[RU]

1. Способ лечения и/или предотвращения тревожного расстройства, включающий введение эффективного количества производного тиазола, представленного формулой (IC) или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1, где тревожным расстройством является паническое расстройство, агорафобия, обсессивно-компульсивное расстройство, социофобия, посттравматическое стрессовое расстройство, частная фобия или генерализованное тревожное расстройство.

3. Применение производного тиазола, представленного формулой (IC) или его фармацевтически приемлемой соли для производства средства для лечения и/или профилактики тревожного расстройства.

4. Применение по п.3, где тревожным расстройством является паническое расстройство, агорафобия, обсессивно-компульсивное расстройство, социофобия, посттравматическое стрессовое расстройство, частная фобия или генерализованное тревожное расстройство.

(57) Реферат / Формула:

1. Способ лечения и/или предотвращения тревожного расстройства, включающий введение эффективного количества производного тиазола, представленного формулой (IC) или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1, где тревожным расстройством является паническое расстройство, агорафобия, обсессивно-компульсивное расстройство, социофобия, посттравматическое стрессовое расстройство, частная фобия или генерализованное тревожное расстройство.

3. Применение производного тиазола, представленного формулой (IC) или его фармацевтически приемлемой соли для производства средства для лечения и/или профилактики тревожного расстройства.

4. Применение по п.3, где тревожным расстройством является паническое расстройство, агорафобия, обсессивно-компульсивное расстройство, социофобия, посттравматическое стрессовое расстройство, частная фобия или генерализованное тревожное расстройство.

---

Евразийское ои 023728 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201270360
(22) Дата подачи заявки
2010.09.02
(51) Int. Cl. C07D 417/14 (2006.01) A61K31/426 (2006.01) A61K31/4439 (2006.01) A61K31/506 (2006.01) A61K31/5377 (2006.01) A61P25/22 (2006.01) C07D 491/048 (2006.01) C07D 491/052 (2006.01) C07D 495/04 (2006.01)
(54) ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ОТ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ
(31) 2009-202894
(32) 2009.09.02
(33) JP
(43) 2012.09.28
(86) PCT/JP2010/064989
(87) WO 2011/027806 2011.03.10
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
КИОВА ХАККО КИРИН КО., ЛТД. (JP)
(72) Изобретатель:
Касе Юня, Канда Томоюки (JP)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A1-2005063743 WO-A1-2004108137 WO-A1-2000069464
GRIEBEL, G. et al., Comparison of the behavioral effects of an adenosine Al/A2-receptor antagonist, CGS 15943A, and an A1-selective antagonist, DPCPX, Psychopharmacology (Berlin, Germany), 1991, vol. 103, No. 4, p. 541-4
WO-A1-2003022283
(57) Изобретение относится к способу лечения и/или предотвращения тревожного расстройства введением эффективного количества производного тиазола, представленного формулой (IC)
или его фармацевтически приемлемой соли, а также к применению соединения (IC) или его фармацевтически приемлемой соли для производства средства для лечения и/или профилактики тревожного расстройства.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу и средству для лечения и/или профилактики тревожных расстройств, таких как паническое расстройство, агорафобия, обсессивно-компульсивное расстройство, социофобия, посттравматическое стрессовое расстройство, частная фобия, генерализованное тревожное расстройство или подобные.
Предшествующий уровень техники
Тревожные расстройства.
Тревожные расстройства представляют собой класс психологических проблем, важные признаки которых включают тревогу, слезы, озабоченность, избегание (опасности), принудительные ритуалы и подобные, и они могут вызывать избыточную степень сферы действия, чрезмерные уловки медицинских попечительских служб и функциональное ухудшение или приводить к таким результатам. Они являются одним из наиболее обычных психомедицинских состояний в США и почти во всех других странах. Степень сферы действия данного расстройства является довольно однородной в различных культурах. Чаще всего тревожные расстройства с большей вероятностью испытывают особи женского пола, чем мужского. Хронические тревожные расстройства могут повышать степень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому требуются надлежащая диагностика и быстрое начало лечения.
Тревожные расстройства, перечисленные в работе "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" (4-е изд. переработанное в 1994 г., опубликованной Американской Психиатрической Ассоциацией, Вашингтон D.C., США, р. 393-444), включают панические расстройства с или без агорафобии, агорафобию без истории панического расстройства, социофобию, обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), посттравматическое стрессовое расстройство (PTCD), острое стрессовое расстройство, генерализованное тревожное расстройство (GAD), тревожное расстройство, являющееся результатом общих медицинских состояний, тревожное расстройство, вызываемое лекарственными средствами, специфические фобии, неспецифические тревожные расстройства и подобные.
Паническое расстройство с агорафобией или без нее.
Панические расстройства представляют собой тип тревожного расстройства, существенными признаками которого являются периодические приступы паники (т.е. разрозненные периоды сильного страха или дискомфорта по меньшей мере с четырьмя характерными родственными симптомами). Приступы обычно длятся в течение нескольких минут (или в редких случаях нескольких часов) и являются непредвиденными. И это не имеет тенденции к возникновению до создания ситуации, которая почти всегда вызывает тревогу, или сразу же после ее воздействия, как в случае простой фобии. Данный "непредвиденный" аспект приступов составляет существенный признак данного типа расстройств. Приступ паники начинается с внезапного возникновения сильной тревоги или страха и обычно сопровождается физическими симптомами, например краткими вздохами, головокружением, падением в обморок, удушьем, сердцебиением, тремором, потоотделением или испариной, ознобом или дрожью, тошнотой, онемением, ощущением жара или холода, болью в грудной клетке и подобными. Панические расстройства иногда связаны с агорафобией; в серьезных случаях пораженное болезнью лицо, по существу, отказывается покидать свой дом.
В клинических случаях агорафобия встречается в большей степени, тогда как в локальных социальных случаях около одной трети до половины лиц с диагнозом панических расстройств также страдают агорафобией.
Агорафобия без истории панического расстройства.
Агорафобией является состояние, характеризуемое тревогой по поводу нахождения в месте или ситуации, которых может быть трудно (или обременительно) избежать или когда может быть невозможно найти помощь, в случае приступа паники или подобного панике симптома (например, страх наступления внезапных приступов вертиго, или головокружения, или внезапных приступов диареи). Агорафобия происходит в ситуации, когда нет ни панических расстройств с агорафобией, ни истории панических расстройств. За исключением того, что объект страха пребывает в начале приступов ограниченных симптомов, скорее чем вызывающих неподвижность или крайне обременительных подобных панике симптомов, или полных приступов паники, причем существенным признаком агорафобии без истории панических расстройств является тот же признак, что и признак панических расстройств с агорафобией.
Обсессивно-компульсивное расстройство (OCD).
Первоначальные симптомы обсессивно-компульсивных расстройств являются вполне тяжелыми, потому что они могут вызывать дистресс или тяжелое недомогание, занимают много времени или значительно препятствуют нормальной ежедневной деятельности или жизненному укладу людей, и они представляют собой повторяющуюся время от времени одержимость навязчивыми идеями (а именно, мыслями, образами или побуждениями, которые являются возвратными и вызывают заметную тревогу) и/или принуждения (т.е. повторяющиеся манеры или умственные действия, выполняемые, чтобы смягчить тревогу, вызываемую навязчивыми идеями пораженного болезнью субъекта). Навязчивые идеи обычно относятся к грязным мыслям, сомнениям (включая потерю самоуверенности) и кощунству сексуальных или религиозных мыслей. Конкретные компульсивные побуждения включают акт мытья или стирки, акт утверждения, действие по расположению предметов по порядку, подсчет предметов и подобные.
Социофобия.
Социофобия характеризуется настойчивым или трудно лечимым общественным или публичным страхом, которым может быть стеснительность. Конкретные ситуации, которых лицо с социальной фобией боится или избегает, включают вечеринки, встречи, прием пищи в присутствии других лиц, писание (текста, документа) в присутствии других лиц, речи, разговоры, первая встреча с незнакомцем, другие сходные ситуации и подобные. Подверженность действию общественной или публичной ситуации не только вызывает немедленные реакции тревоги, а почти всегда вызывает потение, трепет, волнение или сильное сердцебиение, душевное смущение или замешательство и желание убежать.
Посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD).
Важные характерные симптомы включают повторное переживание события вследствие посттравматического стресса (т.е. психологического страдания), избегание стимулов, которые напоминают о событии, общий реактивный паралич, повышенное раздражение и подобные. Родственные или сходные "события" включают, например, просто тяжелую утрату, хроническое заболевание, супружеское разногласие и подобные.
Генерализованное тревожное расстройство (GAD).
Генерализованные тревожные расстройства (GAD) характеризуются, по существу, состоянием, при котором нереалистичная или избыточная тревога и две или более озабоченности жизненным окружением длятся в течение 6 месяцев или более. Имеется больше дней, в которые страдающий недугом осознает трудность контролирования данной ситуации и раздражается по поводу озабоченности, чем в отсутствие данной ситуации. Четко проявляются такие признаки, как двигательная напряженность, автономная гиперактивность, бессонница и пристальное разглядывание.
Частная фобия.
Специфическими фобиями являются тревожные расстройства, существенной чертой которых является заметный страх ограниченного стимула или возбудителя (обозначенного пределами возбудителя); можно сказать, что данный ограниченный возбудитель является предметом или ситуацией, иной, чем страх испытать приступ паники, быть пристыженным или смущенным в общественной ситуации (это классифицируется по социальным фобиям). Например, в качестве примеров можно привести самолето-фобию, акрофобию, зоофобию, трипанофобию, гемофобию и подобные.
Что касается тревожных расстройств, подозревают широкое множество причин; в частности, предполагаются генетические психофизиологические особенности человека, рост и развитие в младенчестве и детстве, а также их комбинации с более поздним жизненным опытом. Тревожные расстройства лечат с помощью использования рекомендаций, психотерапии, фармакологической терапии (лекарственной терапии) и подобных, по одному или в комбинации. Лекарственные средства, которые обычно используются при лечении тревожных расстройств пациентов, включают бензодиазепины; селективные ингибиторы повторного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы захвата серотонина/норадреналина (SNRI), бус-пирон и подобные.
Бензодиазепин принадлежит к важному классу относительно безопасных, широко прописываемых лекарственных средств, обладающих быстрым и адекватным анксиолитическим действием и седативным гипнотическим действием. Лекарственные средства, принадлежащие к классу SSRI и SNRI, используются для лечения, например, тревожных расстройств, таких как паническое расстройство, агорафобия, OCD, социофобия, расстройство вследствие посттравматического стресса, специфические фобии и более широкий ряд тревожных расстройств [Kaplan & Sadock's Comprehensive textbook of psychiatry 7th edition, 1, p. 1441 (1999)]. Буспирон, относительно селективный частичный агонист 5HT1A, одобрен FDA как самое полезное анксиолитическое лекарственное средство для лечения GAD и в настоящее время часто используется в качестве дополнительного к SSRI [Kaplan & Sadock's Comprehensive textbook of psychiatry 7th edition, 1, p. 1441 (1999)].
С другой стороны, известно, что аденозин широко распространен во всем организме и оказывает множество физиологических действий на центральную нервную систему, сердечную мышцу, почки, гладкую мышцу и подобные через свои рецепторы (см. непатентный документ 1).
Например, известно, что антагонисты аденозина А1 облегчают дефекацию (Jpn. L. Pharmacol., vol. 68, 119 (1995)). Далее известно, что рецепторы аденозина A2A вовлечены особенно в центральную нервную систему, и известно, что антагонисты аденозиновых A2A рецепторов полезны в качестве, например, терапевтических лекарственных средств от болезни Паркинсона (см. непатентный документ 2), терапевтических лекарственных средств от нарушения сна (см. Nature Neuroscience, p. 858 (2005); патентный документ 3), терапевтических лекарственных средств от депрессии (Neurology, 61 (11 Suppl 6), S82-7 (2003)) и подобных. Имеется много сообщений, касающихся взаимосвязи между аденозиновыми рецепторами и болезнью Паркинсона (Nature Reviews Drug Discovery, 5, p. 845 (2006); Current
Pharmaceutical Design, 14, p. 1475 (2008)).
Что касается связи между аденозиновыми A2A рецепторами и депрессивными симптомами, исследование с использованием мышей с дефицитом аденозиновых A2A рецепторов привело к сообщению, что антагонистическая активность аденозинового A2A рецептора вызывает фармакологические изменения в поведении, сходные с изменениями при введении антидепрессантов (Br. J. Pharmacol., 134, р. 68 (2001)).
Известно, что ксантиновые соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении аде-нозинового A2A рецептора, обладают антидепрессантной активностью (например, WO 94/01114), и известно, что они дополнительно обладают антипаркинсоновой активностью (например, Ann. Neurol., 43, p. 507 (1998)), терапевтическим воздействием на тревожные расстройства (например, WO 2004/108137), подавляющей активностью против нейродегенерации (например, WO 99/12546) и подобными. Имеются сообщения о комбинациях аденозиновых A2A рецепторов и антидепрессантов или анксиолитических лекарственных средств (см. патентный документ 1).
С другой стороны, известно, что, например, соединения, представленные формулами (IA), (IB), (IC), (ID), и подобные обладают аффинностью в отношении аденозиновых A2A рецепторов и оказывают терапевтическое действие на болезнь Паркинсона (см. патентный документ 2). Известно также, что данные соединения полезны в качестве средств для лечения и/или профилактики нарушения сна (см. патентный документ 3).
Список документов.
Патентные документы:
патентный документ 1: WO 2003/022283;
патентный документ 2: WO 2005/063743;
патентный документ 3: WO 2007/015528.
Непатентные документы:
непатентный документ 1: Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol. 5, p. 247; непатентный документ 2: Progress in Neurobiology, 2007, vol. 83, p. 332.
Краткое описание изобретения Проблемы, решаемые изобретением Настоящее изобретение обеспечивает предоставление способа лечения и/или профилактики тревожных расстройств, таких как паническое расстройство, агорафобия, обсессивно-компульсивное расстройство, социофобия, посттравматическое стрессовое расстройство, частная фобия или генерализованное тревожное расстройство или подобные, а также применение соединения (IC), обладающего антагонистической активностью в отношении аденозиновых A2A рецепторов, для производства средства для лечения и/или профилактики указанных тревожных расстройств.
Средства решения проблем Настоящее изобретение относится к следующему (1)-(4).
(1) Способ лечения и/или предотвращения тревожного расстройства, включающий введение эффективного количества производного тиазола, представленного формулой (1С)
(1С)
или его фармацевтически приемлемой соли.
(1С)
или его фармацевтически приемлемой соли для производства средства для лечения и/или профилактики тревожного расстройства.
(2) Способ согласно (1), где тревожным расстройством является паническое расстройство, агорафобия, обсессивно-компульсивное расстройство, социофобия, посттравматическое стрессовое расстройство, частная фобия или генерализованное тревожное расстройство.
(3) Применение производного тиазола, представленного формулой (1С)
(2)
(4) Применение согласно (3), где тревожным расстройством является паническое расстройство, агорафобия, обсессивно-компульсивное расстройство, социофобия, посттравматическое стрессовое расстройство, частная фобия или генерализованное тревожное расстройство.
Эффект изобретения
Настоящее изобретение предоставляет способ и получение средства для лечения и/или профилактики тревожного расстройства (например, панического расстройства, агорафобии, обсессивно-компульсивного расстройства, социофобии, посттравматического стрессового расстройства, частной фобии, генерализованного тревожного расстройства или подобных), которые включают в качестве активного ингредиента производное тиазола, представленное формулой (1С)
или его фармацевтически приемлемую соль.
Способ осуществления изобретения
В следующем ниже тексте на соединение, представленное общей формулой (IC), иногда ссылаются как на соединение (IC). Соединение (IC) или его фармацевтически приемлемая соль, используемые в настоящем изобретении, представляет собой соединение, обладающее сильной антагонистической активностью относительно аденозиновых А2А рецепторов из различных подтипов аденозиновых рецепторов (например, аденозиновых A1, А2А, A2B и А3 рецепторов).
Соответственно, соединение (IC) или его фармацевтически приемлемая соль в настоящем изобретении представляет собой соединение, имеющее сильную аффинность в отношении аденозиновых A2A рецепторов. Соединение, обладающее сильной аффинностью в отношении аденозиновых А2А рецепторов, должно обладать ингибирующей активностью 50% или более при концентрации тестируемого соединения 3х10-8 моль/л, более предпочтительно ингибирующей активностью 50% или более при концентрации тестируемого соединения 1х10-8 моль/л, еще более предпочтительно ингибирующей активностью 50% или более при концентрации тестируемого соединения 3х10-9 моль/л, дополнительно предпочтительно ингибирующей активностью 50% или более при концентрации тестируемого соединения 1х10-9 моль/л, в испытании по связыванию аденозинового А2А рецептора, показанном в приведенном ниже примере испытания 1. В дополнение, соединением предпочтительно является соединение, обладающее ингибирую-щей активностью при 30 нмоль/л или менее при константе ингибирования (Ki величина), полученной в испытании, более предпочтительно соединение, обладающее ингибирующей активностью при 10 нмоль/л или менее, еще более предпочтительно соединение, обладающее ингибирующей активностью при 3 нмоль/л или менее, дополнительно предпочтительно соединение, обладающее ингибирующей активностью, при 1 нмоль/л или менее.
Далее, соединение или его фармацевтически приемлемая соль, используемые в настоящем изобретении, должны иметь селективную аффинность в отношении аденозиновых А2А рецепторов из среды различных подтипов аденозиновых рецепторов. Например, предпочтительным является соединение, имеющее более высокую аффинность в отношении аденозиновых A2A рецепторов, чем аффинность в отношении аденозиновых А1 рецепторов. Конкретно, например, предпочтительно соединением является соединение, имеющее 5- кратную или более аффинность, более предпочтительно аффинность большую в 10 или более раз, дополнительно предпочтительно аффинность большую в 50 или более раз и еще более предпочтительно аффинность большую в 100 или более раз, наиболее предпочтительно аффинность в отношении аденозиновых A2A рецепторов большую в 500 или более раз по сравнению с аффинностью в отношении аденозиновых А1 рецепторов (например, по сравнению при Ki величине).
Аффинность может быть определена в соответствии с общепринятым методом, например в соответствии с методом примера испытания 1, приведенного ниже, или методами, описанными в документах [например, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 355(1), p. 59 (1987); Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 355(2), p. 204 (1987); Br. J. Pharmacol. 117(8), p. 1645 (1996) и подобных].
Фармацевтически приемлемые соли соединения (IC) включают, например, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, соли металлов, аммониевые соли, аддитивные соли органических аминов, аддитивные соли аминокислот и подобные. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения (IC) включают, например, соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидро-бромат, нитрат, сульфат и фосфат; соли органических кислот, такие как ацетат, оксалат, малеат, фумарат, цитрат, бензоат и метансульфонат и подобные. Примеры фармацевтически приемлемых солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как натриевая и калиевая соль; соли щелочно-земельных металлов, такие как соль магния и соль кальция; соль алюминия; соль цинка и подобные. Примеры фармацевтически приемлемых аммониевых солей включают соли аммония, тетраметиламмония и подобные. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей органических аминов включают аддитивные соли морфолина, пиперидина или подобные. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей
где R1 представляет метилпиридинил;
R2 представляет тетрагидропиранил;
X представляет атом хлора, брома или подобные.
Конкретно, как показано на приведенной выше схеме, соединение (IC) может быть получено, например, путем взаимодействия соединения (Ia), описанного в WO 2005/063743, предпочтительно с 0,5-5 экв. соединения (Ib) в растворителе, таком как метанол, дихлорметан, хлороформ, толуол, этилаце-тат, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), ^^диметилформамид (ДМФА), ^^диметилацетамид (DMA), пиридин, вода, или их смешанных растворителях и подобных, предпочтительно в присутствии 1-5 экв. конденсирующего агента, такого как 1,3-дициклогексанкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и подобные, если необходимо в присутствии предпочтительно 1-5 экв. моногидрата 1-гидоксибензотриазола (HOBt), 4-диметиламинопиридина (DMAP) и подобных, при температуре от -20°С до температуры кипения используемого растворителя, в течение от 5 мин до 72 ч.
Альтернативно, соединение (IC) может быть также получено, например, путем взаимодействия соединения (Ia), описанного в WO 2005/063743, предпочтительно с 1-10 экв. соединения (IC) без растворителя или в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, толуол, этилацетат, ацето-нитрил, ТГФ, ДМФА, DMA, пиридин и подобные, если необходимо в присутствии предпочтительно 1-10 экв. основания, такого как карбонат калия, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин (DMAP) и подобные, при температуре от -20 до 150°С, в течение от 5 мин до 72 ч.
Соединение (IC) может существовать в виде стереоизомеров, таких как геометрические или оптические изомеры, или таутомеров. Для средства для лечения и/или профилактики тревожных расстройств настоящего изобретения могут использоваться любые возможные изомеры и их смеси, включая изомеры, приведенные выше.
Для получения соли соединения (IC), когда соединение (IC) получают в форме соли, она может быть очищена как таковая. Далее, когда соединение получают в свободной форме, соединение (IC) может быть растворено или суспендировано в подходящем растворителе с последующим добавлением кислоты или основания для образования соли. Затем полученную соль можно выделить и очистить.
Фармакологическое действие соединения (IC) теперь конкретно поясняется с помощью экспериментальных примеров.
Примеры
Пример испытания 1. Связывающее действие аденозинового рецептора. (1) Испытание по связыванию аденозинового рецептора A2A.
Испытание может быть выполнено, например, в соответствии с методом Varani et al. (British Journal of Pharmacology, 117, p. 1693 (1996)).
В частности, рецепторы рекомбинантных аденозиновых A2A рецепторов человека экспрессируют в клетках HEK-293. Клеточные мембраны экспрессирующих рецептор клеток собирают и получают суспензию клеточной мембраны. После разведения буфером гидрохлорида трис-(гидроксиметил)аминометана (Трис HCl) к суспензии клеточной мембраны для связывания рецепторов добавляют меченный тритием 2-[п-(2-карбоксиэтил)фенетиламино]-5'-(N-этилкарбоксамидо)аденозин (3H-CGS21680: 50 ммоль/л) и раствор тестируемого соединения (диметилсульфоксидный раствор тестируемого соединения). После реакции смесь подвергают быстрому фильтрованию с отсасыванием с использованием стекловолокнистой фильтровальной бумаги, и измеряют радиоактивность стекловолокни-стой фильтровальной бумаги. Данным способом можно определить ингибирующую степень тестируемого соединения по связыванию аденозинового A2A рецептора человека (3H-CGS21680 связывание).
Испытание также может быть выполнено в соответствии с методом Bruns et al. (Molecular
Pharmacology, Vol. 29. p. 331, 1986).
В частности, полосатое тело крыс суспендируют в 50 мл охлажденного льдом Трис HCl буфера (50 ммоль/л, рН 7,7) с использованием гомогенизатора Политрон и суспензию центрифугируют. Образующийся в результате осадок повторно суспендируют добавлением к нему Трис HCl буфера (50 ммоль/л) с последующим центрифугированием таким же образом. Образующийся в результате осадок суспендируют в Трис HCl буфере (50 ммоль/л) [содержащем хлорид магния (10 ммоль/л) и адено-зиндезаминазу (0,02 единиц/мг ткани)], получая суспензию ткани с концентрацией 5 мг (влажная мас
са)/мл. Добавляют меченный тритием CGS-21680 (конечная концентрация 6,0 ммоль/л) и раствор тестируемого соединения (диметилсульфоксидный раствор тестируемого соединения, разведенный Трис HCl буфером). Смеси дают выстояться при 25°С в течение 120 мин с последующим быстрым фильтрованием с отсасыванием с использованием стекловолокнистой фильтровальной бумаги, затем сразу промывают охлажденным льдом Трис HCl буфером (50 ммоль/л).
Стекловолокнистую фильтровальную бумагу затем помещают в пузырек и добавляют MicroScinti (PKI). Затем TopCount (PerkinElmer) измеряют радиоактивность, с помощью чего можно определить степень ингибирования связывания аденозинового A2A рецептора (3H-CGS21680 связывание) тестируемым соединением.
Степень ингибирования может быть вычислена с помощью следующего уравнения. [Уравнение 1]
количество связывания в присутствии лекарственные средства-количество
неспефицичного связывания
Степень ]х100
ингибирования <%) ~L общее количество связывания-
количество нвспефицичного связывания
В данном уравнении общее количество связывания относится к скачку радиоактивности 3H-CGS21680 в отсутствие тестируемого соединения. Количество неспецифичного связывания относится к скачку радиоактивности 3H-CGS21680 в присутствии 50 мкмоль/л 5'-N-этилкарбоксамидаденозина (NECA) или 100 мкмоль/л циклопентиладенозина (CPA). Количество связывания в присутствии лекарственного средства относится к скачку радиоактивности 3H-CGS21680 в присутствии тестируемого соединения.
В описанном выше испытании степень ингибирования аденозиновых A2A рецепторов при различных концентрациях тестируемого соединения или его фармацевтически приемлемой соли и концентрация тестируемого соединения, при которой тестируемое соединение ингибирует связывание на 50% (IC50), могут быть вычислены с помощью соответственного регулирования концентрации тестируемого соединения.
Константа ингибирования (Ki величина) тестируемого соединения в отношении связывания адено-зинового А2д рецептора может быть вычислена согласно следующему уравнению.
[Уравнение 2]
Ki=IC50/(l+L/Kd)
где L обозначает концентрацию 3H-CGS21680, используемого в испытании; и Ki представляет собой константу диссоциации 3H-CGS21680, используемого в испытании. Вместо 3H-CGS21680 можно использовать 3Н-5-амино-7-(2-фенилэтил)-2-(2-фурил)пиразоло[4,3-е]-1,2,4-триазоло[1,5-с]пиримидин (3H-SCH58261) и подобные.
(2) Испытание по связыванию аденозинового A2A рецептора.
Константа ингибирования (Ki величина) тестируемого соединения в отношении связывания адено-зинового А2А рецептора может быть вычислена таким же образом, как в (1), с использованием материалов, приведенных ниже.
В частности, используют CHO клеточные мембраны, экспрессирующие А1 рецептор человека и в качестве меченого соединения используют, например, меченный тритием 1,3-дипропил-8-циклопентилксантин (3H-DPCPX). Количество неспецифичного связывания можно определить путем измерения 3H-DPCPX скачка радиоактивности в присутствии, например, 100 мкмоль/л (-)^6-2-фенилизопропиладенозина (R(-)-PIA). Аффинность тестируемого соединения в отношении аденозиновых А1 рецепторов человека может быть определена данным образом.
Альтернативно, например, используют CHO клеточные мембраны, экспрессирующие A1 рецептор крыс (PerkinElraer) и в качестве меченого соединения используют, например, меченный тритием ^-циклогексиладенозин (^-CHA). Для измерения количества неспецифичного связывания измеряют ^-CHA скачок радиоактивности в присутствии, например, 10 мкмоль/л DPCPX, и можно подтвердить аффинность тестируемого соединения в отношении аденозиновых A1 рецепторов крыс.
С помощью приведенных выше испытаний (1) и (2) можно подтвердить селективную аффинность используемого в настоящем изобретении тиазольного производного или его фармацевтически приемлемых солей в отношении аденозиновых A2A рецепторов.
(3) Аффинность соединения (IC) или его фармацевтически приемлемой соли в отношении аденози-новых рецепторов.
Ниже представлены некоторые из примеров аффинности соединения (IC) или его фармацевтически приемлемой соли в отношении аденозиновых A1 рецепторов и аденозиновых А2А рецепторов. Следует отметить, что приведенные ниже результаты испытаний являются результатами, измеренными MDS Pharma Services Inc. в соответствии с предшествующими методами.
*Степень ингибирования для соединения 100 нмоль/л. Приведенное выше испытание подтвердило, что соединение (IC) показывает селективную аффинность в отношении аденозиновых A2A рецепторов.
Пример испытания 2. Действие соединения (IC) или его фармацевтически приемлемой соли в поведенческом испытании на мышах в отношении закапывания или припрятывания стеклянных шариков.
Данное испытание известно в качестве одной из тестовых систем в отношении анксиолитиков (Folia Pharmacologica Japonica, 126, p. 94 (2005)). Поведением, выражающимся в закапывании шариков, является поведение мыши по припрятыванию шариков в расстеленной подстилке, на которую были помещены шарики, и подавляется, без сопровождения двигательным ингибированием, селективными ингибиторами повторного захвата серотонина (SSRI). Поскольку поведение мыши, выражающееся в попытке прикрыть и спрятать безобидные шарики в подстилке, явно похоже на вынужденные действия у пациентов с обсес-сивно-компульсивными расстройствами, которые повторяются, хотя их признают как неблагоразумные, а также, поскольку SSRI являются эффективными в качестве терапевтических лекарственных средств от обсессивно-компульсивных расстройств и по другим причинам, поведение, выражающееся в закапывании шариков, становится в положение животной модели обсессивно-компульсивного расстройства.
В данном исследовании использовали самцов мышей ICR (массой 27,6-42,9 г; Japan SLC, Inc.). Спустя 1 ч после орального введения наполнителя [вода для инъекций (Otsuka Pharmaceutical Faktory), содержащая метилцеллюлозу (МС) при концентрации 0,5% мас./об.; 0,5% мас./об. раствор МС; контрольная группа] или тестируемого соединения (приготовленного в виде суспензии в 0,5% мас./об. растворе МС, для получения концентрации дозы 0,1 мл на 10 г массы тела мыши; группа с введением лекарственного средства) каждую мышь помещали в клетку, в которой 25 стеклянных шариков (18 мм в диаметре) были равномерно распределены на поверхности подстилки (глубиной до 5 см от дна клетки). 30 мин спустя подсчитывали, что больше половины стеклянных шариков было закопано в подстилку. Подсчет проводили при условии, что их не видно.
Действия лекарственного средства выражают как фактически измеренное число спрятанных стеклянных шариков и степень ингибирования, вычисляемую с помощью следующего уравнения: [Уравнение 3]
Когда соединение (IC) вводили в дозе 3 мг/кг, поведение мыши по прятанью шариков значительно тормозилось (% ингибирования: 73,7%).
Поскольку соединение (IC) показало эффект ингибирования в описанном выше испытании, полагают, что соединение (IC), обладающее селективной аффинностью в отношении аденозиновых A2A рецепторов, является полезным при лечении и/или профилактике тревожных расстройств, включая обсессив-но-компульсивные расстройства.
Пример испытания 3. Действие соединения (IC) или его фармацевтически приемлемой соли в испытании по социальному взаимодействию.
Двух отдельно выращенных крыс, имеющих почти одну и ту же массу, помещают в одну и ту же измерительную клетку и проверяют на социальные взаимодействия, такие как сопение или фырканье, преследование и ухаживание, проявляемые этими двумя крысами. Известно, что данные социальные взаимодействия увеличиваются с введением существующих анксиолитиков. Данное испытание считается животной моделью социальной фобии или генерализованных тревожных расстройств, потому что полагают, что внутренне противоречивые социальные окружения двух крыс вызывают стресс (Eur. J. Pharmacol., 408, p. 41 (2000)).
В данном исследовании использовали самцов крыс SD (массой 201,8-285,6 г; Charles River Japan Inc.). В день оценки поведения крысам давали освоиться для опыта за 4 ча до начала эксперимента. Спустя 60 мин после орального введения наполнителя (0,5% мас./об. раствор МС) или тестируемого соединения (приготовленного в виде суспензии в 0,5% мас./об. растворе МС, для получения концентрации дозы 0,5 мл на 100 г массы тела крысы) двум крысам позволяли встретиться друг с другом в акриловом ящике (50х50х50 см). Сразу после встречи (время взаимодействия между крысами) с помощью секундомера измеряли общее время поведений по социальному взаимодействию (фырканье, преследование, ухаживание и подобные) во время наблюдения в течение 10 мин.
Когда соединение (IC) вводили в дозе 0,3 мг/кг, время взаимодействия между крысами значительно увеличивалось (119,3±9,0 с против 85,2±7,6 с для случая с обработкой наполнителем, Р=0,01545, Dunnett тест). Самопроизвольная активность также значительно увеличивалась (подсчитанное число 12922,7±646,8 против подсчитанного числа 8635,3±506,4 для случая обработки наполнителем, Р <0,001, Dunnett тест).
Поскольку соединение (IC) проявило эффект в описанном выше испытании, полагают, что соединение (IC), обладающее селективной аффинностью в отношении аденозиновых А2А рецепторов, является полезным при лечении и/или профилактике тревожных расстройств, включая социофобию и/или генерализованные тревожные расстройства.
Пример испытания 4. Действие соединения (IC) или его фармацевтически приемлемой соли на вызываемое лекарственным средством проявляющее тревогу поведение с испытанием по социальному взаимодействию крыс.
С использованием способа примера испытания 4 проверяли действие соединения на проявление тревоги, вызываемой введением анксиогенного вещества. Yohimbine (иохимбин, коринин, афродин и др.) (антагонист адреналинового а2 рецептора) известен как одно из анксиогенных веществ. Считается, что гиперактивность клеток голубого пятна в мозге, которая сопровождает а2 рецепторное антагонизирую-щее действие, способствует вызывающему тревогу действию иохимбина. Сообщалось, что симптомы тревоги, которые развиваются с введением иохимбина здоровым лицам, сходны с паническими расстройствами, в патофизиологии которых считается, что широко вовлечена аномальная активность клеток голубого пятна в мозге. По этой причине считают, что вызываемая иохимбином тревога является моделью, хорошо отражающей симптомы тревоги (например, панические расстройства), которые сопровождают аномальную активность клеток голубоватого пятна в мозге.
Между тем, гидрохлорид метахлорфенилпиперадина (mCPP) является анксиогенным веществом, обладающим 5-НТ2 рецептор стимулирующим действием. Сообщалось, что mCPP вызывает симптомы тревоги у здоровых субъектов и усугубляет у людей генерализованное тревожное расстройство. Ответная реакция проявления mCPP-вызываемой тревоги является экспериментальной моделью, которая хорошо отражает тревогу или беспокойство (например, генерализованное тревожное расстройство), вызываемое аномальной сигнализацией особенно через 5-НТ2 рецепторы.
Сначала проверяли действие на вызываемую иохимбином тревогу.
В группе, получающей наполнитель (0,5% мас./об. раствора МС), вводимый за 30 мин до измерения, наблюдаемое среднее время взаимодействия между крысами составляло 90,6±7,1 с. В противоположность этому, в группе, получающей иохимбин, вводимый за 30 мин до измерения (приготовленный растворением в 0,5% мас./об. растворе МС для получения концентрации дозы 0,25 мл на 100 г массы тела крысы, и орально вводимый в дозе 5 мг/кг), время взаимодействия между крысами значительно снижалось (57,6±3,4 с, Р=0,0010, Aspin-Welch испытание). Когда соединение (IC) (приготовленное в виде суспензии в 0,5% мас./об. раствора МС для получения концентрации дозы 0,25 мл на 100 г массы тела крысы) вводили в дозе 0,03 мг/кг за 30 мин до введения иохимбина, снижение описанного выше времени взаимодействия иохимбином (5 мг/кг) значительно улучшалось (0,03 мг/кг: 90,3±5,0 с, Р=0,00019, Steel тест).
Затем проверяли действие на mCPP-вызываемую тревогу. В группе, получающей наполнитель (0,5% мас./об. раствор МС, вводимый орально в количестве 0,25 мл на 100 г массы тела крысы), вводимый за 30 мин до измерения, наблюдаемое среднее время взаимодействия между крысами составляло 83,4±5,1 с. В противоположность этому, в группе, получающей mCPP, вводимый за 30 мин до измерения (приготовленный растворением в 0,5% мас./об. растворе МС для получения концентрации дозы 0,25 мл на 100 г массы тела крысы, и орально вводимый в дозе 0,5 мг/кг), время взаимодействия между крысами значительно снижалось (32,5±3,6 с, Р <0,001, t-тест Стьюдента). Когда соединение (IC) (суспензия в 0,5% мас./об. растворе МС для получения концентрации дозы 0,25 мл на 100 г массы тела крысы) вводили в дозе 0,3 мг/кг за 30 мин до введения mCPP, снижение описанного выше времени взаимодействия с помощью mCPP (0,5 мг/кг) значительно улучшалось (0,03 мг/кг: 62,4±6,9 с, Р <0,001, тест Даннета).
Поскольку соединение (IC) проявило эффект в описанном выше испытании, полагают, что соединение (IC), обладающее селективной аффинностью в отношении аденозиновых A2A рецепторов, является полезным при лечении и/или профилактике тревожных расстройств, вызываемых лекарственным средством. Полагают также, что соединение (IC), обладающее селективной аффинностью в отношении адено
зиновых А2А рецепторов, является полезным при лечении и/или профилактике тревожных расстройств, включая панические расстройства и генерализованные тревожные расстройства.
Пример испытания 5. Действие соединения (IC) или его фармацевтически приемлемой соли на Vogel конфликт в испытании на крысах.
Данное испытание заключается в измерении количественного учета питья (число шоковых ударов во время питья), когда к лишенной воды крысе применяют электрический шок, каждый раз, когда крыса пьет воду. При данном условии считается, что вводится состояние противоречия между мотивацией к питью (положительный усиливающий фактор) и отвращением к получению электрического шока (отрицательный усиливающий фактор, наказание). Когда крысе вводят анксиолитики, тревога по поводу стимулов наказания подавляется, и наблюдается поведение, проявляющееся в попытке принять положительный усилитель. Данное испытание считают животной моделью генерализованных тревожных расстройств (Folia Pharmacologica Japonica, 115, p. 5 (2005), Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology,
9, p. 2389 (2006)).
В данном исследовании использовали самцов крыс Wistar (массой 148,4-211,7 г; Japan SLC, Inc.) и действующее экспериментальное устройство. Камера состояла из звуконепроницаемого бокса и опытной клетки (25х30х25 см), генератора шоковых ударов, управляющего устройства, сенсора лизания и PC системы анализа, помещенной в звуконепроницаемый бокс. Опытная клетка имеет 20 решеток в полу и металлическое сопло на внутренней стенке. Через сопло крысам давали свободный доступ к питьевой воде. Между решетками в полу и металлическим соплом в опытной клетке пропускали слабый электрический ток. Проводимость тока при лизании (питье) детектировали сенсором и измеряли через управляющее устройство с использованием PC системы анализа. Электрический ток генерировали с использованием генератора шоковых ударов между решетками пола и металлическим соплом в опытной клетке для сообщения крысам электрического шока. Крысы осваивались в опытной клетке в течение 10 мин, затем их переносили в жилую клетку и лишали воды. По истечении 24 ч животных помещали в опытную клетку, давали свободный доступ к питьевой воде в течение 5 мин (без электрошока), снова переносили в жилую клетку и лишали воды. По истечении 24 ч животным давали свободный доступ к питьевой воде в течение 5 мин в опытной клетке (предварительная лекарственная сессия без электрошока). Двадцать лизаний через сопло считали как одну питьевую ответную реакцию, и определяли частоту питья (учет питья) (предварительная величина). Через 60 мин после предварительной лекарственной сессии вводили орально наполнитель (0,5% мас./об. раствор МС) или тестируемое соединение (суспензия в 0,5% мас./об. растворе МС, приготовленная для получения концентрации дозы 0,5 мл на 100 г массы тела крысы), через 60 мин после введения опыт проводили в течение 5 мин (сессия опыта с наказанием, с электрошоком). В сессии опыта с наказанием животным наносили электрический шок в 0,16 мА, 0,2 с/шоковый удар, между решеткой пола и питьевым соплом после каждого 20-го лизания при питье крысы (питье с наказанием). Животных, которые не пили воду, исключали из оценки и учет питья только у животных, которые находились в состоянии противоречия, усредняли и сравнивали.
В опытной сессии с наказанием учет питья снижался под действием электрического шока по сравнению с питьем в предварительной лекарственной сессии (предварительная лекарственная сессия: 26,7±1,2 раз, группа с обработкой наполнителем: 6,1±0,8 раз). Когда соединение (IC) вводили в дозе 0,03 мг/кг, число полученных электрических шоковых ударов значительно увеличивал питьевые движения (12,7±1,7 раз, Р=0,003846, Steel-тест).
Поскольку соединение (IC) проявило эффект в описанном выше испытании, полагают, что соединение (IC), обладающее селективной аффинностью в отношении аденозиновых A2A рецепторов, является полезным при лечении и/или профилактике тревожных расстройств, включая генерализованные тревожные расстройства.
Пример испытания 6. Действие соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли в испытании на крысах на приподнятом крестообразном лабиринте.
В данном испытании возникает конфликт между исследовательским побуждением грызунов и природным отвращением к светлым открытым новым пространствам (открытые рычаги или кронштейны), соответственно, сообщалось, что лекарственные средства, обладающие активностью против тревоги, увеличивают время, проводимое на открытых кронштейнах, и числом входов (проходов) на открытые кронштейны, в то время как анксиогенное вещество уменьшает данные параметры (Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, 9, p. 2389 (2006). Считается, что данное испытание является животной моделью генерализованных тревожных расстройств (Folia Pharmacologica Japonica, 115, p. 5 (2005), Japanese Journal of Clinical Psychopharmacology, 9, p. 2389 (2006)).
В данном исследовании использовали самцов крыс SD (массой 133,8-260,2 г; Charles River Japan Inc.). Использовали устройство, в котором перпендикулярно пересекаются два открытых кронштейна (50х 10 см), расположенных по одной и той же линии от 10 см2 центральной площади, и два огороженных кронштейна (50х10 см), окруженных стенкой высотой 40 см. Через 60 мин после орального введения наполнителя (0,5% мас./об. раствор МС) или тестируемого соединения (суспензия в 0,5% мас./об. растворе МС, приготовленная для получения концентрации дозы 0,5 мл на 100 г массы тела крысы) каждую
крысу помещали в центр приподнятого крестообразного лабиринта, головой, обращенной в сторону огороженного кронштейна, и сразу в течение 5 мин наблюдали за поведением. Поведение крысы в лабиринте регистрировали с помощью цифровой видеокамеры, установленной на потолке лаборатории. С использованием программного обеспечения для анализа определяли проведенное время и число проходов на открытые кронштейны, огороженные кронштейны и центральную платформу, и пройденное расстояние. Для оценки влияния, оказываемого тестируемым соединением, определяли время, проведенное на открытых кронштейнах, процент проходов на открытые кронштейны (отношение числа проходов на открытые кронштейны к общему числу проходов на открытые и огороженные кронштейны) и общее расстояние, пройденное в лабиринте, в течение периода мониторинга.
Время, проведенное на открытых кронштейнах, процент проходов на открытый кронштейн и общее расстояние, пройденное в лабиринте при введении крысам наполнителя, составляли 21,6±7,4 с, 15,5±3,0% и 2521,97±95,34 см соответственно. Когда вводили соединение (IC) в дозе 0,1 мг/кг, это значительно увеличивало время, проведенное на открытых кронштейнах, и процент проходов на открытый кронштейн (проведенное время: 61,6±10,9 с, Р=0,01687, процент: 33,4±6,3%, Р=0,04759, Steel тест). Соединение (IC) не оказывало влияния на общее расстояние, пройденное в лабиринте (2414,83±102,13 см).
Поскольку соединение (IC) проявило эффект в описанном выше испытании, полагают, что соединение (IC), обладающее селективной аффинностью в отношении аденозиновых A2A рецепторов, является полезным при лечении и/или профилактике тревожных расстройств, включая генерализованные тревожные расстройства.
Пример испытания 7. Действие соединения (IC) или его фармацевтически приемлемой соли на обусловленный страхом стресс (CFS) в испытании на крысах.
В данном испытании (Folia Pharmacologica Japonica, 113, p.113 (1999)) можно измерить влияние физиологического стресса на живые организмы как поведенческое подавление (реакция оцепенения) или гиперактивность автономной нервной системы (увеличение респираторной степени и кровяного давления).
В данном исследовании использовали самцов крыс SD (массой 140,2-320,0 г; Charles River Japan Inc.) и вытекающую из контекста тестовую систему познания. Экспериментальное устройство составляли из звуконепроницаемого бокса и опытной клетки (20х 20х25 см), генератора шоковых ударов, регулятора, наружного монитора и PC системы анализа, которые помещали в звуконепроницаемый бокс. Опытная клетка имеет на полу полоски из нержавеющей стали с интервалами 1 см. Скремблированный электрический ток генерировали из генератора шоковых ударов с использованием команды специальной программы. Внутреннюю сторону звуконепроницаемого бокса оборудовали громкоговорителем. С использованием команды специальной программы через регулятор генерировали звук зуммера в 65 дБ. Поведение животного внутри опытной клетки регистрировали с помощью CCD камеры, которую устанавливали на потолке звуконепроницаемого бокса. Лишение подвижности или сковывание, продолжающееся в течение по меньшей мере 2 с, определяли как оцепенение. Процент поведения с оцепенением определяли по соотношению (время оцепенения/время испытания)х 100. Подготовку проведения опытов проводили в условиях, показанных ниже. Каждую крысу помещали в клетку на 5 мин, и она получала электрический шок (0,3 мАх5 с) от решеток пола всего шесть раз (60, 90, 120, 150, 180 и 210 с). От 5 с до каждого электрического шока генерировали звук зуммера (10 кГц, 65 дБ) в течение 10 с. Опыты по удерживанию проводили в условиях, показанных ниже. На следующий день после подготовки, спустя 60 мин после введения наполнителя (0,5% мас./об. раствор МС) или тестируемого соединения (суспензия в 0,5% мас./об. растворе МС, приготовленная для получения концентрации дозы 0,5 мл на 100 г массы тела крысы), крысу помещали в опытную клетку на 5 мин. В соответствии с таким же графиком, что и в предыдущий день, шесть раз генерировали только звук зуммера и измеряли длительность поведения с оцепенением. 5-минутный период испытания подразделяли на предварительный тональный период (0-1 мин) от момента непосредственно после подвергания действию условий окружающей среды в испытании до генерирования звука зуммера, период с тоном (1-4 мин) в течение генерирования зуммера и посттональный период (4-5 мин) после генерирования звука зуммера. Сравнивали процент поведения с оцепенением в течение данных периодов.
Введение соединения (IC) в дозе 0,3 мг/кг значительно снижало процент поведения с оцепенением в период с тоном (группа с обработкой наполнителем): 90,2±2,6 с, группа с обработкой соединением: 57,1±9,9 с, Р=0,02867, Steel тест). Соединение (IC) также значительно снижало процент поведения с оцепенением также в посттональный период (группа с обработкой наполнителем: 59,8±9,6 с, группа с обработкой соединением: 23,4±8,1 с, Р=0,01559, тест Даннетта).
Поэтому полагают, что соединение (IC), обладающее селективной аффинностью в отношении аде-нозиновых A2A рецепторов, является полезным при лечении и/или профилактике тревожных расстройств, включая вызываемые физиологическим стрессом тревожные расстройства (посттравматические стрессовые расстройства).
Хотя соединение (IC) или его фармацевтически приемлемая соль могут вводиться отдельно как таковые, как правило, их предпочтительно обеспечивают в форме различных фармацевтических препара
тов. Такие фармацевтические препараты можно использовать для животных и человека.
Фармацевтический препарат может содержать в качестве активного ингредиента соединение (IC) или его фармацевтически приемлемую соль или отдельно, или в смеси с любым другим терапевтически активным ингредиентом. Кроме того, данные фармацевтические препараты получают смешением активного ингредиента с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (например, разбавителями, растворителями, эксципиентами или подобными) с последующим подверганием смеси любому методу, известному в области фармацевтических средств.
Что касается способа введения, для лечения предпочтительно выбирать наиболее эффективный способ введения. Примеры способов введения включают оральное введение и парентеральное введение, например, такое как внутривенное или трансдермальное введение и подобные.
Примеры дозированных форм включают таблетки, инъецируемые препараты, наружные препараты и подобные.
Подходящие дозированные формы для орального введения, например таблетки, могут быть приготовлены с использованием эксципиентов, таких как лактоза, дезинтегрирующих агентов, таких как крахмал, лубрикантов, таких как стеарат магния, или связующих, таких как гидроксипропилцеллюлоза, или подобные.
Подходящие дозированные формы для парентерального введения, например инъекционные препараты, могут быть приготовлены с использованием разбавителей или растворителей, таких как физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы или подобных.
Дозированные формы для препаратов для наружного применения особо не ограничиваются, и они могут включать, например, мазь, крем, линимент, лосьон, катаплазма, пластырь, ленту и подобные. Например, мазь, крем и подобные могут быть получены, например, путем растворения или смешения-диспергирования активного ингредиента в основе, такой как вазелин и подобные.
Доза и частота введения соединения (IC) или его фармацевтически приемлемой соли варьируют в зависимости от формы введения, возраста и массы тела пациентов, свойств или тяжести симптомов, подвергаемых лечению, и подобных. Для обычного орального введения взрослому вводят от одного до нескольких раз в день 0,001-1000 мг, предпочтительно 0,05-100 мг. Для парентерального введения, такого как внутривенное и подобные, обычно взрослому вводят от одного до нескольких раз в день 0,001-1000 мг, предпочтительно 0,01-100 мг. Для трансдермального введения применяют обычно от одного до нескольких раз в день наружный препарат, содержащий 0,001-10% соединения (IC) или его фармацевтически приемлемой соли. Однако приведенные дозы и частоты введения варьируют в зависимости от указанных выше различных условий.
В качестве средства для лечения и/или профилактики тревожных расстройств также может быть использована комбинация соединения (IC) или его фармацевтически приемлемой соли и одного или более других фармацевтических компонентов.
Примеры другого фармацевтического компонента, используемого в комбинации, включают другие лекарственные средства, обладающие противотревожным действием, например ингибиторы повторного захвата триптамина, такие как буспирон, сертралин, пароксетин, нефазодон, флуоксетин и подобные; GABA рецепторные агонисты, такие как бензодиазепин и подобные (например, диазепам, толизопам, алпразолам, флутопразепам и подобные; антагонисты фактора высвобождения кортикотропина, такие как пивагабин и подобные; МАО ингибиторы, такие как амисульприд и подобные; и подобные.
Когда соединение (IC) или его фармацевтически приемлемая соль используется в комбинации с указанным выше другим фармацевтическим компонентом, соединение (IC) или его фармацевтически приемлемая соль и другой фармацевтический компонент могут вводиться пациенту, нуждающемуся в этом, в виде одного препарата или комбинации многих препаратов, пока данные компоненты могут быть составлены в виде препаратов, и предпочтительна комбинация двух или более препаратов. Кроме того, когда соединение (IC) или его фармацевтически приемлемая соль и другой фармацевтический компонент используется или вводится в виде комбинации многих препаратов, данные препараты можно использовать или вводить одновременно или раздельно с интервалами.
Когда соединение (IC) или его фармацевтически приемлемая соль и другой фармацевтический компонент вводятся в виде комбинации многих препаратов, например первый компонент (а), содержащий соединение (IC) или его фармацевтически приемлемую соль, и второй компонент (b), содержащий другой фармацевтический компонент(ы), составляются в препарат отдельно и собираются в набор. С использованием набора каждый компонент может вводиться одному и тому же субъекту одним и тем же способом или разными способами одновременно или раздельно с интервалом.
В качестве набора используется, например, набор, включающий содержимое и два или более контейнера (например, пузырьков, пакетиков и пр.), материал которых, форма и т.д. особо не ограничиваются, пока контейнеры не вызывают разрушение компонентов, которые составляют содержимое, вследствие внешней температуры, или свет не вызывает выделение химических компонентов из контейнеров во время хранения, и имеют форму, которая делает возможным введение, указанных выше, первого и второго компонентов, которые составляют содержимое, отдельными способами введения (например, тру
бочки или тюбики и т.д.) или одним и тем же способом. Их конкретные примеры включают наборы таблеток, инъекционные наборы и подобные.
Далее настоящее изобретение более конкретно описывается с помощью примеров. Следует отметить, однако, что объем настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами.
Пример 1.
Таблетки, имеющие следующие составы, получают согласно общепринятым методам. Соединение (IA) (40 г), лактозу (286,8 г) и картофельный крахмал (60 мг) смешивают и затем добавляют 10% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (120 г). Полученную смесь перемешивают согласно общепринятым методам, гранулируют и сушат с образованием гранул для таблетирования. После добавления 1,2 г стеа-рата магния с последующим перемешиванием смесь подвергают штампованию с помощью таблетирую-щей машины, имеющей пробойник размером 8 мм в диаметре (Модель RT-15; Kikusui), с получением таблеток (содержащих 20 мг активного ингредиента на таблетку).
Таблица 2
Пример 2.
Таблетки, имеющие следующий состав получают таким же способом, как в примере 1.
Таблица 3
Состав
20 мг 143,4 мг
картофельный крахмал 30 мг
гидроксипропилцеллюлоза 6 мг
стеарат магния 0,6 мг
200 мг
Пример 3.
Инъекции, имеющие следующий состав, получают согласно общепринятому методу. Соединение (IA) (1 г) добавляют к дистиллированной воде для инъекций с последующим перемешиванием. После доведения смеси до рН 7 путем добавления к ней хлористоводородной кислоты и водного раствора гид-роксида натрия, общий объем доводили до 1000 мл дистиллированной водой для инъекций. Полученную смесь в стерильных условиях загружают в стеклянные ампулы 2-мл порциями для получения инъекций (содержащих 2 мг активного ингредиента на ампулу).
Таблица 4
Состав
соединение (IA)
соляная кислота
водный раствор гидроксида натрия
дистиллированная вода для инъекций 2 мг
соответствующее количество
соответствующее количество соответствующее количество
2, 00 мл
Пример 4.
Таким же способом, как в примере 3, получают инъекцию, имеющую следующий состав.
Таблица 5
Состав
соединение (1С)
соляная кислота
водный раствор гидроксида натрия
дистиллированная вода для инъекций 2 мг
соответствующее количество соответствующее количество соответствующее количество
2,00 мл
Ссылочный пример 1.
Соединение (IC) получали согласно способу, описанному в WO 2005/063743.
Промышленная применимость
Настоящее изобретение может использоваться для лечения и/или профилактики тревожных расстройств, таких как паническое расстройство, агорафобия, обсессивно-компульсивное расстройство, со-циофобия, посттравматическое стрессовое расстройство, частная фобия, генерализованное тревожное расстройство или подобные.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения и/или предотвращения тревожного расстройства, включающий введение эффективного количества производного тиазола, представленного формулой (1С)
или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, где тревожным расстройством является паническое расстройство, агорафобия, об-сессивно-компульсивное расстройство, социофобия, посттравматическое стрессовое расстройство, частная фобия или генерализованное тревожное расстройство.
3. Применение производного тиазола, представленного формулой (1С)
или его фармацевтически приемлемой соли для производства средства для лечения и/или профилактики тревожного расстройства.
4. Применение по п.3, где тревожным расстройством является паническое расстройство, агорафобия, обсессивно-компульсивное расстройство, социофобия, посттравматическое стрессовое расстройство, частная фобия или генерализованное тревожное расстройство.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023728
- 1 -
023728
- 1 -
023728
- 1 -
023728
- 1 -
023728
- 1 -
023728
- 1 -
023728
- 4 -
023728
- 12 -
023728
- 12 -
023728
- 12 -
023728
- 12 -
023728
- 13 -
023728
- 13 -