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 м.д. 11,8-11,9 (шир.с, 1Н), 7,86-7,96 (шир.с, 3Н), 6,,10 (с, 1Н), 3,82-3,86 (м, 2Н), 3,02-3,09 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 1,08 (д, 6Н).
Промежуточный продукт 8. 3-(Аминометил)-4-метил-6-пропил-2(1Н)-пиридинон
8а) 4-Метил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил.
К раствору NaNH2 (32,5 г, 862 ммоль) в безводном простом эфире (500 мл) при 30°С добавляют по каплям смесь этилового эфира масляной кислоты (50 г, 431 ммоль) и ацетона (37,5 г, 646,5 моль). После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь выливают на смесь воды со льдом при перемешивании. Добавляют еще простый эфир, и слои разделяют. Водный слой подкисляют до рН 5,0 посредством 2н. HCl и затем до рН 7,5 с помощью Na2CO3. Затем водный слой экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Необработанный продукт, 2,4-гептандион (20 г, 156 ммоль) и 2-цианоацетамид (13,12 г, 156 ммоль) суспендируют в EtOH (160 мл) при 75°С, с последующим добавлением пиперидина (13,2 г, 156 ммоль). Содержимое перемешивают и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Собранное твердое вещество суспендируют в воде и перемешивают в течение 1 ч. Смесь фильтруют и сушат, получая 4-метил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (11 г, 40%).
ЖХ/МС E-S (М+Н)=181,1. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 м.д. 12,3-12,4 (шир.с, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 2,50 (т, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 0,94 (т, 3Н).
8b) 3 -(Аминометил) -4 -метил-6 -пропил-2 (1Н) -пиридинон.
Ацетат натрия (3,5 г, 42,6 ммоль), палладий на угле (0,81 г) и оксид платины (0,1 г) помещают в осушенный реакционный сосуд Парра, продутый азотом, с последующим добавлением небольшого количества уксусной кислоты (для увлажнения катализатора). В реакционный сосуд Парра добавляют раствор 4-метил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила (5 г, 28 ммоль) в уксусной кислоте, с последующим добавлением еще уксусной кислоты (200 мл). Сосуд закупоривают, размещают в гидроге-наторе Парра, и содержимое подвергают гидрированию при давлении 45 фунтов на квадратный дюйм (310 кПа) в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме. Необработанный продукт очищают препаративной ВЭЖХ, получая указанное в заголовке соединение (TFA соль) в виде 4,1 г (87%).
ЖХ/МС E-S (М+Н))=181,1. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) : 5 м.д. 11,8-11,9 (шир.с, 1Н), 7,83-7,88 (шир.с, 3Н), 5,99 (с, 1Н), 3,77-3,81 (м, 2Н), 2,37 (т, 2Н), 1,53 (м, 2Н), 0,83 (т, 3Н).
Промежуточный продукт 9. 3-(Аминометил)-6-циклопропил-4-метил-2(1Н)-пиридинон гидрохло-
рид
9а) 1-Циклопропил-1,3-бутандион
К перемешиваемому раствору ТГФ (100 мл) добавляют трет-бутоксид калия (5,60 г, 49,5 ммоль), с последующим добавлением смеси циклопропилметилкетона (3,27 мл, 33 ммоль) и этилацетата (9,69 мл, 99 ммоль) в 30 мл ТГФ при 35°С с помощью капельной воронки в течение периода 25 мин. Содержимое нагревают и перемешивают при 60°С. Через 3 ч содержимое лишают нагревания, и смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Реакционную смесь осторожно разбавляют 30 мл 2н. HCl и перемешивают в течение 10 мин. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3x50 мл), и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (1x50 мл). Органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (элюент: 0 до 15% EtOAc в гексанах) с хорошим разделением дает 1-циклопропил-1,3-бутандион в виде масла, окрашенного в светло-желтый цвет, 3,9 г с чистотой приблизительно 75% (остаточный растворитель), при суммарном выходе 70%.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 м.д. 0,89-0,96 (м, 2Н), 1,09-1,15 (м, 2Н), 1,59-1,69 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н), 5,63 (с, 1Н), 15,5-16,0 (шир.с, 1Н).
9Ь) 6-Циклопропил-4-метил-2-оксо-1,2-дигвдро-З-пиридинкарбонитрил
К перемешиваемому раствору этанола (5 мл) добавляют 1-циклопропил-1,3-бутандион (505 мг, 3,00 ммоль) и цианоацетамид (252 мг, 3,00 ммоль) и гетерогенное содержимое нагревают до тех пор, пока оно не станет гомогенным (около 75°С). Добавляют пиперидин (0,395 мл, 4,00 ммоль) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, в результате чего происходит выпадение осадка. Твердый осадок отфильтровывают и отставляют на время. Фильтрат концентрируют в вакууме и масляный остаток обрабатывают минимальным количеством EtOAc и затем 10 мл гексанами, получая вторую порцию твердого вещества. Порции твердого продукта объединяют, суспендируют в воде (7 мл), энергично перемешивают и подвергают фильтрации под вакуумом, получая 6-циклопропил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил в виде почти белого твердого Еещества (380 мг, 73%).
ЖХ/МС E-S (М+Н)=175,1. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 м.д. 1,01-1,09 (м, 2Н), 1,28 (дд, J=8,59, 2,27 Гц, 2Н), 1,95-2,01 (м, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 5, 82 (с, 1Н).
9с) 1,1 -диметилэтил[(6-циклопропил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З -пиридиьил)метил]карбамат
6-циклопропил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (0,35 г, 2,01 ммоль) добавляют к метанолу (20 мл) и перемешиваемое содержимое охлаждают до -10°С. Затем добавляют ди-трет-бутилоксикарбонил (0,933 мл, 4,02 ммоль) и суспензию перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют NiCl2-6H2O (0,055 г, 0,201 ммоль) в виде твердого вещества и перемешивают в течение 5 мин. Затем добавляют NaBH4 (0,532 г, 14,06 ммоль) 6 порциями с 5-минутными промежутками между каждой порцией. Затем баню со льдом убирают и содержимое перемешивают при нагревании до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь возвращают к -10°С, с последующим добавлением еще 3 порций NaBH4 (0,532 г, 14,06 ммоль). Баню со льдом убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Содержимое гасят, добавляя диэтилэтиленамин (0,218 мл, 2,01 ммоль) и перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток суспендируют в EtOAc и насыщенном NaHCO3. Органический слой промывают дополнительным NaHCO3. Слои разделяют и органический слой сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Необработанный продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 10% метанола в дихлор-метане). Собранный продукт сушат в высоком вакууме в течение 1 ч, и затем обрабатывают простым эфиром и фильтруют. После сушки в вакуум-сушильном шкафу при 45°С в течение 2 ч, получают 1,1-диметилэтил[(6-циклопропил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]карбамат (0,28 г, 50%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) : 5 м.д. 0,73-0,80 (м, 2Н), 0,88-0,96 (м, 2Н), 1,36 (с, 9Н), 1,70-1,82 (м, 1Н), 2,11 (с, 3Н), 3,95 (д, J=5,31 Гц, 2Н), 5,66 (с, 1Н), 6,51 (т, J=4,80 Гц, 1Н),11,50 (шир.с, 1Н). 9d) 3-(аминометил)-6-циклопропил-4-метил-2(1Н)-пиридинон гидрохлорид.
1,1-Диметилэтил[(6-циклопропил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]карбамат (0,28 г, 1,006 ммоль) добавляют к EtOAc (9 мл) и метанолу (1,0 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, с последующим добавлением 4М HCl в диоксане (5,03 мл, 20,12 ммоль), и содержимое перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем летучие компоненты удаляют в вакууме, получая твердое вещество. Твердое вещество растирают в простом эфире, фильтруют и сушат в вакуум-сушильном шкафу при 45°С в течение 4 ч. Получают указанное в заголовке соединение (0,22 г, выход 100%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 м.д. 0,78-0,86 (м, 2Н), 0,95-1,03 (м, 2Н), 1,83 (тт, J=8,46, 5,05 Гц, 1Н), 2,16-2,22 (м, 3Н), 3,75 (кв., J=5,47 Гц, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 8,02 (шир.с, 3Н), 11, 92 (шир.с, 1Н). Промежуточный продукт 10. 3-(Аминометил)-4-этил-6-метил-2(1Н)-пиридинон гидрохлорид
NH2
10а) гекс-З-ен-2-он
о о
К перемешиваемому раствору 1-(трифенилфосфоранилиден)-2-пропанона (100 г, 307 ммоль) в DCM (500 мл) добавляют пропиональдегид (140 мл, 1929 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Ход реакции контролируют посредством ТСХ. Растворитель (DCM) отгоняют, используя обычную перегонку. Затем остаток дистиллируют, используя фракционную вакуумную перегонку (приблизительно 450 мбар) и требуемый продукт выделяют. Указанное в заголовке соединение, гекс-3-ен-2-он (20 г, 66%), собирают при 110°С.
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 м.д. 1,071-1,121 (т, 3Н, J=7,4 Гц), 2,250-2,299 (м, 5Н), 6,054-6,094 (д, 1Н, J=16 Гц), 6,823-6,895 (м, 1Н).
10Ь) 4-Этил-1, 2-дигидро-6-метил-2-оксопиридин-3-карбонитрил
Jy
К перемешиваемому раствору трет-BuOK (22,85 г, 204,08 ммоль) и цианоацетамида (18,8 г, 224,1 ммоль) в ДМСО (300 мл) добавляют гекс-3-ен-2-он (20 г, 204,08 ммоль) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют еще трет-BuOK (68,5 г, 612,05 ммоль). Газ-аргон вытесняют газом-кислородом, и смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре в присутствии кислорода. Ход реакции контролируют посредством ТСХ. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и разбавляют водой (100 мл), а затем 4н. HCl (120 мл). Смесь перемешивают в течение 15 мин, и полученное твердое вещество отфильтровывают. Твердое вещество промывают водой (1 л) и сушат, получая указанное в заголовке соединение, 4-этил-1,2-дигидро-6-метил-2-оксопиридин-3-карбонитрил (10,5 г, 31%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 м.д. 1,148-1,185 (т, 3Н, J=7,4 Гц), 2,237 (с, 3Н), 2, 557-2, 614 (м, 2Н), 6,211 (с, 1Н), 12,330 (шир.с, 1Н), MS(ES) [M+H]+ 161,06. МС (ES) [М+Н]+ 161,06. 10с) 3-(Аминометил)-4-этил-6-метилпиридин-2(1Н)-он
К суспензии никель Ренея (6 г) в метаноле (200 мл) добавляют 4-этил-1,2-дигидро-6-метил-2-оксопиридин-3-карбонитрил (10 г, 61,7 ммоль) и метанольный аммиак (750 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре при давлении водорода (80 фунтов на квадратный дюйм (552 кПа)) в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают метанолом (250 мл). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают на колонке-фильтре, используя силикагель (60-120 меш), элюируют смесью 10% МеОН в CHCl3, получая 3-(аминометил)-4-этил-6-метилпиридин-2(1Н)-он (5,6 г, 54%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) (свободный амин): 5 м.д. 1,063-1,101 (т, 3Н, J=7,6 Гц), 2,101 (с, 3Н), 2,412-2,449 (м, 2Н), 3,448 (с, 2Н), 5,835 (с, 1Н). MC(ES) [M+H]+ 167,06.
10d) 3-(Аминометил) -4-этил-6-метилпиридин-2(1Н)-он гидрохлорид
3-(аминометил)-4-этил-6-метилпиридин-2(1Н)-он (5,6 г, 33 ммоль) суспендируют в DCM (560 мл) м нерастворимое содержимое/частицы фильтруют. Фильтрат концентрируют и сушат. Остаток растворяют в DCM (10 мл) и добавляют 4М HCl в 1,4-диоксане (16 мл, 66 ммоль) при 0°С, и смесь перемешивают в течение 10 мин, по истечении которого реакционную смесь концентрируют в высоком вакууме и сушат. Полученное неочищенное твердое вещество растирают в гексане (150 мл) и фильтруют. Твердое вещество сушат в вакууме. Получают 3-(аминометил)-4-этил-6-метилпиридин-2(1Н)-он гидрохлорид (5,9 г,
86%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 м.д. 1,082-1,120 (т, 3Н, J=7,6 Гц), 2,179 (с, 3Н), 2,503-2,544 (м, 2Н), 3,785-3,798 (д, 2Н, J=5,2 Гц), 6,024 (с,1Н),7,985 (шир.с, 2Н), 11,858 (шир.с, 1Н). MC(ES) [M+H]+ 167,2. Промежуточный продукт П. 3-(Аминометил)-6-этил-4-метил-2(1Н)-пиридинон
11а) 4-Этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил.
К раствору трет-BuOK (17,2 г, 153 ммоль) и цианоацетамида (13 г, 153 ммоль) в CH3CN (225 мл) добавляют (3Е)-3-гексен-2-он (15 г, 153 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавлячют еще трет-BuOK (51,4 г), и N2 замещают кислородом. После перемешивания в течение 1 ч без наружного охлаждения, смесь разбавляют посредством 4н. HCl, которую добавляют медленно и при хорошем перемешивании. Смесь фильтруют, промывают посредством EtOH, сушат, получая 6-этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридин-карбонитрил (5 г, 21%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 12,33 (шир.с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 2,45 (кв., 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,11 (т,
3Н).
11b) 3-(Аминометил)-6-этил-4-метил-2(1Н)-пиридинон.
К охлаждаемому на бане со льдом ТГФ раствору (200 мл) 6-этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила (7 г, 43,2 ммоль) добавляют NaBH4 (4,2 г, 108 ммоль) и I2 (11,2 г, 43,2 ммоль), и содержимое перемешивают в течение 30 мин. Затем реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и осторожно нейтрализуют, медленно добавляя 4н. HCl при 0°С. Смесь сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают посредством ВЭЖХ, получая 3-(аминометил)-6-этил-4-метил-2(1Н)-пиридинон в виде TFA соли (1,9 г, 26.4%).
ЖХ/МС МН+=167,1. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 11,82 (шир.с, 1Н), 7,82 (шир.с, 3Н), 5,97 (с, 1Н), 3,75-3,77 (м, 2Н), 2,39 (кв., 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,09 (т, 3Н).
12а) (2Z)-3 -Гидрокси-1 -(4-пиридинил)-2-бутен-1 -он
Промежуточный продукт 12. 3-(Аминометил)-6-метил-4,4'-бипиридин-2(1Н)-он
К раствору этил-4-пиридинкарбоксилата (30 г, 198 ммоль) и ацетона (34,58 г, 595 ммоль) в ТГФ (150 мл) медленно добавляют NaOMe (12,87 г, 238 ммоль) при 35-40°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, и затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, получая твердое вещество, которое промывают трет-BuOMe и растворяют в Н2О.
Раствор подкисляют уксусной кислотой и полученный маслянистый продукт экстрагируют CHCl3. Растворитель удаляют в вакууме, и получают необработанный продукт (12 г, 37%), и его используют без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 8,73 (д, 2Н), 7,76 (д, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 2,21 (с, 3Н); замечание: енольного ОН не обнаружено.
12b) 6-Метил-2-оксо-1,2-дигидро-4,4'-бипиридин-3-карбонитрил и4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-2,4'-бипиридин-5-карбонитрил
К раствору (22)-3-гидрокси-1-(4-пиридинил)-2-бутен-1-она (8 г, неочищенный, 49 ммсль) и циано-ацетамида (4,12 г, 49 ммоль) в безводном EtOH (100 мл) добавляют пиперидин (4,17 г, 49 ммоль) в атмосфере N2 при 75°С. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч, и затем охлаждают до комнатной температуры. После фильтрации, твердое вещество собирают и промывают посредством H2O, получая неочищенный продукт (4 г) в виде двух изомеров. После разделения с помощью ВЭЖХ, получают 1,8 г 6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4,4'-бипиридин-3-карбонитрила и 1,2 г 4-метил-6-оксо-1,6-дигидро-2,4'-бипиридин-5-карбонитрила. Тождественность 6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4,4'-бипиридин-3-карбонитрила установлена с помощью анализа методом разностной спектроскопии nOE [ядерный эффект Оверхаузера].
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 12,79 (шир.с, 1Н), 8,75 (д, 2Н), 7,58 (д, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 2,31 (с,
3Н).
12с) 3-(Аминометил)-6-метил-4,4'-бипиридин-2(1Н)-он.
К охлаждаемому на бане со льом ТГФ (100 мл) раствору 6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4,4'-бипиридин-3-карбонитрила (4 г, 18,9 ммоль) добавляют NaBH4 (1,43 г, 37,9 ммоль) и I2 (4,81 г, 18,9 ммоль), и смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до 0°С, реакционную смесь доводят до рН 5 с помощью 4н. HCl. Смесь концентрируют в вакууме, получая необработанный продукт, который очищают посредством ВЭЖХ, получая 3-(аминометил)-6-метил-4,4'-бипиридин-2(1Н)-он (1,9 г, 31%) в виде TFA соли.
ЖХ/МС МН+=216,0. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16 в D2O): 5 8,87 (д, 2Н), 7,87 (д, 2Н), 6,13 (с, 1Н), 3,65 (шир.с, 2Н), 2,17 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 13. 3-(Аминометил)-6-циклобутил-4-метил-2(1Н)-пиридинон
13а) Этилциклобутанкарбоксилат
К раствору циклобутанкарбоновой кислоты (50 г, 500 ммоль) в EtOH (1,2 л) медленно добавляют H2SO4 (20 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, и затем охлаждают и выливают в Н2О. Водный слой экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме, получая этил циклобутанкарбоксилат в виде бесцветного масла (44 г, 69%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3-d3): 5 4,04 (кв., 2Н), 3,04 (м, 1Н), 2,12 (м, 4Н), 1,88 (м, 2Н), 1,18 (т, 3Н).
13Ь) 1-Циклобутил-1,3-бутандион
К раствору NaNH2 (11,7 г, 91 ммоль) в безводном простом эфире (150 мл) з атмосфере N2 при 30°С добавляют по каплям смесь этил циклобутанкарбоксилата (19,2 г, 150 ммоль) и ацетона (21,75 г, 375 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, затем выливают на смесь воды со льдом при перемешивании. Добавляют простой эфир, и непрореагировавшие компоненты экст-рагруют в органическую фазу. Прозрачный водный экстракт подкисляют до рН 5,0 с помощью 2н. HCl, и затем до рН 7,5 посредством Na2CO3. Раствор экстрагируют простым эфиром. Объединенные органические слои сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получая неочищенный продукт. 1-циклобутил-1,3-бутандион (9,7 г, 76%), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3-d3): 5 5,42 (с, 1Н), 3,66 (с, 1Н), 2,11-2,23 (м, 4Н), 2,02 (с, 3Н), 1,93-1,99 (м,
2Н).
К раствору 1-циклобутил-1,3-бутандиона (1,5 г, 10,7 ммоль) и цианоацетамида (1,07 г, 12,8 ммоль) в EtOH (25 мл) добавляют пиперидин (1,08 г, 12,8 ммоль) при 75°С. После добавления, смесь перемеши-
13с) 6-Циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридин-карбонитрил и 4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З -пиридинкарбонитрил
вают при нагревании до кипячения с обратным холодильником. Через 1 ч, смесь охлаждают до комнатной температуры, и в это время происходит осаждение. Содержимое фильтруют и отфильтрованное твердое вещество суспендируют в воде, и суспензию перемешивают в течение 1 ч. Гетерогенную смесь фильтруют и сушат, получая смесь 6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила и 4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила (1,14 г, 57%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16 в D2O): 5 12,15-12,30 (шир.с, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 2,40-2,28 (м, 7Н), 2,23-2,25 (м, 3Н), 2,18-2,21 (м, 4Н), 1,99-2,11 (м, 2Н), 1,84-1,90 (м, 2Н).
13d) 3-(Аминометил)-6-циклобутил-4-метил-2(1Н)-пиридинон и 3-(аминометил)-4-циклобутил-6-метил-2 (1Н) -пиридинон
К охлаждаемому на бане со льдом ТГФ (100 мл) раствору 6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила и 4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила (6 г, 32 ммоль) добавляют NaBH4 (2,73 г, 71,8 ммоль) и I2 (8,3 г, 32 ммоль), и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С, реакционную смесь доводят до рН 5 посредством 6н. HCl. Содержимое сушат, фильтруют и концентрируют в вакууме. Необработанный продукт очищают ВЭЖХ, получая смесь 3-(аминометил)-6-циклобутил-4-метил-2(1Н)-пиридинона и 3-(аминометил)-4-циклобутил-6-метил-2(1Н)-пиридинона (5,6 г, 91%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 11,60-11,70 (шир.с, 2Н), 7,85 (шир.с, 4Н), 6,15 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,72-3,79 (м, 2Н), 3,29-3,33 (м, 2Н), 2,16 (с, 6Н), 2,05-2,10 (м, 6Н), 1,88-1,93 (м, 4Н), 1,69-1,79 (м, 4Н).
13е) 1,1-Диметилэтил [(6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]карбамат и 1,1 -диметилэтил[(4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З -пиридинил)метил]карбамат
К охлаждаемому на бане со льдом раствору 3-(аминометил)-6-циклобутил-4-метил-2(1Н)-пиридинона и 3-(аминометил)-4-циклобутил-6-метил-2(1Н)-пиридинона (3,5 г, 18 ммоль) в ТГФ (10 мл) и ДМФА (10 мл) добавляют Boc2O (4,68 г, 21,8 ммоль) и триэтиламин (5,4 г, 54 ммоль). Затем содержимое перемешивают в течение 30 мин при 30°С. Реакционную смесь гасят, добавляя смесь воды со льдом, во время чего происходит выпадение осадка. Реакционную смесь фильтруют и сушат, получая смесь неочищенных продуктов. Неочищенные продукты разделяют ВЭЖХ, получая 1,1-диметилэтил[(6-цикло-бутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]карбамат (2,1 г, 20%) и 1,1-диметилэтил [(4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]карбамат (1г, 9,5%). Данные для 1,1-диметилэтил[(6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]карбамата.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 11,28 (шир.с, 1Н), 6,49 (шир.с, 1Н), 5,86 (шир.с, 1Н), 3,85 (шир.с, 2Н), 1,97-2,14 (м, 7Н), 1,87-1,94 (м, 1Н), 1,72-1,77 (м, 1Н), 1,28 (с, 9Н).
13f) 3-(Аминометил)-6-циклобутил-4-метил-2(1Н)-пиридинон гидрохлорид
Раствор 1,1-диметилэтил[(6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]карбамата (2,1 г, 7,2 ммоль) в 4н. HCl (в 15 мл 1,4-диосана) нагревают до 60°С з течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и сушат, получая 3-(аминометил)-6-циклобутил-4-метил-
2(1Н)-пиридинон в виде HCl соли (1,95 г, 90%).
ЖХ/МС МН+=193,1. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 11,70 (шир.с, 1Н), 8,01 (с, 3Н), 6,04 (с, 1Н), 3,74 (д, 2Н), 3,32-3,39 (м, IH), 2,22 (с, 3Н), 2,17-2,20 (м, 2Н), 2,06-2,11 (м, 2Н), 1,85-1,95 (м, 1Н), 1, 71-1,79 (м, 1Н).
Промежуточный продукт 14. 3-(Аминометил)-6-метил-4-[(метилокси)метил]-2(1Н)-пиридинон
14а) 1-(Метилокси)-2,4-пентандион
К раствору натрия (5,83 г, 243,3 ммоль) в сухом толуоле (62,5 мл) добавляют этил(метилокси)ацетат (24 г, 203,4 ммоль) при -5°С. После перемешивания в течение 3 ч, медленно добавляют ацетон (14 г, 231,4 ммоль), после которого смесь становится коричневой и вязкой. Затем добавляют 72 мл трет-бутилметилового эфира, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, и по истечению этого времени происходит осаждение натриевой соли. После выделения и поомывания дополнительным количеством трет-бутилметилового эфира, натриевую соль растворяют в 46 мл 20% H2SO4. Содержимое экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром, и органические слои концентрируют, получая 1-(метилокси)-2,4-пентандион (9,76 г, 36,9%).
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3-d3): 5 5,76 (с, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,38 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н).
14Ь) 6-Метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигвдро-З-пиридинкарбонитрил
1-(Метилокси)-2,4-пентандион (9,51 г, 73,12 ммоль) и циаьоацетамид (6,17 г, 73,12 ммоль) растворяют в EtOH (76 мл) и нагревают до получения гомогенного раствора (около 75°С). Добавляют пиперидин (6,25 г, 73,12 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 мин, с последующим охлаждением до комнатной температуры. Содержимое фильтруют, получая твердое вещество, которое суспендируют в 140 мл воды и энергично перемешивают в течение 20 мин. Гетерогенную смесь фильтруют, получая 6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (7,8 г, 65,6%).
ЖХ/МС МН+ = 179,0.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 12,47 (шир.с, 1Н), 6,26 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н). 14с) 3-(Аминометил)-6-метил-4-[(метилокси)метил]-2(1Н)-пиридинон.
6-Метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (1,000 г, 5,61 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (150 мл) и раствор пропускают через H-cu.be оборудование, оснащенное картриджем с Ni-Ренея, со скоростью 1 мл/мин при давлении 50 фунтов на квадратный дюйм (345 кПа) и 60°С. Через 18 ч, уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении, и оставшийся остаток растворяют в МеОН. Метанольный раствор пропускают через 0,2 мкм тефлоновый шприц-фильтр. Ме-танольный фильтрат очищают ВЗЖХ с обращенной фазой (Gemini колонка 50x100 5 мкм. Пробег 1: 3 мин, 90-10%. Пробег 2, 5 мин 0-10%. Пробег 3: 10 мин, 0-20%. Фракции продукта концентрируют досуха на Genevac HT-4 оборудовании, получая 3-(аминометил)-6-метил-4-[(метилокси)метил]-2(1Н)-пиридинон в виде бледно-серого воскообразного твердого вещества (900 мг, выход 70,2%).
ЖХ/МС МН+=183,0. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 8,40 (шир.с, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,66 (шир.с, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 15. 3-(Аминометил)-6-метил-4-(фенилметил)-2(1Н)-пиридинон и 3-(аминометил)-4-метил-6-(фенилметил)-2(1Н)-пиридинон
К раствору NaNH2 (19,02 г, 480 ммоль) в безводном простом эфире (400 мл) в атмосфере N2 при -5°С добавляют по каплям этилфенилацетат (19,2 г, 150 ммоль) и затем ацетон (21,23 г, 370 ммоль) при энергичном перемешивании. После добавления, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь подкисляют до рН 4,0-5,0 с помощью 1н. HCl. Органический слой отделяют и концентрируют в вакууме. Необработанный продукт очищают хроматографией на силикаге-ле, получая 1-фенил-2,4-пентандион (18,32 г, 44%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3-d3): 5 15,49 (шир.с, 1Н), 7,33-7,45 (м, 5Н), 5,53 (с, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 2,10 (с,
3Н).
1-Фенил-2,4-пентадион (18,32 г, 104 ммоль) и цианоацетамид (8,74 г, 104 ммоль) растворяют в EtOH (104 мл) и нагревают до получения гомогенного раствора (около 75°С). Добавляют пиперидин (8,86 г, 104 ммоль) и реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение
15b) 6-Метил-2-оксо-4-(фенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил и 4-метил-2-оксо-6-(фе-ни лметил) -1,2 -дигидро -3 -пиридинкарбонитрил
15-30 мин, с последующим охлаждением до комнатной температуры, и во время этого периода времени происходит осаждение. Гетерогенное содержимое фильтруют, получая твердое вещество, которое суспендируют в 200 мл воды и энергично перемешивают в течение 20 мин. Гетерогенную смесь фильтруют, получая 6-метил-2-оксо-4-(фенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил и 4-метил-2-оксо-6-(фенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (12,06 г, 52%).
ЖХ/МС МН+=225,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16) (смесь соединений): 5 7,21-7,31 (м, 10Н), 6,06 (с, 2Н), 3,89 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н).
15с) 3-(Аминометил)-6-метил-4-(фенилметил)-2(1Н)-пиридинон и 3-(аминометил)-4-метил-6-(фенидметил) -2 (1Н) -пиридинон
Ацетат натрия (6,14 г, 74,8 ммоль), Pd/C (0,65 г, 1 ммоль) и оксид платины(11) (45 мг, 1 ммоль) помещают в осушенный реакционный сосуд Парра, оснащенный вводом для азота. Добавляют небольшое количество уксусной кислоты для увлажнения катализатора. В реакционный сосуд добавляют раствор 6-метил-2-оксо-4-(фенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила и 4-метил-2-оксо-6-(фенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила (6 г, 26,7 ммоль) в уксусной кислоте (300 мл). Сосуд герметизируют, и содержимое подвергают гидрированию на шейкере Пара при давлении 45 фунтов на квадратный дюйм (310 кПа) в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтруют и промывают уксусной кислотой. Фильтрат удаляют при пониженном давлении. Остаток промывают метанолом и фильтруют, получая сырую смесь 3-(аминометил)-6-метил-4-(фенилметил)-2(1Н)-пиридинона и 3-(аминометил)-4-метил-6-(фенилметил)-2(1Н)-пиридинона. Реакцию проводят дважды, получая суммарно выделенный неочищенный продукт, 14,5 г. К раствору вышеуказанной смеси необработанных продуктов (4,0 г, 17,5 ммоль) в ТГФ (10 мл) и ДМФА (10 мл) добавляют ди-трет-бутоксикарбонилангидрид (5,0 г, 23,4 ммоль) и триэтиламин (5,2 г, 52,5 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при нагревании до комнатной температуры и затем перемешивают в течение еще 4 ч. Содержимое разбавляют талой водой и затем фильтруют. Собранное твердое вещество сушат, и продукты разделяют посредством ВЭЖХ, получая 1,2 г 1,1-диметилэтил {[4-метил-2-оксо-6-(фенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}карбамата.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 11,55-1,60 (шир.с, 1Н), 7,20-7,29 (м, 5Н), 5,85 (с, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,32 (с, 9Н)) и 1,0 г 1,1-диметилзтил {[6-метил-2-охо-4-(фенилметил)-1,2-дигидро-3-гиридинил]метил}карбамата (1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 11,50-11,55 (шир.с, 1Н), 7,187,25 (м, 5Н), 5,75 (с, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,85 (с, 2Н, 2,05 (с, 3Н), 1,32 (с, 9Н)).
15d) 3-(Аминометил)-4-метил-6-(фенилметил)-2(1Н)-пиридинон гидрохлорид
Раствор 1, 1 -диметилэтил{ [4-метил-2-оксо-6-(фенилметил)-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил} карба-мата (1,2 г, 3,66 ммоль) в 4н. HCl (в 15 мл 1,4-диоксана) нагревают до 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и сушат, получая 3-(аминометил)-4-метил-6-(фенилметил)-2(1Н)-пиридинон в виде HCl соли (0,725 г, 87%).
ЖХ/МС МН+=229,1. ^-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 11,9-12,0 (шир.с, 1Н), 7,99 (шир.с, 3Н), 7,20 (с, 5Н), 5,97 (с, 1Н), 3,72-3,75 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н).
15е) 3-(Аминометил)-6-метил-4-(фенилметил)-2(1Н)-пиридинон гидрохлорид
Раствор 1, 1 -диметилэтил{ [6-метил-2-оксо-4-(фенилметил)-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил} карба-мата (1,0 г, 3,0 ммоль) в 4н. HCl (в 15 мл 1,4-диоксана) нагревают до 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и сушат, получая 3-(аминометил)-6-метил-4-(фенилме-тил)-2(1Н)-пиридинон в виде HCl соли (0,600 г, 86%).
ЖХ/МС МН+=229,1.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 11,9-12,0 (шир.с, 1Н), 8,03 (шир.с, 3Н), 7,16-7,30 (м, 5Н), 5,84 (с, 1Н), 3,91 (с, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 2,10 (с, 3Н).
Промежуточный продукт 16. 3-(Аминометил)-6-метил-4-(4-морфолинилметил)-2(1Н)-пиридином
а) 5-(4-Морфолинил)-3-пентин-2-он
К охлаждаемому (-40°С, CH3CN/CO2) раствору 4-(2-пропин-1-ил)морфолина (2,2 г, 17,58 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляют по каплям с помощью шприца в атмосфере N2 2M раствор изопропилмагнийхло-рида в ТГФ (10 мл, 20,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем добавляют одной порцией раствор ^метокси-^метилацетамида (2,2 мл, 20,69 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перешивают в течение 2 ч (предоставляя смеси возможность медленно нагреться до комнатной температуры), гасят водным NH4Cl, экстрагируют с помощью EtOAc, промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают досуха в вакууме. Оставшееся вещество очищают хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-60 г, от 0 до 80% EtOAc в гексанах). Чистые фракции объединяют и упаривают досуха, получая продукт, 5-(4-морфолинил)-3-пентин-2-он (2,09 г, 12,50 ммоль, ЕЫХОД 71,1%) в виде желтого масла.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 3,62-3,57 (м, 4Н), 3,56 (с, 2Н), 2,49-2,43 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н). MC(ES)+ m/e 168,0 [М+Н]+.
b) 6-Метил-4-(4-морфолинилметил)-2 -оксо-1,2-дигидро-З-пиридинкарбонитрил
К перемешиваемому раствору 21 мас.%, этоксида натрия в EtOH (4,2 г, 12,96 ммоль) в EtOH (30 мл) добавляют 2-цианоацетамид (1,1 г, 13,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем в реакционную смесь одной порцией добавляют раствор 5-(4-морфолинил)-3-пентин-2-она (2,0 г, 11,96 ммоль) в EtOH. (Реакционная смесь быстро превращается в темно-красную). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, нейтрализуют посредством 6н. HCl (2,17 мл, 13,02 ммоль) и упаривают досуха в вакууме. Сушат в вакууме в течение ночи. Оставшееся темное твердое вещество растирают в растворе смеси (9:1) CH2Cl2, МеОН (50 мл), отфильтровывают от нерастворимого вещества, промывают смесью (9:1) CH2Cl2, МеОН, и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Темное твердое вещество растирают в растворе смеси (1:1) EtOAc в гексанах, фильтруют, промывают смесью (1:1) EtOAc в гексанах, и сушат в вакууме, получая коричневое твердое вещество (удаляют многие быстро 'двигающиеся' неполярные примеси). Необработанный продукт очищают хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-60 г, от С до 15% CH2Cl2/20% (5% NH4OH в МеОН) в CH2Cl2). Беспримесные фракции объединяют, упаривают досуха, растирают в гексаиах и сушат в вакууме, получая продукт, 6-метил-4-(4-морфолинилметил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрил (0,90 г, 3,86 ммоль, выход 32,3%) в виде светло-(рыжевато)коричневого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 12,44 (шир.с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 3,63-3,56 (м, 4Н), 3,48 (с, 2Н), 2,452,36 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н). MC(ES)+ m/e 234,1 [М+Н]+.
с) 3-(Аминометил)-6-метил-4-(4-морфолинилметил)-2(1Н)-пиридинон
Прозрачный раствор 6-метил-4-(4-морфолинилметил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбонитрила (0,60 г, 2,57 ммоль) в НОАс (20 мл) обрабатывают на H-Cube оборудовании (50 фунтов на квадратный дюйм (345 кПа), 60°С, 1 мл/мин, картриджи с катализатором никель Ренея) в течение 18 ч в течение ночи. ЖХ/МС указывает на завершение реакции. Реакционную смесь упаривают досуха, остаток поглощают небольшим объемом МеОН и обрабатывают 4н. HCl в диоксане (5 мл, 20,00 ммоль). Смесь упаривают досуха в вакууме (во время упаривания начинается осаждение), остаток растирают в Et2O, фильтруют и сушат в вакууме, получая продукт, 3-(аминометил1)-6-метил-4-(4-морфолинилметил)-2(1Н)-пиридинон (0,76 г, 2,450 ммоль, выход 95%) в виде светло-серого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 6,39 (с, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 3,99 (с, 2Н), 3,87 (шир.с, 4Н), 3,27 (шир.с,
4Н), 2,22 (с, 3Н).
MC(ES)+ m/e 238,0 [М+Н]+ (слабый), 221,3 [М+Н^-гЖ;; (сильный).
Промежуточный продукт 17. трет-Бутил-(5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)кар-бамат
NH2
а) Этил-4-этокси-2-оксопент-3 -еноат.
К перемешиваемому раствору этил 2,4-диоксопентаноата (36,5 г, 231 ммоль) и триэтилортоформиа-та (41 мл, 246 ммоль) в этаноле (60 мл) добавляют аммонийхлорид (3,7 г, 69 ммоль). Суспензию переме
шивают при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС указаывает на, по большей части, завершенную реакцию. (Гидролиз согласно ЖХ/МС до некоторой степени). Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Оставшееся масло обрабатывают Et2O (300 мл), фильтруют для удаления нерастворимых примесей, промывают Et2O, и концентрируют в вакууме. Продукт получают молекулярной (простой) перегонкой [без ректификации] в вакууме (темп, кипения 70 до 77°С при 0,09 мм Hg), получая продукт, этил-4-этокси-2-оксопент-3-еноат (36,5 г, 47,3 ммоль, выход 79%) в виде светло-желтого масла.
^-ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): 5 6,24 (с, 1Н), 4,32 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 4,02 (кв., J=6,9 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3Н). MC(ES)+ m/e 186,8 [М+Н]+, 208,8 M+Na+.
b) Этил-5-циано-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору этил-4-этокси-2-оксопент-3-еноата (22,5 г, 121 ммоль) и 2-цианоацетамида (9,0 г, 107 ммоль) в ацетоне (250 мл) добавляют карбонат калия (15,8 г, 114 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником (масляная баня 85°С) в течение 10 ч (реакция приводит к образованию плотного осадка в интенсивно красном растворе). Взвесь добавляют в холодную 1 н. HCl (230 мл) на льду. После перемешивания в течение 30 мин, суспензию фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, получая продукт, этил 5-циано-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбокси-лат (14,51 г, 70,4 ммоль, выход 65,7%) в виде светло-розового твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 12,60 (шир.с, 1Н), 7,05 (шир.с, 1Н), 4,34 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,32 (т, J=7,1 Гц, 3Н). MC(ES)+ m/e 206,8 [М+Н]+.
c) Этил-5-циано-6-метокси-4-метилпиколинат.
К перемешиваемой суспензии этил-5-циано-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбосилата (2,0 г, 9,70 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) добавляют тетрафторборат триметилоксония (2,0 г, 13,52 ммоль). Реакционную смесь промывают CH2Cl2 и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. (Реакционная смесь, в конечном счете, становится прозрачной). К реакцинной смеси добавляют 1н. NaOH (75 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь выливают в разделительную воронку. CH2Cl2 фазу удаляют, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (Analogix SF25-40 г, от 50 до 100% CH2Cl2 в гексанах), получая продукт, этил 5-циано-6-метокси-4-метилпиколинат (1,13 г, 5,13 ммоль, выход 52,9%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 7,75 (с, 1Н), 4,37 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 4,03 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3Н). MC(ES)+ m/e 221,2 [М+Н]+.
d) 5-Циано-6-метокси-4-метилпиколиновая кислота.
К перемешиваемому раствору этил-5-циано-6-метокси-4-метилпиколиката (1,0 г, 4,54 ммоль) в МеОН (30 мл) и ТГФ (10 мл) добавляют 6н. NaOH (2 мл, 12,00 ммоль). Суспензию нагревают до 60°С и перемешивают в течение 2 ч. (Реакционная смесь проясняется сразу же.) Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют почти досуха. Взвесь нейтрализуют посредством 6н. HCl (2 мл), разбавленной водой, фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, получая продукт, 5-циано-6-метокси-4-метилпиколиновую китслоту (0,76 г, 3,95 ммоль, выход 87%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 13,65 (шир.с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н). MC(ES)+ m/e 192,9 [М+Н]+.
e) трет-Бутил-(5-циано-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карбамат.
К перемешиваемому раствору 5-циано-6-метокси-4-метилпиколиновой кислоты (0,75 г, 3,90 ммоль) в трет-бутаноле (25 мл) добавляют триэтиламин (0,7 мл, 5,02 ммоль). После того как реакционная смесь становится прозрачной, добавляют по каплям DPPA (1 мл, 4,64 ммоль) в течение 5 мин. Реакционную смесь медленно нагревают до 100°С и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают досуха в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-60 г, от 0 до 20% EtOAc в гексанах), получая, после растирания и фильтрации из гекса-нов, продукт, трет-бутил-(5-циано-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карбамат (0,61 г, 2,317 ммоль, выход 59,4%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 10,20 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 1,48 (с, 9Н).
MC(ES)+ m/e 264,0 [М+Н]+.
f) трет-Бутил-(5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карбамат.
Прозрачный раствор трет-бутил-(5-циано-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карбамата (0,60 г, 2,279 ммоль) в НОАс (5 мл) и этанола (20 мл) подвергают обработке на H-Cube оборудовании (50 фунтов на квадратный дюйм (345 кПа), 40°С, 1 мл/мин, картриджи с катализатором Никель Ренея) в течение 18 ч. ЖХ/МС указывает на завершение реакции (чистота 86%). Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-60 г, от 0 до 12% (5% NH4OH/MeOH) в CH2Cl2). Беспрмесные фракции объединяют и упаривают досуха в вакууме, получая продукт, трет-бутил-(5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)карбамат (0,42 г, 1,571 ммоль, выход 68,9%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 9,33 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,57 (с, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,46 (с, 9Н). MC(ES)+ m/e 268,1 [М+Н]+.
a) 6-(Гидроксиметил)-2-метокси-4-метилникотинонитрил.
К перемешиваемой суспензии этил-5-циано-6-метокси-4-метилпиколината (5,0 г, 22,70 ммоль) и хлорида кальция (10 г, 90 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и этаноле (50,0 мл) при 0°С на бане со льдом добавляют борогидрид натрия (2,5 г, 66,1 ммоль). Реакционной смеси дают возможность медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Образуется большое количество осадка и данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Добавляют равный объем EtOAc и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Суспензию фильтруют через подушку целлита и промывают посредством EtOAc. Фильтрат переносят в разделительную воронку, промывают водным NH4Cl, насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтрают и концентрируют в вакууме. Очистка хромкатогра-фией на силикагеле (Analogix, SF40-120 г, от 0 до 30% EtOAc в CH2Cl2) дает продукт, 6-(гидроксиметил)-2-метокси-4-метилникотинонитрил (3,75 г, 21,05 ммоль, выход 93%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 7,16 (с, 1Н), 5,61 (т, J=5,8 Гц, 1H), 4,51 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н). MC(ES)+ m/e 179,1 [М+Н]+.
b) (5-(Аминометил) -6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метанол.
Прозрачный раствор 6-(гидроксиметил)-2-метокси-4-метилникотинонитрила (0,50 г, 2,81 ммоль) в НОАс (5 мл) и этаноле (20 мл) подвергают обработке на H-Cube оборудовании (50 фунтов на квадратный дюйм (345 кПа), 40°С, 1 мл/мин, картриджи с катализатором никель Ренея) в течение 18 ч в течение ночи. Данные ЖХ/МС указывает на завершение реакции (неочищенный продукт содержал 57% требуемого продукта и 43% димерного побочного продукта). Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-40 г, от 0 до 12% (5% NH4OH в МеОН) в CH2Cl2) (ступенчатый градиент до 8% для элюирования димерного побочного продукта, затем до 12% для элюи-рования требуемого продукта). Беспримесные фракции объединяют и упаривают досуха в вакууме, получая продукт, (5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метанол (0,30 г, 1,646 ммоль, выход 58,7%) в виде белого твердого вещества.
MC(ES)+ m/e 183,1 [М+Н]+, 166,1 [M+H]+-NH3.
Промежуточный продукт 19. трет-Бутил-((5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил) карбамат
a) 6-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-метокси-4-метилникотинонитрил.
К перемешиваемому раствору 6-(гидроксиметил)-2-метокси-4-метилникотинонитрила (1,50 г, 8,42 ммоль), фталимида (1,3 г, 8,84 ммоль) и трифенилфосфина (2,3 г, 8,7 7 ммоль) в тетрагидрофуране (ТГФ) (50 мл) при 0°С на бане со льом добавляют по каплям DIAD (1,8 мл, 9,26 ммоль). В пределах (нескольких) минут образуется белая суспензия. Добавляют еще ТГФ (приблизительно 50 мл), допуская перемешивание. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Оставшееся твердое вещество растирают в небольшом объеме EtOAc, фильтруют, промывают небольшим объемом EtOAc, затем сушат в вакууме, получая продукт, 6-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-метокси-4-метилникотинонитрил (2,12 г, 6,90 ммоль, выход 82%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) : 5 8,00-7,92 (м, 2Н), 7,92-7,87 (м, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 3,74 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н). MC(ES)+ m/e 308,2 [М+Н]+.
b) трет-Бутил-((5-циано-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил)карбамат.
К перемешиваемой высокодисперсной суспензии 6-((1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)метил)-2-метокси-4-метилникотинонитрила (2,1 г, 6,83 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляют моногидрат гидразина (1,4 мл, 28,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Данные ЖХ/МС указывают, что реакция произошла. Густую белую суспензию фильтруют, сушат сдавливанием, промывают посредством EtOH и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Оставшееся твердое вещество обрабатывают дихлорметаном (50 мл), фильтруют, удаляя дополнительное нерастворимое веществоне-растворимые примеси, и промывают посредством CH2Cl2. К прозрачному фильтрату при перемешивании добавляют Вос20 (1,809 мл, 7,79 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-60 г, от 0 до 10% EtOAc в гексанах). Беспримесные фракции объединяют и упаривают досуха, получая продукт, трет-бутил-((5-циано-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил)карбамат (1,42 г, 5,12 ммоль, выход 74,9%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 7,48 (т, J=6, 1 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 4,16 (д, J=6,1 Гц, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 1,41 (с, 9Н). MC(ES)+ m/e 278,2 [М+Н]+.
с) трет-Бутил-((5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридич-2-ил)метил)карбамат.
Прозрачный раствор трет-бутил-((5-циано-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил)карбамата (0,65 г, 2,344 ммоль) в НОАс (5 мл) и этаноле (20 мл) подвергают обработке на H-Cube оборудовании (50 фунтов на квадратный дюйм (345 кПа), 40°С, 1 мл/мин, картриджи с катализатором никель Ренея) в течение 18 ч в течение ночи. Данные ЖХ/МС указывают, что реакция завершена. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Очищают хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-60 г, от 0 до 10% (5% NH4OH/MeOH) в CH2Cl2). Беспримесные фракции объединяют и упаривают досуха в вакууме, получая продукт, трет-бутил-((5-(аминометил)-6-метокси-4-метилпиридин-2-ил)метил)карбамат (0,58 г, 2,061 ммоль, выход 88%) в виде прозрачного вязкого масла.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 7,31 (т, J=6, 1 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,06 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,61 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,53 (шир.с, 2Н), 1,41 (с, 9Н). MC(ES)+ m/e 282,2 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 20
Указанное в заголове соединение получают таким же способом, как описано для 3-(аминометил)-4-этил-6-метил-2(1Н)-пиридичона (промежуточный продукт 10с).
ЖХ/МС (ES+) m/z=195,22 (M+H). ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 0,809-0,774 (т, 3Н, J=6,8 Гц), 1,113-1,097 (д, 3Н, J=6,4 Гц), 1,504-1,468 (т, 2Н, J=7,2 Гц), 2,184 (с, 3Н), 2,839-2,822 (д, 1Н, J=6,8 Гц), 3,822 (с, 2Н), 6,059 (с, 1Н), 8,315 (шир.с, 2Н).
Схема 8
К перемешиваемому раствору 2-метил-3-нитробензойной кислоты (300 г, 164 7 ммоль) в конц. H2SO4 (1,5 л) добавляют 1,3-дибром-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион (258 г, 906 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь медленно добавляют к талой воде (4 л), и твердое вещество осаждается при этом. Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой (1,2 л), петролейным эфиром (1л) и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (411 г, 96%), которое используют без дополнительной очистки.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 2,446 (с, 3Н), 8,136 (с, 1Н), 8, 294 (с, 1Н). ЖХ/МС (ES-) m/z = 257,93 (М-Н)-.
Ь) Метил-6-бром-1Н-ИНДОЛ-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 5-бром-2-метил-3-нитробензойной кислоты (140 г, 538,4 ммоль) в ДМФА (550 мл) добавляют ДМФА-DMA (599 мл 4846 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при 115°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаточное содержимое (17 6 г, 536,5 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (696 мл) и добавляют к суспензии железа (329,2 г, 5902 ммоль) в уксусной кислоте (1,4 л) при 50°С. После завершения добавления, реакционную смесь перемешивают при 80-90°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь фильтруют через подушку целита. Фильтрат выливают на талую воду (1 л) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3x700
мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным NaHCO3, насыщенным раствором соли и сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюент: 10% этилацетат в петролейном эфире) и получают указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (80 г, 59%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5: 3,980 (с, 3Н), 7,168 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,334 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,734 (с, 1Н), 8,017 (с, 1Н), 8,384 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС (ES-) m/z=251,9 (M-H).
с) Метил-6-бром-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору метил-6-бром-1Н-индол-4-карбоксилата (100 г, 393,7 ммоль) в ДМФА (800 мл) добавляют 2-йодпропан (160 г, 94 4,8 ммоль) с последующим добавлением порциями гидрида натрия (20,4 г, 511,8 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют холодной водой и экстрагируют этилацетатом (200 мл x 4), в заключение органический слой промывают холодной водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией, используя силикагель (60-120 меш) и в качестве элюента смесь 5% EtOAC:петролейный эфир, с получением метил-6-бром-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксилата (65 г, 55,7%) в виде твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 1,53 (д, 6H, J=6,4 Гц), 3,973 (с, 3Н), 4,598-4,664 (м, 1Н), 7,111 (д, 1Н, J=2,4 Гц), 7,338 (д, 1Н, J=2,8 Гц), 7,711 (с,1Н), 7,987 (с, 1Н).
d) 6-Бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К раствору метил-6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилата (0,52 г, 1,756 ммоль) в метаноле (15 мл) и терагидрофуране (3 мл) добавляют 3М NaOH (1,756 мл, 5,27 ммоль) с помощью шприца капельным способом (в течение 2 мин). Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, по истечении которого данные ЖХ/МС указывают на лишь 12% превращение в продукт. Затем добавляют 1,5 мл 3М NaOH, и раствор выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Данные ЖХ/МС указывают на полное превращение в продукт. Летучие компоненты удаляют в вакууме, и остаток растворяют в воде и медленно подкисляют посредством 1М HCl (твердые вещества осаждаются). Экстрагируют посредством EtOAc (2x), органические экстракты объединяют и сушат над MgSO4. Фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (0,50 г, 1,737 ммоль, выход 99%) в виде белого твердого вещества.
Альтернативно, алкилирование азота индола может быть осуществлено следующим образом.
К охлаждаемой (0°С) суспензии метил-6-бром-1Н-индол-4-карбоксилата (10 г, 39,4 ммоль) и (циа-нометил)(триметил)фосфонийхлорида (14,91 г, 98 ммоль) в ТГФ (400 мл) добавляют 2-пропанол (6,06 мл, 79 ммоль), за которым следет добавление гидрида натрия (3,46 г, 87 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2ч, по истечении которого данные ЖХ/МС не показывают образования продукта. Нагревают при 50°С в течение 18 ч. Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют метиленхлор-кдом и пропускают через подушку диоксида кремния (промывают метиленхлоридом). Очистка флеш хроматографией (Analogix SF65-200 г; 5-10% EtOAc/гексаны) дает метил-6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат (9,7 г, 31,4 ммоль, выход 80%).
MC(ES) [M+H]+ 296,2, 298,4.
Примеры 22-23 получают способами, описанными выше для промежуточного продукта 16, или обычными их вариациями, исхода из необходимой 2-метил-З-нитробензойной кислоты.
К перемешиваемому раствору ДМФА (1,04 л) добавляют POCl3 (40,3 г, 263 ммоль) при 0°С и перемешивают в течение 20 мин. Затем к реакционной смеси добавляют метил-6-бром-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксилат (65 г, 219,5 ммоль) в ДМФА (260 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют холодной водой и доводят до рН приблизительно 8, используч 2н. NaOH раствор, экстрагируют этилацетатом (4x1 л). Органический слой промывают холодной водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемый продукт, метил-6-бром-3-формил-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксилат (65 г, 91,3%).
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 1,588 (д, 6Н, J=6,8 Гц), 3,994 (с, 3Н), 4,634-4,701 (м, 1Н), 7,760 (д, 1Н, J=1, 6 Гц), 7,958 (д, 1Н, J=1,6 Гц), 8,122 (с, 1Н), 10,446 (с, 1Н). ЖХ/МС (ES+) m/z=324,02 (M+H).
24b) Мтил-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору метил-6-бром-3-формил-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксилата (60 г, 185 ммоль) в ДМФА (220 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфокислоты (4,57 г, 24 ммоль), п-толуолсульфонилгидразид (44,8 г, 240 ммоль), а затем сульфолан (220 мл). Смесь перемешивают при 100°С в течение 1 ч. Содержимое охлаждают до комнатной температуры и затем порциями добавляют цианоборогидрид натрия (46,5 г, 740 ммоль) в течение периода 25 мин. Затем смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют смесью 20% EtOAc:петролейный эфир, в заключение органический слой промывают холодной водой, насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. Сырое вещество очищают колоночной хроматографией, используя силикагель (100-200 меш) и в качестве элюента смесь 20% DCM:петролейный эфир, с получением требуемого продукта, метил-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (24 г, чистота 89,2%), (16 г, и чистота 62,2%).
К перемешиваемому раствору метил-6-бром-1-изолропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (24 г, 77,4 ммоль) в этаноле (400 мл) добавляют гидроксид натрия (4,02 г, 100,6 ммоль), воду (11 мл), и смесь
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 1,486 (д, J=6,4 Гц, 6Н), 2,361 (с, 3Н), 3,947 (с, 3Н), 4,535-4,602 (м, • 1Н), 7,080 (с, 1Н), 7,619 (с, 1Н), 7,684 (с, 1Н). ЖХ/МС (ES+) m/z=310,07 (M+H). 24с) 6-Бром- 1-изопропил-З -метил- Ш-индо л-4-карбоновая кислота
перемешивают в условиях кипячения с обратным холодильником в течение 6 ч. Этанол отгоняют, и остаток разбавляют водой, экстрагируют этилацетатом (40 мл), водный слой доводят до рН приблизительно 3 с помощью 1н. HCl и экстрагируют этилацетатом (3x250 мл), наконец, органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. Сырой продукт промывают петролейным эфиром, твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая требуемый продукт, 6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (20,6 г, 89,8%).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 1,407 (д, J=6,4 Гц, 6Н), 2,296 (с, 3Н), 4,754-4,819 (м, 1Н), 7,455 (с, 1Н), 7,472 (с, 1Н), 7,938 (с, 1Н), 12,950 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС (ES+) m/z=296,15 (M+H).
а) Метил-6-бром-1-втор-бутил-1Н-индол-4-карбоксилат
Промежуточный продукт 25. 6-Бром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (5,66 г, 141,7 ммоль) в ДМФА (100 мл) добавляют раствор метил-6-бром-1Н-индол-4-карбоксилата (4) (30 г, 118,1 ммоль) в ДМФА (50 мл) при 0°С и перемешивают в течение 20 мин. Затем добавляют 2-бромбутан (29,1 г, 212,5 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют холодной водой и экстрагируют этилацетатом (4x 150 мл). Объединенный органический слой промывают холодной водой (150 мл), насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над безводным Na2SO4, и концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (60-120 меш), используя в качестве элюента смесь 5% EtOAc:петролейный эфир, с получением указанного в заголовке соединения, метил 6-бром-1-втор-бутил-1Н-индол-4-карбоксилата, 5 (14 г, 40,1%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3) : 5 0,843-0,870 (м, 3Н), 1,512 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,844-1,926 (м, 2Н), 3,976 (с, 3Н), 4,333-4,385 (м, 1Н), 7,132 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,302 (д, J=3, 6 Гц, 1Н), 7,707 (с, 1Н), 7,984 (д, J=1,6
Гц, 1Н).
b) Метил-6-бром-1 -втор-бутил-3 -формил- Ш-индол-4-карбоксилат
POCl3 (8,3 г, 54,3 ммоль) добавляют при 0°С к безводному ДМФА (230 мл) в круглодонной колбе, и содержимое перемешивают в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют раствор метил-6-бром-1-втор-бутил-1Н-индол-4-карбоксилата, 5 (14 г, 4 5,3 ммоль) в ДМФА (60 мл) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разводят холодной водой, доводят до рН приблизительно 8, используя 2н. NaOH раствор, и экстрагируют этилацетатом (4x200 мл). Объединенный органический слой промывают холодной водой (2x 100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемый продукт, метил-6-бром-1-втор-бутил-3-формил-1Н-индол-4-карбоксилат, 6 (15,2 г, 99%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Это вещество используют как таковое на следующей стадии без очистки.
^-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 (0,831-0,859 (м, 3Н), 1,515-1,574 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,729-1,972 (м, 2Н), 3,997 (с, 3Н), 4,394-4,445 (м, 1Н), 7,756 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,958 (д, J=2 Гц, 1Н), 8,079 (с, 1Н), 10,452 (с,
1Н).
с) метил-6-бром-1-втор-бутил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилат
К перемешиваемому раствору метил-6-бром-1-втор-бутил-3-формил-1Н-индол-4-карбоксилата (15 г, 44,6 ммоль) в ДМФА (115 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфокислоты (1,1 г, 5,8 ммоль), п-толуолсульфонилгидразид (10,8 г, 58 ммоль), а затем сульфолан (115 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перешивают при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной
температуры, обрабатывают цианоборогидридом натрия (11,9 г, 178,5 ммоль) порциями в течение периода 5 мин и перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при той же температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют смесью 30% EtOAc:петролейный эфир. Органический слой промывают холодной водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл) и сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле (100-200 меш), используя смесь 5% EtOAc:петролейный эфир в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, метил-6-бром-1-втор-бутил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (7,88 г, 54,6%) в виде бледно-желтой смолы.
1И-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 0,804-0,841 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,454-1,470 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,865-1,884 (м, 2Н), 2,363 (с, 3Н), 3,950 (с, 3Н), 4,265-4,316 (м, 1Н), 7,038 (с, 1Н), 7,609 (д, J=1,2 Гц, 1Н), 7,671 (д, J=2 Гц, 1Н). MC (ES+): 324,19 [М+Н] ион присутствует.
d) 6-бром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
Метил-6-бром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилат (3,24 г, 9,99 ммоль) растворяют в метаноле (30 мл) и тетрагидрофуране (ТГФ) (7 мл). Содержимое перемешивают в течение 5 мин, и затем добавляют водн. 3н. NaOH (19,99 мл, 60,0 ммоль) с помощью капельной воронки в течение 3 мин. Содержимое быстро становится желтой суспензией, и ее перемешивают при комнатной температуре в течение 65 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме, и остаток растворяют в воде (60 мл). Содержимое промывают простым эфиром (1x50 мл). Водный слой охлаждают на бане со льдом и доводят до рН 3-4 посредством 1М HCl, из которого при этом осаждается масляный остаток. Содержимое экстрагируют EtOAc (2x60 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют через целит, и концентрируют в вакууме. Полученный остаток обрабатывают ТВМЕ, концентрируют в вакууме и затем сушат в высоком вакууме, получая желтую пену в виде 3,08 г (93%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 м.д. 0,70 (т, J=7,33 Гц, 3Н), 1,39 (д, J=6,82 Гц, 3Н), 1,71-1,86 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 4,48-4,62 (м, 1Н), 7,40-7,49 (м, 2Н), 7,96 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 12,99 (с, 1Н). ЖХ/МС=310,0/312,0 (МН+).
а) Метил-6-бром-1-циклопропил-1Н-индол-4-карбоксилат
Примеры 26-27 получают способами, описанными выше для промежуточного продукта 16, или обычными их вариациями, исходя из необходимого 6-замещенного индола:
В осушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу (RBF), объемом 100 мл, оснащенную бруском-мешалкой, мембраной и вводом для азота, добавляют метил-6-бром-1Н-индол-4-карбоксилат (0,508 г, 2,0 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (7 мл). Раствор перемешивают в течение 15 мин, затем добавляют цикло-пропилбороновую кислоту (0,344 г, 4,00 ммоль) и карбонат натрия (0,424 г, 4,00 ммоль). Разбавляют ацетат меди(11) (0,363 г, 2,000 ммоль) и 2,2'-бипиридин (0,312 г, 2,000 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (12 мл),
смесь нагревают, и горячую суспензию добавляют к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревают при 70°С, и ход реакции контролируют посредством ЖХ/МС. Через 6 часов нагревание приостанавливают, и смеси дают возможность стоять в течение 3 дней при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют насыщенный NH4Cl и воду. Экстрагируют посредством DCM (2х). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка остатка колоночной хроматографией (Isco колонка с 24 г диоксида кремния; градиент В: 3-25%. А: гексан, В: этилацетат) дает метил-6-бром-1-циклопропил-1Н-индол-4-карбоксилат (0,43 г, 1,433 ммоль, выход 71,6%) в виде желтого остатка.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 м.д. 0,96-1,01 (м, 2Н), 1,06-1,12 (м, 2Н), 3,52 (дт, J=7,20, 3,47 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 6,85-6,91 (м, 1Н), 7,57 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 7,82 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=1, 01 Гц, 1Н) . MC(ES) [M+H]+ 294,1.
b) 6-Бром-1-циклопропил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К раствору метил-6-бром-1-циклопропил-1Н-индол-4-карбоксилата (0,43 г, 1,462 ммоль) в МеОН (12 мл) и ТГФ (3 мл) добавляют 3М NaOH (1,949 мл, 5,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, по истечении которого удаляют летучие компоненты в вакууме. Остаток разбавляют водой и медленно подкисляют с помощью 1н. HCl до рН 4-5, затем экстрагируют EtOAc (2х). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 6-бром-1-циклопропил-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (0,376 г, 1,315 ммоль, выход 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР(400 МГц, ДМСО-а6): 5 м.д. 0,92-1,01 (м, 2Н), 1,05-1,12 (м, 2Н), 3,51 (тт, J=7,07, 3,66 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=1,01 Гц, 1Н), 13,05 (шир.с, 1Н). МС(Е8) [М+Н]+ 280, 1
Промежуточный продукт 29. 6-Бром-1-циклобутил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
В осушенную в сушильном шкафу 100 мл круглодонную колбу (RBF), оснащенную бруском для перемешивания, прокладкой-мембраной, вводом для азота, добавляют метил 6-бром-1Н-индол-4-карбоксилат (1,0 г, 3,94 ммоль) и (цианометил)(триметил)фосфонийхлорид (1,491 г, 9,84 ммоль). Добавляют ТГФ (40 мл), и суспензию перемешивают в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом в течение 10 мин, затем добавляют циклобутанол (0,616 мл, 7,87 ммоль), а затем порциями гидрид натрия (0,346 г, 8,66 ммоль). Баню со льдом убирают, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 мин, затем нагревают при 50°С в течение 18 ч. Данные ЖХ/МС показывают главным образом исходный продукт (SM). Реакционную смесь нагревают при 75°С в течение 24 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, затем выливают в воду (200 мл) и экстрагируют посредством EtOAc (2х ). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка колоночной хроматографией (колонка с 40 г Isco диоксида кремния; градиент В: 2-25%; А: гексан, В: EtOAc) дает метил 6-бром-1-циклобутил-1Н-индол-4-карбоксилат (0,3 г, выход 25%, чистота приблизительно 45% чистота по данным ВЭЖХ). MC(ES) [M+H]+ 308,2.
К раствору этил-6-бром-1-циклобутил-1Н-индол-4-карбоксилата (0,3 г, 0,973 ммоль) (неочищенный остаток с вышеуказанной стадии) в МеОН (8 мл) и ТГФ (2 мл) добавляют 3М NaOH (1,298 мл, 3,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего лету-
b) 6-Бром-1-циклобутил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
чие компоненты удаляют в вакууме. Остаток разбавляют водой и медленно подкисляют посредством 1н. HCl до рН 3-4. Твердые вещества отфильтровывают и сушат в высоком вакууме в течение 16 ч, получая 6-бром-1-циклобутил-1Н-индоле-4-карбочовую кислоту (0,21 г, 0,535 ммоль, выход 55,0%)
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 м.д. 1,79-1,89 (м, 2Н), 2,34-2,46 (м, 2Н), 3,84 (с, 1Н), 5,08 (т, J=8,21 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 7,75-7,79 (м, 1Н), 7,81 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 8,01-8,05 (м, 1Н), 13,03 (шир.с, 1Н). MC(ES) [M+H]+ 294,1.
Промежуточный продукт 30. 1-Изопропил-3-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
В 30-мл микроволновую ампулу добавляют метил-6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат (490 мг, 1,580 ммоль), метансульфиновую кислоту (212 мг, 2,054 ммоль), ДМСО (7 мл), 1Ч,№-диметил-1,2-этандиамин (18,10 мг, 0,205 ммоль), и смесь дегазируют в течение 5 мин, барботируя N2. Добавляют комплекс трифторметансульфонат меди(1)-бензол (63,6 мг, 0,126 ммоль) и апмулу герметизируют и закупоривают. Смесь нагревают при 165°С в течение ночи при перемешивании. Смеси дают возможность охладиться, фильтруют и очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (Gemini 5 мкм С18(2) 100А, AXIA; 30x100 мм 5 микрон; 30 мл/мин, 30% ACN/H2O, 0,1% муравьиной кислоты до 60% ACN/H2O, 0,1% муравьиной кислоты), с получением указанного в заголовке соединения (118 мг, 25%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) м.д. 1,47 (д, J=8,00 Гц, 6Н), 2,30-2,41 (м, 3Н), 4,94 (кв., J=6, 63 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,88 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 8,24 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 13,17 (шир.с, 1Н). MC: (M+H)+=296,3.
Промежуточный продукт 31. 1-Изопропил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
А \
о о )
В 10-мл микроволновую ампулу добавляют метил-6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат (160 мг, 0,540 ммоль), метансульфинат натрия (80 мг, 0,702 ммоль), ДМСО (2 мл) и ^№-диметил-1,2-этандиамин (6,19 мг, 0,070 ммоль), и смесь дегазируют в течение 5 мин, барботируя N2. Добавляют комплекс трифторметансульфонат меди(1)-бензол (25,6 мг, 0,043 ммоль), и смесь нагревают до 165°С в течение 2 ч при перемешивании. Смесь фильтруют, и раствор ДМСО очищают, используя ВЭЖХ с обращенной фазой, получая 14 мг продукта в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) м.д. 1,51 (д, J=4,00 Гц, 6Н), 4,90-5,11 (м, 1Н), 7,13 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 7,98-8,08 (м, 1Н), 8,15-8,23 (м, 1Н), 8,32-8,46 (м, 1Н), 13,19 (шир.с, 1Н). MC: (M+H)+=281,9.
Промежуточный продукт 32. 6-(Циклопропилсульфонил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 м.д. 1,03 (дд, J=7,71, 2,40 Гц, 2Н), 1,17 (дд, J=7,20, 3,41 Гц, 2Н), 1,50 (д, 6Н), 2,83-2,97 (м, 1Н), 5,02 (дт, J=13,14, 6,57 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=2,27 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=3,03 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н). МС: (М+Н)+=308,3.
Промежуточный продукт 33. Метиловый эфир 6-гидрокси-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты
Свежеприготовленный метоксид натрия (500 мг в 5 мл метанола) добавляют к перемешиваемой суспензии метилового эфира 6-бром-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 1,68 ммоль) и CuI (480 мг, 2,53 ммоль) в NMP (8 мл) и затем нагревают при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой (5 мл) и подкисляют посредством 1н. HCl. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают EtOAc (5 mL). EtOAc слой отделяют от фильтрата, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт, 1-изопропил-6-метокси-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (700 мг), которую используют на следуюей стадии без дополнительной очистки.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 1,44 (д, J=6,4 Гц, 6Н), 3,84 (с, 3Н), 4,80-4,76 (м, 1Н), 6,87 (д, 1HJ , 7,33 (т, J=3,2 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 12,65 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС (ES+): m/z=234,ll [M+H].
К перемешиваемой суспензии 1-изопропил-6-метокси-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (700 мг, 3,00 ммоль) в МеОН добавляют H2SO4 (440 мг, 4,50 ммоль) и затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Метанол отгоняют полностью при пониженном давлении, и остаток подщелачивают насыщенным водным раствором NaHCO3 и экстрагируют этилацетатом (2x5 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией (SiO2, 100-200), элюируя смесью 5% этилацетата в петролейном эфире, с получением метилового эфира 1-изопропил-6-метокси-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (240 мг, 32,4%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 1,45 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 3,84 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,81-4,78 (м, 1Н), 6,86 (д, J=3,2 Гц,1Н), 7,34 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,39 (д, J=2 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=3,6 Гц, 1Н). ЖХ/МС (ES+): т^=248Д6[М+Н].
Промежуточный продукт 34. 1-Изопропил-6-метокси-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору метилового эфира 1-изопропил-6-метокси-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (320 мг, 1,29 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют LiOH-H2O (160 мг, 3,88 ммоль) в воде (2 мл) при комнатной температуре и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. ТГФ удаляют при пониженном давлении и полученный водный слой подкисляют с помощью 1н. HCl (рН приблизительно 6) и экстрагируют этилацетатом (2x 5 мл). Объединенный органический слой сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют, получая 1-изопропил-6-метокси-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (210 мг).
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 1,42 (д, 6Н), 3,88 (с, 3Н), 4,85 (м, 1Н), 6,81 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,26 (с, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 12, 68 (с, 1Н).
Промежуточный продукт 35. Метиловый эфир 6-гидрокси-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой ки-
слоты
К перемешиваемому раствору метилового эфира 1-изопропил-6-метокси-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (1,9 г, 7,69 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляют безводный алюминийхлорид (5,11 г, 38,4 ммоль) при комнатной температуре и затем нагревают до кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (2x 20 мл). Объединенный органический слой сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией, элюируя смесью 3-15% этилацетата в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения, метилового эфира 6-гидрокси-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты (1,5 г, 8 3%) в виде смолы, окрашенный в желтый цвет.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 1,43 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 3,86 (с, 3Н), 4,65-4,61 (м, 1Н), 6,81 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,44 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 9,32 (шир.с, 1Н). ЖХ/МС (ES+): m/z=234,09 [M+H].
Промежуточный продукт 36. 3-Метил-1-(1-метилэтил)-6-(метилокси-1Н-индол-4-карбоновая кисло-
К метил-6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилату (1,3 г, 4,19 ммоль) и йодиду ме-ди(1) (1,0 г, 5,25 ммоль) добавляют NMP (8 мл). К смеси добавляют по каплям 25 мас.%, раствор меток-сида натрия в метаноле (4,0 мл, 17,49 ммоль) при перемешивании. Реакционную смесь нагревают до 120°С и перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться и при достижении температуры 80°С, добавляют воду (200 мкл). Реакционной смеси дают возможность продолжить охлаждение до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют- посредством 1н. HCl (17 мл) и разбавяют водой и EtOAc. Смесь фильтруют через целит и промывают посредством EtOAc. Фильтрат выливают в разделительную воронку, и органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-60 г, от 20 до 50% EtOAc в гексанах) дает после концентрирования, растирания в гексанах, фильтрации и сушки в вакууме, 3-метил-1-(1-метилэтил)-6
(метилокси)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (825 мг, 3,34 ммоль, выход 80%) в виде светло-желтого твердого вещества.
MC(ES)+ m/e 248,3 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 37. 6-Иод-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору метил-6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилата (1,1 г, 3,71 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляют йодид натрия (1,2 г, 8,01 ммоль), ^№-диметилэтилендиамин (200 мкл, 1,858 ммоль) и йодид меди(1) (150 мг, 0,788 ммоль). Реакционную смесь продувают N2, затем кипятят с обратным холодильником (масляная баня 110°С) в течение ночи. Данные ЖХ/МС показывают, что реакция произошла на 90%, при 6% содержании оставшегося исходного продукта (SM). Добавляют еще 0,75 г йодида натрия и 75 мг йодида меди(1), и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 24 ч. (ЖХ/МС указывает на меньше чем 4% содержание исходного продукта (SM)-бромида.) Реакционную смесь концентрируют в вакууме, обрабатывают EtOAc, промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (Analogix, SF25-60 г, от 0 до 10% EtOAc в гексанах), получая сложи о эфирный продукт в виде светло-желтого масла (1,27 г, 100%).
МС^)+ m/e 344,0 [М+Н]+.
Вышеуказанный сложный эфир помещают в 40 мл смеси (3:1) МеОН, ТГФ и обрабатывают 1н. NaOH (15 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Нейтрализация посредством 1н. HCl (15 мл) приводит к получению белой суспензии, которую фильтруют, промывают холодной водой и сушат в вакууме, получая продукт, 6-йод-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (1,12 г, 3,40 ммоль, выход 92%) в виде светло-желтого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5=12,94 (шир.с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,94 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 4,86 (кв., J=6,6 Гц, 1Н), 1,44 (д, J=6,6 Гц, 6Н). MC(ES)+ m/e 330,0 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 38. 6-Циано- 1-изопропил-З -метил- Ш-индол-4-карбоновая кислота
В 10-мл микроволновую ампулу добавляют метил-6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат (500 мг, 1,612 ммоль), дицианоцинк (150 мг, 1,277 ммоль) и ДМФА (5 мл). Смесь дегазируют и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 15 мин. К смеси добавляют тетракиспалладий (118 мг, 0,102 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 95°С в течение 1 ч. Реакционной смеси дают возможность охладиться и выливают в насыщенный водный Na2CO3 (50 мл) и EtOAc (50 мл) и перемешивают в течение 20 мин. Смесь экстрагируют простым эфиром (100 мл) и EtOAc (100 мл) (1:1), с последующей фильтрацией и упариванием с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (Analogix IF280, 0-8% EtOAc/гексаны, SF25-40 г, 30 мин), получая метил-6-циано-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат (130 мг, 0,497 ммоль, выход 38,9%) в виде белого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 м.д. 8,38 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,71 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 4,85-4,97 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,45 (д, J=6,57 Гц, 6Н). MC(ES) [M+H]+ 257,4.
b) 6-Циано-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
В 50-мл круглодонную колбу добавляют метил-6-циано-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат (230 мг, 0,897 ммоль), а затем метанол (1 мл) и ТГФ (1 мл). К раствору добавляют 3М NaOH (,449 мл, 2,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь упаривают и обрабатывают кислой водой до рН 5. Коричневое твердое вещество
выпадает при этом и его собирают фильтрацией. Твердое вещество оказалось примесью. рН жидкости доводят до 3, и жидкость упаривают до остатка. Растирание остатка в воде, с последующей фильтрацией дает 6-циано-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (155 мг, 0,576 ммоль, выход 64,2%) в виде желтого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-56): 5 м.д. 13,16 (шир.с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 4,814,98 (м, 1Н), 2,33 (с, 4Н), 1,45 (д, J=6,57 Гц, 6Н). MC(ES) [M+H]+ 243,3.
Промежуточный продукт 39. 1-Изопропил-3-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К перемешиваемой суспензии метил-6-циано-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилата (0,50 г, 1,951 ммоль) в азидотриметилсилане (1,0 мл, 7,53 ммоль) в небольшой ампуле добавляют тригидрат тетрабутиламмонийфторида (300 мг, 0,951 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 85°С и перемешивают в течение 18 ч (к реакционному сосуду присоединяют небольшой обратный холодильник). (Реакционная смесь превращается в полутвердую массу). Реакционную смесь обрабатывают EtOAc (75 мл), промывают посредством 1н. HCl (75 мл) (перемешивают до растворения). Органическую фазу удаляют, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле (Analogix, SF40-80 г, от 0 до 3% МеОН/CH^b с 0,1% НОАс) дает продукт, метил-1-изопропил-3-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксилат (0,28 г, 0,935 ммоль, выход 48,0%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 8,40 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 4,86 (кв., J=6,6 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,50 (д, J=6,6 Гц, 6Н). MC(ES)+ m/e 300,3 [М+Н]+. b) 1-Изопропил-3-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору метил-1-изопропил-3-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбо-ксилата (0,27 г, 0,902 ммоль) в МеОН (15 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) добавляют 1н. NaOH (5 мл, 5,00 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение 48 ч. Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Реакционную смесь концентрируют пости досуха в вакууме, подкисляют 1н. HCl (5 мл), растирают, фильтруют и промывают небольшим объемом воды, и сушат в вакууме, получая продукт, 1-изопропил-3-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (0,26 г, 0,911 ммоль, выход 101%) в виде светло-желтого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 13,04 (шир.с, 1Н), 8,36 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,13 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 4,85 (кв., J=6,6 Гц, 1H), 2,36 (с, 3Н), 1,50 (д, J=6,6 Гц, 6Н). MC(ES)+ m/e 286, 1 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 40. 6-Бром-3-хлор-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
В 100-мл круглодонную колбу добавляют метил-6-бром-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат (1,100 г, 3,71 ммоль) в виде раствора в ТГФ и RBF снабжают магнитной мешалкой. К содержимому в колбе добавляют 1-хлор-2,5-пирролидиндион (0,546 г, 4,09 ммоль) и систему перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в EtOAc (60 мл) и промывают насыщенным NaHCO3 (20 мл) и насыщенным раствором соли (8 мл). Органический слой сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка колоночной хроматографией дает метил 6-бром-3-хлор-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксилат (в виде вязкого золотого масла), который используют на следующей стадии.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-116): 5 8,15 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,50 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 4,90 (кв., J=6, 63 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 1,43 (д, J=6,57 Гц, 6Н). MC(ES) [M+H]+ 332,2.
К раствору метил-6-бром-3-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксилата (1,2 г, 3,63 ммоль) в ТГФ (2,368 мл) и МеОН (14,21 мл) добавляют 3н. NaOH (1,573 мл, 4,72 ммоль). Полученную смесь нагревают при 55°С в течение 4 ч. Реакционную смесь лишают нагревания и растворитель удаляют в вакууме. Оставшийся остаток растворяют в воде (12 мл), и раствор подкисляют, по каплям добавляя 1н. HCl. Осаждается продукт и взвесь становится слишком густой для перемешивания, и ее разбавляют водой (10 мл). После приостановления осаждения кислоту больше не добавляют. Твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме с циркуляцией воздуха в течение ночи, получая 6-бром-3-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-икдол-4-карбоновую кислоту (650 мг, 2,033 ммоль, выход 56,0% за 2 стадии) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 13,22 (с, 1Н), 8,09 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,45 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 4,88 (кв., J=6,63 Гц, 1Н), 1,43 (д, J=6,57 Гц, 6Н). MC(ES) [M+H]+ 316,0.
Промежуточный продукт 41. Метил-2-бром-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4 -карбоксилат
К перемешиваемому раствору метил-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбсксилата (2,5 г, 9,41 ммоль) в ДМФА (25 мл) добавляют KBS (1,7 г, 9,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч, затем упаривают досуха в вакууме. Реакционную смесь очищают хроматографией на сили-кагеле (Analogix, SF40-80 г, от 0 до 5% EtOAc в гексанах), затем (Analogix, SF25-60 г, 25% CH2Cl2 в гексанах), получая продукт, метил-2-бром-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилат (1,79 г, 5,19 ммоль, выход 55,2%) в виде прозрачного масла.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) : 5=7,98 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 5,05 (дт, J=6,7, 13,4 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,57 (д, J=7,1 Гц, 6Н) MC(ES)+ m/e 344,0 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 42. 1-Изопропил-3-метил-6-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоновая ки-
слота
а) Метил-1 -изопропил-3 -метил-6-(пиридазин-4-ил)- Ш-индол-4-карбоксилат
В 50-мл круглодонную колбу добавляют: метил-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксилат (150 мг, 0,484 ммоль), аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (39,5 мг, 0,048 ммоль) и 1,4-диоксан (4836 мкл), а затем 4-(трибутилстаннил)пиридазин (179 мг, 0,484 ммоль) и магнитную мешалку. Колбу оснащают обратным холодильником и вытяжным барботером и нагревают до 105°С. Реакционный раствор меняет окраску на темно-коричневую на 30 мин. Данные ЖХ/МС (105°С-3 ч) указывали на то, что реакция завершена. Растворитель из реационной смеси удаляют в вакууме и оставшийся остаток обрабатывают ДМСО (1,5 мл). ДМСО раствор очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, используя колонку Phenome-nex Gemini размером 100x30 мм, нейтральный ацетонитрил и 0,1% муравьиной кислоты в воде, 40-70%, 10-мин градиент. Желательные фракции сушат в Genovac EZ-2 испарителе и твердые остатки оъединяют. Получают продукт, метил-1-изопропил-3-метил-6-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксилат, в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанолч14): 5 9,68 (5, J=1,26 Гц, 1Н), 9,19 (д, J=5,56 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 8,13 (дд, J=2,53, 5,56 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=1,52 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 4,96 (дт, J=6,60, 13,33 Гц, 1Н), 4,00 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 1,56 (д, 6Н). MC(ES) [M+H]+ 310,2.
b) 1-Изопропил-3-метил-6-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота.
В 100-мл круглодонную колбу добавляют метил-1-изопропил-3-метил-6-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксилат (74,0 мг, 0,239 ммоль), метанол (1595 мкл), тетрагидрофуран (ТГФ) (3189 мкл) и магнитную мешалку. К этому содержимому добавляют гидроксид лития, Н2О (30,1 мг, 0,718 ммоль), и смесь перемешивают при 55°С. Ход реакции контролируют посредством ЖХ/МС. Данные ЖХ/МС (уи-кенд) указывали на 50% превращение. К реакционной смеси добавляют гидроксид лития, Н2О (20,08 мг,
0,478 ммоль). Реакционную смесь продолжают перемешивать и нагревают до 55°С. После завершения превращения, растворитель реакционной смеси удаляют, и оставшийся остаток растворяют в воде (1,5 мл). Водный раствор делают кислым, по каплям добавляя 1н. HCl, до тех пор, пока не прекратится осаждение. Твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией и промывают водой (5 мл). Твердое вещество сушат в вакууме с циркуляцией воздуха в течение ночи. Получают продукт, 1-изопропил-3-метил-6-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (68 мг, 0,228 ммоль, выход 95%) в виде коричневого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-56): 5 9,71-9,83 (м, 1Н), 9,23 (дд, J=1,26, 5,56 Гц, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,11 (дд, J=2,65, 5,43 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 4,90-5,09 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 1,47 (д, J=6,82 Гц, 6Н). МС^) [М+Н]+ 296,2.
а) Метил-6-бром-З -фтор-1 -изопропил- Ш-индо л-4-карбоксилат
Промежуточный продукт 43. 6-Бром-3-фтор-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновая кислота
В 20-мл ампулу добавляют метил-6-бром-1-изопрпил-1Н-индол-4-карбоксилат (50,0 мг, 0,169 ммоль), (селектфтор) 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октан дитетрафторборат (78 мг, 0,219 ммоль), за которым следует введение магнитной мешалки и нитроэтана (2 мл). Ампулу закупоривают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции мониторят, используя ЖХ/МС. После завершения реакции, растворитель из реакционной смеси удаляют в вакууме. Остаток растворяют в DCM (1,4 мл). DCM раствор загружают в колонку с неподвижной фазой analogix Si35 SF10-8 г. Соединение элюируют смесью EtOAc/гексаны, 5-15%, 20 мин. Требуемый продукт и побочный продукт с ММ 629 элюируются совместно. Смесь растворяют в ДМСО (1 мл) и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, используя колонку Gemini размером частиц 5 мкм, 30x100 мм, смесь нейтральный ацетонит-рил/0,1% муравьиной кислоты в воде, 50-80%), 7-мин градиент. Требуемый продукт элюируется на 6,8 мин и побочный продукт ММ 629 на 9,5 мин. Требуемые фракции концентрируют до получения остатка. ЖХ/МС и ЯМР подтверждают структуру продукта, и аналитическая ВЭЖХ указывает на 100% чистоту продукта. Получают продукт, метил-6-бром-3-фтор-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксилат (11 мг, 0,035 ммоль, выход 20,53%), в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, метанол-14) : 5 7,95 (т, J=1,77 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=2,53 Гц, 1Н), 4,76-4,84 (м, J=1,64, 6,65, 6,65, 13,36 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 1,50 (д, 6Н). МС^)[М+Н]+ 315,1.
Ь) 6-Бром-З-фтор-1-изопропил-Ш-индол-4-карбоновая кислота
В 100-мл круглодонную колбу добавляют метил-6-бром-3-фтор-1-изопропил-1Н-индол-4-карбокси-лат (33,0 мг, 0,105 ммоль), метанол (700 мкл), тетрагидрофуран (ТГФ) (1401 мкл) и магнитную мешалку. Туда же добавляют гидроксид лития, Н2О (13,22 мг, 0,315 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции мониторят, используя ЖХ/МС. Данные ЖХ/МС (18 ч) указывают на 60% превращение. Реакционную смесь нагревают до 50°С на алюминиевом нагревающем блоке при перемешивании. После завершения превращения растворитель удаляют в вакууме и оставшийся остаток растворяют в воде (1 мл) и по каплям добавляют 1н. HCl 99 капель) до тех пор, пока не прекратится осаждение. Мелкозернистое бледно-желтое твердое вещество собирают вакуумной фильтрацией. Данные ЖХ/МС и ВЭЖХ указывают на 100% чистоту продукта, и данные ЯМР подтверждают ожидаемую структуру. Получают продукт, 6-бром-3-фтор-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоновую кислоту (24 мг, 0,080 ммоль, выход 76%), в виде желтого твердого вещества.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 13,07 (шир.с, 1Н), 8,12 (т, J=1,89 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=2,27 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=1,77 Гц, 1Н), 4,88 (ад, J=5,31, 6,65 Гц, 1Н), 1,40 (д, 6Н). МС^) [М+Н]+ 300,1.
Промежуточный продукт 44. N-[(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид
Опытный пробег: смесь 6-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопро-пил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамида (1,0 г, 2,32 ммоль, 1 экв.), бис(пинаколато)дибора (0,71 г, 2,79 ммоль, 1,2 экв.), KOAc (0,47 г, 4,76 ммоль, 2 экв.) и аддукта PdCl2 (dppf) -CH2Cl2 (104 мг, 00,13 ммоль, 0,1 экв.) в 10 мл диоксана в 20-мл микроволновой ампуле барботируют азотом в течение 10 мин, с последующим закупориванием ампулы и нагреванием на масляной при 80°С в течение 3 ч. Данные ЖХ/МС указывают на завершение реакции. Обнаружен лишь 4% дебром-побочного продукта.
Рабочий прогон [массовое производство]: смесь 6-бром^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропири-дин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамида (22,0 г, 51,1 ммоль, 1 экв.), бис(пина-колато)дибора (15,58 г, 61,3 ммоль, 1,2 экз.), КОАс (10,29 г, 10 5 ммоль, 2 экв.) и аддукта PdCl2 (dppf)-CH2Cl2 (2,30 г, 2,81 ммоль, 0,1 экв.; в 190 мл диоксана дегазируют и обратно продувают азотом (операцию повторяют 4 раза). Смесь нагревают на brownish масляной бане при 90°С в течение 2 ч. Темно-коричневатую смесь объедняют с неочищенной смесью с опытного пробега, описанного выше, и фильтруют через целит (промывая EtOAc). Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают CHCl3 и делят на 9 порций-частей. Одну часть абсорбируют на упакованном целитом картридже для сухой нагрузки. Очистку осуществляют на картридже с заполнением SF4 0-80 г силикагеля, используя градиентное элюирование смесью 25% EtOAc в гексане до 100% EtOAc (градиент: 0-5 мин, 25% EtOAc, 5-20 мин, линейный градиент 25-100% EtOAc, 25-65 мин, 100% EtOAc). Требуемый продукт элюировался при 100% EtOAc (с длинным хвостом). DASI модуль забивается во время процесса, и его требуется удалить для продолжения хроматографии, что приводит к потере анализируемого вещества. Поэтому отказываются от использования FCC [флеш-хроматография] и переключаются на гравитационную колонку.
Оставшиеся 8 частей вновь смешивают и растворяют в CHCl3, с последующим нагружением в коленку с силикагелем (500 г силикагеля класса грубой чистоты, упакованного в смесь 25% EtOAc в гекса-не), и затем элюированием 1 л смеси 25% EtOAc в гексане, 1 л 50% EtOAc, 1 л смеси 75% EtOAc в гекса-не, 2 л 100% EtOAc, 1 л EtOAc с 2 5 мл инкрементами МеОК. Требуеый продукт элюировался при 10 0% EtOAc, 25-100 мл МеОН в EtOAc фракциях.
EtOAc фракции объединяют с FCC очищенным веществом. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают МТВЕ (5 мл) и гексаном (100 мл) с получением суспензии, которую фильтруют. Осадок на фильтре промывают гексаном (30 мл) и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 4 ч, получая N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-инцол-4-карбоксамид (14,01 г) в виде светло-бежевого твердого вещества.
^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 м.д. 1,31 (с, 12Н), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 2,11 (с, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 4,33 (д, J=8 Гц, 2Н), 4,79 (кв., J=6, б Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,40 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 8,04 (т, J=5,1 Гц, 1Н), 11,46 (с, 1Н).
Протокол испытания
Соединения, содержащиеся в настоящем описании, оценивали на их способность ингибировать активность метилтрансферазы EZH2 внутри комплекса PRC2. Человеческий PRC2 комплекс получали совместной экспрессией каждого из 5 белков-представителей (FLAG-EZH2, EED, SUZ12, RbAp48, AEBP2) в клетках Sf9, с последующей совместной очисткой. Активность фермента определяли, используя сцик-тилляционный проксимальный анализ (SPA), где тритированная метильная группа переносится с 3H-SAM на лизиновый остаток гистона Н3 мононуклеосомы, очищенной из клеток HeLa. Мононуклеосомы иммобилизовывали на SPA микросферах и полученный сигнал считывают на ViewLux планшет-ридере.
Часть А. Приготовление соединения.
1. Приготовьте 10 мМ исходный раствор соединений из твердого вещества в 100% ДМСО.
2. Проведите 11-точечное серийное разведение (1:3 разведение, верхняя концентрация 10 мМ) в 100% ДМСО для каждого испытуемого соединения в 384-луночном планшете, оставляя колонки 6 и 18 для ДМСО контролей.
3. Дозируйте 100 нл соединения из планшета разведения в реакционные планшеты (Grenier Bio-One, 384-луночный, по каталогу № 784075).
Часть В. Получение реагентов. Приготовьте следующие растворы:
1. 50 мМ Трис-HCl, рН 8: из расчета на 1 л основного буфера, смешайте 1М Трис-HCl, рН 8 (50 мл) и дистиллированную воду (950 мл).
2. 1x буфер для анализа: из расчета на 10 мл 1x буфер для анализа, смешайте 50 мМ Трис-HCl, рН 8 (9958 мкл), 1М MgCl2 (20 мкл), 2М DTT (20 мкл) и 10% Твин-20 (2 мкл) с получением конечной концентрации 50 мМ Трис-HCl, рН 8, 2 мМ MgCl2, 4 мМ DTT, 0,002% Твин-20.
1.
3. 2x раствор фермента: из расчета на 10 мл 2x ферментного раствора, смешайте 1 x буфер для анализа и комплекс PRC2 с получением конечной концентрации фермента 10 нМ.
4. Суспензия SPA микросфер: из расчета на 1 мл суспензии SPA микросфер, смешайте PS-PEI-покрытые LEADSeeker микросферы (40 мг) и ddH2O (1 мл) с получением конечной концентрации 40 мг/мл.
5. 2x раствор субстрата: из расчета на 10 мл 2x раствора субстрата, смешайте 1x буфер для анализа (9728,55 мкл), 800 мкг/мл мононуклеосом (125 мкл), 1 мМ холодного SAM [примечание переводчика: SA^S-аденозилметионин] (4 мкл), и 7,02 мкМ 3H-SAM (142,4 5 мкл; 0,55 мКи/мл) с получением конечной концентрации 5 мкг/мл нуклеосом, 0,2 мкМ холодного SAM, и 0,05 мкМ 3H-SAM.
6. 2,67x Quench/микросфера смесь: из расчета на 10 мл 2,67x Quench/микросфера смеси, смешайте ddH2O (9358 мкл), 10 мМ холодного SAM (267 мкл), 40 мг/мл суспензии микросфер (375 мкл) с получением конечной концентрации 100 мкМ холодного SAM и 0,5 мг/мл SPA микросфер.
Часть С. Реакция-испытание в 384-луночных Grenier Bio-One планшетах. Введение соединения.
1. Дозируйте 100 нл/лунка 100х соединения в испытуемые лунки (отмеченные выше).
2. Дозируйте 100 нл/лунка 100% ДМСО в колонки 6 и 18 для высокого и низкого контролей, соответственно.
Анализ.
1. Дозируйте 5 мкл/лунка 1 x буфер для анализа в колонку 18 (реакционные смеси низкого контроля).
2. Дозируйте 5 мкл/лунка 2x раствор фермента в колонки 1-17, 19-24.
3. Вращайте аналитические планшеты в течение приблизительно 1 мин при 500 об/мин.
4. Уложите аналитические планшеты в стэк, каждый следующий сверху.
5. Инкубируйте соединение/ДМСО с ферментом в течение 30 мин при комнатной температуре.
6. Дозируйте 5 мкл/лунка 2x раствора субстрата в колонки 1-24.
7. Вращайте аналитические планшеты в течение приблизительно 1 мин при 500 об/мин.
8. Уложите аналитические планшеты в стэк, каждый следующий сверху.
9. Инкубируйте аналитические планшеты при комнатной температуре в течение 1 ч.
Добавление Quench/микросфера.
1. Дозируйте 5 мкл/лунка 3x Quench/микросфера смеси в колонки 1-24.
2. Герметизиуйте верх каждого аналитического планшета ленточным герметиком TopSeal.
3. Вращайте аналитические планшеты в течение приблизительно 1 минуты при 500 об/мин.
4. Уравновешивайте планшеты в течение больше 20 мин. Считывание планшетов.
1. Считайте аналитические планшеты на Viewlux планшете-ридере, используя 613 нм эмиссионный фильтр и время считывания 300 с.
Добавление реагентов может осуществляться вручную или с помощью автоматического жидкостного манипулятора [автоматические пипеторы].
Конечная концентрация ДМСО в этом испытании составляет 1%.
Положительный контроль находится в колонке 6; отрицательный контроль находится в колонке 18. Конечная исходная концентрация соединений составляет 100 мкМ. Часть D. Анализ данных.
Процентное ингибирование вычисляют относительно ДМСО контроля для каждой концентрации соединения и полученные значения были подогнаны, используя стандартные параметры подгонки IC50 пакета программного обеспечения для подгонки данных ABASE.
Иллюстрированные в данном контексте соединения по данному изобретении, как правило, тести-роали согласно вышеприведенному или аналогичному анализу и эти соединения, как было установлено, являются ингибиторами EZH2. Значения IC50 изменяются в диапазоне от 1 нМ до около 10 мкМ; значения IC50 более активных соединений изменяются от 1 нМ до около 500 нМ; наиболее активные соединения имеют значения IC50 меньше 50 нМ. В соответствии с испытанием в вышеизложенном анализе или аналогичном анализе, соединения различных примеров демонстрируют данные pIC50, которые представлены в вышеприведенной таблице, иллюстрирующей соединения, или данные pIC50, представленные в абзаце ниже. Повторение выполнения(ий) анализа может привести к несколько отличному результату.
Пример 78, 1800; пример 174, 18; пример 211, 14; пример 212, 9; пример 234, 1000; пример 244, 29; пример 264, 13; пример 265, 13; пример 266, 25; пример 267, 20; пример 268, 40; пример 269, 4; пример 270, 4; пример 271, 8; пример 272, 13; пример 273, 10; пример 274, 32; пример 275, 3; пример 339, 13.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, которое представляет собой
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-((диметиламино)метил)фенил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-морфолинопи-ридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(4-(4-метилпи-перазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(3-((метилсуль-фонил)метил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-метилпирими-дин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-(6-аминопиридин-3 -ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
№((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(6-(диметиламино)пиридин-3 -ил)-1 -изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-3 -метил-6-(6-(пирролидин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(4-фторфенил)-1 -изопропил-3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(4-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)фенил)-3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(1Н-индазол-6-ил)-1-изопропил-3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил--метилэтил)-6-[6-(4-метил-1 -пиперазинил) -3 -пиридинил] -1Н-индол-4 -карбоксамид;
N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил--метилэтил)-6-[6-(мети-локси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
№[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил--метилэтил)-6-(2-метил-5-пиримидинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-(6-амино-3 -пиридинил)-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-[6-(диметиламино)-3 -пиридинил] ^-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
№[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил--метилэтил)-6-(6-метил-3 -пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(1Н-пиразол-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[1 -(2-пириди-нилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[1 -(2-тиенил-метил)-1Н-пиразол-4-ил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопро-пил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-(6-ацетамидопиридин-3-ил)-1-изопропил-3-метил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропири-дин-3 -ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(3 -пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-(4-метил-1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -метил--метилэтил)^-[(6-метил-2-оксо-4-1гоопил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(2-метил-3 -пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -метил--метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6-(4-метил-1 -пиперазинил) -3 -пиридинил] -1Н-индол-4 -карбоксамид;
3 -метил--метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[5-(4-метил-1 -пиперазинил) -3 -пиридинил] -1Н-индол-4 -карбоксамид;
3 -метил--метилэтил)^-[(6-метил-2-оксо-4-1гоопил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(6-метил-3 -пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-6-(3 -пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-1-циклопентил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6-(4-метил-1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-1 -циклобутил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1Н-индол-4-
карбоксамид;
1 -цикло1гоопил^-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6-[6-(метилокси)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[3 -(метилсуль-фонил)фенил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-1-циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -метил--метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
№((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-3 -метил-6-(2-(4-метилпипе-разин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-4,4'-бипиридин-3-ил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-N-{[4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-{ [4-(этиламино)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил}-1 -(1 -метилэтил)-6-[6-(4-метил-1 -пиперазинил) -3 -пиридинил] -1Н-индол-4 -карбоксамид;
6-бром-1-(1-метилэтил)-N-{[6-метил-2-оксо-4-(1-пирролидинил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-{4-[(диметиламино)метил] фенил}-^[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -метилэтил)-6-[6-(4-метил-1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-[6-(ацетиламино)-3 -пиридинил]-1-( 1 -метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1Н-индол-4 -карбоксамид;
6-(4-фторфенил)-1 -(1 -метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
6-[4-(ацетиламино)фенил]-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
метил-4-[4-({ [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]амино}карбонил)-3 -метил-метилэтил)-1Н-индол-6-ил]бензоат;
метил-5-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2-пиридинкарбоксилат;
метил-3-[3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-4-({ [(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] амино}карбонил)-1Н-индол-6-ил]бензоат;
6-бром-N-((6-этил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((6-бензил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-N-((6-циклобутил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром--метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил] -2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил}ме-тил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
-метилэтил)-^({6-метил-4-[(метилокси)метил] -2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил}метил)-6-[6-(4-метил-1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил] -2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил}метил)-6-[2-(4-метил-1 -пиперазинил)-4-пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
-метилэтил)-^({6-метил-4-[(метилокси)метил] -2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил}метил)-6-(3 -пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил] -2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил}метил)-6-[6-(4-морфолинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-1 -цикло1гоопил^-[(6-метил-2-оксо-4-1гоопил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
1-циклопропил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -циклопропил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(3 -пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(4-(пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил--метилэтил)-6-[6-( 1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -изопропил-3 -метил-№((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(2-(пипера-зин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -цикло1гоопил^-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6-[6-( 1 -пиперази-нил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(метилсуль-фонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-3 -метил-6-(метилсуль-фонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-3 -метил-6-(метилсуль-фонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -изопропил-3 -метил-№((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(метилсуль-фонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-({2-[6-(циклопропилсульфонил)-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон;
3-({2-[6-(циклопропилсульфонил)-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон;
3 -метил--метилэтил)-N-{ [6-метил-2-оксо-4-(фенилметил)-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил} -6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;
№[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил--метилэтил)-6-(метило-кси)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -метил--метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(метило-кси)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(метилокси)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-N-{ [6-метил-4-(4-морфолинилметил)-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил] метил} -1Н-индол-4 -карбоксамид;
№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-йод-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-йод-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-1-этил-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбо-
ксамид;
6-бром-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-пропил-1Н-индол-4-карбо-
ксамид;
3 -({2-[6-хлор-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-ил] -2-оксоэтил}амино)-4,6-диметил-2(1Н)-пиридинон; 3-({2-[6-хлор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;
3-({2-[6-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-фтор-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-({2-[6-фтор-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-6-метил-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(1Н-тетразол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -изопропил-3 -метил-№((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(2Н-тетра-зол-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-циано-3 -метил--метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бромо-3-хлор-1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пириди-нил}метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-3 -хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-(4-((1Н-пиразол-1-ил)метил)фенил)-3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(2-фторфенил)-1 -изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-[6-(метилокси)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -хлор-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-6-(3-пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -хлор-1-( 1 -метилэтил)-№[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6-(метилокси)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-1-(1-метилэтил)-N-({6-метил-4-[(метилокси)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}ме-тил)-6-[6-(метилокси)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-1-изопропил-N-((4-(метоксиметил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -хлор-1-изо1гоопил^-((6-метил-2-оксо-4-1гоопил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-N-((4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-(4-метил-пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(4-(трифторметил) фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(6-(трифторметил) пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(3 -фторфенил)-1 -изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -хлор-6-(3,5-дифторфенил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -хлор-6-(3,4-дифторфенил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(4-фтор-3 -гидроксифенил)-1 -изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(4-фтор-3 -метоксифенил)-1 -изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(4-метоксифенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(3-метоксифенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-6-(3-циано-4-фторфенил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изо-пропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-фенил-1Н-индол-4
карбоксамид;
3 -хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(4-фторфенил)-1 -изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3-хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(3-фтор-4-морфолинофенил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -хлор-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(6-фторпиридин-3 -ил)-1 -изопропил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -хлор^-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-6-( 1Н-пирроло [2,3-b] пиридин-5 -ил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
3 -хлор-1-( 1 -метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-( 1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-1 -циклопропил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-3-хлор-1-циклопентил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-
3- карбоксамид;
6-циано-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-
4- карбоксамид;
3 -метил--метилэтил)-N-{ [6-метил-4-( 1 -метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил} -6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -фтор--метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-3 -фтор-1-( 1 -метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -фтор--метилэтил)-6-[6-(4-метил-1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-(4-метил-1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -фтор-1-( 1 -метилэтил)^-[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6-(4-метил-1 -пиперазинил) -3 -пиридинил] -1Н-индол-4 -карбоксамид;
3 -метил--метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(4-пиридазинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(6-фенил-3 -пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[5-(4-морфо-линилкарбонил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -метил--метилэтил)-№{ [6-метил-4-( 1 -метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил} -6-[6-( 1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(6-формил-3 -пиридинил)-3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
№[(4-цикло1гоопил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил--метилэтил)-6-[6-(1 -пиперазинил)-3 -пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3 -пиридинил]-1-(1-метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3,6-дибром^-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6-(1Н-имидазол-1-илметил)-3 -пиридинил] -3 -метил--метилэтил)-1Н-индол-4 -карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(5,6,7,8-тетра-гидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[2-(4-метил-1 -пиперазинил)-1,3-тиазол-5 -ил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-{6-[(9aS)-гексагидропиразино[2,1-с] [ 1,4]оксазин-8(1Н)-ил] -3 -пиридинил} -3 -метил--метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -метил--метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-3-пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -метил--метилэтил) -6-{6-[4-(1 -метилэтил) -1 -пиперазинил] -3 -пиридинил }-N-[(6 -метил-2 -оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-(4-морфоли-нил)-2-пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(6-метил-2
пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил--метилэтил)-6-[2-(4-морфоли-нил)-4-пиримидинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(2-пиримиди-нил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-(6-амино-2-пиридинил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-[2-амино-6-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил] -3 -метил--метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-6-[2-(метиламино)-4-пиримиди-нил]-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(4-пиримиди-нил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[2-(этиламино)-4-пиримидинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-(2-амино-4-пиримидинил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-(1Н-бензимидазол-5-ил)^-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-(3 -амино-1Н-индазол-6-ил)-^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил--метилэтил)-6-( 1 -метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил--метилэтил)-6-(5-метил-1Н-индазол-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6-(4-этил-1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -3 -метил--метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-хлор-3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-N-{ [6-метил-4-( 1 -метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил] метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-№{ [6-метил-4-( 1 -метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил] метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -метил--метилэтил)-N-{ [6-метил-4-( 1 -метилпропил)-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил}-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
6-(6-хлор-3 -пиридинил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6-(1Н-имидазол-1 -ил)-3 -пиридинил] -3 -метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-[6-(4-циклопропил-1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] ^-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пири-динил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-^[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-{6-[(3R,5S)-3,5-диметил-1-пипера-зинил] -3 -пиридинил}-3 -метил--метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-{6-[3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-3-пиридинил}-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил] -3 -метил--метилэтил) -1Н-индол-4 -карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилпропил)-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-(4-метилгексагидро-1Н-1,4-диазепин-1 -ил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-(4-пиперидинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-1-изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-((6-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)-1,2-дигидропи-ридин-3-ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-3 -метил-6-(пиридазин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-хлор-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-бром-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(3R)-тетрагидро-3
фуранил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-N-{ [6-метил-2-оксо-4-(1Н-пиразол-1 -илметил)-1,2-дигидро-3 -пиридинил] метил} -1Н-индол-4 -карбоксамид;
6-бром--метилэтил)-N-{ [6-метил-2-оксо-4-(1Н-пиразол-1 -илметил)-1,2-дигидро-3 -пиридинил] метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -метил--метилэтил)^-[(6-метил-2-оксо-4-1гоопил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(3 -пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-[(аминокарбонил)амино] -N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -циклопентил^-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6-[6-(4-метил-1-пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6-[6-( 1 -пиперази-нил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
6-[6-(2,6-диметил-4-морфолинил)-3-пиридинил]-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил) метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил--метилэтил)-6-[6-(2-метил-4-морфолинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6-[6-(4-метил-1 -пиперази-нил)-3 -пиридинил] -метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-фтор-1-изопропил-6-(6-(4-метилпипера-зин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
(R)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-3 -метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1 -(тетрагидрофуран-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-3 -метил-6-(1Н-пиразоло [3,4-
b] пиридин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-^((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-3 -метил-1 -(пентан-2-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-6-(2-метоксипиримидин-4-ил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1-изопропил-3 -метил-6-(1Н-пиразоло [4,3-
c] пиридин-6-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6 -метил-3 -({2-[3-метил-1-(1 -метилэтил) -6-(1,2,3,6 -тетрагидро-4 -пиридинил) - 1Н-индо л-4 -ил] -2 -оксоэтил}амино)-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;
6-(1Н-бензо [d]имидазол-2-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопро-пил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-метилпирими-дин-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-3 -метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(6-(4-метилпипе-разин-1-ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-( 1 -пипера-зинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-1 -(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
(R)-6-бром-1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
(S)-6-бром-1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
1-(втор-бутил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-3-метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(1R)-1-метилпропил]-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -циклопентил^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-3 -метил-6-(6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -изопропил-N-((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(6-(пиперазин-1 -ил) пиридин-3-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -изопропил-3 -метил-№((6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(4-(2-оксо-пиперазин-1-ил)фенил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
№((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-3 -метил-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-3 -метил-6-( 1 -(пиперидин-4
ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-метил-3-[(2-{ 3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-( 1 -пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-ил}-2-оксоэтил)амино]-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(5-(пиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
№[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил--метилэтил)-6-[6-(3 -метил-1-пиперазинил)-3 -пиридинил] -1Н-индол-4-карбоксамид;
4- [4-({ [(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]амино}карбонил)-3 -метил-метилэтил)-1Н-индол-6-ил]бензойная кислота;
3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино} карбонил)-1Н-индол-6-ил]бензойная кислота;
5- [3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино} карбонил)-1Н-индол-6-ил]-2-пиридинкарбоновая кислота;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид; N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-1Н-индол-4-карбо-ксамид;
N-((4-бензил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1 -изопропил-3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -циклопентил-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
6- метил-3-({2-[3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(4-пиперидинил)-1Н-индол-4-ил]-2-оксоэтил}амино)-4-пропил-2(1Н)-пиридинон;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-[6-(2-пиперидинил)-3-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -цикло1гоопил^-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6-(метилсуль-фонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -циклопентил-6-(циклопропилсульфонил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)ме-тил] -3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-6-(метилсуль-фонил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1-(1-метилэтил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -изо1гоопил^-((6-метил-2-оксо-4-1гоопил-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(трифторметил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
1 -циклопентил^-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(пирролидин-1 -ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(пиридин-3-иламино)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-6-(4-(4-метилпипе-разин-1-ил)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(4-фторпиперидин-1-ил)-1 -изопропил-3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-(4-(3 -фторфенил)пиперидин-1 -ил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4-этил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил--метилэтил)-6-(4-морфо-линил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(4-морфо-линил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидропиридин-3 -илметил)амид 6-(2-диметиламиноэтокси)-1 -изо-пропил-1Н-индол-4-карбоновой кислоты;
6-бром-1-(1-метилэтил)-N-{ [6-метил-2-оксо-4-(фениламино)-1,2-дигидро-3-пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-6-бром-1 -изопропил-3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-хлор-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
№[(6-шино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил--метилэтил)-6-[6-(4-метил-1 -пиперазинил) -3 -пиридинил] -1Н-индол-4 -карбоксамид;
N-[(6-амино-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-бром-3 -метил-1-( 1 -метилпропил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((6-амино-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-бром-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-1 -изопропил-3 -метил-N-((4-метил-6-(метиламино)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)метил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[(2R)-2-метил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6-(3,4-диметил-1 -пиперазинил)-3 -пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(гексагидропирроло[3,4-b]пиррол-5(1Н)-ил)-3 -пиридинил] -3 -метил--метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[6-(3,3-диметил-1 -пиперазинил)-3 -пиридинил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{6-[(2S)-2-метил-1-пиперазинил]-3-пиридинил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-[6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-3 -пиридинил] -3 -метил--метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-6-{6-[(2S,5S)-2,5-диметил-1-пиперази-нил] -3 -пиридинил} -3 -метил--метилэтил) -1Н-индол-4-карбоксамид;
N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-6-(6-((2R,5R)-2,5-диметилпиперазин-1-ил)пиридин-3 -ил)-1 -изопропил-3 -метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-4-({ [(6-метил-2-оксо-4-пропил- 1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]амино } карбонил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота;
3-[3-метил-1-(1-метилэтил)-4-({[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]амино} карбонил)-1Н-индол-6-ил]пропановая кислота;
6-(2-аминоэтил)-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил--метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-1-изопропил-3-метил-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-( 1 -метилэтил)-6-(3 -оксетанил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-{[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]амино}-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-{ [3 -(диметиламино)пропил]тио}-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -3 -метил-1-(1-метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-(циклопропилэтинил)-3 -метил--метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -1Н-индол-4 -карбоксамид;
6-бром-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1-( 1 -метилэтил)-6-фенил-1Н-индол-4-карбоксамид;
-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-[2-(4-метил-1 -пиперазинил)-4-пиридинил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-1 -циклопентил-N-[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-(3 -пиридинил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
-метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -6-фенил-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-N-[(4-циклопропил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром--метилэтил)-N-{ [6-метил-4-( 1 -метилэтил)-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил]метил}-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-N-[(4-циклобутил-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил] -метилэтил)-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром-1-(1-метилэтил)-N-[(4-метил-2-оксо-6-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид;
6-бром--метилэтил)-N-[(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-3 -пиридинил)метил]-1Н-индол-4-карбоксамид,
или его соль.
2. Соединение, представляющее собой №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)метил]-3-метил-1-[(1S)-1-метилпропил]-6-[6-(1-пиперазинил)-3-пиридинил]-1H-индол-4-кабоксамид, представляемый формулой
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2, представляющее собой №[(4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)ме-тил] -3 -метил-1 -[(1S)-1 -метилпропил] -6-[6-( 1 -пиперазинил)-3 -пиридинил-1Н-индол-4-кабоксамид, представляемый формулой
4. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
5. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.2 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
6. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.3 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023788
023788
- 1 -
- 1 -
023788
023788
- 1 -
- 1 -
023788
023788
- 1 -
- 1 -
023788
023788
- 1 -
- 1 -
023788
023788
- 1 -
- 1 -
023788
023788
- 1 -
- 1 -
023788
023788
- 2 -
- 1 -
023788
023788
- 2 -
- 3 -
023788
023788
- 4 -
- 3 -
023788
023788
- 22 -
- 22 -
023788
023788
- 23 -
- 23 -
023788
023788
- 28 -
- 28 -
023788
023788
- 29 -
- 29 -
023788
023788
- 33 -
- 33 -
023788
023788
- 33 -
- 33 -
023788
023788
- 33 -
- 33 -
023788
023788
- 33 -
- 33 -
023788
023788
- 34 -
- 34 -
023788
023788
- 35 -
- 35 -
023788
023788
- 35 -
- 35 -
023788
023788
- 37 -
- 37 -
023788
023788
- 38 -
- 38 -
023788
023788
- 39 -
- 39 -
023788
023788
- 40 -
- 40 -
023788
023788
- 40 -
- 40 -
023788
023788
- 40 -
- 40 -
023788
023788
- 40 -
- 40 -
023788
023788
- 42 -
- 42 -
023788
023788
- 42 -
- 42 -
023788
023788
- 42 -
- 42 -
023788
023788
- 42 -
- 42 -
023788
023788
- 43 -
- 43 -
023788
023788
- 44 -
- 44 -
023788
023788
- 45 -
- 45 -
023788
023788
- 47 -
- 47 -
023788
023788
- 47 -
- 47 -
023788
023788
- 47 -
- 47 -
023788
023788
- 48 -
- 48 -
023788
023788
- 50 -
- 50 -
023788
023788
- 50 -
- 50 -
023788
023788
- 50 -
- 50 -
023788
023788
- 50 -
- 50 -
023788
023788
- 51 -
- 51 -
023788
023788
- 52 -
- 52 -
023788
023788
- 57 -
- 57 -
023788
023788
- 57 -
- 57 -
023788
023788
- 57 -
- 57 -
023788
023788
- 58 -
- 58 -
023788
023788
- 58 -
- 58 -
023788
023788
- 58 -
- 58 -
023788
023788
- 59 -
- 59 -
023788
023788
- 60 -
- 60 -
023788
023788
- 60 -
- 60 -
023788
023788
- 60 -
- 60 -
023788
023788
- 60 -
- 60 -
023788
023788
- 61 -
- 61 -
023788
023788
- 61 -
- 61 -
023788
023788
- 61 -
- 61 -
023788
023788
- 61 -
- 61 -
023788
023788
- 62 -
- 62 -
023788
023788
- 63 -
- 63 -
023788
023788
- 63 -
- 63 -
023788
023788
- 63 -
- 63 -
023788
023788
- 63 -
- 63 -
023788
023788
- 64 -
- 64 -
023788
023788
- 65 -
- 65 -
023788
023788
- 65 -
- 65 -
023788
023788
- 65 -
- 65 -
023788
023788
- 65 -
- 65 -
023788
023788
- 65 -
- 65 -
023788
023788
- 72 -
023788
023788
- 75 -
- 75 -
023788
023788
- 75 -
- 75 -
023788
023788
- 75 -
- 75 -
023788
023788
- 75 -
- 75 -
023788
023788
- 75 -
- 75 -
023788
023788
- 75 -
- 75 -
023788
023788
- 77 -
- 77 -
023788
023788
- 77 -
- 77 -
023788
023788
- 77 -
- 77 -
023788
023788
- 77 -
- 77 -
023788
023788
- 77 -
- 77 -
023788
023788
- 79 -
- 79 -
023788
023788
- 79 -
- 79 -
023788
023788
- 79 -
- 79 -
023788
023788
- 79 -
- 79 -
023788
023788
- 79 -
- 79 -
023788
023788
- 82 -
- 82 -
023788
023788
- 82 -
- 82 -
023788
023788
- 82 -
- 82 -
023788
023788
- 82 -
- 82 -
023788
023788
- 82 -
- 82 -
023788
023788
- 82 -
- 82 -
023788
023788
- 83 -
- 83 -
023788
023788
- 83 -
- 83 -
023788
023788
- 83 -
- 83 -
023788
023788
- 83 -
- 83 -
023788
023788
- 89 -
- 89 -
023788
023788
- 89 -
- 89 -
023788
023788
- 89 -
- 89 -
023788
023788
- 90 -
- 90 -
023788
023788
- 91 -
- 91 -
023788
023788
- 91 -
- 91 -
023788
023788
- 93 -
- 93 -
023788
023788
105
105
023788
023788
- 107 -
- 107 -
023788
023788
- 109 -
110
023788
023788
- 111 -
110
023788
023788
- 111 -
110
023788
023788
113
- 112 -
023788
023788
- 115 -
- 115 -
023788
023788
123
- 122 -
023788
023788
- 125 -
- 125 -
023788
023788
- 127 -
128
023788
023788
131
131
023788
023788
- 132 -
- 132 -
|
