EA 023713B1 20160729 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2016\PDF/023713 Полный текст описания [**] EA201400001 20120612 Регистрационный номер и дата заявки EP11170440.9 20110617 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2012/061084 Номер международной заявки (PCT) WO2012/171900 20121220 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21607 Номер бюллетеня [**] ПРОИЗВОДНЫЕ ФТАЛАЗИНОНПИРРОЛОПИРИМИДИНКАРБОКСАМИДА Название документа [8] C07D487/04, [8] A61P 11/00, [8] A61K 31/519 Индексы МПК [DE] Штенгель Томас, [DE] Майер Томас, [DE] Манн Александер, [DE] Штадльвизер Йозеф, [DE] Флоккерци Дитер, [DE] Паль Андреас, [DE] Бенедиктус Эвальд, [DE] Хессманн Мануэла, [DE] Канахер Тобиас, [DE] Хуссонг Рагна, [DE] Цитт Кристоф, [DE] Хольст Ханс Кристоф, [DE] Хуммель Рольф-Петер, [DE] Фиртельхаус Мартин, [DE] Тенор Германн, [DE] Дункерн Торстен, [DE] Хатцельманн Армин, [DE] Хесслингер Кристиан Сведения об авторах [DE] ТАКЕДА ГМБХ Сведения о патентообладателях [DE] ТАКЕДА ГМБХ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000023713b*\id
больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (1) в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b) в которых R2 обозначает C 1 -C 4 -алкоксигруппу или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R3 обозначает C 1 -C 4 -алкоксигруппу, C 3 -C 5 -циклоалкоксигруппу, С 3 -С 5 -циклоалкоксиметоксигруппу или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R4 обозначает C 1 -C 4 -алкоксигруппу или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R5 обозначает C 1 -C 4 -алкил, R6 обозначает водород или C 1 -C 4 -алкил, или в которых R5 и R6, взятые вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, в которое необязательно включен атом кислорода или серы, R7 обозначает водород, R8 обозначает C 1 -C 4 -алкил, или R7 и R8 вместе образуют C 3 -C 5 -алкиленовую группу, R9 обозначает водород или C 1 -C 4 -алкил, или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, m равно 1 или 2, R10 независимо друг от друга обозначают водород, С 5 -С 7 -циклоалкил, C 1 -C 6 - алкил, -CH(CH 3 )-R11 или -CH 2 -R12, где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу, R12 обозначает гидроксигруппу, С 5 -С 7 -циклоалкил, -N-(C 1 -C 2 -алкил) 2 , -CH 2 -S-(C 1 -C 2 -алкил), бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и R14, где R13 обозначает галоген, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, C 1 -C 6 -алкил, C 1 -C 4 -фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH 2 , -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил, R14 обозначает галоген, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, С 1 -С 6 -алкил, C 1 -C 4 -фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH 2 или -CN, или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH 2 -C(O)-R15, где R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16) 2 , пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилоксигруппу, где R16 независимо друг от друга обозначают водород или C 1 -C 4 -алкил, R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -CH 2 -C 3 -C 6 -циклоалкил, R19 обозначает галоген, гидроксигруппу, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, или C 1 -С 4 -фторалкил, R20 обозначает галоген, гидроксигруппу, C 1 -C 4 -алкоксигруппу или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, или R19 и R20 вместе образуют C 1 -C 2 -алкилендиоксигруппу, или стереоизомер соединения, или соль соединения, или соль стереоизомера соединения.

2. Соединение формулы (1) по п.1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b), в которых R2 обозначает C 1 -C 4 -алкоксигруппу или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R3 обозначает C 1 -C 4 -алкоксигруппу или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R4 обозначает C 1 -C 2 -алкоксигруппу или C 1 -C 2 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R5 обозначает C 1 -C 2 -алкил, R6 обозначает водород или C 1 -C 2 -алкил, или в которых R5 и R6, взятые вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, R7 обозначает водород, R8 обозначает C 1 -C 4 -алкил, или R7 и R8 вместе образуют C 3 -C 5 -алкиленовую группу, R9 обозначает водород или C 1 -C 4 -алкил, или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, R10 независимо друг от друга обозначают водород, С 5 -С 7 -циклоалкил, C 1 -C 4 -алкил, -CH(CH 3 )-R11 или -СН 2 -R12, где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу, R12 обозначает гидроксигруппу, C 5 -C 7 -циклоалкил, -N-(C 1 -C 2 -алкил) 2 , -CH 2 -S-(C 1 -C 2 -алкил), бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и R14, где R13 обозначает галоген, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, C 1 -C 4 -алкил, C 1 -C 4 -фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH 2 , -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил, R14 обозначает галоген, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, C 1 -C 4 -алкил, C 1 -C 4 -фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH 2 или -CN, или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH 2 -C(O)-R15, где R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16) 2 , пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилоксигруппу, где R16 независимо друг от друга обозначают водород или C 1 -C 4 -алкил, R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -CH 2 -C 3 -C 6 -циклоалкил, R19 обозначает галоген, гидроксигруппу, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, или C 1 -С 4 -фторалкил, R20 обозначает галоген, гидроксигруппу, C 1 -C 4 -алкоксигруппу или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,или R19 и R20 вместе образуют C 1 -C 2 -алкилендиоксигруппу, или стереоизомер соединения, или соль соединения, или соль стереоизомера соединения.

3. Соединение формулы (1) по п.1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b), в которых R2 обозначает C 1 -C 2 -алкоксигруппу или C 1 -C 2 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R3 обозначает C 1 -C 2 -алкоксигруппу или C 1 -C 2 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R4 обозначает C 1 -C 2 -алкоксигруппу или C 1 -C 2 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R5 обозначает C 1 -C 2 -алкил, R6 обозначает водород или C 1 -C 2 -алкил, или в которых R5 и R6, взятые вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо, R7 обозначает водород, R8 обозначает C 1 -C 2 -алкил, или R7 и R8 вместе образуют C 3 -C 5 -алкиленовую группу, R9 обозначает водород или C 1 -C 2 -алкил, или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо, m равно 1 или 2, R10 независимо друг от друга обозначают водород, С 5 -С 7 -циклоалкил, C 1 -C 4 -алкил, -CH(CH 3 )-R11 или -СН 2 -R12, где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу, R12 обозначает гидроксигруппу, С 5 -С 7 -циклоалкил, -N-(C 1 -C 2 -алкил) 2 , -CH 2 -S-(C 1 -C 2 -алкил), бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и R14, где R13 обозначает галоген, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, C 1 -C 4 -алкил, C 1 -C 4 -фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH 2 , -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил, R14 обозначает галоген или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, C 1 -C 4 -алкил, или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH 2 -C(O)-R15, где R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16) 2 , пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилоксигруппу, где R16 независимо друг от друга обозначают водород или С 1 -С 3 -алкил, R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -СН 2 -С 3 -С 5 -циклоалкил, R19 обозначает галоген или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, R20 обозначает галоген или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, или R19 и R20 вместе образуют C 1 -C 2 -алкилендиоксигруппу, или стереоизомер соединения, или соль соединения, или соль стереоизомера соединения.

4. Соединение формулы (1) по п.1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b), в которых R2 обозначает метоксигруппу, R3 обозначает метоксигруппу, R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R7 обозначает водород, R8 обозначает C 1 -C 2 -алкил, или R7 и R8 вместе образуют C 3 -C 5 -алкиленовую группу, R9 обозначает водород или C 1 -C 2 -алкил, или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5-членное углеводородное кольцо, m равно 1 или 2, R10 независимо друг от друга обозначают водород, C 5 -C 7 -циклоалкил, C 1 -C 4 -алкил, -CH(CH 3 )-R11 или -CH 2 -R12, где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу, R12 обозначает гидроксигруппу, С 5 -С 7 -циклоалкил, -N-(С 1 -С 2 -алкил) 2 , -CH 2 -S-(C 1 -C 2 -алкил), бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и R14, где R13 обозначает фтор, хлор, бром, C 1 -C 2 -алкоксигруппу, C 1 -C 4 -алкил, С 1 -С 2 -фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH 2 , -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил, R14 обозначает фтор, хлор, бром или C 1 -C 2 -алкоксигруппу, или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH 2 -C(O)-R15, где R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16) 2 , пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилоксигруппу, где R16 независимо друг от друга обозначают водород или C 1 -C 3 -алкил, R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -CH 2 -C 3 -C 4 -циклоалкил, R19 обозначает C 1 -C 2 -алкоксигруппу, R20 обозначает фтор, хлор или бром, или R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу, или стереоизомер соединения, или соль соединения, или соль стереоизомера соединения.

5. Соединение формулы (1) по п.1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b), в которых R2 обозначает метоксигруппу, R3 обозначает метоксигруппу, R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R7 обозначает водород, R8 обозначает C 1 -C 2 -алкил, или R7 и R8 вместе образуют C 3 - или С 4 -алкиленовую группу, R9 обозначает водород или C 1 -C 2 -алкил, или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5-членное углеводородное кольцо, m равно 1 или 2, R10 независимо друг от друга обозначают водород, циклогексил, C 1 -C 4 -алкил, -CH(CH 3 )-R11 или -CH 2 -R12, где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу, R12 обозначает гидроксигруппу, циклогексил, -N-(CH 3 ) 2 , -CH 2 -S-CH 3 , бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и R14, где R13 обозначает фтор, хлор, C 1 -C 2 -алкоксигруппу, метил, трет-бутил, трифторметил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH 2 , -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил, R14 обозначает фтор, хлор или метоксигруппу, или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH 2 -C(O)-R15, где R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16) 2 , пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилоксигруппу, где R16 независимо друг от друга обозначают водород или изопропил, R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -CH 2 -C 3 -циклоалкил, R19 обозначает метоксигруппу, R20 обозначает фтор, или R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу, или стереоизомер соединения, или соль соединения, или соль стереоизомера соединения.

6. Соединение формулы (1) по п.5, которое выбрано из группы, включающей 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-3-(3,5-дифторфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4a,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4a,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(3-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(3-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(3-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(4-трет-бутилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(4-трет-бутилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(4-карбамоилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-этоксифенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-этоксифенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-этоксифенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(4-карбамоилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(бифенил-4-ил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(бифенил-4-ил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(4-цианофенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(4-цианофенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(3-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-3-(3,4-дифторфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-3-(3,4-дифторфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(3-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[2-(циклопропилметокси)-4-фтор-5-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-3-(3,4-диметоксифенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-фторфенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-метоксифенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(3-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[2-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил}-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[2-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(2-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(2-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилбутан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-4-ил)пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-4-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(4-трет-бутилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-фторфенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилбутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилбутан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2S)-3-(2-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,7aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-1,4а,5,6,7,7а-гексагидро-2Н-циклопента[d]пиридазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2S)-3-(2-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(3-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-метоксифенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксобутан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-4-фенилбутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид или 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-метил-1-оксопентан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, N-[(2S)-3-циклогексил-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, N-[(1R)-1-циклогексил-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, N-[(1S)-1-циклогексил-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(тиофен-2-ил)пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(тиофен-2-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-оксопропил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-оксо-1-фенилбутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-4-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-оксо-1-фенилбутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пиперидин-1-ил)пентан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пиперидин-1-ил)пентан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пиперидин-1-ил)пентан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(1,3-тиазол-4-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(1,3-тиазол-4-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(1,3-тиазол-4-ил)пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(1Н-имидазол-4-ил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(1Н-имидазол-4-ил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(1H-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, N-[(2S)-3-циклогексил-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-метил-1-оксопентан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(диметиламино)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(диметиламино)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-(метилсульфанил)-1-оксобутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, N-[(2R)-3-(4-бромфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, бензил-(4R)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентаноат, (4R)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановую кислоту, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пирролидин-1-ил)пентан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, (4S)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановую кислоту, бензил-(4S)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентаноат, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пирролидин-1-ил)пентан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пропан-2-иламино)пентан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пропан-2-иламино)пентан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-димегоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-фторфенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-4-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]пропан-2-ил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]пропан-2-ил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диэтил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(2-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-(диметиламино)-1,5-диоксопентан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(2-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид и 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.

7. Соединение формулы (1) по п.1, которое представляет собой 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(3-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид или его соль.

8. Соединение формулы (1) по п.1, которое представляет собой 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид или его соль.

9. Соединение формулы (1) по п.1, которое представляет собой 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид или его соль.

10. Фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно из соединений формулы (1) или стереоизомер соединения, или его соль соединения, или соль стереоизомера соединения по любому из пп.1-9 вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

11. Фармацевтическая композиция по п.10 дополнительно включающая по меньшей мере одно терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты β 2 -адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

12. Применение соединения формулы (1), или стереоизомера соединения, или его соли соединения, или соли стереоизомера соединения по любому из пп.1-9 для приготовления фармацевтической композиции, ингибирующей фосфодиэстеразу типа 4 и типа 5.

13. Применение соединения формулы (1), или стереоизомера соединения, или его соли соединения, или соли стереоизомера соединения по любому из пп.1-9 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики острого или хронического заболевания дыхательных путей.

14. Применение по п.13, в котором острое или хроническое заболевание дыхательных путей выбрано из группы, включающей интерстициальное заболевание легких, фиброз легких, муковисцидоз, бронхиальную астму, хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и ХОЗЛ, связанное с легочной гипертензией.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы (1) в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b) в которых R2 обозначает C 1 -C 4 -алкоксигруппу или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R3 обозначает C 1 -C 4 -алкоксигруппу, C 3 -C 5 -циклоалкоксигруппу, С 3 -С 5 -циклоалкоксиметоксигруппу или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R4 обозначает C 1 -C 4 -алкоксигруппу или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R5 обозначает C 1 -C 4 -алкил, R6 обозначает водород или C 1 -C 4 -алкил, или в которых R5 и R6, взятые вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, в которое необязательно включен атом кислорода или серы, R7 обозначает водород, R8 обозначает C 1 -C 4 -алкил, или R7 и R8 вместе образуют C 3 -C 5 -алкиленовую группу, R9 обозначает водород или C 1 -C 4 -алкил, или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, m равно 1 или 2, R10 независимо друг от друга обозначают водород, С 5 -С 7 -циклоалкил, C 1 -C 6 - алкил, -CH(CH 3 )-R11 или -CH 2 -R12, где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу, R12 обозначает гидроксигруппу, С 5 -С 7 -циклоалкил, -N-(C 1 -C 2 -алкил) 2 , -CH 2 -S-(C 1 -C 2 -алкил), бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и R14, где R13 обозначает галоген, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, C 1 -C 6 -алкил, C 1 -C 4 -фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH 2 , -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил, R14 обозначает галоген, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, С 1 -С 6 -алкил, C 1 -C 4 -фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH 2 или -CN, или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH 2 -C(O)-R15, где R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16) 2 , пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилоксигруппу, где R16 независимо друг от друга обозначают водород или C 1 -C 4 -алкил, R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -CH 2 -C 3 -C 6 -циклоалкил, R19 обозначает галоген, гидроксигруппу, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, или C 1 -С 4 -фторалкил, R20 обозначает галоген, гидроксигруппу, C 1 -C 4 -алкоксигруппу или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, или R19 и R20 вместе образуют C 1 -C 2 -алкилендиоксигруппу, или стереоизомер соединения, или соль соединения, или соль стереоизомера соединения.

2. Соединение формулы (1) по п.1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b), в которых R2 обозначает C 1 -C 4 -алкоксигруппу или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R3 обозначает C 1 -C 4 -алкоксигруппу или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R4 обозначает C 1 -C 2 -алкоксигруппу или C 1 -C 2 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R5 обозначает C 1 -C 2 -алкил, R6 обозначает водород или C 1 -C 2 -алкил, или в которых R5 и R6, взятые вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, R7 обозначает водород, R8 обозначает C 1 -C 4 -алкил, или R7 и R8 вместе образуют C 3 -C 5 -алкиленовую группу, R9 обозначает водород или C 1 -C 4 -алкил, или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, R10 независимо друг от друга обозначают водород, С 5 -С 7 -циклоалкил, C 1 -C 4 -алкил, -CH(CH 3 )-R11 или -СН 2 -R12, где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу, R12 обозначает гидроксигруппу, C 5 -C 7 -циклоалкил, -N-(C 1 -C 2 -алкил) 2 , -CH 2 -S-(C 1 -C 2 -алкил), бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и R14, где R13 обозначает галоген, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, C 1 -C 4 -алкил, C 1 -C 4 -фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH 2 , -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил, R14 обозначает галоген, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, C 1 -C 4 -алкил, C 1 -C 4 -фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH 2 или -CN, или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH 2 -C(O)-R15, где R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16) 2 , пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилоксигруппу, где R16 независимо друг от друга обозначают водород или C 1 -C 4 -алкил, R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -CH 2 -C 3 -C 6 -циклоалкил, R19 обозначает галоген, гидроксигруппу, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, или C 1 -С 4 -фторалкил, R20 обозначает галоген, гидроксигруппу, C 1 -C 4 -алкоксигруппу или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,или R19 и R20 вместе образуют C 1 -C 2 -алкилендиоксигруппу, или стереоизомер соединения, или соль соединения, или соль стереоизомера соединения.

3. Соединение формулы (1) по п.1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b), в которых R2 обозначает C 1 -C 2 -алкоксигруппу или C 1 -C 2 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R3 обозначает C 1 -C 2 -алкоксигруппу или C 1 -C 2 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R4 обозначает C 1 -C 2 -алкоксигруппу или C 1 -C 2 -алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R5 обозначает C 1 -C 2 -алкил, R6 обозначает водород или C 1 -C 2 -алкил, или в которых R5 и R6, взятые вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо, R7 обозначает водород, R8 обозначает C 1 -C 2 -алкил, или R7 и R8 вместе образуют C 3 -C 5 -алкиленовую группу, R9 обозначает водород или C 1 -C 2 -алкил, или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо, m равно 1 или 2, R10 независимо друг от друга обозначают водород, С 5 -С 7 -циклоалкил, C 1 -C 4 -алкил, -CH(CH 3 )-R11 или -СН 2 -R12, где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу, R12 обозначает гидроксигруппу, С 5 -С 7 -циклоалкил, -N-(C 1 -C 2 -алкил) 2 , -CH 2 -S-(C 1 -C 2 -алкил), бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и R14, где R13 обозначает галоген, C 1 -C 4 -алкоксигруппу, C 1 -C 4 -алкил, C 1 -C 4 -фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH 2 , -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил, R14 обозначает галоген или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, C 1 -C 4 -алкил, или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH 2 -C(O)-R15, где R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16) 2 , пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилоксигруппу, где R16 независимо друг от друга обозначают водород или С 1 -С 3 -алкил, R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -СН 2 -С 3 -С 5 -циклоалкил, R19 обозначает галоген или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, R20 обозначает галоген или C 1 -C 4 -алкоксигруппу, или R19 и R20 вместе образуют C 1 -C 2 -алкилендиоксигруппу, или стереоизомер соединения, или соль соединения, или соль стереоизомера соединения.

4. Соединение формулы (1) по п.1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b), в которых R2 обозначает метоксигруппу, R3 обозначает метоксигруппу, R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R7 обозначает водород, R8 обозначает C 1 -C 2 -алкил, или R7 и R8 вместе образуют C 3 -C 5 -алкиленовую группу, R9 обозначает водород или C 1 -C 2 -алкил, или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5-членное углеводородное кольцо, m равно 1 или 2, R10 независимо друг от друга обозначают водород, C 5 -C 7 -циклоалкил, C 1 -C 4 -алкил, -CH(CH 3 )-R11 или -CH 2 -R12, где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу, R12 обозначает гидроксигруппу, С 5 -С 7 -циклоалкил, -N-(С 1 -С 2 -алкил) 2 , -CH 2 -S-(C 1 -C 2 -алкил), бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и R14, где R13 обозначает фтор, хлор, бром, C 1 -C 2 -алкоксигруппу, C 1 -C 4 -алкил, С 1 -С 2 -фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH 2 , -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил, R14 обозначает фтор, хлор, бром или C 1 -C 2 -алкоксигруппу, или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH 2 -C(O)-R15, где R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16) 2 , пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилоксигруппу, где R16 независимо друг от друга обозначают водород или C 1 -C 3 -алкил, R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -CH 2 -C 3 -C 4 -циклоалкил, R19 обозначает C 1 -C 2 -алкоксигруппу, R20 обозначает фтор, хлор или бром, или R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу, или стереоизомер соединения, или соль соединения, или соль стереоизомера соединения.

5. Соединение формулы (1) по п.1, в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b), в которых R2 обозначает метоксигруппу, R3 обозначает метоксигруппу, R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R7 обозначает водород, R8 обозначает C 1 -C 2 -алкил, или R7 и R8 вместе образуют C 3 - или С 4 -алкиленовую группу, R9 обозначает водород или C 1 -C 2 -алкил, или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5-членное углеводородное кольцо, m равно 1 или 2, R10 независимо друг от друга обозначают водород, циклогексил, C 1 -C 4 -алкил, -CH(CH 3 )-R11 или -CH 2 -R12, где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу, R12 обозначает гидроксигруппу, циклогексил, -N-(CH 3 ) 2 , -CH 2 -S-CH 3 , бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и R14, где R13 обозначает фтор, хлор, C 1 -C 2 -алкоксигруппу, метил, трет-бутил, трифторметил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH 2 , -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил, R14 обозначает фтор, хлор или метоксигруппу, или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH 2 -C(O)-R15, где R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16) 2 , пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилоксигруппу, где R16 независимо друг от друга обозначают водород или изопропил, R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -CH 2 -C 3 -циклоалкил, R19 обозначает метоксигруппу, R20 обозначает фтор, или R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу, или стереоизомер соединения, или соль соединения, или соль стереоизомера соединения.

6. Соединение формулы (1) по п.5, которое выбрано из группы, включающей 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-3-(3,5-дифторфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4a,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4a,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(3-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(3-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(3-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(4-трет-бутилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(4-трет-бутилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(4-карбамоилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-этоксифенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-этоксифенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-этоксифенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(4-карбамоилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(бифенил-4-ил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(бифенил-4-ил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(4-цианофенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(4-цианофенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(3-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-3-(3,4-дифторфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-3-(3,4-дифторфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(3-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[2-(циклопропилметокси)-4-фтор-5-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-3-(3,4-диметоксифенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-фторфенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-метоксифенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(3-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[2-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил}-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[2-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(2-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(2-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилбутан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-4-ил)пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-4-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2R)-3-(4-трет-бутилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-фторфенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилбутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилбутан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2S)-3-(2-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,7aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-1,4а,5,6,7,7а-гексагидро-2Н-циклопента[d]пиридазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; N-[(2S)-3-(2-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(3-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-метоксифенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксобутан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-4-фенилбутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид; 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид или 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-метил-1-оксопентан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, N-[(2S)-3-циклогексил-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, N-[(1R)-1-циклогексил-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, N-[(1S)-1-циклогексил-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(тиофен-2-ил)пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(тиофен-2-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-оксопропил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-оксо-1-фенилбутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-4-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-оксо-1-фенилбутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пиперидин-1-ил)пентан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пиперидин-1-ил)пентан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пиперидин-1-ил)пентан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(1,3-тиазол-4-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(1,3-тиазол-4-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(1,3-тиазол-4-ил)пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(1Н-имидазол-4-ил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(1Н-имидазол-4-ил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(1H-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(1Н-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, N-[(2S)-3-циклогексил-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-метил-1-оксопентан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(диметиламино)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(диметиламино)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-(метилсульфанил)-1-оксобутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, N-[(2R)-3-(4-бромфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, бензил-(4R)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентаноат, (4R)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановую кислоту, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пирролидин-1-ил)пентан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, (4S)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановую кислоту, бензил-(4S)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентаноат, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пирролидин-1-ил)пентан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пропан-2-иламино)пентан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пропан-2-иламино)пентан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-димегоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-фторфенил)-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-4-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]пропан-2-ил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]пропан-2-ил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диэтил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(2-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-(диметиламино)-1,5-диоксопентан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(2-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид, 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид и 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.

7. Соединение формулы (1) по п.1, которое представляет собой 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(3-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид или его соль.

8. Соединение формулы (1) по п.1, которое представляет собой 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид или его соль.

9. Соединение формулы (1) по п.1, которое представляет собой 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид или его соль.

10. Фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно из соединений формулы (1) или стереоизомер соединения, или его соль соединения, или соль стереоизомера соединения по любому из пп.1-9 вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

11. Фармацевтическая композиция по п.10 дополнительно включающая по меньшей мере одно терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты β 2 -адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

12. Применение соединения формулы (1), или стереоизомера соединения, или его соли соединения, или соли стереоизомера соединения по любому из пп.1-9 для приготовления фармацевтической композиции, ингибирующей фосфодиэстеразу типа 4 и типа 5.

13. Применение соединения формулы (1), или стереоизомера соединения, или его соли соединения, или соли стереоизомера соединения по любому из пп.1-9 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики острого или хронического заболевания дыхательных путей.

14. Применение по п.13, в котором острое или хроническое заболевание дыхательных путей выбрано из группы, включающей интерстициальное заболевание легких, фиброз легких, муковисцидоз, бронхиальную астму, хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и ХОЗЛ, связанное с легочной гипертензией.

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
023713
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201400001
(22) Дата подачи заявки
2012.06.12
(51) Int. Cl.
C07D 487/04 (2006.01) A61P11/00 (2006.01) A61K31/519 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ФТАЛАЗИНОНПИРРОЛОПИРИМИДИНКАРБОКСАМИДА
(31) 11170440.9
(32) 2011.06.17
(33) EP
(43) 2014.05.30
(вв) PCT/EP2012/061084
(87) WO 2012/171900 2012.12.20
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ТАКЕДА ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Штенгель Томас, Майер Томас, Манн Александер, Штадльвизер Йозеф, Флоккерци Дитер, Паль Андреас, Бенедиктус Эвальд, Хессманн Мануэла, Канахер Тобиас, Хуссонг Рагна, Цитт Кристоф, Хольст Ханс Кристоф, Хуммель Рольф-Петер, Фиртельхаус Мартин, Тенор Германн, Дункерн Торстен, Хатцельманн Армин, Хесслингер Кристиан (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(56) WO-A1-2011023693 WO-A1-2004018451
(57) В изобретении описаны соединения формулы (1)
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым производным фталазинонпирролопиримидинкарбоксамида, которые применяются в фармацевтической промышленности для производства фармацевтических композиций.
Уровень техники
В заявках на международные патенты WO 02/064584, WO 02/085906, WO 04/017974, WO 04/018449, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 05/075456 и WO 05/075457 описаны производные фталазинона или пиридазинона, содержащие пиперидинильный заместитель, как ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4. В заявках на международные патенты WO 2009106531 и WO 2011023693 описаны пирролопиримидинкар-боксамиды, являющиеся ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5.
Описание изобретения
Согласно изобретению было установлено, что производные пиперидинилпиридазинонпирролопи-римидинкарбоксамида, которые подробно описаны ниже, обладают неожиданными и особенно полезными характеристиками.
Изобретение относится к соединению формулы (1)
(О,
в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (Ь)
в которых R2 обозначает С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R3 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, Q-Q-циклоалкоксигруппу, С3-С5-циклоалкоксиметоксигруппу или С1-С4-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R4 обозначает 01-04-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R5 обозначает 01-04-алкил,
R6 обозначает водород или 01-04-алкил,
или в которых R5 и R6, взятые вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, в которое необязательно включен атом кислорода или серы,
R7 обозначает водород,
R8 обозначает С1-С4-алкил, или R7 и R8 вместе образуют 03-05-алкиленовую группу, R9 обозначает водород или Q-C/i-алкил, или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо,
m равно 1 или 2,
R10 независимо друг от друга обозначают водород, С5-С7-циклоалкил, Q-Q-алкил, -CH(CH3)-R11 или -CH2-R12,
где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу,
R12 обозначает гидроксигруппу, С5-С7-циклоалкил, -К-(С1-С2-алкил)2, -CH2-S-(C1-C2-алкил), бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и R14,
где R13 обозначает галоген, Q-C/галкоксигруппу, С1-С6-алкил, Q-C/гфторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH2, -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил,
R14 обозначает галоген, CrC/галкоксигруппу, C1-C6-алкил, C1-C4-фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH2 или -CN, или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пира-зол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH2-C(O)-R15, где
R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16)2, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилоксигруп-пу, где
R16 независимо друг от друга обозначают водород или Q-C/галкил,
R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -CH2-C3-C6-циклоалкил,
R19 обозначает галоген, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу, С1-С4-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, или С1 -С4-фторалкил,
R20 обозначает галоген, гидроксигруппу, С1-С4-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
или R19 и R20 вместе образуют C1-C2-алкилендиоксигруппу,
или к стереоизомеру соединения или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения.
Q-Q-Алкил означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примерами являются н-гексил, 2-метилгексил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 3-метилбут-2-ил, 2-метилбут-2-ил, 2,2-диметилпропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
С1-С4-Алкил означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами являются бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил.
Q-Q-Алкил означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода. Примерами являются пропил, изопропил, этил и метил.
С1-С2-Алкил означает обладающую линейной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода. Примерами являются этил и метил.
С1-С4-Алкоксигруппа означает группу, которая в дополнение к атому кислорода содержит обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Алкоксигруппами, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, которые можно отметить в этом контексте, являются, например, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, про-поксигруппа, изопропоксигруппа, этоксигруппа и метоксигруппа.
C1-C2-Алкоксигруппа означает группу, которая в дополнение к атому кислорода содержит обладающую линейной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода. Примерами являются этоксигруппа и метоксигруппа.
C1-C2-Алкилендиоксигруппа означает, например, метилендиоксигруппу [-0-CH2-O-] и этилендиок-сигруппу [-O-CH2-CH2-O-].
С1-С4-Алкоксигруппа, которая полностью или преимущественно замещена фтором, представляет собой группу, которая в дополнение к атому кислорода содержит обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, где один или большее количество атомов водорода алкильной группы заменены фтором. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, трифторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, фторметоксигруппу, перфторэтоксигруппу, 1,1,1-трифтор-2-фторэтоксигруппу, 1,1,1-трифторэтоксигруппу, 1,1-дифтор-2,2-дифторэтоксигруппу, 1,1-дифтор-2-фторэтоксигруппу, 1,1-дифторэтоксигруппу, 1-фтор-2,2-дифторэтоксигруппу, 1-фтор-2-фторэтоксигруппу, 1-фторэтоксигруппу, 2,2-дифторэтоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, 2,2,3,3,3-пентафторпропоксигруппу, н-перфторпропоксигруппу и н-перфторбутоксигруппу, из которых 1,1-ди-фтор-2,2-дифторэтоксигруппа, 1,1,1-трифторэтоксигруппа, трифторметоксигруппа и фторметоксигруппа являются предпочтительными. Наиболее предпочтительной является дифторметоксигруппа. "Преимущественно" в этом контексте означает, что более половины атомов водорода С1-С4-алкоксигруппы заменены атомами фтора.
C1-C2-Алкоксигруппа, которая полностью или преимущественно замещена фтором, представляет собой группу, которая в дополнение к атому кислорода содержит обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода, где один или большее количество атомов водорода алкильной группы заменены фтором. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, перфторэтоксигруппу, 1,1-дифтор-2,2-дифторэтоксигруппу, 1,2,2-тетрафторэтоксигруппу, 1,1,1-трифторэтоксигруппу, трифторметоксигруппу и дифторметоксигруппу, из которых дифторметок-сигруппа является предпочтительной. "Преимущественно" в этом контексте означает, что более половины атомов водорода C1-C2-алкоксигрупIIы заменены атомами фтора.
С1-С4-Фторалкил означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, где один или большее количество атомов водорода Q-Q-алкиль-ной группы заменены фтором. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, трифторметиль-ную, дифторметильную, фторметильную, перфторэтильную, 1,1,1-трифтор-2-фторэтильную, 1,1,1-трифторэтильную, 1,1-дифтор-2,2-дифторэтильную, 1,1-дифтор-2-фторэтильную, 1,1-дифторэтильную, 1-фтор-2,2-дифторэтильную, 1-фтор-2-фторэтильную, 1-фторэтильную, 2,2-дифторэтильную, 2-фторэтильную, н-перфторпропильную и н-перфторбутильную группу. Q-Ci-фторалкил предпочтительно означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, где от 1 до 3 атомов водорода С1-С4-алкильной группы заменены фтором. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, трифторметильную, дифторметильную, фторметильную, перфторэтильную, 1,1,1-трифторэтильную, 1,1-дифтор-2-фторэтильную, 1,1-дифторэтильную, 1-фтор
2,2-дифторэтильную, 1-фтор-2-фторэтильную, 1-фторэтильную, 2,2-дифторэтильную и 2-фторэтильную группу.
С1-С2-Фторалкил означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода, где один или большее количество атомов водорода Q-Q-алкиль-ной группы заменены фтором. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, трифторметиль-ную, дифторметильную, фторметильную, перфторэтильную, 1,1,1-трифтор-2-фторэтильную, 1,1,1-трифторэтильную, 1,1-дифтор-2,2-дифторэтильную, 1,1-дифтор-2-фторэтильную, 1,1-дифторэтильную, 1-фтор-2,2-дифторэтильную, 1-фтор-2-фторэтильную, 1-фторэтильную, 2,2-дифторэтильную и 2-фторэтильную группу. C1-C2-фторалкил предпочтительно означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, содержащую от 1 до 2 атомов углерода, где от 1 до 3 атомов водорода С1-С2-алкильной группы заменены фтором. Примеры включают, но не ограничиваются только ими, три-фторметильную, дифторметильную, фторметильную, перфторэтильную, 1,1,1-трифторэтильную, 1,1-дифтор-2-фторэтильную, 1,1-дифторэтильную, 1-фтор-2,2-дифторэтильную, 1-фтор-2-фторэтильную, 1-фторэтильную, 2,2-дифторэтильную и 2-фторэтильную группу.
C3-C5-Циклоалкоксигруппа означает циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу или цикло-пентилоксигруппу.
C3-C5-Циклоалкилметоксигруппа означает циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу или циклопентилметоксигруппу.
С5-С7-Циклоалкил означает циклоалкильную группу, содержащую от 5 до 7 атомов углерода, и означает циклопентил, циклогексил или циклогептил, предпочтительно циклогексил.
C3-C6-Циклоалкил означает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, и означает циклопропил, циклобутилциклопентил или циклогексил. C3-C5-циклоалкил предпочтительно означает циклопропил, циклобутил или циклопентил, где C3-C4-циклоалкил более предпочтительно означает циклопропил и циклобутил. Наиболее предпочтительным циклоалкилом является циклопропил.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод, причем фтор, хлор или бром являются предпочтительными, фтор и хлор являются более предпочтительными.
В соответствии с определением группы -(CH)m-R10 эта группа может быть образована из альфа-аминокислот, таких как фенилаланин, тирозин, глицин, аланин, треонин или серии, или из бета-аминокислот, таких как бета-аланин или бета-фенилаланин.
Следует понимать, что, если R12 обозначает замещенное фенильное кольцо, то заместитель R13 может быть присоединен к фенильному кольцу в положении 2, в положении 3 или в положении 4. Кроме того, следует понимать, что заместители R13 и R14 фенильного кольца могут быть присоединены к фенильному кольцу в положениях 2 и 3, в положениях 2 и 4, в положениях 2 и 5, в положениях 2 и 6, в положениях 3 и 4, в положениях 3 и 5 и в положениях 3 и 6. Предпочтительно, если заместители R13 и R14 могут быть присоединены к фенильному кольцу в положениях 3 и 4, в положениях 3 и 5 и в положениях 2 и 4.
Если R12 обозначает фенильное кольцо, которое замещено с помощью R13 или которое замещено с помощью R13 и R14, то типичными замещенными фенильными кольцами, которые можно отметить, являются 3-метилфенил, 4-метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-бифенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 2-трифторметилфенил, 4-трифторметилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 4-цианофенил, 4-гидроксифенил, 4-карбоксамидфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил или 3,4-диметоксифенил.
Кроме того, следует понимать, что заместители R19 и R20 могут быть присоединены к фенильному кольцу в положениях 4 и 5 и в положениях 5 и 6, предпочтительно, если R19 и R20 могут быть присоединены к фенильному кольцу в положениях 4 и 5. В случае, если R19 и R20 образуют С1-С2-алкилен-диоксигруппу, то эта группа может быть присоединена к фенильному кольцу в положениях 4, 5 или в положениях 5, 6, предпочтительно в положениях 5, 6. Такое фенильное кольцо всегда содержит -O-CH2-C3-C6-циклоалкильную группу, причем -O-CH2-циклопропильная группа является наиболее предпочтительной.
Типичными фенильными кольцами, замещенными с помощью R19 и R20, которые можно отметить, являются 2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил, 2-(циклопропилметокси)-4-фтор-5-метокси-фенил или 5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил.
Соли соединений формулы (1) и их стереоизомеры включают все соли присоединения с неорганическими и органическими кислотами и соли с основаниями, предпочтительно все фармацевтически приемлемые соли присоединения с неорганическими и органическими кислотами и соли с основаниями, более предпочтительно все фармацевтически приемлемые соли присоединения с неорганическими и органическими кислотами и соли с основаниями, обычно использующиеся в фармацевтике.
Примеры солей присоединения с кислотами включают, но не ограничиваются только ими, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, нитраты, сульфаты, ацетаты, трифторацетаты, цитраты, глюконаты, включая D-глюконаты и L-глюконаты, глюконураты, включая D-глюконураты и L-глюконураты, бензоа-ты, 2-(4-гидроксибензоил)бензоаты, бутираты, салицилаты, сульфосалицилаты, малеаты, лаураты, мала-ты, включая L-малаты и D-малаты, лактаты, включая L-лактаты и D-лактаты, фумараты, сукцинаты, ок-салаты, тартраты, включая L-тартраты, D-тартраты и мезо-тартраты, стеараты, бензолсульфонаты (без
илаты), толуолсульфонаты (тозилаты), метансульфонаты (мезилаты), лаурилсульфонаты, 3-гидрокси-2-нафтоаты, лактобионаты (соли 4-О-бета^-галактопиранозил^-глюконовой кислоты), галактараты, эм-бонаты и аскорбаты.
Примеры солей с основаниями включают, но не ограничиваются только ими, соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина и гуанидиния.
Соли включают нерастворимые в воде и, предпочтительно, растворимые в воде соли.
Соединения формулы (1), их стереоизомеры, соли соединений формулы (1) или их стереоизомеры могут содержать, например, при выделении в кристаллической форме, различные количества растворителей. Поэтому в объем настоящего изобретения включены все сольваты соединений формулы (1), их стереоизомеры, соли соединений формулы (1) и их стереоизомеры. Гидраты являются предпочтительным примером сольватов.
"Стереоизомер" в качестве части выражения "или стереоизомер соединения" или выражения "или стереоизомер соли соединения" означает, что соединения формулы (1) содержат хиральные центры в положениях 4а и 8а в случае, если R7 и R8 вместе образуют Cз-C5-алкиленовую группу. В случае, если R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), то в дигидрофурановом кольце содержится еще один хиральный центр, если заместители R5 и -CH2-R6 не являются одинаковыми. Предпочтительными являются соединения формулы (1), в которых атомы водорода в положениях 4а и 8а расположены в цис-конфигурации, более предпочтительными являются соединения формулы (1), которые обладают S-кон-фигурацией в положении 4а и R-конфигурацией в положении 8а (в соответствии с правилам Кана, Ин-гольда и Прелога).
Нумерация кольцевой системы, если R7 и R8 вместе образуют С3-С5-алкиленовую группу, представлена в приведенной ниже формуле (1*). Обозначенное пунктирной линией кольцо показывает возможное замыкание R7 и R8 в кольцо.
(1*)
Однако предпочтительными являются такие соединения, в которых заместители R5 и -CH2-R6 являются одинаковыми или взятые вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо.
Кроме того, соединения формулы (1*) содержат дополнительный хиральный центр в положении 2 и, если R10 обозначает группу -CH(CH3)-R11, то содержится еще один хиральный центр.
Все возможные стереоизомеры, т.е. чистые диастереоизомеры и чистые энантиомеры, а также все их смеси независимо от соотношения компонентов, включая рацематы, входят в объем настоящего изобретения (соответственно в объем конкретного пункта формулы изобретения).
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1), в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b), в которых
R2 обозначает Cl-C4-алкоксигруппу или Cl-C4-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R3 обозначает Cl-C4-алкоксигруппу или Cl-C4-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R4 обозначает ^^-алкоксигруппу или ^^-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R5 обозначает ^^-алкил,
R6 обозначает водород или ^^-алкил, или в которых R5 и R6, взятые вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо,
R7 обозначает водород,
R8 обозначает Cl-C4-алкил, или R7 и R8 вместе образуют Cз-C5-алкиленовую группу, R9 обозначает водород или Cl-C4-алкил, или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо,
R10 независимо друг от друга обозначают водород, С5-С7-циклоалкил, СгС4-алкил, -CH(CH3)-R11 или -CH2-R12, где
R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу,
R12 обозначает гидроксигруппу, С5-С7-циклоалкил, -№(С1-С2-алкил)2, -CH2-S-(Cl-C2-алкил), бен
зил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и
R14,
где R13 обозначает галоген, Q-Czi-алкоксигруппу, Q-Czi-алкил, Q-Q-фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH2, -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил,
R14 обозначает галоген, Q-Q-алкоксигруппу, C1-C4-алкил, С1-С4-фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH2 или -CN, или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пира-зол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH2-C(O)-R15, где
R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16)2, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилоксигруп-пу, где
R16 независимо друг от друга обозначают водород или Q-C/t-алкил, R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -CH2-C3-C6-циклоалкил,
R19 обозначает галоген, гидроксигруппу, Q-Ci-алкоксигруппу, С1-С4-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, или C1 -С4-фторалкил,
R20 обозначает галоген, гидроксигруппу, Q-Czi-алкоксигруппу или С1-С4-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
или R19 и R20 вместе образуют C1-C2-алкилендиоксигруппу,
или к стереоизомеру соединения или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1), в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b), в которых
R2 обозначает C1-C2-алкоксигруппу или C1-C2-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R3 обозначает С1 -С2-алкоксигруппу или C1 -C2-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R4 обозначает C1-C2-алкоксигруппу или C1-C2-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, R5 обозначает Q-Q-алкил, R6 обозначает водород или Q-Q-алкил,
или в которых R5 и R6, взятые вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо,
R7 обозначает водород,
R8 обозначает Q-C^-алкил,
или R7 и R8 вместе образуют C3-C5-алкиленовую группу, R9 обозначает водород или ^-^-алюш,
или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо, m равно 1 или 2,
R10 независимо друг от друга обозначают водород, С5-С7-циклоалкил, С1-С4-алкил, -CH(CH3)-R11
или -CH2-R12, где
R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу,
R12 обозначает гидроксигруппу, С5-С7-циклоалкил, -^(С^С^алкил)^ -О^^-^-С^алкил), бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и
R14,
где R13 обозначает галоген, C1-C4-алкоксигруппу, Q-C/t-алкил, C1-C4-фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH2, -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил, R14 обозначает галоген или С1-С4-алкоксигруппу, Q-Ct-алкил,
или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH2-C(O)-R15, где
R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16)2, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилоксигруп-пу, где
R16 независимо друг от друга обозначают водород или C1-C3-алкил,
R17 обозначает водород или метил,
R18 обозначает -CH^C^Q-циклоалкил,
R19 обозначает галоген или С1-С4-алкоксигруппу,
R20 обозначает галоген или C1 -C4-алкоксигруппу,
или R19 и R20 вместе образуют С1-С2-алкилендиоксигруппу,
или к стереоизомеру соединения или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1), в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b), в которых R2 обозначает метоксигруппу, R3 обозначает метоксигруппу,
R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R7 обозначает водород, R8 обозначает С1-С2-алкил,
или R7 и R8 вместе образуют Q-Q-алкиленовую группу,
R9 обозначает водород или Q-^^MUI, или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5-членное углеводородное кольцо, m равно 1 или 2,
R10 независимо друг от друга обозначают водород, С5-С7-циклоалкил, С1-С4-алкил, -CH(CH3)-R11
или -CH2-R12,
где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу,
R12 обозначает гидроксигруппу, C5-C7-циклоалкил, -H^Q-^^ICM^, -CH^S^Q-^^COUI), бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и R14, где
R13 обозначает фтор, хлор, бром, C1-C2-алкоксигруппу, С1-С4-алкил, С1-С2-фторалкил, гидрокси-группу, фенил, -C(O)NH2, -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил, R14 обозначает фтор, хлор, бром или C1-C2-алкоксигруппу,
или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH2-C(O)-R15, где
R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16)2, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилоксигруп-пу, где
R16 независимо друг от друга обозначают водород или ^-^-алюш,
R17 обозначает водород или метил,
R18 обозначает -CH2-C3-C4-циклоалкил,
R19 обозначает C1-C2-алкоксигруппу,
R20 обозначает фтор, хлор или бром,
или R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу,
или к стереоизомеру соединения или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения. В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1), в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b), в которых R2 обозначает метоксигруппу, R3 обозначает метоксигруппу, R4 обозначает метоксигруппу, R5 обозначает метил, R6 обозначает водород, R7 обозначает водород, R8 обозначает Q-Q-алкил,
или R7 и R8 вместе образуют C3- или С4-алкиленовую группу, R9 обозначает водород или Q-Q-алкил,
или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5-членное углеводородное кольцо, m равно 1 или 2,
R10 независимо друг от друга обозначают водород, циклогексил, Q-Ct-алкил, -CH(CH3)-R11 или -CH2-R12, где
R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу,
R12 обозначает гидроксигруппу, циклогексил, -N-(CH3)2, -CH2-S-CH3, бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и R14, где
R13 обозначает фтор, хлор, C1-C2-алкоксигруппу, метил, трет-бутил, трифторметил, гидроксигруп-пу, фенил, -C(O)NH2, -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил,
R14 обозначает фтор, хлор или метоксигруппу,
или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH2-C(O)-R15, где
R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16)2, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилоксигруп-пу, где
R16 независимо друг от друга обозначают водород или изопропил, R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -CH2-C3-циклоалкил, R19 обозначает метоксигруппу, R20 обозначает фтор,
или R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу,
или к стереоизомеру соединения или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или к стереоизомеру соединения, или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения, в которой m равно 1 или 2, предпочтительно, если m равно 1, R7 и R8 вместе образуют C^Czi-алкиленовую группу, предпочтительно С4-алкиленовую группу, R9 обозначает водород и R1, R10, R17, R18, R19 и R20 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или к стереоизомеру соединения, или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения, в которой m равно 1 или 2, предпочтительно, если m равно 1, R7 и R8 вместе образуют C^Czi-алкиленовую группу, предпочтительно С4-алкиленовую группу, R9 обозначает водород и R1 обозначает фенильное производное формулы (а), в которой R2 обозначает С1-С4-алкоксигруппу и R3 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, и R10, R17, R18, R19 и R20 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или к стереоизомеру соединения, или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения, в которой m равно 1 или 2, предпочтительно, если m равно 1, R7 и R8 вместе образуют Q-Ci-алкиленовую группу, предпочтительно С4-алкиленовую группу, R9 обозначает водород и R1 обозначает фенильное производное формулы (а), в которой R2 обозначает С1-С4-алкоксигруппу и R3 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, R18 обозначает -?г^-циклопропил, R19 обозначает С1-С4-алкоксигруппу или галоген, R20 обозначает С1-С4-алкоксигруппу или галоген или R19 и R20 вместе образуют C1-C2-алкилендиоксигруппу и R10 и R17 являются такими, как определено выше. Предпочтительно, если R2 обозначает C1-C2-алкоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу, R2 обозначает C1-C2-алкоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу, R16 обозначает -CH2-циклопропил, R19 обозначает C1-C2-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, или галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, более предпочтительно фтор, R20 обозначает C1-C2-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, или галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, более предпочтительно фтор, или R19 и R20 вместе предпочтительно образую метилендиоксигруппу и R10 и R17 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или к стереоизомеру соединения, или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения, в которой m равно 1 или 2, предпочтительно, если m равно 1, R7 и R8 вместе образуют C^Q-алкиленовую группу, предпочтительно Q-алкиленовую группу, R9 обозначает водород и R1 обозначает фенильное производное формулы (а), в которой R2 и R3 обозначают метоксигруппу, R18 обозначает -Qr^-циклопропил, R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу, предпочтительно присоединенную к фенильному кольцу в положениях 5, 6, R10 обозначает водород, Q-Q-алкил, C5-C7-циклоалкил или -CH(CH3)-R11, R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу и R17 является таким, как определено выше. Если R10 обозначает Q-Q^MUI, то им предпочтительно является метил, этил, изопропилизобутил, втор-бутил или трет-бутил и, если R10 обозначает С5-C7-циклоалкил, то им предпочтительно является циклогексил.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или к стереоизомеру соединения, или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения, в которой m равно 1 или 2, предпочтительно, если m равно 1, R7 и R8 вместе образуют C^Q-алкиленовую группу, предпочтительно С4-алкиленовую группу, R9 обозначает водород и R1 обозначает фенильное производное формулы (а), в которой R2 и R3 обозначают метоксигруппу, R18 обозначает -CH2-циклопропил, R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу, предпочтительно присоединенную к фенильному кольцу в положениях 5, 6, R10 обозначает -CH2-R12, где R12 обозначает гидро-ксигруппу, С5-С7-циклоалкил, предпочтительно циклогексил, -N-(C1-C2-алкил)2, предпочтительно -N(CH3)2, или -CH2-S-(C1-C2-алкил), предпочтительно -CH2-S-CH3, или бензил и R17 является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или к стереоизомеру соединения, или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения, в которой m равно 1 или 2, предпочтительно, если m равно 1, R7 и R8 вместе образуют C^Q-алкиленовую группу, предпочтительно Q-алкиленовую группу, R9 обозначает водород и R1 обозначает фенильное производное формулы (а), в которой R2 и R3 обозначают метоксигруппу, R18 обозначает -CH2-циклопропил, R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу, предпочтительно присоединенную к фенильному кольцу в положениях 5, 6, R10 обозначает -CH2-R12, где R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиа-зол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH2-C(O)-R15, где R15 обозначает гидро-ксигруппу, -N(R16)2, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилоксигруппу, где R16 независимо друг от друга обозначают водород или Q-Ct-алкил, предпочтительно Q-^^MUI, более предпочтительно изопропил, и R17 является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соедине
нию формулы (1) или к стереоизомеру соединения, или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения, в которой m равно 1 или 2, предпочтительно, если m равно 1, R7 и R8 вместе образуют C3-Czi-алкиленовую группу, предпочтительно С4-алкиленовую группу, R9 обозначает водород и R1 обозначает фенильное производное формулы (а), в которой R2 обозначает метоксигруппу и R3 обозначает ме-токсигруппу, R18 обозначает -QH^-циклопропил, R19 обозначает метоксигруппу или фтор, предпочтительно фтор, R20 обозначает метоксигруппу или фтор, предпочтительно метоксигруппу, или R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу, предпочтительно присоединенную к фенильному кольцу в положениях 5, 6, R10 обозначает -CH2-R12, где R12 обозначает незамещенный фенил и R17 является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или к стереоизомеру соединения, или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения, в которой m равно 1 или 2, предпочтительно 1, R7 и R8 вместе образуют С3-С4-алкиленовую группу, предпочтительно С4-алкиленовую группу, R9 обозначает водород и R1 обозначает фенильное производное формулы (а), в которой R2 и R3 обозначают метоксигруппу, R18 обозначает-QH^-циклопропил, R19 обозначает метоксигруппу или фтор, предпочтительно фтор, R20 обозначает метокси-группу или фтор, предпочтительно метоксигруппу, или R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруп-пу, предпочтительно присоединенную к фенильному кольцу в положениях 5, 6, R10 обозначает -CH2-R12, где R12 обозначает фенил, замещенный с помощью R13 или замещенный с помощью R13 и R14, где R13 и R14, а также R17 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или к стереоизомеру соединения, или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения, в которой m равно 1 или 2, предпочтительно, если m равно 1, R7 и R8 вместе образуют C^Czi-алкиленовую группу, предпочтительно С4-алкиленовую группу, R9 обозначает водород и R1 обозначает фенильное производное формулы (а), в которой R2 обозначает метоксигруппу и R3 обозначает метоксигруппу, R18 обозначает -QH^-циклопропил, R19 обозначает метоксигруппу или фтор, предпочтительно фтор, R20 обозначает метоксигруппу или фтор, предпочтительно метоксигруппу, или R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу, предпочтительно присоединенную к фенильному кольцу в положениях 5, 6, R10 обозначает -CH2-R12, где R12 обозначает фенил, замещенный с помощью R13 или замещенный с помощью R13 и R14, и R17 является таким, как определено выше. Если R12 обозначает фенил, замещенный с помощью R13, то R13 обозначает C1-C2-алкоксигруппу, Q-Q-алкил, С1-С2-фторалкил, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH2 или -CN, предпочтительно, если R13 обозначает C1-C2-алкоксигруппу, метил, трет-бутил, трифторметил, фтор, хлор, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH2, -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидинил. Если R12 обозначает фенил, замещенный с помощью R13 и R14, то R13 и R14 независимо друг от друга обозначают C1-C2-алкоксигруппу, фтор, хлор или бром, предпочтительно метоксигруппу, фтор или хлор, более предпочтительно, если R13 и R14 оба обозначают метоксигруппу, фтор или хлор.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или к стереоизомеру соединения, или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения, в которой m равно 1, R7 и R8 вместе образуют Q-Ci-алкиленовую группу, предпочтительно С4-алкиленовую группу, R9 обозначает водород и R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), в которой R4 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, предпочтительно C1-C2-алкоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу, R5 обозначает С1-С4-алкил, предпочтительно C1-C2-алкил, более предпочтительно метил, R6 обозначает водород или R5 и R6, взятые вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо, предпочтительно спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо, и R10, R17, R18, R19 и R20 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или к стереоизомеру соединения, или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения, в которой m равно 1 или 2, предпочтительно, если m равно 1, R7 обозначает водород, R8 и R9 обозначают Q^^CCM, R1 обозначает фенильное производное формулы (а), в которой R2 обозначает С1-С4-алкоксигруппу и R3 обозначает С1-С4-алкоксигруппу, и R10, R17, R18, R19 и R20 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или к стереоизомеру соединения, или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения, в которой m равно 1 или 2, предпочтительно, если m равно 1, R7 обозначает водород, R8 и R9 обозначают С1-С2-алкил, предпочтительно метил, R1 обозначает фенильное производное формулы (а), в которой R2 обозначает С1-С2-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, и R3 обозначает С1-С2-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, R10 обозначает -CH2-R12, где R12 обозначает незамещенный фенил или фенил, замещенный с помощью R13, где R13 обозначает галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, более предпочтительно фтор, R18 обозначает -CH2-циклопропил, R19 обозначает C1-C2-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, или галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, более предпочтительно фтор, R20 обозначает C1-C2-алкоксигруппу, предпочтительно метокси
группу, или галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, более предпочтительно фтор, или R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу, которая предпочтительно присоединена к фенильному кольцу в положениях 5, 6, и R17 является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или к стереоизомеру соединения, или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения, в которой m равно 1 или 2, предпочтительно, если m равно 1, R7 обозначает водород, R8 и R9 обозначают Q-C^-алкил, предпочтительно метил, R1 обозначает фенильное производное формулы (а), в которой R2 обозначает C1-C2-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, и R3 обозначает С1-С2-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу, R10 обозначает -CH2-R12, где R12 обозначает С5-С7-циклоалкил, предпочтительно циклогексил, Q-Ci-алкил, предпочтительно метил, или R12 обозначает -CH2-C(O)-R15, где R15 обозначает -N(R16)2, где R16 независимо друг от друга обозначают водород или С1-С4-алкил, предпочтительно водород или метил, R18 обозначает -QH^-циклопропил, R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу, которая предпочтительно присоединена к фенильному кольцу в положениях 5, 6, и R17 является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или к стереоизомеру соединения, или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения, в которой m равно 1 или 2, предпочтительно, если m равно 1, R7 обозначает водород, R8 обозначает C1-C2-алкил, предпочтительно метил, R9 обозначает C1-C2-алкил, предпочтительно метил, и R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), в которой R4 обозначает Q-Czi-алкоксигруппу, предпочтительно С1-С2-алкоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу, R5 обозначает С1-С4-алкил, предпочтительно C1-C2-алкил, более предпочтительно метил, R6 обозначает водород или R5 и R6, взятые вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо, предпочтительно спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо, и R10, R17, R18, R19 и R20 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или к стереоизомеру соединения, или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения, в которой m равно 1 или 2, предпочтительно, если m равно 1, R7 обозначает водород, R8 обозначает C1-C2-алкил, предпочтительно метил, R9 обозначает C1-C2-алкил, предпочтительно метил, и R1 обозначает фенилпроизводное формулы (b), в которой R4 обозначает Q-Czi-алкоксигруппу, предпочтительно C1-C2-алкоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу, R5 обозначает С1-С4-алкил, предпочтительно Q-^^MUI, более предпочтительно метил, R6 обозначает водород и R10 обозначает водород, Q-C/t-алкил, предпочтительно водород или C1-C2-алкил, более предпочтительно водород, или R10 обозначает -CH2-R12, где R12 обозначает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, R18 обозначает -CH2-циклопропил, R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу, которая предпочтительно присоединена к фенильному кольцу в положениях 5, 6, и R17 является таким, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (1) или к стереоизомеру соединения, или к соли соединения, или к соли стереоизомера соединения, в которой m равно 1 или 2, предпочтительно, если m равно 1, R7 обозначает водород, R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочле-ненное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, предпочтительно спиросочлененное 5-членное углеводородное кольцо, и R1 обозначает фенильное производное формулы (а), в которой R2 обозначает C1-С4-алкоксигруппу и R3 обозначает Q-Czi-алкоксигруппу, R18 обозначает -QH^-циклопропил, R19 обозначает C1-C4-алкоксигруппу или галоген, R20 обозначает С1-С4-алкоксигруппу или галоген, или R19 и R20 вместе образуют C1-C2-алкилендиоксигруппу и R10 и R17 являются такими, как определено выше. Предпочтительно, если R2 обозначает C1-C2-алкоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу, R2 обозначает C1-C2-алкоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу, R18 обозначает -CH2-циклопропил, R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу, R10 обозначает водород или -CH2-R12, где R12 обозначает незамещенный фенил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил или пиридин-4-ил, предпочтительно незамещенный фенил или пиридин-3-ил, и R17 является таким, как определено выше.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить в соответствии со схемами реакций 1-3.
Как показано на схеме реакций 1, соединения формулы 1, в которой R1, R7, R8, R9, R10, R17, R18, R19 и R20 обладают указанными выше значениями, можно получить по реакции сочетания карбоновой кислоты формулы (3) с первичным амином формулы (2) с использованием любой стандартной методики сочетания с образованием амидной связи, такой как например, использование реагентов сочетания, таких как HBTU, ГАТУ, TOTU, COMU, Т3Р(r), или использование активированных производных кислот, таких как имидазолиды. Обзор подходящих методик сочетания с образованием амидной связи приведен, например, в публикациях CA.G.N. Montalbetti, V. Falque, Tetrahedron, 61 (2005), 10827-10852, и A. El-Faham, R.S. Funosas, R. Prohens, F. Albericio, Chemistry - A European Journal, 15 (2009), 9404-9416, и J. Glauder, Speciality Chemicals Magazine, 24(2004), 30-31.
Соединения формулы (1b), (1c) и (1е) также могут выступать в качестве исходных веществ для последующих реакций. Бензиловые эфиры соединений (1b) можно расщепить путем гидрогенолиза, который можно провести по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники, предпочтительно с использованием H2/Pd-C в спирте, таком как метанол или этанол, в качестве растворителя при температуре окружающей среды и при давлении водорода, равном атмосферному, и получить соответствующие производные карбоновой кислоты формулы (1с). Соединения формулы (1d) можно получить по реакции сочетания производного карбоновой кислоты формулы (1с) с первичным или вторичным амином формулы (7) с использованием любой стандартной методики сочетания с образованием амидной связи, такой как, например, использование реагентов сочетания, таких как HBTU, ГАТУ, TOTU или COMU. Альтернативный путь синтеза соединений формулы (1d) представлен на схеме 2 и он включает введение заместителей R22 и R23 в промежуточный продукт (2), который можно ввести в реакцию с соединением (3), и получить конечные соединения формулы (1d) в соответствии со схемой 1.
Соединения формулы (1f) можно получить путем катализируемой палладием реакции сочетания соединений (1е) и амидов формулы (8) с использованием Pd(dba)2 в качестве источника палладия, Xant-phos в качестве лиганда, Cs2CO3 в качестве основания и 1,4-диоксана в качестве растворителя, при повышенных температурах (предпочтительно примерно при 140°C) и, дополнительно, при нагревании микроволновым излучением.
Получение карбоновых кислот формулы (3) описано в WO 2011/023693 и WO 2009/106531 или их можно получить по методикам, аналогичным описанным в настоящем изобретении. В случае, если Q обозначает имидазолил, методика получения этих соединений известно специалисту в данной области техники.
На схеме реакций 2 представлен синтез соединений формулы (2). На первой стадии соединения формулы (4) вводят в реакцию с соединениями формулы (5) с использованием любой стандартной методики сочетания с образованием амидной связи, такой как например, использование реагентов сочетания, таких как HBTU, ГАТУ, TOTU, COMU, T3P(r), или использование активированных производных кислот, таких как имидазолиды. Обзор подходящих методик сочетания с образованием амидной связи приведен, например, в публикациях CA.G.N. Montalbetti, V. Falque, Tetrahedron, 61 (2005), 10827-10852, и А. El-Faham, R.S. Funosas, R. Prohens, F. Albericio, Chemistry - A European Journal, 15 (2009), 9404-9416, и J. Glauder, Speciality Chemicals Magazine, 24(2004), 30-31. Первичный амин формулы (2) можно получить из соответствующих содержащих N-трет-бутоксикарбонильную защитную группу соединений формулы (6) с использованием стандартных условий удаления трет-бутоксикарбонильной группы, таких как, например, использование хлорида водорода или трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или дихлорметан.
Соединения формулы (5) имеются в продаже или их можно получить из имеющихся в продаже предшественников по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники. Содержащие защитную группу N-Boc аминокислоты формулы (5с) можно синтезировать с помощью дву-стадийной последовательности, проводя сначала реакцию образования амидной связи соединения (5а) с первичным амином (14) с использованием любой стандартной методики сочетания с образованием амидной связи, такой как, например, использование реагентов сочетания, таких как HBTU, ГАТУ, TOTU или COMU, и затем расщепление бензилового эфира путем гидрогенолиза, который можно провести по стандартным методикам, известным специалисту в данной области техники, предпочтительно с использованием H/Pd-С в спирте, таком как метанол или этанол, в качестве растворителя при температуре окружающей среды и при давлении водорода, равном атмосферному.
Синтез промежуточного продукта (9) представлен на схеме 3. Реакция Фриделя-Крафтса 1,2-диметоксибензола (10) с соединением (11) в присутствии хлорида алюминия дает у-кетокислоту (12), которую можно ввести в реакцию с 4-гидразинилпиперидином (13) и получить соединение (9).
Получение соединений формулы (4) описано в WO 2005075457 и WO 2005075456, или эти соединения можно получить по методикам, аналогичным описанным в настоящем изобретении.
В ходе реакций сочетания с образованием амида с получением соединений формулы (6) и формулы (1) при использующихся условиях проведения реакций могут образовываться смеси диастереоизомеров или энантиомеров вследствие эпимеризации по стереогенному центру C-R10.
В соответствии с определением n и R10, R10 может быть образован из альфа-аминокислот, таких как фенилаланин, тирозин, глицин, серин, аланин и треонин, или из бета-аминокислот, таких как бета-аланин или бета-фенилаланин.
Исходными веществами, подходящими для синтеза R10, являются №(трет-бутоксикарбонил)-3,5-дифтор-Э-фенилаланин, №(трет-бутоксикарбонил)-3-метил-Ь-фенилаланин, ^(трет-бутоксикарбонил)-4-трет-бутил-Б-фенилаланин, №(трет-бутоксикарбонил)-4-карбшоил-Э-фенилаланин, N-Стрет-бутокси
карбонил)-4-карбамоил-Э-фенилаланин, N-(трет-бутоксикарбонил)-O-этил-D-тирозин, (2R)-3-(бифенил-4-ил)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропановая кислота, №(трет-бутоксикарбонил)-4-циано-Э-фенилаланин, N-(трет-бутоксикарбонил)-4-метил-D-фенилаланин, N-(трет-бутоксикарбонил)-3-метил-D-фенилаланин, №(трет-бутоксикарбонил)-3,4-дифтор-Э-фенилаланин, ^(трет-бутоксикарбонил)-3-метокси-O-метил-L-тирозин, N-(трет-бутоксикарбонил)-4-хлор-D-фенилаланин, N-Стрет-бутокси-карбонил)-4-фтор-Э-фенилаланин, N-(трет-бутоксикарбонил)-O-метил-D-тирозин, №(трет-бутоксикар-бонил)-3 -хлор-D-фенилаланин, N-(трет-бутоксикарбонил)-D-фенилаланин, №(трет-бутоксикарбонил)-2-(трифторметил)-D-фенилаланин, N-(трет-бутоксикарбонил)-2-хлор-D-фенилаланин, №(трет-бутокси-карбонил)^-фенилаланин, (бета-R)-N-(трет-бутоксикарбонил)-бета-метил-D-фенилаланин, N-Стрет-бутоксикарбонил)-3-пиридин-2-ил-L-аланин, N-(трет-бутоксикарбонил)-3-пиридин-4-ил-L-аланин, N-(трет-бутоксикарбонил)-3 -пиридин-3 -ил-L-аланин, N-(трет-бутоксикарбонил)-4-фтор-L-фенилаланин, N-(трет-бутоксикарбонил)-2,4-дихлор-D-фенилаланин, N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(трифторметил)-D-фе-нилаланин, N-(трет-бутоксикарбонил)-D-тирозин, ^(трет-бутоксикарбонил)^-тирозин, N-Стрет-бутоксикарбонил)-2-хлор-L-фенилаланин, N-(трет-бутоксикарбонил)-O-метил-D-тирозин, N-Стрет-бутоксикарбонил)глицин, N-(трет-бутоксикарбонил)-L-серин, N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аланин, N-(трет-бутоксикарбонил)-D-аланин, N-(трет-бутоксикарбонил)-D-треонин, (2S)-2-[(трет-бутоксикарбо-нил)амино]бутановая кислота и (2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-фенилбутановая кислота.
Специалисту в данной области техники известно, что, если в исходных или промежуточных соединениях имеется целый ряд реакционноспособных центров, то, чтобы реакция протекала именно по необходимому реакционноспособному центру, может быть необходимым временное блокирование одного или большего количества реакционноспособных центров с помощью защитных групп. Подробное описание использования известных защитных групп приведено, например, в публикациях T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed., или Р. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, выделяют и очищают по известным методикам, например, путем отгонки растворителя в вакууме и перекристаллизации полученного остатка из подходящего растворителя или использования одной из обычных методик очистки, таких как колоночная хроматография на подходящем носителе.
Как должны понимать специалисты в данной области техники, настоящее изобретение не ограничивается конкретными вариантами осуществления, описанными в настоящем изобретении, а включает все модификации указанных вариантов осуществления, которые входят в сущность и объем настоящего изобретения, определенные прилагаемой формулой изобретения.
Приведенные ниже примеры подробнее иллюстрируют настоящее изобретение без его ограничения. Дополнительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, получение которых не описано подробно, можно получить аналогичным образом.
Соединения, которые указаны в примерах, представляют собой предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.
Примеры
Используются следующие аббревиатуры. КДИ: 1,1' -карбонил-бис - 1Н-имидазо л;
TOTU: О-[(этоксикарбонил)цианометиленамино]-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат; COMU: (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинокарбенийгексафтор-фосфат;
HBTU: О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетршетилуронийгексафторфосфат;
ГАТУ: О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-^^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат;
TBTU: О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетршетилуронийтетрафторборат;
НОАТ: 1-гидрокси-7-азабензотриазол;
Boc: трет-бутоксикарбонил;
HOBt: N-гидроксибензотриазол;
ДИПЭА: диизопропилэтиламин;
ДХМ: дихлорметан;
EtOAc: этилацетат;
MeOH: метанол;
ТГФ: тетрагидрофуран;
ДМФ: N,N-диметилформамид;
ДИПКДИ: N,N'-диизопропилкарбодиимид;
ТЭА: триэтиламин;
XANTPHOS: (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин); Pd(dba)2: бис(дибензилиденацетон)палладий(0); KT: комнатная температура; ч: час(ы);
мин: минута (минуты);
(об./об.): (объем/объем); (об./об./об.): (объем/объем/объем); (об./об./об./об.): (объем/объем/объем/объем); ИЭР: ионизация электрораспылением;
МС: масс-спектрометрия; МСВР: масс-спектрометрия высокого разрешения;
ТСХ: тонкослойная хроматография;
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография.
Если не указано иное, очистку соединений проводят с помощью колоночной флэш-хроматографии, препаративной ТСХ и препаративной ВЭЖХ. Очистку с помощью ВЭЖХ проводят с использованием колонки Phenomenex Gemini 5 мкм C18 (75x30 мм) или Phenomenex Gemini 5 мкм C6-фенил (75x30 мм) или Phenomenex Gemini 5 мкм C18 Axia (75x30 мм), в двойном градиентном режиме (растворитель А: вода, растворитель В: ацетонитрил), при скорости потока, равной 40 мл/мин, с использованием в качестве буфера муравьиной кислоты или буферной системы, содержащей муравьиную кислоту и формиат аммония, и с УФ-детектированием при 240 нм.
При использовании в настоящем изобретении термин "ЭИ" или "энантиомерный избыток" означает выраженный в процентах избыток одного энантиомера Е1 в смеси обоих энантиомеров (Е1+Е2), рассчитанный по уравнению
[(Е1-Е2)/(Е1+Е2)]х100% = ЭИ
Энантиомерный избыток (ЭИ) определяли с помощью ВЭЖХ с использованием колонки Chiralcel OD-RH (150x4,6 мм) [подвижная фаза: 100 мМ KPF6, pH 2/ацетонитрил (70/30)], при скорости потока, равной 0,6 мл/мин, и с УФ-детектированием при 220 и 316 нм.
Все масс-спектры снимали с использованием методики ИЭР. Данные МСВР для примеров 1-125 приведены в виде МН+.
Конечные продукты.
Химические названия образованы с помощью программного обеспечения ACD/NAME Library DLL: NAMIPLIB.dll; Version: 11.1.0.22379.
1. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-3-(3,5-дифторфенил)-1-{4-[(4aS,
8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-
пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] ^^пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбо-новой кислоты (110 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,20 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-ге-ксагидрофталазин-ЩЩ-он (172 мг; соединение В14) и COMU (146 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.); 2) силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, 98/2 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H49N7O8F2]: рассчитано: 890,3683; найдено: 890,3681.
2. 4-[2-(Циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-
фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(3-метилфенил)-1-
оксопропан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пирими-дин-7-карбоновой кислоты (139 мг; соединение В12) и ДИПЭА (0,25 мл) в ДХМ (2 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(3-метилфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он (200 мг; соединение В13) и COMU (177 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C50H56N7O7F]: рассчитано: 886,4298; найдено: 886,4297.
3. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-
нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(3-метилфенил)-1-оксопро-
пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] ^^пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбо-новой кислоты (71 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,13 мл) в ДХМ (2 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(3-метилфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-он (106 мг; соединение В13) и COMU (94 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы су
шили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H53N7O8]: рассчитано: 868,4028; найдено: 868,4025.
4. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(3-метилфенил)-1-оксопро-пан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4-ил] -6 -метил-5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (138 мг; соединение В72) и ДИПЭА (0,25 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(3-метилфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-он (200 мг; соединение В13) и COMU (177 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C50H55N7O8]: рассчитано: 882,4185; найдено: 882,4176.
5. N-[(2R)-3-(4-трет-Бутилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гек-сагидрофталазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-1-оксопропан-2-ил] -4-[2-(циклопропилметокси)-5 -фтор-4-метоксифенил] -6-метил-5Н-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пирими-дин-7-карбоновой кислоты (142 мг; соединение В12) и ДИПЭА (0,25 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-трет-бутилфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифен-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он (224 мг; соединение В11) и COMU (180 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C53H62N7O7F]: рассчитано: 928,4768; найдено: 928,4763.
6. N-[(2R)-3-(4-трет-Бутилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гек-сагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензо-диоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбо-новой кислоты (71 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,13 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-трет-бутилфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-он (115 мг; соединение В11) и COMU (95 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C52H59N7O8]: рассчитано: 910,4498; найдено: 910,4492.
7. N-[(2R)-3-(4-Карбамоилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гек-сагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензо-диоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоновой кислоты (138 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,26 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли 4-[(2R)-2-амино-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пипе-ридин-1-ил}-3-оксопропил]бензамид (220 мг; соединение В9) и COMU (184 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и затем с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H52N8O9]: рассчитано: 897,3930; найдено: 897,3924.
8. 4-[2-(Циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-этоксифенил)-1-оксо-пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пирими-дин-7-карбоновой кислоты (144 мг; соединение В12) и ДИПЭА (0,25 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-этоксифенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он (219 мг; соединение В10) и COMU (183 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органиче
ские фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C51H58N7O8F]: рассчитано: 916,4404; найдено: 916,4396.
9. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-этоксифенил)-1-оксо-пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (71 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,13 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3 -(4-этоксифенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он (113 мг; соединение В10) и COMU (95 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C50H55N7O9]: рассчитано: 898,4134; найдено: 898,4123.
10. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-этоксифенил)-1-оксо-пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4-ил] -6 -метил-5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (143 мг; соединение В72) и ДИПЭА (0,25 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-этоксифенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он (219 мг; соединение В10) и COMU (183 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C51H57N7O9]: рассчитано: 912,4291; найдено: 912,4283.
11. N-[(2R)-3-(4-Карбамоилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гек-сагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензо-диоксол-4-ил] -6-метил-5Н-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4-ил] -6 -метил-5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (144 мг; соединение В72) и ДИПЭА (0,26 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли 4-[(2R)-2-амино-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пипе-ридин-1-ил}-3-оксопропил]бензамид (220 мг; соединение В9) и COMU (184 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Дополнительно добавляли COMU (40 мг) и для завершения реакции реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C50H54N8O9]: рассчитано: 911,4087; найдено: 911,4082.
12. N-[(2R)-3-(Бифенил-4-ил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагид-рофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиок-сол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4-ил] -6 -метил-5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (140 мг; соединение В72) и ДИПЭА (0,25 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(бифенил-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он (200 мг; соединение В8) и COMU (179 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. MCBP [C55H57N7O8]: рассчитано: 944,4341; найдено: 944,4368.
13. N-[(2R)-3-(Бифенил-4-ил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагид-рофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиок-сол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоновой кислоты (134 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,25 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3 -(бифенил-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-он (226 мг; соединение В8) и HBTU (158 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Получен- 15
ный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.)] и дважды с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием силикагеля [силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, 98/2 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. MCBP [C54H55N7O8]: рассчитано: 930,4185; найдено: 930,4171.
14. N-[(2R)-3-(4-Цианофенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензо-диоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4-ил] -6 -метил-5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (135 мг; соединение В72) и ДИПЭА (0,24 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли 4-[(2R)-2-амино-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пипе-ридин-1-ил}-3-оксопропил]бензонитрил (200 мг; соединение В3) и COMU (173 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C50H52N88]O: рассчитано: 893,3981; найдено: 893,3963.
15. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-метилфенил)-1-оксопро-пан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4-ил] -6 -метил-5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (129 мг; соединение В72) и ДИПЭА (0,23 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-метилфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид (200 мг; соединение В5) и COMU (166 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Для завершения реакции дополнительно добавляли COMU (80 мг). Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C50H55N7O8]: рассчитано: 882,4185; найдено: 882,4175.
16. N-[(2R)-3-(4-Цианофенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензо-диоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбо-новой кислоты (130 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,24 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли 4-[(2R)-2-амино-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-оксопропил]бензонитрил (200 мг; соединение В3) и COMU (173 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.); 2) силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, 98/2 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H50N8O8]: рассчитано: 879,3824; найдено: 879,3811.
17. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(3-метилфенил)-1-оксо-пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4-ил] -6 -метил-5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (129 мг; соединение В72) и ДИПЭА (0,23 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(3-метилфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид (200 мг; соединение В4) и COMU (166 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C50H55N7O8]: рассчитано: 882,4185; найдено: 882,4176.
18. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-3-(3,4-дифторфенил)-1-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4-ил] -6 -метил-5H-пирроло [3,2-d] пиримидин
7-карбоновой кислоты (124 мг; соединение В72) и ДИПЭА (0,22 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(3,4-дифторфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид (200 мг; соединение В7) и COMU (159 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H51N7O8F2]: рассчитано: 904,3840; найдено: 904,3819.
19. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-3-(3,4-дифторфенил)-1-{4-[(4aS,
8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-
оксопропан-2-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбо-новой кислоты (119 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,22 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(3,4-дифторфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (200 мг; соединение В7) и COMU (159 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H49N7O8F2]: рассчитано: 890,3683; найдено: 890,3680.
20. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(3-метилфенил)-1-оксо-пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (124 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,23 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3 -(3-метилфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (200 мг; соединение В4) и COMU (166 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.); 2) силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, 98/2 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H53N7O8]: рассчитано: 868,4028; найдено: 868,4014.
21. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-метилфенил)-1-оксо-пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (124 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,23 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3 -(4-метилфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (200 мг; соединение В5) и COMU (166 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.); 2) силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, 98/2 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H53N7O8]: рассчитано: 868,4028; найдено: 868,4021.
22. 4-[2-(Циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметок-сифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{ 1-[(2R)-2-амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (556 мг; соединение В59), 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (371 мг; соединение В12) и ГАТУ (434 мг) в ДХМ (15 мл) добавляли ДИПЭА (0,49 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 75 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и ДХМ (15 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 95/5 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H55FN7O7]: рассчитано: 872,4142; найдено: 872,4147.
23. 4-[2-(Циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-
фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{ 1-[(2R)-2-амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (390 мг; соединение В59), 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (250 мг; соединение В17) и ГАТУ (319 мг) в ДХМ (15 мл) добавляли ДИПЭА (0,36 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 75 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и ДХМ (15 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от смеси EtOAc/циклогексан до EtOAc и затем до смеси EtOAc/MeOH, от 1/1 до 95/5 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H53FN7O7]: рассчитано: 858,3985; найдено:
858,3996.
24. 4-[2-(Циклопропилметокси)-4-фтор-5-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{ 1-[(2R)-2-амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (278 мг; соединение В59), 4-[2-(циклопропилметокси)-4-фтор-5-метоксифенил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (179 мг; соединение В18) и ГАТУ (228 мг) в ДХМ (15 мл) добавляли ДИПЭА (0,31 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 75 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и ДХМ (15 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от смеси EtOAc/циклогексан до EtOAc и затем до смеси EtOAc/MeOH, от 1/1 до 95/5 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H53FN7O7]: рассчитано: 858,3985; найдено:
858,3979.
25. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-3-(3,4-диметоксифенил)-1-{4-[(4aS, 8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбо-новой кислоты (246 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,46 мл) в ДХМ (5 мл) добавляли HBTU (291 мг). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч и затем добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(3,4-диметоксифенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (403 мг; соединение В6) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 98/2 (об./об.); 2) силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/MeOH, от 98/2 до 95/5 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C50H56N7O10]: рассчитано: 914,4083; найдено: 914,4095.
26. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-
фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-
6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{ 1-[(2R)-2-амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (519 мг; соединение В52), 4-[5-(циклопропилметокси) -1,3 -бензодиоксол-4 -ил] -6-метил-5Н-пирроло [3,2-d] пиримидин-7 -карбоновой кислоты (368 мг; соединение В72) и COMU (493 мг) в ДХМ (10 мл) добавляли ДИПЭА (162 мг) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Дополнительно добавляли COMU (214 мг) и после перемешивания в течение 1,5 ч еще одну порцию COMU (428 мг) добавляли и для завершения реакции смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x5 мл) и фильтровали с помощью устройства для разделения фаз. Органический слой концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/100/0 и затем до 0/94/6 (об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (4/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H53N7O8]: рассчитано: 868,4028; найдено: 868,4017.
27. N-[(2R)-3-(4-Хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-
гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензо-
диоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-хлорфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (1,51 г; соединение В20), 4-[5-(цикло-пропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (967 мг; соединение В71) и COMU (1,29 г) в ДХМ (25 мл) добавляли ДИПЭА (1,86 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (2x 200 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток сначала очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси EtOAc/MeOH, 9/1 (об./об.)], вторую очистку проводили с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/MeOH, от 1/0 до 9/1 (об./об.)], третью очистку проводили с помощью препаративной ТСХ [пластины! для ТСХ 20x20 см толщиной 2 мм, элюент: ДХМ/MeOH/NEt^ 87/10/3 (об./об./об.) и затем использовали элюент: ДХМ/EtOAc/MeOH, 80/12/8 (об./об./об.)] и заключительную очистку проводили с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H51ClN7O8]: рассчитано: 888,3482; найдено: 888,3494.
28. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-фторфенил)-1-оксо-пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбо-новой кислоты (1,05 г; соединение В71) и ДИПЭА (1,94 г) в ДХМ (40 мл) добавляли COMU (1,39 г). После перемешивания в течение 5 мин добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-фторфенил)про-паноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид (1,7 г; соединение В26) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, от 100/0 до 98/2 и затем до 97/3 (об./об./об.); 2) силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, от 100/0 до 98/2 и затем до 97/3 (об./об./об.)]. Выделенный продукт растворяли в метаноле, обрабатывали древесным углем и фильтровали через слой целита. Растворитель удаляли в вакууме и после лиофилизации из смеси ацето-нитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H51FN7O8]: рассчитано:
872,3778; найдено: 872,3777.
29. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-метоксифенил)-1-оксо-пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбо-новой кислоты (490 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,91 мл) в ДХМ (20 мл) добавляли HBTU (579 мг). После перемешивания в течение 5 мин добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-метокси-фенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он-гидрохлорид (812 мг; соединение В25) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 98/2 (об./об.); 2) силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, от 100/0 до 98/2 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H54N7O9]: рассчитано: 884,3976; найдено: 884,3995.
30. N-[(2R)-3-(3-Хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-
гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензо-
диоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(3-хлорфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (1,38 г; соединение В19), 4-[5-(циклопропилметокси) -1,3 -бензодиоксол-4 -ил] -5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (879 мг; соединение В71) и COMU (1,17 г) в ДХМ (25 мл) добавляли ДИПЭА (1,69 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 75 мин. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (2x 200 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток сначала очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси EtOAc/MeOH, 9/1 (об./об.)], вторую очистку проводили с помощью колоночной флэш
хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/MeOH, от 1/0 до 9/1 (об./об.)] и заключительную очистку проводили с помощью препаративной ТСХ [пластины для ТСХ 20x20 см толщиной 2 мм, элюент: ДХМ/MeOH/NEt3, 87/10/3 (об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H51ClN7O8]: рассчитано: 888,3482; найдено: 888,3491.
31. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{ 1-[(2R)-2-амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (519 мг; соединение В52), 4-[5-(циклопропил-метокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (353 мг; соединение В71) и COMU (493 мг) в ДХМ (10 мл) добавляли ДИПЭА (162 мг) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Дополнительно добавляли COMU (214 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение еще 1,5 ч. Смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x5 мл) и фильтровали с помощью устройства для разделения фаз. Органический слой концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/100/0 и затем до 0/94/6 (об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (5/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H51N7O8]: рассчитано: 854,3872; найдено: 854,3872.
32. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[2-(трифтор-метил)фенил]пропан-2-ил}-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропаноил}пиперидин-4-ил)-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (280 мг; соединение В1), 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбо-новой кислоты (165 мг; соединение В72) и ГАТУ (190 мг) в ДХМ (4 мл) добавляли ДИПЭА (0,31 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Дополнительно добавляли (4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропаноил}пиперидин-4-ил)-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (140 мг) и ГАТУ (95 мг) и для завершения реакции смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (3 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 95/5 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C50H53F3N7O8]: рассчитано: 936,3902; найдено: 936,3901.
33. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[2-(трифтор-метил)фенил]пропан-2-ил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропаноил}пиперидин-4-ил)-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (280 мг; соединение В1), 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (165 мг; соединение В71) и ГАТУ (180 мг) в ДХМ (4 мл) добавляли ДИПЭА (0,31 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (3 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 97/3 до 95/5 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H51F3N7O8]: рассчитано: 922,3746; найдено: 922,3766.
34. N-[(2R)-3-(2-Хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагид-рофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензоди-оксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-ди-метоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (265 мг; соединение В23), 4-[5-(циклопропилметокси) -1,3 -бензодиоксол-4 -ил] -6 -метил-5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7 -карбоновой кислоты (195 мг; соединение В72) и COMU (289 мг) в ДХМ (10 мл) добавляли ДИПЭА (0,46 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Для завершения реакции дополнительно добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (106 мг; соединение В23) и COMU (289 мг). Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2,5 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток
дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая очистка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси EtOAc/MeOH, 9/1 (об./об.); вторая очистка: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси EtOAc/MeOH, 94/6 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H53ClN7O8]: рассчитано: 902,3639; найдено: 902,3654.
35. N-[(2R)-3-(2-Хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагид-
рофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензоди-
оксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (265 мг; соединение В23), 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4 -ил] -5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (159 мг; соединение В71) и COMU (289 мг) в ДХМ (10 мл) добавляли ДИПЭА (0,46 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2,5 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси EtOAc/MeOH, 9/1 (об./об.)]. МСВР [C48H51ClN7O8]: рассчитано: 888,3482;
найдено: 888,3483.
36. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (333 мг; соединение В58), 4-[5-(циклопропилметокси) -1,3 -бензодиоксол-4 -ил] -5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (212 мг; соединение В71) и HBTU (250 мг) в ДХМ (5 мл) добавляли ДИПЭА (0,42 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток сначала очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 95/5 до 90/10 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H52N7O8]: рассчитано: 854,3872; найдено: 854,3870.
37. 4-[2-(Циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диме-токсифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилбутан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пирими-дин-7-карбоновой кислоты (114 мг; соединение В12) и ДИПЭА (0,20 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R,3R)-2-амино-3-фенилбутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он (164 мг; соединение В40) и COMU (145 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.); 2) силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, 98/2 (об./об.)] и с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C50H56N7O7F]: рассчитано: 886,4298; найдено: 886,4290.
38. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-2-ил)про-пан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(пиридин-2-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (260 мг; соединение В21), 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (184 мг; соединение В72) и ГАТУ (175 мг) в ДХМ (4 мл) добавляли ДИПЭА (0,35 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 40 мин. Дополнительно добавляли ГАТУ (примерно 170 мг) и после перемешивания в течение 30 мин для завершения реакции дополнительно добавляли ГАТУ (примерно 170 мг), (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(пиридин-2-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифе-нил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид (260 мг) и ДИПЭА (примерно 0,18 мл). После перемешивания при КТ в течение 30 мин к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0
до 93/7 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H53N8O8]: рассчитано: 869,3981; найдено: 869,3983.
39. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-2-ил)про-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(пиридин-2-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (260 мг; соединение В21), 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4 -ил] ^^пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (177 мг; соединение В71) и COMU (236 мг) в ДХМ (3 мл) добавляли ДИПЭА (0,35 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток сначала очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 92,5/7,5 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C47H51N8O8]: рассчитано: 855,3824; найдено:
855,3822.
40. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-4-ил)про-пан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(пиридин-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (545 мг; соединение В64), 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (386 мг; соединение В72) и COMU (493 мг) в ДХМ (4 мл) добавляли ДИПЭА (0,71 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение. Для завершения реакции через 1 ч и через 3 ч дополнительно добавляли COMU (493 мг соответственно). Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и ДХМ (10 мл) и фазы разделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 95/5 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H53N8O8]: рассчитано: 869,3981; найдено: 869,4003.
41. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-4-ил)про-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(пиридин-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (545 мг; соединение В64), 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4 -ил] ^^пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (371 мг; соединение В71) и COMU (493 мг) в ДХМ (4 мл) добавляли ДИПЭА (0,71 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и ДХМ (10 мл) и фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до от 95/5 до 90/10 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C47H51N8O8]: рассчитано:
855,3824; найдено: 855,3822.
42. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-3-ил)про-пан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(пиридин-3-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (368 мг; соединение В22), 4-[5-(циклопропилметокси) -1,3 -бензодиоксол-4 -ил] -6 -метил-5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7 -карбоновой кислоты (260 мг; соединение В72) и HBTU (295 мг) в ДХМ (12 мл) добавляли ДИПЭА (0,48 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли ДХМ (25 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до смеси EtOAc/MeOH, 92/8 (об./об.); 2) от циклогексана до смеси EtOAc/MeOH, 95/5 (об./об.)]. После лиофилиза-ции из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H53N8O8]: рассчитано: 869,3981; найдено: 869,3984.
43. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-3-ил)про-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
43.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(пиридин-3-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (260 мг; соединение В22), 4-[5-(циклопропилметокси) -1,3 -бензодиоксол-4 -ил] ^^пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (177 мг; соединение В71) и HBTU (209 мг) в ДХМ (10 мл) добавляли ДИПЭА (0,34 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Затем добавляли ДХМ (15 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси EtOAc/MeOH, 90/10 (об./об.). После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C47H51N8O8]: рассчитано: 855,3824; найдено: 855,3827.
44. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aR,8aS)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (550 мг; соединение В67, 4-[5-(цикло-ропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (349 мг; соединение В71) и ГАТУ (429 мг) в ДХМ (10 мл) добавляли ДИПЭА (0,48 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (8 мл) и ДХМ (20 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 95/5 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H51N7O8]: рассчитано: 854,3872; найдено: 854,3862.
45. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aR,8aS)-2-{ 1-[(2R)-2-амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (330 мг; чистота 78%, соединение В70), 4-[5-(циклопропилметокси) -1,3 -бензодиоксол-4 -ил] -5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (177 мг; соединение В71) и ГАТУ (202 мг) в ДХМ (10 мл) добавляли ДИПЭА (0,26 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение примерно 1 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и ДХМ (25 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме EtOAc/MeOH, от 100/0 до 95/5 (об./об.); 2) EtOAc/MeOH, от 100/0 до 97/3 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (30 мл, 1/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H51N7O8]: рассчитано: 854,3872; найдено: 854,3862.
46. N-[(2R)-3-(4-трет-Бутилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гек-
сагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-
бензодиоксол-4-ил] -6-метил-5Н-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4-ил] -6 -метил-5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (143 мг; соединение В72) и ДИПЭА (0,25 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-трет-бутилфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он (224 мг; соединение В11) и COMU (183 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C53H61N7O8]: рассчитано: 924,4654; найдено: 924,4656.
47. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-
фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-фторфенил)-1-оксопро-
пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбо-новой кислоты (101 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,19 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-ЩЩ-он (154 мг; соединение В15) и COMU (135 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H50N7O8F]: рассчитано: 872,3778; найдено: 872,3772.
48. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-{4-[(4aS,
8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-
пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3Д^пиримидин^-карбо-новой кислоты (102 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,19 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-он (170 мг; соединение В16) и COMU (136 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.); 2) силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, 98/2 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H49N7O8Cl2]: рассчитано: 922,3092; найдено: 922,3086.
49. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[4-(трифторме-тил)фенил]пропан-2-ил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбо-новой кислоты (116 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,22 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-амино-3-[4-(трифторметил)фенил]пропаноил}пиперидин-4-ил)-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он (193 мг; соединение В24) и COMU (155 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонит-рил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H50N7O8F3]: рассчитано:
922,3746; найдено: 922,3749.
50. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметок-сифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилбутан-2-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2ч1]пиримидин-7-карбоновой кислоты (113 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,21 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R,3R)-2-амино-3-фенилбутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидр-офталазин-ЩЩ-он (170 мг; соединение В40) и COMU (151 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.); 2) силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, 98/2 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H53N7O8]: рассчитано: 868,4028; найдено: 868,4026.
51. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметок-сифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилбутан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4-ил] -6 -метил-5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (138 мг; соединение В72) и ДИПЭА (0,25 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R,3R)-2-амино-3-фенилбутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-ЩЩ-он (200 мг; соединение В40) и COMU (177 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C50H55N7O8]: рассчитано: 882,4185; найдено: 882,4181.
52. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-гидроксифенил)-1-оксо-пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
Смесь (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диме-токсифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (300 мг; соединение В54), {4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}(1Н-имидазол-1-ил)метанона (212 мг; соединение В53) и ДИПЭА (204 мг) в ДХМ (15 мл) перемешивали при КТ в течение 10 мин, затем при кипячении с обратным холодильником в течение примерно 15 ч и затем при КТ в
течение примерно 2 дней. Затем добавляли ДХМ (35 мл) и смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x10 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток обрабатывали с помощью ДХМ и фильтровали через слой силикагеля (элю-ент: EtOAc). Растворитель удаляли в вакууме и остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент для первой очистки: циклогек-сан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/100/0 и затем до 0/90/10 (об./об./об.), элюент для второй очистки: цик-логексан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/100/0 и затем до 0/95/5 (об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (20 мл, 1/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H51N7O9]: рассчитано: 870,3821; найдено: 870,3823.
53. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-
фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-гидроксифенил)-1-оксо-
пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
Смесь (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диме-токсифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (267 мг; соединение В55), {4-[5-(циклопро-пилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-ил}(1Н-имидазол-1 -ил)метанона (202 мг; соединение В53) и ДИПЭА (162 мг) в ДХМ (10 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 7,5 ч и затем при КТ в течение примерно 18 ч. Затем добавляли ДХМ (10 мл) и смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x5 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток четырежды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент для первой очистки: EtOAc/MeOH, 9/1; элюирование в градиентном режиме для второй очистки: EtOAc/MeOH, от 1/0 до 98/2 и затем до 95/5 (об./об./об.); элюент для третьей очистки: EtOAc/MeOH, 9/1, элюент для четвертой очистки: ДХМ/MeOH, 95/5]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (15 мл, 4/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H51N7O9]: рассчитано: 870,3821; найдено: 870,3817.
54. N-[(2S)-3-(2-Хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагид-рофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиок-сол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
Смесь (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (277 мг; соединение В74), 4-[5-(циклопропил-метокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (177 мг; соединение В71), HBTU (380 мг) и ДИПЭА (259 мг) в ДХМ (7,5 мл) перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и органическую фазу отделяли с помощью устройства для разделения фаз. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме для первой очистки: циклогек-сан/EtOAc/MeOH, от 1/0/0 до 0/9/1 (об./об./об.); силикагель, элюирование в градиентном режиме для второй очистки: циклогексан/EtOAc/ДХМ/MeOH, от 1/0/0/0 до 0/9/1/0 и затем до 0/8/1/1 (об./об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (10 мл, 1/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H50N7O8Cl]: рассчитано: 888,3482; найдено: 888,3473.
55. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,7aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-1,4а,5,6,7,7а-гексагидро-2Н-циклопента[d]пиридазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фе-нилпропан-2-ил] -5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К смеси (4aS,7aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-2,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-циклопента[d]пиридазин-1-онгидрохлорида (171 мг; соединение В90) и ДИПЭА (123 мг) в ДХМ (10 мл) добавляли {4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-гшрроло[3,2-!]пиримидин-7-ил}(1Н-имидазол-1-ил)метанон (212 мг; соединение В53) и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 48 ч и при КТ в течение 72 ч. Затем растворитель выпаривали и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 1/0 до 9/1 (об./об.)]. После лиофили-зации из смеси ацетонитрил/вода (6 мл, 4/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C47H49N7O8]: рассчитано: 840,3715; найдено: 840,3712.
56. N-[(2S)-3-(2-Хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагид-рофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиок-сол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
Смесь (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметок-сифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (277 мг; соединение В74) 4-[5-(циклопропи-лметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (184 мг; соединение В72), HBTU (380 мг) и ДИПЭА (259 мг) в ДХМ (7,5 мл) перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и органическую фазу отделяли с помощью устройства для разделения фаз. Органическую фазу концентрировали при пониженном
давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме для первой очистки: циклогек-сан/EtOAc/MeOH, от 1/0/0 до 0/1/0 и затем до 0/9/1 (об./об./об.); силикагель, элюирование в градиентном режиме для второй очистки: циклогексан/EtOAc/ДХМ/MeOH, от 1/0/0/0 до 0/9/1/0 и затем до 0/8/1/1 (об./об./об./об.); силикагель, элюирование в градиентном режиме для третьей очистки: циклогек-сан/EtOAc/MeOH, от 1/0/0 до 2/8/0, затем до 0/1/0 и затем до 0/9,5/0,5 (об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (15 мл, 2/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. MCBP [C49H52N7O8Cl]: рассчитано: 902,3639; найдено: 902,3640.
57. 4-[2-(Циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-
фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(3-метилфенил)-1-оксопро-
пан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К смеси 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пирими-дин-7-карбоновой кислоты (116,5 мг; соединение В12) и ДИПЭА (0,2 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(3-метилфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид (173 мг; соединение В4) и COMU (143 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.); 2) силикагель, элюирова-ние в градиентном режиме: ДХМ/MeOH, от 97/3 до 98/2 (об./об.)] и, в заключение, с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. MCBP [C50H56N7O7F]: рассчитано: 886,4298; найдено: 886,4296.
58. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-
фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-метоксифенил)-1-оксо-
пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4-ил] -6 -метил-5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (107 мг; соединение В72) и ДИПЭА (0,19 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-метоксифенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид (171 мг; соединение В25) и COMU (138 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. MCBP [C50H55N7O9]: рассчитано: 898,4134; найдено: 898,4129.
59. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-
1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пири-
мидин-7-карбоксамид.
К суспензии 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (2,30 г; соединение В71), (4aS,8aR)-2-[1-(аминоацетил)пиперидин-4-ил]-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (2,80 г; соединение В80) и HBTU (2,71 г) в ДХМ (50 мл) добавляли ДИПЭА (4,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл), органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме для первой очистки: EtOAc/MeOH, от 98/2 до 90/10 (об./об.), элюент для второй очистки: EtOAc/MeOH, 90/10 (об./об.)]. Органический растворитель, находящийся во всех содержащих искомое соединение фракциях, удаляли в вакууме и полученный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром (20 мл), отфильтровывали и промывали этиловым эфиром и, в заключение, сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. MCBP [C41H45N7O8]: рассчитано: 764,3402; найдено: 764,3398.
60. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-
фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-гидрокси-1-оксопропан-2-
ил] -5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
Раствор 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбо-новой кислоты (2,47 г; соединение В71), TOTU (2,30 г), НОАТ (952 мг) и ДИПЭА (3,6 мл) в ДМФ (50 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин и затем добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-гидроксипропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онтрифторацетат (3,21 г; соединение В78). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч, затем все летучие вещества удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 90/10 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C42H47N7O9]: рассчитано: 794,3508; найдено: 794,3517.
61. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-
фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
Смесь 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3Д^пиримидин^-карбо-новой кислоты (2,41 г; соединение В71), (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-аминопропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (3,02 г; соединение В82), HBTU (2,85 г) и ДИПЭА (15,91 мл) в ДХМ (120 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), и затем отделенную органическую фазу экстрагировали разбавленным вдвое насыщенным раствором лимонной кислоты (75 мл) и затем рассолом и разбавленным вдвое насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу обрабатывали древесным углем (8 г) и с помощью ДХМ (100 мл) и фильтровали через слой целита. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/циклогексан/ EtOAc/MeOH, от 1/0/0/0 до 1/1/0/0, затем до 0/1/0/0, затем до 1/0/0/0 и затем до 0/0/9/1 (об./об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C42H47N7O8]: рассчитано: 778,3559; найдено: 778,3556.
62. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пир-роло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К суспензии 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (212 мг; соединение В71), (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-аминопропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (266 мг; соединение В62) и HBTU (250 мг) в ДХМ (5 мл) добавляли ДИПЭА (0,42 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (3 мл), органическую фазу отделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 95/5 до 90/10 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (20 мл, 3/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C42H47N7O8]: рассчитано:
778,3559; найдено: 778,3561.
63. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметок-сифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил] -5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К суспензии 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (2,47 г; соединение В71) ((4aS,8aR)-2-{1-[(2S,3R)-2-амино-3-гидроксибутаноил]-пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (3,31 г; соединение В2) и HBTU (2,92 г) в ДХМ (50 мл) добавляли ДИПЭА (4,9 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл), органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 95/5 до 90/10 (об./об.)]. Фракции, содержащие продукт, собирали, растворитель удаляли в вакууме и остаток обрабатывали этиловым эфиром. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C43H49N7O9]: рассчитано: 808,3665; найдено: 808,3662.
64. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксобутан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К суспензии 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5Н-пирроло[3,2-!]пири-мидин-7-карбоновой кислоты (147 мг; соединение В72), (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-аминобутаноил]-пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (147 мг; соединение В51) и HBTU (167 мг) в ДХМ (4 мл) добавляли ДИПЭА (0,28 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Дополнительно добавляли 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновую кислоту (75 мг; соединение В72) и HBTU (85 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч. Затем к смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (2 мл) и органическую фазу отделяли с помощью устройства для разделения фаз. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 97/3 до 95/5 (об./об.)] и с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H51N7O8]: рассчитано: 806,3872; найдено: 806,3871.
65. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-4-фенилбутан-2-ил]-5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-кар-боновой кислоты (799 мг; соединение В71) и ДИПЭА (1,48 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли HBTU (943 мг) и суспензию перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-4-фенилбутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он-гидрохлорид (1,29 г; соединение В85) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ и органическую фазу сушили над сульфатом магния. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 98/2 (об./об.); 2) силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/MeOH, от 100/0 до 98/2 (об./об.)]. Вьщеленньш продукт растворяли в ацетонитриле и обрабатывали древесным углем и фильтровали через слой целита. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 98/2 (об./об.)] и последующая лиофилизация из смеси ацетонитрил/вода давали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H54N7O8]: рассчитано: 868,4028; найдено:
868,4026.
66. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К смеси 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4-ил] -6 -метил-5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (153 мг; соединение В72) и ДИПЭА (0,27 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли 2-{1-[(2R)-2-амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-4,5-дигидропирида-зин-3(2H)-он (205 мг; соединение В87) и COMU (196 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C47H51N7O8]: рассчитано: 842,3872; найдено: 842,3874.
67. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2Ч1]ПИРИМИДИН-7-карбоновой кислоты (273 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,51 мл) в ДХМ (5 мл) добавляли 2-{1-[(2R)-2-амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-4,5-дигидропиридазин-3(2И)-он (380 мг; соединение В87) и HBTU (322 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.); 2) силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, 98/2 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C46H49N7O8]: рассчитано: 828,3715; найдено: 828,3713.
68. 4-[2-(Циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло [3,2-!]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (250 мг; соединение В17) и ДИПЭА (0,13 мл) в ДХМ (2 мл) добавляли 2-{1-[(2R)-2-амино-3 -фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-4,5-дигидропиридазин-3(2И)-он (98,5 мг; соединение В87) и COMU (94,2 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C46H50FN7O7]: рассчитано: 832,3829; найдено: 832,3817.
69. 4-[2-(Циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло [3,2-!]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пири-мидин-7-карбоновой кислоты (155 мг; соединение В12) и ДИПЭА (0,27 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли 2-{1-[(2R)-2-амино-3 -фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-4,5-дигидро-пиридазин-3(2H)-он (205 мг; соединение В87) и COMU (196 мг) и реакционную смесь перемешивали при
КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C47H52FN7O7]: рассчитано: 846,3985; найдено: 846,3978.
70. N-[(2S)-3-Циклогексил-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{ 1-[(2S)-2-амино-3-циклогексилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диме-токсифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (253 мг; соединение В93), 4-[5-(циклопропилметокси) -1,3 -бензодиоксол-4 -ил] -6 -метил-5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7 -карбоновой кислоты (165 мг; соединение В72) и ГАТУ (190 мг) в ДХМ (4 мл) добавляли ДИПЭА (0,31 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Дополнительно добавляли ГАТУ (85 мг) и для завершения реакции реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 95/5 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H60N7O8]: рассчитано:
874,4498; найдено: 874,4507.
71. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметок-сифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-метил-1-оксопентан-2-ил] -5H-пирроло [3,2-!]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{ 1-[(2S,3S)-2-амино-3-метилпентаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметок-сифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (194 мг; соединение В95), 4-[5-(циклопропилметокси) -1,3 -бензодиоксол-4 -ил] ^^пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (141 мг; соединение В71) и HBTU (167 мг) в ДХМ (4 мл) добавляли ДИПЭА (0,28 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин. Дополнительно добавляли HBTU (75 мг) и для завершения реакции реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 97/3 до 95/5 (об./об.); вторая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 90/10 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H53N7O8]: рассчитано: 820,4028; найдено: 820,4032.
72. N-[(1R)-1-Циклогексил-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-
гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензо-
диоксол-4-ил] ^^пирроло [3,2-!]пиримидин-7-карбоксамид.
Смесь (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-2-циклогексилацетил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифе-нил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (175 мг; соединение В97), {4-[5-(цикло-пропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] ^^пирроло [3,2-d]пиримидин-7-ил}(1H-имидазол-1 -ил)-метано-на (129 мг; соединение В53) и ДИПЭА (124 мг) в ДХМ (10 мл) перемешивали при КТ в течение 2 дней и при 45°C в течение 20 ч. Смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x5 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/н-гексан, от 70/30 до 100/0 (об./об.); вторая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/100/0 и затем до 0/90/10 (об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (20 мл, 8/2 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C47H55N7O8]: рассчитано: 846,4185; найдено: 846,4183.
73. N-[(1S)-1-Циклогексил-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-
фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-
5H-пирроло [3,2-!]пиримидин-7-карбоксамид.
Смесь ((4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-2-циклогексилацетил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифе-нил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (356 мг; соединение В99), {4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}(1Н-имидазол-1-ил)-метанона (262 мг; соединение В53) и ДИПЭА (252 мг) в ДХМ (15 мл) перемешивали при КТ в течение примерно 2 дней и при 45°C в течение 2 дней. Смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x20 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/100/0 и
затем до 0/90/10 (об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (8/2 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C47H55N7O8]: рассчитано: 846,4185; найдено:
846,4179.
74. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(тиофен-2-ил)про-пан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии ((4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(тиофен-2-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (253 мг; соединение В101), 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (195 мг; соединение В72) и COMU (289 мг) в ДХМ (10 мл) добавляли ДИПЭА (289 мг) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Дополнительно добавляли COMU (482 мг) и для завершения реакции реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2,5 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/50/50 и затем до 0/90/10 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (20 мл, 1/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C47H52N7O8S]: рассчитано: 874,3593; найдено: 874,3599.
75. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(тиофен-2-ил)про-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии ((4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(тиофен-2-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (253 мг; соединение В101), 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4 -ил] ^^пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (159 мг; соединение В71) и COMU (289 мг) в ДХМ (10 мл) добавляли ДИПЭА (289 мг) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2,5 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/50/50 и затем до 0/90/10 (об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (18 мл, 10/7,5 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C46H50N7O8S]: рассчитано: 860,3436; найдено: 860,3446.
76. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-
1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-оксопропил)-5H-пирроло[3,2-d]пи-
римидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-[1-(3-аминопропаноил)пиперидин-4-ил]-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (158 мг; соединение В102), 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (117 мг; соединение В71) и HBTU (225 мг) в ДХМ (10 мл) добавляли ДИПЭА (0,28 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 мл) и с помощью ДХМ (5 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/100/0 и затем до 0/95/5 (об./об./об.)]. После лио-филизации из смеси ацетонитрил/вода (15 мл, 1/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C42H47N7O8]: рассчитано: 778,35589; найдено: 778,3559.
77. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-
фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-оксо-1-фенилбутан-2-ил]-
5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(3R)-3-амино-4-фенилбутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметок-сифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (238 мг; соединение В105), 4-[5-(циклопропилметокси) -1,3 -бензодиоксол-4 -ил] ^^пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (158 мг; соединение В71) и COMU (211 мг) в ДХМ (3 мл) добавляли ДИПЭА (0,29 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.); вторая колонка: силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/MeOH, от 98/2 до 97/3 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H53N7O8]: рассчитано: 868,40284; найдено: 868,4023.
78. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-4-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-оксо-1-фенилбутан-2-ил]-5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К суспензии 2-{1-[(3R)-3-амино-4-фенилбутаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-она (216 мг; соединение В107), 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (151 мг; соединение В71) и COMU (201 мг) в ДХМ (3 мл) добавляли ДИПЭА (0,28 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.); вторая колонка: силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, 97/3 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C47H51N7O8]: рассчитано: 842,38719; найдено: 842,3873.
79. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пиперидин-1-ил)пентан-2-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
При перемешивании к смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (167 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,31 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли ГАТУ (215 мг). После перемешивания при КТ в течение 30 мин к реакционной смеси добавляли раствор (2S)-2-амино-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-(пиперидин-1-ил)пентан-1,5-дионгидрохлорида (285 мг; соединение В128) в ДХМ (4 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (2x ). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H58N8O9]: рассчитано: 903,43995; найдено: 903,4398.
83. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-
фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пиперидин-1-
ил)пентан-2-ил] -6-метил-5Н-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
При перемешивании к смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (87,5 мг; соединение В72) и ДИПЭА (0,16 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли COMU (112 мг) и (2S)-2-амино-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-(пиперидин-1-ил)пентан-1,5-дионгидро-хлорид (144 мг; соединение В128). После перемешивания при КТ в течение 5 ч добавляли дополнительную порцию 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (33 мг; соединение В72) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем к реакционной смеси дополнительно добавляли COMU (50 мг) и для завершения реакции перемешивание продолжали в течение 12 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C50H60N8O9]: рассчитано: 917,45560; найдено: 917,4557.
84. 4-[2-(Циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пиперидин-1-ил)пентан-2-ил] -6-метил-5Н-пирроло [3,2-!]пиримидин-7-карбоксамид.
При перемешивании к смеси 4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (77 мг; соединение В12) и ДИПЭА (0,13 мл) в ДХМ (2 мл) добавляли HBTU (83 мг) и (2S)-2-амино-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-(пиперидин-1-ил)пентан-1,5-дионгидрохлорид (122 мг; соединение В128). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C50H61N8O8F]: рассчитано: 921,46691; найдено: 921,4670.
85. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(1,3-тиазол-4-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии ((4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(1,3-тиазол-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4
диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (263 мг; соединение В109), 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4 -ил] ^^пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (177 мг; соединение В71) и HBTU (209 мг) в ДХМ (5 мл) добавляли ДИПЭА (0,35 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 98/2 до 94/6 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H49N8O8S]:рассчитано: 861,3389; найдено: 861,3388.
86. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(1,3-тиазол-4-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии ((4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(1,3-тиазол-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (263 мг; соединение B111), 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4 -ил] ^^пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (177 мг; соединение В71) и ГАТУ (209 мг) в ДХМ (5 мл) добавляли ДИПЭА (0,35 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Затем дополнительно добавляли ГАТУ (95 мг) и смесь перемешивали при КТ в течение еще 30 мин. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 95/5 до 90/10 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H49N8O8S]: рассчитано: 861,3389; найдено:
861,3408.
87. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(1,3-тиазол-4-ил)пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(1,3-тиазол-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (263 мг; соединение B111), 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (184 мг; соединение В72) и ГАТУ (209 мг) в ДХМ (5 мл) добавляли ДИПЭА (0,35 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Затем дополнительно добавляли ГАТУ (200 мг) и ДИПЭА (0,18 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 95/5 до 90/10 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонит-рил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C46H51N8O8S]: рассчитано:
875,3545; найдено: 875,3545.
88. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(Ш-пиразол-1-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(1H-пиразол-1-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (3,81 г; соединение В112), 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4 -ил] ^^пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (2,65 г; соединение В71) и HBTU (3,13 г) в ДХМ (80 мл) добавляли ДИПЭА (5,2 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем дополнительно добавляли HBTU (1,5 г) и ДИПЭА (2,6 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток трижды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 95/5 до 90/10 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H50N9O8]: рассчитано: 844,3777; найдено: 844,3790.
89. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(Ш-имидазол-4-ил)-1-оксопропан-2-ил] ^^пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К суспензии ((4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (203 мг; соединение В114), 4-[5-(циклопропилметокси) -1,3 -бензодиоксол-4 -ил] ^^пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (141 мг; соединение В71) и HBTU (167 мг) в ДХМ (3 мл) добавляли ДИПЭА (0,28 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем дополнительно добавляли HBTU (160 мг) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и
ДХМ (10 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз, промывали водой (10 мл) и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/MeOH, от 99/1 до 95/5 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ТСХ [пластины для ТСХ 20x20 см толщиной 0,5 мм, элюент: ДХМ/MeOH/NH3 (28% водный раствор), 89/10/1 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H50N9O8]: рассчитано:
844,3777; найдено: 844,3781.
90. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(Ш-имидазол-4-ил)-1-оксо-пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онтрифторацетата (249 мг; соединение В116), 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (141 мг; соединение В71) и HBTU (167 мг) в ДХМ (3 мл) добавляли ДИПЭА (0,28 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Затем дополнительно добавляли HBTU (160 мг) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и ДХМ (10 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз, промывали водой (10 мл) и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/MeOH, от 99/1 до 95/5 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ТСХ [пластины для ТСХ 20x20 см толщиной 0,5 мм, элюент: ДХМ/MeOH/NH3 (28% водный раствор), 89/10/1 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H50N9O8]: рассчитано:
844,3777; найдено: 844,3794.
91. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(1Н-индол-3-ил)-1-оксо-пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
Смесь (4aR,8aS)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (318 мг; соединение В119), 4-[5-(цикло-пропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (200 мг; соединение В71), ЭДК (№(3-диметиламинопропил)-№-этижарбодиимид) (109 мг) и HOBt (88 мг) в ДМФ (5 мл) перемешивали в атмосфере аргона при КТ в течение 76 ч. Затем добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, органический растворитель выпаривали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/EtOH, от 98/2 до 95/5 (об./об.)]. Полученный продукт обрабатывали смесью ацетон/диизопропиловый эфир (1 мл/10 мл) и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C50H52N8O8]: рассчитано: 893,3981; найдено: 893,3979.
92. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(1Н-индол-3-ил)-1-оксо-пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К раствору (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (611 мг; соединение В118) и 4-[5-(циклопропилметокси) -1,3 -бензодиоксол-4 -ил] -5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (387 мг; соединение В71) в ДМФ (10 мл) добавляли ЭДК (210 мг) и HOBt (168 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем добавляли воду (120 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (300 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, органический растворитель выпаривали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/EtOH, от 100/0 до 90/10 (об./об.)]. Полученный продукт обрабатывали смесью ацетон/диизопропиловый эфир (1 мл/10 мл) и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C50H52N8O8]: рассчитано: 893,3981; найдено: 893,3971.
93. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(1-метил-Ш-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил] -5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (188 мг; соединение В122), 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (116 мг; соединение В71) и HBTU (136 мг) в ДХМ (2 мл) добавляли ДИПЭА (0,23 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем дополнительно добавляли HBTU (60 мг) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и ДХМ (10 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз, промывали водой (10 мл) и
органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: AcOEt/MeOH, от 100/0 до 95/5 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ТСХ [пластины для ТСХ 20x20 см толщиной 0,5 мм, элюент: ДХМ/MeOH/NH3 (28% водный раствор), 89/9/2 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C51H55N8O8]: рассчитано: 907,4137; найдено: 907,4141.
94. N-[(2S)-3-Циклогексил-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропири-
дазин-1 (4H)-rni] пиперидин-1 -ил} -1 -оксопропан-2 -ил] -4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4 -
ил] ^^пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] ^^пирроло [3,2-1]ПИРИМИДИН-7-карбоновой кислоты (149 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,28 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли 2-{1-[(2S)-2-амино-3-циклогексилпропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-4,5-дигидропи-ридазин-3(2H)-он (210 мг; соединение В157) и COMU (198 мг) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C46H55N7O8]: рассчитано: 834,41849; найдено: 834,4181.
95. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-метил-1-оксопентан-2-ил]-5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-4-метилпентаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (291 мг; соединение В125), 4-[5-(циклопропилметокси) -1,3 -бензодиоксол-4 -ил] ^^пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (212 мг; соединение В71) и HBTU (250 мг) в ДХМ (3 мл) добавляли ДИПЭА (0,42 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем дополнительно добавляли HBTU (240 мг) и ДИПЭА (0,21 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и ДХМ (10 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: AcOEt/MeOH, от 100/0 до 95/5 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H53N7O8]: рассчитано: 820,4028; найдено:
820,4026.
96. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(диметиламино)-1-оксо-пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
Раствор 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбо-новой кислоты (1,14 г; соединение В71), TOTU (2,11 г), НОАТ (1,10 г) и ДИПЭА (2,08 мл) в смеси ДХМ/ДМФ (30 мл, 1/2 (об./об.)) перемешивали при КТ в течение 40 мин и затем добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3 -(диметиламино)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онтрифторацетат (1,93 г; соединение В144). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Смесь подвергали распределению между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и ДХМ (50 мл), органическую фазу отделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силика-гель, элюирование в градиентном режиме для первой колонки: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 92/8 (об./об.); элюирование в градиентном режиме для второй колонки: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 95/5 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H52N8O8]: рассчитано: 821,39808; найдено: 821,3966.
97. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(диметиламино)-1-оксо-пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
Раствор 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбо-новой кислоты (148 мг; соединение В71), TOTU (179 мг), НОАТ (86 мг) и ДИПЭА (0,21 мл) в ДМФ (8 мл) перемешивали при КТ в течение 75 мин и затем добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(диметиламино)-пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онтрифторацетат (252 мг; соединение В159). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3,5 ч. Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, 95/5 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ТСХ [пластины для ТСХ 20x20 см толщиной 0,5 мм, элюент: EtOAc/MeOH/NEt3, 90/6/4 (об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси раствори
телей ацетонитрил (20 мл)/MeOH (5 мл)/вода (25 мл) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H52N8O8]: рассчитано: 821,39808; найдено: 821,3982.
98. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-(метилсульфанил)-1-оксо-бутан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
Смесь 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбо-новой кислоты (117 мг; соединение В71), (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-4-(метилсульфа-нил)бутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгид-рохлорида (214 мг; соединение В160), ДИПЭА (0,28 мл) и HBTU (225 мг) в ДХМ (10 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (5 мл). Фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/100/0 и затем до 0/95/5 (об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (20 мл, 1/1,5 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H51N7O8S]: рассчитано: 838,35926; найдено: 838,3585.
99. N-[(2R)-3-(4-Бромфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагид-рофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиок-сол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-бромфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диме-токсифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (1,89 г; соединение В126) и ДИПЭА (2,07 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пи-римидин-7-карбоновую кислоту (1,12 г; соединение В71) и COMU (1,49 г) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98:2 (об./об.); вторая колонка: силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, 98/2 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H50N7O8Br]: рассчитано:
934,29565; найдено: 934,2959.
100. Бензил-(4R)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5Н-пирроло[3,2-d]пири-мидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил} -5 -оксопентаноат.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбо-новой кислоты (0,93 г; соединение В71) и ДИПЭА (1,73 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли бензил-(4R)-4-амино-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пипе-ридин-1-ил}-5-оксопентаноат (1,56 г; соединение В155) и COMU (1,24 г) и смесь перемешивали при КТ в течение 3,5 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: силикагель, элюент: толуол/EtOAc, 8/2 (об./об.); вторая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc, от 100/0 до 0/100] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C51H55N7O10]: рассчитано: 926,40832; найдено: 926,4087.
101. (4R)-4-[({4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановая кислота.
К раствору бензил-(4R)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]^^пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентаноата (921 мг; соединение 100) в этаноле (40 мл) добавляли Pd/C (10%) (100 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч. Смесь фильтровали, промывали смесью ДХМ/MeOH (1:1, (об./об.)) и сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H49N7O10]: рассчитано: 836,36137; найдено: 836,3613.
102. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пирролидин-1-ил)пентан-2-ил] ^^пирроло [3,2-!]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4S)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5Н-пирроло[3,2-d]пири-мидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановой кислоты (167 мг; соединение 103), пирролидина (14 мг) и COMU (171 мг) в ДХМ (6 мл) добавляли ДИПЭА (103 мг) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем смесь подвергали распределению между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и ДХМ (10 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Ор
ганический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: силикагель, элюирование в градиентном режиме: от смеси циклогексан/EtOAc/ДxМ, от 100/0/0 до 0/90/10 (об./об./об.), до смеси EtOAc/MeOH/ДХМ, 88/7/5 (об./об./об.), и затем до смеси EtOAc/MeOH/ДХМ, 70/15/15 (об./об./об.); вторая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до смеси EtOAc/MeOH/ДХМ, 75/10/15 (об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (20 мл, 1/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H56N8O9]: рассчитано:
889,42430; найдено: 889,4238.
103. (4S)-4-[({4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановая кислота.
К раствору бензил-(4S)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентаноата (соединение 104, 1,15 г) в метаноле (40 мл) добавляли Pd/C (10%) (100 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали, промывали с помощью ДХМ и сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H49N7O10]: рассчитано: 836,36137; найдено: 836,3609.
104. Бензил-(4S)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5Н-пирроло[3,2-d]пири-мидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил} -5 -оксопентаноат.
К суспензии бензил-(4S)-4-амино-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентаноата (2,20 г; соединение В133), 4-[5-(циклопропилметокси) -1,3 -бензодиоксол-4 -ил] -5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (1,31 г; соединение В71) и COMU (3,19 г) в ДХМ (50 мл) добавляли ДИПЭА (2,53 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc, от 100/0 до 0/100 (об./об.)]; вторая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюирова-ние в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси EtOAc/MeOH 97/3 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C51H55N7O10]: рассчитано: 926,40832; найдено: 926,4082.
105. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пирролидин-1-ил)пентан-2-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4R)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5Н-пирроло[3,2-d]-пири-мидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановой кислоты (105 мг; соединение 101), пирролидина (9 мг) и COMU (107 мг) в ДХМ (5 мл) добавляли ДИПЭА (65 мг) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем смесь подвергали распределению между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и ДХМ (10 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюирова-ние в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH/ДХМ, от 100/0/0/0 до 0/90/0/10 и затем до 0/70/20/10 (об./об./об./об.); вторая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюирова-ние в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH/ДХМ, от 100/0/0/0 до 20/80/0/0 и затем до 0/87/8/5 (об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (10 мл, 1/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H56N8O9]: рассчитано: 889,42430; найдено: 889,4236.
106. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пропан-2-ил-амино)пентан-2-ил] -5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К суспензии (4S)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5Н-пирроло[3,2-d]-пири-мидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановой кислоты (167 мг; соединение 103), пропан-2-амина (12 мг) и COMU (171 мг) в ДХМ (6 мл) добавляли ДИПЭА (103 мг) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем смесь подвергали распределению между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и ДХМ (5 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: силикагель, элюирование в градиентном режиме: от смеси циклогексан/EtOAc/дХм, от 1/0/0 до 0/9/1 (об./об./об.), до смеси EtOAc/MeOH/ДХМ, 88/7/5 (об./об./об.), и затем до смеси EtOAc/MeOH/ДХМ, 70/15/15 (об./об./об.); вторая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до смеси
EtOAc/MeOH/ДХМ, 75/10/15 (об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (20 мл, 1/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C47H56N8O9]: рассчитано:
877,42430; найдено: 877,4240.
107. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пропан-2-ил-амино)пентан-2-ил] -5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К суспензии (4R)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5Н-пирроло[3,2-d]-пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагид-рофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановой кислоты (105 мг; соединение 101), пропан-2-амина (7 мг) и COMU (107 мг) в ДХМ (6 мл) добавляли ДИПЭА (65 мг) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем смесь подвергали распределению между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и ДХМ (10 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH/ДХМ, от 100/0/0/0 до 90/0/0/10 (об./об./об./об.) и затем до 0/70/20/10 (об./об./об./об.); вторая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH/ДХМ, от 100/0/0/0 до 20/80/0/0 (об./об./об./об.) и затем до 0/87/8/5 (об./об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (10 мл, 1/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C47H56N8O9]: рассчитано: 877,42430; найдено:
877,4242.
108. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил} -3 -(4-фторфенил)-1 -оксопропан-2-ил] -5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К суспензии 2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметокси-фенил)-4,4-диметил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-она (255 мг; соединение В134), 4-[5-(циклопропил-метокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (177 мг; соединение В71) и COMU (428 мг) в ДХМ (12 мл) добавляли ДИПЭА (0,34 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 100 мин. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси EtOAc/MeOH, 90/10 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C46H48N7O8F]: рассчитано: 846,36211; найдено: 846,3623.
109. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-4-ил)про-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(пиридин-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-она (260 мг; соединение 136), 4-[5-(циклопропилметокси) -1,3 -бензодиоксол-4 -ил] -5H-пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (177 мг; соединение В71) и COMU (428 мг) в ДХМ (12 мл) добавляли ДИПЭА (0,34 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 100 мин. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси AcOEt/MeOH, 90/10 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C47H50N8O8]: рассчитано:
855,38243; найдено: 855,3812.
110. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пир-роло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К суспензии 2-{1-[(2S)-2-амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-она (280 мг; соединение 153), 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (201 мг; соединение В71) и COMU (487 мг) в ДХМ (12 мл) добавляли ДИПЭА (0,39 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 100 мин. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси AcOEt/MeOH, 90/10 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (25 мл, 1/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C46H49N7O8]: рассчитано:
828,37154; найдено: 828,3711.
111. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1 ^Щ-ил^иперидин^-ил^-оксопропан^-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии 2-{1-[(2R)-2-аминопропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-она (208 мг; соединение В151), 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензо-диоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (177 мг; соединение В71) и COMU (428 мг) в ДХМ (12 мл) добавляли ДИПЭА (0,34 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 100 мин. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси AcOEt/MeOH, 90/10 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (25 мл, 1/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C40H45N7O8]: рассчитано: 752,34024; найдено: 752,3403.
112. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[4-(2-оксоазетидин-
1- ил)фенил]пропан-2-ил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
Суспензию N-[(2R)-3-(4-бромфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бен-зодиоксол-4-ил]-5Н-пирроло[3,2-!]пиримидин-7-карбоксамида (110 мг; соединение 99), азетидин-2-она (25 мг), Xantphos (34 мг), Pd(dba)2 (34 мг) и Cs2CO3 (77 мг) в 1,4-диоксане (2,5 мл) помещали в пробирку для микроволновой печи и обрабатывали микроволновым излучением при 140°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси EtOAc/MeOH, 90/10 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (20 мл, 1/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C51H54N8O9]: рассчитано: 923,40865; найдено: 923,4088.
113. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-
фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[4-(2-оксопирроли-
дин-1-ил)фенил]пропан-2-ил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
Суспензию N-[(2R)-3-(4-бромфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бен-зодиоксол-4-ил]-5Н-пирроло[3,2-!]пиримидин-7-карбоксамида (110 мг; соединение 99), пирролидин-2-она (30 мг), Xantphos (34 мг), Pd(dba)2 (34 мг) и Cs2CO3 (77 мг) в 1,4-диоксане (2,5 мл) помещали в пробирку для микроволновой печи и обрабатывали микроволновым излучением при 140°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси EtOAc/MeOH, 9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (20 мл, 1/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде
твердого вещества. МСВР [C52H56N8O9]: рассчитано: 937,42430; найдено: 937,4238.
114. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-
2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-
оксо-3 -(пиридин-3 -ил)пропан-2-ил] -5H-пирроло [3,2-!]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] ^^пирроло [3Д^пиримидин^-карбо-новой кислоты (151 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,28 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли COMU (201 мг) и
2- {1-[(2S)-2-амино-3-(пиридин-3-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-
1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-он (228 мг; соединение В139). Реакцион-
ную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный вод-
ный раствор бикарбоната натрия и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные
органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при понижен-
ном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое со-
единение в виде твердого вещества. МСВР [C48H52N8O8]: рассчитано: 869,39808; найдено: 869,3970.
115. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-
2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-
оксо-3 -фенилпропан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-!]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии 2-{1-[(2R)-2-амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-она (186 мг; соединение В141), 4-[5 -(циклопропилметокси)-1, 3 -бензодиоксол-4 -ил] ^^пирроло [3,2-d] пиримидин-7-карбоновой кислоты (124 мг; соединение В71) и HBTU (266 мг) в ДХМ (10 мл) добавляли ДИПЭА (0,12 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x5 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш- 38
хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси AcOEt/MeOH, 95/5 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (25 мл, 2/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H53N7O8]: рассчитано: 868,40284; найдено: 868,4021.
116. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диэтил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-5H-пир-роло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К суспензии 2-{1-[(2R)-2-амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диэтил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-она (164 мг; соединение В142), 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (111 мг; соединение В71) и COMU (270 мг) в ДХМ (7,5 мл) добавляли ДИПЭА (0,16 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x5 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси AcOEt/MeOH, 95/5 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (30 мл, 4/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H53N7O8]: рассчитано:
856,40284; найдено: 856,4025.
117. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(2-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-ди-гидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксо-этил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
К смеси 2-[1-(аминоацетил)пиперидин-4-ил]-6-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-онгидрохлорида (180 мг; соединение В149) и ДИПЭА (0,25 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (146 мг; соединение В71) и HBTU (157 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C42H47N7O8]: рассчитано: 778,35589; найдено: 778,3558.
118. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-(диметиламино)-1,5-диоксопентан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-!]пиримидин-7-карбо-новую кислоту (184 мг; соединение В72), ГАТУ (228 мг) и ДИПЭА (0,35 мл) суспендировали в ДХМ (6 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляли раствор (4R)-4-амино-5-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}^^-диметил-5-оксопентаншидгидрохлорида (269 мг; соединение В164) в ДХМ (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 12 ч. Добавляли дополнительные порции ДИПЭА (0,25 мл) и ГАТУ (200 мг) и для завершения реакции смесь перемешивали при КТ в течение еще 3 дней. Затем смесь последовательно экстрагировали водным раствором хлорида водорода, водой и рассолом. Органическую фазу отделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
119. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]-5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
Раствор 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбо-новой кислоты (247 мг; соединение В71), TOTU (230 мг), НОАТ (95 мг) и ДИПЭА (0,4 мл) в ДМФ (3,5 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин и затем добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-метилбутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онтри-фторацетат (330 мг; соединение В168). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 95/5 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C44H51N7O8]: рассчитано: 806,38719; найдено: 806,3864.
120. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид.
Раствор 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-!]пиримидин-
7-карбоновой кислоты (257 мг; соединение В72), TOTU (230 мг), НОАТ (95 мг) и ДИПЭА (0,4 мл) в
ДМФ (3,5 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин и затем добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3
метилбутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онтри-фторацетат (330 мг; соединение В168). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 95/5 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H53N7O8]: рассчитано: 820,4028; найдено: 820,4020.
121. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил] -5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
Раствор 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбо-
новой кислоты (65 мг; соединение В71), TOTU (61 мг), НОАТ (25 мг) и ДИПЭА (48 мг) в ДМФ (2,5 мл)
перемешивали при КТ в течение 45 мин и затем добавляли (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3,3-диметилбутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он (89 мг; соединение В169). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и затем при 50°C в течение 1,5 ч. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, 95/5 (об./об.)] и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C45H53N7O8]: рассчитано:
820,4028; найдено: 820,4030.
122. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(2-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро [4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтил)-5H-пирроло [3,2-!]пиримидин-7-карбо-ксамид.
К суспензии 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]^^пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (157 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,29 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли 7-[1-(аминоацетил)пиперидин-4-ил]-9-(3,4-диметоксифенил)-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-6-он (191 мг; соединение В172) и HBTU (186 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь экстрагировали разбавленным вдвое насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 99/1 (об./об.); вторая колонка: силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, 98/2 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C41H45N7O8]: рассчитано: 764,34024; найдено: 764,3404.
123. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-!]пиримидин-7-карбоксамид.
К суспензии 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]^^пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (124 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,12 мл) в ДХМ (10 мл) добавляли 7-{1-[(2R)-2-амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-9-(3,4-диметоксифенил)-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-6-он (182 мг; соединение В173) и HBTU (266 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x5 мл) и органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/100/0 и затем до 0/95/5 (об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (20 мл, 1/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C48H51N7O8]: рассчитано: 854,38719; найдено: 854,3871.
124. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирро-ло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К суспензии 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5Н-пирроло[3,2-d]-пири-мидин-7-карбоновой кислоты (129 мг; соединение В72) и ДИПЭА (0,12 мл) в ДХМ (10 мл) добавляли 7-{1-[(2R)-2-амино-3 -фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-9-(3,4-диметоксифенил)-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-6-он (182 мг; соединение В173) и HBTU (266 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x5 мл) и органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/100/0 и затем до 0/95/5 (об./об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (20 мл, 1/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C49H53N7O8]: рассчитано:
868,40284; найдено: 868,4030.
125. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло [3 Д^пиримидин^-карбоксамид.
К суспензии 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]^^пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (106 мг; соединение В71) и ДИПЭА (0,20 мл) в ДХМ (3 мл) добавляли HBTU (125 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин. Затем добавляли 7-{1-[(2S)-2-амино-3-(пиридин-3-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-9-(3,4-диметоксифенил)-7,8-диазаспиро [4.5]дец-8-ен-6-он (156 мг; соединение В175) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь экстрагировали разбавленным вдвое насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.); вторая колонка: силика-гель, элюент: ДХМ/MeOH, 98/2 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МСВР [C47H50N8O8]: рассчитано: 855,38243; найдено:
855,3816.
Промежуточные продукты.
B1. (4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропаноил}пиперидин-4-ил)-4-(3,4-ди-метоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
трет-Бутил-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[2-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил}карбамат (1,10 г; соединение В61) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (10 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме досуха и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C31H37F3N4O4 (586,64); найдено: [MH+] = 587,3.
B2. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2S,3R)-2-Амино-3-гидроксибутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифе-нил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
трет-Бутил-[(2R,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофтала-зин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил]карбамат (4,3 г; соединение В50) при 0°C растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (50 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение примерно 45 мин и затем при КТ в течение 1,5 ч. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C25H36N4O5 (472,59); найдено: [MH+] = 473,2.
B3. 4-[(2R)-2-Амино-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофтала-зин-2(1H)-ил] пиперидин-1 -ил} -3 -оксопропил] бензонитрил.
Раствор трет-бутил-[(2R)-3-(4-цианофенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7, 8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,41 г; соединение В47) и трифторуксусной кислоты (14 мл) в ДХМ (14 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции раствора. Смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C31H37N5O4 (543,66); найдено: [MH+] = 544,2.
B4. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3-(3-метилфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(3-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,05 г; соединение В30) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (1,66 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 дней. Затем добавляли диэтиловый эфир и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Суспензию фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Осадок на фильтре сушили в вакууме при 45°C и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C31H40N4O4 (532,68); найдено: [MH+] = 533,2.
B5. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3-(4-метилфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,47 г; соединение В31) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (2,32 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 дней. Затем добавляли диэтиловый эфир и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Суспензию фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Осадок на фильтре сушили в вакууме при 45°C и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C31H40N4O4 (532,68); найдено: [MH+] = 533,3.
B6. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(3,4-диметоксифенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диме-токсифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-[(2S)-3-(3,4-диметоксифенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-ок-со-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,7 г; со- 41
единение В33) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (2,50 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. Затем добавляли диэтиловый эфир (200 мл) и смесь перемешивали в течение 25 мин. Суспензию фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Осадок на фильтре сушили в вакууме при 55°C и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C32H42N4O6 (578,70); найдено: [MH+] = 579,3.
B7. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(3,4-дифторфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
К раствору трет-бутил[(2R)-3-(3,4-дифторфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,43 г; соединение В32) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (3,30 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 дней и затем при 80°C в течение 3 ч. Затем добавляли диэтиловый эфир и смесь перемешивали в течение 25 мин. Суспензию фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Осадок на фильтре сушили в вакууме при 50°C и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H36F2N4O4 (554,63); найдено: [MH+] = 555,2.
B8. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3-(бифенил-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
Раствор трет-бутил[(2R)-3-(бифенил-4-ил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7, 8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,44 г; соединение В28) и трифторуксусной кислоты (14 мл) в ДХМ (14 мл) перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции раствора. Смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C36H42N4O4 (594,75); найдено: [MH+] = 595,2.
В9. 4-[(2R)-2-Амино-3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофтала-зин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил} -3 -оксопропил] бензамид.
Раствор трет-бутил-[(2R)-3-(4-карбамоилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,72 г; соединение В46) и трифторуксусной кислоты (17 мл) в ДХМ (17 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции раствора. Смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C31H39N5O5 (561,67); найдено: [MH+] = 562,2.
B10. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-этоксифенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
Раствор трет-бутил[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-этоксифенил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,68 г; соединение В44) и трифторуксусной кислоты (16,8 мл) в ДХМ (16,8 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции раствора. Смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C32H42N4O5 (562,70); найдено: [MH+] = 563,2.
B11. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-трет-бутилфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диме-токсифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
Раствор трет-бутил-[(2R)-3-(4-трет-бутилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамата (945 мг; соединение В45) и трифторуксусной кислоты (9,4 мл) в ДХМ (9,4 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции раствора. Смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении.
Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано: C34H46N4O4 (574,75); найдено: [MH+] = 575,2.
B12. 4-[2-(Циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновая кислота.
Соединение В12 можно получить по методикам, аналогичным описанным в WO 2011/023693. МС: рассчитано: C19H18FN3O4 (371,37); найдено: [MH+] = 372,1.
B13. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Амино-3-(3-метилфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
Раствор трет-бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-З-(З-метилфенил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,63 г; соединение В43) и трифторуксусной кислоты (16,3 мл) в ДХМ (16,3 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции раствора.
Смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C31H40N4O4 (532,67); найдено: [MH+] = 533,2.
B14. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(3,5-дифторфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
Раствор трет-бутил-[(2R)-3-(3,5-дифторфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамата (438 мг; соединение В42) и трифторуксусной кислоты (4,4 мл) в ДХМ (4,4 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции раствора. Смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано: C30H36F2N4O4 (554,63); найдено: [MH+] = 555,2.
B15. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Амино-3-(4-фторфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
Раствор трет-бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-фторфенил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (643 мг; соединение В49) и трифторуксусной кислоты (6,4 мл) в ДХМ (6,4 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции раствора. Смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H37FN4O4 (536,64); найдено: [MH+] = 537,2.
B16. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
Раствор трет-бутил-[(2R)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,46 г; соединение В48) и трифторуксусной кислоты (14 мл) в ДХМ (14 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции раствора. Смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H36Cl2N4O4 (587,54); найдено: [MH+] = 587,2.
B17. 4-[2-(Циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоно-вая кислота.
Синтез соединения В17 описан в заявке РСТ WO 2009106531. МС: рассчитано: C18H16FN3O4 (357,34); найдено: [MH+] = 358,0.
B18. 4-[2-(Циклопропилметокси)-4-фтор-5 -метоксифенил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоно-вая кислота.
Синтез соединения В18 описан в заявке РСТ WO 2009106531. МС: рассчитано: C18H16FN3O4
(357,34); найдено: [MH+] = 358,1.
B19. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3-(3-хлорфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
Искомое соединение получали аналогично тому, как описано в примере В20, с использованием трет-бутил-[(2R)-3-(3-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагид-рофталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамата (2,15 г; соединение В37) и водного раствора хлорида водорода (8,31 мл, 2,0 М; 2x1 мл, 10 М) в ТГФ (40 мл). МС: рассчитано: C30H37ClN4O4 (553,1); найдено: [MH+] = 554,2.
B20. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3-(4-хлорфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
К раствору трет-бутил-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамага (2,17 г; соединение В36) в ТГФ (40 мл) добавляли водный раствор хлорида водорода (8,31 мл, 2,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 90 мин, затем при 65°C в течение 2 ч и повторно при КТ в течение 12 ч. Поскольку ЖХ-МС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия), с помощью которой следили за протеканием реакции, указывала на присутствие исходного вещества, трет-бутил-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамата (примерно 30%), реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение еще 9 ч и после дополнительного добавления концентрированного раствора хлорида водорода (2x1 мл, 10,0 М) и перемешивания при комнатной температуре в течение 2x45 мин реакция завершалась. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, ДХМ (100 мл) и добавляли воду (50 мл) и смесь подщелачивали до pH 14 путем добавления водного раствора гидроксида натрия
(5М). Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (5x100 мл), органические слои объединяли и сушили над сульфатом натрия.
После выпаривания всех летучих веществ в вакууме получали искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано: C30H37ClN4O4 (553,1); найдено: [MH+] = 554,3.
B21. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Амино-3-(пиридин-2-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-2-ил)пропан-2-ил]карбамат (1,30 г; соединение В63) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (10 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Затем смесь концентрировали досуха в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C29H37N5O4 (519,64); найдено: [MH+] = 520,2.
B22. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Амино-3-(пиридин-3-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
К раствору трет-бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил]карбамата (1,53 г; соединение В66) в ТГФ (15 мл) добавляли водный раствор хлорида водорода (10 мл, 2,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем при 55°C в течение примерно 7 ч и затем при КТ в течение 2 дней. Затем медленно добавляли водный раствор гидроксида натрия (5М) до щелочной реакции раствора (pH 14). Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (200 мл) и органический слой сушили над сульфатом натрия. Все растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C29H37N5O4 (519,65); найдено:
[MH+] = 520,3.
B23. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3-(2-хлорфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-[(2R)-3-(2-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6, 7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,21 г; соединение В38) в ТГФ (15 мл) добавляли водный раствор хлорида водорода (4,63 мл, 2,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 90 мин и затем при 50-60°C в течение 3 дней. Затем смесь концентрировали досуха в вакууме и выпаривали с ДХМ и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано: C30H37ClN4O4 (553,1); найдено: [MH+] = 554,2.
B24. (4aS,8aR)-2-(1-{(2R)-2-амино-3-[4-(трифторметил)фенил]пропаноил}пиперидин-4-ил)-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
Раствор трет-бутил-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил}карбамата (1,36 г; соединение В41) и трифторуксусной кислоты (13,6 мл) в ДХМ (13,6 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции раствора. Смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C31H37F3N4O4 (586,64);
найдено: [MH+] = 587,2.
B25. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-метоксифенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-метоксифенил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,34 г; соединение В35) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (3,10 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Дополнительно добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (1,0 мл, 4,0 М) и для завершения реакции реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем добавляли диэтиловый эфир (90 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Суспензию фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Осадок на фильтре сушили в вакууме при 50°C в течение 2 ч и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано: C31H40N4O5 (548,67); найдено: [MH+] = 549,2.
B26. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3-(4-фторфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-фторфенил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (4,31 г; соединение В34) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (10,2 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 дней. Затем добавляли диэтиловый эфир (250 мл) и смесь перемешивали в течение 0,5 ч. Суспензию фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Осадок на фильтре сушили в вакууме при 50°C в течение 4 ч и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H37FN4O4 (536,64); найдено: [MH+] = 537,2.
B27. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксобутан-2-ил]карбамат.
К суспензии (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-1(2H)-онгидрохлорида (653 мг; соединение В76), ДО)-2-[(трет-бутоксикарбонил)ами-но]бутановой кислоты (325 мг) и HBTU (667 мг) в ДХМ (20 мл) добавляли ДИПЭА (1,1 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем смесь экстрагировали водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc, от 30/70 до 0/100 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H44N4O6 (556,71); найдено: [MH+] = 557,1.
B28. трет-Бутил-[(2R)-3-(бифенил-4-ил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8, 8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси (2R)-3-(бифенил-4-ил)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропановой кислоты (113 мг) и ДИПЭА (1,92 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид (1,2 г; соединение В76) и COMU (1,38 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: толуол/EtOAc, 9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C41H50N4O6 (694,86); найдено: [MH+] = 695,0.
B29. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К суспензии ((4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-ЩЩ-онгидрохлорида (326 мг; соединение В76), №(трет-бутоксикарбонил)-Э-аланина (151 мг) и COMU (377 мг) в ДХМ (10 мл) добавляли ДИПЭА (0,56 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем смесь экстрагировали водным раствором бикарбоната натрия (5 мл), органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: EtOAc] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C29H42N4O6 (542,68); найдено:
[MH+] = 543,1.
B30. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-3 -(3 -метилфенил)-1 -оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-3-метил-Б-фенилаланина (994 мг) и ДИПЭА (2,30 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,45 г; соединение В76) и COMU (1,68 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Дополнительно добавляли COMU (360 мг) и для завершения реакции реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: толуол/EtOAc, 9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано: C36H48N4O6 (632,79); найдено: [MH+] = 633,1; [MH+ - Boc] = 533,3.
B31. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-3 -(4-метилфенил)-1 -оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-4-метил-Б-фенилаланина (960 мг) и ДИПЭА (2,25 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли ((4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,40 г; соединение В76) и COMU (1,62 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: толуол/EtOAc, 9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано:
C36H48N4O6 (632,79); найдено: [MH+] = 633,1.
B32. трет-Бутил-[(2R)-3-(3,4-дифторфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7, 8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси №(трет-бутоксикарбонил)-3,4-дифтор-В-фенилаланина (994 мг) и ДИПЭА (2,16 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли ((4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,35 г; соединение В76) и COMU (1,55 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы
сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: толу-ол/EtOAc, 9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C35H44F2N4O6 (654,74); найдено: [MH+] = 655,0; [MNa+]- 677,1; [MH+ - Boc] = 555,2
B33. трет-Бутил-[(2S)-3-(3,4-диметоксифенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5, 6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси N-(трет-бутоксикарбонил)-3-метокси-O-метил-L-тирозина (960 мг) и ДИПЭА (1,93 мл) в ДХМ (23 мл) добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,20 г; соединение В76) и COMU (1,39 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: толу-ол/EtOAc, 8/2 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C37H50N4O6 (678,81); найдено: [MH+] = 679,0.
B34. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-3 -(4-фторфенил)-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси №(трет-бутоксикарбонил)-4-фтор-Б-фенилаланина (3,0 г) и ДИПЭА (6,93 мл) в ДХМ (90 мл) добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (4,32 г; соединение В76) и COMU (4,99 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: петролейный эфир/EtOAc/MeOH, 60/37/3 (об./об./об.); 2) силикагель, элюент: толу-ол/EtOAc, 8/2 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано:
C35H45FN4O6 (636,75); найдено: [MH+] = 637,0; [MNa+] = 659,2; [MH+-Boc] = 537,2.
B35. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-метоксифенил)-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси N-(трет-бутоксикарбонил)-O-метил-D-тирозина (990 мг) и ДИПЭА (2,20 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,37 г; соединение В76) и COMU (1,58 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: толуол/EtOAc, 8/2 (об./об.)]. Выделенный продукт растворяли в ацетоне и обрабатывали древесным углем, фильтровали через слой целита и промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C36H48N4O7 (648,79); найдено: [MH+] = 649,0; [MH+ - Boc] = 549,3.
B36. трет-Бутил-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-4-хлор^-фенилаланина (1,0 г) и ДИПЭА (2,27 мл) в ДХМ (25 мл) добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,36 г; соединение В76) и COMU (1,59 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (60 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: от смеси циклогексан/EtOAc, от 1/0 до 0/1, до смеси EtOAc/MeOH, 9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C35H45ClN4O6 (653,21); найдено: [MH+] = 654,0; [MNa+] = 676,1; [MH+ - Boc] = 553,2.
B37. трет-Бутил-[(2R)-3-(3-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-3-хлор^-фенилаланина (1,0 г) и ДИПЭА (2,27 мл) в ДХМ (25 мл) добавляли ((4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,36 г; соединение В76) и COMU (1,59 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (60 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния и органический растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: от смеси циклогексан/EtOAc, от 1/0 до 0/1, до смеси EtOAc/MeOH, 9/1 (об./об.)] и получали искомое соеди
нение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C35H45ClN4O6 (653,21); найдено: [MH+] = 654,0; [MNa+]
= 676,2; [MH+ - Boc] = 554,2.
B38. трет-Бутил-[(2R)-3-(2-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси №(трет-бутоксикарбонил)-2-хлор^-фенилаланина (567 мг) и ДИПЭА (1,23 мл) в ДХМ (25 мл) добавляли ((4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (734 мг; соединение В76) и HBTU (820 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (30 мл + 10 мл). Объединенные органические слои разделяли с помощью устройства для разделения фаз. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: от смеси циклогексан/EtOAc, от 100/0 до 0/100, до смеси EtOAc/MeOH, 93/7 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C35H45ClN4O6 (653,21); найдено: [MH+] = 654,1; [MNa+] = 676,2; [MH+ - Boc] = 554,3.
B39. трет-Бутил-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилбутан-2-ил]карбамат.
К смеси (бета^)^-(трет-бутоксикарбонил)-бета-метил^-фенилаланина (1,0 г) и ДИПЭА (2,34 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,46 г; соединение В76) и COMU (1,68 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: толуол/EtOAc, 9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C36H48N4O6 (632,79); найдено: [MH+] = 633,0; [MNa+] = 655,2; рУП^-Вос] = 533,2.
B40. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R,3R)-2-Амино-3-фенилбутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
Раствор трет-бутил-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагид-рофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилбутан-2-ил]карбамата (1,80 г; соединение В39) и трифторуксусной кислоты (17 мл) в ДХМ (17 мл) перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции раствора. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (2x ), объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C31H40N4O4 (532,67); найдено: [MH+] = 533,2.
B41. трет-Бутил-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[4-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил}карбамат.
К смеси N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(трифторметил)-D-фенилаланина (1,0 г) и ДИПЭА (1,96 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЦьонгидрохлорид (1,22 г; соединение В76) и COMU (1,41 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: петролейный эфир/EtOAc, от 55/45 до 1/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C36H45F3N4O6 (686,76); найдено: [MH+] = 687,0; [MNa+] = 709,2; [MH+ - Boc] = 587,2.
B42. трет-Бутил-[(2R)-3-(3,5-дифторфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси №(трет-бутоксикарбонил)-3,5-дифтор^-фенилаланина (500 мг) и ДИПЭА (1,08 мл) в ДХМ (15 мл) добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (677 мг; соединение В76) и COMU (782 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: толуол/EtOAc, 9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C35H44F2N4O6 (654,74); найдено: [MH+] = 655,0; [MNa+] = 677,1; [MH+ - Boc] = 555,2.
B43. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-3 -(3 -метилфенил)-1 -оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-3-метил^-фенилаланина (990 мг) и ДИПЭА (2,32 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,45 г; соединение В76) и COMU (1,67 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикар
боната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: толу-ол/EtOAc, 9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано:
C36H48N4O6 (632,79); найдено: [MH+] = 633,0.
B44. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-этоксифенил)-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси N-(трет-бутоксикарбонил)-O-этил-D-тирозина (1,03 г) и ДИПЭА (2,18 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,36 г; соединение В76) и COMU (1,57 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: толуол/EtOAc, 9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C37H50N4O7 (662,82); найдено: [MH+] = 663,0.
B45. трет-Бутил-[(2R)-3-(4-трет-бутилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6, 7,8,8а-гексагидрофталазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-1 -оксопропан-2-ил] карбамат.
К смеси дициклогексиламмониевой соли ^(трет-бутоксикарбонил)-4-трет-бутил^-фенилаланина (980 мг) и ДИПЭА (1,28 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид (795 мг; соединение В76) и COMU (918 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [си-ликагель, элюент: толуол/EtOAc, 9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано: C39H54N4O6 (674,87); найдено: [MH+] = 675,1.
B46. трет-Бутил-[(2R)-3-(4-карбамоилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6, 7,8,8а-гексагидрофталазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-1 -оксопропан-2-ил] карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-4-карбамоил^-фенилаланина (1,02 г) и ДИПЭА (2,17 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,35 г; соединение В76) и COMU (1,55 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3,5 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 98/2 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C36H47N5O7 (661,79); найдено: [MH+] = 662,0.
B47. трет-Бутил-[(2R)-3-(4-цианофенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8, 8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси №(трет-бутоксикарбонил)-4-циано^-фенилаланина (1,0 г) и ДИПЭА (2,25 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,40 г; соединение В76) и COMU (1,62 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ (2х). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: толуол/EtOAc, 85/15 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: С36Н45М5О6 (643,77); найдено: [MH+] = 644,0; [MNa+] = 666,1; [MH+ - Boc] = 544,2.
B48. трет-Бутил-[(2R)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-2,4-дихлор^-фенилаланина (1,0 г) и ДИПЭА (1,96 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли ((4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,22 г; соединение В76) и COMU (1,41 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: петролей-ный эфир/EtOAc, 1/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C35H44Cl2N4O6 (687,65); найдено: [MH+] = 688,0.
B49. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-3 -(4-фторфенил)-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-4-фтор^-фенилаланина (500 мг) и ДИПЭА (1,15 мл) в ДХМ (15 мл) добавляли ((4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (720 мг; соединение В76) и COMU (830 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: петролейный эфир/EtOAc, 1/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C35H45FN4O6 (636,75); найдено: [MH+] = 637,0; [MNa+] = 659,1; [MH+-Boc] = 537,2.
B50. трет-Бутил-[(2R,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -гидрокси-1 -оксобутан-2-ил] карбамат.
К суспензии ((4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-ЩЩ-онгидрохлорида (6,12 г; соединение В76), ^(трет-бутоксикарбонил)^-треонина (3,29 г) и HBTU (8,55 г) в ДХМ (80 мл) добавляли ДИПЭА (10,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем смесь экстрагировали водным раствором бикарбоната натрия (40 мл), органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 95/5 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H44N4O7 (572,71); найдено: [MH+] = 573,1.
B51. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Аминобутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8, 8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксобутан-2-ил]карбамат (650 мг; соединение В27) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (6 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение примерно 45 мин. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C25H36N4O (456,59); найдено: [MH+] = 457,2.
B52. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
Раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (106,6 мл, 4,0 М) добавляли к трет-бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]карбамату (17,59 г; соединение В60) и смесь перемешивали при КТ в течение 90 мин. Добавляли ДХМ (150 мл), суспензию фильтровали и остаток промывали с помощью ДХМ (100 мл). Твердое вещество обрабатывали водой (100 мл) и с помощью ДХМ (250 мл) и при перемешивании значение pH смеси доводили до равного 11-13 путем добавления водного раствора гидроксида натрия (6М). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ (3х100 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/циклогексан/MeOH, от 70/30/0 до 100/0/0 и затем до 85/0/15 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H38N4O4 (518,65); найдено: [MH+] = 519,2.
B53. {4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}(1H-имидазол-1-ил)метанон.
Смесь 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбо-новой кислоты (2,12 г; соединение В71) и КДИ (2,43 г) в ДХМ (30 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью ДХМ (3х5 мл). Твердое вещество сушили в вакууме при 60°C и получали искомое соединение. МС: рассчитано: C21H17N5O4 (403,39); найдено: [MH+] = 403,9.
B54. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
Раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (19,65 мл, 4,0 М) добавляли к трет-бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-ил]карбамату (2,0 г; соединение В56) и смесь перемешивали при КТ в течение 90 мин. Все летучие вещества удаляли в вакууме и остаток выпаривали с ДХМ (3х) и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H38N4O5 (534,65); найдено:
[MH+] = 535,2.
B55. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
К раствору трет-бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагид-рофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (2,84 г; соединение В84) в ТГФ (40 мл) добавляли водный раствор хлорида водорода (11,19 мл, 2 М) и смесь перемешивали при 65°C в течение 7,5 ч. Затем медленно добавляли воду (50 мл) и водный раствор гидрокси
да натрия (5М) до щелочной реакции раствора (pH 14). Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3х150 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Все растворители удаляли при пониженном давлении и остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H38N4O5 (534,65); найдено: [MH+] = 535,2.
B56. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-3 -(4-гидроксифенил)-1 -оксопропан-2-ил]карбамат.
К суспензии (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-1(2H)-онгидрохлорида (2,04 г; соединение В76), ^(трет-бутоксикарбонил)^-тирозина (1,41 г) и COMU (2,57 г) в ДХМ (25 мл) добавляли ДИПЭА (3,4 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли ДХМ (70 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл) и смесь фильтровали с помощью устройства для разделения фаз. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH, от 1/0/0 до 0/1/0 и затем до 0/9/1 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C35H46N4O7 (634,76); найдено: [MH+] = 635,1; [MH+ - Boc] = 519,3; [MNa+] = 535,2.
B57. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]карбамат.
К суспензии (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-1(2H)-онгидрохлорида (612 мг; соединение В76), ^(трет-бутоксикарбонил)-Ь-фенилаланина (398 мг) и HBTU (626 мг) в ДХМ (15 мл) добавляли ДИПЭА (1,1 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: EtOAc] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C35H46N4O6 (618,78); найдено: [MH+] = 619,1; [MH+ - Boc] = 519,3; [MNa+] = 641,2.
B58. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а, 5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
К трет-бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]карбамату (700 мг; соединение В57) добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (5,0 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Все летучие вещества удаляли в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H38N4O4 (518,66); найдено: [MH+] = 519,2.
B59. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]карбамата (5,12 г; соединение В60) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (10,35 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Добавляли дихлорметан (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Все летучие вещества выпаривали и полученный остаток выпаривали с ДХМ (3х30 мл). Остаток сушили в вакууме при КТ в течение 90 мин и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H38N4O4 (518,65); найдено: [MH+] = 519,29.
B60. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]карбамат.
К суспензии ((4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-1(2H)-онгидрохлорида (4,08 г; соединение В76), ^(трет-бутоксикарбонил)^-фенилаланина (2,65 г) и COMU (4,71 г) в ДХМ (100 мл) добавляли ДИПЭА (6,8 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 75 мин. Дополнительно добавляли ДХМ (50 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и смесь фильтровали с помощью устройства для разделения фаз. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [1) модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc, от 1/0 до 1/1 и затем до 1/4 (об./об.); 2) силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc, от 1/0 до 3/1, затем до 1/1 и затем до 1/3 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C35H46N4O6 (618,77); найдено: [MH+] = 619,1; [MH+ -Boc] = 519,3; [MNa+] = 641,3.
B61. трет-Бутил-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[2-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил}карбамат.
К суспензии ((4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-ЩЩ-онгидрохлорида (612 мг; соединение В76), №(трет-бутоксикарбонил)-2-(трифторметил)-D-фенилаланина (733 мг) и COMU (1,04 г) в ДХМ (15 мл) добавляли ДИПЭА (1,53 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический слой
концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 97/3 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C36H45F3N4O6 (686,76); найдено: [MH+] = 687,1.
B62. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Аминопропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8, 8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат (350 мг; соединение В29) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (5 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение примерно 30 мин. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C24H34N4O4 (442,56); найдено: [MH+] = 443,2.
B63. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-2-ил)пропан-2-ил]карбамат.
К суспензии (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-1(2H)-онгидрохлорида (1,02 г; соединение В76), №(трет-бутоксикарбонил)-3-пиридин-2-ил-Ь-аланина (666 мг) и HBTU (1,04 г) в ДХМ (15 мл) добавляли ДИПЭА (1,7 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 95/5 до 90/10 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C34H45N5O6 (619,75); найдено: [MH+] = 620,2.
B64. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Амино-3-(пиридин-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-4-ил)пропан-2-ил]карбамат (1,06 г; соединение В65) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (6 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение примерно 2 ч. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C29H37N5O4 (519,65); найдено:
[MH+] = 520,1.
B65. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-4-ил)пропан-2-ил]карбамат.
К суспензии (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (612 мг; соединение В76), N-(трет-бутоксикарбонил)-3-пиридин-4-ил-L-аланина (400 мг) и HBTU (626 мг) в ДХМ (15 мл) добавляли ДИПЭА (1,0 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), органический слой отделяли с помощью устройства для разделения фаз. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элю-ирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 95/5 до 90/10 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C34H45N5O6 (619,77); найдено: [MH+] = 620,2.
B66. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)пропан-2-ил]карбамат.
К суспензии (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-1(2H)-онгидрохлорида (1,53 г; соединение В76), №(трет-бутоксикарбонил)-3-пиридин-3-ил^-аланина (1,0 г) и HBTU (1,57 г) в ДХМ (25 мл) добавляли ДИПЭА (1,94 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), органический слой отделяли с помощью устройства для разделения фаз. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/циклогексан, от 0/100 до 100/0 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C34H45N5O6 (619,77); найдено: [MH+] = 620,2.
B67. (4aR,8aS)-2-{1-[(2S)-2-Амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-[(2S)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]карбамата (1,19 г; соединение В69) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (4,81 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч, затем при 65°C в течение 8 ч и затем повторно при КТ в течение 12 ч. Дополнительно добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (1,6 мл, 4,0 М) и для завершения реакции реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 4 ч. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали диоксаном. Твердое вещество сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H38N4O4 (518,65); найдено: [MH+] = 519,2.
B68. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]карбамат.
К суспензии (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-ЩЩ-онгидрохлорида (791 мг; соединение В76), ^(трет-бутоксикарбонил)^-фенилаланина (515 мг) и COMU (874 мг) в ДХМ (20 мл) добавляли ДИПЭА (0,83 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Затем смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл). Органический слой отделяли с помощью устройства для разделения фаз, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/циклогексан/MeOH, от 0/100/0 до 100/0/0 и затем до 95/0/5 (об./об./об.)]. После лиофилиза-ции из смеси ацетонитрил/вода (20 мл, 3/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C34H45N5O6 (619,77); найдено: [MH+] = 620,2.
B69. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]карбамат.
К суспензии (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-ЩЩ-онгидрохлорида (816 мг; соединение В76), ^(трет-бутоксикарбонил)^-фенилаланина (531 мг) и COMU (900 мг) в ДХМ (20 мл) добавляли ДИПЭА (0,85 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Затем смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл). Органический слой отделяли с помощью устройства для разделения фаз, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 95/0/5 (об./об.)]. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода (20 мл, 3/1 (об./об.)) получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C35H46N4O6 (618,78);
найдено: [MH+] = 619,0.
B70. (4aR,8aS)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
К раствору трет-бутил-[(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]карбамата (745 мг; соединение В68) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (3,0 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 48 ч, затем при 65°C в течение 8 ч и затем повторно при КТ в течение 12 ч. Дополнительно добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (3,0 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 4 ч. Все летучие вещества удаляли в вакууме и остаток обрабатывали с помощью ДХМ и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органический слой отделяли и растворитель удаляли в вакууме. Полученный остаток обрабатывали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюиро-вание в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 97,5/2,5 и затем до 95/5 (об./об.)] и получали смесь искомого соединения с исходным веществом (ЖХ-МС, с помощью которой следили за протеканием реакции, показывала, что содержалось примерно 77% искомого соединения и примерно 20% исходного вещества). Соединение использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
B71. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]^^пирроло[3,2^]пиримидин-7-карбоно-вая кислота.
Синтез соединения В71 описан в заявке РСТ WO 2009106531. МС: рассчитано: C18H15N3O5 (353,33);
найдено: [MH+] = 354,0.
B72. 4-[5-(Циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновая кислота.
Соединение В72 можно получить по методикам, аналогичным описанным в WO 2011/023693. МС: рассчитано: C19H17N3O5 (367,36); найдено: [MH+] = 368,1.
B73. (4aS,7aR)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-2,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1H-циклопен-таВДпиридазин-1-он.
Соединение В73 можно получить по методикам, аналогичным описанным в WO 2005075457. МС: рассчитано: C20H27N3O3 (357,45); найдено: [MH+] = 358,2. Энантиомерный избыток: ЭИ > 97%.
B74. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Амино-3-(2-хлорфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
трет-Бутил-[^)-3 -(2-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гек-сагидрофталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат (2,3 г; соединение В75) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (15 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин и при 50°C в течение 30 мин. Затем смесь экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл) и водным раствором хлорида водорода (25 мл, 2 М). Водную фазу отделяли, подщелачивали и экстрагировали с помощью ДХМ. Органические фазы объединяли, растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: циклогексан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/92/8 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H37ClN4O4 (553,09); найдено: [MH+] = 553,2.
В75. трет-Бутил-[(2S)-3-(2-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-2-хлор^-фенилаланина (1,13 г) и ДИПЭА (1,94 г) в ДХМ (35 мл) добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,53г; соединение В76)) и HBTU (2,84 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: цикло-гексан/EtOAc/MeOH, от 1/0/0 до 0/1/0 и затем до 0/9/1 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C35H45ClN4O6 (653,22); найдено: [MH+] = 653,0; [MH+ - Boc] =
553,2; [MNa+] = 675,2.
B76. ((4aS,8aR)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1 ^Щ-онгидрохлорид
Синтез соединения В76 описан в заявке РСТ WO 2005075457. МС: рассчитано: C21H29N3O3 (371,48);
найдено: [MH+] = 372,3. Энантиомерный избыток: ЭИ > 97%.
B77. (4aR,8aS)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-
1 ^Щ-онгидрохлорид.
Соединение В77 получали по методикам, аналогичным описанным в WO 2005075457. МС: рассчитано: C21H29N3O3 (371,48); найдено: [MH+] = 372,3. Энантиомерный избыток: ЭИ > 98%.
B78. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Амино-3-гидроксипропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифе-нил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онтрифторацетат.
К раствору трет-бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагид-рофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил]карбамата (3,91 г; соединение В79) в ДХМ (25 мл) при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (7,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин и затем при КТ в течение 2 ч. Затем все летучие вещества удаляли и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C24H34N4O5 (458,56); найдено:
[MH+] = 459,2.
B79. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К суспензии (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-ЩЩ-онгидрохлорида (8,16 г; соединение В76), ^(трет-бутоксикарбонил)^-серина (4,1 г) и HBTU (8,34 г) в ДХМ (200 мл) добавляли ДИПЭА (14 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Затем смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 95/5 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C29H42N4O7 (558,68); найдено: [MH+] = 559,1.
B80. (4aS,8aR)-2-[1-(Аминоацетил)пиперидин-4-ил]-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагид-рофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид.
трет-Бутил-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)карбамат (4,0 г; соединение В81) при 0°C растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (45 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение примерно
2 ч и затем при КТ в течение 1,5 ч. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C23H32N4O4 (428,54); найдено:
[MH+] = 429,3.
B81. трет-Бутил-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)карбамат.
К суспензии (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-1(2H)-онгидрохлорида (6,12 г; соединение В76)), N-(трет-бутоксикарбонил)глицина (2,63 г) и HBTU (8,55 г) в ДХМ (80 мл) добавляли ДИПЭА (10,5 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 95/5 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C28H40N4O6 (528,65); найдено: [MH+] = 529,0.
B82. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Аминопропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8, 8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
К трет-бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофтала-зин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамату (5,82 г; соединение В83) в ТГФ (50 мл) добавляли водный раствор хлорида водорода (80,5 мл, 2М) и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч и при КТ в течение 12 ч. Затем медленно добавляли водный раствор гидроксида натрия (10 М) до щелочной реакции раствора (pH 14). Смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3х300 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Все растворители удаляли при пониженном давлении и
остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C24H34N4O4 (442,56); найдено: [MH+] = 443,2.
B83. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
Суспензию (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофтала-зин-1(2H)-онгидрохлорида (5,0 г; соединение В76), ^(трет-бутоксикарбонил)^-аланина (2,44 г), HBTU (5,35 г) и ДИПЭА (10,5 мл) в ДХМ (40 мл) перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем смесь обрабатывали с помощью ДХМ (25 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл), фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме для первой очистки: циклогексан/EtOAc, от 1/0 до 0/1 (об./об.), элюирование в градиентном режиме для второй очистки: циклогексан/EtOAc, от 1/0 до 7/3 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано: C29H42N4O6 (542,68); найдено: [MH+] = 543,0.
B84. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофтала-зин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К суспензии (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-ЩЩ-онгидрохлорида (2,04 г; соединение В76), ^(трет-бутоксикарбонил)^-тирозина (1,41 г) и COMU (2,57 г) в ДХМ (25 мл) добавляли ДИПЭА (3,4 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли ДХМ (70 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл) и смесь фильтровали с помощью устройства для разделения фаз. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH, от 1/0/0 до 0/1/0 и затем до 0/9/1 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C35H46N4O7 (634,76); найдено: [MH+] = 635,1; [MNa+] = 535,2.
B85. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-4-фенилбутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-4-фенилбутан-2-ил]карбамат (2,6 г; соединение В86) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл) и при КТ добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (5,8 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Затем добавляли диэтиловый эфир (120 мл), полученную суспензию фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Твердое вещество сушили в вакууме при 50°C в течение 2 ч и получали искомое соединение. МС: рассчитано: C31H40N4O4 (532,67); найдено:
[MH+] = 533,3.
B86. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-4-фенилбутан-2-ил]карбамат.
К смеси (2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-фенилбутановой кислоты (1,1 г) и ДИПЭА (2,6 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЦьонгидрохлорид (1,61 г; соединение В76) и COMU (1,86 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: петролейный эфир/EtOAc/MeOH, 60/37/3 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C36H48N4O6 (632,79); найдено: [MH+] = 633,1.
B87. 2-{1-[(2R)-2-Амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диме-тил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-он.
Раствор трет-бутил-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]карбамата (3,6 г; соединение В88) и трифторуксус-ной кислоты (3,6 мл) в ДХМ (36 мл) перемешивали при КТ в течение 48 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции раствора. Смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C28H36N4O4 (492,61); найдено: [MH+] = 493,2; [MH+ - Boc] = 593,0.
B88. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1 (4H)-rni] пиперидин-1 -ил} -1 -оксо-3 -фенилпропан-2 -ил] карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)^-фенилаланина (2,03 г) и ДИПЭА (5,0 мл) в ДХМ (75 мл) добавляли 6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-он (2,64 г; соединение В89) и COMU (3,6 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью коло
ночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: толуол/EtOAc, 85/15 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C33H44N4O6 (592,72); найдено: [MH+] = 593,0.
B89. 6-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-он.
Синтез соединения В89 описан в заявке РСТ WO 2005075457. МС: рассчитано: C19H27N3O3 (345,44); найдено: [MH+] = 346,2.
B90. (4aS,7aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-2,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-циклопента[d]пиридазин-1-онгидрохлорид.
трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,7aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-1,4а,5,6,7,7а-гексагидро-2Н-цикло-пента[d]пиридазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]карбамат (267 мг; соединение В91) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (2,5 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Все летучие вещества удаляли в вакууме и остаток выпаривали с ДХМ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C29H36N4O4 (504,62); найдено:
[MH+] = 505,1.
B91. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,7aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-1,4а,5,6,7,7а-гексагидро-2Н-циклопентаВД пиридазин-2-ил] пиперидин-1 -ил} - 1-оксо-3 -фенилпропан-2 -ил] карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-Б-фенилаланина (292 мг), (4aS,7aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-2,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1H-циклопента[d]пиридазин-1-она (358 мг; соединение В73) и ДИПЭА (0,43 мл) в ДХМ (5 мл) медленно добавляли раствор пропилфосфинового ангидрида (T3P(r)) (1,27 г, 50% раствор в ДХМ) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в герметизированной пробирке при 40°C в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (9 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: FtOAc/MeOH, 95/5 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C34H44N4O6 (604,74); найдено: [MH+] = 605,0.
B92. трет-Бутил-[(2S)-3-циклогексил-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К суспензии (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофтала-зин-ЩЩ-онгидрохлорида (900 мг; соединение В76), №(трет-бутоксикарбонил)-3-циклогексил^-аланина (600 мг) и COMU (1,04 г) в ДХМ (15 мл) добавляли ДИПЭА (1,53 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем смесь экстрагировали водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силика-гель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 98/2 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС рассчитано C35H52N4O6 (624,81); найдено: [MH+] = 625,1.
B93. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Амино-3-циклогексилпропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифе-нил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
трет-Бутил-[(2S)-3-циклогексил-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат (1,1 г; соединение В92) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (10 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение примерно 1 ч. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H44N4O4 (524,69); найдено:
[MH+] = 523,3.
B94. трет-Бутил-[(2S,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -метил-1 -оксопентан-2-ил] карбамат.
К суспензии ((4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-ЩЩ-онгидрохлорида (653 мг; соединение В76), ^(трет-бутоксикарбонил)^-изолейцина (370 мг) и HBTU (667 мг) в ДХМ (20 мл) добавляли ДИПЭА (1,1 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем смесь экстрагировали водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc, от 30/70 до 0/100 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C32H48N4O6 (584,76); найдено: [MH+] = 585,1.
B95. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2S,3S)-2-Амино-3-метилпентаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифе-нил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
трет-Бутил-[(2S,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-метил-1-оксопентан-2-ил]карбамат (650 мг; соединение В94) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (6 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение примерно 45 мин. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C27H40N4O4 (484,64); найдено: [MH+] = 485,3.
B96. трет-Бутил-[(1R)-1-циклогексил-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил]карбамат.
К суспензии (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофтала
зин-ЩЩ-онгидрохлорида (1,31 г; соединение В76), (2R)-[(трет-бутоксикарбонил)амино](цикло-гексил)этановой кислоты (1,03 г) и HBTU (1,82 г) в ДХМ (15 мл) добавляли ДИПЭА (1,63 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем смесь экстрагировали водным раствором бикарбоната натрия (3x10 мл) и с помощью ДХМ (50 мл), органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc, от 80/20 до 0/100 (об./об.); вторая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C34H50N4O6 (610,78); найдено: [MH+] = 611,1.
B97. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-2-циклогексилацетил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифе-нил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
трет-Бутил-[(1R)-1-циклогексил-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил]карбамат (1,93 г; соединение В96) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (19,8 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 90 мин. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали с помощью ДХМ и выпаривали с ним (3x) и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C29H42N4O4 (510,67); найдено: [MH+] = 511,2.
B98. трет-Бутил-[(1S)-1-циклогексил-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил]карбамат.
К суспензии ((4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-ЩЩ-онгидрохлорида (2,04 г; соединение В76), (2S)-[(трет-бутоксикарбонил)амино](цикло-гексил)этановой кислоты (1,61 г) и HBTU (2,37 г) в ДХМ (25 мл) добавляли ДИПЭА (2,55 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем смесь экстрагировали водным раствором бикарбоната натрия (3x10 мл), органическую фазу отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/н-гексан, от 30/70 до 100/100, затем до 70/30 и затем до 100/0 (об./об.); вторая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C34H50N4O6 (610,78); найдено: [MH+] = 611,0.
В99. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Амино-2-циклогексилацетил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
трет-Бутил-[(1S)-1-циклогексил-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил]карбамат (3,0 г; соединение В98) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (18,4 мл, 4,0 М) и реакционную смесь при КТ перемешивали в течение примерно 20 мин. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали с помощью ДХМ и выпаривали с ним (3x) и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C29H42N4O4 (510,67); найдено: [MH+] = 511,2.
В100. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(тиофен-2-ил)пропан-2-ил]карбамат.
К суспензии ((4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофтала-зин-1(2H)-онгидрохлорида (734 мг; соединение В76), №(трет-бутоксикарбонил)-3-тиофен-2-ил-Ь-аланина (513 мг) и HBTU (820 мг) в ДХМ (25 мл) добавляли ДИПЭА (1,23 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем смесь экстрагировали водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и с помощью ДХМ (2x 20 мл), органическую фазу отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогек-сан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/100/0 и затем до 0/90/10 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C33H44N4O6S (624,81); найдено: [MH+] = 625,0; [MNa+]- 647,2; [MH+ - Boc] = 525,2.
B101. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Амино-3-(тиофен-2-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(тиофен-2-ил)пропан-2-ил]карбамат (1,16 г; соединение В100) растворяли в ТГФ (15 мл) и добавляли водный раствор хлорида водорода (4,68 мл, 2,0 М). Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 2 дней. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали с помощью ДХМ и выпаривали с ним и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C28H36N4O4S (524,69); найдено: [MH+] = 525,2.
B102. (4aS,8aR)-2-[1-(3-Аминопропаноил)пиперидин-4-ил]-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид.
трет-Бутил-(3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-оксопропил)карбамат (1,38 г; соединение В103) растворяли в ТГФ (20 мл) и до
бавляли водный раствор хлорида водорода (6,34 мл, 2,0 М). Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение примерно 1 дней и затем при КТ в течение 2 дней. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали с помощью ДХМ и выпаривали с ним и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C24H34N4O4 (442,56); найдено: [MH+] = 443,3.
B103. трет-Бутил-(3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-3-оксопропил)карбамат.
К суспензии (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-ЩЩ-онгидрохлорида (979 мг; соединение В76), ^(трет-бутоксикарбонил)-бета-аланина (454 мг) и HBTU (1,0 г) в ДХМ (25 мл) добавляли ДИПЭА (1,63 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем смесь экстрагировали водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и с помощью ДХМ (50 мл), органическую фазу отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/100/0 и затем до 0/93/7 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C29H42N4O6 (542,68); найдено: [MH+] = 543,1; [MNa+] = 565,2; [MH+-Boc] = 443,3.
B104. трет-Бутил-[(2R)-4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-оксо-1-фенилбутан-2-ил]карбамат.
К смеси (3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-фенилбутановой кислоты (0,5 г) и ДИПЭА (1,17 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли COMU (0,84 г) и (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид (730 мг; соединение В76) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: петролейный эфир/EtOAc, 1/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C36H48N4O6 (632,79); найдено: [MH+] = 633,1.
B105. ((4aS,8aR)-2-{1-[(3R)-3-Амино-4-фенилбутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
Раствор трет-бутил-[(2R)-4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-4-оксо-1-фенилбутан-2-ил]карбамата (0,75 г; соединение В104) и трифторуксусной кислоты (7,5 мл) в ДХМ (7,5 мл) перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции раствора. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C31H40N4O4 (532,67); найдено: [MH+] = 532,2.
B106. трет-Бутил-[(2R)-4-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1 (4H)-rni] пиперидин-1 -ил} -4-оксо-1 -фенилбутан-2 -ил] карбамат.
К смеси (3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-фенилбутановой кислоты (0,5 г) и ДИПЭА (1,17 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли COMU (0,84 г) и 6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-он (0,62 г; соединение В89) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: петролейный эфир/EtOAc, 1/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C34H46N4O6 (606,75); найдено: [MH+] = 607,1.
B107. 2-{1-[(3R)-3-Амино-4-фенилбутаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-он.
Раствор трет-бутил-[(2R)-4-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-^Щ-ил^иперидин^-ил^-оксо-Ьфенилбутан^-ил^арбамата (0,74 г; соединение В106) и трифторук-сусной кислоты (7,5 мл) в ДХМ (7,5 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции раствора. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C29H38N4O4 (506,64); найдено: [MH+] = 507,2.
B108. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-1-оксо-3 -(1,3-тиазол-4-ил)пропан-2-ил]карбамат.
К смеси №(трет-бутоксикарбонил)-3-(1,3-тиазол-4-ил)-Б-аланина (1 г), COMU (1,73 г) и (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (1,5 г; соединение В76) в ДХМ (20 мл) добавляли ДИПЭА (2,56 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфа
том магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 95/5 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C32H43N5O6S (625,79); найдено: [MH+] = 626,1.
B109. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-АМИНО-3-(1,3-тиазол-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(1,3-тиазол-4-ил)пропан-2-ил]карбамат (313 мг; соединение В108) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (3 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение примерно 20 мин. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C27H35N5O4S (525,68); найдено:
[MH+] = 526,2.
B110. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2 (1H) -ил] пиперидин- 1-ил}-1-оксо-3-(1,3 -тиазо л-4 -ил)пропан-2 -ил] карбамат-
К смеси N-(трет-бутоксикарбонил)-3-(1,3-тиазол-4-ил)-L-аланина (545 мг), COMU (942 мг) и (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидро-хлорида (816 мг; соединение В76) в ДХМ (15 мл) добавляли ДИПЭА (1,4 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH, от 97/3 до 90/10 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C32H43N5O6S (625,79); найдено:
[MH+] = 626,1.
8111. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Амино-3-(1,3-тиазол-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(1,3-тиазол-4-ил)пропан-2-ил]карбамат (1,0 г; соединение В110) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (10 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение примерно 30 мин. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
8112. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Амино-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ил]карбамат (4,88 г; соединение В113) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (45 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение примерно 30 мин. Баню со льдом удаляли и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества МС: рассчитано: C27H36N6O4 (508,63); найдено: [MH+] = 509,3.
8113. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-1-оксо-3 -(1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил]карбамат.
К смеси N-(трет-бутоксикарбонил)-3-(1H-пиразол-1-ил)-L-аланина (3,0 г), HBTU (4,9 г) и (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (4,8 г; соединение В76) в ДХМ (100 мл) добавляли ДИПЭА (8,2 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, от 100/0 до 95/5 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C32H44N6O6
(608,74); найдено: [MH+] = 609,2.
8114. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-ди-
метоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онтрифторацетат.
Стадия 1. К раствору ^(трет-бутоксикарбонил)-В-гистидина (962 мг) в ДМФ (35 мл) добавляли TBTU (4,0 г), HOBtxH2O (1,68 г) и 4-метилморфолин (1,37 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин. Затем добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,54 г; соединение В76) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, 10/1 (об./об.) + 2% водного раствора гидроксида аммония] и получали трет-бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диме-токсифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(1Н-имидазол-4-ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамат в виде твердого вещества.
Стадия 2. Раствор трет-бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(1H-имидазол-4-ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,08 г; получен на стадии 1) и трифторуксусной кислоты (20 мл) в ДХМ (20 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем все летучие вещества удаляли в вакууме, полученный остаток обрабатывали диэтило-вым эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C27H36N6O4 (508,62); найдено: [MH+] = 509,3.
В115. 9-(3,4-Диметоксифенил)-7-(пиперидин-4-ил)-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-6-онгидрохлорид.
Стадия 1. Трихлорид алюминия (7,8 г) в атмосфере азота суспендировали в ДХМ (60 мл). При 0°C медленно добавляли раствор 1,2-диметоксибензола (5 мл) в ДХМ (10 мл) и затем при 0°C к реакционной смеси медленно добавляли раствор 2-оксаспиро[4.4]нонан-1,3-диона (2,0 г) в ДХМ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью ДХМ (3x200 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Полученный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме и получали 1-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил]циклопентанкарбоновую кислоту в виде твердого вещества.
Стадия 2. Смесь 1-[2-(3,4-диметоксифенил)-2-оксоэтил]циклопентанкарбоновой кислоты (1 г; получен на стадии 1), 4-гидразинилпиперидиндигидрохлорида (0,77 г) и триэтиламина (3 мл) в этаноле (15 мл) обрабатывали микроволновым излучением при 160°C в течение 5 ч. Затем к реакционной смеси при КТ добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C21H29N3O3 (371,48); найдено: [MH+] = 372,4.
B116. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(1H-имидазол-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диме-токсифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онтрифторацетат.
Стадия 1. К раствору ^(трет-бутоксикарбонил)^-гистидина (962 мг) в ДМФ (35 мл) добавляли TBTU (4,0 г), HOBtxH2O (1,68 г) и 4-метилморфолин (1,37 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин. Затем добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,54 г; соединение В76) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, 10/1 (об./об.) + 2% водного раствора гидроксида аммония] и получали трет-бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(1Н-имидазол-4-ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамат в виде твердого вещества.
Стадия 2. Раствор трет-бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(1H-имидазол-4-ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,05 г; получен на стадии 1) и трифторуксусной кислоты (5 мл) в ДХМ (5 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. Все летучие вещества удаляли в вакууме, полученный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C27H36N6O4 (508,62); найдено: [MH+] = 509,3.
B117. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пи-перидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил]карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-3-пиридин-3-ил^-аланина (652 мг) и ДИПЭА (1,6 мл) в ДХМ (20 мл) добавляли HBTU (1,03 г) и 9-(3,4-диметоксифенил)-7-(пиперидин-4-ил)-7,8-диазаспиро[4.5]-дец-8-ен-6-онгидрохлорид (1,0 г; соединение В115) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 99/1 (об./об.); вторая колонка: силикагель, элюент: толуол/EtOAc, 70/30 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C34H45N5O6 (619,75); найдено: [MH+] = 620,1.
B118. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(1H-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамат (1,46 г; соединение В120) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (20 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до нейтральной реакции раствора и раствор экстрагировали с помощью ДХМ (300 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и все растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: ДХМ/EtOH, от 100/0 до 90/10 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
B119. (4aR,8aS)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3-(1Н-индол-3-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(1H-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамат (1,2 г; соединение В121) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (20 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (80 мл) до нейтральной реакции раствора и раствор экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и все растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: ДХМ/EtOH, 95/5 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
B120. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-3 -(1Н-индол-3 -ил)-1 -оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси ((4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (1,0 г; соединение В76) и триэтиламина (0,34 мл) в ДМФ (20 мл) добавляли N-Стрет-бутоксикарбонил)-L-триптофан (746 мг) и HOBt (375 мг). После перемешивания в течение 10 мин добавляли ЭДК (470 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем все летучие вещества удаляли в вакууме и полученный остаток экстрагировали с помощью ДХМ (500 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: ДХМ/EtOH, от 100/0 до 90/10 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
B121. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-3 -(Ш-индол-3 -ил)-1 -оксопропан-2-ил]карбамат.
Смесь ^(трет-бутоксикарбонил)-В-триптофана (746 мг), (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (1,0 г; соединение В76), ЭДК (470 мг) и HOBt (375 мг) в ДМФ (20 мл) перемешивали в атмосфере азота при КТ в течение 12 ч. Затем добавляли воду (40 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, органический растворитель выпаривали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: ДХМ/EtOH, 95/5 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
B122. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
К раствору трет-бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагид-рофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,53 г; соединение В123) в ДХМ (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем все летучие вещества удаляли в вакууме; полученный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром и отфильтровывали. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: ДХМ/MeOH, 95/5 (об./об.) +1% водного раствора гидроксида аммония] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C33H41N5O4 (571,72); найдено: [MH+] = 572,3.
В123. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-3 -(1 -метил-Ш-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
Стадия 1. К раствору 1-метил-Б-триптофана (2,0 г) в этаноле (29 мл) добавляли триэтиламин (1,53 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (2,4 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток обрабатывали с помощью ДХМ и экстрагировали 10% водным раствором лимонной кислоты. Водную фазу промывали с помощью ДХМ и объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали ^(трет-бутоксикарбонил)-1-метил-В-триптофан в виде твердого вещества.
Стадия 2. ^(трет-бутоксикарбонил)-1-метил-В-триптофан (1,5 г; получен на стадии 1) при 0°C растворяли в ДХМ (37 мл) и затем добавляли ДИПКДИ (683 мг), HOBtxH2O (837 мг) и 4-метилморфолин (837 мг). После перемешивания в течение 5 мин добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид (2,02 г; соединение В76) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. Все летучие вещества удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: ДХМ + 1% водного раствора гидроксида аммония] и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
B124. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2 (1H) -ил] пиперидин- 1-ил}-4-метил-1-оксо пентан-2 -ил] карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-В-лейцина (580 мг), HBTU (1,04 г) и (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (1,02 г; соединение В76) в ДХМ (25 мл) добавляли ДИПЭА (1,75 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и
смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: EtOAc] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C32H48N4O6 (584,76); найдено: [MH+] = 585,1.
B125. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-4-метилпентаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-метил-1-оксопентан-2-ил]карбамат (760 мг; соединение В124) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (6 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Все летучие вещества удаляли в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C27H40N4O4 (484,64); найдено: [MH+] = 485,2.
B126. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(4-бромфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметокси-фенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
К раствору трет-бутил-[(2R)-3-(4-бромфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5, 6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамата (2,26 г; соединение В127) в ДХМ (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Смесь медленно выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После экстракции с помощью ДХМ объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H37BrN4O4 (597,54); найдено: [MH+] = 599,1.
B127. трет-Бутил-[(2H)-3-(4-бромфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8, 8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат.
К смеси 4-бром-^(трет-бутоксикарбонил)-Э-фенилаланина (1,5 г) и ДИПЭА (2,85 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли COMU (2,1 г) и (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (1,78 г; соединение В76) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: петролейный эфир/EtOAc, 6/4 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C35H45BrN4O6 (697,66); найдено: [MH+] = 696,9.
B128. (2S)-2-Амино-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофтала-зин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил} -5 -(пиперидин-1 -ил)пентан-1, 5 -дионгидрохлорид.
трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пиперидин-1-ил)пентан-2-ил]карбамат (839 мг; соединение В129) растворяли в ТГФ (13 мл) и добавляли водный раствор хлорида водорода (9,6 мл, 2,0 М). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C31H45N5O5 (567,72); найдено: [MH+] = 568,3.
B129. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пиперидин-1-ил)пентан-2-ил]карбамат.
При перемешивании к смеси (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-оксо-5-(пиперидин-1-ил)пентановой кислоты (0,45 г) и ДИПЭА (0,93 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли ГАТУ (0,65 г). Через 20 мин добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (0,53 г; соединение В76) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C36H53N5O7 (667,84); найдено: [MH+] = 668,2.
B130. (2 S)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино] -5 -оксо -5 -(пиперидин-1 -ил)пентановая кислота.
К раствору бензил-(2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-оксо-5-(пиперидин-1-ил)пентаноата в MeOH (40 мл) добавляли Pd/C (10%) (80 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Суспензию фильтровали и фильтрат выпаривали досуха в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C15H26N2O5 (314,38); найдено: [MH+] = 315,0.
B131. Бензил-(2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-оксо-5-(пиперидин-1-ил)пентаноат.
При перемешивании к раствору ДИПЭА (1,94 мл) в ДХМ (35 мл) добавляли 2-бензиловый эфир N-трет-бутоксикарбонил^-глутаминовой кислоты (1 г) и ГАТУ (1,35 г). Через 30 мин добавляли пиперидин (0,59 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: петролейный эфир/EtOAc, 6/4 (об./об.)] и получали искомое соеди
нение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано: C22H32N2O5 (404,50); найдено: [MH+] = 405,0; [MH+ - Boc] = 305,1.
B132. Бензил-(4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентаноат.
К смеси 5-бензилового эфира №трет-бутоксикарбонил^-глутаминовой кислоты (3,37 г), COMU (4,28 г) и (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (4,08 г; соединение В76) в ДХМ (50 мл) добавляли ДИПЭА (6,8 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (150 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc, от 100/0 до 60/40 (об./об.); вторая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc, от 100/0 до 60/40 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C38H50N4O8
(690,82); найдено: [MH+] = 691,1.
B133. Бензил-(4S)-4-амино-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил} -5 -оксопентаноат.
Бензил-(4S)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5, 6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентаноат (2,69 г; соединение В132) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (19,5 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Смесь подвергали распределению между водным раствором гидроксида натрия (2М), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (значение pH равно 8) и ДХМ (70 мл). Органическую фазу отделяли, концентрировали досуха в вакууме и выпаривали с ДХМ и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C33H42N4O6 (590,71); найдено: [MH+] = 591,2.
B134. 2-{ 1-[(2R)-2-Амино-3-(4-фторфенил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-он.
трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]-пиперидин-1-ил}-3-(4-фторфенил)-1-оксопропан-2-ил]карбамат (1,05 г; соединение В135) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (6,4 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Смесь подвергали распределению между водным раствором гидроксида натрия (6М), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и ДХМ. Органическую фазу отделяли, концентрировали досуха и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до смеси EtOAc/MeOH/ДХМ, 65/20/15 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C28H35FN4O4 (510,60); найдено: [MH+] = 511,4.
В135. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1 ^Щ-ш^пиперидин-Ьил} -3 -(4-фторфенил)-1 -оксопропан-2-ил]карбамат.
Смесь ^(трет-бутоксикарбонил)-4-фтор-Б-фенилаланина (666 мг), ДИПЭА (1,60 мл), COMU (2,01 г) и 6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-она (0,81 г; соединение В89) в ДХМ (12 мл) перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем смесь подвергали распределению между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и ДХМ (25 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: цикло-гексан/EtOAc, от 100/0 до 80/20, затем до 70/30, затем до 60/40 и затем до 50/50 (об./об.); вторая колонка: силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/ДХМ, от 100/0/0 до 90/0/10, затем до 60/30/10 и затем до 40/50/10 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C33H43FN4O6 (610,72); найдено: [MH+] = 611,1; [MH+ - Boc] = 511,3.
B136. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3-(пиридин-4-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-4-ил)пропан-2-ил]карбамат (980 мг; соединение В137) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (5,9 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Смесь подвергали распределению между водным раствором гидроксида натрия (6М), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и ДХМ. Органическую фазу отделяли, концентрировали досуха и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до смеси EtOAc/MeOH/ДХМ, 65/20/15 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C29H37N5O4 (519,64); найдено: [MH+] = 520,4.
B137. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-4-ил)пропан-2-ил]карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-3-пиридин-4-ил-Б-аланина (666 мг), COMU (2,14 г) и (4aS,8aR)
4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (1,02 г; соединение В76) в ДХМ (12 мл) добавляли ДИПЭА (1,70 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем смесь подвергали распределению между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и ДХМ (25 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc, от 100/0 до 85/15, затем до 70/30 и затем до 50/50 (об./об.); вторая колонка: силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc, от 100/0 до 70/30, затем до 100/100, затем до 10/90 и затем до 0/100 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C34H45N5O6 (619,75); найдено: [MH+] = 620,2.
B138. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диме-тил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1 (4H)-rni] пиперидин-1 -ил}-1 -оксо-3 -(пиридин-3 -ил)пропан-2-ил] кар-бамат.
При перемешивании к смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-3-пиридин-3-ил^-аланина (294 мг) и ДИПЭА (0,72 мл) в ДХМ (10 мл) добавляли COMU (520 мг) и 6-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-онгидрохлорид (465 мг). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc/MeOH, 99/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C35H47N5O6 (633,78); найдено: [MH+] = 634,2.
B139. 2-{ 1-[(2S)-2-Амино-3-(пиридин-3-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-он.
К раствору трет-бутил-[(2S)-1-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил]карбамата (0,64 г; соединение В138) в ДХМ (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь медленно выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После экстракции с помощью ДХМ объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. После лиофилиза-ции из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H39N5O4 (533,66); найдено: [MH+] = 534,3.
B140. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диме-тил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1 (4H)-rni] пиперидин-1 -ил}-1 -оксо-3 -фенилпропан-2-ил]карбамат.
При перемешивании к смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-Б-фенилаланина (876 мг) и ДИПЭА (1,53 мл) в ДХМ (15 мл) добавляли HBTU (1,42 г) и 6-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-онгидрохлорид (1,27 г). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x5 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C36H48N4O6 (632,79); найдено: [MH+] = 633,0;
[MH+ - Boc] = 533,2.
B141. 2-{1-[(2R)-2-Амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-диги-дро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-он.
трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]карбамат (2,14 г; соединение В140) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (12,7 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение примерно 1 ч. Добавляли ДХМ (20 мл) и смесь последовательно экстрагировали водным раствором хлористоводородной кислоты (2 М) и гидроксидом натрия (15 мл, 1М). Органическую фазу выпаривали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/100/0 и затем до 0/90/10 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C31H40N4O4 (532,67); найдено: [MH+] = 533,2.
B142. 2-{ 1-[(2R)-2-Амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диэтил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-он.
трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диэтил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]карбамат (352 мг; соединение В143) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (2,1 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение примерно 1 ч. ДХМ (20 мл) добавляли и смесь последовательно экстрагировали водным раствором хлористоводородной кислоты (2М) и гидроксидом натрия (10 мл, 1 М). Органическую фазу отделяли, выпаривали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии
[модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогек-сан/EtOAc/MeOH, от 100/0/0 до 0/100/0 и затем до 0/90/10 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C30H40N4O4 (520,66); найдено: [MH+] = 521,2.
B143. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диэтил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1 (4H)-rni] пиперидин-1 -ил} -1 -оксо-3 -фенилпропан-2 -ил] карбамат.
При перемешивании к смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-Э-фенилаланина (566 мг) и ДИПЭА (0,70 мл) в ДХМ (10 мл) добавляли HBTU (656 мг) и 6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диэтил-2-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-онгидрохлорид. Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x5 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюент: EtOAc] и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано: C35H48N4O6 (620,78); найдено: [MH+] = 621,0; [MH+ - Boc] = 521,2.
B144. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-3-(диметиламино)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онтрифторацетат.
Раствор трет-бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(диметиламино)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (1,25 г; соединение В145) и трифторуксусной кислоты (10 мл) в ДХМ (10 мл) перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Затем все летучие вещества удаляли в вакууме, полученный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
МС: рассчитано: C26H39N5O4 (485,63); найдено: [MH+] = 486,4.
B145. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-3 -(диметиламино)-1 -оксопропан-2-ил]карбамат.
К суспензии (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофтала-зин-ЩЩ-онгидрохлорида (3,97 г; соединение В76), №(трет-бутоксикарбонил)-3-(диметиламино)-Э-аланина (2,26 г) и ГАТУ (4,07 г) в ДХМ (45 мл) добавляли ДИПЭА (4,96 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем добавляли ДХМ (150 мл) и смесь последовательно экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и водой (50 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C31H47N5O6 (585,73); найдено: [MH+] = 586,2.
B146. №(трет-Бутоксикарбонил)-3-(Ш-пиразол-1-ил)-Ь-аланин.
К раствору 3-(Ш-пиразол-1-ил)-Ь-аланина (1,77 г) в MeOH (40 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2,98 г) и ТЭА (1,38 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. Все растворители удаляли в вакууме и полученный остаток обрабатывали с помощью ДХМ и промывали раствором лимонной кислоты. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2x) и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и выпаривания растворителя в вакууме получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C11H17N3O4 (255,27);
найдено: [MH+] = 255,9.
B147. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-1-оксо-3 -(1Н-пиразол-1 -ил)пропан-2-ил]карбамат.
К суспензии ((4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-ЩЩ-онгидрохлорида (4,80 г; соединение В76), №(трет-бутоксикарбонил)-3-(1Н-пиразол-1-ил)-Ь-аланина (3,0 г; соединение В146) и HBTU (4,9 г) в ДХМ (100 мл) добавляли ДИПЭА (8,2 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), фазы разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: EtOAc/MeOH от 100/0 до 95/5 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C32H44N6O6
(608,74); найдено: [MH+] = 609,2.
B148. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-Амино-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диме-токсифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
Раствор трет-бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ил]карбамата (2,36 г; соединение В147) и трифторуксусной кислоты (15 мл) в ДХМ (20 мл) перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем все летучие вещества удаляли в вакууме, полученный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C27H36N6O4 (508,62); найдено: [MH+] = 509,3.
B149. 2-[1-(Аминоацетил)пиперидин-4-ил]-6-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-онгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-(2-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)карбамата (434 мг; соединение В150) в ТГФ (3,9 мл) добавляли водный раствор хлорида водорода (2М, 6,25 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч и затем при КТ в течение 12 ч. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C24H34N4O4 (442,55); найдено: [MH+] = 443,3; [MNa+] = 465,3.
B150. трет-Бутил-(2-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)карбамат.
К раствору 6-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-онгидрохлорида (391 мг) в ДХМ (10 мл) добавляли N-Стрет-бутоксикарбонил)глицин (178 мг), HBTU (423 мг) и ДИПЭА (0,69 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь несколько раз экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: толуол/EtOAc, 9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C29H42N4O6 (542,68); найдено: [MH+] = 543,0; [MNa+] = 565,2; [MH+ - Boc] = 443,3.
B151. 2-{1-[(2R)-2-Аминопропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-4,5-ди-гидропиридазин-3 (2H)OR
трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]-пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамат (1,24 г; соединение В152) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (9 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение примерно 1,5 ч. Смесь подвергали распределению между водным раствором гидроксида натрия (6 М), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и ДХМ. Органическую фазу отделяли, концентрировали досуха в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до смеси EtOAc/MeOH/ДХМ, 65/20/15 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C22H32N4O4 (416,51); найдено: [MH+] =417,2.
B152. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1 (4H)-rni] пиперидин-1 -ил} -1 -оксопропан-2-ил] карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-Э-аланина (445 мг) и ДИПЭА (1,60 мл) в ДХМ (12 мл) добавляли COMU (2,01 г) и 6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Щ-она (812 мг; соединение В89) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (25 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [первая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc, от 100/0 до 85/15, затем до 60/40 и затем до 50/50 (об./об.); вторая колонка: циклогексан/EtOAc/ДХМ/MeOH, от 100/0/0/0 до 90/0/10/0, затем до 60/30/10/0 и затем до 40/50/10/0 (об./об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C27H40N4O6 (516,63); найдено: [MH+] = 517,1.
B153. 2-{1-[(2S)-2-Амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диме-тил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-он.
трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]карбамат (940 мг; соединение В154) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (5,95 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение примерно 1,5 ч. Смесь подвергали распределению между водным раствором гидроксида натрия (6М), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и ДХМ. Органическую фазу отделяли, концентрировали досуха в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до смеси EtOAc/MeOH/ДХМ, 65/20/15 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C28H36N4O4 (492,61); найдено: [MH+] = 493,5.
B154. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1 (4H)-rni] пиперидин-1 -ил} -1 -оксо-3 -фенилпропан-2 -ил] карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)-Ь-фенилаланина (624 мг) и ДИПЭА (1,60 мл) в ДХМ (12 мл) добавляли COMU (2,01 г) и 6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидропири-дазин-3(2Ц)-он (812 мг; соединение В89) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (25 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной
флэш-хроматографии [первая колонка: модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc, от 100/0 до 85/15, затем до 60/40 и затем до 50/50 (об./об.); вторая колонка: циклогексан/EtOAc/ДХМ, от 100/0/0 до 90/0/10, затем до 60/30/10 и затем до 40/50/10 (об./об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C33H44N4O6 (592,72); найдено: [MH+] = 593,1; [MNa+] = 616,3; [MH+-Boc] = 493,3.
B155. Бензил-(4R)-4-амино-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил} -5 -оксопентаноат.
Раствор бензил-(4R)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентаноата (1,9 г; соединение В156) и трифторуксусной кислоты (19 мл) в ДХМ (19 мл) перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции раствора. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C33H42N4O6 (590,71); найдено: [MH+] = 591,2.
B156. Бензил-(4R)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентаноат.
К смеси 5-бензилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-Б-глутаминовой кислоты (1,5 г) и ДИПЭА (2,91 мл) в ДХМ (30 мл) добавляли COMU (2,1 г) и (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид (1,81 г; соединение В76) и смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: толуол/EtOAc, 85/15 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C38H50N4O8
(690,82); найдено: [MH+] = 691,1.
B157. 2-{1-[(2S)-2-Амино-3-циклогексилпропаноил]пиперидин-4-ил}-6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-он.
Раствор трет-бутил-[(2S)-3-циклогексил-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-ди-гидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]карбамата (651 мг; соединение В158) и трифторуксусной кислоты (6,5 мл) в ДХМ (6,5 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем медленно добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до щелочной реакции раствора. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C28H42N4O4 (498,66); найдено: [MH+] = 499,2.
B158. трет-Бутил-[(2S)-3-циклогексил-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-диги-дропиридазин-1 (4H)-rni] пиперидин-1 -ил} -1 -оксопропан-2-ил] карбамат.
К смеси N-(трет-бутоксикарбонил)-3-циклогексил-L-аланинxН2О (450 мг) и ДИПЭА (1,02 мл) в ДХМ (15 мл) добавляли COMU (733 мг) и 6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-он (537 мг; соединение В89) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: петролейный эфир/EtOAc, 6/4 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C34H51N3O6 (597,78); найдено: [MH+] = 599,1; [MNa+] = 621,3; [MH+ - Boc] = 499,2.
B159. (4aS,8aR)-2-{1-[(2S)-2-амино-3-(диметиламино)пропаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онтрифторацетат.
Раствор трет-бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-(диметиламино)-1-оксопропан-2-ил]карбамата (546 мг; соединение В162) и трифторуксусной кислоты (10 мл) в ДХМ (10 мл) перемешивали при КТ в течение 0,5 ч. Затем все летучие вещества удаляли в вакууме, полученный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром, отфильтровывали и сушили в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС:
рассчитано: C26H39N5O4 (485,63); найдено: [MH+] = 486,3.
B160. (4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-амино-4-(метилсульфанил)бутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-димето-ксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексаги-дрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-(метилсульфанил)-1-оксобутан-2-ил]карбамата (205 мг; соединение В161) в ТГФ (10 мл) добавляли водный раствор хлорида водорода (2 М, 0,85 мл) и реакционную смесь перемешивали при 55-60°C в течение 30 ч. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток обрабатывали с помощью ДХМ и выпаривали с ним и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C26H38N4O4S (502,68); найдено: [MH+] = 503,2.
B161. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта
лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-4-(метилсульфанил)-1 -оксобутан-2-ил]карбамат.
К смеси ^2-(трет-бутоксикарбонил)-В-метионинамида (598 мг) и ДИПЭА (1,63 мл) в ДХМ (25 мл) добавляли HBTU (1,0 г) и (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-ЩЩ-онгидрохлорид (979 мг; соединение В76) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл). Фазы разделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси EtOAc/MeOH, 93:7 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C31H46N4O6 (602,80); найдено: [MH+] = 603,0;
[MNa+] = 625,2; [MH+ - Boc] = 503,2.
B162. трет-Бутил-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-3 -(диметиламино)-1 -оксопропан-2-ил]карбамат.
При перемешивании к раствору №(трет-бутоксикарбонил)-3-(диметиламино)^-аланина (0,4 г) в ДХМ (10 мл) при 0°C добавляли ДИПКДИ (0,43 мл), HOBtxH2O (426 мг) и N-метилморфолин (348 мг). После перемешивания при 0°C в течение 5 мин добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид (718 мг; соединение В76) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 дня. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: ДХМ/диоксан, 5/1 + 1% раствора NH4OH (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
B163. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1 (4H)-rni] пиперидин-1 -ил} -5 -(диметиламино)-1, 5 -диоксопентан-2-ил] карбамат.
При перемешивании к суспензии №2-(трет-бутоксикарбонил)^^-диметил-В-глутамина (150 мг), ДИПЭА (0,38 мл) и ГАТУ (249 мг) в ДХМ (10 мл) добавляли 6-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметил-2-(пиперидин-4-ил)-4,5-дигидропиридазин-3(2H)-онгидрохлорид (209 мг; гидрохлорид соединения В89) и смесь перемешивали при КТ в течение 4 дней. Затем смесь последовательно экстрагировали водным раствором хлорида водорода, водой и рассолом. Органическую фазу отделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C31H47N5O7 (601,75); найдено: [MH+] = 602,1.
B164. (4R)-4-Амино-5-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1 (4H)-rni] пиперидин-1 -ил} - ^№диметил-5 -оксопентанамидгидрохлорид.
К раствору трет-бутил-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропири-дазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-(диметиламино)-1,5-диоксопентан-2-ил]карбамата (285 мг; соединение В163) в ДХМ (15 мл) добавляли раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (3,0 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 дней. Растворитель удаляли в вакууме и полученный остаток использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
B165. Бензил-N-2-(трет-бутоксикарбонил)-N,N-диметил-D-глутаминат.
При перемешивании к раствору ДИПЭА (1,03 мл) в ДХМ (16 мл) добавляли (4R)-5-(бензилокси)-4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-оксопентановую кислоту (0,5 г) и ГАТУ (674 мг). Через 1 ч добавляли диметиламингидрохлорид (242 мг) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Затем смесь последовательно экстрагировали водным раствором хлорида водорода, рассолом и водой. Органическую фазу отделяли с помощью устройства для разделения фаз и органический слой концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано:
C19H28N2O5 (364,45); найдено: [MH+] = 364,9.
8166. №2-(трет-Бутоксикарбонил)-^№диметил^-глутамин.
К раствору бензил-N-2-(трет-бутоксикарбонил)-N,N-диметил-D-глутамината в MeOH (30 мл) добавляли Pd/C (10%) (75 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 12 ч. Суспензию фильтровали и фильтрат выпаривали досуха в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C12H22N2O5 (274,32); найдено: [MH+] = 274,9.
8167. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2 (1H) -ил] пиперидин- 1-ил}-3-метил-1-оксо бутан-2 -ил] карбамат.
При перемешивании к смеси ^(трет-бутоксикарбонил)^-валина (543 мг), HBTU (1,04 г) и (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорида (1,02 г; соединение В76) в ДХМ (20 мл) добавляли ДИПЭА (1,29 г) и смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин. Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (15 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: EtOAc] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C31H46N4O6 (570,73); найдено: [MH+] = 571,1; [MNa+] = 593,2.
B168. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3-метилбутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифенил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онтрифторацетат.
К раствору трет-бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагид
рофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамата (1,2 г; соединение В167) в ДХМ (7 мл) при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (2,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и затем при КТ в течение 1,5 ч. Все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС: рассчитано: C26H38N4O4 (470,62); найдено: [MH+] = 471,2.
B169. ((4aS,8aR)-2-{1-[(2R)-2-Амино-3,3-диметилбутаноил]пиперидин-4-ил}-4-(3,4-диметоксифе-нил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-он.
трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(Ш)-ил]пиперидин-1-ил}-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил]карбамат (330 мг; соединение В170) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (5 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси ДХМ/MeOH, 9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C27H40N4O4 (484,64); найдено: [MH+] = 485,2.
B170. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил]карбамат.
Раствор №(трет-бутоксикарбонил)-3-метил^-валина (301 мг), TOTU (427 мг) и HOAT (177 мг) в ДМФ (9 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин и затем добавляли (4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(пиперидин-4-ил)-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-1(2H)-онгидрохлорид (530 мг; соединение В76) и ДИПЭА (0,45 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч и затем при 70°C в течение примерно 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток дважды очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: циклогексан/EtOAc, от 100/0 до 70/30 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде воскообразного твердого вещества. МС: рассчитано: C32H48N4O6 (584,76); найдено: [MH+] = 585,9; [MNa+] = 607,2; [MH+ - Boc] = 485,2.
B171. трет-Бутил-(2-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пипери-дин-1-ил}-2-оксоэтил)карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)глицина (386 мг) и ДИПЭА (1,44 г) в ДХМ (20 мл) добавляли HBTU (0,92 г) и 9-(3,4-диметоксифенил)-7-(пиперидин-4-ил)-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-6-онгидрохло-рид (0,9 г; соединение 177) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем добавляли разбавленный вдвое насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [силикагель, элюент: петролейный эфир/EtOAc, 1/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C28H40N4O6 (528,64); найдено: [MH+] = 529,1; [MNa+] = 551,2.
B172. 7-[1-(Аминоацетил)пиперидин-4-ил]-9-(3,4-диметоксифенил)-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-6-он.
К раствору трет-бутил-(2-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)карбамата (1,01 г; соединение В171) в ДХМ (10 мл) добавляли трифто-руксусную кислоту (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь медленно выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После экстракции с помощью ДХМ объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C23H32N4O4 (428,52); найдено: [MH+] = 429,2.
B173. 7-{1-[(2R)-2-Амино-3-фенилпропаноил]пиперидин-4-ил}-9-(3,4-диметоксифенил)-7,8-диаза-спиро[4.5]дец-8-ен-6-он.
трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пипери-дин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]карбамат (1,72 г; соединение В174) растворяли в растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (10,4 мл, 4,0 М) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. ДХМ (20 мл) добавляли и смесь последовательно экстрагировали водным раствором хлористоводородной кислоты (2М) и гидроксидом натрия (15 мл, 1 М). Органическую фазу отделяли, выпаривали в вакууме и полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель, элюирование в градиентном режиме: от циклогексана до EtOAc и затем до смеси EtOAc/MeOH 9/1 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде масла. МС: рассчитано: C30H38N4O4 (518,65); найдено: [MH+] = 519,2.
B174. трет-Бутил-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пи-перидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]карбамат.
К смеси ^(трет-бутоксикарбонил)^-фенилаланина (1,02 г) и ДИПЭА (1,36 г) в ДХМ (15 мл) добавляли HBTU (1,66 г) и 9-(3,4-диметоксифенил)-7-(пиперидин-4-ил)-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-6-онгидрохлорид (1,43 г; соединение В115) и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь экстрагировали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3x5 мл) и органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии [модифицированный аминогруппами силикагель,
элюирование в градиентном режиме: EtOAc/н-гексан, от 70/30 до 100/0 (об./об.)] и получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C35H46N4O6 (618,76); найдено: [MH+] = 619,0; [MNa+] = 641,2.
В175. 7-{1-[(2S)-2-Амино-3-(пиридин-3-ил)пропаноил]пиперидин-4-ил}-9-(3,4-диметоксифенил)-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-6-он.
К раствору трет-бутил-[(2S)-1-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-(пиридин-3-ил)пропан-2-ил]карбамата (1,13 г; соединение В117) в ДХМ (11 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (11 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Смесь медленно выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После экстракции с помощью ДХМ объединенные органические слои сушили над сульфатом магния и все растворители удаляли при пониженном давлении. После лиофилизации из смеси ацетонитрил/вода получали искомое соединение в виде твердого вещества. МС: рассчитано: C29H37N5O4 (519,64); найдено: [MH+] = 520,3.
Коммерческое применение
Применение в медицине.
Соединения формулы (1) и стереоизомеры соединений формулы (1), предлагаемых в настоящем изобретении, ниже в настоящем изобретении называют соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении. Предпочтительно, если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются фармацевтически приемлемыми.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в качестве двойных селективных ингибиторов фосфодиэстеразы типа 4/типа 5 (PDE4/5) обладают ценными фармакологическими характеристиками, что делает их пригодными для коммерческих целей.
Предполагается, что ингибиторы PDE4 применимы для лечения и профилактики различных заболеваний и нарушений. Предполагается, что они, с одной стороны, применимы в качестве средств лечения заболеваний бронхов (для лечения обструкции дыхательных путей вследствие их способности подавлять воспаление легких, фиброзного ремоделирования легких, разрушения паренхимы легких, нарушения функции реснитчатого эпителия, окислительного стресса, ремоделирования сосудов легких) и, с другой стороны, в особенности для лечения нарушений, в частности, воспалительного характера, например, дыхательных путей, кожи, кишечника, глаз, ЦНС (центральная нервная система) и суставов, которые опосредуются такими медиаторами, как гистамин, ФАТ (фактор активации тромбоцитов), производные ара-хидоновой кислоты, такие как лейкотриены и простагландины, цитокины, интерлейкины, хемокины, альфа-, бета- и гамма-интерферон, фактор некроза опухоли a (TNFa) или кислородсодержащие свободные радикалы и протеазы.
В частности, предполагается, что ингибиторы PDE4 применимы для лечения и профилактики различных заболеваний и нарушений, таких как, например
острые или хронические заболевания дыхательных путей, такие как, но не ограничиваясь только ими, хронический бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), облитерирующий бронхиолит (ОББ) и интерстициальное заболевание легких, такое как фиброз легких; легочная гипертензия;
заболевания, которые обусловлены аллергическими и/или хроническими иммунологическими ложными реакциями в области верхних дыхательных путей (глотка, нос) и соседних областях (околоносовые пазухи, глаза), такие как, но не ограничиваясь только ими, аллергический ринит/синусит, хронический ринит/синусит, аллергический конъюнктивит и также полипы в носу; воспалительные заболевания глаз такие как, но не ограничиваясь только ими, увеит, склерит, кератит, сетчаточный васкулит, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая нефропатия и хронический и аллергический конъюнктивит;
кожные заболевания, в особенности пролиферативного, воспалительного и аллергического типа, такие как, но не ограничиваясь только ими псориаз (обыкновенный), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопический дерматит (экзема), себорейная экзема, обыкновенный лишай, солнечный ожог, зуд в аногенитальной области, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка, фолликулярная и распространенная пиодермия, эндогенная и экзогенная акне, розацеа и другие пролиферативные, воспалительные и аллергические кожные нарушения;
заболевания, которые обусловлены избыточным выделением TNFa и лейкотриенов, такие как, например, заболевания типа артрита, такие как ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоарт-рит и другие артритические патологические состояния;
фиброзные заболевания, такие как, но не ограничиваясь только ими, муковисцидоз, фиброз легких, фиброз печени, фиброз почек, миелофиброз, ретроперитонеальный фиброз, эндомиокардиальный фиброз, медиастинальный фиброз, нефрогенный системный фиброз, гипертрофические рубцы или токсическое поражение печени;
вирусный, алкогольный или вызванный лекарственным средством острый и скоротечный гепатит, жировой гепатоз (алкогольный и неалкогольный стеатогепатит);
заболевания иммунной системы, такие как, но не ограничиваясь только ими, СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), рассеянный склероз, реакция "трансплантат против хозяина", острые
отторжения аллотрансплантатов, а также хроническая реакция "трансплантат против хозяина" (ХРТПХ) после аллогенной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК); кахексия, кахексия при раке, кахексия при СПИД;
разные типы шока, такие как, но не ограничиваясь только ими, септический шок, эндотоксиновый шок, грамотрицательный сепсис, синдром токсического шока и РДСВ (респираторный дистресс синдром взрослых);
заболевания в области желудочно-кишечного тракта, такие как болезнь Крона и язвенный колит;
заболевания сердца, которые можно лечить ингибиторами PDE, такие как сердечная недостаточность;
заболевания, которые можно лечить вследствие расслабляющего действия ингибиторов PDE4 на ткани, такого как, например, онколитическое воздействие (для борьбы с преждевременными родами);
заболевания почек, такие как нефрит, такой как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия и инфекции мочевых путей;
несахарный диабет, сахарный диабет (типа I и в особенности типа II); рак (в особенности лимфо- и миелолейкоз); остеопороз;
патологические состояния, связанные с подавлением церебрального метаболизма, такие как, но не ограничиваясь только ими, церебральная старость, старческое слабоумие (болезнь Альцгеймера), нарушение памяти, связанное с болезнью Паркинсона или мультиинфарктное слабоумие; и также заболевания центральной нервной системы, такие как, но не ограничиваясь только ими, депрессии, тревожные состояния, повреждение спинного мозга, шизофрения или артериосклеротическое слабоумие.
Предполагается, что ингибиторы PDE5 способны влиять на физиологическую и патофизиологическую функцию различных клеток, например, но не ограничиваясь только ими, гладкомышечных клеток, фибробластов, миофибробластов и тромбоцитов, которые участвуют в большом количество различных физиологических и патофизиологических механизмов. В частности, предполагается, что ингибиторы PDE5 могут вызвать расслабление сосудистой сети и тем самым усилить кровоток, индуцировать нейро-генез, подавлять функции тромбоцитов, такие как агрегация, адгезия и высвобождение медиатора, и тем самым оказывать противовоспалительное воздействие.
В частности, предполагается, что ингибиторы PDE5 применимы для лечения и профилактики различных заболеваний и нарушений, таких как, например
мужская и женская половая дисфункция, такие как, но не ограничиваясь только ими, мужская эрек-тильная дисфункция, преждевременная эякуляция, болезнь Пейрони;
острые или хронические заболевания дыхательных путей, такие как, но не ограничиваясь только ими, ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких), бронхит, эмфизема, ремоделирование сосудов легких, интерстициальное заболевание легких, такое как идиопатический фиброз легких (ИФЛ), астма, муковисцидоз, бронхоэктаз, облитерирующий бронхиолит, заболевания соединительной ткани, саркоидоз, кифосколиоз, пневмокониоз, боковой амиотрофический склероз, торакопластика, экзогенно-аллергический альвеолит;
легочная гипертензия;
воспалительные заболевания, такие как, но не ограничиваясь только ими, воспаление сосудов, острый респираторный дистресс-синдром, нефрит, мезангиальный гломерулонефрит, хроническая воспалительная болезнь кишечника, диссеминированное внутрисосудистое воспаление, аллергический васкулит, дерматозы (например, но не ограничиваясь только ими, псориаз, токсическая и аллергическая контактная экзема, атопическая экзема, себорейная экзема, обыкновенный лишай, солнечный ожог, зуд в аногени-тальной области, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка, фолликулярная и распространенная пиодермия, эндогенная и экзогенная акне, розацеа), нарушения типа артрита (например, но не ограничиваясь только ими, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоарт-рит), нарушения иммунной системы [например, но не ограничиваясь только ими, СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), рассеянный склероз], реакция "трансплантат против хозяина", отторжения аллотрансплантатов, шок [например, но не ограничиваясь только ими, септический шок, эндотокси-новый шок, грамотрицательный септический шок, синдром токсического шока и РДСВ (респираторный дистресс-синдром у взрослых)], желудочно-кишечные воспаления (например, но не ограничиваясь только ими, болезнь Крона и язвенный колит); нарушения, которые обусловлены ложными аллергическими и/или хроническими иммунными реакциями (например, но не ограничиваясь только ими, аллергический ринит, аллергический синусит, хронический ринит, хронический синусит, аллергический конъюнктивит, полипы в носу); боль, такая как, но не ограничиваясь только ею, воспалительная боль; недостаточность правых отделов сердца, гипертрофия правых отделов сердца (легочное сердце), гипертензия, гиперхоле-стеринемия, гипертриглицеридемия; сахарный диабет (типа I и типа II);
ишемические заболевания, такие как, но не ограничиваясь только ими, удар, заболевание коронарной артерии, стенокардия (включая, но не ограничиваясь только ею, вазоспастическую стенокардию), инфаркт миокарда, заболевание периферической артерии, цереброваскулярная обструкция, апноэ во сне, макулярная ишемия, артериальная и венозная окклюзия, застойная сердечная недостаточность;
воспалительные заболевания глаз, такие как, но не ограничиваясь только ими, увеит, склерит, кератит, сетчаточный васкулит, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая нефропатия и хрони
ческий и аллергический конъюнктивит;
диабетический гастропарез и заболевания с симптомами гастропареза; заболевания или патологические состояния, при которых желательно подавление функции тромбоцитов, например, но не ограничиваясь только ими, возникающие после имплантации стента (например, но не ограничиваясь только им, коронарное стентирование), после операций шунтирования, при легочной гипертензии, тромбозные заболевания, стеноз после ангиопластики, заболевание коронарной артерии, инфаркт (например, но не ограничиваясь только им, инфаркт миокарда), нестабильная стенокардия, удар и артериальные и венозные окклюзивные заболевания (например, но не ограничиваясь только ею, перемежающаяся хромота);
заболевания или патологические состояния с нарушением или дисфункцией реактивности сосудов головного мозга и/или нейроваскулярного взаимодействия, такие как, но не ограничиваясь только ими, артериосклеротическое слабоумие, мультиинфарктное слабоумие, церебральная старость;
заболевания, которые обусловлены повреждением или деградацией нейронов, такие как, но не ограничиваясь только ими, удар, повреждение спинного мозга, повреждение головного мозга, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, амилоидоз, прионные заболевания и невропатия; заболевания периферических артерий, хроническая почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, сепсис, старческое слабоумие (болезнь Альцгеймера), болезнь Крейтцфельда-Якоба, септическая энцефалопатия, артериосклеротическая энцефалопатия, связанная с диабетом энцефалопатия, токсическая энцефалопатия, сосудистое и нейронное слабоумие, болезнь Ген-тингтона, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и преэклампсия; портальная гипертензия, цирроз печени, токсическое поражение печени (например, но не ограничиваясь только им, обусловленное алкоголем поражение печени), гепатит, тромбоз портальной вены, синдром Бадда-Киари, мальформация вен печени, сдавление вен печени (например, но без наложения ограничений, вследствие опухолей), арте-риовенозный свищ, заболевания, связанные с увеличением селезенки, шистозоматоз (бильгарциоз), сар-коидоз и другие гранулематозные заболевания, первичный билиарный цирроз, миелопролиферативные нарушения (например, но не ограничиваясь только ими, хронический миелолейкоз, остеомиелофиброз), заболевания лимфатической системы, коллагеноз (например, но не ограничиваясь только ими, системная красная волчанка, склеродермия), болезнь Ослера (врожденные артериовенозные мальформации, в частности, в печени), нодозная регенеративная гиперплазия, недостаточность правого предсердно-желудочкового клапана, стенозирующий перикардит, венозное окклюзивное заболевание (ВОЗ), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ);
фиброзные заболевания, такие как, но не ограничиваясь только ими, муковисцидоз, фиброз легких, фиброз печени, фиброз почек, миелофиброз, ретроперитонеальный фиброз, эндомиокардиальный фиброз, медиастинальный фиброз, нефрогенный системный фиброз, гипертрофические рубцы или токсическое поражение печени;
доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
недостаточный маточно-плацентарный кровоток при беременности с ограничением роста плода;
недостаточные умственные способности, такие как, но не ограничиваясь только ими, вербальные навыки, внимание, концентрация, логическое мышление, центральное слуховое восприятие, когнитивные способности, обучаемость, внимательность, понимание и реактивность;
гиперактивный мочевой пузырь; СНМП - симптомы, проявляющиеся для нижних мочевых путей; синдром/феномен Рейно.
В связи с этим термин "легочная гипертензия" в частности, включает
легочную артериальную гипертензию, включая первичную легочную гипертензию (например, спорадичную или наследственную) и легочную артериальную гипертензию, связанную, например, но без наложения ограничений, со следующими заболеваниями: коллагеновая болезнь сосудов, врожденные системно-легочные шунты, портальная гипертензия, инфицирование вирусом иммунодефицита человека, воздействие лекарственных средств или токсинов (например, но не ограничиваясь только ими, анорекси-генов), стойкая легочная гипертензия новорожденных;
легочную венозную гипертензию, обусловленную, например, но без наложения ограничений, заболеванием левого предсердия или желудочка, пороком левого клапана сердца, внешним сдавлением центральных легочных вен (например, фибромедиастинит, аденопатия, связанная с опухолями), легочным венозным окклюзивным заболеванием;
легочную гипертензию, связанную с нарушениями органов дыхания или гипоксемией, включая, например, но без наложения ограничений, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), интер-стициальное заболевание легких, нарушение дыхания во сне, нарушения альвеолярной гиповентиляции, длительное нахождение на большой высоте, заболевание легких у новорожденных, дисплазию легочных альвеол;
легочную гипертензию, вызванную хроническими тромбозными или эмболическими заболеваниями, включая тромбоэмболическую обструкцию проксимальных легочных артерий и обструкцию дис-тальных легочных артерий, такие как легочная эмболия (обусловленная тромбом, опухолью, яйцами, паразитами или инородным материалом), тромбоз in situ и серповидно-клеточное заболевание, в частности, хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ);
легочную гипертензию, вызванную нарушениями, непосредственно влияющими на сосудистую сеть легких, включая воспалительные заболевания (например, но не ограничиваясь только ими, шисто-зоматоз, саркоидоз) и легочный капиллярный гемангиоматоз.
Примечательно, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы типа 4 (PDE4) и фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5), предположительно более эффективны для лечения определенных заболеваний, чем соединения, ингибирующие только один из этих двух ферментов, поскольку ингибирование PDE4 и PDE5 может воздействовать на разные и другие патофизиологии, проявляющиеся при данном заболевании, таком как, например, фиброз легких.
Для фиброза легких показано, что ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4 ингибируют индуцируемое посредством TGF-p преобразование фибробластов легких в миофибробласты (Dunkern et al., Eur. J. Pharmacol., 572(1): 12-22, 2007; Sabatini et al., Pulm Pharmacol Ther 23: 283-91, 2010), что является отличительным признаком прогрессирования фиброза. Также показано, что они ингибируют продуцирование матричной металлопротеиназы фибробластами легких (Martin-Chouly CA et al., Life Sci. 75(7): 823-40, 2004) и предупреждают хемотаксис, а также контракцию коллагенового геля этими клетками (Kohyama T. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 26(6): 694-701, 2002; Togo et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Phys-iol. 296: L959-69, 2009), что является важным патофизиологическим аспектом фиброза легких. Также показано, что селективный ингибитор фосфодиэстеразы типа 4 рофлумиласт облегчает ремоделирование легких после индуцированного блеомицином фиброза у мышей и крыс в процедурах профилактики и лечения, в последнем случае превосходя по эффективности глюкокортикоиды в подавлении развития фиброза (Cortijo J. et al., Br. J. Pharmacol., 156(3): 534-44, 2009).
С другой стороны, для фиброза легких показано, что ингибирование PDE5 с помощью селективного ингибитора PDE5 силденафила уменьшает индуцированный блеомицином фиброз легких и легочную гипертензию путем ингибирования генерации ROS и активации киназы RhoA/Rho (Hemnes A.R., Zaiman A., Champion H.C., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2008 Jan; 294(1):L24-33. Epub. 2007 Oct 26) и в открытых клинических исследованиях показано, что силденафил улучшает гемодинамику легких (уменьшает сосудистое сопротивление и способствует нормализации вентиляционно-перфузионного отношения) и повышает переносимость физической нагрузки у пациентов, страдающих фиброзом легких (Ghofrani et al., Lancet 360, 895-900, 2002; Collard et al., Chest 131, 897-899, 2007).
В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, предназначенным для применения для лечения или профилактики заболеваний, предпочтительно заболеваний, протекание которых облегчается при ингибировании фосфодиэстеразы типа 4 и типа 5, в частности, заболеваний, примеры которых приведены выше.
Изобретение предпочтительно относится к соединениям, предлагаемым в настоящем изобретении, предназначенным для применения для лечения или профилактики следующих заболеваний:
острые или хронические заболевания дыхательных путей, такие как интерстициальное заболевание легких, такое как фиброз легких, муковисцидоз, бронхиальная астма, хронический бронхит, аллергический бронхит, аллергический ринит, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и ХОЗЛ, связанное с легочной гипертензией;
легочная гипертензия, в частности тромбоэмболическая легочная гипертензия; кожные заболевания, такие как псориаз и атопический дерматит (экзема); заболевания глаз, такие как увеит, склерит, кератит, сетчаточный васкулит, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая нефропатия и хронический и аллергический конъюнктивит; ревматоидный артрит; и
воспаления в области желудочно-кишечного тракта, такие как болезнь Крона и язвенный колит.
Изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, ингибирующей фосфодиэстеразу типа 4 и типа 5, в частности, фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики заболеваний, протекание которых облегчается при ингибировании фосфодиэстеразы типа 4 и типа 5, предпочтительно фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики заболеваний, примеры которых приведены выше.
В частности, настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики острого или хронического заболевания дыхательных путей, такого как, но не ограничиваясь только ими, интерстициальное заболевание легких, фиброз легких, муковисцидоз, бронхиальная астма, хронический бронхит, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) или ХОЗЛ, связанное с легочной гипертензией.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики легочной гипертензии или тромбоэмболической легочной гипертензии.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики аллергического ринита или аллергической астмы.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоя
щем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики кожных заболеваний, таких как, но не ограничиваясь только ими, псориаз или атопиче-ский дерматит (экзема).
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики заболеваний глаз, таких как, но не ограничиваясь только ими, увеит, склерит, кератит, сетчаточный васкулит, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая нефропатия или хронический или аллергический конъюнктивит.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики ревматоидного артрита.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики воспалений в области желудочно-кишечного тракта, таких как, но не ограничиваясь только ими, болезнь Крона или язвенный колит.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в указанных выше случаях применения соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, представляет собой соединение, указанное в примерах в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения заболевания, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения одного из указанных выше заболеваний, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу лечения или предупреждения заболевания, протекание которого облегчается при ингибировании фосфодиэстеразы типа 4 и типа 5, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу лечения или предупреждения острого или хронического заболевания дыхательных путей, например, но не ограничиваясь только ими, интер-стициальное заболевание легких, фиброз легких, муковисцидоз, бронхиальная астма, хронический бронхит, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) или ХОЗЛ, связанное с легочной гипертензией, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения легочной гипер-тензии или тромбоэмболической легочной гипертензии, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения аллергического ринита или аллергической астмы, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к способу лечения или предупреждения кожных заболеваний, такие как, но не ограничиваясь только ими, псориаз или атопический дерматит (экзема), включающему введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к способу лечения или предупреждения заболеваний глаз, таких как, но не ограничиваясь только ими, увеит, склерит, кератит, сетчаточный васкулит, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая нефропатия или хронический или аллергический конъюнктивит, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и предупреждения ревматоидного артрита, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Кроме того, настоящее изобретение предпочтительно относится к способу лечения или предупреждения заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как, но не ограничиваясь только ими, болезнь Крона или язвенный колит, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
В указанных выше способах пациентом предпочтительно является млекопитающее, более предпочтительно человек. Кроме того, в указанных выше способах можно использовать по меньшей мере одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Предпочтительно используют одно или два из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, более предпочтительно используют одно из соеди
нений, предлагаемых в настоящем изобретении.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанные выше способы лечения или предупреждения одного из указанных выше заболеваний включают введение нуждающемуся в нем пациенту соединения, приведенного в примерах в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.
Фармацевтические композиции.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая включает по меньшей мере одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Предпочтительно, если фармацевтическая композиция включает одно или два из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Более предпочтительно, если фармацевтическая композиция включает одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция включает соединение, приведенное в примерах в настоящем изобретении, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, ингибирующей фосфодиэстеразу типа 4 и типа 5, предпочтительно предназначенной (для применения) для лечения или профилактики заболеваний, протекание которых облегчается при ингибировании фосфодиэстеразы типа 4 и типа 5, в частности, для лечения или профилактики заболеваний, примеры которых приведены выше.
В объем настоящего изобретения входят фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, определенные выше, предпочтительно предназначенные (для применения) для лечения или профилактики одного или большего количества следующих заболеваний:
интерстициальное заболевание легких, такое как фиброз легких, муковисцидоз, бронхиальная астма, хронический бронхит, аллергический бронхит, аллергический ринит, эмфизема, хроническое об-структивное заболевание легких (ХОЗЛ) и ХОЗЛ, связанное с легочной гипертензией;
легочная гипертензия, в частности, тромбоэмболическая легочная гипертензия; кожные заболевания, такие как псориаз и атопический дерматит (экзема); заболевания глаз, такие как увеит, склерит, кератит, сетчаточный васкулит, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая нефропатия и хронический и аллергический конъюнктивит; ревматоидный артрит; и
воспаления в области желудочно-кишечного тракта, такие как болезнь Крона и язвенный колит.
Хотя соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить перорально, пероральное введение в настоящее время не считается предпочтительным путем введения. Это обусловлено тем, что, если не ограничиваться этими данными, то предварительные исследования, видимо, указывают на низкое системное воздействие после перорального введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, крысам в дозе, равной примерно 10 мкмоль/кг соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на 1 кг массы тела при использовании водной суспензии с полиэтиленгликолем 400 (1,3%) и гипро-меллозой (4%).
Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, соответственно фармацевтические композиции, включающие соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно можно вводить, например, путем наружного местного (т.е. через кожу/чрескожного или в глаза), парентерального (например, внутривенного, подкожного, внутриартериального, внутрибрюшинного, внутрисуставного или внутримышечного), ингаляционного или назального введения. Соединения также можно вводить ректальным путем, например, в виде суппозитория или пенки.
Соответственно, фармацевтическая композиция может быть пригодна для (например, приспособлена для) наружного местного (т.е. через кожу/чрескожного или в глаза), парентерального (например, внутривенного, подкожного, внутриартериального, внутрибрюшинного, внутрисуставного или внутримышечного), ингаляционного или назального введения. Фармацевтическая композиция предпочтительно пригодна для ингаляционного введения. Ингаляционное введение включает местное введение в легкие, например, в виде аэрозоля или сухой порошкообразной композиции.
Пригодные для вдыхания и назальные фармацевтические композиции.
Препараты для ингаляции включают порошкообразные композиции, которые предпочтительно содержат лактозу, и композиции для распыления, которые можно приготовить, например, в виде водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, подаваемых из находящихся под давлением упаковок с использованием подходящего пропеллента, например, 1,1,1,2-тетрефторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана, диоксида углерода или другого подходящего газа.
Класс пропеллентов, которые предположительно приводят к минимальному разрушению озонового слоя по сравнению с обычными хлорфторуглеродами, содержащими гидрофторуглероды, и целый ряд использующихся в медицине аэрозольных композиций, в которых используются такие системы пропел-лентов, раскрыты, например, в EP 0372777, WO 91/04011, WO 91/11173, WO 91/11495, WO 91/14422, WO 93/11743 и EP 0553298. Все эти заявки относятся к приготовлению находящихся под давлением аэрозолей, предназначенных для введения лекарственных средств и с их помощью пытаются преодолеть за
труднения, связанные с использованием этого нового класса пропеллентов, в частности, затруднения, обусловленные ухудшением стабильности приготовленных фармацевтических препаратов. В этих заявках предлагают, например, добавлять один или большее количество инертных наполнителей, таких как полярные сорастворители или смачивающие агенты (например, спирты, такие как этанол), алканы, диме-тиловый эфир, поверхностно-активные вещества (включая фторированные и нефторированные поверхностно-активные вещества, карбоновые кислоты, такие как олеиновая кислота, полиэтоксилаты и т. п.) или придающие объем агенты, такие как сахар (см., например, WO 02/30394) и разбавители, такие как кромоглициевая кислота и/или недокромил, которые содержатся в концентрациях, которые не являются терапевтически и профилактически активными (см. WO 00/07567). Дозированную форму аэрозоля также можно вводить с помощью атомизатора с насосом.
Для приготовления аэрозолей суспензий соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, следует микронизировать, чтобы после введения аэрозольного препарата обеспечить ингаляцию в основном всего соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в легкие, поэтому соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, должно обладать частицами со средним размером, равным менее 100 мкм, желательно менее 20 мкм и предпочтительно находящимся в диапазоне от 1 до 10 мкм (значение D50, например, измеренное с помощью дифракции лазерного излучения).
Сухие порошкообразные ингаляционные композиции.
Для фармацевтических композиций, пригодных для (например, приспособленных для) ингаляционного введения, фармацевтическая композиция может, например, представлять собой сухую порошкообразную ингаляционную композицию. Сухой порошок содержит тонкоизмельченное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, необязательно вместе с тонкоизмельченным фармацевтически приемлемым носителем, который предпочтительно содержится и может представлять собой один или большее количество материалов, известных в качестве носителей в сухих порошкообразных ингаляционных композициях, например сахариды, включая моносахариды, дисахариды, полисахариды и гидроксисахара, такие как арабиноза, глюкоза, фруктоза, рибоза, манноза, сахароза, трегалоза, лактоза, мальтоза, крахмалы, декстран или маннит. Особенно предпочтительным носителем является лактоза, предпочтительно в форме моногидрата.
Для использования в ингаляционных устройствах для сухих порошков сухой порошок может находиться в капсулах, изготовленных из желатина или пластмассы, или в блистерах, предпочтительно в разовых дозах соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, вместе с носителем, содержащемся в количестве, достаточном для доведения полной массы порошка, содержащегося в каждой капсуле, до равной от 5 до 50 мг. Альтернативно, сухой порошок может находиться в резервуаре содержащего несколько доз ингаляционного устройства для сухих порошков. Для использования в ингаляторе или устройстве для вдувания капсулы и картриджи, например, изготовленные из желатина, или блистеры, изготовленные, например, из многослойной алюминиевой фольги, можно изготовить так, чтобы они содержали порошкообразную смесь соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал, предпочтительно лактоза. Для этого соединение, предлагаемое в изобретении, надлежащим образом микронизируют, чтобы обеспечить ингаляцию в основном всего соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в легкие после введения сухого порошкообразного препарата, поэтому соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, должно обладать частицами со средним размером, равным менее 100 мкм, желательно менее 20 мкм и предпочтительно находящимся в диапазоне от 1 до 10 мкм (значение D50, например, измеренное с помощью дифракции лазерного излучения). Твердый носитель, если он содержится, обычно обладает частицами с максимальным диаметром, равным 300 мкм, предпочтительно 200 мкм, и обычно обладает частицами со средним диаметром, равным от 40 до 100 мкм, предпочтительно от 50 до 75 мкм. Размер частиц соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и твердого носителя, если он содержится в сухих порошкообразных композициях, можно уменьшить до желательного значения по обычным методикам, например, путем размола в воздухоструйной мельнице, шаровой мельнице или вибрационной мельнице, путем микроосаждения, распылительной сушки или перекристаллизации из надкритических сред.
Если форма композиции для ингаляции представляет собой тонкоизмельченное вещество, то устройство для ингаляции может представлять собой, например, устройство для ингаляции сухого порошка, способное подавать сухой порошок из капсулы или блистерной упаковки, содержащей разовую дозу сухого порошка, или содержащее несколько доз устройство для ингаляции сухого порошка. Такие устройства для ингаляции сухого порошка известны в данной области техники. Примерами, которые можно отметить, являются Cyclohaler(r), Diskhaler(r), Rotadisk(r), Turbohaler(r), Novolizer(r), Easyhaler(r), Jethaler(r), Clickhaler(r) или устройства для ингаляции сухого порошка, раскрытые в EP 0505321, EP 407028, EP 650410, EP 691865 или EP 725725 (Ultrahaler(r)).
Препараты для ингаляции распылением можно приготовить с использованием водного разбавителя путем добавления таких агентов, как кислота или щелочь, буферные соли, агенты, обеспечивающие изо-тоничность, или противомикробные средства. Их можно стерилизовать фильтрованием или нагреванием в автоклаве. Подходящие технологии для введения такого типа известны в данной области техники. В
качестве примера следует отметить технологию Mystic(r) (см., например, US 6397838, US 6454193 и
US 6302331).
Предпочтительными разовыми дозированными препаратами являются содержащие фармацевтически эффективную дозу, указанную ниже в настоящем изобретении, или подходящую часть дозы активного ингредиента. Таким образом, в случае препаратов, предназначенных для доставки с помощью мерных дозирующих аэрозольных устройств, одно срабатывание аэрозольного устройства может доставить половину терапевтически эффективного количества, так что для доставки терапевтически эффективной дозы необходимы два срабатывания.
В сухой порошкообразной ингаляционной композиции, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может например, содержаться в количестве, составляющем от примерно 0,1 до примерно 70% (например, от примерно 1 до примерно 50%, например, от примерно 5 до примерно 40%, например, от примерно 20 до примерно 30%) в пересчете на массу композиции.
В случае назального введения предпочтительными препаратами являются, например, спреи и растворы, использующиеся в виде капель. Назальные спреи или назальные капли можно приготовить с использованием водных или неводных разбавителей с добавлением или без добавления агентов, таких как загущающие агенты, буферные соли или кислоты или щелочи для регулирования pH, агенты, обеспечивающие изотоничность, консерванты или антиоксиданты.
Фармацевтические композиции, пригодные для наружного местного введения.
"Наружное местное" введение означает местное введение на наружную часть тела (т.е. исключая, например, легкие или рот, но включая губы или глаз). Наружное местное введение (например, через ко-жу/чрескожное), например, можно проводить на части кожи, пораженные кожным заболеванием, таким как, например, атопический дерматит или псориаз, или восприимчивые к нему.
В случае наружного местного введения (т.е. через кожу/чрескожного), подходящими фармацевтическими препаратами являются, например, мази, кремы (обычно фармацевтическая композиция типа масло-в-воде или вода-в-масле, обычно эмульсия), лосьоны, пасты, гели, порошки, растворы, эмульсии, суспензии, масла, спреи и пластыри (например, но не ограничиваясь только ими, чрескожные терапевтические системы).
В случае наружного местного введения фармацевтической композиции, например, мази композиции или типа масло-в-воде или вода-в-масле, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, предпочтительно содержится в количестве, составляющем от 0,05 до 10%, предпочтительно от 0,1 до 5%, более предпочтительно от 0,1 до 3%, еще более предпочтительно от 0,5 до примерно 2,5% в пересчете на массу композиции (мас./мас).
Наружное местное введение (например, в глаза) можно, например, проводить в глаз, пораженный заболеванием глаз, таким как, например, увеит, склерит, кератит, сетчаточный васкулит, возрастная дегенерация желтого пятна, диабетическая нефропатия и хронический и аллергический конъюнктивит, или восприимчивый к нему.
Примерами, которые можно отметить в связи с фармацевтическими препаратами, предназначенными для глаз, являются глазные ванночки или глазные лосьоны, вставки в глаза, глазные мази, глазные спреи, глазные капли, препараты для внутриглазного введения [например, введение в стекловидное тело, внутриглазная инъекция] и мази для век.
Фармацевтические композиции для перорального или парентерального введения.
Для парентеральных путей введения, таких как, например, внутривенное, подкожное или внутримышечное введение, предпочтительно используют растворы (например, но не ограничиваясь только ими, стерильные растворы, изотонические растворы). Их предпочтительно вводить по методикам инъекции или вливания.
Фармацевтическая композиция, пригодная для парентерального (например, внутривенного, подкожного или внутримышечного) введения, может представлять собой раствор или суспензию соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в стерильном парентерально приемлемом носителе (например, в стерильной воде) или парентерально приемлемом масле. Альтернативно, раствор можно лио-филизировать. Лиофилизированную фармацевтическую композицию, пригодную для парентерального введения, для использования непосредственно перед введением необязательно можно восстановить подходящим растворителем, например, стерильной водой или стерильным парентерально приемлемым водным раствором.
Пероральное введение не является предпочтительным, как указано выше. Однако фармацевтическая композиция для перорального введения может быть жидкой или твердой; например, она может представлять собой сироп, суспензию или эмульсию; она также может представлять собой, например, таблетку, таблетку с покрытием (драже), пилюлю, пакетик, капсулу (каплету) или находиться в форме гранул.
Жидкий препарат необязательно может представлять собой суспензию или раствор соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемом жидком носителе, например, водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или неводном растворителе, таком как поли-этиленгликоль или масло. Кроме того, препарат может содержать суспендирующий агент, консервант,
вкусовую добавку и/или окрашивающий агент.
Фармацевтическая композиция для перорального введения, представляющая собой таблетку, хотя и не является предпочтительной, может содержать одно или большее количество фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (например, носители и/или инертные наполнители) пригодные для приготовления композиций для таблетки. Носитель может, например, представлять собой или включать лактозу, целлюлозу или маннит. Таблетка также может включать или содержать вместо них один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, например связующее, смазывающий агент и/или разрыхлитель для таблетки.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначенные для пе-рорального или парентерального введения, предпочтительно содержат соединение или соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в полном количестве, составляющем от 0,1 до 99,9%, более предпочтительно от 5 до 95%, особенно предпочтительно от 20 до 80% в пересчете на массу композиции (мас./мас).
Обычно в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ можно использовать любые вспомогательные вещества, для которых известно, что они пригодны для приготовления конкретной фармацевтической композиции. Их примеры включают, но не ограничиваются только ими, растворители, инертные наполнители, диспергирующие агенты, эмульгаторы, солюбилизаторы, гелеобразова-тели, основы для мазей, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, носители, наполнители, связующие, загустители, комплексообразующие агенты, разрыхляющие агенты, буферы, стимуляторы проницаемости, полимеры, смазывающие вещества, агенты для нанесения покрытий, пропелленты, агенты, регулирующие тоничность, поверхностно-активные вещества, красители, ароматизаторы, подсластители и красители.
Предпочтительно использовать вспомогательные вещества такого типа, который является подходящим для необходимого препарата и необходимого пути введения.
Фармацевтические композиции/препараты можно приготовить по методикам, известным специалисту в данной области техники, например, по методикам растворения, смешивания, гранулирования, изготовления драже, отмучивания, эмульгирования, капсулирования, включения и лиофилизации.
Дозировки.
Обычно фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить так, чтобы доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, находилась в диапазоне, обычном для ингибиторов фосфодиэстеразы типа 4.
Фармацевтически приемлемые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно вводить в суточной дозе (для взрослого пациента), составляющей, например: пероральная или парентеральная доза равна от 0,01 до 250 мг/сутки, предпочтительно от 0,05 до 100 мг/сутки, более предпочтительно от 0,05 до 10 мг/сутки, или назальная или ингаляционная доза равна от 0,001 до 30 мг/сутки, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/сутки, более предпочтительно от 0,1 до 4 мг/сутки соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в пересчете на свободное соединение (= несольватированная, негид-ратированная, несолевая форма соединения).
В связи с этим следует отметить, что доза зависит, например, от конкретного использующегося соединения, подвергающегося лечению вида, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты подвергающегося лечению субъекта, пути и времени введения, скорости выведения, тяжести подвергающегося лечению заболевания и комбинации лекарственных средств.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде одной дозы в сутки или в виде множества разделенных доз, например от 2 до 4 доз в сутки. Разовая дозированная форма фармацевтической композиции может содержать в случае ингаляционного введения, например, от 0,001 до 10 мг, предпочтительно от 0,01 до 7,5 мг, более предпочтительно от 0,1 до 4 мг соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Введение фармацевтической композиции в виде одной дозы в сутки является предпочтительным.
Комбинации.
В зависимости от конкретного заболевания, которое лечат или предупреждают, вместе с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, необязательно можно вводить дополнительные терапевтические средства, которые обычно вводят для лечения или предупреждения этого заболевания.
В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, вводят совместно по меньшей мере с одним терапевтическим средством, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты р2-адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, агонисты PPARy, ингибиторы АСЕ, антагонисты аг-ниотензинового рецептора II, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилат-циклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пир
фенидон и гликозиды дигиталиса.
В этом контексте "терапевтическое средство" включает кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты р2-адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, агонисты PPARy, ингибиторы АСЕ, антагонисты агниотензинового рецептора II, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса в виде свободных соединений, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых производных (например, но не ограничиваясь только ими, сложноэфирные производные, N-оксиды и т. п.), их сольваты (гидраты) и стереоизо-меры соединений, солей, производных и сольватов.
Совместное введение по меньшей мере одного из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по меньшей мере с одним терапевтическим средством, выбранным из группы, включающей кор-тикостероиды, антихолинергетики, агонисты р2-адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, агонисты PPARy, ингибиторы АСЕ, антагонисты агниотензинового рецептора II, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса, можно проводить в форме фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов.
"Фиксированная комбинация" определяется как комбинация, в которой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое средство, предназначенные для совместного введения, содержатся в одной разовой дозе или в одном объекте. Одним примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция, в которой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое средство содержатся в смеси, предназначенной для одновременного введения. Другим примером фиксированной комбинации является фармацевтическая композиция в которой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое соединение содержатся в одной разовой дозе в несмешанном виде.
"Нефиксированная комбинация" или "набор компонентов" определяется, как комбинация, в которой соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое средство содержатся более чем в одной разовой дозе. В нефиксированной комбинации или наборе компонентов соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое соединение содержатся в виде отдельных препаратов. Они могут быть упакованы и представлены совместно в виде отдельных компонентов комбинированной упаковки для совместного, последовательного или раздельного применения в комбинированной терапии. Совместное или последовательное введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства является предпочтительным. В случае последовательного или раздельного введения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить до или после введения терапевтического средства.
Последовательное введение включает непродолжительный период времени между введениями соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства или наоборот (например, период времени, который необходим для проглатывания одной таблетки после другой).
Раздельное введение включает более продолжительные периоды времени между введениями соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят, когда терапевтическое средство (или наоборот) уже оказало терапевтическое воздействие на подвергающегося лечению пациента.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения совместное введение по меньшей мере одного соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, вместе по меньшей мере с одним терапевтическим средством, выбранным из группы, включающей кортикостероиды, анти-холинергетики, агонисты р2-адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, бло-каторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфо-диэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, агони-сты PPARy, ингибиторы АСЕ, антагонисты агниотензинового рецептора II, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидро-биоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса, приводит к терапевтическому эффекту, который больше суммы терапевтических эффектов, которые обеспечиваются в случае, когда соединение, предлагаемое в настоящем изобретении или соответственно терапевтическое средство
вводят по отдельности.
Типы препаратов соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства в нефиксированной комбинации или в наборе компонентов могут быть одинаковыми, т.е. и соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое средство приготовлены, например, в виде порошка, раствора или суспензии, применимой для ингаляционного введения, или могут быть разными, т.е. приготовлены в виде разных вводимых форм, например соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, приготовлено в виде порошка, раствора или суспензии, применимой для ингаляционного введения, и терапевтическое средство приготовлено в виде таблетки или капсулы, применимой для перорального введения.
Соответственно, настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, представленной в виде фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации, или набору компонентов, включающему по меньшей мере одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по меньшей мере одно терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей кортикосте-роиды, антихолинергетики, агонисты р2-адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лей-котриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, проста-циклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы HMG-CoA ре-дуктазы, агонисты PPARy, ингибиторы АСЕ, антагонисты агниотензинового рецептора II, легочные сур-фактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), агонист р2-адренорецептора и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и салбутамол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и милветерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и индакатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и кармотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и салметерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и формотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и вилантерол, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и олодатерол, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью салбутамола является салбутамолсульфат. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью милветерола является милветеролгидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью кармотерола является кармотеролгидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью салметерола является салметеролкси-нафоат. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью фор-мотерола является моногидрат формотеролгемифумарата. В другом предпочтительном варианте осуществления стереоизомером формотерола является R,R-формотерол. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью R,R-формотерола является R,R-формотерол-L-тартрат. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью вилантерола является вилантеролтрифенатат. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью вилантерола является вилантерол-а-фенилциннамат. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью олодатерола является олодатеролгидрохлорид.
Предпочтительно, если агонистом р2-адренорецептора является агонист р2-адренорецептора длительного действия; в этом отношении особенно предпочтительными являются агонисты р2-адренорецептора, оказывающие терапевтическое воздействие в течение 12-24 ч. Кроме того, агонист р2-адренорецептора является предпочтительным для ингаляционного введения, для проводимого один раз в сутки введения и для одновременного ингаляционного введения.
Предпочтительно, если комбинация, содержащая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и агонист р2-адренорецептора, предназначена для лечения или профилактики бронхиальной астмы и ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), кортикостероид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонен
тов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и будезонид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и флутиказон, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и бек-лометазон, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и мометазон, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и триамцинолонацетонид, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и циклезонид, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемым производным флути-казона является флутиказон-17-пропионат. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемым производным флутиказона является флутиказон-17-фуроат. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемым производным беклометазона является беклометазон-17,21-дипропионат. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемым производным мометазона является мометазонфуроат.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и кортикостероид, предпочтительно предназначена для лечения и профилактики бронхиальной астмы, ХОЗЛ, аллергического ринита или заболевания кожи, такого как например, атопический дерматит. Предпочтительно, если кортикостероид используют для наружного местного, назального или ингаляционного введения; в тяжелых случаях кортикостероид также можно использовать перорально.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), антихолинергетик и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ипратропийб-ромид, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и даротропийбромид, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления стереоизомером гликопирронийбромида является ДД)-гликопирронийбромид. В предпочтительном варианте осуществления тиотропийбромид используют в форме его моногидрата.
Предпочтительно, если антихолинергетик используется для ингаляционного введения. Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и антихолинергетик, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), антагонист рецептора H1 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и азеластин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и олопатадин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и лоратадин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дезлоратадин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и цетиризин, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью азеластина является азеластингидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью олапатадина является олапатадингидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью цетиризина является цетиризиндигидрохлорид. В предпочтительном варианте осуществления стереоизомером цетиризина является левоцетиридин. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью левоцетиридина является левоце-тиридиндигидрохлорид.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и антагонист рецептора H1, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики аллергического ринита.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), антагонист лейкотриенового рецептора и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и монтелу-каст, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и пранлукаст, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и зафирлукаст, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомо
гательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью монтелукаста является монтелукаст-натрий. В другом предпочтительном варианте осуществления пранлукаст используют в форме его моногидрата.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и антагонист лей-котриенового рецептора, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики бронхиальной астмы.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), ингибитор 5-липоксигеназы и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и зилеутон, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ингибитор 5-липоксигеназы, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики бронхиальной астмы.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), антагонист эндотелина и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и босентан, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и амбрисентан, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и атрасентан, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дарусентан, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и клазосентан, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и авосентан, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В другом предпочтительном варианте осуществления босентан используют в форме его моногидрата. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью клазосен-тана является динатриевая соль клазосентана. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями атрасентана являются атрасентангидрохлорид или натриевая соль атрасентана. В другом предпочтительном варианте осуществления используют R-энантиомер атрасента-на. В другом предпочтительном варианте осуществления используют S-энантиомер дарусентана.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и антагонист эндо-телина, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики легочной гипертензии и ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), простациклин и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном альтернативном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и илопрост, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и эпопростенол, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и трипростинил, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и простациклин, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики легочной гипертензии.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), блокатор кальциевых каналов и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В предпочтительном альтернативном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и амлодипин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и нифедипин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дилтиазем, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и верапамил, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фелодипин, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), бета-блокатор и по меньшей мере одно фарма
цевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и бисопролол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и небиволол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и метопролол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и карведилол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и атенолол, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и надолол, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), ингибитор фосфодиэстеразы типа 4 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и рофлумиласт, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и N-оксид рофлумиласта, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и апремиласт, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и оглеми-ласт, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ревамиласт, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и 6-({3-[(диметиламино)карбонил]фенил}сульфонил)-8-метил-4-{[3-метил-окси)фенил]амино}-3-хинолинкарбоксамид (GSK256066) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дополнительный ингибитор PDE4, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики легочной гипертензии
и ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и силденафил, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и варденафил, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и тадалафил, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и уденафил, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и аванафил, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями сил-денафила являются силденафилгемицитрат, силденафилцитрат и силденафилмезилат; особенно предпочтительным является силденафилцитрат. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями варденафила являются варденафилгидрохлорид или варденафилдигидро-хлорид. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью ава-нафила является аванафилбезилат.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дополнительный ингибитор PDE5, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики легочной гипертензии
и ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), активатор/стимулятор гуанилатциклазы и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает: соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и BAY63-2521 (риоцикват), или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и атацикват, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), тетрагидробиоптерин или производное тетра-гидробиоптерина и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и (6R)-L-эритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптерин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и (6R,S)-5,6,7,8-тетрагидробиоптерин,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и 1',2'-диацетил-5,6,7,8-тетрагидробиоптерин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и сепи
аптерин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и 6-метил-5,6,7,8-тетрагидроптерин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и 6-гидроксиметил-5,6,7,8-тетрагидроптерин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и 6-фенил-5,6,7,8-тетрагидроптерин, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемым производным (6R)-L-эритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптерина является (6R)-L-эритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптериндигидрохлорид.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), ингибитор HMG-CoA редуктазы и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ловастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и правастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и симвастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и аторвастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и флувастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и росувастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и питавастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и бервастатин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и далвастатин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и гленваста-тин, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями правастатина являются калиевая, литиевая, натриевая и полукальциевая соль правастатина. Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью правастатина является натриевая соль правастатина. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью симвастатина является натриевая соль симвастатина. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями аторвастатин являются калиевая, натриевая и полукальциевая соль аторвастатина. Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью аторвастатина является полукальциевая соль аторвастатина. В качестве примера гидрата аторвастатина можно отметить тригидрат и полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью флувастатина является натриевая соль флувастатина. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями росувастатина являются калиевая, литиевая, натриевая, полумагниевая и полукальциевая соль росувастатина. Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью росувастатина является полукальциевая соль росувастатина. Другой особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью росувастатина является натриевая соль росувастатина. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемыми солями питавастатина являются калиевая, натриевая и полукальциевая соль питавастатина. Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью питавастатина является полукальциевая соль питавастатина.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ингибитор HMG-CoA редуктазы, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), агонист PPARy и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и пиоглитазон, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и розиглитазон, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и троглитазон, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ривоглитазон, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и циглитазон, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дополнительный агонист PPARy, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики ХОЗЛ и сопутствующих заболеваний.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), ингибитор АСЕ и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и каптоприл, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и эналаприл, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фо
зиноприл, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и лизиноприл, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и моэксиприл, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и беназе-прил, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и периндоприл соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и рамиприл соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и трандола-прил, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и хинаприл, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дополнительный ингибитор АСЕ, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики ХОЗЛ и сопутствующих заболеваний.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), антагонист агниотензинового рецептора II и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает: соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и лосар-тан, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и азилсартан, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и валсартан, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и олемсартан, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и телмисартан, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ирбесартан, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дополнительный антагонист агниотензинового рецептора II, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики ХОЗЛ и сопутствующих заболеваний.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), легочный сурфактант и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и лусупултид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и поракант альфа, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и синапултид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и беракант, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и бовакант, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и колфосцерилпальмитат, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и сурфактант-ТА, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и калфактант, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и легочный сур-фактант, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики бронхиальной астмы или
ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), антибиотик и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и амоксициллин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ампициллин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и левофлоксацин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и кларитромицин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и ципрофлоксацин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и телитромицин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и азитромицин, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления амоксициллин используют в форме его тригидрата. В другом предпочтительном варианте осуществления ампициллин используют в форме его тригидрата. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью ампициллина является ампициллин-натрий. В другом предпочтительном варианте осуществления левофлоксацин используют в форме его полугидрата. В другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтически приемлемой солью ципрофлоксацина является моногидрат ципрофлоксацингидрохлорида. В другом предпочтительном варианте осуществления азитромицин используют в форме его моногидрата.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и антибиотик, предпочтительно предназначена для лечения или профилактики обострений, связанных с бронхиальной астмой и ХОЗЛ.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), антикоагулянт и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и клопидогрел, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и эноксапарин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и цилостазол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и надропарин, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и варфарин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и абциксимаб, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), диуретик и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фуросемид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и буметанид, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и торсе-мид, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и диуретик, предпочтительно предназначена для лечения и профилактики муковисцидоза.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), пирфенидон и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и пирфенидон, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Комбинация, включающая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и пирфенидон, предпочтительно предназначена для лечения и профилактики фиброза легких.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), гликозид дигиталиса и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дигоксин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дигитоксин, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), кортикостероид, агонист р2-адренорецептора и поменьшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и салбутамол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и милветерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и индакатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и кармотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезо-нид и салметерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и формотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и вилантерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и олодатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и салбутамол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и милвете-рол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и индакатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и кармотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и салметерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и формотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и вилантерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и олодатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и салбутамол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и милветерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и инда
катерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и кармотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и салметерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и формотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и вилантерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и олода-терол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и салбутамол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и милветерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и индакатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и кармотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и салметерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и формотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и вилантерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, моме-тазон и олодатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и сал-бутамол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и милветерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и индакатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и кармотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и салметерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонацетонид и формотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолон и вилантерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триам-цинолон и олодатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и салбутамол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и милветерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и индакатерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и кармотерол,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и салметерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и формотерол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и вилантерол, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и олодатерол, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), агонист р2-адренорецептора, антихолинергетик и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салбутамол и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салбутамол и аклиди-нийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салбутамол и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салбутамол и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салбутамол и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, милветерол и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, милветерол и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, милве-терол и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, милветерол и ипратро-пийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, милветерол и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салметерол и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салметерол и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салметерол и тиотропийбромид,соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салметерол и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, салмете-рол и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, формотерол и гликопир-ронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, формотерол и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, формотерол и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, формотерол и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, формотерол и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, индакатерол и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, инда-катерол и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, индакатерол и тио-тропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, индакатерол и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, индакатерол и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, кармотерол и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, кармотерол и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, кармотерол и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, кармо-терол и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, кармотерол и даротро-пийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вилантерол и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вилантерол и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вилантерол и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вилантерол и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вилантерол и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, олодате
рол и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, олодатерол и аклиди-нийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, олодатерол и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, олодатерол и ипратропийбромид, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, олодатерол и даротропийбромид, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении), кортикостероид, антихолинергетик и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и глико-пирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, будезонид и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флу-тиказон и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и тиотро-пийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, флутиказон и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, бек-лометазон и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, беклометазон и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и гликопирронийб-ромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, мометазон и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамци-нолонацетонид и гликопирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамци-нолонацетонид и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцино-лонацетонид и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолон-ацетонид и ипратропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, триамцинолонаце-тонид и даротропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и глико-пирронийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и аклидинийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и тиотропийбромид, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и ипратропийбромид, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, циклезонид и даротропийбромид, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Указанные выше трехкомпонентные комбинации предпочтительно можно использовать для лечения или профилактики бронхиальной астмы или ХОЗЛ.
Типичные комбинации, в частности, предназначенные для наружного местного введения (например, для борьбы с атопическим дерматитом или псориазом), могут включать соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и иммуносупрессант, например, ингибитор кальциневрина, такой как пимекро-лимус или такролимус.
Поэтому в другом предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой солью), иммуносупрессант и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и пимекролимус, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и так-ролимус, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и метотрексат, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и аскомицин, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и циклоспорин А, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Предназначенный для наружного местного введения иммуносупрессант можно вводить или он применим для введения в композиции для наружного местного введения отдельно от соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (нефиксированная комбинация или набор компонентов), или он может содержаться вместе с соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, в объединенной в композиции для наружного местного введения (фиксированная комбинация). В предпочтительном варианте осуществления композиция для наружного местного введения представляет собой крем, содержащий
пимекролимус при концентрации, равной примерно 1% (мас./мас). В другом предпочтительном варианте осуществления композиция для наружного местного введения представляет собой мазь, содержащую такролимус при концентрации, равной от примерно 0,03 до примерно 0,1% (мас./мас).
Другие комбинации, предназначенные для наружного местного введения, в частности для лечения или профилактики атопического дерматита и псориаза, могут включать соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и кортикостероид. Кроме комбинаций, содержащих кортикостероид, отмеченных выше, можно использовать указанные ниже комбинации, содержащие кортикостероид.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой солью), кортикостероид и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает: соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и преднизолон, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и дексаметазон, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и бетаметазон, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и гидрокортизон, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанные выше кортикостероиды используют в виде сложного эфира, такого как, например, преднизолонвалератацетат, гидрокортизонбутират, гидрокортизонацетат, дексаметазонвалерат, дексаметазонпропионат, дексаметазондипропионат, бетаме-тазонбутиратпропионат или преднизолонвалератацетат.
Другие комбинации для наружного местного применения, в частности для лечения псориаза, могут включать соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и аналог витамина D.
Поэтому в другом предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (в частности, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является одним из соединений примеров, приведенных в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой солью), аналог витамина D и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В особенно предпочтительном варианте осуществления указанная выше фиксированная комбинация, нефиксированная комбинация или набор компонентов включает: соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и кальцитриол, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и каль-ципотриол, или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и такальцитол, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
В случае, если оба (или все) компонента комбинации - соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, а также терапевтическое средство (средства) - оба (или все) применимы для ингаляционного введения, предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является одновременное ингаляционное введение обоих (или всех) компонентов комбинации путем использования ингаляционного устройства, предназначенного для введения комбинации. Такое ингаляционное устройство, предназначенное для введения комбинации, может содержать объединенную фармацевтическую композицию, предназначенную для одновременного ингаляционного введения, композиция содержит оба (или все) отдельные соединения конкретной комбинации.
Альтернативно, ингаляционное устройство, предназначенное для введения комбинации, может быть таким, что отдельные соединения конкретной комбинации вводятся одновременно, но хранятся по отдельности (или полностью или частично разделенными в случае трехкомпонентной комбинаций), например, в отдельных фармацевтических композициях.
В случае нефиксированных комбинаций или набора компонентов, содержащих по меньшей мере одно из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и по меньшей мере одно терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты р2-адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносу-прессанты, аналоги витамина D, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и терапевтическое средство можно вводить одним и тем же путем, например без наложения ограничений, путем ингаляции (или наружного местного), или разными путями, например, без наложения ограничений, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно, например, вводить путем ингаляции и терапевтическое средство можно вводить перорально.
В случае совместного введения по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, вместе по меньшей мере с одним терапевтическим средством, выбранным из группы,
включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты р2-адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотели-нового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфо-диэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуани-латциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса, в форме фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов доза соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, а также доза терапевтического средства находится в диапазоне, обычном для монотерапии, с учетом отдельных воздействий, которые оказывают взаимное позитивное влияние и усиление, представляется более вероятным уменьшение соответствующих доз в случае совместного введения соединения (соединений), предлагаемого в настоящем изобретении, и терапевтического средства.
В случае совместного введения по меньшей мере одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и по меньшей мере одного терапевтического соединения, выбранного из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты р2-адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелиново-го рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэ-стеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатцик-лазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагидробиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфе-нидон и гликозиды дигиталиса, в форме фиксированной комбинации, нефиксированной комбинации или набора компонентов одна разовая доза соответствующей фармацевтической композиции/препарата может содержать в случае перорального или парентерального введения от 0,01 до 250 мг, предпочтительно от 0,05 до 100 мг, более предпочтительно от 0,05 до 10 мг или в случае назального или ингаляционного введения от 0,001 до 10 мг, предпочтительно от 0,01 до 7,5 мг, более предпочтительно от 0,1 до 4 мг соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и от 0,01 до 4000 мг, предпочтительно от 0,1 до 2000 мг, более предпочтительно от 0,5 до 1000 мг, наиболее предпочтительно от 1 до 500 мг терапевтического средства в зависимости от использующегося терапевтического средства, подвергающегося лечению заболевания и выбранного пути введения. Предпочтительно, если по меньшей мере одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и по меньшей мере одно терапевтическое средство содержатся в фармацевтических композициях/препаратах в массовом соотношении, составляющем от 1000:1 до 1:1000, более предпочтительно в массовом соотношении, составляющем от 100:1 до 1:100, еще более предпочтительно в массовом соотношении, составляющем от 25:1 до 1:25.
Биологические исследования.
Методика исследования ингибирования активности PDE4 PDE4B1 (GB no. L20966) получен в качестве подарка от Prof. M. Conti (Stanford University, USA). Его амплифицировали из оригинальной плаз-миды (pCMV5) с помощью полимеразной цепной реакции с использованием праймеров Rb18 (5'-CAGACATCCTAAGAGGGGAT-3') и Rb10 (5 '-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3') и клонировали в вектор pCR-Bac (Invitrogen, Groningen, NL).
Рекомбинантный бакуловирус получали с помощью гомологичной рекомбинации в клетках SF9 насекомых. Плазмиды экспрессии трансфицировали совместно с Baculo-Gold ДНК (Pharmingen Hamburg) по стандартной методике (Pharmingen, Hamburg). Надосадочные жидкости рекомбинантного вируса, не содержащие вируса Wt, выбирали по методикам анализа бляшкообразования. Затем готовили надосадочные жидкости с большим титром вирусов путем трехкратной амплификации. PDE4B1 экспрессировали в клетки SF21 путем инфицирования 2х106 клеток/мл при МНЗ (множественность заражения), равной от 1 до 10, в бессывороточной среде SF900 (GIBCO Life Technologies, Karlsruhe, Germany). Клетки выращивали при 28°C в течение 48-72 ч и затем их таблетировали при 1000xg и 4°C в течение 5-10 мин.
Клетки насекомых SF21 повторно суспендировали при концентрации, равной примерно 10 клеток/мл, в охлажденном льдом (4°C) буфере для гомогенизации (20 мМ Tris-HCl (Tris -трис(гидроксиметиламинометан)), pH 8,2, содержащем следующие добавки: 140 мМ NaCl, 3,8 мМ KCl, 1 мМ ЭГТК (этиленгликольтетрауксусная кислота), 1 мМ MgCl2, 10 мМ р-меркаптоэтанола, 2 мМ бенза-мидина, 0,4 мМ Pefablock, 10 мкМ лейпептина, 10 мкМ пепстатина А, 5 мкМ ингибитора трипсина) и разрушали путем обработки ультразвуком. Затем гомогенизат центрифугировали при 1000xg в течение 10 мин и до последующего использования (см. ниже) надосадочную жидкость хранили при -80°C. Содержание белка определяли по методике Брэдфорда (BioRad, Munich) с использованием БСА (бычий сывороточный альбумин) в качестве стандарта.
Активность PDEB1 определяли в 96-луночных планшетах с использованием гранул из силиката иттрия (RPNQ1050, выпускаются фирмой GE Healthcare) для ПСА (проксимально-сцинтилляционный анализ). На первой стадии активность PDE приводила к гидролизу [3Н] цАМФ (субстрат) с образованием [3Н] 5'АМФ. На второй стадии субстрат и продукт различались после добавления гранул из силиката иттрия для ПСА. В действительности, в присутствии сульфата цинка линейный [3Н] 5'АМФ связывался с
гранулами, а циклический [3Н] цАМФ не связывался. Затем близко расположенный связанный [3Н] 5'АМФ обеспечивал поступление излучения трития к сцинтиллятору, находящемуся внутри гранул, что приводило к измеримому сигналу, тогда как несвязанный и, следовательно, удаленный [3Н] цАМФ не приводил к генерации сигнала. Исследуемый объем составлял 100 мкл и конечная смесь содержала 20 мМ буфера Tris (pH 7,4), 0,1 мг/мл БСА, 5 мМ Mg2+, 0,5 мкМ цАМФ (включая примерно 50000 импульсов/мин [3Н] цАМФ) в качестве субстрата, 1 мкл соответствующего разведения соединения в ДМСО (диметилсульфоксид) и количество рекомбинантного PDE (10000xg надосадочная жидкость, см. выше), достаточное для обеспечения превращения 10-20 мас.% цАМФ при указанных условиях проведения эксперимента. Конечная концентрация ДМСО при исследованиях (1% об./об.) не оказывала существенного влияния на активность исследуемой PDE. После предварительной инкубации при 37°C в течение 5 мин реакцию инициировали путем добавления субстрата (цАМФ) и реакционные смеси инкубировали в течение еще 15 мин. Реакции останавливали путем добавления гранул для ПСА (50 мкл). В соответствии с инструкциями изготовителя гранулы для ПСА предварительно повторно суспендировали в воде, но затем разбавляли водой в соотношении 1:3 (об./об.). Этот разбавленный раствор также содержал 3 мМ ИБМК (изобутилметилксантин) для обеспечения полного блокирования активности PDE. После осаждения гранул (> 30 мин) МПТ (микропланшет для титрования) исследовали с помощью имеющихся в продаже устройств для регистрации люминесценции. Соответствующие значения IC50 для соединений, характеризующие ингибирование активности PDE, определяли по зависимостям концентрация-эффект с помощью нелинейной регрессии.
Для указанных ниже соединений характеристики ингибирования PDE4B1 [измеренные, как -logIC50 (моль/л)] найдены равными менее 8, от 8 до 9 и более 9. Номера соединений соответствуют номерам примеров.
Характеристики ингибирования PDE4B1, измеренные, как -loglCso (моль/л)
менее 8
от 8 до 9
более 9
Примеры 44, 45
Примеры 2, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 14, 16, 19, 20,21,22, 23, 24, 25,26, 27, 29, 30,31, 32, 33, 36, 37, 38, 40, 46, 47, 49, 55, 68, 69,73,76,77, 78, 79, 83, 84, 88, 94, 96, 97, 99, 100, 101, 102, 104, 105, 106, 107, НО, 111, 114, 116, 117, 118, 120, 121, 122, 123, 124, 125
Примеры 1, 3, 9, 10, 11, 13, 15, 17, 18,28,34, 35,39,41, 42, 43,48, 50,51,52, 53,59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 71,72,74,75,85,89,90,91, 92,93, 95,98, 108, 109, 112, 113,115, 119
Методика исследования ингибирования активности PDE5.
В качестве источника PDE5 человека использовали тромбоциты. Для этого 150 мл свежей крови, взятой от доноров-людей, защищенной от свертывания цитратом [конечная концентрация 0,3% (мас./об.)], центрифугировали при 200 g в течение 10 мин и получали так называемую обогащенную тромбоцитами плазму (ОТП) в виде надосадочной жидкости. 1/10 Объема раствора ЦДР (1щтратно-декстрозный раствор) (85 мМ №3-цитрата, 111 мМ D-глюкозы, 71 мМ лимонной кислоты, pH 4,4) добавляли к 9/10 объема ОТП. После центрифугирования (1400 g, 10 мин) таблетку клеток повторно суспендировали в 3 мл буфера для гомогенизации (140 мМ NaCl, 3,8 мМ KCl, 1 мМ ЭГТК (этиленгликольтетрауксусная кислота), 1 мМ MgCl2, 20 мМ Tris-HCl, 1 мМ р-меркаптоэтанола, pH 8,2) с добавлением смеси ингибитора протеазы и получали конечные концентрации, составляющие 0,5 мМ для Pefablock (Roche), 10 мкМ для лейпептина, 5 мкМ для ингибитора трипсина, 2 мМ для бензамидина и 10 мкМ для пепстатина А. Суспензию обрабатывали ультразвуком и затем центрифугировали при 10000 g в течение 15 мин. Полученную надосадочную жидкость (лизат тромбоцитов) использовали для исследования ферментов.
Активность PDE5 определяли в 96-луночных планшетах с использованием гранул из силиката иттрия (RPNQ1050, выпускаются фирмой GE Healthcare) для ПСА (проксимально-сцинтилляционный анализ). На первой стадии активность PDE приводила к гидролизу [3Н] цГМФ (субстрат) с образованием [3Н] 5ТМФ. На второй стадии субстрат и продукт различались после добавления гранул из силиката иттрия для ПСА. В действительности, в присутствии сульфата цинка линейный [3Н] 5'ТМФ связывался с гранулами, а циклический [3Н] цГМФ не связывался. Затем близко расположенный связанный [3Н] 5'ТМФ обеспечивал поступление излучения трития к сцинтиллятору, находящемуся внутри гранул, что приводило к измеримому сигналу, тогда как несвязанный и, следовательно, удаленный [3Н] цГМФ не приводил к генерации сигнала. Исследуемый объем составлял 100 мкл и смесь содержала 20 мМ буфера Tris (pH 7,4), 0,1 мг БСА (бычий сывороточный альбумин)/мл, 5 мМ Mg2+, 1 мкМ мотапизона (ингибитор PDE3), 10 нМ ингибитора PDE2 2-(3,4-диметоксибензил)-7-[(1R,2R)-2-гидрокси-1-(2-фенилэтил)пропил]-5-метилимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-она, 0,5 мкМ цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат) (включая примерно 50000 импульсов/мин [3Н] цГМФ в качестве индикатора) (субстрат), 1 мкл соответствующего разведения соединения в диметилсульфоксиде (ДМСО) и количество содержащего PDE5 ли-зата тромбоцитов (10000x g надосадочная жидкость, см. выше), достаточное для обеспечения превращения 10-20 мас.% цГМФ при указанных условиях проведения эксперимента. Конечная концентрация ДМСО при исследованиях (1% об./об.) не оказывала существенного влияния на активности исследуемой PDE. После предварительной инкубации при 37°C в течение 5 мин реакцию инициировали путем добав
ления субстрата (цГМФ) и реакционную смесь инкубировали в течение еще 15 мин. Реакцию останавливали путем добавления гранул для ПСА (50 мкл). В соответствии с инструкциями изготовителя гранулы для ПСА предварительно повторно суспендировали в воде, но затем разбавляли 1:3 (об./об.) в воде. Этот разбавленный раствор также содержал 3 мМ 8-метоксиметил-3-изобутил-1-метилксантина (ИБМК) для обеспечения полного блокирования активности PDE. После осаждения гранул (> 30 мин) МПТ исследовали с помощью имеющихся в продаже устройств для регистрации люминесценции. Соответствующие значения IC50 для соединений, характеризующие ингибирование активности PDE, определяли по зависимостям концентрация-эффект с помощью нелинейной регрессии.
Для указанных ниже соединений характеристики ингибирования PDE5 [измеренные, как -logIC50 (моль/л)] найдены равными менее 8, от 8 до 9 и более 9. Номера соединений соответствуют номерам примеров.
Характеристики ингибирования PDE5, измеренные, как -loglCso (моль/л)
менее 8
от 8 до 9
более 9
Пример 14
Примеры 1, 2, 3, 4, 5, 6, 11, 12, 13, 15, 16, 18, 19, 22, 23, 24, 25, 30, 32, 36, 37, 44, 45, 46, 47,49, 50,51,53,55,59, 60,61,62, 67,68, 69,71,72, 73, 75, 76, 77, 78, 79, 88, 97, 93,96, 99, 100, 101, 102, 104, 105, 106, 107, ПО, 111, 115, 116, 117, 120, 121, 122, 123, 124,125
Примеры 7, 8, 9, 10, 17, 20, 21,26, 27,28,29,31,33,34, 35,38, 39, 40,41,42, 43, 48, 52, 63, 64, 65, 66, 74, 83, 84, 85, 87, 89, 90,91, 92, 94, 95, 98, 108, 109, 112, 113, 114, 118, 119
Исследование in vivo. Модель индуцируемого посредством ЛПС воспаления легких у крыс (методика А+В).
Введение.
Воздействие на крыс аэрозоля липополисахарида (ЛПС) приводит к воспалению легких, преимущественно нейтрофильному, которое можно исследовать с помощью бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). Модели с использованием вызванного ЛПС воспаления легких являются надежными и их обычно используют для оценки исследуемых соединений, модулирующих немедленный иммунный ответ. Селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 4 вводили путем внутритрахеального вдувания сухого порошка за 1 ч до введения крысам ЛПС только в нос. Противовоспалительную активность селективных ингибиторов фосфодиэстеразы оценивали на основании полного содержания легочных лейкоцитов и нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже через 4 ч после введения ЛПС.
Материалы и методики.
Животные.
Использовали самцов крыс Spraque Dawley массой 200-300 г. Крыс доставляли за 1 неделю до проведения экспериментов и им обеспечивали свободный доступ к воде и корму. Внутритрахеальная инстилляция соединения. Приготовление соединения.
Для внутритрахеальной инсталляции исследуемое соединение суспендировали в воде для инъекций (Braun, Melsungen Germany) или в 0,9% растворе NaCl (физиологический раствор) (Braun, Melsungen, Germany) с добавлением 0,02% Tween20 (Sigma-Aldrich, Schnelldorf, Germany). Суспензии исследуемого соединения обрабатывали в ультразвуковой ванне или в ультразвуковой ванне, в которой используется излучение высокой энергии Covaris S2x (KBiosciences, Hoddesdon Herts, UK) и получали однородные суспензии. Необходимые дозы готовили путем серийных разведений из исходной суспензии, которая приготовлена для введения наибольшей дозы в каждом эксперименте.
Методика инстилляции соединения (методика А).
Суспензию соединения вводили внутритрахеально с помощью устройства для микрораспыления (Penn Century, выпускается фирмой EMMS, Bordon Hants, UK). Поэтому в трахею вводили устройство для микрораспыления. Длину устройства для микрораспыления подбирали так, чтобы не повредить разветвление трахеи. Введение трубки проводили на глаз и при кратковременной анестезии изофлураном. Шприц, заполненный суспензией соединения, соединяли с устройством для микрораспыления через адаптер с насадкой Люэра и суспензию соединения вводили непосредственно в легкие.
Методика инстилляции соединения (методика В).
Суспензию соединения вводили внутритрахеально. Введение трубки проводили на глаз и при кратковременной анестезии изофлураном. Суспензию соединения вводили в легкие путем инстилляции жидкости. Поэтому в трахею вводили устройство, включающее катетер, который содержал затупленную канюлю (размер 14G, Dispomed, Gelnhausen, Germany). Длину катетера подбирали так, чтобы не повредить разветвление трахеи. Шприц объемом 1 мл, заполненный суспензией соединения и воздухом, соединяли с устройством, содержащим трубку, через переходник с насадкой Люэра и все содержимое шприца вводили непосредственно в легкие.
Дозирование соединения.
Вводимый объем суспензии соединения составлял 0,5-1 мл/кг. Контрольным животным вводили не
содержащий лекарственного средства раствор вода/Tween20 или NaCl/Tween20 в качестве плацебо. Исследуемые соединения и плацебо вводили за 1 ч до введения ЛПС. Введение ЛПС.
Находящихся в клетках в сознании животных присоединяли к системе ввода только в нос (CR equipment SA, Tannay, Switzerland) и им в течение 30 мин вводили аэрозоль ЛПС. Содержащий ЛПС аэрозоль готовили с помощью приводимого в действие сжатым воздухом устройства для ввода лекарственных средств типа небулайзер (Pari master в комбинации с Pari LC Sprint Star, Pari GmbH, Starnberg, Germany). Раствор ЛПС (B.coli, серотип 055В5, Art.# L2880, Lot# L048K4126 или 109K4075, Sigma-Aldrich, Germany, 1-3 мг/мл, разбавленный забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФФ)) готовили за 30 мин до использования. Аэрозоль диспергировали и потоком воздуха, обладающим скоростью, равной 600 л/ч, по трубке направляли в камеру для воздействия. Всем крысам, кроме входящих в группу отрицательного контроля, вводили ЛПС.
Бронхоальвеолярный лаваж.
Через 4 ч после введения ЛПС животных анестезировали изофлураном и умерщвляли путем перелома шейного отдела позвоночника. Проводили БАЛ.
Для проведения БАЛ вскрывали трахею и устанавливали канюлю и затем in situ осторожно дважды проводили лаваж легких с использованием 5 мл буфера ЗФФ с добавлением 0,5% бычьего сывороточного альбумина (Serva, Darmstadt, Germany).
Определение полного количества клеток и количества разных клеток.
Определение полного количества лейкоцитов и нейтрофилов в бронхоальвеолярной жидкости проводили с помощью автоматической системы определения количества лейкоцитов (XT-2000iV, Sysmex, Norderstedt, Germany).
Анализ данных.
Вводили поправку на базовую линию для каждого образца, рассчитанную по формуле Количество клеток с поправкой на базовую линию = Количество клеток - среднее значение (для отрицательной контрольной группы). Все последующие расчеты проводили с использованием значений с поправкой на базовую линию. Влияние соединения на вызванное ЛПС поступление всех клеток и нейтрофилов в легкие рассчитывали в % с использованием среднего значения количества клеток для каждой группы животных, которым вводили соединение, по сравнению со значениями для контрольных групп по формуле
Эффект, % = (Y-K)/K*100, где Y - среднее значение с поправкой на базовую линию количества клеток для группы животных, которым вводили соединение;
K - среднее значение с поправкой на базовую линию количества клеток для группы животных, которым вводили плацебо.
Статистический анализ проводили для первичных данных по количеству клеток с использованием односторонней ANOVA и критерия Даннетта множественного сравнения после исследования по сравнению с положительным контролем. Для обнаружения резко отклоняющихся значений использовали критерий Граббса.
Типичные данные для соединений, исследованных по методике А (номера соединений соответствуют номерам примеров):
Соединения 60 и 61 при дозе, равной 1 мг/кг, характеризуются уменьшением полного количества клеток, находящимся в диапазоне от 28 до 55%, соответственно уменьшением количества нейтрофилов, находящимся в диапазоне от 27 до 49% по сравнению с группой животных, получавших плацебо.
Типичные данные для соединений, исследованных по методике В (номера соединений соответствуют номерам примеров).
Соединения 17, 31 и 59 при дозе, равной 1 мг/кг, характеризуются уменьшением полного количества клеток, находящимся в диапазоне от 36 до 75%, соответственно уменьшением количества нейтрофи-лов, находящимся в диапазоне от 30 до 67% по сравнению с группой животных, получавших плацебо.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
в которой R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b)
1. Соединение формулы (1)
в которых R2 обозначает ^^-алкоксигруппу или ^^-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R3 обозначает ^^-алкоксигруппу, Cз-C5-циклоалкоксигруппу, С3-С5-циклоалкоксиметоксигруппу или Cl-C4-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R4 обозначает ^^-алкоксигруппу или ^^-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R5 обозначает ^^-алкил,
R6 обозначает водород или ^^-алкил,
или в которых R5 и R6, взятые вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, в которое необязательно включен атом кислорода или серы,
R7 обозначает водород,
R8 обозначает ^^-алкил,
или R7 и R8 вместе образуют Cз-C5-алкиленовую группу, R9 обозначает водород или ^^-алкил,
или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, m равно 1 или 2,
R10 независимо друг от друга обозначают водород, С5-С7-циклоалкил, CrC6- алкил, -CH(CH3)-R11 или -CH2-R12,
где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу,
R12 обозначает гидроксигруппу, С5-С7-циклоалкил, -^(^^-алкил^, ^^^-(^^-алки), бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и R14,
где R13 обозначает галоген, ^^-алкоксигруппу, ^^-алки!, ^^-фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH2, -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил,
R14 обозначает галоген, ^^-алкоксигруппу, СгС6-алкил, ^^-фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH2 или -CN,
или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или
R12 обозначает -CH2-C(O)-R15,
где R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16)2, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилокси-
группу,
где R16 независимо друг от друга обозначают водород или ^^-алкил, R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -CH2-Cз-C6-циклоалкил,
R19 обозначает галоген, гидроксигруппу, ^^-алкоксигруппу, ^^-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, или ^^-фторалкил,
R20 обозначает галоген, гидроксигруппу, ^^-алкоксигруппу или ^^-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
или R19 и R20 вместе образуют ^^-алкилендиоксигруппу,
или стереоизомер соединения, или соль соединения, или соль стереоизомера соединения.
2. Соединение формулы (1) по п.1, в которой
R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b), в которых
R2 обозначает ^^-алкоксигруппу или ^^-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R3 обозначает ^^-алкоксигруппу или ^^-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R4 обозначает ^^-алкоксигруппу или ^^-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R5 обозначает ^^-алкил,
R6 обозначает водород или ^^-алкил,
или в которых R5 и R6, взятые вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо,
R7 обозначает водород, R8 обозначает ^-Оралюш,
или R7 и R8 вместе образуют Q-Q-алкиленовую группу, R9 обозначает водород или Q-Q-алкил,
или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо,
R10 независимо друг от друга обозначают водород, С5-С7-циклоалкил, Q-Q-алкил, -CH(CH3)-R11 или -Qi2-R12,
где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу,
R12 обозначает гидроксигруппу, C^Q-циклоалкил, -N-(C1-C2-алкил)2, -CH2-S-(C1-C2-алкил), бензил, незамещенный фенил, фенил, зшещенный с помощью R13, фенил, зшещенный с помощью R13 и R14,
где R13 обозначает галоген, Q-Q-алкоксигруппу, C1-C4-алкил, C1-C4-фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH2, -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил,
R14 обозначает галоген, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-алкил, C1-C4-фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH2 или -CN, или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пира-зол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил,
или R12 обозначает -CH2-C(O)-R15,
где R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16)2, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилокси-группу,
где R16 независимо друг от друга обозначают водород или Q-C/t-алкил, R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -CH^C^Q-циклоалкил,
R19 обозначает галоген, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором, или C1 -С4-фторалкил,
R20 обозначает галоген, гидроксигруппу, Q-Q-ажоксигруппу или C1-C4-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
или R19 и R20 вместе образуют C1-C2-алкилендиоксигруппу,
или стереоизомер соединения, или соль соединения, или соль стереоизомера соединения.
3. Соединение формулы (1) по п.1, в которой
R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b), в которых
R2 обозначает C1-C2-алкоксигруппу или C1-C2-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R3 обозначает C1-C2-алкоксигруппу или C1-C2-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R4 обозначает C1-C2-алкоксигруппу или C1-C2-алкоксигруппу, преимущественно или полностью замещенную фтором,
R5 обозначает C1-C2-алкил,
R6 обозначает водород или C1-C2-алкил,
или в которых R5 и R6, взятые вместе и с включением двух атомов углерода, к которым они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо, R7 обозначает водород, R8 обозначает C1-C2-алкил,
или R7 и R8 вместе образуют C3-C5-алкиленовую группу, R9 обозначает водород или C1-C2-алкил,
или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5- или 6-членное углеводородное кольцо, m равно 1 или 2,
R10 независимо друг от друга обозначают водород, С5-С7-циклоалкил, Q-Q-алкил, -CH(CH3)-R11 или -Qi2-R12,
где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу,
R12 обозначает гидроксигруппу, С5-С7-циклоалкил, -N-(C1-C2-алкил)2, -CH2-S-(C1-C2-алкил), бензил, незамещенный фенил, фенил, зшещенный с помощью R13, фенил, зшещенный с помощью R13 и R14,
где R13 обозначает галоген, Q-Q-алкоксигруппу, Q-Czi-алкил, C1-C4-фторалкил, гидроксигруппу, фенил, -C(O)NH2, -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил,
R14 обозначает галоген или C1-C4-алкоксигруппу, Q-Ci-алкил, или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH2-C(O)-R15,
где R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16)2, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилокси-группу,
где R16 независимо друг от друга обозначают водород или С1-С3-алкил,
R17 обозначает водород или метил,
R18 обозначает -СН2-С3-С5-циклоалкил,
R19 обозначает галоген или C1-C4-алкоксигруппу,
R20 обозначает галоген или C1 -C4-алкоксигруппу,
или R19 и R20 вместе образуют C1-C2-алкилендиоксигруппу, или стереоизомер соединения, или соль соединения, или соль стереоизомера соединения.
4. Соединение формулы (1) по п.1, в которой
R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b), в которых
R2 обозначает метоксигруппу,
R3 обозначает метоксигруппу,
R4 обозначает метоксигруппу,
R5 обозначает метил,
R6 обозначает водород,
R7 обозначает водород,
R8 обозначает C1-C2-алкил,
или R7 и R8 вместе образуют Q-Q-алкиленовую группу,
R9 обозначает водород или Q-^^MUI, или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5-членное углеводородное кольцо,
m равно 1 или 2,
R10 независимо друг от друга обозначают водород, C5-C7-циклоалкил, Q-Ct-алкил, -CH(CH3)-R11
или -CH2-R12,
где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу,
R12 обозначает гидроксигруппу, С5-С7-циклоалкил, ^-(С^С^-алкщЬ, -CH2-S-(C1-C2-алкил), бензил, незамещенный фенил, фенил, зшещенный с помощью R13, фенил, зшещенный с помощью R13 и R14,
где R13 обозначает фтор, хлор, бром, C1-C2-алкоксигруппу, Q-Q-алкил, С1-С2-фторалкил, гидро-ксигруппу, фенил, -C(O)NH2, -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил,
R14 обозначает фтор, хлор, бром или C1-C2-алкоксигруппу, или R12 выбран из группы, включающей имидазол-2-ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-3-ил, или R12 обозначает -CH2-C(O)-R15,
где R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16)2, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилокси-группу, где
R16 независимо друг от друга обозначают водород или ^-^-алюш, R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -CH^C^Q-циклоалкил, R19 обозначает C1-C2-алкоксигруппу, R20 обозначает фтор, хлор или бром,
или R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу, или стереоизомер соединения, или соль соединения, или соль стереоизомера соединения.
5. Соединение формулы (1) по п.1, в которой
R1 обозначает фенилпроизводное формул (а) или (b), в которых
R2 обозначает метоксигруппу,
R3 обозначает метоксигруппу,
R4 обозначает метоксигруппу,
R5 обозначает метил,
R6 обозначает водород,
R7 обозначает водород,
R8 обозначает C1-C2-алкил,
или R7 и R8 вместе образуют C3- или С4-алкиленовую группу, R9 обозначает водород или Q-Q^Kmi,
или в которой R8 и R9, взятые вместе и с включением атома углерода, к которому они присоединены, образуют спиросочлененное 5-членное углеводородное кольцо, m равно 1 или 2,
R10 независимо друг от друга обозначают водород, циклогексил, C1-C4-алкил, -CH(CH3)-R11 или -
CH2-R12,
где R11 обозначает незамещенный фенил или гидроксигруппу,
R12 обозначает гидроксигруппу, циклогексил, -N-(CH3)2, -CH2-S-CH3, бензил, незамещенный фенил, фенил, замещенный с помощью R13, фенил, замещенный с помощью R13 и R14,
где R13 обозначает фтор, хлор, C1-C2-алкоксигруппу, метил, трет-бутил, трифторметил, гидрокси-группу, фенил, -C(O)NH2, -CN, 2-оксоазетидин-1-ил или 2-оксопирролидин-1-ил,
R14 обозначает фтор, хлор или метоксигруппу, или R12 выбран из группы, включающей имидазол-
2- ил, имидазол-4-ил, пиразол-1-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, пи-ридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, 1-метилиндол-2-ил или 1-метилиндол-
3- ил, или R12 обозначает -CH2-C(O)-R15,
где R15 обозначает гидроксигруппу, -N(R16)2, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил или бензилокси-группу,
где R16 независимо друг от друга обозначают водород или изопропил, R17 обозначает водород или метил, R18 обозначает -CH2-C3-циклоалкил, R19 обозначает метоксигруппу, R20 обозначает фтор,
или R19 и R20 вместе образуют метилендиоксигруппу, или стереоизомер соединения, или соль соединения, или соль стереоизомера соединения.
6. Соединение формулы (1) по п.5, которое выбрано из группы, включающей
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-3-(3,5-дифторфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4a,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4a,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(3-метилфенил)-1 -оксопропан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(3-метилфенил)-1 -оксопропан-2-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(3-метилфенил)-1 -оксопропан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
N-[(2R)-3 -(4-трет-бутилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
N-[(2R)-3 -(4-трет-бутилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гек-сагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бен-зодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
N-[(2R)-3-(4-карбамоилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензо-диоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-этоксифенил)-1-оксопро-пан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-этоксифенил)-1-оксопро-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-этоксифенил)-1-оксо-пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
N-[(2R)-3-(4-карбамоилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензо-диоксол-4-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид;
N-[(2R)-3 -(бифенил-4-ил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-
4- ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
N-[(2R)-3 -(бифенил-4-ил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид;
N-[(2R)-3 -(4-цианофенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-метилфенил)-1-оксопро-пан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид;
N-[(2R)-3 -(4-цианофенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе
нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(3-метилфенил)-1-оксопро-пан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-3-(3,4-дифторфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-3-(3,4-дифторфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(3-метилфенил)-1-оксопро-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-метилфенил)-1-оксопро-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[2-(циклопропилметокси)-4-фтор-5-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-3-(3,4-диметоксифенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1 -оксопропан-2-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
N-[(2R)-3-(4-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-фторфенил)-1-оксопропан-2-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-метоксифенил)-1-оксопро-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
N-[(2R)-3-(3-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[2-(трифторметил)фе-нил]пропан-2-ил}-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[2-(трифторметил)фе-нил]пропан-2-ил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
N-[(2R)-3-(2-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
N-[(2R)-3-(2-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметокси-фенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилбутан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-2-ил)про-пан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-2-ил)про-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-4-ил)про-пан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-4-ил)про-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-3-ил)про-пан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-3-ил)про-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aR,8aS)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
N-[(2R)-3 -(4-трет-бутилфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гекса-гидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензо-диоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-фторфенил)-1-оксопропан-2-ил] -SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-3-(2,4-дихлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил] -SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[4-(трифторметил)фе-нил]пропан-2-ил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилбутан-2-ил]-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилбутан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-гидроксифенил)-1-оксо-пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-гидроксифенил)-1-оксо-пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
N-[(2S)-3-(2-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -SH-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,7aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-1,4а,5,6,7,7а-гексагидро-2Н-циклопента[d]пиридазин-2-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенил-пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
N-[(2S)-3-(2-хлорфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(3-метилфенил)-1-оксопро-пан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(4-метоксифенил)-1-оксопро
пан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пири-мидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1 -оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил] пиперидин-1 -ил} -3 -гидрокси-1 -оксопропан-2-ил] -SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пир-роло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пир-роло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S,3R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1 -оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил] пиперидин-1 -ил} -3 -гидрокси-1 -оксобутан-2-ил] -SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1 -оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил] пиперидин-1 -ил}-1-оксобутан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-4-фенилбутан-2-ил]-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-ди-метил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пир-роло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид;
4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1 -ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид или
4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1 -ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил] -6-метил-SH-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S,3S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1 -оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил] пиперидин-1 -ил} -3 -метил-1-оксопентан-2-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
N-[(2S)-3-циклогексил-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
N-[(1R)-1-циклогексил-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(1H)-ил] пиперидин-1 -ил}-2-оксоэтил] -4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид,
N-[(1S)-1-циклогексил-2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(1H)-ил] пиперидин-1 -ил}-2-оксоэтил] -4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(тиофен-2-ил)пропан-2-ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(тиофен-2-ил)пропан-2-ил] -SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(3-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-оксопропил)-5H-пирроло[3,2-d]пири-мидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-4-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-оксо-1-фенилбутан-2-ил]-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-4-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1 -ил} -4-оксо-1 -фенилбутан-2-ил] -5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе
нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пиперидин-1-ил)пентан-2-ил] -SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пиперидин-1-ил)пентан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[2-(циклопропилметокси)-5-фтор-4-метоксифенил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пиперидин-1-ил)пентан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(1,3-тиазол-4-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(1,3-тиазол-4-ил)пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(1,3-тиазол-4-ил)про-пан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(Ш-пиразол-1-ил)про-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(1Н-имидазол-4-ил)-1-оксо-пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(1Н-имидазол-4-ил)-1-оксо-пропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(Ш-индол-3-ил)-1-оксопро-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(1Н-индол-3-ил)-1-оксопро-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3 -(1-метил-Ш-индол-3-ил)-1-оксопропан-2-ил] -SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
N-[(2S)-3-циклогексил-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-4-метил-1-оксопентан-2-ил]-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1 -оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил} -3 -(диметиламино)-1 -оксопро-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1 -оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил} -3 -(диметиламино)-1 -оксопро-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1 -оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил} -4-(метилсульфанил)-1 -оксобу-тан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
N-[(2R)-3-(4-бромфенил)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидро-фталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил] -SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
бензил-(4R)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентаноат,
(4R)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановую кислоту,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пирролидин-1-ил)пентан-2-ил] -SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
(4S)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентановую кислоту,
бензил-(4S)-4-[({4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-ил}карбонил)амино]-5-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-оксопентаноат,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пирролидин-1-ил)пентан-2-ил] -SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пропан-2-илами-но)пентан-2-ил] -SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1,5-диоксо-5-(пропан-2-илами-но)пентан-2-ил] -SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-димегоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1 ^Щ-ил^иперидин^-ил} -3 -(4-фторфенил)-1 -оксопропан-2-ил] -SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-4-ил)про-пан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксопропан-2-ил]-5H-пирроло[3,2-d] пиримидин-7 -карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[4-(2-оксоазетидин-1-ил)фенил]пропан-2-ил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-{(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-[4-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]пропан-2-ил}-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)пропан-2-ил] -SH-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-4-ил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диэтил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил]-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(2-{4-[3-(7-метокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-
1- бензофуран-4-ил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-SH-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[3-(3,4-диметоксифенил)-5,5-диметил-6-оксо-5,6-дигидропиридазин-1(4H)-ил]пиперидин-1-ил}-5-(диметиламино)-1,5-диоксопентан-
2- ил]-6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]-5H-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1 -оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил} -3 -метил-1-оксобутан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифе-нил)-1 -оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил} -3,3-диметил-1 -оксобутан-2-ил] -SH-пирроло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(2-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро [4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтил)-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро [4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1 -ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил] -SH-пирроло [3,2
d]пиримидин-7-карбоксамид,
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро[4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1-ил}-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-6-метил-5H-пир-роло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид и
4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2S)-1-{4-[9-(3,4-диметоксифенил)-6-оксо-7,8-диазаспиро [4.5]дец-8-ен-7-ил]пиперидин-1 -ил}-1-оксо-3 -(пиридин-3 -ил)пропан-2-ил] -SH-пирро-ло [3,2^]пиримидин-7-карбоксамид.
7. Соединение формулы (1) по п.1, которое представляет собой 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(1H)-ил] пиперидин-1 -ил}-3 -(3 -метилфенил)-1 -оксопропан-2-ил] -6-метил-5H-пирроло [3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид или его соль.
8. Соединение формулы (1) по п.1, которое представляет собой 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-[(2R)-1-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофта-лазин-2(Ш)-ил] пиперидин-1 -ил}-1-оксо-3 -фенилпропан-2-ил] -SH-пирроло [3,2ч1]пиримидин-7-карбо-ксамид или его соль.
9. Соединение формулы (1) по п.1, которое представляет собой 4-[5-(циклопропилметокси)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-N-(2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,6,7,8,8а-гексагидрофталазин-2(1H)-ил]пиперидин-1-ил}-2-оксоэтил)-5H-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксамид или его соль.
10. Фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно из соединений формулы (1) или стереоизомер соединения, или его соль соединения, или соль стереоизомера соединения по любому из пп.1-9 вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
11. Фармацевтическая композиция по п.10 дополнительно включающая по меньшей мере одно терапевтическое средство, выбранное из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергетики, агонисты р2-адренорецептора, антагонисты рецептора H1, антагонисты лейкотриенового рецептора, ингибиторы 5-липоксигеназы, антагонисты эндотелинового рецептора, простациклины, блокаторы кальциевых каналов, бета-блокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 4, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, иммуносупрессанты, аналоги витамина D, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, легочные сурфактанты, антибиотики, активаторы/стимуляторы гуанилатциклазы, тетрагидробиоптерин и производные тетрагид-робиоптерина, антикоагулянты, диуретики, пирфенидон и гликозиды дигиталиса и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
12. Применение соединения формулы (1), или стереоизомера соединения, или его соли соединения, или соли стереоизомера соединения по любому из пп.1-9 для приготовления фармацевтической композиции, ингибирующей фосфодиэстеразу типа 4 и типа 5.
13. Применение соединения формулы (1), или стереоизомера соединения, или его соли соединения, или соли стереоизомера соединения по любому из пп.1-9 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики острого или хронического заболевания дыхательных путей.
14. Применение по п.13, в котором острое или хроническое заболевание дыхательных путей выбрано из группы, включающей интерстициальное заболевание легких, фиброз легких, муковисцидоз, бронхиальную астму, хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и ХОЗЛ, связанное с легочной гипертензией.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023713
023713
- 1 -
- 1 -
023713
023713
- 1 -
- 1 -
023713
023713
- 1 -
- 1 -
023713
023713
- 1 -
- 1 -
023713
023713
- 4 -
- 3 -
023713
023713
- 14 -
023713
023713
- 17 -
- 17 -
023713
023713
- 37 -
023713
023713
- 40 -
023713
023713
- 43 -
- 43 -
023713
023713
- 91 -
(1),
- 92 -
023713
023713
- 94 -
- 94 -