EA 023716B1 20160729 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2016\PDF/023716 Полный текст описания [**] EA201491719 20130315 Регистрационный номер и дата заявки US61/612,727 20120319 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок IB2013/052092 Номер международной заявки (PCT) WO2013/140319 20130926 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21607 Номер бюллетеня [**] КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА СУКЦИНАТА Название документа [8] C07D471/10, [8] A61K 31/438, [8] A61P 11/00, [8] A61P 35/00 Индексы МПК [GB] Хаушэм Кэтрин, [CH] Линденберг Кристиан, [CH] Перлберг Анетт, [CH] Туфилли Никола Сведения об авторах [CH] НОВАРТИС АГ Сведения о патентообладателях [CH] НОВАРТИС АГ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000023716b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Кристаллическая форма сукцината дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты формулы представляющая собой форму С, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, включающей 4 или большее значений угла 2-тета, выбранных из группы, включающей 7,0° ±0,2, 10,6° ±0,2, 14,3° ±0,2, 18,2° ±0,2, 18,6° ±0,2, 19,2° ±0,2, 21,2° ±0,2, 21,8° ±0,2, 24,7° ±0,2, 29,0° ±0,2 и 31,5° ±0,2, при температуре, равной 21-26°С.

2. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, включающей 6 или более значений угла 2-тета, выбранных из группы, включающей 7,0° ±0,2, 10,6° ±0,2, 14,3° ±0,2, 18,2° ±0,2, 18,6° ±0,2, 19,2° ±0,2, 21,2° ±0,2, 21,8° ±0,2, 24,7° ±0,2, 29,0° ±0,2 и 31,5° ±0,2, при температуре, равной 21-26°С.

3. Кристаллическая форма по п.1, для которой порошковая рентгенограмма является, по существу, (в основном) такой же, как порошковая рентгенограмма, приведенная на фиг. 7.

4. Кристаллическая форма по п.1, для которой полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии термограмма является, по существу, (в основном) такой же, как приведенная на фиг. 8.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель для лечения респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких.

6. Фармацевтическая композиция по п.5 в комбинации с одним или более дополнительных активных ингредиентов.

7. Фармацевтическая композиция по п.5 или 6, которая находится в пригодной для ингаляции форме.

8. Кристаллическая форма по любому из пп.1-4, предназначенная для применения для лечения респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких.

9. Применение кристаллической формы по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких.

10. Способ лечения респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту эффективного количества кристаллической формы по любому из пп.1-4.

11. Устройство для ингаляции BREEZHALER ®, которое содержит кристаллическую форму по любому из пп.1-4 и приспособлено для ее доставки путем введения в легкие.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Кристаллическая форма сукцината дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты формулы представляющая собой форму С, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, включающей 4 или большее значений угла 2-тета, выбранных из группы, включающей 7,0° ±0,2, 10,6° ±0,2, 14,3° ±0,2, 18,2° ±0,2, 18,6° ±0,2, 19,2° ±0,2, 21,2° ±0,2, 21,8° ±0,2, 24,7° ±0,2, 29,0° ±0,2 и 31,5° ±0,2, при температуре, равной 21-26°С.

2. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, включающей 6 или более значений угла 2-тета, выбранных из группы, включающей 7,0° ±0,2, 10,6° ±0,2, 14,3° ±0,2, 18,2° ±0,2, 18,6° ±0,2, 19,2° ±0,2, 21,2° ±0,2, 21,8° ±0,2, 24,7° ±0,2, 29,0° ±0,2 и 31,5° ±0,2, при температуре, равной 21-26°С.

3. Кристаллическая форма по п.1, для которой порошковая рентгенограмма является, по существу, (в основном) такой же, как порошковая рентгенограмма, приведенная на фиг. 7.

4. Кристаллическая форма по п.1, для которой полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии термограмма является, по существу, (в основном) такой же, как приведенная на фиг. 8.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель для лечения респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких.

6. Фармацевтическая композиция по п.5 в комбинации с одним или более дополнительных активных ингредиентов.

7. Фармацевтическая композиция по п.5 или 6, которая находится в пригодной для ингаляции форме.

8. Кристаллическая форма по любому из пп.1-4, предназначенная для применения для лечения респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких.

9. Применение кристаллической формы по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких.

10. Способ лечения респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту эффективного количества кристаллической формы по любому из пп.1-4.

11. Устройство для ингаляции BREEZHALER ®, которое содержит кристаллическую форму по любому из пп.1-4 и приспособлено для ее доставки путем введения в легкие.


Евразийское 023716 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201491719
(22) Дата подачи заявки 2013.03.15
(51) Int. Cl.
C07D 471/10 (2006.01) A61K31/438 (2006.01) A61P11/00 (2006.01) A61P35/00 (2006.01)
(54) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА СУКЦИНАТА
(31) 61/612,727 (56) WO-A1-2012035158
(32) 2012.03.19 WO-A2-2009074575
(33) US
(43) 2015.01.30
(86) PCT/IB2013/052092
(87) WO 2013/140319 2013.09.26
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
НОВАРТИС АГ (CH)
(72) Изобретатель:
Хаушэм Кэтрин (GB), Линденберг Кристиан, Перлберг Анетт, Туфилли Никола (CH)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Изобретение относится к новой кристаллической форме сукцината блокатора эпителиальных натриевых каналов (ENaC), дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты, к фармацевтическим композициям, содержащим указанную кристаллическую форму, к применению указанной кристаллической формы и фармацевтических композиций и к способам получения указанной кристаллической формы.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме сукцината блокатора эпителиальных натриевых каналов (ENaC), дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)про-пионовой кислоты, к фармацевтическим композициям, содержащим указанную кристаллическую форму, к применению указанной кристаллической формы и фармацевтических композиций и к способам получения указанной кристаллической формы.
Уровень техники
В публикации заявки на международный патент WO 2012/035158 (РСТ/ЕР 2011/066151) раскрыты способы получения блокатора ENaC, дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)про-пионовой кислоты и его сукцината.
Заболевания, опосредуемые блокированием эпителиальных натриевых каналов, включают заболевания, связанные с регулированием объемов жидкостей, проходящих через эпителиальные мембраны. Например, объем жидкости на поверхности дыхательных путей является ключевым регулятором муко-цилиарного клиренса и поддержания легких в здоровом состоянии. Блокирование эпителиальных натриевых каналов будет стимулировать накопление жидкости со стороны слизистой оболочки эпителия дыхательных путей и тем самым стимулировать удаление слизи и предупреждать накопление слизи и мокроты на тканях дыхательных путей (включая легочные дыхательные пути). Такие заболевания включают респираторные заболевания, такие как муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких. Заболевания, опосредуемые блокированием эпителиальных натриевых каналов, также включают заболевания, не являющиеся респираторными, которые связаны с аномальной регуляцией жидкости, проходящей через эпителий, возможно, включающие аномальную физиологию жидкостей, находящихся на поверхности и защищающих поверхность, например ксеростомию (сухость во рту) или сухой кератоконъюнктивит (сухой кератит). Кроме того, блокирование эпителиальных натриевых каналов в почках можно использовать для стимулирования диуреза и тем самым проявления гипотензивного эффекта.
Описание чертежей
На фиг. 1 приведена порошковая рентгенограмма, полученная для формы А (пример 3) и снятая на дифрактометре Bruker(tm) D8 с использованием излучения CuKa (Х=1,5418 А).
На фиг. 2 приведена полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) термограмма формы А (пример 3) и ее регистрировали с помощью прибора Perkin Elmer Diamond DSC с алюминиевым тиглем (Perkin Elmer, type BO14-3018); скорость нагревания 20 К/мин, диапазон температуры от 30 до 250°С.
На фиг. 3 приведен инфракрасный спектр формы А (пример 3) и его регистрировали с помощью прибора Bruker Alpha в режиме нарушенного полного отражения (НПО). При измерении использовали следующие параметры: диапазон 400-4000 см-1, разрешение 2 см-1, 64 сканирования, скорость 7,5 кГц, аподизация: по Блэкману-Харрису, 3-членная.
На фиг. 4 приведена порошковая рентгенограмма, полученная для формы А (пример 1, 2) и снятая на дифрактометре Bruker(tm) D8 с использованием излучения CuKa (Х=1,5418 А).
На фиг. 5 приведена полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) термограмма формы А (пример 1, 2) и ее регистрировали с помощью прибора Perkin Elmer Diamond DSC с алюминиевым тиглем (Perkin Elmer, type BO14-3018); скорость нагревания 20 К/мин, диапазон температуры от 30 до 250°С.
На фиг. 6 приведена порошковая рентгенограмма, полученная для формы В (пример 4, 5, 6, 7) и снятая на дифрактометре Bruker(tm) D8 с использованием излучения CuKa (Х=1,5418 А).
На фиг. 7 приведена порошковая рентгенограмма, полученная для формы С (пример 10) и снятая на дифрактометре Bruker(tm) D8 с использованием излучения CuKa (Х=1,5418 А).
На фиг. 8 приведена полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) термограмма формы С (пример 10) и ее регистрировали с помощью прибора Perkin Elmer Diamond DSC с алюминиевым тиглем (Perkin Elmer, type BO14-3018); скорость нагревания 20 К/мин, диапазон температуры от 30 до 250°С.
На фиг. 9 приведен инфракрасный спектр формы С (пример 10) и его регистрировали с помощью прибора Bruker Alpha в режиме нарушенного полного отражения (НПО). При измерении использовали следующие параметры: диапазон 400-4000 см-1, разрешение 2 см-1, 64 сканирования, скорость 7,5 кГц, аподизация: по Блэкману-Харрису, 3-членная.
На фиг. 10 приведена порошковая рентгенограмма, полученная для формы С (пример 8, 9) и снятая на дифрактометре Bruker(tm) D8 с использованием излучения CuKa (Х=1,5418 А).
На фиг. 11 приведена полученная с помощью ДСК термограмма формы С (пример 8, 9) и ее регистрировали с помощью прибора Perkin Elmer Diamond DSC с алюминиевым тиглем (Perkin Elmer, type
BO14-3018); скорость нагревания 20 К/мин, диапазон температуры от 30 до 250°С.
Описание вариантов осуществления
Раскрыты три полиморфные формы (формы А, В и С) сукцината блокатора ENaC, дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро-[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбо-нил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты:янтарная кислота=1:1). Способы получения формы А и В описаны в публикации заявки на международный патент WO 2012/035158 (РСТ/ЕР 2011/066151).
Следовательно, первым объектом настоящего изобретения является кристаллическая форма сукцината дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты формулы
представляющая собой форму С.
В одном варианте осуществления первого объекта кристаллическая форма, по существу, (в основном) состоит из формы С.
В другом варианте осуществления первого объекта кристаллическая форма включает форму С, где указанная форма С находится, по существу, (в основном) в чистом виде.
В другом варианте осуществления первого объекта кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей 4 или более значений угла 2-тета, выбранных из группы, включающей 7,0°±0,2, 10,6°±0,2, 14,3°±0,2, 18,2°±0,2, 18,6°±0,2, 19,2°±0,2, 21,2°±0,2, 21,8°±0,2, 24,7°±0,2, 29,0°±0,2 и 31,5°±0,2, при температуре, равной 21-26°С.
В другом варианте осуществления первого объекта кристаллическая форма характеризуется порошковой рентгенограммой, содержащей 6 или более значений угла 2-тета, выбранных из группы, включающей 7,0°±0,2, 10,6°±0,2, 14,3°±0,2, 18,2°±0,2, 18,6°±0,2, 19,2°±0,2, 21,2°±0,2, 21,8°0,2, 24,7°±0,2, 29,0°±0,2 и 31,5°±0,2, при температуре, равной 21-26°С.
В другом варианте осуществления первого объекта кристаллическая форма обладает порошковой рентгенограммой, которая является в основном такой же, как порошковая рентгенограмма, приведенная на фиг. 7.
В другом варианте осуществления первого объекта кристаллическая форма обладает полученной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии термограммой, которая является в основном такой же, как приведенная на фиг. 8.
При использовании в настоящем изобретении термины "по существу" и "в основном чистая" применительно к конкретной полиморфной форме означают, что полиморфная форма содержит менее 10, предпочтительно менее 5, более предпочтительно менее 3, наиболее предпочтительно менее 1 мас.% любых других физических форм (полиморфных форм) соединения.
При использовании в настоящем изобретении "полиморфная форма" означает кристаллические формы, обладающие одинаковым химическим составом, но разными расположениями в пространстве молекул, атомов и/или ионов, образующих кристалл.
В настоящем описании и в приведенной ниже формуле изобретения, если из контекста не следует иное, термин "включает" и его варианты, такие как "включающий" или "включая", следует понимать, как означающий включение указанного целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа или стадии или группы целых чисел или стадий.
При использовании в настоящем изобретении термин "кристаллическая форма, предлагаемая в настоящем изобретении" означает кристаллическую форму, определенную в первом объекте или в любом варианте осуществления первого объекта.
Вторым объектом является фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму, соответствующую первому объекту или любому варианту осуществления первого объекта, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В одном варианте осуществления второго объекта форма С находится, по существу, (в основном) в чистом виде.
В другом варианте осуществления второго объекта фармацевтическая композиция находится в пригодной для вдыхания форме.
Третьим объектом является фармацевтическая композиция, соответствующая второму объекту или варианту осуществления второго объекта, в комбинации с одним или большим количеством дополнительных активных ингредиентов.
Четвертым объектом является кристаллическая форма, соответствующая первому объекту или лю
бому варианту осуществления первого объекта, и фармацевтическая композиция, соответствующая второму объекту или любому варианту осуществления второго объекта, предназначенная для применения для лечения респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких.
Пятым объектом является применение кристаллической формы, соответствующей первому объекту или любому варианту осуществления первого объекта, или композиции, соответствующей второму объекту или любому варианту осуществления второго объекта, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз, первичная цилиар-ная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких.
Шестым объектом является способ лечения респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту эффективного количества кристаллической формы, соответствующей первому объекту или любому варианту осуществления первого объекта или фармацевтической композиции, соответствующей второму объекту или любому варианту осуществления второго объекта.
Седьмым объектом является устройство для ингаляции, которое содержит кристаллическую форму, соответствующую первому объекту или любому варианту осуществления первого объекта, и приспособлено для ее доставки путем введения в легкие. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления устройством для ингаляции является устройство для ингаляции сухого порошка, например устройство для ингаляции BREEZHALER(r).
Показано, что новая полиморфная форма С сукцината дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензол-сульфониламино)пропионовой кислоты термодинамически стабильнее, чем форма А.
Форма В представляет собой группу изоморфных сольватов, которые образуются в виде нестабильной кристаллической формы в суспензии во время кристаллизации формы А. Форма В превращается в форму А при сушке.
Средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим путем, например перорально, например, в виде таблетки или капсулы; парентерально, например внутривенно; местно на кожу; назально, например для лечения аллергического ринита; или предпочтительно путем ингаляции, в особенности для лечения обструктивного или воспалительного заболевания дыхательных путей. В частности, средства, предлагаемые в настоящем изобретении, можно доставлять в виде состава, пригодного для вдыхания, для лечения ХОБЛ, муковисцидоза или астмы.
Фармацевтическую композицию можно приготовить для конкретных путей введения, таких как пе-роральное введение, парентеральное введение и ректальное введение и т. п. Кроме того, фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в твердой форме (включая без наложения ограничений капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включая без наложения ограничений растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические композиции можно подвергнуть обычной фармацевтической обработке, такой как стерилизация, и/или они могут содержать обычные инертные разбавители, смазывающие агенты или буферные агенты, а также вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы и буферные агенты и т. п.
Обычно фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент совместно с
a) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) смазывающими веществами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также со
c) связующими, например алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантовой камедью, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидоном; при необходимости, с
d) разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью или шипучими смесями; и/или
e) абсорбентами, красителями, вкусовыми добавками и подсластителями.
На таблетки по методикам, известным в данной области техники, можно нанести пленочное покрытие или энтеросолюбильное покрытие. Композиции, подходящие для перорального введения, включают эффективное количество кристаллической формы, предлагаемой в настоящем изобретении, в виде таблеток, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергирующихся порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорально-го применения, получают по любой методике, известной в данной области техники для приготовления
фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, вкусовые агенты, окрашивающие агенты и консерванты, чтобы получить фармацевтически привлекательные и обладающие приятным вкусом препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Этими инертными наполнителями являются, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или камедь акации; и смазывающие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки не содержат покрытия или на них по известным методикам наносят покрытие для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает непрерывное воздействие в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать такое замедляющее вещество, как глице-рилмоностеарат или глицерилдистеарат. Препараты для перорального применения также могут представлять собой капсулы из твердого желатина, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или капсулы из мягкого желатина, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Некоторые композиции для инъекций представляют собой изотонические водные растворы или суспензии, а суппозитории предпочтительно готовят из эмульсий или суспензий жиров. Указанные композиции можно стерилизовать и/или прибавлять к ним вспомогательные вещества, такие как консервирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные агенты. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества. Указанные композиции получают по обычным технологиям смешивания, гранулирования или нанесения покрытий и они содержат примерно 0,1-75% или содержат примерно 150% активного ингредиента.
Композиции, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество кристаллической формы, предлагаемой в настоящем изобретении, вместе с подходящим носителем. Носители, подходящие для чрескожного введения, включают впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, способствующие проникновению через кожу реципиента. Например, устройства для чре-скожного введения представляют собой повязку, включающую защитный слой, резервуар, содержащий соединение, необязательно с носителями, необязательно барьер, регулирующий доставку соединения через кожу реципиента с заданной скоростью в течение пролонгированного периода времени, и средства закрепления устройства на коже.
Композиции, подходящие для местного введения, например на кожу или в глаза, включают водные растворы, суспензии, мази, кремы, гели или распыляемые композиции, например, для подачи в виде аэрозоля и т. п. Такие устройства местного действия являются особенно подходящими для воздействия на кожу, например для лечения рака кожи, например для использования в качестве профилактических средств в солнцезащитных кремах, лосьонах, аэрозольных препаратах и т. п. Поэтому они являются особенно подходящими для использования в средствах местного действия, включая косметические, хорошо известных в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферные агенты и консерванты.
При использовании в настоящем изобретении местное введение также может представлять собой ингаляционное или назальное введение. Обычно введение проводят в виде сухого порошка (по отдельности или в виде смеси, например, сухой смеси с лактозой, в виде смесей с компонентами, например, с фосфолипидами) с помощью ингалятора для сухих порошков или в виде аэрозольного спрея, подаваемого из находящегося под давлением контейнера, с помощью насоса, распыляющего устройства, атомизатора или устройства типа небулайзер с использованием или без использования подходящего пропеллен-та.
Если форма активного ингредиента для ингаляции представляет собой аэрозольную композицию, то устройство для ингаляции может представлять собой аэрозольный баллончик, снабженный клапаном, способным подавать отмеренную дозу композиции, такую как от 10 до 100 мкл, например от 25 до 50 мкл, то есть устройство, известное, как дозирующий ингалятор. Такие аэрозольные баллончики и методики их заполнения находящимися под давлением аэрозольными композициями хорошо известны специалистам в области ингаляционной терапии. Например, аэрозольную композицию можно вводить из баллончика с внутренним покрытием, например, такого, как описанный в ЕР-А-0642992. Если форма активного ингредиента для ингаляции представляет собой распыляемую с помощью устройства типа небулайзер водную, органическую или водно/органическую дисперсию, то устройство для ингаляции может представлять собой известное распыляющее устройство типа небулайзер, например обычное пневматическое устройство типа небулайзер, такое как воздухоструйное устройство типа небулайзер или ультразвуковое устройство типа небулайзер, которое может содержать, например, от 1 до 50 мл, обычно от 1 до 10 мл дисперсии; или ручное устройство типа небулайзер, иногда называемое туманообразую-щим или мягко распыляющим ингалятором, например устройство с электронным управлением, такое как
AERx (Aradigm, US) или Aerodose (Aerogen), или механическое устройство, такое как устройство типа небулайзер RESPIMAT (Boehringer Ingelheim), которое позволяет распылять намного меньшие объемы, например от 10 до 100 мкл, чем обычные устройства типа небулайзер. Если форма активного ингредиента для ингаляции представляет собой тонкоизмельченное вещество, то устройство для ингаляции может представлять собой, например, устройство для ингаляции сухого порошка, способное подавать сухой порошок из капсулы или блистерной упаковки, содержащей сухой порошок, включающий дозированную форму соединений (А) и/или (В), или содержащее несколько доз устройство для ингаляции сухого порошка (НДИП), способное за один прием подавать, например, 3-25 мг сухого порошка, включающего дозированную форму соединений (А) и/или (В). Сухая порошкообразная композиция предпочтительно содержит разбавитель или носитель, такой как лактоза, и соединение, которое способствует защите от ухудшения характеристик препарата вследствие воздействия влаги, например стеарат магния. Такие подходящие устройства для ингаляции сухого порошка включают устройства, раскрытые в US 3991761 (включая устройство AEROLIZER(tm)), WO 05/113042 (включая устройство BREEZHALER(tm)), WO
97/20589 (включая устройство CERTIHALER(tm)), WO 97/30743 (включая устройство TWISTHALER(tm)),
WO 05/37353 (включая устройство GYROHALER(tm)), US6536427 (включая устройство DISKUS(tm)), WO 97/25086 (включая устройство DISKHALER(tm)), WO 95/14089 (включая устройство GEMINI(tm)), WO 03/77979 (включая устройство PROHALER(tm)), и также устройства, раскрытые в WO 08/51621, WO 09/117112 и US 2005/0183724.
Настоящее изобретение также относится к (А) кристаллической форме, предлагаемой в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме; (В) предназначенному для вдыхания лекарственному средству, включающему такую кристаллическую форму, предлагаемую в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме вместе с фармацевтически приемлемым носителем в пригодной для вдыхания форме; (С) фармацевтическому препарату, включающему такую кристаллическую форму, предлагаемую в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме вместе с устройством для ингаляции; и (D) устройству для ингаляции, содержащему такую кристаллическую форму, предлагаемую в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме.
Дозировки средств, предлагаемых в настоящем изобретении, использующиеся при практическом применении настоящего изобретения, разумеется, будут меняться в зависимости, например, от конкретного патологического состояния, подвергающегося лечению, необходимого эффекта и пути введения. Обычно суточные дозы, подходящие для введения путем ингаляции, составляют примерно от 0,0001 до 30 мг/кг, обычно от 0,01 до 10 мг для одного пациента, а для перорального введения подходящие суточные дозы обычно составляют примерно от 0,01 до 100 мг/кг.
Настоящее изобретение также относится к безводным фармацевтическим композициям и дозированным формам, содержащим кристаллическую форму, предлагаемую в настоящем изобретении, в качестве активного ингредиента, поскольку вода может облегчать разложение некоторых соединений.
Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием безводных или обладающих низкой влажностью ингредиентов в условиях низкой влажности. Безводную фармацевтическую композицию можно приготовить и хранить так, чтобы она оставалась безводной. В соответствии с этим безводные композиции предпочтительно упаковывать в материалы, для которых известно, что они защищают от воздействия воды, так чтобы их было можно включить в подходящие наборы препаратов. Примеры подходящих упаковочных средств включают, но не ограничиваются только ими, герметично запаиваемую фольгу, пластмассы, контейнеры для разовых доз (например, флаконы), блистерные упаковки и ленточные упаковки.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям и дозированным формам, которые включают один или большее количество агентов, которые уменьшают скорость, с которой будет разлагаться соединение, предлагаемое в настоящем изобретении в качестве активного ингредиента. Такие агенты, которые в настоящем изобретении называют "стабилизаторами", включают, но не ограничиваются только ими, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, буферные агенты, регулирующие рН или солевые буферные агенты и т. п.
Кристаллическую форму, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить одновременно или до, или после одного или большего количества других терапевтических средств. Кристаллическую форму, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить по отдельности с помощью того же или другого пути введения или совместно в той же фармацевтической композиции, что и другие средства.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к продукту, содержащему кристаллическую форму, предлагаемую в настоящем изобретении, и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство, в виде объединенного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения. В одном варианте осуществления лечением является лечение заболевания или патологического состояния, опосредуемого блокированием эпителиальных натриевых каналов. Продукты, поставляемые в виде комбинированного препарата, содержат композицию, включающую кристаллическую форму, предлагаемую в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство (средства) в одной и той же фармацевтической композиции, или кристаллическую форму, предлагаемую
в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство (средства) в отдельных формах, например в форме набора.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей кристаллическую форму, предлагаемую в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство (средства). Фармацевтическая композиция необязательно может включать фармацевтически приемлемый инертный наполнитель, описанный выше.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит кристаллическую форму, предлагаемую в настоящем изобретении. В одном варианте осуществления набор включает приспособление для раздельного хранения указанных композиций, такое как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, которую обычно используют для упаковки таблеток, капсул и т. п.
Набор, предлагаемый в настоящем изобретении, можно применять для введения различных дозированных форм, например перорально и парентерально, для введения отдельных композиций с разными интервалами или для предохранения отдельных композиций друг от друга. Чтобы содействовать соблюдению пациентом режима лечения, набор, предлагаемый в настоящем изобретении, обычно включает указания по введению.
В частности, кристаллическая форма, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает благоприятным профилем стабильности в плазме человека. С получением соединений, которые обладают благоприятным профилем стабильности в плазме человека, настоящее изобретение позволяет получить соединения, которые эффективно блокируют эпителиальные натриевые каналы (ENaC) при улучшенной фар-макокинетике.
В комбинированных терапиях, предлагаемых в настоящем изобретении, кристаллическая форма, предлагаемая в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или приготовлены одним и тем же или разными изготовителями. Кроме того, кристаллическая форма, предлагаемая в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство могут быть объединены в комбинированном средстве: (i) до передачи комбинированного продукта врачам (например, в случае набора, включающего кристаллическую форму, предлагаемую в настоящем изобретении, и другое терапевтическое средство); (ii) самими врачами (или под руководством врача) незадолго до введения; (iii) в самом пациенте, например, во время последовательного введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и другого терапевтического средства.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы, предлагаемой в настоящем изобретении, для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого блокированием эпителиальных натриевых каналов, где лекарственное средство приготовлено для введения вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого блокированием эпителиальных натриевых каналов, где лекарственное средство вводят вместе с кристаллической формой, предлагаемой в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к кристаллической форме, предлагаемой в настоящем изобретении, предназначенной для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого блокированием эпителиальных натриевых каналов, где кристаллическая форма, предлагаемая в настоящем изобретении, приготовлена для введения вместе с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к другому терапевтическому средству, предназначенному для применения в способе лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого блокированием эпителиальных натриевых каналов, где другое терапевтическое средство приготовлено для введения вместе с кристаллической формой, предлагаемой в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к применению кристаллической формы, предлагаемой в настоящем изобретении, для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого блокированием эпителиальных натриевых каналов, при котором пациента предварительно (например, не позднее чем за 24 ч) лечили другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также относится к применению другого терапевтического средства для лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого блокированием эпителиальных натриевых каналов, при котором пациента предварительно (например, не позднее чем за 24 ч) лечили кристаллической формой, предлагаемой в настоящем изобретении.
В одном варианте осуществления другое терапевтическое средство выбрано из группы, включающей противовоспалительное, бронхолитическое, антигистаминное, противоотечное и противокашлевое лекарственные вещества, предпочтительно для лечения муковисцидоза или обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указанные выше в настоящем изобретении, например в качестве средств, усиливающих терапевтическую активность таких лекарственных средств, или в качестве средств, обеспечивающих снижение необходимой дозы или ослабление возможных побочных эффектов таких лекарственных средств.
В соответствии с этим другим объектом настоящего изобретения является комбинация блокатора
эпителиальных натриевых каналов с осмотическими средствами (гипертоническим физиологическим раствором, декстраном, маннитом, ксилитом)+модификаторы функции CFTR (регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза) "дикого типа" и мутантные (корректоры+усилители), например, описанные в WO 2007/021982, WO 2006/099256, WO 2006/127588, WO 2004/080972, WO 2005/026137, WO 2005/035514, WO 2005/075435, WO 2004/111014, WO 2006/101740, WO 2004/110352, WO 2005/120497 и US 2005/0176761, противовоспалительное, бронхолитическое, антигистаминное, противокашлевое, антибиотик или ДНКазное лекарственное вещество, указанный блокатор эпителиальных натриевых каналов и указанное лекарственное вещество находятся в одной или разных фармацевтических композициях.
Подходящие модификаторы функции CFTR включают усилители CFTR, в частности соединение VX-770 формулы
Подходящие антибиотики включают макролидные антибиотики, например тобрамицин (TOBI(tm)).
Подходящие ДНКазные лекарственные вещества включают дорназу альфа (пульмозим(tm)), высоко-очищенный раствор рекомбинантной дезоксирибонуклеазы I человека (rh ДНКаза), которая селективно расщепляет ДНК. Дорназу альфа используют для лечения муковисцидоза.
Другими полезными комбинациями блокаторов эпителиальных натриевых каналов с противовоспалительными лекарственными средствами являются комбинации с антагонистами хемокиновых рецепторов, например CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 и CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, предпочтительно с антагонистами CCR-5, такими как выпускающиеся фирмой Schering-Plough антагонисты SC-351125, SCH-55700 и SCH-D; выпускающиеся фирмой Takeda антагонисты, такие как N-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5H-бензоциклогептен-8-ил]карбонил]-амино]фенил]метил]тетрагидро-N,N-диметил-2H-пиран-4-аминийхлорид (ТАК-770); и антагонисты CCR-5, описанные в патенте US 6166037 (в особенности в п.18 и 19 формулы изобретения), WO 00/66558 (в особенности в п.8 формулы изобретения), WO 00/66559 (в особенности в п.9 формулы изобретения), WO 04/018425 и WO 04/026873.
Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности глюкокортикостероиды, такие как будезонид, бекламетазондипропионат, флутиказонпропионат, цикле-зонид или мометазон фуроат, или стероиды, описанные в WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (в особенности описанные в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 и WO 04/66920; нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как описанные в DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 и WO 04/26248; антагонисты LTD4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы PDE4, такие как циломиласт (арифло(r) GlaxoSmithKline), рофлумиласт (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофиллин (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), Sel-CID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), и раскрытые в WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 и WO 04/037805; антагонисты аденозинового рецептора А2В, такие как описанные в WO 02/42298; и аго-нисты бета-2 адренорецептора, такие как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салмете-рол, фенотерол, прокатерол и, в особенности, формотерол, кармотерол и их фармацевтически приемлемые соли, и соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I), приведенные в WO 0075114, этот документ включен в настоящее изобретение в качестве ссылки, предпочтительно соединения, приведенные в содержащихся в нем примерах, более предпочтительно соединение формулы
соответствующее индакатеролу, и его фармацевтически приемлемые соли, а также соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы (I), приведенные в WO 04/16601, и также соединения, приведенные в ЕР 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, W0 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 и WO 04/108676.
Подходящие бронхорасширяющие лекарственные средства включают антихолинергические или ан-тимускариновые, в частности ипатропийбромид, окситропийбромид, тиотропиевые соли и CHF 4226 (Chiesi), и гликопирролат, а также описанные в ЕР 424021, патентах US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 и WO 04/05285.
Подходящие обладающие двойным противовоспалительным и бронхолитическим действием лекарственные средства включают двойные агонисты бета-2 адренорецептора/антагонисты мускаринового рецептора, такие как описанные в патенте US 2004/0167167, WO 04/74246 и WO 04/74812.
Подходящие антигистаминные лекарственные средства включают цетиризингидрохлорид, ацета-минофен, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и фексофенадин-гидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также раскрытые в JP 2004107299, WO 03/099807 и WO 04/026841.
При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает любой и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, бактерицидные агенты, фунгицидные агенты), изотонические агенты, агенты, задерживающие всасывание, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, инертные наполнители, разрыхлители, смазывающие агенты, подсластители, вкусовые агенты, красители и т.п. и их комбинации, как это должно быть известно специалистам в данной области техники (см., например, публикацию Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). За исключением случаев, когда обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, подразумевается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин "терапевтически эффективное количество" кристаллической формы, предлагаемой в настоящем изобретении, означает количество кристаллической формы, предлагаемой в настоящем изобретении, которое приводит к биологической или медицинской реакции субъекта, например к уменьшению или ингибированию активности фермента или белка, или смягчает симптомы, облегчает патологические состояния, замедляет или задерживает прогрессирование заболевания или предупреждает заболевание и т.п. В одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество кристаллической формы, предлагаемой в настоящем изобретении, которое при введении субъекту эффективно (1) по меньшей мере для частичного ослабления, подавления, предупреждения и/или облегчения протекания патологического состояния или нарушения, или заболевания (i) опосредуемого эпителиальными натриевыми каналами, или (ii) связанного с активностью эпителиальных натриевых каналов, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) эпителиальных натриевых каналов; или (2) для уменьшения или ингибирования активности эпителиальных натриевых каналов. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" означает количество кристаллической формы, предлагаемой в настоящем изобретении, которое при введении в клетку, или ткань, или в неклеточный биологический материал или среду эффективно по меньшей мере для частичного уменьшения или ингибирования активности эпителиальных натриевых каналов.
При использовании в настоящем изобретении термин "субъект" означает животное. Обычно животным является млекопитающее. Субъект также означает, например, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей, рыб, птиц и т.п. В некоторых вариантах осуществления субъектом является примат. В других вариантах осуществления субъектом является человек.
При использовании в настоящем изобретении термин "ингибирование" или "подавление" означает ослабление или подавление данного патологического состояния, симптома или нарушения или заболевания или значительное ослабление исходной биологической активности или процесса.
При использовании в настоящем изобретении термин "лечение" любого заболевания или нарушения в одном варианте осуществления означает улучшение протекания заболевания или нарушения (то есть замедление или остановку или ослабление развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления "лечение" означает улучшение по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не ощущаться пациентом. В еще одном варианте осуществления "лечение" означает изменение протекания заболевания или нарушения, физическое (например, стабилизацию проявляющегося симптома), физиологическое (например, стабилизацию физикального параметра) или и то, и другое. В еще одном варианте осуществления "лечение" означает предупреждение или задержку начала или развития или прогрессирования заболевания или нарушения.
При использовании в настоящем изобретении субъект "нуждается в" лечении, если лечение окажет на такой субъект благоприятное биологическое или медицинское воздействие или улучшит качество его жизни.
При использовании в настоящем изобретении (в особенности в формуле изобретения) термины, использующиеся в единственном числе, включают множественное число, и наоборот, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту.
Экспериментальная часть
Общие условия:
Масс-спектры снимали с помощью систем ЖХМС с ионизацией электрораспылением. Ими являлись или комбинации Agilent 1100 HPLC/масс-спектрометр Micromass Platform, или комбинации Agilent 1200 HPLC/квадрупольный масс-спектрометр Agilent 6130, или Waters Acquity UPLC с масс-спектрометром SQD. [M+H]+ означают моноизотопные молекулярные массы.
Спектры ЯМР снимали на спектрометрах ЯМР общего пользования Bruker AVANCE 400 с использованием ICON-NMR. Спектры снимали при температуре 298К и в качестве стандарта использовали пик растворителя. Некоторые протоны непосредственно не наблюдались вследствие очень большой ширины их обменных резонансов.
Если не указано иное, условия проведения аналитической ВЭЖХ являлись следующими:
Методика (i)
Колонка
Agilent Zorbax 5В-С18 (быстрое разрешение) 30x2,1 мм, 3,5 мкм
Температура колонки
30 &С
Элюенты
В: НгО, С: ацетонитрил, оба содержат 0,1% муравьиной кислоты
Скорость потока
0,8 мл/мин
Методика (ii)
Колонка
SB-C18 50x4,6 мм, 1,8 мкм
Температура колонки
30°С
Элюенты
А: Н20, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% муравьиной кислоты
Скорость потока
1 мл/мин
Градиентный режим
1 мин 2% В; от 2% до 70% В за А мин, от 70% до 90% В за 0,1 мин, 4,9 мин 95%В
Методика 2minLC_v003
Колонка
Waters ВЕН С18 50x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки
50°С
Элюенты
А: Н20, В: ацетонитрил, оба содержат
0,1% ТФК
Скорость потока
0,8 мл/мин
Градиентный режим
0,20 мин 5% В; от 5% до 95% В за 1,30 мин, 0,25 мин 95% В
Аббревиатуры
широкий
дублет
ДХМ
дихлорметан
ДСК
дифференциальная сканирующая калориметрия
ДМФ
N,N-диметилформамид
дми
1,З-диметил-2-имидазолидинон
дмсо
диметилсульфоксид
EDCI
N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид
EtOAc
этилацетат
час(ы)
HOBt
1-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ
высокоэффективная жидкостная хроматография
жх-мс
жидкостная хроматография и масс-спектрометрия
МеОН
метанол
масс-спектрометрия
мультиплет
2-MeTHF
2-метилтетрагидрофуран
мин
минуты
миллилитр(ы)
мае/мае
отношение масса/масса
га/ z
отношение массы к заряду
ЯМР
ядерный магнитный резонанс
iPrOH
изопропанол
ч/млн
частей на миллион
на подложке из полимера
РЕЙХ
РЕ-анионнообменник (например, колонки Isolute(r) РЕ-AX, выпускающиеся фирмой Biotage)
время удерживания
синглет
SCX-2
сильный катонообменник (например, колонки Isolute(r) SCX-2, выпускающиеся фирмой Biotage)
триплет
ТЭА
триэтиламин
ТФК
трифторуксусная кислота
ТГФ
тетрагидрофуран
Синтез 1. Дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-
Искомое соединение можно получить по любой из методик А или В. Методика А.
При перемешивании к раствору 3-(2-дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)-бензойной кислоты (можно получить, как в синтезе 2; 6,1 г, 12,60 ммоль) в ТГФ (50 мл) последовательно добавляли воду (25 мл), N-метилморфолин (7 мл, 63 ммоль) и гидрат HOBt (2,9 г, 18,9 ммоль). Внутреннюю температуру поддерживали равной или меньше 20°С. Добавляли [1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]-амидгидрохлорид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (WO 09/074575, пример 38, с. 123) (чистота 65%, 6,3 г, 12,6 ммоль) и перемешивали до образования прозрачного раствора. Добавляли EDClHCl (3,6 г, 18,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ (комнатная температура) в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли 2-MeTHF (200 мл) и 2%-ный водный раствор Na2CO3 (150 мл). Слои разделяли и водную фазу промывали дополнительным количеством 2-MeTHF (100 мл). Объединенные органические слои промывали 2%-ным водным раствором Na2CO3 (200 мл) и водой (2x200 мл). Добавляли ацетонитрил (100 мл) и раствор концентрировали при 30°С до объема, равного 70 мл. Добавляли ацетонитрил (300 мл) и раствор повторно концентрировали при 30°С до объема, равного 150 мл. Раствор нагревали при 50°С и к полученному раствору добавляли малеиновую кислоту (1,62 г). Сразу образовывался почти белый осадок, температуре давали снижаться до КТ в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и получали дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензол-сульфониламино)пропионовой кислоты в виде малеата; добавляли ДХМ (200 мл) и 2%-ный водный раствор Na2CO3 (200 мл) и перемешивали до полного растворения твердого вещества. Органический слой отделяли, промывали водой (2x100 мл) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение. ЖХ-МС 722,1 [М+Н]+, методика (i).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 9,12-7,57 (4Н, шир.), 7,88 (1Н, м), 7,77 (1Н, м), 7,70 (1Н, м), 7,68 (1Н, м), 7,05-6,50 (2Н, шир.с), 6,95-6,20 (1Н, шир.с), 4,73 (2Н, с), 3,81-3,39 (2Н, м), 3,61-3,31 (2Н, м), 3,43 (2Н, шир.с), 3,15-3,11 (4Н, м), 3,04 (2Н, т), 2,51 (2Н, т), 1,79-1,69 (м, 4Н), 1,51-1,43 (4Н, м), 0,84 (3Н, т), 0,78 (3Н, т).
Методика В.
При перемешивании к раствору 3-(2-дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)-бензойной кислоты (Int. AA) (6,1 г, 12,60 ммоль) в ТГФ (50 мл) последовательно добавляли воду (25 мл), N-метилморфолин (7 мл, 63 ммоль) и гидрат HOBt (2,9 г, 18,9 ммоль). Внутреннюю температуру поддерживали равной или меньше 20°С. Добавляли [1,3,8-триазаспиро[4.5]дец-(2Е)-илиден]-амидгидрохлорид 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты (WO 09074575, пример 38, стр. 123) (чистота 65%, 6,3 г, 12,6 ммоль) и перемешивали до образования прозрачного раствора. Добавляли EDCIHCl (3,6 г, 18,9 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли 2-MeTHF (200 мл) и 2%-ный водный раствор Na2CO3 (150 мл). Слои разделяли, и водную фазу промывали дополнительным количеством 2-MeTHF (100 мл). Объединенные органические слои промывали 2%-ным водным раствором Na2CO3 (200 мл) и водой (2x200 мл). Добавляли ацетонитрил (100 мл) и раствор концентрировали при 30°С до объема, равного 70 мл. Добавляли ацетонитрил (300 мл) и раствор повторно концентрировали при 30°С до объема, равного 150 мл. Раствор нагревали при 50°С и к полученному раствору добавляли малеиновую кислоту (1,62 г). Сразу образовывался почти белый осадок, температуре давали снижаться до КТ в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и получали дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты в виде малеата; добавляли ДХМ (200 мл) и 2%-ный водный раствор Na2CO3 (200 мл) и перемешивали до полного растворения твердого вещества. Органический слой отделяли, промывали водой (2x100 мл) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение. ЖХ-МС 722,1 [М+Н]+, методика (i).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 9,12-7,57 (4Н, шир.), 7,88 (1Н, м), 7,77 (1Н, м), 7,70 (1Н, м), 7,68 (1Н, м), 7,05-6,50 (2Н, шир.с), 6,95-6,20 (1Н, шир.с), 4,73 (2Н, с), 3,81-3,39 (2Н, м), 3,61-3,31 (2Н, м), 3,43 (2Н, шир.с), 3,15-3,11 (4Н, м), 3,04 (2Н, т), 2,51 (2Н, т), 1,79-1,69 (м, 4Н), 1,51-1,43 (4Н, м), 0,84 (3Н, т), 0,78 (3Н, т).
Синтез 2. 3-(2-Дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойная кислота
Искомое соединение можно получить по любой из методик А или В. Методика А.
Стадия 1. Дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты.
К раствору бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты (22,3 г, 99,9 ммоль) в ДМФ (150 мл) добавляли карбонат калия (19,3 г, 139,9 ммоль). В течение 30 мин добавляли 2-хлор-^№ дипропилацетамид (17,7 г, 99,9 ммоль), реакционную смесь нагревали при 60°С и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ , ее разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (всего 500 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3x200 мл) и получали раствор дипропилкарбамоилметилового эфира 3-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты в изопропилацетате, который дополнительно не разделяли. ЖХ-МС 365,2 [М+Н]+, методика (i).
Стадия 2. Трифторацетат дипропилкарбамоилметилового эфира 3-аминопропионовой кислоты.
Раствор дипропилкарбамоилметилового эфира 3-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты в изопропилацетате (33,2 г, 91,0 ммоль в равной 129,9 г полной массе раствора) обрабатывали с помощью ТФК (7,05 мл, 92,0 ммоль) и внутреннюю температуру поддерживали равной 20°С, затем добавляли 10% Pd/C (3,3 г, 50% влажность) и перемешивали в атмосфере H2 (3 атм) в течение 3,5 ч и получали трифторацетат дипропилкарбамоилметилового эфира 3-аминопропионовой кислоты. Раствор непосредственно использовали в следующей реакции без разделения.
Стадия 3. Бензиловый эфир 3-(2-дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойной кислоты.
Раствор трифторацетата дипропилкарбамоилметилового эфира 3-аминопропионовой кислоты (25,4 г 73,8 ммоль) в изопропилацетате охлаждали до 0°С и обрабатывали N-метилморфолином (26,3 г, 221,5 ммоль), водой (40 мл) и ДМАП (диметиламинопиридин) (90,4 мг, 0,74 ммоль). Добавляли бензиловый эфир 3-хлорсульфонилбензойной кислоты (24,1 г, 77,5 ммоль) в изопропилацетате (44 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0-5°С. Слои разделяли и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (3x26 мл), разбавляли водой (10 мл), значение рН устанавливали равным 6 с помощью 1н раствора HCl и промывали рассолом. Полученный раствор концентрировали и получали раствор бензилового эфира 3-(2-дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)-бензойной кислоты в изопропилацетате, который использовали в последующих реакциях без разделения. ЖХ-МС 505,1 [М+Н]+, методика (i).
Стадия 4. Синтез 3-(2-дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойной кислоты.
Раствор бензилового эфира 3-(2-дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойной кислоты (5 г, 33,25 ммоль) в изопропилацетате (82 мл) обрабатывали с помощью 10% Pd/C (0,84 г, 50% влажность) и перемешивали в атмосфере Н2 (3 атм) в течение ночи. Катализатор удаляли фильтрованием. К фильтрату добавляли 10% Pd/C (1,68 г, 50% влажность) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 (3 атм) в течение 18 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и добавляли дополнительное количество 10% Pd/C (1,68 г, 50% влажность) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 (1 атм) в течение 18 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и промывали изопропилацетатом (20 мл). Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме и к раствору добавляли гептан и перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем при -2°С в течение 4 ч. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме при 40°С и получали искомое соединение; ЖХ-МС 415,1 [М+Н]+, методика (i).
Методика В.
Стадия 1. Дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты.
При перемешивании к суспензии Вос-Бета-Ala-ОН (40,0 г, 211 ммоль) в ДМФ (200 мл) при 60°С в атмосфере N2 добавляли карбонат калия (40,0 г, 289 ммоль). К этой смеси добавляли 2-хлор^^-дипропилацетамид (36,7 г, 207 ммоль) в ДМФ (75 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционной смеси давали охладиться до КТ и ее разбавляли с помощью ДХМ (400 мл), затем водой (500 мл). Органический слой отделяли и промывали рассолом (200 мл), сушили над MgSO4> концентрировали в вакууме и получали бледно-желтое масло. К маслу добавляли н-гептан (500 мл) (образует азеотроп с ДМФ), концентрировали в вакууме и получали искомое соединение. ЖХ-МС Rt 1,14 мин; 331,3 [М+Н]+, методика 2minLC_v003.
Стадия 2. Дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-аминопропионовой кислоты.
К охлажденному перемешиваемому раствору дипропилкарбамоилметилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (стадия 1) (36,5 г, 110 ммоль) в сухом диоксане в атмосфере N2 по каплям добавляли 4н раствор HCl в диоксане (18,12 мл, 597 ммоль). Полученной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт суспендировали в EtOAc (500 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 1 ч. Полученный белый осадок выделяли фильтрованием и сушили в вакууме при 40°С в течение 1 ч и получали бледно-желтое твердое вещество. Перекристаллизация из EtOAc давала искомое соединение. ЖХ-МС Rt 0,77 мин; 231,2 [М+Н]+, методика 2minLC_v003.
Стадия 3. 3-(2-Дипропилкарбамоилметоксикарбонилэтилсульфамоил)бензойная кислота.
При перемешивании к раствору дипропилкарбамоилметилового эфира 3-аминопропионовой кислоты (стадия 2) (20,1 г, 75 ммоль) в ДХМ (240 мл) при 0°С в атмосфере N2 добавляли ДМАП (0,46 г, 3,76 ммоль), затем ТЭА (38,8 мл, 278 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали раствором 3-хлорсульфонилбензойной кислоты (16,6 г, 75 ммоль) в ДХМ (200 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем нагревали до КТ в течение 1 ч. Добавляли воду (200 мл) и значение рН регулировали с помощью 1н HCl (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью С18 хроматографии с обращенной фазой при элюировании смесью MeCN/вода (1% HCl) давала искомый продукт. ЖХ-МС Rt 1,01 мин; 415,2 [М+Н]+, методика
2minLC_v003.
Пример 1. Сукцинат дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпира-зин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}-бензолсульфониламино)пропионовой кислоты.
Получение кристаллической формы А.
2,5 г Дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбо-нилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (можно получить, как в синтезе 1; 3,47 ммоль) при 50°С растворяли в 25 мл ацетонитрила и 1,5 мл воды. Добавляли 409 мг янтарной кислоты (3,47 ммоль). Кислота сразу растворялась, и прозрачный раствор охлаждали до комнатной температуры в течение 30 мин. Примерно при 30°С происходила кристаллизация. Затем взвесь перемешивали в течение примерно 16 ч при комнатной температуре. Кристаллы собирали фильтрованием. Осадок на фильтре промывали порциями по 9 мл смеси ацетонитрил/вода 95:5 об. /об. и сушили в течение 16 ч при 50°С и давлении, равном примерно 10 мбар.
Пример 2. Сукцинат дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)про-пионовой кислоты.
Получение кристаллической формы А.
Смесь, содержащую янтарную кислоту (0,50 г, 4,23 ммоль) и ацетон (20 г), нагревали при 45°С до образования прозрачного раствора и затем фильтровали (фильтр из ПТФЭ (политетрафторэтилен) с отверстиями размером 0,2 мкм). Во втором сосуде для проведения реакции дипропилкарбамоилметиловый эфир 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбо-нил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (синтез 1, методика В) (3,00 г, 4,16 ммоль) и ацетон (30 г) нагревали при 45°С до образования прозрачного раствора и затем фильтровали (фильтр из ПТФЭ с отверстиями размером 0,2 мкм). Раствор янтарной кислоты (0,50 г, 4,23 ммоль) в ацетоне (20 мл) нагревали при 45°С в течение 1 ч и в течение 10 мин обрабатывали порцией раствора дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты в ацетоне (1,62 г раствора). Полученную смесь обрабатывали суспензией затравочных кристаллов сукцината дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбо-нил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (получен по методике примера 1, 20 мг) в ацетоне (300 мг) и перемешивали при 45°С в течение 30 мин. Оставшийся раствор дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты в ацетоне (31,38 г) добавляли к смеси в течение 5 ч и нагревание продолжали при 45°С в течение 1 ч.
Суспензию охлаждали до 25°С в течение 1 ч и перемешивали в течение еще 1 ч. Суспензию фильтровали через стеклянный пористый фильтр, и осадок на фильтре промывали ацетоном (2x5 г). Осадок на фильтре сушили при 50°С и получали искомое соединение; ВЭЖХ Rt 4,02 мин, методика ii.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) 5 7,87 (1Н, м), 7,78 (1Н, м), 7,69 (1Н, м), 7,68 (1Н, м), 6,85 (2Н, шир.с), 4,73 (2Н, с), 3,84-3,20 (6Н и вода, шир. максимум), 3,17-3,09 (4Н, м), 3,04 (2Н, т), 2,53 (2Н, под ДМСО), 2,39 (4Н, с), 1,80 (2Н, шир.с), 1,70 (2Н, шир.с), 1,55-1,37 (4Н, м), 0,85 (3Н, т), 0,78 (3Н, т) (примечание: два обменивающиеся сукцинатных протона и 3-4 кислотных резонанса NH непосредственно не наблюдались вследствие очень большой ширины их обменных резонансов; температура плавления Tm (ДСК)=149°С.
Пример 3. Сукцинат дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпира-зин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты.
Получение кристаллической формы А.
3 г сукцината дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (можно получить, как показано в примере 1 или 2) помещали в реактор объемом 100 мл, снабженный якорной мешалкой (150 об/мин), холодильником, дозирующим устройством и датчиком мутности. Добавляли 20 г смеси ацетон/вода (92,5/7,5 мас./мас.), и смесь нагревали при 50°С и перемешивали до полного растворения. Затем реакционную смесь охлаждали до 45°С. Добавляли 30 мг затравочных кристал
лов (можно получить, как показано в примере 1 или 2), суспендированных в 300 мг ацетона. Затем реакционную смесь охлаждали до 25°С в течение 1 ч. Смесь перемешивали в течение 3,5 ч. Затем в течение 2 ч добавляли 28 мл EtOAc. Реакционную смесь дополнительно охлаждали до 0°С в течение 1 ч и затем смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через стеклянный пористый фильтр, и затем полученное твердое вещество дважды промывали с помощью 5 мл ацетона и сушили в течение 24 ч при 40°С при давлении, равном примерно 1 мбар.
Пример 4. Сукцинат дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропи-оновой кислоты.
Получение кристаллической формы В.
3 г дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[ (Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонили-мино]-1,3,8-триазаспиро [4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (можно получить, как в синтезе 1) растворяли в 22,7 г ацетона при 50°С в стеклянном реакторе объемом 100 мл, снабженном якорной мешалкой (150 об/мин). В реактор добавляли 5 мл раствора янтарной кислоты (2,94 мас.% в ацетоне). 10 мг сукцината дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)про-пионовой кислоты, кристаллическую форму А (можно получить, как в примере 1 или 2), суспендированного в 0,2 г ацетона, обрабатывали ультразвуком и добавляли в реактор. В реактор в течение 20 ч медленно добавляли еще 40 мл раствора янтарной кислоты (2,94 мас.% в ацетоне). Затем смесь охлаждали до 20°С и затем дополнительно перемешивали в течение 19 ч. Полученную суспензию фильтровали и осадок на фильтре при комнатной температуре дважды промывали с помощью 10 г ацетона.
Пример 5. Сукцинат дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)про-пионовой кислоты.
Получение кристаллической формы В.
3 г дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонили-мино]-1,3,8-триазаспиро [4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (можно получить, как в синтезе 1) и 0,5 г янтарной кислоты растворяли в смеси 28,5 г ацетона и 1,5 г воды при 50°С в стеклянном реакторе объемом 100 мл, снабженном якорной мешалкой (150 об/мин). Затем раствор охлаждали до 20°С. 7 мг сукцината дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)про-пионовой кислоты, кристаллическую форму А (можно получить, как в примере 1 или 2), суспендированного в 0,18 г смеси ацетон/вода 95:5 (об./об.), обрабатывали ультразвуком и добавляли в реактор. Смесь перемешивали при 20°С в течение 15 ч, затем охлаждали до 0°С в течение 10 мин. Полученную суспензию фильтровали и осадок на фильтре при комнатной температуре промывали с помощью 10 г смеси ацетон/вода 95/5 (об./об.).
Пример 6. Сукцинат дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлор-пиразин-2-карбонилимино] - 1,3,8-триазаспиро [4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионо-вой кислоты.
Получение кристаллической формы В.
0,536 г дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбо-нилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (можно получить, как в синтезе 1) и 0,12 г янтарной кислоты при 50°С при перемешивании магнитной мешалкой в стеклянном сосуде растворяли в 15,25 г 2-пропанола. Раствор охлаждали до 20°С и затем перемешивали при этой температуре в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали.
Пример 7. Сукцинат дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропи-оновой кислоты.
Получение кристаллической формы В.
0,535 г дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбо-нилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (можно получить, как в синтезе 1) и 0,12 г янтарной кислоты при 60°С при перемешивании магнитной мешалкой в стеклянном сосуде растворяли в 7,27 г метилэтилкетона. Раствор охлаждали до 20°С и затем перемешивали при этой температуре в течение ночи. Полученную суспензию фильтровали.
Пример 8. Сукцинат дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)про-пионовой кислоты.
Получение кристаллической формы С.
3 г дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбо-нилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (можно получить, как в синтезе 1) растворяли в 80,3 г этанола при 60°С в стеклянном реакторе объемом 100 мл, снабженном якорной мешалкой (150 об/мин). К раствору добавляли 25 мл раствора янтарной
кислоты (2,94 мас.% в этаноле), затем добавляли 2,5 г воды. Полученную смесь охлаждали до 30°С. 5 мг затравочных кристаллов сукцината дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)про-пионовой кислоты, форма А (можно получить по методике примера 1 или 2), суспендированных в 0,1 г этанола, обрабатывали ультразвуком и добавляли в реактор. Полученную смесь перемешивали в течение 96 ч (150 об/мин). Затем кристаллы собирали фильтрованием. Осадок на фильтре сушили в течение 24 ч при 40°С и давлении, равном 30 мбар.
Пример 9. Сукцинат дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)про-пионовой кислоты.
Получение кристаллической формы С.
1 г дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонили-мино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (можно получить, как в синтезе 1) и 0,18 г янтарной кислоты в стеклянном сосуде при 50°С растворяли в 7,97 г метанола. Раствор охлаждали до 0°С и затем перемешивали при этой температуре в течение 24 ч. Затем кристаллы собирали фильтрованием и в течение 3 ч сушили при 60°С и давлении, равном 1 мбар. Получали кристаллы формы С от почти белого до желтоватого цвета.
Пример 10. Сукцинат дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)про-пионовой кислоты.
Получение кристаллической формы С.
10.1 Получение затравочных кристаллов.
В реакторе объемом 100 мл, снабженном якорной мешалкой (150 об/мин), холодильником, дозирующим устройством и датчиком мутности, 6 г сукцината дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензол-сульфониламино)пропионовой кислоты (можно получить, как показано в примере 1 или 2) суспендировали в 27 г смеси ацетон/вода (92,5/7,5 мас./мас.). Суспензию нагревали при 50°С до растворения материала. Добавляли 40 мг сукцината дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропи-оновой кислоты (получали, как показано в примере 9) в 600 мг ацетона, которую ранее обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин, и смесь перемешивали в течение 6 ч. В течение 4 ч добавляли 76 мл EtOAc, и затем реакционную смесь охлаждали до 25°С в течение 2 ч. Осадок отфильтровывали и дважды промывали с помощью 10 мл ацетона и затем сушили в течение ночи при 60°С при давлении, равном 10 мбар. Затем полученное твердое вещество микронизировали с помощью спиральной струйной мельницы при давлении, равном 5 бар.
10.2 Получение кристаллической формы С.
3 г сукцината дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты (можно получить, как показано в примере 1 или 2) помещали в реактор объемом 100 мл, снабженный якорной мешалкой (150 об/мин), холодильником, дозирующим устройством и датчиком мутности. Добавляли 29,5 г смеси ацетон/вода (92,5/7,5 мас./мас.) и смесь нагревали при 50°С и перемешивали до полного растворения. Добавляли 90 мг затравочных кристаллов (см. 10.1), суспендированных в 300 мг ацетона, и смесь перемешивали в течение 4 ч. В течение 4 ч добавляли 38 мл EtOAc, и затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем охлаждали до 25°С в течение 2 ч. Смесь перемешивали в течение ночи и затем фильтровали через стеклянный пористый фильтр. Затем полученное твердое вещество дважды промывали с помощью 5 мл ацетона и в течение 24 ч сушили при 40°С при давлении, равном 10 мбар.
Исследование кристаллических форм сукцината дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфо-ниламино)пропионовой кислоты.
Все порошковые рентгенограммы снимали в режиме отражения.
Форма А.
а) Порошковая рентгенография.
a1) Порошковую рентгенограмму снимали на дифрактометре Bruker(tm) D8 с использованием излучения CuKa (Х=1,5418 А). Полученная таким образом порошковая рентгенограмма соединения примера 3 приведена на фиг. 1 и представлена ниже в табл. 1, в которой приведены данные для линий отражения наиболее важных линий. Предельная погрешность для углов 2-тета равна ±0,2°.
а2) Порошковую рентгенограмму снимали на дифрактометре Bruker(tm) D8 с использованием излучения CuKa (^=1,5418 А). Полученная таким образом порошковая рентгенограмма соединения примера 1 или 2 приведена на фиг. 4 и представлена ниже в табл. 2, в которой приведены данные для линий отражения наиболее важных линий. Предельная погрешность для углов 2-тета равна ±0,2°.
b) Элементный анализ.
Содержание воды (титрование по Карлу Фишеру): <0,2 мас.%/мас.%.
Таблица 3
Элемент
Теоретическое содержание [мае. %/масЛ]
Измеренное содержание [мае.%/мас.%]
48, 65
48,19
5, 64
5,18
16, 69
16, 66
3, 82
3, 62
20,97
21, 04
4, 22
4, 18
Экспериментальные данные соответствуют ожидаемым для 1:1 соли, образованной дипропилкар-
бамоилметиловым эфиром 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-
триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты и янтарной кислотой.
с) Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК).
Термограммы ДСК регистрировали с помощью прибора Perkin Elmer Diamond DSC с алюминиевым тиглем (Perkin Elmer, type BO14-3018); скорость нагревания 20 К/мин, диапазон температуры: от 30 до 250°С.
На фиг. 2 приведена полученная с помощью ДСК термограмма формы А. Эндотерма плавления: Тначала=153,6°С, АН=76,8 Дж/г.
На фиг. 5 приведена полученная с помощью ДСК термограмма формы А. Эндотерма плавления: Тначала=152,5°С, АН=74,5 Дж/г.
с) Инфракрасная спектроскопия.
На фиг. 3 приведен инфракрасный спектр формы А (пример 3) и его регистрировали с помощью прибора Bruker Alpha в режиме нарушенного полного отражения ((ART)(НПО)). При измерении использовали следующие параметры: диапазон 400-4000 см-1, разрешение 2 см-1, 64 сканирования, скорость 7,5 кГц, аподизация: по Блэкману-Харрису, 3-членная. Основными идентифицированными пиками являются следующие 1621,5, 1157,5 и 1080,7 см-1.
Форма В.
Порошковая рентгенография.
Порошковую рентгенограмму снимали на дифрактометре Bruker(tm) D8 с использованием излучения CuKa (Л=1,5418 А). Полученная таким образом порошковая рентгенограмма приведена на фиг. 6 и представлена ниже в табл. 4, в которой приведены данные для линий отражения наиболее важных линий. Предельная погрешность для углов 2-тета равна ±0,2°.
Форма С.
а) Порошковая рентгенография.
a1) Порошковую рентгенограмму снимали на дифрактометре Bruker(tm) D8 с использованием излучения CuKa (Л=1,5418 А). Полученная таким образом порошковая рентгенограмма приведена на фиг. 7 и
представлена ниже в табл. 5, в которой приведены данные для линий отражения наиболее важных линий. Предельная погрешность для углов 2-тета равна ±0,2°.
а2) Порошковую рентгенограмму снимали на дифрактометре Bruker(tm) D8 с использованием излучения CuKa (^=1,5418 А). Полученная таким образом порошковая рентгенограмма соединения примера 8 или 9 приведена на фиг. 10 и представлена ниже в табл. 6, в которой приведены данные для линий отражения наиболее важных линий. Предельная погрешность для углов 2-тета равна ±0,2°.
23,8
3,73401
24, 4
3,65154
24,7
3,60556
25,1
3,54637
26, 1
3,40771
26, 4
3,37293
26,9
3,31662
27,5
3,23528
28,1
3,17371
29,0
3,07575
29,6
3,01577
30,0
2,98083
30,4
2,93867
30, 8
2,89669
31,2
2,86750
31,5
2,83511
32,1
2,78434
32,4
2,76064
33, 1
2,70033
33, 8
2,65117
34,2
2,61749
При получении данных порошковой рентгенографии температура в лаборатории менялась в диапазоне от 21 до 26°С.
b) Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК).
Термограммы ДСК регистрировали с помощью прибора Perkin Elmer Diamond DSC с алюминиевым тиглем (Perkin Elmer, type BO14-3018); скорость нагревания 20 К/мин, диапазон температуры от 30 до 250°С.
На фиг. 8 приведена полученная с помощью ДСК термограмма формы С (пример 10). Эндотерма плавления: Тначала=165,7°С, АН=102,2 Дж/г.
На фиг. 11 приведена полученная с помощью ДСК термограмма формы С (примеры 8, 9). Эндотерма плавления: Тначала=159,7°С, АН=91,8 Дж/г.
c) Инфракрасная спектроскопия.
На фиг. 9 приведен инфракрасный спектр формы С (пример 10) и его регистрировали с помощью прибора Bruker Alpha в режиме нарушенного полного отражения (НПО). При измерении использовали следующие параметры: диапазон 400-4000 см-1, разрешение 2 см-1, 64 сканирования, скорость 7,5 кГц, аподизация: по Блэкману-Харрису, 3-членная. Основными идентифицированными пиками являются следующие 1626,5, 1155 и 1084,7 см-1.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Кристаллическая форма сукцината дипропилкарбамоилметилового эфира 3-(3-{2-[(Е)-3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбонилимино]-1,3,8-триазаспиро[4.5]декан-8-карбонил}бензолсульфониламино)пропионовой кислоты формулы
представляющая собой форму С, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, включающей 4 или большее значений угла 2-тета, выбранных из группы, включающей 7,0°±0,2, 10,6°±0,2, 14,3°±0,2, 18,2°±0,2, 18,6°±0,2, 19,2°±0,2, 21,2°±0,2, 21,8°±0,2, 24,7°±0,2, 29,0°±0,2 и 31,5°±0,2, при температуре, равной 21-26°С.
2. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, включающей 6 или более значений угла 2-тета, выбранных из группы, включающей 7,0°±0,2, 10,6°±0,2, 14,3°±0,2, 18,2°±0,2, 18,6°±0,2, 19,2°±0,2, 21,2°±0,2, 21,8°±0,2, 24,7°±0,2, 29,0°±0,2 и 31,5°±0,2, при температуре, равной 21-26°С.
3. Кристаллическая форма по п.1, для которой порошковая рентгенограмма является, по существу, (в основном) такой же, как порошковая рентгенограмма, приведенная на фиг. 7.
4. Кристаллическая форма по п.1, для которой полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии термограмма является, по существу, (в основном) такой же, как приведенная на фиг. 8.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель для лечения респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких.
2.
6. Фармацевтическая композиция по п.5 в комбинации с одним или более дополнительных активных ингредиентов.
7. Фармацевтическая композиция по п.5 или 6, которая находится в пригодной для ингаляции форме.
8. Кристаллическая форма по любому из пп.1-4, предназначенная для применения для лечения респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких.
9. Применение кристаллической формы по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких.
30.03 " SO SO 100 i2Q МО 160 ISO 200 120 240
Температура ('С)
Фиг. 2
10. Способ лечения респираторных заболеваний, таких как муковисцидоз, первичная цилиарная дискинезия, хронический бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ), астма, инфекции дыхательных путей (острые и хронические; вирусные и бактериальные) и карцинома легких, включающий введение нуждающемуся в нем пациенту эффективного количества кристаллической формы по любому из пп.1-4.
11. Устройство для ингаляции BREEZHALER(r), которое содержит кристаллическую форму по любому из пп. 1-4 и приспособлено для ее доставки путем введения в легкие.
гш *) №> as ioo т 140 m m ж 220 24S
Температура (*С)
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023716
- 1 -
(19)
023716
- 1 -
(19)
023716
- 4 -
(19)
023716
- 20 -
023716
- 22 -