EA 023766B1 20160729

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000023766b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение общей формулы (I) в которой R ¹ означает фенильную группу, которая замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из -N(H)C(=O)R ⁶ , -C(=O)N(H)R ⁶ ; и которая необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, C ₁ -C ₆ -алкила-, C ₁ -C ₆ -алкокси-; R ² означает где * показывает точку присоединения вышеуказанной группы к остальной части молекулы; Q ¹ означает CH; Q ² означает CH; Q ³ означает N или CH; R ^5a означает группу, выбранную из галогена-, C ₁ -C ₆ -алкила-, C ₁ -C ₆ -алкокси-, галоген-C ₁ -C ₆ -алкокси-, (C ₃ -C ₆ -циклоалкил)-(CH ₂ ) _n -O-; R ^5b означает группу, выбранную из галогена-, циано-, C ₁ -C ₆ -алкокси-, -N(H)C(=O)R ⁸ , -N(R ⁷ )C(=O)R ⁸ , -C(=O)N(H)R ⁸ , -C(=O)NR ⁸ R ⁷ , R ⁸ -S(=O)-, R ⁸ -S(=O) ₂ -, -S(=O)(=NR ⁷ )R ⁸ ; R ³ означает атом водорода; R ⁴ означает атом водорода; R ⁵ означает атом водорода; R ⁶ означает группу, выбранную из -CH ₂ -(C ₃ -C ₆ -циклоалкила) или -CH ₂ -фенила, где вышеуказанная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, C ₁ -C ₆ -алкила-, галоген-C ₁ -C ₆ -алкила-, галоген-C ₁ -C ₆ -алкокси-; R ⁷ означает атом водорода, C ₁ -C ₆ -алкильную- или C ₃ -C ₆ -циклоалкильную группу; R ⁸ означает атом водорода или C ₁ -C ₆ -алкильную- или C ₃ -C ₆ -циклоалкильную группу, где указанная C ₁ -C ₆ -алкильная- или С ₃ -С ₆ -циклоалкильная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, гидрокси-, -NHR ⁷ , -NR ⁷ R ⁷ , -N(C ₁ -C ₃ -алкил)-С(=O)R ⁷ , -N(C ₁ -C ₃ -алкил)-C(=O)OR ⁷ , C ₁ -C ₃ -алкила-, R ⁷ -S(=O) ₂ -, C ₁ -C ₃ -алкокси-, галоген-C ₁ -C ₃ -алкокси-; и n означает целое число 0 или 1; или его стереоизомер, или соль, или смесь таковых.

2. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из N,N-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-3-метоксибензамида, N-(4-{2-[(4-циано-2-метоксифенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}фенил)-2-(4-фторфенил)ацетамида, N-(4-{2-[(2-этокси-4-фторфенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}фенил)-2-(4-фторфенил) ацетамида, N-этил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксибензамида, N-трет-бутил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-3-метоксибензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-3-метоксибензамида, N-(2-этоксиэтил)-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-3-метоксибензамида, 3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)бензамида, 3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бензамида, 3-этокси-N,N-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}бензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метоксибензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-метоксибензамида, N-{2-[ацетил(метил)амино]этил}-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N-метилбензамида, 2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]ацетамида, 3-этокси-N-этил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}бензамида, 3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензамида, 3-этокси-N-этил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-N-(2-метоксиэтил)бензамида, 3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N-метил-N-[2-(метиламино)этил]бензамида, N-трет-бутил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида, N,N-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида, N,N-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-3-пропоксибензамида, 3-(циклопропилметокси)-N,N-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}бензамида, N,N-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-3-изопропоксибензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида, 3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-[2-(метилсульфонил)этил]бензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N-метилбензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-3-метоксибензамида, 3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)бензамида, 3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бензамида,4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метоксибензамида, N-(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)бензамида, 3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-метоксибензамида, N-{2-[ацетил(метил)амино]этил}-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a] пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-метилбензамида, N-(2-этоксиэтил)-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил) амино]-3-метоксибензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-метил-N-[2-(метиламино)этил]бензамида, 3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-метилбензамида, N-трет-бутил-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксибензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-[2-(метилсульфонил)этил]бензамида, 4-{2-[(2,4-диметоксифенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}-N-(4-фторбензил)бензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида, 3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-[2-(метилсульфонил)этил]бензамида, N-этил-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксибензамида, N-трет-бутил-3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]бензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида, 4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-этокси-N-этилбензамида, 4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-этокси-N-этил-N-(2-метоксиэтил)бензамида, 4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-этокси-N-(2-гидроксиэтил)бензамида, 4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида, 4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-этил-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида, N-этил-4-[(6-{4-[(3-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксибензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида, N-[4-(2-{[2-этокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида, N-[4-(2-{[2-этокси-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида, 2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]ацетамида, N-[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил) фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида, N-[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил) фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида, N-[4-(2-{[2-(циклопропилокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида, 4-(2-{[2-этокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фторбензил)бензамида, 4-(2-{[2-этокси-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фторбензил)бензамида, N-(4-фторбензил)-4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-6-ил)бензамида, 4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фторбензил)бензамида, 4-(2-{[2-(циклопропилокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фторбензил)бензамида, 2-(2,4-дифторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a] пиридин-6-ил)фенил]ацетамида, N-(2,4-дифторбензил)-4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)бензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N-(2-метоксиэтил)бензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N,N-диметилбензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N-[2-(метилсульфонил)этил]бензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксибензамида, N-(2-фторэтил)-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-3-метоксибензамида, N-этил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N-метилбензамида, N-(2,2-дифторэтил)-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксибензамида, N-[2-(диметиламино)этил]-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N-метилбензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида, N-[2-(диметиламино)этил]-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксибензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(3-фторпропил)-3-метоксибензамида, 2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]ацетамида, N-(4-{2-[(2,4-диметоксифенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}фенил)-2-(4-фторфенил) ацетамида, 3-этокси-N-этил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-N-метилбензамида, N-[2-(диметиламино)этил]-3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-2-ил]амино}бензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-[2-(метилсульфонил)этил]-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида, N-[2-(диметиламино)этил]-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида, 2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[4-(метилсульфинил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]ацетамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-(трифторметокси)бензамида, N-[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(пропан-2-илсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида, N-[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-фторфенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метилбензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида, N-(2-фторэтил)-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-3-метилбензамида, 4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N,N,3-триметилбензамида, 2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]ацетамида, 2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]ацетамида, 2-(4-фторфенил)-N-(4-{2-[(4-метокси-2-метилфенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}фенил)ацетамида, N-этил-5-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-4-метилпиридин-2-карбоксамида, 5-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-карбоксамида, N-[4-(2-{[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида, 2-(4-фтор-3-метилфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]ацетамида, 2-(4-хлорфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]ацетамида, N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-фенилацетамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксибензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-(2-метоксиэтил)бензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-фторэтил)-3-метоксибензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N,N-диметилбензамида, N-(2,2-дифторэтил)-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксибензамида, N-[2-(диметиламино)этил]-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксибензамида, N-[2-(диметиламино)этил]-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-метилбензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(3-фторпропил)-3-метоксибензамида, N-(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)бензамида, N-[2-(диметиламино)этил]-3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]бензамида, 3-этокси-N-этил-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил) амино]-N-метилбензамида, 3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-фторэтил)бензамида, N-[2-(диметиламино)этил]-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-фторэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-(трифторметокси)бензамида, 4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фторбензил)бензамида, 4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(пропан-2-илсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фторбензил)бензамида, 4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-фторфенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фторбензил)бензамида, N-этил-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метилбензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метилбензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида, 4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-фторэтил)-3-метилбензамида, N-(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)бензамида, N-(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)бензамида, N-(4-фторбензил)-4-{2-[(4-метокси-2-метилфенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}бензамида, 4-[(6-{4-[(4-хлорбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида, N-(4-хлорбензил)-4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)бензамида, N-(4-хлорбензил)-4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)бензамида, N-(4-хлорбензил)-4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)бензамида, 4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-метилбензил)бензамида, N-(4-метилбензил)-4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)бензамида, N-(4-метилбензил)-4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)бензамида, 4-[(6-{4-[(2,4-дифторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида, 2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(S-метилсульфонимидоил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]ацетамида, и N-(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метокси-4-(S-метилсульфонимидоил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)бензамида, или его стереоизомер, или соль, или смесь таковых.

3. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-2, в котором промежуточное соединение общей формулы (5): в которой R ¹ , R ³ , R ⁴ и R ⁵ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2, вводят в реакцию с арилгалогенидом общей формулы (5а): в которой R ² принимает значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2, и Y означает атом галогена или трифторметилсульфонилокси или нонафторбутилсульфонилокси группу, таким образом обеспечивая соединение общей формулы (I): в которой R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ и R ⁵ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2.

4. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-2, в котором промежуточное соединение общей формулы (7): в которой R ² , R ³ , R ⁴ и R ⁵ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2, и R ^1a означает фенильную группу, к которой присоединен заместитель -NH ₂ , вводят в реакцию с соединением общей формулы: в которой R ^1b означает -C(=O)R ⁶ и X означает ОН, -O-C ₁ -C ₆ -алкильную группу или атом галогена, с помощью которой R ^1b соединения R ^1b -X (7a) сочетается, посредством реакции амидного сочетания с -NH ₂ заместителем, присоединенным к фенильной группе R ^1a соединения (7), тем самым замещая указанный X указанным R ^1a , таким образом обеспечивая соединение общей формулы (I): в которой R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ и R ⁵ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-2, или его стереоизомер, или его фармацевтически приемлемую соль, или смесь таковых, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

6. Фармацевтическая комбинация, содержащая одно или несколько соединений по любому из пп.1-2, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых солей, или смесь таковых; и одно или несколько средств, выбранных из таксана; эпотилона; митоксантрона; прединизолона; дексаметезона; эстрамустина; винбластина; винкристина; доксорубицина; адриамицина; идарубицина; даунорубицина; блеомицина; этопозида; циклофосфамида; ифосфамида; прокарбазина; мелфалана; 5-фтороурацила; капецитабина; флударабина; цитарабина; Ara-C; 2-хлор-2'-дезоксиаденозина; тиогуанина; антиандрогена; бортезомиба; производного платины; хлорамбуцила; метотрексата; и ритуксимаба.

7. Фармацевтическая комбинация по п.6, где таксан выбран из группы, включающей доцетаксел, паклитаксел и таксол.

8. Применение соединения по любому из пп.1-2, или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли, или смесь таковых для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, где указанное заболевание представляет собой заболевание неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящего клеточного иммунного ответа или неподходящего клеточного воспалительного ответа, где неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящий клеточный иммунный ответ или неподходящий клеточный воспалительный ответ опосредуется Mps-1.

9. Соединение общей формулы (7): в которой R ² , R ³ , R ⁴ и R ⁵ принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2, и R ^1a означает фенильную группу, к которой присоединен заместитель -NH ₂ .

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
023766
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201301181
(22) Дата подачи заявки 2012.04.16
(51) Int. Cl.
C07D 471/04 (2006.01) A61K31/437 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) ТРИАЗОЛОПИРИДИНЫ
(31) 11163342.6; 11167872.8
(32) 2011.04.21; 2011.05.27
(33) EP
(43) 2014.08.29
(86) PCT/EP2012/056914
(87) WO 2012/143329 2012.10.26
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТЧУАЛ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Шульце Фолькер, Коземунд Дирк, Венгнер Антье Маргрет, Зимайстер Герхард, Штёккигт Детлеф, Линау Филип, Широк Хартмут, Брим Ханс
(DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(56) WO-A1-2011063908 WO-A1-2008025821
(57) Изобретение относится к триазолопиридиновым соединениям общей формулы (I):
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 принимают значения, приведенные в описании и в формуле изобретения, к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, к применению указанных соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений.
Изобретение относится к триазолопиридиновым соединениям общей формулы (I), как описано и определено в настоящей заявке, к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, к применению указанных соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений.
Предпосылки создания изобретения
Настоящее изобретение относится к химическим соединениям, которые ингибируют киназу Mps-1 (монополярного веретена 1) (также известную как тирозинтреонинкиназа, ТТК). Mps-1 является Ser/Thr киназой с двойной специфичностью, которая играет ключевую роль в активации митотической контрольной точки (также известной как контрольная точка веретена, контрольная точка сборки веретена), таким образом обеспечивая надлежащую сегрегацию хромосом во время митоза [Abrieu А и др., Cell, 2001, 106, 83-93]. Каждая делящаяся клетка должна обеспечить равное распределение реплицированных хромосом в две дочерние клетки. После вступления в митоз, хромосомы прикрепляются на своих кине-тохорах к микротрубочкам аппарата веретена. Митотическая контрольная точка является наблюдательным механизмом, который остается активным до тех пор, пока присутствуют неприкрепленные кинето-хоры, и предупреждает вхождение митотических клеток в анафазу и, таким образом, завершение деление клеток с неприкрепленными хромосомами [Suijkerbuijk SJ и Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio А и Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. После того как все кине-тохоры присоединяться в правильной амфителической, то есть биполярной, форме к митотическому веретену, требования контрольной точки становятся выполненными, и клетка вступает в анафазу и проходит далее через митоз. Митотическая контрольная точка состоит из сложной сети ряда эссенциальных белков, в том числе членов семейств MAD (белки задержки митоза, MAD 1-3) и Bub (белки почкования, неингибируемые бензимидазолом, Bub 1-3), движущих белков CENP-E, Mps-1 киназы, а также других компонентов, многие из которых сверхэкспрессируются в пролиферирующих клетках (например, раковых клетках) и тканях [Yuan В и др., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. Существенная роль активности Mps-1 киназы в передачи сигналов с участием митотической контрольной точки была показана с помощью shPHK-сайленсинга, химической генетики, а также химических ингибиторов Mps-1 киназы [Jelluma N и др., PLos ONE, 2008, 3, е2415; Jones MH и др., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK и др., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M и др., ЕМВО Reports, 2005, 6, 866-72].
Существует достаточно доказательств связи подавленного, но не полностью, функционирования митотической контрольной точки с анеуплоидией и онкогенезом [Weaver BA и Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. В отличие от этого, было признано, что полное ингибирование митотической контрольной точки приводит к критически неправильной сегрегации хромосом и индукции апоптоза в опухолевых клетках [Kops GJ и др., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M и Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M и Bas-tians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]. Вследствие этого, нейтрализация митотической контрольной точки посредством фармакологического ингибирования Mps-1 киназы или других компонентов митотической контрольной точки, представляет собой новый подход для лечения пролиферативных нарушений, в том числе солидных опухолей, таких как карциномы и саркомы, и лейкемий и лимфолейко-зов или других нарушений, связанных с неконтролируемой клеточной пролиферацией.
В уровне техники были раскрыты различные соединения, которые демонстрируют ингибирующее действие на Mps-1 киназу:
WO 2009/024824 A1 раскрывает 2-анилинопурин-8-оны в качестве ингибиторов Mps-1 для лечения пролиферативных нарушений.
WO 2010/124826 A1 раскрывает замещенные имидазохиноксалиновые соединения в качестве ингибиторов Mps-1 киназы или ТТК.
WO 2011/026579 A1 раскрывает замещенные аминохиноксалины в качестве ингибиторов Mps-1.
Были раскрыты замещенные триазопиридиновые соединения для лечения или профилактики различных заболеваний:
WO 2008/025821 A1 (Cellzome (UK) Ltd) относится к производным триазола в качестве ингибиторов киназ, в особенности ингибиторов ITK или PI3K, для лечения или профилактики иммунологических, воспалительных или аллергических нарушений. Указанные производные триазола иллюстрируются на примерах, обладающих в положении 2 амидными, мочевинными, карбаматными заместителями или алифатическими аминозаместителями.
WO 2009/010530 A1 раскрывает бициклические гетероарильные соединения и их применение в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол (PI) 3-киназы. Среди других соединений также упоминаются замещенные триазолопиридины.
WO 2009/027283 A1 раскрывает триазолопиридиновые соединения и их применение в качестве ингибиторов ASK (регулирующая апоптотические сигналы киназа) для лечения аутоиммунных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний.
WO 2009/047514 A1 (Cancer Research Technology Limited) относится к [1,2,4]-триазоло-[1,5-a]-пиридиновым и [^^-триазоло-^^-^-пиримидиновым соединениям, которые ингибируют функциони
рование AXL рецепторной тирозинкиназы, и к лечению заболеваний и состояний, которые опосредуются AXL рецепторной тирозинкиназой, и которые улучшаются путем ингибирования функционирования AXL рецепторной тирозинкиназы и т.д., включая пролиферативные состояния, такие как рак и т.д. Указанные соединения иллюстрируются на примерах, обладающих заместителем в 5-ом положении и заместителем во 2-ом положении таких соединений.
WO 2010/092041 A1 (Fovea Pharmaceuticals SA) относится к [1,2,4]-триазоло-[1,5-a]-пиридинам, которые пригодны в качестве селективных ингибиторов киназ, к способам получения таких соединений, и способам лечения или улучшения опосредованного киназами нарушения.
Тем не менее, существующий уровень техники, описанный выше, не описывает триазолопиридино-вые соединения общей формулы (I) настоящего изобретения, или их стереоизомеры, или соли, или смеси таковых, как описано в данной заявке и определено в формуле изобретения, и как упомянуто в данном тексте под "соединениями настоящего изобретения", или их фармакологическую активность.
В частности, было неожиданно обнаружено, что указанные соединения настоящего изобретения эффективно ингибируют Mps-1 киназу и, вследствие этого, могут применяться для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов или заболеваний, которые сопровождаются неконтролируемым(-ой) ростом клеток, пролиферацией и/или жизнеспособностью, неподходящими клеточными иммунными ответами, или неподходящими клеточными воспалительными ответами, в частности, где неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные ответы опосредуется Mps-1 киназой, таких как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, гастро-интестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.
WO 2011/063908 также относится к триазолопиридиновым соединениям в качестве ингибиторов Mps-1. Эффективность ингибирования Mps-1 киназы измеряли в анализе Mps-1 киназной активности при концентрации аденозинтрифосфата (АТФ) 10 мкМ.
Клеточная концентрация АТФ у млекопитающих находится в миллимолярном диапазоне. Поэтому, для возможности достижения антипролиферативного действия в клеточном анализе, важно, чтобы лекарственное вещество также являлось эффективным в ингибировании Mps-1 киназы в анализе киназной активности при концентрации АТФ в миллимолярном диапазоне, например, 2 мМ АТФ.
Для перорального дозирования крайне важно, чтобы лекарственное вещество было гидролитически стабильным в кислой среде, например, при pH 2, во избежание гидролиза лекарственного соединения перед всасыванием.
Полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50) наиболее эффективных соединений, указанных в WO 2011/063908, определенная в анализе Mps-1 киназной активности при концентрации АТФ 10 мкМ, была ниже, чем 2 нМ (более эффективной, чем 2 нМ).
Тем не менее, в анализе Mps-1 киназной активности при концентрации АТФ 2 мМ все эти соединения демонстрируют либо IC50 выше, чем 30 нМ (менее эффективную, чем 30 нМ), либо они демонстрируют низкую гидролитическую стабильность при pH 2 с более чем 15%-ным разложением спустя 24 ч.
Неожиданно было обнаружено, что соединения настоящего изобретения характеризуются IC50, определенной в анализе Mps-1 киназной активности при концентрации АТФ 10 мкМ ниже, чем 2 нМ (более эффективной, чем 2 нМ), и IC50, определенной в анализе Mps-1 киназной активности при концентрации АТФ 2 мМ ниже, чем 30 нМ (более эффективной, чем 30 нМ), и высокой гидролитической стабильностью, с менее чем 10%-ным разложением спустя 24 ч при pH 2.
Следовательно, соединения настоящего изобретения обладают неожиданными и полезными свойствами. Эти неожиданные данные приводят к настоящему селективному изобретению. Соединения настоящего изобретения целенаправленно выбраны из соединений общей формулы WO2011/063908 из-за их лучших ингибирующих свойств и более высокой стабильности.
Краткое изложение сущности изобретения
в которой R1 означает фенильную группу,
которая замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из
Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения общей формулы (I):
где * показывает точку присоединения вышеуказанной группы к остальной части молекулы;
Q1 означает CH;
Q2 означает CH;
Q3 означает N или CH;
R5a означает группу, выбранную из галогена-, ^-Сз-алкила-, Q-Сз-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, (C3-C6-циклоалкил)-(CH2)n-O-;
R5b означает группу, выбранную из галогена-, циано-, C1-C6-алкокси-, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -S(=O)(=NR7)R8;
R3 означает атом водорода;
R4 означает атом водорода;
R5 означает атом водорода;
R6 означает группу, выбранную из -CH2-(C3-C6-циклоалкила) или -CH2-фенила, где вышеуказанная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, ^-^-алсшла-, галоген-C1-C6-алкила-, галоген-C1-C6-алкокси-;
R7 означает атом водорода, C1-C6-алкильную- или C^Q-циклоалкильную группу;
R8 означает атом водорода или C1-C6-алкильную- или C3-C6-циклоалкильную группу, где указанная C1-C6-алкильная- или C^Q-циклоалкильная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, гидрокси-, -NHR7, -NR7R7, -N(C1-C3-алкил)-C(=0)R7, -N(C1-C3-алкил)-C(=O)OR7, C1-C3-алкила-, R7-S(=O)2-, Q-Qs-алкокси-, галоген-C1-C3-алкокси-; и
n означает целое число 0 или 1;
или их стереоизомеры или соли, или смеси таковых.
Триазолопиридиновые соединения общей формулы (I) эффективно ингибируют Mps-1 киназу даже при высоких концентрациях АТФ и демонстрируют высокую гидролитическую устойчивость. Настоящее изобретение относится к триазолопиридиновым соединениям общей формулы (I), как описано и определено в настоящей заявке, к способам получения указанных соединений, к фармацевтическим композициям и комбинациям, содержащим указанные соединения, к применению указанных соединений для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания, а также к промежуточным соединениям, пригодным для получения указанных соединений. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения указываются ниже, а также в зависимых пунктах формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Термины, как указано в настоящем тексте, предпочтительно имеют следующие значения. Термин "атом галогена" или "галоген-" следует понимать как означающий атом фтора, хлора, брома или йода.
Термин "Q-Q^caur" следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеводородную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5, или 6 атомов углерода, например, метильную, этильную, пропильную, бутильную, пентильную, гексильную, изопро-пильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, изопентильную, 2-метилбутилыную, 1-метилбутильную, 1-этилпропильную, 1,2-диметилпропильную, нео-пентильную, 1,1-диметилпро-пильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 2-этилбутильную, 1-этилбутильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбу-тильную, 2,3-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, или 1,2-диметилбутильную группу, или ее изомер. В частности, вышеуказанная группа содержит 1, 2, 3 или 4 атома углерода ("Q-Ci-алкил"), например, означает метильную, этильную, пропильную, бутильную, изопропильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную группу, более конкретно 1, 2 или 3 атома углерода ("Q-Q-алкил"), например, означает метильную, этильную, н-пропил- или изопропильную группу.
Термин "галоген-C1-C6-алкил" следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную углеводородную группу, где термин "Q-Q^caur" определен выше, и в которой один или несколько атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, на атом галогена, то есть один атом галогена является независимым от другого. В частности, указанный атом галогена представляет собой F. Указанная галоген-C1-C6-алкильная группа представляет собой, например, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, или -CH2CF3.
Термин "C1-C6-алкокси" следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную, углеводородную группу формулы -O^Q-Q^COUI), где термин "C1-C6-алкил" определен выше, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пентокси, изопентокси, или н-гексокси группу, или ее изомер.
Термин "галоген-C1-C6-алкокси" следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную Q-Q-алкокси группу, как определено выше, в которой один или несколько атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, на атом галогена. В частности, указанный атом галогена означает F. Указанная галоген-C1-C6-алкокси группа представляет собой, например, OCFF3, OCFHF2, OCFH2F, OCFF2CF3, или OCFH2CF3.
Термин "C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил" следует понимать как предпочтительно означающий C1-C6-алкильную группу, как определено выше, в которой один или несколько атомов водорода заменены одинаково или по-разному на Q-Q-алкокси группу, как определено выше, например, метоксиалкильную, этоксиалкильную, пропилоксиалкильную, изопропоксиалкильную, бутоксиалкильную, изобутоксиал-кильную, трет-бутоксиалкильную, втор-бутоксиалкильную, пентилоксиалкильную, изопентилоксиал-кильную, гексилоксиалкильную группу, или ее изомер.
Термин "галоген-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил" следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, насыщенную, моновалентную C1-C6-алкокси-C1-C6-алкильную группу, как определено выше, в которой один или несколько атомов водорода заменены, одинаково или по-разному, на атом галогена. В частности, указанный атом галогена означает F. Указанная галоген-Q-Q-алкокси-C1-C6-алкильная группа представляет собой, например, -CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2,
-CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, или -CH2CH2OCH2CF3.
Термин "C^Q-алкенил" следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или несколько двойных связей, и которая содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в частности 2 или 3 атома углерода ("C2-C3-алкенил"), при этом следует понимать, что в случае, при котором указанная алкенильная группа содержит более чем одну двойную связь, указанные двойные связи могут быть изолированными или сопряженными друг с другом. Указанная алкенильная группа представляет собой, например, винильную, ал-лильную, (E)-2-метилвинильную, (2)-2-метилвинильную, гомоаллильную, (E)-бут-2-енильную, (2)-бут-2-енильную, (E)-бут-1-енильную, (2)-бут-1-енильную, пент-4-енильную, (E)-пент-3-енильную, (2)-пент-3-енильную, (E)-пент-2-енильную, (2)-пент-2-енильную, (E)-пент-1-енильную, (2)-пент-1-енильную, гекс-5-енильную, (E)-гекс-4-енильную, (2)-гекс-4-енильную, (E)-гекс-3-енильную, (2)-гекс-3-енильную, (E)-гекс-2-енильную, (2)-гекс-2-енильную, (E)-гекс-1-енильную, (2)-гекс-1-енильную, изопропенильную, 2-метилпроп-2-енильную, 1-метилпроп-2-енильную, 2-метилпроп-1-енильную, (E)-1-метилпроп-1-енильную, (2)-1-метилпроп-1-енильную, 3-метилбут-3-енильную, 2-метилбут-3-енильную, 1-метилбут-3-енильную, 3-метилбут-2-енильную, (E)-2-метилбут-2-енильную, (2)-2-метилбут-2-енильную, (E)-1-метилбут-2-енильную, (2)-1-метилбут-2-енильную, (E)-3-метилбут-1-енильную, (2)-3-метилбут-1-енильную, (E)-2-метилбут-1-енильную, (2)-2-метилбут-1-енильную, (E)-1-метилбут-1-енильную, (Z)-1-метилбут-1-енильную, 1,1-диметилпроп-2-енильную, 1-этилпроп-1-енильную, 1-пропилвинильную, 1-изопропилвинильную, 4-метилпент-4-енильную, 3-метилпент-4-енильную, 2-метилпент-4-енильную, 1-метилпент-4-енильную, 4-метилпент-3-енильную, (E)-3-метилпент-3-енильную, (2)-3-метилпент-3-енильную, (E)-2-метилпент-3-енильную, (2)-2-метилпент-3-енильную, (E)-1-метилпент-3-енильную, (Z)-1-метилпент-3-енильную, (E)-4-метилпент-2-енильную, (Z)-4-метилпент-2-енильную, (E)-3-метилпент-2-енильную, (Z)-3-метилпент-2-енильную, (E)-2-метилпент-2-енильную, (Z)-2-метилпент-2-енильную, (Е),-
1- метилпент-2-енильную, (Z)-1-метилпент-2-енильную, (E)-4-метилпент-1-енильную, ^)-4-метилпент-1-енильную, (E)-3-метилпент-1-енильную, (Z)-3-метилпент-1-енильную, (E)-2-метилпент-1-енильную, (Z)-
2- метилпент-1-енильную, (E)-1-метилпент-1-енильную, (Z)-1-метилпент-1-енильную, 3-этилбут-3-енильную, 2-этилбут-3-енильную, 1-этилбут-3-енильную, (E)-3-этилбут-2-енильную, ^)-3-этилбут-2-енильную, (E)-2-этилбут-2-енильную, (Z)-2-этилбут-2-енильную, (E)-1-этилбут-2-енильную, (Z)-1-этилбут-2-енильную, (E)-3-этилбут-1-енильную, (Z)-3-этилбут-1-енильную, 2-этилбут-1-енильную, (E)-1-этилбут-1-енильную, (Z)-1-этилбут-1-енильную, 2-пропилпроп-2-енильную, 1 -пропилпроп-2-енильную, 2-изопропилпроп-2-енильную, 1-изопропилпроп-2-енильную, (E)-2-пропилпроп-1-енильную, (Z)-2-пропилпроп-1-енильную, (E)-1-пропилпроп-1-енильную, (Z)-1-пропилпроп-1-енильную, (E)-2-изопропилпроп-1-енильную, ^)-2-изо1гоопилпроп-1-енильную, (E)-1-изопропилпроп-1-енильную, (Z)-1-изопропилпроп-1-енильную, (E)-3,3-диметилпроп-1-енильную, ^)-3,3-диметилпроп-1-енильную, диметилэтил)этенильную, бута-1,3-диенильную, пента-1,4-диенильную, гекса-1,5-диенильную или ме-тилгексадиенильную группу. В частности, вышеуказанная группа представляет собой винил или аллил.
Термин "C2-C6-алкинил" следует понимать как предпочтительно означающий линейную или разветвленную, моновалентную углеводородную группу, которая содержит одну или несколько тройных связей и содержит 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в частности 2 или 3 атома углерода ("C2-C3^ccmnur"). Указанная C^Q-алкинильная группа представляет собой, например, этинильную, проп-1-инильную, проп-2-инильную, бут-1-инильную, бут-2-инильную, бут-3-инильную, пент-1-инильную, пент-2-инильную, пент-3-инильную, пент-4-инильную, гекс-1-инильную, гекс-2-инильную, гекс-3-инильную,
гекс-4-инильную, гекс-5-инильную, 1-метилпроп-2-инильную, 2-метилбут-3-инильную, 1-метилбут-3-инильную, 1-метилбут-2-инильную, 3-метилбут-1-инильную, 1-этилпроп-2-инильную, 3-метилпент-4-инильную, 2-метилпент-4-инильную, 1-метилпент-4-инильную, 2-метилпент-3-инильную, 1-метилпент-3-инильную, 4-метилпент-2-инильную, 1-метилпент-2-инильную, 4-метилпент-1-инильную, 3-метил-пент-1-инильную, 2-этилбут-3-инильную, 1-этилбут-3-инильную, 1-этилбут-2-инильную, 1-пропилпроп-2-инильную, 1-изопропилпроп-2-инильную, 2,2-диметилбут-3-инильную, 1,1-диметилбут-3-инильную, 1,1-диметилбут-2-инильную, или 3,3-диметилбут-1-инильную группу. В частности, указанная алкиниль-ная группу представляет собой этинил, проп-1-инил, или проп-2-инил.
Термин "C^Q-циклоалкил" следует понимать как предпочтительно означающий насыщенное, моновалентное, моно-, или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода ("C^Q-циклоалкил"). Указанная C^Q-циклоалкильная группа представляет собой, например, моноциклическое углеводородное кольцо, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или цикло-гексил, или бициклическое углеводородное кольцо. Указанное циклоалкильное кольцо необязательно может содержать одну или несколько двойных связей, например, может представлять собой циклоалке-нил, такой как циклопропенильная, циклобутенильная, циклопентенильная или циклогексенильная группа, где связь между указанным кольцом и остальной частью молекулы может осуществляться через любой атом углерода указанного кольца, будь то насыщенный или ненасыщенный атом.
Термин "гетероциклическое кольцо", используемый, например, в термине "4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членное гетероциклическое кольцо" или "4-6-членное гетероциклическое кольцо" или "5-6-членное гетероциклическое кольцо", который используется в определении соединений общей формулы (I), как определено в настоящей заявке, следует понимать как означающий насыщенное или частично ненасыщенное, моно-, би- или полициклическое кольцо, содержащее атом азота, причем указанный атом азота является точкой присоединения указанного гетероциклического кольца к остальной части молекулы. Указанное кольцо, содержащее атом азота, необязательно дополнительно содержит 1 или 2 группы, содержащие гетероатом, выбранные из O, C(=O) S, S(=O), S(=O)2, NR', в которой R' означает Q-Огалкил-, C3-C6-циклоалкил-, -C(=0)-(C1-C6-алкил) или -C^OHQ-Q-циклоалкил). В частности, без ограничения перечисленным, указанное кольцо, содержащее атом азота, может представлять собой 4-членное кольцо, такое как, например, азетидинильное кольцо, или 5-членное кольцо, такое как, например, пирролиди-нильное кольцо, или 6-членное кольцо, такое как, например, пиперидинильное, пиперазинильное, мор-фолинильное, или тиоморфолинильное кольцо, или 7-членное кольцо, такое как, например, диазепаниль-ное кольцо, или 8-, 9-, или 10-членное кольцо, такое как, например, циклогептиламинильное, циклоокти-ламинильное, или циклонониламинильное кольцо, соответственно; при этом следует повторить, что любое из вышеупомянутых колец, содержащих атом азота, может дополнительно содержать 1 или 2 группы, содержащие гетероатом, выбранные из O, С(=0), S, S(=O), S(=O)2, NR', в которой R' принимает определенные выше значения. Как упоминалось выше, указанное кольцо, содержащее атом азота, может быть бициклическим, таким как, без ограничения перечисленным, 5,5-членное кольцо, например, гекса-гидроциклопента[с]пиррол-2(Ш)-ильное) кольцо, или, например, 5,6-членное бициклическое кольцо, например, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-ильное кольцо. Как упоминалось выше, указанное кольцо, содержащее атом азота, может быть частично ненасыщенным, то есть оно может содержать одну или несколько двойных связей, как например, без ограничения перечисленным, 2,5-дигидро-1Н-пирролильное, 4Н-[1,3,4]тиадиазинильное, 4,5-дигидрооксазолильное или 4Н-[1,4]тиазинильное кольцо, или, оно может быть бензоконденсированным, таким как, например, без ограничения перечисленным, дигидроизохинолинильное кольцо.
Термин "3-10-членный гетероциклоалкил" следует понимать как предпочтительно означающий насыщенное или частично ненасыщенное, моновалентное, моно- или бициклическое углеводородное кольцо, которое содержит 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, или 9 атомов углерода, и одну или несколько групп, содержащих гетероатом, выбранных из C(=O) О, S, S(=O), S(=0)2, NH, NR', где R' означает C1-C6-алкил-, C3-C6-циклоалкил-, -C(=0)-(C1-C6-алкил) или -C(=0)-(C1-C6-циклоалкил). В частности, указанное кольцо может содержать 2, 3, 4, или 5 атомов углерода, и одну или несколько вышеупомянутых групп, содержащих гетероатом ("3-6-членный гетероциклоалкил"), более конкретно указанное кольцо может содержать 4 или 5 атомов углерода, и одну или несколько вышеупомянутых групп, содержащих гетероатом ("5-6-членный гетероциклоалкил"). Указанное гетероциклоалкильное кольцо, например, представляет собой моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, такое как оксиранильная, оксетанильная, азиридиниль-ная, азетидинильная, тетрагидрофуранильная, пирролидинильная, имидазолидинильная, пиразолиди-нильная, пирролинильная, тетрагидропиранильная, пиперидинильная, морфолинильная, дитианильная, тиоморфолинильная, пиперазинильная, тритианильная, или хинуклидинильная группа. Необязательно, указанное гетероциклоалкильное кольцо может содержать одну или несколько двойных связей, например, представлять собой 4Н-пиранильную, 2Н-пиранильную, 3H-диазиринильную, 2,5-дигидро-1Н-пирролильную, [1,3]диоксолильную, 4Н-[1,3,4]тиадиазинильную, 2,5-дигидрофуранильную, 2,3-дигидрофуранильную, 2,5-дигидротиофенильную, 2,3-дигидротиофенильную, 4,5-дигидрооксазо-лильную, или 4Н-[1,4]тиазинильную группу, или оно может быть бензоконденсированным.
Термин "арил" следует понимать как предпочтительно означающий моновалентное, ароматическое
или частично ароматическое, моно-, или би- или трициклическое углеводородное кольцо, содержащее 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода ("Q-CM-арильную" группу), в частности кольцо, содержащее 6 атомов углерода ("Q-арильную" группу), например, фенильную группу, или бифенильную группу, или кольцо, содержащее 9 атомов углерода ("^^^^^10" группу), например, инданильную или инде-нильную группу, или кольцо, содержащее 10 атомов углерода ("Qo-арильную" группу), например, тетра-линильную, дигидронафтильную, или нафтильную группу, или кольцо, содержащее 13 атомов углерода ("C^-арильную" группу), например, флуоренильную группу, или кольцо, содержащее 14 атомов углерода ("CM-арильную" группу), например, антранильную группу.
Термин "гетероарил" понимают как предпочтительно означающий моновалентную, ароматическую, моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, которая содержит 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов в кольце ("5-14-членная гетероарильная" группа), в частности 5 или 6 или 9 или 10 атомов, и содержит по меньшей мере один гетероатом, причем, в случае присутствия нескольких гетероато-мов, они могут быть одинаковыми или разными, и представлять собой кислород, азот или серу, и которая может быть моноциклической, бициклической, или трициклической, и кроме того, в каждом случае может быть бензоконденсированной. В частности, гетероарил выбирают из тиенила, фуранила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазоли-ла, тиадиазолила, тиа-4H-пиразолила и т.д., и их бензопроизводных, таких как, например, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, и т.д.; или пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, и т.д., и их бензопроизводных, таких как, например, хинолинил, хиназолинил, изохинолинил, и т.д.; или азоцинила, индолизинила, пуринила, и т.д., и их бензопроизводных; или циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, нафтпиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила, феноксазинила, ксантенила, или оксепинила, и т.д. Более конкретно, гетероарил выбирают из пиридила, бензофуранила, бензизоксазолила, индазолила, хиназолинила, тиенила, хинолинила, бензотиенила, пира-золила, или фуранила.
Термин "алкилен" понимают как предпочтительно означающий необязательно замещенную углеводородную цепь (или "линкер"), содержащую 1, 2, 3, 4, 5, или 6 атомов углерода, то есть необязательно замещенную -CH2- ("метилен" или "одночленный линкер" или, например, -C(Me)2-), -CH2-CH2- ("этилен", "диметилен", или "двухчленный линкер"), -CH2-CH2-CH2- ("пропилен", "триметилен", или "трехчленный линкер"), -CH2-CH2-CH2-CH2- ("бутилен", "тетраметилен", или "четырехчленный линкер"), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("пентилен", "пентаметилен" или "пятичленный линкер"), или -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- ("гексилен", "гексаметилен", или шестичленный линкер") группу. В частности, указанный алкиле-новый линкер содержит 1, 2, 3, 4, или 5 атомов углерода, более конкретно 1 или 2 атома углерода.
Термин "C1-C6", используемый по всему объему данного текста, например, в контексте определения "Q-Q-алкила", "Q-Q-галогеналкила", "C1-C6-алкокси", или "Q-Q-галогеналкокси", следует понимать как означающий алкильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 1 до 6, то есть 1, 2, 3, 4, 5, или 6 атомов углерода. Cледует также понимать, что указанный термин "C1-C6" нужно интерпретировать как любой поддиапазон, содержащийся в нем, например, C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; в частности C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; более конкретно C1-C4; в случае "C1-C6-галогеналкила" или "Q-Q-галогеналкокси", еще более конкретно, C1-C2.
Подобным образом в данном контексте термин "C2-C6", используемый по всему объему данного текста, например, в контексте определений "C^Q-алкенила" и "C^Q-алкинила", следует понимать как означающий алкенильную группу или алкинильную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 2 до 6, то есть 2, 3, 4, 5, или 6 атомов углерода. Cледует также понимать, что указанный термин "C2-C6" нужно интерпретировать как любой поддиапазон, содержащийся в нем, например, C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; в частности C2-C3.
Более того, в данном контексте, термин "C3-C6", используемый по всему объему данного текста, например, в контексте определения "C^Q-циклоалкила", следует понимать как означающий циклоалкиль-ную группу, имеющую конечное число атомов углерода от 3 до 6, то есть 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Cледует также понимать, что указанный термин "C3-C6" нужно интерпретировать как любой поддиапазон, содержащийся в нем, например, C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; в частности C3-C6.
В данном контексте, термин "уходящая группа" относится к атому или группе атомов, который(-ая) вытесняется в химической реакции в виде стабильных частиц, захватывая с собой связывающие электроны. Предпочтительно, уходящую группу выбирают из группы, включающей: галоген, в частности хлор, бром или йод, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси, нонафтор-бутансульфонилокси, (4-бромбензол)сульфонилокси, (4-нитробензол)сульфонилокси, (2-нитробензол)-сульфонилокси, (4-изопропилбензол)сульфонилокси, (2,4,6-три-изопропилбензол)сульфонилокси, (2,4,6-триметилбензол)сульфонилокси, (4-трет-бутилбензол)сульфонилокси, бензолсульфонилокси, и (4-метоксибензол)сульфонилокси.
В данном контексте, термин "один или несколько раз", например, в определении заместителей соединений общих формул настоящего изобретения, следует понимать как означающий "один, два, три, четыре или пять раз, в частности один, два, три или четыре раза, более конкретно один, два или три раза,
еще более конкретно один или два раза".
В случаях, где в данном документе используется форма множественного числа слов соединения, соли, полиморфы, гидраты, сольваты и т.п., подразумеваются также и одно соединение, соль, полиморф, изомер, гидрат, сольват или подобное.
Cоединения данного изобретения могут содержать один или несколько асимметрических центров, в зависимости от расположения и природы различных требуемых заместителей. Асимметрические атомы углерода могут присутствовать в (R) или (S) конфигурации, что приводит к рацемическим смесям в случае одного асимметрического центра, и диастереоизомерным смесям в случае нескольких асимметрических центров. В определенных случаях, асимметрия также может иметь место вследствие ограниченного вращения вокруг данной связи, например, центральной связи, соединяющей два замещенных ароматических кольца указанных соединений. Заместители на кольце также могут присутствовать либо в цис-, либо в трансформе. Предполагается, что все такие конфигурации (включая энантиомеры и диастереомеры), включены в объем настоящего изобретения. Предпочтительными являются соединения, которые вызывают более желаемую биологическую активностью. Разделенные чистые или частично очищенные изомеры и стереоизомеры или рацемические или диастереоизомерные смеси соединений настоящего изобретения также включены в объем настоящего изобретения. 0чистку и разделение таких веществ можно выполнить с помощью стандартных методик, известных в данной области.
0птические изомеры можно получить путем разделения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например, путем образования диастереоизомерных солей с использованием оптически активной кислоты или основания, или образования ковалентных диастереомеров. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетилвинная, дитолуоилвинная и камфорсульфоновая кислота. Cмеси диастереоизомеров могут быть разделены на их отдельные диастереомеры на основе их физических и/или химических различий с помощью методов, известных в данной области, например, посредством хроматографии или фракционной кристаллизации. 0птически активные основания или кислоты затем высвобождают из отделенных диастереоизомерных солей. Иной способ разделения оптических изомеров включает использование хиральной хроматографии (например, хиральных ВЭЖХ колонок), с обычной дериватизацией или без нее, оптимально выбранной для максимального разделения энантиоме-ров. Пригодные хиральные ВЭЖХ колонки производит фирма Diacel, например, Chiracel OD и Chiracel OJ, среди многих других, обычно выбираемых. Также пригодны методы ферментативного разделения, с дериватизацией или без нее. 0птически активные соединения настоящего изобретения также можно получить с помощью хирального синтеза, использующего оптически активные исходные вещества.
C целью разграничить друг от друга различные типы изомеров, дается ссылка на правила ИЮПАК, раздел Е (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
Изобретение также включает все пригодные изотопные варианты соединения изобретения. Изотопный вариант соединения изобретения определяется как вариант, в котором по меньшей мере один атом заменен на атом, который имеет тот же самый атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, которая обычно или преимущественно встречается в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединение изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как 2Н (дейтерий), 3Н (тритий), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32Р, 33Р, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I и 131I, соответственно. 0пределенные изотопные варианты соединения изобретения, например варианты, в которые введены один или несколько радиоактивных изотопов, таких как 3Н или 14C, являются пригодными для исследований распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Меченные изотопами - тритием и углеродом-14, то есть, 14C, соединения, в частности, являются предпочтительными в отношении их легкости получения и способности к обнаружению. Более того, замещение изотопами, такими как дейтерий, может давать определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например, увеличенного периода полувыведения in vivo, или сокращения необходимой дозировки и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях. Изотопные варианты соединения изобретения обычно могут быть получены с помощью обычных методик, известных специалисту в данной области техники, например, с помощью иллюстративных методов или с помощью методик, описанных в примерах ниже, при использовании подходящих изотопных вариантов пригодных реагентов.
Настоящее изобретение включает все возможные стереоизомеры соединений настоящего изобретения в виде отдельных стереоизомеров, или в виде любой смеси указанных стереоизомеров, в любом соотношении. Выделение одного стереоизомера, например, одного энантиомера или одного диастереомера, соединения настоящего изобретения может быть достигнуто любым пригодным методом уровня техники, таким как, например, хроматография, в особенности, хиральная хроматография.
Настоящее изобретение также относится к солям соединений, раскрытых в данной заявке, в частности, фармацевтически приемлемым солям.
Более того, соединения настоящего изобретения могут существовать в свободном виде, например, в виде свободного основания, или в виде свободной кислоты, или в виде цвиттериона, или могут существовать в виде соли. Указанная соль может быть любой солью, или органической или неорганической солью присоединения, в частности любой фармацевтически приемлемой органической или неорганический
солью присоединения, обычно используемой в фармацевтическом деле.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к относительно нетоксичной соли присоединения неорганической или органической кислоты к соединению настоящего изобретения. Например, см. S. M. Berge, и др." Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Пригодная фармацевтически приемлемая соль соединений настоящего изобретения может представлять собой, например, соль присоединения кислоты к соединению настоящего изобретения, несущему атом азота, например, в цепи или в кольце, который является достаточно основным, такую как соль присоединения с неорганической кислотой, такой как, например, соляная, бромистоводородная, йоди-стоводородная, серная, бисерная, фосфорная, или азотная кислота, или с органической кислотой, такой как, например, муравьиная, уксусная, ацетоуксусная, пировиноградная, трифторуксусная, пропионовая, масляная, гексановая, гептановая, ундекановая, лауриновая, бензойная, салициловая, 2-(4-гидрокси-бензоил)бензойная, камфорная, коричная, циклопентанпропионовая, диглюконовая, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, памоевая, пектиновая, надсерная, 3-фенилпропионовая, пикриновая, пивалевая, 2-гидроксиэтансульфоновая, итаконовая, сульфаминовая, трифторметансульфоновая, додецилсерная, этансульфоновая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, метансульфоновая, 2-нафталин-сульфоновая, нафталиндисульфоновая, камфорсульфоновая кислота, лимонная, винная, стеариновая, молочная, щавелевая, малоновая, янтарная, яблочная, адипиновая, альгиновая, малеиновая, фумаровая, D-глюконовая, миндальная, аскорбиновая, глюкогептановая, глицерофосфорная, аспарагиновая, сульфо-салициловая, гемисерная или тиоциановая кислота.
Более того, другая пригодная фармацевтически приемлемая соль соединений настоящего изобретения, которые являются в достаточной мере кислыми, представляет собой соль щелочного металла, например, соль натрия или калия, соль щелочно-земельного металла, например, соль кальция или магния, соль аммония или соль с органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, например, соль с N-метилглюкамином, диметилглюкамином, этилглюкамином, лизином, дициклогекси-ламином, 1,6-гексадиамином, этаноламином, глюкозамином, саркозином, серинолом, трис-гидроксиметиламинометаном, аминопропандиолом, Sovak-основанием, 1-амино-2,3,4-бутантриолом. Кроме того, группы, содержащие основной азот, могут быть кватернизованы такими реагентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил, этил, пропил, и бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкил-сульфаты, подобные диметил, диэтил, и дибутилсульфату; и диамилсульфаты; длинноцепочечные гало-гениды, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, подобные бензил и фенетилбромидам, и другие.
Cпециалисты в данной области техники далее признают, что соли присоединения кислот к заявленным соединениям могут быть получены по реакции соединений с подходящей неорганической или органической кислотой с помощью любого из ряда известных способов. Альтернативно, соли щелочных и щелочноземельных металлов с кислыми соединениями изобретения получают по реакции соединений изобретения с подходящим основанием с помощью множества известных методов.
Настоящее изобретение включает все возможные соли соединений настоящего изобретения в виде отдельных солей, или в виде любой смеси указанных солей, в любом соотношении.
В данном контексте, термин "гидролизующийся in vivo сложный эфир" следует понимать как означающий гидролизующийся in vivo сложный эфир соединения настоящего изобретения, содержащего карбоксильную или гидроксильную группу, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с получением исходной кислоты или спирта. Пригодные фармацевтически приемлемые сложные эфиры в случае карбоксильной группы включают, например, алкиловые, циклоалкиловые и необязательно замещенные фенилалкиловые, в частности, бен-зиловые сложные эфиры, C1-C6 алкоксиметиловые сложные эфиры, например, метоксиметиловые, C1-C6 алканоилоксиметиловые сложные эфиры, например, пивалоилоксиметиловые, фталидиловые сложные эфиры, C3-C8 циклоалкоксикарбонилокси-C1-C6 алкиловые сложные эфиры, например, 1-циклогексил-карбонилоксиэтиловые; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например, 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловые; и C1-C6-алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например, 1-метоксикарбонилоксиэтиловые, и могут быть образованы с вовлечением любой карбоксильной группы в соединениях настоящего изобретения. Гидролизующиеся in vivo сложные эфиры соединения настоящего изобретения, содержащего гидроксильную группу, включают неорганические сложные эфиры, такие как сложные эфиры фосфорной кислоты, и [альфа]-ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате in vivo гидролиза сложноэфирной группы расщепляются с получением исходной гидроксильной группы. Примеры [альфа]-ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси и 2,2-диметилпропионилоксиметокси. Выбор групп, образующих гидролизующийся in vivo сложный эфир в случае гидрокси, включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, ал-коксикарбонил (с получением алкилкарбонатных сложных эфиров), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-^алкилкарбамоил (с получением карбаматов), диалкиламиноацетил и карбоксиаце-тил. Настоящее изобретение охватывает все такие сложные эфиры.
Кроме того, настоящее изобретение включает все возможные кристаллические формы, или полиморфы, соединений настоящего изобретения, либо в виде отдельных полиморфов, либо в виде смеси бо-
в которой R1 означает фенильную группу,
которая замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из -N(H)C(=O)R6, -C(=O)N(H)R6; и
которая необязательно замещена, один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена-, Q-Q-алкила-, Q-Q-алкокси-;
R2 означает
где * показывает точку присоединения вышеуказанной группы к остальной части молекулы;
Q1 означает CH;
Q2 означает CH;
Q3 означает N или CH;
R5a означает группу, выбранную из галогена-, Q-Q-алкила-, Q-Q-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, (C3-C6-циклоалкил)-(CH2)n-O-;
R5b означает группу, выбранную из галогена-, циано-, Q-Q-алкокси-, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -S(=O)(=NR7)R8;
R3 означает атом водорода;
R4 означает атом водорода;
R5 означает атом водорода;
R6 означает группу, выбранную из -CH2-(C3-C6-циклоалкила) или -Qr^-фенила, где вышеуказанная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, Q-Q-алкила-, галоген-C1-C6-алкила-, галоген-C1-C6-алкокси-;
R7 означает атом водорода, Q-Q-алкильную- или C^Q-циклоалкильную группу;
R8 означает атом водорода или ^-^^^^^10- или C3-C6-циклоалкильную группу, где указанная Q-Q-алкильная- или C^Q-циклоалкильная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, гидрокси-, -NHR7, -NR7R7, -N(C1-C3-алкил)-C(=0)R7, -N(C1-C3-алкил)-C(=O)OR7, C1-C3-алкила-, R7-S(=O)2-, C1-C3-алкокси-, галоген-C1-C3-алкокси-; и
n означает целое число 0 или 1.
Как определено выше, R1 означает замещенную фенильную группу. В предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 означает фенильную группу, которая замещена в пара-положении по отношению к месту присоединения фенильной группы к остальной части молекулы, как показано в формуле (I), заместителем,
выбранным из -N(H)C(=O)R6, -C(=O)N(H)R6; и
которая необязательно замещена один или несколько раз одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, Q-Q-алкила-, Q-Q-алкокси-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 означает группу, выбранную из
где * показывает точку присоединения вышеуказанной группы к остальной части молекулы. В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5a выбирают из F-, метила-, метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, циклопропил-O-, цик-лопропил-СТ^-С)-, CHF2-O-, CF3-O-, CF3CH2-O-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5a означает группу Ci-Ce-алкокси-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5a означает группу Cr^-алкокси-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5a означает группу галоген-C1-C6-алкокси-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5a означает группу галоген-СТ1-СТ3-алкокси-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5a означает группу (С3-С6-циклоалкил)-(CH2)n-O-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5b выбирают из фтора-, циано-, метокси-, -C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)N(C2H5)2, -C(=O)N(CH3)(C2H5), -C(=O)NH(C2H5), -C(=O)NH(CH3), -C(=O)NH(C(CH3)3), -C(=O)NH(CH2CH2OH),
-C(=O)NH(CH2CH2F), -C(=O)NH(CH2CH2OCH3), -C(=O)NH(CH2CH2OCH2CH3),
-C(=O)NH(C(CH3)2CH2OH), -C(=O)NH(CH2C(CH3)2OH), -C(=O)NH(CH2CF3), -S(=O)CH3, (CH3)S(=O)2-, (C2H5)S(=0)2-, -N(H)C(=0)CH3,
(I), где (I), где (I), где (I), где (I), где (I), где (I), где (I), где
где * показывает точку присоединения вышеуказанной группы к остальной части молекулы. В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R5b означает группу, выбранную из -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S(=O)-, R8-S(=OV, -S(=O)(=NR7)R8.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы R5b означает группу -C(=O)N(H)R8.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы R5b означает группу -C(=O)NR8R7.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы R5b означает группу R8-S(=O)-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы R5b означает группу R8-S(=O)2-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы R5b означает группу -S(=O)(=NR7)R8.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы R5b означает группу -C(=O)N(H)R7.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы R5b означает группу R7-S(=O)2-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы R6 означает группу, выбранную из -(CH2)-(Cз-C6-циклоалкила), -(CH2)-фенила; где вышеуказанная группа необязательно замещена один или несколько раз одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, Ci-СТб-алкила-.
Cз-C6-Циклоалкильная группа предпочтительно означает циклопропильную группу.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где
R6 означает группу, выбранную из -(ОИЩ-фенила;
где вышеуказанная группа необязательно замещена один или несколько раз одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, Ci-СТб-алкила-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R6 означает группу, выбранную из -(CH2HCз-C6-циклоалкила);
где вышеуказанная группа необязательно замещена один или несколько раз одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, Ci-СТб-алкила-.
СТ3-СТб-Циклоалкильная группа предпочтительно означает циклопропильную группу.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где
R6 означает группу, выбранную из -(ОИЩ-фенила, -(CH2)-циклопропила;
где вышеуказанная группа необязательно замещена один или несколько раз одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, Ci-СТб-алкила-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R7 означает атом водорода или Ci-СТб-алкил-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R7 означает атом водорода или СТ3-СТб-циклоалкильную группу.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 означает атом водорода или Ci-СТб-алкильную группу,
где указанная Ci-СТб-алкильная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, гидрокси-, -NHR7, -NR7R7, -N(Cl-Cз-алкил)-С(=О)R7, -N(Cl-Cз-алкил)-С(=О)OR7, ^^-алима-, R7-S(=O)2-, СТ1-СТ3-алкокси-, галоген-СТ1-СТ3-алкокси-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где
R8 означает атом водорода или С3-С6-циклоалкильную группу,
где указанная СТз-СТб-циклоалкильная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, гидрокси-, -NHR7, -NR7R7, -N(Cl-Cз-алкил)-С(=О^7, -N(Cl-Cз-алкил)-С(=О)OR7, Ci-СТз-алкила-, R7-S(=O)2-, Ci-СТз-алкокси-, галоген-СТ1-СТз-алкокси-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 означает атом водорода или Q-Q-алкильную группу, где указанная Q-Q-алкильная группа необязательно замещена, один или два раза, одинаково или по-разному, заместителем, выбранным из галогена-, Q-СТ^алкила-, R7-S(=O)2-, Q-^-алкокси-, галоген-СТ1-СТ3-алкокси-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 означает атом водорода или СТ3-СТ6-циклоалкильную группу, где указанная C^Q-циклоалкильная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, Q-Q-алкила-, R7-S(=O)2-, Q-Q-алкокси-, галоген-СТ1-СТ3-алкокси-.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединениям формулы (I), где R8 означает атом водорода или Q-Q-алкильную- группу,
где указанная СТ1-СТ6-алкильная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-.
Следует понимать, что настоящее изобретение также относится к любой комбинации предпочтительных вариантов, описанных выше.
Следует понимать, что настоящее изобретение относится к любой подкомбинации в рамках любого варианта осуществления настоящего изобретения - соединений общей формулы (I), как указано выше.
Тем не менее, более конкретно настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (I), которые раскрываются в разделе "Примеры" данного текста, который приведен ниже.
В соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение охватывает способы получения соединений настоящего изобретения, которые включают стадии, описанные в экспериментальной части данной заявки.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (I) настоящего изобретения, в котором промежуточное соединение общей формулы (5)
в которой R1, R3, R4 и R5 принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше, вводят в реакцию с арилгалогенидом общей формулы (5а):
R2-Y
в которой R2 принимает значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше, и Y означает атом галогена, таким образом обеспечивая соединение общей формулы (I)
R VN^4i Rs
(I)
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к способу получения соединения общей формулы (I), как указано выше, в котором промежуточное соединение общей формулы (7):
R3 R5
(7)
в которой R2, R3, R4, и R5 принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше, и R1a означает фенильную группу, к которой присоединен заместитель -NH2, вводят в реакцию с соединением общей формулы:
R1b-X (7а)
в которой R1b означает -C(=O)R6 и X означает -ОН или -O-C1-C6-алкильную группу, или атом галогена, с помощью которой R1b соединения R1b-X (7a) может сочетаться, посредством, например, реакции амидного сочетания, с -NH2 заместителем, присоединенным к фенильной группе R1a соединения (7), тем самым замещая указанный X указанным R1a, таким образом обеспечивая соединение общей формулы (I):
(i)
В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение охватывает промежуточные соединения, которые пригодны для получения соединений настоящего изобретения общей формулы (I), в частности, в способе, описанном в данной заявке. Настоящее изобретение охватывает соединения общей формулы (7):
(7)
в которой R2, R3, R4, и R5 принимают значения, определенные для соединения общей формулы (I), как указано выше, и R1a означает фенильную группу, к которой присоединен заместитель -NH2.
Экспериментальная часть
В следующей таблице перечислены сокращения, используемые в данном параграфе и в разделе "Примеры". Формы ЯМР пиков указаны, как они выглядят в спектрах, возможные эффекты высшего порядка не рассмотрены.
Названия соединений генерировали с использованием надстройки Autonom 2000 программы ISIS/Draw [MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)] или средства ICS naming tool 12.01 программы ACD labs. В некоторых случаях использовали общепринятые названия доступных для приобретения реагентов.
Сокращение
Значение
ацетил
BINAP
2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
Вое
mpem-бутилоксикарбонил
широкий
Brett-Phos
2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2'-4'-6'-три-изопропил-1,1'-бифенил
цикло-
дублет
дублет дублетов
ДХМ
дихлорметан
DAMP
А/,М-диметилпиридин-4-амин
DME
1,2-диметоксиэтан
DIEA
N.N-диизопропилэтиламин
DIPEA
М,М-диизопропилэтиламин
ДМФА
М,М-диметилформамид
ДМСО
диметилсульфоксид
Dppf
1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
Экв.
эквивалент
ESI
ионизация электрораспылением
час или часы
HATU
гексафторфосфат М-[(диметиламино)(ЗН-
[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илокси)метилек]-М-
метилметанаминия
основание Хюнига
М,М-диизопропилэтиламин
Li HMDS
бис(триметилсилил)амид лития (альтернативное название: лития гексаметилдисилазид)
мультиплет
т.пл.
температура плавления в °С
масс-спектрометрия
молекулярная масса
NaOtBu
mpem-бутилат натрия; 2-метилпропан-2-олят натрия
NMP
N-метилпирролидинон
ЯМР
ядерная магнитно-резонансная спектроскопия: химические сдвиги (6) приведены в м.д.
Pda2(PPh3)2
дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(1|)
Pd(dba)2
комплекс бис-(дибензилиденацетон)-палладии(0)
Pd2(dba)3
комплекс трис-(дибензилиденацетон)-дипалладии(0) хлороформ
Pd(dppf)Cl2
дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(И)
Pd(dppf)Cl2 • CH2CI2
аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(И) - дихлорметан
Pd-Brett-Phos-pre-cat
хлор[2-(дициклогексилфосфино)-3,6-диметокси-2'-4'-6'-три-изопропил-1,1'-бифенил][2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(Н)
Pd-tBu-X-Phos-pre-cat
хлор(2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(||)
Pd-X-Phos-pre-cat
аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1,-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(11) - метил-трет-бутиловый эфир
PPh3
трифенилфосфин
P(oTol)j
три-о-толилфосфин
квартет
Quin
квинтуплет
Рац.
рацемический (-ая)
Кт.
комнатная температура
к.т.
комнатная температура
В.У.
время удержания в минутах
синглет
sept
септет
триплет
TBTU
тетрафторборат М-[(1Н-бензотриазол-1 -илокси)(диметиламино)метилен]-М-метилметанаминия
TEA
триэтиламин
ТФУ
трифторуксусная кислота
ТГФ
тетрагидрофуран
пара-толуолсульфонил; (тозил)
СВЭЖХ
сверхэффективная жидкостная хроматография
X-Phos
2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил
Схемы и методики, описанные ниже, иллюстрируют общие пути синтеза соединений общей формулы (I) изобретения и не предназначены для ограничения. Для специалиста в данной области техники является очевидным, что порядок превращений, проиллюстрированный на схемах, может быть модифицирован различными путями. Таким образом, порядок превращений, проиллюстрированный на схемах, не предназначен для ограничения. Кроме того, взаимопревращение любых заместителей, R1, R2, R3, R4, R5a, R5b, R6, R7 или R8, можно выполнить перед и/или после иллюстративных преобразований. Эти модификации могут быть такими, как введение защитных групп, отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специалисту в данной области техники. Такие реакции включают преобразования, которые вводят функциональности, которые позволяют дальнейшие взаимопревращения заместителей. Подходящие защитные группы и методы их введения и отщепления хорошо известны специалисту в данной области техники (см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3е издание, Wiley 1999). Отдельные примеры описываются в последующих параграфах.
Первая реакционная схема представлена ниже.
Схема 1. Синтез соединений общей формулы (I) настоящего изобретения
где R1, R2, R3, R4 и R5 принимают значения, определенные для соединений формулы (I), как указано выше, Y означает атом галогена, как определено выше, и Z означает пригодную функциональную группу, с помощью которой R1 соединения R1-Z может сочетаться путем реакции сочетания с несущим Y атом углерода соединения (4), тем самым замещая указанный Y указанным фрагментом R1. Многие арилгалогениды формулы R2-Y могут быть приобретены. Реагенты общей структуры R1a-Z и R1-Z, например, могут представлять собой арилбороновые кислоты или сложные эфиры арилбороновых кислот. Многие такие реагенты общих структур R1a-Z и R1-Z также доступны для приобретения. Реагенты общих структур R1a-Z и R1-Z можно получить из арилгалогенидов [см., например, K.L. Billingslay, Т.Е. Barde, S.L. Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 или T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34].
R1a можно превратить в R1 в одну или несколько стадий. Типично, R1a может быть защищенным фениламином, в особенности -фенил-NH-Boc, или фенил-карбоновой кислотой, [-фенил-С(О)ОН] или -фенил-карбоновой кислоты сложным эфиром [-фенил-С(О)О-алкил]. Например, когда R1a означает фе-нильную группу, к которой присоединен заместитель -NH2, его можно ввести в реакцию с соединением общей формулы R1b-X (7 a), в которой R1b означает -C(=O)R6, (R6 принимает значения, определенные для соединений общей формулы (I) настоящего изобретения, определенных в формуле изобретения), и X
означает пригодную функциональную группу (например, -ОН, -O-C1-C6-алкильную группу, или атом галогена), с помощью которой R1b соединения R1b-X (7а) может сочетаться, посредством реакции сочетания, такой как реакция амидного сочетания например, с -NH2 заместителем, присоединенным к арильной группе R1a соединения (7), тем самым замещая указанный X указанным R1a, таким образом обеспечивая соединение общей формулы (I) настоящего изобретения.
Соединения общей формулы (I) можно синтезировать в соответствии с методиками, изображенными на схеме 1.
Специалист в данной области техники признает, что существует множество известных способов синтеза пригодных 3,4,6-замещенных 5-галогенпиридин-2-иламинов общей формулы (1); некоторые 3,4,6-замещенные 5-галогенпиридин-2-иламины могут быть приобретены.
Соответствующим образом замещенное 5-галоген-пиридин-2-иламинное промежуточное соединение общей формулы (1) превращают в соответствующее промежуточное соединение общей формулы (2) по реакции с пригодным оксикарбонилизотиоцианатом, таким как, например, этоксикарбонилизотиоциа-нат, при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно при комнатной температуре [см., например, М. Nettekoven, В. Pullmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643-1652].
Промежуточные соединения общей формулы (2) можно превратить в 6-галоген-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-иламинные промежуточные соединения общей формулы (3) по реакции с пригодным реагентом, например, гидрохлоридом гидроксиламина, в присутствии пригодного основания, такого как, например, DIPEA, в пригодной системе растворителей, таких как, например, метанол, этанол, 1-про-панол, 2-пропанол, или смеси таких растворителей, при повышенных температурах, например, 60°C. [см., например, М. Nettekoven, В. Pullmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643-1652].
Промежуточные соединения общей формулы (3) могут вступать в реакцию с пригодными арилгало-генидами, предпочтительно арилбромидами, в присутствии пригодного основания, такого как, например, NaOtBu или карбонат цезия, и пригодной каталитической/лигандной системы, такой как, например, Pd2(dba)3/рац-BINAP, в пригодном растворителе, таком как ТГФ, толуол, DME, или NMP, или смеси таких растворителей при температуре в пределах от комнатной температуры до 200°C, с получением соединения общей формулы (4). Специалист в данной области техники признает, что подходящий выбор реакционных условий, таких как температура, выбор растворителя и каталитической системы имеет решающее значение для подходящей дериватизации по аминогруппе промежуточных соединений общей формулы (3). Промежуточные соединения общей формулы (4) можно превратить в соединения общей формулы (I) по реакции с пригодным реагентом, подобным, например, производному бороновой кислоты, в присутствии пригодной каталитической системы, подобной, например, Pd(OAc)2 и P(oTol)3, или PdCl2(PPh3)2 и PPh3, и пригодного основания, подобного, например водному карбонату калия, в пригодном растворителе, подобном, например, ТГФ, DME, этанолу или 1-пропанолу, или смесям таких растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до 200°C, предпочтительно, при температуре кипения используемого растворителя.
В альтернативном пути синтеза соединений общей формулы (I), промежуточные соединения общей формулы (3) могут вступать в реакцию с пригодным реагентом, подобным, например, производному бо-роновой кислоты, в присутствии пригодной каталитической системы, подобной, например, Pd(OAc)2 и P(oTol)3, или PdCl2(PPh3)2 и PPh3, и пригодного основания, подобного, например, водному карбонату калия, в пригодном растворителе, подобном, например ТГФ, DME, этанолу или 1-пропанолу, или смесям таких растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до 200°C, предпочтительно, при температуре кипения используемого растворителя, с получением промежуточных соединений общей формулы (5).
Промежуточные соединения общей формулы (5) можно превратить в соединения общей формулы (I) по реакции с пригодными арилгалогенидами формулы (5а), как определено в настоящей заявке, предпочтительно арилбромидами, или арилтрифторметилсульфонатами или арилнонафторбутилсульфоната-ми, например, необязательно в присутствии пригодного основания, такого как, например, NaOtBu или карбонат цезия, и пригодной каталитической/лигандной системы, такой как, например, Pd^dba^/рац-BINAP, в пригодном растворителе, таком как, например, ТГФ, толуол, DME, или NMP, или смеси таких растворителей, при температуре в пределах от комнатной температуры до 200°C.
Также, как показано на схеме 1, существует дополнительный альтернативный путь синтеза соединений общей формулы (I). Промежуточные соединения общей формулы (3) можно превратить в промежуточные соединения общей формулы (6) путем реакции сочетания, как описано выше для синтеза промежуточного соединения общей формулы (5), тем самым замещая указанный Y указанным фрагментом R1a. Промежуточные соединения общей формулы (6) затем можно превратить в промежуточные соединения общей формулы (7) путем реакции сочетания, как описано выше для синтеза промежуточных соединений общей формулы (4). Промежуточные соединения общей формулы (7) затем можно превратить в соединения общей формулы (I) с помощью одного или нескольких дальнейших превращений. Это могут быть модификации, такие как отщепление защитных групп, восстановление или окисление функциональных групп, галогенирование, металлирование, замещение или другие реакции, известные специали
сту в данной области техники, например, образование амидной связи, образование мочевины, или образование сульфонамида.
Каждая из схем 2-7, приведенных ниже, иллюстрирует конкретные превращения для синтеза некоторых выбранных соединений в соответствии с общей формулой (I).
Схема 2. Синтез соединений общей формулы (11)
где R2, R3, R4, R5 и R6 принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше. Y означает галоген, как определено в определениях. Rxy означает галоген, гидрокси или С^С^алкил. а) Реакция сочетания с использованием условий, описанных выше для синтеза промежуточных соединений общей формулы (5); b) реакция сочетания с использованием условий, описанных выше для синтеза промежуточных соединений общей формулы (4); с) удаление Вос-защитной группы с использованием условий, известных специалисту в данной области техники (см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3е издание, Wiley 1999); d) условия для образования амидной связи, например, с использованием реагентов сочетания, подобных HATU или TBTU, и основания, подобного карбонату калия или DIPEA, в инертном растворителе, подобном ТГФ, ДМФА, ДХМ или NMP.
Схема 3. Синтез соединений общей формулы (12)
где R2, R3, R4, R5 и R6 принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше. Rxy означает галоген, гидрокси или С^Сз-алкил. а) Условия для образования сульфонами-да, например, с использованием сульфонилхлорида и основания, подобного DIPEA, в инертном растворителе, подобном, например, ТГФ, ДМФА, ДХМ или NMP, при температуре в пределах от комнатной температуры до 70°C.
Схема 4. Синтез соединений общей формулы (13)
I R* a> I R*
R2 (Ю) R1 (13)
где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше. Rxy означает галоген, гидрокси или С1-С6-алкил. а) Условия для образования мочевины, например, с использованием изоцианата в инертном растворителе, подобном, например, ТГФ, ДМФА, ДХМ или NMP, при температуре в пределах от комнатной температуры до 70°C. Альтернативно, можно использовать двухстадийную методику, которая включает реакцию 4-нитрофенилхлороформиата в инертном растворителе, подобном, например, ТГФ или ДХМ, и основания, подобного пиридину, при температуре в пределах от 0°C до комнатной температуры, с последующей реакцией с амином в инертном растворителе, подобном ТГФ или ДХМ, при температуре в пределах от 0°C до 40°C.
Схема 5. Синтез соединений общей формулы (15)
где R2, R3, R4, и R5 принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше. Rxy означает галоген, гидрокси или С1-С6-алкил. Rxy означает уходящую группу, например,
галоген. RHet означает 3-10-членный гетероциклил, как определено выше, а) Условия для образования амидной связи, например, с использованием реагентов сочетания, подобных, например, HATU или TBTU, и основания, подобного, например, карбонату калия или DIPEA, в инертном растворителе, подобном, например, ТГФ, ДМФА, ДХМ или NMP. Альтернативно, хлорангидрид кислоты и основание, подобное, например, пиридину, можно использовать в инертном растворителе, подобном, например, ТГФ или ДХМ. b) Реакция с гетероциклическим амином, подобным, например, пиперидину, в полярном растворителе, подобном, например, ДМФА или NMP, с использованием основания, подобного, например, карбонату калия, и необязательно с использованием каталитического количества йодида калия.
Схема 6. Синтез соединений общей формулы (11)
где R2, R3, R4, R5 и R6 принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше. Rxy означает галоген, гидрокси или С^С^алкил. а) Удаление Вос-защитной группы с использованием условий, известных специалисту в данной области техники (см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3е издание, Wiley 1999); b) условия для образования амидной связи, например, с использованием реагентов сочетания, подобных например HATU или TBTU, и основания, подобного, например, карбонату калия или DIPEA, в инертном растворителе, подобном, например, ТГФ, ДМФА, ДХМ или NMP; с) реакция сочетания с использованием условий, описанных выше для синтеза промежуточных соединений общей формулы (4).
Схема 7. Синтез соединений общей формулы (22)
где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I), как указано выше. Rxy означает галоген, гидрокси или С1-С6-алкил. R алкил означает С1-С6-алкил. а) Реакция сочетания с использованием условий, описанных выше для синтеза промежуточных соединений общей формулы (5); b) образование сложного эфира с использованием условий, известных специалисту в данной области техники (см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3е издание, Wiley 1999), например, с использованием тионилхлорида в подходящем спирте, при температуре в пределах от комнатной температуры до 100°С; с) реакция сочетания с использованием условий, описанных выше для синтеза промежуточных соединений общей формулы (4); d) гидролиз сложного эфира с использованием условий, известных специалисту в данной области техники (см., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3е издание, Wiley 1999), например, гидроксида натрия в смеси ТГФ, метанола и воды при к.т.; е) условия для образования амидной связи, например, использование реагентов сочетания, подобных например HATU или TBTU, и основания, подобного, например, карбонату калия или DIPEA, в инертном растворителе, подобном, например, ТГФ,
ДМФА, ДХМ или NMP.
Соединения и промежуточные соединения, полученные в соответствии со способами изобретения, могут требовать очистки. Очистка органических соединений хорошо известна специалисту в данной области техники и может существовать несколько путей очистки одного и того же соединения. В некоторых случаях очистка может не требоваться. В некоторых случаях соединения можно очищать с помощью кристаллизации. В некоторых случаях примеси можно удалить с использованием пригодного растворителя. В некоторых случаях соединения можно очищать с помощью хроматографии, в частности флэш-хроматографии, с использованием, например, предварительно укомплектованных картриджей с силика-гелем, например, от Separtis, таким как силикагель Isolute(r) Flash (хроматография на силикагеле) или си-ликагель Isolute(r) Flash NH2 (хроматография на силикагеле с аминофазой), в комбинации с пригодной хроматографической системой, такой как система Flashmaster II (Separtis) или система Isolera (Biotage), и элюентами, такими как, например, градиенты гексан/этилацетат или ДХМ/метанол. В некоторых случаях соединения можно очищать с помощью препаративной ВЭЖХ с использованием, например, автоочистительного оборудования Waters с детектором на диодной матрице и/или масс-спектрометром с онлайн ионизацией электрораспылением в комбинации с пригодной предварительно укомплектованной колонкой с обращенной фазой и элюентами, такими как, например, градиенты воды и ацетонитрила, которые могут содержать добавки, такие как трифторуксусная кислота, муравьиная кислота или водный аммиак.
Аналитическую СВЭЖХ-МС осуществляли следующим образом: метод А: система: СВЭЖХ Ac-quity (Waters) с PDA детектором и Waters ZQ масс-спектрометром; колонка: Acquity ВЕН С18 1.7 мкм 2.1x50 мм; температура: 60°С; растворитель А: вода + 0.1 % муравьиная кислота; растворитель В: ацето-нитрил; градиент: 99 % А 1 % А (1.6 мин) 1 % А (0.4 мин); поток: 0.8 мл/мин; инжектируемый объем: 1.0 мкл (концентрация образца 0.1мг-1мг/мл); детектирование: PDA, диапазон сканирования 210-400 нм - фиксированный и ESI (+), диапазон сканирования 170-800 m/z.
Названия соединений генерировали с использованием ACD/Name Batch ver. 12.00 или ACD/Name Batch ver. 12.01. Названия соединений в табличном формате генерировали с использованием ACD/Name
Batch ver. 12.00.
Синтез промежуточных соединений
Пример промежуточного соединения Int 1. 1 этил[(5-бромпиридин-2-ил)карбамотиоил]карбамат
Этоксикарбонилизотиоцианат (16.7 г) добавляли к перемешиваемому раствору 2-амино-5-бромпи-ридина (20 г) в диоксане (200 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч. при к.т. Осаждалось белое твердое вещество. Добавляли гексан (20 мл) и белое твердое вещество собирали путем фильтрования. Выход: 30.4 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.22 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.57 (br. d, 1H), 11.37-12.35 (m, 2H).
Пример промежуточного соединения Int1.2
6-бром[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-амин
Хлорид гидроксиламмония (39.8 г) суспендировали в метаноле (200 мл) и этаноле (190 мл) и при к.т. добавляли основание Хюнига (59 мл). Смесь нагревали до 60°С, порциями добавляли Int1.1 (30 г), и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли воду (150 мл). Твердое вещество собирали путем фильтрования и промывали водой и сушили в вакууме. Выход: 19.3 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМС0Ч16): 5 [м.д.]= 6.10 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H).
Пример промежуточного соединения Int2.1
4-(2-амино-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-М-циклопропилбензамид
К перемешиваемому раствору 426 мг (2 ммоль) Int1.2 в ТГФ (30 мл), при к.т. в микроволновом реакторе добавляли 615 мг (3 ммоль, 1.5 экв.) [4-[(циклопропиламино)карбонил]фенил]бороновой кислоты, 163 мг (0.2 ммоль, 0.1 экв.) Pd(dppf)Q2 и 6 мл раствора карбоната калия (1М в воде, 3 экв.). Раствор нагревали при 150°С в течение 120 мин при микроволновом облучении. После охлаждения, раствор фильтровали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 49.9 мг (8.5%) указанного в заголовке соединения. СВЭЖХ-МС: в.у. = 0.69 мин.; m/z (ES+) 294.3 [МН+]; требуемая М =
293.3.
К перемешиваемому раствору Int1.2 (5.82 г) в 1-пропаноле (400 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (41 мл), {4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]фенил}бороновую кислоту (8.6 г), трифенилфосфин (150 мг) и Pdd2(PPh3)2 (1.9 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, растворитель удаляли в вакууме, добавляли воду (150 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органическую фазу сушили (сульфат натрия), фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с ДХМ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход: 7.2 г.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМС0-16): 5 [м.д.]= 1.37-1.55 (m, 9H), 5.99 (s, 2H), 7.36 (dd, 1Н), 7.48-7.55 (m, 2Н), 7.55-7.62 (m, 2Н), 7.69 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 9.44 (s, 1Н). Пример промежуточного соединения Int3.2 6-(4-аминофенил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а] пиридин-2-амин
К перемешиваемой суспензии Int3.1 (7.05 г) в ДХМ (210 мл) добавляли ТФУ (66 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме. До достижения значения pH 10 добавляли насыщенный раствор карбоната калия, и смесь три раза экстрагировали с помощью ДХМ и метанола (10:1). Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме с получением 4.6 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМС0-16): 5 [м.д.]= 5.26 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.29-7.45 (m, 3H), 7.64 (dd, 1Н), 8.60-8.70 (m, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int3.3
N-[4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)фенил] -2-фенилацетамид
К перемешиваемой суспензии Int3.2 (1.09 г) в ДМФА (45 мл) добавляли карбонат калия (3.3 г), фе-нилуксусную кислоту (791 мг) и TBTU (3.1 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силика-геле давала 870 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМС0Ч16): 5 [м.д.]=3.67 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 7.22-7.28 (m, 1Н), 7.30-7.37 (m, 4Н), 7.40 (dd, 1H), 7.63-7.72 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H), 10.31 (s, 1H).
Пример промежуточного соединения Int3.4
N-[4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)фенил] -2-(4-фторфенил)ацетамид
К перемешиваемому раствору Int3.2 (8.80 г) в ТГФ (475 мл) добавляли основание Хюнига (7.4 мл), (4-фторфенил)уксусную кислоту (6.62 г), и HATU (16.3 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли воду и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали метанолом и диэтиловым эфиром, и сушили в вакууме с получением 10.6 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМС0Ч16): 5 [м.д.]= 3.63 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 7.03-7.19 (m, 2Н), 7.27-7.41 (m, 3H), 7.58-7.79 (m, 5Н), 8.80 (dd, 1H), 10.26 (s, 1H).
Пример промежуточного соединения Int3.5
К перемешиваемому раствору Int3.2 (3.0 г) в ТГФ (95 мл) добавляли основание Хюнига (2.75 мл), циклопропилуксусную кислоту (1.65 г) и HATU (6.1 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. До- 19 -
N-[4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)фенил] -2-циклопропилацетамид
бавляли воду, и смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и метанолом, и сушили в вакууме с получением 3.08 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 0.12-0.21 (m, 2Н), 0.39-0.50 (m, 2Н), 0.93-1.15 (m, 1Н), 2.19 (d, 2Н), 6.00 (br. s, 2Н), 7.37 (d, 1Н), 7.56-7.78 (m, 5Н), 8.80 (d, 1H), 9.88 (s, 1H). Пример промежуточного соединения Int3.6
N-[4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)фенил] -2-(2,4-дифторфенил)ацетамид
К перемешиваемому раствору Int3.2 (1.50 г) в ДМФА (135 мл) добавляли карбонат калия (4.6 г), (2,4-дифторфенил)уксусную кислоту (2.29 г), и HATU (5.06 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 72 ч. Добавляли воду, и смесь перемешивали при комнатной температуры в течение 1 ч. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали метанолом и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой с последующей препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой давала 692 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 3.71 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 7.03 (td, 1H), 7.19 (td, 1Н), 7.31-7.50 (m, 2Н), 7.57-7.77 (m, 5Н), 8.81 (d, 1H), 10.29 (s, 1H).
Исходя из Int3.2, промежуточные соединения Int3.7 и Int3.8 получали аналогично методикам, описанным выше.
Пример промежуточного соединения Int3.7
Пример промежуточного соединения Int4.1 3-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензойная кислота
N-[4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)фенил] -2-(4-фтор-3 -метилфенил)ацетамид
К перемешиваемому раствору Int1.2 (7.0 г) в 1-пропаноле (480 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (48 мл), 3-карбоксифенилбороновую кислоту (10.7 г), трифенилфосфин (177 мг) и PdQ2(PPh3)2 (2.26 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Добавляли воду (1000 мл) и смесь промывали этилацетатом (1000 мл). До достижения значения pH 5 к водной фазе добавляли 4н. раствор соляной кислоты. Осажденное белое твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и этанолом и сушили в вакууме. Выход: 7.3 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 6.11 (br. s., 2Н), 7.45 (d, 1H), 7.56-7.68 (m, 1Н), 7.79 (dd, 1Н), 7.90-8.04 (m, 2Н), 8.21 (s, 1Н), 8.88-9.07 (m, 1Н), 13.13 (br. s., 1H).
Пример промежуточного соединения Int5.1
4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензойная кислота
К перемешиваемому раствору Int1.2 (10.0 г) в 1-пропаноле (470 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (70 мл), 4-карбоксифенилбороновую кислоту (10.3 г), трифенилфосфин (1.23 г) и Pd02(PPh3)2 (3.30 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду (1.0 л), и смесь экстрагировали этилацетатом (2x 400 мл). До достижения значения pH 5 к водной фазе добавляли 1 н. соляную кислоту. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и этанолом и сушили в вакууме с получением 9.55 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 6.12 (br. s., 2H), 7.42 (d, 1H), 7.76-7.87 (m, 3H), 7.98 (d, 2H), 8.98 (d, 1H), 12.99 (br. s., 1H).
Пример промежуточного соединения Int5.2
4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-]Ч-(4-фторбензил)бензамид
Суспензию Int5.1 (1.0 г) в ДМСО (20 мл) и ДМФА (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. При 50°С к перемешиваемой суспензии добавляли карбонат калия (2.72 г), 1-(4-фторфенил)метанамин (0.66 г) и TBTU (1.77 г). Смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч. Добавляли воду (600 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуры в течение 20 мин. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и этанолом и гексаном, и сушили в вакууме с получением 1.29 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 4.44 (d, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.08-7.16 (m, 2Н), 7.34 (dd, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.78-7.86 (m, 3H), 7.97 (d, 2H), 8.91-8.99 (m, 1Н), 9.16 (t, 1H).
Пример промежуточного соединения Int5.3
4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-]Ч-бензилбензамид
К перемешиваемому раствору Int5.1 (4.0 г) в 1-пропаноле (280 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (28 мл), [4-(бензилкарбамоил)фенил]бороновую кислоту (6.2 г), трифенилфосфин (0.25 г) и Pd02(PPh3)2 (0.66 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали в вакууме, добавляли воду (100 мл) и этилацетат (100 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и этанолом и сушили в вакууме с получением 6.09 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]=4.47 (d, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.16-7.25 (m, 1Н), 7.26-7.33 (m, 4Н), 7.41 (dd, 1Н), 7.75-8.02 (m, 5Н), 8.97 (dd, 1H), 9.10 (t, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int5.4
4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-М-(циклопропилметил)бензамид
К перемешиваемой суспензии Int5.1 (3.0 г) в ТГФ (80 мл) добавляли основание Хюнига (2.42 мл), 1-циклопропилметанамин (1.03 г) и TBTU (4.55 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 11 ч. Добавляли воду, и смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и метанолом, и сушили в вакууме с получением 1.45 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 0.14-0.26 (m, 2Н), 0.32-0.47 (m, 2Н), 0.91-1.10 (m, 1Н), 3.13 (t, 2Н), 6.02-6.13 (m, 2Н), 7.41 (d, 1H), 7.76-7.85 (m, 3H), 7.87-7.99 (m, 2Н), 8.59 (t, 1H), 8.96 (d, 1H). Пример промежуточного соединения Int5.5
4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-М-(циклопентилметил)бензамид
К перемешиваемой суспензии Int5.1 (5.0 г) в ДМФА (100 мл) добавляли карбонат калия (13.6 г), гидрохлорид 1-циклопентилметанамина (5.4 г) и HATU (12.7 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали смесью ДХМ и метанола (10:1). Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этилаце-тата. Выход: 3.9 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.22 (dd, 2H), 1.36-1.74 (m, 6H), 2.03-2.21 (m, 1Н), 3.17 (t, 2Н), 6.08 (s, 2Н), 7.41 (d, 1Н), 7.71-7.96 (m, 5Н), 8.51 (t, 1Н), 8.96 (s, 1H).
Пример промежуточного соединения Int5.6
4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(2,4-дифторбензил)бензамид
Исходя из Int5.1 и 2,4-дифторбензиламина, пример промежуточного соединения Int5.6 получали аналогично методике получения примера промежуточного соединения Int5.5.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.] = 4.50 (d, 13H), 6.12 (s, 2H), 7.07 (td, 1H), 7.19-7.28 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.82-7.90 (m, 3H), 7.99 (d, 2H), 9.01 (d, 1Н), 9.11 (t, 1H).
Пример промежуточного соединения Int5.7
4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-]Ч-(3,4-дифторбензил)бензамид
Исходя из Int5.1 и 3,4-дифторбензиламина, пример промежуточного соединения Int5.7 получали аналогично методике получения примера промежуточного соединения Int5.5.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.] = 4.48 (d, 2Н), 6.08 - 6.14 (m, 2H), 7.18 (ddd, 1H), 7.34 - 7.48 (m, 3H), 7.81 - 7.92 (m, 3H), 7.99 (d, 2H), 9.01 (d, 1H), 9.16 (t, 1H).
Пример промежуточного соединения Int5.8
4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-]Ч-(3 -фторбензил)бензамид
Исходя из Int5.1 и 3-фторбензиламина, пример промежуточного соединения Int5.8 получали аналогично методике получения примера промежуточного соединения Int5.5.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.] = 4.51 (d, 6H), 6.12 (s, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.11-7.22 (m, 2Н), 7.33-7.42 (m, 1Н), 7.45 (d, 1H), 7.81-7.92 (m, 3H), 8.03 (d, 2H), 9.01 (s, 1H), 9.29 (t, 1H).
Исходя из Int5.1 промежуточные соединения Int5.9 и lnt5.10 получали аналогично методикам, описанным выше.
Пример промежуточного соединения Int5.9
Пример промежуточного соединения Int5.10
4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-М-(4-метилбензил)бензамид
Пример промежуточного соединения Int6.1
4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-2-фторбензойная кислота
4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-М-(4-хлорбензил)бензамид
К перемешиваемому раствору Int1.2 (4.45 г) в 1-пропаноле (150 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (31 мл), 4-карбокси-3-фторфенилбороновую кислоту (3.92 г), трифенилфосфин (0.55 г) и Pd02(PPh3)2 (1.50 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду (800 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2x 500 мл). До достижения значения pH 3 к водной фазе добавляли 1 н. соляную кислоту. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, этанолом и эфиром, и сушили в вакууме с получением 3.10 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 6.13 (s, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.59-7.96 (m, 4Н), 9.06 (s, 1H), 13.24 (br. s., 1H).
К перемешиваемой суспензии Int6.1 (1.6 г) в ДМФА (60 мл) добавляли молекулярные сита (4А), и смесь перемешивали в течение 1.5 ч. К перемешиваемой смеси добавляли карбонат калия (4.1 г), 1-(4-фторфенил)метанамин (1.14 г) и HATU (3.35 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Твердые вещества удаляли путем фильтрования. Смесь концентрировали в вакууме. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали смесью ДХМ и метанола (10:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Растирание остатка с горячим этанолом давало 0.55 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 4.43 (d, 2H), 6.11 (s, 2H), 7.10-7.18 (m, 2Н), 7.32-7.38 (m, 2Н), 7.41 (dd, 1H), 7.64-7.78 (m, 3H), 7.83 (dd, 1H), 8.84-8.91 (m, 1Н), 9.03 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int7.1
4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-2-метилбензойная кислота
К перемешиваемому раствору Int1.2 (1.45 г) в 1-пропаноле (65 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (10 мл), 4-карбокси-3-метилфенилбороновую кислоту (1.22 г), трифенилфосфин (0.17 г) и Pd02(PPh3)2 (0.35 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду (200 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2x 100 мл). До достижения значения pH 5 к водной фазе добавляли 1н. соляную кислоту. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, этанолом и эфиром, и сушили в вакууме с получением 0.8 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 2.57 (s, 3H), 6.37 (br. s., 2H), 7.52 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.95 (dd, 1H), 9.06 (d, 1H), 12.87 (br. s., 1Н).
Пример промежуточного соединения Int7.2
4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-1Ч-(4-фторбензил)-2-метилбензамид
К перемешиваемой суспензии Int7.1 (0.425 г) в ДМФА (12 мл) добавляли карбонат калия (1.1 г), 1-(4-фторфенил)метанамин (0.31 г) и HATU (1.21 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 60 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия, смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Растирание остатка с горячим этанолом давало 0.58 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 2.37 (s, 3H), 4.39 (d, 2H), 6.05 (s, 2H), 7.14 (t, 2Н), 7.28-7.46 (m, 4Н), 7.50-7.66 (m, 2Н), 7.76 (d, 1Н), 8.74-8.99 (m, 2Н).
Исходя из Int7.1 промежуточное соединение Int7.3 получали аналогично методикам, описанным выше.
Пример промежуточного соединения Int7.3.
Пример промежуточного соединения Int8.1
4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-2-хлорбензойная кислота
К перемешиваемому раствору Int1.2 (2.0 г) в 1-пропаноле (100 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (15 мл), 4-карбокси-3-хлорфенилбороновую кислоту (1.92 г), трифенилфосфин (0.25 г) и
4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-1Ч-(2,4-дифторбензил)-2-метилбензамид
PdCl2(PPh3)2 (0.66 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду (200 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). До достижения значения pH 5 к водной фазе добавляли 1н. соляную кислоту. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, этанолом и эфиром, и сушили в вакууме с получением 1.6 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 6.13 (br. s., 2H), 7.41 (d, 1H), 7.73-7.88 (m, 3H), 7.92 (d, 1H), 9.04 (d, 1H), 13.37 (br. s., 1H).
Пример промежуточного соединения Int8.2
4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-2-хлор-1Ч-(4-фторбензил)бензамид
К перемешиваемой суспензии Int8.1 (0.425 г) в ДМФА (12 мл) добавляли карбонат калия (1.1 г), 1-(4-фторфенил)метанамин (0.38 г) и HATU (1.40 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 24 ч. Добавляли дополнительный 1-(4-фторфенил)метанамин (95 мг) и HATU (280 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Твердые вещества удаляли путем фильтрования. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин, и смесь экстрагировали смесью ДХМ и метанола (10:1).
Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Растирание остатка с горячим этанолом давало 0.38 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 4.42 (d, 2H), 6.10 (br. s, 2H), 7.09-7.20 (m, 2Н), 7.33-7.43 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.77 (ddd, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.94-9.06 (m, 2Н).
Пример промежуточного соединения Int9.1
4-(2-амино[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-2-метоксибензойная кислота
К перемешиваемому раствору Int1.2 (0.52 г) в 1-пропаноле (24 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (3.6 мл), 4-карбокси-3-метоксифенилбороновую кислоту (0.48 г), трифенилфосфин (63 мг) и PdCl2(PPh3)2 (170 мг). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду (200 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2x 100 мл). До достижения значения pH 4 к водной фазе добавляли 2н. соляную кислоту. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, этанолом и эфиром, и сушили в вакууме с получением 466 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16, детектированные сигналы): 5 [м.д.]= 3.98 (s, 3H), 4.46 (d, 2Н), 6.08 (s, 2Н), 7.07-7.18 (m, 2Н), 7.29-7.47 (m, 5Н), 7.75-7.88 (m, 2Н), 8.72 (t, 1H), 9.03 (dd, 1H).
Пример промежуточного соединения Int9.2
4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)-]Ч-(4-фторбензил)-2-метоксибензамид
К перемешиваемой суспензии Int9.1 (0.30 г) в ДМФА (8.5 мл) добавляли карбонат калия (0.73 г), 1-(4-фторфенил)метанамин (0.20 г) и HATU (0.80 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Твердые вещества удаляли путем фильтрования. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли дихлорметан и метанол (10:1) и полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь перемешивали при к.т. в течение 20 мин. Смесь экстрагировали смесью ДХМ и метанола (10:1). Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Растирание остатка с горячим этанолом давало 0.36 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 3.98 (s, 3H), 4.46 (d, 2H), 6.08 (s, 2H), 7.07-7.18 (m, 2Н), 7.297.47 (m, 5Н), 7.75-7.88 (m, 2Н), 8.72 (t, 1H), 9.03 (dd, 1H).
Пример промежуточного соединения Int10.1
К перемешиваемому раствору метил 4-бром-3-гидроксибензоата (10.0 г) в ДМФА (50 мл) добавляли карбонат калия (17.9 г) и подметан (9.2 мг). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли этил-ацетат и смесь промывали водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида на-
метил 4-бром-З-метоксибензоат
трия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме с получением 10 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.67 (d,
1H).
Пример промежуточного соединения Int10.2 4-бром-З-метоксибензойная кислота
К перемешиваемому раствору метил 4-бром-3-метоксибензоата (11.2 г) в ТГФ (130 мл), метаноле (45 мл) и воде (45 мл) добавляли 1М раствор гидроксида лития в воде (140 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли воду, и до достижения значения pH 4 добавляли 1н. соляную кислоту при охлаждении на ледяной бане. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили в вакууме с получением 10.1 г указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 3.87 (s, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 13.21 (br. s., 1H).
Пример промежуточного соединения Int10.3 4-бром-М-(2-гидроксиэтил)-3-метоксибензамид
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (1.65 г) в ДХМ (50 мл) добавляли ДМФА (0.5 мл) и оксалилхлорид (0.98 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ТГФ (40 мл). Добавляли основание Хюнига (3.7 мл) и 2-аминоэтанол (0.65 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли смесь этилацетата и метанола (100:1), и реакционную смесь промывали полунасыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме.
Хроматография на силикагеле давала 1.87 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ХЛОРОФОРМ-d): 5 [м.д.]= 2.75 (br. s., 1H), 3.56-3.67 (m, 2Н), 3.75-3.89 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.74 (br. s., 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.55 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int10.4
4-бром-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метоксибензамид
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (1.5 г) в ДХМ (30 мл) добавляли ДМФА (0.5 мл) и оксалилхлорид (1.05 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ДХМ (40 мл). Добавляли 1-амино-2-метилпропан-2-ол (1.7 г), и смесь перемешивали в течение 3 ч. при к.т. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали эти-лацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала 1.45 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.06 (s, 6H), 3.17-3.24 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.52 (s, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.34 (t, 1H).
Пример промежуточного соединения Int10.5
К перемешиваемому раствору 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (1.7 г) в ДХМ (22 мл) и ДМФА (1.0 мл) при 0°C добавляли оксалилхлорид (1.19 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 0.5 ч. Раство-
4-бром-М-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-метоксибензамид
ритель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (30 мл) и добавляли 2-амино-2-метилпропан-1-ол (1.93 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силика-геле с аминофазой давала 1.90 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]=1.27 (s, 6H), 3.48 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.85 (t, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.57-7.62 (m, 2H).
Пример промежуточного соединения Int10.6
4-бром-М-(2-этоксиэтил)-3-метоксибегоамид
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (1.55 г) в ДХМ (40 мл) добавляли ДМФА (0.5 мл) и оксалилхлорид (0.92 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ТГФ (40 мл). Добавляли основание Хюнига (3.4 мл) и 2-этоксиэтанамин (0.89 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли этилацетат, и смесь промывали полунасыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Перекристаллизация остатка из диизопропилового эфира и циклогексана давала 1.8 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d): 5 [м.д.]= 1.22 (t, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.58-3.68 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 6.53 (br. s., 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.58 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int10.7
4-бром-3-метокси-М-метил-М-[2-(метиламино)этил]бензамид
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (2.0 г) в ДХМ (150 мл) добавляли ДМФА (0.5 мл) и оксалилхлорид (1.4 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ДХМ (40 мл). Эту смесь при 0°C медленно добавляли к раствору М,№-диметилэтан-1,2-диамина (2.24 г) в ДХМ (40 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли 4н. водную соляную кислоту (100 мл), и смесь промывали с помощью ДХМ. До достижения значения pH 8 к водной фазе добавляли водный раствор гидроксида натрия, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.25 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 2.28 (br. s., 3H), 2.69 (br. s., 2H), 2.96 (s, 3H), 3.05 (br. s., 1H), 3.39 (br. s., 2H), 3.90 (s, 3H), 6.91 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.61 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int10.8
N-{ 2- [ацетил(метил)амино] этил } -4 -бром-3 -метокси-М-метилбензамид
К перемешиваемому раствору Int10.7 (720 мг) в ДХМ (15 мл) добавляли пиридин (580 мкл) и аце-тилхлорид (340 мкл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли этилацетат, и смесь промывали полунасыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.94 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-16, 80°C, выбранные сигналы): 5 [м.д.]= 3.90 (s, 3H), 6.87 (dd, 1H), 7.07 (br. s., 1H), 7.62 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int10.9
трет-бутил {2-[(4-бром-3-метоксибензоил)(метил)амино]этил}метилкарбамат
К перемешиваемому раствору Int10.7 (890 мг) в ДХМ (35 мл) добавляли основание Хюнига (1.5 мл) и ди-трет-бутил дикарбонат (775 мг). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.0 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-16, 80°C): 5 [м.д.]= 1.37 (s, 9H), 2.70 (br. s., 3H), 2.95 (s, 3H), 3.35 (br. s., 2H), 3.48 (br. s., 2H), 3.88 (s, 3H), 6.85 (dd, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.59 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int10.10
1-бром-2-метокси-4-(метилсульфанил)бензол
К перемешиваемому раствору 1-бром-4-фтор-2-метоксибензола (4.0 г) в ДМФА (40 мл) добавляли метантиолят натрия (2.76 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин и при 85°C в течение 2 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 280 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 2.46 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.74 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.44 (d,
1H).
1-бром-2-метокси-4-(метилсульфанил)бензол
К перемешиваемому раствору 1-бром-4-фтор-2-метоксибензола (10.0 г) в ДМФА (100 мл) добавляли метантиолят натрия (4.44 г). Смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли метилйодид (4.55 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. и добавляли дополнительный метантиолят натрия (4.44 г). Смесь перемешивали при 65°C в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли метилйодид (4.55 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 6.2 г указанного в заголовке соединения в виде 2:1 смеси с исходным веществом. Смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример промежуточного соединения Int10.11
1-бром-2-метокси-4-(метилсульфонил)бензол
К перемешиваемому раствору Int10.10 (265 мг) в хлороформе (10 мл) добавляли 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (mCPBA) (890 мг). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 252 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 3.22 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.84 (d,
1H).
Пример промежуточного соединения Int10.12 4-бром-3-метокси-М-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (2.0 г) в ТГФ (100 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтиламин (1.26 г), HATU (3,87 г), и DIEA (1.7 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли воду (350 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (350 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 2.57 г
указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.] = 3.92 (s, 3H), 4.11 (qd, 2Н), 7.43 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 9.19 (t, 1H).
Пример промежуточного соединения Int10.13 4-бром-3-метокси-М-[2-(метилсульфонил)этил]бензамид
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-метоксибензойной кислоты (1.0 г) в ТГФ (50 мл) добавляли гидрохлорид 2-(метилсульфонил)этанамина (1.09 г), HATU (1.97 г), и DIEA (0.89 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли воду (350 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (350 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на сили-кагеле давала 809 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.] = 3.04 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.63 - 3.72 (m, 2Н), 3.90 (s, 3H), 7.36 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.84 (t, 1H).
Пример промежуточного соединения Int11.1
метил 4-бром-З-этоксибензоат
К перемешиваемому раствору метил 4-бром-3-гидроксибензоата (6.4 г) в ДМФА (35 мл) добавляли карбонат калия (11.5 г) и йодэтан (6.48 мг). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли этилацетат, и смесь промывали водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Растирание остатка с горячим этанолом давало 5.7 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.34 (t, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.14 (q, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.70 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int11.2
4-бром-З-этоксибензойная кислота
К перемешиваемому раствору метил 4-бром-3-этоксибензоата (17.3 г) в ТГФ (180 мл), метаноле (60 мл) и воде (60 мл) добавляли 1М раствор гидроксида лития в воде (200 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду и до достижения значения pH 4 добавляли 1н. соляную кислоту. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой. Твердое вещество растворяли в ДХМ и метаноле (10:1). Раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Растирание остатка с эфиром давало 15.4 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.34 (t, 3H), 4.13 (q, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 13.17 (br. s., 1H).
Пример промежуточного соединения Int11.3 4-бром-]М-трет-бутил-3-этоксибензамид
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (2.5 г) в ДХМ (25 мл) добавляли ДМФА (0.8 мл) и оксалилхлорид (1.42 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ТГФ (50 мл). Добавляли основание Хюнига (5.3 мл) и 2-метилпропан-2-амин (1.13 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли смесь ДХМ и метанола (100:1), и реакционную смесь промывали полунасыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Перекристаллизация остатка из изо-пропанола давала 2.4 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ХЛОРОФОРМ-d): 5 [м.д.]= 1.38-1.54 (m, 12H), 4.15 (q, 2H), 5.94 (br. s., 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.52 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int11.4 4-бром-З -этокси-М-этилбензамид 101,3
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (3.0 г) в ДХМ (35 мл) добавляли ДМФА (0.1 мл) и оксалилхлорид (2.0 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ДХМ (30 мл). Добавляли этанамин (1.6 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли этилацетат, и смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 2.7 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.08 (t, 3H), 1.34 (t, 3H), 3.17-3.29 (m, 2Н), 4.13 (q, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.51 (t, 1H).
Пример промежуточного соединения Int11.5 4-бром-3-этокси-М-(2-гидроксиэтил)бензамид
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (1.65 г) в ДХМ (50 мл) добавляли ДМФА (0.5 мл) и оксалилхлорид (1.45 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ТГФ (50 мл). Добавляли основание Хюнига (3.5 мл) и 2-аминоэтанол (0.62 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли этилацетат, и смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.3 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.34 (t, 3H), 3.20 - 3.33 (m, 2H), 3.40 - 3.53 (m, 2Н), 4.13 (q, 2H), 4.71 (t, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.50 (t, 1H).
Пример промежуточного соединения Int11.6
4-бром-3-этокси-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензамид
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (1.8 г) в ДХМ (25 мл) добавляли ДМФА (0.1 мл) и оксалилхлорид (1.19 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ДХМ (25 мл). Добавляли 1-амино-2-метилпропан-2-ол (1.93 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли этилацетат, и смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия.
Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.8 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.06 (s, 6H), 1.34 (t, 3H), 3.21 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 4.51 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.32 (t, 1H).
Пример промежуточного соединения Int11.7
4-бром-З -3TOKCH-N-( 1 -гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бензамид
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (1.7 г) в ДХМ (50 мл) добавляли ДМФА (0.5 мл) и оксалилхлорид (1.50 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ТГФ (50 мл). Добавляли основание Хюнига (3.6 мл) и 2-амино-2-метилпропан-1-ол (0.98 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли этилацетат и метанол (100:1), и смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и
растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.66 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.27 (s, 6H), 1.34 (t, 3H), 3.44-3.51 (m, 2Н), 4.13 (q, 2H), 4.84 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.57 (br. s, 1H), 7.59 (d, 1Н). Пример промежуточного соединения Int11.8 4-бром-3-этокси-М,М-диэтилбензамид
К перемешиваемому раствору 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (1.0 г) в ТГФ (50 мл) добавляли основание Хюнига (0.82 мл), диэтиламин (0.50 мл) и HATU (1.83 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли смесь этилацетата и гексана (3:1), и реакционную смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 850 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ХЛОРОФОРМ-d): 5 [м.д.]= 0.98-1.34 (m, 6H), 1.47 (t, 3H), 3.10-3.67 (m, 4Н), 4.11 (q, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.54 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int11.9
4-бром-3-этокси-М-этил-М-(2-метоксиэтил)бензамид
К перемешиваемому раствору 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (0.83 г) в ТГФ (25 мл) добавляли основание Хюнига (0.68 мл), 2-этокси-М-этилэтанамин (0.50 мл) и HATU (1.51 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли этилацетат, и смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала 870 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 0.90 -1.15 (m, 3H), 1.31 (t, 3H), 3.09 - 3.59 (m, 9Н), 4.09 (q, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.02 (br. d, 1H), 7.57 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int11.10
4-бром-3-этокси-М-(2-гидроксиэтил)-М-метилбензамид
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (1.5 г) в ДХМ (45 мл) добавляли ДМФА (0.1 мл) и оксалилхлорид (1.01 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ДХМ (25 мл). Добавляли 2-(метиламино)этанол (1.38 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли этилацетат, и смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с последующей хроматографией на силикагеле с аминофазой давала 1.3 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.32 (t, 3H), 2.82-2.98 (m, 3H), 3.15-3.63 (m, 4Н), 4.02-4.14 (m, 2Н), 4.71-4.84 (m, 1Н), 6.85 (dd, 1H), 6.98-7.13 (m, 1Н), 7.51-7.63 (m, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int11.11
К перемешиваемому раствору Int10.10 (1.3 г) в ТГФ (15 мл) добавляли основание Хюнига (0.88 мл), имидазол (30 мг) и трет-бутил(хлор)диметилсилан (0.78 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч.
4-бром-М-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-3 -этокси-М-метилбензамид
Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.45 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= -0.13-0.11 (m, 6H), 0.81 (d, 9H), 1.31 (t, 3H), 2.92 (br. s., 3H), 3.29-3.82 (m, 4Н), 4.08 (q, 2Н), 6.75-6.90 (m, 1Н), 7.00 (d, 1Н), 7.48-7.66 (m, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int11.12
4-бром-З -этокси-М-[2-(метилсульфонил)этил] бензамид
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-этоксибензойной кислоты (1.1 г) в ТГФ (53 мл) добавляли гидрохлорид 2-(метилсульфонил)этанамина (1.13 г), HATU (2.05 г), и DIEA (0.92 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли воду (350 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (350 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на сили-кагеле давала 808 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.] = 1.38 (t, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.61-3.71 (m, 2H), 4.16 (q, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.82 (t, 1H).
Пример промежуточного соединения Int11.13
1-бром-2-этокси-4-фторбензол
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-фторфенола (5.0 г) в ДМФА (30 мл) добавляли карбонат калия (10.8 г) и йодэтан (6.12 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли воду, и смесь экстрагировали смесью этилацетата и гексана (3:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме, с получением 5.06 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.31 (t, 3H), 4.08 (q, 2H), 6.71 (td, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.55 (dd,
1H).
Пример промежуточного соединения Int 11.14 1-бром-2-этокси-4-(метилсульфанил)бензол
К перемешиваемому раствору 1-бром-2-этокси-4-фторбензола (2.0 г) в ДМФА (20 мл) добавляли метантиолят натрия (1.66 г). Смесь перемешивали в течение 2 ч. при 65°C. Смесь охлаждали до к.т. и добавляли этилйодид (1.3 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.65 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.24-1.36 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.08 (q, 2Н), 6.73 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int11.15
1-бром-2-этокси-4-(метилсульфонил)бензол
К перемешиваемому раствору Int11.14 (1.65 г) в хлороформе (65 мл) добавляли 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (mCPBA) (4.49 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. При охлаждении на ледяной бане добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и 0.2М раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивали в течение 30 мин, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.35 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.35 (t, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.84 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int11.16 1-бром-2-этокси-4-(этилсульфанил)бензол
К перемешиваемому раствору 1-бром-4-фтор-2-этоксибензола (2.0 г) в ДМФА (19 мл) добавляли этантиолят натрия (1.66 г). Смесь перемешивали при 65°C в течение 2 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 2.02 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.20 (t, 3H), 1.30 (t, 3H), 2.96 (q, 2H), 4.08 (q, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int11.17
1-бром-2-этокси-4-(этилсульфонил)бензол
К перемешиваемому раствору Int11.16 (2.0 г) в хлороформе (75 мл) добавляли 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (mCPBA) (5.15 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. При охлаждении на ледяной бане добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и 0.2М раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивали в течение 30 мин, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.71 г указанного в заголовке со-
единения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.07 (t, 3H), 1.35 (t, 3H), 3.31 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.85 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int12.1 метил 4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензоат
К перемешиваемому раствору метил 4-бром-3-гидроксибензоата (2.5 г) в ацетонитриле (0.5 мл) и ДМФА (10 мл) в пробирке для микроволновой печи добавляли карбонат калия (2.93 г) и 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (2.79 г). Смесь нагревали до 150°C в микроволновой печи в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли этилацетат и смесь промывали водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме.
Перекристаллизация остатка из этанола давала 1.2 г указанного в заголовке соединения. Маточный раствор концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с аминофазой с последующей перекристаллизацей из метанола и воды с получением дополнительных 0.64 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ХЛОРОФОРМ-d): 5 [м.д.]= 3.93 (s, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.56 (d, 1Н), 7.58-7.70
(m,2H).
Пример промежуточного соединения Int12.2 4-бром-З-(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота
К перемешиваемому раствору Int12.1 (1.83 г) в ТГФ (30 мл), метаноле (10 мл) и воде (10 мл) добавляли 1M раствор гидроксида лития в воде (18 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду и до достижения значения pH 4 добавляли 2 н. соляную кислоту. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой. Твердое вещество суспендировали с толуолом, и концен
трировали в вакууме. Растирание остатка с гексаном давало 1.6 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 4.95 (q, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 13.29 (br.s., 1H).
Пример промежуточного соединения Int12.3
4-бром-М-(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
К перемешиваемой суспензии Int12.2 (1.53 г) в ДХМ (35 мл) добавляли ДМФА (0.4 мл) и оксалил-хлорид (0.97 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч.
Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ТГФ (25 мл). Добавляли основание Хюни-га (2.7 мл) и 2-аминоэтанол (0.47 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли этилацетат, и смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида аммония. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.50 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 3.24-3.35 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 4.73 (t, 1H), 4.89 (q, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.50 (t, 1H).
Пример промежуточного соединения Int12.4
4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)-М-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты (2.0 г) в ТГФ (100 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтиламин (0.99 г), HATU (3.05 г), и DIEA (1.03 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли воду (350 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (350 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 2.42 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.] = 4.13 (qd, 2H), 4.95 (q, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 9.17 (t, 1H).
Пример промежуточного соединения Int12.5
4-бром-М-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3 -(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты (1.8 г) в ТГФ (70 мл) добавляли 1-амино-2-метилпропан-2-ол (0.85 г), HATLJ (2.75 г), и DIEA (1.23 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли воду (350 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (350 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на сили-кагеле давала 1.97 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.] = 1.31 (s, 6H), 3.52 (d, 2H), 4.88 (t, 1H), 4.94 (q, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.70 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int12.6
4-бром-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
К перемешиваемой суспензии 4-бром-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензойной кислоты (1.8 г) в ТГФ (70 мл) добавляли 2-амино-2-метилпропан-1-ол (0.85 г), HATU (2.75 г), и DIEA (1.23 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли воду (350 мл) и насыщенный раствор бикарбоната натрия (350 мл). Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на сили-кагеле давала 2.2 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.] = 1.10 (s, 6H), 3.26 (d, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.95 (q, 2H), 7.49 (dd,
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-фторфенола (1.5 г) в ацетонитриле (0.5 мл) и ДМФА (8.5 мл) в пробирке для микроволновой печи добавляли карбонат калия (2.1 г) и 2,2,2-трифторэтил трифтор-метансульфонат (2.37 г). Смесь нагревали до 150°C в микроволновой печи в течение 30 мин. Во второй пробирке для микроволновой печи эту же реакцию повторяли. Обе смеси объединяли. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли этилацетат и гексан (1:1), и смесь промывали водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 4.0 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ХЛОРОФОРМ-d): 5 [м.д.]= 4.39 (q, 2H), 6.62-6.78 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H).
Пример промежуточного соединения Int12.8
1-бром-4-(метилсульфанил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензол
К перемешиваемому раствору Int12.7 (4.0 г) в ДМФА (15 мл) добавляли метантиолят натрия (1.0 г). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 60°C. Смесь охлаждали до к.т. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме с получением 3.8 г указанного в заголовке сырого соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н-ЯМР (300МГц, ХЛОРОФОРМ-d): 5 [м.д.]= 2.48 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 6.78 - 6.88 (m, 2H), 7.46 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int12.9
1-бром-4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)бензол
К перемешиваемому раствору Int12.8 (3.8 г) в хлороформе (100 мл) добавляли 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (mCPBA) (8.48 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. При охлаждении на ледяной бане добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и 0.2М раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивали в течение 30 мин, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали 0.2М раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силика-геле давала твердое вещество, которое растирали с эфиром с получением 2.1 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d): 5 [м.д.]=3.06 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.45 (d, 1Н), 7.52 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int13.1 М-трет-бутил-3-гидрокси-4-йодбензамид
3-гидрокси-4-йодбензойную кислоту (WO2006/18325) (3.00 г) растворяли в ТГФ (50 мл) и добавляли трет-бутиламин (997 мг), N-этил-диизопропиламин (1.76 г), и HATU (5.18 г). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Впоследствии ее разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали насыщ. водным раствором бикарбоната натрия, раствором хлорида аммония, буферным раствором (pH 2), и раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан / этилацетат, градиент от 4:1 до 1:1) с получением 2.5 г (выход 60 %, чистота 88 %) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]=1.35 (s, 9H), 7.00 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 2Н), 10.49 (br. s, 1H).
Пример промежуточного соединения Int13.2
№трет-бутил-3-гидрокси-4-йодбензамид (Int13.1) (1.20 г) растворяли в ДМФА (7.8 мл) и ацетонит-риле (0.3 мл), и добавляли карбонат калия (1.04 г) и 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (916 мг). Смесь нагревали в течение 30 мин в микроволновой печи до 150°C. Впоследствии реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои три раза промывали водным раствором хлорида аммония, затем насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли. Смесь сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали с получением 1.43 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.38 (s, 9H), 4.91 (q, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.78 (br. s, 1H), 7.87 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int14.1
N-этил-З -гидрокси-4-йодбензамид
3-Гидрокси-4-йодбензойную кислоту (WO2006/18325) (3.00 г) растворяли в ТГФ (50 мл) и добавляли этиламин (2М раствор в ТГФ, 6.8 мл), N-этил-диизопропиламин (1.76 г), и HATU (5.18 г). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Впоследствии ее разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 1/2 насыщ. водным раствором хлорида аммония, насыщ. водным раствором бикарбоната натрия, и раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Остаток растирали с ДХМ, и осадок собирали с помощью фильтрования с отсасыванием с получением 1.67 г (выход 49 %) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.10 (t, 3H), 3.20-3.28 (m, 2H), 7.04 (dd, 1Н), 7.32 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.42 (t, 1H), 10.52 (br. s, 1H).
Пример промежуточного соединения Int14.2
М-этил-4-йод-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
№этил-3-гидрокси-4-йодбензамид (Int14.1) (1.00 г) растворяли в ДМФА (7.1 мл) и ацетонитриле (0.29 мл), и добавляли карбонат калия (950 мг) и 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (837 мг). Смесь нагревали в течение 30 мин. в микроволновой печи до 150°C. Впоследствии реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои три раза промывали водным раствором хлорида аммония, затем насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали с получением 1.25 г (98 %) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.13 (t, 3H), 3.25-3.33 (m, 2Н), 4.89 (q, 2Н), 7.30 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.51 (t, 1H).
Пример промежуточного соединения Int15.1
М,М-диэтил-3-гидрокси-4-йодбензамид
З-Гидрокси-4-йодбензойную кислоту (WO2006/18325) (10.0 г) растворяли в смеси ДХМ (75 мл) и ДМФА (50 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли оксалилхлорид (7.21 г), и смесь перемешивали в течение 10 мин. Впоследствии добавляли диэтиламин (6.93 г), и смесь нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1.5 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водным буферным раствором (pH 2), насыщ. раствором бикарбоната натрия, и раствором соли, затем сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Указанное в заголовке соединение (8.40 г, 66 %) получали в виде масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.07 (br. s, 6H), 3.16 (br. s, 2H), 3.39 (br. s, 2Н), 6.55 (dd, 1H),
^№Диэтил-3-гидрокси-4-йодбензамид (Int15.1) (1.00 г) растворяли в ДМФА (6.5 мл) и ацетонит-риле (0.26 мл), и добавляли карбонат калия (866 мг) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (764 мг). Смесь нагревали в течение 30 мин в микроволновой печи до 150°C. Впоследствии реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои три раза промывали водным раствором хлорида аммония, затем насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли. Смесь сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали с получением 1.25 г (99 %) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 0.99-1.18 (m, 6Н), 3.11-3.22 (m, 2Н), 3.36-3.47 (m, 2Н), 4.89 (q, 2H), 6.79 (dd, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.86 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int15.3
]\Г,]М-диэтил-4 -йод-3 -пропоксибензамид
^№Диэтил-3-гидрокси-4-йодбензамид (Int15.1) (630 мг) растворяли в ДМФА (4.2 мл) и ацетонит-риле (0.17 мл), и добавляли карбонат калия (546 мг) и 1-йодпропан (352 мг). Смесь нагревали в течение 30 мин. в микроволновой печи до 150°C. Впоследствии реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои три раза промывали водным раствором хлорида аммония, затем насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли. Смесь сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали с получением 670 мг (94 %) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.00-1.18 (m, 6H), 1.03 (t, 3H), 1.69-1.80 (m, 2Н), 3.10-3.25 (m, 2Н), 3.35-3.47 (m, 2Н), 4.02 (t, 2H), 6.69 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int15.4
3-(циклопропилметокси)-М,М-диэтил-4-йодбензамид
^№Диэтил-3-гидрокси-4-йодбензамид (Int15.1) (618 мг) растворяли в ДМФА (2.7 мл) и ацетонит-риле (0.1 мл), и добавляли карбонат калия (535 мг) и 1-(бромметил)циклопропан (275 г). Смесь нагревали в течение 30 мин в микроволновой печи до 150°C. Впоследствии реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои три раза промывали водным раствором хлорида аммония, затем насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли. Смесь сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали с получением 498 мг (63%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 0.34-0.40 (m, 2Н), 0.54 - 0.60 (m, 2Н), 0.99-1.08 (m, 3H), 1.091.16 (m, 3H), 1.17-1.28 (m, 1Н), 3.09-3.23 (m, 2Н), 3.35-3.45 (m, 2Н), 3.94 (d, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int15.5
]\Г,]М-диэтил-4 -йод-3 -изопропоксибензамид
^№Диэтил-3-гидрокси-4-йодбензамид (Int15.1) (400 мг) растворяли в ДМФА (2.7 мл) и ацетонит-риле (0.10 мл), и добавляли карбонат калия (346 мг) и 2-йодпропан (224 мг). Смесь нагревали в течение 30 мин. в микроволновой печи до 150°C. Впоследствии реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои три раза промывали водным раствором
хлорида аммония, затем насыщ. Водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли. Смесь сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали с получением 425 мг (92%) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.00-1.18 (m, 6H), 1.29 (d, 6H), 3.11-3.25 (m, 2Н), 3.34-3.47 (m, 2Н), 4.72 (spt, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.80 (d, 1Н). Пример промежуточного соединения Int15.6 М,М-диэтил-4-йод-3-(2-метоксиэтокси)бензамид
^№Диэтил-3-гидрокси-4-йодбензамид (Int15.1) (423 мг) растворяли в ДМФА (2.8 мл) и ацетонит-риле (0.11 мл), и добавляли карбонат калия (266 мг) и 1-бром-2-метоксиэтан (193 мг). Смесь нагревали в течение 30 мин в микроволновой печи до 150°C. После этого добавляли дополнительный 1-бром-2-метоксиэтан (193 мг), и смесь нагревали в течение дополнительных 30 мин. Впоследствии реакционную смесь разбавляли водой и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои три раза промывали водным раствором хлорида аммония, затем насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и раствором соли. Смесь сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали с получением 470 мг (94 %) указанного в заголовке соединения в виде масла.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 0.98-1.19 (m, 6Н), 3.10-3.24 (m, 2Н), 3.35 (s, 3H), 3.36-3.47 (m, 2Н), 3.68-3.71 (m, 2Н), 4.17-4.20 (m, 2Н), 6.70 (dd, 1Н), 6.94 (d, 1H), 7.81 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int16.1
трет-бутил {2-[(4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил] амино}-3-метоксибензоил)(метил)амино]этил}метилкарбамат
Исходя из промежуточного соединения Int3.4 и трет-бутил {2-[(4-бром-3-метоксибензоил)(метил) амино]этил}метилкарбамата (Int10.9), пример промежуточного соединения Int16.1 получали аналогично методике получения примера 11.2.
1Н-ЯМР (500МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.34-1.43 (m, 9H), 2.71 (br. s., 3H), 3.00 (s, 3H), 3.34-3.43 (m, 2Н), 3.54 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.97-7.04 (m, 2Н), 7.09-7.16 (m, 2Н), 7.38 (dd, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.71 (s, 4H), 7.86-7.95 (m, 2Н), 8.30 (d, 1H), 9.00 (d, 1H), 10.03 (s, 1H).
Пример промежуточного соединения Int16.2
трет-бутил{2-[{4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксибензоил}(метил)амино]этил}метилкарбамат
Исходя из промежуточного соединения Int5.2 и трет-бутил{2-[(4-бром-3-метоксибензоил)(метил) амино]этил}метилкарбамата (Int10.9), пример промежуточного соединения Int16.2 получали аналогично методике получения примера 2.5.
1Н-ЯМР (500МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.32-1.43 (m, 9Н), 2.72 (br. s., 3H), 3.00 (s, 3H), 3.34-3.42 (m, 2Н), 3.54 (t, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.50 (d, 2H), 6.97-7.05 (m, 2Н), 7.08-7.16 (m, 2Н), 7.35 - 7.43 (m, 2Н), 7.66 (dd, 1Н), 7.85-7.92 (m, 2Н), 7.94-8.04 (m, 4Н), 8.30 (d, 1H), 8.87 (t, 1H), 9.15 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int16.3
К перемешиваемой суспензии Int5.4 (103 мг) в толуоле (3.0 мл) и NMP (0.3 мл) в герметическом со-
N-(циклопропилметил)-4-{2-[(2-этокси-4-нитрофенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}бензамид
суде добавляли 1-бром-2-этокси-4-нитробензол (124 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(И) - метил-трет-бутиловый эфир (28 мг), X-Phos (16 мг), и трет-бутилат натрия (161 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 130°C на масляной бане в течение 2 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали смесью ДХМ и метанола (100:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 150 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 0.11-0.28 (m, 2Н), 0.33 - 0.47 (m, 2Н), 0.93-1.10 (m, 1Н), 1.44 (t, 3H), 3.14 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 7.74 (dd, 2H), 7.85-8.00 (m, 5Н), 8.05 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.29 (s, 1H).
Пример промежуточного соединения Int16.4
4-{2-[(4-амино-2-этоксифенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}-N-(циклопропилметил) бензамид
К перемешиваемому раствору Int16.3 (210 мг) в этаноле (100 мл) и ДХМ (60 мл) добавляли никель Ренея (3.0 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода при к.т. в течение 20 ч. Катализатор удаляли путем фильтрования и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала 31 мг указанного в заголовке соединения. М: 442,52; МС (ESI) найдено: [М+1] 443.
Пример промежуточного соединения Int17.1
1 -бром-2-(дифторметокси) -4 -фторбензо л
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-фторфенола (21.0 г) в ДМФА (600 мл) добавляли карбонат цезия (107.5 г), хлордифторацетат натрия (52.3 г) и воду (29.4 мл). Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Смесь фильтровали, и получающийся раствор экстрагировали пентаном (4x400 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме с получением 7.14 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта. Хроматография на силикагеле давала 3.2 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.] = 7.10-7.16 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.33-7.36 (m, 1Н), 7.79 (dd,
1H).
Пример промежуточного соединения Int17.2 1-бром-2-(дифторметокси)-4-(метилсульфанил)бензол
К перемешиваемому раствору Int17.1 (1.0 г) в ДМФА (9.5 мл) добавляли метантиолят натрия (460 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°C. Смесь охлаждали до к.т., добавляли воду (150 мл), и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силика-геле давала 850 мг указанного в заголовке соединения.
Пример промежуточного соединения Int17.3
1-бром-2-(дифторметокси)-4-(метилсульфонил)бензол
К перемешиваемому раствору Int17.2 (812 мг) в ДХМ (10 мл) при 0°C добавляли 3-хлорбензолкар-бопероксовую кислоту (mCPBA) (2.23 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Впоследствии реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (20 мл), дважды промывали водным раствором сульфита натрия (10 %), и раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 633 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.] = 3.29 (s, 3H), 7.46 (t, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.06 (d,
К перемешиваемому раствору Int17.1 (500 мг) в ДМФА (4.75 мл) добавляли этантиолят натрия (276 мг). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°C. Смесь охлаждали до к.т., добавляли воду (150 мл), и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силика-геле давала 302 мг указанного в заголовке соединения.
Пример промежуточного соединения Int17.5
1-бром-2-(дифторметокси)-4-(этилсульфонил)бензол
К перемешиваемому раствору Int17.4 (285 мг) в ДХМ (2.8 мл) при 0°C добавляли 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (mCPBA) (625 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Впоследствии реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (20 мл), дважды промывали водным раствором сульфита натрия (10 %), и раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 275 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.12 (t, 3H), 3.38 (q, 2H), 7.26 - 7.66 (m, 1Н), 7.69 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.07 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int18.1 1-бром-2-(циклопропилокси)-4-фторбензол
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-фторфенола (1.0 г) в ДМФА (15 мл) в пробирке для микроволновой печи добавляли карбонат цезия (5.0 г), йодид калия (130 мг) и бромциклопропан (1.82 г). Смесь нагревали в микроволновой печи до 180°C в течение 1 ч, до 200°C в течение 1 ч и до 220°C в течение 1 ч. Добавляли этилацетат, и смесь промывали водой. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия) и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на си-ликагеле давала 1.14 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 0.62-0.88 (m, 4Н), 3.90 - 4.00 (m, 1Н), 6.77 (td, 1Н), 7.23 (dd, 1Н), 7.48-7.63 (m, 1Н).
Пример промежуточного соединения Int18.2
1-бром-2-(циклопропилокси)-4-(метилсульфанил)бензол
CH,
К перемешиваемому раствору Int18.1 (1.4 г) в ДМФА (12 мл) добавляли метантиолят натрия (546 мг). Смесь нагревали в течение 2 ч при 90°C. Смесь охлаждали до к.т., добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия) и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.17 г указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 0.59 - 0.85 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.95 (tt, 1Н), 6.77 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
Пример промежуточного соединения Int18.3
1-бром-2-(циклопропилокси)-4-(метилсульфонил)бензол
0=|=0
К перемешиваемому раствору Int18.2 (1.15 г) в хлороформе (45 мл) добавляли 3-хлорбензолкарбо
пероксовую кислоту (mCPBA) (2.98 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. При охлаждении на ледяной бане добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и 0.2М раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивали в течение 30 мин, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 0.91 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч1б): 5 [м.д.]= 0.66 - 0.93 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 4.09 (tt, 1Н), 7.43 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.84 (d, 1H).
Исходя из Int10.2 следующие промежуточные соединения получали аналогично методикам, описанным выше.
Промежуточное соединение
Структура
Название
Int10.14
CH3
4-бром-|У-этил-3-метокси-М-метилбензамид
Int10.15
4-бром-М-(2-фторэтил) - 3-метоксибензамид
Int10.16
4-6poM-3-MeTOKCH-N-(2-метоксиэтил)бензамид
Int10.17
4-бром-М-(3-фторпропил)-3-метоксибензамид
Int10.18
4-бром-1^-(2,2-дифторэтил)-3-метоксибензамид
Int10.19
"У Г
4-бром-М-[2-(диметиламино)этил]-3-метоксибензамид
Int10.20
4-бром-М-[2-(диметиламино)этил]-З-метокси-М-метилбензамид
Int10.21
CH3 F
4-бром-3-метокси-/У-метил-А/-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
Пример промежуточного соединения Int10.22.01 Гбром-5-фтор-2-метокси-4-(метилсульфанил)бензол
К перемешиваемому раствору метантиолята натрия (0.47 г) в ДМФА (15 мл) при 0°C добавляли 1-бром-4,5-дифтор-2-метоксибензол (1.5 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.46 г указанного в заголовке соединения.
Пример промежуточного соединения Int10.22.02
К перемешиваемому раствору Int10.22.01 (485 мг) в хлороформе (10 мл) при 0°C добавляли 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (mCPBA) (1.30 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т., и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 311 мг указанного в заголовке соединения.
Пример промежуточного соединения Int10.23
1-бром-2-метокси-4-(метилсульфинил)бензол
К перемешиваемому раствору Int10.10 (4.30 г) в ДХМ (150 мл) при 0°C добавляли 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (mCPBA) (4.13 г; чистота: 77% мас./мас). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 2.43 г указанного в заголовке соединения.
Пример промежуточного соединения Int10.24
1-бром-5-фтор-2-метокси-4-(метилсульфинил)бензол
К перемешиваемому раствору Int10.22.01 (1.45 г) в хлороформе (60 мл) при 0°C добавляли 3-хлорбензолкарбопероксовую кислоту (mCPBA) (1.29 г; чистота: 77% мас./мас). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°C, и добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия и раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивали в течение 30 мин при к.т., и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 950 мг указанного в заголовке соединения.
Пример промежуточного соединения Int10.25.01
М-[(4-бром-3-метоксифенил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]-2,2,2-трифторацетамид
К перемешиваемому раствору Int10.23 (1.6 г) в ДХМ (80 мл) добавляли 2,2,2-трифторацетамид (1.60 г), йодид магния (1.14 г) и диацетокси(фенил)-Х3-йодан (3.41 г), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли димер ацетата родия(П) (142 мг), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.97 г указанного в заголовке соединения.
К перемешиваемому раствору Int10.25.01 (1.95 г) в метаноле (50 мл) добавляли карбонат калия (1.50
Пример промежуточного соединения Int10.25.02 1-бром-2-метокси-4-(8-метилсульфонимидоил)бензол
г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме с получением 1.36 г указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример промежуточного соединения Int10.25.03
трет-бутил [(4-бром-3-метоксифенил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат
К перемешиваемой суспензии Int10.25.02 (850 мг) в ТГФ (25 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (60% мас./мас. в масле; 193 мг), и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1.40 г), и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала 890 мг указанного в заголовке соединения.
Пример промежуточного соединения Int10.25.04
трет-бутил [(4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]ами-но}-3-метоксифенил)(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат
К перемешиваемой суспензии Int3.4 (350 мг) в толуоле (10 мл) и NMP (5 мл) добавляли Int10.25.03 (529 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (80 мг) и X-Phos (47 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (1.03 г), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через колонку с силикагелем с аминофазой, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с этанолом с получением 438 мг указанного в заголовке соединения.
Пример промежуточного соединения Int10.25.05
трет-бутил [{4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксифенил}(метил)оксидо-Х6-сульфанилиден]карбамат
К перемешиваемой суспензии Int5.2 (100 мг) в толуоле (3 мл) и NMP (1.5 мл) добавляли Int10.25.03 (151 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг) и X-Phos (13 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (293 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через колонку с силикагелем с аминофазой, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с этанолом с получением 153 мг указанного в заголовке соединения.
Пример промежуточного соединения Int10.26 4-бром-№трет-бутил-3-метоксибензолсульфонамид
К перемешиваемому раствору 4-бром-3-метоксибензолсульфонилхлорида (350 мг) в ДМФА (4.6 мл) добавляли ^^диизопропилэтиламин (0.18 мл) и трет-бутиламин (0.26 мл). Смесь перемешивали в течение 16 ч. После упаривания реакционной смеси получающийся остаток распределяли между водой (50 мл) и этилацетатом (30 мл). Органическую фазу отделяли, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 315 мг указанного в заголовке соединения.
Пример промежуточного соединения Int10.27.01
1-бром-4-(хлорметил)-2-метоксибензол
К перемешиваемому раствору (4-бром-3-метоксифенил)метанола (660 мг) в ДХМ (20 мл) добавляли ^^диизоггоопилэтиламин (1.59 мл) и метансульфонилхлорид (0.36 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 700 мг указанного в заголовке соединения.
Пример промежуточного соединения Int10.27.02
2-[(4-бром-3 -метоксибензил)(этил)амино] -2-метилпропан-1 -ол
К перемешиваемому раствору Int10.27.01 (700 мг) в ДМФА (17 мл) добавляли карбонат калия (1.23 г), йодид калия (50 мг) и гидрохлорид 2-(этиламино)-2-метилпропан-1-ола (0.69 г). Смесь перемешивали при 60°C в течение 30 мин и при к.т. в течение 60 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли воду, и смесь экстрагировали с помощью ДХМ и метанола (смесь 100 : 1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 900 мг указанного в заголовке соединения.
Пример промежуточного соединения Int10.28.01
[(4-бром-З -метоксибензил)окси] (трет-бутил)диметилсилан
К перемешиваемому раствору (4-бром-3-метоксифенил)метанола (1.8 г) в ТГФ (25 мл), добавляли ^^диизоггоопилэтиламин (1.7 мл), имидазол (56 мг) и трет-бутил(хлор)дифенилсилан (1.5 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом и гексаном (смесь 1:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 2.7 г указанного в заголовке соединения.
Пример промежуточного соединения Int10.28.02
N-[4-(2-{[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-метоксифенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамид
К перемешиваемой суспензии Int3.4 (100 мг) в толуоле (4 мл) и NMP (1 мл) добавляли Int10.28.01 (183 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг), X-Phos (13 мг) и порошкообразный фосфат калия (293 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта (100 мг), который использовали на следующей стадии (снятие защиты) без очистки.
Пример промежуточного соединения Int10.28.03
4-(2-{ [4-({ [трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-метоксифенил]амино } [ 1,2,4]триазоло [1,5-a] пиридин -6-ил)-Ы-(4-фторбензил)бензамид
К перемешиваемой суспензии Int5.2 (100 мг) в толуоле (4 мл) и NMP (1 мл) добавляли Int10.28.01 (183 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг), X-Phos (13 мг) и порошкообразный фосфат калия (293 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала указанное в заголовке соединение в виде сырого продукта (120 мг), который использовали на следующей стадии (снятие защиты) без очистки.
Пример промежуточного соединения Int10.29
2-(4-бром-3-метоксифенил)пропан-2-ол
К перемешиваемому раствору Int10.1 (5.3 г) в ТГФ (250 мл) при к.т. добавляли бромметилмагний (21.5 мл; c = 3.0 М), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли полунасыщенный водный раствор хлорида аммония, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 3.09 г указанного в заголовке соединения.
Исходя из Int11.2 следующие промежуточные соединения получали аналогично методикам, описанным выше.
Промежуточное соединение
Структура
Название
Int11.18
4-бром-3-этежси-М-этил-М'-метилбензамид
Intl 1.19
4-бром-3-этокси-л/-(2-(рторэтил)бензамид
Int11.20
4-6poM-N-[2-
(диметиламино)этил]-3-
этоксибензамид
Исходя из Int12.2 следующие промежуточные соединения получали аналогично методикам, описанным выше.
Промежуточное соединение
Структура
Название
Int12.10
F Bl
4-бром-Ы-(2-фторэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
Int12.11
4-6poM-W-[2-
(диметиламино > эти л] - 3 - (2,2,2-трифторэтокси)бензамид
Int12.12
F Br
T л v
0 X°H"
4-бром-|У-[2-
(метилсульфонил)Этил]-3-(2,2,2-трифторэтокси )бензами д
Пример промежуточного соединения Int15.07.01 этил 4-амино-З -(трифторметокси)бензоат
К перемешиваемому раствору 4-амино-3-(трифторметокси)бензойной кислоты (5.0 г) в этаноле (100 мл) при 0°C добавляли тионилхлорид (2.47 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате, и смесь промывали полунасыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме с получением 4.81 г указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример промежуточного соединения Int15.07.02
этил 4-бром-З -(трифторметокси)бензоат
К перемешиваемому раствору Int15.07.01 (4.8 г) в концентрированной водной бромисто-водородной кислоте (53 мл) добавляли при 5°C 9.0 мл 3М раствора нитрита натрия. Смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли бромид меди(1) (2.76 г). Смесь перемешивали в течение 5 мин и добавляли воду (125 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 4.1 г указанного в заголовке соединения.
Пример промежуточного соединения Int15.07.03
4-бром-З -(трифторметокси)бензойная кислота
о^он
К перемешиваемому раствору Int15.07.02 (4.1 г) в этаноле (150 мл) добавляли 9.8 мл 2М раствора
гидроксида натрия, и раствор перемешивали в течение 2 ч. при к.т. До достижения значения pH 3 добавляли водный раствор соляной кислоты. Приблизительно 100 мл растворителя удаляли в вакууме, добавляли воду, и остаток экстрагировали этилацетатом. Раствор сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме, с получением 3.4 г указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример промежуточного соединения Int15.07.04
4-бром-З -(трифторметокси)бензамид
К перемешиваемому раствору Int15.07.03 (1.50 г) в ДХМ (80 мл) добавляли ДМФА (0.05 мл) и оксалилхлорид (0.85 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 0.5 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в ДХМ (40 мл). Добавляли концентрированный раствор аммиака в воде (2.0 мл), и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.32 г указанного в заголовке соединения.
Исходя из Int 17.1 следующее промежуточное соединение получали аналогично методикам, описанным выше.
Промежуточное соединение
Структура
Название
Int15.08
сн,
4-бром-З-
(дифторметокси)фенилизопропилсульфон
К перемешиваемому раствору 2,5-дибром-4-метилпиридина (5.1 г) в 1-пропаноле (200 мл) добавляли 2М раствор карбоната калия (30 мл), комплекс 2,4,6-тривинилбороксинпиридин (2.0 г), трифенилфос-фин (219 мг) и PdCl2(PPh3)2 (1.40 г). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Добавляли воду (100 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом и гексанами (смесь 1:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силика-геле давала 1.66 г указанного в заголовке соединения.
Пример промежуточного соединения Int15.17.02
5 -бром-4-метилпиридин-2 -карбоксилат калия
К перемешиваемому раствору Int15.17.01 (1.66 г) в ацетоне (65 мл) и воде (65 мл) добавляли пер-манганат калия (2.65 г). Смесь перемешивали при к.т. в течение 60 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворитель удаляли в вакууме с получением 2.4 г указанного в заголовке соединения в виде сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример промежуточного соединения Int15.17.03 метил
5 -бром-4-метилпиридин-2 -карбоксилат
К перемешиваемой суспензии сырого продукта Int15.17.02 (2.4 г) в метаноле (90 мл) добавляли ти-онилдихлорид (2.01 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этил-ацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала 1.0 г указанного в заголовке соединения.
Пример промежуточного соединения Int15.17.04
5 -бром-4-метилпиридин-2 -карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору Int15.17.03 (1.0 г) в ТГФ (20 мл), метаноле (5 мл) и воде (5 мл) добавляли водный раствор гидроксида лития (6.1 мл; с = 1М). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. До достижения значения pH 4 добавляли водную соляную кислоту. Смесь экстрагировали хлороформом, используя непрерывный жидкость-жидкостный экстрактор (от Normag Labor-und Prozesstechnik GmbH, Ильменау, Германия) в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме с получением 870 мг указанного в заголовке соединения.
Исходя из Int15.17.04 следующие промежуточные соединения получали аналогично методикам, описанным выше.
Int15.18
5-6ром-А/-этил-4-метилпиридин-2-карбоксамид
Int15.19
5-бром-4-метил-М-(2,2,2-трифторэти л) пи рид ин- 2 - карбоксамид
Примеры Соединения настоящего изобретения
Пример 01.1
N,N-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино } -3 -метоксибензамид
К перемешиваемой суспензии Int3.4 (150 мг) в толуоле (3.5 мл) и NMP (0.5 мл) добавляли 4-бром-^№диэтил-3-метоксибензамид (237 мг), Pd2dba3 (19 мг) и рац-BINAP (26 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин. Добавляли карбонат цезия (405 мг), колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия) и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала твердое вещество, которое растирали с циклогексаном с получением 27 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.10 (t, 6H), 3.33 (br. s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.917.00 (m, 2Н), 7.13 (t, 2Н), 7.34 (dd, 2Н), 7.57-7.77 (m, 5Н), 7.90 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
Исходя из промежуточного соединения Int3.4, примеры, такие как пример 01.2 - пример 01.5, получали аналогично методике получения примера 01.1. Пример 01.2
N-(4-{2-[(4-циано-2-метоксифенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}фенил)-2-(4-фторфенил)ацетамид
ill
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОЧ16): 5 [м.д.]= 3.64 (s, 2Н), 3.90 (s, 3H), 7.13 (s, 2H), 7.34 (dd, 2Н), 7.39-7.49 (m, 2Н), 7.63-7.77 (m, 5Н), 7.93 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int3.4; 4-бром-3-метоксибензонитрил. Пример 01.3
N-(4-{2-[(2-этокси-4-фторфенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}фенил)-2-(4-фторфенил)ацетамид
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.]= 1.37 (t, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 6.76 (td, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.64-7.74 (m, 4Н), 7.87 (dd, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 8.08-8.18 (m, 1Н), 9.05 (s, 1H), 10.28 (s, 1H). Исходные вещества: промежуточное соединение Int3.4; 1-бром-2-этокси-4-фторбензол
Пример 01.4
N-этил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксибензамид
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОЧ16): 5 [м.д.]= 1.10 (t, 3H), 3.19 - 3.29 (m, 2Н), 3.64 (s, 2Н), 3.91 (s, 3H), 7.13 (t, 2Н), 7.34 (dd, 2Н), 7.44-7.52 (m, 2Н), 7.59-7.78 (m, 5Н), 7.91 (dd, 1H), 8.21-8.35 (m, 3H), 9.11 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int3.4; коммерческий 4-бром^-этил-3-метоксибензамид Пример 01.5
№трет-бутил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ ^^пиридин^-ил] амино } -3 -метоксибензамид
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОЧ16): 5 [м.д.]= 1.36 (s, 9H), 3.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.13 (t, 2Н), 7.34 (dd, 2Н), 7.39-7.50 (m, 2Н), 7.55 (s, 1Н), 7.60-7.78 (m, 5Н), 7.91 (dd, 1Н), 8.13-8.39 (m, 2Н), 9.10 (d, 1H), 10.28 (s,
1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int3.4; коммерческий 4-бром-^трет-бутил-3-метоксибензамид Пример 01.6
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-3 -метоксибензамид
К перемешиваемой суспензии Int3.4 (100 мг) в толуоле (4.0 мл) и NMP (0.4 мл) в герметическом сосуде добавляли Int10.3 (114 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг), X-Phos (13 мг), и порошкообразный фосфат калия (294 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 130°C на масляной бане в течение 2 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали смесью ДХМ и метанола (100:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с горячим этанолом с получением 40 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.]= 3.30-3.36 (m, 2Н), 3.41-3.54 (m, 2Н), 3.64 (s, 2Н), 3.91 (s, 3H),
4.72 (t, 1Н), 7.06-7.19 (m, 2Н), 7.34 (dd, 2H), 7.46-7.55 (m, 2Н), 7.59-7.78 (m, 5Н), 7.91 (dd, 1H), 8.21-8.37
(m, 3H), 9.11 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
Исходя из промежуточного соединения Int3.4, примеры, такие как пример 01.7 - пример 01.11, получали аналогично методике получения примера 01.6.
Пример 01.7
N-(2-этоксиэтил)-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино } -3 -метоксибензамид
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.]= 1.09 (t, 3H), 3.34 - 3.50 (m, 6H), 3.64 (s, 2Н), 3.91 (s, 3H), 7.13 (t, 2Н), 7.35 (dd, 2Н), 7.47-7.54 (m, 2Н), 7.61-7.76 (m, 5Н), 7.91 (dd, 1Н), 8.23-8.34 (m, 2Н), 8.39 (t, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int3.4; 4-бром^-(2-этоксиэтил)-3-метоксибен-замид (Int10.6) Пример 01.8
3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-М-(2-гидроксиэтил)бензамид
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.]= 1.42 (t, 3H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.42-3.53 (m, 2Н), 3.64 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 4.70 (t, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.45-7.54 (m, 2Н), 7.59-7.78 (m, 5Н), 7.91 (dd, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.23-8.36 (m, 2Н), 9.11 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int3.4; 4-бром-3-этокси-^(2-гидроксиэтил)бен-замид (Int11.5)
Пример 01.9
3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(1 -гидрокси-2 -метилпропан-2 -ил)бензамид
¦W) ч
сн,
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОЧ16): 5 [м.д.]= 1.29 (s, 6H), 1.42 (t, 3H), 3.49 (d, 2H), 3.64 (s, 2Н), 4.17 (q, 2Н), 4.92 (t, 1Н), 7.06 - 7.19 (m, 2Н), 7.27 - 7.50 (m, 5Н), 7.58 -7.77 (m, 5Н), 7.91 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int3.4; 4-бром-3-этокси-^(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бензамид (Int11.7)
Пример 01.10
3 -этокси^^-диэтил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-a]mro^pffl-2 -ил] амино } бензамид
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-dfe детектированные сигналы): 5 [м.д.]= 1.09 (t, 6H), 1.39 (t, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 6.89 - 6.99 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 2Н), 7.58 - 7.76 (m, 5Н), 7.90 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int3.4; 4-бром-3-этокси-^^диэтилбензамид
(Int11.8)
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 3.25 - 3.37 (m, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.64 (s, 2Н), 4.73 (t, 1Н), 4.89 (q, 2Н), 7.13 (t, 2Н), 7.27-7.42 (m, 2Н), 7.54-7.78 (m, 7Н), 7.92 (dd, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 8.25-8.40 (m, 2Н), 9.12 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int3.4; 4-бром^-(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид (Int12.3) Пример 01.12
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метоксибензамид
К перемешиваемой суспензии Int3.4 (100 мг) в толуоле (3.0 мл) и NMP (1.0 мл) добавляли Int10.4 (167 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг) и X-Phos (13 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (294 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этанола с получением 106 мг указанного в заголовке со-
единения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.]= 1.08 (s, 6H), 3.23 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.58 (s, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.35 (dd, 2H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.60-7.77 (m, 5Н), 7.91 (dd, 1Н), 8.16 (t, 1Н), 8.23-8.39 (m, 2Н), 9.11 (d, 1H), 10.30 (s, 1Н).
Исходя из промежуточного соединения Int3.4, примеры, такие как пример 01.13 - пример 01.18, получали аналогично методике получения примера 01.12.
Пример 01.13
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-метоксибензамид
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.29 (s, 6H), 3.49 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.93 (t, 1Н), 7.06-7.18 (m, 2Н), 7.29-7.49 (m, 5Н), 7.60-7.77 (m, 5Н), 7.90 (dd, 1Н), 8.19-8.35 (m, 2Н), 9.09 (d, 1H), 10.28
(s, 1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int3.4; 4-бром-№(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-метоксибензамид (Int10.5) Пример 01.14
N-{2-[ацетил(метил)амино]этил}-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил] амино } -3 -метокси-М-метилбензамид
1Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.97 (s, 3H), 2.71-3.13 (m, 6H), 3.55 (br. d, 4Н), 3.70 (s, 2Н), 3.95 (s, 3H), 6.99-7.07 (m, 2Н), 7.10-7.19 (m, 2Н), 7.35-7.45 (m, 2Н), 7.64 (dd, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.91 (dd, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 8.32 (d, 1Н), 9.02 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int3.4; №{2-[ацетил(метил)амино]этил}-4-бром-3-метокси^-метилбензамид (lnt10.8)
Пример 01.15
2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-6 -ил) фенил] ацетамид
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 3.16 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.08-7.17 (m, 2Н), 7.307.37 (m, 2Н), 7.42 (d, 1Н), 7.52 (dd, 1Н), 7.65-7.76 (m, 5Н), 7.93 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.12 (dd, 1H), 10.29 (s, 1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int3.4; 1-бром-2-метокси-4-(метилсульфонил)бен-зол (Int10.11)
Пример 01.16
3 -этокси-^этил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ ^^пиридин^-ил]амино}бензамид
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.10 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 3.21-3.27 (m, 2Н), 3.64 (s, 2Н), 4.17 (q, 2Н), 7.13 (t, 2Н), 7.35 (dd, 2Н), 7.44-7.51 (m, 2Н), 7.59-7.77 (m, 5Н), 7.91 (d, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.25-8.34 (m, 2Н), 9.11 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int3.4; 4-бром-3-этокси^-этилбензамид (Int11.4)
Пример 01.17
3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензамид
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.08 (s, 6H), 1.42 (t, 3H), 3.23 (d, 2H), 3.64 (s, 2Н), 4.18 (q, 2Н), 4.57 (s, 1Н), 7.09-7.17 (m, 2Н), 7.31 - 7.38 (m, 2Н), 7.48-7.55 (m, 2Н), 7.64 (d, 1Н), 7.66-7.76 (m, 4Н), 7.91 (dd, 1Н), 8.10-8.18 (m, 2Н), 8.32 (d, 1Н), 9.05-9.17 (m, 1Н), 10.29 (s, 1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int3.4; 4-бром-3-этокси-^(2-гидрокси-2-метилпропил)бензамид (Int11.6)
Пример 01.18
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.08 (t, 3H), 1.39 (t, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.46 (br. s., 6H), 3.64 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 6.92 - 7.03 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2Н), 7.56 - 7.78 (m, 5H), 7.90 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
3 -этокси-^этил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ ^^пиридин^-ил] амино } -М-(2-метоксиэтил)бензамид
Исходные вещества: промежуточное соединение Int3.4; 4-бром-3-этокси^-этил^-(2-метоксиэтил) бензамид (Int11.9) Пример 01.19
3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-М-(2-гидроксиэтил)-М-метилбегоамид
К перемешиваемой суспензии Int3.4 (100 мг) в толуоле (3.0 мл) и NMP (0.5 мл) добавляли Int11.11 (176 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (16 мг) и X-Phos (9 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (294 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли дополнительный аддукт хлор(2-дициклогексил-фосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(И) - метил-трет-бутило-вый эфир (16 мг) и X-Phos (9 мг), колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и метанолом (10:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли этанол (5 мл) и 2 н. соляную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с диизопропиловым эфиром с получением 84 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.40 (t, 3H), 2.95 (br. s., 3H), 3.32 - 3.60 (m, 4Н), 3.64 (s, 2Н), 4.12 (q, 2Н), 4.79 (br. s., 1Н), 6.98 - 7.08 (m, 2Н), 7.13 (t, 2Н), 7.35 (dd, 2Н), 7.62 (d, 1Н), 7.65 - 7.76 (m, 4Н), 7.90 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.09 (br. d, 1H), 10.28 (s, 1H).
Пример 01.20
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-М-метил-М-[2-(метиламино)этил]бензамид
К перемешиваемой суспензии примера промежуточного соединения Int16.1 (125 мг) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (1.5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. До достижения значения pH 9 добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле с аминофазой давала 78 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (500МГц, ДМСОч16, детектированные сигналы): 5 [м.д.]= 2.30 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.06 (dd, 1H), 7.10 (d, 1Н), 7.12 - 7.18 (m, 2Н), 7.36 - 7.44 (m, 2Н), 7.64 (dd, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.91 (dd, 1Н), 7.93 (br. s, 1Н), 8.31 (d, 1Н), 8.96 - 9.07 (m, 1Н), 10.05 (s, 1H).
Пример 01.21
№трет-бутил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ ^^пиридин^-ил]амино}-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
Предварительно смешивали №[4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-a]пиридин-6-ил)фенил] -2-(4-фторфенил)ацетамид (Int3.4) (100 мг), №трет-бутил-4-йод-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид Int13.2 (133 мг), хлор(дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-3,6-диметоксибифенил-2-ил)фосфин-[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) (8.8 мг), Brett-Phos (5.9 мг), и трет-бутилат натрия (48.6 мг), и добавляли дегазиро
ванный толуол (2.0 мл). Смесь нагревали в течение 12 ч до 130°C, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщ. водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г, элюент: этилацетат/циклогексан 5:1) с получением 34 мг (18 %) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.40 (s, 9H), 3.68 (s, 2H), 4.95 (q, 2H), 7.13-7.20 (m, 2Н), 7.35 -7.41 (m, 2Н), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.70-7.79 (m, 4Н), 7.96 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
Пример 01.22
N,N-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-3 -(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
Предварительно смешивали №[4-(2-амино[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфе-нил)ацетамид (Int3.4) (40.5 мг), ^№диэтил-4-йод-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид Int15.2 (54 мг), ад-дукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палла-дий(П) - трет-бутилметиловый эфир (3.7 мг), X-Phos (2.1 мг), и трет-бутилат натрия (19.7 мг), и добавляли дегазированный толуол (1.3 мл). Смесь нагревали в течение 8 ч до 130°C, затем разбавляли с помощью ДХМ и промывали насыщ. водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали.
Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г, элюент: этилаце-тат/циклогексан, градиент от 2:1 до 4:1) с получением 25 мг (35 %) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.]= 1.13 (t, 6Н), (4Н под водой), 3.68 (s, 2H), 4.92 (q, 2Н), 7.10 (dd, 1Н), 7.13-7.19 (m, 2Н), 7.19-7.21 (m, 1Н), 7.35-7.41 (m, 2Н), 7.67 (d, 1Н), 7.69-7.78 (m, 4Н), 7.94 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.12 (br. s, 1H), 10.30 (s, 1H).
Пример 01.23
N,N-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]ами-HO } -3 -пропоксибензамид
Предварительно смешивали №[4-(2-амино[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфе-нил)ацетамид (Int3.4) (79 мг), ^№диэтил-4-йод-3-пропоксибензамид Int15.3 (95 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1, 1'-бифенил) [2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) трет-бутилметиловый эфир (7.2 мг), X-Phos (4.2 мг), и трет-бутилат натрия (38.5 мг), и добавляли дегазированный толуол (1.6 мл). Смесь нагревали в течение 8 ч до 130°C, затем разбавляли с помощью ДХМ и промывали насыщ. водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикаге-ле (20 г, элюент: этилацетат/циклогексан, градиент от 2:1 до 8:1) с получением 45 мг (35 %) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.04 (t, 3H), 1.13 (t, 6H), 1.79-1.90 (m, 2Н), 3.30-3.40 (m, 4Н), 3.68 (s, 2Н), 4.07 (t, 2Н), 6.97-7.01 (m, 2Н), 7.13-7.20 (m, 2Н), 7.36-7.41 (m, 2Н), 7.66 (d, 1H), 7.74 (d, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.31 (s, 1H).
Пример 01.24
3 -(цикло1гоопилметокси)-^^диэтил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -а] пиридин-2 -ил] амино } бензамид
Предварительно смешивали №[4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5^11^10^-6-^1^^^] -2-(4-фтор-фенил)ацетамид (Int3.4) (61 мг), 3-(циклопропилметокси)-N,N-диэтил-4-йодбензамид Int15.4 (76 мг), ад-дукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палла-дий (II) - трет-бутилметиловый эфир (5.6 мг), X-Phos (3.2 мг), и трет-бутилат натрия (29.8 мг), и добавляли дегазированный толуол (1.9 мл). Смесь нагревали в течение 8 ч до 130°C, затем разбавляли насыщ. раствором карбоната натрия и экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г, элюент: этилацетат/циклогексан, градиент от 2:1 до 4:1) с получением 30 мг (28%) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 0.39 (q, 2H), 0.58-0.64 (m, 2H), 1.12 (t, 6Н), 1.30-1.40 (m, 1Н), 3.31-3.39 (m, 4Н), 3.68 (s, 2H), 3.98 (d, 2H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.707.77 (m, 4H), 7.93 (d, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.13 (br. s, 1H), 10.30 (br. s, 1H).
Пример 01.25
N,N-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]ами-HO } -3 -изопропоксибензамид
Предварительно смешивали №[4-(2-амино[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфе-нил)ацетамид (Int3.4) (79 мг), ^№диэтил-4-йод-3-изопропоксибензамид Int15.5 (95 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(И) трет-бутилметиловый эфир (7.2 мг), X-Phos (4.2 мг), и трет-бутилат натрия (38.5 мг), и добавляли дегазированный толуол (1.6 мл). Смесь нагревали в течение 8 ч до 130°C, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщ. водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20 г, элюент: этилацетат/циклогексан, градиент от 2:1 до 8:1) с получением 27 мг (20 %) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]=1.13 (t, 6H), 1.36 (d, 6H), 3.30-3.40 (m, 4Н), 3.68 (s, 2Н), 4.72 -4.80 (m, 1Н), 6.98 (dd, 1Н), 7.00-7.02 (m, 1Н), 7.13 -7.20 (m, 2Н), 7.35-7.41 (m, 2Н), 7.66 (d, 1Н), 7.70-7.77 (m, 4Н), 7.94 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.13 (br. s, 1H), 10.31 (s, 1H).
Ссылочный пример 01.26
N,N-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-3 -(2-метоксиэтокси)бензамид
Предварительно смешивали №[4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-a]пиридин-6-ил)фенил] -2-(4-фтор-фенил)ацетамид (Int3.4) (60 мг), ^№диэтил-4-йод-3-(2-метоксиэтокси)бензамид Int15.6 (75 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(И) -трет-бутилметиловый эфир (5.5 мг), X-Phos (3.2 мг), и трет-бутилат натрия (29 мг), и добавляли дегазированный толуол (0.9 мл). Смесь нагревали в течение 8 ч до 130°C, затем разбавляли с помощью ДХМ и промывали насыщ. водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикаге-ле (20 г, элюент: этилацетат/циклогексан, градиент от 2:1 до 1:0) с получением 12 мг (12%) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.13 (t, 6H), 3.31-3.44 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.68 (s, 2Н), 3.743.78 (m, 2Н), 4.22-4.26 (m, 2Н), 7.03 (dd, 1H), 7.05 (d, 1Н), 7.13-7.20 (m, 2Н), 7.35-7.41 (m, 2Н), 7.67 (d, 1Н), 7.70-7.78 (m, 4Н), 7.94 (dd, 1Н), 8.12 (s, 1Н), 8.34 (d, 1Н), 9.13-9.14 (m, 1Н), 10.31 (s, 1H).
Пример 01.27
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-(2,2,2-трифторэтокси)^-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
К перемешиваемой суспензии Int3.4 (85 мг) в толуоле (3.0 мл) и NMP (0.4 мл) добавляли Int12.4 (156 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (14 мг) и X-Phos (8 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (250 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилаце-татом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала твердое вещество, которое растирали с горячим этанолом с получением 122 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.] = 3.68 (s, 2H), 4.06-4.20 (m, 2H), 4.95 (q, 2Н), 7.10-7.23 (m, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.65-7.81 (m, 7Н), 7.96 (dd, 1H), 8.36 (s, 1Н), 8.41 (d, 1H), 8.93 (t, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.32
(s, 1H).
Пример 01.28
3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-М-[2-(метилсульфонил)этил]бегоамид
Исходя из Int3.4 и Int11.12, пример 01.28 получали аналогично методике получения примера 01.27.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.] = 1.46 (t, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.60-3.74 (m, 4Н), 4.20 (q, 2Н), 7.10-7.22 (m, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.47-7.56 (m, 2Н), 7.63-7.81 (m, 5Н), 7.95 (dd, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.62 (t, 1H), 9.15 (s, 1Н), 10.33 (s, 1H).
Пример 01.29
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
Исходя из Int3.4 и Int12.6, пример 01.29 получали аналогично методике получения примера 01.27.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.] = 1.12 (s, 6H), 3.27 (d, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.60 (s, 1Н), 4.95 (q, 2Н), 7.11-7.21 (m, 2Н), 7.32-7.43 (m, 2Н), 7.63-7.81 (m, 7Н), 7.96 (dd, 1H), 8.18 (t, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 10.32 (s, 1H).
Пример 01.30
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-]Ч-метилбензамид
Исходя из Int3.4 и 4-бром-3-метокси-^метилбензамида, пример 01.30 получали аналогично методике получения примера 01.27. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.] = 2.79 (d, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 7.12-7.20 (m, 2Н), 7.34-7.42 (m, 2Н), 7.47-7.54 (m, 2Н), 7.64-7.80 (m, 5Н), 7.94 (dd, 1H), 8.25- 8.38 (m, 3H), 9.14 (d, 1H), 10.31 (s, 1H).
Пример 01.31
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси^-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
Исходя из Int3.4 и Int10.12, пример 01.31 получали аналогично методике получения примера 01.27.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.] = 3.70 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.10 (dd, 2H), 7.12-7.20 (m, 2Н), 7.36-7.43 (m, 2Н), 7.57-7.65 (m, 2Н), 7.66-7.71 (m, 1Н), 7.75 (s, 4Н), 7.95 (dd, 1Н), 8.35-8.42 (m, 2Н), 8.98 (t, 1Н), 9.12 - 9.18 (m, 1Н), 10.47 (s, 1H).
Пример 01.32
N-[4-(2-{[2-этокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамид
К перемешиваемой суспензии Int3.4 (200 мг) в толуоле (5.0 мл) и NMP (2.5 мл) добавляли Int11.15 (232 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (46 мг) и X-Phos (27 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (587 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через колонку с силикагелем с аминофазой, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с горячим ДХМ с получением 150 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.43 (t, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.22 (q, 2Н), 7.08-7.16 (m, 2Н), 7.31-7.38 (m, 2Н), 7.41 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.62-7.78 (m, 5Н), 7.93 (dd, 1Н), 8.41-8.54 (m, 2Н), 9.10 (dd, 1H), 10.27 (s, 1H).
Пример 01.33
N-[4-(2-{[2-этокси-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамид
К перемешиваемой суспензии Int3.4 (100 мг) в толуоле (2.5 мл) и NMP (1.4 мл) добавляли Int11.17 (122 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг) и X-Phos (13 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (293 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 35 мин. Реакционную смесь фильтровали через колонку с силика-гелем с аминофазой, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с горячим ДХМ с получением 68 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.08 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 3.22 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 4.21 (q, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 3H), 7.47 (dd, 1H), 7.64 -7.76 (m, 5Н), 7.93 (dd, 1Н), 8.45 - 8.55 (m, 2Н), 9.11 (dd, 1H), 10.27 (s, 1H).
Пример 01.34
К перемешиваемой суспензии Int3.4 (500 мг) в толуоле (15 мл) и NMP (5 мл) в герметическом сосу-
2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триа-30 ло [ 1,5 -а] пиридин-6 -ил)фенил] ацетамид
де добавляли Int12.9 (600 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (114 мг), X-Phos (67 мг), и порошкообразный фосфат калия (1.03 г). Сосуд дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 120°C на масляной бане в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с этанолом с получением 600 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 3.17 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 5.00 (q, 2H), 7.07 - 7.19 (m, 2Н), 7.30 - 7.39 (m, 2Н), 7.57 - 7.77 (m, 7Н), 7.94 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 10.27 (s, 1H).
Пример 01.35
N-[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамид
Исходя из Int3.4 и Int17.3, пример 01.35 получали аналогично методике получения примера 01.27. 1Н-ЯМР (40 0МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.] = 3.22 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.38 (dd, 2H), 7.68-7.80 (m, 6H), 7.82 (dd, 1Н), 7.98 (dd, 1H), 8.65 (d, 1Н), 9.13-9.16 (m, 1Н), 9.46 (s, 1H), 10.31 (s,
1H).
Пример 01.36
N-[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамид
Исходя из Int3.4 и Int17.5, пример 01.36 получали аналогично методике получения примера 01.27. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.] = 1.13 (t, 3H), 3.28 (q, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.38 (dd, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.69-7.81 (m, 6H), 7.98 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.30
(s, 1H).
Пример 01.37
N-[4-(2-{[2-(циклопропилокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамид
К перемешиваемой суспензии Int3.4 (98 мг) в толуоле (2.5 мл) и NMP (1.4 мл) добавляли Int18.3 (118 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (22 мг) и X-Phos (13 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (288 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 85°C на масляной бане в течение 35 мин. Реакционную смесь фильтровали через колонку с силикаге-лем с аминофазой, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с горячим ДХМ с получением 65 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 0.72-0.94 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.64 (s, 2Н), 4.03-4.14 (m, 1Н), 7.06-7.19 (m, 2Н), 7.27-7.40 (m, 2Н), 7.53 (dd, 1H), 7.61-7.78 (m, 6Н), 7.92 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.09 (d, 1H), 10.26 (s, 1Н).
Пример 02.1
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-3 -метоксибензамид
К перемешиваемой суспензии Int5.2 (100 мг) в толуоле (4.0 мл) и NMP (1.0 мл) в герметическом сосуде добавляли Int10.3 (114 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифе-нил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг), X-Phos (13 мг), и порошкообразный фосфат калия (294 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 130°C на масляной бане в течение 2 ч. Добавляли смесь ДХМ и метанола (100:1), твердые вещества удаляли путем фильтрования, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с горячим этанолом с получением 70 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 3.30-3.35 (m, 2Н), 3.42-3.54 (m, 2Н), 3.91 (s, 3H), 4.45 (d, 2Н), 4.71 (t, 1Н), 7.13 (t, 2Н), 7.28-7.39 (m, 2Н), 7.45-7.55 (m, 2Н), 7.68 (d, 1Н), 7.83-8.05 (m, 5Н), 8.22-8.40 (m, 3H), 9.11 (t, 1H), 9.27 (s, 1Н).
Исходя из промежуточного соединения Int5.2, примеры, такие как пример 02.2 - пример 02.4, получали аналогично методике получения примера 02.1.
Пример 02.2
3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)бензамид
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.43 (t, 3H), 3.27-3.34 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 2Н), 4.17 (q, 2Н), 4.46 (d, 2Н), 4.71 (t, 1Н), 7.08-7.17 (m, 2Н), 7.30-7.38 (m, 2Н), 7.47-7.54 (m, 2Н), 7.69 (d, 1Н), 7.88-8.04 (m, 5Н), 8.21 (s, 1H), 8.28-8.35 (m, 2Н), 9.12 (t, 1H), 9.28 (d, 1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int5.2; 4-бром-3-этокси^-(2-гидроксиэтил)бен-замид (Int11.5)
Пример 02.3
3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(1 -гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бензамид
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.29 (s, 6H), 1.42 (t, 3H), 3.43-3.53 (m, 2Н), 4.18 (q, 2Н), 4.45 (d, 2Н), 4.87-4.96 (m, 1Н), 7.07-7.18 (m, 2Н), 7.28-7.51 (m, 5Н), 7.68 (d, 1Н), 7.87-8.05 (m, 5Н), 8.19 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.26 (d, 1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int5.2; 4-бром-3-этокси-^(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бензамид (Int11.7)
Пример 02.4
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.]= 3.29-3.36 (m, 2Н), 3.43-3.53 (m, 2H), 4.45 (d, 2Н), 4.68-4.77 (m, 1Н), 4.90 (q, 2Н), 7.06-7.19 (m, 2Н), 7.29-7.40 (m, 2Н), 7.56-7.74 (m, 3H), 7.85-8.07 (m, 5Н), 8.24-8.39 (m, 3H), 9.12 (t, 1H), 9.24-9.33 (m, 1Н).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int5.2; 4-бром^-(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид (Int12.3).
Пример 02.5
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метоксибензамид
К перемешиваемой суспензии Int5.2 (100 мг) в толуоле (3.0 мл) и NMP (1.5 мл) добавляли Int10.4 (167 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг) и X-Phos (13 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (294 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этилацетата с получением 72 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.08 (s, 6H), 3.23 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.45 (d, 2Н), 4.58 (s, 1Н), 7.07-7.20 (m, 2Н), 7.30-7.38 (m, 2Н), 7.49-7.57 (m, 2Н), 7.69 (d, 1Н), 7.86-8.05 (m, 5Н), 8.16 (t, 1Н), 8.26-8.39 (m, 2Н), 9.07-9.17 (m, 1Н), 9.27 (d, 1H).
Исходя из промежуточного соединения Int5.2, примеры, такие как пример 02.6 - пример 02.7, получали аналогично методике получения примера 02.5.
Пример 02.6
№(4-фторбензил)-4-(2-{ [2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино } [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-a]mq№ дин-6 -ил)бензамид
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 3.17 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 7.08-7.18 (m, 2Н), 7.317.38 (m, 2Н), 7.43 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.88-8.00 (m, 4Н), 8.03 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.25-9.32 (m, 1Н).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int5.2; 1-бром-2-метокси-4-(метилсульфонил)бен-зол (Int10.11)
Пример 02.7
3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензамид
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.08 (s, 6H), 1.43 (t, 3H), 3.23 (d, 2H), 4.18 (q, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.57 (s, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.85-8.06 (m, 5H), 8.14 (t, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.12 (t, 1Н), 9.27 (d, 1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int5.2; 4-бром-3-этокси-^(2-гидрокси-2-метилпропил)бензамид (Int11.6)
Пример 02.8
К перемешиваемой суспензии Int5.2 (250 мг) в толуоле (6.5 мл) и NMP (3.0 мл) добавляли Int10.5 (314 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (57 мг) и X-Phos (34 мг), и колбу дважды дегазировали
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(1-гидрок-си-2-метилпропан-2-ил)-3-метоксибензамид
и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (734 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этил-ацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой с последующей хроматографией на силикагеле давала 210 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.28 (br. s., 6H), 3.50 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.46 (d, 2Н), 4.94 (t, 1Н), 7.09-7.17 (m, 2Н), 7.31-7.37 (m, 2Н), 7.38-7.43 (m, 2Н), 7.47 (dd, 1Н), 7.68 (dd, 1Н), 7.87-8.05 (m, 5Н), 8.24-8.34 (m, 2Н), 9.12 (t, 1Н), 9.26 (dd, 1H).
Пример 02.9
N-{2-[ацетил(метил)амино]этил}-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a] пиридин -2-ил)амино] -3 -метокси-Ы-метилбензамид
Исходя из промежуточного соединения Int5.2 и ^{2-[ацетил(метил)амино]этил}-4-бром-3-метокси-N-метилбензамида (lnt10.8), пример 02.9 получали аналогично методике получения примера 02.8.
1Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.97 (s, 3H), 2.72-3.15 (m, 6H), 3.55 (br. d, 4Н), 3.96 (s, 3H), 4.52 (d, 2Н), 7.00-7.07 (m, 2Н), 7.10-7.18 (m, 2Н), 7.36-7.44 (m, 2Н), 7.68 (d, 1Н), 7.90 (d, 2Н), 7.96-8.06 (m, 4Н), 8.33 (d, 1H), 8.89 (t, 1H), 9.18 (s, 1H).
Пример 02.10
N-(2-этоксиэтил)-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино] -3 -метоксибензамид
К перемешиваемой суспензии Int5.2 (100 мг) в толуоле (3.0 мл) и NMP (0.3 мл) в герметическом сосуде добавляли Int10.6 (125 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (23 мг), X-Phos (13 мг), и трет-бутилат натрия (133 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 130°C на масляной бане в течение 2 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали смесью ДХМ и метанола (100:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофа-зой давала твердое вещество, которое растирали с горячим этанолом с получением 70 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.09 (t, 3H), 3.34-3.50 (m, 6H), 3.91 (s, 3H), 4.45 (d, 2Н), 7.13 (t, 2Н), 7.34 (dd, 2Н), 7.47-7.56 (m, 2Н), 7.69 (d, 1H), 7.87-8.05 (m, 5Н), 8.29-8.35 (m, 2Н), 8.40 (t, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.28 (s, 1H).
Пример 02.11
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-метил-N- [2-(метиламино)этил] бензамид
К перемешиваемой суспензии примера промежуточного соединения Int16.2 (65 мг) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0.5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. До достижения значения pH 9 добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования. Очистка с помощью хроматографии на силикагеле с аминофазой давала 38 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-dfe детектированные сигналы): 5 [м.д.]= 2.30 (s, 3H), 2.69-2.76 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 7.04-7.18 (m, 4Н), 7.41 (dd, 2Н), 7.68 (d, 1Н), 7.90 (d, 2Н), 7.96-8.06 (m, 4Н), 8.31 (d, 1H), 8.84-8.91 (m, 1Н), 9.18 (s, 1Н).
К перемешиваемой суспензии Int5.2 (100 мг) в толуоле (3.0 мл) и NMP (1.3 мл) добавляли Int11.11 (176 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (16 мг) и X-Phos (9 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (294 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилаце-татом и метанолом (10:1). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли этанол (5 мл) и 2н. соляную кислоту (1 мл), и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли полунасыщенный раствор бикарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с диизопропиловым эфиром с получением 27 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.40 (t, 3H), 2.96 (br. s., 3H), 3.32-3.63 (m, 4Н), 4.13 (q, 2Н), 4.45 (d, 2Н), 4.79 (br. s., 1Н), 6.99-7.08 (m, 2Н), 7.13 (t, 2Н), 7.34 (dd, 2Н), 7.67 (d, 1Н), 7.86-8.05 (m, 5Н), 8.13 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.26 (s, 1H).
Пример 02.13
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-метилбензамид
К перемешиваемой суспензии Int5.2 (90 мг) в толуоле (3.0 мл) и NMP (0.4 мл) добавляли 4-бром-3-метокси^-метилбензамид (104 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (14 мг) и X-Phos (8 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение 5 мин при к.т. Добавляли порошкообразный фосфат калия (254 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч.
Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле давала твердое вещество, которое растирали с горячим этанолом с получением 95 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 2.80 (d, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.49 (d, 2H), 7.12-7.21 (m, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.48-7.56 (m, 2Н), 7.72 (d, 1H), 7.90-7.98 (m, 2Н), 7.98-8.08 (m, 3H), 8.27-8.38 (m, 3H), 9.15 (t, 1H), 9.31 (d, 1H).
Пример 02.14
N-трет-бутил-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)ами-но] -3 -метоксибензамид
H 3
Исходя из Int5.2 и 4-бром-^трет-бутил-3-метоксибензамида, пример 02.14 получали аналогично методике получения примера 02.13.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.40 (s, 9H), 3.95 (s, 3H), 4.49 (d, 2H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.72 (d, 1Н), 7.90-7.98 (m, 2Н), 7.99-8.07 (m, 3H), 8.29-8.35 (m, 2Н), 9.16 (t, 1H), 9.30 (d, 1H).
Пример 02.15
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-[2-(метилсульфонил)этил]бензамид
Исходя из Int5.2 и Int10.13, пример 02.15 получали аналогично методике получения примера 02.13.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 3.05 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.68 (q, 2Н), 3.95 (s, 3H), 4.49 (d, 2Н), 7.11-7.21 (m, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.49-7.57 (m, 2Н), 7.72 (d, 1Н), 7.91-7.98 (m, 2Н), 7.98-8.08 (m, 3H), 8.37 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.64 (t, 1Н), 9.16 (t, 1H), 9.31 (d, 1H).
Пример 02.16
4-{2-[(2,4-диметоксифенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил}-М-(4-фторбензил)6ензамид
Исходя из Int5.2 и 1-бром-2,4-диметоксибензола, пример 02.16 получали аналогично методике получения примера 02.13.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 3.76 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.48 (d, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.86-7.93 (m, 3H), 7.93-8.03 (m, 4Н), 9.14 (t, 1H), 9.21 (d, 1H).
Пример 02.17
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
Исходя из Int5.2 и Int10.12, пример 02.17 получали аналогично методике получения примера 02.13.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfO: 5 [м.д.]= 3.96 (s, 3H), 4.05-4.17 (m, 2H), 4.49 (d, 2Н), 7.12-7.21 (m, 2Н), 7.34-7.42 (m, 2Н), 7.54-7.65 (m, 2Н), 7.73 (d, 1H), 7.91-7.98 (m, 2Н), 7.99-8.08 (m, 3H), 8.39 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.95 (t, 1H), 9.16 (t, 1H), 9.32 (d, 1H).
Пример 02.18
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(1-гидрок-си-2-метилпропан-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
Исходя из Int5.2 и Int12.5, пример 02.18 получали аналогично методике получения примера 02.13.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.33 (s, 6H), 3.54 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.90-5.00 (m, 3H), 7.127.21 (m, 2Н), 7.34-7.44 (m, 3H), 7.57-7.64 (m, 2Н), 7.73 (d, 1Н), 7.91-7.98 (m, 2Н), 7.99-8.09 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 9.16 (t, 1H), 9.30 (d, 1H).
Пример 02.19
3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-[2-(метилсульфонил)этил]бензамид
Исходя из Int5.2 и Int11. 12, пример 02.19 получали аналогично методике получения примера 02.13.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.43 (t, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.35 (t, 2H), 3.59-3.68 (m, 2Н), 4.17 (q, 2Н), 4.46 (d, 2Н), 7.09-7.19 (m, 2Н), 7.30-7.38 (m, 2Н), 7.45-7.53 (m, 2Н), 7.66-7.72 (m, 1Н), 7.87-7.93 (m, 2Н), 7.96-8.05 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.59 (t, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.27 (d, 1H).
Пример 02.20
N-этил-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксибензамид
Исходя из Int5.2 и 4-бром-^этил-3-метокси-бензамида, пример 013.21 получали аналогично методике получения примера 02.13.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.10 (t, 3H), 3.26 (q, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.45 (d, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.34 (dd, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.88-7.93 (m, 2H), 7.98 (d, 3H), 8.29-8.35 (m, 3H), 9.12 (t, 1H), 9.28 (s, 1H).
Пример 02.21
N-трет-бутил-3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино] бензамид
Исходя из Int5.2 и Int11.3, пример 02.21 получали аналогично методике получения примера 02.13.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.40 (s, 9H), 1.46 (t, 3H), 4.21 (q, 2H), 4.49 (d, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.71 (d, 1Н), 7.90-7.98 (m, 2H), 7.99-8.08 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.16 (t, 1Н), 9.30 (s, 1H).
Пример 02.22
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
Исходя из Int5.2 и Int12.6, пример 02.22 получали аналогично методике получения примера 02.13.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.]= 1.12 (s, 6H), 3.28 (d, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.95 (q, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.63-7.78 (m, 3H), 7.91-7.99 (m, 2Н), 7.99-8.09 (m, 3H), 8.19 (t, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.15 (t, 1Н), 9.31 (s, 1H).
Пример 02.23
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-(2,2,2-трифторэтокси)-М-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
Исходя из Int5.2 и Int12.4, пример 02.23 получали аналогично методике получения примера 02.13. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 4.06-4.20 (m, 2H), 4.49 (d, 2H), 4.95 (q, 2Н), 7.11-7.21 (m,
2Н), 7.33-7.43 (m, 2Н), 7.67-7.78 (m, 3H), 7.92-7.98 (m, 2Н), 7.99-8.09 (m, 3H), 8.38-8.46 (m, 2Н), 8.94 (t,
1H), 9.16 (t, 1H), 9.29-9.35 (m, 1Н). Ссылочный пример 02.24
4-(2-{ [4-(диметиламино)-2-метилфенил]амино } [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фторбен-
зил)бензамид
Исходя из Int5.2 и 4-бром-^^3-триметиланилина, пример 02.24 получали аналогично методике получения примера 02.13.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 2.22 (s, 3H), 2.86 (s, 6H), 4.48 (d, 2H), 6.53-6.64 (m, 2Н), 7.117.20 (m, 2Н), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.84-7.93 (m, 3H), 7.96-8.03 (m, 2Н), 8.24 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 9.12 (t, 1H).
Пример 02.25
4-(2-{[2-этокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фтор-бензил)бензамид
Исходя из Int5.2 и Int 11.15, пример 02.25 получали аналогично методике получения примера 01.32.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.44 (t, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.46 (d, 2Н), 7.05-7.17 (m, 2Н), 7.31-7.38 (m, 2Н), 7.42 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1Н), 7.87-8.05 (m, 5Н), 8.49 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.10 (t, 1H), 9.27 (dd, 1H).
Пример 02.26
4-(2-{[2-этокси-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фторбен-зил)бензамид
Исходя из Int5.2 и Int11.17, пример 02.26 получали аналогично методике получения примера 01.33.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.08 (t, 3H), 1.43 (t, 3H), 3.23 (q, 2H), 4.21 (q, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.06-7.19 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 3H), 7.47 (dd, 1H), 7.72 (d, 1Н), 7.85-8.08 (m, 5Н), 8.50 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.28 (d, 1H).
Пример 02.27
N-(4-фторбензил)-4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло [ 1,5 -а] пиридин-6 -ил)бензамид
Исходя из Int5.2 и Int12.9, пример 02.27 получали аналогично методике получения примера 01.32. 1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 3.17 (s, 3H), 4.46 (d, 2H), 5.00 (q, 2H), 7.06-7.19 (m, 2Н), 7.34 (dd, 2Н), 7.56-7.67 (m, 2Н), 7.73 (d, 1Н), 7.85-8.09 (m, 5Н), 8.50 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.10 (t, 1H), 9.28 (s,
1H).
Пример 02.28
Исходя из Int5.2 и Int17.3, пример 02.28 получали аналогично методике получения примера 01.27. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 3.23 (s, 3H), 4.49 (d, 2Н), 7.13-7.20 (m, 2Н), 7.28 (t, 1Н), 7.357.41 (m, 2Н), 7.71 (d, 1H), 7.78 (dd, 1Н), 7.83 (dd, 1Н), 7.92-7.98 (m, 2Н), 8.00-8.05 (m, 2Н), 8.08 (dd, 1Н),
4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фторбензил)бензамид
8.66 (d, 1Н), 9.14 (t, 1Н), 9.29-9.33 (m, 1Н), 9.51 (s, 1H).
Пример 02.29
4-(2-{[2-(циклопропилокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-]Ч-(4-фторбензил)бензамид
Исходя из Int5.2 и Int18.3, пример 02.29 получали аналогично методике получения примера 01.37.
1Н-ЯМР (500МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 0.83-0.96 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 4.13 (tt, 1Н), 4.50 (d, 2Н), 7.137.21 (m, 2Н), 7.39 (dd, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.76 (d, 1Н), 7.93-8.05 (m, 4Н), 8.07 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.16 (t, 1Н), 9.32 (d, 1H).
Ссылочный пример 03.1
2-фтор-N-(4-фторбензил)-4-[2-({4-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамоил]-2-метоксифенил} амино) [ 1,2,4]триазо ло [ 1,5 -а] пиридин-6-ил] бензамид
К перемешиваемой суспензии Int6.2 (100 мг) в толуоле (4.0 мл) и NMP (1.0 мл) в герметическом сосуде добавляли Int10.5 (119 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (22 мг), X-Phos (13 мг), и порошкообразный фосфат калия (280 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 130°C на масляной бане в течение 2 ч. Добавляли смесь ДХМ и метанола (100:1), твердые вещества удаляли путем фильтрования, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с этилацетатом с получением 40 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 1.29 (s, 6H), 3.49 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (d, 2Н), 4.92 (t, 1Н), 7.08-7.21 (m, 2Н), 7.30-7.51 (m, 5Н), 7.63-7.75 (m, 3H), 7.82 (d, 1Н), 8.02 (dd, 1Н), 8.24-8.37 (m, 2Н), 8.85-8.96 (m, 1Н), 9.32 (d, 1H).
Ссылочный пример 04.1
N-(4-фторбензил)-4-[2-({4-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамоил]-2-метоксифенил}амино) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил] -2-метилбензамид
К перемешиваемой суспензии Int7.2 (100 мг) в толуоле (4.0 мл) и NMP (1.0 мл) в герметическом сосуде добавляли Int10.5 (120 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (22 мг), X-Phos (13 мг), и порошкообразный фосфат калия (282 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 130°C на масляной бане в течение 2 ч. Добавляли смесь ДХМ и метанола (100:1), твердые вещества удаляли путем фильтрования, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала 45 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]=1.29 (s, 6H), 2.39 (s, 3H), 3.49 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.41 (d, 2Н), 4.89-4.97 (m, 1Н), 7.09-7.21 (m, 2Н), 7.31-7.50 (m, 6Н), 7.61-7.73 (m, 3H), 7.96 (dd, 1Н), 8.23-8.35 (m, 2Н), 8.85 (t, 1H), 9.19 (dd, 1H).
Ссылочный пример 04.2
N-(4-фторбензил)-2-метил-4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4] триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)бензамид
Исходя из Int7.2 и Int12.9, пример 04.2 получали аналогично методике получения примера 04.1.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 2.39 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.41 (d, 2H), 5.00 (q, 2Н), 7.09-7.21 (m, 2Н), 7.32-7.40 (m, 2Н), 7.46 (d, 1Н), 7.58-7.76 (m, 5Н), 8.00 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.84 (t, 1H), 9.22 (dd, 1H).
Ссылочный пример 05.1
2-хлор-N-(4-фторбензил)-4-[2-({4-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамоил]-2-метоксифенил} амино) [ 1,2,4]триазо ло [ 1,5 -а] пиридин-6-ил] бензамид
Тн,С СН,
К перемешиваемой суспензии Int8.2 (100 мг) в толуоле (3.0 мл) и NMP (0.3 мл) в герметическом сосуде добавляли Int10.5 (115 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифе-нил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (221 мг), X-Phos (12 мг), и порошкообразный фосфат калия (268 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 100°C на масляной бане в течение 3 ч. Добавляли смесь ДХМ и метанола (100:1), твердые вещества удаляли путем фильтрования, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой с последующей препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой давала твердое вещество, которое перекристаллизовывали из ДХМ и диизопропилового эфира с получением 35 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.]=1.29 (s, 6H), 3.50 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.43 (d, 2Н), 4.92 (t, 1Н), 7.09-7.21 (m, 2Н), 7.34-7.43 (m, 4Н), 7.46 (dd, 1H), 7.53 (d, 1Н), 7.68 (d, 1Н), 7.82 (dd, 1Н), 7.94-8.04 (m, 2Н), 8.25-8.35 (m, 2Н), 9.02 (t, 1H), 9.30 (d, 1H).
Пример 06.1
4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-эток-си-Ы-этилбензамид
К перемешиваемой суспензии Int5.4 (1500 мг) в толуоле (44.0 мл) и NMP (9.0 мл) добавляли 4-бром-3-этокси^-этилбензамид (Int11.4) (1762 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизо-пропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(И) - метил-трет-бутиловый эфир (242 мг) и X-Phos (140 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 мин. Добавляли трет-бутилат натрия (2.35 г), колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду и осажденное твердое вещество выделяли путем фильтрования. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с ДХМ с получением 2.2 г указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 0.16-0.25 (m, 2Н), 0.36-0.45 (m, 2Н), 0.95-1.05 (m, 1Н), 1.10 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 3.14 (t, 2Н), 3.20-3.28 (m, 2Н), 4.17 (q, 2H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.82-8.05 (m, 5H), 8.19 (s, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.62 (t, 1H), 9.27 (d, 1H).
Пример 06.2
К перемешиваемой суспензии Int5.4 (96 мг) в толуоле (3.0 мл) добавляли 4-бром-3-этокси-^этил-№(2-метоксиэтил)бензамид (Int11.9) (206 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-,11'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(И) - метил-трет-бутиловый эфир (13 мг) и X-Phos (8 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь перемешивали в течение
4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-этокси-М-этил-М-(2-метоксиэтил)бензамид
5 мин при к.т. Добавляли трет-бутилат натрия (150 мг), и колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с последующей хроматографией на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали со смесью этилацетата и гексана с получением 62 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОч16): 5 [м.д.]= 0.17-0.25 (m, 2Н), 0.36-0.47 (m, 2Н), 0.92-1.14 (m, 4Н), 1.40 (t, 3H), 3.14 (t, 2Н), 3.23 (s, 3H), 3.31-3.58 (m, 6Н), 4.13 (q, 2Н), 6.93-7.05 (m, 2Н), 7.66 (d, 1Н), 7.85-7.97 (m, 4Н), 8.00 (dd, 1H), 8.13 (s, 1Н), 8.28 (d, 1H), 8.62 (t, 1H), 9.26 (s, 1H).
Пример 06.3
4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-этокси-М-(2-гидроксиэтил)бензамид
К перемешиваемой суспензии Int5.4 (80 мг) в толуоле (4.0 мл) и NMP (1.0 мл) в герметическом сосуде добавляли Int11.5 (112 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (22 мг), X-Phos (13 мг), и порошкообразный фосфат калия (276 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали до 130°C на масляной бане в течение 2 ч. Добавляли смесь ДХМ и метанола (100:1), твердые вещества удаляли путем фильтрования, и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое растирали с горячим этанолом с получением 75 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.]= 0.18-0.24 (m, 2Н), 0.38-0.44 (m, 2Н), 0.96-1.08 (m, 1Н), 1.43 (t, 3H), 3.14 (t, 2Н), 3.30-3.34 (m, 2Н), 3.48 (q, 2H), 4.17 (q, 2Н), 4.69-4.74 (m, 1Н), 7.47-7.54 (m, 2Н), 7.68 (dd, 1H), 7.86-7.98 (m, 4Н), 8.01 (dd, 1Н), 8.21 (s, 1Н), 8.28-8.36 (m, 2Н), 8.62 (t, 1H), 9.28 (dd, 1H).
Пример 06.4
4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
Исходя из промежуточного соединения Int5.4 и 4-бром^-(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси) бензамида (Int12.3), пример 06.4 получали аналогично методике получения примера 06.3.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.]= 0.17-0.24 (m, 2Н), 0.36-0.45 (m, 2Н), 0.96-1.07 (m, 1Н), 3.14 (t, 2Н), 3.30-3.35 (m, 2Н), 3.44-3.52 (m, 2Н), 4.70-4.78 (m, 1Н), 4.90 (q, 2Н), 7.58-7.73 (m, 3H), 7.87-7.98 (m, 4Н), 8.02 (dd, 1H), 8.26-8.37 (m, 3H), 8.63 (t, 1H), 9.29 (dd, 1H).
Исходные вещества: промежуточное соединение Int5.4; 4-бром^-(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид (Int12.3)
Пример 06.5
4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-этил-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид
Предварительно смешивали 4-(2-амино [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(циклопропилметил) бензамид Int5.4 (100 мг, чистота 76%), №этил-4-йод-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамид Int14.2 (111 мг), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил)фенил]палладий(И) (18 мг), X-Phos (12 мг), и трет-бутилат натрия (43.4 мг), и добавляли дегазированный толуол (1.5 мл). Смесь нагревали в течение 6 ч. до 130 Т. Впоследствии добавляли ДХМ, и смесь промывали насыщ. водным раствором карбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, и растворитель
упаривали. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилаце-тат/циклогексан, градиент от 4:1 до 8:1). Продукт растирали со смесью ДХМ/трет-бутил-метиловый эфир/пентан, и собирали с помощью фильтрования с отсасыванием с получением 30 мг (21%) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.]= 0.22-0.28 (m, 2Н), 0.41-0.49 (m, 2Н), 1.00-1.11 (m, 1Н), 1.15 (t, 3H), 3.18 (t, 2Н), 3.26-3.37 (m, 2Н), 4.93 (q, 2H), 7.63 (d, 1Н), 7.66 (s, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 7.90-8.02 (m, 4Н), 8.06 (d, 1H), 8.31 (s, 1Н), 8.32-8.40 (m, 2Н), 8.66 (t, 1H), 9.32 (s, 1H).
Пример 07.1
N-этил-4-[(6-{4-[(3-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксибензамид
Исходя из Int5.8 и 4-бром-^этил-3-метоксибензамида, пример 07.1 получали аналогично методике получения примера 02.13.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.14 (t, 3H), 3.25 - 3.32 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.53 (d, 2Н), 7.04 -7.12 (m, 1Н), 7.12-7.22 (m, 2Н), 7.35-7.43 (m, 1Н), 7.48-7.57 (m, 2Н), 7.72 (d, 1Н), 7.91-8.00 (m, 2Н), 8.008.10 (m, 3H), 8.31-8.40 (m, 3H), 9.19 (t, 1H), 9.32 (s, 1H).
Ссылочный пример 08.1
N-(4-фторбензил)-4-[2-({4-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)карбамоил]-2-метоксифенил}амино) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил] -2-метоксибензамид
К перемешиваемой суспензии Int9.2 (100 мг) в толуоле (3.0 мл) и NMP (1.0 мл) добавляли Int10.5 (115 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил)[2-(2-аминоэтил) фенил]палладий(П) - метил-трет-бутиловый эфир (21 мг) и X-Phos (12 мг), и порошкообразный фосфат калия (271 мг). Колбу дважды дегазировали и обратно заполняли аргоном. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с амино-фазой с последующей препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой давала 200 мг указанного в заголовке
соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-16): 5 [м.д.]= 1.29 (s, 6H), 3.49 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.47 (d, 2Н), 4.92 (t, 1Н), 7.04-7.19 (m, 2Н), 7.30 - 7.54 (m, 7Н), 7.68 (d, 1Н), 7.82 (d, 1Н), 8.02 (dd, 1Н), 8.25-8.34 (m, 2Н), 8.74 (t, 1H), 9.33 (s, 1H).
Ссылочный пример 09.1
N-(4-фторбензил)-2-метокси-4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло [ 1,5 -а] пиридин-6 -ил)бензамид
Исходя из Int9.2 и Int 10.11, пример 09.1 получали аналогично методике получения примера 01.32.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-а6): 5 [м.д.]= 3.17 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.47 (d, 2Н), 7.08-7.18 (m, 2Н), 7.30-7.39 (m, 2Н), 7.40-7.47 (m, 2Н), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.74 (t, 1H), 9.35 (d, 1H).
Пример 10.1
2-(2,4-дифторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a] пиридин -6-ил)фенил]ацетамид
Исходя из Int3.6 и Int10.11, пример 10.1 получали аналогично методике получения примера 01.32.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМССк16): 5 [м.д.]= 3.16 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.98-7.08 (m, 1Н), 7.19 (td, 1Н), 7.37-7.47 (m, 2Н), 7.52 (dd, 1Н), 7.61-7.79 (m, 5Н), 7.93 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.31 (s, 1H).
Пример 11.1
]Ч-(2,4-дифторбензил)-4-(2-{ [2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пи-ридин-6-ил)бензамид
Исходя из Int5.7 и Int10.11, пример 11.1 получали аналогично методике получения примера 1.27.
1Н-ЯМР (400М Гц, ДМСС-16): 5 [м.д.]= 3.20 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.51 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.92 - 7.98 (m, 2Н), 7.99-8.09 (m, 3H), 8.52 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.11 (t, 1H), 9.31 (s, 1H).
Следующие примеры получали аналогично методикам, описанным выше:
Пример
Название
1НЯМР
Структура
Пример 12.01
4-{[6-(4-{[(4-
фторфенил)ацетил]амино]фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-М-(2-метоксиэтил)бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-di): 6 [м.д.] . 3.28 (S,
ЗН), 3.39 - 3.53 (m, 4Н), 3.68 (s, 2Н), 3.95 (s,
ЗН), 7.12-7.22 (т, 2Н),
7.33 - 7.43 (т, 2Н), 7.50 - 7.58 (т, 2Н), 7.67
(d, 1Н), 7.74 (q, 4H), 7.94 (dd, 1Н), 8.30 {S,
1Н), 8.34 (d, 1H), 8.42 (t, Ш),
9.14 (d,1H), 10.32 (s, 1Н).
-"ф ч
568.6
Пример 12.02
4-{[6- <4-{[(4-
фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-M7i]aMHHO}-3-MeTOKCH-N,N-диметилбензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dj): б [М.Д.] - 2.99 (S, 6H), 3.68 (s, 2Н), 3.91 (s, ЗН), 7.01 - 7.11 (т, 2Н), 7.12 - 7.22 (т, 2Н), 7.31 - 7.43 (т, 2Н), 7.66 (d, 1Н), 7.69 - 7.80 (т, 4Н), 7.93 (dd, 1H), 8.20 (5, 1Н), 8.32 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.30 (s, 1Н).
-•тф Ч
сн,
538.6
Пример 12.03
4-{[6-(4-{[(4-
фторфенил)ацетил]амино]фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-М-[2-(метилсульфонил)этил)бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d(): б [м.д.] = 3.04 (S, ЗН), 3.39 (t, 2H), 3.62 - 3.74 (т, 4Н), 3.95 (S, ЗН), 7.16 (t, 2H), 7.38 (dd, 2Н), 7.48 - 7.57 (т, 2Н), 7.63 - 7.80 (т, 5Н), 7.94 (dd, 1Н), 8.28 -8.41 (т, 2Н), 8.61 (t, 1Н), 9,13 (s, 1Н), 10.30 (S, 1Н).
616.7
Пример 12.04
4-?[6-(4-{[(4.
фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино]-3-метоксибензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-ds): б [м.д.] ¦ 3.68 (S, 2Н), 3.94 (5, ЗН), 7.11 - 7.20 (т, 2Н), 7.23 (br. s., 1Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.51 ¦ 7.61 <т, 2Н), 7.64 - 7.80 (т, 5Н), 7.88 (br. 5., 1Н), 7.95 (dd, 1Н), 8.28 -8.38 (т, 2Н), 9.16 (s, 1Н), 10.32 (s, 1Н).
*-ф Ч
510.5
Пример 12.05
М-(2-фторэтил)-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил )а цетил ]амино}фенил) [ 1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксибензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dt): б [м.д.] = 3.50 -
3.58 (т, 1Н), 3.61 (d, 1Н), 3.68 (s, 2Н), 3.95 (S,
ЗН), 4.49 (t, 1Н), 4.61 (t, 1Н), 7.17 (t, 2Н),
7.38 (dd, 2Н), 7.50 - 7.61 (т, 2Н), 7.64 - 7.81
(т, 5Н), 7.95 (dd, 1Н), 8.29 - 8.40 (т, 2Н),
8.59 (t, 1Н), 9.15 (s, 1Н), 10.32 (s, 1Н).
¦orj Ч
556.6
Пример 12.06
А/-этил-4-[[6-(4-[[ <4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-о]пиридин-2-ил]амино]-3-метокси-М-метилбензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): б [м.д.] - 1.13 (t, ЗН), 2.95 (S, ЗН), 3.35 - 3.49 (т, 2Н), 3.68 (S, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 6.99 - 7.09 (т, 2Н), 7.16 (t, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.66 (d, 1Н), 7.69 ¦ 7.81 (т, 4Н), 7.93 (dd, 1Н), 8.22 (s, 1Н), 8.31 (d, 1Н), 9.12 (s, 1Н), 10.31 (s, 1Н).
¦оф ч
сн,
552.6
Пример 12.07
N- (2,2-дифторэтил )-4-{[6- (4-{[(4-фторфенил (ацетил ]амино}фенил)[ 1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}- 3-метоксибензамид
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-(16): 5 [м.д.] = 3.68 (s, 4Н), 3.95 (s, ЗН), 5.95 - 6.30 (m, 1Н), 7.12 -7.21 (т, 2Н(, 7.32 - 7.42 (т, 2Н(, 7.50 - 7.62 (т, 2Н), 7.65 - 7.80 (т, 5Н(, 7.95 (dd, 1Н), 8.34-8.41 (т, 2Н), 8.74 (t, 1Н), 9.15 (d, 1Н),
574.6
Пример 12.08
М-[2-(диметиламино)этил]-4-{[6-(4-Ш4-
фторфенил (ацетил ]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-о]пиридин-2-ил]амино}- 3-метокси-N-метилбензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dJ: б [м.д.] - 1.90 • 2.33 (т, 6Н), 2.38 - 2.48 (т, 2Н), 2.91 - 3.04 (т, ЗН), 3.65 - 3.70 (т, 2Н), 3.91 (S, ЗН), 6.99 - 7.08 (т. 2Н), 7.12 - 7.22 (т, 2Н), 7.36 ¦ 7.44 (т, 2Н), 7.66 (d, 1Н), 7.73 (q, 4Н), 7.93 (dd, 1Н), 8.21 - 8.26 (т, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 8.31 (d, 1Н), 9.12 (d, 1Н), 10.32 (s, 1Н).
~'"Ъ г Ч
СН3
595.7
Пример 12.09
4-{[6-(4-{[(4-
фторфенил (ацетил ]аминоЗфенил)[ 1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-М-метил-М-(2,2,2-трифторэтил )бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dt): б [м.д.] • 3.11 (s, ЗН), 3.68 (s, 2Н), 3.93 (S, ЗН), 4.26 - 4.40 (гл, 2Н), 7.06 - 7.12 (т, 2Н), 7.12 - 7.20 (т, 2Н), 7.35 ¦ 7.41 (т, 2Н), 7.64 - 7.69 (т, 1Н), 7.69 -7.78 (т, 4Н), 7.94 (dd, 1Н), 8.29 (s, 1Н), 8.36 (d, 1Н), 9.07 - 9.16 (т, 1Н), 10.30 (s, 1Н).
СН3 F
606.6
Пример 12.10
А/-[2-(диметиламино)этил]-4-{[6-(4-
ЕК4-
фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксибензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] - 2.23 (S, 6Н), 2.46 qt, 2Н), 3.35 - 3.41 (q, 2Н), 3.68 (S, 2Н), 3.95 (S, ЗН), 7.16 (t, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.48 - 7.56 (т, 2Н), 7.67 (d, 1Н), 7.69 - 7.79 (т, 4Н), 7.94 (dd, 1Н), 8.25 - 8.32 (т, 2Н), 8.34 (d, 1Н), 9.13 (s, 1Н), 10.30 (s, 1Н).
••-хб р Ч
581.6
Пример 12.11
4-?[6-(4-?[(4-
фторфенил (ацетил ]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-И-(3-фторпропил)-3-метоксибензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-di): б [м.д.] - 1.83 -2.02 (т, 2Н), 3.34 - 3.43 (т, 2Н), 3.68 (s, 2Н), 3.95 (S, ЗН), 4.47 (t, 1Н), 4.59 (t, 1Н), 7.16 (t, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.50 - 7.56 (т, 2Н), 7.67 (d, 1Н), 7.74 (q, 4Н), 7.94 (dd, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 8.34 (d, 1Н), 8.42 (t, 1Н), 9.13 (d, 1Н), 10.30 (s, 1Н).
570.6
Ссылочн ый
Пример 12.12
N-[4- (2-?[5-фтор-2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамид
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.]- 3.21 ¦ 3.27 (т, ЗН), 3.64 (s, 2Н), 3.91 (S, ЗН), 7.08 -7.17 (т, 2Н), 7.22 (d, 1Н), 7.34 (dd, 2Н), 7.63 -7.79 (т, 5Н), 7.95 (dd, 1Н), 8.42 (d, 1Н), 9.06 (s, 1Н), 9.17 (s, 1Н), 10.28 (s, 1Н).
o=s=o
сн,
563.6
Пример 12.13
2-(4-фторфенил)-М-[4-(2-{[2-метокси-4-
(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил )фенил]ацетамид
'Н-ЯМР (300 МГц, flMCO-d6): б [м.д.]- 2.71 (S, ЗН), 3.64 (s, 2Н), 3.93 (S, ЗН), 7.07 - 7.17 (т, 2Н), 7.21 - 7.40 (т, 4Н), 7.59 - 7.77 (т, 5Н), 7.89 (d, 1Н), 8.33 (s, 1Н), 8.41 (d, 1Н), 9.09 (d, 1Н), 10.28 (s, 1Н).
-"ф ч
529.6
Ссылочн ый
Пример 12.14
М-[4-(2-?[5-фтор-2-метокси-4-(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил (фенил]-2-(4-фторфенил (ацетамид
'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб): б [м.д.]- 2.79 (S, ЗН), 3.64 (s, 2Н), 3.92 (S, ЗН), 7.07 - 7.18 (т, 2Н), 7.23 (d, 1Н), 7.29 - 7.41 (т, 2Н), 7.61 -7.76 (т, 5Н), 7.93 (dd, 1Н), 8.32 (d, 1Н), 8.72 (s, 1Н), 9.14 (d, 1Н), 10.28 (s, 1Н).
547.6
Ссылочн ый
Пример 12.15
N-[4-(2-Ј[4-(mpem-бутилсул ьфамоил )-2-метоксифенил]амино}[1,2,4]триазо ло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] - 1.14 (s, 9Н), 3.68 (s, 2Н), 3.95 (S, ЗН), 7.10 - 7.21 (т, ЗН), 7.29 - 7.48 (т, 4Н), 7.64 (d, 1Н), 7.68 -7.80 (т, 4Н), 7.89 - 7.98 (т, 1Н), 8.35 (s, 1Н), 8.73 (d, 1Н), 9.00 (s, 1Н), 10.30 (s, 1Н).
"лЧОк
-•¦-ф ч
o=s=o
> CHS CHj
602.7
Ссылочн ый
Пример 12.16
М-(4-{2-[{4-[[этил{1 -гидрокси-2-метил пропан- 2-ил )амино]метил]-2-метоксифенил)амино][1,2,4]триазо ло[1,5-а]пиридин-6-ил}фенил)-2-(4-фторфенил)ацетамид
'Н-ЯМР (300МГц, ДМСОЧ): б [м.д.]- 0.82 (t, ЗН), 1.01 (br. s., 6Н), 2.60 (br. s., 2Н), 3.27 (S, 2Н), 3.64 (s, 4Н), 3.83 (S, ЗН), 4.25 (br. 1Н), 6.92 (br. s., 1Н), 7.02 (br. 5., 1Н), 7.13 (t, 2Н), 7.34 (dd, 2Н), 7.57 (d, 1Н), 7.62 - 7.76 (т, 4Н), 7.79 • 7.92 (т, 2Н), 8.06 (br. s., 1Н), 9.04 (s, 1Н), 10.28 (s, 1Н).
-¦^ 4
596.7
Ссылочн ый
Пример 12.17
2-(4-фторфенил)-М-[4-(2-{[4-(2-гидроксипропан-2- ил (-2-метоксифенил]амино}[1,2,4]триазо ло[1,5-о]пиридин-6-ил )фенил] ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): б [м.д.]. 1.41 (S, 6Н), 3.61 - 3.68 (т, 2Н), 3.85 (S, ЗН), 4.89 (S, 1Н), 6.98 (dd, 1Н), 7.09 - 7.16 (т, ЗН), 7.30 -7.37 (т, 2Н), 7.57 (d, 1Н), 7.64 - 7.74 (т, 4Н), 7.83 (s, 1Н), 7.86 (dd, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 9.03 (d, 1Н), 10.25 (s, 1Н).
н.с^Кон
CH,
525.6
Пример 12.18
М-(4-{2-[(2,4-
диметоксифенил)амино][1,2,4]триа золо[1,5-а]пиридин-6-ил}фенил)-2-(4-фторфенил (ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-dt): б [м.д.] . 3.67 (S, 2Н), 3.75 (S, ЗН), 3.84 (S, ЗН), 6.54 (dd, 1Н), 6.64 (d, 1Н), 7.11 - 7.20 (т, 2Н), 7.31 - 7.41 (т, 2Н), 7.51 - 7.60 (т, 1Н), 7.66 - 7.77 (т, 4Н), 7.80 (s, 1Н), 7.87 (dd, 1Н), 7.96 (d, 1Н), 9.03 (d, 1Н), 10.30 (s, 1Н).
--•ф 4
497.5
Пример 12.19
3-этокси-А/-этил-4-?[6-(4-?[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино]-М-метилбензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] - 1.12 (t, ЗН), 1.43 (t, ЗН), 2.94 (S, ЗН), 3.35 - 3.49 (т, 1Н), 3.68 (s, 2Н), 4.17 (q, 2Н), 6.98 - 7.08 (т, 2Н), 7.11 - 7.22 (т, 2Н), 7.34 - 7.43 (т, 2Н), 7.65 (d, 1Н), 7.69 - 7.79 (т, 4Н), 7.94 (dd, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 8.32 (d, 1Н), 9.12 (d, 1Н), 10.31 (s, 1Н).
.лЧ <> к
сн3
566.6
Пример 12.20
N- [2- (диметиламино )этил]- 3-этокси-4-?[6-(4-{[(4-
фторфенил (ацетил ]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): 5 [м.д.] - 1.46 (t, ЗН), 2.21 (s, 6Н), 2.43 (t, 2Н), 3.37 (q, 2Н), 3.68 (q, 2Н), 4.20 (q, 2Н), 7.16 (t, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.48 - 7.54 (т, 2Н), 7.67 (d, 1Н), 7.70 - 7.81 (т, 4Н), 7.95 (dd, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 8.26 (t, 1Н), 8.34 (d, 1Н), 9.11 - 9.16 (т, 1Н), 10.31 (s, 1Н).
595.7
Пример 12.21
4-{[6-(4-?[(4-
фторфенил )ацетил]амино]фенил)[ 1
,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-
ил]амино}-М-[2-
(метилсул ьфонил )этил] -3- (2,2,2-трифторэтокси )бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): 5 [м.д.] - 3.05 (S, ЗН), 3.39 (t, 2Н), 3.63 - 3.76 (т, 4Н), 4.92 (q, 2Н), 7.16 (t, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.60 - 7.79 (т, 7Н), 7.96 (dd, 1Н), 8.30 (s, 1Н), 8.39 (d, 1Н), 8.62 (t, 1Н), 9.14 (5, 1Н), 10.30 (s, 1Н).
;^*тб ч
684.7
Пример 12.22
4-?[6- <4-{[(4-
фторфенил )ацети л]амин оЗфенил )[1 2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-М-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси )бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): 5 [м.д.] " 1.33 (S, 6Н), 3.54 (d, 2Н), 3.68 (s, 2Н), 4.89 - 5.01 (т, ЗН), 7.11 - 7.21 (т, 2Н), 7.35 - 7.41 (т, ЗН), 7.56 - 7.61 (т, 2Н), 7.68 (d, 1Н), 7.70 - 7.79 (т, 4Н), 7.95 (dd, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 8.34 (d, 1Н), 9.13 (s, 1Н), 10.30 (s, 1Н).
ун,с CHj
650.6
Пример 12.23
N- [2- (диметиламино )этил ] -4-{[6- (4-Ц <4-
фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-о]пиридин-2-ил]амино}-3-(2,2,2-трифторэтокси )6ензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] - 2.21 (S, 6Н), 2.44 (t, 2Н), 3.38 (q, 2Н), 3.68 (s, 2Н), 4.92 (q, 2Н), 7.09 - 7.24 (т, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.58 - 7.84 (т, 7Н), 7.95 (dd, 1Н), 8.22 - 8.33 (т, 2Н), 8.37 (d, 1Н), 9.14 (d, 1Н), 10.31 (S, 1Н).
649.6
Пример 12.24
2-(4-фторфенил)-М-[4-(2-{[4-;метилсульфинил (-2- (2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4] триазоло[1,5-о]пиридин-6-ил)фенил]ацетамид
'Н-ЯМР (300МГц, flMCO-d6): б [м.д.]- 2.72 (S, ЗН), 3.64 (s, 2Н), 4.95 (q, 2Н), 7.07 - 7.17 (т, 2Н), 7.30 - 7.41 (т, ЗН), 7.47 (d, 1Н), 7.61 -7.76 (т, 5Н), 7.92 (dd, 1Н), 8.29 (s, 1Н), 8.43 (d, 1Н), 9.10(s, 1Н), 10.28 (s, 1Н).
597.6
Пример 12.25
4-{[6-(4-?[(4-
фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-о]пиридин-2-ил]амино}-3-
(трифторметокси)бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.]. 3.64 (S, 2Н), 7.09 - 7.17 (т, 2Н), 7.30 - 7.41 (т, ЗН), 7.64 - 7.76 (т, 5Н), 7.83 (br. s, 1Н), 7.88 (dd, 1Н), 7.93 (dd, 1Н), 7.98 (br. s., 1Н), 8.48 (d, 1Н), 9.11 (d, 1Н), 9.70 (s, 1Н), 10.30 (s, 1Н).
564.5
Пример 12.26
N- [4- (2-?[2- (дифторметокси )-4-пропан-2-
илсул ьфонил )фенил]амино}[1,2,4]т зиазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил )ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] - 1.18 (d, 6Н), 3.35 - 3.47 (т, 1Н), 3.68 (s, 2Н), 7.16 (t, 2Н), 7.27 (t, 1Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.60 (s, 1Н), 7.68 - 7.81 (т, 6Н), 7.98 (dd, 1Н), 8.68 (d, 1Н), 9.15 (s, 1Н), 9.51 (s, 1Н), 10.31 (s, 1Н).
Ттф Ч
сн,
609.6
Пример 12.27
*/-[4-(2-{[2- <дифторметокси)-4-фторфенил]аминоЗ[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил )ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): 5 [м.д.] - 3.67 (s, 2Н), 7.01 (s, 1Н), 7.11 - 7.18 (т, 4Н), 7.20 (1Н, t), 7.34 - 7.43 (т, 2Н), 7.62 (dd, 1Н), 7.68 -7.78 (т, 4Н), 7.90 (dd, 1Н), 8.17 - 8.28 (т, 1Н), 8.70 (s, 1Н), 9.06 (d, 1Н), 10.29 (s, 1Н).
'Гтф Ч
521.5
Пример 12.28
4-?[6-(4-?[(4-
фторфенил )ацетил ]амино}фенил}[ 1
,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-
ил]амино}-3-метилбензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] - 2.36 (s, ЗН), 3.68 (s, 2Н), 7.12 - 7.23 (т, ЗН), 7.34 -7.43 (т, 2Н), 7.64 (d, 1Н), 7.68 - 7.84 (т, 7Н), 7.92 (dd, 1Н), 8.14 (d, 1Н), 8.74 (s, 1Н), 9.10 (d, 1Н), 10.31 (s, 1Н).
"6 ч
494.5
Пример 12.29
4-?[6-(4-[[(4-
фторфенил (ацетил ]амино]фенил)[ 1 2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}- З-метил-N- (2,2,2-трифторэтил )бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] ¦ 2.38 (S, ЗН), 3.65 - 3.72 (т, 2Н), 3.99 - 4.15 (т, 2Н), 7.11 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.65 (d, 1Н), 7.69 - 7.80 (т, 6Н), 7.93 (dd, 1Н), 8.21 (d, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.88 (t, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 10.32 (s, 1Н).
"хЬ Ч
576.6
Пример 12.30
Л/-(2-фторЭтил)-4-?[6-(4-{[(4-фторфенил (ацетил] амино}фенил) [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]аминоЗ-3-метилбензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] - 2.37 (5, ЗН), 3.52 (q, 1Н), 3.59 (q, 1Н), 3.68 (s, 2Н), 4.48 (t, 1Н), 4.60 (t, 1Н), 7.16 (t, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.64 (d, 1Н), 7.68 - 7.80 (т, 6Н), 7.92 (d, 1Н), 8.16 (d, 1Н), 8.48 (t, 1Н), 8.73 (s, 1Н), 9.09 (s, 1Н> , 10.29 (s, 1Н).
-¦л ч
540.6
Пример 12.31
4-?[6-(4-?[(4-
фторфенил)ацетил]амино]фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-М,М,3-триметилбензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): d [м.д.]. 2.31 (s, ЗН), 2.94 (s, 6Н), 3.64 (s, 2Н), 7.09 - 7.16 (m, 2Н), 7.18 - 7.24 (т, 2Н), 7.30 - 7.38 (т, 2Н), 7.58 (d, 1Н), 7.64 - 7.74 (т, 4Н), 7.86 (dd, 1Н), 8.00 - 8.07 (т, 1Н), 8.63 (s, 1Н), 8.95 - 9.07 (т, 1Н), 10.25 (s, 1Н).
СН3
522.6
Пример 12.32
2- (4-фторфенил )-N- [4- (2-{[2-метил-
(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил )фенил]ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с1б): б [м.д.] = 2.43 (S, ЗН), 3.15 (s, ЗН), 3.68 (s, 2Н), 7.16 (t, 2Н), 7.31 - 7.43 (m, 2Н), 7.65 - 7.82 (т, 7Н), 7.95 (dd, 1Н), 8.37 (d, 1Н), 9.03 (s, 1Н), 9.12 (d, 1Н), 10.32 (s, 1Н).
529.6
Пример 12.33
2- (4-фторфенил )-N- [4- (2-{[2-метил-
(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]ацетамид
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ): б [м.Д.] = 2.40 (s, ЗН), 2.72 (s, ЗН), 3.67 (s, 2Н), 7.12 - 7.22 (т, 2Н> , 7.33 - 7.42 (т, 2Н), 7.47 - 7.54 (т, 2Н), 7.63 (d, 1Н), 7.68 - 7.79 (т, 4Н), 7.91 (dd, 1Н), 8.19 - 8.26 (т, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 9.08 (d, 1Н), 10.31 (s, 1Н).
-О*
О* > сн1
513.6
Ссылочн ый
Пример 12.34
2-(4-фторфенил )-N-{4-[2-([2-метил-
[(метилсульфонил)амино]фенил}ам ино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6- ил]фенил}ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, flMC0-d6): б [м.д.] = 2.27 (s, ЗН), 2.94 (s, ЗН), 3.67 (s, 2Н), 7.01 - 7.08 (т, 2Н), 7.16 (t, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.55 (d, 1Н), 7.71 (s, 4Н), 7.77 (d, 1Н), 7.85 (dd, 1Н), 8.49 (s, 1Н), 9.00 (d, 1Н), 9.40 (br. s., 1Н), 10.28 (s, 1Н).
-ф ч
HN //°
544.6
Пример 12.35
2- (4-фторфенил )-N- (4-{2- [ (4-метокси-2-
метилфен ил (амино] [1,2,4]триазоло
[1,5-а]пиридин-6-
ил}фенил)ацетамид
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): б [м.д.] = 2.24 (s, ЗН), 3.67 (s, 2Н), 3.73 (s, ЗН), 6.75 (dd, 1Н), 6.79 (d, 1Н), 7.09 - 7.21 (т, 2Н), 7.32 - 7.43 <т, 2Н), 7.47 - 7.53 (т, 1Н), 7.55 (d, 1Н), 7.70 (S, 4Н), 7.82 (dd, 1Н), 8.33 (s, 1Н), 8.97 (d, 1Н), 10.30 (s, 1Н).
• <ф ч
481.5
Ссылочн ый
Пример 12.36
N- [4- (2-{[4- (диметиламино)-2-метилфенил]амино}[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил )ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds): б [м.д.] = 2.21 (s, ЗН), 2.85 (s, 6Н), 3.67 (s, 2Н), 6.53 - 6.63 (т, 2Н), 7.11 - 7.21 <т, 2Н), 7.33 - 7.42 (т, ЗН), 7.47 (dd, 1Н> , 7.69 (s, 4Н), 7.80 (dd, 1Н), 8.17 (s, 1Н), 8.93 (d, 1Н), 10.28 (S, 1Н).
494.6
Пример 12.37
И-этил-5-{[6-(4-{[(4-
фторфенил (ацетил ]амино}фенил)[ 1
,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-
ил]амино}-4-метилпиридин-2-
карбоксамид
'Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-ds): б [м.д.]= 1.09 (t, ЗН), 2.37 (s, ЗН), 3.19 - 3.35 (т, 2Н), 3.64 (s, 2Н), 7.06 - 7.19 (т, 2Н), 7.30 - 7.39 (т, 2Н), 7.61 (d, 1Н), 7.64 - 7.75 (т, 4Н), 7.82 (s, 1Н), 7.89 (dd, 1Н), 8.56 (t, 1Н), 9.03 (d, 1Н), 9.09 (s, 1Н), 9.19 (s, 1Н), 10.27 (s, 1Н).
523.6
Пример 12.38
5-{[6-(4-{[(4-
фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амино}-4-метил -N- (2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-карбоксамид
'Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-de): б [м.д.]= 2.39 (s, ЗН), 3.64 (s, 2Н), 3.94 - 4.15 (т, 2Н), 7.07 -7.19 (т, 2Н> , 7.28 - 7.38 (т, 2Н), 7.63 (d, 1Н), 7.65 - 7.75 (т, 4Н), 7.86 - 7.94 (т, 2Н), 9.02 -9.12 (т, 2Н), 9.18 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 10.28 (s, 1Н).
577.5
Пример 12.39
^[4-(2-{[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил> фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ds): 5 [м.д.] = 3.22 ($, ЗН), 3.68 (s, 2Н), 7.11 - 7.22 (т, 2Н), 7.33 -7.43 (т, 2Н), 7.69 - 7.81 (т, 7Н), 7.97 (dd, 1Н), 8.60 (t, 1Н), 9.15 (dd, 1Н), 9.98 (s, 1Н), 10.32 (s, 1Н).
'XJ Ч
533.6
Пример 12.40
2-(4-фтор-3-метилфенил)-/*/-[4-(2-[[2-метокси-4-
(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]ацетамид
1 Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): б [м.д.]= 2.22 (d, ЗН), 3.18 (s, ЗН), 3.62 (s, 2Н), 3.99 (s, ЗН), 7.04 - 7.12 (т, 1Н), 7.14 - 7.20 (т, 1Н), 7.23 (d, 1Н), 7.45 (d, 1Н), 7.54 (dd, 1Н), 7.65 - 7.79 (т, 5Н), 7.95 (dd, 1Н> , 8.51 (d, 1Н), 8.62 (s, 1Н), 9.13 (d, 1Н), 10.26 (s, 1Н).
o=s-си,
559.6
Пример 12.41
2- <4-хлорфенил)-М-[4-(2-[[2-метокси-4-
(метилсульфонил)фенил]амино)[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]ацетамид
'Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-d*): б [м.д.]= 3.16 (s, ЗН), 3.65 (s, 2Н), 3.95 (s, ЗН), 7.29 - 7.40 (т, 4Н), 7.42 (d, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.61 - 7.80 (т, 5Н), 7.93 (dd, 1Н), 8.48 (d, 1Н), 8.62 (s, 1Н), 9.11 (d, 1Н), 10.29 (s, 1Н).
0=S-CH,
562.0
Пример 12.42
г/-[4-(2-[[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-фенилацетамид
'Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-а6): б [м.д.]= 3.16 (S, ЗН), 3.64 (s, 2Н), 3.95 (s, ЗН), 7.17 - 7.35 (т, 5Н), 7.42 (d, 1Н), 7.51 (dd, 1Н), 7.62 - 7.78 (т, 5Н), 7.93 (dd, 1Н), 8.48 (d, 1Н), 8.62 (S, 1Н), 9.11 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
0=S-СИ,
527,6
Пример 12.43
4-[(6-{4-[(4-
фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-о]пиридин-2-ил (амино]- 3-метоксибензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^б): б [м.д.] = 3.94 (s, ЗН), 4.49 (d, 2Н), 7.09 - 7.20 (т, 6Н), 7.23 (br. s" 1Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.52 - 7.61 (т, 2Н), 7.72 (d, 1Н), 7.88 (br. s., 1Н), 7.92 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.08 (т, ЗН), 8.32 - 8.39 (т, 2Н), 9.15 (t, 1Н), 9.32 (d, 1Н).
--•ф ч
510.5
Пример
МАЛ
4-[(6-[4-[(4-
фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил )амино]- З-метокси-N- (2-метоксиэтил )бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] - 3.28 (S, ЗН), 3.39 - 3.51 (m, 4Н), 3.95 (S, ЗН), 4.49 (d, 2Н), 7.17 (t, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.50 - 7.59 (гл, 2Н), 7.72 (d, 1Н), 7.90 - 7.98 (m, 2Н), 7.99 -8.10 (т, ЗН), 8.31 - 8.40 (т, 2Н), 8.43 (t, 1Н), 9.15 (t, 1Н), 9.31 (s, 1Н).
568.6
Пример 12.45
4-[(6-{4-[(4-
фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-А/-(2-фторэтил)-3-метоксибензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] - 3.49 -3.68 (т, 2Н), 3.95 (S, ЗН), 4.49 (d, ЗН), 4.61 (t, 1Н), 7.16 (t, 2Н), 7.32 - 7.45 (т, 2Н), 7.50 -7.63 (т, 2Н), 7.72 (d, 1Н), 7.89 - 7.99 (т, 2Н), 7.98 - 8.11 (т, ЗН), 8.32 - 8.44 (т, 2Н), 8.54 -8.68 (т, 1Н), 9.16 (t, 1Н), 9.31 (s, 1Н).
...^ о
556.6
Пример 12.46
4-[(6-H-t(4-
фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил (амино]-3-метокси-М,М-диметилбензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] - 2.99 (S, 6Н), 3.92 (S, ЗН), 4.49 (d, 2Н), 7.04 - 7.10 (т, 2Н), 7.12 - 7.20 (т, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.66 -7.74 (т, 1Н), 7.89 - 7.97 (т, 2Н), 7.97 - 8.07 (т, ЗН), 8.27 (s, 1Н), 8.32 (d, 1Н), 9.13 (t, 1Н), 9.25-9.31 (т, 1Н).
"¦'чЬ Ч
538.6
Пример 12.47
N- (2,2-дифторэтил (-4- [(6-?4- [ (4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил )амино]- 3-метоксибензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] - 3.60 -3.76 (т, 2Н), 3.96 (S, ЗН), 4.49 (d, 2Н), 5.96 -6.29 (т, 1Н), 7.13 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.54 - 7.62 (т, 2Н), 7.73 (d, 1Н), 7.92 -7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.08 (т, ЗН), 8.38 (d, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 8.74 (t, 1Н), 9.15 (t, 1Н), 9.31 (d, 1Н).
-'тф ч
574.6
Пример 12.48
М-[2-(диметиламино)этил]-4-[(6-{4-[(4-
фторбензил(карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил (амино] -3-метоксибензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] - 2.29 (s, 6Н), 2.52 - 2.58 (т, 5Н), 3.41 (q, ЗН), 3.95 (S, ЗН), 4.49 (d, 2Н), 7.12 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.50 - 7.58 (т, 2Н), 7.72 (d, 1Н), 7.91 -7.99 (т, 2Н), 7.99 - 8.08 (т, ЗН), 8.32 - 8.40 (т, ЗН), 9.16 (t, 1Н), 9.31 (d, 1Н).
581.6
Пример 12.49
Н-[2-(диметиламино(этил]-4-[(6-{4-[(4-
фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил (амино] - 3-метокси- Ы-метилбензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] - 1.87 -2.31 (т, 6Н), 2.39 - 2.48 (т, 2Н), 2.98 (S, ЗН), 3.91 (S, ЗН), 4.49 (d, 2Н), 7.01 - 7.08 (т, 2Н), 7.12 ¦ 7.21 (т, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.70 (d, 1Н), 7.90 - 7.97 (т, г"), 7.98 - 8.06 (т, ЗН), 8.26 (s, 1Н), 8.32 (d, 1Н), 9.13 (t, 1Н), 9.28 (d, 1Н).
••-хЬ " Ч
0AN^--4CHj
сн,
595.7
Пример 12.50
4-[(6-{4-[(4-
фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-Л1-(3-фторпропил)-3-метоксибензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] - 1.84 -2.01 (т, 2Н), 3.34 - 3.42 (т, 2Н), 3.95 (S, ЗН), 4.43 - 4.53 (т, ЗН), 4.59 (t, 1Н), 7.16 (t, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.51 - 7.57 (т, 2Н), 7.72 (d, 1Н), 7.91 - 7.97 (т, 2Н), 7.99 - 8.07 (т, ЗН), 8.32 -8.37 (т, 2Н), 8.42 (t, 1Н), 9.14 (t, 1Н), 9.30 (d, 1Н).
•'-ф ч
570.6
Пример 12.51
М-(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метокси-
(метилсульфинил)фенил]амино][1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)6ензамид
'Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-d,): б [м.д.]" 2.72 (s, ЗН), 3.93 (S, ЗН), 4.45 (d, 2Н), 7.05 • 7.19 (т, 2Н), 7.22 - 7.40 (т, 4Н), 7.68 (d, 1Н), 7.85 -8.05 (т, 5Н), 8.35 - 8.47 (т, 2Н), 9.12 (t, 1Н), 9.26 (s, 1Н).
•••¦-ф Ч
529.6
Ссылочн ый
Пример 12.52
4-(2-([4-(трет-бутилсульфамоил)-
метоксифенил]амино}[1,2,4]триазо ло[1,5-а]пиридин-6-ил)-М-(4-фторбензил)бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] - 1.14 (S, 9Н), 3.95 (S, ЗН), 4.49 (d, 2Н), 7.12 - 7.21 (т, ЗН), 7.34 - 7.41 (гл, ЗН), 7.44 (dd, 1Н), 7.69 (dd, 1Н), 7.91 - 7.97 (т, 2Н), 7.99 - 8.06 (т, ЗН), 8.44 (s, 1Н), 8.72 (d, 1Н), 9.12 ¦ 9.20 (т, 2Н).
*"Ъ ч
o=s=o нм CHS
602.7
Ссылочн ый
Пример 12.53
4-{2-[(4-([этил(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)амино]метил]-2-метоксифенил)амино][1,2,4]триазо ло[1,5-а]пиридин-6-ил}-И-(4-фторбензил> бензамид
'Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-d,): б [м.д.]- 0.82 (t, ЗН), 1.01 (s, 6Н), 2.60 (q, 2Н), 3.28 (br. s., 2Н), 3.65 (s, 2Н), 3.82 (s, ЗН), 4.27 (t, 1Н), 4.45 (d, 2Н), 6.91 (d, 1Н), 7.03 (s, 1Н), 7.06 - 7.19 (т, 2Н), 7.34 (dd, 2Н), 7.61 (d, 1Н), 7.84 - 8.01 (т, 6Н), 8.04 (d, 1Н), 9.11 (t, 1Н), 9.20 (s, 1Н).
~Xjt Ч
CH,
596.7
Ссылочн ый
Пример 12.54
л!-(4-фторбензил)-4-(2-{[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил]амино][1,2,4]триазо ло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензамид
'Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-d,): б [м.д.]- 1.41 (s, 6Н), 3.85 (S, ЗН), 4.45 (d, 2Н), 4.90 (s, 1Н), 6.99 (dd, 1Н), 7.05 - 7.18 (т, ЗН), 7.34 (dd, 2Н), 7.61 (d, 1Н), 7.82 - 8.00 (т, 6Н), 8.05 (d, 1Н), 9.09 (t, 1Н), 9.20 (s, 1Н).
! сн3
525.6
Пример 12.55
л/-[2-(диметиламино)этил]-3-этокси-4-[(6-{4-[(4-
фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.] - 1.46 (t, ЗН), 2.19 (s, 6Н), 2.40 (t, 2Н), 4.20 (q, 2Н), 4.49 (d, 2Н), 7.12 • 7.21 (т, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.48 - 7.54 (т, 2Н), 7.72 (d, 1Н), 7.90 - 7.98 (т, 2Н), 7.98 - 8.08 (т, ЗН), 8.25 (s, 1Н), 8.26 - 8.32 (т, 1Н), 8.35 (d, 1Н), 9.16 (t, 1Н), 9.31 (d, 1Н).
•'-••А ^ Ч
595.7
Пример 12.56
3-этокси-М-этил-4-[(6-[4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-А/-метилбензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с)6): б [м.д.] = 1.12 (t, ЗН), 1.43 (t, ЗН), 2.94 (s, ЗН), 3.36 - 3.49 (т, 2Н), 4.17 (q, 2Н), 4.49 (d, 2Н), 7.03 (Ьг. s., 2Н), 7.16 (t, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.70 (d, 1Н), 7.90 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.07 (т, ЗН), 8.17 (s, 1Н), 8.30 - 8.36 (т, 1Н> , 9.15 (t, 1Н), 9.29 (s, 1Н).
"~Чэ Ч
сн,
566.6
Пример 12.57
3-этокси-4-[(6-[4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил )амино] -N- {2-фторэтил )бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 6 [м.д.] = 1.47 (t, ЗН), 3.54 (d, 1Н), 3.61 (d, 1Н), 4.21 (q, 2Н), 4.44-4.53 (т, ЗН), 4.61 (t, 1Н), 7.11 - 7.22 (т, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.51 - 7.61 (т, 2Н), 7.72 (d, 1Н), 7.91 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.08 (т, ЗН), 8.26 (s, 1Н), 8.37 (d, 1Н), 8.58 (t, 1Н), 9.15 (t, 1Н), 9.31 (d, 1Н).
570.6
Пример 12.58
№[2-(диметиламино)этил]-4-[(6-[4-[(4-
фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-(2,2,2-трифторэтокси )бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d*): б [м.д.] = 2.21 (s, 6Н), 2.43 (t, 2Н), 3.34 - 3.42 (т, ЗН), 4.49 (d, 2Н), 4.93 (q, 2Н), 7.16 (t, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.59 - 7.68 (т, 2Н), 7.70 - 7.75 (т, 1Н), 7.89 -7.99 (т, 2Н), 7.99 - 8.10 (т, ЗН), 8.26 - 8.34 (т, 2Н), 8.37 (d, 1Н), 9.14 (t, 1Н), 9.31 (d, 1Н).
г ч
649.6
Пример 12.59
4-[(6-{4-[(4-
фторбензил)карбамоил]фенилЗ[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил )амино] (2-фторэтил (-3- (2,2,2-трифторэтокси )бензамид
1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,,): 6 [м.д.] = 3.56 (d, 1Н), 3.62 (d, 1Н), 4.45 - 4.53 (т, ЗН), 4.62 (t, 1Н> , 4.94 (q, 2Н), 7.11 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 (dd, 2Н> , 7.64 - 7.77 (т, ЗН), 7.91 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.09 (т, ЗН), 8.35 (s, 1Н), 8.39 (d, 1Н), 8.60 (t, 1Н), 9.16 (t, 1Н), 9.32 (d, 1Н> .
^ q
624.6
Пример 12.60
4-[(6-{4-[(4-
фторбензил)кар6амоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-К]пиридин-2-ил)амино]-3-
(трифторметокси (бензамид
1 Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-de): й [м.д.]= 4.45 (d, 2Н), 7.08 - 7.18 (т, 2Н), 7.27 - 7.42 (т, ЗН), 7.72 (d, 1Н), 7.80 - 8.07 (т, 8Н), 8.49 (d, 1Н), 9.12 (t, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 9.75 (s, 1Н).
гО-о-Ч_ ¦ytY ^
564.5
Пример 12.61
4-(2-[[2- (дифторметокси )-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-И-(4-фторбензил )бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМССИ6): б [м.д.] = 1.13 (t, ЗН), 3.28 (q, 2Н), 4.49 (d, 2Н), 7.16 (t, 2Н), 7.28 (t, 1Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.66 (s, 1Н), 7.78 (d, 2Н), 7.92 - 7.98 (т, 2Н), 8.00 - 8.05 (т, 2Н), 8.08 (dd, 1Н), 8.67 (d, 1Н), 9.14 (t, 1Н), 9.31 (s, 1Н), 9.54 (s, 1Н).
"гф Ч
595.6
Пример 12.62
4-(2-[[2-(дифторметокси)-4-(пропан-
илсул ьфонил )фенил]амино}[1,2,4]т риазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-М-(4-фторбензил )бензамид
1 Н-ЯМР (400 МГц, 4MCO-d6): б [м.д.] = 1.18 (d, 6Н), 3.41 (quin, 1Н), 4.49 (d, 2Н), 7.12 - 7.21 (т, 2Н), 7.28 (t, 1Н), 7.35 - 7.42 (т, 2Н), 7.61 (d, 1Н), 7.72 - 7.81 (т, 2Н), 7.92 - 7.98 (т, 2Н), 8.00 - 8.05 (т, 2Н), 8.08 (dd, 1Н), 8.68 (d, 1Н> , 9.14 (t, 1Н), 9.29-9.34 (т, 1Н), 9.57 (s, 1Н).
_х <кк гх) Ч
сн,
609.6
Пример 12.63
4- (2 -Ц2- (дифторметокси)-4-фторфенил]амино}[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-6-ил)-М- <4-фто рбензил )бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): б [м.д.] = 4.49 (d, 2Н), 7.13 - 7.20 (т, 4Н> , 7.20 (t, 1Н), 7.33 -7.41 (т, 2Н), 7.61 - 7.69 (т, 1Н), 7.88 - 7.96 (т, 2Н), 7.98 - 8.05 (т, ЗН), 8.18 - 8.25 (т, 1Н), 8.77 (s, 1Н), 9.13 (t, 1Н), 9.23 (d, 1Н).
521.5
Пример 12.64
М-этил-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил )амино]- 3-метилбензамид
1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): б [м.д.] = 1.12 (t, ЗН), 2.37 (s, ЗН), 3.24 - 3.30 (т, 2Н), 4.49 (d, 2Н> , 7.16 (t, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.64 - 7.73 (т, ЗН), 7.89 - 7.97 (т, 2Н), 7.97 - 8.05 (т, ЗН), 8.13 (d, 1Н), 8.26 (t, 1Н), 8.76 (s, 1Н), 9,13 (t, 1Н), 9.25 (s, 1Н).
O^N^CH,
522.6
Пример 12.65
4-[ <6-{4-[(4-
фторбензил)карбамоил]фенил][1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-метилбензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): б [м.д.] = 2.37 (s, ЗН), 4.49 (d, 2Н), 7.10 - 7.22 (т, ЗН), 7.38 (dd, 2Н), 7.65 - 7.76 (т, ЗН), 7.80 (br. s., 1Н), 7.91 - 7.98 (т, 2Н), 8.02 (d, ЗН), 8.14 (d, 1Н), 8.80 (5, 1Н), 9.16 (t, 1Н), 9.27 (d, 1Н).
-a q
494.5
Пример 12.66
4-[(6-{4-[(4-
фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил )амино]- З-метил-N- (2,2,2-трифторэтил)бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): б [м.д.] = 2.39 (s, ЗН), 4.01 - 4.16 <т, 2Н), 4.49 (d, 2Н), 7.17 (t, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.70 (d, 1Н), 7.73 - 7.79 (т, 2Н), 7.90 - 7.98 (т, 2Н> , 7.99 - 8.08 (т, ЗН), 8.21 (d, 1Н), 8.84 - 8.92 (т, 2Н), 9.16 (t, 1Н), 9.27 (s, 1Н).
-х> Ч
576.6
Пример 12.67
4-[(6-{4-[(4-
фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил (амино] -N- (2-фторэтил)- 3-метилбензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfi): б [м.д.] = 2.38 (s, ЗН), 3.53 (d, 1Н), 3.59 (d, 1Н), 4.49 (d, ЗН), 4.60 (t, 1Н> , 7.12 - 7.21 (гп, 2Н), 7.38 (t, 2Н), 7.65 - 7.77 (т, ЗН), 7.90 - 7.97 (т, 2Н), 8.02 (d, ЗН), 8.16 (d, 1Н), 8.49 (br. s., 1Н), 8.79 (s, 1Н), 9.13 (t, 1Н), 9.25 (s, 1Н).
•'ф Ч
540.6
Пример 12.68
М-(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-о]пиридин-6-ил)бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-cU: б [м.д.] = 2.43 (s, ЗН), 3.16 (s, ЗН), 4.49 (d, 2Н), 7.12 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.68 - 7.77 (т, ЗН), 7.91 -7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.08 (т, ЗН), 8.35 - 8.40 (т, 1Н), 9.09 (s, 1Н), 9.16 (s, 1Н), 9.28 (d, 1Н).
rOOL
"ф Ч
529.6
Пример 12.69
М-(4-фторбензил)-4-(2-[[2-метил-4-(метилсульфинил (фенил ]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил(бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): б [м.д.] = 2.40 (s, ЗН), 2.72 (s, ЗН), 4.49 (d, 2Н), 7.12 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 (dd, 2Н), 7.47 - 7.53 (т, 2Н), 7.68 (d, 1Н), 7.90 - 7.97 (т, 2Н), 7.99 - 8.05 (т, ЗН), 8.22 (d, 1Н), 8.87 (s, 1Н), 9.14 (t, 1Н), 9.25 (d, 1Н).
^N Ч
0* чсн3
513.6
Ссылочн ый
Пример 12.70
N- (4-фторбензи л (-4- [2- ([2-метил-4-[(метилсул ьфонил )амино]фенил}ам ино)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил]бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): б [м.д.] = 2.28 (s, ЗН), 2.94 (s, ЗН), 4.48 (d, 2Н), 7.01 - 7.09 (т, 2Н), 7.16 (t, 2Н), 7.37 (dd, 2Н), 7.59 (d, 1Н), 7.76 (d, 1Н), 7.90 (d, 2Н), 7.95 (dd, 1Н), 7.98 -8.04 (т, 2Н), 8.55 (s, 1Н), 9.12 (t, 1Н), 9.16 (d, 1Н), 9.42 (br. s., 1Н).
-ф ч
о* сн'
544.6
Пример 12.71
М-(4-фторбензил)-4-{2-[(4-метокси-
метилфенил)амино][1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-6-ил}бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): 6 [м.д.] = 2.25 (s, ЗН), 3.73 (s, ЗН), 4.48 (d, 2Н), 6.76 (dd, 1Н), 6.80 (d, 1Н), 7.12 - 7.20 (т, 2Н), 7.33 - 7.41 (т, 2Н), 7.55 (dd, 2Н), 7.85 - 7.94 (т, ЗН), 7.99 (d, 2Н), 8.37 (s, 1Н), 9.08 - 9.15 (т, 2Н).
vx) Ч
481.5
Пример 12.72
4-[(6-?4-[(4-
хлорбензил)карбамоил]фенил}[1,2, 4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил )амино]-3-метокси-М- (2,2,2-трифторэтил (бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, AMCO-d6): б [м.д.] = 3.97 (s, ЗН), 4.05 - 4.17 (т, 2Н> , 4.50 (d, 2Н), 7.32 -7.43 (т, 4Н), 7.55 - 7.65 (т, 2Н), 7.73 (d, 1Н), 7.91 - 7.98 <т, 2Н), 7.99 - 8.08 (т, ЗН), 8.39 (d, 1Н), 8.43 (s, 1Н), 8.93 (t, 1Н), 9.16 (t, 1Н), 9.31 (d, 1Н).
А^ <
609.0
Пример 12.73
N- (4-хлорбензил (-4- (2-[[2-метокси-
(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензамид
1 Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): б [м.д.] = 3.20 (s, ЗН), 4.00 (s, ЗН), 4.50 (d, 2Н), 7.33 - 7.43 (т, 4Н), 7.47 (d, 1Н), 7.56 (dd, 1Н), 7.76 (d, 1Н), 7.92 - 7.97 (т, 2Н), 8.00 - 8.08 (т, ЗН), 8.52 (d, 1Н), 8.69 (s, 1Н), 9.16 (t, 1Н), 9.31 (S, 1Н).
*-x) Ч
562.0
Пример 12.74
^- (4-хлорбензи л )-4- (2-{[2-метил-4-;метилсульфонил )фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de): 6 [м.д.] = 2.43 (s, ЗН), 3.16 (s, ЗН), 4.49 (d, 2Н), 7.32 - 7.44 <т, 4Н), 7.69 - 7.77 (т, ЗН), 7.92 - 7.98 (т, 2Н), 8.00 - 8.08 (т, ЗН), 8.33 - 8.40 (т, 1Н), 9.09 (s, 1H),9.18(t, 1Н), 9.28 (d, 1Н).
•"х) Ч
546.0
Пример 12.75
N- (4-хлорбензил )-4- (2-{[2-метил-4-[метилсульфинил (фенил ]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-о]пиридин-6-ил)бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dt): б [м.д.] = 2.40 (s, ЗН), 2.72 (s, ЗН), 4.49 (d, 2Н), 7.33 - 7.44 (т, 4Н), 7.47 ¦ 7.53 (т, 2Н), 7.68 (d, 1Н), 7.90 -7.97 (т, 2Н> , 7.99 - 8.05 (т, ЗН), 8.20 - 8.25 (т, 1Н), 8.88 (S, 1Н), 9.17 (s, 1Н), 9.25 (d, 1Н).
-ф ч
о* > сн3
530.0
Пример 12.76
4-{2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил )фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-М-(4-метилбензил (бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): б [м.д.] = 2.28 (s, ЗН), 3.20 (s, ЗН), 4.00 (s, ЗН), 4.46 (d, 2Н), 7.10 - 7.19 (т, 2Н> , 7.19 - 7.26 (т, 2Н), 7.47 (d, 1Н),7.56 (dd, 1Н), 7.76 (d, 1Н), 7.90-7.98 (т, 2Н), 7.98 - 8.10 (т, ЗН), 8.52 (d, 1Н), 8.73 (s, 1Н), 9.11 (t, 1Н), 9.32 (d, 1Н).
^ ч
541.6
Пример 12.77
N- (4-метилбензил) -4- (2-{[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dt): б [м.д.] = 2.28 (s, ЗН), 2.43 (s, ЗН), 3.16 (s, ЗН), 4.46 (d, 2Н), 7.11 - 7.17 (т, 2Н), 7.19 - 7.25 (т, 2Н), 7.73 (d, ЗН), 7.91 - 7.96 (т, 2Н), 8.00 - 8.06 (т, ЗН), 8.37 (d, 1Н), 9.04 - 9.12 (т, 2Н), 9.27 (d, 1Н).
t> Ч
525.6
Пример 12.78
N- (4-метилбензил )-4- (2-{[2-метил-4-(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2 ,4]триазоло[1,5-о] пиридин-бил )бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): б [м.д.] = 2.28 (s, ЗН), 2.40 (s, ЗН), 2.72 (s, ЗН), 4.46 (d, 2Н), 7.11 - 7.17 (т, 2Н), 7.19 - 7.25 (т, 2Н), 7.47 -7.52 (т, 2Н), 7.65 - 7.70 (т, 1Н), 7.89 - 7.95 (т, 2Н), 7.98 - 8.03 (т, ЗН), 8.22 (d, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 9.08 (t, 1Н), 9.24 (d, 1Н).
509.6
Пример 12.79
4-[(6-[4-[(2,4-
дифторбензил )карбамоил]фен ил][1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-М-(2,2,2-трифторэтил)бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6): б [м.д.] = 3.97 (s, ЗН), 4.06 - 4.17 (т, 2Н), 4.51 (d, 2Н), 7.07 (td, 1Н), 7.20 - 7.27 (т, 1Н> , 7.40 - 7.48 (т, 1Н), 7.58 (d, 1Н), 7.61 (dd, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 7.91 -7.98 (т, 2Н), 7.98 - 8.07 (т, ЗН), 8.39 (d, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 8.93 (t, 1Н), 9.11 (t, 1Н), 9.31 (d, 1Н).
"х> Ч
610.5
Ссылочн ый
Пример 12.80
N- (2,4-дифторбензил)-2-метил-4- (2-
{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-
трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]
триазоло[1,5-а]пиридин-6-
ил)бензамид
'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d,): б [м.д.]= 2.39 (S, ЗН), 3.17 (S, ЗН), 4.43 (d, 2Н), 5.00 (q, 2Н), 7.07 (td, 1Н), 7.16-7.25 (m, 1Н), 7.40-7.50 (т, 2Н), 7.58 - 7.76 (т, 5Н), 8.00 (dd, 1Н), 8.51 (d, 1Н), 8.60 (5, 1Н), 8.83 (t, 1Н), 9.22 (d, 1Н).
СН3
;г1~*тф Ч
o=s=o
645.6
Ссылочн ый
Пример 12.81
М-(4-фторбензил)-4-(2-{[4-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-метоксифенил]амино][1,2,4]триазо ло[1,5-о]пиридин-6-ил)-2-метоксибензамид
'Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-d,): б [м.д.]- 1.41 (S, 6Н), 3.85 (s, ЗН), 4.00 (s, ЗН), 4.46 (d, 2Н), 4.93 (s, 1Н), 6.98 (dd, 1Н), 7.08 - 7.18 (лл, ЗН), 7.30 - 7.38 (т, 2Н), 7.42 (dd, 1Н), 7.49 (d, 1Н), 7.61 (d, 1Н), 7.81 (d, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.98 (dd, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 8.74 (t, 1Н), 9.28 (d, 1Н).
Н,С~Л-он
снэ
555.6
Пример 12.82
2-(4-фторфенил)-М-[4-(2-{[2-метокси-4-(8-метилсульфонимидоил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-6 -ил) фенил] ацетамид
К перемешиваемой суспензии Int10.25.04 (430 мг) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУ (1 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. До достижения значения pH 9 добавляли насыщенный раствор карбоната калия. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Раствор сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое пере-кристаллизовывали из дихлорметана с получением 302 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМССк16): 5 [м.д.]= 3.03 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.01 (s, 1Н), 7.07-7.18 (m, 2Н), 7.30-7.39 (m, 2Н), 7.45 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.63-7.77 (m, 5Н), 7.92 (dd, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.29 (s, 1H).
Пример 12.83
М-(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метокси-4-(8-метилсульфонимидоил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин -6-ил)бензамид
К перемешиваемой суспензии Int10.25.05 (132 мг) в ДХМ (1 мл) добавляли ТФУ (0.5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. До достижения значения pH 9 добавляли насыщенный раствор карбоната калия. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Раствор сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое пере-кристаллизовывали из дихлорметана с получением 51 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОЧ16): 5 [м.д.]=3.03 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.02 (s, 1H), 4.45 (d, 2Н), 7.05-7.19 (m, 2Н), 7.26-7.38 (m, 2Н), 7.46 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.70 (d, 1Н), 7.84-8.07 (m, 5Н), 8.43 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.12 (t, 1H), 9.27 (d, 1H).
Ссылочный пример 12.84
2-(4-фторфенил)-М-[4-(2-{[4-(гидроксиметил)-2-метоксифенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пири-дин-6 -ил) фенил] ацетамид
К перемешиваемому раствору Int10.28.02 (100 мг) в этаноле (5 мл) добавляли соляную кислоту (2.0 мл; c = 2н.). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. До достижения значения pH 9 добавляли насыщенный раствор карбоната калия. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ и метанола (смесь 10:1). Раствор сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этанола с получением 50 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМССЧ16): 5 [м.д.]= 3.64 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.43 (d, 2H), 5.07 (t, 1Н), 6.88 (d, 1Н), 6.97 (s, 1Н), 7.07-7.18 (m, 2Н), 7.30-7.39 (m, 2Н), 7.58 (d, 1Н), 7.64-7.75 (m, 4H), 7.83-7.93 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.27 (s, 1Н).
Ссылочный пример 12.85
]Ч-(4-фторбензил)-4-(2-{ [4-(гидроксиметил)-2-метоксифенил]амино } [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-6-ил)бензамид
К перемешиваемому раствору Int10.28.03 (120 мг) в этаноле (5 мл) добавляли соляную кислоту (2.0 мл; c = 2н.). Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин. До достижения значения pH 9 добавляли насыщенный раствор карбоната калия. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ и метанола (смесь 10:1). Раствор сушили (сульфат натрия), и растворитель удаляли в вакууме. Хроматография на силикагеле с аминофазой давала твердое вещество, которое перекристаллизовывали из этанола с получением 70 мг указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (300МГц, ДМСОЧ16): 5 [м.д.]= 3.84 (s, 3H), 4.39-4.50 (m, 4H), 5.08 (t, 1Н), 6.88 (d, 1Н), 6.97 (d, 1Н), 7.07-7.19 (m, 2Н), 7.34 (dd, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.83-8.03 (m, 6Н), 8.13 (d, 1H), 9.11 (t, 1H), 9.23 (d,
1H).
Более того, соединения формулы (I) настоящего изобретения могут быть превращены в любую соль, как описано в данной заявке, с помощью любого способа, который известен специалисту в данной области техники. Подобным образом, любая соль соединения формулы (I) настоящего изобретения может быть превращена в свободное соединение с помощью любого способа, который известен специалисту в данной области техники.
Фармацевтические композиции соединений изобретения
Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих одно или несколько соединений настоящего изобретения. Эти композиции могут быть использованы для достижения желательного фармакологического эффекта путем введения пациенту, который нуждается в этом. Пациент, для целей настоящего изобретения, является млекопитающим, включая человека, который нуждается в лечении специфического состояния или болезни. Поэтому, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, которые состоят из фармацевтически приемлемого носителя и фармацевтически эффективного количества соединения или его соли настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемый носитель предпочтительно носитель, который относительно нетоксичен и безвреден для пациента при концентрациях, совместимых с эффективной активностью активного компонента таким образом, чтобы любые побочные эффекты, приписываемые носителю, не искажали благоприятные воздействия активного компонента. Фармацевтически эффективное количество соединения предпочтительно представляет собой то количество, которое приводит к результату или оказывает влияние на специфическое состояние, которое подвергается лечению. Соединения настоящего изобретения можно вводить с фармацевтически приемлемыми носителями, известными в данной области, используя любые эффективные обычные формы дозирования, включая препараты с немедленным, замедленным и отсроченным высвобождением, перорально, парентерально, местно, назально, офтальмично, оптически, сублингвально, ректально, вагинально и т.п.
Для перорального введения соединения могут быть сформулированы в твердые или жидкие препараты, такие как капсулы, пилюли, таблетки, пастилки, леденцы, плавленые формы, порошки, растворы, суспензии или эмульсии, и могут быть получены согласно методам, известным в данной области для получения фармацевтических композиций. Твердые дозированные формы могут представлять собой капсулу, которая может быть стандартного желатинового типа с твердой или мягкой оболочкой, содержащую, например, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества и инертные наполнители, такие как лактоза, сахароза, фосфат кальция и кукурузный крахмал.
В другом варианте осуществления соединения настоящего изобретения могут быть таблетированы с обычными таблеточными основаниями, такими как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал в комбинации со связывающими веществами, такими как акация, кукурузный крахмал или желатин, дезинтегрирующими средствами, предназначенными для того, чтобы способствовать распаду и растворению таблетки после введения, такими как картофельный крахмал, альгиновая кислота, кукурузный крахмал и гуаровая смола, трагакантовая камедь, акация, смазывающими веществами, предназначенными для улучшения текучести при гранулировании таблеток и для предотвращения прилипания таблеточного вещества на поверхности таблеточного пресса и пуансонов, например, тальк, стеариновая кислота или стеарат магния, кальция или цинка, красителями, красящими средствами и ароматизирующими средствами, такими как мята, масло гаультерии или ароматизатор "вишня", предназначенными для повышения эстетических качеств таблеток и, чтобы сделать их более приемлемыми для пациента. Пригодные вспо
могательные вещества для использования в пероральных жидких дозированных формах включают ди-кальция фосфат и разбавители, такие как вода и спирты, например, этанол, бензиловый спирт и полиэти-ленспирты, или с добавлением фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, суспендирующего средства или эмульгирующего средства или без них. Различные другие вещества могут присутствовать в качестве оболочек или для модификации иным образом физической формы единицы дозирования. Например таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим.
Диспергируемые порошки и гранулы подходят для подготовки водной суспензии. Они обеспечивают активный компонент в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Пригодные диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие средства иллюстрируются уже упомянутыми выше. Могут также присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например, подслащающие, ароматизирующие и красящие средства, описанные выше.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут также быть в виде эмульсий масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, такое как жидкий парафин или смесь растительных масел. Пригодные эмульгирующие средства могут представлять собой (1) природные смолы, такие как гуммиарабик и трагакантовая камедь, (2) природные фосфатиды, такие как соевые бобы и лецитин, (3) сложные эфиры или частичные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситол ангидридов, например, сорбитан моноолеат, (4) продукты конденсации указанных частичных сложных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитан моноолеат. Эмульсии могут также содержать подслащивающие и ароматизирующие средства.
Масляные суспензии могут быть сформулированы путем суспендирования активного компонента в растительном масле таком как, например, арахисовое масло, оливковое масло, сезамовое масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, такой как, например, воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил или н-пропил п-гидроксибензоат; одно или несколько красящих средств; одно или несколько ароматических средств; и одно или несколько подслащивающих средств, таких как сахароза или сахарин.
Сиропы и эликсиры могут быть сформулированы с помощью подслащивающих средств, таких как, например, глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать средство, уменьшающее раздражение, и консервант, такой как метил- и пропилпарабены и ароматизирующие и красящие средства.
Соединения настоящего изобретения можно также вводить парентерально, то есть, подкожно, внутривенно, интраокулярно, интрасиновиально, внутримышечно или интраперитонеально, в виде инъекционных дозировок соединения в предпочтительно физиологически приемлемом разбавителе с фармацевтическим носителем, который может представлять собой стерильную жидкость или смесь жидкостей, таких как вода, физиологический раствор, водные растворы декстрозы и родственных сахаров, спирт, такой как этанол, изопропиловый спирт или гексадециловый спирт, гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, глицеринкетали, такие как 2,2-диметил-1,1-диоксолан-4-метанол, простые эфи-ры, такие как поли(этиленгликоль) 400, масло, жирная кислота, сложный эфир жирной кислоты или гли-церид жирной кислоты, или ацетилированный глицерид жирной кислоты с добавлением фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, такого как мыло или детергент, суспендирующего средства, такого как пектин, карбомеры, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, или карбок-симетилцеллюлоза, или эмульгирующих средств и других фармацевтических адъювантов или без них.
Примеры масел, которые могут использоваться в парентеральных препаратах настоящего изобретения, включают таковые из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, сезамовое масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, вазелин и минеральное масло. Пригодные жирные кислоты включают олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту и миристиновую кислоту. Пригодные сложные эфиры жирной кислоты включают, например, этилолеат и изопропилмиристат. Пригодные мыла включают соли жирной кислоты и щелочного металла, аммония и триэтаноламина и пригодные детергенты включают катионоактивные детергенты, например, диметилдиалкиламмония галогениды, алкилпиридиния галоге-ниды, и алкиламинацетаты; анионные детергенты, например, алкил-, арил- и олефинсульфонаты, алкил-, олефин-, простой эфир- и моноглицеридсульфаты и сульфосукцинаты; неионные детергенты, например, оксиды жирных аминов, алканоламиды жирных кислот, и поли (оксиэтилен-оксипропилен)ы или сополимеры этиленоксида или пропиленоксида; и амфотерные детергенты, например, алкил-бета-аминопропионаты и четвертичные аммониевые соли 2-алкилимидазолина, а также смеси.
Парентеральные композиции настоящего изобретения будут типично содержать приблизительно от 0.5% приблизительно до 25% по весу активного компонента в растворе. Также могут преимущественно использоваться консерванты и буферы. Чтобы минимизировать или устранить раздражение в участке инъекции, такие композиции могут содержать неионное поверхностно-активное вещество, имеющее гидрофильно-липофильный баланс (HLB) предпочтительно от приблизительно 12 до приблизительно 17.
Количество поверхностно-активного вещества в таком препарате предпочтительно колеблется приблизительно от 5% приблизительно до 15% по массе. Поверхностно-активное вещество может быть одним компонентом, имеющим вышеупомянутый HLB, или может представлять смесь двух или больше компонентов, имеющих желательный HLB.
Примеры поверхностно-активных веществ, используемых в парентеральных препаратах, включают класс сложных эфиров полиэтиленсорбитана и жирной кислоты, например, сорбитанмоноолеат и высокомолекулярные аддукты этиленооксида с гидрофобным основанием, сформированные конденсацией пропиленоксида с пропиленгликолем.
Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильных инъекционных водных суспензий. Такие суспензии могут быть сформулированы согласно известным методам с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств, таких как, например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, натрий альгинат, поливи-нилпирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; диспергирующих или смачивающих средств, которые могут представлять собой природный фосфатид, такой как лецитин, продукт конденсации алкиле-ноксида с жирной кислотой, например, полиоксиэтиленстеарат, продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, например, гептадека-этиленоксицетанол, продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситола, такой как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукт конденсации этиленоксида с частичным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситолангидрида, например, полиоксиэтиленсорбитанмо-ноолеат.
Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе. Разбавители и растворители, которые могут использоваться, включают, например, воду, раствор Рингера, изотонические растворы натрия хлорида и изотонические растворы глюкозы. Кроме того, стерильные фиксированные масла традиционно используются в качестве растворителей или суспендирующих сред. С этой целью, может использоваться любое мягкое, жирное масло, включая синтетические моно- или диг-лицериды. Кроме того, в подготовке инъекционных форм могут использоваться жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Композицию изобретения можно также вводить в виде суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть подготовлены путем смешивания лекарственного средства с пригодным нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычных температурах, но становится жидким при ректальной температуре и будет поэтому таять в прямой кишке для высвобождения лекарственного средства. Такие вещества включают, например, масло какао и полиэтиленгликоль.
Другой препарат, используемый в методах настоящего изобретения, использует устройства транс-дермальной доставки ("пластыри"). Такие трансдермальные пластыри могут использоваться для обеспечения непрерывной или прерывистой инфузии соединений настоящего изобретения в контролируемом количестве. Конструкция и использование трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических средств известны в данной области (см., например, патент США № 5023252, опубликованный 11 июня 1991 г., включенный в данное описание путем ссылки). Такие пластыри могут быть сконструированы для непрерывной, периодической доставки или доставки по требованию фармацевтических средств.
Препараты с контролируемым высвобождением для парентерального введения включают липосо-мальную, полимерную микросферу и полимерные гелевые прапараты, которые известны в данной области.
Может быть желательно или необходимо вводить фармацевтическую композицию пациенту через механическое устройство доставки. Конструкция и использование механических устройств доставки для доставки фармацевтических средств известны в данной области. Прямые методы для, например, введение лекарственного средства непосредственно в головной мозг обычно вовлекают размещение катетера для доставки лекарственного средства в систему желудочков пациента, чтобы обойти гемоэнцефаличе-ский барьер. Одна такая имплантируемая система доставки, используемая для транспорта средств в определенные анатомические участки организма, описана в патенте США № 5 011 472, опубликованном 30 апреля 1991 г.
Композиции изобретения могут также содержать другие обычные фармацевтически приемлемые компоненты, в общем обозначаемые как носители или разбавители, по мере необходимости или по желанию. Могут использоваться обычные способы для приготовления таких композиций в подходящих дозируемых формах. Такие компоненты и способы включают описанные в следующих ссылках, каждая из которых включена авторами путем ссылки: Powell, M.F. и др., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; and Nema, S. и др., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Обычно используемые фармацевтические компоненты, которые могут использоваться как подхо
дящие для составления композиции для ее намеченного пути введения, включают:
подкисляющие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, уксусную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту);
подщелачивающие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, раствор аммония, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидрооксид калия, борат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин);
адсорбенты (примеры включают, без ограничения перечисленным, порошкообразную целлюлозу и активированный древесный уголь);
аэрозольные пропелленты (примеры включают, без ограничения перечисленным, углекислый газ, CCl2F2, F2ClC-CClF2 и CClF3), средства для вытеснения воздуха (примеры включают, без ограничения перечисленным, азот и аргон);
противогрибковые консерванты (примеры включают, без ограничения перечисленным, бензойную кислоту, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен, бензоат натрия);
антибактериальные консерванты (примеры включают, без ограничения перечисленным, бензалко-ния хлорид, бензэтония хлорид, бензиловый спирт, цетилпиридиния хлорид, хлоробутанол, фенол, фени-лэтиловый спирт, фенилмеркурия нитрат и тимерозал);
антиоксиданты (примеры включают, без ограничения перечисленным, аскорбиновую кислоту, ас-корбил пальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфорную кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, сульфоксилат формальдегид натрия, метабисульфит натрия);
связывающие материалы (примеры включают, без ограничения перечисленным, блоксополимеры, природный и синтетический каучук, полиакрилаты, полиуретаны, силиконы, полисилоксаны и сополимеры бутадиенстирола);
буферные средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, калия метафосфат, дика-лия фосфат, натрия ацетат, безводный натрия цитрат и дигидрат натрия цитрата), средства-носители (примеры включают, без ограничения перечисленным, акациевый сироп, ароматический сироп, ароматический эликсир, вишневый сироп, сироп какао, апельсиновый сироп, сироп, кукурузное масло, минеральное масло, арахисовое масло, сезамовое масло, бактериостатический натрия хлорид для инъекций и бактериостатическую воду для инъекции), хелатирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, динатрия эдетат и эдетовую кислоту), красители (примеры включают, без ограничения перечисленным,
FDaC Красный № 3, FD &C Красный № 20, FD &C Желтый № 6, FD &C Синий № 2, DaC Зеленый № 5, D &C Оранжевый № 5, D &C Красный № 8, карамель и оксид железа красный);
просветляющие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, бентонит);
эмульгирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, акацию, цетомак-рогол, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, лецитин, сорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен 50 моно-стеарат);
инкапсулирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, желатин и ацетат фталат целлюлозы), ароматизаторы (примеры включают, без ограничения перечисленным, анисовое масло, коричное масло, какао, ментол, апельсиновое масло, масло мяты и ванилин);
гигроскопические вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, глицерин, про-пиленгликоль и сорбит);
отмучивающие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, минеральное масло и глицерин);
масла (примеры включают, без ограничения перечисленным, арахисовое масло, минеральное масло, оливковое масло, ореховое масло, сезамовое масло и растительное масло);
основания мазей (примеры включают, без ограничения перечисленным, ланолин, гидрофильную мазь, полиэтиленгликолевую мазь, ванилин, мягкий гидрофильный ванилин, белую мазь, желтую мазь и мазь с розовой водой);
усиливающие проницаемость средства (трансдермальная доставка) (примеры включают, без ограничения перечисленным, моногидрокси- или полигидроксиспирты, моно- или поливалентные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные эфиры, насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, эфирные масла, фосфатидил производные, цефалин, терпены, амиды, эфиры, кетоны и мочевины), пластификаторы (примеры включают, без ограничения перечисленным, диэтилфталат и глицерин);
растворители (примеры включают, без ограничения перечисленным, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, глицерин, изопропиловый спирт, минеральное масло, олеиновую кислоту, арахисовое масло, очищенную воду, воду для инъекций, стерильную воду для инъекций и стерильную воду для ирригаций);
усиливающие жесткость средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, цетиловый спирт, цетиловые сложные эфиры, воск, микрокристаллический воск, парафин, стеариловый спирт, белый воск и желтый воск);
основания суппозиториев (примеры включают, без ограничения перечисленным, масло какао и по-лиэтиленгликоли (смеси));
поверхностно-активные вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, бензалко-ния хлорид, ноноксинол 10, октоксинол 9, полисорбат 80, натрия лаурилсульфат и сорбитанмонопальми-тат);
суспендирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, агар, бентонит, карбомеры, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гид-роксипропилметилцеллюлозу, каолин, метил целлюлозу, трагакант и вигум);
подслащивающие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, аспартам, декстрозу, глицерин, маннит, пропиленгликоль, натрий сахарин, сорбит и сахарозу);
таблеточные антиадгезивные вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, стеа-рат магния и тальк);
таблеточные связывающие вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, акацию, альгиновую кислоту, натрий карбоксиметилцеллюлозу, сжимаемый сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, несшитый поливинилпирролидон и прежелатинизированный крахмал);
разбавители для таблеток и капсул (примеры включают, без ограничения перечисленным, двухосновный кальция фосфат, каолин, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, осажденный карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат натрия, сорбит и крахмал);
средства для таблеточной оболочки (примеры включают, без ограничения перечисленным, жидкую глюкозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метил-целлюлозу, этилцеллюлозу, ацетат фталат целлюлозы и шеллак);
вспомогательные вещества для прямого прессования таблеток (примеры включают, без ограничения перечисленным, двухосновный кальция фосфат);
таблеточные дезинтегранты (примеры включают, без ограничения перечисленным, альгиновую кислоту, кальций карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакриллин калия, поперечно сшитый поливинилпирролидон, натрия альгинат, натрия крахмалгликолят и крахмал);
таблеточные скользящие вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, коллоидный кремния диоксид, кукурузный крахмал и тальк);
таблеточные смазывающие вещества (примеры включают, без ограничения перечисленным, стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, стеариновую кислоту и цинка стеарат);
пигменты таблеток/капсул (примеры включают, без ограничения перечисленным, диоксид титана);
таблеточные полирующие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, карнауб-ский воск и белый воск);
загустители (примеры включают, без ограничения перечисленным, пчелиный воск, цетиловый спирт и парафин);
средства тоничности (примеры включают, без ограничения перечисленным, декстрозу и натрия хлорид);
увеличивающие вязкость средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, альгино-вую кислоту, бентонит, карбомеры, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпир-ролидон, альгинат натрия и трагакант); и
смачивающие средства (примеры включают, без ограничения перечисленным, гептадекаэтиленок-сицетанол, лецитин, сорбитмоноолеат, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат и полиоксиэтиленстеарат). Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть иллюстрированы следующим образом:
Стерильный в/в раствор: 5 мг/мл раствор желательного соединения настоящего изобретения можно приготовить с использованием стерильной инъекционной воды, и, в случае необходимости, проводят коррекцию pH. Раствор разводят для введения до 1-2 мг/мл с помощью стерильной 5% декстрозы и вводят как в/в инфузию приблизительно в течении 60 мин.
Лиофилизированный порошок для в/в введения: может быть приготовлен стерильный препарат с использованием (i) 100-1000 мг желательного соединения настоящего изобретения в виде лиофилизиро-ванного порошка, (ii) 32-327 мг/мл цитрата натрия, и (iii) 300-3000 мг Декстрана 40. Препарат растворяют с помощью стерильного, инъекционного физиологического раствора или 5% декстрозы до концентрации 10-20 мг/мл, которую дополнительно разбавляют с помощью физиологического раствора или 5% декстрозы до 0.2-0.4 мг/мл, и вводят или в/в болюсом или в/в инфузией в течении 15-60 мин.
Внутримышечная суспензия: для внутримышечной инъекции могут быть приготовлены следующий раствор или суспензия:
50 мг/мл желательного, водонерастворимого соединения настоящего изобретения;
5 мг/мл натрий карбоксиметилцеллюлозы;
4 мг/мл ТВИН 80;
9 мг/мл хлорида натрия;
9 мг/мл бензилового спирта.
Капсулы с твердой оболочкой: большое количество капсул готовят путем заполнения в стандартные двойные твердые желатиновые капсулы по 100 мг порошкообразного активного компонента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы: готовят смесь активного компонента в перевариваемом масле, таком как соевое масло, хлопковое масло или оливковое масло и вводят с помощью насоса положительного вытеснения в размягченный желатин для образования мягких желатиновых капсул, содержащих 100 мг активного компонента. Капсулы промывают и высушивают. Активный компонент может быть растворен в смеси полиэтиленгликоля, глицерина и сорбита для получения смешивающейся с водой смеси препарата.
Таблетки: большое количество таблеток готовят в соответствии с обычными способами так, чтобы единица дозировки составила 100 мг активного компонента, 0.2 мг коллоидного кремния диоксида, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98.8 мг лактозы. Могут наноситься подходящие водные и неводные покрытия для увеличения вкусовой привлекательности, улучшения элегантности и стабильности или задержки всасывания.
Таблетки/капсулы с немедленным высвобождением: Они представляют собой твердые пероральные дозированные формы, полученные с помощью стандартных и новых процессов. Эти единицы принимают перорально без воды для немедленного высвобождения и доставки препарата. Активный компонент смешивают в жидкости, содержащей компонент, такой как сахар, желатин, пектин и подсластители. Эти жидкости отверждают в твердые таблетки или каплеты путем высушивания вымораживанием и методами экстракции из твердого состояния. Лекарственные соединения могут быть спрессованы с вязкоупру-гим и термоэластичным сахаром и полимерами или шипучими компонентами для получения пористых матриц, предназначенных для немедленного высвобождения без необходимости запивать водой.
Комбинированная терапия
Соединения настоящего изобретения могут вводиться в виде единственного фармацевтического средства или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтическими средствами, где комбинация не вызывает неприемлемые побочные действия. Соответственно, настоящее изобретение относится и к таким комбинациям. Например, соединения настоящего изобретения можно комбинировать с известными анти-гиперпролиферативными средствами или средствами, применяемыми при других показаниях, и т.п., а также с их добавками и комбинациями. Средства, применяемые при других показаниях, включают, но не ограничиваются перечисленным, анти-ангиогенные средства, ингибиторы митоза, алки-лирующие средства, анти-метаболиты, ДНК-интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы ферментов, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа, или антигормоны.
Дополнительное фармацевтическое средство может представлять собой алдеслейкин, алендроно-вую кислоту, альфаферон, алитретиноин, алопуринол, алоприм, алокси, альтретамин, аминоглутетимид, амифостин, амрубицин, амсакрин, анастрозол, анзмет, аранесп, арглабин, триоксид мышьяка, аромасин, 5-азацитидин, азатиоприн, БЦЖ или tice БЦЖ, бестатин, бетаметазона ацетат, бетаметазона фосфат натрия, бексаротен, блеомицина сульфат, броксуридин, бортезомиб, бусульфан, кальцитонин, кампат, ка-пецитабин, карбоплатин, казодекс, цефезон, целмолейкин, церубидин, хлорамбуцил, цисплатин, кладри-бин, кладрибин, клодроновая кислота, циклофосфамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, ДауноК-сом, декадрон, декадрона фосфат, делестроген, денилейкин дифтитокс, депомедрол, деслорелин, дексра-зоксан, диэтилстилбестрол, дифлюкан, доцетаксель, доксифторидин, доксорубицин, дронабинол, DW-166HC, элигард, элитек, элленце, эменд, эпирубицин, эпоетин альфа, эпоген, эптаплатин, эргамизол, эст-раке, эстрадиол, эстрамустин фосфат натрия, этинилэстрадиол, этиол, этидроновая кислота, этопофос, этопозид, фадрозол, фарстон, филграстим, финастерид, флиграстим, флоксуридин, флуконазол, флудара-бин, 5-фтордеоксиуридин монофосфат, 5-фторурацил (5-FU), фтороксиместерон, флутамид, форместан, фостеабин, фотемустин, фульвестрант, гаммагард, гемцитабин, гемтузумаб, глеевек, глиадел, госерелин, гранисетрон HCl, гистрелин, гикамтин, гидрокортон, эритрогидроксинониладенин, гидроксимочевина, ибритумомаб тиуксетан, идарубицин, ифосфамид, интерферон альфа, интерферон-альфа 2, интерферон-альфа-2А, интерферон-альфа-2В, интерферон-альфа-n1, интерферон-альфа-г13, интерферон бета, интерферон гамма-Ы, интерлейкин-2, интрон А, пресса, иринотекан, китрил, лентинан сульфат, летрозол, лей-коворин, лейпролид, лейпролид ацетат, левамизол, кальциевая соль левофолиевой кислоты, левотроид, левоксил, ломустин, лонидамин, маринол, мехлоретамин, мекобаламин, медроксипрогистерона ацетат, мегистрол ацетат, мелфалан, менест, 6-меркаптопурин, Месна, метотрексат, метвикс, милтефосин, мино-циклин, митомицин С, митотан, митоксантрон, модренал, миоцет, недаплатин, нойласта, ноймега, нойпо-ген, нилутамид, нолвадекс, NSC-631570, ССТ-43, остреотид, ондансетрон HCl, орапред, оксалиплатин, паклитаксел, педиапред, пегаспаргаз, пегасис, пентостатин, пицибанил, пилокарпин HCl, пирарубицин, пликамицин, натрия порфимер, преднимустин, преднизолон, преднизон, премарин, прокарбазин, про-крит, ралтитрексед, ребиф, рений-186 этидронат, ритуксимаб, роферон-А, ромуртид, салаген, сандоста-тин, сарграмостим, семустин, сизофиран, собузоксан, солу-медрол, спарфозовую кислоту, терапию стволовыми клетками, стрептозоцин, стронций-89 хлорид, синтроид, тамоксифен, тамсулозин, тасонермин, тастолактон, таксотера, тецелейкин, темозоломид, тенипосид, тестостерона пропионат, тестред, тиогуа
нин, тиотепа, тиротропин, тилудроновую кислоту, топотекан, торемифен, тоситумомаб, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трексалл, триметилмеламин, триметрексат, трипторелин ацетат, трипторелин памоат, UFT, уридин, валрубицин, веснаринон, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин, вирули-цин, зинегард, зиностатин, стималамер, зофран, ABI-007, аколбифен, актиммун, аффинитак, аминопте-рин, арзоксифен, азоприснил, атаместан, атрасентан, сорафениб, авастин, CCI-779, CDC-501, целебрекс, цетуксимаб, криснатол, ципротерона ацетат, децитабин, DN-101, доксорубицин-МТС, dSLIM, дутасте-рид, едотекарин, эфлорнитин, эксатекан, фенретинид, гистамина дигидрохлорид, имплантант гистрели-нового гидрогеля, гольмий 166 DOTMP, ибадроновую кислоту, интерферон гамма, интрон-PEG, иксабе-пилон, гемоцианин, L-651582, ланреотид, лазофоксифен, либра, лонафарниб, мипроксифен, минодронат, MS 209, липосомал МТР-РЕ, МХ-6, нафарелин, неморубицин, неовастат, нолатрексед, облимерсен, онко-TCS, осидем, паклитаксель полиглутамат, памидронат динатрий, PN-401, QS-21, квазепам, R-1549, ра-локсифен, ранпирнас, 13-цис-ретиноевая кислота, сатраплатин, сеокальцитол, Т-138067, тарцеву, таксо-прексин, тимосин альфа 1, тиазофурин, типифарниб, тирапазамин, TLK-286, торемифен, TransMID-107R, валсподар, вапреотид, ваталаниб, ветрепорфин, винфлунин, Z-100, золедроновую кислоту или их комбинации.
Необязательные антигиперпролиферативные средства, которые могут быть добавлены в композицию, включают, без ограничения перечисленным, соединения, перечисленные в режимах противораковой химиотерапии в 11ом издании Merck Index, (1996), который включен авторами путем ссылки, такие как аспарагиназа, блеомицин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофос-фамид, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, этопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламин, гидроксимочевина, ифосфамид, иринотекан, лейковорин, ломустин, мехлоретамин, 6-меркаптопурин, месна, метотрексат, митомицин C, митоксантрон, преднизо-лон, преднизон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тиогуанин, топотекан, винбластин, винкристин и виндезин.
Другие антигиперпролиферативные средства, пригодные для использования с композицией изобретения, включают, без ограничения перечисленным, такие соединения, которые признаны для использования в лечении неопластических болезней в Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Девятое издание), редактор Molinoff и др., опубл. McGraw-Hill, страницы 1225-1287, (1996), который включен авторами путем ссылки, такие как аминоглутетимид, L-аспарагиназа, азатиоприн, 5-азацитидин кладрибин, бусульфан, диэтилстилбестрол, 2',2'-дифтордезоксицитидин, доцетаксель, эрит-рогидроксинонил аденин, этинилэстрадиол, 5-фтордезоксиуридин, 5-фтордезоксиуридина монофосфат, флударабина фосфат, фтороксиместерон, флутамид, гидроксипрогестерона капроат, идарубицин, интерферон, медоксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, мелфалан, митотан, паклитаксел, пентостатин, ^фосфонацетил^-аспартат (PALA), пликамицин, семустин, тенипозид, пропионат тестостерона, тиоте-па, триметилмеламин, уридин и винорелбин.
Другие антигиперпролиферативные средства, пригодные для использования с композицией изобретения, включают, без ограничения перечисленным, другие антираковые средства, такие как эпотилон и его производные, иринотекан, ралоксифен и топотекан.
Соединения изобретения также могут вводиться в комбинации с белковыми терапевтическими средствами. Такие белковые терапевтические средства, пригодные для лечения рака или других ангио-генных нарушений и для применения с композициями изобретения, включают, но не ограничиваются перечисленным, интерферон (например, интерферон .альфа., .бета., или .гамма.) супраагонистические моноклональные антитела, тюбинген, TRP-1 белковая вакцина, колостринин, анти-FAP антитело, YH-16, гемтузумаб, инфликсимаб, цетуксимаб, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, ритуксимаб, тимозин альфа 1, бевацизумаб, меказермин, меказермин ринфабат, опрелвекин, натализумаб, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, АВТ-828, ErbB2-специфический иммунотоксин, SGN-35, МТ-103, ринфабат, AS-1402, В43-генистеин, радиоиммунотерапевтические средства на основе L-19, АС-9301, NY-ESO-1 вакцина, IMC-1C11, СТ-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, авискумин, MDX-1307, Her-2 вакцина, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, эндостатин, волоциксимаб, PRO-1762, лексатумумаб, SGN-40, пертузумаб, EMD-
273063, L19-IL-2 слитый белок, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, тигапотид, САТ-3888, лабетузумаб, излучающий альфа-частицы радиоизотоп-связанный линтузумаб, ЕМ-1421, сверхострая вакцина, тукоту-зумаб целмолейкин, галиксимаб, HPV-16-E7, жавелин - рак предстательной железы, жавелин - меланома, NY-ES0-1 вакцина, EGF вакцина, CYT-004-MelQbG10, WT1 пептид, ореговомаб, офатумумаб, залутуму-маб, цинтредекин бесудотокс, WX-G250, альбуферон, афлиберцепт, деносумаб, вакцина, СТР-37, эфун-гумаб, или 131I-chTNT-1/^. Моноклональные антитела, пригодные в качестве белкового терапевтического средства включают, но не ограничиваются перечисленным, муромонаб-CD3, абциксимаб, эдреколо-маб, даклизумаб, гентузумаб, алемтузумаб, ибритумомаб, цетуксимаб, бевицизумаб, эфализумаб, адали-мумаб, омализумаб, муромомаб-CD3, ритуксимаб, даклизумаб, трастузумаб, паливизумаб, базиликсимаб, и инфликсимаб.
Как правило, применение цитотоксических и/или цитостатических средств в комбинации с соединением или композицией настоящего изобретения будет способствовать:
(1) получения лучшей эффективности в снижении роста опухоли или даже устранения опухоли по
сравнению с введением только одного средства,
(2) обеспечения введения меньшего количества вводимых химиотерапевтических средств,
(3) обеспечения химиотерапевтического лечения, которое хорошо переносится пациентом с меньшим количеством вредных фармакологических осложнений, чем наблюдаются при монохимиотерапиях и определенных других комбинированных терапиях,
(4) обеспечения лечения более широкого спектра различных типов рака у млекопитающих, особенно людей,
(5) обеспечения более высокого показателя ответа среди леченных пациентов,
(6) обеспечения более длительного времени выживания среди леченных пациентов по сравнению со стандартными химиотерапевтическими лечениями,
(7) обеспечения более длительного времени до прогрессии опухоли, и/или
(8) получения результатов эффективности и переносимости, по меньшей мере столь же хороших как результаты для средств, используемых по отдельности, по сравнению с известными случаями, когда комбинации других противораковых средств оказывают антагонистические эффекты.
Методы сенсибилизации клеток к радиации
В отдельном варианте осуществления настоящего изобретения соединение настоящего изобретения можно применять для сенсибилизации клеток к радиации. То есть, обработка клетки соединением настоящего изобретения перед обработкой клетки облучением делает клетку более восприимчивой к повреждению ДНК и некрозу, чем если бы клетку обработали облучением при отсутствии какой либо обработки соединением настоящего изобретения. В одном аспекте клетку обрабатывают по меньшей мере одним соединением настоящего изобретения.
Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает способ умерщвления клетки, при котором в клетку вводят одно или несколько соединений настоящего изобретения в комбинации с обычной лучевой терапией.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ придания клетке большей восприимчивости к некрозу, при котором клетку обрабатывают одним или несколькими соединениями настоящего изобретения перед определенной обработкой клетки, цель которой - вызвать или индуцировать некроз клетки. В одном аспекте, после того, как клетку обрабатывают одним или несколькими соединениями настоящего изобретения, клетку обрабатывают по меньшей мере одним соединением, или по меньшей мере одним методом, или их комбинацией, для того, чтобы вызвать повреждение ДНК с целью ингибирования функции нормальной клетки или умерщвления клетки.
В одном варианте осуществления изобретения клетку умерщвляют путем обработки клетки по меньшей мере одним средством, повреждающим ДНК. То есть, после обработки клетки одним или несколькими соединениями настоящего изобретения с целью сенсибилизировать клетку к некрозу, клетку обрабатывают по меньшей мере одним средством, повреждающим ДНК с целью умерщвления клетки. Средства, повреждающие ДНК, пригодные для настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются перечисленным, химиотерапевтические средства (например, цисплатин), ионизирующее излучение (рентгеновское излучение, ультрафиолетовое излучение), карциногенные вещества, и мутагенные средства.
В другом варианте клетку умерщвляют путем обработки клетки по меньшей мере одним методом, цель которого - вызвать или индуцировать повреждение ДНК. Такие методы включают, но не ограничиваются перечисленным, активацию путей передачи сигналов в клетках, что приводит к повреждению ДНК, когда данный путь активируется, ингибирование путей передачи сигналов в клетках, что приводит к повреждению ДНК, когда данный путь ингибируется, и индуцирование биохимического изменения в клетке, где изменение приводит к повреждению ДНК. В качестве неограничивающего примера можно ингибировать путь ДНК-репарации в клетке, таким образом предотвращая репарацию поврежденной ДНК и, в результате, анормальное накопление повреждений ДНК в клетке.
В одном аспекте настоящего изобретения соединение изобретения вводят в клетку перед облучением или другим индуцированием повреждения ДНК в клетке. В другом аспекте настоящего изобретения, соединение изобретения вводят в клетку наряду с облучением или другим индуцированием повреждения ДНК в клетке. В еще одном аспекте настоящего изобретения соединение изобретения вводят в клетку непосредственно после начала облучения или другого индуцирования повреждения ДНК в клетке.
В другом аспекте, клетка является клеткой в условиях in vitro. В другом варианте клетка является клеткой в условиях in vivo.
Как упоминалось выше, неожиданно было обнаружено, что соединения настоящего изобретения, эффективно ингибируют Mps-1, и поэтому их можно использовать для лечения или профилактики заболеваний неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов, или заболеваний, которые сопровождаются неконтролируемым(-ой) ростом клеток, пролиферацией и/или жизнеспособностью, неподходящими клеточными иммунными ответами, или неподходящими клеточными воспалительными ответами, в частности, где неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные
ответы опосредуются Mps-1, таких как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.
Другим отдельным аспектом настоящего изобретения вследствие этого является применение соединения общей формулы (I), описанного выше, для изготовления фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания.
Заболевания, указанные в двух предыдущих параграфах представляют собой заболевания некон-тролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов, или заболевания, которые сопровождаются неконтролируемым(-ой) ростом клеток, пролиферацией и/или жизнеспособностью, неподходящими клеточными иммунными ответами, или неподходящими клеточными воспалительными ответами, в частности, где неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные ответы опосредуются Mps-1, такие как, например, гематологические опухоли, солидные опухоли, и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспластический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные опухоли легкого, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.
Термин "неподходящий" в контексте настоящего изобретения, в частности, в контексте выражений "неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные ответы", используемых здесь, следует понимать как предпочтительно означающий ответ, который является меньше, или больше нормального, и который связан с, ответственен за, или приводит к патологии вышеуказанных заболеваний.
Предпочтительно применение осуществляют при лечении или профилактике заболеваний, где заболевания представляют собой гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы.
Способ лечения гиперпролиферативных нарушений
Настоящее изобретение касается способа применения соединений настоящего изобретения и их композиций для лечения гиперпролиферативных нарушений млекопитающих. Соединения могут быть использованы для ингибирования, блокирования, уменьшения, снижения и т.д., пролиферации клеток и/или деления клеток, и/или продуцирования апоптоза. Этот метод включает введение млекопитающему, которое в этом нуждается, включая человека, количества соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли, изомера, полиморфа, метаболита, гидрата, сольвата или сложного эфира; и т.д., которое является эффективным для лечения нарушения. Гиперпролиферативные нарушения включают, кроме прочих, например, псориаз, келоиды и другие гиперплазии, поражающие кожу, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ВРН), солидные опухоли, такие как рак молочной железы, дыхательных путей, головного мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевых путей, глаза, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы и их отдаленные метастазы. Такие нарушения также включают лимфомы, саркомы и лейкемии.
Примеры рака молочной железы включают, кроме прочих, инвазивную дуктальную карциному, ин-вазивную лобулярную карциному, дуктальную карциному in situ и лобулярную карциному in situ.
Примеры типов рака дыхательных путей включают, кроме прочих, мелкоклеточную и "не мелкоклеточную" карциному легкого, а также аденому бронха и плевропульмонарную бластому.
Примеры типов рака головного мозга включают, кроме прочих, глиому ствола головного мозга и гипофтальмичную глиому, астроцитому мозжечка и мозга, медуллобластому, эпендимому, а также ней-роэктодермальную опухоль и опухоль пинеальной области.
Спухоли мужских репродуктивных органов включают, кроме прочих, рак предстательной железы и яичка. Опухоли женских репродуктивных органов включают, кроме прочих, рак эндометрия, шейки матки, яичника, влагалища и вульвы, а также саркому матки.
Спухоли пищеварительного тракта включают, кроме прочих, анальный рак, рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, ректальный рак, рак тонкой кишки и слюнной железы.
Опухоли мочевых путей включают, кроме прочих, рак мочевого пузыря, рак мужского полового члена, рак почки, почечной лоханки, мочеточника, уретры, и человеческий папиллярный почечный рак.
Глазные типы рака включают, кроме прочих, внутриглазную меланому и ретинобластому.
Примеры типов рака печени включают, кроме прочих, гепатоцеллюлярную карциному (карциному клеток печени с фиброламеллярным вариантом или без него), холангиокарциному (внутрипеченочная
карцинома желчных протоков) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному.
Типы рака кожи включают, кроме прочих, чешуйчатоклеточную карциному, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак кожи клеток Меркеля и немеланомный рак кожи.
Типы рака головы и шеи включают, кроме прочих, гортанный, гипофаренгиальный, носоглоточный, орофарингеальный рак, рак губ и ротовой полости и чешуйчатоклеточный. Лимфомы включают, кроме прочих, связанную со СПИДом лимфому, не Ходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркита, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы.
Саркомы включают, кроме прочих, саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную волокнистую гистиоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому.
Лейкемии включают, кроме прочих, острую миелоидную лейкемию, острую лимфообластную лейкемию, хроническую лимфоцитарную лейкемию, хроническую миелогенную лейкемию и волосатокле-точную лейкемию.
Эти нарушения были хорошо охарактеризованы у людей, но также и существуют с подобной этиологией у других млекопитающих, и могут лечиться путем введения фармацевтических композиций настоящего изобретения.
Термин "лечение" или "лечить", указанный везде по этому документу, использован традиционно, например, подразумевает ведение пациента или уход за пациентом с целью борьбы с состоянием, облегчения, снижения, освобождения, улучшения состояния, и т.д., болезни или нарушения, такого как карцинома.
Способы лечения киназных нарушений
Настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения нарушений, связанных с аберрантной активностью митогенной внеклеточной киназы, включая, но не ограничиваясь перечисленным, удар, сердечную недостаточность, гепатомегалию, кардиомегалию, диабет, синдром Альцгеймера, фиброзно-кистозную дегенерацию, симптомы отторжения ксенотрансплантата, септический шок или астму.
Эффективные количества соединений настоящего изобретения могут применяться для лечения таких нарушений, включая и заболевания, (например, рак), упомянутые в разделе "предпосылки создания изобретения" выше. Тем не менее, такие типы рака и другие болезни можно лечить с помощью соединений настоящего изобретения, независимо от механизма действия и/или взаимосвязи между киназой и нарушением.
Фраза "аберрантная активность киназы" или "аберрантная активность тирозинкиназы" включает любую патологичную экспрессию или активность гена, кодирующего киназу или полипептида, который он кодирует. Примеры такой аберрантной активности, включают, но не ограничиваются перечисленным, сверхэкспрессию гена или полипептида; генную амплификацию; мутации, которые продуцируют конститутивно-активную или гиперактивную киназную активность; генные мутации, делеции, замены, дополнения, и т.д.
Настоящее изобретение также обеспечивает способы ингибирования активности киназы, особенно митогенной внеклеточной киназы, включающие введение эффективного количества соединения настоящего изобретения, включая его соли, полиморфы, метаболиты, гидраты, сольваты, пролекарства (например: сложные эфиры), и его диастереоизомерные формы. Активность киназы может быть ингибирована в клетках (например, in vitro), или в клетках млекопитающего субъекта, особенно пациента-человека, который нуждается в лечении.
Способы лечения ангиогенных нарушений
Настоящее изобретение также предлагает способы лечения нарушений и болезней, связанных с чрезмерным и/или патологичным ангиогенезом.
Неподходящая и смещённая экспрессия ангиогенеза может быть вредной для организма. Многие патологические состояния связаны с ростом посторонних кровеносных сосудов. Они включают, например, диабетическую ретинопатию, ишемическую окклюзию вен сетчатки и ювенильную ретинопатию [Aiello и др. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer и др. Lab. Invest. 1995, 72, 638], возрастную макуляр-ную дегенерацию [AMD; см. Lopez и др. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], неоваскулярную глаукому, псориаз, ретролентальные фиброплазии, ангиофиброму, воспаление, ревматоидный артрит (РА), рестеноз, рестеноз в стенте, рестеноз сосудистого трансплантата, и т.д. Кроме того, увеличенное кровоснабжение, связанное со злокачественной и неопластической тканью, способствует росту, что приводит к быстрому распространению опухоли и метастазам. Кроме того, рост новых кровеносных и лимфатических сосудов в опухоли обеспечивает запасной выход для клеток-изменниц, способствуя метастазам и последующему распространению рака. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения и/или профилактики любого из вышеупомянутых нарушений ангиогенеза, например, путем ингибирования и/или уменьшения формирования кровеносных сосудов; путем ингиби-рования, блокирования, уменьшения, снижения, и т.д. пролиферации эндотелиальных клеток или других типов, вовлеченных в ангиогенез, также вызывая смерть клеток или апоптоз таких типов клеток.
Доза и введение
На основании стандартных лабораторных методов, известных для оценки соединений, пригодных для лечения гиперпролиферативных нарушений и ангиогенных нарушений, с помощью стандартных тес
тов на токсичность и стандартных фармакологических испытаний для определения лечения состояний, идентифицированных выше у млекопитающих, и путем сравнения этих результатов с результатами известных лекарств, которые используются для лечения этих состояний, может быть легко определена эффективная дозировка соединений настоящего изобретения для лечения каждого желательного показания. Количество активного компонента, которое будет вводиться при лечении одного из этих состояний, может широко варьировать согласно таким рассматриваемым факторам, как конкретное соединение и используемая единица дозировки, способ введения, период лечения, возраст и пол пациента, подвергающегося лечению, и природы и степени состояния, подвергающегося лечению.
Общее количество активного компонента, которое будет вводиться, вообще колеблется приблизительно от 0.001 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг массы тела в сутки, и предпочтительно приблизительно от 0.01 мг/кг до приблизительно 20 мг/кг массы тела в сутки. Клинически пригодные схемы дозирования будут колебаться от дозирования один - три раза в сутки до дозирования один раз каждые четыре недели. Кроме того, "перерывы в приеме лекарственного средства", в течение которых пациент не принимает лекарственное средство на протяжении определенного промежутка времени, могут быть выгодными для общего равновесия между фармакологическим эффектом и переносимостью. Единица дозировки может содержать приблизительно от 0.5 мг приблизительно до 1500 мг активного компонента, и может вводиться один или несколько раз в сутки или меньше одного раза в сутки. Средняя суточная дозировка для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использование методик инфузии предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного ректального дозирования предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного влагалищного дозирования предпочтительно будет составлять от 0.01 до 200 мг/кг общей массы тела. Режим среднего суточного местного дозирования предпочтительно будет составлять от 0.1 до 200 мг, которые применяют один -четыре раза в сутки. Трансдермальная концентрация будет предпочтительно такой, которая необходима для поддержания суточной дозы от 0.01 до 200 мг/кг. Режим среднего суточного дозирования ингаляцией предпочтительно будет составлять от 0.01 до 100 мг/кг общей массы тела.
Несомненно определенный начальный и продолжающийся режим дозирования для каждого пациента будут варьировать в зависимости от природы и тяжести состояния, определенного лечащим диагностом, активности определенного используемого соединения, возраста и общего состояния пациента, времени введения, пути введения, скорости выведения лекарственного средства из организма, комбинаций лекарственных средств, и т.п. Желательный способ лечения и количество доз соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира или их комбинации могут быть установлены квалифицированными специалистами в данной области, использующими обычные тесты лечения.
Предпочтительно, заболевания вышеуказанного способа представляют собой гематологические опухоли, солидную опухоль и/или их метастазы.
Соединения настоящего изобретения могут применяться, в частности, для терапии и предотвращения, то есть, профилактики, роста опухоли и метастазов, в особенности, в случае солидных опухолей при всех показаниях и на всех стадиях, с предварительным лечением роста опухоли или без него.
Методы тестирования конкретного фармакологического или фармацевтического свойства являются хорошо известными специалистам в данной области техники.
Иллюстративные испытательные эксперименты, описанные в настоящем описании, служат для иллюстрации настоящего изобретения, и изобретение не ограничивается приведенными примерами.
Биологический анализ: Анализ пролиферации
Культивированные опухолевые клетки (MCF7, клетки гормонально-зависимой карциномы молочной железы человека, АТСС НТВ22; NCI-H460, клетки немелкоклеточной карциномы легких человека, АТСС НТВ-177; DU 145, клетки гормонально-независимой карциномы предстательной железы человека, АТСС НТВ-81; HeLa-MaTu, клетки карциномы шейки матки человека, EPO-GmbH, Берлин; HeLa-MaTu-ADR, клетки резистентной к множеству лекарственных препаратов карциномы шейки матки человека, EPO-GmbH, Берлин; HeLa, клетки опухоли шейки матки человека, АТСС CCL-2; B16F10, клетки мела-номы мыши, АТСС CRL-6475) платировали при плотности 5000 клеток/лунку (MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000 клеток/лунку (NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa), или 1000 клеток/лунку (B16F10) в 96-луночный мультититрационный планшет в 200 мкл соответствующей питательной среды для клеток, дополненной 10%-ной фетальной телячьей сывороткой. Через 24 ч, клетки одного планшета (планшет нулевой точки) окрашивали кристаллическим фиолетовым (см. ниже), в то время как среду других планшетов заменяли на свежую питательную среду для культур (200 мкл), к которой добавляли исследуемые вещества в различных концентрациях (0 мкМ, а также в диапазоне 0.01-30 мкМ; конечная концентрация растворителя, диметилсульфоксида, составляла 0.5%). Клетки инкубировали в течение 4 дней в присутствии исследуемых веществ. Пролиферацию клеток определяли путем окрашивания клеток кристаллическим фиолетовым: клетки фиксировали путем добавления при комнатной температуре 20 мкл/точку измерения 11% раствора глутарового альдегида на 15 мин. После трех циклов промывания фиксированных клеток водой, планшеты сушили при комнатной температуре. Клетки окрашивали путем
добавления 100 мкл/точку измерения 0.1% раствора кристаллического фиолетового (pH 3.0). После трех циклов промывания окрашенных клеток водой, планшеты сушили при комнатной температуре. Краситель растворяли путем добавления 100 мкл/точку измерения 10%-ного раствора уксусной кислоты. Экс-тинкцию определяли путем фотометрии на длине волны 595 нм. Изменение количества клеток, в процентах, рассчитывали путем нормирования измеренных значений к значениям экстинкции планшета нулевой точки (=0%) и экстинкции необработанных (0 мкМ) клеток (=100 %). Значения IC50 определяли посредством 4-х параметрической подгонки с использованием программного обеспечения для внутреннего пользования.
Mps-1 анализ киназной активности при концентрации АТФ 10 мкМ
Киназа Mps-1 человека фосфорилирует биотинилированный субстратный пептид. Обнаружения фосфорилированного продукта достигают с помощью резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET) от меченного европием анти-фосфо-Серин/Треонин антитела в качестве донора к стрептавидину, меченому поперечно сшитым аллофикоцианином (SA-XLent) в качестве акцептора. Соединения тестировали в отношении их ингибирования киназной активности.
Использовали N-концевую GST-меченую полноразмерную рекомбинантную Mps-1 киназу человека (приобретена у Invitrogen, Karslruhe, Германия, кат. № PV4071). В качестве субстрата для киназной реакции использовали биотинилированный пептид аминокислотной последовательности биотин-Ahx-PWDPDDADITEILG (С-конец в амидной форме, приобретен у Biosynthan GmbH, Берлин).
Для анализа 50 нл раствора 100-кратной концентрации тестируемого соединения в ДМСС пипети-ровали в черный малообъемный 384-луночный микротитрационный планшет (Greiner Bio-One, Фриккен-хаузен, Германия), добавляли 2 мкл раствора Mps-1 в буфере для анализа [0.1 мМ ортованадат натрия, 10 мМ MgCl2, 2 мМ DTT, 25 мМ Hepes pH 7.7, 0.05 % BSA (мас./об.), 0.001 % Pluronic F-127], и смесь инкубировали в течение 15 мин. при 22°C чтобы обеспечить предварительное связывание тестируемых соединений к Mps-1 перед началом киназной реакции. Затем киназную реакцию начинали путем добавления 3 мкл раствора 16.7 мкМ аденозинтрифосфата (АТФ, 16.7 мкМ => конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема составляет 10 мкМ) и пептидного субстрата (1.67 мкМ => конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема составляет 1 мкМ) в буфере для анализа, и получающуюся смесь инкубировали в течение времени реакции 60 мин. при 22°C. Концентрацию Mps-1 при анализе регулировали с учетом активности партии фермента, и выбирали подходящей для получения результатов анализа в линейной области, обычные концентрации фермента находились в диапазоне около 0.5 нМ (конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема). Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора TR-FRET обнаруживающих реагентов (100 мМ Hepes pH 7.4, 0.1% BSA, 40 мМ EDTA, 140 нМ стрептавидин-XLent [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointemational, Маркуль, Франция], 1.5 нМ анти-фосфо ^^^^Европий-антитело [#AD0180, PerkinElmer LAS, Родгау-Югесхайм, Германия]. Взамен 1.5 нМ анти-фосфо(Ser/Thr)-Европий-антитела, можно использовать смесь 2 нМ немеченого анти-фосфо ser/thr-pro антитела МРМ-2 [Millipore кат. № 05-368] и 1 нМ LANCE EU-W1024 меченого анти-мышиного IgG антитела [Perkin-Elmer, продукт № AD0077]).
Получающуюся смесь инкубировали в течение 1 ч при 22°C чтобы обеспечить связывание фосфо-рилированного пептида к анти-фосфо(Ser/Thr)-Eвропий-антителу. Впоследствии количество фосфорили-рованного субстрата устанавливали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного европием анти-фосфо(Ser/Thr) антитела к стрептавидин-XLent. Таким образом, испускание флуоресценции на длинах волн 620 нм и 665 нм после возбуждения на 350 нм измеряли в TR-FRET ридере Viewlux (Perki-nElmer LAS, Родгау-Югесхайм, Германия). В качестве меры количества фосфорилированного субстрата было взято "скорректированное с учетом холостой пробы нормированное отношение" (характерная величина, регистрируемая Viewlux, аналогичная традиционному отношению эмиссии на 665 нм и 622 нм, где перекрестные искажения холостой пробы и Eu-донора вычитают из 665 нм сигнала перед вычислением отношения). Данные нормировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0% ингибирование, все другие компоненты анализируемой смеси, но без фермента = 100% ингибирование). Тестируемые соединения тестировали на одном и том же микротитрационном планшете при 10 различных концентрациях в диапазоне от 20 мкМ до 1 нМ (20 мкМ, 6.7 мкМ, 2.2 мкМ, 0.74 мкМ, 0.25 мкМ, 82 нМ, 27 нМ, 9.2 нМ, 3.1 нМ и 1 нМ, серии разбавлений приготовляли перед анализом исходя из уровня 100-кратной конц. основных растворов серией разбавлений 1:3) с обеспечением двойных значений для каждой концентрации, и значения IC50 рассчитывали посредством 4-х параметрической подгонки с использованием программного обеспечения для внутреннего пользования.
Mps-1 анализ киназной активности при концентрации АТФ 2 мМ
Киназа Mps-1 человека фосфорилирует биотинилированный субстратный пептид. Обнаружения фосфорилированного продукта достигают с помощью резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (TR-FRET) от меченного европием анти-фосфо-Серин/Треонин антитела в качестве донора к стрептавидину, меченому поперечно сшитым аллофикоцианином (SA-XLent) в качестве акцептора. Соединения тестировали в отношении их ингибирования киназной активности.
Использовали N-концевую GST-меченую полноразмерную рекомбинантную Mps-1 киназу человека (приобретена у Invitrogen, Karslruhe, Германия, кат. № PV4071). В качестве субстрата для киназной реак
ции использовали биотинилированный пептид аминокислотной последовательности биотин-Ahx-PWDPDDADITEILG (С-конец в амидной форме, приобретен у Biosynthan GmbH, Берлин).
Для анализа 50 нл раствора 100-кратной концентрации тестируемого соединения в ДМСС пипети-ровали в черный малообъемный 384-луночный микротитрационный планшет (Greiner Bio-One, Фриккен-хаузен, Германия), добавляли 2 мкл раствора Mps-1 в буфере для анализа [0.1 мМ ортованадат натрия, 10 мМ MgCl2, 2 мМ DTT, 25 мМ Hepes pH 7.7, 0.05 % BSA (мас./об.), 0.001 % Pluronic F-127], и смесь инкубировали в течение 15 мин при 22°C чтобы обеспечить предварительное связывание тестируемых соединений к Mps-1 перед началом киназной реакции. Затем киназную реакцию начинали путем добавления 3 мкл раствора 3.33 мкМ аденозинтрифосфата (АТФ, 3.3 мкМ => конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема составляет 2 мкМ) и пептидного субстрата (1.67 мкМ => конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема составляет 1 мкМ) в буфере для анализа, и получающуюся смесь инкубировали в течение времени реакции 60 мин при 22°C. Концентрацию Mps-1 при анализе регулировали с учетом активности партии фермента, и выбирали подходящей для получения результатов анализа в линейной области, обычные концентрации фермента находились в диапазоне около 0.5 нМ (конечная конц. в 5 мкл анализируемого объема). Реакцию останавливали путем добавления 5 мкл раствора TR-FRET обнаруживающих реагентов (100 мМ Hepes pH 7.4, 0.1% BSA, 40 мМ EDTA, 140 нМ стрептавидин-XLent [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointemational, Маркуль, Франция], 1.5 нМ анти-фосфо ^^^^Европий-антитело [#AD0180, Perki-nElmer LAS, Родгау-Югесхайм, Германия]. Взамен 1.5 нМ анти-фосфо(Ser/Thr)-Eвропий-антитела, можно использовать смесь 2 нМ немеченого анти-фосфо ser/thr-pro антитела МРМ-2 [Millipore кат. № 05-368] и 1 нМ LANCE EU-W1024 меченого анти-мышиного IgG антитела [Perkin-Elmer, продукт № AD0077]).
Получающуюся смесь инкубировали в течение 1 ч при 22°C чтобы обеспечить связывание фосфо-рилированного пептида к анти-фосфо(Ser/Thr)-Eвропий-антителу. Впоследствии количество фосфорили-рованного субстрата устанавливали путем измерения резонансного переноса энергии от меченного европием анти-фосфо(Ser/Thr) антитела к стрептавидин-XLent. Таким образом, испускание флуоресценции на длинах волн 620 нм и 665 нм после возбуждения на 350 нм измеряли в TR-FRET ридере Viewlux (Perki-nElmer LAS, Родгау-Югесхайм, Германия). В качестве меры количества фосфорилированного субстрата было взято "скорректированное с учетом холостой пробы нормированное отношение" (характерная величина, регистрируемая Viewlux, аналогичная традиционному отношению эмиссии на 665 нм и 622 нм, где перекрестные искажения холостой пробы и Eu-донора вычитают из 665 нм сигнала перед вычислением отношения). Данные нормировали (ферментативная реакция без ингибитора = 0% ингибирование, все другие компоненты анализируемой смеси, но без фермента = 100% ингибирование). Тестируемые соединения тестировали на одном и том же микротитрационном планшете при 10 различных концентрациях в
диапазоне от 20 мкМ до 1 нМ (20 мкМ, 6.7 мкМ, 2.2 мкМ, 0.74 мкМ, 0.25 мкМ, 82 нМ, 27 нМ, 9.2 нМ, 3.1
нМ и 1 нМ, серии разбавлений приготовляли перед анализом исходя из уровня 100-кратной конц. основных растворов серией разбавлений 1:3) с обеспечением двойных значений для каждой концентрации, и значения IC50 рассчитывали посредством 4-х параметрической подгонки с использованием программного обеспечения для внутреннего пользования.
Пример, номер
Ингибирование Mps-1;
Анализ при концентрации АТФ 10 мкМ; 1С" в нМ
Ингибирование Mps-1; Анализ при концентрации АТФ 2 мМ; IC50 в нМ
Пример 01.1
s 1.0
1.2
Пример 01.2
< 1.0
4.1
Пример 01.3
sl.O
1.1
Пример 01.4
<1.0
< 1.0
Пример 01.5
s 1.0
S 1.0
Пример 01.6
< 1.0
?1.0
Пример 01.7
s 1.0
<1.0
Пример 01.8
s 1.0
s 1.0
Пример 01.9
< 1.0
? 1.0
Пример 01.10
< 1.0
<1.0
Пример 01.11
< t.O
? 1.0
Пример 01.12
? 1.0
? 1.0
Пример 01.13
? 1.0
? 1.0
Пример 01.14
<1.0
? 1.0
Пример 01.15
? 1.0
? 1.0
Пример 01.16
? 1.0
?1.0
Пример 01.17
< 1.0
?1.0
Пример 01.18
< 1.0
< 1.0
Пример 01.19
S 1.0
? 1.0
Пример 01.20
< 1.0
?1.0
Пример 01.21
s 1.0
sl.O
Пример 01.22
< 1.0
?1.0
Пример 01.23
й 1.0
1.1
Пример 01.24
? 1.0
1.2
Пример 01.25
< 1.0
1.3
Ссылочный Пример 01.26
< 1.0
Пример 01.27
? 1.0
< 1.0
Пример 01.28
? 1.0
? 1.0
Пример 01.29
?1.0
? 1.0
Пример 01.30
< 1.0
? 1.0
Пример 01.31
< 1.0
5.0
Пример 01.32
< 1.0
? 1.0
Пример 01.33
< 1.0
1.3
Пример 01.34
< 1.0
? 1.0
Пример 01.35
< 1.0
1.2
Пример 01.36
< 1.0
? 1.0
Пример 01.37
< 1.0
1.6
Пример 02.1
< 1.0
1.1
Пример 02.2
< 1.0
< 1.0
Пример 02.3
?1.0
< 1.0
Пример 02.4
< 1.0
< 1.0
Пример 02.5
? 1.0
1.8
Пример 02.6
? 1.0
4.3
Пример 02.7
s 1.0
< 1.0
Пример 02.8
? 1.0
1.5
Пример 02.9
? 1.0
2.2
Пример 02.10
< 1.0
2.3
Пример 02.11
< 1.0
? 1.0
Пример 02.12
< 1.0
< 1.0
Пример 02.13
< 1.0
< 1.0
Пример 02.14
< 1.0
2.4
Пример 02.15
< 1.0
?1.0
Пример 02.16
< 1.0
3.8
Пример 02.17
? 1.0
4.6
Пример 02.18
? 1.0
? 1.0
Пример 02.19
< 1.0
? 1.0
Пример 02.20
? 1.0
1.7
Пример 02.21
? 1.0
2.4
Пример 02.22
< 1.0
? 1.0
Пример 02.23
< 1.0
< 1.0
Ссылочный
? 1.0
5.9
Пример 02.24
Пример 02.25
? 1.0
3.3
Пример 02.26
?1.0
6.1
Пример 02.27
?1.0
s 1.0
Пример 02.28
< 1.0
3.5
Пример 02.29
< 1.0
7.5
Ссылочный Пример 03.1
< 1.0
6.9
Ссылочный Пример 04.1
? 1.0
Ссылочный Пример 04.2
< 1.0
Ссылочный Пример 05.1
? 1.0
Пример 06.1
< 1.0
Пример 06.2
1.4
Пример 06.3
< 1.0
Пример 06.4
< 1.0
Пример 06.5
< 1.0
Пример 07.1
< 1.0
Ссылочный Пример 08.1
< 1.0
4.3
Ссылочный Пример 09.1
?1.0
Пример 10.01
? 1.0
Пример 11.01
< 1.0
Пример 12.01
< 1.0
< 1.0
Пример 12.02
< 1.0
< 1.0
Пример 12.03
s 1.0
?1.0
Пример 12.04
? 1.0
?1.0
Пример 12.05
? 1.0
?1.0
Пример 12.06
?1.0
?1.0
Пример 12.07
?1.0
?1.0
Пример 12.08
? 1.0
?1.0
Пример 12.09
< 1.0
2.5
Пример 12.10
< 1.0
?1.0
Пример 12.11
< 1.0
1.2
Ссылочный Пример 12.12
? 1.0
Пример 12.13
< 1.0
< 1.0
Ссылочный Пример 12.14
< 1.0
8.5
Ссылочный Пример 12.15
< 1.0
1.6
Ссылочный Пример 12.16
< 1.0
< 1.0
Ссылочный Пример 12.17
< 1.0
< 1.0
Пример 12.18
< 1.0
1.5
Пример 12.19
< 1.0
< 1.0
Пример 12.20
< 1.0
? 1.0
Пример 12.21
< 1.0
< 1.0
Пример 12.22
< 1.0
< 1.0
Пример 12.23
< 1.0
? 1.0
Пример 12.24
< 1.0
? 1.0
Пример 12.25
< 1.0
2.7
Пример 12.26
< 1.0
1.2
Пример 12.27
< 1.0
9.0
Пример 12.28
? 1.0
?1.0
Пример 12.29
< 1.0
2.3
Пример 12.30
< 1.0
4.3
Пример 12.31
< 1.0
3.8
Пример 12.32
< 1.0
2.2
Пример 12.33
? 1.0
1.4
Ссылочный Пример 12.34
< 1.0
6.6
Пример 12.35
< 1.0
2.1
Ссылочный Пример 12.36
< 1.0
3.5
Пример 12.37
< 1.0
Пример 12.38
< 1.0
Пример 12.39
? 1.0
Пример 12.40
? 1.0
9.9
Пример 12.41
? 1.0
7.2
Пример 12.42
? 1.0
Пример 12.43
< 1.0
? 1.0
Пример 12.44
? 1.0
1.6
Пример 12.45
< 1.0
1.4
Пример 12.46
? 1.0
3.5
Пример 12.47
< 1.0
2.4
Пример 12.48
< 1.0
1.3
Пример 12.49
< 1.0
3.4
Пример 12.50
< 1.0
3.1
Пример 12.51
? 1.0
2.6
Ссылочный Пример 12.52
? 1.0
Ссылочный Пример 12.53
< 1.0
6.9
Ссылочный Пример 12.54
< 1.0
1.1
Пример 12.55
< 1.0
< 1.0
Пример 12.56
< 1.0
< 1.0
Пример 12.57
< 1.0
? 1.0
Пример 12.58
< 1.0
< 1.0
Пример 12.59
< 1.0
< 1.0
Пример 12.60
? 1.0
5.0
Пример 12.61
< 1.0
6.1
Пример 12.62
< 1.0
3.5
Пример 12.63
? 1.0
Пример 12.64
? 1.0
1.6
Пример 12.65
< 1.0
< 1.0
Пример 12.66
? 1.0
2.0
Пример 12.67
< 1.0
5.0
Пример 12.68
? 1.0
1.9
Пример 12.69
? 1.0
4.5
Ссылочный Пример 12.70
< 1.0
9.5
Пример 12.71
< 1.0
8.8
Пример 12.72
? 1.0
Пример 12.73
? 1.0
Пример 12.74
< 1.0
Пример 12.75
?1.0
5.1
Пример 12.76
< 1.0
7.4
Пример 12.77
?1.0
Пример 12.78
< 1.0
7.6
Пример 12.79
< 1.0
Ссылочный Пример 12.80
< 1.0
Ссылочный Пример 12.81
< 1.0
7.3
Пример 12.82
< 1.0
< 1.0
Пример 12.83
< 1.0
1.8
Ссылочный Пример 12.84
< 1.0
< 1.0
Ссылочный Пример 12.85
? 1.0
2.2
Анализ контрольной точки сборки веретена
Контрольная точка сборки веретена обеспечивает надлежащую сегрегацию хромосом во время митоза. После вступления в митоз, хромосомы начинают конденсироваться, что сопровождается фосфори-лированием гистона H3 по серину 10. Дефосфорилирование гистона H3 по серину 10 начинается в анафазе и заканчивается в ранней телофазе. Соответственно, фосфорилирование гистона H3 по серину 10 можно использовать в качестве маркера клеток в митозе. Нокодазол является веществом, дестабилизирующим микротрубочки. Таким образом, нокодазол вмешивается в динамику микротрубочек и мобилизует контрольную точку сборки веретена. Клетки задерживаются в митозе на стадии G2/M перехода, и демонстрируют фосфорилированный гистон H3 на серине 10. Ингибирование контрольной точки сборки веретена ингибиторами Mps-1 отменяет митотическую блокировку в присутствии нокодазола, и клетки завершают митоз преждевременно. Такое изменение обнаруживают по уменьшению количества клеток с фосфорилированным гистоном H3 по серину 10. Это снижение используется в качестве маркера для определения способности соединений настоящего изобретения индуцировать митотический проскок.
Культивированные клетки линии опухолевых клеток шейки матки человека HeLa (ATCC CCL-2) платировали при плотности 2500 клетки/лунку в 384-луночный микротитрационный планшет в 20 мкл среды Дульбекко (без фенолового красного, без пирувата натрия, с 1000 мг/мл глюкозы, с пиридокси-ном), дополненной 1% (об. /об.) глутамина, 1% (об./об.) пенициллина, 1% (об./об.) стрептомицина и 10% (об./об.) фетальной телячьей сыворотки. После инкубирования в течение ночи при 37°C, к клеткам добавляли 10 мкл/лунку нокодазола с конечной концентрацией 0.1 мкг/мл. Спустя 24 ч инкубирования, клетки блокировали на G2/M фазе прогрессии клеточного цикла. Добавляли тестируемые соединения, растворенные в диметилсульфоксиде (ДМСС), в различных концентрациях (0 мкМ, а также в диапазоне 0.005 мкМ - 10 мкМ; конечная концентрация растворителя ДМСС составляла 0.5% (об./об.)). Клетки инкубировали в течение 4 ч при 37°C в присутствии тестируемых соединений. После этого, клетки фиксировали в 4% (об./об.) параформальдегиде в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS) при 4°C в течение ночи, затем пермеабилизировали в 0.1% (об./об.) Triton X(tm) 100 в PBS при комнатной температуре в течение 20 мин., и блокировали в 0.5% (об./об.) альбумине бычьей сыворотки (BSA) в PBS при комнатной температуре в течение 15 мин. После промывания PBS, к клеткам добавляли 20 мкл/лунку раствора антитела (анти-фосфо-гистон H3 клон 3H10, FITC; Upstate, кат. № 16-222; разбавление 1:200), и клетки инкубировали в течение 2 ч при комнатной температуре. Потом, клетки промывали PBS, и к клеткам добавляли 20 мкл/лунку раствора HOECHST 33342 красителя (5 мкг/мл), и клетки инкубировали в течение 12 мин. при комнатной температуре в темноте. Клетки промывали дважды PBS, затем покрывали PBS и хранили при 4°C до анализа. Изображения были получены на ридере Perkin Elmer OPERA(tm) High-Content Analysis reader. Изображения анализировали с помощью программного обеспечения для анализа изображений MetaXpress(tm) от Molecular devices, использующего прикладной модуль Cell Cycle application module. В этом анализе измеряли как метки HOECHST 33342, так и фосфорилированный гистон H3 на серине 10. HOECHST 33342 метит ДНК и используется для подсчета количества клеток. Окрашивание фосфорилированного гистона H3 по серину 10 определяет количество мито-тических клеток. Ингибирование Mps-1 уменьшает количество митотических клеток в присутствии нокодазола, указывая на неподходящую прогрессию митоза. Необработанные данные анализа дополнительно анализировали путем четырехпараметрического логистического регрессионного анализа для определения значения IC50 для каждого тестируемого соединения.
Для специалистов в данной области будет очевидно, что анализы на другие Mps киназы можно выполнять по аналогии, используя подходящие реагенты.
Таким образом, соединения настоящего изобретения эффективно ингибируют одну или несколько Mps-1 киназ, и поэтому являются пригодными для лечения или профилактики заболеваний неконтроли-руемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов, в частности, где неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящие клеточные иммунные ответы, или неподходящие клеточные воспалительные ответы опосредуются Mps-1, в особенности, где заболевания неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящих клеточных иммунных ответов, или неподходящих клеточных воспалительных ответов, представляют собой гематологические опухоли, солидные опухоли и/или их метастазы, например, лейкемии и миелодиспла-стический синдром, злокачественные лимфомы, опухоли головы и шеи, включая опухоли головного мозга и метастазы в головной мозг, опухоли грудной клетки, включая немелкоклеточные и мелкоклеточные
опухоли легкого, гастроинтестинальные опухоли, эндокринные опухоли, опухоли молочной железы и другие гинекологические опухоли, урологические опухоли, включая опухоли почек, мочевого пузыря и предстательной железы, опухоли кожи, и саркомы, и/или их метастазы.
Анализ гидролитической устойчивости
Анализ гидролитической устойчивости исследует стабильность соединения в водной буферной системе. Стандартный анализ стабильности в растворе проводят в 0.05М фосфатном буфере при pH 7.4 (pH плазмы крови) при 37°C. В роли соединений в желудочно-кишечном тракте, их подвергают воздействию среды с широким спектром pH - можно выбрать любое релевантное значение pH (как, например, pH 2 для моделирования кислой среды желудочно-кишечного тракта в следующем эксперименте). Соединения инкубируют в характерном растворе при 37°C, и анализируют с помощью ВЭЖХ непосредственно после инкубирования и спустя 1, 2 и 24 ч. Скорость разложения (разложение в %) вычисляют по отношении площади пика спустя 1, 2 и 24 ч к началу отсчета времени, когда проводили впрыскивание.
Соединение доступно в виде 10 мМ раствора в ДМСО (раствор 1). 2.5 мкл раствора 1 растворяют в 1 мл ацетонитрила, что приводит к раствору 2. Плохо растворимые соединения могут требовать другой стадии разбавления раствора 2 (1:5 и 1:10 соответственно) в ацетонитриле. Раствор 2 инкубируют при 37°C в отрегулированном ВЭЖХ автоматическом дозаторе. 1 мл буфера с pH 2 переносят в ВЭЖХ флакон. 100 мкл раствора 2 добавляют к буферному раствору с pH 2 и тщательно перемешивают. Сразу после смешивания объединенный раствор инжектируют в ВЭЖХ с получением начала отсчета времени, когда проводили впрыскивание. Впрыскивания повторяли через 1, 2 и 24 ч.
Скорость разложения (разложение в %) вычисляют, используя ВЭЖХ программное обеспечение Millennium и Excel соответственно.
Пример, номер
Гидролиз при рН 2; Разложение в % спустя 24 ч
Пример 01.1
< 10%
Пример 01.2
< 10%
Пример 01.3
< 10%
Пример 01.4
< 10%
Пример 01.5
< 10%
Пример 01.6
< 10%
Пример 01.7
<10%
Пример 01.8
< 10%
Пример 01.9
< 10%
Пример 01.10
< 10%
Пример 01.11
< 10%
Пример 01.12
< 10%
Пример 01.13
< 10%
Пример 01.14
< 10%
Пример 01.15
< 10%
Пример 01.16
< 10%
Пример 01.17
< 10%
Пример 01.18
< 10%
Пример 01.19
< 10%
Пример 01.20
< 10%
Пример 01.21
< 10%
Пример 01.22
< 10%
Пример 01.23
< 10%
Пример 01.24
< 10%
Пример 01.25
< 10%
Ссылочный Пример 01.26
< 10%
Пример 01.27
< 10%
Пример 01.28
< 10%
Пример 01.29
< 10%
Пример 02.1
< 10%
Пример 02.2
< 10%
Пример 02.3
< 10%
Пример 02.4
< 10%
Пример 02.5
< 10%
Пример 02.6
< 10%
Пример 02.7
< 10%
Пример 02.8
< 10%
Пример 02.9
< 10%
Пример 02.10
< 10%
Пример 02.11
< 10%
Пример 02.12
< 10%
Пример 02.13
< 10%
Пример 02.14
< 10%
Пример 02.15
< 10%
Пример 02.16
< 10%
Пример 02.17
< 10%
Пример 02.18
< 10%
Пример 02.19
< 10%
Пример 02.20
< 10%
Пример 02.21
< 10%
Пример 02.22
< 10%
Пример 02.23
< 10%
Ссылочный Пример 02.24
< 10%
Ссылочный Пример 03.1
< 10%
Ссылочный Пример 04.1
< 10%
Ссылочный Пример 05.1
< 10%
Пример 06.1
< 10%
Пример 06.2
< 10%
Пример 06.3
< 10%
Пример 06.4
< 10%
Пример 06.5
< 10%
Пример 07.1
< 10%
Ссылочный Пример 08.1
< 10%
Сравнение с соединениями, указанными в WO2011/063908 Ингибирование Mps-1 в анализе ингибирования при концентрации АТФ 10 мкМ:
Структура Y
Ингибирование Mps-1; " Анализ при концентрации АТФ 10 мкМ;
1С50 в нМ
< 1.0
< 1.0
< 1.0
< 1.0
< 1.0
s 1.0
1.1
1.4
1.6
0 2.1
Полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC50) наиболее эффективных соединений, указанных в WO2011/063908, определенная в анализе Mps-1 киназной активности при концентрации АТФ 10 мкМ, была ниже, чем 2 нМ (более эффективной, чем 2 нМ).
Тем не менее, все эти соединения демонстрируют в анализе Mps-1 киназной активности при концентрации АТФ 2 мМ либо IC50 выше, чем 30 нМ (менее эффективную, чем 30 нМ), либо они демонстрируют низкую гидролитическую устойчивость при pH 2 с более чем 15 %-ным разложением спустя 24 ч.
Соединения настоящего изобретения характеризуются
IC50, определенной в анализе Mps-1 киназной активности при концентрации АТФ 10 мкМ, ниже, чем 2 нМ (более эффективной, чем 2 нМ), и
IC50, определенной в анализе Mps-1 киназной активности при концентрации АТФ 2 мМ, ниже, чем 30 нМ (более эффективной, чем 30 нМ), и
высокой гидролитической устойчивостью с менее чем 10%-ным разложением спустя 24 ч при pH 2.
в которой
R1 означает фенильную группу, которая замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из -N(H)C(=O)R6, -C(=O)N(H)R6; и
которая необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, Q-Q-алкила-, Q-Q-алкокси-;
R2 означает
где * показывает точку присоединения вышеуказанной группы к остальной части молекулы;
Q1 означает CH;
Q2 означает CH;
Q3 означает N или CH;
R5a означает группу, выбранную из галогена-, C1-C6-алкила-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, (C3-C6-циклоалкил)-(CH2)n-O-;
R5b означает группу, выбранную из галогена-, циано-, Q-Q-алкокси-, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -S(=O)(=NR7)R8;
R3 означает атом водорода;
R4 означает атом водорода;
R5 означает атом водорода;
R6 означает группу, выбранную из -CH2-(C3-C6-циклоалкила) или -CH2-фенила, где вышеуказанная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, Q-Q-алкила-, галоген-C1-C6-алкила-, галоген-C1-C6-алкокси-;
R7 означает атом водорода, C1-C6-алкильную- или C^Q-циклоалкильную группу;
R8 означает атом водорода или C1-C6-алкильную- или C3-C6-циклоалкильную группу, где указанная C1-C6-алкильная- или С3-С6-циклоалкильная группа необязательно замещена один или два раза одинаково или по-разному заместителем, выбранным из галогена-, гидрокси-, -NHR7, -NR7R7, -N(C1-C3-алкил)-Q=O)R7, -N(C1-C3-алкил)-C(=O)OR7, C1-C3-алкила-, R7-S(=O)2-, Q-Qs-алкокси-, галоген-C1-C3-алкокси-; и
n означает целое число 0 или 1;
или его стереоизомер, или соль, или смесь таковых.
2. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из
N,N-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино }-3 -метоксибензамида,
N-(4-{2-[(4-циано-2-метоксифенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}фенил)-2-(4-фторфенил)ацетамида,
N-(4-{2-[(2-этокси-4-фторфенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}фенил)-2-(4-фторфенил) ацетамида,
N-этил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксибензамида,
№трет-бутил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-a]пиридин-2-ил] амино }-3 -метоксибензамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-3 -метоксибензамида,
N-(2-этоксиэтил)-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-3-метоксибензамида,
3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)бензамида,
3-этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(1 -гидрокси-2 -метилпропан-2 -ил)бензамида,
3 -этокси^^-диэтил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ ^^пиридин-2 -ил] амино } бензамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-метоксибензамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-метоксибензамида,
N-{2-[ацетил(метил)амино]этил}-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a] пиридин-2-ил] амино } -3 -метокси-N-метилбензамида,
2- (4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пири-дин-6-ил)фенил]ацетамида,
3 -этокси-N-этил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-a]пиридин-2-ил] амино}бензамида,
3- этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензамида,
3 -этокси-N-этил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ ^^пиридин^-ил] амино}-N-(2-метоксиэтил)бензамида,
3- этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбензамида,
4- {[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-меток-си-№метил^-[2-(метиламино)этил]бензамида,
N-трет-бутил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-3 -(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,
N,N-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино } -3 -(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,
N,N-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-3-пропоксибензамида,
3- (циклопропилметокси)-N,N-диэтил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}бензамида,
N,N-диэтил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-3-изопропоксибензамида,
4- {[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида,
3- этокси-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-№[2-(метилсульфонил)этил]бензамида,
4- {[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N-метилбензамида,
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидро-ксиэтил)-3-метоксибензамида,
3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)бензамида,
3- этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бензамида,
4- [(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидро-ксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидрок-си-2-метилпропил)-3-метоксибензамида,
N-(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пири-дин-6-ил)бензамида,
3- этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидрокси-2-метилпропил)бензамида,
4- [(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(1-гидро-кси-2-метилпропан-2-ил)-3-метоксибензамида,
N-{2-[ацетил(метил)амино]этил}-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a] пиридин-2-ил)амино] -3 -метокси-^метилбензамида,
N-(2-этоксиэтил)-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил) амино] -3 -метоксибензамида,
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-метил-N-[2-(метиламино)этил]бензамида,
3- этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-^метилбензамида,
4- [(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-метилбензамида,
N-трет-бутил-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)ами-но]-3-метоксибензамида,
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-[2-(метилсульфонил)этил]бензамида,
4-{2-[(2,4-диметоксифенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}-N-(4-фторбензил)бензамида,
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида,
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(1-гидрок-си-2-метилпропан-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,
3- этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-[2-(метилсульфонил)этил]бензамида,
N-этил-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксибензамида,
N-трет-бутил-3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]бензамида,
4- [(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидро-кси-2-метилпропил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-(2,2,2-трифторэтокси)-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида,
4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-этокси-^этилбензамида,
4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-этокси-N-этил-N-(2-метоксиэтил)бензамида,
4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-этокси-N-(2-гидроксиэтил)бензамида,
4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-гидроксиэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,
4-[(6-{4-[(циклопропилметил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-этил-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,
N-этил-4-[(6-{4-[(3-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксибензамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-мето-кси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида,
N-[4-(2-{[2-этокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида,
N-[4-(2-{[2-этокси-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида,
2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триа-золо[1,5-a] пиридин-6 -ил) фенил] ацетамида,
N-[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил) фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида,
N-[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил) фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида,
N-[4-(2-{[2-(циклопропилокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида,
4-(2-{ [2-этокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино } [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фтор-бензил)бензамида,
4-(2-{[2-этокси-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фторбен-
зил)бензамида,
N-(4-фторбензил)-4-(2-{[4-(метилсульфонил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазоло [1,5-a] пиридин-6 -ил)бензамида,
4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фторбензил)бензамида,
4-(2-{[2-(циклопропилокси)-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-№(4-фторбензил)бензамида,
2-(2,4-дифторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a] пиридин-6-ил)фенил]ацетамида,
N-(2,4-дифторбензил)-4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пи
ридин-6-ил)бензамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси^-(2-метоксиэтил)бензамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N,N-диметилбензамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси^-[2-(метилсульфонил)этил]бензамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксибензамида,
N-(2-фторэтил)-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино } фенил) [ 1,2,4]триазоло [ ^^пиридин^-ил] амино}-3-метоксибензамида,
N-этил-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метокси-N-метилбензамида,
N-(2,2-дифторэтил)-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метоксибензамида,
N-[2-(диметиламино)этил]-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пи-ридин-2-ил]амино}-3-метокси-N-метилбензамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-мето-кси-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида,
N-[2-(диметиламино)этил]-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пи-ридин-2-ил]амино}-3-метоксибензамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(3-фторпропил)-3-метоксибензамида,
2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пи-ридин-6-ил)фенил]ацетамида,
N-(4-{2-[(2,4-диметоксифенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}фенил)-2-(4-фторфенил) ацетамида,
3 -этокси-N-этил-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [ ^^пиридин^-ил] амино } -N-метилбензамида,
№[2-(диметиламино)этил] -3 -этокси-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил) [ 1,2,4]триазоло [1,5-a] пиридин-2 -ил] амино }бензамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-[2-(метилсульфонил)этил] -3 -(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,
N-[2-(диметиламино)этил]-4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пи-ридин-2-ил]амино}-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,
2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[4-(метилсульфинил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]амино}[1,2,4]триазо-ло[1,5^] пиридин-6 -ил) фенил] ацетамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-(трифторметокси)бензамида,
N-[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(пропан-2-илсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пири-дин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида,
N-[4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-фторфенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метил-
бензамида,
4-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-3-метил-№(2,2,2-трифторэтил)бензамида,
N-(2-фторэтил)-4-{ [6-(4-{ [(4-фторфенил)ацетил]амино } фенил) [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-a]пиридин-2-ил] амино}-3-метилбензамида,
4- {[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-N,N,3-триметилбензамида,
2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пири-дин-6-ил)фенил]ацетамида,
2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пири-дин-6-ил)фенил]ацетамида,
2-(4-фторфенил)-N-(4-{2-[(4-метокси-2-метилфенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}фе-нил)ацетамида,
N-этил-5-{[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-4-метилпиридин-2-карбоксамида,
5- {[6-(4-{[(4-фторфенил)ацетил]амино}фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил]амино}-4-метил
№(2,2,2-трифторэтил)пиридин-2-карбоксамида,
N-[4-(2-{[2-фтор-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)ацетамида,
2-(4-фтор-3-метилфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло [1,5-a] пиридин-6 -ил)фенил] ацетамида,
2- (4-хлорфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пири-дин-6-ил)фенил]ацетамида,
N-[4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]-2-фенилацетамида,
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-
бензамида,
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-(2-метоксиэтил)бензамида,
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-фтор-этил)-3-метоксибензамида,
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N,N-диметилбензамида,
N-(2,2-дифторэтил)-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метоксибензамида,
N-[2-(диметиламино)этил]-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пири-дин-2-ил)амино]-3-метоксибензамида,
N-[2-(диметиламино)этил]-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пири-дин-2-ил)амино] -3 -метокси-N-метилбензамида,
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(3-фтор-пропил)-3-метоксибензамида,
N-(4-фторбензил)-4-(2-{ [2-метокси-4-(метилсульфинил)фенил]амино } [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-a]пири-дин-6-ил)бензамида,
N-[2-(диметиламино)этил]-3-этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a] пиридин-2-ил)амино] бензамида,
3- этокси-N-этил-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил) амино] -N-метилбензамида,
3- этокси-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-фторэтил)бензамида,
N-[2-(диметиламино)этил]-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пири-дин-2-ил)амино]-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,
4- [(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-фтор-этил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензамида,
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-(трифтор-метокси)бензамида,
4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(этилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фторбензил)бензамида,
4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-(пропан-2-илсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фторбензил)бензамида,
4-(2-{[2-(дифторметокси)-4-фторфенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-фторбен-зил)бензамида,
N-этил-4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метилбензамида,
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метил-
бензамида,
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида,
4-[(6-{4-[(4-фторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-N-(2-фтор-этил)-3-метилбензамида,
N-(4-фторбензил)-4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)бензамида,
N-(4-фторбензил)-4-(2-{ [2-метил-4-(метилсульфинил)фенил]амино } [ 1,2,4]триазоло [ ^^пиридин-6-ил)бензамида,
N-(4-фторбензил)-4-{2-[(4-метокси-2-метилфенил)амино][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил}бен-
замида,
4-[(6-{4-[(4-хлорбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-метокси-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида,
N-(4-хлорбензил)-4-(2-{[2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пири
дин-6 -ил)бензамида,
М-(4-хлорбензил)-4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)бензамида,
N-(4-хлорбензил)-4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфинил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)бензамида,
4-(2-{ [2-метокси-4-(метилсульфонил)фенил]амино } [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-a]пиридин-6-ил)-N-(4-метил-бензил)бензамида,
N-(4-метилбензил)-4-(2-{[2-метил-4-(метилсульфонил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)бензамида,
N-(4-метилбензил)-4-(2-{ [2-метил-4-(метилсульфинил)фенил]амино } [ 1,2,4]триазоло [ ^^пиридин-6-ил)бензамида,
4-[(6-{4-[(2,4-дифторбензил)карбамоил]фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-ил)амино]-3-меток-си-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамида,
2-(4-фторфенил)-N-[4-(2-{[2-метокси-4-(S-метилсульфонимидоил)фенил]амино}[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)фенил]ацетамида, и
N-(4-фторбензил)-4-(2-{ [2-метокси-4-(8-метилсульфонимидоил)фенил]амино } [ 1,2,4]триазоло [1,5-a]пиридин-6-ил)бензамида,
или его стереоизомер, или соль, или смесь таковых.
3. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-2, в котором промежуточное соединение общей формулы (5):
в которой R1, R3, R4 и R5 принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2,
вводят в реакцию с арилгалогенидом общей формулы (5а):
R2-Y (5а)
в которой R2 принимает значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2, и Y означает атом галогена или трифторметилсульфонилокси или нонафторбутилсульфонилокси группу, таким образом обеспечивая соединение общей формулы (I):
R3 R5
(I)
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2.
4. Способ получения соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-2, в котором промежуточное соединение общей формулы (7):
(7)
в которой R2, R3, R4 и R5 принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2, и R1a означает фенильную группу, к которой присоединен заместитель -NH2, вводят в реакцию с соединением общей формулы:
R1b-X (7а)
в которой R1b означает -C(=O)R6 и X означает ОН, -O-C1-C6-алкильную группу или атом галогена, с помощью которой R1b соединения R1b-X (7a) сочетается, посредством реакции амидного сочетания с -NH2 заместителем, присоединенным к фенильной группе R1a соединения (7), тем самым замещая указанный X указанным R1a, таким образом обеспечивая соединение общей формулы (I):
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-2, или его стереоизо-мер, или его фармацевтически приемлемую соль, или смесь таковых, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
6. Фармацевтическая комбинация, содержащая
одно или несколько соединений по любому из пп.1-2, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых солей, или смесь таковых; и
одно или несколько средств, выбранных из таксана; эпотилона; митоксантрона; прединизолона; дексаметезона; эстрамустина; винбластина; винкристина; доксорубицина; адриамицина; идарубицина; даунорубицина; блеомицина; этопозида; циклофосфамида; ифосфамида; прокарбазина; мелфалана; 5-фтороурацила; капецитабина; флударабина; цитарабина; Ara-C; 2-хлор-2'-дезоксиаденозина; тиогуанина; антиандрогена; бортезомиба; производного платины; хлорамбуцила; метотрексата; и ритуксимаба.
7. Фармацевтическая комбинация по п.6, где таксан выбран из группы, включающей доцетаксел, паклитаксел и таксол.
8. Применение соединения по любому из пп.1-2, или его стереоизомера, или его фармацевтически приемлемой соли, или смесь таковых для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, где указанное заболевание представляет собой заболевание неконтролируемого(-ой) роста клеток, пролиферации и/или жизнеспособности, неподходящего клеточного иммунного ответа или неподходящего клеточного воспалительного ответа, где неконтролируемый(-ая) рост клеток, пролиферация и/или жизнеспособность, неподходящий клеточный иммунный ответ или неподходящий клеточный воспалительный ответ опосредуется Mps-1.
9. Соединение общей формулы (7):
(7)
в которой R2, R3, R4 и R5 принимают значения, определенные для соединений общей формулы (I) в любом из пп.1-2, и R1a означает фенильную группу, к которой присоединен заместитель -NH2.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023766
023766
- 1 -
- 1 -
023766
023766
- 1 -
- 1 -
023766
023766
- 1 -
- 1 -
023766
023766
- 1 -
- 1 -
023766
023766
- 4 -
- 3 -
023766
023766
- 18 -
023766
023766
023766
023766
- 23 -
023766
023766
023766
023766
- 30 -
- 30 -
023766
023766
- 48 -
- 48 -
023766
023766
- 48 -
- 48 -
023766
023766
- 57 -
023766
023766
- 60 -
- 60 -
023766
023766
- 71 -
- 71 -
023766
023766
- 77 -
- 77 -
023766
023766
- 91 -
- 91 -
023766
023766
- 93 -
94 -
023766
023766
- 95 -
94 -
023766
023766
- 96 -
- 96 -