|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[RU] 1. Соединение общей формулы  или его фармацевтически приемлемая соль, где R 1 находится в пара-положении и представляет собой SO 2 CH 3 или SOCH 3 ; R 2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С 1-6 -алкокси и C 1-6 -ацилокси; R 3 выбран из группы, состоящей из С 1-6 -алкила, гидроксигруппы, С 1-6 -алкокси и C 1-6 -ацилокси; R 4 представляет собой метил; X представляет собой =O. 2. Соединение или его соль по п.1, где R 1 представляет собой SO 2 CH 3 и R 2 представляет собой атом водорода. 3. Соединение или его соль по п.1, где R 2 представляет собой С 1-6 -алкокси. 4. Соединение или его соль по п.3, где R 2 представляет собой метокси. 5. Соединение или его соль по п.4, где R 3 представляет собой ацетокси. 6. Соединение или его соль по п.1, где R 1 представляет собой -SOCH 3 ; R 2 представляет собой С 1-6 -алкокси или водород. 7. Соединение или его соль по п.4, где R 2 представляет собой метокси и R 3 представляет собой ацетокси. 8. Соединение или его соль по п.6, где R 2 представляет собой водород и R 3 представляет собой ацетокси. 9. Фармацевтическая композиция, обладающая антипрогестагенной активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его соли по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый эксципиент, причем композиция предпочтительно представлена в форме, подходящей для вагинального введения, такой как вагинальная свеча, гель или крем. 10. Применение соединения или его соли по любому из пп.1-8 для лечения прогестерон-зависимого состояния, выбранного из группы, состоящей из эндометриоза и боли, связанной с ним, аденомиоза, ограниченного разрастания эндометриоидной ткани яичника, дисменореи, фиброма матки, гиперпролиферации эндометрия, рака яичника, рака шейки матки, пациента, нуждающегося в этом.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Соединение общей формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где R 1 находится в пара-положении и представляет собой SO 2 CH 3 или SOCH 3 ; R 2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С 1-6 -алкокси и C 1-6 -ацилокси; R 3 выбран из группы, состоящей из С 1-6 -алкила, гидроксигруппы, С 1-6 -алкокси и C 1-6 -ацилокси; R 4 представляет собой метил; X представляет собой =O. 2. Соединение или его соль по п.1, где R 1 представляет собой SO 2 CH 3 и R 2 представляет собой атом водорода. 3. Соединение или его соль по п.1, где R 2 представляет собой С 1-6 -алкокси. 4. Соединение или его соль по п.3, где R 2 представляет собой метокси. 5. Соединение или его соль по п.4, где R 3 представляет собой ацетокси. 6. Соединение или его соль по п.1, где R 1 представляет собой -SOCH 3 ; R 2 представляет собой С 1-6 -алкокси или водород. 7. Соединение или его соль по п.4, где R 2 представляет собой метокси и R 3 представляет собой ацетокси. 8. Соединение или его соль по п.6, где R 2 представляет собой водород и R 3 представляет собой ацетокси. 9. Фармацевтическая композиция, обладающая антипрогестагенной активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его соли по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый эксципиент, причем композиция предпочтительно представлена в форме, подходящей для вагинального введения, такой как вагинальная свеча, гель или крем. 10. Применение соединения или его соли по любому из пп.1-8 для лечения прогестерон-зависимого состояния, выбранного из группы, состоящей из эндометриоза и боли, связанной с ним, аденомиоза, ограниченного разрастания эндометриоидной ткани яичника, дисменореи, фиброма матки, гиперпролиферации эндометрия, рака яичника, рака шейки матки, пациента, нуждающегося в этом.
Евразийское 023743 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201390959
(22) Дата подачи заявки 2011.09.08
(51) Int. Cl. C07J9/00 (2006.01) A61K31/57 (2006.01) A61P 5/36 (2006.01)
(54) 19-НОРСТЕРОИДЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРОГЕСТЕРОН-ЗАВИСИМЫХ СОСТОЯНИЙ
(31) PCT/US10/062068 (56) US-A1-2005143365
(32) 2010.12.23
(33) US
(43) 2013.11.29
(86) PCT/US2011/050859
(87) WO 2012/087389 2012.06.28
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
РЕПРОС ТЕРАПЬЮТИКС ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Подольски Джозеф С., Виле Роналд Д.
(US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Настоящее изобретение относится к области лечения гормонозависимых состояний. Описаны новые соединения, обладающие антипрогестагенной активностью и предназначенные для лечения прогестерон-зависимого состояния, выбранного из группы, состоящей из эндометриоза и боли, связанной с ним, аденомиоза, ограниченного разрастания эндометриоидной ткани яичника, дисменореи, фибром матки, гиперпролиферации эндометрия, рака яичника, рака шейки матки, пациента, нуждающегося в этом. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей антипрогестагенной активностью, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент, причем композиция предпочтительно представлена в форме, подходящей для вагинального введения, такой как вагинальной свечи, геля или крема.
По данной заявке испрашивается приоритет согласно Международной заявке № PCT/US 2010/062068, поданной 23 декабря 2010 г., содержание которой во всей полноте включено в данное описание посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к 19-норстероидным модуляторам прогестеронового рецептора с пониженной печеночной токсичностью и улучшенной растворимостью, композициям, содержащим указанные соединения, и применению данных модуляторов про-гестеронового рецептора для лечения прогестерон-зависимых состояний.
Уровень техники
Действие стероидного гормонального прогестерона на репродуктивную систему хорошо задокументировано. Например, прогестерон является жизненно важным во время беременности и для ее сохранения и оказывает действие на различные ткани репродуктивной системы. Сообщалось и о действии прогестерона на ткани за пределами репродуктивной системы, но оно не так хорошо охарактеризовано.
Антипрогестины, соединения, которые ингибируют действие прогестерона, обладают значительным потенциалом для применения в фармакологической регуляции фертильности и различных состояний и заболеваний, таких как рак молочной железы и эндометриоз. Первый описанный антипрогестин, мифепристон (RU 486), является одним из представителей ряда производных 19-нортестостерона с сильным сродством к прогестероновым и глюкокортикоидномым рецепторам и обладает антипрогестагенной и противоглюкокортикоидной активностью. На основе молекулы 19-норпрогестерона были синтезированы различные антипрогестины.
Применение известных антипрогестинов связано с некоторыми недостатками, поэтому они не являются идеально подходящими для длительного применения. Если указанные и другие недостатки применения антипрогестинов в лечении можно было улучшить, то был бы достигнут значительный прогресс в лечении гормонозависимых расстройств.
Сущность изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет новые стероиды, которые обладают эффективной антипрогестагенной активностью, минимальной противоглюкокортикоидной активностью и пониженной печеночной токсичностью. Новые стероиды могут также обладать улучшенными технологическими свойствами. Более конкретно, настоящее изобретение предоставляет соединения общей формулы
и их фармацевтически приемлемые соли, где R1, R2, R3, R4 и X являются такими, как описано ниже.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I, которые обладают антипрогестагенной активностью, и пригодные для лечения различных гормонозависимых (т.е. экстроген- и/или прогестерон-зависимых) состояний у пациента, нуждающегося в таком лечении. Соединения общей формулы I вводят в течение длительного периода для лечения хронического гормонозависимого состояния. Соединения настоящего изобретения общей формулы I вводят любым способом, включая пероральное введение (т.е. введение в желудочно-кишечный тракт субъекта). В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения общей формулы I вводят на вагинальную слизистую оболочку в течение длительного лечения хронического гормонозависимого состояния.
Композиции, содержащие одно или более соединений общей формулы I, которые не проявляют печеночной токсичности, можно вводить теми же способами, что и соединения.
Гормонозависимые состояния, которые можно лечить с помощью композиций согласно изобретению, включают, но без ограничения, эндометриоз и боль, связанную с ним, аденомиоз, ограниченное разрастание эндометриоидной ткани яичника, дисменорею, эндокринные гормонозависимые опухоли, фиброму матки, гиперпролиферацию эндометрия, рак яичника, рак шейки матки и рак молочной железы. Композиции согласно настоящему изобретению также могут применяться для вызова менструации, для индуцирования сократительной деятельности матки, а также для контрацепции.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлено сравнение Cmax (максимальная концентрация в плазме) и площади под кривой (AUC) при пероральном и вагинальном введении CDB-4124 или CDB-4453 в дозе 25 мг собакам породы бигль.
На фиг. 2 представлена фактическая Cmax, наблюдаемая для Proellex (CDB-4124) и его монодеме-тилированного метаболита CDB-4453, при пероральном введении CDB-4124 в дозах 12,5 мг, 25 мг и 50 мг, а также прогнозируемые Стах для доз 3 мг, 6 мг и 9 мг. На фиг. 2 также представлена фактическая Cmax, наблюдаемая для Proellex (CDB-4124) и его монодеметилированного метаболита CDB-4453, при вагинальном введении CDB-4124 в дозах 12,5 мг, 25 мг и 50 мг.
На фиг. 3 проиллюстрировано сравнение ингибирования прогестерон-индуцированной пролиферации эндометрия у эстрадиол-сесибилизированных незрелых кроликов после подкожной инъекции и пе-рорального введения CDB-4124.
На фиг. 4 проиллюстрировано сравнение антипрогестагенного действия CDB-4124 в трех дозах при пероральном введении относительно введения через слизистую оболочку влагалища на эстрадиол-сесибилизированных незрелых кроликах в присутствии прогестерона, что определяется снижением McPhail индекса. Лечение только прогестероном (контроль-разбавитель) обеспечивает измерение базиса прогестагенной активности.
Подробное описание изобретения
Хотя настоящее изобретение может быть осуществлено в различных формах, следует понимать, что приведенное ниже описание нескольких вариантов осуществления изобретения представлено в качестве примеров и оно не предназначено для ограничения изобретения его конкретными вариантами осуществления. Заголовки предоставлены исключительно для удобства и в любом случае не должны рассматриваться как ограничение изобретения. Варианты осуществления, представленные под любым заголовком, могут быть объединены с вариантами осуществления, представленными под любым другим заголовком.
Следует понимать, что любые интервалы, соотношения и интервалы соотношений, которые могут быть образованы любыми числами или данными, представляют в данном описании дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения. Это относится к интервалам, которые могут быть образованы и которые включают конечные верхние и/или нижние границы или не включают их. Таким образом, специалистам в данной области будет понятно, что многие такие отношения, интервалы и интервалы соотношений могут быть однозначно получены из данных и чисел, представленных в данном описании, и все они представляют варианты осуществления изобретения.
Перед раскрытием и описанием соединений, композиций и способов согласно настоящему изобретению следует понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, является терминологией, предназначенной для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения изобретения. Следует отметить, что используемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают множественное число, если контекст явно не предписывает иное.
Определения
Термин "пероральное" введение означает, что активный агент в препарате предназначен для проглатывания, т.е. предназначен для доставки в желудочно-кишечный тракт для абсорбции.
Термин "эффективная доза" означает количество активного компонента композиции, достаточное для лечения конкретного состояния.
Термин "селективные модуляторы рецепторов прогестерона" означает соединения, которые влияют на функции рецепторов прогестерона тканиеспецифическим образом. Соединения выступают в качестве антагонистов рецепторов прогестерона в одних тканях (например, в ткани молочной железы) и в качестве агонистов рецепторов прогестерона в других тканях (например, в матке).
Термин "лечить" или "лечение", используемый в данном описании, относится к любому лечению любого прогестерон-зависимого расстройства или заболевания и включает, но без ограничения, ингиби-рование расстройства или заболевания, купирование развития расстройства или заболевания; облегчение расстройства или заболевания, например, вызов регрессии расстройства или заболевания; или облегчение состояния, вызванного заболеванием или расстройством, облегчение симптомов заболевания или расстройства.
Термин "предотвращение" или "профилактика" в отношении прогестерон-зависимого расстройства или заболевания означает предотвращение начала развития расстройства или заболевания, если расстройства или заболевания еще нет, или предотвращение дальнейшего развития расстройства или заболевания, если расстройство или заболевание уже имеет место. Например, композиции настоящего изобретения могут применяться для предотвращения рецидива опухоли. Рецидив опухоли может иметь место вследствие остаточных микроскопических групп или гнезд опухолевых клеток, которые впоследствии развиваются в клинически обнаруживаемые опухоли.
Термин "агонист прогестерона" означает соединение, которое связывается с рецептором прогестерона и имитирует действие природного гормона.
Термин "антагонист прогестерона" означает соединение, которое связывается с рецептором прогестерона и ингибирует действие прогестерона.
Термин "по существу не снизились", используемый в данном описании со ссылкой на уровни гормонов у женщины, означает, что уровни гормонов поддерживаются в пределах нормы в процессе введения композиции согласно настоящему изобретению. Таким образом, считается, что может произойти
некоторое снижение уровня гормонов при условии, что уровень гормонов остается в пределах нормы.
Термин "по существу не повысились", используемый в данном описании со ссылкой на уровни гормонов у женщины, означает, что уровни гормонов поддерживаются в пределах нормы в процессе введения композиции согласно настоящему изобретению. Таким образом, считается, что может произойти некоторое повышение уровня гормонов, при условии, что уровень гормонов остается в пределах нормы.
Термин "алкил", используемый в данном описании, относится к насыщенной алифатической углеводородной группе с прямой, разветвленной или циклической цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, которая в этом случае определяется как "низший алкил". Термин "алкил", когда используется в данном описании, включает термин "замещенные алкилы", который относится к алкилу, который определен выше, содержащему одну или более функциональных групп, таких как арил, ацил, галоген, гидроксигруппа (например, гидроксиметил), амино, ацилокси, ал-кокси (например, метоксиметил) и т.п. Указанные группы могут присоединяться к любому атому углерода алкильного фрагмента.
Термин "ацилокси", используемый в данном описании, относится к органическому радикалу, полученному из органической кислоты посредством удаления атома водорода, такому как ацетокси, форми-локси и т.п. Органический радикал может быть дополнительно замещен одной или более функциональными группами, такими как алкил, арил, аралкил, ацил, атом галогена, аминогруппа (например, представляет собой глицинат), тиольная, гидроксигруппа, алкоксигруппа и т.п.
Термин "алкокси", используемый в данном описании, относится к группе -OR, где R представляет собой низший алкил, арил или аралкил и включает, но без ограничения, метокси, этокси, фенокси, ме-токсиэтокси, трет-бутокси и т.п.
Термин "гидроксигруппа", используемый в данном описании, относится к группе -ОН.
Соединения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы
и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 находится в пара-положении и представляет собой SO2CH3 или SOCH3;
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, Q^-алкокси и C1-6-ацилокси;
R3 выбран из группы, состоящей из С1-6-алкила, гидроксигруппы, С1-6-алкокси и С1-6-ацилокси;
представляет собой метил; X представляет собой =O.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения предоставлено соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 находится в пара-положении и представляет собой SO2CH3; и R2 представляет собой атом водорода. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения R1 находится в пара-положении и представляет собой SO2CH3, R2 представляет собой C1-6алкоксигруппу. Еще более предпочтительно, R1 находится в пара-положении и представляет собой SO2CH3, R2 представляет собой метоксигруппу, R3 представляет собой ацетоксигруппу.
Особенно предпочтительными R1 заместителями, которые находятся в пара-положении, являются SOCH3.
Особенно предпочтительными R2 заместителями являются С1-6алкокси (в частности, метокси) и атом водорода.
Особенно предпочтительными R3 заместителями являются С1-6алкокси (в частности, метокси или этокси) и ацилоксигруппа (в частности, ацетокси).
Особенно предпочтительными R4 заместителями являются алкилы, предпочтительно метил. Особенно предпочтительным X заместителем является =O.
Соединения общей формулы I могут быть синтезированы стандартными способами химического синтеза, включая способы, используемые для синтеза соединений, раскрытых в патентах США 6861415, 6900193 и 020238, содержание которых включено в данное описание посредством ссылок. В частности, для синтеза соединений согласно настоящему изобретению могут применяться схемы синтеза, представленные на фиг. 1, 2 и 3 в патенте США 6861415 и на фиг. 1-11 в патенте США, в сочетании с методиками синтеза, известными в данной области техники, такими как описано в патенте США 6020328.
Соединения общей формулы I содержат фенильную группу при C11 в, которая является замещенной в пара-положении (т.е. в положении R1 общей формулы I) функциональной группой, которая не может метаболизироваться с получением первичного амина после введении соединения. Например, соединения,
содержащие диметиламинофенильную группу в C11P положении, подвергаются деалкилированию при введении с получением первичного аминоанилина (-фенил-NH2) в C11 в положении. Деалкилирование проходит в две стадии: на первой стадии диметиламинофенильная группа подвергается монодеметили-рованию относительно быстро в монометиламинофенил; на второй стадии в процессе относительно медленной реакции оставшаяся алкильная группа удаляется с образованием первичного амина. Без теоретического обоснования считается, что анилиновые или замещенные анилиновые группы (фенил-NRH) могут выступать в качестве реакционноспособных нуклеофилов, способствующих неблагоприятным реакциям в печени у пациентов, которым введены эти соединения, посредством образования белковых ад-дуктов, в частности при долгосрочном введении в относительно высоких дозах. Соответственно, R1 не является первичным, вторичным или третичным амином. Кроме того, R1 не является функциональной группой, отличной от первичного, вторичного и третичного амина, которая сама замещена первичным, вторичным или третичным амином. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению неожиданно могут применяться для длительного лечения гормонозависимых расстройств.
Некоторые соединения общей формулы I также могут обладать повышенной растворимостью в различных растворителях, включая водные и спиртовые (например, этанол) растворители. В частности, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения общей формулы I, содержащие R1, означающий метилсульфинил или метилсульфонил, и R2, означающий C1-6алкоксигруппу, в частности метокси, могут быть неожиданно растворимыми в различных полярных растворителях (т.е. иметь диэлектрическую постоянную, равную по меньшей мере 15), обладают сильной антипрогестатиновой активностью и минимальной пнтиглюкокортикоидной активностью, что делает их особенно подходящими в качестве терапевтических средств для лечения прогестерон-зависимых расстройств.
Соединения настоящего изобретения могут быть пригодны для лечения прогестерон-зависимого состояния введением одного или более соединений общей формулы I (или фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений общей формулы I), как описано выше. Ожидается, что соединения общей формулы I не способствуют неблагоприятным печеночным реакциям у пациентов, которые получают данные соединения, и, следовательно, в соответствии с данным аспектом настоящего изобретения, они могут вводиться любым способом, включая, но без ограничения, пероральное (т.е. введение в желудочно-кишечный тракт), подъязычное/буккальное, внутрисосудистое, внутримышечное, подкожное, ингаляционное введение, введение в слизистую оболочку (например, ректальное или вагинальное) и местное введение. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию, содержащую одно или более соединений общей формулы I, вводят перорально в дозе по меньшей мере 25 мг/сутки, более предпочтительно по меньшей мере 50 мг/сутки, для лечения гормонозависимого состояния в течение периода, равного по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более мес.
Способы
Введение соединений настоящего изобретения предназначены для введения различными способами для лечения гормонозависимых (например, прогестерон-зависимых) состояний, которые позволяют избежать печеночной токсичности.
Соединения настоящего изобретения могут быть применимы для лечения прогестерон-зависимого состояния путем перорального введения соединения формулы I, предпочтительно в дозе по меньшей мере 25 мг/сутки, более предпочтительно по меньшей мере 50 мг/сутки. Соединения общей формулы I могут вводиться перорально ежедневно (т.е. по меньшей мере один раз в сутки непрерывно в течение нескольких дней) в течение периода, равного по меньшей мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более мес.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к не пероральному введению композиции, содержащей одно или более соединений общей формулы для лечения гормонозависи-мого (например, прогестерон-зависимого) состояния. Этот аспект изобретения частично возникает из неожиданного обнаружения того, что некоторые 19-нортестостерон- или 19-норпрогестерон-производные антипрогестины могут проявлять токсическое действие в отношении печени при терапевтических концентрация, что ограничивает их клиническое применение. В частности, было установлено, что у пациентов при хроническом ежедневном пероральном введении (т.е. при проглатывании) терапевтических доз антипрогестина/SPRM CDB-4124 проявляется печеночная токсичность. Большие количества монодеметилированного метаболита CDB-4124 обнаружены в результате фармакокинетических исследований у пациентов после перорального введения CDB-4124, свидетельствуя о том, что CDB-4124 подвергается значительному метаболизму на первой стадии метаболизма в печени, что обусловливает возможность повреждения печени. Соединения формулы I содержат C11 в заместители, которые, как ожидается, не образуют белковых аддуктов в печени, не оказывают токсического действия на печень и, кроме того, действуют в обход первой стадии метаболизма при непероральном введении.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединения вводят не перорально в терапевтически эффективной дозе, которая является относительно низкой по сравнению с терапевтически эффективной дозой соединения, когда его вводят перорально. Например, при введении местно на вагинальную слизистую оболочку терапевтически эффективная доза может составлять менее 50 мг/сутки, менее 40 мг/сутки, менее 30 мг/сутки, менее 20 мг/сутки, менее 10 мг/сутки, менее 5 мг/сутки, может находить
ся в интервале от 5 до 50 мг/сутки, в интервале от 5 до 40 мг/сутки, в интервале от 5 до 30 мг/сутки, в интервале от 5 до 20 мг/сутки или в интервале от 5 до 10 мг/сутки. В другом связанном варианте осуществления изобретения эффективное количество соединения при местном введении меньше эффективного количества, которое необходимо при системном введении, например, эффективное количество при местном введении в вагинальную слизистую оболочку может быть в 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и даже в 10 раз меньше эффективного количества при системном введении для лечения эндометриоза, фибромы матки и других заболеваний в данной области.
Ожидается, что соединения общей формулы I, которые описаны выше, проявляют пониженную печеночную токсичность или не проявляют ее вообще при доставке как пероральным, так и непероральным способом, что делает их подходящими для применения в лечении различных прогестерон-зависимых состояний при введении любым способом, включая, но без ограничения, пероральное, подъязыч-ное/буккальное, внутрисосудистое, внутримышечное, подкожное, ингаляционное или введение на слизистую оболочку (например, ректальное или вагинальное) и местное введение.
Непероральное введение соединений общей формулы I может снижать печеночную токсичность (если она имеет место) по сравнению с пероральным введением этих же соединений. При неперораль-ным способе введения соединения предпочтительно вводят способом, при котором действие осуществляется в обход первой стадии метаболизма, таким как, но без ограничения, внутривенное, внутримышечное, подъязычное введение и введение на слизистую оболочку (например, вагинальное, внутриматочное или ректальное).
В одном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту с раком молочной железы для лечения рака молочной железы. В предпочтительном варианте осуществления изобретения пациентом является женщина, и рак молочной железы экспрессирует рецептор экс-трогена человека (hER) или рецептор прогестерона человека (hPR), более предпочтительно экспрессиру-ет hER и hPR.
В другом варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту, страдающему раком молочной железы с одной или более опухолями, резистентными к лечению антиэстрогенами, для лечения рака молочной железы. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть особенно полезны для лечения у пациентов резистентного к тамоксифену рака молочной железы.
В другом варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту, страдающему расстройством, выбранным из группы, состоящей из внутрипротокового рака молочной железы in situ (DCIS), слизеобразующого (коллоидного) рака, медуллярного рака молочной железы, папиллярного рака молочной железы, аденоидно-кистозного рака (АСС), болезни Педжета соска, воспалительного заболевания молочной железы, фиброаденомы и фиброзно-кистозной мастопатии, для лечения указанного расстройства.
В еще одном варианте осуществления композицию согласно настоящему изобретению вводят женщине, проходящей эстрогенную терапию, для предотвращения развития рака молочной железы у женщины.
В еще одном варианте осуществления изобретения композицию вводят не пероральным способом, который действует в обход первой стадии метаболизма и который выбран из группы, состоящей из подъязычно/буккального, внутрисосудистого, внутримышечного, подкожного, ингаляционного, введения в слизистую оболочку (например, ректальное, внутриматочное или вагинальное) и местного применения. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту с раком молочной железы в форме чрескожной заплаты, геля или мази, которая наносится непосредственно на молочную железу (например, на сосок или околососковый кружок) для лечения рака молочной железы.
В еще одном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту, нуждающемуся в этом, для подавления пролиферации эндометрия. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят вагинально для подавления пролиферации эндометрия.
В другом варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения эндометриоза. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту вагинально для лечения эндометриоза.
В еще одном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту женского пола, нуждающейся в этом, для лечения дисменореи. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят вагинально пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения дисменореи.
В еще одном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту женского пола, нуждающемуся в этом, для лечения фибромы матки. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вагинально вводят пациенту для лечения фибромы матки.
В еще одном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту женского пола, нуждающейся в этом, для лечения аденомиоза. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вагинально вводят пациенту для лечения аденомиоза.
В еще одном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту женского пола, нуждающемуся в этом, для лечения ограниченного разрастания эндометриоидной ткани. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вагинально вводят пациенту для лечения ограниченного разрастания эндометриоидной ткани.
В еще одном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту женского пола, нуждающемуся в этом, для лечения рака яичника. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят вагинально пациенту для лечения рака яичника.
В еще одном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту женского пола, нуждающемуся в этом, для лечения рака шейки матки. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вагинально вводят пациенту для лечения рака шейки матки.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту, страдающему эндометриозом, дисменореей, фибромой матки, аденомиозом, раком яичников или раком шейки матки, непероральным способом введения для обеспечения местной доставки соединения в пораженную область. Соединение может вводиться в подходящий препарат для такого не перорального местного применения. Например, соединение может вводиться, но без ограничения только этим способом введения, в препарат для депо-инъекции (например, твердый или на масляной основе для подкожного или внутримышечного введения) для медленного высвобождения соединения в течение длительного периода времени; препарат для внутривлагалищного введения, такой как высвобождающее гормон вагинальное кольцо тороидального сечения; вагинальная свеча; вагинальная пилюля; внутриматочный препарат, такой как внутриматочное устройство (IUD) или препарат в виде матрицы; имплантируемое устройство для доставки лекарственного средства; гель для местного применения; или чрескожная заплатка. Предпочтительно, соединение вводят в препарат в форме вагинального кольца, маточного препарата-депо, вагинальной свечи или т.п., который поддерживает медленное, но непрерывное высвобождение антипрогестина, действующего местно, но не системно.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения эндометриоз, дисменорея, фибромы матки, аденомиоз, рак яичника или рак шейки матки лечат интравагинальным введением препарата, содержащего соединение общей формулы I, во влагалище пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Следует понимать, что соединение абсорбируется слизистой оболочкой влагалища, которая непосредственно контактирует с интравагинальным препаратом. Интравагинальное кольцо является предпочтительным препаратом для интравагинального введения и может разрабатываться для обеспечения непрерывного высвобождения антипрогестина во влагалище. Период введения может составлять, например, от 1 до 3 мес., после чего препарат может быть заменен новым препаратом для обеспечения непрерывного длительного лечения.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения эндометриоз, дисменорею, фиброму матки, аденомиоз, рак яичника или рак шейки матки лечат введением вагинальной пилюли или вагинальной свечи, содержащей соединение общей формулы I, во влагалище пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Вагинальная пилюля и вагинальная свеча могут быть получены хорошо известными способами с использованием добавок, таких как разбавитель, связующий агент и основа для свечи, которые традиционно используются при получении таких препаратов.
В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения эндометриоз, дисменорею, фибромы матки, аденомиоз, рак яичника или рак шейки матки лечат введением внутриматочного препарата, содержащего соединение общей формулы I, в полость матки пациента, нуждающемуся в таком лечении. Внутриматочный препарат может представлять собой препарат-матрицу, который обеспечивает непрерывное высвобождение соединения в матку. Период введения внутриматочного препарата может составлять примерно 6 мес., после чего препарат может быть удален и введен новый препарат, так что достигается длительное лечение расстройства. Внутриматочный препарат может быть получен стандартными способами с использованием основания матрицы (например, полимера, включая, но без ограничения, силиконовый каучук, этиленвинилацетат, этилцеллюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу, полиэти-ленгликоль, поливиниловый спирт, карбоксивиниловый полимер или коллаген), инертного внутриматоч-ное устройства и необязательно подходящего сшивающего агента и/или агента, способствующего высвобождению, такого как полисорбат 60, полисорбат 80, глицерин, изопропилпальмитат и изопропилмири-стат. Препарат-матрица может быть однослойным или двухслойным. Форма внутриматочного препарата не ограничена, но является подходящей для местного введения в матку.
В еще одном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту женского пола, нуждающемуся в этом, для вызова менструации.
В еще одном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту женского пола, нуждающемуся в этом, для стимулирования родов.
В еще одном варианте осуществления изобретения композицию согласно изобретению вводят пациенту женского пола, нуждающемуся в этом, в качестве контрацептива.
Композиции, содержащие соединение общей формулы I, как описано выше, могут быть подходящими для длительного перорального введения, поскольку ожидается, что эти соединения проявляют сниженную печеночную токсичность или не проявляют печеночной токсичности. Альтернативно, соединение общей формулы I может постоянно вводится способом, который исключает первую стадию метаболизма и, следовательно, снижает или исключает его метаболизм печенью. Таким образом, композиции согласно изобретению могут вводиться постоянно, не вызывая токсического действия на печень. Предпочтительно, соединения обладают только низкой связующей активностью в отношении глюкокортико-идного рецептора и, следовательно, не оказывают неблагоприятного влияния на функции глюкокортико-идного рецептора. Следовательно, композиции согласно изобретению могут также ассоциироваться с пониженными побочными эффектами, такими как перепады настроения, усталость и потеря массы, которые обычно имеют место, когда используются антипрогестины с высоким сродством к глюкокортикоид-ным рецепторам. Предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению обладают низкой или по существу не обладают эстрогенной, противоэстрогенной и противоандрогенной активностями.
В одном варианте осуществления композицию согласно изобретению, содержащую соединение общей формулы I в количестве, эффективном для лечения гормонозависимого состояния, вводят в течение периода введения, составляющего по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 или более дней. Композицию также можно вводить в течение периода введения, составляющего по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более мес. Композицию также можно вводить в течение периода, составляющего по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более лет. В течение периода введения композицию можно вводить ежедневно или периодически, например, через день, раз в месяц и т.п. Композицию также можно вводить с перерывами. Например, композицию можно вводить в течение периода, составляющего 1, 2, 3, 4, 5 или более мес. с последующим перерывом введения, и затем снова вводить в течение периода, составляющего 1, 2, 3, 4, 5 или более мес., и т.д.
В одном варианте осуществления композицию вводят с перерывами, так что у субъекта наблюдается менструация в течение по меньшей мере одного периода перерыва введения. Ожидается, что данный подход позволяет избежать неблагоприятных эффектов, связанных с утолщенным или застойным эндометрием, которые могут сопровождать длительное лечение антагонистами прогестерона, таких как кровянистые выделения, внезапное кровотечение, гиперпролиферация эндометрия или рак эндометрия. По меньшей мере, один и предпочтительно каждый период перерыва введения имеет продолжительность, достаточную для наступления у субъекта менструации. Более предпочтительно, у субъекта наблюдается менструация в течение каждого периода прерывания введения. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения композицию вводят ежедневно в течение четырех мес. с последующим перерывом введения, в течение которого у пациента наступает менструация, затем в течение еще одного периода введения, составляющего четыре мес., и т.д.
В одном варианте осуществления изобретения композиции согласно изобретению содержат фармацевтически приемлемую соль соединения общей формулы I, как описано выше. В зависимости от технологических условий солевое соединение может быть представлено в нейтральной или в солевой форме. Солевые формы включают гидраты и другие сольваты, а также кристаллические полиморфы. Свободные основания, а также соли этих конечных продуктов могут применяться согласно настоящему изобретению.
Кислотно-аддитивные соли могут быть преобразованы известными способами в свободное основание с использованием основных реагентов, таких как щелочи, или ионным обменом. Полученное свободное основание также может образовывать соли с органическими или неорганическими кислотами.
При получении кислотно-аддитивных солей предпочтительно используют кислоты, которые образуют подходящие фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких кислот являются хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, алифатическая кислота, алицикли-ческие карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропио-новая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, глюконовая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, пирувиновая кислота, аспаргиновая кислота, глютаминовая кислота, п-гидроксибензойная кислота, памовая кислота, этансульфоновая кислота, гидроксиэтансульфо-новая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, галогенбензолсульфоновая кислота, толуол-сульфоновая кислота, галактаровая кислота, галактуроновая кислота или нафталинсульфоновая кислота. Все кристаллические полиморфы могут быть использованы согласно настоящему изобретению.
Основно-аддитивные соли также могут быть использованы согласно настоящему изобретению и могут быть получены путем приведения в контакт свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли стандартным образом. Свободная кислотная форма может быть
регенерирована путем приведения в контакт солевой формы с кислотой и выделением свободной кислоты стандартным образом. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли образуются с металлами или аминами, такими как щелочные и щелочно-земельные металлы и органические амины. Примерами металлов, применяемых в качестве катионов, являются натрий, калий, кальций, магний и т.п. Примерами подходящих аминов являются аминокислоты, такие как лизин, холин, диэтаноламин, этилендиа-мин, N-метилглюкамин и т.п.
Композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены в лекарственной форме, включающей дозированную единицу или дозированные единицы, подходящие для перорального, подъя-зычного/буккального, парентерального, чрескожного введения, введения через слизистую оболочку (например, вагинальное или ректальное) или местного введения.
Парентеральное введение включает, но без ограничения, внутривенное, внутриартериальное, ин-траперитонеальное, подкожное, внутримышечное, интратекальное и внутрисуставное введение.
В еще одном варианте осуществления изобретения композиции согласно настоящему изобретению получены в форме свечей для ректального введения, которые могут содержать основу свечей, включая, но без ограничения, масло какао или глицериды.
В еще одном варианте осуществления изобретения композиции согласно настоящему изобретению содержат соединение общей формулы I и биоадгезивный носитель, такой как носитель, описанный в патенте США 4615697, содержание которого включено в данное описание посредством ссылки. Биоадгезивный носитель может быть в форме геля, крема, таблетки, пилюли, капсулы, свечи или пленки либо в любой другой фармацевтически приемлемой форме, которая будет прилипать к слизистой оболочке влагалища.
Композиции согласно настоящему изобретению также могут быть изготовлены в форме, подходящей для введения ингаляцией, которая может представлять собой, но без ограничения, раствор, суспензию или эмульсию, которая может вводиться в виде сухого порошка или в форме аэрозоля с использованием газа-вытеснителя в аэрозольной упаковке, такого как дихлорфторметан или трихлорфторметан.
Композиции согласно настоящему изобретению также могут быть изготовлены в форме, подходящей для чрескожной доставки, например в форме крема, мази, лосьона, пасты, геля, медицинского пластыря, заплатки или мембраны. Такие композиции могут содержать любые подходящие эксципиенты, например добавки, повышающие проницаемость, и т.п.
Композиции согласно настоящему изобретению также могут быть изготовлены в форме, подходящей для парентерального введения, включая, но без ограничения, введение инъекцией или непрерывным вливанием. Препараты для инъекции могут быть в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных разбавителях. Такие композиции также могут поставляться в форме порошка для разбавления подходящим разбавителем, включая, но без ограничения, стерильную апирогенную воду, WFI и т.п.
Композиции согласно настоящему изобретению также могут быть изготовлены в форме депо-препарата, который может вводиться имплантацией или внутримышечной инъекцией. Такие композиции могут вводиться в препарат с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле), ионообменными смолами или в виде плохорастворимых производных (например, в виде плохорастворимой соли).
Композиции согласно настоящему изобретению также могут быть изготовлены в виде липосомного препарата. Липосомный препараты могут включать липосомы, которые проникают в заданные клетки или клетки рогового слоя и сливаются с клеточной мембраной, доставляя, таким образом, содержимое липосом в клетку. Например, могут применяться липосомы, описанные в патенте США 5077211 (Yarosh), в патенте США 4621023 (Redziniak et al.) или в патенте США 4508703 (Redziniak et al.).
Композиция согласно изобретению может быть в твердой лекарственной форме дозированной единицы, такой как таблетки (например, суспензионные таблетки, суспензионные таблетки для раскусывания, таблетки быстрой дисперсии, жевательные таблетки, шипучие таблетки, двухслойные таблеток и т.д.), таблетки в виде капсулы, капсулы (например, мягкие или твердые желатиновые капсулы), порошок (например, расфасованный порошок, порошок для получения дисперсии или шипучий порошок), лепешки, саше, облатки, пастилки, пеллеты, гранулы, микрогранулы, инкапсулированные микрогранулы, порошковые аэрозольные препараты или любая другая твердая лекарственная форма, подходящим образом адаптированная для введения.
Подходящие жидкие лекарственные формы композиции согласно изобретению включают растворы, водные или масляные суспензии, эликсиры, сиропы, эмульсии, жидкие аэрозольные препараты, гели, кремы, мази и т.д. Такие композиции также могут быть изготовлены в форме сухого продукта для смешения с водой или другим подходящим разбавителем перед применением.
В одном варианте осуществления жидкие или полутвердые композиции хранятся в закрытом контейнере при комнатной температуре, при охлаждении (например, при температуре примерно 5-10°С) или при температуре замерзания в течение периода примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев и сохраняют по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 92,5%, по меньшей мере примерно 95% или по меньшей мере примерно 97,5% исходного антипрогестинового соединения.
Композиции согласно изобретению могут, если это желательно, содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов. Термин "эксципиент" в данном описании означает любое вещество, которое само по себе не является терапевтическим средством, но используется в качестве носителя или разбавителя для доставки терапевтического агента субъекту или добавляется к фармацевтической композиции для упрощения работы с ней или улучшения ее характеристик хранения, либо для облегчения процесса получения препарата композиции стандартной дозы. Примеры эксципиентов включают, но без ограничения, разбавители, добавки, вызывающие дезинтеграцию, связующие агенты, адгезивы (например, биологические адгезивы), смачивающие агенты, лубриканты, добавки, повышающие скольжение, добавки, модифицирующие поверхность, или поверхностно-активные вещества, отдушки, суспендирующие агенты, эмульгаторы, неводные разбавители, консерванты, антиоксиданты, адгезивы, добавки, регулирующие рН и осмотическое давление (например, буферные добавки), защитные добавки, загустители, подсластители, вкусовые добавки, добавки, скрывающие вкус, красители, пигменты или красители, добавки, повышающие проникающую способность, и вещества, добавляемые для улучшения внешнего вида композиции.
Композиции согласно настоящему изобретению могут вводиться любым способом, включая, но без ограничения, пероральное, парентеральное, подъязычное, чрескожное, ректальное введение, введение в слизистую оболочку, местное введение, введение посредством ингаляции, буккальное введение или их комбинации. Парентеральное введение включает, но без ограничения, внутривенное, внутриартериаль-ное, интраперитонеальное, подкожное, внутримышечное, интратекальное, внутрисуставное, интраци-стернальное и внутрижелудочковое введение.
Терапевтически эффективное количество композиции, необходимое для применения в терапевтическом лечении, изменяется в зависимости от периода времени, в течение которого желательна данная активность, возраста и состояния пациента, подлежащего лечению, а также некоторых других факторов, и, в конечном итоге, определяется лечащим врачом. Однако обычно, дозы, применяемые для лечения человека, находятся в интервале примерно от 0,001 мг/мг до примерно 500 мг/кг в сутки, например, примерно от 1 до примерно 1 мг/кг в сутки или примерно от 1 до примерно 100 мкг/кг в сутки. Для самых больших млекопитающих общая суточная доза составляет примерно от 1 до 100 мг, предпочтительно примерно от 2 до 80 мг. Схема лечения может корректироваться для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Желаемая доза может стандартно вводиться в разовой дозе или подразделяться на множественные дозы, вводимые через подходящие интервалы, например, вводиться в двух, трех, четырех или большем количестве небольших доз в сутки.
Обычно композиция согласно изобретению может вводиться субъекту для обеспечения субъекта антипрогестином в количестве примерно от 1 до примерно 1 мг/кг массы тела, например, примерно 1, примерно, примерно 50, примерно 75, примерно 100, примерно 125, примерно 150, примерно 175, примерно 200, примерно 225, примерно 250, примерно 275, примерно 300, примерно 325, примерно 350, примерно 375, примерно 400, примерно 425, примерно 450, примерно 475, примерно 500, примерно 525, примерно 550, примерно 575, примерно 600, примерно 625, примерно 650, примерно 675, примерно 700, примерно 725, примерно 750, примерно 775, примерно 800, примерно 825, примерно 850, примерно 875, примерно 900, примерно 925, примерно 950, примерно 975 мкг/кг или примерно 1 мг/кг массы тела.
Пациенты, получающие лечение с помощью композиций согласно настоящему изобретению, должны в плановом порядке контролировать уровни эстрогена и глюкокортикоидов в сыворотке крови.
Далее для лучшего понимания изобретения представлены примеры, которые, однако, не ограничивают область данного изобретения.
Пример 1. Количественное определение in vitro аффинности связывания антипрогестинов. Биологические испытания для определения конкурентного связывания проводили с использованием цитозоль-ных препаратов.
Цитозол для количественного определения связывания с прогестероновым рецептором (PR) и глю-кокортикоидным рецептором (GR) кролика получали из матки или вилочковой железы, соответственно, эстрадиол-сенсибилизированнных незрелых кроликов. Для связывания с маточным PR кролика готовили препарат цитозола, содержащий PR матки кролика, в TEGMD буфере (10 мМ Tris, pH 7,2, 1,5 мМ EDTA, 0,2 мМ молибдата натрия, 10% глицерина, 1 мМ DTT) и полученный препарат инкубировали с 6 нМ 1,2-[3Н]прогестерона (NEN Life Science Products; 52 Ci/ммоль); тестируемые соединения добавляли в концентрациях от 2 до 100 нМ. Для связывания с GR вилочковой железы кролика препарат цитозола приготавливали в TEGMD буфере и полученный препарат инкубировали с 6 нМ 6,7-[3ff]dex (NEN; 35 или 40 Ci/ммоль); тестируемые соединения добавляли в концентрациях от 2 до 100 нМ.
Для количественного определения связывания с прогестероновым рецептором-А (rhPR-A) или про-гестероновым рецептором-В (rhPR-B) человека приготавливали цитозольные экстракты Sf9 клеток насекомых, инфицированных рекомбинантным бакуловирусом и экспрессирующих hPR-A или hPR-B. Sf9 цитозол (приготовленный в TEGMD буфере, содержащем следующие ингибиторы протеазы: бацитрацин при 100 мкг/мл, апротинин при 2 мкг/мл, лейпептин при 94 мкг/мл, пепстатин А при 200 мкг/мл), инкубировали с 6,8 нМ 1,2,6,7,16,17-[3Н] прогестерона (NEN; 143 Ci/ммоль); тестируемые соединения добавляли в концентрациях от 1 до 100 нМ.
После инкубирования в течение ночи при 4°С связанные и несвязанные [3Н]-стероиды разделяли добавлением древесного угля с декстрановым покрытием и центрифугировали при 2100 xg в течение 15 мин при 4°С. Супернатанты от GR анализов декантировали и обсчитывали в жидкостном сцинтилля-ционном счетчике Beckman LS-1800. Супернатанты, содержащие PR, с помощью пипеток переносили в 24-луночные микропланшеты и обсчитывали в жидком сцинтилляционном счетчике Packard TopCount. Число импульсов в минуту (cpm) вводят в Packard's RIASmart(tm) для расчета значений ЕС50. Относительную аффинность связывания для каждого тестируемого соединения рассчитывали следующим образом: (ЕС50 эталона)/(ЕС50 конкурента) x 100. Эталоном для опытов PR связывания является Р4, стандартом для опытов GR связывания является dex.
Пример 2. Количественное определение противоглюкокортикоидной активности и антагонистической активности в отношении прогестерона in vivo.
Для количественного определения in vivo антагонистической активности тестируемых соединений в отношении прогестерона T47D-CO клетки рака молочной железы, выращенные в монослойной культуре в не содержащей фенолового красного DMEM, снабженной 10% фетальной телячьей сывороткой (FBS), 10 Ед./мл пенициллина G и 10 мкг/мл стрептомицина сульфата, трансфицировали чувствительной к гормону плазмидой репортерного гена, например PRE2-tk-LUC, содержащей две копии элемента про-гестинового/глюкокортикоидного/андрогенного ответа, расположенного выше промотора тимидинкина-зы (tk) и гена-репортера люциферазы (LUC) светлячка. Трансфицированные клетки T47D-CO инкубировали в максимальной (предопределенной) стимулирующей концентрации прогестерона (например, Р4) в отсутствии и в присутствии тестируемого соединения при его различных концентрациях в течение 20 ч. LUC активность определяли с использованием системы Promega's Luciferase Assay System и вычисляли IC50 тестируемого соединения.
Для количественного определения глюкокортикоидной антагонистической активности in vivo HepG2 клетки гепатобластомы человека, выращенные в монослойной культуре в не содержащей фенолового красного DMEM, снабженной 10% FBS и ручкой/стрептококком (pen/strep), котрансфицировали подходящей чувствительной к гормону плазмидой репортерного гена, такой как PRE2-tk-LUC и плазмида GR экпрессии. Трансфицированные HepG2 клетки инкубировали в максимальной (предопределенной) стимулирующей концентрации дексаметазона в отсутствии или в присутствии различных концентраций тестируемого соединения в течение 20 ч. IC50 тестируемого соединения определяли изменением LUC активности.
Пример 3. Хроническое ежедневное введение CDB-2124, ассоциированное с токсическими печеночными эффектами.
Первоначальные исследования, проводимые с Proellex (aka CDB-4124), показали эффективность препарата в каждой тестируемой суточной дозе. Разработка Proellex была сосредоточена на двух самых высоких дозах, 25 мг и 50 мг, на основании данных о том, что более высокие дозы подавляли утолщение эндометрия и возможность маточных кровотечений. Ни доклинические испытания на животных, ни небольшие исследования на женщинах в Европе в более высоких дозах продолжительностью до шести мес. не прогнозировали печеночной токсичности, которая проявилась на III фазе клинических исследований, проведенных в США на разных представителях населения. Proellex, доставляемый перорально в суточной дозе 50 мг/день, показал сильное токсическое действие на печень у примерно 3-4% женщин, принимавших данную дозу. При приеме 12,5 мг неблагоприятного воздействия на печень, отличного от плацебо, не наблюдалось. Максимальные концентрации CDB-4124 и его монодеметилированного метаболита для дозы 12,5 мг составляли 25% от концентрации дозы 50 мг. Все токсические эффекты были устранены у тех женщин, которые возвращались для последующего изучения безопасности отдаленных результатов, включая тех пациентов, у которых развились серьезные побочные эффекты (SAE), связанные с печенью. Такие эффекты наблюдаемые, когда Proellex вводился перорально в дозе 50 мг/сутки, были значительно ниже по частоте и тяжести при введении Proellex в дозе 25 мг/сутки. Это наблюдение было дополнительно подкреплено тем фактом, что в дозе 25 мг/сутки были успешно достигнуты более длительные экспозиции, чем при дозе 50 мг/сутки, подтверждая, что длительная экспозиция в более низких дозах необязательно приводит к такой же токсичности, что наблюдалась в дозе 50 мг/сутки.
В настоящее время проведены двойные слепые клинические испытания и испытания с открытой меткой, в которых приняли участие более 600 пациентов, в том числе женщины с подтвержденными случаями эндометриоза или миомы матки, которым ежедневно в течение мес. перорально вводили капсулы CDB-4124 (Proellex) с дозами 12,5 мг, 25 мг или 50 мг. Среди этих пациенток около 500 получали Pro-ellex и около 130 получали плацебо. Из пациенток, получающих Proellex, около 190 получали дозу 50 мг CDB-4124 в сутки, около 260 получали дозу 25 мг CDB-4124 в сутки и около 55 получали дозу 12,5 мг
CDB-4124 в сутки.
У участвующих в испытании пациенток контролировались ферменты печени. Уровнем фермента печени, при котором клинические испытания должны были прекращаться, являлась активность печеночных аминотрансфераз, которая равнялась трем верхним границам нормы (ULN) или более (> 3xULN).
Во время клинических испытаний било выявлено тринадцать пациенток, у которых повышение активности печеночных ферментов составляла 3xULN, но это было подтверждено в повторном тесте в течение 48 ч только у девяти пациентов. Среди девяти пациенток с подтвержденным повышением активности печеночных ферментов до уровня > 3xULN у семи повышение активности было достаточно серьезным, чтобы эти результаты были представлены в FDA как SAE. Одна из этих семи пациенток получала дозу 25 мг CDB-4124 в сутки, и остальные шесть получали дозу 50 мг CDB-4124 в сутки. Активность печеночных ферментов на уровне > 3xULN сохранялась у пяти из девяти пациенток с подтвержденным повышением активности печеночных ферментов до уровня > 3xULN. Эти пять пациентов ранее получали дозу 50 мг в сутки. Одна из этих пациенток в настоящее время перорально получает лекарственные препараты для лечения печени. Клинические испытания, включающие введение CDB-4124 во всех дозах, добровольно приостанавливались после обнаружения этих SAE, и пациентов впоследствии размещали в клинических условиях Управлением по контролю за продуктами и медикаментами США по соображениям безопасности.
Фармакокинетические исследования, проведенные с участием пациентов, выявили высокие Cmax и Tmax в 1-2 ч после введения. Были также обнаружены большие количества монодеметилированного метаболита CDB-4124, явно указывая на первую стадию метаболизма антипрогестина. При получении дополнительных доказательств первой стадии метаболизма было установлено, что первичные культуры гепа-тоцитов человека и животных быстро дают монодеметилированный метаболит CDB-4124. Метаболизм CDB-4124 в печени обусловливает возможность повреждения печени и значительно снижает концентрацию антипрогестина до того, как он достигнет большого круга кровообращения. Таким образом, альтернативные способы введения антипрогестинов, которые позволяют обойти первую стадию метаболизма, такие как, но без ограничения, внутривенное, внутримышечное и подъязычное, должны позволить анти-прогестинам абсорбироваться непосредственно в большой круг кровообращения и тем самым обеспечить способ лечения прогестон-зависимых состояний без токсичности для печени. При способах введения, которые позволяют избежать первой стадии метаболизма, может также потребоваться меньше по сравнению с пероральным введением лекарственного средства на дозу для достижения такого же терапевтического эффекта.
Доклинические исследования проводили на опухолях молочной железы, индуцированных 7,12-диметилбенз(а)антраценом (DMBA). Эти исследования показали эффективность непероральных способов доставки CDB-4124. В частности, доставка CDB-4124 подкожной инъекцией была эффективной в снижении количества и размера DMBA-индуцированных опухолей молочной железы, обеспечивая доказательство данной концепции.
Пример 4. Вагинальная доставка CDB-4124 и CDB-4453 снижает системные концентрации по сравнению с пероральным введением и действует в обход первой стадии метаболизма.
Собакам породы бигль вводили CDB-4124 или CDB-4453 (монодеметилированный метаболит CDB-4124) в дозах 25 мг в препаратах в форме тонкоизмельченного порошка или в форме вагинальных суппозиториев. Как показано на фиг. 1, CDB-4124 и CDB-4453 при пероральном введении в виде тонко-измельченного порошка быстро метаболизировались после достижения пиковой концентрации в плазме (Cmax). В противоположность этому, при местном введении этих же соединений в форме вагинальных суппозиториев лекарственные препараты метаболизировались медленно, и пиковые концентрации в плазме (Cmax) являлись относительно низкими. Кроме того, системное воздействие препарата было значительно более низким при местном введении (сравните AUC для CDB-4124 и CDB-4453 при вагинальном и пероральном введении).
Максимальные циркулирующие концентрации (Cmax) CDB-4124, полученные после вагинального введения биглям, экстраполировали на людей для доз 12,5 мг, 25 мг и 50 мг, действительно вводимых во время клинический исследований III фазы. Как можно видеть из фиг. 2, прогностическая Cmax для вагинального введения людям CDB-4124 в дозе 12,5 мг составляла примерно 6,5% этой же дозы при перо-ральном введении, и прогностическая Стах для вагинального введения CDB-4124 в дозе 50 мг у людей составляла примерно 2% такой же дозы при пероральном введении.
Пример 5. Биологическая доступность CDB-4124 в матке является удивительно низкой при перо-ральном введении.
Для определения, могут ли низкие циркулирующие уровни CDB-4124 при местном введении оказывать какое либо действие на прогнозируемую эффективность, проводили анти-клауберговское исследование, в котором незрелым эстрадиол-сенсибилизированным кроликам вводили совместно прогестерон и CDB-4124 в различных дозах подкожным или пероральным способами введения. По меньшей мере, 3 высококвалифицированных специалиста оценивали матку кролика матки на рост железы на комплексное и общее прогестерон-индуцированное "развитие". Анализировали ингибирование (в процентах) прогестерон-индуцированной пролиферации эндометрия для каждой дозы. Как показано на фиг. 3, мак
симальное ингибирование наблюдалось в дозе менее 1 мг/кг при подкожном введении CDB-4124. Тем не менее, для максимального торможения необходимо приблизительно 8-кратное увеличение дозы при пе-роральном введении (т.е. 8 мг/кг). Важно то, что 8 мг/кг близко соответствует дозе 50 мг/сутки CDB-4124, вводимой в пациентам-женщинам, как описано в примере 3. Это показывает, что эффективная местная концентрация CDB-4124 на эндометрии значительно снижается, когда препарат вводится перорально, вероятнее всего из-за первой стадии метаболизма препарата. Соответственно, для достижения терапевтического эффекта, например для показаний, локализованных в области таза и половых путей, при пероральном введении требуются относительно высокие дозы CDB-4124, соответственно близкие к дозировке CDB-4124, при которой в примере 3 наблюдались токсические эффекты.
Проводили еще одно антиклауберговское исследование, при котором незрелым эстрадиол-сенсибилизированным кроликам вводили только прогестерон (в качестве контроля разбавитель) или совместно вводили прогестерон и CDB-4124 в трех различных дозах при вагинальном или пероральном введении. Анализировали ингибирование прогестерон-индуцированной пролиферации эндометрии в каждой дозе. На фиг. 3 представлено снижение McPhail индекса после увеличения доз CDB-4124, вводимых каждым способом. Максимальное ингибирование (т.е. снижение показателя McPhail до 1,5) наблюдалось при вагинальном введении 0,2 мг/кг CDB-4124 по сравнению с 0,8 мг/кг при пероральном введении. Результаты данного исследования показали, что при вагинальной доставке действие CDB-4124 в четыре раза превосходило эффект такой же дозы, введенной перорально.
В целом, данные показали, что антипрогестин можно вводить вагинально в дозе, в четыре раза меньше эффективной дозы при пероральном введении, при этом достигается только малая доля максимальных циркулирующих концентраций по сравнению с пероральным введением, что позволяет избежать печеночной токсичности. Например, эквивалентная антипрогестагенная активность CDB-4124 на матке наблюдается в дозе 50 мг при пероральном введении и в дозе 12,5 мг при вагинальном введении; однако, Cmax, наблюдаемая в 12,5 мг при вагинальном введении, составляет всего 2% концентрации, наблюдаемой при пероральном введении дозы 50 мг. Относительно высокая местная концентрация препарата, достигаемая при местном введении, позволяет при относительно низкой дозе препарата (по сравнению с пероральным введением) достигнуть терапевтического эффекта для показаний, локализованных в области таза и в половых путях (например, эндометриоз, миома матки и рак яичников). Вследствие того, что высокая концентрация лекарственного препарата в системе кровообращения (и связанной первой стадией метаболизма лекарственного средства) не достигается при местном введении, устранение тяжелой печеночной токсичности, наблюдаемой у незначительного процента пациентов после перорального введения CDB-4124 в дозах 25 и 50 мг в предыдущих клинических исследованиях III фазы, является неожиданным преимуществом местного введения препарата. Аналогичные преимущества должны иметь место при местном введении других антипрогестинов.
Пример 6. Влияние R1 и R2 заместителей на термодинамическую растворимость.
17а-ацетокси-11р-(3-ацетилфенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион (где R1 находится в мета-положении и представляет собой -СОСН3, R2 представляет собой атом водорода, R3 представляет собой ацетокси, R4 представляет собой метил, и X представляет собой =O) (REP-4510) структурной формулы, представленной ниже:
Проводили сравнительное исследование термодинамической растворимости указанных ниже соединений и CDB-4124: 21-метокси-17а-ацетокси-11р-(3-ацетилфенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион (где R1 находится в мета-положении и представляет собой -СОСН3, R2 представляет собой метокси, R3 представляет собой ацетокси, R4 представляет собой метил, и X представляет собой =O) (CDB-4239) структурной формулы, представленной ниже:
и 21-ацетокси-17а-ацетокси-11р-(3-ацетилфенил)-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-дион (где R1 находится в мета-положении и представляет собой -СОСН3, R2 и R3 представляет собой ацетокси, R4 представляет собой метил, и X представляет собой =O) (CDB-4241) структурной формулы, представленной ниже:
Кратко, 300 мкл растворителя (этанол, 0,1M HCl или дистиллированная Н2О) добавляют к 14-16 мг твердого соединения (5 параллельных изменений на образец, на растворитель, средние концентрации 93-107 мМ). Смеси встряхивают при 37°С течение 24 и 72 ч. Концентрации фильтратов определяют жидкостной хроматографией с УФ детектором (ЖХ/УФ) с 3-точечной калибровкой. В конце измерений не наблюдалось значительного разложения образцов. Результаты представлены в табл. 1 и 2.
* соединение полностью растворено
Кристаллическую форму исследуют методом порошковой рентгенографии (XRPD) после восстановления взвеси спустя 24 и 72 ч. Каких-либо изменений с исследуемыми соединениями в процессе сус-пендирования взвеси не наблюдалось. Выявлено снижение тенденции к водному и 1,0 М HCl растворителям у CDB-4239 при исследовании в течение 24 и 72 ч. Это нельзя объяснить превращением в более стабильную форму. Конкретная причина данного наблюдаемого явления не известна.
Анализ полученных данных показывает, что соединения общей формулы I, где R1 означает SO2CH3 или SOCH3;
R2 означает С1-6ацилокси, в частности метокси, неожиданно будут растворяться и будут сохранять антипрогестиновую активность при низкой антиглюкокортикоидной активности.
1. Соединение общей формулы
или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 находится в пара-положении и представляет собой SO2CH3 или SOCH3;
R2 выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-б-алкокси и ^б-ацилокси;
R3 выбран из группы, состоящей из С^-алкила, гидроксигруппы, СЬ6-алкокси и Cl-б-ацилокси;
R4 представляет собой метил;
X представляет собой =O.
2. Соединение или его соль по п.1, где R1 представляет собой SO2CH3 и R2 представляет собой атом водорода.
3. Соединение или его соль по п.1, где R2 представляет собой С^-алкокси.
4. Соединение или его соль по п.3, где R2 представляет собой метокси.
5. Соединение или его соль по п.4, где R3 представляет собой ацетокси.
6. Соединение или его соль по п.1, где R1 представляет собой -SOCH3; R2 представляет собой С^-алкокси или водород.
7. Соединение или его соль по п.4, где R2 представляет собой метокси и R3 представляет собой аце-токси.
8. Соединение или его соль по п.6, где R2 представляет собой водород и R3 представляет собой аце-токси.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая антипрогестагенной активностью, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его соли по любому из пп.1-8 и фармацевтически приемлемый эксципиент, причем композиция предпочтительно представлена в форме, подходящей для вагинального введения, такой как вагинальная свеча, гель или крем.
10. Применение соединения или его соли по любому из пп.1-8 для лечения прогестерон-зависимого
состояния, выбранного из группы, состоящей из эндометриоза и боли, связанной с ним, аденомиоза, ог-
раниченного разрастания эндометриоидной ткани яичника, дисменореи, фиброма матки, гиперпролифе-
рации эндометрия, рака яичника, рака шейки матки, пациента, нуждающегося в этом.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023743
- 1 -
(19)
023743
- 1 -
(19)
023743
- 4 -
(19)
023743
- 15 -
|
