|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включая сахарный диабет типа II, содержащая в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпептидазы IV вилдаглиптин, метформин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли при весовом соотношении вилдаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,1-1):(1-40):(0,01-0,4), и фармацевтически приемлемые носители. 2. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включая сахарный диабет типа II, содержащая в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпептидазы IV саксаглиптин, метформин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли при весовом соотношении саксаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,01-4):(1-40):(0,01-0,4), и фармацевтически приемлемые носители. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, выполненная в пероральной форме в виде таблеток, капсул, порошка, или в виде раствора для инъекций, или в виде лиофилизата для приготовления раствора. 4. Применение фармацевтической композиции по п.1 или 2 для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включая сахарный диабет типа II. 5. Набор для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, включая сахарный диабет типа II, содержащий по отдельности в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпептидазы IV вилдаглиптин, метформин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли в пероральной форме при весовом соотношении вилдаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,1-1):(1-40):(0,01-0,4), а также фармацевтически приемлемые носители и инструкцию по использованию набора. 6. Набор для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, включая сахарный диабет типа II, содержащий по отдельности в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпептидазы IV саксаглиптин, метформин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли в пероральной форме при весовом соотношении саксаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,01-4):(1-40):(0,01-0,4), а также фармацевтически приемлемые носители и инструкцию по использованию набора. 7. Применение набора по п.5 или 6 для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включая сахарный диабет типа II. 8. Способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включая сахарный диабет типа II, предусматривающий введение пациенту композиции по п.1 или 2 или набора по п.6 или 7 в терапевтически эффективном количестве.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включая сахарный диабет типа II, содержащая в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпептидазы IV вилдаглиптин, метформин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли при весовом соотношении вилдаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,1-1):(1-40):(0,01-0,4), и фармацевтически приемлемые носители. 2. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включая сахарный диабет типа II, содержащая в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпептидазы IV саксаглиптин, метформин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли при весовом соотношении саксаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,01-4):(1-40):(0,01-0,4), и фармацевтически приемлемые носители. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, выполненная в пероральной форме в виде таблеток, капсул, порошка, или в виде раствора для инъекций, или в виде лиофилизата для приготовления раствора. 4. Применение фармацевтической композиции по п.1 или 2 для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включая сахарный диабет типа II. 5. Набор для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, включая сахарный диабет типа II, содержащий по отдельности в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпептидазы IV вилдаглиптин, метформин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли в пероральной форме при весовом соотношении вилдаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,1-1):(1-40):(0,01-0,4), а также фармацевтически приемлемые носители и инструкцию по использованию набора. 6. Набор для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, включая сахарный диабет типа II, содержащий по отдельности в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпептидазы IV саксаглиптин, метформин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли в пероральной форме при весовом соотношении саксаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,01-4):(1-40):(0,01-0,4), а также фармацевтически приемлемые носители и инструкцию по использованию набора. 7. Применение набора по п.5 или 6 для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включая сахарный диабет типа II. 8. Способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включая сахарный диабет типа II, предусматривающий введение пациенту композиции по п.1 или 2 или набора по п.6 или 7 в терапевтически эффективном количестве.
Евразийское 023747 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201401133
(22) Дата подачи заявки
2014.11.13
(51) Int. Cl.
A61K31/135 (2006.01) A61K31/155 (2006.01) A61K31/40 (2006.01) A61P3/04 (2006.01) A61P3/10 (2006.01)
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИЗБЫТОЧНЫМ ВЕСОМ ИЛИ ОЖИРЕНИЕМ (ВАРИАНТЫ), НАБОРЫ (ВАРИАНТЫ), ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИЗБЫТОЧНЫМ ВЕСОМ ИЛИ ОЖИРЕНИЕМ
(43) 2016.02.29
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ПРОМОМЕД ХОЛДИНГС ЛИМИТЕД (CY)
(72) Изобретатель:
Корнев Павел Вячеславович (RU)
(74) Представитель:
Баландина Л.А. (RU)
(56) US-A1-20110092510 US-A1-20120282336 WO-A1-2011060255
(57) Предложены композиции и наборы для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, содержащие ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV), метформин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активных компонентов. Изобретение относится также к применению композиций и наборов для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете II типа, и к способу профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете II типа. Композиции обладают выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в значительном снижении веса и побочных явлениях, а также в снижении уровня глюкозы в крови при совместном применении в составе композиций вилдаглиптина или саксаглиптина, метформина и сибутрамина при нарушениях, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете II типа.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к медицине, в частности к композиции для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, содержащей ингибиторы дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV), метформин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активных компонентов. Изобретение относится также к применению фармацевтической композиции для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, и к способу профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете II типа, и регулирования уровня глюкозы в крови.
Уровень техники
Внимание к проблеме ожирения среди исследователей во всем мире в течение последних лет связано с ведущей ролью этой патологии как фактора риска многочисленных серьезных заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых.
Известно, что при снижении веса уменьшается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 9%, на 44% - вероятность развития сахарного диабета 2 типа, на 20% - общая смертность, на 40% -смертность от онкологических заболеваний, ассоциированных с ожирением [Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. National Institutes of Health, 1998].
Многими исследователями подчеркиваются важность и первоочередность коренных изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого стереотипа и режима физических нагрузок [The Eating Disorders / Ed. By A.J. Giannini, A.E. Slaby. - Springer-Verlag New York Inc., 1993, p. 283; Rozin P. Towards a Psycology of food choice. Institut Danone, 1998, p. 265]. Однако с помощью только диеты и коррекции режима физических нагрузок достичь целевых антропометрических показателей или удержать их от увеличения удается далеко не всем больным.
Основными путями, на которые направлено влияние современных препаратов для терапии ожирения, являются два: уменьшение аппетита и уменьшение поступления в организм больного "лишних" калорий, в частности с жирами.
Для лечения расстройств, связанных с избыточным весом или ожирением, применяют тропановые производные, которые представляют собой ингибиторы обратного захвата (повторного поглощения) мо-ноаминовых нейротрансмиттеров, таких как дофамин, норадреналин и серотонин (патенты RU 2167876, 2348631), при этом предпочтительными являются сибутрамин и топирамат. Путем увеличения уровня биогенных аминов (серотонина, норадреналина) сибутрамин влияет на формирование ощущения насыщения в головном мозге, вследствие чего достигается анорексигенный эффект. Уменьшение поступления жиров из пищи достигается путем применения ингибитора кишечной липазы орлистата.
Сибутрамин является пролекарством и проявляет свое действие in vivo за счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (преимущественно серото-нина и норадреналина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных 5НТ-серотониновых и адренергических рецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции. Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови ЛПВП и понижением количества триглицеридов, общего холестерина. Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО; не обладают сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2C, 5-HT2C), адренергические (бета1, бета2, бета3, альфа1, альфа2), дофаминовые (D1, D2), мускариновые, гистаминовые (H1), бензодиазепиновые и NMDA рецепторы.
Метформин является пероральным гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Мет-формин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического действия у здоровых лиц; повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками; снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликоге-нолиза; задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу, увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы; кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов (снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и ТГ). На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.
Эффективность снижения массы тела с помощью метформина в качестве дополнения к диете у лиц с ожирением и сахарным диабетом II типа [Teupe В., Bergis K. Prospective randomized two years clinical study comparing additional metformin treatment with reducing diet in type 2 diabetes. Diabete Metabolisme, 1991, v. 17, p. 213-17] позволила считать метформин препаратом первого выбора для сахароснижающей терапии пациентов с избыточной массой тела и ожирением.
В последние годы было установлено, что дипептидилпептидаза IV (ДПП-IV) вызывает инактивацию глюкагонподобного пептида-1 (ГЛП-1). Поскольку ГЛП-1 является основным стимулятором секреции инсулина панкреатической железой и оказывает непосредственные благоприятные воздействия на выведение глюкозы, то ингибирование ГЛП-1 может представлять собой перспективный подход к лече
нию таких состояний, как инсулиннезависимый сахарный диабет.
Дипептидилпептидаза IV представляет собой мембраносвязанную неклассическую сериновую ами-нопептидазу, которая локализуется в ряде тканей (кишечник, печень, легкие, почки), а также на Т-лимфоцитах крови (где фермент известен как CD-26). Она ответственна за метаболическое расщепление эндогенных пептидов (например, ГЛП-1 (7-36) и глюкагона) in vivo и проявляет протеолитическую активность в отношении ряда других пептидов (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
Полагают, что пептид ГЛП-1 (7-36), имеющий последовательность из 29 аминокислот и образующийся при посттрансляционном процессировании проглюкагона, проявляет различную активность in vivo, включая стимуляцию секреции инсулина, ингибирование секреции глюкагона, и оказывает положительное воздействие по предупреждению и лечению диабета типа II, ожирения и избыточного веса. Ин-гибирование ДПП-IV in vivo увеличивает уровни эндогенного ГЛП-1 (7-36), уменьшает образование его антагониста ГЛП-1 (9-36) и, таким образом, способствует снижению симптомов диабета.
а также ингибиторы дипептидилпептидазы IV на основе конденсированных циклопропилпирролидинов, предлагаемые для использования при лечении диабета, в частности диабета типа II, а также гиперглике-
мии, диабетических осложнений, гиперинсулинемии, ожирения, атеросклероза и родственных заболеваний (РФ 2286986), к которым относится саксаглиптин, представляющий собой (8)-3-гидроксиадамантилглицин-Ь-цис-4,5-метанопролиннитрил со структурной формулой
Известны ^(замещенный глицил)-2-цианпирролидины, используемые в качестве ингибиторов ДПП-IV для лечения состояний, опосредуемых ДПП-IV, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет и ожирение (WO 98/19998, RU 2251544), к которым относится вилдаглиптин, представляющий собой (8)-1-[М-(3-гидрокси-1-адамантил)глицил]пирролидин-2-карбонитрил со структурной формулой
Учитывая сложность патофизиологических проблем, связанных с избыточным весом, последние исследования фокусируются на комбинированной терапии с целью увеличения безопасности и эффективности лечения от ожирения и избыточного веса (М. Glandt, I. Raz. Present and Future: Pharmacologic Treatment of Obesity. J. Obes., 2011, v. 2011: 636181; V. Hainer. Comparative Efficiency and Safety of Pharmacological Approaches to the Management of Obesity. Diabetes Care, 2011, v. 34, no. Supplement 2,
p. 349-354).
Ингибиторы ДПП-IV или глиптины можно применять в комбинации с одним или более антидиабетических агентом, иных, нежели ингибитор ДПП-IV, агентом против ожирения и/или липид-модулирующим агентом (ЕА 201101187, ЕА 201101191, WO 2012/056372, WO 2011/114271, WO 2013/062902, WO 2012/173877, WO 2009/091663).
В патенте РФ 2286986 описана фармацевтическая композиция, содержащая дополнительно к ингибиторам дипептидилпептидазы IV на основе конденсированных циклопропилпирролидинов антидиабетический агент, иной, нежели ингибитор ДПП-IV, и агент против ожирения и/или липидмодулирующий агент, причём антидиабетический агент может представлять собой пероральный антигипергликемиче-ский агент, предпочтительно бигуанид, такой как метформин, предпочтительно метформин HCl. Ингибиторы ДПП-IV применяют в весовом отношении к бигуаниду (метформин) примерно 0,01:1-100:1, предпочтительно около 0,1:1-5:1.
Другим типом терапевтического агента, который, при необходимости, можно применять с ингибиторами дипептидилпептидазы IV на основе конденсированных циклопропилпирролидинов, могут являться средства против ожирения, включая ингибитор повторного поглощения серотонина и дофамина (патент РФ 2286986). Ингибитор повторного поглощения серотонина и дофамина может представлять собой сибутрамин. Вещества против ожирения могут применяться в одной лекарственной форме с глип-тином или в различных лекарственных формах.
Доза глиптина для взрослых предпочтительно составляет около 10-1000 мг в день, это количество можно вводить в виде разовой дозы или в виде раздельных доз 1-4 раза в день.
В связи с растущей потребностью в соединениях для лечения расстройств, связанных с избыточным весом и ожирением, и с учетом того, что ожирение является фактором риска многочисленных серьезных заболеваний, в том числе сахарного диабета типа II, поиск и создание новых безопасных и эффективных лекарственных средств, в том числе комбинированных, для профилактики и лечения метаболических расстройств, являются актуальной проблемой современной фармакологии.
Сущность изобретения
Авторами настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпептидазы IV, представляющий собой вилдаглип-тин или саксаглиптин или их фармацевтически приемлемые соли, в сочетании с метформином и сибут-рамином при соотношении вилдаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,1-1):(1-40):(0,01-0,4), и соотношении саксаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,01-4):(1-40):(0,01-0,4).
Фармацевтические композиции, предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением, являются действенным средством для снижения веса и пригодны в лечении нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе и при сахарном диабете типа II.
Композиции обладают выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в более эффективном снижении веса при избыточной массе тела или ожирении, в частности при сахарном диабете, при совместном применении в составе композиций ингибитора дипептидилпептидазы IV, метформина и сибутрамина или их фармацевтически приемлемых солей при соотношении вилдаглип-тин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,1-1):(1-40):(0,01-0,4), и соотношении саксаглип-тин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,01-4):(1-40):(0,01-0,4), по сравнению с монотерапией каждым из препаратов. Обнаруженный синергетический эффект совместного использования ингибитора дипептидилпептидазы IV, метформина и сибутрамина или их фармацевтически приемлемых солей позволяет усилить их терапевтическое действие, снизить побочные воздействия и, тем самым, обеспечить профилактическую защиту и оптимизировать лечение больных с избыточном весом или ожирением, в том числе и при сахарном диабете II типа.
Ещё один аспект изобретения касается наборов, содержащих по отдельности вилдаглиптин или его соли, метформин или его соли и сибутрамин или его соли в пероральной форме; саксаглиптин или его соли, метформин или его соли и сибутрамин или его соли в пероральной форме при соотношении вил-даглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,1-1):(1-40):(0,01-0,4), и соотношении саксаглип-тин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,01-4):(1-40):(0,01-0,4). Ещё одним объектом изобретения является применение фармацевтических композиций и наборов согласно изобретению для профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточном весом или ожирением, в том числе и с сахарным диабетом типа II, и для регулирования уровня глюкозы в крови.
Ещё одним объектом изобретения является способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточном весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете II типа, включающий введение пациенту фармацевтической композиции или набора согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, проявляющие активность относительно снижения веса и содержащие в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпеп-тидазы IV вилдаглиптин или саксаглиптин, метформин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте композиция содержит вилдаглиптин в качестве ингибитора дипептидилпептида-зы IV при соотношении вилдаглиптин:метформин:сибутрамин (0,1-1):(1-40):(0,01-0,4). В другом варианте композиция содержит саксаглиптин в качестве ингибитора дипептидилпептидазы IV при соотношении саксаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,01-4):(1-40):(0,01-0,4). Композиции обладают выраженным синергетическим эффектом.
Способы получения вилдаглиптина и его фармацевтически приемлемые соли, в частности кислотно-аддитивные соли, включая ацетат, адипат, алгинат, 4-аминоцалицилат, аспартат, бензоат, карбонат, циннамат и др., описаны в публикации WO 2007/019255.
Способы получения саксаглиптина и его фармацевтически приемлемые соли, в частности кислотно-аддитивные соли, включая гидрохлорид, соли метансульфоновой, серной, фосфорной, лимонной, молочной и уксусной кислот, описаны в патенте РФ 2251544.
Совместное влияние ингибиторов дипептидилпептидазы IV вилдаглиптина или саксаглиптина, метформина и сибутрамина в составе фармацевтических композиций согласно изобретению на снижение массы тела было изучено в серии клинических исследований при общем числе пациентов 5210, включая женщин и мужчин в возрасте 35-60 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела 31,341,5 кг/м2, причём 14,2% из них имели признаки диабета II типа (пример 1).
В исследовании был достоверно доказан выраженный синергетический эффект относительно снижения веса и побочных эффектов при терапии композициями согласно изобретению, содержащими ингибитор дипептидилпептидазы IV, метформин и сибутрамин при соотношении вилдаглип-тин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,1-1):(1-40):(0,01-0,4), и соотношении саксаглип
тин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,01-4):(1-40):(0,01-0,4), относительно монотерапии ингибитором дипептидилпептидазы IV, метформином и сибутрамином. Суточная доза вилдаглиптина в составе композиции составляет предпочтительно от 10 до 100 мг, наиболее предпочтительно 50 мг; суточная доза саксаглиптина составляет от 1 до 400 мг, наиболее предпочтительно от 2,5 до 100 мг; метформина - от 100 до 4000 мг, наиболее предпочтительно от 500 до 2550 мг и сибутрамина - от 1 до 40 мг, предпочтительно от 5 до 20 мг.
В исследовании также был достоверно доказан выраженный синергетический эффект при терапии композициями согласно изобретению, содержащими ингибитор дипептидилпептидазы IV, метформин и сибутрамин при соотношении вилдаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,1-1):(1-40):(0,01-0,4), и соотношении саксаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,01-4):(1-40):(0,01-0,4), относительно снижения уровня глюкозы в крови (пример 2). Композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть выполнены в виде таблеток, капсул с использованием фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и процедур, традиционных для данной области техники, а также в виде раствора для инъекций. Кроме того, композиции могут быть выполнены в виде капель или раствора для приема внутрь, или в виде спрея назального или капель назальных, аэрозоля подъязычного или перо-рального, или в виде порошка, или в виде лиофилизата для приготовления готового раствора.
Перечисленные формы фармацевтических композиций получают известными методами. В соответствии с настоящим изобретением пациентам, нуждающимся в профилактике или лечении, композиции назначают предпочтительно для перорального и/или парентерального применения (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно).
Для получения фармацевтических композиций согласно изобретению используют любые фармацевтически приемлемые эксципиенты (носители, наполнители, растворители и т.д.). Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков. Таблетки, содержащие различные наполнители, например микрокристаллическую целлюлозу, цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция или любые другие фармацевтически приемлемые наполнители, могут также включать различные дезинтеграторы, например крахмал, предпочтительно картофельный крахмал или тапиоку, сложные силикаты или любые другие фармацевтически приемлемые дезинтеграторы, вместе со связывающими веществами, например поливинилпирроли-доном, сахарозой, желатином, аравийской камедью и любыми другими фармацевтически приемлемыми связывающими веществами. Кроме того, часто применяются скользящие вещества, например стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк для таблетирования или любые другие фармацевтически приемлемые скользящие вещества. Композиции согласно изобретению также могут представлять собой мягкие или твердые желатиновые капсулы; предпочтительные в этом случае капсулы включают, например, лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для перо-рального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, заявленные композиции могут сочетаться с различными подслащивающими средствами, улучшающими вкус и запах, подкрашивающими веществами, эмульгирующими веществами и/или суспендирующими средствами, а также растворителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различными их комбинациями. Для парентерального введения могут использоваться растворы в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, так же как и стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть буферными, если необходимо, и водный растворитель сначала изо-тонируют с помощью достаточного количества раствора соли или глюкозы. Эти водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения.
Другим объектом изобретения являются наборы, содержащие по отдельности глиптин или его фармацевтически приемлемую соль, метформин или его фармацевтически приемлемую соль и сибутрамин или его фармацевтически приемлемую соль в пероральной форме при весовом соотношении вилдаглип-тин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,1-1):(1-40):(0,01-0,4), и соотношении саксаглип-тин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,01-4):(1-40):(0,01-0,4). Наборы содержат также инструкцию по применению.
В качестве вспомогательных веществ используют любые фармацевтически приемлемые экспициен-ты, наиболее предпочтительно используют кальция стеарат. Пероральная форма согласно изобретению представляет собой твердую лекарственную форму, включающую порошки, таблетки, пилюли, драже, капсулы, гранулы. Порошки представляют сыпучие твердые лекарственные формы. Капсулы представляют специальные оболочки дозированных порошкообразных, гранулированных активных веществ согласно изобретению и могут быть желатиновыми или крахмальными. Таблетки представляют твердую дозированную лекарственную форму, получаемую прессованием. Драже представляют собой твердую дозированную лекарственную форму, получаемую в результате многочисленных наслаиваний активных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы. В качестве солей используются любые фармацевтически приемлемые соли, как, например, кислотно-аддитивные соли вилдаглиптина, включая ацетат, адипат, алгинат, 4-аминоцалицилат, аспартат, бензоат, карбонат, циннамат и др.; кислотно-аддитивные соли сак-саглиптина, в частности гидрохлорид, соли метансульфоновой, серной, фосфорной, лимонной, молочной и уксусной кислот и др.; метформина гидрохлорид, фумарат или сукцинат и др. и сибутрамина гидро
хлорида моногидрат, ацетат, формиат, сульфат и др.
Изобретение относится также к применению вышеуказанных композиций и наборов для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете II типа. Данные нарушения включают избыточный вес, ожирение, повторное увеличение веса после предшествующего его уменьшения, например, после диеты, изменение компонентного состава тела, в том числе при сахарном диабете II типа, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок.
Ещё одним объектом изобретения является способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете II типа, предусматривающий введение пациенту композиций или наборов согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве.
При использовании предложенного способа профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете II типа, режим и дозы введения фармацевтических композиций или наборов согласно изобретению зависят от стадии заболевания и состояния пациента. Суточная доза зависит от тяжести заболевания, веса пациента и желаемого эффекта. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от переносимости и клинической эффективности. Суточная доза вилдаглиптина в составе композиции или набора составляет предпочтительно от 10 до 100 мг, наиболее предпочтительно 50 мг; суточная доза саксаглиптина составляет от 1 до 400 мг, наиболее предпочтительно от 2,5 до 100 мг; суточная доза метформина составляет от 100 до 4000 мг, предпочтительно от 500 до 2550 мг; и суточная доза сибутрамина составляет от 1 до 40 мг, предпочтительно от 5 до 20 мг; при весовом соотношении вилдаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,1-1):(1-40):(0,01-0,4), и соотношении саксаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,01-4):(1-40):(0,01-0,4).
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Влияние глиптина (вилдаглиптина или саксаглиптина), метформина и сибутрамина в составе фармацевтических композиций согласно изобретению на снижение массы тела.
Влияние вилдаглиптина или саксаглиптина при совместном применении метформина и сибутрами-на в составе фармацевтических композиций согласно изобретению на снижение массы тела было изучено в серии клинических исследований, общее число пациентов составляет 5210 женщин и мужчин в возрасте 35-60 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела 31,3-41,5 кг/м2, из которых 14,2% имели признаки диабета II типа.
Индекс массы тела (ИМТ) определяется как вес человека (в килограммах), разделенный на его рост (в метрах) в квадрате. ИМТ, равный или превышающий 28, соответствует ожирению, причём ИМТ от 28 до 35 свидетельствует об ожирении легкой или средней тяжести, а ИМТ от 35 до 40 соответствует ожирению тяжелой формы.
Исходные характеристики пациентов:
ИМТ 36,40 ±5,1;
масса тела 114,5 ± 21,1 кг;
окружность талии 103,8 ± 13,34 см. 22,9% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, имели сопутствующие заболевания: контролируемая артериальная гипертензия - 9,1%, другие сердечно-сосудистые заболевания -7,2%, сахарный диабет - 14,2%. Эффективность препаратов оценивалась по динамике снижения массы тела.
Для контроля безопасности фармацевтических композиций согласно изобретению и их влияния на сердечно-сосудистую систему регулярно измерялось артериальное давление и частота сердечных сокращений.
При статистической обработке полученных данных оценка относительных изменений лабораторных показателей проводилась с использованием параметрического подхода - критерия Стьюдента. Все данные представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение.
Влияние фармацевтических композиций на изменение массы тела было изучено при усиленном питании: мужчины получали 3600-4000 ккал в день, женщины - 2800-3200 ккал в день. Пациенты получали фармацевтическую композицию в виде набора капсул или таблеток.
n - число участников.
Из данных, представленных в табл. 1, следует, что применение вилдаглиптина в виде монотерапии или в комбинации с метформином (другим сахароснижающим препаратом) не оказывает существенного влияния на массу тела. В группе пациентов, принимавших вилдаглиптин и метформин (50/500 мг 2 ра-за/сут) наблюдалось снижение массы тела 2,4-2,65 кг против 1,1-1,5 кг у пациентов, принимавших вил-даглиптин в виде монотерапии.
Из данных, представленных в табл. 1, также следует, что применение саксаглиптина в виде монотерапии или в комбинации с метформином не оказывает существенного влияния на массу тела.
Участники контрольной группы, кто принимал метформин и сибутрамин по отдельности в течение 24 недель, похудели в среднем соответственно на 2,1 и 9,4 против 17,1 кг у пациентов, принимавших метформин и сибутрамин совместно.
Вес участников группы, принимавшей композицию, содержащую вилдаглиптин, метформин и си-бутрамин в суточных дозах вилдаглиптина 10, 50 и 100 мг, метформина - 500, 1000 и 2000 мг и сибутра-мина - 2,5, 5, 10 и 20 мг (при весовом соотношении вилдаглиптин:метформин:сибутрамин 1:5:0,2; 0,5:20:0,1; 0,1:5:0,05; 0,1:10:0,025), снизился через 24 недели на 16,2-18,75 кг. Существенное различие в снижении массы тела наблюдается у пациентов, принимавших композицию, содержащую саксаглиптин в сочетании с метформином и сибутрамином, по сравнению с группой пациентов, принимавших метфор
мин и сибутрамин совместно.
Побочные эффекты предложенной композиции были исследованы на здоровых добровольцах.
Наиболее частыми (> 5,5%) побочными явлениями, связанными с терапией метформином, являются тошнота, дискомфорт в области живота, диспепсия и головная боль. Наиболее частым нежелательным явлением в ходе монотерапии вилдаглиптином, наблюдаемым у 0,1%, было головокружение. Наиболее частым нежелательным явлением в ходе монотерапии саксаглиптином, наблюдаемым у 6,9%, была головная боль, а также крапивница, наблюдавшаяся у 0,35-1,6% пациентов. Наиболее частыми побочными явлениями, связанными с монотерапией сибутрамином, являются со стороны пищеварительной системы - потеря аппетита, запор, тошнота; со стороны нервной системы и органов чувств - сухость во рту, бессонница, головная боль, головокружение.
В отличие от контроля (монотерапия вилдаглиптином, саксаглиптином, метформином и сибутра-мином ), при использовании композиции согласно изобретению при суточной дозе дозах вилдаглиптина 10, 50 и 100 мг, метформина - 500, 1000 и 2000 мг и сибутрамина - 2,5, 5, 10 и 20 мг (при весовом соотношении вилдаглиптин:метформин:сибутрамин 1:5:0,2; 0,5:20:0,1; 0,1:5:0,05; 0,1:10:0,025) отмечалось снижение указанных побочных явлений или они были сопоставимы с таковыми в группе плацебо.
При использовании композиции согласно изобретению при суточной дозе саксаглиптина 2,5, 5, 10, 100 и 200 мг в сочетании с метформином в суточной дозе 500, 1000 и 2000 мг и сибутрамином - 2,5, 5, 10 и 15 мг (при весовом соотношении саксаглиптин:метформин:сибутрамин 1:5:0,15; 0,1:20:0,1; 0,025:10:0,15; 2:5:0,05 и 0,05:5:0,025) отмечалось снижение указанных побочных явлений или они были сопоставимы с таковыми в группе плацебо.
Пример 2. Влияние композиций, содержащих вилдаглиптин или саксаглиптин в сочетании с мет-формином и сибутрамином на регулирование уровня глюкозы в крови.
Влияние композиций согласно изобретению при суточной дозе вилдаглиптина 50 и 10 мг в сочетании с метформином в суточной дозе 500 и 2000 мг и сибутрамином в суточной дозе 5 и 10 мг (при весовом соотношении вилдаглиптин:метформин:сибутрамин 0,5:20:0,1 и 0,1:5:0,05), а также композиций при суточной дозе саксаглиптина 2,5, 10 и 100 мг в сочетании с метформином в суточной дозе 500, 1000 и 2000 мг и сибутрамином в суточной дозе 15 и 10 мг (при весовом соотношении саксаглип-тин:метформин:сибутрамин 1:5:0,15; 0,1:20:0.1 и 0,025:10:0,15) на регулирование уровня глюкозы в крови исследовалось на пациентах с недавно выявленным сахарным диабетом типа II, ранее не получавших лечения.
Эффективность терапии композициями согласно изобретению сравнивали с эффективностью монотерапии метформином (n=100), вилдаглиптином (n=190) или саксаглиптином (n=150). Результаты показали, что все препараты при монотерапии обеспечивали равный сахароснижающий эффект в течение 48 недель терапии: показатели ГКН (уровень глюкозы в крови натощак) достоверно улучшились у всех пациентов в среднем на 1,56 ммоль/л (р <0,001). У пациентов, принимавших терапию вилдаглиптином или саксглиптином в сочетании с метформином, отмечено значимое снижение ГКН в среднем на 3,52 ммоль/л.
У пациентов, получавших комбинированную терапию композицией согласно изобретению, отмечалось статистически значимое снижение по сравнению с исходным уровнем ГПН в среднем на 7-9 ммоль/л.
Таким образом, в результате проведённых исследований был достоверно доказан выраженный си-нергетический эффект относительно снижения веса, побочных эффектов и регулирования уровня глюкозы в крови при использовании композиций согласно изобретению.
На основании исследований эффективности и безопасности предложенных композиций был идентифицирован предпочтительный клинический интервал суточных доз вилдаглиптина от 10 до 100 мг, наиболее предпочтительно 50 мг; предпочтительный клинический интервал суточных доз саксаглиптина составляет от 1 до 400 мг, наиболее предпочтительно от 2,5 до 100 мг; метформина - от 100 до 4000 мг, наиболее предпочтительно от 500 до 2550 мг; сибутрамина - от 1 до 40 мг, наиболее предпочтительно от 5 до 20 мг; при весовом соотношении в композиции вилдаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,1-1):(1-40):(0,01-0,4), и весовом соотношении в композиции саксаглип-тин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,01-4):(1-40):(0,01-0,4).
Пример 3. Приготовление композиций, содержащих вилдаглиптин или саксаглиптин в сочетании с метформином и сибутрамином.
Гранулят получают путём предварительного смешивания активной фармацевтической субстанции, содержащей вилдаглиптин или саксаглиптин в комбинации с метформином и сибутрамином, и вспомогательных веществ в смесителе ЦП-600-01 с водным раствором повидона и грануляции с последующей сушкой гранулята и калибровкой и капсулированием или таблетированием.
Вспомогательные вещества: магния стеарат, кроскармеллоза натрия и целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ). Состав таблетки приведен в табл. 2, 3.
Набор включает в себя таблетки или капсулы, которые могут содержать в одном варианте по отдельности 2,5, 5, 50 или 100 мг саксаглиптина; 500, 850 или 1000 мг метформина; 2,5, 5, 7,5, 10 или 15 мг сибутрамина.
В другом варианте набор включает в себя по отдельности таблетки или капсулы, которые могут содержать 10, 25 или 50 мг вилдаглиптина; 500, 850 или 1000 мг метформина и 2,5, 5, 7,5, 10 или 15 мг си-бутрамина.
Таблетки и/или капсулы упаковывают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхло-ридной и фольги алюминиевой печатной лакированной, или в контейнер полимерный для лекарственных средств, или в банки полимерные для лекарственных средств вместе с инструкцией по применению.
В одном варианте рекомендуемая начальная суточная доза приёма композиций в соответствии с изобретением может составлять 1 таблетку или капсулу, содержащую 500 или 850 мг метформина; 2,5 или 5 мг сибутрамина и 25 или 50 мг вилдаглиптина.
В другом варианте рекомендуемая начальная суточная доза приёма композиций в соответствии с изобретением может составлять 1 таблетку или капсулу, содержащую 850 или 500 мг метформина; 2,5 или 5 мг сибутрамина и 2,5 или 5 мг саксаглиптина.
Таблетки или капсулы следует принимать утром, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (1 стакан воды) в сочетании с приемом пищи.
Следует следить за динамикой изменения концентрации глюкозы в крови и динамикой снижения массы тела. Через две-три недели доза может быть увеличена до 2 таблеток: 1 таблетка утром и 1 таблетка вечером.
Продолжительность лечения составляет от 6 до 12 месяцев. После 1- или 2-месячного перерыва лечение может быть продолжено.
Показания к применению фармацевтических композиций и наборов в соответствии с изобретением:
недостаточная эффективность монотерапии глиптинами, метформином или сибутрамином;
предшествующая терапия производными сульфонилмочевины и метформином без достижения адекватного контроля гликемии;
предшествующая инсулинотерапия в сочетании с метформином без достижения адекватного контроля гликемии;
сахарный диабет типа II при недостаточной эффективности диетотерапии, физических упражнений и необходимости улучшения контроля гликемии;
алиментарное ожирение с индексом массы тела (ИМТ) 30 кг/м2 и более;
алиментарное ожирение с ИМТ 27 кг/мг2 и более, если имеются другие факторы риска, обусловленные избыточной массой тела, такие как сахарный диабет типа II или дислипопротеинемия (нарушение обмена липидов).
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включая сахарный диабет типа II, содержащая в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпептидазы IV вилдаглиптин, метформин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли при весовом соотношении вилдаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,1-1):(1-40):(0,01-0,4), и фармацевтически приемлемые носители.
2. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включая сахарный диабет типа II, содержащая в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпептидазы IV саксаглиптин, метформин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли при весовом соотношении саксаглиптин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,01-4):(1-40):(0,01-0,4), и фармацевтически приемлемые носители.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, выполненная в пероральной форме в виде таблеток, капсул, порошка, или в виде раствора для инъекций, или в виде лиофилизата для приготовления раствора.
4. Применение фармацевтической композиции по п.1 или 2 для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включая сахарный диабет типа II.
5. Набор для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, включая сахарный диабет типа II, содержащий по отдельности в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпептидазы IV вилдаглиптин, метформин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли в пероральной форме при весовом соотношении вилдаглип-тин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,1-1):(1-40):(0,01-0,4), а также фармацевтически приемлемые носители и инструкцию по использованию набора.
6. Набор для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, включая сахарный диабет типа II, содержащий по отдельности в качестве активных компонентов ингибитор дипептидилпептидазы IV саксаглиптин, метформин и сибутрамин или их фармацевтически приемлемые соли в пероральной форме при весовом соотношении саксаглип-тин:метформин:сибутрамин, составляющем (0,01-4):(1-40):(0,01-0,4), а также фармацевтически приемлемые носители и инструкцию по использованию набора.
7. Применение набора по п.5 или 6 для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включая сахарный диабет типа II.
8. Способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, включая сахарный диабет типа II, предусматривающий введение пациенту композиции по п.1 или 2 или набора по п.6 или 7 в терапевтически эффективном количестве.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023747
- 1 -
(19)
023747
- 1 -
(19)
023747
- 1 -
(19)
023747
- 1 -
(19)
023747
- 4 -
(19)
023747
- 6 -
023747
- 7 -
|
