|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Фармацевтический набор для лечения нарушения познавательной способности, включающий ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы  или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности. 2. Набор по п.1, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид. 3. Набор по п.1, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид. 4. Фармацевтический набор для лечения нарушения познавательной способности, включающий неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы  или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности. 5. Набор по любому из пп.1 или 4, где указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна. 6. Набор по любому из пп.1 или 4, где указанное нарушение познавательной способности является нарушением памяти из-за старения. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы  или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности. 8. Композиция по п.7, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид. 9. Композиция по п.7, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы  или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности. 11. Композиция по любому из пп.7 или 10, где указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна. 12. Композиция по любому из пп.7 или 10, где указанное нарушение познавательной способности является нарушением памяти из-за старения. 13. Фармацевтический продукт, включающий ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы  или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности, где продукт представляет собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении нарушения познавательной способности. 14. Продукт по п.13, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид. 15. Продукт по п.13, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид. 16. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно. 17. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль являются частью одной единичной фармацевтической дозированной формы. 18. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят раздельно. 19. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят последовательно. 20. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количествах, которые будут субтерапевтическими при введении только одного средства. 21. Фармацевтический продукт, включающий неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы  или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности, где продукт представляет собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении нарушения познавательной способности. 22. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно. 23. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль являются частью одной единичной фармацевтической дозированной формы. 24. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят раздельно. 25. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят последовательно. 26. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количествах, которые будут субтерапевтическими при введении только одного средства. 27. Продукт по любому из пп.13 или 21, где указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна. 28. Продукт по любому из пп.13 или 21, где указанное нарушение познавательной способности является нарушением памяти из-за старения. 29. Применение ингибитора ацетилхолинэстеразы в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации со спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-инданом] формулы  или его гидратом, его сольватом или его фармацевтически приемлемой солью. 30. Применение спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] формулы  или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы. 31. Применение по любому из пп.29 или 30, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид. 32. Применение по любому из пп.29 или 30, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид. 33. Применение неконкурентного антагониста рецепторов NMDA, представляющего собой мемантина гидрохлорид, в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации со спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-инданом] формулы  или его гидратом, его сольватом или его фармацевтически приемлемой солью. 34. Применение спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] формулы  или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с неконкурентным антагонистом рецепторов NMDA, представляющим собой мемантина гидрохлорид. 35. Применение по любому из пп.29, 30, 33, 34, где указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна. 36. Применение по любому из пп.29, 30, 33, 34, где указанное нарушение познавательной способности является нарушением памяти из-за старения.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Фармацевтический набор для лечения нарушения познавательной способности, включающий ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности. 2. Набор по п.1, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид. 3. Набор по п.1, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид. 4. Фармацевтический набор для лечения нарушения познавательной способности, включающий неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности. 5. Набор по любому из пп.1 или 4, где указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна. 6. Набор по любому из пп.1 или 4, где указанное нарушение познавательной способности является нарушением памяти из-за старения. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности. 8. Композиция по п.7, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид. 9. Композиция по п.7, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности. 11. Композиция по любому из пп.7 или 10, где указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна. 12. Композиция по любому из пп.7 или 10, где указанное нарушение познавательной способности является нарушением памяти из-за старения. 13. Фармацевтический продукт, включающий ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности, где продукт представляет собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении нарушения познавательной способности. 14. Продукт по п.13, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид. 15. Продукт по п.13, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид. 16. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно. 17. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль являются частью одной единичной фармацевтической дозированной формы. 18. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят раздельно. 19. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят последовательно. 20. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количествах, которые будут субтерапевтическими при введении только одного средства. 21. Фармацевтический продукт, включающий неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности, где продукт представляет собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении нарушения познавательной способности. 22. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно. 23. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль являются частью одной единичной фармацевтической дозированной формы. 24. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят раздельно. 25. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят последовательно. 26. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количествах, которые будут субтерапевтическими при введении только одного средства. 27. Продукт по любому из пп.13 или 21, где указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна. 28. Продукт по любому из пп.13 или 21, где указанное нарушение познавательной способности является нарушением памяти из-за старения. 29. Применение ингибитора ацетилхолинэстеразы в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации со спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-инданом] формулы или его гидратом, его сольватом или его фармацевтически приемлемой солью. 30. Применение спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] формулы или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы. 31. Применение по любому из пп.29 или 30, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид. 32. Применение по любому из пп.29 или 30, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид. 33. Применение неконкурентного антагониста рецепторов NMDA, представляющего собой мемантина гидрохлорид, в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации со спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-инданом] формулы или его гидратом, его сольватом или его фармацевтически приемлемой солью. 34. Применение спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] формулы или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с неконкурентным антагонистом рецепторов NMDA, представляющим собой мемантина гидрохлорид. 35. Применение по любому из пп.29, 30, 33, 34, где указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна. 36. Применение по любому из пп.29, 30, 33, 34, где указанное нарушение познавательной способности является нарушением памяти из-за старения.
Евразийское 023751 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки
201071006
(22) Дата подачи заявки
2009.02.27
(51) Int. Cl. A61K31/4184 (2006.01) A61P25/28 (2006.01)
(54) НАБОР, КОМПОЗИЦИЯ, ПРОДУКТ ИЛИ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЯ ПОЗНАВАТЕЛЬНОЙ СПОСОБНОСТИ
(31) 12/039,192
(32) 2008.02.28
(33) US
(43) 2011.02.28
(86) PCT/JP2009/000918
(87) WO 2009/107401 2009.09.03
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЗЕНЯКУ КОГИО КАБУСИКИКАЙСЯ (JP)
(72) Изобретатель:
Ямагути Йосимаса, Мацуно Тосиюки, Сайтох Кенити (JP)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) Yoshimasa Yamaguchi et al., Effects of a Novel Cognitive Enhancer, Spiro [imidazo-[1,2-a]pyridine-3,2-indan]-2(3H)-one (ZEST1446), on Learning Impairments Induced by Amyloid-p1-40 in the Rat, The Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, 2006, vol. 317, No. 3, p. 1079-1087
Yoshimasa Yamaguchi et al., Antimnesic effects of azaindolizinone derivative ZSET845 on impaired learning and decreased ChAT activity induced by amyloid-p25-35 in the rat, Brain Research, 2002, vol. 945, p. 259-265
WO-A1-0109131
WO-A1-02060907
Yoshimasa Yamaguchi et al., Ameliorative Effects of Azaindolizinone Derivative ZSET845 on Scopolamine-Induced Deficits in Passive Avoidance and Radial-Arm Maze Learning in the Rat, Jpn. J. Pharmacol., 2001, vol. 87, p. 240-244
Kenichi Tokita et al., Combination of a novel antidementia drug FK960 with donepezil synergistically improves memory deficits in rats, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 2002, vol.
73, p. 511-519
Pierre N.Tariot et al., Memantine Treatment in Patients With Moderate to Severe Alzheimer Disease Already Receiving Donepezil, JAMA, 2004, Vol.291,
No.3, p.317-324
(57) В изобретении представлены фармацевтический набор, фармацевтическая композиция, фармацевтический продукт для лечения нарушения познавательной способности, которые содержат ингибитор ацетилхолинэстеразы или неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль. Представлено также применение спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с ингибитором ацетилхолинэстеразы или с неконкурентным антагонистом рецепторов NMDA, представляющим собой мемантина гидрохлорид. Ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к лечению нарушения познавательной способности путем комбинирования терапевтического средства для лечения нейродегенеративных заболеваний и гетероциклического соединения со специфической структурой.
Предпосылки создания изобретения
В последние годы сопутствующую терапию, при которой множество лекарственных средств с различными функциональными механизмами вводят в комбинации, использовали в лекарственной терапии многих заболеваний в целях профилактики и лечения заболеваний, замедления начала проявления симптомов, дополнения или усиления активности, снижения побочных эффектов путем снижения дозировки вводимых лекарственных средств, улучшения согласия пациентов (соблюдения режима пациентами) и подавления развития лекарственной резистентности.
Болезнь Альцгеймера (БА) является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием с нарушением познавательной способности в качестве главного симптома. В настоящих социальных условиях, при которых общество прогрессивно стареет, лечение нарушения познавательной способности становится очень важной проблемой. Хотя в настоящее время установлены четыре лекарственных средства: донепези-ла гидрохлорид, ривастигмина тартрат, галантамина гидробромид и мемантина гидрохлорид в качестве средств для лечения БА, только допенезил в настоящее время одобрен для применения в Японии.
Сопутствующая терапия с использованием лекарственных средств с различными функциональными механизмами, как указано выше, была предпринята с целью сделать эффективным применение таких нескольких лекарственных средств или осуществить переход от облегчающей терапии к радикальной терапии. Например, были установлены эффекты сочетанного применения ингибитора ацетилхолинэстеразы, донепезила и ингибитора NMDA (N-метил-Б-аспартата), мемантина (JAMA 2004; 291:317-324). Кроме того, хотя еще на стадии разработки были сообщения о сочетанном применении FK960 (Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 73, 511-519(2002)).
Нарушение познавательной способности вызывается не только болезнью Альцгеймера, но также и другими различными патологическими состояниями, такими как цереброваскулярное заболевание, де-менция с тельцами Леви и болезнь Паркинсона. Поэтому важен поиск широкого круга лекарственных средств с сопутствующими эффектами в отношении таких нарушений познавательной способности. С другой стороны, средства, усиливающие познавательную способность, содержащие гетероциклические соединения с имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-ом в их основных скелетных структурах, описаны в WO 01/09131 и WO 02/060907.
Однако такие гетероциклические соединения описаны как усилители познавательной способности для лечения нарушений памяти и нарушений запоминания/сохранения в памяти у страдающих БА и старческой деменцией, и нет описаний действия, связанного с сопутствующим применением существующих терапевтических средств в отношении нейродегенеративного заболевания. Кроме того, такие гетероциклические соединения, как обнаружено, обладают функциональными механизмами, отличающими их от существующих лекарственных средств, благодаря тому факту, что они не обладают функцией подавления ацетилхолинэстеразы, а скорее повышают количество свободного ацетилхолина и допа-мина (Neurosci. Res. 2002, 26 (suppl):S131; J. Pharmacol. Exp. Ther. 317:1079-1087(2006)).
Патентный документ 1: WO 01/09131.
Патентный документ 2: WO 02/060907.
Непатентный документ 1: JAMA 2004; 291:317-324.
Непатентный документ 2: Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 73, 511-519 (2002).
Непатентный документ 3: Neurosci. Res. 2002, 26(suppl):S131.
Непатентный документ 4: J. Pharmacol. Exp. Ther. 317:1079-1087(2006).
Краткое описание сущности изобретения
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
Изобретение предоставляет также фармацевтический набор для лечения нарушения познавательной способности, включающий неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, представляющий собой ме-мантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индан] формулы
Изобретение предоставляет фармацевтический набор для лечения нарушения познавательной способности, включающий ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию для лечения нарушения познавательной способности, содержащую ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтическую композицию, содержащую неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спи-ро[имидазо[ 1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтический продукт, включающий ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности, где продукт представляет собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении нарушения познавательной способности.
Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтический продукт, включающий неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спи-ро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности, где продукт представляет собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении нарушения познавательной способности.
или его гидратом, его сольватом или его фармацевтически приемлемой солью. Настоящее изобретение также относится к применению спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] формулы
Настоящее изобретение представляет также применение ингибитора ацетилхолинэстеразы в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации со спи-ро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-инданом] формулы
или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с ингибитором ацетилхоли-нэстеразы.
Настоящее изобретение относится также к применению неконкурентного антагониста рецепторов NMDA, представляющего собой мемантина гидрохлорид, в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации со спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-инданом] формулы
или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с неконкурентным антагонистом рецепторов NMDA, представляющим собой мемантина гидрохлорид.
Нарушение познавательной способности может быть вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна, или может быть результатом возрастного нарушения памяти.
Указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы предпочтительно является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид.
Наиболее предпочтительно указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид.
Ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] (соединение 1), его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль для лечения нейродегенеративно-го заболевания можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.
Мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его соль-ват или его фармацевтически приемлемую соль для лечения нейродегенеративного заболевания можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.
Краткое описание рисунка
На фигуре представлено графическое изображение для объяснения активности соединения 1 (ZSET1446) и донепезила в отношении нарушения познавательной способности, вызванного скополами-ном, по задаче пассивного избегания у мышей. Каждое значение представляет стандартную ошибку среднего (CO.C). Число в колонке показывает число животных. ##Р <0,01 при сравнении с получавшей только носитель контрольной группой (U-тест Mann-Whitney). *P <0,05, **Р <0,01 при сравнении с крысами после воздействия скополамина, получавшими 1% КМЦ (тест Steel). ++ Р <0,01 при сравнении с группой, получавшей 1% КМЦ+донепезил (0,01 мг/кг) и скополамин (тест Steel). $ P <0,05 при сравнении с группой, получавшей 1% КМЦ+донепезил (0,1 мг/кг) и скополамин (тест Steel).
Способ осуществления изобретения
Далее описаны варианты осуществления настоящего изобретения.
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения фармацевтический набор для лечения нарушения познавательной способности включает ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
Ингибитором ацетилхолинэстеразы предпочтительно является донепезила гидрохлорид, ривастиг-мина тартрат или галантамина гидробромид, наиболее предпочтительно донепезила гидрохлорид.
В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения фармацевтический набор для лечения нарушения познавательной способности включает неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
Нарушение познавательной способности, для лечения которого используется указанный фармацевтический набор, вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна. Ука
занное нарушение познавательной способности может быть вызвано также нарушением памяти из-за старения.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция для лечения нарушения познавательной способности содержит ингибитор ацетилхолинэстеразы и спи-ро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
Ингибитором ацетилхолинэстеразы предпочтительно является донепезила гидрохлорид, ривастиг-мина тартрат или галантамина гидробромид, наиболее предпочтительно донепезила гидрохлорид.
В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения фармацевтическая композиция для лечения нарушения познавательной способности содержит неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
Нарушение познавательной способности, для лечения которого используется указанная фармацевтическая композиция, вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна. Указанное нарушение познавательной способности может быть вызвано также нарушением памяти из-за старения.
В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения фармацевтический продукт для лечения нарушения познавательной способности включает ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности, где продукт представляет собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении нарушения познавательной способности.
Ингибитором ацетилхолинэстеразы предпочтительно является донепезила гидрохлорид, ривастиг-мина тартрат или галантамина гидробромид, наиболее предпочтительно донепезила гидрохлорид.
Указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить одновременно.
Указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль могут быть частью одной единичной фармацевтической дозированной формы.
Или указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить раздельно.
Указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль могут быть введены последовательно.
Указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль предпочтительно вводят в количествах, которые будут субтерапевтическими при введении только одного средства.
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности, где продукт представляет собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении нару-
В соответствии с шестым аспектом изобретения фармацевтический продукт для лечения нарушения познавательной способности включает неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индан] формулы
шения познавательной способности.
Мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1, 2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль могут быть введены одновременно.
При этом мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль являются частью одной единичной фармацевтической дозированной формы.
Мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его соль-ват или его фармацевтически приемлемую соль могут быть введены раздельно или последовательно.
Мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его соль-ват или его фармацевтически приемлемую соль могут быть введены в количествах, которые будут субтерапевтическими при введении только одного средства.
Нарушение познавательной способности, для лечения которого используется указанный фармацевтический продукт, вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна. Указанное нарушение познавательной способности может быть вызвано также нарушением памяти из-за старения.
или его гидратом, его сольватом или его фармацевтически приемлемой солью.
В соответствии с восьмым аспектом настоящее изобретение относится к применению спи-ро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индана] формулы
В соответствии с седьмым аспектом настоящее изобретение относится к применению ингибитора ацетилхолинэстеразы в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации со спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-инданом] формулы
или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с ингибитором ацетилхоли-нэстеразы.
Ингибитором ацетилхолинэстеразы предпочтительно является донепезила гидрохлорид, ривастиг-мина тартрат или галантамина гидробромид, наиболее предпочтительно донепезила гидрохлорид.
или его гидратом, его сольватом или его фармацевтически приемлемой солью.
В соответствии с десятым аспектом настоящее изобретение относится к применению спи-ро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индана] формулы
В соответствии с девятым аспектом настоящее изобретение относится к применению неконкурентного антагониста рецепторов NMDA, представляющего собой мемантина гидрохлорид, в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации со спи-ро[имидазо[ 1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-инданом] формулы
или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с неконкурентным антагонистом рецепторов NMDA, представляющим собой мемантина гидрохлорид.
Указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна. Указанное нарушение познавательной способности может быть вызвано также нарушением памяти из-за старения.
Спиро[имидазо[ 1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индан] формулы
может быть в форме гидрата, сольвата или фармацевтически приемлемой соли, такой как кислотно-аддитивная соль. Возможные сольваты включают органические сольваты, такие как диметилсульфок-сидный сольват, ^^диметилформамидньш сольват или спиртовые сольваты, подобно этанольным, ме-танольным и н-пропанольным сольватам. Возможные кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлоридные, сульфатные, гидробромидные, нитратные и фосфатные соли, или соли органических кислот, такие как ацетатные, оксалатные, пропионатные, гликолятные, лак-татные, пируватные, малонатные, сукцинатные, малеатные, фумаратные, малатные, тартратные, цитрат-ные, бензоатные, циннаматные, метансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и са-лицилатные соли.
Способ лечения, использующий настоящее изобретение, осуществляется путем режима лекарственной терапии комбинированием (А) спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] (соединение 1), его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли, и (В) терапевтического средства для лечения нейродегенеративного заболевания, представляющего собой ингибитор ацетилхолинэстера-зы, такой как донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид, или неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, такой как мемантина гидрохлорид. Кроме того, лекарственное средство А и лекарственное средство В могут также включать вспомогательные лекарственные средства, разбавители и носители. Способ лечения, использующий настоящее изобретение, может состоять в комбинировании лекарственного средства А и лекарственного средства В в одной и той же фармацевтической композиции или путем введения лекарственного средства А и лекарственного средства В одновременно, раздельно или последовательно. Кроме того, если их нужно вводить раздельно, лекарственное средство А можно вводить перед лекарственным средством В или наоборот, лекарственное средство В можно вводить перед лекарственным средством А. Способ доставки и число доз в сутки может быть одним и тем же или отличаться, и нет особого ограничения по массовому соотношению между лекарственным средством А и лекарственным средством В.
Кроме того, во время хранения, транспортировки или торговой продажи фармацевтический набор или фармацевтический продукт может быть представлен одновременно с лекарственным средством А и лекарственным средством В, представленными в нем. Может быть также представлен практический набор или продукт, в котором лекарственное средство А и лекарственное средство В получены отдельно на момент использования. Кроме того, лекарственное средство А и лекарственное средство В, каждое, может быть представлено с инструкциями или указаниями, в которых описано их сопутствующее введение.
Нарушение познавательной способности может быть вызвано, как указано выше, цереброваскуляр-ным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна, или может быть результатом возрастного нарушения памяти.
Кроме того, хотя дозировки соединения 1, его гидрата, сольвата или фармацевтически приемлемой соли и терапевтического средства для лечения нейродегенеративного заболевания, представляющего собой ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид, или неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, такой как мемантина гидрохлорид, по представленному варианту осуществления будут различными в зависимости от возраста, массы, симптомов, терапевтических эффектов и способа доставки, дозы должны составлять по меньшей мере примерно 0,0001 мг на килограмм массы тела в случае пероральной доставки. Более предпочтительно, содержание или доза соединения 1 должны составлять по меньшей мере примерно 0,001 мг/кг, и доза одновременно используемого терапевтического средства для лечения нейродегенеративного заболевания, указанного выше, должна составлять по меньшей мере примерно 0,01 мг/кг. Кроме того, в другом варианте осуществления такие лекарственные средства могут быть доставлены в дозированных единицах по 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг.
Кроме того, в случае пероральной доставки единый препарат, содержащий соединение 1, его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, и терапевтическое средство для лечения нейродегенеративного заболевания, представляющее собой ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид, или неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, такой как мемантина гидрохлорид, может быть предложен в форме проглатываемого твердого препарата или проглатываемой жидкости для пероральной доставки.
Препаративные формы для пероральной доставки включают проглатываемые твердые препараты, таблетки, покрытые таблетки, порошки, гранулы, капсулы, микрокапсулы и сиропы.
Такие препараты или композиции могут быть получены при использовании фармакологически приемлемых эксципиентов, связующих веществ, лубрикантов, дезинтегрантов, суспензий, эмульгаторов, консервантов, стабилизаторов и диспергирующих веществ, таких как лактоза, сахароза, крахмал, декстрин, кристаллическая целлюлоза, каолин, карбонат кальция, тальк, стеарат магния, дистиллированная вода и физиологический солевой раствор.
Были изучены эффекты, например, одновременного введения спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] (соединение 1), вместе с донепезила гидрохлоридом в качестве ингибитора ацетилхоли-нэстеразы при вызванном скополамином нарушении памяти у мышей. В результате наблюдали явное
сочетанное действие при дозах, при которых не наблюдалась активность, когда соответствующие лекарственные средства использовали раздельно.
Таким образом, низкие дозы соединения 1, и низкие дозы терапевтических средств для лечения нейродегенеративного заболевания, указанных выше, можно вводить совместно. В результате, независимо от того, проявляют ли такие лекарственные средства только ограниченную эффективность при низких дозах или проявляют ли данные лекарственные средства какие-либо совсем обычные эффекты при совместном введении в низких дозах, еще возможно, что указанные выше лекарственные средства могут быть способны вызывать терапевтическую активность или могут быть способны к получению превосходного терапевтического эффекта при более низких дозах. Такие низкие дозы обычно являются субтерапевтическими дозами, когда два таких средства вводят раздельно. Примеры таких низких доз включают дозы менее 0,1 мг/кг донепезила и менее 0,001 мг/кг спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана], в частности менее 0,01 мг/кг донепезила и менее 0,0001 мг/кг спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана]. В отношении дозировки у человека примеры низких доз включают 1, 2, 3 или 4 мг донепезила гидрохлорида и 1, 2, 3, 4 или 5 мг спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана]. Спи-ро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], и терапевтические средства для лечения нейродегенера-тивного заболевания, например донепезила гидрохлорид, можно вводить в виде части одной единичной фармацевтической композиции или они могут быть частью отдельных фармацевтических композиций.
Кроме того, соединение 1 можно совместно вводить с эффективными дозами терапевтического средства для лечения нейродегенеративного заболевания, указанного выше. В таком случае соединение 1 может быть введено или в низких дозах, или в эффективных дозах. Кроме того, возможно, что при введении указанных выше лекарственных средств совместно, а не раздельно, терапевтические эффекты данного терапевтического средства для лечения нейродегенеративного заболевания или терапевтические эффекты соединения 1 значительно улучшаются. Примеры таких эффективных доз включают дозу в 0,1 мг/кг донепезила и дозу в 0,01 мг/кг спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана]. Примеры таких низких доз включают дозу менее 0,001 мг/кг спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана], в частности менее 0,0001 мг/кг спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2 (3Н)-он-3,2'-индана]. В отношении дозировки для человека примеры эффективных доз включают 1 мг или 5 мг донепезила гидрохлорида и 0,1 мг спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана]. Примеры низких доз включают 1, 2, 3 или 4 мг донепезила гидрохлорида и 1, 2, 3, 4 или 5 мг спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана]. Спи-ро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], и терапевтические средства для лечения нейродегенера-тивного заболевания, например донепезила гидрохлорид, можно вводить в виде части одной единичной фармацевтической композиции или они могут быть частью отдельных фармацевтических композиций.
Кроме того, как использовано в данном описании, термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" относится не только к количеству, которое отдельно эффективно при лечении, но также включает субтерапевтическое эффективное количество, которое представляет собой количество, которое эффективно в комбинации настоящего изобретения, а не отдельно.
Кроме того, изучен эффект, например, одновременного введения спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] (соединение 1) вместе с донепезила гидрохлоридом в качестве ингибитора ацетил-холинэстеразы на количество экстраклеточного ацетилхолина в гиппокампе. В результате наблюдали значительное повышение количества экстраклеточного ацетилхолина при дозировке, при которой не наблюдалась активность одного донепезила гидрохлорида.
Хотя выше описаны и проиллюстрированы предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, следует понимать, что они являются примерами изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие его.
Например, некоторые предпочтительные интервалы эффективных доз для перорального введения определены в представленных выше вариантах осуществления. Однако для других форм введения могут быть определены другие интервалы эффективных доз. Например, предпочтительный интервал эффективных для введения доз может быть определен, когда это предусмотрено. Кроме того, предпочтительные пределы интервалов введения могут быть определены, в частности, формами введения в дополнение к эффективным дозам с помощью дополнительных не более чем обычных экспериментов.
Примеры
Здесь и далее изобретение будет объяснено более подробно при обращении к примерам. Однако настоящее изобретение не ограничивается конкретно приведенными ниже примерами.
Пример 1. Эффект комбинирования соединения 1. (Спиро[имидазол[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана]) и донепезила на вызванное скополамином нарушение познавательной способности, оцениваемый по задаче пассивного избегания у мышей.
Методы.
Животные.
В эксперименте использовали восьми-девятинедельных самцов мышей линии ICR (Charles River Laboratories Japan, Inc.). Их помещали в клетку группами по 3 или 4 мыши в клетке, где поддерживали температуру примерно 22°С при 12-часовых циклах свет/темнота. Питание и воду обеспечивали по потребности. Уход за животными и работу с ними проводили в соответствии с руководством по уходу и
использованию лабораторных животных, утвержденному в Central Research Laboratory, Zenyaku Kogyo Co., Ltd.
Лекарственные средства.
Соединение 1 и донепезил суспендировали в 1% растворе карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ). Скополамин (Sigma) растворяли в 0,9% NaCl. Для исследований по совместному введению соединения 1 и донепезила суспензии обоих лекарственных средств смешивали вместе и вводили полученную смешанную суспензию инъекцией. Все лекарственные средства готовили непосредственно перед использованием и вводили перорально в дозе 10 мл/кг.
Задача пассивного избегания.
Аппарат для оценки пассивного избегания (Neuroscience Inc.) состоял из освещенной камеры и большой темной камеры. Две камеры были разделены раздвижной дверью. Пероральное введение соединения 1 в дозах 0,0001 или 0,001 мг/кг и/или донепезила в дозах 0,01 и 0,1 мг/кг проводили за 60 мин перед опытными испытаниями. Скополамин (1 мг/кг) вводили внутрибрюшинно за 20 мин перед опытными испытаниями. Подобранная контрольная группа получала только носитель. Во время опытного испытания каждую мышь помещали в освещенную камеру. Сразу после входа в темную камеру дверь закрывали, и через сетку на полу подавали зашифрованный неизбежный электрошок (100 В, 0,4 мА, 1,5 с). Через 24 ч каждую мышь помещали в освещенную камеру для продолжения испытания. Интервал между помещением в освещенную камеру и входом в темную камеру оценивали как переход через латентность (максимум 300 с).
Сравнивали результаты у группы, получавшей 1% КМЦ-скополамин, и группы, получавшей 1% КМЦ-физиологический раствор, используя U-тест Mann-Whitney (показано в виде второго столбика и первого столбика соответственно, на фигуре). Когда существовало существенное различие, считали, что нарушение познавательной способности индуцировано скополамином. Результаты сравнивали с группой, получавшей 1% КМЦ-скополамин, используя тест Steel. Уровень Р <0,05 считали показателем статистического различия для испытаний. Затем результаты сравнивали с группой, получавшей 1% КМЦ+скополамин, и соответствующие группы, обозначенные * и ** на фигуре; 1% КМЦ+донепезил (0,01 мг/кг)+скополамин и соединение 1 (0,0001 или 0,001 мг/кг)+донепезил (0,01 мг/кг)+скополамин (обозначенное ++ на фигуре); и 1% КМЦ+донепезил (0,1 мг/кг)+скополамин и соединение 1 (0,0001 или 0,001 мг/кг)+донепезил (0,1 мг/кг)+скополамин (обозначено $ на фигуре), используя тест Steel.
Результаты.
При испытании на задержку поэтапный латентный период в группе, получавшей 1% КМЦ и скопо-ламин, был заметно короче, чем такое состояние в группе, получавшей 1% КМЦ и физиологический раствор (Р <0,01). Полученные результаты показывают, что скополамин ухудшал выполнение пассивного избегания. Пероральное введение соединения 1 в дозе 0,0001 мг/кг или донепезила в дозе 0,01 мг/кг незначительно удлиняли поэтапный латентный период по сравнению с таким периодом в группе, получавшей 1% КМЦ и скополамин. С другой стороны, пероральное введение донепезила в дозе 0,1 мг/кг или соединения 1 в дозе 0,001 мг/кг удлиняло поэтапный латентный период (Р <0,05).
Сочетанное введение соединения 1 (0,0001 мг/кг), донепезила (0,01 или 0,1 мг/кг) и скополамина значительно пролонгировало поэтапный латентный период по сравнению с таким периодом в группе, получавшей 1% КМЦ и скополамин (Р <0,05). Кроме того, сочетанное введение соединения 1 (0,001 мг/кг), донепезила (0,1 мг/кг) и скополамина значительно удлиняло поэтапный латентный период по сравнению с таким периодом в группе, получавшей 1% КМЦ и скополамин (Р <0,01). Кроме того, соче-танное введение соединения 1 (0,0001 или 0,001 мг/кг), донепезила (0,1 мг/кг) и скополамина значительно удлиняло поэтапный латентный период по сравнению с таким периодом в группе, получавшей доне-пезил (0,01 мг/кг) и скополамин (Р <0,01). Подобным образом, сочетанное введение соединения 1 (0,001 мг/кг), донепезила (0,1 мг/кг) и скополамина также значительно удлиняло поэтапный латентный период по сравнению с таким периодом в группе, получавшей донепезил (0,1 мг/кг) и скополамин (Р <0,01).
Наиболее важными данными настоящего изобретения было то, что сочетанное введение соединения 1 и донепезила в субэффективных дозах, а также в эффективных дозах синергически облегчало нарушение познавательной способности, вызванное скополамином при задаче пассивного избегания. Полученные результаты говорят о синергическом взаимодействии разных механизмов таких двух лекарственных средств.
Пример 2. Эффекты комбинирования соединения 1 и донепезила на экстраклеточные уровни аце-тилхолина (ACh) в гиппокампе крыс. Методы. Животные.
В эксперименте использовали восьми-девятинедельных самцов крыс линии Wistar (Japan Laboratory Animals Inc.). Их помещали в клетки группами по 2 или 3 крысы, в комнате поддерживали температуру примерно 22°С при 12-часовых циклах свет/темнота. Питание и воду обеспечивали по потребности. Уход за животными и работу с ними проводили в соответствии с Руководством по уходу и использованию лабораторных животных, утвержденному в Central Research Laboratory, Zenyaku Kogyo Co., Ltd.
Лекарственные средства.
Соединение 1 и донепезил суспендировали в 1% растворе карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ). Для исследований по совместному введению соединения 1 и донепезила суспензии обоих лекарственных средств смешивали вместе, при этом смешанную суспензию готовили непосредственно перед использованием и вводили перорально в дозе 1 мл/кг.
Хирургическое вмешательство.
Крысам делали анестезию пентобарбиталом (50 мг/кг) и фиксировали в стереотаксическом аппарате (David Korf Instruments, Tujunga, CA, USA). Череп обнажали и в гиппокамп имплантировали направляющую канюлю из нержавеющей стали (А - 5,8; L 4,8; V 4,0 мм) в соответствии с атласом Paxinos and Watson (1982). На следующий день после операции микродиализные пробы с трубочками с целлюлозной мембраной длиной 3 мм (АЛ-8-03, Eicom) вставляли в гиппокамп через имплантированную направляющую канюлю.
Определение Ach.
Пробы перфузировали раствором Рингера (147 мМ NaCl, 4,02 мМ KCl и 2,25 мМ CaCl2) при скорости потока 1,0 мкл/мин. Диализаты собирали каждые 20 мин и уровень ACh определяли с помощью системы ВЭЖХ с электрохимической детекцией (ECD). ACh выделяли из диализатов, используя колонку (Eicopac AC-Gel 2,0x150 мм, Eicom). Ферментативный реактор содержал ацетилхолинэстеразу (AChE) и холинокси-дазу, которая катализирует образование перекиси водорода из ACh и холина. Полученную H2O2 обнаруживали с помощью ECD (ECD-300, Eicom) с платиновым электродом (WE-PT, Eicom) при 450 мВ.
Статистический анализ.
Статистический уровень значимости различий между группами рассчитывали путем однонаправленного анализа вариантности, за которым следовал тест множественного сравнения Dunnett. Результаты.
Пероральное введение соединения 1 в дозе 0,001 мг/кг или донепезила в дозе 1 мг/кг незначительно повышали экстраклеточный уровень ACh в гиппокампе при сравнении с уровнями в группе, получавшей 1% КМЦ. Однако сочетанное введение соединения 1 (0,001 мг/кг) и донепезила (1 мг/кг) значительно повышало экстраклеточный уровень ACh по сравнению с уровнями в группе, получавшей 1% раствор КМЦ.
Наиболее важными данными по данному исследованию было то, что сочетанное введение соединения 1 и донепезила в субэффективных дозах для каждого лекарственного средства синергически повышало экстраклеточный уровень ACh в гиппокампе.
Гетероциклическое соединение, используемое в настоящем изобретении, спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] (соединение 1) может быть синтезировано со ссылкой на описания WO 01/09131 и WO 2002/060907.
Получение.
Пример получения спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] (соединение 1), имеющего общую формулу, представленную ниже, описан ниже.
Соединение 1
Метоксид натрия в количестве 56,1 г (1,04 моль) растворяли в 15 л метанола и последовательно добавляли 90,0 г (0,0345 моль) 2-амино-1-(этоксикарбонилметил)пиридинийбромида и 60,0 г (0,0342 моль) альфа,альфа'-дихлор-о-ксилола при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли дихлорметан и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженным давлением и остаток пропускали через колонку силикагеля (этилацетат:метанол=15:1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывали, используя этилацетат, и затем перекристаллизовывали из метанола с получением 36 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов. Результаты анализа полученного соединения представлены ниже. Данные результаты показывают, что полученное соединение является целевым соединением.
Температура плавления: 206°С (разложение);
ЯМР (CDCl3) 5: 3,16 (2Н, д, J=16 Гц), 3,89 (2Н, д, J=16 Гц), 6,49 (1Н, т, J=7 Гц), 7,1-7,2 (2Н, м), 7,27,3 (4Н, м), 7,61 (1Н, т, J=7 Гц). МС m/z: 236(M+).
Настоящее изобретение описано выше с использованием примеров. Примеры даны в качестве иллюстрации. Специалисту в данной области будет понятно, что возможны различные модификации и такие модификации включены в объем настоящего изобретения.
Например, в представленных выше примерах соединение 1 использовано в качестве гетероциклического соединения, донепезил использован в качестве терапевтического средства для лечения нейродеге-неративных заболеваний, и мышей использовали в качестве представителя млекопитающих. Однако могут быть использованы другие гетероциклические соединения, другие терапевтические средства для ле
чения нейродегенеративных заболеваний и/или другие млекопитающие, включая людей.
Описания патентов, патентных заявок и публикаций, процитированных в данном описании, включены тем самым в данное описание посредством ссылки.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтический набор для лечения нарушения познавательной способности, включающий ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
2. Набор по п.1, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид.
3. Набор по п.1, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид.
4. Фармацевтический набор для лечения нарушения познавательной способности, включающий неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спи-ро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
5. Набор по любому из пп.1 или 4, где указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Пар-кинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна.
6. Набор по любому из пп.1 или 4, где указанное нарушение познавательной способности является нарушением памяти из-за старения.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор ацетилхолинэстеразы и спи-
ро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
8. Композиция по п.7, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид.
9. Композиция по п.7, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая неконкурентный антагонист рецепторов NMDA,
представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан]
формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль; в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности.
11. Композиция по любому из пп.7 или 10, где указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна.
12. Композиция по любому из пп.7 или 10, где указанное нарушение познавательной способности является нарушением памяти из-за старения.
13. Фармацевтический продукт, включающий ингибитор ацетилхолинэстеразы и спи-
ро [имидазо [ 1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности, где продукт представляет собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении нарушения познавательной способности.
14. Продукт по п.13, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид.
15. Продукт по п.13, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид.
16. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно.
17. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль являются частью одной единичной фармацевтической дозированной формы.
18. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят раздельно.
19. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят последовательно.
20. Продукт по п.13, где указанный ингибитор ацетилхолинэстеразы и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количествах, которые будут субтерапевтическими при введении только одного средства.
21. Фармацевтический продукт, включающий неконкурентный антагонист рецепторов NMDA, представляющий собой мемантина гидрохлорид, и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан] формулы
или его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль, в количествах, эффективных для лечения нарушения познавательной способности, где продукт представляет собой комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного введения при лечении нарушения познавательной способности.
или его гидратом, его сольватом или его фармацевтически приемлемой солью. 30. Применение спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индана] формулы
22. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно.
23. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемая соль являются частью одной единичной фармацевтической дозированной формы.
24. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят раздельно.
25. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят последовательно.
26. Продукт по п.21, где мемантина гидрохлорид и спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-индан], его гидрат, его сольват или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количествах, которые будут субтерапевтическими при введении только одного средства.
27. Продукт по любому из пп.13 или 21, где указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна.
28. Продукт по любому из пп.13 или 21, где указанное нарушение познавательной способности является нарушением памяти из-за старения.
29. Применение ингибитора ацетилхолинэстеразы в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации со спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(3Н)-он-3,2'-инданом] формулы
22.
или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с ингибитором ацетилхоли-нэстеразы.
или его гидратом, его сольватом или его фармацевтически приемлемой солью. 34. Применение спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-индана] формулы
31. Применение по любому из пп.29 или 30, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид, ривастигмина тартрат или галантамина гидробромид.
32. Применение по любому из пп.29 или 30, где указанным ингибитором ацетилхолинэстеразы является донепезила гидрохлорид.
33. Применение неконкурентного антагониста рецепторов NMDA, представляющего собой меман-тина гидрохлорид, в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации со спиро[имидазо[1,2-а]пиридин-2(ЗН)-он-3,2'-инданом] формулы
или его гидрата, его сольвата или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для лечения нарушения познавательной способности в комбинации с неконкурентным антагонистом рецепторов NMDA, представляющим собой мемантина гидрохлорид.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
35. Применение по любому из пп.29, 30, 33, 34, где указанное нарушение познавательной способности вызвано цереброваскулярным заболеванием, деменцией с тельцами Леви, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, болезнью Пика, болезнью Хантингтона или синдромом Дауна.
36. Применение по любому из пп.29, 30, 33, 34, где указанное нарушение познавательной способности является нарушением памяти из-за старения.
023751
- 1 -
(19)
023751
- 1 -
(19)
023751
- 1 -
(19)
023751
- 4 -
(19)
|
