[RU]

1. Трансдермальная композиция, включающая слой подложки и матрикс, присутствующий на поверхности слоя подложки и включающий пропиниламиноиндан; слабое основание и самоклеящийся материал, включающий карбоксилированный акрилатный сополимер, содержащий функциональные группы -СООН.

2. Трансдермальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что пропиниламиноиндан представляет собой N-пропаргил-1-аминоиндан.

3. Трансдермальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что пропиниламиноиндан представляет собой соль N-пропаргил-1-аминоиндана.

4. Трансдермальная композиция по п.1, где карбоксилированный акрилатный сополимер представляет собой акрилат-винилацетатный сополимер.

5. Трансдермальная композиция по п.1, где слабое основание представляет собой сополимер аминированного метакрилата.

6. Трансдермальная композиция по п.5, где сополимер аминированного метакрилата представляет собой сополимер, содержащий диэтиламиноэтилметакрилат, бутилметакрилат и метилметакрилат.

7. Трансдермальная композиция по п.1, где слабое основание представляет собой триэтаноламин.

8. Трансдермальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что матрикс состоит из: (a) свободного основания R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана, триэтаноламина и акрилат-винилацетатного сополимера или (b) R(+)-N-пропаргил-1-аминоинданмезилата, сополимера аминированного метакрилата и акрилат-винилацетатного сополимера.

9. Трансдермальная композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что матрикс содержит интенсификатор поглощения через кожу.

10. Трансдермальная композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что обеспечивает равномерное поступление пропиниламиноиндана в течение периода времени, составляющего 24 ч или более.

11. Трансдермальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что обеспечивает поступление пропиниламиноиндана, которое в течение периода времени, составляющего 24 ч или более, изменяется на 30% или менее.

12. Способ введения пропиниламиноиндана в организм субъекта, включающий нанесение на поверхность кожи субъекта трансдермальной композиции по любому из пп.1-11 для достижения равномерного поступления пропиниламиноиндана в течение периода времени, составляющего 24 ч или более.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанный период времени составляет 72 ч или более.

14. Набор, включающий две или более трансдермальные композиции по любому из пп.1-11 и упаковку, содержащую эти трансдермальные композиции.

(57) Реферат / Формула:

1. Трансдермальная композиция, включающая слой подложки и матрикс, присутствующий на поверхности слоя подложки и включающий пропиниламиноиндан; слабое основание и самоклеящийся материал, включающий карбоксилированный акрилатный сополимер, содержащий функциональные группы -СООН.

2. Трансдермальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что пропиниламиноиндан представляет собой N-пропаргил-1-аминоиндан.

3. Трансдермальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что пропиниламиноиндан представляет собой соль N-пропаргил-1-аминоиндана.

4. Трансдермальная композиция по п.1, где карбоксилированный акрилатный сополимер представляет собой акрилат-винилацетатный сополимер.

5. Трансдермальная композиция по п.1, где слабое основание представляет собой сополимер аминированного метакрилата.

6. Трансдермальная композиция по п.5, где сополимер аминированного метакрилата представляет собой сополимер, содержащий диэтиламиноэтилметакрилат, бутилметакрилат и метилметакрилат.

7. Трансдермальная композиция по п.1, где слабое основание представляет собой триэтаноламин.

8. Трансдермальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что матрикс состоит из: (a) свободного основания R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана, триэтаноламина и акрилат-винилацетатного сополимера или (b) R(+)-N-пропаргил-1-аминоинданмезилата, сополимера аминированного метакрилата и акрилат-винилацетатного сополимера.

9. Трансдермальная композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что матрикс содержит интенсификатор поглощения через кожу.

10. Трансдермальная композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что обеспечивает равномерное поступление пропиниламиноиндана в течение периода времени, составляющего 24 ч или более.

11. Трансдермальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что обеспечивает поступление пропиниламиноиндана, которое в течение периода времени, составляющего 24 ч или более, изменяется на 30% или менее.

12. Способ введения пропиниламиноиндана в организм субъекта, включающий нанесение на поверхность кожи субъекта трансдермальной композиции по любому из пп.1-11 для достижения равномерного поступления пропиниламиноиндана в течение периода времени, составляющего 24 ч или более.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанный период времени составляет 72 ч или более.

14. Набор, включающий две или более трансдермальные композиции по любому из пп.1-11 и упаковку, содержащую эти трансдермальные композиции.

---

Евразийское ои 023786 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201290775
(22) Дата подачи заявки 2011.03.21
(51) Int. Cl. A61K9/70 (2006.01) A61K31/04 (2006.01) A61K 47/30 (2006.01) A61P17/00 (2006.01)
(54) ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ПРОПИНИЛАМИНОИНДАНА
(31) 61/330,018
(32) 2010.04.30
(33) US
(43) 2013.04.30
(86) PCT/US2011/029238
(87) WO 2011/139420 2011.11.10
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Уэн Джиани, Хамлин Ричард (US)
(74) Представитель:
Поликарпов А.В. (RU)
(56) US-A1-20090136549 US-A1-20080292708 US-B1-6231885 US-A1-20100087768 WO-A2-2009030351 WO-A1-2009152777 WO-A2-0033812
(57) Представлены трансдермальные композиции на основе пропиниламиноиндана (например, разагилина). Аспекты трансдермальных композиций включают матрикс пропиниламиноиндана в самоклеящемся материале, включающем карбоксилированный полимер. В некоторых случаях матрикс также включает катионный акриловый сополимер. Кроме того, представлены способы использования трансдермальных композиций и наборы, содержащие трансдермальные композиции.
Уровень техники
Моноаминоксидазы (МАО) представляют собой ферменты, катализирующие окисление моноаминов, например моноаминергических нейромедиаторов, включая дофамин. Вследствие роли, которую МАО играют в инактивации нейромедиаторов, считается, что дисфункция МАО (например, слишком высокая или слишком низкая активность МАО) является причиной многих неврологических расстройств. Например, аномально высокие или низкие уровни МАО в организме ассоциируются с депрессией, шизофренией, токсикоманией, расстройством дефицита внимания, мигренями и аномальным половым созреванием.
Встречаются два основных типа МАО - МАО типа А (МАО-А) и МАО типа В (МАО-В). МАО-В преобладает в головном мозге, где она отвечает за катаболизм дофамина после его высвобождения в синапсе. Болезнь Паркинсона характеризуется гибелью клеток, использующих дофамин для передачи сигналов, что приводит к снижению общей мощности синаптического сигнала и к усилению симптомов, ассоциированных с болезнью Паркинсона.
Разагилин (т.е. (Я)-М-(проп-2-инил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-амин или И(+)-М-пропаргил-1-аминоиндан (торговое наименование Azilect(r))) представляет собой необратимый ингибитор моноаминоксидазы (МАО) и селективен по отношению к МАО типа В по сравнению с МАО типа А. За счет ин-гибирования катаболизма дофамина в синапсе разагилин позволяет нейронам, участвующим в передаче сигнала, реабсорбировать большее количество дофамина для последующего повторного использования, что может компенсировать уменьшающееся количество продуцируемого дофамина.
Существует постоянная потребность во введении физиологически активных агентов, например про-тивопаркинсонических агентов (например, разагилина) в организм человека. Наиболее распространенным способом является пероральное введение, поскольку оно сравнительно легко осуществимо. Однако пероральное введение часто осложняется раздражением желудочно-кишечного тракта и метаболизмом лекарственного средства в печени. Введение через кожу человека (трансдермальная доставка лекарственного средства) представляет собой альтернативу пероральному введению и может обеспечить некоторые преимущества, например предотвращение пресистемного метаболизма, контролируемую доставку, упрощенный режим дозирования и лучшее соблюдение пациентом режима терапии. Одним из основных недостатков трансдермального пути является ограничение количества лекарственного средства, которое можно ввести через кожу. Для увеличения количества лекарственного средства, проходящего через кожу, при трансдермальном пути введения обычно используют молекулы лекарственного средства в форме свободного основания. Лекарственное средство в форме свободного основания обычно не столь стабильно, как лекарственное средство в форме соли. Поэтому стабильность лекарственного средства часто является проблемой, требующей дополнительного решения. Другой подход к увеличению проницаемости кожи состоит в использовании химических интенсификаторов в применяемом составе. Хотя использование интенсификаторов часто может усилить доставку через кожу, они часто вызывают повышенное раздражение кожи.
Существуют преимущества доставки разагилина трансдермальным путем. Разагилин обладает сравнительно высокой активностью и коротким периодом полувыведения. Пероральное введение может привести к профилю в плазме типа "пик и впадина". Пероральное введение часто затруднено для лиц, страдающих болезнью Паркинсона. Трансдермальное введение разагилина может обеспечить сравнительно умеренное поглощение и предотвратить или снизить нежелательные реакции, связанные с перо-ральным введением, а частота приема может быть сокращена от ежедневного приема до приема раз в 3 суток или даже еженедельного приема.
Сущность изобретения
Представлены трансдермальные композиции на основе пропиниламиноиндана (например, разаги-лина). Аспекты трансдермальных композиций включают матрикс пропиниламиноиндана в самоклеящемся материале, включающем карбоксилированный полимер. В некоторых случаях матрикс также включает катионный акриловый сополимер. Кроме того, представлены способы использования транс-дермальных композиций и наборы, содержащие трансдермальные композиции.
Варианты воплощения настоящего изобретения представляют трансдермальные пластыри на основе разагилина, обладающие желательными свойствами по доставке активного агента. Как известно в данной области техники, для долговременной трансдермальной доставки терапевтически эффективной дозы, например, в течение 7 суток, разагилин надлежит использовать в форме свободного основания. Свободное основание разагилина нестабильно при комнатной температуре и может быстро разрушаться при хранении при комнатной температуре. Таким образом, использование свободного основания разаги-лина в трансдермальном составе нецелесообразно. Для решения проблемы разрушения в трансдермаль-ных составах следует использовать разагилин в форме соли, поскольку соли разагилина обычно обладают более высокой температурой плавления и более стабильны. Однако лекарственное средство в форме соли обладает очень низкой скоростью проникновения через кожу.
Варианты воплощения настоящего изобретения включают трансдермальные составы, включающие слабое основание, например эудрагит или диметилтриамин, для облегчения превращения соли разагили-на в основание. Для дальнейшего равновесия реакции превращения соли в основание, например, для
предотвращения взрывной доставки, в вариантах воплощения используют самоклеящиеся материалы, содержащие карбоксилированные функциональные группы. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения взаимодействие между слабым основанием, лекарственным средством и карбок-силированными группами в самоклеящемся материале обеспечивает оптимизированную доставку раз-агилина через кожу, например, как подробно описано ниже.
Аспекты настоящего изобретения включают трансдермальную композицию, включающую матрикс, содержащий пропиниламиноиндан; самоклеящийся материал, включающий карбоксилированный полимер; и основу. В некоторых случаях пропиниламиноиндан представляет собой ]М-пропаргил-1-аминоиндан, который может присутствовать в виде свободного основания или соли. В некоторых случаях карбоксилированный полимер представляет собой акриловый карбоксилированный полимер, например самоклеящийся материал, состав которого в значительной степени совпадает с самоклеящимся материалом DuroTak(r) 87-2852, или который представляет собой самоклеящийся материал DuroTak(r) 87-2852. В некоторых случаях матрикс также включает слабое основание, например катионный акриловый сополимер, например сополимер аминированного метакрилата, например сополимер диэтиламино-этилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата. В некоторых случаях сополимер аминирован-ного метакрилата практически совпадает с или представляет собой сополимер аминированного метакри-лата Eudragit(r) E100. В некоторых случаях слабое основание представляет собой триэтаноламин. В некоторых случаях матрикс состоит из свободного основания И(+)-М-пропаргил-1-аминоиндана и самоклеящегося материала DuroTak(r) 87-2852. В некоторых случаях матрикс состоит из 11(+)-1Ч-пропаргил-1-аминоинданмезилата, сополимера аминированного метакрилата Eudragit(r) E100 и самоклеящегося материала DuroTak(r) 87-2852. При необходимости матрикс включает интенсификатор. В некоторых случаях трансдермальная композиция обеспечивает равномерное поступление пропиниламиноиндана в течение длительного времени. В некоторых случаях композиция также включает антиадгезионный материал.
Аспекты, представляющие интерес, также включают способы, включающие: нанесение трансдер-мальной композиции на поверхность кожи субъекта, например, как описано выше, путем, в достаточной степени обеспечивающим равномерное поступление пропиниламиноиндана в течение длительного времени, например 72 ч или более.
Аспекты настоящего изобретения также включают наборы, включающие две или более трансдер-мальные композиции, например, как описано выше.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показан поперечный разрез варианта воплощения трансдермального препарата активного агента, описанного здесь.
На фиг. 2-8 показаны графики поступления в зависимости от времени (средняя точка между двумя моментами пробоотбора) для различных препаратов.
Подробное описание
Представлены трансдермальные композиции на основе пропиниламиноиндана (например, разаги-лина). Аспекты трансдермальных композиций включают матрикс пропиниламиноиндана в самоклеящемся материале, включающем карбоксилированный полимер. В некоторых случаях матрикс также включает катионный акриловый сополимер. Кроме того, представлены способы использования транс-дермальных композиций и наборы, содержащие трансдермальные композиции.
Перед подробным описанием настоящего изобретения следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными описанными вариантами воплощения, поскольку они, разумеется, могут видоизменяться. Кроме того, следует понимать, что терминология используется здесь лишь для целей описания конкретных вариантов воплощения и не должна рассматриваться в качестве ограничивающей, поскольку рамки настоящего изобретения ограничиваются только прилагаемой формулой изобретения.
Если представлен диапазон значений, следует понимать, что любое промежуточное значение, вплоть до десятых долей величины нижнего предела, располагающееся между верхним и нижним пределами указанного диапазона, и любым другим указанным или промежуточным значением в этом указанном диапазоне, находится в рамках настоящего изобретения, если иное непосредственно не следует из контекста. Верхний и нижний пределы этих меньших диапазонов могут быть независимо включены в меньшие диапазоны и также входить в рамки настоящего изобретения, за исключением любого явным образом исключенного предельного значения в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает одно или оба предельных значения, диапазоны, в которые не входит одно или оба из этих предельных значений, также входят в рамки изобретения.
Некоторые диапазоны представлены здесь в виде численных значений, которым предшествует термин "приблизительно". Термин "приблизительно" используют здесь для буквального описания точного числа, которому он предшествует, а также числа, которое находится вблизи или примерно равно числу, которому предшествует этот термин. При определении того, является ли число находящимся вблизи или примерно равным конкретному указанному числу, приближенное или примерно равное неуказанное число может являться числом, которое, в представленном контексте, представляет фактический эквивалент
конкретного указанного числа.
Если не указано иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем документе, имеют значения, совпадающие с общепринятыми среди специалистов в области, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при осуществлении или тестировании настоящего изобретения можно также использовать любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе, типичные иллюстративные способы и материалы описаны ниже.
Все публикации и патенты, упомянутые в настоящем описании, включены в настоящий документ в качестве ссылок, как если бы было явным образом указано, что каждая отдельно взятая публикация или патент включены в качестве ссылок, в целях описания способов и/или материалов, в связи с которыми эти публикации упоминались. Цитирование любой публикации приведено для ее описания до даты подачи, и его не следует интерпретировать в качестве признания того, что настоящее изобретения не дает право датировать такую публикацию более ранним числом в силу более раннего изобретения. Кроме того, представленные даты публикации могут отличаться от фактических дат публикации, которые могут нуждаться в независимом подтверждении.
Следует отметить, что, как используется здесь и в прилагаемой формуле изобретения единственное число включает обозначаемые объекты во множественном числе, если иное непосредственно не следует из контекста. Кроме того, следует отметить, что формулу изобретения можно составить, исключая из нее любой необязательный элемент. По существу, подразумевают, что это положение служит первоначальной основой использования такой исключающей терминологии, как "исключительно", "только" и т.п. в связи с повторным упоминанием элементов формулы изобретения или использования "негативного" ограничения.
Как очевидно для специалиста при чтении настоящего описания, каждый из отдельных вариантов воплощения, описанных и проиллюстрированных здесь, содержит отдельные компоненты и параметры, которые можно легко отделить или скомбинировать с параметрами любого из нескольких других вариантов воплощения без выхода за рамки настоящего изобретения. Любой упомянутый способ можно осуществить согласно упомянутой последовательности событий или любой другой логически возможной последовательности событий.
Для дальнейшего описания различных вариантов воплощения настоящего изобретения вначале приведен более подробный обзор аспектов трансдермальных композиций, а затем - подробное описание вариантов использования систем трансдермальной доставки и обзор наборов, включающих системы трансдермальной доставки.
Трансдермальные композиции на основе пропиниламиноиндана
Как вкратце описано выше, представлены трансдермальные композиции на основе пропинилами-ноиндана. Трансдермальные композиции согласно изобретению представляют собой составы, скомпонованные для трансдермальной доставки активного агента, конкретно, пропиниламиноиндана, в организм субъекта при местном нанесении на поверхность кожи субъекта. Композиции согласно изобретению включают слой активного агента пропиниламиноиндана, причем слой активного агента пропиниламино-индана скомпонован для обеспечения многосуточной доставки терапевтически эффективного количества активного агента пропиниламиноиндана в организм субъекта при местном нанесении композиции на кожу указанного субъекта. Под многосуточной доставкой подразумевают, что указанный слой скомпонован для обеспечения введения терапевтически эффективного количества в организм субъекта при нанесении композиции на участок кожи субъекта на время, равное 1 суткам или более, например на 2 суток или более, например на 3 суток или более, например на 5 суток или более, включая период 7 суток или более, например на 10 суток или более. Под терапевтически эффективным количеством подразумевают, что композиции при нанесении на участок кожи субъекта в течение заданного времени с момента нанесения, например в течение 7 суток с момента нанесения, обеспечивают поступление системного количества пропиниламиноиндана, обеспечивающего желательную терапевтическую активность. В некоторых вариантах воплощения композиции обеспечивают доставку заданной дозы активного агента, составляющей 0,5 мг/сутки или более в течение одной недели (т.е. 7 суток или 168 ч), включая дозу 1,0 мг/сутки или более в течение одной недели, например 10 мг/сутки или более в течение одной недели.
Трансдермальные композиции согласно некоторым вариантам воплощения настоящего изобретения демонстрируют практически равномерное поступление активного агента пропиниламиноиндана в течение длительного времени. Под практически равномерным поступлением подразумевают, что амплитуда любого изменения поступающего количества в течение длительного времени составляет 100% изменения поступления или менее, например 80% изменения поступления или менее, включая 50% изменения поступления или менее, например 40% изменения поступления или менее, 30% изменения поступления или менее, например 25% изменения поступления или менее, например 20% изменения поступления или менее, включая 15% изменения поступления или менее, например 10% изменения поступления или менее. Длительное время, в течение которого наблюдают практически равномерное поступление, может изменяться и в некоторых случаях составляет 24 ч или более, например 48 ч или более, включая 72 ч или более, например 96 ч или более. Хотя фактическое поступление может изменяться, в некоторых случаях (например, как определяли с помощью анализа проницаемости кожи, описанного в экспериментальном
разделе ниже) скорость проницаемости кожи, обеспечиваемая композицией, составляла 0,5 мкг/см2/ч или более, например 1 мкг/см2/ч или более, включая 10 мкг/см2/ч или более. В некоторых случаях препараты согласно изобретению демонстрируют существенно ослабленную взрывную доставку агента непосредственно после нанесения препарата на кожу, например, по сравнению с контрольным препаратом, в котором самоклеящийся материал не включает карбоксилатных функциональных групп (например, контрольные самоклеящиеся материалы, использованные в Экспериментальном разделе ниже). Под существенно ослабленной взрывной доставкой подразумевают ослабление на 10% или более, например на 20% или более, например на 25% или более, на 33% или более, на 40% или более, на 50% или более, включая 66% или более, 75% или более, включая 90% или более. В некоторых случаях препараты составляли, обеспечивая профиль доставки активного агента практически нулевого порядка.
Размер (т.е. площадь) трансдермальных композиций может изменяться. В некоторых вариантах воплощения размер композиции выбирали с учетом желательной скорости трансдермального поступления активного агента и заданной дозировки. Например, если трансдермальное поступление составляло 3,4 мкг/см2/ч, а заданная дозировка составляла 5 мг/сутки, тогда выбирали трансдермальную композицию площадью приблизительно 43 см2. Например, если трансдермальное поступление составляло 3,4 мкг/см2/ч, а заданная дозировка составляла 10 мг/сутки, тогда выбирали трансдермальный пластырь площадью приблизительно 87 см2. В некоторых вариантах воплощения выбирали размер композиции, при нанесении на кожу закрывающий участок кожи площадью в диапазоне от 10 до 200, например от 20 до 150, включая диапазон от 40 до 140 см2.
Слой активного агента пропиниламиноиндана в составе композиции мог иметь различную толщину. В некоторых случаях толщина слоя активного агента (т.е. матрикса) находилась в диапазоне от 25 до 250, например от 50 до 200, включая диапазон от 100 до 150 мкм.
В некоторых вариантах воплощения композиции согласно изобретению включают слой активного агента пропиниламиноиндана, слой основы и антиадгезионный материал. Например, на фиг. 1 показана композиция 1 согласно варианту воплощения изобретения, включающая слой основы 2, слой активного агента пропиниламиноиндана 3 (т.е. матрикс) и антиадгезионный материал 4. Каждый из этих слоев подробно описан ниже.
Матрикс.
где Ri представляет собой Н, -OR2 или
Как обсуждалось выше, трансдермальные композиции согласно изобретению включают активный агент, содержащий матрикс, присутствующий на поверхности основы. Рассматриваемый слой матрикса включает некоторое количество активного агента пропиниламиноиндана, присутствующее в самоклеящемся материале. Рассматриваемые пропиниламиноинданы включают соединения, описываемые формулой
где R2 представляет собой С1-С4-алкил, a R3 представляет собой Н или С1-С4-алкил. В некоторых случаях пропиниламиноиндан представляет собой ]Ч-пропаргил-1-аминоиндан (т.е. разагилин).
Активный агент пропиниламиноиндана может присутствовать в матриксе в виде свободного основания или соли. Фармацевтически приемлемые соли включают мезилат, малеат, фумарат, тартрат, гидрохлорид, гидробромид, эзилат, р-толуолсульфонат, бензоат, ацетат, фосфат и сульфат, но не ограничиваются ими. Кроме того, пропиниламиноиндан может присутствовать в виде рацемической смеси или в виде чистого энантиомера, например R- или L-энантиомера активного агента.
В некоторых случаях пропиниламиноиндан в составе матрикса представляет собой исключительно свободное основание R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана. В некоторых случаях пропиниламиноиндан представляет собой исключительно R(+)-N-пропаргил-1-аминоинданмезилат.
Количество пропиниламиноиндана, присутствующего в матриксе, может изменяться. В некоторых случаях количество пропиниламиноиндана может находиться в диапазоне от 5 до 50 мг, например от 10 до 40 мг, включая диапазон от 15 до 30 мг.
Как обсуждалось выше, матрикс также включает самоклеящийся материал. Термины "клейкий материал, чувствительный к давлению", "самоклеящийся материал" и "самоприклеивающийся материал"
означают клейкий материал, который приклеивается при надавливании для присоединения клейкого материала к поверхности. В некоторых случаях для активации клейкого материала не требуется присутствие растворителя, воды или нагревание. Для самоклеящихся материалов сила прикрепления пропорциональна давлению, которое использовали при нанесении клейкого материала на поверхность.
Рассматриваемые самоклеящиеся материалы включают карбоксилированный полимер, например карбоксилированные акрилатные сополимеры, но не ограничиваются ими. Рассматриваемые акрилатные сополимеры включают сополимеры различных мономеров, которые могут представлять собой "гибкие" мономеры, "жесткие" мономеры и, необязательно, "функциональные" мономеры. Кроме того, рассматриваются смеси, включающие такие сополимеры. Акрилатные сополимеры могут состоять из сополимера, включая биполимер (т.е. образованный двумя мономерами), трет-полимер (т.е. образованный тремя мономерами) или тетраполимер (т.е. образованный четырьмя мономерами), или сополимер, состоящий из еще большего количества мономеров. Акрилатные сополимеры могут включать перекрестно сшитые и несшитые полимеры. Полимеры можно перекрестно сшить с помощью известных способов, получая целевые полимеры.
Мономеры, из которых получают акрилатные сополимеры, включают по меньшей мере два или бо-
лее типичных компонентов, выбираемых из группы, включающей акриловые кислоты, алкилакрилаты,
метакрилаты, сополимеризуемые вторичные мономеры или мономеры с функциональными группами.
Рассматриваемые мономеры ("гибкие" и "жесткие" мономеры) включают метоксиэтилакрилат, этилакри-
лат, бутилакрилат, бутилметакрилат, гексилакрилат, гексилметакрилат, 2-этилбутилакрилат,
2-этилбутилметакрилат, изооктилакрилат, изооктилметакрилат, 2-этилгексилакрилат,
2-этилгексилметакрилат, децилакрилат, децилметакрилат, додецилакрилат, додецилметакрилат, триде-цилакрилат, тридецилметакрилат, акрилонитрил, метоксиэтилакрилат, метоксиэтилметакрилат и т.п., но не ограничиваются ими. Дополнительные примеры акриловых связующих мономеров описаны в справочнике Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).
Рассматриваются акрилатные сополимеры, включающие полярные функциональные мономерные остатки. Особо рассматриваются мономерные остатки, образующие функциональные группы -СООН. Мономеры карбоновых кислот, пригодные для образования функциональной группы -СООН, могут содержать от приблизительно 3 до приблизительно 6 атомов углерода и включают, в числе прочего, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, итаконовую кислоту и т.п. Акриловую кислоту, метакриловую кислоту и их смеси используют в некоторых вариантах воплощения кислот. Функциональный(е) моно-мер(ы) присутствуют в некоторых вариантах воплощения сополимеров в количестве 2 мас.% или более, например в диапазоне 3-10 мас.%.
В некоторых вариантах воплощения состав клейкого материала может совпадать или практически совпадать с составом DuroTak(r) 87-2852 (Henkel, Бриджуотер, штат Нью-Джерси, США). Термин "практически совпадающий", как используется здесь, относится к составу, представляющему собой акрилат-винилацетатный сополимер в растворе органического растворителя и обеспечивающему свойства согласно описанию здесь. В некоторых вариантах воплощения акриловый самоклеящийся материал представляет собой DuroTak(r) 87-2852.
В некоторых случаях самоклеящийся материал может составлять от 50 до 95, например от 60 до 90, включая диапазон от 65 до 85 мас.% матрикса.
Если пропиниламиноиндан присутствует в виде свободного основания, матрикс может состоять из активного агента и самоклеящегося материала, например самоклеящегося материала DuroTak(r) 87-2852.
В некоторых случаях, например, если пропиниламиноиндан присутствует в виде соли, матрикс может включать слабое основание, например катионный акриловый сополимер. Рассматриваемые катион-ные акриловые сополимеры представляют собой полимеры двух или более различных мономерных остатков, причем по меньшей мере один из этих остатков представляет собой акриловый остаток, например акрилат или метакрилат, и по меньшей мере один из остатков включает боковую катионную группу, например боковую аминогруппу, причем этими свойствами может обладать один и тот же или различные мономерные остатки, входящие в состав сополимера. При необходимости катионный акриловый сополимер может представлять собой сополимер аминированного метакрилата. Сополимер аминированного метакрилата может представлять собой сополимер диэтиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата. Рассматриваются сополимеры аминированного метакрилата, практически совпадающие с сополимером аминированного метакрилата Eudragit(r) Е100. Как используется здесь, термин практически совпадающий означает, что сополимер аминированного метакрилата оказывает на композицию такое же функциональное воздействие, как и сополимер аминированного метакрилата Eudragit(r) E100. В некоторых случаях сополимер аминированного метакрилата представляет собой сополимер аминирован-ного метакрилата Eudragit(r) E100. В некоторых случаях количество катионного акрилового сополимера может составлять от 1 до 15, например от 2 до 10, включая диапазон от 4 до 8 мас.% матрикса. Кроме того, в качестве слабых оснований рассматриваются такие агенты, как триэтаноламин. При его наличии количество триэтаноламина может составлять от 1 до 15, например от 2 до 10, включая диапазон от 4 до
8 мас.% матрикса.
Как описано здесь, матрикс может содержать интенсификатор поглощения через кожу. Интенсифи-катор поглощения через кожу может облегчать поглощение активного агента кожей субъекта. Интенси-фикатор поглощения через кожу также можно называть интенсификатором проникновения через кожу, поскольку он может облегчать не только поглощение активного агента через кожу, но и проникновение активного агента через кожу субъекта.
Интенсификатор поглощения через кожу может включать следующие вещества, но не ограничиваться ими: алифатические спирты, например, в числе прочего, насыщенные или ненасыщенные высшие спирты, содержащие от 12 до 22 атомов углерода, например олеиловый спирт и лауриловый спирт; жирные кислоты, например, в числе прочего, линолевую кислоту, олеиновую кислоту, линоленовую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту и пальмитиновую кислоту; сложные эфиры жирных кислот, например, в числе прочего, изопропилмиристат, диизопропиладипат и изопропилпальмитат; ами-носпирты, например, в числе прочего, триэтаноламин, гидрохлорид триэтаноламина и диизопропанола-мин; алкиловые простые эфиры многоатомных спиртов, например, в числе прочего, алкиловые простые эфиры таких многоатомных спиртов, как глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диглицерин, полиглицерин, диэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, дипропиленгликоль, полипропиленгликоль, сорбитан, сорбит, изосорбид, метилглюкозид, олигосахариды и редуцирующие олигосахариды, причем количество атомов углерода алкильной группы алкилового простого эфира многоатомного спирта предпочтительно составляет от 6 до 20; алкиловые простые эфиры полиоксиэтилена, например, в числе прочего, алкиловые простые эфиры полиоксиэтилена, алкильная группа которых содержит от 6 до 20 атомов углерода, а количество повторяющихся единиц (например, -О-СН2СН2-) поли-оксиэтиленовой цепи составляет от 1 до 9, например, в числе прочего, лауриловый эфир полиоксиэтиле-на, цетиловый эфир полиоксиэтилена, стеариловый эфир полиоксиэтилена и олеиловый эфир полиокси-этилена; глицериды (т.е. сложные эфиры жирных кислот и глицерина), например, в числе прочего, эфи-ры глицерина и жирных кислот, содержащих от 6 до 18 атомов углерода, причем глицериды могут являться моноглицеридами (т.е. молекула глицерина ковалентно связана с одной цепью жирной кислоты через сложноэфирную связь), диглицеридами (т.е. молекула глицерина ковалентно связана с двумя цепями жирных кислот через сложноэфирные связи), триглицеридами (т.е. молекула глицерина ковалентно связана с тремя цепями жирных кислот через сложноэфирные связи) или их комбинациями, причем жир-нокилотные компоненты, образующие глицериды, включают, в числе прочего, октановую кислоту, дека-новую кислоту, додекановую кислоту, тетрадекановую кислоту, гексадекановую кислоту, октадекановую кислоту (т.е. стеариновую кислоту) и олеиновую кислоту; сложные эфиры многоатомных спиртов и среднецепочечных жирных кислот; алкиловые сложные эфиры молочной кислоты; алкиловые сложные эфиры двухосновных кислот; ацилированные аминокислоты; пирролидон; производные пирролидона; и их комбинации.
Дополнительные типы интенсификаторов поглощения через кожу включают молочную кислоту, винную кислоту, 1,2,6-гексантриол, бензиловый спирт, ланолин, гидроксид калия (KOH) и трис(гидроксиметил)аминометан, но не ограничиваются ими.
Конкретные примеры интенсификаторов поглощения через кожу включают моноолеат глицерина (GMO), сорбитанмонолаурат (SML), сорбитанмоноолеат (SMO), лаурет-4 (LTH) и их комбинации, но не ограничиваются ими.
В некоторых случаях матрикс содержит интенсификатор поглощения через кожу в количестве от 2 до 25% (мас./мас.), например от 5 до 20% (мас./мас.), включая диапазон от 5 до 15% (мас./мас.). В некоторых случаях матрикс содержит интенсификатор поглощения через кожу в количестве приблизительно 5% (мас./мас.), приблизительно 10% (мас./мас.), приблизительно 15% (мас./мас.) или приблизительно 20% (мас./мас.).
В некоторых вариантах воплощения слой матрикса нерастворим в воде. Под "нерастворим в воде" подразумевают, что слой матрикса может быть погружен в воду на 1 сутки или более, например на 1 неделю или более, включая 1 месяц или более, проявляя слабое или отсутствующее растворение, например отсутствие наблюдаемого растворения.
Основа.
Как вкратце описано выше, рассматриваемые трансдермальные композиции могут включать основу (т.е. слой подложки). Основа может быть гибкой до такой степени, что ее можно вводить в тесный контакт с желательным участком поверхности тела субъекта. Основу можно изготовить из материала, который не впитывает активный агент и не позволяет активному агенту высвобождаться со стороны основы. Основа может включать нетканые материалы, ткани, пленки (включая листовые материалы), пористые материалы, вспененные материалы, бумагу, композитные материалы, полученные ламинированием нетканого материала или ткани, и их комбинации, но не ограничивается ими.
Нетканые материалы могут включать следующие материалы: полиолефиновые пластики, например полиэтилен и полипропилен; полиэфирные пластики, например полиэтилентерефталат, полибутиленте-рефталат и полиэтиленнафталат; вискозу, полиамид, полиэфиры, полиуретан, полиакриловые пластики, поливиниловый спирт, сополимеры стирол-изопрен-стирол и сополимеры стирол-этилен-пропилен
стирол; и их комбинации, но не ограничиваются ими. Ткани могут включать хлопчатобумажные ткани, вискозу, полиакриловые пластики, полиэфирные пластики, поливиниловый спирт и их комбинации, но не ограничиваются ими. Пленки могут включать следующие материалы: полиолефиновые пластики, например полиэтилен и полипропилен; полиакриловые пластики, например полиметилметакрилат и поли-этилметакрилат; полиэфирные пластики, например полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат и полиэтиленнафталат; и, кроме того, целлофан, поливиниловый спирт, сополимеры этилен-виниловый спирт, поливинилхлорид, полистирол, полиуретан, полиакрилонитрил, фтор-каучуки, сополимеры стирол-изопрен-стирол, бутадиенстирольный каучук, полибутадиен, сополимеры этилен-винилацетат, полиамид и полисульфон; и их комбинации, но не ограничиваются ими. Бумажные материалы включают пропитанную бумагу, бумагу с покрытием, бумагу без древесной массы, крафт-бумагу, японскую бумагу, пергамин, синтетическую бумагу и их комбинации, но не ограничиваются ими. Композитные материалы могут включать композитные материалы, полученные ламинированием вышеописанной пленки на вышеописанный нетканый материал или ткань, но не ограничиваются ими.
Размер основы может изменяться, и в некоторых случаях размер основы устанавливают таким, чтобы закрыть желательный участок-мишень поверхности тела. В некоторых вариантах воплощения длина основы находится в диапазоне от 2 до 100 см, например от 4 до 60 см, а ширина - в диапазоне от 2 до 100 см, например от 4 до 60 см.
В некоторых вариантах воплощения слой основы нерастворим в воде. Под "нерастворим в воде" подразумевают, что слой основы может быть погружен в воду на 1 сутки или более, например на 1 неделю или более, включая 1 месяц или более, проявляя слабое или отсутствующее растворение, например отсутствие наблюдаемого растворения.
Антиадгезионный материал.
В некоторых вариантах воплощения на слое активного агента (т.е. матрикса), конкретно, на поверхности слоя активного агента, являющейся дистальной (т.е. противоположной) от слоя основы может присутствовать антиадгезионный материал. Антиадгезионный материал облегчает защиту слоя активного агента. Антиадгезионный материал можно изготовить, обработав одну сторону бумаги без древесной массы, покрытой полиэтиленом, пергамина, покрытого полиолефином, полиэтилентерефталатной (полиэфирной) пленки, полипропиленовой пленки и т.п. силиконом.
Клейкое покрытие.
В необязательном случае для усиления клейких свойств композиции при ее нанесении на кожу можно использовать одно или более клейких покрытий. Клейкие покрытия могут включать слой клейкого материала, присутствующий на материале основы, например на пористом, непористом, окклюзивном или воздухопроницаемом материале основы. Размеры клейкого покрытия выбирают такими, чтобы обеспечить желательные функциональные возможности, причем в некоторых случаях указанные размеры выбирают такими, чтобы клейкое покрытие при нанесении поверх препарата активного агента распространялось на некоторое расстояние за пределами одной или более сторон препарата активного агента. В некоторых случаях площадь клейкого покрытия превышает площадь препарата активного агента на 5% или более, например на 10% или более, включая 20% или более. Во время использования клейкое покрытие может наносить пациент, лицо, осуществляющее уход, или такое покрытие может входить в состав набора.
Способы использования
Способы использования продуктов - трансдермальных композиций - включают введение эффективного количества композиции пропиниламиноиндана в организм субъекта с целью лечения рассматриваемого состояния субъекта, например, как описано в разделе Назначение ниже. Под "лечением" подразумевают по меньшей мере подавление или облегчение симптомов, ассоциированных с состоянием, которым страдает субъект, причем подавление и облегчение используют в широком смысле, относя их по меньшей мере к снижению интенсивности параметра, например симптома, ассоциированного с состоянием, подвергаемому лечению. Фактически лечение также включает ситуации, когда состояние полностью подавляют, например предотвращают его возникновение или останавливают, например прекращают так, что субъект более не испытывает это состояние. Фактически лечение включает как профилактику, так и собственно лечение состояния.
При практическом осуществлении указанных способов трансдермальные композиции, описанные здесь, можно использовать для местного применения, т.е. указанные трансдермальные композиции можно наносить на любой удобный участок поверхности тела (например, участок кожи). Рассматриваемые участки поверхности тела включают как участки слизистой, так и участки кератинизированной кожи, и, таким образом, включают: ротовую полость, носовую полость, глаза, задний проход, влагалище, руки, ноги, туловище, голову и т.д. Площадь поверхности, покрываемая композицией для местного применения после нанесения, является достаточной для поступления достаточного количества вводимого агента, и в некоторых вариантах воплощения находится в диапазоне от 1 до 200 см2, например от 10 до 180 см2, включая диапазон от 100 до 150 см2, например 140 см2.
Трансдермальные композиции можно удерживать на участке поверхности тела, на который их нанесли, в течение желательного периода времени, например для доставки желательного количества ак
тивного агента. В некоторых случаях период времени, в течение которого композицию удерживают на участке нанесения, составляет 24 ч или более, например 48 ч или более, включая 72 ч или более, например 96 ч или более.
При практическом осуществлении рассматриваемых способов заданную дозировку трансдермаль-ной композиции можно наносить однократно или многократно в течение заданного периода времени, например в ходе заболевания или состояния, подвергаемого лечению, причем режим дозирования при использовании множественных композиций в течение заданного периода времени может быть ежедневным, еженедельным, раз в две недели, ежемесячным и т.д.
Площадь кожи, покрываемой композицией для местного применения, может изменяться. В некоторых случаях площадь кожи, покрываемой композицией для местного применения после ее нанесения, находится в диапазоне от 1 до 200 см2, например от 10 до 180 см2, включая диапазон от 100 до 150 см2.
После нанесения трансдермальной композиции активного агента на участок кожи на желательный период времени (например, на время, достаточное для доставки требуемой дозы активного агента в организм субъекта в течение определенного времени) композицию можно удалить с участка кожи. Новую трансдермальную композицию можно нанести на этот же или другой участок кожи. Новую трансдер-мальную композицию можно нанести на другой участок кожи для снижения возможного возникновения раздражения кожи и/или сенсибилизации кожи на участке предыдущего нанесения.
В некоторых вариантах воплощения рассматриваемые способы включают диагностический этап. Диагностировать необходимость использования рассматриваемых способов по отношению к отдельным лицам можно с использованием любого подходящего протокола. Кроме того, может быть известно, что отдельные лица нуждаются в рассматриваемых способах, например, что они страдают болезнью Паркин-сона. Диагностику или оценку рассматриваемого состояния можно осуществить с помощью любого подходящего диагностического протокола.
Кроме того, способы согласно изобретению могут включать оценку эффективности протокола лечения, включающего нанесение композиции обезболивающей эмульсии местного действия. Оценку эффективности лечения можно осуществить с помощью любого подходящего протокола.
В некоторых случаях трансдермальные композиции можно вводить в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, специфическими для рассматриваемого состояния. Фактически трансдермальные композиции можно использовать в качестве монотерапевтического средства для лечения рассматриваемого расстройства, или, в качестве альтернативы, как, например, в случае болезни Паркинсона, их можно использовать в качестве вспомогательного средства наряду с общепринятыми терапевтическими средствами на основе L-ДОФА.
Трансдермальные композиции согласно изобретению можно вводить субъектам различных видов. Рассматриваемые субъекты включают млекопитающих, как человека, так и не являющихся человеком, включая отряды хищных (например, собак и кошек), грызунов (например, мышей, морских свинок и крыс), зайцеобразных (например, кроликов) и приматов (например, человека, шимпанзе и обезьян), но не ограничиваются ими. В некоторых вариантах воплощения субъекты, например пациенты, являются людьми.
Назначение.
Трансдермальные композиции согласно изобретению находят применение везде, где у субъекта наступит улучшение после трансдермального введения пропиниламиноиндана, например разагилина. Раз-агилин и/или его соли находят применение при лечении различных заболеваний и состояний, например, в числе прочего, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, расстройств памяти, инсульта и других расстройств, например, как описано в патентах США № 5387612; 5453446; 5457133; 5668181; 5576353; 5532415; 5599991; 5786390; 5519061; 5891923; 5744500 и 6316504, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Под "лечением" подразумевают достижение по меньшей мере облегчения симптомов, ассоциированных с состоянием, которым страдает субъект, причем облегчение используют в широком смысле, относя их по меньшей мере к снижению интенсивности параметра, например симптома, ассоциированного с состоянием, подвергаемому лечению. Фактически лечение также включает ситуации, когда патологическое состояние или по меньшей мере симптомы, ассоциированные с ним, полностью подавляют, например предотвращают его возникновение или останавливают, например, прекращают, так что субъект более не страдает этим состоянием или по меньшей мере не испытывает симптомов, характерных для этого состояния.
Наборы.
Кроме того, представлены наборы для практического осуществления некоторых способов, описанных здесь. В некоторых вариантах воплощения указанные наборы включают одну или более трансдер-мальную композицию, как описано выше. В некоторых вариантах воплощения указанные наборы включают клейкое покрытие, как описано выше. В некоторых вариантах воплощения указанные наборы включают многослойные препараты, например, включающие слой, содержащий лекарственное средство и слой, который может содержать или не содержать какое-либо лекарственное средство и другие вспомогательные вещества. В данном наборе, который включает две или более композиции, указанные композиции могут быть упакованы по отдельности или присутствовать в общем контейнере.
В некоторых вариантах воплощения указанные наборы также включают инструкции по практическому осуществлению рассматриваемых способов или средства для их получения (например, URL вебсайта, указывающая пользователю на веб-страницу, где находятся эти инструкции), причем указанные инструкции могут быть напечатаны на материале, причем указанный материал может представлять собой один или более из следующих предметов: инструкцию-вкладыш, упаковку, контейнер с реагентом и т.п. В рассматриваемых наборах указанные один или более компонентов находятся в одном и том же или в различных контейнерах, в зависимости от удобства и желательности этого.
Следующие примеры представлены для иллюстративных, а не ограничивающих целей. Конкретно, следующие примеры представляют собой конкретные варианты осуществления настоящего изобретения. Указанные примеры предназначены лишь для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения рамок изобретения каким-либо образом.
Примеры
I. Материалы и способы.
A. Изготовление слоя-резервуара с активным агентом.
Составы изготавливали, смешивая исходные растворы каждого из компонентов смеси в органических растворителях (обычно 30-60 мас.% содержания твердого вещества в этилацетате, метаноле и/или этаноле), после чего выполняли процесс перемешивания. После образования гомогенной смеси раствор наносили на антиадгезионный материал (силиконизированную полиэфирную пленку толщиной 2-3 мила) и высушивали при 65-80°С в течение 10-90 мин. Клейкие пленки ламинировали, создавая ПЭТФ-основу.
B. Тесты трансдермального поступления.
Эпидермальные слои (роговой слой и эпидермис) кожи трупа человека отделяли от полнослойной кожи в виде кожной мембраны. Образцы высекали с помощью дугообразной выколотки, конечный диаметр образцов составлял приблизительно 2,0 см2. Удаляли антиадгезионный материал и помещали систему на поверхность эпидермиса/рогового слоя клейким слоем, содержавшим лекарство, к роговому слою. Аккуратно надавливали, обеспечивая хороший контакт между клейким слоем и роговым слоем. Донорную и рецепторную стороны диффузионной камеры сжимали и в диффузионную камеру вносили рецепторный раствор, содержавший фосфатный буфер при рН 6,5. Клетки хранили при 33 °С в течение эксперимента. Через регулярные интервалы отбирали образцы рецепторного раствора и измеряли концентрацию активного агента с помощью ВЭЖХ. Удаленный рецепторный раствор замещали свежим раствором, поддерживая условия достаточного разбавления. Поток активного агента рассчитывали на основании наклона графика общего количества лекарственного средства в камере приемника от времени.
C. Конкретные примеры.
С.1. Поток основания разагилина в акрилатном клейком материале: эффект загрузки.
Используя общий способ, описанный ранее, изготовили ряд трансдермальных систем, содержавших различные количества основания разагилина в Duro-tak(r) 87-4287; подробности показаны в следующей таблице. Измеряли поток через кожу трупа человека; результаты графически представлены на фиг. 2. Наблюдали значительный эффект загрузки основания разагилина. Кроме того, вначале имело место взрывное поступление, после чего наблюдали значительное снижение поступления. Поскольку разаги-лин является мощным лекарственным средством с суточной дозировкой 1 мг, взрывное поступление с высокой скоростью потока нежелательно.
С.2. Поток основания разагилина в полиизобутиленовом клейком материале: эффект загрузки.
Используя общий способ, описанный ранее, изготовили ряд трансдермальных систем, содержавших различные количества основания разагилина в полиизобутиленовом клейком материале; подробности показаны в следующей таблице. Измеряли поток через кожу трупа человека; результаты графически представлены на фиг. 3. Полиизобутиленовый клейкий материал составили из препаратов полиизобути-лена оппанол В10, оппанол В30 и полибутилена Н1900 в соотношении 6:6:1.
С.3. Поток основания разагилина в силиконе.
Используя общий способ, описанный ранее, изготовили трансдермальные системы, содержащие основание разагилина в силиконовом клейком материале (Bio-PSA 7-4101); подробности показаны в следующей таблице. Измеряли поток через кожу трупа человека. Поток в равновесном состоянии составлял приблизительно 0,1 мкг/ч.см2. Bio-PSA 7-4101 получили от Dow Corning. Он представлял собой амино-совместимый самоклеящийся материал с соотношением смолы и полимера, равным 65/35. Его поставляли в виде раствора в гептане, содержавшего 60% твердого вещества.
С.4. Поток разагилина мезилата в акрилатном клейком материале: эффект загрузки eudragit e100.
Используя общий способ, описанный ранее, изготовили ряд трансдермальных систем, содержавших различные количества Eudragit E100 в акрилатном клейком материале; подробности показаны в следующей таблице. Измеряли поток через кожу трупа человека; результаты графически представлены на фиг. 4. Полученные данные показывали взаимодействие между разагилина мезилатом и слабым основанием Eudragit. Использование Eudragit E100 играло значительную роль в увеличении потока через кожу при использовании разагилина мезилата в системе на основе пластыря.
С.5. Поток разагилина мезилата в акрилатном клейком материале: действие клейкого материала.
Используя общий способ, описанный ранее, изготовили ряд трансдермальных систем, содержавших различные акрилатные клейкие материалы; подробности показаны в следующей таблице. Измеряли поток через кожу трупа человека; результаты графически представлены на фиг. 5. Одним из основных различий между этими акрилатными клейкими материалами являлось содержание функциональных СООН-групп. Duro-tak(r) 87-4287 не содержал СООН-групп, в то время как Duro-tak(r) 87-2100 и Duro-tak(r)
87-2852 содержали различное количество СООН-групп. Полученные данные показывали взаимодействие между разагилина мезилатом, Eudragit E100 и СООН-группами клейкого материала. Для системы с клейким материалом без СООН-групп вначале также имела место взрывная доставка, хотя и не столь значительная, как в системах, содержащих основание разагилина. Взрывную доставку можно было значительно ослабить, используя клейкое вещество, содержавшее СООН-группы. Образец № 3 содержал наибольшую концентрацию СООН и обеспечивал наиболее равномерную доставку. Для контролируемой доставки часто желателен профиль доставки, близкий к профилю нулевого порядка.
С.6. Поток в акрилатном клейком материале: действие клейкого материала.
Используя общий способ, описанный ранее, изготовили ряд трансдермальных систем, содержавших различные акрилатные клейкие материалы; подробности показаны в следующей таблице. Измеряли поток через кожу трупа человека; результаты графически представлены на фиг. 6. Полученные данные показывали взаимодействие между разагилина мезилатом, Eudragit E100 и СООН-группами клейкого материала.
С.7. Поток в акрилатном клейком материале: конструкция многослойного препарата.
Используя общий способ, описанный ранее, изготовили ряд трансдермальных систем, содержавших различные акрилатные клейкие материалы и обладавших различной конструкцией; подробности показаны в следующей таблице. Измеряли поток через кожу трупа человека; результаты графически представлены на фиг. 7. В слой лекарственного средства загружали как разагилина мезилат, так и Е100. Слой клейкого материала можно использовать для целей контроля приклеивания к коже.
С.8. Поток в акрилатном клейком материале: действие клейкого материала и вспомогательного вещества.
Используя общий способ, описанный ранее, изготовили ряд трансдермальных систем, содержавших различные акрилатные клейкие материалы и различные основные вспомогательные вещества; подробности показаны в следующей таблице. Измеряли поток через кожу трупа человека; результаты графически представлены на фиг. 8. Полученные данные показали, что Eudragit E100 можно заменить другими слабыми основаниями, обладающими аналогичными свойствами.
Хотя вышеприведенное изобретение описано в некоторых подробностях с помощью чертежей и примеров с целью облегчения его понимания, для специалистов, с учетом идеи настоящего изобретения, очевидно, что в настоящее изобретение можно внести некоторые изменения и модификации без выхода за рамки прилагаемой формулы изобретения.
Соответственно, вышеизложенное лишь иллюстрирует принципы настоящего изобретения. Следует принимать во внимание, что специалисты смогут разработать различные изменения, которые, хотя и не описаны или не показаны здесь явным образом, воплощают в себе принципы настоящего изобретения и включены в его рамки. Кроме того, все примеры и условный язык, упоминаемый здесь, главным образом предназначены для помощи читателю в понимании принципов настоящего изобретения и сведений, представленных авторами изобретения для развития данной области техники, и должны рассматриваться как не ограниченные конкретными упомянутыми примерами и условиями. Более того, все высказывания, приведенные здесь, в которых упоминаются принципы, аспекты и варианты воплощения настоящего изобретения, а также их конкретные примеры предназначены для охвата как их структурных, так и функциональных эквивалентов. Кроме того, предполагается, что такие эквиваленты включают как известные в настоящее время эквиваленты, так и эквиваленты, которые будут разработаны в будущем, т.е. любые разработанные элементы, выполняющие аналогичную функцию, независимо от их структуры. Таким образом, предполагается, что рамки настоящего изобретения не ограничиваются показанными и описанными здесь типичными вариантами воплощения. В противоположность этому, рамки настоящего изобретения описываются прилагаемой формулой изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Трансдермальная композиция, включающая слой подложки и матрикс, присутствующий на поверхности слоя подложки и включающий
пропиниламиноиндан; слабое основание и
самоклеящийся материал, включающий карбоксилированный акрилатный сополимер, содержащий функциональные группы -СООН.
2. Трансдермальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что пропиниламиноиндан представляет собой ]Ч-пропаргил-1-аминоиндан.
3. Трансдермальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что пропиниламиноиндан представляет собой соль М-пропаргил-1-аминоиндана.
4. Трансдермальная композиция по п.1, где карбоксилированный акрилатный сополимер представляет собой акрилат-винилацетатный сополимер.
5. Трансдермальная композиция по п.1, где слабое основание представляет собой сополимер ами-нированного метакрилата.
6. Трансдермальная композиция по п.5, где сополимер аминированного метакрилата представляет собой сополимер, содержащий диэтиламиноэтилметакрилат, бутилметакрилат и метилметакрилат.
2.
7. Трансдермальная композиция по п.1, где слабое основание представляет собой триэтаноламин.
8. Трансдермальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что матрикс состоит из:
(a) свободного основания R(+)-N-пропаргил-1-аминоиндана, триэтаноламина и акрилат-
винилацетатного сополимера или
(b) R(+)-N-пропаргил-1-аминоинданмезилата, сополимера аминированного метакрилата и акрилат-
винилацетатного сополимера.
9. Трансдермальная композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что матрикс содержит ин-тенсификатор поглощения через кожу.
10. Трансдермальная композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что обеспечивает равномерное поступление пропиниламиноиндана в течение периода времени, составляющего 24 ч или более.
11. Трансдермальная композиция по п.1, отличающаяся тем, что обеспечивает поступление пропи-ниламиноиндана, которое в течение периода времени, составляющего 24 ч или более, изменяется на 30% или менее.
12. Способ введения пропиниламиноиндана в организм субъекта, включающий нанесение на поверхность кожи субъекта трансдермальной композиции по любому из пп.1-11 для достижения равномерного поступления пропиниламиноиндана в течение периода времени, составляющего 24 ч или более.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанный период времени составляет 72 ч или более.
14. Набор, включающий две или более трансдермальные композиции по любому из пп.1-11 и упаковку, содержащую эти трансдермальные композиции.
10.
72 96 1 го
Время (ч)
Фиг. 2
7" !*5
Время (ч)
Фиг. 4
Время (ч) Фиг. 6
Время (ч)
Фиг. 8
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023786
- 1 -
023786
- 1 -
023786
- 1 -
023786
- 1 -
023786
- 4 -
023786
- 13 -
023786
- 14 -
023786
- 15 -
023786
- 15 -