EA 023781B1 20160729

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000023781b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение, выбранное из числа соединений (1)-(72), приведенных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль 1) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]-оксазин-7-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 2) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]-оксазин-7-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 3) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 4) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 5) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-хлор-3-[4-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил]фенил}-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 6) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-бензил-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 7) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 8) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 9) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]-оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 10) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-циклопропилметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 11) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]-оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 12) этиловый эфир 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты, 13) 1-{6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}этанон, 14) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-хлор-3-[1-(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил]фенил}-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 15) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 16) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 17) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 18) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 19) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 20) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]-оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 21) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-3-хроман-6-илметилфенил)-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 22) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 23) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[4-метил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триол, 24) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-фторфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 25) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-метоксифенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 26) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[4-метокси-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триол, 27) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[4-метокси-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триол, 28) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 29) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4,4-спироциклопропилхроман-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 30) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[5-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-2-этоксифенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 31) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-метоксифенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 32) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-хроман-6-илметил-4-метоксифенил)-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 33) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-хроман-6-илметил-4-трифторметоксифенил)-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 34) 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]хромен-4-он, 35) 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]хроман-4-он, 36) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-гидроксихроман-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 37) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(спиро[хроман-2,1'-циклопентан]-6-илметил)фенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол, 38) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(спиро[хроман-2,1'-циклопентан]-6-илметил)фенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол, 39) 6-[2-хлор-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-2-ил]фенилметил]спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он, 40) 6-(2-Метокси-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис(бензилокси)-6-(бензилоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)бензил)спиро[хроман-2,1'-циклобутан], 41) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-метокси-3-(спиро[хроман-2,1'-циклобутан]-6-илметил)фенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол, 42) 7-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 43) 7-[2-метокси-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 44) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(спиро[хроман-2,1'-циклобутан]-6-илметил)фенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол, 45) [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-[(2,2-диметил-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-6-ил)метил]фенил]тетрагидропиран-2-ил]метилацетат, 46) 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-2,2-диметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 47) 6-(2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)бензил)-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он, 48) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(4-бензилспиро[3H-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-6-ил)метил]-4-хлорфенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол, 49) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(спиро[3,4-дигидро-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-6-илметил)фенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол, 50) (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-(2-циано-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты, 51) 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбонитрил, 52) метиловый эфир 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]-оксазин-2-карбоновой кислоты, 53) 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоновую кислоту, 54) 6-[2-бром-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]хроман, 55) 6-[2-циклопропил-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]хроман, 56) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-хроман-6-илметил-4-циклопропилфенил)-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 57) [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-бром-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-ил]метилацетат, 58) [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-бром-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-ил]метилацетат, 59) (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты, 60) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 61) (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-триацетокси-6-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты, 62) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 63) 4-бензил-6-[2-бром-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин, 64) 4-бензил-6-[2-циклопропил-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин, 65) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-циклопропил-3-(3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 66) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 67) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[2-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4'-метилбифенил-4-ил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 68) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-изопропилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 69) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-изопропилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 70) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(1-бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)-4-изопропилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, 71) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триол, 72) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триол.

2. Соединение, представляющее собой (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]-оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, имеющее следующую структурную формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение, представляющее собой (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, имеющее следующую структурную формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение, представляющее собой (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, имеющее следующую структурную формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, представляющее собой (2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триол, имеющее следующую структурную формулу: или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Способ лечения диабета, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли.

7. Способ лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого натрийзависимым сопереносчиком D-глюкозы, у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, где заболеванием или патологическим состоянием является диабет, синдром X, резистентность к инсулину, ухудшенная переносимость глюкозы, ожирение, дислипидемия, гипертензия, микроальбуминемия и осложнения при диабете.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

Евразийское 023781 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки
201200600
(22) Дата подачи заявки
2010.10.19
(51) Int. Cl.
C07D 405/10 (2006.01) C07D 407/10 (2006.0l) C07D 413/10 (2006.0l) A61K31/70 (2006.01) A61P3/10 (2006.01)
(54) ГЛИКОЗИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
(31) 2173/DEL/2009; 2689/DEL/2009
(32) 2009.10.20; 2009.12.23
(33) IN
(43) 2012.12.28
(86) PCT/EP2010/065747
(87) WO 2011/048112 2011.04.28
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
НОВАРТИС АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Бебернитц Грегори Раймонд,
Бок Марк Г. (US), Редди Думбала
Сринивас, Хаджаре Атул Кашинат,
Вявахаре Винод, Бхосейл Сандип
Бхаусахеб, Курхаде Суреш Экнат,
Салункхе Видеш, Шаикх Надим С.,
Бхуния Дебнат, Палле П. Венката (IN),
Фэн Лили, Лян Джессика (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU)
(56) JP-A-2001288178 ЕР-А1-1609785 ЕР-А1-1803721 WO-A1-0127128
(57) Изобретение относится к соединениям, описываемым общей структурной формулой (I) ниже, в которой значения радикалов являются такими, что они соответствуют конкретным соединениям (1)-(72), как они определены в описании, которые применимы для лечения заболеваний и патологических состояний, опосредуемых натрийзависимым сопереносчиком D-глюкозы (SGLT), например диабета. Изобретение также относится к способам лечения таких заболеваний и патологических состояний. Описываются также композиции и т.п., предназначенные для лечения упомянутых заболеваний.
Уровень техники
Сахарный диабет является метаболическим нарушением, характеризующимся рецидивирующей или стойкой гипергликемией (повышенное содержание глюкозы в крови) и другими признаками, и это отличает его от отдельного заболевания или патологического состояния. Нарушения содержания глюкозы могут привести к тяжелым длительным осложнениям, которые включают сердечно-сосудистое заболевание, хроническую почечную недостаточность, поражение сетчатки, поражение нерва (нескольких типов), поражение капилляров и ожирение.
Диабет типа 1, также известный как инсулинозависимый сахарный диабет (IDDM), характеризуется утратой продуцирующих инсулин р-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, что приводит к недостатку инсулина. Диабет типа 2, ранее известный как диабет, возникающий у взрослых, диабет, возникающий в зрелом возрасте, или инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), возникает в результате комбинации повышенной выработки глюкозы печенью, дефектной секреции инсулина и резистентности к инсулину или пониженной чувствительности к инсулину (дефектная чувствительность тканей к инсулину).
Хроническая гипергликемия также может привести к возникновению или прогрессированию токсичности глюкозы, характеризующейся снижением выработки инсулина р-клетками, чувствительности к инсулину; в результате этого самопроизвольно обостряется сахарный диабет [Diabetes Care, 1990, 13, 610].
Хроническое повышенное содержание глюкозы в крови также приводит к поражению кровеносных сосудов. Проблемы, возникающие в результате диабета, подразделяют на группы "микрососудистое заболевание" (вследствие поражения небольших кровеносных сосудов) и "макрососудистое заболевание" (вследствие поражения артерий). Примеры микрососудистого заболевания включают диабетическую ретинопатию, невропатию и нефропатию, тогда как примеры макрососудистого заболевания включают заболевание коронарной артерии, удар, заболевание периферических сосудов и диабетический некроз мышц.
Диабетическая ретинопатия, характеризующаяся увеличением количества ослабленных кровеносных сосудов в сетчатке, а также отеком желтого пятна (опухание желтого пятна), может привести к сильной потере зрения или слепоте. Поражение сетчатки (вследствие микроангиопатии) является самой распространенной причиной слепоты у непожилых людей в США. Диабетическая ретинопатия характеризуется нарушенной функцией нервов в нижних конечностях. В сочетании с пораженными кровеносными сосудами диабетическая ретинопатия может привести к диабетической стопе. Могут существовать другие формы диабетической ретинопатии, такие как мононеврит или автономная невропатия. Диабетическая ретинопатия характеризуется поражением почек, что может привести к хронической почечной недостаточности и в конечном счете к необходимости проведения диализа. Сахарный диабет является самой распространенной причиной почечной недостаточности взрослых во всем мире. Известно, что диета с высоким содержанием глюкозы (т.е. диета, которая состоит из пищи, приводящий к повышенному содержанию сахара в плазме после приема пищи) является одним из факторов, способствующих развитию ожирения.
Диабет типа 2 характеризуется резистентностью к инсулину и/или нарушенной секрецией инсулина вследствие повышенного содержания глюкозы. Действие лекарственных средств, предназначенных для лечения диабета типа 2, направлено на повышение чувствительности к инсулину (такие как TZD - тиазо-лидиндионы), выработку глюкозы в печени (такие как бигуаниды), прямое изменение содержания инсулина (такие как инсулин, аналоги инсулина и средства, усиливающие секрецию инсулина), усиление действия гормона инкретина (такие как экзенатид и ситаглиптин) или подавление всасывания глюкозы из пищи (такие как ингибиторы альфа-глюкозидазы) [Nature 2001, 414, 821-827].
Глюкоза не способна диффундировать через клеточную мембрану и нуждается в транспортных белках. Перенос глюкозы в эпителиальные клетки опосредуется вторичной активной системой соперено-са, натрийзависимым сопереносчиком D-глюкозы (SGLT), который стимулируется градиентом натрия, вызванным Na+Л^-АТФазой (аденозинтрифосфатаза). Глюкоза, накопленная в эпителиальных клетках, переносится в кровь через мембрану с помощью диффузии, облегченной переносчиками GLUT [Kidney International 2007, 72, S27-S35].
SGLT относится к семейству натрийзависимых сопереносчиков глюкозы SLCA5. Установлено, что две различные изоформы SGLT, SGLT1 и SGLT2 опосредуют реабсорбцию глюкозы в почечных канальцах у людей [Curr. Opinon in Investigational Drugs (2007): 8(4), 285-292 и цитированная в ней литература]. Обе изоформы отличаются разным сродством к субстрату. Несмотря на то что обе изоформы обладают примерно 59% гомологией аминокислотных последовательностей, они являются функционально различными. SGLT1 переносит глюкозу, а также галактозу и экспрессируется в почках и кишечнике, в то время как SGLT2 обнаруживается только в сегментах S1 и S2 проксимального отдела почечных канальцев. Вследствие этого, глюкоза, профильтровавшаяся в почечных клубочках, реабсорбируется в эпителиальных клетках проксимального отдела почечных канальцев с помощью SGLT2, обладающей низким сродством/большой емкостью системой, находящейся на поверхности эпителиальных клеток, выстилающих сегменты S1 и S2 канальцев. Гораздо меньшее количество глюкозы восстанавливается с помощью SGLT1, обладающей высоким сродством/малой емкостью системой, на более удаленном сегменте про
ксимального отдела почечных канальцев. У здорового человека более 99% глюкозы в плазме, профильтровавшейся в почечных клубочках, реабсорбируется, в результате чего менее 1% общего количества профильтровавшейся глюкозы выделяется в мочу. Установлено, что абсорбция 90% от полного количества глюкозы, абсорбирующейся почками, опосредуется с помощью SGLT2; остальные 10%, вероятно, опосредуются с помощью SGLT1 [J. Parenter. Enteral Nutr. 2004, 28, 364-371].
SGLT2 клонировали в качестве возможного натрийзависимого сопереносчика глюкозы и по имеющимся данным его распределение в тканях, субстратная специфичность и сродство очень сходны с соответствующими характеристиками обладающего низким сродством натрийзависимого сопереносчика глюкозы в проксимальном отделе почечных канальцев. Лекарственное средство, обладающее таким механизмом воздействия, как ингибирование SGLT2 станет новым средством в дополнение к существующим классам лекарственных средств, предназначенных для лечения диабета и связанных с ним заболеваний у пациентов, нуждающихся в регулировании содержания глюкозы в крови при сохранении секреции инсулина. Кроме того, ингибиторы SGLT2, которые способствуют снижению избытка глюкозы (и тем самым избытка калорий), могут предоставлять дополнительные возможности для лечения ожирения.
В действительности, открыты небольшие молекулы-ингибиторы SGLT2, а возможные противодиа-бетические воздействия таких молекул описаны в литературе [Т-1095 (Diabetes, 1999, 48, 1794-1800), Dapagliflozin (Diabetes, 2008, 57, 1723-1729)].
Различные О-арил- и О-гетероарилгликозиды в качестве ингибиторов SGLT-2 описаны в патентных публикациях, таких как WO 01/74834, WO 03/020737, US 04/0018998, WO 01/68660, WO 01/16147, WO 04/099230, WO 05/011592, US 06/0293252 и WO 05/021566.
Различные глюкопиранозилзамещенные ароматические и гетероароматические соединения в качестве ингибиторов SGLT-2 описаны в патентных публикациях, таких как WO 01/27128, WO 04/080990, US 06/0025349, WO 05/085265, WO 05/085237, WO 06/054629 и WO 06/011502.
SGLT1 обнаруживается главным образом в кишечнике и играет важную роль в абсорбции D-глюкозы и D-галактозы. Поэтому ингибиторы SGLT1 перспективны для воздействия в почках, а также в кишечнике для уменьшения потребления калорий и гипергликемии.
В WO 2004/018491 раскрыты производные пиразола, которые являются ингибиторами SGLT1.
Описаны глюкопиранозилзамещенные ароматические и гетероароматические соединения, в которых в большинстве случаев фрагмент сахара модифицирован в положениях С4, С5 или С6 пиранозы (US 06/0009400, US 06/0019948, US 06/0035841, US 06/0074031, US 08/0027014 и WO 08/016132).
Описание чертежей
На фиг. 1 приведена термограмма, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола состава 1:1, полученного по методике 1;
на фиг. 2 приведена порошковая рентгенограмма совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетраги-дропиран-3,4,5-триола состава 1:1, полученного по методике 1;
на фиг. 3 приведена термограмма, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола состава 2:1, полученного по методике 3;
На фиг. 4 приведена порошковая рентгенограмма совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетраги-дропиран-3,4,5-триола состава 2:1, полученного по методике 3.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к соединениям, которые применимы для лечения заболеваний и патологических состояний, опосредуемых натрийзависимым сопереносчиком D-глюкозы (SGLT), например диабета. Изобретение также относится к способам лечения таких заболеваний и патологических состояний.
Изобретение относится к новым гликозидным производным и их фармацевтически приемлемым солям. В настоящем описании раскрываются также способы получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают ингибирующей активностью по отношению к натрийзависимому сопереносчику D-глюкозы (SGLT) и являются особенно полезными для профилактики, ведения, лечения, регулирования прогрессирования или вспомогательного лечения заболеваний и/или патологических состояний, при которых благоприятно ингибирование SGLT, таких как диабет (включая тип I и тип II), ожирение, дислипидемия, резистентность к инсулину и другие метаболические синдромы и/или осложнения, связанные с диабетом, включая ретинопатию, нефропатию, невропатию, ишемическую болезнь сердца, артериосклероз, нарушение функции р-клеток, и в качестве терапевтических и/или профилактических средств, предназначенных для лечения ожирения.
Согласно изобретению обнаружены соединения формулы (I), которые применимы для ингибирова-ния SGLT.
Соединения согласно настоящему изобретению относятся к общему классу соединений, описываемых общей структурной формулой (I)
OR1 (1)
в которой кольцо А представляет собой С6-С10-арил, который необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидрокси-группу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-С6-алкил, C2-С6-алкенил, О^С^алкинил, C1-С6-алкоксигруппу, галоген-C1-С6-алкоксигруппу, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, галоген-C1-С6-алкил, С6-Сю-арил, С6-Сю-арил-С1-С4-алкил, -C(O)OR3, -C(O)R3, -C(O)NR4R5, -NR4R5, -CH2NR4R5, Q^-алкоксигруппу, С3-С7-циклоалкоксигруппу, -S(O)pR3, -S(O)2NR4R5, -OS(O)2R3, -CH2C(O)OR3, -CH2C(O)NR4R5, -NR3C(O)NR4R5, -NR3C(O)OR3, С6-Сю-арилоксигруппу, С2-Сю-гетероциклил, С2-С10-гетероциклил-С1-С4-алкил, С1-С10-гетероарил-С1-С4-алкил, С1-С10-гетероарил, С1-С10-гетероарил-оксигруппу и С1-С10-гетероциклооксигруппу; где алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкиль-ные, арильные, гетероциклильные и гетероарильные группы необязательно могут содержать один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, циано-группу, нитрогруппу, Q-Огалкил, -S(O)pR3, -C(O)OR3, -C(O)R3, -C(O)NR4R5, -NR4R5, -CH2NR4R5 и C1-С6-алкоксигруппу;
кольцо А' представляет собой 5-, 6- или 7-членный гетероцикл при условии, что кольцо А' не представляет собой 1,3-диоксол;
Ya обозначает связь или (Q-СУалкилен, который необязательно содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, Q-Сг алкил, C1-С4-алкоксигруппу, галоген Q-С/галкил;
V обозначает водород, галоген или -OR1b;
n равно 0, 1, 2 или 3;
q равно 0,1,2 или 3;
R1, R1a, R1b и R1c независимо выбраны из группы, включающей водород, С1-С6-алкил, С6-С10-арил-С1-С4-алкил, -С(О)С6-С10-арил и -С(О)С1-С6-алкил;
R2 в каждом случае независимо выбран из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, циано-группу, нитрогруппу, С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, С6-С10-арил, С6-С10-арил-С1-С4-алкил, -C(O)OR3, -C(O)R3, -C(O)NR4R5, -NR4R5, -CH2NR4R5, С1-С6-алкоксигруппу, C3-C7-цикл3оалкоксигруппу, -S(O)pR3, -S(O)2NR4R5, -OS(O)2R3, -CH2C(O)OR3, -CH2C(O)NR4R5, -NR3C(O)NR4R5, -NR3C(O)OR3, С6-С10-арилоксигруппу, С2-С10-гетероциклил, C2-C10-гетероциклил-С1-С4-алкил, С1-С10-гетероарил-С1-С4-алкил, С1-С10-гетероарил, С1-С10-гетероарилоксигруппу и C1-С10-гетероцикло-оксигруппу; где, если любой фрагмент R2 представляет собой алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, то в каждом случае он необязательно может содержать один или большее количество заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, С1-С4-алкил и С1-С4-алкоксигруппу;
R2a в каждом случае независимо выбран из группы, включающей оксогруппу, галоген, гидрокси-группу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, С6-С10-арил, С6-С10-арил-С1-С4-алкил, -C(O)OR3, -C(O)R3, -C(O)NR4R5, -NR4R5, -CH2NR4R5, Q-Qr алкоксигруппу, C3-C7-циклоалкоксигруппу, -S(O)pR3, -S(O)2NR4R5, -OS(O)2R3, -CH2C(O)OR3, -CH2C(O)NR4R5, -NR3C(O)NR4R5, -NR3C(O)OR3, С6-С10-арилоксигруппу, С2-С10-гетероциклил, С2-С10-гетероциклил-С1-С4-алкил, С1-С10-гетероарил-С1-С4-алкил, С1-С10-гетероарил, С1-С10-гетероарилокси-группу и С1-С10-гетероциклооксигруппу; где, если любой фрагмент R2a представляет собой алкил, цикло-алкил, арил, гетероциклил или гетероарил, то в каждом случае он необязательно может содержать один или большее количество заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С6-алкил, -S(O)pR3, -C(O)OR3, -C(O)R3, -C(O)NR4R5,
-NR4R5, -CH2NR4R5 и С1-С6-алкоксигруппу; или
два R2a, находящиеся у соседних атомов, вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовать конденсированный С3-С7-циклоалкил, С6-арил, 3-7-членный гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил, где конденсированный циклоалкил, арил, гетероциклил и гетероарил необязательно может содержать один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, С1-С4-алкил и С1-С4-алкоксигруппу; или
два R2a, находящиеся у одного атома углерода, вместе с ним могут образовать спиросочлененный 3-7-членный гетероциклил или спиросочлененный С3-С7-циклоалкил, который необязательно может содержать один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, С1-С4-алкил и С1-С4-алкоксигруппу; и
R3 в каждом случае независимо выбран из группы, включающей водород, С1-С6-алкил, С3-С7-
циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, С6-С10-арил, С1-С10-гетероарил и С2-С10-гетероциклил; р равно 0, 1 или 2; X обозначает [C(R6)(R7)]t;
Y обозначает Н, галоген, С1-С4-алкил, OR c или NR4R5; t равно 1, 2 или 3;
R6 и R7 в каждом случае независимо выбраны из водорода, С1-С6-алкила, OR1e и NR4R5; или, если t равно 1, то R6 и R7 вместе могут образовать оксогруппу,
или, если R6 и R7 находятся у одного атома углерода, то вместе они могут образовать С3-С7-циклоалкил или 3-7-членный гетероцикл;
R1e в каждом случае независимо выбран из группы, включающей водород, С1-С6-алкил, С6-С10-арил-С1-С4-алкил, -С(О)С6-С10-арил и -С(О)С1-С6-алкил;
R4 и R5 в каждом случае независимо выбраны из группы, включающей водород, ^-Сз-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С4-алкил, С6-С10-арил-С1-С4-алкил, С6-С10-арил, С1-С10-гетероарил, С1-С10-гетероарил-С1-С4-алкил, С2-С10-гетероциклил и С2-С10-гетероциклил-С1-С4-алкил; или
R4 и R5 вместе с атомом азота, с которыми они связаны, могут образовать моноциклический или бициклический гетероарил или гетероциклил, который необязательно может быть замещен одним или более галогеном или С1-С4-алкилом; или его фармацевтически приемлемая соль.
При этом объектом настоящего изобретения являются конкретные соединения из числа соединений 1-72, приведенных ниже, или их фармацевтически приемлемые соли.
1. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]-оксазин-7-илметил)фенил]-6-
гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
2. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(4-этил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-илметил)фенил]-6-гид-
роксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
3. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-илметил)фе-нил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
4. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-Бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
5. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-Хлор-3-[4-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илме-тил]-фенил}-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
6. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-Бензил-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
7. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-Бензил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
8. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидрокси-
метилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
9. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(4-этил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-гид-
роксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
10. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(4-циклопропилметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илме-тил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
11. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]-оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
12. Этиловый эфир 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетра-
гидропиран-2-ил)бензил] -2,3-дигидробензо [ 1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты.
13. 1-{6-[2-Хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бе-нзил] -2,3-дигидробензо [ 1,4]оксазин-4-ил}этанон.
14. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-Хлор-3-[1-(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил]-фе-нил}-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
15. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3,4,5-триол.
16. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)-фенил]-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3,4,5-триол.
17. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-илметил)-фенил]-6-гидроксиметил-
тетрагидропиран-3,4,5-триол.
18. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2-Бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)-4-хлорфенил]-6-гид-роксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
19. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)фенил]-6-гидроксиме-тилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
20. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фе-
нил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
21. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-Хлор-3-хроман-6-илметилфенил)-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-
триол.
22. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)фенил]-6-гидроксиметилте-
трагидропиран-3,4,5-триол.
23. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-Гидроксиметил-6-[4-метил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фе-
нил]тетрагидропиран-3,4,5-триол.
24. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-Дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-фторфенил]-6-гидрокси-метилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
25. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-метоксифенил]-6-гидрокси-метилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
26. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-Гидроксиметил-6-[4-метокси-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил)фе-нил]тетрагидропиран-3,4,5-триол.
27. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-Гидроксиметил-6-[4-метокси-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фе-нил]тетрагидропиран-3,4,5-триол.
28. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-илметил)фенил]-6-гидрокси-
метилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
29. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(4,4-спироциклопропилхроман-6-илметил)фенил]-6-гидроксиме-тилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
30. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[5-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-2-этоксифенил]-6-гидрокси-метилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
31. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-Дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-метоксифенил]-6-гидро-
ксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
32. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-Хроман-6-илметил-4-метоксифенил)-6-гидроксиметилтетрагидропиран-
3,4,5-триол.
33. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-Хроман-6-илметил-4-трифторметоксифенил)-6-гидроксиметилтетрагидро-
пиран-3,4,5-триол.
34. 6-[2-Хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бен-зил]-хромен-4-он.
35. 6-[2-Хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бен-зил]хроман-4-он.
36. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(4-гидроксихроман-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагид-ропиран-3,4,5-триол.
37. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(спиро[хроман-2,1'-циклопентан]-6-илметил)фенил]-6-(гидрокси-метил)тетрагидропиран-3,4,5-триол.
38. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(спиро[хроман-2,1'-циклопентан]-6-илметил)фенил]-6-(гидрокси-метил)тетрагидропиран-3,4,5-триол.
39. 6-[2-Хлор-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-2-ил]фе-нил]метил]спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он.
40. 6-(2-Метокси-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис(бензилокси)-6-(бензилоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)бензил)спиро[хроман-2,1'-циклобутан].
41. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Метокси-3-(спиро[хроман-2,1 '-циклобутан]-6-илметил)фенил]-6-(гидрок-симетил)тетрагидропиран-3,4,5 -триол.
42. 7-[2-Хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бен-
зил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3 -он.
43. 7-[2-Метокси-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бе-
нзил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3 -он.
44. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(спиро[хроман-2,1'-циклобутан]-6-илметил)фенил]-6-(гидрокси-метил)тетрагидропиран-3,4,5 -триол.
45. [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-Триацетокси-6-[4-хлор-3-[(2,2-диметил-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-6-ил)метил]фенил]тетрагидропиран-2-ил]метилацетат.
46. 6-[2-Хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бен-зил] -2,2-диметил-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он.
47. 6-(2-Хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)бензил)-2Н-бензо [b] [ 1,4]оксазин-3 (4Н)-он.
48. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(4-Бензилспиро[3H-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-6-ил)метил]-4-хлорфенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол.
49. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(спиро[3,4-дигидро-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-6-илме-тил)фенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол.
50. (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-Триацетокси-6-[4-хлор-3-(2-циано-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты.
51. 6-[2-Хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-
ил)бензил] -3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-2-карбонитрил.
52. Метиловый эфир 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-2-ил)бензил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоновой кислоты.
53. 6-[2-Хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бен
52.
зил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоновой кислоты.
54. 6-[2-Бром-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ил)бе-нзил]хроман.
55. 6-[2-Циклопропил-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]хроман.
56. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-Хроман-6-илметил-4-циклопропилфенил)-6-гидроксиметилтетрагидро-
пиран-3,4,5-триол.
57. [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-Триацетокси-6-[4-бром-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)фе-нил]тетрагидропиран-2-ил]метилацетат.
58. [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-Триацетокси-6-[4-бром-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)фе-нил]тетрагидропиран-2-ил]метилацетат.
59. (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-Триацетокси-6-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илме-
тил)фенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты.
60. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]-6-гид-роксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
61. (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-Триацетокси-6-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил] тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты.
62. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиме-тилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
63. 4-Бензил-6-[2-бром-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидро-пиран-2-ил)бензил] -3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин.
64. 4-Бензил-6-[2-циклопропил-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетра-
гидропиран-2-ил)бензил] -3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин.
65. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Циклопропил-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-
гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
66. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-Дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидрокси-метилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
67. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[2-(3,4-Дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-метилбифенил-4-ил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
68. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-Бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-изопропилфе-нил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
69. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-Дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-изопропилфенил]-6-ги-дроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
70. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(1-Бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)-4-изопропилфенил]-6-
гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
71. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-Гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фе-нил]тетрагидропиран-3,4,5-триол.
72. (2R,3S,4R,5R,6S)-2-Гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил)фе-нил]тетрагидропиран-3,4,5-триол.
Более предпочтительно, если соединением является соединение примера 8 или его фармацевтически приемлемая соль.
Более предпочтительно, если соединением является соединение примера 60 или его фармацевтически приемлемая соль.
Более предпочтительно, если соединением является соединение примера 62 или его фармацевтически приемлемая соль.
Более предпочтительно, если соединением является соединение примера 71 или его фармацевтически приемлемая соль.
При использовании в настоящем изобретении термины "соединение, предлагаемое в настоящем изобретении" и "соединение формулы (I)" и т.п. включают их фармацевтически приемлемые производные и полиморфные формы, изомеры и их изотопно-меченые варианты.
Фармацевтически приемлемые производные.
Термин "фармацевтически приемлемое производное" включает любую фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" включает соли, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот или оснований, включая неорганические и органические кислоты и основания.
Соединения формулы (I), содержащие основные группы, например аминогруппу, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами соединений формулы (I) включают, но не ограничиваются только ими, соли с неорганическими кислотами, такими как галогенводородные кислоты (например, хлористоводородная, бромистоводородная и йодистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота. В одном варианте осуществления фармацевтически прием
лемые соли присоединения с кислотами соединений формулы (I) включают, но не ограничиваются только ими, соли с органическими кислотами, такими как выбранные из классов алифатических ароматических, карбоновых и сульфоновых органических кислот, примеры которых включают алифатические мо-нокарбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота или масляная кислота; алифатические гидроксикислоты, такие как молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или яблочная кислота; дикарбоновые кислоты, такие как малеиновая кислота или янтарная кислота; ароматические карбоновые кислота, такие как бензойная кислота, п-хлорбензойная кислота, фени-луксусная кислота, дифенилуксусная кислота или трифенилуксусная кислота; ароматические гидрокси-кислоты, такие как о-гидроксибензойная кислота, п-гидроксибензойная кислота, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота или 3-гидроксинафталин-2-карбоновая кислота; и сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота. Другие фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами соединений формулы (I) включают, но не ограничиваются только ими, соли с гликолевой кислотой, глюкуроновой кислотой, фуранкарбоновой кислотой, глутаминовой кислотой, антраниловой кислотой, салициловой кислотой, миндальной кислотой, эмбоно-вой (памовой) кислотой, пантотеновой кислотой, стеариновой кислотой, сульфаниловой кислотой, аль-гиновой кислотой и галактуроновой кислотой.
Соединения формулы (I), содержащие кислотные группы, например карбоксигруппу, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями. В одном варианте осуществления приемлемые соли присоединения с основаниями соединений формулы (I) включают, но не ограничиваются только ими, соли металлов, такие как соли щелочных металлов или соли щелочно-земельных металлов (например, соли натрия, калия, магния или кальция) и соли цинка и алюминия. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями соединений формулы (I) включают, но не ограничиваются только ими, соли с аммиаком или фармацевтически приемлемыми органическими аминами или гетероциклическими основаниями, такими как этаноламины (например, диэтаноламин), бензиламины, N-метилглюкамин, аминокислоты (например, лизин) или пиридин.
Также можно получить гемисоли кислот и оснований, например гемисульфат.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) можно получить по методикам, хорошо известным в данной области техники.
Обзор фармацевтически приемлемых солей приведен в публикации Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Сольваты и гидраты.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в несольватированных и сольватированных формах. Термин "сольват" включает молекулярные комплексы, содержащие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и одну или большее количество молекул фармацевтически приемлемого растворителя, такого как вода или С1-С6-спирты, например этанола. Термин "гидрат" означает "сольват", в котором растворителем является вода. Таким образом, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме гидрата, включая моногидрат, дигидрат, полугидрат, сесквигидрат, тригидрат, тетрагидрат и т.п., а также соответствующие сольватированные формы. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может быть истинным сольватом, а в других случаях соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может просто удерживать некоторое количество воды или являться смесью воды с каким-то дополнительным растворителем.
Аморфные и кристаллические формы.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в твердых состояниях в диапазоне от аморфных до кристаллических форм. Все такие твердые формы входят в объем настоящего изобретения.
Формы совместных кристаллов.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в виде совместных кристаллов. В одном варианте соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, существуют в виде совместных кристаллов с L-пролином.
Для исключения сомнений отметим, что термины "совместный кристалл L-пролина и соединения, предлагаемого в настоящем изобретении", такой как совместный кристалл L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтет-рагидропиран-3,4,5-триола, совместный кристалл L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола, совместный кристалл L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола или совместный кристалл L-пролина и (2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]тет-рагидропиран-3,4,5-триола, означает все формы, образующиеся в результате взаимодействия между L-пролином и соединением, предлагаемым в настоящем изобретении. В частности, эти термины включают: (i) неионное взаимодействие между L-пролином и соединением, предлагаемым в настоящем изобретении (т.е. когда между L-пролином и соединением, предлагаемым в настоящем изобретении не происходит переноса протона); или (ii) ионное взаимодействие, когда между L-пролином и соединением, предлагаемым в
настоящем изобретении происходит перенос протона с образованием соли соединения, предлагаемого в настоящем изобретении с L-пролином, или (iii) комбинации указанных выше взаимодействий (i) и (ii).
В предпочтительном варианте совместный кристалл L-пролина образуется при неионном взаимодействии между соединением, предлагаемым в настоящем изобретении и L-пролином (т.е. когда между L-пролином и соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, не происходит переноса протона).
В альтернативном варианте совместный кристалл L-пролина представляет собой соль соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с L-пролином.
В одном из вариантов рассматривается кристаллическая форма совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3,4,5-триола. В одном из случаев данная кристаллическая форма является неионной. Данная кристаллическая форма по данным дифференциальной сканирующей калориметрии обладает эндотермой, расположенной примерно при 64°С, примерно при 104°С и/или примерно при 157°С. В данной кристаллической форме молярное отношение количества L-пролина к количеству (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3 -(3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-6-илметил)фенил] -6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола может составлять 1:1. В другом случае кристаллическая форма на порошковой рентгенограмме обладает пиком (пиками), расположенным примерно при 19,3, примерно при 23,2, примерно при 17,0 и/или примерно при 5,7 градуса 28. Еще в одном случае кристаллическая форма на порошковой рентгенограмме обладает пиками, в основном такими же, как пики, перечисленные в табл. 1А.
В одном из вариантов рассматривается кристаллическая фора совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиме-тилтетрагидропиран-3,4,5-триола. В одном из случаев кристаллическая форма является неионной. В другом случае кристаллическая форма по данным дифференциальной сканирующей калориметрии обладает эндотермой, расположенной примерно при 151 °С. В данной кристаллической форме молярное отношение количества L-пролина к количеству (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-циклопропил-3-(2,3-дигид-робензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола может составлять 1:1. В другом случае кристаллическая форма на порошковой рентгенограмме обладает пиком (пиками), расположенным примерно при 16,7, примерно при 19,9, примерно при 17,6 и/или примерно при 21,9 градуса 28. Еще в одном случае кристаллическая форма на порошковой рентгенограмме обладает пиками, в основном такими же, как пики, перечисленные в табл. 2А.
В одном из вариантов рассматривается кристаллическая форма совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетра-гидропиран-3,4,5-триола. В одном из случаев кристаллическая форма является неионной. В другом случае кристаллическая форма по данным дифференциальной сканирующей калориметрии обладает эндо-термой, расположенной примерно при 136°С. В данной кристаллической форме молярное отношение количества L-пролина к количеству (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола может составлять 1:1. В другом случае кристаллическая форма на порошковой рентгенограмме обладает пиком (пиками), расположенным примерно при 17,3, примерно при 20,4, примерно при 18,0, примерно при 18,9 и/или примерно при 23,8 градуса 28. В одном объекте кристаллическая форма на порошковой рентгенограмме обладает пиками, в основном такими же, как пики, перечисленные в табл. 3А. Еще в одном случае кристаллическая форма обладает порошковой рентгенограммой, которая в основном такая же, как порошковая рентгенограмма, приведенная на фиг. 2. В другом случае в кристаллической форме молярное отношение количества L-пролина к количеству (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гид-роксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола может составлять 2:1. Еще в одном случае кристаллическая форма по данным дифференциальной сканирующей калориметрии обладает эндотермой, расположенной примерно при 176°С.
В одном из вариантов рассматривается кристаллическая форма совместного кристалла L-пролина и (2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]тет-рагидропиран-3,4,5-триола. В одном случае данная кристаллическая форма является неионной. В другом случае кристаллическая форма по данным дифференциальной сканирующей калориметрии обладает эн-дотермой, расположенной примерно при 156°С и/или примерно при 158°С. В кристаллической форме молярное отношение количества L-пролина к количеству (2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триола может составлять 1:1. Еще в одном случае кристаллическая форма на порошковой рентгенограмме обладает пиками, в основном такими же, как пики, перечисленные в табл. 4.
В одном из вариантов рассматривается кристаллическая форма совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетра-гидропиран-3,4,5-триола. В одном из случаев в кристаллической форме молярное отношение количества L-пролина к количеству (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола составляет 2:1. В другом случае кристаллическая форма является неионной. Еще в одном случае кристаллическая форма по данным дифференциальной скани
рующей калориметрии обладает эндотермой, расположенной примерно при 176°С. В другом случае кристаллическая форма на порошковой рентгенограмме обладает пиком (пиками), расположенным примерно при 6,1, 9,1, 12,8, 15,2, 16,5, 17,8, 18,9, 20,9 и/или 28,4 градуса 28. Еще в одном случае кристаллическая форма обладает порошковой рентгенограммой, которая в основном такая же, как порошковая рентгенограмма, приведенная на фиг. 4.
В предыдущих абзацах, в которых определено молярное отношение количества L-пролина к количеству соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в кристаллической форме, выражение "молярное отношение, составляющее примерно 1:1", означает, что в кристаллической форме содержится 0,91,1 моль соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в пересчете на 1 моль L-пролина. Аналогичным образом, "молярное отношение, составляющее примерно 1:2", означает, что в кристаллической форме содержится 0,9-1,1 моль соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в пересчете на 2 моль L-пролина.
Когда в настоящем изобретении указано, что рассматривается кристаллическая форма совместного кристалла L-пролина и соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, такого как (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтет-рагидропиран-3,4,5-триол, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илме-тил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол или (2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[4-изопропил-3 -(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триол, то полученное с помощью порошковой рентгенографии подходящее значение степени кристалличности превышает примерно 60%, более подходящее значение превышает примерно 80%, предпочтительное значение превышает примерно 90%.
В предыдущих абзацах, в которых определены пики, которыми обладает кристаллическая форма L-пролина и соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на порошковой рентгенограмме, термин "примерно при" означает, что точные значения положений пиков (т.е. перечисленные значения угла 2-тета) не следует считать абсолютными значениями, поскольку, как должны понимать специалисты в данной области техники, точные значения положения пиков могут немного меняться в зависимости от используемого прибора, образца или вследствие небольших изменений условий проведения измерения. В предыдущих абзацах также указано, что кристаллические формы совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3,4,5-триола состава 1:1, совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола состава 1:1, совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола состава 1:1, совместного кристалла L-пролина и (2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триола состава 1:1 и совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидрокси-метилтетрагидропиран-3,4,5-триола состава 2:1 обладают порошковыми рентгенограммами, которые содержат в основном сходные наиболее интенсивные пики (значения угла 2-тета), характеристики которых приведены в таблицах 1А, 2А, 3А, 4 и 5 соответственно; и что совместный кристалл L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидрокси-метилтетрагидропиран-3,4,5-триола, обладающий молярным отношением 1:1, обладает порошковой рентгенограммой, которая в основном такая же, как порошковая рентгенограмма, приведенная на фиг. 2, и что совместный кристалл L-пролинаи (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илме-тил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола, обладающий молярным отношением 2:1, обладает порошковой рентгенограммой, которая в основном такая же, как порошковая рентгенограмма, приведенная на фиг. 4. Следует понимать, что использование в этом контексте термина "в основном" означает, что значения угла 2-тета на порошковой рентгенограмме может немного меняться в зависимости от используемого прибора, образца или вследствие небольших изменений условий проведения измерения, поэтому значения положений пиков, приведенные в таблице или представленные на спектре, также не следует считать абсолютными значениями.
В данной области техники известно, что можно получить порошковую рентгенограмму, содержащую, в зависимости от условий проведения измерений (таких как оборудование, приготовление образца или используемый прибор), одну или большее количество погрешностей измерения. В частности, общеизвестно, что значения интенсивности пиков на порошковой рентгенограмме могут колебаться в зависимости от условий проведения измерений и приготовления образца. Например, специалистам в области порошковой рентгенографии следует понимать, что на относительную интенсивность пиков может оказывать влияние, например, размер зерна, составляющий более 30 мкм, и не равные единице отношения размеров, которые могут влиять на анализ образцов. Специалист в данной области техники также должен понимать, что на положение рефлексов может влиять точная высота, на которой образец установлен в дифрактометре, и различия в калибровке нулевого значения в дифрактометре. Также небольшое влияние
может оказывать неплоскостность поверхности образца. Следовательно специалист в данной области техники должен понимать, что данные, полученные с помощью порошковой рентгенографии, представленные в настоящем изобретении, не следует считать абсолютными значениями (дополнительная информация приведена в публикации Jenkins R. & Snyder R.L. Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, 1996). Поэтому следует понимать, что кристаллическая форма совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола состава 1:1, совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиме-тилтетрагидропиран-3,4,5-триола состава 1:1, совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола состава 1:1, совместного кристалла L-пролинаи (2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триола состава 1:1 и совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола состава 2:1, описанные выше, не ограничиваются кристаллами, обладающими порошковыми рентгенограммами, которые содержат идентичные пики, значения которых приведены в таблицах 1А, 2А, 3А, 4 и 5 соответственно, и любые кристаллы, обладающие порошковой рентгенограммой, которая в основном такая же, как порошковая рентгенограмма, приведенная в таблице 1А, 2А, 3А, 4 и 5 соответственно, входят в объем настоящего изобретения. Аналогичным образом, следует понимать, что кристаллическая форма совместного кристалла L-пролина и (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетра-гидропиран-3,4,5-триола, описанные выше, не ограничиваются кристаллами, которые обладают порошковыми рентгенограммами, которые содержат идентичные пики, приведенные на фиг. 2 или 4 соответственно, и любые кристаллы, обладающие порошковой рентгенограммой, которая в основном такая же, как порошковая рентгенограмма, приведенная на фиг. 2 или 4, входят в объем настоящего изобретения. Специалист в области порошковой рентгенографии способен установить, являются ли порошковые рентгенограммы в основном идентичными.
Обычно ошибка измерения угла дифракции в порошковой рентгенограмме составляет примерно 28 = 0,5 градуса или менее (или, более предпочтительно, примерно 28 = 0,2 градуса или менее), и такое значение погрешности измерения следует принимать во внимание при интерпретации положений пиков, указанных в приведенном выше тексте и табл. 1, 1А, 2, 2А, 3, 3А, 4 и 4А и спектрах, приведенных на фиг. 2 и 4. Поэтому, если указано, например, что совместный кристалл на порошковой рентгенограмме обладает пиком, расположенным примерно при 28 = 17,3 градуса (или любых других значениях углов, указанных выше), то это можно интерпретировать, как 28 = 17,3 градуса, плюс или минус 0,5 градуса, или 28 = 17,3 градуса плюс или минус 0,2 градуса.
Изомерные формы.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в одной или большем количестве геометрических, оптических, энантиомерных, диастереоизомерных и таутомерных формах, включая, но не ограничиваясь только ими, цис- и трансформы, Е- и Z-формы, R-, S- и мезоформы, кето- и енольные формы. Все такие изомерные формы входят в объем настоящего изобретения. Изомерные формы могут являться чистыми изомерные формами или обогащенными формами, а также смесями изомеров (например, рацемические или диастереоизомерные смеси).
Когда это целесообразно, соответствующие изомеры можно выделить из их смесей с помощью известных методик или их модификаций (например, хроматографические методики и методики перекристаллизации). Когда это целесообразно, соответствующие изомеры можно получить с помощью известных методик или их модификаций (например, с помощью асимметрического синтеза).
Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и ^)-изомеры можно получить с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов, или разделить по обычным методикам, таким как ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с использованием хиральной колонки. Если соединения, описанные в настоящем изобретении, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и если не указано иное, это означает, что соединения включают геометрические и Е-, и Z-изомеры. Аналогичным образом, в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы.
"Стереоизомер" означает соединение, состоящее из тех же атомов, связанных теми же связями, но обладающее иной невзаимозаменяемой трехмерной структурой. В объем настоящего изобретения входят различные стереоизомеры и их смеси и входят "энантиомеры", молекулы которых представляют собой не налагающиеся друг на друга зеркальные изображения.
Изотопно-меченые соединения.
В рамках настоящего изобретения рассматриваются фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения формулы (I), в которой один или большее количество атомов заменены атомами, обладающими таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.
Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как 11С, 13С и 14С, хлора, такие как 36Cl, фтора, такие как 18F, йода, такие как 123I и 125I, азота, такие как 13N и 15N, кислорода, такие как 15О, 17О и 18О, фосфора, такие как 32Р, и серы, такие как 35S. Некоторые изотопно-меченые соединения формулы (I), например содержащие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы 3H и 14С являются особенно подходящими для этой цели вследствие легкости их включения и простых средств детектирования.
11 18 15 13
Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как С, F, O и N, может быть полезно для изучения занятости рецепторов субстрата с помощью позитронной эмиссионной томографии
(ПЭТ).
Изотопно-меченые соединения формулы (I) обычно можно получить по обычным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в настоящем изобретении, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее немеченого реагента.
Определения терапевтических терминов.
При использовании в настоящем изобретении "лечение" включает излечивающее и профилактическое лечение. При использовании в настоящем изобретении "пациент" означает животное, предпочтительно млекопитающее, предпочтительно человека, нуждающегося в лечении.
Количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которое вводят, должно быть терапевтически эффективным количеством в случае применения соединения или его производного для лечения заболевания или патологического состояния и профилактически эффективным количеством в случае применения соединения или его производного для предупреждения заболевания или патологического состояния.
Термин "терапевтически эффективное количество" при использовании в настоящем изобретении означает количество соединения, необходимого для лечения или облегчения протекания соответствующего заболевания или патологического состояния. Термин "профилактически эффективное количество" при использовании в настоящем изобретении означает количество соединения, необходимого для предотвращения соответствующего заболевания или патологического состояния. Точная доза обычно зависит от состояния пациента во время введения. Факторы, которые следует принимать во внимание при определении дозы, включают тяжесть болезненного состояния пациента, общее состояние здоровья пациента, возраст, массу тела, пол, диету, время, периодичность и путь введения, комбинации лекарственных средств, чувствительность и переносимость пациентом или реакцию на лечение. Точное количество можно определить по стандартным методикам, но в конечном счете это может находится в компетенции лечащего врача. Обычно эффективная доза составляет от 0,01 мг/кг/сутки (отношение массы лекарственного средства к массе тела пациента) до 1000 мг/кг/сутки, например от 1 до 100 мг/кг/сутки или от 1 до 10 мг/кг/сутки. Композиции можно вводить пациенту по отдельности или их можно вводить в комбинации с другими средствами, лекарственными средствами или гормонами.
При использовании в настоящем изобретении термины "заболевание" и "патологическое состояние" могут использоваться взаимозаменяемым образом или они могут различаться тем, что у конкретного расстройства или патологического состояния может не быть известного возбудителя (так что пока не выявлена этиология) и поэтому оно диагностируется не как заболевание, а только как нежелательное состояние или синдром, для которого клиницисты выявили более или менее специфичный набор симптомов. При использовании в настоящем изобретении термин "нарушение" является синонимом термина "патологическое состояние".
Лечение заболеваний и патологических состояний.
Обнаружено, что соединения формулы (I) являются ингибиторами SGLT. При использовании в настоящем изобретении ингибирование SGLT означает ингибирование только SGLT2, означает ингибиро-вание только SGLT1 или означает ингибирование SGLT1 и SGLT2.
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), пригодному для применения для лечения. Соединение по настоящему изобретениюможет применяться в составе фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (I) в комбинации с фармацевтически приемлемым инертным наполнителем.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого натрийзависимым сопереносчиком D-глюкозы, включающему стадию введения пациенту соединения формулы (I) в терапевтически эффективном количестве. Способность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, ингибировать SGLT можно продемонстрировать с помощью исследований SGLT2 и SGLT1, раскрытых ниже в настоящем изобретении. По данным исследования ингибирования SGLT2 предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением IC50 <100 нМ, в одном варианте осуществления <30 нМ, в одном варианте осуществления <20 нМ, в одном варианте осуществления <10 нМ, в другом варианте осуществления <5 нМ, в другом варианте осуществления <1 нМ и в другом варианте осуществления <0,5 нМ. В другом варианте осуществления по данным исследования ингибирования SGLT1 предпочтительные соединения, предла
гаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением IC50 <10000 нМ, в одном варианте осуществления <1500 нМ, в одном варианте осуществления <1000 нМ, в одном варианте осуществления <700 нМ, в другом варианте осуществления <500 нМ и в другом варианте осуществления <200 нМ.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения диабета, включающему введение нуждающемуся в нем субъекту соединения формулы (I).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для профилактического и терапевтического лечения заболеваний или патологических состояний, связанных с ингибированием SGLT-2 и SGLT-1.
Заболевания или патологические состояния, опосредуемые натрийзависимым сопереносчиком D-глюкозы.
Настоящее изобретение применимо для лечения заболевания или нарушения, опосредуемого на-трийзависимым сопереносчиком D-глюкозы. Заболевания или патологические состояния, опосредуемые натрийзависимым сопереносчиком D-глюкозы, включают: метаболические нарушения, ретинопатию, нефропатию, диабетическую стопу, язвы, макроангиопатии, метаболический ацидоз или кетоз, реактивную гипогликемию, гиперинсулинемию, нарушение обмена глюкозы, резистентность к инсулину, метаболический синдром (такой как дислипидемия, ожирение, резистентность к инсулину, гипертензия, мик-роальбуминемия, гиперурикемия и гиперкоагуляция), дислипидимии различного генеза, атеросклероз и родственные заболевания, повышенное артериальное давление, хроническую сердечную недостаточность, отек и гиперурикемию, синдром X, диабет, резистентность к инсулину, ухудшенную переносимость глюкозы (также известную, как нарушенная переносимость глюкозы, IGT), инсулиннезависимый сахарный диабет, диабет типа II, диабет типа I, осложнения при диабете, нарушения, связанные с массой тела, потерю массы тела, заболевания, связанные с нарушением индекса массы тела или с лептином. В одном варианте осуществления заболевания и патологические состояния включают метаболический синдром (такой как дислипидемия, ожирение, резистентность к инсулину, гипертензия, микроальбумине-мия), синдром X, диабет, резистентность к инсулину, ухудшенную переносимость глюкозы (также известную, как нарушенная переносимость глюкозы, IGT), инсулиннезависимый сахарный диабет, диабет типа II, диабет типа I, осложнения при диабете. В одном варианте осуществления заболеванием или нарушением является ухудшенная переносимость глюкозы, диабет типа II или ожирение.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения нарушения, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа I или типа II, осложнения при диабете, включающий введение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
При использовании в настоящем изобретении пациент является страдающим от "ожирения", если у пациента проявляется по меньшей мере один из следующих признаков:
индекс массы тела (BMI), т.е. отношение массы тела пациента (кг) к квадрату его роста (м), равен 30 или более;
абсолютное значение обхвата талии составляет > 102 см для мужчин или > 88 см для женщин;
отношение обхвата талии к обхвату бедер составляет > 0,9 для мужчин или > 0,85 для женщин; или
количество телесного жира составляет > 25% для мужчин или > 30% для женщин.
При использовании в настоящем изобретении пациент является страдающим от "диабета типа II", если он удовлетворяет критериям Всемирной организации здравоохранения для диагностики диабета (Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006), т.е. если пациент имеет по меньшей мере один из следующих признаков:
концентрация глюкозы в плазме натощак составляет > 7,0 ммоль/л (126 мг/дл); или
концентрация глюкозы в плазме венозной крови составляет > 11,1 ммоль/л (200 мг/дл) через 2 ч после перорального приема 75 г глюкозы.
При использовании в настоящем изобретении пациент является страдающим от "IGT" если он удовлетворяет критериям Всемирной организации здравоохранения для диагностики IGT (Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia, WHO, 2006), т.е. если пациент имеет оба следующих признака:
концентрация глюкозы в плазме натощак составляет <7,0 ммоль/л (126 мг/дл) и концентрация глюкозы в плазме венозной крови составляет > 7,8 и <11,1 ммоль/л (200 мг/дл) через 2 ч после перорального приема 75 г глюкозы.
Введение и композиции
Общие положения.
В фармацевтических целях соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в качестве лекарственного средства энтеральным или парентеральным путем, включая внутривенное, внутримышечное, подкожное, чрескожное, введение в дыхательные пути (аэрозоль), пероральное, назальное, ректальное, вагинальное и местное (включая трансбуккальное и сублингвальное) введение. Следует оценить такие биофармацевтические характеристики соединений формулы (I), как растворимость и стабильность раствора (в диапазоне значений рН), проницаемость и т.п., для того чтобы выбрать наиболее подходящую дозированную форму и путь введения для лечения при соответствующих показаниях.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством других соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или в комбинации с одним или большим количеством других лекарственных средств (или в виде любой их комбинации). Обычно их вводят в виде композиции совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых инертных наполнителей. Термин "инертный наполнитель" включает любой ингредиент, не являющийся соединением (соединениями), предлагаемым в настоящем изобретении, который может придавать композиции функциональные (например, регулирование скорости высвобождения лекарственного средства) и/или нефункциональные (например, технологическая добавка или разбавитель) характеристики. Выбор инертного наполнителя во многом будет зависеть от таких факторов, как конкретный режим введения, влияние инертного наполнителя на стабильность и растворимость и тип дозированной формы.
При реализации способа лечения по настоящему изобретению может использоваться фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
Типичные фармацевтически приемлемые наполнители включают следующие:
разбавители, например лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза и/или глицин;
смазывающие вещества, например диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль и/или полиэтиленгликоль;
связующие, например алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон;
разрыхлители, например крахмалы, агар, альгиновая кислота или ее натриевая соль, или шипучие смеси; и/или
абсорбенты, красители, ароматизаторы и/или подсластители.
Подробное обсуждение фармацевтически приемлемых наполнителей приведено в публикации Gen-naro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2000, 20th edition (ISBN: 0683306472). Пероральное введение.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, при котором соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, и/или трансбуккальное, лингвальное или сублингвальное введение, при котором соединение попадает в кровоток непосредственно из полости рта.
Композиции, пригодные для перорального введения, включают твердые формы, твердые микрочастицы, полужидкие и жидкие (включая многофазные и дисперсные системы) формы, такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие множество частиц или наночастицы, жидкости (например, водные растворы), эмульсии или порошки; лепешки (включая заполненные жидкостью); жевательные резинки; гели; быстродиспергирующиеся дозированные формы; пленки; вагинальные суппозитории яйцевидной формы; спреи; и трансбуккальные/прилипающие к слизистой оболочке пластыри.
Композиции, пригодные для перорального введения, могут быть созданы для доставки соединений формулы (I) путем немедленного высвобождения или путем замедленного высвобождения, где высвобождение может быть задержанным, импульсным, регулируемым, замедленным или задержанным и замедленным или изменено таким образом, чтобы оптимизировать терапевтическую эффективность указанных соединений. Средства для замедленной доставки соединений известны в данной области техники и включают полимеры для медленного высвобождения, которые можно приготовить вместе с указанными соединениями для регулирования их высвобождения.
Примеры полимеров для замедленной доставки включают разлагающиеся и неразлагающиеся полимеры, которые можно использовать для высвобождения указанных соединений путем диффузии или комбинации диффузии и разложения полимера. Примеры полимеров для замедленной доставки включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, ксантановую камедь, полиметакрилаты, полиэтиленоксид и полиэтиленгликоль.
Жидкие композиции (включая многофазные и дисперсные системы) включают эмульсии, суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции могут присутствовать в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах (приготовленных, например, из желатина или гидроксипропилметилцел-люлозы) и обычно включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или большее количество эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Жидкие композиции также можно приготовить путем восстановления твердого вещества, например, из пакетика-саше.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать в быстрораство-ряющихся, быстроразлагающихся дозированных формах, таких как описанные в публикации Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001, 11(6): 981-986.
Композиции таблеток описаны в публикации Н. Lieberman and L. Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets 1980, vol. 1 (Marcel Dekker, New York).
Парентеральное введение.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить парентерально.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить непосредственно в кровоток, в подкожные ткани, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие пути введения включают внутривенное, внутриартериальное, внутриоболочечное, внутрижелудочковое, внутриуретральное, надчревное, внутричерепное, внутримышечное, внутрисуставное и подкожное. Подходящие устройства для введения включают устройства для введения с иглой (включая устройства для введения с микроиглой), шприцы без иглы и устройства для вливания.
Парентеральные композиции обычно представляют собой водные или масляные растворы. Если раствор является водным, то он содержит инертные наполнители, такие как сахара (включая, но не ограничиваясь только ими, глюкозу, маннит, сорбит и т.п.), соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно, обеспечивающие значение рН, равное от 3 до 9), но для некоторых случаев применения может быть более предпочтительно, если композиции приготовлены в виде стерильных неводных растворов или в виде высушенных форм для применения в сочетании с подходящим разбавителем, таким как стерильная апирогенная вода (вода для инъекций).
Парентеральные композиции могут включать имплантаты, полученные из разлагающихся полимеров, таких как сложные полиэфиры (т.е. полимолочная кислота, полилактид, сополимер лактида с глико-лидом, поликапролактон, полигидроксибутират), полиортоэфиры и полиангидриды. Такие композиции можно вводить через хирургический надрез в подкожные ткани, в мышечные ткани или непосредственно в конкретные органы.
Приготовление парентеральных композиций в стерильных условиях, например с путем лиофилиза-ции, можно легко осуществить с помощью обычных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Растворимость соединений формулы (I), использующихся для приготовления парентеральных растворов, можно увеличить путем использования соответствующих методик приготовления композиций, таких как введение сорастворителей и/или улучшающих растворимость агентов, таких как поверхностно-активные вещества, мицеллярные структуры и циклодекстрины.
Ингаляционное и внутриназальное введение.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить внутриназально или путем ингаляции, обычно в форме сухого порошка (по отдельности или в виде смеси, например в виде сухой смеси с лактозой или в виде смеси с частицами компонентов, например в виде смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) с помощью сухого порошкового ингалятора, в виде распыляемого аэрозоля с помощью находящегося под давлением контейнера, насоса, разбрызгивателя, атомизатора (предпочтительно атомизатора с использованием электрогидродинамического устройства для получения мелкодисперсного тумана), или распылителя с добавлением или без добавления подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, или в виде капель для носа. Для внутриназального применения порошок может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
Находящийся под давлением контейнер, насос, разбрызгиватель, атомизатор или распылитель содержит раствор или суспензию соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, включающую, например, этанол, водный раствор этанола или альтернативный агент, подходящий для диспергирования, растворения или улучшения высвобождения активного ингредиента, пропеллент (про-пелленты) в качестве растворителя и необязательно поверхностно-активное вещество, такое как сорби-тантриолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
В композиции сухого порошка или суспензии перед применением лекарственный продукт микро-низируют с получением частиц с размером, подходящим для доставки путем ингаляции (обычно менее 5 мкм). Это можно осуществить с помощью соответствующей методики измельчения, такой как размол на спиральной струйной мельнице, размол струйной мельнице с псевдоожиженным слоем, обработку в надкритической жидкости с получением наночастиц, гомогенизация при высоком давлении или распылительная сушка.
Капсулы (приготовленные, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), блистеры и картриджи для применения в ингаляторе или устройстве для вдувания порошков могут быть приготовлены с включением порошкообразной смеси соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал, и модификатора воздействия, такого как L-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, предпочтительно последнее. Другие подходящие инертные наполнители включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Композиции для ингаляционного/внутриназально введения могут быть приготовлены в виде композиций немедленного и/или модифицированного высвобождения с использованием, например, сополимера гликолевой и молочной кислоты. Композиции модифицированного высвобождения включают композиции задержанного, замедленного, импульсного, регулируемого, адресного и программированного высвобождения.
Чрескожное введение.
Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают терапевтически эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем. Предпочтительные носители включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, предназначенные для содействия прохождению через кожу пациента. Обычно чрескожные устройства представляют собой повязку, включающую изнаночный слой, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно регулирующий скорость барьерный элемент для доставки соединения в кожу пациента с регулируемой и заранее заданной скоростью в течение продолжительного периода времени и средства для закрепления устройства на коже.
Комбинированная терапия.
Соединение формулы (I), предлагаемое в настоящем изобретении, для применения в терапии можно эффективно объединять с другим фармакологически активным соединением или с двумя или большим количеством других фармакологически активных соединений. Например, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, определенную выше, можно вводить одновременно, последовательно или по отдельности в комбинации с одним или большим количеством средств, предназначенных для лечения перечисленных выше нарушений.
Терапевтические средства, которые являются подходящими для такой комбинации, включают, например, противодиабетические средства, такие как метформин, сульфонилмочевины (например, гли-бенкламид, толбутамид, глимепирид), натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы (например, розиглита-зон, пиоглитазон), агонисты и антагонисты PPAR-гамма (например, Gl 262570), модуляторы PPAR-гамма/альфа (например, KRP 297), ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, акарбоза, воглибоза), ингибиторы DPP-IV (например, LAF237, MK-431), альфа-2-антагонисты, инсулин и аналоги инсулина, GLP-1 и аналоги GLP-1 (например, эксендин-4) или амилин. Перечень также включает ингибиторы про-тенитирозинфосфатазы 1, вещества, влияющие на дерегуляцию продуцирования глюкозы в печени, такие как, например, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы или фруктозо-1,6-бисфосфатазы, гликогенфосфорила-зы, антагонисты глюкагонового рецептора и ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы, гликоген-синтазыкиназы или пируватдегидрогеназы, средства, снижающие содержание липидов в крови, такие как, например, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин), фибраты (например, безафибрат, фенофибрат), никотиновую кислоту и ее производные, агонисты PPAR-альфа, агонисты PPAR-дельта, ингибиторы АСАТ (например, авасимиб) или ингибиторы всасывания холестерина, такие как, например, эзетимиб, связывающие желчные кислоты вещества, такие как, например, холести-рамин, ингибиторы подвздошного транспорта желчных кислот, соединения, повышающие содержание липопротеинов высокой плотности в крови, такие как ингибиторы СЕТР или регуляторы АВС1, или активные вещества, предназначенные для лечения ожирения, такие как сибутрамин или тетрагидролипста-тин, дексфенфлурамин, аксокин, антагонисты каннбиноидного рецептора 1, антагонисты рецептора МСН-1, агонисты рецептора МС4, антагонисты NPY5 или NPY2 или р3-агонисты, такие как SB-418790 или AD-9677 и агонисты рецептора 5НТ2с.
Кроме того, являются подходящими комбинации с лекарственными средствами, влияющими на повышенное артериальное давление, хроническую сердечную недостаточность или атеросклероз, такими как, например, антагонисты А-II (ангиотензин II) или ингибиторы АСЕ, ингибиторы ЕСЕ, диуретики, р-блокаторы, антагонисты Са, обладающие центральным действием гипотензивные средства, антагонисты альфа-2-адренорецептора, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, ингибиторы агрегации тромбоцитов и другие или их комбинации. Примерами антагонистов рецептора ангиотензина II являются кандесартан, цилексетил, калий-лосартан, эпросартанмезилат, валсартан, телмисартан, ирбесартан, ЕХР-3174, L-158809, ЕХР-3312, олмесартан, медоксомил, тазосартан, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 и т.п. Антагонисты рецептора ангиотензина II преимущественно используются для лечения или предупреждения повышенного артериального давления и осложнений при диабете, часто в сочетании с диуретиком, таким как гидрохлортиазид.
Для лечения или предупреждения подагры применимы комбинации с ингибиторами синтеза мочевой кислоты или средствами, способствующими выведению из организма мочевой кислоты.
Для лечения или предупреждения осложнений при диабете можно использовать комбинации с антагонистами GABA-рецептора, блокаторами Na-каналов, топираматом, ингибиторами протеинкиназы С, ингибиторами конечных продуктов гликозилирования или ингибиторами альдозоредуктазы.
Такие комбинации могут обеспечивать значительные преимущества при лечении, включая синерге-тическую активность.
Таким образом, могут использоваться фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) в терапевтически эффективном количестве в комбинации с инсулином, производным или миметиком инсулина; средством, усиливающим секрецию инсулина; лигандом инсулинотропного рецептора сульфонилмочевины; лигандом PPAR; сенсибилизатором воздействия инсулина; бигуанидом; ингибиторами альфа-глюкозидазы; GLP-1, аналогом или миметиком GLP-1; ингибитором DPPIV; ингибитором HMG-CoA-редуктазы; ингибитором скваленсинтазы; лигандом FXR или LXR; холестирамином;
фибратами; никотиновой кислотой или аспирином в терапевтически эффективном количестве. В другом варианте может использоваться продукт, включающий соединение формулы (I) и средство, выбранное из группы, включающей инсулин, производное или миметик инсулина; средство, усиливающее секрецию инсулина; лиганд инсулинотропного рецептора сульфонилмочевины; лиганд PPAR; сенсибилизатор воздействия инсулина; бигуанид; ингибиторы альфа-глюкозидазы; GLP-1, аналог или миметик GLP-1; ингибитор DPPIV; ингибитор HMG-CoA-редуктазы; ингибитор скваленсинтазы; лиганд FXR или LXR; хо-лестирамин; фибраты; никотиновую кислоту и аспирин, предназначенный для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. Химические определения.
При использовании в настоящем изобретении термин "алкил" означает полностью насыщенный разветвленный или неразветвленный углеводородный фрагмент. Предпочтительно, если алкил включает от 1 до 20 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 16 атомов углерода, от 1 до 10 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры алкила включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2- диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил или н-децил.
"Алкилен" означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, состоящую только из атомов углерода и водорода, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, и присоединенную к остальной части молекулы или к радикальной группе. Примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и т.п. Алкилен присоединен к остальной части молекулы ординарной связью и к радикальной группе ординарной связью. Присоединение алкилена к остальной части молекулы и к радикальной группе может происходить через 1 атом углерода или через любые 2 атома углерода цепи.
"Галоген" может означать фтор, хлор, бром или йод.
Термин "алкенил" означает одновалентный углеводород, содержащий по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Термин "С2-С6-алкенил" означает одновалентный углеводород, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь.
Термин "алкинил" означает одновалентный углеводород, содержащий по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Термин "С2-С6-алкинил" означает одновалентный углеводород, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь.
При использовании в настоящем изобретении термин "алкоксигруппа" означает алкил-О-, где алкил определен выше в настоящем изобретении. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, бутоксигруп-пу, трет-бутоксигруппу, пентилоксигруппу, гексилоксигруппу, циклопропилоксигруппу, циклогексилок-сигруппу и т.п. Предпочтительно, если алкоксигруппы содержат примерно 1-6, более предпочтительно примерно 1-4 атома углерода.
Алкильные группы, алкенильные группы, алкинильные группы и алкоксигруппы, содержащие необходимое количество атомов углерода, могут быть неразветвленными или разветвленными. Необходимое количество атомов углерода может быть представлено, как C1-C6-, C1-C4- и т.п.
Термин "арил" означает моноциклические или бициклические ароматические углеводородные группы, содержащие в кольцевом фрагменте 6-10 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают фенил и нафтил.
Термин "арил" также означает группу, в которой арильное кольцо сконденсировано с одним или большим количеством циклоалкильных или гетероциклических колец, где радикал или положение присоединения находится на арильном кольце. Неограничивающие примеры включают 2,3-дигидро-1Н-инден, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил.
Термин "арилалкил" означает арильную группу, которая связана с другим фрагментом с помощью алкильной группы, которая может быть разветвленной или неразветвленной. Примеры арилалкильных групп включают бензил, 2-фенилэтил, 2-(нафт-2-ил)-бутан-1-ил и т.п.
Термин "арилоксигруппа" означает арильную группу, которая связана с другим фрагментом с помощью атома кислорода, такую как феноксигруппа.
При использовании в настоящем изобретении термин "гетероциклил" означает необязательно замещенное насыщенное или ненасыщенное неароматическое кольцо или кольцевую систему, например, которая представляет собой 4-, 5-, 6-или 7-членную моноциклическую, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членную бициклическую или 10-, 11-, 12-, 13-, 14- или 15-членную трициклическую кольцевую систему и содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, S и N, где N и S необязательно могут быть окислены до различных состояний окисления. Гетероциклическая группа может быть присоединена через гетероатом или атом углерода. Гетероциклил может включать конденсированные или мостиковые кольца, а также спироциклические кольца. Примеры гетероциклов включают дигидро-фуранил, [1,3]диоксолан, 1,4-диоксан, 1,4-дитиан, пиперазинил, 1,3-диоксолан, имидазолидинил, имида
золинил, пирролидин, дигидропиран, оксатиолан, дитиолан, 1,3-диоксан, 1,3-дитианил, оксатианил, тио-морфолинил, оксиранил, азиридинил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетра-гидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, азепинил, оксапинил, оксазепинил и диазепинил.
При использовании в настоящем изобретении термин "циклоалкил" означает насыщенные или частично ненасыщенные (но неароматические) моноциклические, бициклические или трициклические углеводородные группы, содержащие 3-12 атомов углерода, предпочтительно 3-9 или 3-7 атомов углерода. Типичные моноциклические углеводородные группы включают, но не ограничиваются только ими, цик-лопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил или циклогексенил. Типичные бицик-лические углеводородные группы включают борнил, декагидронафтил, бицикло[2.1.1]гексил, бицик-ло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.1]гептенил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил, 2,6,6-триметил-бицикло[3.1.1]гептил или бицикло[2.2.2]октил. Типичные трициклические углеводородные группы включают адамантил.
Термин "гетероциклооксигруппа" означает гетероциклил, который связана с другим фрагментом с помощью атома кислорода, например пиперазин-2-илоксигруппу.
При использовании в настоящем изобретении термин "гетероарил" означает 5-14-членную моноциклическую или бициклическую, или полициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 8 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S. Предпочтительно, если гете-роарил представляет собой 5-10-членную или 5-7-членную кольцевую систему. Примеры моноциклических гетероарильных групп включают пиридил, тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил и тетразолил. Примеры бициклических гетероарильных групп включают индолил, бензофуранил, хинолил, изохинолил индазолил, индолинил, изоиндолил, индолизинил, бензамидазолил и хинолинил.
Термин "гетероарил" также означает группу, в которой гетероароматическое кольцо сконденсировано с одним или большим количеством циклоалкильных или гетероциклических колец, где радикал или положение присоединения находится в гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают 5,6,7,8-тетрагидрохинолин и 6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин.
Гетероарильная группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической, более предпочтительно моно-или бициклической.
Термин "гетероарилалкил" означает гетероарильную группу, которая связана с другим фрагментом с помощью алкильной группы, которая может быть разветвленной или неразветвленной. Примеры гете-роарилалкильных групп включают 2-(пиридин-3-ил)-этил, 3-(хинолин-7-ил)-бутан-1-ил и т.п.
Термин "гетероарилоксигруппа" означает гетероарильную группу, которая связана с другим фрагментом с помощью атома кислорода, такую как пиридин-3-илоксигруппа.
Подразумевается, что "гетероарил" и "гетероциклил" также включают системы с окисленными атомами S или N, такие как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного кольцевого атома азота.
Если явно не указано иное, в случаях, когда комбинацию групп в настоящем изобретении называют, как один фрагмент, например арилалкилом, то последняя упомянутая в названии группа содержит атом, с помощью которого фрагмент присоединен к остальной части молекулы.
"Аминогруппа" при использовании в настоящем изобретении означает -NH2. Термин "N-(алкил)аминогруппа" означает аминогруппу, в которой один атом водорода заменен алкильной группой. Например, ^(С^С^алкил^миногруппа означает аминогруппу, в которой один из атомов водорода заменен алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Термин "^№ди-(алкил)аминогруппа" означает аминогруппу, в которой оба атома водорода заменены алкильными группами, которые могут быть одинаковыми или разными. Например, ^^ди-^-С^алкил^миногруппа означает аминогруппу, в которой оба атома водорода заменены алкильными группами, которые могут быть одинаковыми или разными и содержащими от 1 до 6 атомов углерода.
"Карбамоильная" группа при использовании в настоящем изобретении означает -C(O)NH2. Термин "№(алкил)-карбамоил" означает карбамоильную группу, в которой один атом водорода заменен алкильной группой. Например, ^(СгС^алкшлЬкарбамоил означает карбамоильную группу, в которой один из атомов водорода заменен алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода. Термин "N,N-,^1-(алкил)-карбамоил" означает карбамоильную группу, в которой оба атома водорода заменены алкильны-ми группами, которые могут быть одинаковыми или разными. Например, ^^ди-^-С^алкил)-карбамоил означает карбамоильную группу, в которой оба атома водорода заменены алкильными группами, которые могут быть одинаковыми или разными и содержащими от 1 до 6 атомов углерода.
Термин "алканоил" означает группу формулы -C(O)-R, в которой R обозначает алкильную группу. Например, С1-С6-алканоил означает алканоильную группу, которая содержит от 1 до 6 атомов углерода, такую как ацетил, изопропилкарбонил и т.п.
Общие положения.
В термин "включающий" входит "содержащий", а также "состоящий из", например композиция, "включающая" X, может состоять только из X или может включать еще что-то дополнительно, например, X + Y.
Выражение "в основном" не исключает "полностью", например композиция, которая "в основном
не содержит" Y может совсем не содержать Y. При необходимости выражение "в основном" можно исключить из определений, приведенных в настоящем изобретении.
Термин "примерно" по отношению к численному значению х означает, например, х ± 10%.
Когда это является подходящим, термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число и наоборот.
Если явно не указано, что группа "является замещенной" или "необязательно может быть замещенной", то следует понимать, что группа является незамещенной.
"Необязательно" или "необязательный" означает, что описанное после этого событие или обстоятельства могут осуществиться или не осуществиться и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельства осуществляются, и случаи, когда событие или обстоятельства не осуществляются. Например, "необязательно замещенный арил" означает, что арильный радикал может быть и может не быть замещенным и что описание включает и замещенные арильные радикалы, и арильные радикалы, которые не замещены.
Синтез.
В объеме настоящего описания только легко удаляемая группа, которая не является компонентом конкретных конечных искомых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, называется "защитной группой", если в контексте не указано иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их отщепления описаны, например, в стандартных справочниках, таких как, например, J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973.
Соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащие по меньшей мере одну со-леобразующую группу, можно получить по известным методикам. Например, соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих кислотные группы, можно получить, например, путем обработки этих соединений соединениями металлов, такими как соли щелочных металлов подходящих органических карбоновых кислот, например, натриевой солью 2-этилгексановой кислоты; органическими соединениями щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такими как соответствующие гидроксиды, карбонаты или гидрокарбонаты, такие как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, соответствующими соединениями кальция или аммиаком или подходящим органическим амином, предпочтительно использовать стехиометрические количества или небольшой избыток солеоб-разующего реагента. Соли присоединения с кислотами соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, получают обычным образом, например, путем обработки соединений кислотой или подходящим ионообменным реагентом. Внутренние соли соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, содержащих кислотную и основную солеобразующие группы, например свободную карбоксигруппу и свободную аминогруппу, можно получить, например, путем нейтрализации солей, таких как соли присоединения с кислотами, до изоэлектрической точки, например, слабыми основаниями или путем обработки ионообменниками.
Соли можно обычным образом превратить в свободные соединения; соли металлов и аммония можно превратить, например, путем обработки подходящими кислотами и соли присоединения с кислотами, например, путем обработки подходящим основным реагентом.
Смеси изомеров, получаемые в контексте настоящего изобретения, можно разделить по известной методике на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделить, например, путем распределения в многофазной смеси растворителей, перекристаллизацией и/или с помощью хроматографического разделения, например, на силикагеле, или, например, с помощью жидкостной хроматографии среднего давления на колонке с обращенной фазой, и рацематы можно разделить, например, путем образования солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами, и получаемую таким образом смесь диастереоизоме-ров разделить, например, с помощью фракционной кристаллизации или с помощью хроматографии на колонках с оптически активными веществами.
Промежуточные и конечные продукты можно обработать и/или очистить по стандартным методикам, например, с помощью хроматографических методик, методик распределения, (пере)кристаллизации и т.п.
Приведенное ниже в целом относится ко всем способам, указанным выше и ниже в настоящем изобретении.
Все стадии способа, описанные выше, можно выполнить при известных условиях проведения реакций, включая специально указанные, при отсутствии или обычно в присутствии растворителей или разбавителей, включая, например, растворители или разбавители, которые инертны по отношению к используемым реагентам и растворяют их, при отсутствии или в присутствии катализаторов, конденсирующих реагентов или нейтрализующих реагентов, например, ионообменников, таких как катионооб-менники, например, в Н форме, в зависимости от природы реакции и/или реагентов при пониженной, нормальной или повышенной температуре, например при температуре в диапазоне от примерно -100 до примерно 190°С; включая, например, от примерно -80 до примерно 150°С, например от -80 до 60°С, при комнатной температуре, от -20 до 40°С или при температуре кипения используемого растворителя, при атмосферном давлении или в закрытом сосуде, когда это целесообразно, то под давлением и/или в
инертной атмосфере, например в атмосфере аргона или азота.
На всех стадиях реакций образующиеся смеси изомеров можно разделить на отдельные изомеры, например диастереоизомеры или энантиомеры, или на любую необходимую смесь изомеров, например рацематы или смеси диастереоизомеров, например, по методикам, аналогичным описанным в разделе "Дополнительные стадии способа".
Растворители, из числа которых можно выбрать растворители, которые являются подходящими для любой конкретной реакции, включают указанные специально или, например, воду, сложные эфиры, такие как (низш.) алкил-(низш.) алканоаты, например этилацетат; простые эфиры, такие как алифатические простые эфиры, например диэтиловый эфир, или циклические простые эфиры, например тетрагидрофу-ран или диоксан, жидкие ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол, спирты, такие как метанол, этанол или 1- или 2-пропанол, нитрилы, такие как ацетонитрил, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид или хлороформ, амиды кислот, такие как диметилформамид или диметил-ацетамид, основания, такие как гетероциклические азотистые основания, например пиридин или N-метилпирролидин-2-он, ангидриды карбоновых кислот, такие как ангидриды (низш.) алкановых кислот, например уксусный ангидрид, циклические, линейные или разветвленные углеводороды, такие как цик-логексан, гексан или изопентан, или смеси этих растворителей, например водные растворы, если в описании способов не указано иное. Такие смеси растворителей также можно использовать при обработке, например, с помощью хроматографии или распределения.
Соединения, включая их соли, также можно получить в виде гидратов или их кристаллы могут, например, включать растворитель, применяющийся для кристаллизации. Могут содержаться разные кристаллические формы.
Настоящее изобретение также относится к таким вариантам осуществления способа, в которых соединение, получаемое на любой стадии способа в качестве промежуточного продукта, применяется в качестве исходного вещества, а затем выполняются остальные стадии способа, или в которых исходное вещество образуется при условиях проведения реакции или применяется в виде производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом, предлагаемым в настоящем изобретении, получают при условиях проведения реакции и затем обрабатывают in situ.
Все исходные вещества, структурные фрагменты, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие реагенты, растворители и катализаторы, использующиеся для синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, имеются в продаже или их можно получить по методикам органического синтеза, известным специалисту с общей подготовкой в данной области техники (Houben-Wey14th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21).
Обычно соединения формулы (I) можно получить в соответствии с приведенными ниже схемами.
Методика получения.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I). На приведенных ниже схемах представлены общие пути синтеза соединений формулы (I). В реакциях, приведенных на представленных ниже в настоящем изобретении схемах, любую содержащуюся реакцион-носпособную группу, такую как гидроксигруппа, аминогруппа, карбонильная группа или иминогруппа, на время проведения реакции можно защитить с помощью обычных защитных групп, таких как триме-тилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, бензильная, ацетальная, кетальная и т.п., которые отщепляют после проведения реакции.
Схема 1
Соединения формулы (II), в которой Lg обозначает отщепляющуюся группу, такую как галоген, и все другие символы являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно ввести в реакцию с алкиллитием или алкилмагнием и получить соединения формулы (III), в которой М выбран из группы, включающей галогенид Li или Mg, и все другие символы являются такими, как определено в настоящем изобретении. Соединения формулы (III) можно ввести в реакцию с соединениями формулы (IV), в которой все символы являются такими, как определено в настоящем изобретении. Полученный промежуточный продукт можно дегидроксилировать/деалкоксилировать с использованием такого реагента, как смесь триэтилсилан/эфират BF3, и получить соединения формулы (I), в которой все символы являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Соединения формулы (III), в которой М выбран из группы, включающей галогенид Li или Mg, и все другие символы являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно ввести в реакцию с соединениями формулы (V), в которой Lg обозначает отщепляющуюся группу, такую как галоген, мези-лат, тозилат или трифторметансульфонил, и все другие символы являются такими, как определено в настоящем изобретении, и получить соединения, в которых все символы являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Схема 3
Соединения формулы (VI), в которой Lg обозначает отщепляющуюся группу, такую как галоген, и все другие символы являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно ввести в реакцию с алкиллитием или алкилмагнием и получить соединения формулы (VII), в которой М выбран из группы, включающей галогенид Li или Mg, и все другие символы являются такими, как определено в настоящем изобретении. Соединения формулы (VII) можно ввести в реакцию с соединениями формулы (VIII), в которой все символы являются такими, как определено в настоящем изобретении. Полученный промежуточный продукт можно дегидроксилировать с использованием такого реагента, как смесь три-этилсилан/эфират BF3 или Pd-C, в атмосфере водорода и получить соединения, в которых все символы являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Схема 4
Соединения формулы (IX), в которой все символы являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно ввести в реакцию с кислотой формулы (X) или соответствующим хлорангидридом этой кислоты, в которой все символы являются такими, как определено в настоящем изобретении. Реакцию можно провести в присутствии кислоты Льюиса с последующей обработкой промежуточного кетона смесью триэтилсилан/эфират BF3 и получить соединения, в которых все символы являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Схема 5
OR' OR
Соединения формулы (XI), в которой R11 выбран из группы, включающей водород, алкил, ацил, трифторметансульфонил, и все символы являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно циклизовать с использованием OR11 и получить соединения формулы (I), в которой кольцо А' со
держит по меньшей мере один атом О и все другие символы являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Соединения формулы (I) можно получить из других соединений формулы (I) по методикам, хорошо известным специалисту в данной области техники.
Схема 6
Соединения формулы (XII), в которой Lg обозначает отщепляющуюся группу, такую как галоген или трифлат, и все другие символы являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно подвергнуть превращению при условиях реакции сочетания Судзуки или при условиях реакции сочетания Бухвальда и получить соединения формулы (I), в которой кольцо А содержит по меньшей мере один заместитель, и все другие символы являются такими, как определено в настоящем изобретении. Кольцо А' может образоваться до или после проведения реакции сочетания Судзуки из OR11 , как показано на схеме 5.
Промежуточный продукт (II)
Соединения формулы (IIa), в которой Lg обозначает отщепляющуюся группу, такую как галоген, и остальные переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно ввести в реакцию с соединениями формулы (IIb), в которой М выбран из группы, включающей галогенид лития или магния, и все другие символы являются такими, как определено в настоящем изобретении. Полученный промежуточный продукт можно дегидроксилировать/деалкоксилировать с использованием такого реагента, как смесь триэтилсилан/эфират BF3, или при условиях реакции гидрирования и получить соединения формулы (II), в которой все символы являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Соединения формулы (IIc), в которой Lg обозначает отщепляющуюся группу, такую как галоген, Z выбран из группы, включающей ОН, NH2 или SH, и остальные переменные являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно ввести в реакцию с соединениями формулы (IId), в которой все символы являются такими, как определено в настоящем изобретении и получить промежуточный продукт (II), в которой все символы являются такими, как определено в настоящем изобретении. Реакцию можно провести в присутствии основания.
(lie) ("О (">
Соединения формулы (IIe), в которой Lg обозначает отщепляющуюся группу, такую как галоген, и остальные символы являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно ввести в реакцию с соединениями формулы (IIf) в которой Z выбран из группы, включающей ОН, NH2 или SH, и все другие символы являются такими, как определено в настоящем изобретении получить промежуточный продукт (II), в котором символы являются такими, как определено в настоящем изобретении. Реакцию можно провести в присутствии основания.
Карбоновую кислоту формулы (IIg) или соответствующий галогенангидрид кислоты, в которой Lg обозначает отщепляющуюся группу, такую как галоген, и кольцо А является таким, как определено в настоящем изобретении, можно ввести в реакцию с соединениями формулы (IIh), в которой все символы являются такими, как определено в настоящем изобретении, и получить промежуточный продукт (II), в котором все символы являются такими, как определено в настоящем изобретении. Реакцию можно провести в присутствии кислоты Льюиса с последующей обработкой промежуточного кетона смесью три-
Соединения формулы (VIIIa), в которой все символы являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно ввести в реакцию с соединениями формулы (VIIIb), в которой М выбран из группы, включающей галогенид лития или магния, и получить промежуточный продукт формулы (VIIIc), который можно дегидроксилировать/деалкоксилировать с использованием такого реагента, как смесь три-этилсилан/эфират BF3 или Pd-C, в атмосфере водорода и получить соединения формулы (VIIId). Соединения формулы (VIIId) можно окислить и получить альдегид формулы (VIII), который можно дополнительно окислить, и получить кислоту формулы (X). Реакции окисления можно провести по методикам, известным из литературы.
Соединения формулы (VIIIa), в которых все символы являются такими, как определено в настоящем изобретении, можно ввести в реакцию с кеталем формулы (VIIIe), в которой М выбран из группы, включающей галогенид лития или магния, и получить соединение формулы (VIIIf), которое можно де-гидроксилировать/деалкоксилировать с использованием такого реагента, как смесь триэтилсилан/эфират BF3 или Pd-C, в атмосфере водорода и получить соединения формулы (VIIIg). У соединения формулы (VIIIg) можно удалить защитную группу и получить альдегид формулы (VIII), который можно окислить, и получить кислоту формулы (X). Реакцию окисления можно провести по методикам, известным из ли-
тературы.
Следует понимать, что способы, подробно описанные выше и ниже в настоящем изобретении,
предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих. Способы, в которых используются сходные или аналогичные реагенты и/или условия, известные специалисту в данной области техники, также можно использовать для получения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.
Любые полученные смеси конечных продуктов или промежуточных продуктов на основе различий физико-химических характеристик компонентов можно по известным методикам разделить на чистые конечные продукты или промежуточные продукты, например, с помощью хроматографии, перегонки, фракционной кристаллизации или путем образования соли, если это при данных условиях представляется подходящим или возможным.
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует считать ограничивающими. Если не указано иное, все выпаривания проводят при пониженном давлении. Структуру конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждают с помощью стандартных аналитических методов, например, с помощью микроанализа, измерения темпе-
ратуры плавления (1пл.) и спектроскопических методик, например МС (масс-спектроскопия), ИК (инфракрасная спектроскопия) и ЯМР (ядерный магнитный резонанс). Использованы аббревиатуры, обычно применяющиеся в данной области техники.
Промежуточные продукты. Промежуточный продукт 1.
I. t-BuO'K, СН,1, о °с
ест
-0- II. ВН3.ТГФ, КТ -0'
Стадия I. При перемешивании к раствору 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (2,5 г, 16,77 ммоль) в ДМФ (]\Г,]Ч-диметилформамид) (10 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (2,81 г, 25,16 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляли метилйодид (3,54 г, 25,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды и смесь экстрагировали этилацетатом (30x2 мл). Органический слой промывали водой (20 мл) и выпаривали и получали неочищенный продукт, 2,2 г.
Стадия II. При перемешивании к раствору 4-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (2,18 г, 13,37 ммоль) в ТГФ (тетрагидрофуран) (5 мл) при комнатной температуре добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (4,02 г, 46,8 ммоль). После перемешивания раствора в течение 2 ч реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения превращения реакцию останавливали путем добавления МеОН (10 мл) и растворители выпаривали. Полученный остаток экстрагировали этилацетатом (30x2 мл) и органический слой промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл) и растворитель выпаривали и получали 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин, 2,0 г. МС (ЭР (электрораспыление)) m/z 150,2 (М+1).
Промежуточный продукт 2
Стадия I. При перемешивании к суспензии LiAlH4 (7,6 г, 201 ммоль) в ТГФ при 0°С добавляли 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (15 г, 100 ммоль) в 30 мл ТГФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После охлаждения избыток LiAlH4 нейтрализовывали путем добавления EtOAc с последующим добавлением водного раствора NH4C1. Остаток фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (200 млх2), объединенный органический слой промывали водой (100 мл) и рассолом (100 мл). Выпаривание растворителя давало 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (12 г), который использовали на следующей стадии без обработки.
MC (ЭР) m/z 136 (М+1).
Стадия II. При перемешивании к раствору 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (4,0 г, 29,6 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли карбонат калия (10,22 г, 74,0 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляли йодэтан (3,5 мл, 44,4 ммоль) и нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, реакцию останавливали путем добавления воды (20 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (3x25 мл). Органический слой промывали водой (30 мл), рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикаге-ле и получали 4-этил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (2,7 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,10 (t, J = 6,8 Гц, 3Н), 3,26-3,33 (m, 4H), 4,16 (t, J = 4,4 Гц, 2Н), 4,40 (s, 2H), 6,52-6,58 (m, 1H), 6,60-6,80 (m, 3H).
MC (ЭР) m/z 163,2 (M+1).
Стадия I. При перемешивании к раствору 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (5 г, 37,0 ммоль) в ДМФ (20 мл) при 0°С добавляли трет-бутоксид калия (6,22 г, 55,55 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляли бромциклопропан (4,44 мл, 55,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 4 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды и смесь экстрагировали этилацетатом (50x2 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 4-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (4,42 г).
MC (ЭР) m/z 176 (M+1).
Стадия I. При перемешивании к раствору 2-аминофенола (10 г, 9,2 ммоль) в ДХМ (дихлорметан) (92 мл) при 0°С добавляли 2-бромизобутирилбромид (11,4 мл, 9,17 ммоль), затем триэтиламин (12,7 мл, 9,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (100 мл) и затем промывали водой (100 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали в роторном испарителе и получали 2-бром^-(2-гидроксифенил)-2-метилпропионамид (21,8 г), коричневое твердое вещество, которое использовали в следующей реакции без очистки.
Стадия II. При перемешивании к раствору 2-бром-N-(2-гидроксифенил)-2-метилпропионамида (21,8 г, 84,4 ммоль) в ДМФ (85 мл) при 25°С добавляли карбонат калия (23,32 г, 168,99 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. После проведения ТСХ (тонкослойная хроматография) реакционную смесь фильтровали через целит и разбавляли этилацетатом (500 мл) и затем промывали водой (100 млх3), рассолом (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и получали 2,2-диметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (12,64 г) в виде коричневого твердого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии, и получали 8,5 г чистого соединения.
МС (ЭУ (ионизация электронным ударом)) m/z 178,2 (М+1).
Стадия III. При перемешивании к раствору АГЛ (алюмогидрид лития) (3,01 г, 79,10 ммоль) в ТГФ (80 мл) при 0°С порциями добавляли 2,2-диметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (7,00 г, 39,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч и затем при 50°С в течение 3 ч. Реакцию останавливали путем добавления холодного насыщенного раствора сульфата натрия и смесь фильтровали через целит и экстрагировали с помощью ДХМ (100 млх2), промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и получали 2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (6,09 г), который использовали в следующей реакции использовали без очистки.
МС (ЭУ) m/z 164,2 (М+1).
Стадия IV. При перемешивании к раствору 2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (6 г, 36,8 ммоль) в ДХМ (75 мл) при 0°С добавляли трифторуксусный ангидрид (6,2 мл, 44,2 ммоль), затем триэтиламин (6,2 мл, 44,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (100 мл) и затем промывали водой (100 млх2), рассолом (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и получали 1-(2,2-диметил-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)-2,2,2-трифторэтанон (9,46 г) в виде коричневого твердого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии, и получали 8,7 г чистого продукта.
МС (ЭУ) m/z 260,2 (М+1).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 1,38 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 6,86-6,96 (m, 2H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,97 (d, 1H).
При перемешивании к раствору 6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (3,00 г, 12,1 ммоль) в диметил-формамиде (25 мл) добавляли карбонат калия (3,3 г, 24,1 ммоль), йодид натрия (0,905 г, 6,0 ммоль) и 4-метоксибензилхлорид (2,5 мл, 18,1 ммоль) и нагревали при 50°С. Через 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали путем добавления воды и смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Органический слой промывали водой (2x20 мл), рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикаге-ле и получали 6-бром-1-(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (2,5 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 1,96-2,02 (m, 2Н), 2,78 (t, J = 6,0 Гц, 2Н), 3,46 (t, J = 5,2 Гц, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 4,40 (s, 2Н), 6,38 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,86 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,15
(d, J = 8,4 Гц, 2Н).
MC (ЭР) m/z 332,1, 334,1 (M+1).
Примеры
Пример 1. (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-Хлор-3-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-илметил)фе-нил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол
дихлорметане (20 мл), затем добавляли AlCl3 (2,14 г, 16,1 ммоль). Через 2 ч температуру реакционной смеси доводили до комнатной и перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали, выливая смесь на дробленый лед, и смесь экстрагировали дихлорметаном (30x2 мл). Органический слой промывали водным раствором NaHCO3 (20 мл), с помощью Н2О (20 мл) и получали неочищенный продукт 3,0 г.
Стадия II. К неочищенному продукту (0,9 г, 2,45 ммоль) в смеси 1,2-дихлорэтан/MeCN состава 1:2 (12 мл) при 20°С одновременно добавляли Et3SiH (0,83 мл, 5,16 ммоль) и BF3 OEt2 (0,37 мл, 3,19 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали путем добавления водного раствора NaHCO3 (5 мл). Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении; полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл), промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 7-(5-бром-2-хлорбензил)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин
(0,375 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 2,89 (s, 3Н), 3,27 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,32 (t, J = 3,6 Гц, 2Н), 6,61 (s, 1H), 6,64-6,74 (m, 2H) 7,19-7,32 (m, 3Н). MC (ЭР) m/z 351,8 (M+1).
Стадия III. При перемешивании к раствору 7-(5-бром-2-хлорбензил)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (0,37 г, 1,06 ммоль) в смеси ТГФ:толуол (5 мл смеси состава 1:2) при -78°С добавляли 1,6 М раствор nBuLi в гексанах (0,68 мл, 1,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем при перемешивании при -78°С переносили в раствор 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)^-глюкопиранона (0,49 г, 1,06 ммоль) в толуоле (5 мл). После перемешивания в течение 4 ч добавляли 0,6 н. раствор метансульфоновой кислоты в метаноле (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию останавливали путем добавления водного раствора NaHCO3 (5 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-хлор-3 -(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-7-илметил)фенил] -6-гидроксиметил-2-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол (0,178 г).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 2,82 (s, 3Н), 3,08 (s, 3Н), 3,10 (d, J = 10,0 Гц, 1Н), 3,18 (t, J = 4,0 Гц, 2H), 3,42 (t, J = 9,6 Гц, 1H), 3,55-3,62 (m, 1H), 3,75 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,82 (dd, J = 12,0, 5,6 Гц, 1Н), 3,90 (d, J = 14,8 Гц, 1Н), 3,94 (d, J = 10,4 Гц, 1H), 4,02 (d, J = 15,2 Гц, 1H), 4,23 (t, J = 4,4 Гц, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,606,68 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H).
MC (ЭР) m/z 466,3 (M+1).
Стадия IV. При перемешивании к раствору (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-илметил)фенил]-6-гидроксиметил-2-метокситетрагидропиран-3,4,5-триола (0,17 г, 0,37 ммоль) в смеси ацетонитрилдихлорметан (смесь состава 1:1,6 мл) при 10°С добавляли комплекс трифторид бора-диэтилэфират (0,09 мл, 0,75 ммоль) и триэтилсилан (0,24 мл, 1,50 ммоль). После перемешивания при такой же температуре в течение 4 ч реакцию останавливали водным раствором NaHCO3 (4 мл). Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении; полученную смесь экстрагировали ди-хлорметаном (2x 20 мл), промывали рассолом (3 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол (40 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 2,80 (s, 3Н), 3,15 (t, J = 4,4 Гц, 2Н), 3,25-3,34 (m, 1Н), 3,35-3,48 (m, 3Н), 3,68 (dd, J = 12,0, 5,6 Гц, 1H), 3,86 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 3,92 (Abq, J = 15,2 Гц, 2Н), 4,07 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 4,21 (t, J - 4,4 Гц, 2Н), 6,50 (d, J = 0,8 Гц, 1Н), 6,66 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,64 (dd, J = 8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,24 (dd, J = 8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,0, 1H).
MC (ЭР) m/z 436,0 (M+1).
Приведенные ниже соединения примеров получали по методикам, описанным в примере 1.
Пример №
Структура/Название по номенклатуре ИЮПАК*
Спектральные данные
но** у^он он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[400iop-3-
(4-этил-3,4-дигидро-2Н-
бензо[1,4]оксазин-7-
илметил)фенил]-6-
гидроксиметилтетрагидропиран
-3,4,5-триол
*Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 1,08 (t, J = 6,8 Гц, ЗН), 3,15-3,48 (m, 8Н), 3,66 (d, J = 11,2 Гц, Ш), 3,85 МС(ЭР) m/z 450,3 (М+1).
Стадия I. При перемешивании к раствору 1-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)-2,2,2-трифторэтанона (6,5 г, 28,1 ммоль) в дихлорметане (45 мл) при 0°С добавляли 5-бром-2-хлорбензоилхлорид (8,54 г, 33,7 ммоль) в дихлорметане (35 мл) и AlCl3 (5,61 г, 42,2 ммоль). Через 2 ч температуру реакционной смеси доводили до комнатной и перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали, выливая смесь на дробленый лед, и смесь экстрагировали дихлорметаном (2x 50 мл). Органический слой промывали водным раствором NaHCO3 (30 мл) с помощью H2O (20 мл), и растворитель выпаривали, и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и получали 1-[6-(5-бром-2-хлорбензоил)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]-2,2,2-трифторэтанон (10,0 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 4,03 (t, J = 4,0 Гц, 2Н), 4,48 (t, J = 4,2 Гц, 2Н), 7,04 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,34 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,50 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J = 8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Гц, 1H) 8,42 (широкий s, 1H).
MC (ЭР) m/z 450 (M+2).
Стадия II. При перемешивании к раствору 1-[6-(5-бром-2-хлорбензоил)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]-2,2,2-трифторэтанона (1,0 г, 2,23 ммоль) в смеси 1,2-дихлорэтан/MeCN состава 1:2 (12 мл) при 20°С одновременно добавляли Et3SiH (0,755 мл, 4,68 ммоль) и BF3-OEt2 (0,34 мл, 2,90 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч и реакцию останавливали путем добавления водного раствора NaHCO3 (10 мл). Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении; полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2x 20 мл), промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 1-[6-(5-бром-2-хлорбензил)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]-2,2,2-трифторэтанон (0,60 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО (диметилсульфоксид)): 5 3,96 (t, J = 4,0 Гц, 2Н), 3,99 (s, 2Н), 4,37 (t, J = 4,4 Гц, 2Н), 6,69 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,03 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,46 (dd, J = 8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,53 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,82 (широкий s, 1H).
Стадия III. При перемешивании к раствору 1-[6-(5-бром-2-хлорбензил)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]-2,2,2-трифторэтанона (8,6 г, 19,8 ммоль) в этаноле (40 мл) порциями добавляли NaBH4 и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Избыток NaBH4 нейтрализовывали путем добавления водного раствора HCl. Этанол выпаривали и остаток подвергали распределению между дихлорметаном и водой. Органический слой промывали рассолом, водой, сушили над сульфатом на
трия; последующее выпаривание растворителя давало 6-(5-бром-2-хлорбензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (6,1 г).
Стадия IV. При перемешивании к раствору 6-(5-бром-2-хлорбензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (8,0 г, 23,66 ммоль) в ДМФ (35 мл) добавляли карбонат калия (6,53 г, 36,0 ммоль), бензилбромид (4,33 мл, 35,50 ммоль) и нагревали при 50°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, реакцию останавливали путем добавления воды (50 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 4-бензил-6-(5-бром-2-хлорбензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (7,0 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 3,40 (t, J = 4,4 Гц, 2Н), 3,85 (s, 2H), 4,24 (t, J = 4,4 Гц, 2Н), 4,40 (s, 2Н), 6,40 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,45 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 6,66 (d, J = 8,0, Гц, 1H), 7,20-7,36 (m, 8H).
MC (ЭР) m/z 429,9 (M+2).
Стадия V. При перемешивании к раствору 4-бензил-6-(5-бром-2-хлорбензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (7,0 г, 16,3 ммоль) в смеси ТГФ-толуол (40 мл смеси состава 1:2) при -78°С добавляли 1,6 М раствор n-BuLi в гексанах (10,46 мл, 16,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем при перемешивании при -78°С переносили в раствор 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)^-глюкопиранона (7,62 г, 16,35 ммоль) в толуоле (25 мл). После перемешивания в течение 4 ч добавляли 0,6 н. раствор метансульфоновой кислоты в метаноле (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (25 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидрокси-метил-2-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол (5,0 г).
Стадия VI. При перемешивании к раствору ^S^R^^S^R^-P^^^mi^^^^^^^^ бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметил-2-метокситетрагидропиран-3,4,5-триола (5,0 г, 9,24 ммоль) в смеси ацетонитрилдихлорметан (смесь состава 1:1, 40 мл) при -10°С добавляли комплекс трифторид бора-диэтилэфират (2,34 мл, 18,48 ммоль) и триэтилсилан (5,95 мл, 36,9 ммоль). После перемешивания при такой же температуре в течение 4 ч реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении; полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Органический слой промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол (3,5 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 3,20-3,50 (m, 6Н), 3,68 (dd, J = 12,0, 4,4 Гц, 1Н), 3,75-3,95 (m, 3Н), 4,03 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 4,16 (t, J = 3,6 Гц, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,37 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,57 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 7,15-7,62 (m, 8H).
MC (ЭР) m/z 511,8 (M+1).
Приведенные ниже соединения примеров получали по методикам, описанным в примере 4.
но""' y^OH он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-{40Giop-3-[4-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил]фенил} -6-гидроксимети лтетрагидроп Иран -3,4,5-триол
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 3,31 (s, ЗН), 3,38-3,52 (m, ЗН), 3,70 (dd, J = 11,2, 4,0 Гц, 1Н), 3,78 (s, ЗН), 3,88 (d, 11,6 Гц, 1Н), 3,91 (Abq, 14,8 Гц, 2Н), 4,08 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 4,17 (s, 2H), 4,31 (s, 2Н), 6,41 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,59 (d, J - 7,6 Гц, 2Н), 6,86 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,17 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,22-7,38 (т, ЗН). МС (ЭР) m/z 541,8 (М+1).
но*" у^он он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-
Бензил-2,2-диметил-3,4-
дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-
6-илметил)-4-хлорфенил]-6-
гидроксиметилтетрагидропиран
-3,4,5-триол
*Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 1,26 (s, 6Н), 3,35-3,46 (т, 2Н), 3,64-3,70 (т, 1Н), 3,80-3,91 (т, ЗН),4,05 (d, 1Н), 4,38 (s, 2Н), 4,56 (s, 4Н), 6,46-6,52 (т, 1Н), 6,54-6,57 (т, 2Н), 7,19-7,28 (т, 8Н).
МС (ЭР) m/z 540,2 (М+1)
Стадия I. При перемешивании к суспензии LiAlH4 (7,6 г, 201 ммоль) в ТГФ (70 мл) при 0°С добавляли 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (15 г, 100 ммоль) в 30 мл ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После охлаждения избыток LiAlH4 нейтрализовывали путем добавления этил-ацетата (30 мл) и последующего добавления водного раствора NH4Cl. Смесь фильтровали через слой це-лита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл) и сушили над Na2SO4. Выпаривание растворителя давало бензоксазин (12 г), который использовали на следующей стадии без обработки.
MC (ЭР) m/z 136 (М+1).
Стадия II. К охлажденному льдом раствору бензоксазина (4,5 г, 33,3 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (ТФУА) (6,95 мл, 49,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем реакцию останавливали путем добавления водного раствора NaHCO3. Смесь подвергали распределению между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали и получали 1-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)-2,2,2-трифторэтанон (6,5 г).
МС (ЭР) m/z 232 (M+1).
Стадия III. При перемешивании к раствору 2-бром-5-хлорбензойной кислоты (8 г, 34,0 ммоль) в ди-хлорметане (35 мл) при 0°С по каплям добавляли ДМФ (1 мл) и оксалилхлорид (3,54 мл, 37,4 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и получали 2-бром-5-хлорбензоилхлорид (8,5 г). Неочищенный продукт использовали без дополнительной очистки.
К охлажденному льдом раствору 5-бром-2-хлорбензоилхлорида в дихлорметане (35 мл) добавляли 1-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)-2,2,2-трифторэтанон (6,5 г, 28,1 ммоль) в дихлорметане (45 мл), затем порциями добавляли AlCl3 (5,61 г, 42,2 ммоль). Через 2 ч температуру реакционной смеси доводили до комнатной и перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали, выливая смесь на дробленый лед. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водным раствором NaHCO3 (100 мл) и водой (100 мл) и растворитель выпаривали и получали неочищенный продукт, который перекристаллизовывали из горячего этилацетата, и получали 1-[6-(5-бром-2-хлорбензоил)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]-2,2,2-трифторэтанон (10,0 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 4,03 (t, J = 4,0 Гц, 2Н), 4,48 (t, J = 4,2 Гц, 2Н), 7,04 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,34 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J = 8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Гц, 1H) 8,42 (широкий s, 1H).
МС (ЭР) m/z 450 (M+2).
Стадия IV. При перемешивании к раствору 1-[6-(5-бром-2-хлорбензоил)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]-2,2,2-трифторэтанона (36 г, 80,35 ммоль) в смеси 1,2-дихлорэтан:MeCN состава 1:2 (180 мл) при 0°С добавляли BF3-OEt2 (13,2 мл, 104 ммоль) и Et3SiH (26,9 мл, 168,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем реакцию останавливали путем добавления водного раствора NaHCO3 (~200 мл). Полученную смесь экстрагировали этил-ацетатом (3x200 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом (200 мл) и сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 1-[6-(5-бром-2-хлорбензил)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]-2,2,2-трифторэтанон (30 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО): 5 3,96 (t, J = 4,0 Гц, 2Н), 3,99 (s, 2H), 4,37 (t, J = 4,4 Гц, 2Н), 6,69 (d, J =
8,4 Гц, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,40 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,46 (dd, J = 8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,53 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,82 (br s, 1H).
Стадия V. При перемешивании к раствору 1-[6-(5-бром-2-хлорбензил)-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил]-2,2,2-трифторэтанона (8,6 г, 19,8 ммоль) в этаноле (40 мл) порциями добавляли NaBH4 (1,5 г, 39,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Избыток NaBH4 нейтра-лизовывали путем добавления водного раствора NH4Cl и этанол выпаривали. Остаток подвергали распределению между этилацетатом и водой и органический слой отделяли, промывали рассолом (40 мл) и сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 6-(5-бром-2-хлорбензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (6,1 г).
МС (ЭР) m/z 340 (М+2).
Стадия VI. При перемешивании к раствору 6-(5-бром-2-хлорбензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (8,0 г, 23,66 ммоль) в ДМФ (35 мл) добавляли карбонат калия (6,53 г, 47,3 ммоль) и бензилбромид (4,33 мл, 35,50 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 8 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали путем добавления охлажденной льдом воды (50 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл) и объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывали и фильтрат концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и получали 4-бензил-6-(5-бром-2-хлорбензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (7,0 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 3,40 (t, J = 4,4 Гц, 2Н), 3,85 (s, 2H), 4,24 (t, J = 4,4 Гц, 2Н), 4,40 (s, 2Н), 6,40 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,45 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 6,66 (d, J = 8,0, Гц, 1H), 7,20-7,36 (m, 8H).
МС (ЭР) m/z 430 (M+2).
Стадия VII. При перемешивании к раствору 4-бензил-6-(5-бром-2-хлорбензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (7,0 г, 16,3 ммоль) в смеси ТГФ-толуол состава 1:2 (40 мл) при -78°С добавляли 1,6 М раствор n-BuLi в гексанах (10,46 мл, 16,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем при перемешивании при -78°С переносили в раствор 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)^-глюкопиранона (7,62 г, 16,35 ммоль) в толуоле (25 мл). После перемешивания в течение 1 ч добавляли 0,6 н. раствор метансульфоновой кислоты в метаноле (70 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (-25 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали ^S^R^^S^R^-p^^m^T^^-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметил-2-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол (5,0 г).
Пример 7. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]-оксазин-6-илметил)-4-хлор-фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
Стадия VIII. При перемешивании к раствору (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметил-2-метокситетрагидропиран-3,4,5-триола (5,0 г, 9,24 ммоль) в смеси ацетонитрилдихлорметан состава 1:1 (40 мл) при -5°С добавляли комплекс трифторид бора-диэтилэфират (2,34 мл, 18,48 ммоль) и триэтилсилан (5,95 мл, 36,9 ммоль). После перемешивания при такой же температуре в течение 4 ч реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл). Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2x 30 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол (3,5 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 3,20-3,50 (m, 6Н), 3,68 (dd, J = 12,0, 4,4 Гц, 1Н), 3,75-3,95 (m, 3Н), 4,03 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 4,16 (t, J = 3,6 Гц, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,37 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,57 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 7,15-7,62 (m, 8H).
MC (ЭР) m/z 511,8 (M+1).
Пример 8. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]-оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
Стадия IX. К раствору (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола (2,4 г, 4,68 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли 10% палладий на древесном угле (240 мг) и 0,05 мл концентрированной НС1. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч, затем фильтровали через слой целита (который промывали метанолом). Полученный фильтрат концентрировали и получали остаток, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, и получали (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(3,4-дигидро-2H-бензо [ 1,4]оксазин-6-илметил)фенил] -6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол (1,6 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 3,24-3,34 (m, 2H), 3,35-3,49 (m, 4H), 3,69 (dd, J = 12,0, 5,6 Гц, 1Н), 3,88 (dd, J = 11,6, 2,0 Гц, 1Н), 3,93 (ABq, J = 15,2 Гц, 2Н), 4,08 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 4,15 (t, J = 4,4 Гц, 2H), 6,426,50 (m, 2H), 6,58 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,26 (dd, J = 8,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,30 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,33 (d, J = 8,0
Гц, 1Н).
Пример 9. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(4-этил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фе-нил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол
При перемешивании к раствору (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола (0,1 г, 0,23 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли карбонат калия (0,065 г, 0,47 ммоль), этилйодид (0,028 мл, 0,35 ммоль) и раствор перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали путем добавления воды (2 мл), смесь экстрагировали ди-хлорметаном (3x5 мл). Органический слой промывали водой (5 мл), рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-этил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидрокси-метилтетрагидропиран-3,4,5-триол (20 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,17 (t, J = 6,8 Гц, 3Н), 3,20-3,50 (m, 6H), 3,52-3,62 (m, 2Н), 3,63 (dd, J = 11,2, 5,6 Гц, 1Н), 3,77 (d, J = 11,2 Гц, 1Н), 3,88 (abq, J = 15,2 Гц, 2Н), 4,06 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 4,15 (t, J = 3,6 Гц, 2Н), 6,43 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,46 (s, 1H), 6,57 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Гц, 1H). MC (ЭР) m/z 450 (M+1).
Приведенные ниже соединения примеров получали по методикам, описанным в примере 9.
HO'"Y'^"OH он
{28,ЗК,4К,55,б1(.)-2-[4-Хлор-3-(4-циклопропилметил-З,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-б-ялмети л)фенил] -6-гидроксиметилтетрагидро-пиран-3,4,5-триол
'н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 6 0,118 (s, 2Н), 0,51 (d, J = 6,8 Гц, 2Н), 1,00-1,10 (m, Ш), 3,20-3,60 (т, 8Н), 3,60-3,75 (т, Ш), 3,82 (d, J= 10,0 Гц, 1Н)3,94 (abq, 15,2 Гц, 2Н), 4,07 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 4,15 (t, J = 4,0, 2Н), 6,43 (d, J - 8,0 Гц, Ш), 6,45 (s, 1Н), 6,58 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,24 (dd, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H)7,34 (d, J = 8,0 Гц, 1H). MC (ЭР) m/z 476,3 (M+1).
Y А''
но" у^^''он он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[40^op-3-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[ 1,4]оксазин-б-илметил)фенил]-б-гидроксиметилтетра-гидропиран-3,4,5-триол
'H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 3,20-3,32 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,40-3,55 (m, 3H), 3,61 (dd, J = 10,8, 5,2 Гц, Ш), 3,71 (d, J = 10,8 Гц, 1H), 3,93 (abq, 15,2 Гц, 2H), 4,06 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 4,15 (t, J = 4,0, 2H), 6,43 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8,0 Гц,Ш), 7,23 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,26(s, 1H) 7,33 (d, J = 8,4 Гц, 1H).
он f^Y^o^-o Co-JU k
но'' Y"OH он
Этиловый эфир 6-[2-хлор-5-
((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-
тригидрокси-6-
гидроксиметилтетра-
гидропиран-2-ил)бензил]-2,3-
дигидробензо[ 1,4]оксазин-4-
карбоновой кислоты
'H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,25 (t, J = 6,4 Гц, ЗН), 3,30-3,50 (га, ЗН), 3,66 (d, J = 11,6 Гц, 1H), 3,84 (d, J = 11,2 Гц, ЗН), 3,99 (Abq, J = 15,2 Гц, 2H), 4,07 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 4,12-4,26 (m, 3H), 6,58 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,25 (d, J - 7,6 Гц, 1H), 7,32 (d, J = 6,4 Гц, 2H) 7,61 (s, 1H). MC (ЭР) m/z 494,3 (M+1).
Стадия I. К охлажденному раствору 6-бром-1-(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (2,5 г, 7,5 ммоль) в ТГФ (30 мл) при -78°С добавляли 1,6 М раствор н-бутиллития в гексанах (4,7 мл, 7,5 ммоль), перемешивали в течение 30 мин. Смесь при перемешивании при -78°С переносили в раствор 5-бром-2-хлорбензальдегида (1,73 г, 7,9 ммоль) в ТГФ (30 мл). После перемешивания в течение 30 мин реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Слой, содержащий этилацетат, промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали (5-бром-2-хлорфенил)-[1-(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-метанол (2,31 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 1,95-2,10 (m, 3Н), 2,77 (t, J = 6,4 Гц, 2Н), 3,33 (t, J = 5,6 Гц, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 4,39 (s, 2Н), 5,96 (d, J = 3,6 Гц, 1Н), 6,46 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,84 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 6,91-7,91 (m,
7H). MC (ЭР) m/z 474,1 (M+2).
Стадия II. К охлажденному льдом раствору (5-бром-2-хлорфенил)-[1-(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил]-метанола (2,2 г, 4,7 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли Et3SiH (3,7 мл, 23,3 ммоль), затем BF3-OEt2 (1,5 мл, 11,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления водного раствора NaHCO3. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении; полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2x 50 мл), промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 6-(5-бром-2-хлорбензил)-1-(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (1,48 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 1,96-2,02 (m, 2Н), 2,77 (t, J = 6,0 Гц, 2Н), 3,32 (t, J = 5,6 Гц, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,89 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 6,47-7,29 (m, 10Н). МС (ЭР) m/z 458,1 (М+2).
Стадия III. При перемешивании к раствору 6-(5-бром-2-хлорбензил)-1-(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (700 мг, 1,5 ммоль) в смеси ТГФ-толуол (15 мл смеси состава 1:2) при -78°С добавляли 1,6 М раствор n-BuLi в гексанах (1,0 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем при перемешивании при -78°С переносили в раствор 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)^-глюкопиранона (715 мг, 1,5 ммоль) в толуоле (10 мл). После перемешивания в течение 40 мин добавляли 0,6 н. раствор метансульфоновой кислоты в метаноле (30 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3 (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали (2S,3R,4S,5S,6R)-2-{4-хлор
3-[1 -(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил] -фенил} -6-гидроксиметил-2-метокситетра-гидропиран-3,4,5-триол (330 мг).
МС (ЭР) m/z 570,2 (М+1).
Стадия IV. При перемешивании к раствору (2S,3R,4S,5S,6R)-2-{4-хлор-3-[1-(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил]-фенил}-6-гидроксиметил-2-метокситетрагидропиран-3,4,5-триола (325 мг, 0,6 ммоль) в смеси ацетонитрилдихлорметан (смесь состава 1:1, 14 мл) при -20°С добавляли три-этилсилан (0,4 мл, 2,2 ммоль) и комплекс трифторид бора-диэтилэфират (0,15 мл, 1,1 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 4 ч реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 (8 мл). Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении; полученную смесь экстрагировали этил-ацетатом (3x20 мл). Органический слой промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали (2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-хлор-3-[1-(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил]-фенил}-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол (160 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,91-1,96 (m, J = 5,6 Гц, 2Н), 2,70 (t, J = 6,4 Гц, 2Н), 3,25-3,44 (m, 6Н), 3,67 (dd, J = 12,0, 5,6 Гц, 1Н), 3,74 (s, 3H), 3,84-3,95 (m, 3Н), 4,06 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 4,36 (s, 2H), 6,44 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 6,74 (d, J = 7,2 Гц, 2Н), 6,83 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,15 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Гц, 1H). МС (ЭР) m/z 540,0 (M+1).
Пример 15. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4 -Хлор-3 -(1,2,3,4 -тетрагидрохино лин-6 -илметил) фенил] -6 -гид-роксиметилтетрагидропиран-3,4,5 -триол
К раствору (2S,3R,4R,5S,6R)-2-{4-хлор-3-[1-(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил]-фенил}-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола (135 мг, 0,25 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 10% палладий на древесном угле (60 мг), 0,05 мл концентрированной HCl и перемешивали в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали метанолом и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол (74 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,84-1,90 (m, 2Н), 2,67 (t, J = 6,8 Гц, 2Н), 3,17-3,20 (m, 2Н), 3,25-3,46 (m, 4Н), 3,65-3,69 (m, 1Н), 3,84-3,96 (m, 3H), 4,06 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 6,43 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,73-6,76 (m, 2H), 7,23-7,28 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Гц, 1H). MC (ЭР) m/z 420,0 (M+1).
Приведенные ниже соединения примеров получали по методикам, описанным в примере 14 или 15.
(СО
но" у"^"он он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[400iop-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]-б-гидрокси-метилтетрагидропиран-3,4,5-триол
'н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,84-1,89 (m, 2Н), 2,68 (t, J = 6,4 Гц, 2Н), 3,18 (t, J = 5,2 Гц, 2Н), 3,26-3,46 (т, 4Н), 3,67 (dd, J -12,0, 4,8, 1Н), 3,84-3,97 (т, ЗН), 4,06 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 6,34 (s, 1H), 6,40 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,77 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,24-7,33 (m, 3H). MC (ЭР) m/z 420,0 (M+1).
НО ''^у-'4 ОН ОН
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-X^> p-3-
(2,3-дигидро-Ш-индол-5-
илметил)фенил]-6-гидрокси-
метилтетрагидропиран-3,4,5-
триол
'H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 2,94 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 3,26-3,45 (m, 6H), 3,66-3,70 (m, Ш), 3,86 (d, J= 11,2 Гц, 1H), 3,95 (d, J = 15,2, 1H), 4,01 (d, J= 15,2 Гц, 1H), 4,08 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 6,85 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,24-7,34 (m, 3H). MC (ЭР) m/z 406,0 (M+1).
но" у^н он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2-
Бензил-1,2,3,4-
тетрагидроизохинолин-7-
илметил)-4-хлорфенил]-6-
гидроксиметилтетрагидро-
пиран-3,4,5-триол
]Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): й 2,82-2,89 (m, 4Н), 3,25-3,47 (т, 4Н), 3,66-3,70 (т, ЗН), 3,77 (s, 2Н), 3,85-3,88 (т, 1Н), 3,98-4,08 (т, ЗН), 6,84 (s, 1Н), 6,98-7,40 (т, ЮН). МС (ЭР) m/z 510,0 (М+1).
JL^k^NH
У АС|
но" Y'^ 'OH он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Xflop-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)фенил] -6-гидроксиметилтетрагидро-пиран-3,4,5-триол
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): Ь 3,08 (t, J = 6,0 Гц, 2Н), 3,27-3,49 (т, 6Н), 3,71 (dd, J = 11,6, 4,8 Гц, Ш), 3,88-3,91 (т, 1Н), 4,06-4,15 (т, ЗН), 4,29 (s, 2Н), 7,04 (s, 1Н), 7,16 (s, 2Н), 7,31-7,37 (т, ЗН). МС (ЭР) m/z 419,9 (М+1).
Го А"
но" Y^^'OH он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4^op-3-(2,2-диметил-З,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-йлметил)фенил]-6-гидроксиметилтетра-гидропиран-3,4,5-триол
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,26 (s, 6Н), 2,98 (s, 2Н), 3,373,44 (т, 4Н), 3,65-3,70 (т, 1Н), 3,85-3,98 (т, ЗН), 4,08 (d, J = 9,48 Гц, 1Н), 6,43 (d, J = 8,16 Гц, 1Н), 6,46 (s, 1Н), 6,54 (d, J = 7,94 Гц, IH), 7,25 (d, J = 8,16 Гц, 1Н), 7,30-7,34 (т, 2Н). МС (ЭР) m/z 450,0 (М+1)
^ Jf
но ,"^Y> '' ОН он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-Xnop-3-хроман-6-илметилфенил)-6-гидроксиметилтетрагидропи-ран-3,4,5-триол
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,93-1,96 (т, 2Н), 2,71 (t, J = 6,40 Гц, 2Н), 3,26-3,44 (т, 4Н), 3,663,70 (т, 1Н), 3,87 (d, J = 11,20 Гц, Ш), 3,90 (d, J = 15,2 Гц, 1Н), 3,99 (d, J - 14,8 Гц, Ш), 4,06-4,12 (т, ЗН), 6,60 (d, J = 8,16 Гц, 1Н), 6,84-6,87 (т, 2Н), 7,26 (dd, J = 8,16 Гц, 1,98 Гц Ш), 7,30 (d, J = 1,98 Гц, 1Н), 7,33 (d, J= 8,16 Гц, Ш).
МС (ЭР) m/z 420,9 (М+1), 4437,9 (М+18)
у Xf
но" '^у 'он он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4^op-3-(2,3 -лигидробензофуран-5-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропи-ран-3,4,5-триол
]Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): S 3,17 (t, J = 8,56 Гц, 2Н), 3,30-3,46 (т, 4Н), 3,66-3,70 (т, 1Н), 3,853,88 (т, Ш), 3,98 (d, J = 15,2 Гц, 1Н), 4,02 (d, } = 14,8 Гц, 1Н), 4,07 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 4,48 (t, J = 8,56 Гц, 2Н), 6,60 (d, J = 8,3 Гц, !Н), 6,91 (d,J = 8,l Гц, 1Н), 7,02 (s, 1Н), 7,26 (dd, J = 8,1 Гц, 2,0 Гц 1Н), 7,31 (d, J = 1,7 Гц, 1Н), 7,34 (d, J = 8,1 Гц, 1Н). МС (ЭР) m/z 424,0 (М+18)
дед
но''Y^^"OH он
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-Гидроксиметил-6-[4-метил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]-тетрагидропиран-3,4,5-триол
'н ЯМР (400 МГц, CD3OD): S 1,84-1,90 (т, 2Н), 2,18 (s, ЗН), 2,67 (t, J = 6,0 Гц, 2Н), 3,16-3,19 (т, 2Н), 3,35-3,48 (т, 4Н), 3,68 (dd, J = 12,0, 5,2, Ш), 3,78-3,88 (т, ЗН), 4,06 (d, 8,8 Гц, Ш), 6,27 (d, J = 1,6 Гц, 1Н), 6,36 (dd, J = 7,6, 1,6 Гц, Ш), 6,76 (d, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,00 (d, J = 7,2 Гц, 1Н), 7,15-7,18 (т, 2Н). МС (ЭР) m/z 400,3 (М+1).
но''Хг OH
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-Дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илметил)-4-фторфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропи-ран-3,4,5-триол
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 3,29-3,48 (m, 6Н), 3,71 (dd, J = 12,0,5,2 Гц, 1Н), 3,79-3,91 (т, ЗН), 4,10 (d, J = 9,2, Ш), 4,17 (t, J = 4,4 Гц, 2Н), 6,46-6,52 (т, 2Н), 6,59 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,01-7,31 (т, ЗН). МС (ЭР) m/z 406,3 (М+1).
но'"^г^"он он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-Дигидробензо[ 1,4]диоксин-6-илметил)-4-метоксифенил]-6-гидроксиметилтетрагидропи-ран-3,4,5-триол
'н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 3,27-3,45 (т, 4Н), 3,66-3,70 (dd, J ¦= 12,0, 5,6 Гц, 1Н), 3,76-3,89 (т, 6Н), 4,05 (d, J = 9,6, 1Н), 4,18 (s, 4H), 6,64-6,67 (m, ЗН), 6,92 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 7,25 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H).
но" у^^"он он
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-Гидроксиметил-6-[4-метокси-3-(1,2, 3,4-тетраги дрохи нолин-6-илметил)фенил]-тетрагидропиран-3,4,5-триол
'H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,84-1,88 (m, 2H), 2,67 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 3,17 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 3,25-3,44 (m, 4H), 3,65 (dd, J = 12,0, 4,8, 1H), 3,74-3,86 (m, 6H), 4,01 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 6,41 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,73-6,75 (m, 2H) 6,89 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,12 (d, J = 1,6 Гц, 1H),7,21 (dd, J = 8,4, 2,0 Гц, 1H). MC (ЭР) m/z 416,0 (M+1).
(СО
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-Гидроксиметил-6-[4-метокси-3 -(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]-тетрагидропиран- 3,4,5-триол
'H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 1,84-1,88 (m, 2H), 2,66 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 3,17 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 3,25-3,43 (m, 4H), 3,65 (dd, J = 12,0, 5,2, 1H), 3,72-3,86 (m, 6H), 4,01 (d, J - 9,2 Гц, 1H), 6,36-6,42 (m, 2H), 6,73 (d, J = 7,6 Гц, 1H) 6,89 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,14 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,0 Гц, 1H). MC (ЭР) m/z 416,1 (M+1).
(СО
но" у"^"он он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Xnop-3-
(3,4-дигидро-2Н-
бензо[1,4]оксазин-7-
илметил)фенил]-6-
гидроксиметилтетра-
гидропиран-3,4,5-триол
'H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 3,26-3,47 (m, 6H), 3,66-3,70 (m, 1H), 3,85-3,96 (m, 3H), 4,07 (d, J = 9,5 Гц, 1H), 4,15 (t, J = 4,4 Гц, 2H), 6,40-6,45 (m, 2H), 6,56 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Гц, 1H). MC (ЭР) m/z 421,9 (M+1).
но" y^^"OH он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Xflop-3-
(4,4-спироциклопрошш-
хроман-6-илметил)фенил]-6-
гидроксиметилтетрагидропи-
ран-3,4,5-триол
'H ЯМР (400 МГц, CD3OD): S 0,80-0,83 (m, 2H), 0,96-0,99 (m, 2H), 1,82 ((, J = 5,1 Гц, 2H), 3,273,45 (m, 4H), 3,66-3,70 (m, 1H), 3,87 (d, J = 11,7 Гц, 1H), 3,92 (d, J - 15,2 Гц, 1H), 3,97 (d, J = 15,2 Гц, 1H),4,07 (d, J = 9,2 Гц, Ш), 4,20 (t, J = 5,1 Гц, 2H), 6,55 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 6,81 (dd, J = 8,3 Гц, J = 2,2 Гц, 1H), 7,25-7,27 (m, 2H),7,33 (d, J = 8,1 Гц, 1H). MC (ЭР) m/z 447,2 (M+1).
Г00
но" ^^'ohP-s он 1
2S,3R,4R,5S,6R)-2-[5-(2,3-Дигидробензо[ 1,4}диоксин-6-илметил)-2-этоксифенил]-6-гидроксиметилтетрагидропи-ран-3,4,5-триол
'Н ЯМР (400 МГц, CDjOD): S 1,38 (t, J =¦ 6,8 Гц, ЗН), 3,25-3,28 (ш, 1Н), 3,36-3,47 (m, 2Н), 3,563,67 (т, ЗН), 3,76 (s, 2Н), 3,84 (d, J = 11,6 Гц, Ш), 4,01-4,05 (т, 2Н), 4,17 (s, ЗН), 4,65 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,62 (d, J = 6,4 Гц, 2Н), 6,69 (d, J = 8,8 Гц, Ш), 6,86 (d, J = 2,1 Гц, Ш), 7,04 (d, J - 8,4 Гц, Ш), 7,24 (s, 1Н). МС (ЭР) m/z 449,9 (М+18).
(СО
но"^г 'он он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-
Дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-
б-илметил)-4-метоксифенил]-6-
гидроксинетилтетрагидропи-
ран-3,4,5-триол
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 3,25-3,28 (т, 1Н), 3,3-3,88 (т, ЗН), 3,67-3,75 (т, 2Н), 3,76 (d, J - 10,8 Гц, Ш), 3,79 (s, ЗН), 3,803,88 (т, 2Н), 4,02 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 4,13 (t, J = 4,4 Гц, 2Н), 6,43 (dd, J = 8,0 и 1,6 Гц, 2Н), 6,46 (s, Ш), 6,53 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,90 (d, J = 4,8 Гц, Ш), 7,14 (d, J = 2,0 Гц, Ш), 7,22 (dd, J = 8,4 и 2,0 Гц,1Н). МС (ЭР) m/z 418,0 (М+1).
но" Y"^"OH он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-XpoMaH-б-илметил-4-метоксифенил)-6-гидроксиметилтетрагидропи-ран-3,4,5-триол
'Н ЯМР (400 МГц, CDjOD): 8 1,94-1,97 (т, 2Н), 2,71 (t, J = 6,4 Гц, 2Н), 3,27-3,28 (т, Ш), 3,313,44 (т, ЗН), 3,66-3,70 (т, Ш), 3,75 (d, J - 6,4 Гц, Ш), 3,81 (s, ЗН), 3,83-3,89 (т, ЗН), 4,04 (d, J = 9,2 Гц, Ш), 4,11 (t, J = 5,2 Гц, 1Н), 6,58 (d, J = 8,0 Гц, Щ), 6,856,89 (т, 2Н), 6,92 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,16 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,25 (dd, J = 8,4 и 2,4 Гц,1Н). МС (ЭР) m/z 434,1 (М+18).
он (мГ°~СРз
но" у^^"он он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-XpoMaH-
6-илметил-4-
трифторметоксифенил)-6-
гидроксиметилтетрагидропи-
ран-3,4,5-триол
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,91-1,97 (т, 2Н), 2,71 (t, J = 6,8 Гц, 2Н), 3,20-3,28 (т, 1Н), 3,353,44 (т, ЗН), 3,66-3,70 (т, Ш), 3,84-3,94 (т, ЗН), 4,09-4,11 (т, ЗН), 6,60 (d, J = 8,0 Гц, Ш), 6,84 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 7,23 (dd, J = 8,4 и 1,2 Гц, 1Н), 7,33 (d, J = 6,0 Гц, Ш), 7,36 (dd, J - 2,0 и 8,4 Гц,1Н),
МС (ЭР) m/z 471,0 (М+1),
Примеры 34, 35
Пример 34 Пример 35
Стадия I. При перемешивании к раствору (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-2-илметилового эфира уксусной кислоты (13,00 г, 22,56 ммоль), полученного по методикам, описанным в публикации J. Med. Chem. 2008, 51(5),1145-49, в 1,2-дихлорэтане (130 мл) при 0°С добавляли ацетилхлорид. Затем в течение 30 мин добавляли AlCl3 (9,03 г, 67,68 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура не превышала 4°С. Через 1 ч температуру реакционной смеси доводили до комнатной и перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакцию останавливали,
выливая смесь на лед, и полученную суспензию разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорме-таном (100x 2 мл). Органический слой промывали водой (50 мл), рассолом (50 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали неочищенный продукт (12 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,70 (s, 3Н), 1,97 (s, 3Н), 2,0 (s, 6H), 2,61 (s, 3Н), 3,96-4,0 (m, 1H), 4,074,17 (m, 3Н), 4,31 (dd, J = 12,4 Гц, 4,9 Гц, 1H), 4,54 (d, J = 9,8 Гц, 1H), 5,03 (t, J = 9,8 Гц, 1Н), 5,16 (t, J = 9,5 Гц, 1Н), 5,37 (t, J = 9,5 Гц, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Гц, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3 Гц, 1,95 Гц, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,3 Гц, 1Н), 7,68 (d, J = 2,2 Гц, 1Н).
MC (ЭР) m/z 590,9 (M+1).
Стадия II. К (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-Триацетокси-6-[3-(3-ацетил-4-гидроксибензил)-4-хлорфе-нил]тетрагидропиран-2-илметиловому эфиру уксусной кислоты (12,00 г, 20,32 ммоль) добавляли диме-тилацеталь ^^диметилформамида (3,0 мл, 22,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды (30 мл) и смесь экстрагировали этилацета-том (150 млх3), растворитель удаляли при пониженном давлении и получали неочищенный продукт (8,12 г). Неочищенный продукт использовали в следующей реакции без какой-либо очистки.
МС (ЭР) m/z 477,9 (М+1).
Пример 34. 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]хромен-4-он.
Стадия III. К (E)-l-{5-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидро-пиран-2-ил)бензил]-2-гидроксифенил}-3-диметиламинопропенону (8,00 г, 16,77 ммоль) в хлороформе (80 мл) добавляли концентрированную НС1 (3 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления воды (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (150 млх3), растворитель удаляли при пониженном давлении и получали неочищенный продукт (4,0 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 3,28-3,47 (m, 5H), 3,70 (dd, J = 12,0 Гц, 7,5 Гц, 1H), 3,90 (d, J = 11,5 Гц, 1Н), 4,14 (d, J = 9,5 Гц, 1Н), 4,26 (d, J = 3,9 Гц, 1Н), 6,35 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 7,34-7,41 (m, 2Н), 7,45 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,65 (dd, J = 8,8 Гц, 2,2 Гц, 1Н), 7,93 (d, J = 2,2 Гц, 1Н), 8,16 (d, J = 5,8
Гц, 1H).
МС (ЭР) m/z 432,8 (М+1).
Пример 35. 6-[2-Хлор-5-(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]хроман-4-он.
Стадия IV. При перемешивании к раствору 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-хромен-4-она (0,10 г, 0,2315 ммоль) в этилацетате (2,5 мл) добавляли 10% палладий на С (20 мг, 20% мас./мас.), затем метанол (2,5 мл). После перемешивания в атмосфере водорода в течение 18 ч реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали и получали неочищенный продукт, который дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, и получали искомое соединение (41 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 2,78 (t, J = 6,6 Гц, 2Н), 3,27-3,49 (m, 4H), 3,71 (dd, J = 12,0 Гц, 7,5 Гц, 1Н), 3,90 (d, J = 11,5 Гц, 1Н), 4,04-4,13 (m, 3Н), 4,51 (t, J = 7,0 Гц, 2Н), 6,92 (d, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,30-7,41 (m, 4Н), 7,65 (d, J = 2,2 Гц, 1H).
МС (ЭР) m/z 434,9 (М+1).
Пример 36. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(4-гидроксихроман-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3,4,5-триол
К раствору 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]хроман-4-она (0,1 г, 0,23 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли борогидрид натрия (0,017 г, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и реакцию останавливали путем добавления воды (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (150 млх3), растворитель удаляли при пониженном давлении и получали неочищенный (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(4-гидроксихроман-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, который дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (выход = 30 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,95-2,06 (m, 2H), 3,26-3,46 (m, 5H), 3,68 (dd, J = 11,9 Гц, 5,1 Гц, 1H), 3,87 (d, J = 11,5 Гц, 1Н), 3,97-4,02 (m, 1H), 4,08 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 4,15-4,20 (m, 2Н), 4,65 (t, J = 4,4 Гц, 1H), 6,66 (d, J = 8,3 Гц, 1Н), 7,00 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,15 (s, 1Н), 7,23-7,32 (m, 2Н), 7,33 (d, J = 8,3 Гц, 1Н).
МС (ЭР) m/z 453,9 (М+18).
Стадия I. К (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[3-(3-ацетил-4-гидроксибензил)-4-хлорфе-нил]тетрагидропиран-2-илметиловому эфиру уксусной кислоты (0,1 г, 0,17 ммоль) добавляли циклопен-танон (0,015 мл, 0,17 ммоль), затем пирролидин (0,056 мл, 0,34 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали микроволновым излучением в течение 4 мин. Реакцию останавливали водой (3 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (5 млх3) и растворитель удаляли при пониженном давлении и получали неочищенный продукт (0,1 г), который использовали в следующей реакции без обработки.
Стадия II. При перемешивании к раствору неочищенного продукта, полученного на стадии 1, в смеси ТГФ:МеОН (3:2, 5 мл) добавляли гидроксид лития (0,02 г, 0,52 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляли водой (3 мл), экстрагировали этилацетатом (5 млх3), растворитель удаляли при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии, и получали искомое соединение (20 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,64-1,86 (m, 6H), 2,00-2,04 (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 3,26-3,47 (m, 4Н), 3,69 (dd, J = 11,7 Гц, 4,9 Гц, 1Н), 3,87 (d, J = 11,9 Гц, 1Н), 4,02-4,12 (m, 3Н), 6,85 (d, J = 8,3 Гц, 1Н), 7,297,39 (m, 4Н), 7,60 (d, J = 2,0 Гц, 1H).
МС (ЭР) m/z 489,4 (М+1).
Пример 38. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(спиро[хроман-2,1'-циклопентан]-6-илметил)фенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5 -триол
K 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-2,2-спироциклопентилхроман-4-ону (0,125 г, 0,26 ммоль) в смеси ацетонитрил/1,2-дихлорэтан (смесь состава 1:1,2 мл) при 0°С добавляли триэтилсилан (0,15 мл, 1 ммоль), затем диэтилэфират трифторида бора (0,06 мл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем нагревали при 60°С в течение 2 ч, реакцию останавливали насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл), смесь экстрагировали дихлорметаном (10 млх3), растворитель удаляли при пониженном давлении и получали неочищенный продукт, который дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, и получали искомое соединение (выход = 5 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,61-1,70 (m, 6H), 1,86-1,89 (m, 6H), 2,75 (t, J = 6,6 Гц, 2Н), 3,27-3,46 (m, 2H), 3,68-3,71 (m, 1H), 3,88 (d, J = 11,4 Гц, 1Н), 3,99 (q, J = 15,1 Гц, 2H), 4,11 (d, J = 9,3 Гц, 1H), 6,59 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,88-6,90 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H).
MC (ЭР) m/z 475,0 (M+1).
Приведенное ниже соединение примера получали по методикам, аналогичным описанным в примере 38.
Стадия I. При перемешивании к раствору 5-бром-2-метоксибензальдегида (5,0 г, 23,25 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли этиленгликоль (2,6 мл, 46,5 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,45 г, 2,32 ммоль) и реакционную смесь подвергали азеотропной перегонке в течение 2 ч, реакцию останавливали насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, экстрагировали этилацетатом (2х100 мл), промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 2-(5-бром-2-метоксифенил)-[1,3]диоксолан (3,75 г).
Стадия II. При перемешивании к раствору соединения, полученного на стадии I (3,50 г, 13,51 ммоль), в ТГФ (20 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (8,5 мл, 13,51 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Тет-ра-OBn-глюкоронолактон (7,25 г, 13,51 ммоль) в толуоле (20 мл) охлаждали до -78°С и к нему при -78°С добавляли полученную выше литиевую соль и перемешивали в течение 1 ч, реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2х 70 мл). Слой, содержащий эти-лацетат, промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметил-2-(3-[1,3]диоксолан-2-ил-4-метоксифенил)тетрагидропиран-2-ол (4,8 г).
Стадия III. При перемешивании к раствору соединения, полученного на стадии II (4,80 г, 6,68 ммоль), в ТГФ (20 мл) добавляли 6 н. раствор HCl (10 мл) и перемешивали в течение 16 ч. Эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали насыщенным раствором NH4Cl (20 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 2-метокси-5-((3R,4S,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметил-2-гидрокситетрагидропиран-2-ил)-бензальдегид (3,2 г).
Стадия IV. При перемешивании к раствору 6-бромспиро[хроман-2,1'-циклобутана] (0,563 г, 2,23 ммоль) в ТГФ (3 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (1,45 мл, 2,23 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Соединение, полученное на стадии III (0,3 г, 0,45 ммоль), в толуоле (3 мл) охлаждали до -78°С и к нему при -78°С добавляли полученную выше литиевую соль. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl (10 мл) и смесь экстрагировали эти-лацетатом (2х20 мл). Слой, содержащий этилацетат, промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали [2-метокси-5-[(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-трибензилокси-6-(бензилоксиметил)-2-гидрокситертагидропиран-2-ил]фенил]-спиро[хроман-2,1'-циклобутан]-6-илметанон (0,250 г).
Пример 40. 6-(2-Метокси-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис(бензилокси)-6-(бензилоксиметил)тетра-гидро-2Н-пиран-2-ил)бензил)спиро[хроман-2,1'-циклобутан].
Стадия V. При перемешивании к раствору к раствору соединения, полученного на стадии IV (0,250 г, 0,29 ммоль), в ДХЭ (дихлорэтан) (2 мл) и ацетонитриле (2 мл) при -30°С добавляли триэтилсилан (0,28 г, 1,03 ммоль), комплекс трифторид бора-диэтилэфират (0,13 г, 1,76 ммоль) и перемешивали при -30°С в течение 5 ч и затем при 25 °С в течение 16 ч. Реакцию останавливали с насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл), летучие вещества выпаривали при пониженном давлении; полученную смесь экстрагировали дихлор-метаном (2х 20 мл), промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение (выход = 0,21 г).
Пример 41. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Метокси-3-(спиро[хроман-2,1 '-циклобутан]-6-илметил)фенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5 -триол.
Стадия VI. При перемешивании к раствору (0,21 г, 0,25 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли палладий на С (10% мас./мас., 50 мг), затем добавляли каплю концентрированной HCl. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали и получали неочищенное искомое соединение, которое очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (22 мг).
Приведенные ниже соединения примеров получали по методикам, аналогичным описанным в при-
мерах 40, 41.
г. А0'
HO"'Y'^''OH он
7-[2-Xnop-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-б-гидрокси-метилтетрагидропиран-2-ил)-бензил]-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он
!Н ЯМР (400 МГц, flMCO-D6): 8 3,09-3,26 (m, ЗН), 3,43-3,46 (m, 1Н), 3,66-3,71 (m, 1H), 3,923,97 (m, 2H), 4,00 (d, J = 9,2 Гц, Ш), 4,10-4,12 (m, Ш), 4,46 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,86 (d, J = 6,0 Гц, Ш), 4,97-4,97 (m, 2H), 6,76-6,80 (m, 3H), 7,24 (dd, J = 8,0 Гц, 1,6 Гц, Ш), 7,34 (d, 3 = 1,6 Гц, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 10,64 (s, 1H). MC(3P)m/z 436,0 (M+1).
но"^у "он он
7-[2-Метокси-5-
((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-
тригидрокси-6-гидроксиметил-
тстрагидропиран-2-ил)6ензил]-
4Н-бензо['1,41оксазин-3-он
'H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 3,30-3,44 (m, 5H), 3,67 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,80-3,86 (m, 2H), 4,04 (d, J = 9,0 Гц, Ш), 4,49 (s, 2H), 6,73-6,90 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,25 (dd, J =8,31, 1,7 Гц, 1H)
но'' у""он он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Xnop-3-(спиро[хроман-2,1 '-циклобутан] -6-илметил)фенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидро-пиран-3,4,5 -три ол
'H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Об): S 1,88 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 1,992,05 (m, 2H), 2,09-2,13 (m, 2H), 2,70 (t, J - 6,8 Гц, 2H), 3,11-3,27 (m, 5H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,683,71 (m, 1H), 3,88-3,97 (m, 2H), 3,99 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 4,46 (t, J = 5,6 Гц, 1H), 4,85 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 4,96-4,98 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,86-6,88 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 8,4 Гц, 2,0 Гц, 1H), 7,32 (d, 1 = 2,0 Гц, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Гц, 1H), MC (ЭР) m/z 461,0 (M+1)
Пример 46
Пример 45
Стадия I. При перемешивании к раствору (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-2-илметилового эфира уксусной кислоты (4,0 г, 6,93 ммоль), полученного по методикам, описанным в публикации J. Med. Chem. 2008, 51(5), 1145-49, в дихлорметане (40 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли 1 М раствор BBr3 (34,6 мл, 34,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч и при -30°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали на лед и нейтрализовывали насыщенным раствором NaHCO3 (20 мл), экстрагировали дихлорметаном, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3 -(4-гидроксибензил)фенил]тетрагидропиран-2-илметило-вый эфир уксусной кислоты (2,9 г).
Стадия II. При перемешивании к раствору соединения, полученного на стадии I (2 г, 3,64 ммоль), в дихлорэтане (20 мл) при 0-5°С добавляли ТБАБ (тетрабутиламмонийбромид) (117 мг, 0,364 ммоль), 6% водный раствор азотной кислоты (20 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч.
Органический слой отделяли, промывали водой и рассолом и концентрировали и получали неочищенный (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3 -(4-гидрокси-3-нитробензил)фенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты, который дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии (1,5 г).
Стадия III. При перемешивании к раствору соединения, полученного на стадии II (0,70 г, 1,178 ммоль), в безводном ацетонитриле (10 мл) добавляли безводный Cs2CO3 (1,5 г, 4,71 ммоль) и этиловый эфир 2-бром-2-метилпропионовой кислоты (0,6 мл, 5,89 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 15 ч. При комнатной температуре добавляли дополнительное количество этилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты (0,6 мл, 5,89 ммоль) и нагревание продолжали в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтровали, остаток промывали безводным аце-тонитрилом и концентрировали и получали неочищенный продукт, который содержал различные количества продуктов, образовавшихся в результате частичного гидролиза ацетатов. Неочищенный продукт повторно ацетилировали с использованием уксусного ангидрида, пиридина и ДМАП (4-диметиламинопиридин) в дихлорметане. Реакцию останавливали водным раствором хлорида аммония, смесь экстрагировали этилацетатом (2х 20 мл), промывали разбавленной HCl, водой, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии и получали этиловый эфир 2-{4-[2-хлор-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-триацетокси-6-ацетоксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-2-нитрофенокси}-2-метилпропионовой кислоты (515 мг).
Пример 45. [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-Триацетокси-6-[4-хлор-3-[(2,2-диметил-3-оксо-4Н-1,4-бензокса-зин-6-ил)метил]фенил]тетрагидропиран-2-ил]метилацетат.
Стадия IV. При перемешивании к раствору соединения, полученного на стадии III (515 мг, 0,73 ммоль), в ледяной уксусной кислоте (8 мл) добавляли порошкообразное железо (400 мг, 7,1 ммоль) и перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (15 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии и получали [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-[(2,2-диметил-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-6-ил)метил]фенил]тетрагидропиран-2-ил]метилацетат (365 мг).
Пример 46. 6-[2-Хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил] -2,2-диметил-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он.
Стадия V. При перемешивании к раствору соединения, полученного на стадии IV (141 мг, 0,22 ммоль), в метаноле (6 мл) добавляли NaOMe (70 мг, 1,29 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение (50 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,42 (s, 6H), 3,27-2,49 (m, 4H), 3,63-3,73 (m, 1H), 3,86-3,92 (m, 1H), 4,04 (d, J = 5,2 Гц, 2H), 4,09-4,14 (m, 1H), 6,70-6,74 (m, 1H), 6,81-6,85 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,35-7,40
(m, 2H).
MC (ЭР) m/z 464,0 (M+1).
Приведенное ниже соединение примера получали по методикам, аналогичным описанным в приме-pax 45, 46.
Пример 48
Стадия I. При перемешивании к раствору этил-1-гидроксициклопропанкарбоксилата (2,93 г, 20,5 ммоль) в ТГФ (50 мл) в атмосфере аргона добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 981 мг, 24,5 ммоль). Чрез 10 мин добавляли 15-краун-5 (0,2 мл), затем 4-бром-2-нитрофторфенол (4,5 г, 20,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем реакцию останавливали путем добавления метанола (1,5 мл) и смесь разбавляли этилацетатом. Смесь промывали рассолом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали этиловый эфир 1-(4-бром-2-нитрофенокси)циклопропанкарбоновой кислоты (3,51 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 1,20 (t, J = 6,8 Гц, 3Н), 1,95-1,42 (m, 2H), 1,65-1,69 (m, 2Н), 4,19 (q, J = 6,8 Гц, 2Н), 7,05 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 7,58 (dd, J = 8,8, 2,8 Гц, 1H), 7,96 (d, J = 2,4Гц, 1Н).
MC (ЭР) m/z 329,9 (M+1).
Стадия II. При перемешивании к раствору этилового эфира 1-(4-бром-2-нитро-фенокси)циклопропанкарбоновой кислоты (3,5 г, 10,6 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (40 мл) при комнатной температуре добавляли порошкообразное железо (5,9 г, 106,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и полученный остаток переносили в этилацетат и промывали водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 6-бромспиро[4Н-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-3-он (2,51 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d): 5 1,14-1,25 (m, 4Н), 6,82 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,03-7,06 (m, 2Н), 10,86 (s, 1H).
МС (ЭР) m/z 256,2 (М+1).
Стадия III. При перемешивании к раствору 6-бромспиро[4Н-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-3-она (2,6 г, 10,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 1 М раствор комплекса борантетрагидрофуран в ТГФ (51,0 мл, 51,2 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 6 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали путем добавления метанола. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток переносили в этилацетат и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 6-бромспиро[3,4-дигидро-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]
(2,3 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 0,68-0,71 (m, 2H), 1,02-1,06 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,87 (bs, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Гц, 1Н), 6,72 (dd, J = 8,4, 2,4 Гц, 1H), 6,77 (d, J = 2,4 Гц, 1Н).
МС (ЭР) m/z 240,1 (M+1).
Стадия IV. При перемешивании к раствору 6-бромспиро[3,4-дигидро-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропана] (3,11 г, 12,9 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли карбонат калия (3,6 г, 26,0 ммоль) и бен-зилбромид (1,61 мл, 13,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 6 ч, затем охлаждали
до комнатной температуры и реакцию останавливали путем добавления воды. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х50 мл) и объединенные органические слои промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 4-бензил-6-бромспиро[3Н-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан] (1,13 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 0,62-0,65 (m, 2H), 1,02-1,05 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 4,44 (s, 2Н), 6,59 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,69 (dd, J = 8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,79 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,27-7,36 (m, 5H).
MC (ЭР) m/z 330,0 (M+1).
Стадия V. При перемешивании к раствору 4-бензил-6-бромспиро[3Н-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропана] (1,12 г, 3,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С добавляли 1,6 М раствор n-BuLi в гексанах (2,12 мл, 3,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем при перемешивании при -78°С переносили в раствор 5-бром-2-хлорбензальдегида (745 мг, 3,4 ммоль) в ТГФ (10 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Слой, содержащий этилацетат, промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали (4-бензилспиро[3Н-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-6-ил)-(5-бром-2-хлорфенил)метанол (790 мг).
МС (ЭР) m/z 470,0 (М+1).
Стадия VI. К охлажденному льдом раствору (4-бензилспиро[3Н-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-6-ил)-(5-бром-2-хлорфенил)метанола (780 мг, 1,7 ммоль) в трифторуксусной кислоте (4 мл) добавляли триэтилсилан (1,32 мл, 8,3 ммоль), затем трифторметансульфоновую кислоту (0,15 мл, 1,7 ммоль). После нагревания смеси при 50°С в течение 15 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Трифторуксусную кислоту выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток переносили в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 4-бензил-6-[(5-бром-2-хлорфенил)метил]спиро[3Н-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан] (715 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 0,64-0,67 (m, 2H), 1,04-1,07 (m, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,88 (s, 2Н), 4,42 (s, 2Н), 6,42 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,51 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,17-7,35 (m, 8Н).
МС (ЭР) m/z 448,0 (M+1).
Стадия VII. При перемешивании к раствору 4-бензил-6-[(5-бром-2-хлорфенил)метил]спиро[3Н-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропана] (710 мг, 1,6 ммоль) в смеси ТГФ-толуол (20 мл смеси состава 1:2) при -78°С добавляли 1,6 М раствор n-BuLi в гексанах (1,6 мл, 1,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем при перемешивании при -78°С переносили в раствор 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)^-глюкопиранона (730 мг, 1,6 ммоль) в толуоле (15 мл). После перемешивания в течение 40 мин добавляли 0,6 н. раствор метансульфоновой кислоты в метаноле (7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (8 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (3х10 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали (3R,4S,5S,6R)-2-[3-[(4-бензилспиро[3Н-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-6-ил)метил]-4-хлорфенил]-6-(гидроксиметил)-2-метокситетрагидропи-ран-3,4,5-триол (350 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 0,67-0,66 (m, 2H), 0,87-0,92 (m, 2H), 3,00 (s, 3Н), 306 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 3,29 (s, 2H), 3,38-3,43 (m, 1H), 3,53-3,57 (m, 1H), 3,71-3,98 (m, 5H), 4,38 (ABq, J = 16,0, 4,0 Гц, 2Н), 6,38 (dd, J = 8,4, 2,0 Гц, 1Н), 6,52 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,55 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,20-7,31 (m, 6H), 7,41 (dd, J = 8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,50 (d,J = 2,4Гц, 1H).
МС (ЭР) m/z 558,2 (M+1).
Пример 48. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(4-Бензилспиро[3Н-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-6-ил)метил]-4-хлорфенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол.
Стадия VIII. При перемешивании к раствору (3R,4S,5S,6R)-2-[3-[(4-бензилспиро[3Н-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-6-ил)метил]-4-хлорфенил]-6-(гидроксиметил)-2-метокситетрагидропи-ран-3,4,5-триола (340 мг, 0,6 ммоль) в смеси ацетонитрилдихлорметан (6 мл, смесь состава 1:1) при -5°С добавляли триэтилсилан (0,4 мл, 2,4 ммоль) и комплекс трифторид бора-диэтилэфират (0,15 мл, 1,2 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 4 ч реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл). Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3х10 мл). Слои, содержащие этилацетат, объединяли и промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали.
Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(4-бензилспиро[3Н-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-6-ил)метил]-4-хлорфенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол (300 мг).
МС (ЭР) m/z 538,0 (М+1).
Пример 49. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Хлор-3-(спиро[3,4-дигидро-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-6-илметил)фенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол.
Стадия IX. К раствору (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[(4-бензилспиро[3H-l,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-6-ил)метил]-4-хлорфенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триола (300 мг) в метаноле (3 мл), добавляли этилацетат (0,5 мл), 10% палладий на древесном угле (40 мг) и 0,3 мл концентрированной HCl. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, в течение 2 ч, затем фильтровали через слой целита, который промывали метанолом, и полученный фильтрат концентрировали и получали остаток, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, и получали (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-хлор-3-(спиро[3,4-дигидро-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-6-илметил)фе-нил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол (56 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 0,65-0,68 (m, 2H), 0,89-0,92 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,28-3,46 (m, 4H), 3,68 (dd, J = 12,0, 5,6 Гц, 1H), 3,85-3,99 (m, 3Н), 4,07 (d, J = 9,6 Гц, 1Н), 6,44 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,506,52 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,31-7,34 (m,2H).
МС (ЭР) m/z 448,0 (M+1).
Пример 50 Пример 51
Стадия I. При перемешивании к раствору (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]тетрагидропиран-2-илметилового эфира уксусной кислоты (3,0 г, 5,2 ммоль, получали по методикам, описанным в публикации J. Med. Chem. 2008, 51(5), 1145-49) в дихлорметане (30 мл) при -78°С добавляли раствор трибромида бора (1,0 М раствор в ДХМ, 26,0 мл, 26,0 ммоль). После перемешивания при -15°С в течение 1 ч реакционную смесь выливали в охлажденный льдом насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном (2х 50 мл) и объединенные органические слои промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на си-ликагеле, и получали (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-(4-гидроксибензил)фенил]тетра-гидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты (2,1 г).
МС (ЭР) m/z 549,3 (М+1).
Стадия II. При перемешивании к раствору (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-(4-гидроксибензил)фенил]тетрагидропиран-2-илметилового эфира уксусной кислоты (5,4 г) в этилендихлори-де (55 мл) добавляли 6% раствор HNO3 (22,2 мл) и тетрабутиламмонийбромид (324 мг). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 15 мин, затем охлаждали и разбавляли дихлорметаном. Смесь промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, рассолом и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, затем концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-(4-гидрокси-3-нитробензил)фенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты (4,2 г).
МС (ЭР) m/z 593,8 (М+1).
Стадия III. При перемешивании к раствору (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-(4-гидрокси-3-нитробензил)фенил]тетрагидропиран-2-илметилового эфира уксусной кислоты (1,71 г, 2,9 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (15 мл) добавляли порошкообразное железо (3,22 г, 57,7 ммоль). После перемешивания при 60°С в течение 15 мин реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток переносили в этилацетат и раствор промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и получали (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[3-(3-амино-4-гидроксибензил)-4-хлорфенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты (1,3 г).
МС (ЭР) m/z 563,9 (М+1).
Пример 50. (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-Триацетокси-6-[4-хлор-3-(2-циано-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]ок-сазин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты.
Стадия IV. При перемешивании к раствору (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[3-(3-амино-4-гидроксибензил)-4-хлорфенил]тетрагидропиран-2-илметилового эфира уксусной кислоты (1,8 г, 3,2 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли 2-хлоракрилонитрил (0,35 мл, 4,5 ммоль) и карбонат калия (882 мг, 6,4 ммоль). После кипячения реакционной смеси с обратным холодильником в течение ночи смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-(2-циано-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты (440 мг).
МС (ЭР) m/z 615,2 (М+1).
Пример 51. 6-[2-Хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбонитрил.
Стадия V. При перемешивании к раствору (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-(2-циано-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-илметилового эфира уксусной кислоты (430 мг) в смеси ТГФ:метанол:вода (смесь состава 2:1:1, 4 мл) добавляли гидроксид лития (20 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток переносили в 50% метанола в этилацетате, затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбонитрил (35 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 3,26-3,50 (m, 6H), 3,68 (dd, J = 12,0 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 3,85-3,97 (m, 3Н), 4,08 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 5,25 (t, J = 2,8 Гц, 1H), 6,48-6,51 (m, 2Н), 6,68 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,32-7,34 (m, 2Н).
МС (ЭР) m/z 447,1 (М+1).
Пример 52 Пример 53
Пример 52. Метиловый эфир 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил] -3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-2-карбоновой кислоты.
Стадия I. При перемешивании к раствору (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-(2-циано-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-илметилового эфира уксусной кислоты (180 мг) в метаноле (2 мл) добавляли метоксид натрия (20 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали и получали метиловый эфир 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоновой кислоты. Полученное неочищенное вещество использовали в следующем превращении (195 мг).
МС (ЭР) m/z 480,1 (М+1).
Пример 53. 6-[2-Хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил] -3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-2-карбоновая кислота.
Стадия II. При перемешивании к раствору метилового эфира 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил] -3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-2-карбоновой кислоты (190 мг) в смеси ТГФ:метанол:вода (смесь состава 1:1:1, 1,5 мл) добавляли гидро-ксид лития (17 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь концентрировали и полученный остаток переносили в 50% метанола в этилацетате. Раствор фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали и получали остаток, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, и получали 6-[2-хлор-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоновую кислоту
(23 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 3,19-3,44 (m, 5H), 3,56 (dd, J = 11,6 Гц, 2,8 Гц, 1Н), 3,68 (dd, J = 12,0 Гц, 5,2 Гц, 1Н), 3,84-3,97 (m, 3Н), 4,07 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 4,33 (dd, J = 8,0, 2,4 Гц, 1H), 6,42-6,45 (m, 2Н), 6,71 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,24 (dd, J = 8,4 Гц, 2,4 Гц, 1H), 7,29-7,32 (т, 2Н).
МС (ЭР) m/z 466,0 (М+1).
Пример 55 Пример 56
Стадия I. При перемешивании к раствору 2-бром-5-йодбензойной кислоты (1,0 г, 3,06 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0°С добавляли ДМФ (0,2 мл) и оксалилхлорид (0,44 мл, 4,59 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и неочищенный продукт растворяли в ДХМ (4 мл) и добавляли к хроману (488 мг, 3,67 ммоль), охлажденному до 0°С. К этой смеси порциями добавляли хлорид алюминия (488 мг, 3,67 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч реакцию останавливали, выливая смесь на дробленый лед. Эту смесь экстрагировали дихлорметаном (50 млх2). Слои, содержащие ди-хлорметан, объединяли и промывали водой (20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 млх 2) и рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии и получали (2-бром-5-йодфенил)-хроман-6-илметанон (1,2 г).
Стадия II. При перемешивании к раствору (2-бром-5-йодфенил)-хроман-6-илметанона (2,0 г, 4,51 ммоль) в смеси ацетонитрил:дихлорметан (смесь состава 2:1, 9 мл) при 0°С добавляли триэтилсилан (2,52 мл, 15,78 ммоль) и комплекс трифторид бора-диэтилэфират (1,11 мл, 9,02 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Слой, содержащий этилацетат, промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 6-(2-бром-5-йодбензил)хроман (1,5 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 2,03 (m, 2Н), 2,77 (t, J = 6,4 Гц, 2Н), 3,93 (s, 2H), 4,18 (t, J = 5,2 Гц, 2Н), 6,73 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 6,83 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 8,4 Гц, 1,6 Гц, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (d, J = 2,0 Гц, 1Н).
Стадия III. При перемешивании к раствору 6-(2-бром-5-йодбензил)хромана (1,0 г, 2,33 ммоль) в сухом ТГФ (6 мл) при -78°С добавляли n-BuLi (1,6 М раствор в гексане, 1,45 мл, 2,33 ммоль). После перемешивания в течение 45 мин реакционную смесь при -78°С переносили в охлажденный раствор 2,3,4,6-тетракис-О-(бензил)^-глюкопиранона (1,66 г, 2,56 ммоль) в ТГФ (6 мл). После перемешивания в течение 1 ч добавляли раствор метансульфоновой кислоты (0,3 мл) в метаноле (6 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи реакцию останавливали путем добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия (10 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (50 млх3). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 6-[2-бром-5-((3R,4S,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметил-2-метокситетрагидропиран-2-ил)бензил]хроман (900 мг).
Пример 54. 6-[2-Бром-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]хроман.
Стадия IV. При перемешивании к раствору 6-[2-бром-5-((3R,4S,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметил-2-метокситетрагидропиран-2-ил)бензил]хромана (900 мг, 1,05 ммоль) в смеси ацето-нитрил:дихлорметан (смесь состава 1:1, 6 мл) при 0°С добавляли триэтилсилан (0,34 мл, 2,1 ммоль) и комплекс трифторид бора-диэтилэфират (0,19 мл, 1,58 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Летучие вещества выпаривали
при пониженном давлении; полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2х10 мл). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и получали 6-[2-бром-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]хроман (600 мг).
Пример 55. 6-[2-Циклопропил-5-(3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетра-гидропиран-2-ил)бензил]хроман.
Стадия V. При перемешивании к раствору 6-[2-бром-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]хромана (300 мг, 0,363 ммоль) в толуоле (1,6 мл) добавляли трициклогексилфосфин (10 мг), фосфат калия (346 мг, 1,63 ммоль), воду (81 мкл), циклопропилбо-роновую кислоту (93 мг, 1,09 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 45 мин, затем добавляли ацетат палладия(П) (4 мг). После нагревания при 100°С в течение ночи реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Целит промывали дополнительным количеством этилацетата (30 мл) и органический слой фильтрата отделяли и промывали водой (20 мл), затем рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали неочищенный продукт, который дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, и получали 6-[2-циклопропил-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]хроман (250 мг).
Пример 56. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-Хроман-6-илметил-4-циклопропилфенил)-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3,4,5-триол.
Стадия VI. При перемешивании к раствору 6-[2-циклопропил-5-((3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]хроман а (650 мг) в ТГФ (5 мл) добавляли 10% палладий на активированном древесном угле (сухой) (100 мг), метанол (5 мл) и концентрированную HCl (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода (подавали из баллона) в течение ночи, затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-хроман-6-илметил-4-циклопропилфенил)-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол (63 мг).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 0,52-0,56 (m, 2H), 0,81-0,89 (m, 2H), 1,80-1,85 (m, 1Н), 1,90-1,96 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,0 Гц, 2Н), 3,29-3,47 (m, 3Н), 3,67 (dd, J = 12,0 Гц, 5,0 Гц, 1H), 3,87 (dd, J = 12,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 4,07 (d, J = 8,8 Гц, 2Н), 4,11-4,09 (m, 4H), 6,58 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,80-6,84 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 7,10-7,22 (m, 2H).
MC (ЭР) m/z 444,1 (M+18).
Пример 57 Пример 58
Стадия I. При перемешивании к раствору 2-бром-5-йодбензойной кислоты (25,0 г, 76,48 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при 0°С добавляли оксалилхлорид (10,3 мл, 114,74 ммоль), затем ДМФ (0,9 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и получали 2-бром-5-йодбензоилхлорид (26,4 г). Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия II. При перемешивании к раствору 2-бром-5-йодбензоилхлорида (26,4 г, 76,56 ммоль) в ди-хлорметане (250 мл) при 0°С добавляли бензо(1,4)диоксан (10,41 г, 76,26 ммоль). К этой реакционной смеси порциями добавляли AlCl3 (40,78 г, 305,47 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь выливали на дробленый лед. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (500 млх2). Слои, содержащие дихлорметан, объединяли и промывали водой (200 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 млх 2), и рассолом (200 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Твердый продукт растирали с гексанами и растертый продукт сушили в вакууме и получали (2-бром-5-йодфенил)-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)метанон (30 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 4,29-4,37 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,16 (d, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,18-7,19 (m, 1Н), 7,53 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,77-7,81 (m, 1Н), 7,82 (d, J = 2,0 Гц, 1Н).
Стадия III. При перемешивании к раствору (2-бром-5-йодфенил)-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)метанона (30,0 г, 67,4 ммоль) в трифторуксусной кислоте (100 мл) при комнатной температуре добавляли триэтилсилан (86,2 мл, 539,3 ммоль), затем трифторметансульфоновую кислоту (6,0 мл, 67,42 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 25 мин летучие вещества выпари
вали при пониженном давлении. Полученный остаток переносили в этилацетат и промывали насыщенным водным раствором бикарбонат натрия (200 млх 2), водой (200 мл) и рассолом (200 мл), затем сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикаге-ле и получали 6-(2-бром-5-йодбензил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин (26,5 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 3,90 (s, 4H), 4,2 (s, 2H), 6,65 (dd, J = 8,4 Гц, J = 2,0 Гц, 1Н), 6,68 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,39 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,50 (dd, J = 8,4 Гц, J = 2,4 Гц 1Н), 7,67 (d, J = 2,8 Гц, 1Н).
Стадия IV. При перемешивании к раствору 6-(2-бром-5-йодбензил)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (26,5 г, 61,47 ммоль) в смеси ТГФ:толуол состава 2:1 (300 мл) при -78°С добавляли 1,6 М раствор n-BuLi в гексанах (42,3 мл, 67,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем при перемешивании при -78°С переносили в раствор 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)^-глюкопиранона (28,69 г, 61,47 ммоль) в толуоле (100 мл). После перемешивания в течение 1 ч по каплям добавляли 0,6 н. раствор метансульфоновой кислоты в метаноле (265 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию останавливали путем добавления водного раствора NaHCO3 (-75 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (250 млх3), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали (3R,4S,5S,6R)-2-[4-бром-3-(2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-илметил)фенил] -6-гидроксиметил-2-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол (28,4 г).
Пример 57. [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-Триацетокси-6-[4-бром-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил-метил)фенил]тетрагидропиран-2-ил]метилацетат.
Стадия V. При перемешивании к раствору (3R,4S,5S,6R)-2-[4-бром-3-(2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметил-2-метокситетрагидропиран-3,4,5-триола (28,4 г, 57,1 ммоль) в смеси ацетонитрилдихлорметан состава 1:1 (250 мл) при 10°С добавляли триэтилсилан (36,5 мл, 228,4 ммоль) и комплекс трифторид бора-диэтилэфират (14,1 мл, 114,2 ммоль). После перемешивания при 10°С в течение 4 ч реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (-100 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия, концентрировали и получали (3R,4R,5S,6R)-2-[4-бром-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагид-ропиран-3,4,5-триол (28,4 г). Неочищенный продукт использовали в следующей реакции без очистки.
Пример 58. [(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-Триацетокси-6-[4-бром-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-ил]метилацетат.
Стадия V. При перемешивании к раствору (3R,4R,5S,6R)-2-[4-бром-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола (28,4 г, 60,81 ммоль) в дихлорметане (300 мл) при комнатной температуре добавляли пиридин (40 мл, 486,5 ммоль), уксусный ангидрид (50 мл, 486,5 ммоль) и ДМАП (740 мг, 6,08 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток переносили в этилацетат (500 мл) и промывали 1 н. раствором HCl (200 млх2), затем рассолом (200 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное неочищенное соединение при 65°С растворяли в этаноле (320 мл) и смеси при перемешивании давали охладиться до комнатной температуры. Образовавшееся светло-желтое твердое вещество отфильтровывали и промывали холодным этанолом (150 мл), затем гексаном (200 мл) и получали порошкообразный (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-бром-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты
(22,5 г, чистота 98%).
Пример 59. (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-Триацетокси-6-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты.
Стадия I. При перемешивании к раствору (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-бром-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-илметилового эфира уксусной кислоты (10,0 г, 15,74 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли трициклогексилфосфин (1,76 г, 6,29 ммоль), раствор трикалийфосфата (13,3 г, 62,9 ммоль) в воде (15 мл) и циклопропилбороновую кислоту (4,06 г, 47,2 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 45 мин, затем добавляли ацетат палладия(П) (529 мг, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит и целит промывали этилацетатом (200 мл). Органический слой
фильтрата отделяли и промывали водой (100 мл), затем рассолом (100 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали неочищенный продукт, который дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии, и получали (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты (7,25 г, чистота 98%), его перекристаллизовывали из абсолютного этанола и получали белое твердое вещество (5,25 г, чистота > 99%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 0,57-0,62 (m, 2H), 0,84-0,86 (m, 2H), 1,76 (s, 3Н), 1,77-1,80 (m, 1H), 1,99 (s, 3Н), 2,05 (s, 3Н), 2,08 (s, 3Н), 3,78-3,82 (m, 1H), 3,99-4,10 (ABq, J = 15,6 Гц, 2Н), 4,14 (dd, J = 12,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 4,22 (s, 4H), 4,26 (d, J = 12,4 Гц, 4,8 Гц, 1Н), 4,33 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 5,14 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 5,22 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 5,30 (t, J = 9,2 Гц, 1Н), 6,57-6,59 (m, 2Н), 6,76 (dd, J = 7,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,98 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,02 (d, J = 1,6 Гц, 1Н), 7,17 (dd, J = 8,0 Гц, 1,6 Гц, 1Н).
МС (ЭР) m/z 597,3 (М+1).
Пример 60. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1.4]диоксин-6-
илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
Стадия II. При перемешивании к раствору (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-илметилового эфира уксусной кислоты (10,5 г, 17,61 ммоль) в смеси метанол:ТГФ:вода состава 3:2:1 (120 мл) добавляли гидроксид лития (813 мг, 19,37 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток переносили в этилацетат (150 мл) и промывали рассолом (75 мл), рассолом, содержащим 10 мл 5% водного раствора KHSO4 (75 мл), и повторно рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-циклопропил-3 -(2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-6-илметил)фенил] -6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол (7,25 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 0,53-0,56 (m, 2H), 0,81-0,86 (m, 2H), 1,80-1,82 (m, 1Н), 3,34-3,45 (m, 4H), 3,67 (dd, J = 12,0, 5,2 Гц, 1Н), 3,86 (d, J = 11,6 Гц, 1Н), 3,99-4,09 (m, 3H), 4,17 (s, 4H), 6,58-6,62 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,96 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,19 (m, 2H). MC (ЭР) m/z 446,2 (M+18).
Пример 61
Пример 61. (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-Триацетокси-6-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты.
Стадия I. При перемешивании к раствору (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-триацетокси-6-[4-бром-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-илметилового эфира уксусной кислоты (10,0 г, 15,74 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли трициклогексилфосфин (1,76 г, 6,29 ммоль), раствор трикалийфосфата (13,3 г, 62,9 ммоль) в воде (15 мл) и этилбороновую кислоту (3,4 г, 47,2 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 45 мин, затем добавляли ацетат палладия(П) (529 мг, 2,3 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2х200 мл), промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии и получали (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-триацетокси-6-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]ди-оксин-6-илметил)-4-этилфенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты (5,4 г).
Пример 62. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-Дигидробензо[1.4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гид-роксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
Стадия II. При перемешивании к раствору (2R,3R,4R,5S)-3,4,5-триацетокси-6-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]тетрагидропиран-2-илметилового эфира уксусной кислоты (9,3 г, 15,9 ммоль) в смеси метанол: ТГФ:вода состава 3:2:1 (170 мл) добавляли гидроксид лития (764 мг, 19,1 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток переносили в этилацетат (150 мл) и промывали рассолом (75 мл), рассолом, содержащим 5 мл 5% водного раствора KHSO4 (75 мл), и повторно рассолом (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол (6,5 г).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,07 (t, J = 7,6 Гц, 3Н), 2,57 (q, J = 7,6 Гц, 2Н), 3,34-3,50 (m, 4Н), 3,68 (dd, J = 12,0, 5,6 Гц, 1Н), 3,85-3,91 (m, 3Н), 4,08 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 4,17 (s, 4H), 6,53-6,58 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H).
MC (ЭР) m/z 434,2 (M+18).
Пример 63 Пример 64 Пример 65
Стадия I. При перемешивании к раствору 1-(2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)-2,2,2-трифторэтанона (9,2 г, 39,77 ммоль) в дихлорметане (70 мл) при 0°С добавляли 5-йод-2-бромбен-зоилхлорид (13,7 г, 39,77 ммоль) в дихлорметане (30 мл), затем добавляли AlCl3 (13,3 г, 99,41 ммоль). Через 3 ч температуру реакционной смеси доводили до комнатной и перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали, выливая смесь на дробленый лед, и полученную смесь экстрагировали дихлорме-таном (100x2 мл). Органические слои объединяли и промывали водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и водой (20 мл), затем концентрировали и получали 6-(2-бром-5-йодбензоил)-4-(2,2,2-трифторацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (16,1 г).
МС (ЭР) m/z: 539,7 [М(79Вг)+1], 541,7 [М(81Вг)+1].
Стадия II. При перемешивании к раствору 6-(2-бром-5-йодбензоил)-4-(2,2,2-трифторацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она (16,0 г, 29,252 ммоль) в смеси 1,2-дихлорэтан/MeCN (смесь состава 1:2, 60 мл) при -10°С одновременно добавляли триэтилсилан (9,9 мл, 62,43 ммоль) и комплекс трифторид бора-диэтилэфират (4,9 мл, 38,51 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. Реакцию останавливали путем добавления водного раствора бикарбоната натрия (50 мл). Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток экстрагировали этилацетатом (2х 100 мл). Органические слои объединяли и промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и получали 1-[6-(2-бром-5-йодбензил)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]-2,2,2-трифторэтанон (12,1 г).
MC^m/z 544,7 (M+18).
Стадия III. При перемешивании к раствору 1-[6-(2-бром-5-йодбензил)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]-2,2,2-трифторэтанона (12,0 г, 22,81 ммоль) в метаноле (100 мл) и ТГФ (20 мл) порциями добавляли борогидрид натрия (1,73 г, 45,62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Избыток борогидрида натрия нейтрализовывали путем добавления 1 н. раствора HCl. Метанол выпаривали и остаток подвергали распределению между дихлорме-таном и водой. Органический слой промывали водой и рассолом, затем концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и получали 6-(2-бром-5-йодбензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (9,45 г).
МС (ЭР) m/z: 429,8 [М(79Вг)+1], 431,8 [М(81Вг)+1].
Стадия IV. При перемешивании к раствору 6-(2-бром-5-йодбензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (9,4 г, 21,86 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли карбонат калия (6,04 г, 43,71 ммоль), бензилбромид (3,2 мл, 26,23 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, реакцию останавливали путем добавления воды (100 мл), затем смесь экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Органические слои объединяли, затем промывали водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и получали 4-бензил-6-(2-бром-5-йодбензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (10,5 г).
МС (ЭР) m/z: 519,8 [М(79Вг)+1], 521,8 [М(81Вг)+1].
Стадия V. При перемешивании к раствору 4-бензил-6-(2-бром-5-йодбензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (2,0 г, 3,85 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (2,4 мл, 3,85 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Эту смесь при -78°С переносили в раствор 2,3,4,6-тетракис-О-(бензил)^-глюкопиранона (2,07 г, 3,85 ммоль) в ТГФ (18 мл). После перемешивания в течение 1 ч реакцию останавливали насыщенным раствором хлорида аммония (20 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2х 20 мл), промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали
(3R,4S,5R,6R)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-бромфенил]-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ол (1,62 г). МС (ЭР) m/z: 931,9 [М(79Вг)+1], 934,0 [М(81Вг)+1].
Пример 63. 4-Бензил-6-[2-бром-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметил-тетрагидропиран-2-ил)бензил] -3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин.
Стадия VI. При перемешивании к раствору (3R,4S,5R,6R)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-бромфенил]-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ола (1,60 г, 1,72 ммоль) в смеси ацетонитрилдихлорметан (смесь состава 3:1, 7 мл) при -30°С добавляли триэтилсилан (0,82 мл, 5,15 ммоль), затем комплекс трифторид бора-диэтилэфират (0,42 мл, 3,43 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (4 мл). Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2х20 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (3 мл), сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии, и получали 4-бензил-6-[2-бром-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил] -3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин (1,10 г).
МС (ЭР) m/z: 917,1 [M(79Br)+1], 919,1 [M(81Br)+1].
Пример 64. 4-Бензил-6-[2-циклопропил-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиме-тилтетрагидропиран-2-ил)бензил] -3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин.
Стадия VII. При перемешивании к раствору 4-бензил-6-[2-бром-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил] -3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазина (0,35 г, 0,38 ммоль) в смеси толуол:вода (смесь состава 10:1, 10 мл) добавляли циклопропилбороновую кислоту (49,2 мг, 0,5731 ммоль), трициклогексилфосфин (26,7 мг, 0,0955 ммоль) и фосфат калия (0,28 г, 1,34 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 45 мин, затем добавляли ацетат палладия(П) (8,5 мг, 0,03821 ммоль). После нагревания при 100°С в течение ночи реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (20 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2х 25 мл), промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии и получали 4-бензил-6-[2-циклопропил-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил] -3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин (317 мг). Продукт использовали на следующей стадии без исследования его характеристик.
Пример 65. (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Циклопропил-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил) фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
Стадия VIII. К раствору 4-бензил-6-[2-циклопропил-5-((2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-ил)бензил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (0,42 г, 0,4783 ммоль) в ТГФ (4,7 мл) добавляли 10% палладий на древесном угле (80 мг), 0,1 мл концентрированной HCl, затем метанол (4,7 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали метанолом и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-циклопропил-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол (34 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 0,53-0,57 (m, 2H), 0,82-0,86 (m, 2H), 1,81-1,88 (m, 1H), 3,27 (t, J = 11,0 Гц, 2H), 3,43-3,47 (m, 3Н), 3,68 (dd, J = 12,0 Гц, 5,6 Гц, 1Н), 3,86 (d, J = 11,6 Гц, 1Н), 3,99 (Abq, J = 15,6 Гц, 2Н), 4,08 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 4,13 (t, J = 11,0 Гц, 2H), 6,39-6,41 (m, 2H), 6,54 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,17-7,21 (m, 2H).
МС (ЭР) m/z 428,1 (M+1).
Приведенные ниже соединения примеров получали по методикам, описанным в примерах 63-65.
(2S,3R,4R,5Ss6R)-2-[3-(3,4-Дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксимети лт етр агидр опирай -3,4,5-триол
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 8 1,07 (t, J = 7,6 Гц, ЗН), 2,58 (q, J = 7,6 Гц, 2Н), 3,26-3,48 (m, 6Н), 3,66-3,70 (т, 1Н), 3,80-3,89 (га, ЗН), 4,07 (d, J-9,2 Гц, 1Н), 4,13 (t, J = 4,4 Гц, 2Н), 6,34-6,37 (т, 2Н), 6,54 (dd, J = 7,6, 0,8 Гц, Ш), 7,14 (d, J = 7,8 Гц, Ш), 7,18 (d, J = 1,6 Гц, 1Н), 7,22 (dd, J = 7,6, 1,6 Гц, 1Н) МС (ЭР) m/z 416,4 (М+1).
но'' 'он он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[2-(3,4-Дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-б-илметил)-4'-метилбифенил-4-ил]-6-гидроксиметилтетра-гидропиран-3,4,5-триол
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD)-. 5 2,36 (s, ЗН), 3,26 (t, J = 4,4 Гц, 2Н), 3,37-3,45 (т, 5Н), 3,65-3,80 (т, ЗН), 3,88 (d, J= 11,4 Гц, 1Н), 4,12 (t, J = 4,4 Гц, 2Н), 6,18 (dd, J = 8,1 Гц, 1,7 Гц, 1Н), 6,25 (s, Ш), 6,48 (d, J = 8,1 Гц, 1Н), 7,07 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,16 (d, J = 7,8 Гц, ЗН), 7,28-7,32 (т, 2Н). МС (ЭР) m/z 4478,2 (М+1).
Пример 68 Пример 69
Стадия I. К раствору 2-бромизопропилбензола (2,0 г, 10,0 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при -78°С добавляли nBuLi (1,6 М раствор в гексане, 6,9 мл,11,05 ммоль) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Добавляли ДМФ (0,9 г, 12,0 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 ч, затем перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x30 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали 2-изопропилбензальдегид (1,4 г).
Стадия II. Раствор 2-изопропилбензальдегида (1,5 г, 10,13 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляли к раствору AlCl3 (2,6 г, 20,26 ммоль) в ДХМ (10 мл), затем к реакционной смеси добавляли разбавленный раствор Br2 (0,67 мл, 13,1 ммоль в 20 мл ДХМ). Раствор перемешивали при 0°С в течение 6 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью ДХМ (30х 2 мл). Органические слои объединяли и неочищенный продукт получали путем выпаривание растворителя. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием 1% EtOAc в гексане и получали 5-бром-2-изопропилбензальдегид (800 мг).
Стадия III. К раствору 4-бензил-6-бром-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (1,5 г, 4,93 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С добавляли 1,6 М раствор н-бутиллития в гексанах (3,0 мл, 74,93 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем при перемешивании при -78°С переносили в раствор 5-бром-2-изопропилбензальдегида (1,12 г, 4,93 ммоль) в ТГФ (15 мл). После перемешивания в течение 30 мин реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3х30 мл) и объединенные органические слои промывали водой (25 мл) и рассолом (25 мл), затем сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и получали (4-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-6-ил)-(5-бром-2-изопропилфенил)-метанол (1,3 г).
Стадия IV. К охлажденному льдом раствору (4-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)-(5-бром-2-изопропилфенил)метанола (1,3 г, 2,87 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли Et3SiH (4,8 мл, 5,70 ммоль), затем BF3-OEt2 (0,74 мл, 5,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем реакцию останавливали путем добавления водного раствора NaHCO3. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3х30 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл) и сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 4-бензил-6-(5-бром-2-изопропилбензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин (1,0 г).
Стадия V. При перемешивании к раствору 4-бензил-6-(5-бром-2-изопропилбензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (1,0 г, 2,29 ммоль) в смеси ТГФ-толуол (15 мл смеси состава 1:2) при -78°С добавляли 1,6 М раствор n-BuLi в гексанах (1,40 мл, 1,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем при перемешивании при -78°С переносили в раствор 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)^-глюкопиранона (1,0 г, 2,29 ммоль) в толуоле (10 мл). После перемешивания в течение 40 мин добавляли 0,6 н. раствор метансульфоновой кислоты в метаноле (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3 (10 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл) и органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и получали (3R,4S,5S,6R)-2-[3-(4
бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-6-илметил)-4-изопропилфенил] -6-гидроксиметил-2-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол (600 мг).
Пример 68. (28,3К,4К,58,6К)-2-[3-(4-Бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-изо-пропилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
Стадия VI. При перемешивании к раствору (3К,48,58,6Я)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-изопропилфенил]-6-гидроксиметил-2-метокситетрагидропиран-3,4,5-триола (600 мг, 1,09 ммоль) в смеси ацетонитрилдихлорэтан (смесь состава 1:1, 10 мл) при -20°С добавляли триэтилсилан (0,7 мл, 4,4 ммоль) и комплекс трифторид бора-диэтилэфират (0,27 мл, 2,18 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 4 ч реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 (8 мл). Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении; полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии, и получали (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-изопропилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол (520 мг).
Пример 69. (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-изопропилфе-нил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
Стадия VII. К раствору (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-изопропилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола (520 мг, 1,0 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 10% палладий на древесном угле (150 мг), 0,05 мл концентрированной HCl и смесь перемешивали в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и целит промывали метанолом. Полученный фильтрат концентрировали и получали остаток, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, и получали (28,3R,4R,58,6R)-2-[3 -(3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-6-илметил)-4-изопропилфенил] -6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол (70 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,06 (s, 3Н), 1,08 (s, 3Н), 3,10-3,180 (m, 1H), 3,26-3,30 (m, 2H), 3,343,48 (m, 4H), 3,66-3,70 (m, 1H), 3,83-3,89 (m, 3H), 4,07 (d, J = 9,20 Гц, 1H), 4,11-4,13 (m, 2H), 6,32 (dd, J = 2,4 Гц, J = 8,4 Гц, 1H), 6,36 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 6,53 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H). MC (ЭР) m/z 430,3 (M+1).
Стадия I. К раствору 2-бромизопропилбензола (2,0 г, 10,0 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) при -78°С добавляли nBuLi (1,6 М раствор в гексанах) (6,9 мл, 11,05 ммоль) и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Добавляли ДМФ (0,9 г, 12,0 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение еще 0,5 ч, затем перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и получали 2-изопропилбензальдегид (1,4 г).
Стадия II. К раствору трифторуксусной кислоты (50 мл) и 2-изопропилбензальдегида (2,0 г, 13,5 ммоль) при комнатной температуре добавляли концентрированную серную кислоту (98%) (10 мл), затем порциями добавляли N-бромсукцинимид (NB8, 3,6 г 20,2 ммоль). Через 2 ч смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Органические слои объединяли и нейтрализовывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии и получали 5-бром-2-изопропилбензальдегид (1,80 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13):5 1,30 (d, J = 6,8 Гц, 6Н), 3,84-3,91 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,65 (dd, J = 2,0, J = 8,4 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 10,3 (s, 1H).
Стадия I. При перемешивании к раствору 7-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (7,0 г, 33,0 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли карбонат калия (13,6 г, 99,0 ммоль) и бензилбромид (4,33 мл, 36,3 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в течение 12 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали путем добавления охлажденной льдом воды (150 мл). Полученную смесь экстрагировали эти-лацетатом (3x50 мл) и органические слои объединяли и промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 1-бензил-7-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (7,1 г).
Стадия I. К раствору 1-бензил-7-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (2,50 г, 8,27 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С добавляли 1,6 М раствор н-бутиллития в гексанах (5,14 мл, 8,27 ммоль). Смесь перемешивали в течение 45 мин, затем при перемешивании при -78°С переносили в раствор 5-бром-2-изопропилбензальдегида (1,87 г, 8,27 ммоль) в ТГФ (15 мл). После перемешивания в течение 30 мин реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Органические слои объединяли и промывали водой (25 мл) и рассолом (25 мл), затем сушили над сульфатом натрия, концентрировали с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и получали (1-бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-(5-бром-2-изопропилфенил)-метанол (2,64 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):5 0,85 (d, J = 7,2 Гц, 3Н), 1,11 (d, J = 6,8 Гц, 3Н), 1,97-2,03 (m, 2Н), 2,78 (t, J = 6,4 Гц, 2Н), 2,92-2,99 (m, 1Н), 3,40 (t, J = 5,6 Гц, 2Н), 4,40 (s, 2H), 5,85 (d, J = 3,2 Гц, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 6,91 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,14-7,34 (m, 7H), 7,62 (d, J = 2,0 Гц, 1Н).
МС (ЭР) m/z 452 (М+2).
Стадия II. К раствору (1-бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-(5-бром-2-изопропилфенил)-метанола (2,61 г, 5,79 ммоль) в ТФК (трифторуксусная кислота) (7,0 мл) при комнатной температуре добавляли Et38iH (4,63 мл, 28,95 ммоль), затем трифторметансульфоновую кислоту (1,0 мл, 11,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривали досуха и нейтрализовывали путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3 (15 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). После выпаривания растворителя полученный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на нейтральном оксиде алюминия и получали 1-бензил-7-(5-бром-2-изопропилбензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (1,80 г).
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13): 5 1,05 (d, J = 7,2 Гц, 6Н), 1,96-2,02 (m, 2H), 2,76 (t, J = 6,0 Гц, 2Н), 2,983,04 (m, 1Н), 3,35 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,37(s, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,27 (d, J = 7,6 Гц, 1Н), 6,85 (d, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,07 (d, J = 8,80 Гц, 1Н), 7,14-7,29 (m,7H).
МС (ЭР) m/z 436 (M+2).
Стадия IV. При перемешивании к раствору 1-бензил-7-(5-бром-2-изопропилбензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (1,50 г, 3,45 ммоль) в смеси ТГФ-толуол состава 1:2 (15 мл) при -78°С добавляли 1,6 М раствор n-BuLi в гексанах (2,16 мл, 3,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин и затем при перемешивании при -78°С переносили в раствор 2,3,4,6-тетракис-О-(триметилсилил)^-глюкопиранона (1,60 г, 3,45 ммоль) в толуоле (10 мл). После перемешивания в течение 45 мин добавляли 0,6 н. раствор метансульфоновой кислоты в метаноле (15 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3 (10 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали (28,3R,48,58,6R)-2-[3-(1-бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)-4-изопропилфенил]-6-гидроксиметил-2-метокситетрагидропиран-3,4,5-триол (1,27 г).
Пример 70. (28,3R,4R,58,6R)-2-[3-(1-Бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)-4-изопропил-фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол.
Стадия V. При перемешивании к раствору (28,3R,48,58,6R)-2-[3-(1-бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)-4-изопропилфенил]-6-гидроксиметил-2-метокситетрагидропиран-3,4,5-триола (1,20 г, 2,19 ммоль) в смеси ацетонитрилдихлорэтан состава 1:1 (20 мл) при комнатной температуре добавляли триэтилсилан (1,39 мл, 8,76 ммоль), затем реакционную смесь охлаждали до -50 - -60°С и по каплям добавляли комплекс трифторид бора-диэтилэфират (0,55 мл, 4,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре, перемешивали при температуре ниже -30°С в течение 2 ч, при -20°С в течение 1 ч и затем при температуре ниже 0°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл). Летучие вещества выпаривали при пониженном давлении и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x20 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали и получали (28,3R,4R,58,6R)-2-[3-(1-бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)-4-изопропилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидро-пиран-3,4,5-триол (1,0 г). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки.
Пример 71. (2R,38,4R,5R,68)-2-Гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триол.
Стадия VI. К раствору (28,3R,4R,58,6R)-2-[3-(1-бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)-4-изопропилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола (1,0 г, 1,0 ммоль) в метаноле (20 мл)
добавляли сухой 10% палладий на древесном угле (200 мг) и концентрированную HCl (0,2 мл) и смесь перемешивали в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, который промывали метанолом, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали (2К,38,4К,5К,68)-2-гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триол (320 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): 5 1,07 (s, 3Н), 1,08 (s, 3Н), 1,84-1,88 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,4 Гц, 2Н), 3,17 (t, J = 5,6 Гц, 3Н), 3,37-3,46 (m, 5H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,83-3,88 (m, 2H), 4,08 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,32 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,74 (d, J = 7,60 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H).
MC (ЭР) m/z 428,1 (M+1).
'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD):6 1,06 (s, ЗН), 1,07 (5, ЗН), 1,821,88 (m, 2Н), 2,65 (t, J = 6,8 Гц, 2Н), 3,12 (т, Ш), 3,16 (t, J = 10,20 Гц, 2Н), 3,38-3,46 (т, 4Н), 3,66 (dd, J = 4,4 Гц, J = 12,0 Гц, 1Н), 3,84-3,88 (т, ЗН), 4,08 (d, J = 9,2 Гц, 1Н), 6,43 (d, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,63-6,70 (т, 2Н), 7,18 (s, 1Н), 7,24-7,26 (т, 2Н). МС (ЭР) m/z 428,1 (М+1).
Приведенное ниже соединение примера получали по методикам, аналогичным описанным в примерах 70, 71.
но*" у^он
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-
Гидроксиметил-б-[4-
изопропил-3-(1,2,3,4-
тетрагидрохинолин-6-
илметил)фенил]-
тетрагидропиран-3,4,5-триол.
N^? к^О^Ц^ хц=1
но"' Y'OH он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-XpoMaH-6^MeTOi-4-пиразол-1-илфенил)-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол
он HOvV
но"'Y^'' ОН ОН
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-XpOMaH-6^Me(tm)i-2-гидрокси-4-метилфенил)-6-гидрокси мети лтетрагидроп иран-3,4,5-триол
он А-(tm) Н
ко"1 Y^'' ОН он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4^Hni7ipo-2H-
бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-
гидроксифенил]-6-
гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол
но"'Y^" он он
(2S,3R,4R55S,6R)-2-[3-(3,4-flHraflpo-2H-
бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-
этоксифенил]-6-
гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол
HO"'Y"^"OH он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4^Hnwpo-2H-бензо[ 1,4]оксазин-б-илметил)-4-пиразол-1 -илфенил]-б-
гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол
он HVY "
но4" Y^"'' он он
2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3f4^HrHflpo-2H-
бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-2-гидрокси-
4-метилфенил]-6-
ги дроксимети лтетрагидропиран- 3,4,5 -триол
fOO
он hoyV "
но"' ^Y'' он он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4-flHrHflpo-2H-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-2-гидрокси-4-метилфенил] -6-
гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол
HO1'' jf '' он
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(rHflpOKCHMeTiui)-6-[4-метил-3-(спиро[хроман-4,Г-циклопропан]-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триол
но'" Y^" он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-3TOKCH-3-(crrapo[3,4-
дигидро-1,4-бензоксазин-2,Г-
циклопентан]-6-илметил)фенил]-6-
(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-
триол
1 г! н
он rV к^о^^к^1
но"'^г'он он
(2S,3R> 4R,5S,6R)-2-[40Giop-3-(cimpo[3,4-диги дро-1,4-бензоксазин-2,1 '-циклопропан]-6-илметил)фенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол
он ГТГ^
k^O^AJJ
но"' "он он
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-rHflpoKCHMeTHn-6-[4-метил-3-(1-метил-1,2,3,4-тетрагндрохинолин-6-илметил)фенил]-тетрагидропиран-3,4,5-триол
он Jy01
но"'Y^" он он
Амид 6-[2-xflop-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-
гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)-бензил]-хроман-2-карбоновой кислоты
он JT^F'CI ^соон
но"'^f^" OH он
{6-[2-Xnop-5-((2S,3R,4R,5S,6R> 3,4,5-тригидрокси-6-
гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)-бензил]-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил}-уксусная кислота
yj6^
но,"у"^"он он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4^op-341-Memn-l,4-диги дрохромено [4,3-Ь] пиррол-8-илметил)фенил]-6-
гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол
yj6"
HO1" Yf " он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[400iop-3-(l,la,2,7a-тетрагидро-7-окса-циклопропа[Ь]нафталин-4-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол
но"''' он он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Xflop-3- <8^Top-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-и лметил) фен и л ] - 6-
гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол
НО"'^[ ОН
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4O0iop-3-(8^T0p-2,3-дигидробензо[ 1,4] диоксин-6-илметил)фенил]-6-
гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол
HO^'Sf ''ОН ОН
6-[200iop-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-
гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)-
бензил]-1-метил-3,4-дигидро-1Н-хинолин-
2-он
хх> -
yj6"
но"' у-"^'' он он
(2S,3R> 4R> 5S,6R)-2-t4-Xnop-3-(2-MeTHn-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол
°yju^
но"' у^^" он он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Xnop-3-(спиро[циклопропан-1,4'-изохроман]-7'-илметил)фенил]-6-
(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол
но,,"^^"он он
(2R,3S54S,5R,6S)-2-MeTHn-6-[4-MeT^-3-(спиро[хроман-4,Г-циклопропан]-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триол
но""у^"'он он
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4^op-3-(спиро [хроман-2,3 '-пирролидин]-6-илметил)фенил]-6-метилтетрагидропиран-3,4,5-триол
pep
но*''он
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-Xflop-3-(cnHpo[3,4-дигидро-1,4-бензоксазин-2,Г-циклопентан]-6-илметил)фенил]-6-метилтетрагидропиран-3,4,5-триол
но"' у'^"он
(2S,3R,4R,5S,6S)-2-[4-Xflop-3-(cruipo[3,4-дигидро-1,4-бензоксазин-2,1 '-циклопентан]-6-илметил)фенил]-6-(фторметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол
i A01 H
HO'"^f 'OH OH
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-Xflop-3-(cnHpo[3,4-дигидро-1,4-бензоксазин-2,1 '-циклопропан]-6-илметил)фенил]-6-( 1 -гидрокс иэтил)тетраги дроп иран -3,4,5 -триол
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4^op-3-(2,4-дигидрохромено[4,3-с]пиразол-8-илметил)фенил]-6-этилтетрагидропиран-3,4,5-триол
(2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4OGiop-3-(10H-феноксазин-2-илметил)фенил]-6-м етилтетрагидропиран- 3,4,5 -триол
Iе0
OH jTj
HO""^t^'"OH OH
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3^HrHflpo-l,4-
бензодиоксин-6-илметил)-4-
изопропилфенил]-6-
(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-
триол
HOV'Y'/0H
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(XpoMaH-6-HflMe^)-4-циклобутилфенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол
но4" Y^ y°H
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-3THn-3-(l,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол
HOV ^^ '/ОН
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-UHMonponM-3-
(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-
илметил)фенил]-6-
(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол
но4" y'^H
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4^HrHflpo-2H-l,4-бензотиазин-6-илметил)-4-метоксифенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол
но4" ''OH
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4^op-3-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензотиазин-6-илметил)фенил]-6-
(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол
HOV' Y^'OH
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(2,3-flHrHflpo-l,4-бензодиоксин-6-илметил)-4-этинилфенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол
Х?ху
но Т у
но" у'^ 'он он
3-Хлор-2-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-
6-илметил)-6-[{28,ЗК,4К.,53,6Ю-3,4,5-
тригидрокси-6-
(гидроксиметил)тетрагидропиран-2-ил]бензамид
XX?
HO"'Y'" OH он
2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-7-илметил)-4-[(28,ЗК,4К,53,6К)-3,4,5-тригядрокси-6-
(гидроксиметил)тетрагидропиран-2-ил]бензонитрил
XX?
но"' у'^"' он он
<2S,3R,4R,5 S,6R)-2- [3-(2,3-Дигидро-I,4-бензодиоксин-7-илметил)-4-этинилфенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол
XX?
гххХХ)
но"' y^'"OH он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-{3,4-flH^po-2H-l14-бензоксазин-6-илметил)-4-феноксифенил]-б-(гидр оксим етил)тетрагидро п Иран -3,4,5 • триол
XX?
но" y^^'"OH он
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-(3,4^H^po-2H-l,4-
бензоксазин-6-илметил)-4-оксазол-4-
илоксифенил]-6-
(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол
хХо
HO'""Nf "он
(lRf2R,3S,4S,6R)-4-[3-(9a,l 0. Дигидро-5аН-
фенотиазин-3-илметил)-4-хлорфенил]-6-
(гидрокснметил)циклогексан-1,2,3-триол
Ингибирующую активность соединений формулы I по отношению к натрийзависимому соперенос-чику глюкозы SGLT, SGLT1 и SGLT2 можно продемонстрировать с помощью описанных ниже методик исследования.
Способность соединений ингибировать активность SGLT-2 можно продемонстрировать экспериментально с использованием клеток линии СНО-Ю (АТСС No. CCL 61) или, альтернативно, клеток линии HEK293 (АТСС No. CRL-1573), стабильно трансфицированных экспрессирующим вектором pZeoSV (Invi-trogen, регистрационный номер L36849 в базе данных EMBL), который содержит кДНК для кодирующей последовательности натрийзависимого сопереносчика глюкозы типа 2 человека (регистрационный номер в банке генов NM_003041) (CHO-hSGLT2 или HEK-hSGLT2). Клетки этих линий обеспечивают натрийзави-симый перенос внутрь клеток меченого 14С альфа-метилглюкопиранозида (14C-AMG, Amersham).
Исследование SGLT-2 проводят следующим образом. Клетки CHO-hSGLT2 культивируют в среде Хэма F12 (BioWhittaker) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки и зеоцина при концентрации 250 мкг/мл (Invitrogen), а клетки HEK293-hSGLT2 культивируют в среде МДСИ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки и зеоцина при концентрации 250 мкг/мл (Invitrogen). Клетки отделяют от культуральных матрацев путем двукратной промывки забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФФ) и последующей обработки смесью трипсин/ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота). После добавления культуральной среды клетки центрифугируют, повторно суспендируют в культуральной среде и подсчитывают в цитометре Casy. Затем клетки высевают в белый, покрытый поли-Б-лизином 96-луночный планшет по 40000 клеток на лунку и инкубируют в течение ночи при 37°С и 5% CO2. Клетки дважды промывают с помощью 250 мкл буфера для анализа (сбалансированный солевой раствор Хэнкса, 137 мМ NaCl, 5,4 мМ KCl, 2,8 мМ CaCl2, 1,2 мМ MgSO4 и 10 мМ HEPES (№2-гидроксиэтилпиперазин-№-2-этансульфоновая кислота) (рН 7,4), 50 мкг/мл гентамицина). Затем в каждую лунку добавляют по 250 мкл буфера для анализа и по 5 мкл исследуемого соединения и планшеты инкубируют в течение еще 15 мин в термостате. В качестве
отрицательного контроля используют 5 мкл 10% ДМСО. Реакцию инициируют добавлением в каждую лунку по 5 мкл 14C-AMG (0,05 мкКи). После инкубации в течение 2 ч при 37°С и 5% СО2 клетки повторно промывают с помощью 250 мкл ЗФР (20°С) и затем лизируют путем добавления 25 мкл 0,1 н. раствора NaOH (при 37°С в течение 5 мин). Затем в каждую лунку прибавляют по 200 мкл сцинтиллятора Mi-croScint20 (Packard) и инкубирование продолжают при 37°С в течение еще 20 мин. После завершении этой инкубации радиоактивность адсорбированного 14C-AMG измеряют счетчиком Topcount (Packard) с использованием программы исследования сцинтилляции, обусловленной 14С.
Для определения селективности по отношению к SGLT1 человека проводят аналогичное исследование, в котором в клетках QTO-K1 или HEK293 экспрессируется кДНК для hSGLT1 (регистрационный номер в банке генов NM000343) вместо кДНК для hSGLT2.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут, например, обладать значениями EC50, равными менее 1000 нМ, предпочтительно менее 100 нМ, наиболее предпочтительно менее 10 нМ. Искомые соединения, полученные в приведенных выше примерах, исследовали по приведенной выше методике и результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1
Номер примера
SGLT2 1С50 нМ(п= 1-4)
SGLT1 1С50 нМ (п = 1-4)
2,7
655
11,1
2500
0,25
725
7,2
5,5
800
0,2
650
0,15
750
0,8
480
0,55
> 3700
0,2
1100
0,4
1,3
31000
1,5
0,33
1000
84,5
7000
1,2
404
157
9,5
1100
14,4
16,2
1620
0,35
105
3,9
> 3900
16,5
> 3200
2,2
0,5
2,7
170
0,9
100
1,2
1,5
Можно видеть, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве ингибиторов SGLT и поэтому они применимы для лечения заболеваний и патологических состояний, опосредуемых с помощью SGLT, таких как метаболические нарушения, раскрытые в настоящем изобретении.
Совместные кристаллы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении/
Методика 1. Совместные кристаллы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и L-пролина состава 1:1.
Совместные кристаллы пролина получали с использованием соединений примеров 8, 60, 62 и 71 по приведенной ниже методике. Приведенная ниже методика подходит для получения примерно 543 мг совместных кристаллов соединений примеров 73-76.
Соединения примера 8, 60, 62 или 71 (примерно 4,28 мг) и L-пролин (1,15 г) при молярном отношении 1:1 в 10 мл этанола помещали в круглодонную колбу объемом 25 мл и кипятили с обратным холодильником при 90°С в течение 1 ч. Затем этанол удаляли в вакууме (с помощью вакуумного роторного испарителя) и получали смолообразную пасту. Эту смолообразную пасту перемешивали в 20 мл гексана при комнатной температуре в течение 5 ч в случае соединений примеров 60 и 62, в течение ночи в случае соединения примера 8 и в течение 2 дней в случае соединения примера 71. Затем гексан декантировали и получали сыпучее твердое вещество. Характеристики совместных кристаллов, полученных по этой методике, приведены в примерах 73-76.
Порошковые рентгенограммы для соединений примеров 73-76 получали с использованием следующих условий.
Ось сканирования: гониометрическая. Исходное положение (°26): 2,5167. Конечное положение (°26): 49,9707. Размер шага (°26): 0,0330.
Продолжительность шага сканирования (с): 10,1600. Тип сканирования: непрерывное.
Режим ПЗД (позиционночувствительный детектор): сканирование. Длина ПЗД (°29): 2,12. Начало отсчета (°29): 0,0000.
Тип выбора ограничивающей щели: автоматический.
Облучаемая длина образца (мм): 10,00.
Длина образца (мм): 10,00.
Температура измерения (°С): 25,00.
Материал анода: Cu.
K-альфа 1 (А): 1,54060.
К-альфа 2 (А): 1,54443.
К-бета (А): 1,39225.
Отношение К-А2/К-А1: 0,50000. Установки генератора: 40 мА, 45 кВ. Радиус гониометра (мм): 240,00.
Расстояние от фокуса до ограничивающей щели (мм): 100,00. Монохроматор на падающем пучке: нет. Вращение образца во время съемки: да.
Пример 73. Совместный кристалл пролина и (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола состава 1:1.
(28,3К_,4К_,58,6К_)-2-[4-Хлор-3 -(3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илметил)фенил] -6-гидроксиме-тилтетрагидропиран-3,4,5-триол (соединение примера 8) первоначально являлся полностью аморфным, но образовывал кристаллический комплекс с пролином. Это было подтверждено с помощью анализа с использованием порошковой рентгенографии (ПРРГ). Стехиометрический состав совместного кристалла соединения примера 8 и L-пролина, полученного по описанной выше методике, по данным спектроскопии.
ЯМР и ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) составлял 1:1. Характеристики совместных кристаллов соединения примера 8 и пролина, полученных методике 1, приведены в табл. 1. Значения относительной интенсивности наиболее интенсивных пиков на порошковой рентгенограмме совместных кристаллов соединения примера 8 и пролина приведены в табл. 1А.
Таблица 1
Соединение примера 8
Пролин
Совместный кристалл соединения примера 8 и пролина состава 1:1
(см"1)
3337, 2875, 1613, 1594, 1513, 1478, 1352, 1315, 1289, 1211, 1083, 1039, 886,819
3053, 2983,2777, 2369, 1617, 1560, 1449, 1405,1377, 1294,1256, 1169, 1085, 1035, 983, 849
3585, 3208, 2914, 1622,1591, 1513, 1480, 1457,1406, 1369, 1317, 1291, 1214, 1127, 1075, 1034,959, 922, 883, 836, 793
(°С)
74-126
205, разлагается
85-87
ПРРГ
(20)
аморфный
15,14, 18,04, 19,57, 24,80, 30,57, 32,16, 39,79, 36,56, 37,65, 37,65
5,7, 12,9, 16,6, 17,0, 19,3, 20,6, 22,3, 23,2, 25,2, 25,7, 26,5,27,6
ДСК
наблюдается широкий пик при 74-126
наблюдается узкий пик при 205
наблюдаются 3 пика при 63,78, 104,34 и 155,53
Таблица 1А
Угол (2-тэта)
Относительная интенсивность(%)
Угол (2-тэта)
Относительная интенсивность(%)
5,7
28,37
22,3
13,34
12,9
12,28
23,2
55,29
16,6
16,69
25,2
25,48
17,0
33,15
25,7
12,95
19,3
100,00
26,5
20,58
20,6
13,03
27,6
16,72
Пример 74. Совместный кристалл пролина и (28,3Я,4К,58,6Я)-2-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола состава 1:1.
(28,3Я,4К,58,6Я)-2-[4-Циклопропил-3 -(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]-6-гидрок-симетилтетрагидропиран-3,4,5-триол (соединение примера 60) являлся полностью аморфным, но образо
вывал кристаллический комплекс с пролином. Это было подтверждено с помощью анализа с использованием порошковой рентгенографии (ПРРГ). Стехиометрический состав совместного кристалла соединения примера 60 и L-пролина, полученного по методике 1, по данным спектроскопии ЯМР и ВЭЖХ составлял 1:1. Характеристики совместных кристаллов соединения примера 60 и пролина, полученных по описанной выше методике, приведены в табл. 2. Значения относительной интенсивности наиболее интенсивных пиков на порошковой рентгенограмме совместных кристаллов соединения примера 60 и про-лина приведены в табл. 2А.
Таблица 2
Соединение примера 60
Пролин
Совместный кристалл соединения примера 60 и пролина состава 1:1
(см"1)
3349, 2930, 2875, 1589, 1506, 1458, 1429, 1360, 1284, 1258, 1203, 1124, 1086, 1068, 1020, 917, 886
3053, 2983, 2777, 2369, 1617, 1560, 1449, 1405, 1377, 1294, 1256, 1169, 1085, 1035, 983, 849
3334, 2918, 2880, 1613, 1589, 1505, 1455, 1427, 1402, 1374, 1310, 1279, 1262, 1199, 1165, 1124, 1083, 1068, 1041, 1019,954
75-118
205, разлагается
148-158
ПРРГ (26)
аморфный
15,14, 18,04, 19,57, 24,80, 30,57, 32,16, 39,79, 36,56, 37,65, 37,65
4,07, 15,41, 15,80, 16,16, 16,68, 17,04, 17,59, 18,16, 18,67, 19,53, 19,91,20,36, 21,47, 21,88, 22,23,23,84, 26,98, 32,32
ДСК
наблюдается широкий пик при 75-118
наблюдается острый пик при 205
наблюдается острый пик при 150,58
Таблица 2А
Угол (2-тэта)
Относительная интенсивность(%)
Угол (2-тэта)
Относительная интенсивность(%)
4,07
25,22
19,53
32,80
15,41
19,85
19,91
76,22
15,80
44,90
20,36
52,35
16,16
87,61
21,47
34,08
16,68
100,00
21,88
48,13
17,04
36,50
22,23
27,34
17,59
81,41
23,84
25,74
18,16
51,31
26,98
19,61
18,67
36,27
32,32
15,11
Пример 75. Совместный кристалл пролина и (28,3К,4К,58,6К)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил] -6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола состава 1:1.
(28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3,4,5-триол (соединение примера 62) являлся полностью аморфным, но образовывал кристаллический комплекс с пролином. Это было подтверждено с помощью анализа с использованием порошковой рентгенографии (ПРРГ). Стехиометрический состав совместного кристалла соединения примера 62 и L-пролина, полученного по методике 1, по данным спектроскопии ЯМР и ВЭЖХ составлял 1:1. Характеристики совместных кристаллов соединения примера 62 и пролина, полученных по методике 1, приведены в табл. 3. Значения относительной интенсивности наиболее интенсивных пиков на порошковой рентгенограмме совместных кристаллов соединения примера 62 и пролина приведены в табл. 3А.
Таблица 3
Соединение примера 62
Пролин
Совместный кристалл соединения примера 62 и пролина состава 1:1
(см"1)
3340, 2966,2931, 2874, 1589, 1506, 1456, 1429, 1358, 1285, 1258, 1202, 1124, 1085, 1068, 955, 917, 885, 833
3053, 2983, 2777, 2369, 1617, 1560, 1449, 1405, 1377, 1294, 1256, 1169, 1085, 1035, 983, 849
3316,3198, 2965,2913, 2873, 2679, 1605, 1505, 1455, 1427, 1409, 1358, 1311, 1286, 1257, 1201, 1127, 1085, 1069, 1018, 1004, 918, 884
76-123
205, разлагается
146-151
ПРРГ
(29)
аморфный
15,14, 18,04, 19,57, 24,80, 30,57,32,16, 39,79, 36,56, 37,65, 37,65
3,70, 9,68, 11,07, 14,26, 14,80, 15,40, 16,12, 16,59, 17,31, 17,98, 18,36, 18,88, 20,42, 21,18, 22,50, 23,78, 24,56, 25,79,27,46,31,97, 32,46
ДСК
ГС)
наблюдается широкий пик при 75-118
наблюдается острый пик при 205
наблюдаются 2 пика при 152,15 и 163,81
Таблица ЗА
Угол (2-тэта)
Относительная интенсивность(%)
Угол (2-тэта)
Относительная интенсивность(%)
3,70
15,78
18,36
25,18
9,68
10,68
18,88
36,33
11,07
21,21
20,42
69,29
14,26
14,81
21,18
27,94
14,80
22,97
22,50
12,25
15,40
4,98
23,78
33,08
16,12
8,45
24,56
6,92
16,59
18,78
25,79
21,69
17,31
100,0
27,46
8,90
17,60
20,35
31,97
7,65
17,98
47,20
32,46
5,98
Пример 76. Совместный кристалл пролина и (2К,38,4К,5К,68)-2-гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триола состава 1:1.
(2К,38,4К,5К,68)-2-Гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фе-нил]тетрагидропиран-3,4,5-триол (соединение примера 71) являлся полностью аморфным, но образовывал кристаллический комплекс с пролином. Это было подтверждено с помощью анализа с использованием порошковой рентгенографии (ПРРГ). Стехиометрический состав совместного кристалла соединения примера 71 и L-пролина, полученного по методике 1, по данным спектроскопии ЯМР и ВЭЖХ составлял 1:1. Характеристики совместных кристаллов соединения примера 71 и пролина, полученных по методике 1, приведены в табл. 4.
Таблица 4
Соединение примера 71
Пролин
Совместный кристалл соединения примера 71 и пролина состава 1:1
(см"1)
3318, 2959, 2928, 1659, 1614, 1578, 1498, 1464, 1446, 1361, 1313, 1180, 1084, 1010, 886, 832, 786
3053, 2983, 2777, 2369, 1617, 1560, 1449, 1405, 1377, 1294, 1256, 1169, 1085, 1035, 983,849
3311, 2959, 2926, 1613,1579, 1499, 1406, 1361,1314, 1170, 1084, 1045, 1010, 833, 785
ПРРГ
(28)
аморфный
15,14, 18,04, 19,57, 24,80, 30,57, 32,16, 39,79, 36,56 37,65, 37,65
5,7, 8,8, 16,4, 19,1, 2,3, 23,6, 24,5
ГС)
76-120
205, разлагается
145-148
ДСК
ГС)
наблюдается широкий пик при 76-120
наблюдается острый пик при 205
наблюдаются 2 пика при 156,29 и 158,38
Пример 77. Совместный кристалл пролина и (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил] -6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола состава 1:1.
Методика 2. Совместный кристалл соединения примера 62 и L-пролина состава 1:1.
(28,3К,4К,58,6К)-2-[3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3,4,5-триол (соединение примера 62, 1500 мг, 3,6 ммоль), L-пролин (415 мг, 3,6 ммоль) и этанол (23 мл) помещали в 3-горлую круглодонную колбу объемом 50 мл, снабженную патрубком для продувки азотом, стержнем для магнитной мешалки, карманом для термометра и защитной трубкой с хлоридом кальция, и смесь перемешивали при 25-30°С в течение 30 мин, затем кипятили с обратным холодильником. Получали прозрачный раствор, который кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, затем медленно охлаждали 25-30°С, что приводило к образованию осадка. Добавляли диизопро-пиловый эфир (ДИПЭ, 23 мл), поддерживая температуру реакционной смеси равной 25-30°С, и непрерывно перемешивали при такой же температуре в течение еще 1 -2 ч. Осадок собирали фильтрованием с использованием вакуума (в атмосфере азота) и осадок на фильтре промывали смесью этанол-ДИПЭ (1:1 об./об., 10 мл), затем с помощью ДИПЭ (23 мл). Продукт сушили в вакууме при 65-70°С в течение 5-6 ч.
Температура плавления по данным дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) составляла 136°С (ДН=53 Дж/г), термограмма приведена на фиг. 1. Порошковая рентгенограмма (ПРРГ) приведена на фиг. 2.
Пример 78. Совместный кристалл пролина и (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триола состава 2:1.
Методика 3. Совместный кристалл соединения примера 62 и L-пролина состава 1:2.
(28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3,4,5-триол (соединение примера 62, 1 кг) при перемешивании добавляли к 15 л этанола, поддерживая температуру смеси равной 20-25°С. Смесь перемешивали при 20-25°С в течение 10 мин, затем добавляли L-пролин (537 г), поддерживая температуру смеси равной 20-25°С. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем нагревали до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь медленно охлаждали до 25-30°С, затем перемешивали в течение 1 ч.
Добавляли ДИПЭ (15 л), поддерживая температуру равной 25-30°С, и смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Осадившийся продукт собирали фильтрованием и продукт промывали с помощью ДИПЭ (5 л). Продукт сушили на воздухе при 65-70°С и получали 1,22 кг (79%) совместного кристалла соединение примера 62^-пролин состава 1:2. Температура плавления по данным дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) составляла 176°С (ДН=85 Дж/г), термограмма приведена на фиг. 3. Порошковая рентгенограмма (ПРРГ) приведена на фиг. 4.
Значения относительной интенсивности наиболее интенсивных пиков на порошковой рентгенограмме совместных кристаллов соединения примера 62 и пролина состава 1:2 приведены в табл. 5.
Таблица 5
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, выбранное из числа соединений (1)-(72), приведенных ниже, или его фармацевтически приемлемая соль
1) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]-оксазин-7-илметил)фенил]-6-
гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
2) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(4-этил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]-оксазин-7-илметил)фенил]-6-
гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
3) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(4-циклопропил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-илметил)фе-нил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
4) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
5) (28,3К,4К,58,6Я)-2-{4-хлор-3-[4-(4-метоксибензил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илме-тил]фенил}-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
6) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(4-бензил-2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
7) (28,3К,4К,58,6К)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2И-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
8) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидрокси-метилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
9) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(4-этил-3,4-дигидро-2И-бензо[1,4]-оксазин-6-илметил)фенил]-6-
гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
10) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(4-циклопропилметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илме-тил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
11) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(4-метил-3,4-дигидро-2И-бензо[1,4]-оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
12) этиловый эфир 6-[2-хлор-5-((28,3К,4К,58,6К)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметил-
тетрагидропиран-2-ил)бензил] -2,3-дигидробензо [ 1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты,
13) 1-{6-[2-хлор-5-((28,3К,4К,58,6К)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-
ил)бензил] -2,3 -дигидробензо [1,4] оксазин-4 -ил}этанон,
14) (28,3К,4К,58,6К)-2-{4-хлор-3-[1-(4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил]фе-нил}-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
15) (28,3К,4К,58,6К)-2-[4-хлор-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3,4,5-триол,
16) (28,3К,4К,58,6К)-2-[4-хлор-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3,4,5-триол,
17) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-илметил)фенил]-6-гидроксиметил-
тетрагидропиран-3,4,5-триол,
18) (28,3К,4К,58,6К)-2-[3-(2-бензил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)-4-хлорфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
19) (28,3К,4К,58,6К)-2-[4-хлор-3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-илметил)фенил]-6-гидрокси-метилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
20) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(2,2-диметил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]-оксазин-6-илметил)фе-
нил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
21) (28,3К,4К,58,6К)-2-(4-хлор-3-хроман-6-илметилфенил)-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-
триол,
22) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)фенил]-6-гидроксиметил-тетрагидропиран-3,4,5-триол,
23) (2К,38,4К,5Я,68)-2-гидроксиметил-6-[4-метил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фе-нил]тетрагидропиран-3,4,5-триол,
24) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-фторфенил]-6-гидрокси-метилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
25) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-метоксифенил]-6-гидрокси-метилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
26) (2К,38,4К,5К,68)-2-гидроксиметил-6-[4-метокси-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил)фе-нил]тетрагидропиран-3,4,5-триол,
27) (2К,38,4К,5К,68)-2-гидроксиметил-6-[4-метокси-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фе-нил]тетрагидропиран-3,4,5-триол,
28) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(3,4-дигидро-2И-бензо[1,4]оксазин-7-илметил)фенил]-6-гидрокси-
метилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
29) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(4,4-спироциклопропилхроман-6-илметил)фенил]-6-гидрокси-
метилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
30) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[5-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-2-этоксифенил]-6-гидроксиме-тилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
31) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-метоксифенил]-6-гидро-ксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
32) (28,3К,4К,58,6К)-2-(3-хроман-6-илметил-4-метоксифенил)-6-гидроксиметилтетрагидропиран-
3,4,5-триол,
33) (28,3К,4К,58,6Я)-2-(3-хроман-6-илметил-4-трифторметоксифенил)-6-гидроксиметилтетра-
гидропиран-3,4,5-триол,
34) 6-[2-хлор-5-((28,3К,4К,58,6К)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бен-зил]хромен-4-он,
35) 6-[2-хлор-5-((28,3К,4К,58,6К)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бен-зил]хроман-4-он,
36) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(4-гидроксихроман-6-илметил)фенил]-6-
гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
37) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(спиро[хроман-2,1'-циклопентан]-6-илметил)фенил]-6-(гидрокси-метил)тетрагидропиран-3,4,5-триол,
38) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(спиро[хроман-2,1'-циклопентан]-6-илметил)фенил]-6-(гидрокси-метил)тетрагидропиран-3,4,5-триол,
39) 6-[2-хлор-5-[(28,3К,4К,58,6К)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-2-ил]фе-нилметил]спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он,
40) 6-(2-Метокси-5-((28,38,4К,5К,6К)-3,4,5-трис(бензилокси)-6-(бензилоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)бензил)спиро[хроман-2,1'-циклобутан],
41) (28,3Я,4Я,58,6Я)-2-[4-метокси-3 -(спиро [хроман-2,1 '-циклобутан] -6-илметил)фенил] -6-(гидро-ксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол,
42) 7-[2-хлор-5-((28,3К,4К,58,6К)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бен-
зил] -4Н-бензо [1,4] оксазин-3 -он,
43) 7-[2-метокси-5-((28,3К,4К,58,6К)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-
ил)бензил] -4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он,
44) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(спиро[хроман-2,1'-циклобутан]-6-илметил)фенил]-6-(гидрокси-метил)тетрагидропиран-3,4,5-триол,
45) [(2К,3К,4Я,58,68)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-[(2,2-диметил-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-6-ил)метил]фенил]тетрагидропиран-2-ил]метилацетат,
46) 6-[2-хлор-5-((28,3К,4К,58,6К)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бен-зил] -2,2-диметил-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3 -он,
47) 6-(2-хлор-5-((28,3К,4К,58,6К)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)бензил)-2Н-бензо [b] [ 1,4]оксазин-3 (4Н)-он,
48) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-[(4-бензилспиро[3И-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-6-ил)метил]-4-хлорфенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол,
49) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(спиро[3,4-дигидро-1,4-бензоксазин-2,1'-циклопропан]-6-илме-тил)фенил]-6-(гидроксиметил)тетрагидропиран-3,4,5-триол,
50) (2К,3К,4Я,58,68)-3,4,5-триацетокси-6-[4-хлор-3-(2-циано-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты,
51) 6-[2-хлор-5-((28,3К,4К,58,6К)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бен-зил] -3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-2-карбонитрил,
50)
52) метиловый эфир 6-[2-хлор-5-((28,3К,4К,58,6К)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтет-рагидропиран-2-ил)бензил] -3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] -оксазин-2-карбоновой кислоты,
53) 6-[2-хлор-5-((28,3К,4К,58,6К)-3,4,5-тригидрокси-6-гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)бен-зил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-2-карбоновую кислоту,
54) 6-[2-бром-5-((38,4К,5К,6К)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-2-
ил)бензил]хроман,
55) 6-[2-циклопропил-5-((38,4К,5К,6К)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетрагидропиран-
2-ил)бензил]хроман,
56) (28,3К,4К,58,6Я)-2-(3-хроман-6-илметил-4-циклопропилфенил)-6-гидроксиметилтетрагид-
ропиран-3,4,5-триол,
57) [(2К,3К,4Я,58,68)-3,4,5-триацетокси-6-[4-бром-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)фе-нил]тетрагидропиран-2-ил]метилацетат,
58) [(2К,3К,4Я,58,68)-3,4,5-триацетокси-6-[4-бром-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметил)фе-нил]тетрагидропиран-2-ил]метилацетат,
59) (2К,3К,4К,58)-3,4,5-триацетокси-6-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-
илметил)фенил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты,
60) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
61) (2К,3К,4Я,58)-3,4,5-триацетокси-6-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфе-нил]тетрагидропиран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты,
62) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиме-
тилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
63) 4-бензил-6-[2-бром-5-((28,38,4К,5К,6Я)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметилтетра-
гидропиран-2-ил)бензил] -3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин,
64) 4-бензил-6-[2-циклопропил-5-((28,38,4Я,5К,6Я)-3,4,5-трис-бензилокси-6-бензилоксиметил-
тетрагидропиран-2-ил)бензил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин,
65) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-циклопропил-3-(3,4-дигидро-2И-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)фенил]-6-
гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
66) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидрокси-метилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
67) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[2-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4'-метилбифенил-4-ил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
68) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(4-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-изопропилфе-нил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
69) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(3,4-дигидро-2И-бензо[1,4]оксазин-6-илметил)-4-изопропилфенил]-6-гид-роксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
70) (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(1-бензил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)-4-изопропилфенил]-6-
гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол,
71) (2К,38,4К,5К,68)-2-гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фе-нил]тетрагидропиран-3,4,5-триол,
72) (2К,38,4К,5К,68)-2-гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-илметил)фе-нил]тетрагидропиран-3,4,5-триол.
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение, представляющее собой (28,3Я,4К,58,6Я)-2-[4-циклопропил-3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, имеющее следующую структурную формулу:
2. Соединение, представляющее собой (28,3К,4К,58,6Я)-2-[4-хлор-3-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]-оксазин-6-илметил)фенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, имеющее следующую структурную формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение, представляющее собой (28,3К,4К,58,6Я)-2-[3-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-4-этилфенил]-6-гидроксиметилтетрагидропиран-3,4,5-триол, имеющее следующую структурную формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, представляющее собой (2К,38,4К,5Я,68)-2-гидроксиметил-6-[4-изопропил-3-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-илметил)фенил]тетрагидропиран-3,4,5-триол, имеющее следующую структурную формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Способ лечения диабета, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту соединения по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого натрийзависимым сопереносчиком D-глюкозы, у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве, где заболеванием или патологическим состоянием является диабет, синдром X, резистентность к инсулину, ухудшенная переносимость глюкозы, ожирение, дислипидемия, гипертензия, микро-альбуминемия и осложнения при диабете.
6.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023781
023781
- 1 -
- 1 -
(19)
023781
023781
- 1 -
- 1 -
(19)
023781
023781
- 1 -
- 1 -
(19)
023781
023781
- 1 -
- 1 -
(19)
023781
023781
- 4 -
- 3 -
(19)
023781
023781
- 21 -
023781
023781
- 24 -
- 24 -
023781
023781
- 33 -
- 33 -
023781
023781
- 35 -
- 35 -
023781
023781
Пример 40, 41
- 37 -
- 38 -
023781
Примеры 48, 49
023781
- 41 -
- 40 -
023781
023781
- 43 -
- 43 -
023781
Примеры 54-56
023781
- 45 -
- 44 -
023781
023781
- 47 -
- 47 -
023781
Примеры 63-65
023781
- 49 -
- 48 -
023781
Пример 68, 69
023781
Пример 68, 69
- 51 -
- 51 -
023781
023781
- 52 -
- 52 -
023781
023781
- 55 -
- 55 -
023781
023781
- 59 -
- 59 -
- 68 -
- 68 -