|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Лекарственное средство, вводимое в однократной дозе, содержащее: (a) 50-900 мкг левоноргестрела и (b) СОХ ингибитор, выбранный из группы, включающей в качестве активного компонента 5-60 мг пироксикама, 50-600 мг индометацина, 40-450 мг диклофенака или 600-3600 мг ибупрофена и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. 2. Лекарственное средство по п.1, которое содержит левоноргестрел в дозе 150-300 мкг. 3. Лекарственное средство по п.1, которое содержит пироксикам в качестве СОХ ингибитора. 4. Лекарственное средство по п.2, которое содержит пироксикам в дозе 10-30 мг. 5. Применение лекарственного средства в соответствии с одним из пп.1-4 для экстренной контрацепции. 6. Применение по п.5, где лекарственное средство вводят в однократной дозе в течение 72 ч после полового акта.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула: 1. Лекарственное средство, вводимое в однократной дозе, содержащее: (a) 50-900 мкг левоноргестрела и (b) СОХ ингибитор, выбранный из группы, включающей в качестве активного компонента 5-60 мг пироксикама, 50-600 мг индометацина, 40-450 мг диклофенака или 600-3600 мг ибупрофена и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. 2. Лекарственное средство по п.1, которое содержит левоноргестрел в дозе 150-300 мкг. 3. Лекарственное средство по п.1, которое содержит пироксикам в качестве СОХ ингибитора. 4. Лекарственное средство по п.2, которое содержит пироксикам в дозе 10-30 мг. 5. Применение лекарственного средства в соответствии с одним из пп.1-4 для экстренной контрацепции. 6. Применение по п.5, где лекарственное средство вводят в однократной дозе в течение 72 ч после полового акта. Евразийское патентное ведомство 023780 (13) B1 (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29 (21) Номер заявки 201200029 (22) Дата подачи заявки 2010.06.10 (51) Int. Cl. A61K31/18 (2006.01) A61K31/192 (2006.01) A61K31/196 (2006.01) A61K31/405 (2006.01) A61K31/415 (2006.01) A61K 31/5415 (2006.01) A61K 31/542 (2006.01) A61K31/567 (2006.01) A61K31/57 (2006.01) A61K 31/575 (2006.01) A61K 31/585 (2006.01) A61K 45/06 (2006.01) A61P 5/34 (2006.01) (54) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЭКСТРЕННОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ (31) 10 2009 030 607.2 (32) 2009.06.23 (33) DE (43) 2012.07.30 (86) PCT/EP2010/003497 (87) WO 2010/149273 2010.12.29 (71) (73) Заявитель и патентовладелец: БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКЧУАЛ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE) (72) Изобретатель: Линденталь Бернхард, Шюрманн Рольф, Генераль Саша (DE) (74) Представитель: Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU) (56) VON DADELSZEN P. ET AL.: "Increased retention of intrauterine contraceptive devices medicated with indomethacin and medroxyprogesterone acetate". PROCEEDINGS OF THE UNIVERSITY OF OTAGO MEDICAL SCHOOL 1981 NZ, vol. 59, no. 3, 1981, pages 101-103, XP008127891, ISSN: 0301-6331, * abstract, page 102, paragraph 2-4 WO-A2-02062391 MASSAI M.R. ET AL.: "Does meloxicam increase the incidence of anovulation induced by single administration of levonorgestrel in emergency contraception? A pilot study". HUMAN REPRODUCTION (OXFORD), vol. 22, no. 2, February 2007 (2007-02), pages 434-439, XP002605238, ISSN: 0268-1161, page 434, column 2, paragraph 2 - page 435, column 1, paragraph 2, page 438, column 2, paragraph 2-3 US-A1-2004058975 (57) Изобретение относится к лекарственному средству, содержащему (а) левоноргестрел и (b) СОХ ингибитор, выбранный из группы, включающей пироксикам, индометацин, диклофенак или ибупрофен, а также к применению такого лекарственного средства для экстренной контрацепции. Изобретение относится к лекарственному средству для экстренной контрацепции (также известному как "посткоитальный контрацептив") и к применению лекарственного средства для указанной цели. Различные устройства и фармацевтические композиции, например презерватив, пессарий, внутри-маточный пессарий и различные монофазные или многофазные оральные контрацептивы, доступны для предотвращения нежелательной беременности. Тем не менее, несмотря на большой выбор методов контрацепции половой акт во многих случаях осуществляется полностью без защиты, даже если беременность нежелательна. Такая ситуация возникает, например, в случаях изнасилования или когда контрацептивное устройство, например презерватив, повреждается. Если предотвратить овуляцию в этих случаях или если предотвратить оплодотворение, поскольку овуляция уже произошла, то беременности можно избежать. Для этой цели следует прибегнуть к экстренной контрацепции вскоре после полового акта, не позднее 72 ч. Этот тип экстренной контрацепции может осуществляться не только путем внутриматочной контрацепции с медьсодержащими внутриматочными пессариями (например, Nova T(r)), но также, в частности, используя таблетки для экстренной контрацепции (emergency contraceptive pills (ECP)), которые бывают двух различных типов: (а) ЕРС, которые содержат как эстрогены, так и гестагены, и (b) недавно разработанные таблетки "только прогестин", которые содержат только гестаген в качестве активного компонента. Недавно разработанные "только прогестин" ЕСР к настоящему моменту в значительной степени вытесняют более старые комбинированные ЕСР, поскольку они являются более эффективными и вызывают меньше побочных действий. Тем не менее, контрацептивная эффективность этих препаратов также значительно ниже эффективности, которая достигается при регулярном введении пероральных противозачаточных таблеток. Таким образом, в статье под названием "Understanding Contraceptive Failure" [Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 23 (2009), 199-209], Trussel и др. описано, что, в различных исследованиях, эффективность ЕРС на основе LNG составляет только от 59 до 94%. Механизм действия этих препаратов, которые содержат эстроген и гестаген, а также тех препаратов, которые содержат исключительно гестаген, была исследована различными исследователями. В этих исследованиях было подтверждено, что механизм действия состоит в ингибировании или задержке овуляции [1-4]. Такая задержка овуляции объясняет эффективность ЕСР, если их принимать в течение первой половины цикла, то есть до овуляции. В исследованиях также изучался вопрос относительно возможности ЕРС оказывать влияние на избегание беременности даже после овуляции. Всесторонний обзор этого вопроса представлен J. Trussell и Е^. Raymond в их статье "Emergency Contraception: A Last Chance to Prevent Unintended Pregnancy", опубликованной в марте 2009 г. Тем не менее, с учетом различных и в некоторых случаях противоречивых результатов (исследований), авторы пришли к выводу, что вопрос о том, могут ли ЕСР предотвращать наступление беременности даже после оплодотворения, никогда не будет решен. Таким образом, в некоторых исследованиях указывалось на гистологические или биохимические изменения в эндометрии после лечения с применением ЕСР. Эти исследования позволяют сделать вывод о том, что ЕСР также может препятствовать имплантации оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий [1, 5-7]. Однако исследования, проведенные в последнее время, противоречат этому предположению, что введение ЕСР оказывает влияние на эндометрий [1, 8, 9]. Другими исследуемыми эффектами являются нарушение функции желтого тела, утолщение слизистой оболочки шейки матки, которые оказывают влияние на проникновение сперматозоидов, изменения трубного транспорта сперматозоидов и яйцеклетки и непосредственное ингибирование оплодотворения [10-13]. Тем не менее, статистические данные, относящиеся к эффективности ЕСР, указывают на то, что различные факторы влияют на эффективность, и их влияние не ограничивается только задержкой или предотвращением овуляции [14]. В некоторых исследованиях было показано, что раннее лечение с применением ЕСР, которые содержат только гестаген (левоноргестрел), оказывает влияние как на процесс овуляции, так и на функцию желтого тела [15, 18, 19, 20, 28]. В отличие от этого, два других исследования показали отсутствие влияния на эндометрий [16, 17]. В другом исследовании, в котором гестаген (левоноргестрел) вводили перед выбросом LH, в свою очередь, было показано влияние на характер секреции гликоделина в сыворотке и эндометрии [21]. Тем не менее, это исследование не было подтверждено в более позднем исследовании, целью которого являлась оценка экспрессии гликоделина в эндометрии [22]. В исследовании левоноргестрела, осуществленном более чем 30 лет назад, также оценивали влияние на миграцию сперматозоидов и функционирование половых путей [23]. Тем не менее, в более позднем исследовании было показано, что 1,5 мг левоноргестрела не оказывает влияние на слизистую оболочку шейки матки или на проникновение сперматозоидов в полость матки [22]. Уменьшение эффективности ЕРС, когда их введение задерживается после незащищенного полового контакта, позволяют предположить, что ЕРС не оказывают влияния на имплантацию ооцита, поскольку, в противоположном случае, эффективность продукта, вероятно, не должна зависеть от времени введения, по крайней мере, до тех пор, пока ЕСР принимается перед имплантацией [24]. В исследованиях на крысах и капуцинах (Cebus) с левоноргестрелом в дозе, ингибирующей овуляцию, было показано, что фертильность не нарушается после оплодотворения [12, 25, 26]. Тем не менее, непонятно, может ли это наблюдение применяться к людям. Несмотря на то, что механизм действия ЕСР не полностью понятен, было показано, что ЕСР не обладает абортивным действием, даже в пределах значения определений, используемых службами здравоохранения (например, Food and Drug Administration/National Institutes of Health [27]). Кроме исследований, анализирующих механизм действия, во многих исследованиях анализировали пригодность различных схем лечения, гестагенов и доз для посткоитальной контрацепции. Посткоиталь-ная контрацепция обозначает, что женщина, не желая забеременеть после незащищенного полового акта, принимает подходящие фармацевтические продукты, предназначенные для предотвращения овуляции. Первая работа в таком контексте была проведена в начале 70-х годов прошлого века. Таким образом, тестировали различные гестагены, включая левоноргестрел, в качестве стандартных посткоиталь-ных контрацептивов в широких исследованиях (The Journal of Reproductive Medicine, 13(2), (1974); Contraception, 7(5), 367-379, (1973); Reproduction, 2(1), 61-62, (1975); International Journal of Fertility, 20, 156-1 60, (1975). Один раз в день дозы составляли от 150 до 1,500 мкг. В результате проведенных исследований было показано, что посткоитальная контрацептивная эффективность левоноргестрела, когда используется самостоятельно, является низкой даже в дозе 1 мг. Yuzpe A.A. с соавторами [The Journal of Reproductive Medicine 13(2), (1974)] представили результаты таких исследований, в которых использовали фармацевтическую композицию, которая содержит 100 мкг этинилэстрадиола и 1,0 мг норгестрела, в качестве посткоитального контрацептива в однократной дозе. Композицию принимали в течение пяти дней после незащищенного полового акта. Этот метод позже был модифицирован. С одной стороны, период времени для возможного применения композиции уменьшили от 5 дней до 72 ч и, с другой стороны, дозу удвоили в том смысле, что введение композиции повторяли через 12 ч после первого введения [Fertility and Sterility, 28, 932-936, (1977); там же, 37, 508513 (1982); International Journal of Gynaecology and Obstetrics, 15, 133-136, (1977)]. Эта модификация улучшила успешность метода. После исследований Yuzpe A.A. с соавторами были проведены различные другие клинические исследования для демонстрации эффективности этой комбинации. В этих исследованиях общая доза эти-нилэстрадиола составляла 0,2 мг, в комбинации с 2,0 мг норгестрела или 1,0 мг левоноргестрела. Результаты этого исследования показали, что хотя вышеуказанное введение (схема Yuzpe) вызывает меньше побочных действий, чем эстрогены, которые использовались ранее в более высоких дозах, относительная частота случаев тошноты и рвоты все еще очень высокая (50 и 20% соответственно). Эти побочные действия обусловлены влиянием эстрогена и приводят к уменьшенной приемлемости метода. Кроме того, эффективность лечения снижается при наступлении рвоты. Применение левоноргестрела для экстренной контрацепции открыто в 90-х годах прошлого века. Результаты этих исследований описаны в двух хорошо задокументированных публикациях [Lancet, 352, 428-433, (1998), и Human Reproduction, 8(3), 389-392 (1993)]. Эффективность таблеток, которые содержат только 0,75 мг левоноргестрела, и комбинированных таблеток из метода Yuzpe, которые содержат 0,1 мг этинилэстрадиола и 1,0 мг левоноргестрела, исследовали в течение 48 ч, а также в течение 72 ч после незащищенного полового акта, со второй дозой, которую вводили через 12 ч после первой дозы. Результаты показали, что защита с двумя таблетками, которые содержат 0,75 мг левоноргестрела, является лучшей, чем защита со схемой Yuzpe, а также, что женщины, которые получали только левоноргестрел, наблюдали меньше побочных действий, показатель, который может быть обусловлен отсутствием эти-нилэстрадиола. Результаты клинических исследований также показали, что чем раньше после полового акта начиналось лечение, тем лучше был результат. Тем не менее, эксперименты показали, что женщины будут задерживать прием первой таблетки для того, чтобы избежать ситуации, когда вторая доза, которая должна быть принята через 12 ч, выпадает на неподходящее время (например, на время, когда она будет спать). Тем не менее, в соответствии с исследованиями точное соблюдение 12-часового интервала между двумя дозами является чрезвычайно важным для того, чтобы не уменьшать желательного эффекта. В соответствии со статистическими данными большинство женщин принимает вторую дозу в течение 1216 ч после первой дозы [Lancet, 352, 428-433 (1998)]. С учетом указанного недостатка (задержка приема второй таблетки) в Европейском патенте 1448207 описан продукт, содержащий только одну таблетку, но который содержит двойное количество левоноргестрела, то есть 1,5 мг активного вещества. Эту таблетку следует принимать в течение 72 ч после незащищенного полового акта. Как было показано в клиническом исследовании, контрацептивный эффект сопоставим или даже немного лучше контрацептивного эффекта, наблюдаемого в случае, когда доза разделена на 2 таблетки, каждая из которых содержит 0,75 мг [Е. Jonannson и др., Human Reproduction, том 17, № 6, 1472-1476 (2002)]. Тем не менее Johannsen сделали вывод о том, что высокодозовый препарат 1,5 мг будет хуже переноситься (тошнота, недомогание, рвота, а также нарушения менструального цикла). Другими группами исследователей изучалось влияние СОХ ингибиторов на овуляцию. Например, Pall и др. исследовали влияние рофекоксиба на овуляцию [Pall и др.; Human Reproduction том 16, № 7, cc. 1323-1328 (2001)]. В этом исследовании 25 мг активного вещества использовали в течение 9 последовательных дней. Задержку овуляции в течение 48 ч получали у 4 из 6 пациентов. Исследование, проведенное М^. Bata и др., согласуется с результатами Pall, но в нем исследовали влияние мелоксикама на овуляцию [Bata и др., J Clin Pharmacol (2006), 46: 925-932]. В этом исследовании было показано, что в дозе 30 мг на пациента и в сутки (в течение 5 последовательных дней) можно замедлить овуляцию на 5 дней. Хотя СОХ ингибиторы известны, в принципе, как относительно хорошо переносимые, ЕМЕА [ЕМЕА/62838/2005; ЕМЕА/62757/2005] указывает на этот класс веществ как обладающие повышенным риском нежелательных сердечно-сосудистых явлений, и, следовательно, они рекомендуют использовать наиболее низкие эффективные дозы. Доступные в настоящее время исследования показали тенденцию, посредством чего риск почечных и сердечно-сосудистых явлений повышается с повышением селективности к СОХ-2 (циклооксигеназа типа 2). Следовательно, лечение мелоксикамом следует проводить осторожно по сравнению с другими СОХ ингибиторами, такими как пироксикам [Clin Pharmacol Ther. 2009 Feb; 85(2): 190-7; Pharmacotherapy 2006; 26(7): 919-938]. Тем не менее, повышение СОХ-2 селективности связано с меньшим количеством побочных желудочно-кишечных действий, и неблагоприятные сердечно-сосудистые явления до настоящего времени были обнаружены только в случаях хронического применения [Am. J. Med. 2004; 117: 100-106]. В пилотном исследовании, Massai и др. исследовали применение мелоксикама в комбинации с ле-воноргестрелом (LNG) на точку овуляции в связи с экстренной контрацепцией [Human Reproduction, т. 22, № 2, cc. 434-439 (2007)]. В этом исследовании использовали 2 таблетки, каждая из которых содержит 0,75 мг LNG (известного, например, под торговым наименованием Постинор-2). Мелоксикам использовали в дозе 15 мг. В группе пациентов, получавших комбинацию мелоксикама и LNG, проявлялась тенденция к уменьшению случаев овуляции по сравнению с группой, леченной исключительно с помощью LNG. Этот эффект был значительно более выраженным, когда таблетки последнего принимали относительно овуляции. Таким образом, задачей настоящего изобретения является предоставление лекарственного средства для экстренной контрацепции, которое может вводиться только один раз, с уменьшенной дозой как СОХ ингибиторов, так и гестагена, и которое в то же время проявляет улучшенную контрацептивную эффективность по сравнению с доступными в настоящее время контрацептивными продуктами на основе гес-тагенов. Дальнейшей задачей изобретения является предоставление продуктов, которые предоставляют возможность безопасного одноразового использования с уменьшенными побочными действиями и в которых, дополнительно, используются СОХ ингибиторы, которые имеют минимальный риск, или не имеют риска развития сердечных и/или почечных эффектов. Эта задача решается с помощью настоящего изобретения. Было обнаружено, что СОХ ингибиторы потенцируют эффект гестагенов, в результате чего доза гестагена, необходимая для избежания овуляции, неожиданно может быть значительно уменьшена. В свою очередь, гестагены дополнительно могут потенцировать ингибирующие овуляцию влияния СОХ ингибиторов. Благодаря этим синергетическим эффектам предоставляется возможным, несмотря на совершенно низкую дозу, в особенности гестагена, достигать сопоставимый или даже улучшенный контрацептивный эффект и в то же время уменьшать побочные действия обоих классов веществ. В частности, побочные действия, связанные с гестагеном, (такие как тошнота и головные боли) можно уменьшать путем добавления СОХ ингибитора, который повышает переносимость и приемлемость способа. Также предоставляется возможность показать, что применение СОХ ингибиторов уменьшает скорость оплодотворения овулированных комплексов кумулюс-ооцит (ооциты, которые окружены куму-люсными клетками, где кумулюсные клетки, окружающие ооцит, имеют важные функции для оплодотворения, Tamba S. и др. PNAS, 2008). Другими словами, если даже овуляция не подавляется СОХ ингибиторами, существует дополнительный контрацептивный эффект, обусловленный уменьшенной скоростью оплодотворения. Это происходит, вероятно, вследствие влияний на характеристики распространения кумулюса, который происходит после пика LH и в котором принимают участие простагландины (см. пример 3). Это приводит к улучшенной надежности контрацепции по сравнению с коммерчески доступными продуктами на основе LNG, в которых используется только механизм ингибирования овуляции. Таким образом, достигается улучшенная эффективность контрацепции несмотря на овуляцию. Относительно влияния простагландинов на фертильность можно упомянуть ссылку на статью Normann R.J. THE LANCET, 2001 и Sirois J. и др. Human Reproduction Update, 2004. Также предоставляется возможным разделять дозу активных веществ (гестагена и СОХ ингибитора) в равных частях на 2 таблетки без существенного нарушения эффективности, при условии обеспечения интервала между первой дозой и второй дозой, который не превышает 12 ч, и при условии, что также обеспечивается, что обе таблетки будут приняты в течение периода 72 ч после незащищенного полового акта. Тем не менее, с учетом обстоятельств, указанных выше (соблюдение пациентов режима приема второй дозы и удобство для пациента), эта форма введения не является предпочтительной. В качестве гестагена представляется возможным в принципе использовать гестагены, которые известны и используются в пероральных контрацептивах, а также другие гестагены, подходящие для перо-рального применения, например, хлормадинон ацетат (СМА), норгестимат (NGM), норелгестромин (NGMN), норэтистерон (NET)/норэтистерон ацетат (NETA), этоногестрел (3-кетодезогестрел), номегест-рол ацетат (NOMAc), демегестон, промегестон, дроспиренон (DRSP), медроксипрогестерон ацетат (МРА), ципротерон ацетат (СРА), тримегестон (TMG), левоноргестрел (LNG), норгестрел (NG), дезоге-стрел (DSG), гестоден (GSD) или диеногест (DNG), из которых левоноргестрел (LNG), дезогестрел (DSG), гестоден (GSD) и диеногест (DNG) являются предпочтительными. Для применения в соответствии с изобретением в качестве продукта для экстренной контрацепции левоноргестрел является особенно предпочтительным. Нижним пределом дозы для гестагена, используемого для экстренной контрацепции, является доза, которая все еще ингибирует овуляцию. Эти дозы изменяются в зависимости от используемого гестагена. Следующие предполагаемые минимальные дозы для ингибирования овуляции (использование в течение 21 дня) были обнаружены в литературе (табл. 1). Таблица 1 Гестаген п.о. доза/сутки Хлормадинон ацетат (СМА) 1С-) J3 с 30 1,5-2 мг , 5 мг Ципротерон ацетат (CPA) 1 мг Дезогестрел (DSG) 60 мкг Диеногест (DNG) 1.2 мг29 Дроспиренон (DRSP) 2 мг Дидрогестерон > 30 мг" Этинодиол 2 мг Гестоден (GSD) 30 мкг", 40-50 мкИ* Левоноргестрел (LNG) С/Ч JJ ?П 2* 50 мкг , 60 мкг Гестаген п.о. доза/сутки Линестренол 2 мг Медрогестон 10MTJJ Медроксипрогестерон ацетат (МРА) 10MrJJ Номегестрол ацетат (NOMAc) 2,5 мг" Норэтистерон 0,5 мг" Норэтистерон ацетат (NETA) 0,5 мг" Норгестимат (NGM) 180-250 мкг3' Прогестерон 300 мг33 Промегестон 0,5 ыт* Тримегестон 0,5 мг33 Верхним пределом дозы для однократного введения левоноргестрела является 900 мкг. В соответствии с изобретением доза 750 мкг является предпочтительной, то есть количество, соответствующее половине дозы, используемой в продуктах для экстренной контрацепции, присутствующих в настоящее время на рынке, которые все также основаны на LNG. В соответствии с изобретением особенно предпочтительными являются диапазоны доз, которые соответствуют двукратному-шестикратному количеству дозы, ингибирующей овуляцию. Таким образом, в соответствии с изобретением особенно предпочтительным для левоноргестрела является доза в диапазоне 100-360 мкг. Особенно предпочтительным является средство для экстренной контрацепции, которое дополнительно к СОХ ингибитору содержит левоноргестрел в количестве 150-300 мкг. СОХ ингибиторы, которые чрезвычайно пригодны в соответствии с изобретением, включают пи-роксикам, ибупрофен, диклофенак и индометацин, из которых особенно предпочтительным является пироксикам. Таким образом, этот СОХ ингибитор в комбинации с гестагеном (LNG) обладает лучшим эффектом, чем достигаемый, например, для комбинации LNG с мелоксикамом (см. пример 1), и он дополнительно уменьшает оплодотворение. Для СОХ ингибиторов также применяются различные дозировки в зависимости от используемого СОХ ингибитора. Диапазоны доз для СОХ ингибиторов, используемых в соответствии с изобретением, обусловлены рекомендованными максимальными суточными дозами соответствующего СОХ ингибитора для предпочтительно однократного введения. Эти рекомендованные максимальные дозы относятся к длительным лечениям и непрерывным терапиям, и, следовательно, для показания согласно настоящему изобретению экстренной контрацепции с предпочтительно однократным введением, также представляется возможным использовать трехкратную рекомендованную максимальную суточную дозу. Четвертая часть рекомендованной максимальной суточной дозы рассматривается как нижний предел. Для СОХ ингибиторов, используемых в соответствии с изобретением, они представляют следующие количества (табл. 2). Таблица 2 Рекомендованная Диапазон для максимальная экстренной суточная доза* (мг) контрацепции (мг) Пироксикам 5-60 Диклофенак 150 40-450 Индометацин 200 50 - 600 Ибупрофен 2400** 600 - 3600 * Максимальные суточные дозы согласно Wolters Kluver Health (Ovid SP Verlag) Drug Information, полный текст ** Максимальная суточная доза согласно инструкции в упаковке В предпочтительном варианте осуществления изобретения в лекарственном средстве используется комбинация пироксикама в диапазоне доз 5-60 мг и левоноргестрела в диапазоне 60-750 мкг. Особенно предпочтительным является средство, которое содержит 10-30 мг пироксикама и 150-300 мкг LNG. Лекарственное средство может быть представлено в твердом или жидком состоянии, например, в виде таблетки, таблетки с пленочным покрытием или таблетки с оболочкой, лепешки, капсулы, пилюли или порошка. Также охватываются лиофилизированные порошкообразные ампульные препараты, которые предоставляют возможность приготовления in situ жидких препаратов. Жидкие препараты могут представлять собой, например, инъекционные растворы или инфузионные растворы. Приготовление лекарственного средства известно специалисту в данной области техники. Приготовление препарата в виде таблетки описано в примере 4. Эффективность средства в соответствии с изобретением устанавливают с помощью исследований, ингибирующих овуляцию, которые осуществляли на взрослых самках крыс с нормальным циклом. Сначала, используя группы с 5 дозами плюс плацебо (0,003, 0,01, 0,03, 0,1 и 0,3 мг), определяли предельную дозу левоноргестрела (LNG), при которой все еще отсутствует ингибирующее влияние на овуляцию. Было обнаружено, что доза 0,01 мг левоноргестрела на животное (подкожно, далее в настоящем изобретении сокращенно обозначается как п/к) все еще не обладает ингибирующим влиянием на овуляцию. С дозой LNG, которая была определена таким образом (0,01 мг), затем осуществляли сравнительный текст, в котором ингибирующее влияние на овуляцию LNG, плацебо, мелоксикама, пироксикама и комбинации LNG и мелоксикам сравнивали по отношению к средству в соответствии с изобретением LNG плюс пироксикам. С началом метэструса 5 животных в каждом случае лечили в течение четырех последовательных дней с помощью (а) плацебо, (b) 0,01 мг LNG, (с) 2 мг пироксикама, (d) 0,01 мг LNG и 2 мг пироксикама, (е) 2 мг мелоксикама и (f) 0,1 мг LNG и 3 мг мелоксикама. LNG вводили путем п/к введения, и СОХ ингибитор вводили перорально (п.о.). Тогда как 42 ооцитов овулировало в контрольной группе (а) и 35 ооцитов овулировало в леченной группе (b) с 0,1 мг левоноргестрела, коэффициент овуляции с комбинацией 2 мг п.о. пироксикама плюс 0,1 мг левоноргестрела (леченная группа d) составил только 3 ооцита (только одно животное из 5 показало любую овуляцию вообще). В отличие от этого, с 2 мг пироксикама сами по себе (леченная группа с), 9 ооцитов овулировали. При еще более низкой дозе только 1 мг пироксикама коэффициент овуляции для комбинации с 0,1 мг левоноргестрела составил 16 ооцитов, тогда как 1 мг пироксикама позволило овулировать 28 ооцитам. Сравнение между LNG/мелоксикамом и LNG/пироксикамом и LNG показало, что мелоксикам плюс LNG в этом прямом сравнении является менее эффективным, чем пироксикам плюс LNG. Таким образом, комбинация 2 мг мелоксикама плюс 0,01 мг левоноргестрела все еще проявляет коэффициент овуляции 18 ооцитов у 5 животных. В другом тесте (пример 2) у крыс (n=10 животных) с интактным менструальным циклом неожиданно было обнаружено, что пироксикам сам по себе обладает существенным дозозависимым эффектом на концентрацию прогестерона в сыворотке вечером (19 ч) проэструса, то есть во время LH пика. Это можно рассматривать как индикатор эффективности LH пика в изменении от преимущественно эстроген-продуцирующего яичника (перед LH пиком) в преимущественно прогестеронпродуцирующий яичник (вызываемое LH пиком). Это неожиданное открытие свидетельствует о том, что пироксикам сам по себе оказывает влияние на гормональную обстановку, что может приводить к контрацептивному эффекту или к повышению контрацептивного эффекта гестагена. В отличие от этого, в литературе описано, что другие СОХ ингибиторы не оказывают влияния на уровни гормонов [Pall и др.; Human Reproduction, т. 16, № 7, cc. 1323-1328 (2001); Bata и др., J Clin Pharmacol (2006) 46: 925-932]. В этом тесте также было обнаружено, что комбинация левоноргестрела в низкой дозе (0,01 мг п/к) с пироксикамом (0,5; 1 и 2 мг п.о.) ингибирует овуляцию значительно лучше, чем каждое вещество само по себе: 100 ооцитов овулировало в группе с носителем, 68 в группе с LNG отдельно, 85 в группе с 0,5 мг пироксикама, 56 в группе с 1 мг пироксикама и 30 в группе с 2 мг пироксикама. Коэффициенты овуляции для комбинации с 0,01 мг лево-норгестрела и 0,5 мг пироксикама (31 ооцитов), с 1 мг пироксикама (19 ооцитов) и с 2 мг пироксикама (0 ооцитов) были значительно ниже в этом исследовании и при наиболее высокой дозе даже приводили к полной ановуляции (10 животных на группу). Изобретение поясняется посредством последующих неограничивающих примеров. Пример 1 (тест ингибирования овуляции на крысах) Крысы являются чрезвычайно пригодной животной моделью для демонстрации веществ, ингиби-рующих овуляцию, поскольку они овулируют самопроизвольно и за менструальным циклом можно легко наблюдать с помощью вагинальных мазков. В последующем тесте использовали самок крыс с весом в диапазоне от 200 до 220 г. Животных содержали в макролоновых клетках в комнатах с контролируемыми условиями освещения (12 ч темноты, 12 ч света), кормили стандартной диетой и обеспечивали доступ к воде ad libitum. Левоноргестрел растворяли в бензилбензоате/касторовом масле (1+4 об./об.) и суточную дозу вводили путем п/к введения в объеме 1 мл/кг веса тела. СОХ ингибиторы суспендировали в жидком носителе (85 мг MyrjR53 (2-гидроксиэтилоктадеканоат; № CAS 9004-99-3) в 100 мл 0,9% мас./об. раствора NaCl), и соответствующую суточную дозу для леченной группы вводили перорально в объеме 2 мл/кг веса тела. Два цикла наблюдали, используя вагинальные мазки перед началом теста. В тест включали только животных с регулярным 4-дневным циклом. Распределение в леченные группы было рандомизированным. Начиная в метэструс, тестируемое вещество вводили в течение 4 дней (дни 1-4) и продолжали наблюдать за циклом. В день 3 лечения (проэструс) отбирали ретробульбарный образец крови в 9 ч и в 18 ч 30 мин для определения лютеинизирующего гормона (LH). В день 4 (после введения) животные с вагинальными мазками, указывающими на эструс или метэструс, подвергали унилатеральной овариэктомии под анестезией. Из труб получали раздавленные препараты и их исследовали под микроскопом для определения наличия ооцитов. В день 5 всех животных (интактных животных и тех, которые были подвергнуты унилатеральной овариэктомии) умертвляли, и трубы животных в эструсе и метэструсе препарировали и анализировали аналогичным образом. Проведенные тесты показали, что левоноргестрел в низкой дозе, хотя он сам не ингибирует овуляцию, обеспечивает увеличенное подавление овуляции при комбинировании с СОХ ингибиторам, и, в случае пироксикама, можно достичь почти полного подавления овуляции. В отличие от этого, СОХ ингибиторы при самостоятельном использовании только частично подавляют овуляцию. Результаты этого исследования, то есть комбинированный эффект левоноргестрела плюс СОХ ингибиторов на овуляцию, обобщены в табл. 3. Таблица 3 Леченная группа Подсчет Подсчет овуляции, овуляции, абсолютное среднее значение значение Наполнитель 8,4 ± 0,5 LNG 0,01 мгп/к 7,0 + 2,0 Мелоксикам 2 мг п.о. 5,6 ± 2,5 Пироксикам 2 мг п.о. 1,8 + 0,4 LNG (0,01 мг)+ Приокс (2 мг) 0,6 ± 1,3 (только 1 животное овулировало 3 ооцита) LNG (0,01 мг) + Мелокс (2 3,6 ± 3,3 мг) Пример 2 Условия теста соответствовали условиям, описанным в примере 1. Результаты для концентраций прогестерона в проэструсе в 19 ч обобщены в табл. 4. Таблица 4 Леченная группа Прогестерон в проэструсе в 19 часов -среднее значение ± СО (п=10) Наполнитель 254 ± 88 Пироксикам 0,5 мг п.о. 237 ± 49 Пироксикам 1 мг п.о. 183 ±67 Пироксикам 2 мг п.о. 122 ± 94 Пример 3 Вещества могут оказывать влияние на фертильность путем уменьшения способности к оплодотворению ооцитов или комплексов кумулюс-ооцит. Для исследования таких эффектов вещества можно вводить in vivo и после овуляции из комплексов кумулюс-ооцит можно подвергать оплодотворению in vitro. Степень оплодотворения in vitro оплодотворение, когда не добавляют других тестируемых веществ, позволяет сделать выводы относительно эффектов тестируемых веществ в условиях in vivo. Неполовозрелых самок мышей (штамм: B6D2F1, Charles River, Suelzfeld, возраст: 19-25 дней) содержали в макролоновых клетках в комнатах с контролируемыми условиями освещения (12 ч темноты, 12 ч света), кормили стандартной диетой и обеспечивали доступ к воде ad libitum. Мышей примировали с PMSG (гонадотропин сыворотки жеребых кобыл) (10 ед./животное в.б.). Через 48 ч индуцировали стимул, запускающий овуляцию, у животных путем введения 10 ед./животное в.б. СОХ ингибиторы суспен дировали в жидком носителе (85 мг MyrjR53 (2-гидроксиэтилоктадеканоат; № CAS 9004-99-3) в 100 мл 0,9% мас./об. раствора NaCl), и соответствующую суточную дозу для леченной группы (n=5 животных на группу) вводили в объеме 0,2 мл п.о. за 8 ч до и совместно с hCG. Через 14 ч после введения животных умертвляли. Овулированные ооциты и комплексы кумулюс-ооцит получали из яичниковой сумки и/или фаллопиевой трубы и подвергали оплодотворению in vitro с количеством спермы 40 тыс. сперматозоидов /0,5 мл в течение 1 ч, используемой для оплодотворения. Через 24 ч инокуляции со спермой оценивали количество оплодотворенных ооцитов и определяли коэффициент оплодотворения в процентах. Полученные результаты свидетельствуют о том, что пироксикам оказывает влияние на способность к оплодотворению овулированных комплексов кумулюс-ооцит. Результаты исследования влияния пироксикама на коэффициент оплодотворения овулированных комплексов кумулюс-ооцит обобщены в табл. 5. Таблица 5 Леченная группа Коэффициент оплодотворения (%± СО) Наполнитель 55 ± 16 Пироксикам (2 х 0,5 мг/животное п.о.) 12 ±7 Пироксикам (2 х 0,3 мг/животное п.о.) 14 ± 18 Пироксикам (2 х 0,15 мг/животное п.о.) 19 ± 8 Пример 4 (способ получения таблетки для экстренной контрацепции) Таблица 6 Левоноргестрел, микронизированный 0,25 мг Пироксикам, микронизированный 20,00 мг Моногидрат лактозы 107,75 мг Кукурузный крахмал 36,00 мг Модифицированный крахмал 24,00 мг Поливинилпирролидон 25000 10,00 мг Стеарат магния 2,00 мг Таблетки, имеющие общий вес 200 мг на таблетку и состав, представленный в табл. 6., получали путем заполнения гранулятора с кипящим слоем 31,68 кг кукурузного крахмала, 21,12 кг модифицированного крахмала, 0,22 кг левоноргестрела (микронизированного), 17,6 кг пироксикама (микронизиро-ванного) и 94,82 кг моногидрата лактозы и путем активации кипящего слоя. Водный раствор 8,8 кг поли-винилпирролидона 25000 в 50 кг очищенной воды распыляли непрерывно в кипящий слой, и смесь высушивали в это же время путем нагревания потока воздуха кипящего слоя. После окончания процесса I, 76 кг стеарата магния вносили в гранулятор с кипящим слоем и смешивали с полученными гранулами с прогоном кипящего слоя. Гранулят, образованный таким образом, спрессовывали в роторном таблеточ- ном прессе в таблетки с диаметром 8 мм. Литература 1. Swahn M.L. Effect of post-coital contraceptive methods on the endometrium and the menstrual cycle. Acta Obstet Gynecol Scand 1996; 75: 738-44. 2. Ling W.Y. Mode of action of dl-norgestrel and ethinylestradiol combination in postcoital contraception. Fertil Steril 1979; 32: 297-302. 3. Rowlands S. A possible mechanism of action of danazol and an ethinylestradiol/norgestrel combination used as postcoital contraceptive agents. Contraception 1986; 33: 539-45. 4. Croxatto H.B. Effects of the Yuzpe regimen, given during the follicular phase, on ovarian function. Contraception 2002; 65: 121-8. 5. Kubba A.A. The biochemistry of human endometrium after two regimens of postcoital contraception: a dl-norgestrel/ethinylestradiol combination or danazol. Fertil Steril 1986, 45: 512-6. 6. Ling W.Y. Mode of action of dl-norgestrel and ethinylestradiol combination in postcoital contraception. II. Effect of postovulatory administration on ovarian function and endometrium. Fertil Steril. 1983; 39: 292-7. 7. Yuzpe A.A. Post coital contraception - a pilot study. J Reprod Med 1974; 13: 53-8. 8. Taskin O. High doses of oral contraceptives do not alter endometrial al and avp3integrins in the late implantation window. Fertil Steril 1994; 61: 850-5. 9. Raymond E.G. Effect of the Yuzpe regimen of emergency contraception on markers of endometrial receptivity. Hum Reprod 2000; 15: 2351-5. 10. Ling W.Y. Mode of action of dl-norgestrel and ethinylestradiol combination in postcoital contraception. III. Effect of preovulatory administration following the luteinizing hormone surge on ovarian steroidogene-sis. Fertil Steril 1983; 40: 631-6. 11. Croxatto H.B. Mechanism of action of hormonal preparations used for emergency contraception: a review of the literature. Contraception 2001; 63: 111-21. 10. 12. Croxatto H.B. Mechanisms of action of emergency contraception. Steroids 2003; 68: 1095-8. 5. 13. Glasier A. Emergency postcoital contraception. N Engl J Med 1997; 337: 1058-64. 14. Trussell J., Raymond E.G. Statistical evidence concerning the mechanism of action of the Yuzpe regimen of emergency contraception. Obstet Gynecol 1999; 93: 872-6. 15. Hapangama D. The effects of peri-ovulatory administration of levonorgestrel on the menstrual cycle. Contraception 2001; 63: 123-9. 16. Durand M. On the mechanisms of action of short-term levonorgestrel administration in emergency contraception. Contraception 2001; 64: 227-34. 17. Marions L. Emergency contraception with mifepristone and levonorgestrel: mechanism of action. Ob-stet Gynecol 2002; 100: 65-71. 18. Marions L., Cekan S.Z., Bygdeman M., Gemzell-Danielsson K. Effect of emergency contraception with levonorgestrel or mifepristone on ovarian function. Contraception 2004; 69: 373-7. 19. Croxatto H.B. Pituitary-ovarian function following the standard levonorgestrel emergency contraceptive dose or a single 0.75-mg dose given on the days preceding ovulation. Contraception 2004; 70: 442-50. 20. Okewole I.A. Effect of single administration of levonorgestrel on the menstrual cycle. Contraception 2007; 75: 372-7. 21. Durand M. Late follicular phase administration of levonorgestrel as an emergency contraceptive changes the secretory pattern of glycodelin in serum and endometrium during the luteal phase of the menstrual cycle. Contraception 2005; 71: 451-7. 22. Nascimento J.A. In vivo assessment of the human sperm acrosome reaction and the expression of gly-codelin-A in human endometrium after levonorgestrel - emergency contraceptive pill administration. Hum Re- prod 2007; 22: 2190-5. 23. Kesseru E. The hormonal and peripheral effects of dnorgestrel in postcoital contraception. Contraception 1974; 10: 411-24. 24. Trussell J. Plan В and the politics of doubt. J Am Med Assoc 2006; 296: 1775-8. 25. Muller A.L. Postcoital treatment with levonorgestrel does not disrupt postfertilization events in the rat. Contraception 2003; 67: 415-19. 26. Ortiz M.E. Postcoital administration of levonorgestrel does not interfere with post-fertilization events in the new-world monkey Cebus apella. Hum Reprod 2004; 19: 1352-6. 27. Hatcher R.A., Trussell J. Emergency Contraception: The Nation's Best Kept Secret. Decatur GA: Bridging the Gap Communications, 1995. 28. Teichmann "Empfangnishu tung: eine vergleichende Ubersicht aller Methoden, Risiken und Indika-tionen", published by Georg Thieme Verlag (1996). 29. Moore С., Carol W., Graser T. и др. in Clin Drug Invest 18, 271-8 (1999) Influence of dienogest on ovulation in young fertile women. 30. R. Druckmann; contraception 79 (2009) 272-281: Profile of progesterone derivative chlormadinone acetate - Pharmacodynamic properties and therapeutic applications. 31. Fertility control Stephen L. Corson, Richard J. Derman, Louise B. Tyrer Edition: 2, illustrated. Publishers Taylor & Francis, 1994 ISBN 096979780X, 9780969797807 514 pages. 32. Bazin B., Thevenot R., Bursaux С. and Paris J. (1987) Effect of nomegestrol acetate, a new 19 nor-progesterone derivative, on pituitary-ovarian function in women. Br J Obstet Gynaecol 94, 1199-1204. 33. Schindler A.E. и др. (2003) Classification and pharmacology of progestins Maturitas 46, S1, 7-16. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственное средство, вводимое в однократной дозе, содержащее: (a) 50-900 мкг левоноргестрела и (b) СОХ ингибитор, выбранный из группы, включающей в качестве активного компонента 5-60 мг пироксикама, 50-600 мг индометацина, 40-450 мг диклофенака или 600-3600 мг ибупрофена и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. 2. Лекарственное средство по п.1, которое содержит левоноргестрел в дозе 150-300 мкг. 3. Лекарственное средство по п.1, которое содержит пироксикам в качестве СОХ ингибитора. 4. Лекарственное средство по п.2, которое содержит пироксикам в дозе 10-30 мг. 5. Применение лекарственного средства в соответствии с одним из пп.1-4 для экстренной контрацепции. 6. Применение по п.5, где лекарственное средство вводят в однократной дозе в течение 72 ч после полового акта. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2 023780 - 1 - 023780 - 1 - 023780 - 1 - 023780 - 2 - 023780 - 4 -
|