|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Применение метадоксина для получения лекарственного средства для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD) у индивидуума, причем указанный индивидуум не находится под влиянием алкоголя, не является алкоголиком и абстинентным алкоголиком. 2. Применение по п.1, где указанный индивидуум представляет собой ребенка, подростка, взрослого или пожилого человека. 3. Применение по п.1, где лекарственное средство представляет собой комбинацию форм с замедленным и немедленным высвобождением метадоксина. 4. Применение по п.1, где лекарственное средство содержит от 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800 или 900 мг до 1000, 1500, 2000, 2500 или 3000 мг метадоксина. 5. Применение по п.3, где состав с замедленным высвобождением обеспечивает замедленное высвобождение метадоксина в течение по меньшей мере 8 ч. 6. Применение по п.3, где относительное соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40-80:20. 7. Применение по п.3, где относительное соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40, 65:35, 70:30, 75:25 или 80:20. 8. Применение по п.3, где композиция дополнительно включает гидроксипропил метилцеллюлозу и/или этилцеллюлозу. 9. Применение композиции, содержащей метадоксин, для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD) у индивидуума, причем указанный индивидуум не находится под воздействием алкоголя после употребления алкоголя в любой форме, не является алкоголиком и абстинентным алкоголиком. 10. Применение по п.9, где лекарственное средство представляет собой комбинацию форм с замедленным и немедленным высвобождением метадоксина. 11. Применение по п.9, где композиция содержит от 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800 или 900 мг до 1000, 1500, 2000, 2500 или 3000 мг метадоксина. 12. Применение по п.10, где состав с замедленным высвобождением обеспечивает замедленное высвобождение метадоксина в течение по меньшей мере 8 ч. 13. Применение по п.10, где относительное соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40-80:20. 14. Применение по п.10, где относительное соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40, 65:35, 70:30, 75:25 или 80:20. 15. Применение по п.10, где композиция дополнительно включает гидроксипропил метилцеллюлозу и/или этилцеллюлозу. 16. Применение по п.9, где указанный индивидуум представляет собой ребенка, подростка, взрослого или пожилого человека.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Применение метадоксина для получения лекарственного средства для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD) у индивидуума, причем указанный индивидуум не находится под влиянием алкоголя, не является алкоголиком и абстинентным алкоголиком. 2. Применение по п.1, где указанный индивидуум представляет собой ребенка, подростка, взрослого или пожилого человека. 3. Применение по п.1, где лекарственное средство представляет собой комбинацию форм с замедленным и немедленным высвобождением метадоксина. 4. Применение по п.1, где лекарственное средство содержит от 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800 или 900 мг до 1000, 1500, 2000, 2500 или 3000 мг метадоксина. 5. Применение по п.3, где состав с замедленным высвобождением обеспечивает замедленное высвобождение метадоксина в течение по меньшей мере 8 ч. 6. Применение по п.3, где относительное соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40-80:20. 7. Применение по п.3, где относительное соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40, 65:35, 70:30, 75:25 или 80:20. 8. Применение по п.3, где композиция дополнительно включает гидроксипропил метилцеллюлозу и/или этилцеллюлозу. 9. Применение композиции, содержащей метадоксин, для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD) у индивидуума, причем указанный индивидуум не находится под воздействием алкоголя после употребления алкоголя в любой форме, не является алкоголиком и абстинентным алкоголиком. 10. Применение по п.9, где лекарственное средство представляет собой комбинацию форм с замедленным и немедленным высвобождением метадоксина. 11. Применение по п.9, где композиция содержит от 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800 или 900 мг до 1000, 1500, 2000, 2500 или 3000 мг метадоксина. 12. Применение по п.10, где состав с замедленным высвобождением обеспечивает замедленное высвобождение метадоксина в течение по меньшей мере 8 ч. 13. Применение по п.10, где относительное соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40-80:20. 14. Применение по п.10, где относительное соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40, 65:35, 70:30, 75:25 или 80:20. 15. Применение по п.10, где композиция дополнительно включает гидроксипропил метилцеллюлозу и/или этилцеллюлозу. 16. Применение по п.9, где указанный индивидуум представляет собой ребенка, подростка, взрослого или пожилого человека.
Евразийское 023758 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201270068
(22) Дата подачи заявки 2010.06.24
(51) Int. Cl.
A61K31/4427 (2006.01) A61K31/4439 (2006.01) A61K 9/00 (2006.01) A61P25/00 (2006.01) A61P25/28 (2006.01)
(54) ПРИМЕНЕНИЕ МЕТАДОКСИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ/ГИПЕРАКТИВНОСТИ (ADHD/ADD)
(31) 61/220,376; 61/305,641
(32) 2009.06.25; 2010.02.18
(33) US
(43) 2012.07.30
(86) PCT/IL2010/000506
(87) WO 2010/150261 2010.12.29
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
АЛКОБРА ЛТД. (IL)
(72) Изобретатель:
Ямин Рина, Мегиддо Далия, Илан Ярон (IL)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) GUERRINI IRENE ET AL.: "A follow up study on the efficacy of metadoxine in the treatment of alcohol dependence" SUBSTANCE ABUSE TREATMENT, PREVENTION, AND POLICY, BIOMED CENTRAL, LONDON, GB LNKD- DOI:10.1186/1747-597X-l-35, vol. 1, no. 1, 18 December 2006 (2006-12-18), page 35, XP021026013 ISSN: 1747-597X page 2, left-hand column, paragraph 3-4
WO-A2-2009004629
SINFORIANI E. ET AL.: "EFFECTS OF METADOXINE METADOXIL ON THE EARLY PHASE OF COGNITIVE RECOVERY IN ABSTINENT ALCOHOLICS" CLINICAL TRIALS JOURNAL, vol. 27, no. 2, 1990, pages 103-111, XP009140074 ISSN: 0009-9325 * abstract page 104, paragraph 5 - page 106, paragraph 8 tables 2-5 Conclusions
LINGETTI M. ET AL.: "Treatment of cerebral vasculopathies with metadoxine" ACTA GERONTOLOGICA 1980 IT, vol. 30, no. 3, 1980,
pages 230-234, XP007915378 ISSN: 0001-5741 *
abstract & LINGETTI M. ET AL.: "Treatment of cerebral vasculopathies with metadoxine" ACTA GERONTOLOGICA, vol. 30, no. 3, 1 January 1980
(1980-01-01), pages 230-234, XP009140073 ISSN:
0001-5741 figure 1; table 1
VONGHIA LUISA ET AL.: "Acute alcohol intoxication." EUROPEAN JOURNAL OF INTERNAL MEDICINE DEC 2008 LNKD- PUBMED:19046719, vol. 19, no. 8, December 2008 (2008-12), pages 561-567, XP0025712591 ISSN: 1879-0828 point 2.1: clinical features, (v); page 562 page 565, lines 7-11, paragraph 1
FR-A1-2172906 GB-A-1286161
"Efficacy study of metadoxine SR formulation in attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) subjects (NCT00995085)" CLINICALTRIALS. GOV WEB SITE 2009, OCTOBER 22, 22 October 2009 (2009-10-22), page 1, XP007915366 the whole document
LALAZAR GADI ET AL.: "A NOVEL
SLOW RELEASE FORMULATION OF METADOXINE IMPROVES MOTOR AND COGNITIVE FUNCTION, DECREASES CRAVING A FTER ALCOHOL INGESTION IN HEALTHY VOLUNTEERS: RESULTS OF A PHASE I CLINICAL TRIAL" HEPATOLOGY, WILLIAMS AND WILKINS, BALTIMORE, MD, US
LNKD- DOI:10.1002/HEP.23303, vol. 50, no. 4, suppl,
3 October 2009 (2009-10-03), page 611A, XP009137277
ISSN: 0270-9139 [retrieved on 2009-09-09] the whole document
WO-A1-2010013242
(57) Изобретение относится к применению метадоксина для получения лекарственного средства для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD) у индивидуума, который не находится под влиянием алкоголя, не является алкоголиком и абстинентным алкоголиком. Лекарственное средство может представлять собой комбинацию форм с замедленным и немедленным высвобождением метадоксина, где соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40-80:20. Причем состав с замедленным высвобождением обеспечивает замедленное высвобождение метадоксина в течение по меньшей мере 8 ч. Кроме того, изобретение относится к применению композиции, содержащей метадоксин, для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ ADD) у индивидуума, который не находится под воздействием алкоголя после употребления алкоголя в любой форме, не является алкоголиком и абстинентным алкоголиком. Указанный индивидуум представляет собой ребенка, подростка, взрослого или пожилого человека.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению метадоксина для лечения дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD) у нуждающегося в этом индивидуума.
Уровень техники, предшествующий изобретению
Изменения когнитивной функции могут приводить к изменению состояния самосознания или к измененной когнитивной функции и могут проявляться нарушением памяти, или нарушениями обучения, или измененной функцией любого типа.
Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD) характеризуется глубокими и причиняющими ущерб симптомами невнимательности, гиперактивности и импульсивности. ADHD/ADD представляет собой одно из наиболее тщательно исследованных нарушений в медицине. Оно ассоциировано с широким диапазоном отрицательных эффектов для пораженных им индивидуумов и с большой финансовой нагрузкой на семьи и общество, что характеризует его как значительную проблему здравоохранения.
Амнезия представляет собой состояние, которое можно определить как потерю памяти вследствие определенных тревожных или пугающих психологических переживаний, травмы головного мозга или цепи эмоциональных событий. Существуют различные основания и причины амнезии, такие как органические или функциональные обоснования. Органическая амнезия происходит вследствие повреждения головного мозга внешними факторами, которые могут происходить вследствие физических воздействий, подобных травме или заболеванию. Функциональная амнезия происходит вследствие психологических факторов. Существует множество оснований, которые могут являться причиной подобных амнезии явлений: черепно-мозговые травмы, тяжелое заболевание, высокая температура, эпилептический припадок, эмоциональный шок или истерия, алкогольное повреждение головного мозга, лекарственные средства, инсульт, болезнь Альцгеймера и хирургическая операция головного мозга, любой тип метаболических заболеваний, такой как печеночная или уремическая энцефалопатия, любое заболевание, изменяющее кровоток в головном мозге, или изменяющее передачу нервных импульсов в головном мозге, или являющееся результатом увеличения или снижения в головном мозге метаболитов любого типа, любое заболевание, ассоциированное с накоплением в головном мозге амилоида или с изменением электрической функции или метаболической функции или с измененным механизмом в головном мозге любого типа.
Усталость в основном связана с особенностями образа жизни и состоянием психического здоровья. В литературе усталость описана как комплексное явление, представляющее собой сниженную способность выполнять или осуществлять умственные или физические задачи или реагировать после длительной активности, а также сниженную мотивацию к выполнению задач. Уровень усталости, испытываемой индивидуумом, связан с прошлым накопленным характером повседневной деятельности и с периодами сна и активности. В сущности, усталость является результатом времени, затраченного на выполнение задач, природных циркадных факторов и неадекватного сна. С другой стороны, состояние поддержания длительного внимания представляет собой состояние готовности и внимания, достигаемое без искусственных или природных стимуляторов.
Затруднения с концентрацией представляет собой симптом, который может происходить вследствие физических и психологических или эмоциональных проблем. Симптомы отсутствия или дефицита концентрации могут быть или могут не быть ассоциированы с другими связанными с памятью симптомами, такими как забывчивость. Физические медицинские состояния, влияющие на концентрацию, включают болезнь Лайма, хлыстовая травма и некоторые другие. Психологические состояния, которые могут ослаблять концентрацию, включают депрессию, определенные тревожные расстройства и стресс. Также способность к концентрации могут ослаблять расстройства сна, такие как бессонница или приступы апноэ во сне.
Метадоксин представляет собой пиридоксин-пирролидонкарбоксилат (также известный как пири-доксол Ь,2-пирролидон-5-карбоксилат или пиридоксин 5-оксо-2-пирролидонкарбоксилат) со свойствами значительного выведения алкоголя. Метадоксин использовали для лечения острой алкогольной интоксикации, отравления и других определенных острых алкогольных синдромов (рассмотренных в Addolorato et al., Int. J. Immunopathol. Pharmacol. (2003) 16:207-214). Данные за длительный период свидетельствуют, что метадоксин является безопасным для применения у людей.
Метадоксин ускоряет выведение алкоголя из крови и тканей, помогая восстановить функциональную структуру печени и частично устраняя нейропсихологические нарушения, ассоциированные с хронической алкогольной интоксикацией и связанными синдромами. В исследованиях на животных мета-доксин увеличивал клиренс этанола из плазмы и выведение его с мочой, ингибировал увеличенную продукцию сложных эфиров жирных кислот в печени при хроническом употреблении алкоголя, снижал окислительный стресс и предотвращал истощение глутатиона в тканях печени (Antonelli et al., Pharmacol. Res. Commun. (1984) 16:189-197). В головном мозге метадоксин увеличивал уровень ГАМК и ацетилхо-лина в лобно-теменной коре морских свинок.
Метадоксин представляет собой ионную пару между пирролидонкарбоксилатом (РСА) и пиридок-сином (витамин В6), где два соединения связаны в один продукт посредством образования соли. Спари
вание с РСА синергически увеличивает фармакологическую активность пиридоксина (см., например, патент США 4313952). Метадоксин легко растворим в воде и жидкости желудка. Высоким является пе-роральное всасывание лекарственного средства с высокой биодоступностью (60-80%). Время полувыведения метадоксина из сыворотки человека является коротким (40-60 минут) без существенных отличий между пероральным и внутривенным введением (Addolorato et al., выше; Lu Yuan et al., Chin. Med. J. 2007 120(2) 160-168).
Метадоксин продается в нескольких странах в качестве отпускаемого по рецепту лекарственного средства в форме 500 мг таблеток и 300 мг растворов для инъекций. Таблетки содержат 500 мг метадок-сина, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Ампулы содержат 300 мг метадоксина, мета-бисульфит натрия, ЭДТА натрия, метил-п-гидроксибензоат и воду.
В патенте США 6541043 описана композиция и способ для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD), композиции, содержащие диметиламиноэтанол (DMAE), совместно с рядом средств, в частности витамином В6, необязательно с общепринятыми лекарственными средствами, для лечения ADHD. В WO03/003981 описаны композиции для структурного/функционального искусственного питания для индивидуумов с плохой сосредотачиваемостью, концентрацией и/или памятью, а также для индивидуумов, которые субъективно испытывают транзиторную психическую усталость или плохую когнитивную функцию. Эти композиции в числе прочего содержат витамины В-комплекса, включая В6 и L-пироглутаминовую кислоту, вместе с большим количеством других ингредиентов. В WO09/004629 описан способ уменьшения или предотвращения симптомов или действия потребления алкоголя, включающий введение метадоксина. В US20070248696 описана композиция для улучшения нервно-мышечной передачи, также известной как "мышечная память", и улучшения когнитивных функций, таких как память и психическая концентрация, в форме пищевой добавки, которая среди множества ингредиентов также содержит витамин Вб. В US20090081179 описано применение полиненасыщенных жирных кислот и, например, среди прочего, витамина В6, для лечения пациентов, страдающих болезнью Паркинсона, хореей Хантингтона, эпилепсией, шизофренией, паранойей, депрессией, расстройствами сна, ослаблением функции памяти, психозами, деменцией и ADHD. В ЕР 51194 3 описаны производные пироглутаминовой кислоты в качестве усилителей процессов обучения и памяти. Тестировали действие введения метадоксина на восстановление памяти у абстинентных хронических алкоголиков. Контрольной группе подобных пациентов вводили В6. Выявлено, что через 1-2 месяца воздержания метадоксин помогал восстанавливать краткосрочную память, и что его действие превосходило действие витамина В6 [Sinforiani et al., Clin. Trials J., 27 (2) :103-111 (1990)]. В WO2010/013242 описаны аддукты в виде солей, содержащие по меньшей мере одну положительно заряженную группу, представляющую собой пиридок-син или его производное, и по меньшей мере одно карбоксилированное лактамное кольцо, содержащее от 5 до 7 членов, необязательно дополнительно замещенное, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции и лекарственные средства для лечения заболеваний или нарушений, ассоциированных с потреблением алкоголя или вызванных им.
Существует необходимость в способах, дающих возможность лечения, частичного снятия симптомов, ослабления, улучшения и предотвращения когнитивного заболевания, нарушения или состояния, когнитивных характеристик и функционирования и поддержания этих улучшений в течение длительного времени, частности, лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD) у индивидуума, который не находится под воздействием алкоголя после употребления алкоголя в любой форме, не является алкоголиком и абстинентным алкоголиком.
Целью изобретения является применение метадоксина или его содержащей композиции для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD) у индивидуума,который не находится под воздействием алкоголя после употребления алкоголя в любой форме, не является алкоголиком и абстинентным алкоголиком. Эти и другие цели изобретения станут понятны по мере прочтения описания.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение предназначено для решения задачи, указанной выше, предоставляя различные способы улучшения когнитивной функции посредством введения нуждающемуся в этом индивидууму композиции, содержащей метадоксин. Композиция, содержащая метадоксин, может быть сформулирована для длительного высвобождения или контролируемого высвобождения. В некоторых аспектах композиции, содержащие метадоксин, могут содержать часть метадоксина, сформулированную для длительного или контролируемого высвобождения, и часть метадоксина, сформулированные для немедленного высвобождения.
В одном из своих аспектов изобретение относится к применению метадоксина для получения лекарственного средства для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD) у индивидуума, причем указанный индивидуум не находится под влиянием алкоголя, не является алкоголиком и абстинентным алкоголиком.
В другом аспекте изобретение относится к применению композиции, содержащей метадоксин, для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD) у индивидуума, причем указанный индивидуум не находится под воздействием алкоголя после употребления алкоголя в любой форме, не является алкоголиком и абстинентным алкоголиком.
(1) (2)
При указании на когнитивное заболевание, нарушение или состояние облегчаемое, ослабляемое, улучшаемое или предотвращаемое способом по изобретению, следует понимать, что оно включает по меньшей мере одно из следующих неограничивающих состояний: синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD), нарушенную память (амнезию), нарушенное бодрствование, состояния психической усталости (включая усталость, связанную с заболеваниями), расстройство сна, связанное с посменной работой, нарколепсию, синдром обструктивных приступов апноэ во сне/гипопноэ, депрессию, зависимость от веществ (например, включая вещества, вызывающие привыкание), болезнь Паркинсона, шизофрению, плохую концентрацию и плохую сосредотачиваемость или любое их сочетание. В данном случает этот термин относится к синдрому дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD).
Более конкретно к синдрому дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD) у индивидуума, который не находится под воздействием алкоголя после употребления алкоголя в любой форме, не является алкоголиком и абстинентным алкоголиком.
При указании на нейроповеденческое нарушение включает по меньшей мере одно из следующих неограничивающих состояний: синдром дефицита внимания (ADD), синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD), плохую концентрацию и плохую сосредотачиваемость или любые их комбинации или симптомы.
Кроме того, когнитивное заболевание, нарушение или состояние может дополнительно включать любое состояние, ассоциированное с нарушениями обучения, нарушением памяти, когнитивная дисфункция, изменение когнитивной функции, включая болезнь Альцгеймера или любой тип энцефалопатии, включая уремическую и печеночную энцефалопатию.
Кроме того, нейроповеденческое нарушение может дополнительно включать любое состояние, ассоциированное с любыми симптомами, ассоциированными или связанными с нейроповеденческим нарушением, например, таким как нарушение обучения, нарушение памяти, когнитивная дисфункция, изменение когнитивной функции, и т.д.
Таким образом, в любом из различных вариантов осуществления изобретения, описанных выше, применяемая композиция может содержать метадоксин, сформулированный для немедленного высвобождения, длительного высвобождения, контролируемого высвобождения или комбинации любых из указанных выше.
При указании на когнитивную функцию следует понимать, что она включает по меньшей мере одно из следующего неограничивающего списка: временные или длительные нарушения обучения, временное или длительное нарушение памяти, временная или длительная когнитивная дисфункция, временное или длительное изменение когнитивной функции, временное или длительное нарушение концентрации, временное или длительное нарушение сосредотачиваемости, временное или длительное нарушенное бодрствование, временные или длительные состояния психической усталости, временное или длительное расстройство сна, связанное с посменной работой или любое их сочетание.
Индивидуум может представлять собой ребенка, подростка, взрослого или пожилого или престарелого индивидуума.
Изобретение будет более подробно описано посредством приложенных рисунков.
Краткое описание рисунков
Для понимания изобретения и для рассмотрения того, как его можно осуществлять на практике, варианты осуществления будут описаны, только в качестве неограничивающего примера, со ссылкой на сопровождающие рисунки, на которых:
на фиг. 1 представлен график скорости высвобождения определенных композиций метадоксина по настоящему изобретению, как описано в примере 1. График иллюстрирует различие между составом метадоксина с немедленным высвобождением и составом метадоксина с замедленным высвобождением. Высвобождаемый метадоксин (%) в зависимости от времени (часы);
на фиг. 2 проиллюстрированы скорости высвобождения состава с немедленным высвобождением, по сравнению с высвобождением из таблеток с замедленным высвобождением.
Подробное описание вариантов осуществления
В первом аспекте изобретение относится к применению метадоксина для получения лекарственного средства для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD) у индивидуума, который не находится под влиянием алкоголя, не является алкоголиком и абстинентным алкоголиком.
Причем указанный индивидуум представляет собой ребенка, подростка, взрослого или пожилого человека.
В одном из аспектов изобретения лекарственное средство представляет собой комбинацию форм с замедленным и немедленным высвобождением метадоксина.
Согласно одному из вариантов изобретения состав с замедленным высвобождением обеспечивает замедленное высвобождение метадоксина в течение по меньшей мере 8 ч.
Согласно другому аспекту изобретения относительное соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40 80:20.
В дополнительном аспекте изобретения относительное соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40, 65:35, 70:30, 75:25
или 80:20.
В другом аспекте изобретение относится к применению композиции, содержащей метадоксин, для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD) у индивидуума, который не находится под воздействием алкоголя после употребления алкоголя в любой форме, не является алкоголиком и абстинентным алкоголиком.
Указанный индивидуум представляет собой ребенка, подростка, взрослого или пожилого человека.
В одном из аспектов изобретения композиция представляет собой комбинацию форм с замедленным и немедленным высвобождением метадоксина.
В следующем аспекте композиция содержит от 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800 или 900 мг до 1000,
1500, 2000, 2500 или 3000 мг метадоксина.
В дополнительном аспекте изобретения состав с замедленным высвобождением обеспечивает замедленное высвобождение метадоксина в течение по меньшей мере 8 ч.
В другом дополнительном аспекте изобретения относительное соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40 80:20.
В следующем аспекте относительное соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40, 65:35, 70:30, 75:25 или 80:20.
Кроме того согласно изобретению композиция дополнительно включает гидроксипропил метил-целлюлозу и/или этилцеллюлозу.
В дополнительных вариантах осуществления изобретения метадоксин формулируют для доставки до 0,1-1000 мг/кг масса тела/сутки, предпочтительно 1-400 мг/кг масса тела, при введении в виде однократной дозы или ее частей. В других вариантах осуществления метадоксин формулируют для доставки до 100-700 мг/кг масса тела/сутки.
Определения
Для удобства в настоящем разделе собраны некоторые термины, применяемые в описании, примерах и приложенных вариантах осуществления. Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, какое, как правило, понимает специалист в области, к которой принадлежит настоящее изобретение.
Формы единственного числа применяют в настоящем документе для обозначения одного или нескольких (т.е., по меньшей мере одного) грамматических объектов наименования. В качестве примера "элемент" означает один элемент или несколько элементов.
Термин "включающий" в настоящем документе применяют для обозначения фразы "включающий в качестве неограничивающих примеров" и применяют с ней взаимозаменяемо.
Если из контекста не следует иначе, термин "или" в настоящем документе применяют для обозначения термина "и/или" и применяют с ним взаимозаменяемо.
Термин "такой как" применяют в настоящем документе для обозначения фразы "в качестве неограничивающих примеров такой как" и применяют с ней взаимозаменяемо.
Термин "профилактическое" или "терапевтическое" лечение относится к введению индивидууму одной или нескольких композиций по изобретению. Если ее вводят до клинического проявления нежелательного состояния (например, клинического или другого нежелательного состояния животного-хозяина), тогда лечение является профилактическим, т.е., оно способствует предотвращению, т.е., защите индивидуума от развития нежелательного состояния, тогда как, если его вводят после проявления нежелательного состояния, лечение является терапевтическим (т.е., предназначено для снижения, облегчения или предотвращения прогрессирования нежелательного состояния или его побочных эффектов).
Термин "терапевтический эффект" относится к местному или системному действию у животных, особенно у млекопитающих, а более конкретно у людей, вызываемому фармакологически активным веществом или веществами. Таким образом, термин означает любое вещество, предназначенное для применения при диагностике, излечении, ослаблении, лечении или профилактике заболевания или в улучшении желаемого физического или умственного развития и состояний у животного или человека. Термин "терапевтически эффективное количество" означает такое количество такого вещества, которое обеспечивает некоторое желаемое местное или системное действие с приемлемым отношением польза/риск, приемлемым для любого лечения. В определенных вариантах осуществления терапевтически-эффективное количество соединения или композиции зависит от его терапевтического индекса, раство
римости и т.п. Например, определенные составы метадоксина по настоящему изобретению можно вводить в достаточном количестве с получением приемлемого отношения польза/риск, приемлемым для выбранного лечения, как могут определить специалисты в данной области.
Термин "эффективное количество" относится к количеству терапевтического реагента, которое при введении индивидууму при соответствующих дозе и схеме лечения обеспечивает по меньшей мере один желаемый результат.
"Индивидуум" или "пациент", подлежащие лечению способом по изобретению, могут означать человека или не являющегося человеком животного, предпочтительно млекопитающего. Как применяют в настоящем документе, термин "индивидуум" может относиться к здоровому индивидууму или индивидууму, страдающему любыми когнитивными расстройствами. Как применяют в настоящем документе, термины "индивидуум" и "нуждающийся в этом индивидуум" и "нуждающийся в этом пациент" исключают индивидуумов под воздействием алкоголя после употребления алкоголя в любой форме, больных алкоголизмом (алкоголиков) и абстинентных алкоголиков.
Термины "когнитивный" или "когнитивная функция" или "когнитивные расстройства" или когнитивные нарушения" или "когнитивная дисфункция" или "когнитивное заболевание, нарушение или состояние" и т.п., можно использовать в настоящем документе взаимозаменяемо, и как применяют в настоящем документе, их можно применять для обозначения любой функции познания, включая в качестве неограничивающих примеров синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD), нарушенную память (амнезию), состояние психической усталости, плохую концентрацию, плохую сосредотачивае-мость, а также любое состояние, ассоциированное с нарушениями обучения, нарушением памяти, любым изменением когнитивной функции, включая болезнь Альцгеймера, связанную с изменениями кровотока, склероз, отложение амилоида, изменение нейромедиаторов в головном мозге, метаболические изменения, такие как накопление аммиака, любой тип энцефалопатии, включая уремическую и печеночную энцефалопатию, или любой тип изменения функций вследствие измененных уровней любого вещества.
В связи с этим можно указать, что когнитивная дисфункция включает любые состояния, наряду с прочим, являющиеся результатом измененного кровотока в целом или в области головного мозга, такого как при инсульте; измененного кислотно-щелочного баланса; изменений электролитов; изменений (увеличение или снижения) уровня любого метаболита, например, мочевины или аммиака; отложений любого субстрата, такого как амилоид в любом отделе головного мозга, такого как при болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона; изменения в любом отделе иммунной системы, периферическом или центральном, которое воздействует на головной мозг, такого как при рассеянном склерозе или различных типах красной волчанки; изменений уровня или функции любого цитокина или хемокина; эффектов/а лекарственных средств/а, направленных или нацеленных на головной мозг или воздействующих на головной мозг косвенным образом; изменений нейромедиаторов и любых изменений нервов и синапсов в головном мозге.
Термины "нейроповеденческий" или "нейроповеденческая функция" или "нейроповеденческие расстройства" или "нейроповеденческие нарушения" или "нейроповеденческая дисфункция" и т.п., можно использовать в настоящем документе взаимозаменяемо, и как применяют в настоящем документе, их можно применять для обозначения любой функции познания, включая в качестве неограничивающих примеров синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD), нарушенную память, плохую концентрацию, плохую сосредотачиваемость, а также любое состояние, ассоциированное с нарушениями обучения, нарушением памяти или любыми симптомами, ассоциированными или связанными с ним, например, такими как плохие характеристики в социальном (дом, общество и т.д.), образовательном (класс, игровая площадка и т.д.) окружениях.
Настоящее изобретение относится к любому из известных подтипов ADHD.
(i) Преимущественно гиперактивно-имульсивный: для которого большинство симптомов находятся
в категориях гиперактивности-импульсивности, и присутствуют некоторые симптомы невнимательно-
сти, хотя невнимательность все-таки может присутствовать в достаточной степени.
(ii) Преимущественно невнимательный: большинство симптомов находятся в категории невнимательности, и присутствует меньшее количество симптомов гиперактивности-импульсивности, хотя гиперактивность-импульсивность все-таки может присутствовать в достаточной степени; дети с этим подтипом с меньшей вероятностью притворяются или испытывают трудности в налаживании отношений с другими детьми. Они могут спокойно сидеть, но они не сосредотачивают внимания на том, что они делают. Таким образом, ребенок может остаться невыявленным, и родители и учителя могут не замечать симптомов ADHD.
(iii) Комбинированный гиперактивно-имульсивный и невнимательный: присутствуют некоторые из симптомов невнимательности и некоторые симптомы гиперактивности-импульсивности.
Симптомы невнимательного типа могут включать:
индивидуумы могут легко сбиваться, терять детали, забывать факты и часто переключаться с одного вида активности на другой;
индивидуумы могут испытывать трудности с сосредотачиваемостью на одном факте; индивидуумы могут начинать скучать над задачей, всего только через несколько минут, не считая
выполнения чего-либо приятного;
индивидуумы могут испытывать трудности с сосредоточением внимания на организации и завершении задачи или обучением чему-либо новому;
индивидуумы могут испытывать затруднения в завершении домашнего задания или возвращении к нему, часто теряя предметы (например, карандаши, игрушки, задания), необходимые для завершения задач или работы;
индивидуумы кажутся не слушающими, когда с ними разговариваешь;
индивидуумы могут предаваться мечтаниям, их легко привести в замешательство и они медленно двигаются;
индивидуумы могут испытывать трудности в обработке информации также быстро и точно, как
другие;
индивидуумы могут испытывать трудности в следовании инструкциям. Симптомы преимущественно гиперактивно-имульсивного типа включают: индивидуумы могут суетиться и ерзать на своих местах; индивидуумы могут безостановочно говорить;
индивидуумы могут стремительно двигаться, трогая что-либо и все в поле зрения или играя с чем-либо или всем в поле зрения;
индивидуумам может быть сложно спокойно сидеть во время обеда, школьных занятий и во время рассказа;
индивидуумы могут постоянно двигаться;
индивидуумы могут испытывать трудности в выполнении спокойных задач или видов активности. Дополнительные проявления первичной импульсивности могут включать: индивидуумы могут быть очень беспокойны;
индивидуумы могут, не подумав быстро высказывать неподходящие комментарии, демонстрируя свои эмоции без ограничений, и действовать без оглядки на последствия;
индивидуумы могут испытывать трудности в ожидании того, что они хотят или в ожидании их возвращения к играм.
Термин "биодоступный" означает, что в системном кровотоке присутствует по меньшей мере некоторое количество конкретного соединения. Формальные расчеты пероральной биодоступности описаны в единицах значения F ("Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics," John G. Wegner, Drug Intelligence Publications; Hamilton, 111. 1975). Значения F получают из отношения концентрации исходного лекарственного средства в системном кровотоке (например, плазме) после внутривенного введения к концентрации исходного лекарственного средства в системном кровотоке после введения способом, не являющимся внутривенным (например, перорально). Таким образом, пероральная биодоступность в объеме настоящего изобретения подразумевает отношение или значение F количества исходного лекарственного средства, детектируемого в плазме после перорального введения по сравнению с внутривенным введением.
Термин "лечить" или "лечение" относится к смягчению, улучшению, ослаблению или частичному снятию по меньшей мере одного симптома состояния, заболевания или нарушения у млекопитающего, такого как человек, или к улучшению поддающегося проверки измерения, ассоциированного с состоянием, заболеванием или нарушением. Как применяют в настоящем документе, лечение также включает лечение здоровых индивидуумов.
Термин "эксципиент" относится к неактивному веществу, используемому в качестве носителя активного ингредиента в составе.
Термин "контролируемое высвобождение" относится к любому составу, доставляющему средство при контролируемой скорости в течение длительного времени и составленному для достижения желаемого профиля уровня средства.
Термин "длительное высвобождение" применяют в его общепринятом смысле для обозначения состава, обеспечивающего постепенное высвобождение активного вещества в течение длительного периода времени, которое в определенных вариантах осуществления также может дополнительно приводить, по существу, к постоянным уровням в крови в течение длительного периода времени, т.е., к контролируемому высвобождению.
Термин "немедленное высвобождение" применяют в его общепринятом смысле для обозначения состава, обеспечивающего не задержанное или неконтролируемое высвобождение активного вещества при введении.
Термин "время полувыведения" вещества представляет собой период времени, необходимый веществу для потери половины его фармакологической, физиологической или другой активности. Биологическое время полувыведения является важным фармакокинетическим параметром и, как правило, его обозначают сокращением t1/2.
Термин "неинвазивный" относится к способам лечения, в которых не прокалывают кожу.
Термин "непродолжительное введение" в настоящем документе можно использовать взаимозаменяемо с термином "краткосрочное введение", и он относится к введению измеренного или неизмеренного количества или части лекарственного средства индивидууму на нерегулярной основе. Непродолжитель
ное введение может представлять собой лечение однократной дозой или лечение несколькими дозами и его необязательно можно проводить в течение некоторого времени. Как правило, но не всегда, непродолжительное введение проводят для лечения или предотвращения нехронического состояния. На определенные хронические состояния также можно благоприятно воздействовать посредством непродолжительного введения композиции метадоксина, описываемой в настоящем документе.
Термин "продолжительное введение" относится к введению измеренного или неизмеренного количества лекарственного средства индивидууму на регулярной основе. В некоторых вариантах осуществления продолжительное введение предназначено для лечения или предотвращения одного или нескольких хронических состояний, нарушений или заболеваний. Хронические заболевания обладают одной или несколькими из следующих характеристик: они являются продолжительными, приводят к остаточной нетрудоспособности, вызваны необратимым патологическим изменением, требуют от пациента специальной подготовки для восстановления или можно ожидать, что они потребуют длительного периода контроля, наблюдения или лечения.
Термин "лечение однократной дозой" относится к введению измеренного или неизмеренного количества лекарственного средства, вводимому одновременно. Его вводят для лечения не хронических состояний на нерегулярной основе, в зависимости от необходимости индивидуума.
Термин "tmax" относится ко времени до пиковой концентрации. Расчет времени, при котором достигается максимальная концентрация, после введения однократной дозы проводят по формуле:
2,303 , Я" -log-
max Я -X А
a z z
где Ха и Xz представляют собой видимые константы скорости всасывания и выведения, соответственно.
Применение композиций, содержащих метадоксин
Настоящее изобретение относится к улучшению когнитивной функции и/или характеристик у пациентов, страдающих синдромом дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD)путем введения композиции, содержащей метадоксин. В таких определенных вариантах осуществления способ включает непродолжительное введение композиции, содержащей метадоксин или его производное.
Введение метадоксина приводит к увеличению среднего tmax метадоксина в крови индивидуума для улучшения или лечения когнитивного состояния, как определено в настоящем документе. Причем композиция может содержать метадоксин, целиком или частично сформулированное для длительного или контролируемого высвобождения. В таких определенных вариантах осуществляется непродолжительное введение композиции, содержащей метадоксин, целиком или частично сформулированные для длительного или контролируемого высвобождения. В определенных вариантах осуществления среднее tmax метадоксина в крови индивидуума увеличивают на 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500% или более чем на 500%.
В материалах заявки показано увеличение времени полувыведения (t1/2) метадоксина в крови или сыворотке индивидуума для улучшения или лечения когнитивного состояния, как определено в настоящем документе, путем введения композиции, содержащей метадоксин, а особенно, когда композиция содержит метадоксин, целиком или частично сформулированные для длительного высвобождения или контролируемого высвобождения, необязательно, включая часть метадоксина, сформулированного для немедленного высвобождения. В определенных вариантах осуществления t1/2 метадоксина или производного метадоксина в крови или сыворотке индивидуума увеличивают на 50, 100, 150, 200, 300, 400, 500% или более чем на 500%.
Метадоксин можно формулировать для немедленного высвобождения при введении индивидууму. Метадоксин можно формулировать для длительного и/или контролируемого высвобождения, и его необязательно можно формулировать так, чтобы он при введении индивидууму обладал характеристиками немедленного высвобождения и длительного и/или контролируемого высвобождения. В определенных вариантах осуществления метадоксин формулируют для непродолжительного введения. Ниже более подробно описаны составы метадоксина, применяемые по изобретению.
Составы метадоксина и схемы введения
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей метадоксин, сформулированный для длительного и/или контролируемого высвобождения при введении индивидууму для улучшения или лечения когнитивного состояния, как определено в настоящем документе.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей метадоксин, где при введении индивидууму для улучшения или лечения когнитивного состояния, как определено в настоящем документе, часть метадоксина формулируют для длительного и/или контролируемого высвобождения, а часть метадоксина формулируют для немедленного высвобождения.
В определенных вариантах осуществления эффективных сывороточных уровней активного ингредиента достигают в пределах приблизительно от 10 до приблизительно 20, или 30, или 40, или 50, или 60, 90 мин, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ч после введения метадоксина. В определенных вариантах осуществления эффективных сывороточных уровней активного ингредиента у указанного индивидуума достигают в
пределах приблизительно от 5 до приблизительно 20, или 30, или 40, или 50, или 60, 90 мин, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ч после введения метадоксина. В определенных вариантах осуществления эффективных сывороточных уровней активного ингредиента достигают в пределах приблизительно от 20 до приблизительно 20, или 30, или 40, или 50, или 60, 90 мин, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ч после введения метадоксина. В определенных вариантах осуществления эффективных сывороточных уровней активного ингредиента достигают в пределах приблизительно 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 или 60, 90 мин, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ч.
Авторы настоящего изобретения разработали инновационные подходы для введения метадоксина на основе кишечного (через желудочно-кишечный тракт) и/или парентерального (другими путями, отличными от желудочно-кишечного тракта) путей (WO 2009/004629). Эти подходы обеспечивают конструктивную разработку систем доставки с желаемыми свойствами на основе тщательного отбора носителя, например, композиции подходящих поверхностно-активных веществ/вторичных поверхностно-активных веществ или микро/наночастиц (таких как липосомы или нанолипосомы), содержащих активные ингредиенты или другие добавки или эксципиенты для представляющей интерес системы доставки.
Для перорального введения (таблетки, саше, таблетки-леденцы, капсулы, желатиновые капсулы, капли или другая съедобная форма) или ректального введения (в форме суппозитория или миниклизмы) можно разрабатывать кишечные системы доставки.
Кроме того, представляющая интерес система доставки может находиться в жидкой форме, например, капельный раствор, сироп. Кроме того, представляющая интерес система доставки может находиться в форме напитка или пищевого продукта. Таким образом, активный ингредиент/ы, применяемый по изобретению, может содержаться в напитке, в частности, в безалкогольных напитках, таких как соки, нектары, вода, газированная вода и другие газированные напитки, коктейли, молочные коктейли и другие молочные напитки и т.п. Жидкие препараты также могут находиться в форме концентрированных сиропов для разбавления водой или газированной водой. Альтернативно, активный ингредиент/ы может содержаться в пищевых продуктах, таких как закусочные батончики, оздоравливающие батончики, галеты, печенье, сладости, кондитерские изделия, мороженное, мороженое на палочке и т.п.
Кроме того, система доставки может представлять собой пищевой продукт или напиток, содержащий метадоксин. В определенных вариантах осуществления потребление пищевого продукта или напитка по изобретению может приводить к достижению сывороточных уровней активного ингредиента в пределах приблизительно от 10 до приблизительно 40-60 мин после их потребления. Примеры могут представлять собой сладости, шоколад, конфеты и сладкие батончики, энергетические батончики, мороженное, мучные кондитерские изделия и т.п.
Парентеральные пути введения включают подкожное, трансферальное (диффузия через интактную кожу), трансмукозальное (диффузия через слизистую оболочку), сублингвальное, буккальное (всасывание через щеку рядом с линией десен) введение, или введение посредством ингаляции. В определенных вариантах осуществления, композиции, используемые по изобретению!) не вводят инвазивными способами лечения (т.е., являются неинвазивными). В определенных вариантах осуществления композиции метадоксина не вводят посредством внутривенной инъекции.
В определенных вариантах осуществления композиции, используемые по изобретению, доставляют в виде микрокристаллического порошка или раствора, подходящего для распыления; для интравагиналь-ного или интраректального введения, пессариев, суппозиториев, кремов или пен. Предпочтительный состав представляет собой состав для перорального введения. Другой предпочтительный состав представляет собой состав для местного введения. Другой предпочтительный состав представляет собой состав для трансмукозального введения, сублингвального, буккального (всасывание через щеку рядом с линией десен) введения, введения посредством ингаляции или глазного введения, например, в глазных каплях.
Введение метадоксина для медицинского применения требует безопасных и эффективных систем доставки. Настоящее изобретение относится к системам доставки для безопасной доставки ряда веществ, вследствие их особых физико-химических свойств, особенно прямого всасывания посредством неинва-зивных способов и последующего предупреждения побочных эффектов. Системы доставки значительно увеличивают эффективность и качество всасывания метадоксинана основе их уникальных физико-химических свойств, которые обеспечивают более низкие концентрации или количества активного вещества, которое необходимо доставлять индивидууму в биологически активной форме. Системы доставки по изобретению обеспечивают прямой доступ активного вещества в ткани и, таким образом, обеспечивают прямое или почти прямое действие метадоксина на подвергаемого лечению индивидуума.
Таким образом, в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения применяют не-инвазивную фармацевтическую систему доставки для улучшенного введения метадоксина в подходящем носителе. В определенных вариантах осуществления сывороточные уровни активного ингредиента достигают в пределах приблизительно от 10 до приблизительно 40-60 мин после введения.
В другом варианте осуществления изобретения применяют неинвазивную фармацевтическую систему доставки для улучшенного введения физиологически активного вещества пиридоксол L,2-пирролидон-5-карбоксилата (метадоксина), для применения в улучшении когнитивных характеристик у нуждающегося в этом индивидуума, содержащей в качестве активного ингредиента указанное производное пиридоксина в подходящем носителе. В определенных вариантах осуществления сывороточные
уровни указанного активного ингредиента достигают в пределах приблизительно от 10 до приблизительно 40-60 мин после введения.
Системы доставки лекарственного средства, применяемые по изобретению, можно разрабатывать для перорального, назального, глазного, ректального, подкожного, трансферального, трансмукозального, сублингвального, буккального или ингаляционного введения. Системы доставки лекарственного средства могут обеспечивать активное вещество в режиме контролируемого высвобождения. В определенных вариантах осуществления системы доставки лекарственного средства по изобретению могут дополнительно содержать по меньшей мере одно дополнительное фармацевтически активное средство.
Системы доставки, применяемые по изобретению, как правило, могут содержать буферное средство, средство регуляции его осмолярности и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и/или добавок, как известно в данной области. Также в композиции можно вводить дополнительные фармацевтически приемлемые активные ингредиенты. Носитель может представлять собой растворитель или диспергирующую среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их подходящие смеси и растительные масла. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, применяя покрытие, такое как лецитин, посредством поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсии, и посредством использования поверхностно-активных веществ.
Как применяют в настоящем документе, "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства и т.п. Применение таких сред и средств для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области.
За исключением случаев, когда общепринятые среды или средства несовместимы с активным ингредиентом, их применение в терапевтической композиции предусмотрено. Предусмотрено, что активное средство можно доставлять любым фармацевтически приемлемым путем и в любой фармацевтически приемлемой лекарственной форме.
Пероральные формы в качестве неограничивающих примеров включают, таблетки, капсулы, пилюли, саше, таблетки-леденцы, капли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Также включены пероральные фармацевтические лекарственные формы с быстрым высвобождением, с контролируемым по времени высвобождением и с длительным высвобождением. Компоненты активного лекарственного средства можно вводить в одной лекарственной форме или в раздельных лекарственных формах для введения совместно или независимо. Компоненты активного лекарственного средства можно вводить в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, эксципиентами или носителями (совместно обозначаемыми в настоящем документе как "носитель"), веществами, соответственно выбираемыми относительно планируемой формы введения.
Когда система доставки предназначена для перорального введения и находится в форме таблетки или капсулы или т.п., компоненты активного лекарственного средства можно комбинировать с нетоксическим фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, модифицированные сахара, модифицированные крахмалы, метилцеллюлоза и ее производные, ди-кальция фосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и другие восстанавливающие и невосстанавливающие сахара, стеарат магния, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат, стеарат кальция и т.п. Для перорального введения в жидкой форме компоненты активного лекарственного средства можно комбинировать с нетоксическими фармацевтически приемлемыми инертными носителями, такими как этанол, глицерин, вода и т.п. Когда желательно или необходимо, в смесь также можно добавлять подходящие связывающие средства, смазочные средства, дезинтегрирующие средства и красители и ароматизаторы. Для стабилизации лекарственных форм также можно добавлять стабилизаторы, такие как антиоксиданты, пропилгаллат, аскорбат натрия, лимонная кислота, пиросульфит кальция, гидрохинон и 7-гидроксикумарин. Другие подходящие соединения могут включать желатин, подсластители, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или альгинаты, карбоксиметил-целлюлозу, полиэтилен, гликоль, воска и т.п.
Дополнительные подходящие фармацевтически приемлемые носители, которые можно использовать в этих фармацевтических композициях в качестве неограничивающих примеров включают, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, стеарат магния, лецитин, белки сыворотки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, двузамещенный фосфат натрия, однозамещенный фосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирро-лидон, основанные на целлюлозе вещества, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, поли-акрилаты, воска, блок-полимеры полиэтилена-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель представляет собой стеарат магния. Дополнительные фармацевтические эксципиенты, обычно применяемые и используемые, находятся, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, A., ed., Mack Pub., 1990).
С целью парентерального введения можно использовать растворы в подходящем масле, таком как
сезамовое или арахисовое масло, или в водном пропиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы, если необходимо, могут являться подходящим образом забуференными, и жидкий разбавитель сначала можно сделать изотоническим достаточным количеством солевого раствора или глюкозы. Эти водные растворы особенно подходят с целью внутривенной, внутримышечной, подкожной и внутрибрюшинной инъекции. В связи с этим все применяемые стерильные водные среды легко получать стандартными способами, хорошо известными специалистам в данной области. Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного ингредиента известны или с учетом настоящего описания будут известны специалистам в данной области.
Время полувыведения метадоксина из сыворотки человека является очень коротким. Lu Yuan et al. (Chin. Med. J. 2 007 120(2) 160-168) продемонстрировали среднее время полувыведения приблизительно 0,8 час. Способ увеличения длительности сывороточных уровней активной молекулы представляет собой введение вещества в составе с длительным высвобождением. Так как метадоксин легко растворим в воде и в различных биологических жидкостях, продлить его высвобождение и увеличить его время всасывания является сложным. Таким образом, то, что можно достичь длительного высвобождения, стало неожиданным. Лекарственную форму метадоксина с контролируемым высвобождением можно основывать на предопределенном постепенном высвобождении активного ингредиента в биологические жидкости, что приводит к пролонгированному действию с небольшими отклонениями уровня в плазме в течение длительного периода времени.
В определенных вариантах осуществления систему доставки можно вводить в составах с контролируемым высвобождением. В определенных вариантах осуществления способ введения определяет лечащий врач или другой специалист в данной области после оценки состояния и потребностей индивидуума. Вариант осуществления способа по настоящему изобретению представляет собой введение терапевтического соединения, описываемого в настоящем документе в форме с длительным высвобождением. С композициями и способами по изобретению можно использовать любой способ с контролируемым или длительным высвобождением, известный специалистам в данной области, такой как способы, описанные в Langer, Science 249(4976) :1527-33 (1990). Такой способ включает введение композиции, суппозитория или покрытого имплантируемого медицинского устройства с длительным высвобождением так, что таким способом происходит непрерывная доставка индивидууму терапевтически эффективной дозы композиции по изобретению. Длительного высвобождения также можно достигать с применением пластыря, разработанного и сформулированного для этой цели. Композицию по изобретению можно доставлять посредством капсулы, обеспечивающей длительное высвобождение средства в течение периода времени. Композиции с контролируемым или длительным высвобождением включают состав в липофильных депо (например, жирные кислоты, воска, масла). Также композиции могут быть в виде гранул, покрытых полимерами (например, полоксамерами или полоксаминами). Составы или устройства с длительным высвобождением или любые местные составы могут дополнительно содержать композиции для стабилизации композиции или для прохождения физиологического барьера, такого как кожа или слизистая оболочка. Иллюстративные дополнительные компоненты могут включать любой физиологически приемлемый детергент или растворитель, например, такой как диметилсульфоксид (DMSO).
Во всех вариантах осуществления изобретения можно применять композицию, содержащую мета-доксин, сформулированную в виде однократной дозы. Состав с указанной однократной дозой может представлять собой состав с немедленным высвобождением, состав с "взрывным" высвобождением, состав с пролонгированным высвобождением, состав с длительным высвобождением или любой другой состав с контролируемым высвобождением, известный специалисту в данной области.
В других вариантах осуществления применений по изобретению, композиция может представлять собой комбинированный дозируемый состав, где индивидууму вводят различные типы составов, т.е. любую комбинацию состава с немедленным высвобождением, состава с "взрывным" высвобождением, состава с пролонгированным высвобождением, состава с длительным высвобождением или любого другого состава с контролируемым высвобождением, известного специалисту в данной области, вводимые в одной дозе или в отдельных дозах, вводимые раздельно, одновременно или последовательно, где интервал времени между введением отдельных доз определяют на основе состояния и тяжести заболевания или нарушения у индивидуума или физического состояния указанного индивидуума.
В некоторых вариантах осуществления композицию по изобретению формулируют в виде комбинированных лекарственных форм, где по меньшей мере одна лекарственная форма соответствующего метадоксина находится в форме с немедленным высвобождением, и по меньшей мере одну лекарственную форму формулируют в виде состава с контролируемым (замедленным и/или длительным) высвобождением. В других вариантах осуществления массовое отношение метадоксина, содержащегося в указанном по меньшей мере одном составе с немедленным высвобождением и по меньшей мере одном составе с контролируемым высвобождением может составлять 1:1, 1:2, 2:1, 3:2, 2:3,. 1:3, 3:1, 4:1, 1:4, 5:2, 2:5, 1:5, 5:1. При применении таких комбинированных лекарственных форм в применении по изобретению, указанные по меньшей мере одну форму с немедленным высвобождением и по меньшей мере одну форму с контролируемым высвобождением метадоксина, определенного выше, можно вводить индиви
дууму раздельно, одновременно, последовательно, параллельно, по очереди и т.д. В некоторых вариантах осуществления сначала вводят по меньшей мере одну указанную форму с немедленным высвобождением. В других вариантах осуществления сначала вводят по меньшей мере один указанный состав с контролируемым высвобождением.
В определенных вариантах осуществления метадоксин в композициях по изобретению можно формулировать для длительного или контролируемого высвобождения в течение периода по меньшей мере 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 ч. В определенных вариантах осуществления метадоксин в композициях, применяемых по изобретению, можно формулировать для длительного или контролируемого высвобождения в течение периода приблизительно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 ч. В определенных вариантах осуществления метадоксин в композициях, применяемых по изобретению, можно формулировать для длительного или контролируемого высвобождения в течение периода приблизительно от 0,5, или 1, или 2, или 3, или 4 часов до приблизительно 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 ч. В определенных вариантах осуществления метадоксин в композициях, применяемых по изобретению, можно формулировать для длительного или контролируемого высвобождения в течение периода приблизительно от 5, или 6, или 7, или 8 ч до приблизительно 9, 10, 11 или 12 ч.
В определенных вариантах осуществления метадоксин в композициях, применяемых по изобретению, может находиться в форме с немедленным, быстрым или "взрывным" высвобождением.
В определенных вариантах осуществления метадоксин в композициях, применяемых по изобретению, можно формулировать для высвобождения 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, .99,5 или 100% всего метадоксина приблизительно в течение 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 часов. В определенных вариантах осуществления метадоксин в композициях, применяемых по изобретению, можно формулировать для высвобождения не менее чем 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 99,5 или 100% всего метадоксина приблизительно в течение 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 ч.
В определенных вариантах осуществления метадоксин в композициях, применяемых по изобретению, могут находиться в комбинации форм с длительным или замедленным высвобождением и немедленным или быстрым высвобождением. В определенных вариантах осуществления относительное соотношение метадоксина с длительным или замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным или быстрым высвобождением составляет, например, от 1 до 99, от 5 до 95, от 10 до 90, от 15 до 85, от 20 до 80, от 25 до 75, от 30 до 70, от 35 до 65, от 40 до 60, от 45 до 55, от 50 до 50, от 55 до 45, от 60 до 40, от 65 до 35, от 70 до 30, от 75 до 25, от 80 до 20, от 85 до 15, от 90 до 10, от 95 до 5 или от 99 до 1.
В определенных вариантах осуществления для продления или контроля высвобождения метадокси-на применяют полимерный материал. В определенных вариантах осуществления тип полимерного и количество материала, которые используют, имеют сильное влияние на скорость высвобождения метадок-сина из продукта по настоящему изобретению. Примеры полимеров включают гидрофобные и гидрофильные полимеры. Примеры гидрофобных полимеров в качестве неограничивающих примеров включают, этилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, жиры, такие как пальмитостеарат глицерина, пчелиный воск, гликовакс (glycowax), гидрированный касторовый воск, карнаубский воск, глицеринмо-ностеарат или стеариловый спирт, гидрофобные полиакриламидные производные и гидрофобные производные метакриловой кислоты, а также смеси этих полимеров. Гидрофильные полимеры в качестве неограничивающих примеров включают, гидрофильные производные целлюлозы, такие как метилцеллю-лоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбокси-метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и поливиниловый спирт гидроксиэтилметилцеллюло-зы, полиэтилен, полипропилен, полистирол, полиакриламид, сополимер этилена и винилацетата, полиак-рилат, полиуретан, поливинилпирролидон, полиметилметакрилат, поливинилацетат, полигидроксиэтил-метакрилат, а также смеси этих полимеров. Кроме того, необязательно можно использовать любую смесь одного или нескольких гидрофобных полимером и одного или нескольких гидрофильных полимеров.
В определенных вариантах осуществления полимерный материал для применения в композициях применяемых по изобретению представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, такую как "авицел (Avicel) РН 101", производимую FMC BioPolymer.
В определенных вариантах осуществления полимерный материал для применения в композициях применяемых по изобретению представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, такую как "метолоза (Metholose)", производимую Shin-Etsu Chemical Co.
В определенных вариантах осуществления полимерный материал для применения в композициях применяемых по изобретению представляет собой этилцеллюлозу, такую как "этоцел (Ethocel(tm))", производимую The Dow Chemical Company.
В определенных вариантах осуществления полимерный материал для применения в композициях применяемых по изобретению представляет собой акриловый полимер, такой как "эудражит (Eudragit) RS(tm)", производимый Rohm GmbH.
В определенных вариантах осуществления полимерный материал для применения в композициях по изобретению или применяемых по изобретению представляет собой коллоидный диоксид кремния,
такой как "аэросил (Aerosil(tm))", производим Degussa.
В определенных вариантах осуществления полимерный материал для применения в композициях применяемых по изобретению представляет собой поли(винилацетат), такой как "колликоат (Kollicoat) SR", производимый BASF.
В определенных вариантах осуществления полимерный материал для применения в композициях применяемых по изобретению представляет собой раствор этилацетата и винилацетата, такой как "Duro-Tak", производимый Delasco Dermatologic Lab & Supply, Inc.
В определенных вариантах осуществления композиция применяемая по изобретению содержит формулу 1 или по существу состоит из нее. Формула 1 содержит 100-3000 мг метадоксина и 5-20000 мг метолозы или по существу состоит из них.
В определенных вариантах осуществления композиция применяемая по изобретению содержит формулу 2 или по существу состоит из нее. Формула 2 содержит 100-3000 мг метадоксина и 5-7000 мг этоцела Е10(tm) или по существу состоит него.
В определенных вариантах осуществления композиция применяемая по изобретению содержит формулу 3 или по существу состоит из нее. Формула 3 содержит 100-3000 мг метадоксина и 5-20000 мг эудражита RS(tm) или по существу состоит него.
В определенных вариантах осуществления композиции применяемые по изобретению содержат приблизительно от 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800 или 900 мг до приблизительно 1000, 1500, 2000, 2500 или 3000 мг метадоксина или по существу состоят из него. В определенных вариантах осуществления композиции применяемые по изобретению содержат приблизительно от 5, 100, 500 или 1000 мг до приблизительно 2000, 4000, 10000, 15000 или 20000 мг авицела РН 101(tm) или по существу состоят из него. В определенных вариантах осуществления композиции применяемые по изобретению, содержат приблизительно 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 или 600 мг до приблизительно 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 5000, 10000, 15000 или 20000 мг полимерного материала или по существу состоят из него. В определенных вариантах осуществления полимерный материал представляет собой метоло-зу, этоцел Е10(tm) или эудражит RS(tm). В определенных вариантах осуществления метолоза составляет или по существу составляет от 1 до 90% состава, предпочтительно от 5 до 70%. В определенных вариантах осуществления этоцел(tm) составляет или по существу составляет от 1 до 30% состава, предпочтительно от 2 до 20%. В определенных вариантах осуществления эудражит(tm) составляет или по существу составляет от 1 до 90% состава, предпочтительно от 5 до 70%.
Композиции применяемые по изобретению доставляют посредством осмотического процесса при контролируемой скорости, такого как осмотический насос. Систему можно конструировать посредством покрытия осмотически активного средства контролирующей скорость полупроницаемой мембраной. Эта мембрана может содержать отверстие критического размера, через которое происходит доставка средства. Лекарственная форма после приведения в контакт с водными жидкостями впитывает воду при скорости, определяемой проницаемостью мембраны для жидкости и осмотическим давлением состава сердцевины. Это осмотическое впитывание воды приводит к образованию насыщенного раствора активного вещества в сердцевине, который при определенной скорости выходит из доставляющего отверстия в мембране.
Композиции применяемые по изобретению доставляют с применением биологически разрушаемых микрочастиц. Система для получения микрочастиц состоит из органической фазы, состоящей из легко-испаряющегося растворителя с растворенным полимером и веществом для инкапсуляции, эмульгированной в водной фазе. Биологически разрушаемые полимеры, которые можно использовать для матрикса микрочастиц, включают полимолочную кислоту (PLA) или сополимер молочной и гликолевой кислот (PLAGA). Полимер PLAGA гидролитически разрушается с течением времени до его мономерных компонентов, которые легко удаляются из организма посредством естественного метаболизма.
Лекарственное средство применяемое по настоящему изобретению также может содержать усилитель всасывания и другие необязательные компоненты. Примеры усилителей всасывания в качестве неограничивающих примеров включают циклодекстрины, фосфолипиды, хитозан, DMSO, Tween, Brij, гли-кохолат, сапонин, фузидат и энергозависимое усиливающее всасывание оборудование.
Необязательные компоненты, присутствующие в лекарственных формах, в качестве неограничивающих примеров включают разбавители, связывающие средства, смазочные средства, поверхностно-активные вещества, красители, вкусоароматические добавки, буферные средства, консерванты, стабилизаторы и т.п.
Разбавители, также называемые "наполнители", включают, например, дикальция фосфат гидрат, сульфат кальция, лактозу, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал, гидролизованные крахмалы, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, оксид титана, оксид алюминия, тальк, микрокристаллическую целлюлозу и порошковый сахар. Разбавители для введения в жидкой форме включают, например, этанол, сорбит, глицерин, воду и т.п.
Связывающие средства применяют для придания составу связывающих свойств. Подходящие связывающие вещества в качестве неограничивающих примеров включают, крахмал (включая кукурузный
крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу, лактозу и сорбит), полиэтиленгликоль, воска, природные и синтетические камеди, например, гуммиарабик, трагакант, альгинат натрия, целлюлозы и вигум, и синтетические полимеры, такие как полиметакри-латы и поливинилпирролидон.
Смазочные средства применяют для облегчения производства; примеры подходящих смазочных средств включают, например, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, и полиэтиленгликоль.
Поверхностно-активные вещества могут представлять собой анионные, катионные, амфотерные или неионные поверхностно-активные вещества, где предпочтительными являются анионные поверхностно-активные вещества. Подходящие анионные поверхностно-активные вещества в качестве неограничивающих примеров включают вещества, содержащие карбоксилатные, сульфонатные и сульфатные ионы, ассоциированные с такими катионами, как ионы натрия, калия и аммония. Особенно предпочтительные поверхностно-активные вещества в качестве неограничивающих примеров включают сульфона-ты с длинными алкильными цепями и алкиларилсульфонаты, такие как додецилбензолсульфонат натрия; диалкилсульфосукцинаты натрия, такие как бис-(2-этилгексил)-сульфоосукцинат натрия; и алкилсульфа-ты, такие как лаурилсульфат натрия.
Стабилизаторы, такие как антиоксиданты, в качестве неограничивающих примеров включают, про-пилгаллат, аскорбат натрия, лимонную кислоту, пиросульфит кальция, гидрохинон и 7-гидроксикумарин.
При желании композиции применяемые по изобретению также могут содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как средства для смачивания или эмульгаторы, консерванты и т.п.
Любую из композиций применяемых по изобретению можно использовать отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами для улучшения когнитивных характеристик. Примеры дополнительных терапевтических средств представляют собой: амфетамины, метилфенидат HCl, гидрохлорид дексметилфенидата, атомоксетин, ребоксетин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, флуороксамин, циталопрам, венлафаксин, бупропион, нефазодон и митразапин.
Количество соединения и дополнительного терапевтического средства, которое можно комбинировать с веществами носителей для получения единой лекарственной формы, варьирует в зависимости от подлежащего лечению индивидуума и конкретного способа введения. Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению следует формулировать так, чтобы можно было вводить дозу 0,1-1 г/кг массы тела/сутки, предпочтительно 0,1-300 мг/кг массы тела. Доза соединения зависит от состояния и заболевания пациента и желаемой суточной дозы. Для терапии человека пероральная суточная доза предпочтительно составляет 10-3000 мг. Эти дозы вводят в стандартных лекарственных формах, которые в определенных случаях можно разделять на 2-3 меньших дозы в течение каждых суток, особенно при перораль-ном лечении. В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению в комбинации могут действовать синергично друг с другом и кроме того могут действовать синергично в присутствии дополнительного терапевтического средства. Таким образом, количество соединений(я) и дополнительных терапевтических средств(а) в каждой композиции составляет меньше, чем количество, необходимое при монотерапии с применением только этого терапевтического средства. В таких композициях можно вводить дозу 0,1-1 г дополнительного терапевтического средства/кг массы тела/сутки. Применение метадоксина для получения терапевтических композиций
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению мета-доксина в производстве терапевтической композиции, пригодной для введения индивидууму для улучшения когнитивной функции или лечения и/или предотвращения когнитивного нарушения или дисфункции, как описано в настоящем документе.
Примеры
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации описываемого изобретения. Примеры являются неограничивающими и специалистам в данной области понятно, что в объем настоящего изобретения входят другие варианты осуществления. Когда не указано иначе, способы проводили с применением технологий, которые понятны специалисту в данной области.
Пример 1. Высвобождение метадоксина из различных составов.
Метадоксин формулировали в различных соотношениях немедленного высвобождения и замедленного высвобождения в соответствии с табл.1.
Таблица 1. Составы метадоксина
состава
Доза
% немедленного высвобождения
% замедленного высвобождения
Кол-во тестируемых пациентов
700 мг
1400 мг
1190 мг
2100 мг
Указанные выше составы вводили пациентам натощак. По предопределенному временному графику собирали образцы крови для характеристики всасывания и выведения составов. Результаты представлены на фиг. 1.
На фиг. 1 показано, что метадоксин достигает максимальной концентрации сразу же приблизительно после 0,5 ч, и может оставаться в крови в течение срока приблизительно до 7 ч. После одного введения здоровым европеоидным индивидуумам в диапазоне доз от 700 до 2100 мг показана линейная зависимость Cmax и AUC от дозы.
Таблица 2. Средние фармакокинетические параметры метадоксина при 700 мг, 1400 мг и 2100 мг после
Пример 2. Состав метадоксина для улучшения когнитивной функции пациентов с ADHD/ADD. Тестировали 38 взрослых пациентов с ADHD/ADD (возраст 18-45 лет) подразделения ADHD центра Geha Mental Health Center (Израиль).
Всего каждому пациенту вводили четыре таблетки:
две таблетки с составом с немедленным высвобождением (IR) (определенным в табл.3) и две таблетки с составом с замедленным высвобождением (SR) (определенным в табл.4). Общая вводимая доза метадоксина составляла 1400 мг в составе с двойным высвобождением (комбинированным немедленным и замедленным).
Тесты на включения включали отбор пациентов и включали клинический диагноз DSM IV, психиатрическое освидетельствование, анкетирование WURS & ASRS, критерий TOVA (тест вариабельности внимания), подтесты Векслера (шкала интеллекта взрослых Векслера), анкетирование BDI (шкала Бека оценки депрессии) и STAI (опросник "состояния и свойства тревожности"). Более чем через одну неделю после включения участникам вводили однократную дозу метадоксина с SR (1400 мг), а через 90 мин снова проводили подтесты Векслера и тест TOVA. TOVA представляет собой компьютеризированный тест, разработанный для оценки внимания, и импульсивности в нормальной и клинической группах. Ос
новными выходными показателями для TOVA являются стандартная оценка пропусков (SS; мера невнимательности), стандартная оценка нарушения инструкций (SS; мера контроля импульсивности), время ответа (RT) SS, вариабельность RT SS, и общая SS ADHD (общая оценка предыдущих подмер).
Первичными выходными показателями являлись показатель ADHD, пропуски TOVA, нарушение правил TOVA, RT TOVA и вариабельность TOVA, анализируемые в виде стандартной оценки в % по сравнению с предшествующим выполнением пациентом теста TOVA на исходном уровне. Вторичными выходными показателями являлись подтесты Векслера: повторение цифровых рядов, поиск символа, цифровой символ.
* Нормы: оценка ADHD > -1,8, пропуски, нарушение правил, время ответа
и оценки вариабельности: 85-115. Результаты теста TOVA демонстрируют статистически значимое улучшение всех параметров TO-VA, связанных с невнимательностью (количество пропусков, большая стабильность времени ответа и снижение общего показателя ADHD score) и связанных с импульсивностью (количество нарушений правил).
Таблица 6. Результаты подтестов Векслера
Корректные символы (п="3 в)
Исходный уровень
После лечения
Среднее
34,53 [18 59]
37,92 Е22 57]
Д (улучшение относительно исходного уровня)
Д= + 3,39
Значение р
р <0, 002
Поиск символа (п=38)
Исходный уровень
После лечения
Среднее
74,60 [54 119]
ai,76 [6i 112]
Д (улучшение относительно исходного уровня)
Д= +7,16
Значение р
р <0,001
Числа в прямом порядке (п=38)
Исходный уровень [ После лечения
Среднее
10,00 [5 141
10,71 [7 14]
Д (улучшение относительно исходного уровня)
Д= +0,71
Значение р
р <0,03
Числа в обратном порядке (п=3е)
Исходный уровень
После лечения
Среднее
6,97 (3 13]
7,84 [2 14]
Д (улучшение относительно исходного уровня)
Д= +0,87
Значение р
р <0,01
Числа в общем {п-38)
Исходный уровень
После лечения
Среднее
16,97 [9 26]
18,55 [10 27]
Д (улучшение относительно исходного уровня)
Д- +1,58
Значение р
р <0,002
Результаты подтестов Векслера подтверждают способность метадоксина улучшать когнитивные функции в группе взрослых с ADHD.
Обсуждение: сравнение результатов общей оценки ADHD, полученных с составом метадоксина с SR по изобретению с оценками на исходном уровне, приведенное в таблице 7 ниже, демонстрирует улучшение стандартного показателя ADHD приблизительно на +90% относительно исходного уровня. Таблица 7. Сравнения показателя ADHD (пациенты, подвергнутые лечению метадоксином)
Пример 3. Состав метадоксина для улучшения когнитивной функции пациентов с ADHD/ADD.
Тестировали десять взрослых индивидуумов, пациентов с ADHD (возраст 18-45 лет) подразделения ADHD центра Geha Mental Health Center (Израиль). Каждому пациенту вводили одну таблетку, содержащую дозу 1400 мг метадоксина с DER. Общая вводимая доза метадоксина составляла 1400 мг в двойном составе с длительным высвобождением.
Тесты на включения включали отбор пациентов, и включали клинический диагноз DSM IV, психиатрическое освидетельствование, анкетирование WURS & ASRS, критерий TOVA (тест вариабельности внимания), подтесты Векслера (шкала интеллекта взрослых Векслера), анкетирование BDI (шкала Бека оценки депрессии) и STAI (опросник "состояния и свойства тревожности").
После включения участникам вводили однократную дозу метадоксина с DER (1400 мг) и тест TO-VA проводили через следующие периоды времени: 90 мин, 4 и 7 ч.
TOVA представляет собой компьютеризированный тест, разработанный для оценки внимания, и импульсивности в нормальной и клинической группах. Основными выходными показателями для TOVA являются стандартная оценка пропусков (SS; мера невнимательности), стандартная оценка нарушения инструкций (SS; мера контроля импульсивности), время ответа (RT) SS, вариабельность RT SS, и общая SS ADHD (общая оценка предыдущих подмер).
Первичными выходными показателями являлись показатель ADHD, пропуски TOVA, нарушение
правил TOVA, RT TOVA и вариабельность TOVA, анализируемые в виде стандартной оценки в % по сравнению с предшествующим выполнением пациентом теста TOVA на исходном уровне. Вторичными выходными показателями являлись подтесты Векслера: повторение цифровых рядов, поиск символа, цифровой символ.
Результаты и обсуждение: как можно видеть из табл.8, выявляют значимое улучшение в показателе ADHD, времени RT и вариабельности RT, (которые рассматривают как более чувствительные параметры в группе взрослых), во все моменты времени после исходного уровня с максимальным результатом, продемонстрированным через 4 ч. Следует отметить, что результаты нарушения правил демонстрируют улучшение уже через 90 мин после дозирования. Кроме того, следует отметить, что через 7 ч после дозирования улучшение уменьшалось, однако демонстрировало улучшенные результаты по сравнению с исходным уровнем.
Таблица 8
Исходный уровень
90 мин
4 часа
7 часов
Показатель ADHD
-3,79
-0,34
0, 85
0, 04
Пропуски
91, 8
84, 3
93 , 3
88,1
Нарушение правил
108,2
103, 6
Э8, 6
102,4
Время RT
92,3
110
113, 1
112,3
Вариабельность RT
92,625
101, 9
10S
100,2
Пример 4. Действие метадоксина на когнитивную функцию у индивидуумов с недосыпанием.
В двойном слепом исследовании сравнивали когнитивную функцию 14 здоровых взрослых (в возрасте 18-40 лет) с использованием когнитивных задач после 24-часового периода полного лишения сна (TSD). Проводили стандартизированное нейропсихологическое тестирование в когнитивных областях, для которых ранее показано, что на них влияет сон и/или недостаток сна, такие как быстродействие, внимание и замедление.
Все участники в течение недели до начала исследования и в течение исследования носили актиграф для документирования характера сна-бодрствования.
Каждому участнику проводили одно из двух противоположных условий лечения: (1) композиция по изобретению (однократная доза 1400 мг метадоксина с DER) или (2) плацебо.
Процедуры
a. Протоколы сна: на сутки исследования, участникам проводили следующий инструктаж:
1. Подъем не позже 08:00 (дома).
2. Не спать в течение суток и воздерживаться от приема какого-либо алкоголя или стимуляторов.
3. Прибытие в лабораторию сна в 20:00.
4. Бодрствовать в течение ночи (с наблюдением).
5. Воздерживаться от потребления какой-либо пищи или жидкостей, начиная с 05:00.
6. В 07:00 на следующее утро, участники получали композицию по изобретению или плацебо от проводящего исследование врача или лицензированной медсестры, выделенной для исследования.
7. Участник выполнял когнитивные задачи в 08:30 (длительность задания: 30 мин).
b. Актиграфия: актиграф представляет собой небольшое легкое устройство (" размер ручных часов), помещаемый индивидууму на недоминирующую руку, содержащий датчик движения (акселерометр), накапливающий данные о физическом перемещении, измеряемые несколько раз в секунду и хранимые с 1-минутными интервалами. За характером сна/бодрствования наблюдали с применением акти-графии, которую подтверждали на основании полисомнографии, что приводило к высокой корреляции измерений сна. Участники непрерывно носили актиграф, начиная за неделю до экспериментальной фазы до окончания рабочего протокола. Актиграфы являются водонепроницаемыми и с длительным сроком функционирования, и их прикрепляли с использованием неснимаемых браслетов для гарантии их постоянного ношения.
c. Нейропсихологическое тестирование: тест замены цифровых символов (DSST) (WAIS-III) представляет собой письменный тест быстродействия, посредством которого определяют зрительно-моторную координацию и быстродействие. Он состоит из девяти пар число-символ с последующим списком цифр. Под каждой цифрой индивидуума просят записать соответствующий символ так быстро, как только возможно. Определяют количество корректных символов в пределах отведенного времени (120
с).
Тест на непрерывную деятельность Коннорса (СРТ; www.bdikatkeshev.co.il, Tel-Aviv University) представляет собой компьютеризированный тест, охватывающий когнитивные области, для которых опубликованы данные, что на них влияет сон или отсутствие сна, включая быстродействие, внимание и замедление. На экране компьютера последовательно появляются различные фигуры, и участникам давали указания реагировать на определенные фигуры настолько быстро, насколько возможно (с использованием клавиатуры), останавливаясь на других фигурах (т.е. не отвечая). Этот тест занимает до завершения
приблизительно 17 мин.
Повторение цифровых рядов (WAIS-III) представляет собой тест на внимание, концентрацию и кратковременную память. Индивидуумам давали наборы чисел для повторения исходно в прямом порядке, а затем в обратном. Тест занимает до завершения приблизительно 5 мин.
Слуховой тест на сложение в заданном темпе - 3-я редакция (PASAT-III) представляет собой компьютеризированный тест, посредством которого определяют скорость обработки слуховой информации и пластичность, а также кратковременную память. Каждые 3 секунды (испытание 1) или каждые 2 секунды (испытание 2) предлагали по одному числу, и пациент должен добавлять каждое новое число к другому, следующему непосредственно перед ним. PASAT предоставляют на компакт-диске для контроля скорости предъявления стимулов. Оценка теста представляет собой общее количество данных правильных сумм (из 60 возможных) в каждом испытании. Этот тест до завершения занимает приблизительно 8 мин.
Тесты проводил квалифицированный персонал и они до завершения занимали приблизительно 45
мин.
В конце каждого сеанса тестирования когнитивных функций применяли каролинскую шкалу сонливости (KSS: 9-точковая фиксированная шкала), вместе с рядом 10-точковых шкал Ликерта, где проводили анкетирование о мотивации к тщательному выполнению, о способности к концентрации, о количестве попыток, необходимых для выполнения теста и кажущейся трудности тестов. Опросники Ликерта пригодны для контроля того, связано ли выполнение с субъективным усилием, трудностью теста или сонливостью.
Результаты и обсуждение Результаты демонстрируют отчетливые тренды эффективности лечения метадоксином с DER по сравнению с лечением плацебо. В табл.8 представлена значимость отличий (дельта) между результатами плацебо и лекарственного средства:
Пример 5. Состав метадоксина для улучшения когнитивной функции пожилых индивидуумов.
Двадцати пяти пациентам 60-79 лет, страдающих умеренными когнитивными нарушениями (MCI) проводят компьютеризированный нейропсихологический тест (Mindstrearns) в начале исследования -(контроль 1), через 1 неделю после введения 350 мг состава метадоксина дважды в сутки (тест 1), через 1 неделю "отмывочного" периода (контроль 2) и через 1 неделю введения состава плацебо (тест 2).
Анализируют результаты на различия между контролем и тестом. При применении лекарственного средства ожидают улучшение некоторых параметров, таких как вспоминание цифр, вспоминание схем, по сравнению с плацебо.
Пример 6. Состав метадоксина для улучшения когнитивной функции индивидуумов с утомлением.
Двадцати врачам через 30 ч без какого-либо сна проводят тест памяти Рея в начале исследования -контроль (исходный уровень исследования) и через 1 ч после введения состава метадоксина - тест.
Анализируют результаты на различия между контролем и тестом. При применении лекарственного средства в группе, подвергаемой лечению, ожидают улучшение некоторых параметров, таких как количество запомненных слов, по сравнению с контролем.
Пример 7. Состав метадоксина для улучшения когнитивной функции у пациентов с болезнью Альц-геймера (AD).
Двадцати пациентам с AD проводят память тест в начале исследования - контроль (исходный уровень исследования) и через 1 месяц после введения состава метадоксина. Анализируют результаты на различия между контролем и тестом. При применении лекарственного средства ожидают улучшение некоторых параметров, таких как вспоминание цифр по сравнению с контролем.
Пример 8. Состав метадоксина для улучшения когнитивной функции у пациентов с рассеянным склерозом (MS).
Двадцати пациентам с MS проводят тест памяти в начале исследования - контроль (исходный уровень исследования) и через 1 месяц после введения состава метадоксина. Анализируют результаты на различия между контролем и тестом. При применении лекарственного средства ожидают улучшение некоторых параметров, таких как вспоминание цифр по сравнению с контролем.
Пример 9. Состав метадоксина для лечения SWSD (расстройство сна, связанное с посменной работой).
Шестьдесят добровольцев с хроническим SWSD разделяют на две группы: добровольцы первой получают капсулы 700 мг метадоксина с SR, а добровольцы второй группы получают капсулы плацебо. Обе группы тестируют в: тесте на психомоторное внимание (10 минутный тест визуального длительного внимания, чувствительный к сонливости), тест на непрерывную деятельность (СРТ - 14 мин компьютерный тест на внимание) и тест на симуляторе вождения (20 минутный тест вождения, чувствительный к сонливости, который проводят на компьютере с программным обеспечением, рулем, педалями акселератора и тормоза). Тесты проводят на исходном уровне и после лечения.
Анализируют результаты измеряемых параметров, таких как время реакции, нарушение правил, пропуски, изменение направления и изменение скорости. Для группы, получающей метадоксин, ожидают лучшие результаты.
Пример 10. Сравнительный тест на растворимость: немедленное высвобождение по сравнению с замедленным высвобождением.
Таблетки с немедленным высвобождением получали с использованием технологии влажной грануляции с высокой скоростью сдвига в соответствии со следующим составом:
Метадоксин 500 миллиграмм
Авицел РН 101(tm) 72 миллиграмма
PVP К-30 28 миллиграмм
Стеарат магния 5 миллиграмм
Таблетки с замедленным высвобождением получали с использованием технологии влажной грануляции с высокой скоростью сдвига в соответствии со следующим составом:
Метадоксин 4 55 миллиграмм
Метолоза 90SH 152 миллиграмма
Этоцел ЕЮ(tm) 2 5 миллиграмм
Аэросил 200 5 миллиграмм
Стеарат магния 7 миллиграмм
Растворение тестировали с использованием устройства USP Apparatus 2 (мешалки), 50хоб/мин, в 500 мл жидкости кишечника рН 6,8, 37°С. Сравнительные результаты растворения представлены на фиг. 2. Из состава с немедленным высвобождением в течение 0,5 ч высвобождалось более 90%, тогда как из таблеток с замедленным высвобождением в течение 8 ч высвобождалось приблизительно 70%. Пример 11. Капсулы метадоксина с замедленным высвобождением.
Гранулы получали с использованием грануляции с высокой скоростью сдвига и вакуумной сушки. Это представляет собой пример акрилового гидрофобного полимера в качестве полимерного материала.
Метадоксин 350 миллиграмм на капсулу
Карбонат кальция 4 5 миллиграмм на капсулу
Эудражит RS(tm) 60 миллиграмм на капсулу
Материалы смешивали вместе, и гранулировали с использованием раствора эудражита RS(tm) в этаноле. Гранулами заполняли желатиновые капсулы.
Пример 12. Сироп метадоксина с контролируемым высвобождением.
Сироп получают с использованием ротационного смесителя с верхней подачей.
Гранулы метадоксина 70 0 миллиграмм на 5 миллилитров
Вишневая вкусоароматическая 10 миллиграмм на 5 миллилитров
добавка
объема
Раствор ксилита
добавить миллилитров
Гранулы метадоксина с замедленным высвобождением (из примера 8) смешивают в растворе ксилита. Добавляют вишневую вкусоароматическую добавку. Пример 13. Готовое к глотанию саше метадоксина. В грануляторе-смесителе проводят две грануляции: Гранулы № 1:
500 миллиграмм 10 миллиграмм
Гранулы № 2:
10 миллиграмм 5 миллиграмм 10 миллиграмм
Метадоксин Метолоза 90SH Этоцел ЕЮ" Конечная смесь: Стеарат магния Аэросил 200(tm)
Клубничная вкусоароматическая добавка Гранулы № 1 (формула с немедленным всасыванием) и гранулы № 2 (формула с замедленным высвобождением) смешивают вместе и с другими ингредиентами, и помещают в саше. Пример 14. Кожный пластырь метадоксина.
Материалы (ниже) смешивают вместе с получением прозрачного геля. Гель наносят на поддерживающую мембрану с использованием оборудования для нанесения покрытий. Пластину сушат и на высушенный гель метадоксина наслаивают полиэфирный антиадгезионный материал. Пластину разрезают на пластыри и хранят в холодильнике.
Метадоксин 2500 миллиграмм
грог
Дуротак 387-2287 200 миллиграмм
Этанол 10 миллилиi
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение метадоксина для получения лекарственного средства для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD) у индивидуума, причем указанный индивидуум не находится под влиянием алкоголя, не является алкоголиком и абстинентным алкоголиком.
2. Применение по п.1, где указанный индивидуум представляет собой ребенка, подростка, взрослого или пожилого человека.
3. Применение по п.1, где лекарственное средство представляет собой комбинацию форм с замедленным и немедленным высвобождением метадоксина.
4. Применение по п.1, где лекарственное средство содержит от 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800 или 900 мг до 1000, 1500, 2000, 2500 или 3000 мг метадоксина.
5. Применение по п.3, где состав с замедленным высвобождением обеспечивает замедленное высвобождение метадоксина в течение по меньшей мере 8 ч.
6. Применение по п.3, где относительное соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40-80:20.
7. Применение по п.3, где относительное соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40, 65:35, 70:30, 75:25 или 80:20.
8. Применение по п.3, где композиция дополнительно включает гидроксипропил метилцеллюлозу и/или этилцеллюлозу.
9. Применение композиции, содержащей метадоксин, для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности (ADHD/ADD) у индивидуума, причем указанный индивидуум не находится под воздействием алкоголя после употребления алкоголя в любой форме, не является алкоголиком и абстинентным алкоголиком.
10. Применение по п.9, где лекарственное средство представляет собой комбинацию форм с замедленным и немедленным высвобождением метадоксина.
11. Применение по п.9, где композиция содержит от 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800 или 900 мг до 1000, 1500, 2000, 2500 или 3000 мг метадоксина.
12. Применение по п.10, где состав с замедленным высвобождением обеспечивает замедленное высвобождение метадоксина в течение по меньшей мере 8 ч.
10.
13. Применение по п.10, где относительное соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40-80:20.
14. Применение по п.10, где относительное соотношение метадоксина с замедленным высвобождением и метадоксина с немедленным высвобождением составляет 60:40, 65:35, 70:30, 75:25 или 80:20.
15. Применение по п.10, где композиция дополнительно включает гидроксипропил метилцеллюло-зу и/или этилцеллюлозу.
16. Применение по п.9, где указанный индивидуум представляет собой ребенка, подростка, взрослого или пожилого человека.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023758
- 1 -
(19)
023758
- 1 -
(19)
023758
- 1 -
(19)
023758
- 4 -
(19)
|
