EA 023769B1 20160729 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2016\PDF/023769 Полный текст описания [**] EA201390768 20111129 Регистрационный номер и дата заявки HUP1000638 20101129 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок HU2011/000112 Номер международной заявки (PCT) WO2012/073054 20120607 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21607 Номер бюллетеня [**] СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ РОЗУВАСТАТИНА Название документа [8] C07D239/42 Индексы МПК [HU] Порч-Маккаи Марта, [HU] Барта Ференц Лорант, [HU] Краснаи Дьёрдь, [HU] Вольк Балаж, [HU] Ружич Дьёрдь, [HU] Понго Ласло, [HU] Лукач Дьюла, [HU] Сабо Тибор, [HU] Баркоци Йожеф, [HU] Дебрецени Йожеф, [HU] Кестейи Адриенн, [HU] Пандур Ангела, [HU] Мольнар Эникё, [HU] Милен Матьяш, [HU] Тотне Лауриц Мариа Сведения об авторах [HU] ЭГИШ ДЬЁДЬСЕРДЬЯР НЬИЛЬВАНОШАН МЮКЁДЁ РЕСВЕНЬТАРШАШАГ Сведения о патентообладателях [HU] ЭГИШ ДЬЁДЬСЕРДЬЯР НЬИЛЬВАНОШАН МЮКЁДЁ РЕСВЕНЬТАРШАШАГ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000023769b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Способ получения аммониевой соли розувастатина общей формулы (II) где R 1 , R 2 и R 3 независимо являются водородом или линейной, разветвленной или циклической насыщенной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или NR 1 R 2 вместе являются 5-, 6- или 7-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, который включает взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III) где R 4 и R 5 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или NR 4 R 5 вместе являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешивающегося с водой органического растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR 1 R 2 R 3 (X), где R 1 , R 2 и R 3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или R 1 и R 2 с атомом азота, присоединенным к ним, являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходным веществом является н-бутиламид розувастатина формулы (IIIa)

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходным веществом является N,N-диметиламид розувастатина формулы (IIIb)

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходным веществом является пирролидиниламид розувастатина формулы (IIIc)

5. Способ по п.1, включающий применение соединения общей формулы (X), где R 1 является 1-бутилом или 2,2-диметилэтилом, и R 2 и R 3 являются водородами.

6. Способ по п.1, где на каждый моль соединения общей формулы (III) используют от 1 до 30 мол.экв. соединения общей формулы (X).

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре между 80 и 140°С.

8. Способ получения кальциевой соли розувастатина формулы (IV) который включает (а) взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III) где R 4 и R 5 независимо являются водородом или линейной, разветвленной или циклической насыщенной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или NR 4 R 5 вместе образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR 1 R 2 R 3 (X), где R 1 , R 2 и R 3 независимо являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота; b) взаимодействие аммониевой соли розувастатина общей формулы (II) полученной на стадии (а), где R 1 , R 2 и R 3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической насыщенной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, с хлоридом кальция для получения кальциевой соли розувастатина формулы (IV) или ее гидратной формы.

9. Способ по п.8, который включает применение соединения общей формулы (X), где R 1 является 2,2-диметилэтилом, R 2 и R 3 являются водородами.

10. Способ по п.8, который включает применение соединения общей формулы (X), где R 1 является 1-бутилом, R 2 и R 3 являются водородами.

11. Способ получения цинковой соли (2:1) розувастатина формулы (V) который включает а) взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III) где R 4 и R 5 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или NR 4 R 5 вместе являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешивающегося с водой органического растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR 1 R 2 R 3 (X), где R 1 , R 2 и R 3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от одного до шести атомов углерода, или R 1 и R 2 с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота; b) взаимодействие аммониевой соли розувастатина общей формулы (II) полученной на стадии (а), где R 1 , R 2 и R 3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, с моногидратом сульфата цинка для получения цинковой (2:1) соли розувастатина формулы (V).

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что в качестве соединения общей формулы (X) применяют соединение, где R 1 является 2,2-диметилэтилом, каждый из R 2 и R 3 является водородами.

13. Способ по п.11, отличающийся тем, что в качестве соединения общей формулы (X) применяют соединение, где R 1 является 1-бутилом, каждый из R 2 и R 3 являются водородами.

14. Кристаллическая форма II трет-бутиламмониевой соли розувастатина (розувастатин ТБА) формулы (IIa), имеющая следующую линию рентгеновской дифракции, измеренную с применением CuK α излучения: ( ±0,2° 2 Θ): 18,654 градусов 2 Θ.

15. Кристаллическая форма II трет-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (IIa) по п.14, отличающаяся следующими линиями рентгеновской дифракции измеренными с применением CuK α излучения ( ±0,2° 2 Θ): 18,654 и 15,803 градусов 2 Θ.

16. Кристаллическая форма II трет-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (IIa) по п.14, отличающаяся следующими линиями рентгеновской дифракции, измеренными с применением CuK α излучения ( ±0,2° 2 Θ): 11,282, 15,803 и 19,832 градусов 2 Θ.

17. Способ получения соли розувастатина ТБА формулы (IIa) в кристаллической форме II который включает а) взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III) где R 4 и R 5 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или где NR 4 R 5 вместе являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешивающегося с водой растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR 1 R 2 R 3 (X), где R 1 , R 2 и R 3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и где R 1 и R 2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота; b) очистку сырой соли розувастатина ТБА, полученной на стадии (а) путем кристаллизации; c) смешивание водной суспензии полученной таким образом очищенной соли розувастатина ТБА формулы (IIa) с трет-бутиламином; и d) кристаллизацию кристаллической формы (II) соли розувастатина ТБА формулы (На) фракционно.

18. Способ получения ТБА соли розувастатина формулы (IIa) включающий взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III) где R 4 и R 5 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или где NR 4 R 5 вместе являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешивающегося с водой растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR 1 R 2 R 3 (X), где R 1 , R 2 и R 3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или где R 1 и R 2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Способ получения аммониевой соли розувастатина общей формулы (II) где R 1 , R 2 и R 3 независимо являются водородом или линейной, разветвленной или циклической насыщенной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или NR 1 R 2 вместе являются 5-, 6- или 7-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, который включает взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III) где R 4 и R 5 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или NR 4 R 5 вместе являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешивающегося с водой органического растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR 1 R 2 R 3 (X), где R 1 , R 2 и R 3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или R 1 и R 2 с атомом азота, присоединенным к ним, являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходным веществом является н-бутиламид розувастатина формулы (IIIa)

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходным веществом является N,N-диметиламид розувастатина формулы (IIIb)

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходным веществом является пирролидиниламид розувастатина формулы (IIIc)

5. Способ по п.1, включающий применение соединения общей формулы (X), где R 1 является 1-бутилом или 2,2-диметилэтилом, и R 2 и R 3 являются водородами.

6. Способ по п.1, где на каждый моль соединения общей формулы (III) используют от 1 до 30 мол.экв. соединения общей формулы (X).

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре между 80 и 140°С.

8. Способ получения кальциевой соли розувастатина формулы (IV) который включает (а) взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III) где R 4 и R 5 независимо являются водородом или линейной, разветвленной или циклической насыщенной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или NR 4 R 5 вместе образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR 1 R 2 R 3 (X), где R 1 , R 2 и R 3 независимо являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота; b) взаимодействие аммониевой соли розувастатина общей формулы (II) полученной на стадии (а), где R 1 , R 2 и R 3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической насыщенной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, с хлоридом кальция для получения кальциевой соли розувастатина формулы (IV) или ее гидратной формы.

9. Способ по п.8, который включает применение соединения общей формулы (X), где R 1 является 2,2-диметилэтилом, R 2 и R 3 являются водородами.

10. Способ по п.8, который включает применение соединения общей формулы (X), где R 1 является 1-бутилом, R 2 и R 3 являются водородами.

11. Способ получения цинковой соли (2:1) розувастатина формулы (V) который включает а) взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III) где R 4 и R 5 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или NR 4 R 5 вместе являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешивающегося с водой органического растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR 1 R 2 R 3 (X), где R 1 , R 2 и R 3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от одного до шести атомов углерода, или R 1 и R 2 с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота; b) взаимодействие аммониевой соли розувастатина общей формулы (II) полученной на стадии (а), где R 1 , R 2 и R 3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или R 1 и R 2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, с моногидратом сульфата цинка для получения цинковой (2:1) соли розувастатина формулы (V).

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что в качестве соединения общей формулы (X) применяют соединение, где R 1 является 2,2-диметилэтилом, каждый из R 2 и R 3 является водородами.

13. Способ по п.11, отличающийся тем, что в качестве соединения общей формулы (X) применяют соединение, где R 1 является 1-бутилом, каждый из R 2 и R 3 являются водородами.

14. Кристаллическая форма II трет-бутиламмониевой соли розувастатина (розувастатин ТБА) формулы (IIa), имеющая следующую линию рентгеновской дифракции, измеренную с применением CuK α излучения: ( ±0,2° 2 Θ): 18,654 градусов 2 Θ.

15. Кристаллическая форма II трет-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (IIa) по п.14, отличающаяся следующими линиями рентгеновской дифракции измеренными с применением CuK α излучения ( ±0,2° 2 Θ): 18,654 и 15,803 градусов 2 Θ.

16. Кристаллическая форма II трет-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (IIa) по п.14, отличающаяся следующими линиями рентгеновской дифракции, измеренными с применением CuK α излучения ( ±0,2° 2 Θ): 11,282, 15,803 и 19,832 градусов 2 Θ.

17. Способ получения соли розувастатина ТБА формулы (IIa) в кристаллической форме II который включает а) взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III) где R 4 и R 5 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или где NR 4 R 5 вместе являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешивающегося с водой растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR 1 R 2 R 3 (X), где R 1 , R 2 и R 3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и где R 1 и R 2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота; b) очистку сырой соли розувастатина ТБА, полученной на стадии (а) путем кристаллизации; c) смешивание водной суспензии полученной таким образом очищенной соли розувастатина ТБА формулы (IIa) с трет-бутиламином; и d) кристаллизацию кристаллической формы (II) соли розувастатина ТБА формулы (На) фракционно.

18. Способ получения ТБА соли розувастатина формулы (IIa) включающий взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III) где R 4 и R 5 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или где NR 4 R 5 вместе являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешивающегося с водой растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR 1 R 2 R 3 (X), где R 1 , R 2 и R 3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или где R 1 и R 2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота.


Евразийское 023769 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201390768
(22) Дата подачи заявки
2011.11.29
(51) Int. Cl. C07D 239/42 (2006.01)
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ РОЗУВАСТАТИНА
(31) P1000638 (56) WO-A2-2007125547
(32) 2010 11 29 WO-A1-2006136407
(32) HTT WO-A1-2010081861
(33) HU WO-A1-2012073055
(43) 2013.11.29
(86) PCT/HU2011/000112
(87) WO 2012/073054 2012.06.07
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЭГИШ ДЬЁДЬСЕРДЬЯР НЬИЛЬВАНОШАН МЮКЁДЁ РЕСВЕНЬТАРШАШАГ (HU)
(72) Изобретатель:
Порч-Маккаи Марта, Барта Ференц Лорант, Краснаи Дьёрдь, Вольк Балаж, Ружич Дьёрдь, Понго Ласло, Лукач Дьюла, Сабо Тибор, Баркоци Йожеф, Дебрецени Йожеф, Кестейи Адриенн, Пандур Ангела, Мольнар Эникё, Милен Матьяш, Тотне Лауриц
Мариа (HU)
(74) Представитель:
Харин А.В. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к способам получения фармацевтически приемлемых солей (+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метил-амино)пиримидил-5-ил]-(3К,58,6Е)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты, их промежуточных соединений и способам получения указанных промежуточных соединений.
Область техники
Настоящее изобретение относится к способам получения фармацевтически приемлемых солей (+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метил-амино)пиримидин-5-ил]-(3К,58,6Б)-дигидрокси-гепт-6-еновой кислоты, их промежуточных соединений и способов получения указанных промежуточных продуктов.
(+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метил-амино)пиримидин-5-ил]-(3К,58,6Е)-дигидрокси-гепт-6-еновая кислота формулы (I)
(I)
является фармацевтически активным ингредиентом, известным под международным непатентованным названием розувастатин. Розувастатин оказывает свою фармакологическую активность путем инги-бирования фермента 2-гидрокси-2-метил-глутарил-кофермент-А-редуктазы в печени, что приводит к снижению скорости биосинтеза холестерина и концентрации холестерина плазмы крови. Розувастатин формулы (I) применяют при терапии заболеваний липидного обмена, таких как гиперхолестеринемия, гиперлипопротеинемия и атеросклероз.
Предшествующий уровень техники
(+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метил-амино)пиримидин-5-ил]-(3Я,58)-дигидрокси-гепт-6-еновая кислота формулы (I) (розувастатин) является соединением, известным в соответствии с уровнем техники, которое впервые описано в Европейском патенте № 521471 вместе с некоторыми фармацевтически приемлемыми солями, включая соль аммония и кальция формулы (IV)
Опубликованная Международная патентная заявка WO O1060804 описывает кристаллические аммониевые, метиламмониевые, этиламмониевые, диэтаноламмониевые, трис-(гидроксиметил)-метиламмония, бензиламмония и 4-метоксибензил-аммониевые соли розувастатина. Способ, описанный в указанной заявке для получения метиламмониевой соли включает взаимодействие розувастатина формулы (I) с метиламином в метаноле, фильтрование и промывку отфильтрованной соли ацетонитрилом. Другие аммониевые соли получали путем подкисления метиламмониевой соли в водном ацетонитриле или двухфазной системе растворителей вода-этилацетат и реакции розувастатин кислоты, полученной таким образом, с соответствующим амином.
Предметом опубликованной Международной патентной заявки WO 2005051921 является многоступенчатый способ очистки кальциевой соли розувастатина формулы (IV) с помощью изопропиламмоние-вой или циклогексиламмониевой солей розувастатина. Кальциевая соль розувастатина формулы (IV) подкисляют в водном ацетонитрильном растворителе и розувастатин формулы (I), полученный таким образом, экстрагируют этилацетатом. Затем розувастатин превращают в изопропиламмониевую или цик-логексиламмониевую соли в ацетонитриле или этилацетате. Указанные аммониевые соли превращают в натриевую соль в водном растворе, которую превращают в кальциевую соль розувастатина, используя известные способы.
Опубликованная Международная патентная заявка WO 2005077916 описывает аммонийные соли розувастатина в общем, где катион отличается от аммония, метиламмония, этиламмония, диэтаноламмо-ния, (трис-гидроксиметил)-метиламмония, бензиламмония или 4-метокси-бензиламмония. Описаны кристаллические и аморфные циклогексил-, дициклогексил-, изопропил-, диизопропил- и (8)-1-метилбензиламмониевые соли розувастатина. Аммониевые соли получают, начиная с розувастатина формулы (I) в этилацетатном растворителе.
В опубликованной Международной патентной заявке WO 2006136407, раскрыт способ получения кальциевой соли розувастатина формулы (IV) в аморфной форме, при котором используют соль розува-статина формулы (II), образованную с органическим катионом аммония
в качестве исходного материала. Описано и заявлено применение несколько аммонийных солей ро-зувастатина, таких как пирролидиновая, пиперидиновая, морфолиниевая, адамантиламмониевая, ^^дициклогексиламмониевая, N-метил-циклогексиламмониевая, трет-октиламмониевая соли. Аммониевые соли получают, начиная с эфира розувастатина или лактона розувастатина формулы (VII)
путем взаимодействия указанного соединения с соответствующим амином в водном растворе или в смеси воды и тетрагидрофурана. Получение некоторых органических аммониевых солей, включая трет-бутиламмониевую (ТБА) соль розувастатина формулы (Па)
описано в примерах. Однако ни физико-химические, ни аналитические данные для ТБА соли розувастатина не были раскрыты. В соответствии со способами, описанными в вышеупомянутом приложении, ТБА соль розувастатина формулы (IIa), не была использована непосредственно в качестве исходного материала для получения кальциевой соли розувастатина формулы (IV).
Опубликованная Международная патентная заявка WO 2007125547 описывает одностадийный способ получения розувастатина формулы (I) или аммониевых солей розувастатина формулы (II). Аммониевые соли получают, подвергая кеталь трет-бутиловый эфир розувастатина формулы (VIII)
последовательно кислому и щелочному гидролизу, преобразуют полученную таким образом натриевую соль розувастатина формулы (VI)
(VI)
в розувастатин формулы (I), и проводя реакцию розувастатина с соответствующим амином. Образование аммониевой соли проводят в ацетонитриле.
Опубликованная Международная патентная заявка WO 2007000121 раскрывает способ получения кальциевой соли розувастатина формулы (IV) в аморфной или кристаллической форме, начиная - среди других вариантов - с амида розувастатина, образованного с первичным амином. Метиламид розувастати-на, соответствующий общей формуле (III)
(Ш)
где R4 является метилом, R5 является водородом, подвергают гидролизу в течение 17 ч с неорганическим основанием - гидроксидом лития - в водном растворе тетрагидрофурана при температуре 60°С.
В опубликованной Международной патентной заявке WO 2007125547, описан щелочной гидролиз амидов розувастатина, образованных с вторичными аминами, с использованием гидроксида щелочного металла, предпочтительно гидроксида натрия. Среди амидов розувастатина упоминается, в частности, диизопропиламид. Полученную соль щелочного металла превращают в розувастатин формулы (I) путем подкисления и последовательного превращения в соответствующую соль аммония с использованием органических оснований. Наконец соль аммония превращают в натриевую соль формулы (VI), которую окончательно преобразуют в кальциевую соль формулы (IV). Приложение далее описывает кристаллическую форму ТБА соли розувастатина формулы (IIa), которая охарактеризована рентгеновской дифракто-граммой. Однако описанный способ очистки сложен для выполнения, некоторые органические растворители необходимы при экстракции и при кристаллизации ТВА соли, и необходимо, чтобы органический растворитель вводили порциями, и требуется, чтобы после каждого добавления, за исключением последнего, растворитель удаляли испарением.
Опубликованная Международная патентная заявка WO 2008044243 относится к одностадийному способу получения кальциевой соли розувастатина формулы (IV), который включает щелочной гидролиз n-бутиламида розувастатина или диизопропиламида розувастатина при кипячении с водным раствором гидроксида натрия в этиленгликоле. Соль щелочного металла, полученную таким образом, обрабатывают кислотой в системе растворителей вода-этилацетат и полученный таким образом розувастатин формулы (I) превращают в органическую соль аммония путем взаимодействия с соответствующим органическим основанием. Аммониевую соль розувастатина после этого превращают в натриевую соль, которую превращают в кальциевую соль розувастатина формулы (IV). Опубликованная Международная патентная заявка WO 2005123082 относится к комбинированному фармацевтическому препарату, состоящему из розувастатина и аципимокса. Среди многих других солевых форм розувастатина упоминается цинковая соль розувастатина. Однако не были раскрыты ни физико-химические параметры цинковой соли розувастатина, ни способ их получения, ни стехиометрия соли.
Цинковая соль розувастатина (2:1) формулы (V)
а также способы ее получения и ее физико-химические свойства были раскрыты впервые в опубликованной международной патентной заявке WO 2007119085.
Опубликованная Международная патентная заявка WO 2008015563 относится к получению цинковой (2:1)соли розувастатина формулы (V), начиная либо с трет-бутилового эфира розувастатина формулы (IX)
(IX)
либо с трет-бутиламмониевой соли розувастатина путем трансформации или начального вещества сначала в натриевую соль розувастатина формулы (VI).
Опубликованная Международная патентная заявка WO 2009047577 относится к способу получения цинковой соли розувастатина формулы (V), где розувастатин формулы (I), его натриевая соль или алки-ловый эфир, лактон розувастатина формулы (VII) или кеталь трет-бутиловый эфир розувастатина были использованы в качестве исходных материалов.
В опубликованной Международной патентной заявке WO 2010082072 описаны способы преобразования ТБА соли розувастатина формулы (IIa) в кальциевую соль розувастатина формулы (IV) или цинковую соль розувастатина формулы (V) с использованием системы растворителей этилацетат-вода.
Из настоящего уровня техники хорошо известно, что соединения, принадлежащие к группе стати-нов, легко преобразуются в их лактоновую форму уже при комнатной температуре. Среди прочего, опубликованная Международная патентная заявка WO 2005077916 описывает преобразование диизопро-пиламмониевой соли розувастатина в лактон розувастатина при рН 3 при температуре кипения толуола за шесть часов. При таких условиях аммониевые соли розувастатина (и аналогично кальциевая соль) трансформируют в розувастатин формулы (I) на первом этапе, который затем преобразуют в лактон ро-зувастатина формулы (VII) с полной конверсией. Наблюдение, что лактонизация проходит даже при комнатной температуре в органическом растворителе со значительной скоростью реакции, поддерживается экспериментальными данными. Обнаружили, что концентрация примеси лактона быстро превышает предельное значение, установленное нормативами ICH (ICH Guidelines). Далее было установлено экспериментальным путем, что скорость лактонизации в несколько раз выше в кислой водной среде, чем в органическом растворителе.
В большинстве методов, описанных выше, аммониевые соли розувастатина общей формулы (II) получают из розувастатина формулы (I), полученного в кислой среде. Общие недостатки этих методов заключаются в том, что кроме дополнительной стадии в технологии, скорость лактонизации в кислой среде высока, что приводит к снижению выхода и загрязнению продукта.
Во время преобразования аммониевых солей розувастатина в кальциевую соль розувастатина формулы (IV) или цинковую соль розувастатина формулы (V) в соответствии со способами, описанными выше, концентрация примеси лактона обычно остается неизменной, поэтому примеси лактона, присутствующие в промежуточном соединении общей формулы (II), появятся в лекарственном веществе, а также в готовом лекарственной форме.
В способах, известных из уровня техники, начиная с амида розувастатина общей формулы (III), гидролиз амида осуществляют в присутствии щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла и реакцию проводят в органическом растворителе. Таким образом, на первом этапе образуют соль розувастатина с конкретным щелочным металлом или щелочно-земельным металлом, что требует дальнейшей очистки. Однако, так как при настоящем уровне техники не известно подходящих способов очистки соли щелочного металла или щелочноземельного металла розувастатина, очистка может быть преимущественно проведена путем преобразования соли щелочного металла или щелочноземельного
металла розувастатина в аммониевую соль его же и очистки аммониевой соли кристаллизацией. Реакция очищенной соли аммония с гидроксидом щелочного металла далее приводит к соли щелочного металла розувастатина, предпочтительно натриевой соли розувастатина формулы (VI), которую превращают на последней стадии в кальциевую соль розувастатина путем взаимодействия с неорганическим соединением кальция.
В заключение способы, известные из настоящего уровня техники, начиная с амида розувастатина общей формулы (III), включают дополнительные технологические стадии, что приводит к снижению эффективности и экономичности процесса производства, реагенты и растворители являются экологически вредными и потенциальные побочные продукты увеличивают загрязнение продукта. Также может быть сделан вывод, что чистота конечного продукта в значительной степени зависит от чистоты аммониевой соли розувастатина общей формулы (II), используемой в производственном процессе.
В уровне техники не раскрыт способ, который пригоден для прямого преобразования амида розува-статина общей формулы (III) в аммониевую соль розувастатина общей формулы (II), кальциевую соль розувастатина формулы (IV) или цинковую соль розувастатина формулы (V) соответственно.
Краткое описание изобретения.
Цель наших исследований и разработок заключалась в создании способа, который подходит для прямого преобразования амидов розувастатина общей формулы (III), полученных с первичными или вторичными аминами, в аммониевую соль розувастатина общей формулы (II).
Более конкретно, наша цель заключалась в обеспечении способа получения аммониевых солей ро-зувастатина общей формулы (II), который пригоден для производства кальциевой соли розувастатина формулы (IV) или цинковой соли розувастатина формулы (V). Авторы изобретения обнаружили, что такие особенно предпочтительные соли включают кристаллические и аморфные формы трет-бутиламмониевой (ТБА) соли розувастатина формулы (IIa) и н-бутиламмониевой (НБА) соли розуваста-тина формулы (lib)
Дальнейшей целью было предотвращение образования примесей, особенно образования лактона, путем выбора подходящих условий реакции в ходе процесса.
Приведенные выше цели была решены в соответствии с настоящим изобретением.
Из уровня техники хорошо известно, что амиды, также как и сложные эфиры, могут быть гидроли-зованы с примененем кислотных или основных катализаторов. В случае амидов, однако, реакция требует более строгих условий реакции, чем в случае сложных эфиров. Никакой гидролиз амидов не происходит в присутствии исключительно воды. Гидролиз амида требует наличия сильных (неорганических) основания или кислоты и длительного нагревания (March's Advanced Organic Chemistry, 5th edition, Michael B. Smith and Jerry March, Ed.; Wiley, 2007, p. 474-476).
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что гидролиз амида розувастатина общей формулы (III), где R4 и R5 независимо являются водородом или насыщенной линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или R4, R5 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, может быть осуществлен в отсутствие сильных неорганических оснований, например щелочных металлов или гидроксидов щелочных металлов. Авторы изобретения наблюдали, что такие исходные вещества, реагирующие с органическими аминами и в реакции соответствующие аммониевые соли розувастатина общей формулы (II) получают в водных или водно-органических растворах. Обработка реакционной смеси может быть выполнена просто путем испарения в вакууме, при этом аммониевая соль розувастатина общей формулы (II) может быть получена с хорошим выходом и с высокой степенью чистоты.
Подробное описание изобретения
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предложен способ получения кальциевой соли розувастатина формулы (IV), который включает взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III)
где R4 и R5 независимо представляют собой водород или насыщенную линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R4, R5, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-, 6- или 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя, с соединением общей формулы NR1R2R3 (X), где R1, R2 и R3 независимо представляют собой водород или насыщенную линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и R3 является водородом, и превращение полученной таким образом аммониевой соли розувастатина общей формулы (II), где R1, R2 и R3 независимо представляет собой водород или насыщенную линейную или разветвленную алкильную или циклоалкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним образуют насыщенную 5- , 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот, и R3 представляет собой водород, известным способом в кальциевую соль розувастатина.
В соответствии с предпочтительным воплощением способа кальциевую соль розувастатина формулы (IV) получают путем взаимодействия амида розувастатина общей формулы (III), где значение R4 и R5 такое, как определено выше, в воде или в гомогенной смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя, с трет-бутиламином и прямо полученную таким образом трет-бутиламмониевую (ТБА) соль розувастатина формулы (Ха) преобразуют известным способом в кальциевую соль розувастатина.
В соответствии с другим предпочтительным воплощением способа предложен способ получения кальциевой соли розувастатина формулы (IV), который включает взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III) - где значение R4 и R5 такое, как определено выше, - в воде или в гомогенной смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя, с n-бутиламином и преобразования непосредственно полученной таким образом n-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (IIb) в кальциевую соль розувастатина формулы (IV) в соответствии со способами, известными в данной области.
В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предложен способ получения цинковой соли розувастатина формулы (V), который включает взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III)
(III)
где R4 и R5 независимо представляют собой водород или насыщенную линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R4, R5, взятые вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-, 6- или 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя, с соединением общей формулы NR1R2R3 (X), где R1, R2 и R3 независимо представляют собой водород или насыщенную линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7- членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и R3 представляет собой водород, и превращение полученной таким образом аммоние
вой соли розувастатина общей формулы (II), где R1, R2 и R3 независимо представляют собой водород или насыщенную линейную или разветвленную алкильную или циклоалкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот, и R3 представляет собой водород, известным способом в цинковую соль розувастатина.
В соответствии с предпочтительным воплощением способа амид розувастатина общей формулы (III), где значение R4 и R5 является таким, как определено выше, подвергают взаимодействию в воде или в гомогенной смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя с н-бутиламином, и преобразования н-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (IIb), непосредственно полученной таким образом, в цинковую соль розувастатина формулы (V) в соответствии с известными способами.
Далее предпочтительное воплощение способа получения цинковой соли розувастатина формулы (V) включает взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III), где значение R4 и R5 такое, как определено выше, с трет-бутиламином в воде или в однородной смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя и преобразования непосредственно полученной таким образом трет-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (IIa), в цинковую соль розувастатина формулы (V) в соответствии со способами, известными в данной области.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединений розувастатина, образованных с аминами, общей формулы (II), где R1, R2 и R3 независимо представляет собой водород или насыщенную линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образует 5-, 6- или 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один азот, и R3 представляет собой водород, который включает взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III), где R4 и R5 независимо представляют собой водород или насыщенную линейную, разветвленную или циклическую ал-кильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R4, R5, взятые вместе с атомом азота, присоединенному к ним, образуют 5-, 6- или 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, с соединением общей формулы (X) где R1, R2 и R3 независимо представляет собой водород или насыщенную линейную, разветвленную или циклическую алкильную группы, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-, 6- или 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и R3 является водородом в воде или в гомогенной смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя и выделение полученного таким образом соединения общей формулы (II).
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен одностадийный способ получения трет-бутиламмониевой (ТБА) соли розувастатина формулы (IIa), начиная с амида розуваста-тина общей формулы (III), где значение R4 и R5 такое, как определено выше, путем взаимодействия соединения формулы (III) с трет-бутиламином в воде или в гомогенной смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен одностадийный способ получения n-бутиламмониевой (НБА) соли розувастатина формулы (IIb), начиная с амида розувастатина общей формулы (III), где значение R4 и R5 такое, как определено выше, путем взаимодействия соединения формулы (III) с н-бутиламином в воде или в однородной смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя.
В настоящем описании под выражением "соль розувастатина формулы (II)" или "аммониевая соль розувастатин формулы (II)" понимают соединения, содержащие анион розувастатина и катион аммония в молярном соотношении 1:1, их аморфные и кристаллические формы, гидраты и сольваты, где R1, R2 и R3 независимо представляет собой водород или линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, содержит 5-, 6- или 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота и R3 является водородом.
В настоящем описании выражение "амид розувастатина общей формулы (III)" или "амид розуваста-тина формулы (III)" относится к соединениям общей формулы (III), включая их аморфные или кристаллические формы, гидраты или сольваты, где R4 и R5 независимо друг от друга представляет собой водород или линейную, разветвленную или циклическую алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или R4, R5, вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют 5-, 6- или 7-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота.
Под выражением "н-бутиламид розувастатина" понимают соединение (3R,5S,6Е)-N-бутил-7-{4-(4-фторфенил)-6-(1-метилэтил)-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил}-3,5-дигидроксигепт-6-енамид формулы (IIIa). Под выражением '^^-диметиламид розувастатина", понимают соединение (3R,5S,6Б)-7-{4-(4-фторфенил)-6-(1-метилэтил)-2-[метил (метилсульфонил)-амино]пиримидин-5-ил}-3,5-дигидрокси-^№диметилгепт-6-енеамид формулы (IIIb). Под выражением "пирролидиниламид розувастатина" понимают N-{5-[(1Б,3S,5R)-3,5-дигидрокси-7-оксо-7-пирролидин-1-ил-гепт-1-ен-1-ил]-4-(4-фторфенил)-6-(1-метилэтил)-пиримидин-2-ил}-N-метилметансульфонамид формулы (IIIc).
В настоящем описании выражение "кальциевая соль розувастатина формулы (IV)" обозначает соединение, содержащее анион розувастатина и катион кальция (II) в молярном соотношении 2:1, включая их аморфные и кристаллические формы, гидраты и сольваты.
В настоящем описании выражение "цинковая соль розувастатина формулы (V)" обозначает соединение, содержащее анион розувастатина и катион цинка (II) в молярном соотношении 2:1, включая их аморфные и кристаллические формы, гидраты и сольваты.
В настоящем описании выражение "однородная смесь воды и смешиваемого с водой растворителя" означает смесь растворителя, имеющую одну фазу (один слой растворителя) в состоянии, когда не присутствуют никакие растворенные соединения, и смесь растворителя состоит из воды и смешивающегося с водой растворителя.
В настоящем описании выражение "алифатические спирты, имеющие от 1 до 6 атомов углерода" означает имеющие одну гидроксильную группу насыщенные алифатические спирты, имеющие от одного до шести атомов углерода, например метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и т.п.
В способе по настоящему изобретению амид розувастатина общей формулы (III), где значение R4 и R5 такое, как определено выше, преобразуют непосредственно в одну реакционную стадию в аммониевую соль розувастатина общей формулы (II), предпочтительно в ТБА соль розувастатина формулы (IIa) или НБА соль розувастатина формулы (IIb).
Способ по настоящему изобретению осуществляют путем взаимодействия амида розувастатина общей формулы (III), где значение R4 и R5 такое, как определено выше, в воде или в гомогенной смеси воды и смешиваемого с водой растворителя, предпочтительно в смеси с водорастворимым спиртом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода, наиболее предпочтительно в воде, при температуре между 80 и 140°С, предпочтительно между 110 и 130°С, с количеством от 1 до 30 мол.экв. (молярных эквивалентов), предпочтительно 20 мол.экв. первичного или вторичного амина формулы (X), где значение R1, R2 и R3 является таким, как определено выше, предпочтительно с трет-бутиламином или н-бутиламином в течение от 16 до 30 ч. После завершения реакции воду удаляют выпариванием и остаток кристаллизуют. Сырая соль розувастатина формулы (II), полученная таким образом, где значение R1, R2 и R3 такое, как определено выше, может быть дополнительно очищена путем растирания, кристаллизации или их комбинации.
Преимущество способа по настоящему изобретению заключается в том, что гидролиз проводят в водной среде, возможно в отсутствие органического растворителя, таким образом воздействие на окружающую среду является низким и не производятся затраты на органические растворители. В ходе выделения продукта реакции из реакционной смеси, ТБА соль розувастатина формулы (IIa) и НБА соль розу-вастатина формулы (IIb) выделены непосредственно, без каких-либо дальнейших этапов. Удивительно, что ТБА и НБА соли розувастатина, соответственно, получены с высоким выходом (около 90%). Неожиданно заметили, что, несмотря на высокую температуру реакции, ТБА и НБА соли розувастатина, соответственно, полученные с хорошей чистотой (более 92%) даже в качестве сырых продуктов. После очистки (растирание, перекристаллизация), чистота продукта была выше, чем 99,5%, что удовлетворяет требованиям ICH. ТБА соль розувастатина формулы (IIa) и НБА соль розувастатина формулы (IIb) могут быть использованы в качестве промежуточных соединений в производстве кальциевой соли розуваста-тина формулы (IV) и цинковой соли розувастатина формулы (V). Авторы изобретения обнаружили, что в зависимости от обстоятельств выделения продукта из реакционной смеси и выделение продукта, ТБА соль розувастатина формулы (IIa) может быть получена либо в форме I ТБА розувастатина, уже известного при настоящем уровне техники, либо в форме II ТБА соли розувастатина. Кристаллическая форма II ТБА соли розувастатина, как полученная и охарактеризованная в соответствии со способом Примера 1, Способ "D", является новой. Кристаллическая форма II соли розувастатина имеет благоприятную растворимость в различных растворителях и может быть получена с высокой степенью чистоты. Она также может быть использована при получении солей розувастатина формул (IV) и (V), соответственно.
Кристаллическая форма II ТБА соли розувастатина охарактеризована методом порошковой рентгеновской дифракции. Результаты показаны в примере 1 под заголовком "Способ D". В порошковой рентгеновской дифрактограмме кристаллической формы II ТБА соли розувастатина, измеренной с медным Ka излучением, наиболее интенсивное отражение происходило при 18,654 градусах 2(c) (±0,2 градуса 2(c)). Отражения, превышающие 60% интенсивности базового уровня отражения на 18,654 градусах, возникают на 15,803 и 18,654 градусах 2(c) (±0,2 градуса 2(c)). Отражения, имеющие относительную интенсивность более высокую, чем 30% от базового уровня отражения, могут быть измерены при 11,282, 15,803 и 18,654 градусах 2(c) (±0,2 градуса 2(c)).
Таким образом, в соответствии со способом по настоящему изобретению амиды розувастатина, образованные с первичными или вторичными аминами, непосредственно преобразуют в высокой степени чистоты аммониевые соли розувастатина общей формулы (II) с использованием водного растворителя, в отсутствие экологически вредных растворителей, простым способом, легко приемлемым для промышленного производства.
Дальнейшие детали настоящего изобретения показаны в следующих примерах, в любом случае не
ограничивающих изобретение приведенными примерами.
Пример 1. Получение трет-бутиламмониевой соли розувастатина, начиная с н-бутиламида розува-статина.
Способ "А". В 800 см3 автоклав загружают 16,1 г (0,03 моль) н-бутиламида розувастатина, 644 см воды и 43,9 г (63,3 см; 0,60 моль) трет-бутиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при 120°С. Смесь оставляют охладиться до комнатной температуры, разбавляют 2-пропанолом и упаривают в вакууме. Остаток перемешивают в смеси трет-бутилметилового эфира и гептана (2:5, об./об.) и кристаллы отфильтровывают. Таким образом, получают 16,2 г (99%) ТБА соли розувастатина. Сырую соль кипятят в смеси ацетонитрил/2-пропанол (8,6:1, об./об.), после чего перемешивают при комнатной температуре, фильтруют, промывают и сушат. Полученный таким образом продукт кипятят в ацетонит-риле, в кипящую смесь добавляют 2-пропанол, обесцвечивают углем и фильтруют. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. Выход 10,9 г (66%) ТБА соли розувастатина, имеющей чистоту (как определено с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, ВЭЖХ) превышающую 99,5%
Способ "Б". В автоклав, имеющий объем 800 см3, загружают 16,1 г (0,03 моль) н-бутиламида розувастатина, 644 см3 смеси растворителей вода/этанол (9:1, об./об.) и 43,9 г (63,3 см3, 0,60 моль) трет-бутиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при 120°С. Смесь оставляют остыть до комнатной температуры, разбавляют 2-пропанолом и упаривают в вакууме. Упаренный остаток перемешивают в смеси трет-бутилметиловогго эфира и гептана (2:5, об./об.), и кристаллы отфильтровывают. Таким образом, получают 16,7 г (100%) ТБА соли розувастатина. Сырую соль кипятят в смеси ацетонит-рила и 2-пропанола (8,6: 1, об./об.), перемешивают при комнатной температуре, фильтруют, промывают и сушат. Полученный таким образом продукт кипятят в ацетонитриле, к кипящей смеси добавляют 2-пропанол, обесцвечивают углем и фильтруют. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. Таким образом, получают 10,7 г (64%) ТБА соли розувастатина, имеющей чистоту (по данным ВЭЖХ) более 99,5%.
Способ "С". В автоклав, имеющий объем 800 см3, загружают 16,1 г (0,03 моль) н-бутиламида розу-вастатина, 644 см воды и 43,9 г (63,3 см3, 0,60 моль) трет-бутиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 28 ч при температуре 110°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 2-пропанолом и упаривают в вакууме. Остаток после выпаривания кипятят в ацетонитрил/2-пропанол (8,6:1, об./об.), затем перемешивают при комнатной температуре, фильтруют, промывают и сушат. Полученный таким образом продукт кипятят в ацетонитриле, добавляют 2-пропанол, обесцвечивают углем и фильтруют. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают ацетонитрилом. Таким образом, получают 10,3 г (65%) ТБА соли розувастатина, имеющей чистоту (по данным ВЭЖХ) превышающую 99,5%.
Способ "D". В автоклав, имеющий объем 800 см3, загружают 16,1 г (0,03 моль) н-бутиламида розу-вастатина, 644 см3 воды и 43,9 г (63,3 см; 0,60 моль) трет-бутиламина, реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при температуре 120°С. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, разбавляют 2-пропанолом и упаривают в вакууме. Остаток перемешивают в смеси трет-бутилметиловый эфир-гептан (2:5, об./об.) и кристаллы отфильтровывают. Таким образом, получают 16,2 г (99%) неочищенной ТБА соли розувастатина. Неочищенную соль кипятят в смеси ацетонитрила и 2-пропанола (8,6:1, об./об.), перемешивают при комнатной температуре, фильтруют, промывают и сушат. Полученный таким образом продукт суспендируют в воде и добавляют трет-бутиламин (13 см3). Смеси дают отстояться в течение четырех дней и фильтруют. Маточную смесь выдерживают в течение еще трех дней, и выпавший в осадок продукт фильтруют, промывают и сушат. Таким образом, получают 4,33 г (25%) форму II трет-бутиламмониевой соли розувастатина, имеющую рентгеновскую порошковую ди-фрактограмму, показанную на чертеже.
Приборы и условия измерения для рентгеновской дифрактометрии.
Прибор: порошковый дифрактометр BRUKER D8 ADVANCE.
Излучение: CuKa1 (Х=1.54060 A), CuKa2 (Х=1.54439 А).
Напряжение: 40 кВ.
Анодный ток: 30 мА.
Принадлежности: зеркало Гебеля.
Щель Соллера.
Сэмплер, положение пропускания. Детектор: LynxEye.
Измерение: постоянное (c)/(c) скан: 4 -35 20°. Величина шага: 0,02°.
Образец: необработанный (без нанесения порошка), измеренный при комнатной температуре.
Пример 2. Получение трет-бутиламмониевой соли розувастатина, начиная с ^^диметиламида ро-зувастатина.
Способ "А". В автоклав, имеющий 50 см3 объем, загружают 0,89 г (1,75 ммоль) ^^диметиламида розувастатина, 35,6 см3 воды и 2,56 г (3,7 см3, 3,5 ммоль), трет-бутил амина. Реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение 16 ч. Смеси дают остыть до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляют этанолом порциями и упаривают в вакууме. Остаток после упаривания перемешивают в смеси трет-бутилметилового эфира и гептана (2:05 об/об, 4 см3) и кристаллы отфильтровывают, Таким образом, получают 0,87 г (90%) соли розувастатина ТБА. Сырую соль перекристаллизовывают из смеси аце-тонитрил/2-пропанол. Выход 0,58 г (60%) соли розувастатин ТБА, имеющей чистоту (по данным ВЭЖХ) превышающую 99,5%.
Способ "В". В автоклав, имеющий 50 см3, объем загружают 0,89 г (1,75 ммоль) ^^диметиламида розувастатина, 35,6 см3 смеси растворителей вода-этанол 9:1 (об/об) и 2,56 г (3,7 см3, 3,5 ммоль) трет-бутиламина. Реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение 16 ч, охлаждают и при комнатной температуре порциями добавляют этанол, и полученную смесь упаривают, остаток перемешивают в смеси диэтиловый эфир-гексан (1:1, об./об.), и кристаллы отфильтровывают. Полученный таким образом продукт перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/2-пропанол (2:1, об./об.). Выход 0,58 г (60%) ТБА соли розувастатина, имеющей чистоту по данным ВЭЖХ свыше 99,5%.
Пример 3. Получение трет-бутиламмониевой соли розувастатина, начиная от пирролидиниламида розувастатина.
В автоклав, имеющий 50 см3 объема загружают 0,88 г (1,65 ммоль) пирролидиниламида розуваста-тина, 35,2 см3 воды и 2,41 г (3,5 см3, 3,3 ммоль) трет-бутиламина. Смесь перемешивают при 120°С в течение 16 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этанолом порциями и упаривают в вакууме. Остаток перемешивают в смеси диэтиловый эфир-гексан (1:1, об./об.) и кристаллы отфильтровывают. Полученный таким образом продукт перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/2-пропанол (2:1, об./об.). Выход 0,55 г (60%) ТБА розувастатина, имеющей чистоту по оценке ВЭЖХ превышающую
99,5%.
Пример 4 Получение н-бутиламмониевой соли розувастатина, начиная от н-бутиламида розуваста-
тина.
В автоклав, имеющий объем 800 см3 загружают 16,1 г (0,03 моль) н-бутиламида розувастатина, 644 см воды и 43,9 г (63,3 см3; 0,60 моль) н-бутиламина. Реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение 24 ч, охлаждают, разбавляют 2-пропанолом при комнатной температуре и выпаривают в вакууме. Остаток кипятят в этилацетате и при перемешивании, дают остыть до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают. Таким образом, получают 14,8 г (89%) НБА соли розувастатина. Сырую соль
перемешивают в этилацетате при комнатной температуре, фильтруют, промывают и сушат. Таким образом, высушенный продукт кипятят в этилацетате, после чего перемешивают в том же растворителе при комнатной температуре, фильтруют, промывают и сушат. Выход 9,32 г (56%) НБА соли розувастатина, имеющей чистоту (по данным ВЭЖХ) превышающую 99,5%,
Пример 5. Получение цинковой соли розувастатина, начиная с н-бутиламида розувастатина (через промежуточную трет-бутиламмониевую соль розувастатина).
В защищенный от света аппарат загружают 6,15 г (0,01 1 моль) соли розувастатина ТБА, полученной по примеру 1 способа А, и 370 см3 воды при 20-25°С, и соль растворяют. Затем устанавливают атмосферу аргона и добавляют к ней по каплям раствор 2,15 г (0,012 моль) моногидрата сульфата цинка в 17,8 см3 дистиллированной воды при 20-25°С. Суспензию охлаждают до 5-10°С, фильтруют и промывают дистиллированной водой. Влажный продукт перемешивают в дистиллированной воде в атмосфере аргона при 5-10°С в течение 41 ч. Продукт отфильтровывают, промывают несколько раз дистиллированной водой и сушат в вакууме, защищая от света. Выход 4,60 г (81%).
Пример 6. Получение кальциевой соли розувастатина, начиная от н-бутиламида розувастатина (через трет-бутиламмониевую соль розувастатина).
1,67 г (3,0 ммоль) ТБА соли розувастатина, полученной в соответствии со способом А примера 1, помещают в аппарат, защищенный от света, в смеси 10 мл воды и 15 мл этилацетата при комнатной температуре при интенсивном перемешивании. После полного растворения, в двухслойный раствор пятикратно с 15-минутными периодами, по каплям добавляют 1,5 мл (5x7,5 ммоль) насыщенного раствора хлорида кальция. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение одного часа. Верхний слой этилацетата отделяют и промывают 5 мл 2,0 М раствора хлорида кальция и дважды водой. Органический слой сушат с помощью азеотропной перегонки. Этилацетатный слой выпаривают и белый остаток растворяют в безводном этилацетате. Раствор перемешивают в течение пяти минут при 42-45°С и упаривают досуха при давлении 50 мбар. Циклогексан добавляют к сухому остатку и суспензию тщательно перемешивают. Твердые вещества отфильтровывают, промывают сухим циклогексаном и сушат в вакууме при температуре 50°С. Выход 1,30 г (87%).
Пример для ссылки 1. Получение пирролидиниламида розувастатина из этилового эфира розуваста-
тина.
В 100-см3 круглодонную колбу загружают 5,20 г (10,0 ммоль) этилового эфира розувастатина, 15 см3 этанола, 3,55 г (4,1 см3; 50,0 ммоль) пирролидина и несколько кристаллов п-толуолсульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и выпавшие кристаллы отфильтровывают. Таким образом, получают 4,73 г (89 %) указанного продукта, Т плавл:
162-164°С. Анализ (ВЭЖХ): прибл. 99 %
Пример для ссылки 2. Получение ]Ч,]М-диметиламида розувастатина из этилового эфира розуваста-
тина.
В круглодонную колбу объемом 100 см3 загружают 5,20 г (10,0 ммоль) этилового эфира розуваста-тина, 15 см3 этанола, 27,4 см3 (24,7 г/100 см3; 150 ммоль) раствора диметиламина в этаноле и несколько кристаллов п-толуолсульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат. Таким образом, получают 4,58 г (93%) указанного продукта.
Т плавл.: 76-78°С.
Анализ по ВЭЖХ: прибл. 97 %.
Пример для ссылки 3. Получение н-бутиламида розувастатина из метилового эфира розувастатина В круглодонную колбу объемом 250 см3 загружают 9,91 г (20,0 ммоль) метилового эфира розува-статина, 30 см3 этанола, 7,31 г (9,9 см3; 100 ммоль) н-бутиламина и несколько кристаллов п-толуолсульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным раствором карбоната кальция, сушат и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси диэтилэфир-гексан, кристаллы отфильтровывают Таким образом, получают 10,10 г (94%) указанного соединения. Точка плавления 106-109°С.
Анализ (ВЭЖХ): 99,5%.
где R1, R2 и R3 независимо являются водородом или линейной, разветвленной или циклической насыщенной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или NR1R2 вместе являются 5-, 6-или 7-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, который включает взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III)
(III)
где R4 и R5 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или NR4R5 вместе являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешивающегося с водой органического растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR R R (X), где R , R и R независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 с атомом азота, присоединенным к ним, являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходным веществом является н-бутиламид розувастатина формулы (Ша)
(ГШ)
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходным веществом является ^^диметиламид розувастатина формулы (П1Ь)
(ПГЬ)
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходным веществом является пирролидиниламид розува
статина формулы (IIIc)
(IIIc)
5. Способ по п.1, включающий применение соединения общей формулы (X), где R1 является 1-бутилом или 2,2-диметилэтилом, и R2 и R3 являются водородами.
6. Способ по п.1, где на каждый моль соединения общей формулы (III) используют от 1 до 30 мол.экв. соединения общей формулы (X).
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре между 80 и 140°С.
8. Способ получения кальциевой соли розувастатина формулы (IV)
который включает
(а) взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III)
(III)
где R4 и R5 независимо являются водородом или линейной, разветвленной или циклической насыщенной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или NR4R5 вместе образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешиваемого с водой органического растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR1R2R3 (X), где R1, R2 и R3 независимо являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота;
Ь) взаимодействие аммониевой соли розувастатина общей формулы (II)
полученной на стадии (а), где R1, R2 и R3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической насыщенной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов уг
лерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, с хлоридом кальция для получения кальциевой соли розувастатина формулы (IV) или ее гидратной формы.
9. Способ по п.8, который включает применение соединения общей формулы (X), где R1 является 2,2-диметилэтилом, R2 и R3 являются водородами.
10. Способ по п.8, который включает применение соединения общей формулы (X), где R1 является 1-бутилом, R2 и R3 являются водородами.
11. Способ получения цинковой соли (2:1) розувастатина формулы (V)
который включает
а) взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III)
(III)
где R4 и R5 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или NR4R5 вместе являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешивающегося с водой органического растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR1R2R3 (X), где R1, R2 и R3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от одного до шести атомов углерода, или R1 и R2 с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота;
Ь) взаимодействие аммониевой соли розувастатина общей формулы (II)
полученной на стадии (а), где R1, R2 и R3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота, с моногидратом сульфата цинка для получения цинковой (2:1) соли розувастатина формулы (V).
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что в качестве соединения общей формулы (X) применяют соединение, где R1 является 2,2-диметилэтилом, каждый из R2 и R3 является водородами.
13. Способ по п.11, отличающийся тем, что в качестве соединения общей формулы (X) применяют соединение, где R1 является 1-бутилом, каждый из R2 и R3 являются водородами.
14. Кристаллическая форма II трет-бутиламмониевой соли розувастатина (розувастатин ТБА) формулы (IIa), имеющая следующую линию рентгеновской дифракции, измеренную с применением CuKa излучения: (±0,2° 2(c)): 18,654 градусов 2(c).
15. Кристаллическая форма II трет-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (IIa) по п.14, от-
личающаяся следующими линиями рентгеновской дифракции измеренными с применением CuKa излучения (±0,2° 2(c)): 18,654 и 15,803 градусов 2(c).
который включает
а) взаимодействие амида розувастатина общей формулы (III)
16. Кристаллическая форма II трет-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (IIa) по п.14, отличающаяся следующими линиями рентгеновской дифракции, измеренными с применением CuKa излучения (±0,2° 2(c)): 11,282, 15,803 и 19,832 градусов 2(c).
17. Способ получения соли розувастатина ТБА формулы (Па) в кристаллической форме II
где R4 и R5 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или где NR4R5 вместе являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешивающегося с водой растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NR1R2R3 (X), где R1, R2 и R3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и где R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота;
b) очистку сырой соли розувастатина ТБА, полученной на стадии (а) путем кристаллизации;
c) смешивание водной суспензии полученной таким образом очищенной соли розувастатина ТБА формулы (IIa) с трет-бутиламином; и
d) кристаллизацию кристаллической формы (II) соли розувастатина ТБА формулы (На) фракцион-
но.
где R4 и R5 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или где NR4R5 вместе являются насыщенной 5-, 6- или 7-членной гетероциклической группой, содержащей один атом азота, в воде или в гомогенной смеси воды и смешивающегося с водой растворителя, представляющей собой смесь алифатического спирта, содержащего от 1 до 6 атомов углерода, и воды, с амином общей формулы NfR1R2R3 (X), где R1, R2 и R3 независимо друг от друга являются водородом или линейной, разветвленной или циклической алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, или где R1 и R2 вместе с атомом азота, присоединенным к ним, образуют насыщенную 5-, 6- или 7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023769
- 1 -
(19)
023769
- 1 -
(19)
023769
- 1 -
(19)
023769
- 2 -
023769
- 1 -
023769
- 4 -
023769
- 3 -
023769
- 3 -
023769
- 3 -
023769
- 3 -
023769
- 4 -
023769
- 4 -
023769
- 6 -
023769
- 6 -
023769
- 12 -
023769
- 12 -
023769
- 12 -
023769
- 12 -
023769
- 12 -
023769
- 12 -
023769
- 13 -
023769
- 13 -
023769
- 13 -
023769
- 13 -
023769
- 13 -
023769
- 14 -
023769
- 14 -
023769
- 14 -