EA 023711B1 20160729 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2016\PDF/023711 Полный текст описания [**] EA201391542 20120508 Регистрационный номер и дата заявки CNPCT/CN2011/074294 20110519 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок US2012/036883 Номер международной заявки (PCT) WO2012/158396 20121122 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21607 Номер бюллетеня [**] АНТИПАРАЗИТАРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ И СОСТАВЫ Название документа [8] C07D413/04, [8] C07D413/14, [8] C07D495/04, [8] A01N 43/80 Индексы МПК [US] Ань Цзенъюнь, [US] Чэнь Лянь, [US] Чэнь Шухуй, [US] Дефо Джин Мари, [US] Холмстром Скотт Дейл, [US] Ху Пин, [US] Тан Чунчжи, [US] Уайт Уильям Хантер, [US] У Вэньтао, [US] Чзан Ян Сведения об авторах [US] ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ Сведения о патентообладателях [US] ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000023711b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы I или его соль где А представляет собой n составляет 0 или 1; R 1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена; R 2 , в каждом случае независимо, представляет собой водород, C 1 -C 5 алкил, С 3 6 циклоалкил или C 1 -C 5 галогеналкил; R 3 представляет собой р, в каждом случае независимо, составляет 0 или 1; R 4 представляет собой C 1 -C 5 алкил, C 1 -C 5 галогеналкил, C 1 -C 5 цианоалкил, C 1 -C 5 алкилтио, С 3 6 циклоалкил, необязательно замещённый гидрокси, галогеном или C 1 -C 5 алкилом; С 3 5 циклогетероалкил, необязательно замещённый C 1 -C 5 алкилом, С 3 6 циклоалкилом или C 1 -C 5 галогеналкилом; фенил, тиенил, пиридинил или причём один из атомов углерода в указанных циклоалкилах, независимо, или в циклогетероалкиле может образовывать карбонильную группу, и указанный фенил, тиенил или пиридинил необязательно замещён галогеном или карбамоильной группой; R 5 представляет собой гидрокси, -О-(C 1 -C 5 алкил) или R 6 представляет собой водород, C 1 -C 5 алкил, C 1 -C 5 галогеналкил, C 1 -C 5 цианоалкил, C 1 -C 5 алкилтио или С 2 5 алкинил; или R 2 и R 3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Y 1 , Y 2 и Y 3 представляют собой атом углерода или азота, причём не более чем один из Y 1 , Y 2 и Y 3 представляет собой атом азота, и в случае, если Y 1 , Y 2 или Y 3 представляет собой атом углерода, любой из них может быть замещён C 1 -C 5 алкилом; R 7 представляет собой водород, галоген, C 1 -C 5 алкил или R 8 представляет собой гидрокси, -О-(C 1 -C 5 алкил) или R 9 представляет собой C 1 -C 5 алкил, или и R 10 представляет собой водород, C 1 -C 5 алкил, C 1 -C 5 галогеналкил, C 1 -C 5 цианоалкил, C 1 -C 5 алкилтио или С 2 5 алкинил.

2. Соединение по п.1 или его соль, отличающееся тем, что А представляет собой или где R 2 представляет собой водород, n составляет 1, a Y 1 представляет собой азот.

3. Соединение по п.1 или 2 или его соль, отличающееся тем, что R 3 представляет собой

4. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N,N-диметил-2-(4-{3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбонил}пиперазин-1-ил)ацетамид; метиловый эфир ({3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбонил}амино)уксусной кислоты; метиловый эфир ({3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбонил}амино)уксусной кислоты; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; (1,1-диоксотиетан-3-ил)амид 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(3-оксоциклогексил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; (1,1-диоксогексагидро-1I 6 -тиопиран-4-ил)амид 3-[5-(3,5-дихпорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; [2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]амид 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-(этиламино)-2-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-(метилтио)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(3,3,3-трифторпропил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(3-гидроксициклогексил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(тиетан-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(1-циклопропил-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; (1,1-диоксогексагидротиопиран-4-ил)амид 3-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; N-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(1-циклопропил-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; (1,1-диоксотиетан-3-ил)амид 3-[5-(3,5-дихпор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; (1,1-диоксогексагидротиопиран-4-ил)амид 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(4-оксоциклогексил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(1-циклопропил-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(4-оксоциклогексил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-((R)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-((S)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(4-карбамоилфенил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; (3-карбамоилтиофен-2-ил)амид 3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; 2-(3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоксамидо)уксусную кислоту; ({3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбонил}амино)уксусную кислоту; N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; (S)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; [(2,2-дифторэтилкарбамоил)метил]амид 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; [(2-фторэтилкарбамоил)метил]амид 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; [(2-фторэтилкарбамоил)метил]амид (S)-3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид или (S)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид.

5. Соединение по п.1 или 2 или его соль, отличающееся тем, что R 7 представляет собой

6. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой 3-(4-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; 2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-с]пиридин; 5-бром-2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-b]пиридин; 2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-b]пиридин; 3-(бензо[b]тиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; 3-(бензо[d]тиазол-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; 5-(3,5-дихлорфенил)-3-(3-метилбензо[b]тиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; 5-(3,5-дихлорфенил)-3-(5-метилбензо[b]тиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; 3-(5-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; метиловый эфир 2-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиено[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты; 2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту; 2-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)тиено[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид или 2-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)тиено[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид.

7. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой [(2,2-дифторэтилкарбамоил)метил]амид (S)-3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты.

8. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой (S)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид.

9. Состав для контролирования внутренней или наружной паразитарной инвазии у животного, содержащий соединение или соль по любому из пп.1-8 и один или более приемлемых носителей.

10. Способ контролирования внутренней или наружной паразитарной инвазии у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения по любому из пп.1-8.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанное домашнее животное представляет собой собаку или кошку, а указанный паразит представляет собой иксодового клеща.

12. Соединение формулы II или его соль где n составляет 0 или 1; R 1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена; и R 11 представляет собой гидрокси, -О-(С 1 4 алкил) или атом галогена.

13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что представляет собой метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 3-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновую кислоту; 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента [с]тиофен-1-карбоновую кислоту; 3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновую кислоту; 3-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновую кислоту; 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновую кислоту; 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновую кислоту; 3-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента [с]тиофен-1-карбоновую кислоту; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбонилхлорид или 3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбонилхлорид.

14. Способ получения соединения формулы I где А представляет собой n составляет 0 или 1; R 1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена; R 2 , в каждом случае независимо, представляет собой водород, C 1 -C 5 алкил, С 3 6 циклоалкил или C 1 -C 5 галогеналкил; R 3 представляет собой р, в каждом случае независимо, составляет 0 или 1; R 4 представляет собой C 1 -C 5 алкил, C 1 -C 5 галогеналкил, C 1 -C 5 цианоалкил, C 1 -C 5 алкилтио, С 3 6 циклоалкил, необязательно замещённый гидрокси, галогеном или C 1 -C 5 алкилом; С 3 5 циклогетероалкил, необязательно замещённый C 1 -C 5 алкилом, С 3 6 циклоалкилом или C 1 -C 5 галогеналкилом; фенил, тиенил, пиридинил или причём один из атомов углерода в указанных циклоалкилах, независимо, или в циклогетероалкиле может образовывать карбонильную группу, и указанный фенил, тиенил или пиридинил необязательно замещён галогеном или карбамоильной группой; R 5 представляет собой гидрокси, -О-(C 1 -C 5 алкил) или R 6 представляет собой водород, C 1 -C 5 алкил, C 1 -C 5 галогеналкил, C 1 -C 5 цианоалкил, C 1 -C 5 алкилтио или С 2 5 алкинил; или R 2 и R 3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Y 1 , Y 2 и Y 3 представляют собой атом углерода или азота, причём не более чем один из Y 1 , Y 2 и Y 3 представляет собой атом азота, и в случае, если Y 1 , Y 2 или Y 3 представляет собой атом углерода, любой из них может быть замещён C 1 -C 5 алкилом; R 7 представляет собой водород, галоген, C 1 -C 5 алкил или R 8 представляет собой гидрокси, -О-(C 1 -C 5 алкил) или R 9 представляет собой C 1 -C 5 алкил, R 10 представляет собой водород, C 1 -C 5 алкил, C 1 -C 5 галогеналкил, C 1 -C 5 цианоалкил, C 1 -C 5 алкилтио или С 2 5 алкинилил, и его соли, включающий взаимодействие соединения формулы II где n составляет 0 или 1; R 1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена; и R 11 представляет собой гидрокси, -О-(С 1 4 алкил) или атом галогена, или его соли с соединением формулы где R 2 и R 3 указаны выше.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение формулы I или его соль где А представляет собой n составляет 0 или 1; R 1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена; R 2 , в каждом случае независимо, представляет собой водород, C 1 -C 5 алкил, С 3 6 циклоалкил или C 1 -C 5 галогеналкил; R 3 представляет собой р, в каждом случае независимо, составляет 0 или 1; R 4 представляет собой C 1 -C 5 алкил, C 1 -C 5 галогеналкил, C 1 -C 5 цианоалкил, C 1 -C 5 алкилтио, С 3 6 циклоалкил, необязательно замещённый гидрокси, галогеном или C 1 -C 5 алкилом; С 3 5 циклогетероалкил, необязательно замещённый C 1 -C 5 алкилом, С 3 6 циклоалкилом или C 1 -C 5 галогеналкилом; фенил, тиенил, пиридинил или причём один из атомов углерода в указанных циклоалкилах, независимо, или в циклогетероалкиле может образовывать карбонильную группу, и указанный фенил, тиенил или пиридинил необязательно замещён галогеном или карбамоильной группой; R 5 представляет собой гидрокси, -О-(C 1 -C 5 алкил) или R 6 представляет собой водород, C 1 -C 5 алкил, C 1 -C 5 галогеналкил, C 1 -C 5 цианоалкил, C 1 -C 5 алкилтио или С 2 5 алкинил; или R 2 и R 3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Y 1 , Y 2 и Y 3 представляют собой атом углерода или азота, причём не более чем один из Y 1 , Y 2 и Y 3 представляет собой атом азота, и в случае, если Y 1 , Y 2 или Y 3 представляет собой атом углерода, любой из них может быть замещён C 1 -C 5 алкилом; R 7 представляет собой водород, галоген, C 1 -C 5 алкил или R 8 представляет собой гидрокси, -О-(C 1 -C 5 алкил) или R 9 представляет собой C 1 -C 5 алкил, или и R 10 представляет собой водород, C 1 -C 5 алкил, C 1 -C 5 галогеналкил, C 1 -C 5 цианоалкил, C 1 -C 5 алкилтио или С 2 5 алкинил.

2. Соединение по п.1 или его соль, отличающееся тем, что А представляет собой или где R 2 представляет собой водород, n составляет 1, a Y 1 представляет собой азот.

3. Соединение по п.1 или 2 или его соль, отличающееся тем, что R 3 представляет собой

4. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N,N-диметил-2-(4-{3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбонил}пиперазин-1-ил)ацетамид; метиловый эфир ({3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбонил}амино)уксусной кислоты; метиловый эфир ({3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбонил}амино)уксусной кислоты; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; (1,1-диоксотиетан-3-ил)амид 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(3-оксоциклогексил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; (1,1-диоксогексагидро-1I 6 -тиопиран-4-ил)амид 3-[5-(3,5-дихпорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; [2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]амид 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-(этиламино)-2-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-(метилтио)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(3,3,3-трифторпропил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(3-гидроксициклогексил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(тиетан-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(1-циклопропил-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; (1,1-диоксогексагидротиопиран-4-ил)амид 3-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; N-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(1-циклопропил-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; (1,1-диоксотиетан-3-ил)амид 3-[5-(3,5-дихпор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; (1,1-диоксогексагидротиопиран-4-ил)амид 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(4-оксоциклогексил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(1-циклопропил-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(4-оксоциклогексил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-((R)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-((S)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(4-карбамоилфенил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; (3-карбамоилтиофен-2-ил)амид 3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; 2-(3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоксамидо)уксусную кислоту; ({3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбонил}амино)уксусную кислоту; N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид; (S)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид; [(2,2-дифторэтилкарбамоил)метил]амид 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; [(2-фторэтилкарбамоил)метил]амид 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; [(2-фторэтилкарбамоил)метил]амид (S)-3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид или (S)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид.

5. Соединение по п.1 или 2 или его соль, отличающееся тем, что R 7 представляет собой

6. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой 3-(4-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; 2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-с]пиридин; 5-бром-2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-b]пиридин; 2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-b]пиридин; 3-(бензо[b]тиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; 3-(бензо[d]тиазол-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; 5-(3,5-дихлорфенил)-3-(3-метилбензо[b]тиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; 5-(3,5-дихлорфенил)-3-(5-метилбензо[b]тиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; 3-(5-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; метиловый эфир 2-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиено[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты; 2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-b]пиридин-5-карбоновую кислоту; 2-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)тиено[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид или 2-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)тиено[2,3-b]пиридин-5-карбоксамид.

7. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой [(2,2-дифторэтилкарбамоил)метил]амид (S)-3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты.

8. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой (S)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид.

9. Состав для контролирования внутренней или наружной паразитарной инвазии у животного, содержащий соединение или соль по любому из пп.1-8 и один или более приемлемых носителей.

10. Способ контролирования внутренней или наружной паразитарной инвазии у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения по любому из пп.1-8.

11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанное домашнее животное представляет собой собаку или кошку, а указанный паразит представляет собой иксодового клеща.

12. Соединение формулы II или его соль где n составляет 0 или 1; R 1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена; и R 11 представляет собой гидрокси, -О-(С 1 4 алкил) или атом галогена.

13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что представляет собой метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 3-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты; 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновую кислоту; 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента [с]тиофен-1-карбоновую кислоту; 3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновую кислоту; 3-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновую кислоту; 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновую кислоту; 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновую кислоту; 3-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента [с]тиофен-1-карбоновую кислоту; 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбонилхлорид или 3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбонилхлорид.

14. Способ получения соединения формулы I где А представляет собой n составляет 0 или 1; R 1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена; R 2 , в каждом случае независимо, представляет собой водород, C 1 -C 5 алкил, С 3 6 циклоалкил или C 1 -C 5 галогеналкил; R 3 представляет собой р, в каждом случае независимо, составляет 0 или 1; R 4 представляет собой C 1 -C 5 алкил, C 1 -C 5 галогеналкил, C 1 -C 5 цианоалкил, C 1 -C 5 алкилтио, С 3 6 циклоалкил, необязательно замещённый гидрокси, галогеном или C 1 -C 5 алкилом; С 3 5 циклогетероалкил, необязательно замещённый C 1 -C 5 алкилом, С 3 6 циклоалкилом или C 1 -C 5 галогеналкилом; фенил, тиенил, пиридинил или причём один из атомов углерода в указанных циклоалкилах, независимо, или в циклогетероалкиле может образовывать карбонильную группу, и указанный фенил, тиенил или пиридинил необязательно замещён галогеном или карбамоильной группой; R 5 представляет собой гидрокси, -О-(C 1 -C 5 алкил) или R 6 представляет собой водород, C 1 -C 5 алкил, C 1 -C 5 галогеналкил, C 1 -C 5 цианоалкил, C 1 -C 5 алкилтио или С 2 5 алкинил; или R 2 и R 3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют Y 1 , Y 2 и Y 3 представляют собой атом углерода или азота, причём не более чем один из Y 1 , Y 2 и Y 3 представляет собой атом азота, и в случае, если Y 1 , Y 2 или Y 3 представляет собой атом углерода, любой из них может быть замещён C 1 -C 5 алкилом; R 7 представляет собой водород, галоген, C 1 -C 5 алкил или R 8 представляет собой гидрокси, -О-(C 1 -C 5 алкил) или R 9 представляет собой C 1 -C 5 алкил, R 10 представляет собой водород, C 1 -C 5 алкил, C 1 -C 5 галогеналкил, C 1 -C 5 цианоалкил, C 1 -C 5 алкилтио или С 2 5 алкинилил, и его соли, включающий взаимодействие соединения формулы II где n составляет 0 или 1; R 1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена; и R 11 представляет собой гидрокси, -О-(С 1 4 алкил) или атом галогена, или его соли с соединением формулы где R 2 и R 3 указаны выше.


Евразийское ои 023711 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201391542
(22) Дата подачи заявки 2012.05.08
(51) Int. Cl. C07D 413/04 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 495/04 (2006.01) A01N 43/80 (2006.01)
(54) АНТИПАРАЗИТАРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ И СОСТАВЫ
(31) PCT/CN2011/074294; PCT/ CN2012/072878
(32) 2011.05.19; 2012.03.23
(33) CN
(43) 2014.03.31
(86) PCT/US2012/036883
(87) WO 2012/158396 2012.11.22 (71)(73) Заявитель и патентовладелец:
ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US)
(72)
(74)
(56)
Изобретатель:
Ань Цзенъюнь, Чэнь Лянь, Чэнь Шухуй, Дефо Джин Мари, Холмстром Скотт Дейл, Ху Пин, Тан Чунчжи, Уайт Уильям Хантер, У Вэньтао, Чзан
Ян (US)
Представитель: Лыу Т.Н. (RU)
WO-A2-2008154528 WO-A1-2012038851 WO-A1-2010079077 WO-A1-2007079162
а остальные заместители имеют значения, как раскрыто в формуле изобретения. Данные соединения подходят для борьбы с паразитами как у животных, так и у сельскохозяйственных культур. Также предложены способы борьбы с паразитарными инвазиями у животного посредством введения животному эффективного количества соединения, описанного выше, или его фармацевтически приемлемой соли, а также составы для борьбы с паразитарными инвазиями с применением соединений, описанных выше, или их приемлемой соли и приемлемого носителя. Также предложены соединения и способы, подходящие для получения дигидроизоксазольных соединений.
Эктопаразиты, такие как блохи, вши, мухи, комары, иксодовые и другие клещи, а также эндопаразиты, такие как нематоды желудочно-кишечного тракта, сосальщики и филярии, создают проблемы как для человека, так и для животных. Такие паразиты серьёзно влияют на производительность в промышленном животноводстве, снижая прирост массы, вызывая ухудшение качества шкуры, шерсти и мяса и в некоторых случаях приводя к гибели животных. Также экто- и эндопаразиты отчасти виновны в распространении заболеваний и недомоганий среди животных, употребляемых в пищу, и среди домашних животных. В частности известно, что эктопаразиты являются переносчиками различных патогенных микроорганизмов, включая бактерии, вирусы и паразитов, относящихся к простейшим, многие из которых являются патогенными для людей и других теплокровных млекопитающих и птиц. Заболевания, которые связывают с эктопаразитами, включают, но не ограничиваются ими, малярию, лимфатический и "кровяной" филяриатоз, трахому, трипаносомоз, лейшманиоз, пятнистую лихорадку Скалистых гор, болезнь Лайма, бабезиоз и болезни, распространяющиеся через пищеварительный тракт, например, вызываемые Salmonella, E. coli и Campylobacter.
Медицинское значение паразитарных инвазий послужило толчком к разработке реагентов, способных бороться с такими инвазиями. Например, в часто встречающихся способах борьбы с инвазиями обычно делался упор на применение инсектицидов, которое часто является безрезультатным или неудовлетворительным по одной или нескольким из следующих причин: (1) не соблюдение хозяином или лицом, проводящим лечение, врачебных предписаний (требуется частое применение); (2) поведенческая или физиологическая непереносимость животным пестицидного продукта или способов его применения; (3) возникновение устойчивости эктопаразитов к указанному реагенту и (4) негативное воздействие на окружающую среду и/или токсичность.
В частности, иксодовые клещи паразитируют на диких и домашних животных, а также на людях и, как известно или предполагается, являются переносчиками патогенных микроорганизмов, включая бактерии, вирусы и простейшие. В настоящее время считается, что иксодовые клещи занимают второе место в мире после комаров в качестве переносчиков заболеваний человека, при этом считается, что они являются наиболее опасными переносчиками патогенных микроорганизмов в Северной Америке. Эффективная ликвидация клещевых инвазий трудна и зачастую невыполнима из-за необходимости сопутствующей терапии непосредственного хозяина, а также обработки мест обитания паразита в окружающей среде. В настоящее время борьба с клещами осуществляется посредством комплексной стратегии контролирования вредителей, согласно которой различные способы борьбы приспосабливают к применению на определенной территории или против определенного вида иксодовых клещей с учётом их воздействия на окружающую среду.
Несмотря на то, что применение инсектицидов и пестицидов обеспечивало положительный эффект, существует необходимость в альтернативных или улучшенных соединениях, составах и способах. Желаемые соединения, составы и способы не только обеспечили бы альтернативные виды лечения, но и преодолели бы один или более недостатков существующих способов. Такие недостатки включают токсичность и необходимость обеспечения безопасности как животного, так и владельца/хозяина, ограниченную эффективность (например, активность и срок действия) и проблемы, связанные с возникновением устойчивости. На положительный эффект применения инсектицидов и пестицидов также влияют трудности их применения, которые включают способ и периодичность применения. Например, желательно сократить частоту применения при сохранении эффективности, так как избыточное и многократное лечение животных часто является неудобным и/или сложным.
Настоящее изобретение включает антипаразитарные соединения, способы и составы для приема внутрь и наружного применения у животных и растений, обеспечивающие альтернативные варианты борьбы с инвазиями, в частности эктопаразитарными инвазиями. Кроме того, согласно некоторым аспектам настоящее изобретение преодолевает, по меньшей мере, некоторые ограничения, присущие применению существующих инсектицидов и пестицидов, в частности ограничения, связанные с обеспечением эффективных, долговременных, безопасных мер контролирования паразитов.
В настоящем изобретении предложены соединения формулы I и их соли
где А представляет собой
n составляет 0 или 1;
R1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанный тиенил или фенил замещён 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена;
R2, в каждом случае независимо, представляет собой водород, C1-C5 алкил, С3-С6 циклоалкил или Ci-C5 галогеналкил;
n3 R " -|-(CH2)p-R4
R представляет собой s
Р, в каждом случае независимо, составляет 0 или 1;
R4 представляет собой C1-C5 алкил, C1-C5 галогеналкил, C1-C5 цианоалкил, C1-C5 алкилтио, С3-С6 циклоалкил, необязательно замещённый гидроксильной группой, галогеном или C1-C5 алкилом; С3-С5 циклогетероалкил, необязательно замещённый Ci-C5 алкилом, С3-С6 циклоалкилом или Ci-C5 галогенал-
килом; фенил, тиенил, пиридинил или о , причем один из атомов углерода в указанных цик-
лоалкилах, независимо, или циклогетероалкиле может образовывать карбонильную группу, и указанный фенил, тиенил или пиридинил необязательно замещён галогеном или карбамоильной группой;
-|-N-R6
или
представляет собой гидрокси, -Q-(C1-C5 алкил)
R6 представляет собой водород, C1-C5 алкил, C1-C5 галогеналкил, C1-C5 цианоалкил, C1-C5 алкилтио или С2-С5 алкинил;
или R2 и R3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
4-' о
Y1, Y2 и Y3 представляют собой атом углерода или азота, причём не более чем один из Y1, Y2 и Y3 представляет собой атом азота, и в случае, если Y1, Y2 или Y3 представляет собой атом углерода, любой из них может быть замещён C1-C5 алкилом;
R7 представляет собой водород, галоген, Q-C5 алкил или
^(сн2)|Г^6
О ;
представляет собой гидрокси, -0-(Ci-C5 алкил) или
представляет собой Q-C5 алкил,
или и
R10 представляет собой водород, C1-C5 алкил, C1-C5 галогеналкил, C1-C5 цианоалкил, C1-C5 алкилтио или С2-С5 алкинил.
В настоящем изобретении предложен состав, в частности фармацевтический состав, содержащий соединение или соль формулы I и один или более приемлемых носителей. Указанный состав может дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент. Фармацевтический состав согласно настоящему изобретению может представлять собой фармацевтический состав для применения человеком или ветеринарный фармацевтический состав.
В настоящем изобретении предложен способ контролирования экто- и эндопаразитарных инвазий у нуждающегося в этом животного, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения или соли формулы I. Указанный способ также может обеспечивать введение указанному животному по меньшей мере одного иного активного ингредиента. Указанное животное может представлять собой млекопитающее и может представлять собой человека или животное-компаньон, например собаку или кошку.
В настоящем изобретении предложен способ предотвращения и лечения заболеваний, передаваемых паразитами, включающий введение нуждающемуся в этом животному по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению.
В настоящем изобретении предложен способ контролирования паразитов, характеризующийся тем,
что обеспечена возможность действия соединения формулы I на вредителей и/или место их обитания. В настоящем изобретении предложено применение соединений формулы I или их солей для контролирования вредителей.
В настоящем изобретении предложено соединение или соль формулы I для применения в терапии. Кроме того, в настоящем изобретении предложено соединение или соль формулы I для применения в борьбе с экто- и эндопаразитарными инвазиями. В настоящем изобретении также предложено применение соединения или соли формулы I для производства состава или лекарственного средства для контролирования экто- и эндопаразитарных инвазий.
В настоящем изобретении предложены соединения формулы II или их соли
где n составляет 0 или 1;
R1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена; и
R11 представляет собой гидрокси, -О-(С1-С4 алкил) или атом галогена.
Указанные соединения находят применение в качестве промежуточных продуктов в процессах получения некоторых соединений формулы I. Указанные соединения формулы II могут быть химически модифицированы с получением некоторых соединений формулы I.
Животное, являющееся хозяином паразита, может представлять собой млекопитающее или животное, не являющееся млекопитающим, такое как птица (индейка, курица) или рыба. Если указанное животное-хозяин представляет собой млекопитающее, оно может представлять собой человека или млекопитающее, не являющееся человеком. Млекопитающие, не являющиеся человеком, включают домашних животных, таких как сельскохозяйственные животные и животные-компаньоны. Сельскохозяйственные животные включают крупный рогатый скот, животных семейства верблюдовые, свиней, овец, коз и лошадей. Животные-компаньоны включают собак, кроликов, кошек и других домашних животных, принадлежащих людям и сохраняющих с ними тесную связь в рамках связи человек-животное.
Паразиты, иногда также называемые вредителями, включают как эктопаразитов, так и эндопаразитов. Эктопаразиты включают вредных насекомых и клещей, которые часто нападают на или заражают животных, и включают такие их стадии, как стадии яйца, личинки, куколки, нимфы и взрослой особи. Такие вредители включают блох, вшей, комаров, клещей отряда Ixodida, прочих клещей, жуков и кровососущие, кусающие или досаждающие виды мух. Эндопаразиты включают вредных нематод, которые часто заражают животных, и включают такие их стадии, как стадии яйца, личинки и взрослой особи. Такие вредители включают гельминтов (анкилостом, ленточных червей, сердечных гельминтов) и представляют значительную опасность для коммерческой деятельности, поскольку они вызывают серьёзные заболевания у животных, например у овец, свиней, коз, крупного рогатого скота, лошадей, ослов, верблюдов, собак, кошек, кроликов, морских свинок, хомяков, куриц, индеек, цесарок и других сельскохозяйственных птиц, а также экзотических птиц. Типичными нематодами являются Haemonchus, Trichos-trongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Thchonema, Dictyocaulus, Capillaha, Heterakis, Toxocara, Ascahdia, Oxyuris, Ancylostoma, Unci-naha, Toxascahs и Parascahs. Трематоды включают, в частности, семейство Fasciolidae, а конкретно Fas-ciola hepatica.
Термин "борьба" означает как облегчение тяжести или устранение существующей инвазии, так и предотвращение инвазии внутри или на поверхности тела животного-хозяина или растения.
"Эффективное количество" означает количество соединения формулы I или его соли, достаточное для контролирования экто- или эндопаразитарной инвазии, и включает осуществление поддающегося измерению уменьшения инвазионной популяции экто- или эндопаразитов, и в силу этого будет зависеть от нескольких факторов. При применении на поверхности тела животных или внутри него количество соединения формулы I или его соли в указанных способах находится в диапазоне от 0,01 до 1000 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг массы тела животного. Частота введения также будет зависеть от нескольких факторов и может представлять собой введение однократной дозы один раз в сутки, один раз в неделю или один раз в месяц в течение срока, определённого лечащим врачом или ветеринаром. Дополнительные активные ингредиенты могут быть введены совместно с соединением формулы I.
Термин "фармацевтически приемлемый", применяемый в настоящей заявке, например, по отношению к солям и компонентам состава, таким как носители, включает "ветеринарно приемлемый" и, следовательно, включает независимое употребление как человеком, так и животным.
Соли соединений согласно настоящему изобретению, включая фармацевтически приемлемые соли,
и общая методика их получения известны в данной области. См., например, P. Stahl с соавт. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge с соавт. "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, т. 66, № 1, январь 1977.
Соединения согласно настоящему изобретению и их соли могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций для введения. Такие фармацевтические композиции как для людей, так и для млекопитающих, не являющихся человеком, и способы приготовления указанных композиций известны в данной области. См., например, Remington: The Science and practice of pharmacy (A. Gennaro с соавт., eds., 19-е изд., Mack Publishing Co., 1995). Составы могут быть введены различными способами, включая пероральное введение, парентеральное введение, такое как инъекция (внутримышечная, подкожная, внутривенная, внутрибрюшинная) или другой подобный способ; наружное применение с проникновением через кожу или без него, такое как погружение в жидкость, распыление, обработка в ванне, мытьё, литьё жидкости и нанесение состава на объект обработки и обсыпание или другой подобный способ. Дополнительные активные ингредиенты могут быть включены в состав, содержащий соединение согласно настоящему изобретению или его соль.
В настоящей заявке термин "носитель" применяют для описания любого ингредиента состава, отличного от активного компонента(ов). Выбор носителя во многом будет зависеть от таких факторов, как конкретный способ введения или применения, влияние указанного носителя на растворимость и стабильность и свойств лекарственной формы.
"C1-C5 алкил" означает алкилы с прямой цепью и разветвлённые алкилы, имеющие от одного до пяти атомов углерода, и включает метил, этил, пропил, н-бутил, изобутил, пентил, изопентил и неопентил.
"С2-С5 алкинил" означает алкинилы с прямой цепью и разветвлённые алкинилы, имеющие от двух до пяти атомов углерода, и включает этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 3-метил-1-бутинил, пентинил, изопентинил и неопентинил.
"Галоген" или "гало" означает фтор, бром, хлор и йод.
В настоящей заявке "галогеналкил" означает алкил (упоминаемый выше), замещённый одним или более атомами галогена. Такие группы включают трифторметил, дифторметил, фторметил, метилхлорид, дихлорметил, пентилхлорид, бутилхлорид и изопропилхлорид.
В настоящей заявке "цианоалкил" означает алкил (упоминаемый выше), замещённый цианогруп-
пой.
В настоящей заявке "алкилтио" означает алкил (упоминаемый выше), имеющий серу в составе указанной группы.
"С3-С6 циклоалкил" означает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
"С3-С5 циклогетероалкил" означает насыщенное кольцо, которое имеет от 3 до 5 атомов углерода и гетероатом. Указанный гетероатом может представлять собой серу, кислород, азот или сульфонильную группу.
Заболевания, передаваемые паразитами, в частности эктопаразитами, представляют собой, например, бактериальные, вирусные, риккетсиозные и протозойные трансмиссивные заболевания. Примерами вирусных заболеваний, вызываемых арбовирусами, то есть вирусами, переносимыми членистоногими, являются геморрагическая лихорадка Крым-Конго (ГЛКК), лихорадочное заболевание, лихорадка паппа-тачи, энцефалит, менингит, которые вызывают вирусы семейства Bunyaviridae, такие как Bunyavirus, Nai-rovirus или Phlebovirus; катаральная лихорадка овец, менингоэнцефалит, лихорадочное заболевание, геморрагическая лихорадка, которые вызывают вирусы семейства Reoviridae, такие как Orbivirus, Coliti-virus; лихорадочное заболевание, сыпь, энцефалит, полиартрит, лимфаденит, которые вызывают вирусы семейства Togaviridae, такие как Sindbis virus, Chikungunya Virus; клещевой менингоэнцефалит, геморрагическая лихорадка Денге, энцефалит, лихорадочное заболевание, жёлтая лихорадка, которые вызывают вирусы семейства Flaviviridae, такие как Flavivirus (включая различные подгруппы). Примерами бактериальных заболеваний, передаваемых паразитами, являются риккетсиозы, такие как пятнистая лихорадка Скалистых гор, клещевой сыпной тиф, вызываемые заражением Rickettsia ssp.; туляремия, вызываемая заражением Francisella tularensis; боррелиоз или спирохетоз, такой как болезнь Лайма, или возвратный тиф, вызываемые заражением Borrelia ssp.; эрлихиоз, вызываемый заражением Ehrlichia ssp.; чума, вызываемая заражением Yersinia ssp. Примерами протозойных или риккетсиозных заболеваний являются ба-безиозы, такие как техасская лихорадка, гемоглобинурия, Ку-лихорадка, вызываемые заражением Babe-sia ssp.; тейлериоз, такой как лихорадка восточного побережья, лихорадка средиземноморского побережья, вызываемый заражением Theileha ssp.; болезнь "нагана", сонная болезнь, вызываемые заражением Trypanosoma ssp., анаплазмоз, вызываемый заражением Anaplasma ssp.; малярия, вызываемая заражением Plasmodium ssp.; лейшманиоз, вызываемый заражением Leishmania ssp.
Принимая во внимание их активность, некоторые из соединений согласно настоящему изобретению подходят для применения в качестве почвенных инсектицидов против вредителей в почве, а также инсектицидов для растений, таких как злаки, хлопчатник, рис, кукуруза, соя, картофель, овощи, фрукты, табак, хмель, цитрусовые и авокадо. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению подходят для защиты растений и органов растений, для повышения урожайности и для улучшения качества собираемого материала, который имеет место в сельском хозяйстве, в садоводстве, в лесах, в садах и соору
жениях для отдыха, и для защиты хранящихся продуктов и материалов. Они могут быть применены в качестве агентов для защиты растений.
Согласно настоящему изобретению могут быть обработаны все растения и части растений. В контексте настоящего изобретения термин "растения" следует понимать в значении все растения и популяции растений, такие как желаемые и нежелательные дикорастущие растения или культурные растения (включая культурные растения, встречающиеся в природе). Культурные растения могут представлять собой растения, которые могут быть получены традиционными методами селекции и оптимизации, или биотехнологическими методами и методами генной инженерии, или комбинациями указанных методов, включая трансгенные растения и включая сорта культурных растений, защищенные или не защищенные правами селекционеров. Термин "части растений" следует понимать в значении все поверхностные и подземные части и органы растений, такие как побег, лист, цветок и корень, в качестве примеров которых могут быть упомянуты листья, иголки, стебли, стволы, цветки, плодовые тела, плоды, семена, корни, клубни и корневища. Части растений также включают собираемый материал и материал для вегетативного и генеративного размножения, например черенки, клубни, корневища, боковые отростки и семена.
Обработку согласно настоящему изобретению растений и частей растений активными соединениями осуществляют традиционными и известными способами, включая непосредственное действие на растения и части растений или обеспечение возможности действия указанных соединений на окружающую среду, среду обитания или помещение для хранения обычными способами обработки, например погружением в жидкость, опрыскиванием, испарением, аэрозольным орошением, распылением, нанесением на поверхность, впрыскиванием и в случае материала для размножения, в частности в случае семян, также путём применения однослойных или многослойных оболочек.
Указанные соединения могут быть превращены в обычные препаративные формы, такие как растворы, эмульсии, смачивающиеся порошки, суспензии на водной и масляной основе, порошки, дусты, пасты, растворимые порошки, растворимые гранулы, гранулы для разбросного внесения, суспезионно-эмульсионные концентраты, натуральные материалы, пропитанные активным соединением, синтетические материалы, пропитанные активным соединением, удобрения и микрокапсулы из полимерных веществ.
Указанные формы получают известным способом, например путём смешивания активных соединений с наполнителями, то есть жидкими растворителями и/или твёрдыми носителями, необязательно с применением поверхностно-активных веществ, то есть эмульгаторов, и/или диспергентов, и/или пенообразователей. Указанные формы получают или на подходящих растениях, или ещё до применения, или во время него.
Подходящими для применения в качестве вспомогательных веществ являются вещества, которые подходят для придания самой указанной композиции и/или полученным на её основе составам (например, жидкостям для распыления, составам для обеззараживания семян) конкретных свойств, таких как некоторые технологические свойства и/или также конкретные биологические свойства. Типичными подходящими вспомогательными веществами являются наполнители, растворители и носители.
Ниже приведены схемы A-J и примеры получения соединений согласно настоящему изобретению. Указанные схемы, примеры и содержащаяся в них информация являются иллюстративными и могут быть модифицированы различными способами, известными в данной области, для получения желаемых результатов.
Схема А
Этап получения 1. Метил 2,2,2-трифтор-1-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)этанон
Раствор н-BuLi (21,6 мл, 2,5 М в гексане, 54,0 ммоль) добавляли к раствору 2,3,4,5-тетрахлортиофена (10 г, 45,0 ммоль) в сухом ТГФ (160 мл) при -78°С и перемешивали смесь в течение 2 ч. Добавляли раствор этилового эфира трифторуксусной кислоты (9,59 г, 67,6 ммоль) в ТГФ (15 мл) и перемешивали при -78°С в течение дополнительных 2,5 ч. Реакцию останавливали с помощью насыщенного раствора NH4Cl (100 мл). Водную смесь подвергали экстракции EtOAc (100 мл х 3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колонки для флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ:EtOAc (от 10:1 до 5:1), с получением 2,2,2-трифтор-1-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)этанона в виде коричневого масла (10,4 г, 81,9%). 13F ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 -73,38 (с, 3F).
Этап получения 2. Метиловый эфир 3-ацетил-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-(2-оксопропилтио)уксусной кислоты (35,4 г, 183,2 ммоль) добавляли к свежеприготовленному раствору твёрдого натрия (8,78 г, 381,5 ммоль) в сухом МеОН (300 мл) при 0°С с последующим добавлением раствора циклогексан-1,2-диона (20 г, 152,6 ммоль) в МеОН (30 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при 50-60°С в течение дополнительных 1,5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток разбавляли водой (100 мл). Водную смесь подвергали экстракции этилацетатом (100 мл х 3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колонки для флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ:EtOAc (от 50:1 до 30:1), с получением метилового эфира 3-ацетил-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества белого цвета (10 г, 27,6%). МС (m/z): 239 (М+1).
Этап получения 3. Метиловый эфир 3-ацетил-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
Смесь циклопентан-1,2-диона (2,00 г, 20,4 ммоль), метилового эфира 2-(2-оксопропилтио)уксусной кислоты (3,31 г, 20,4 ммоль) и карбоната калия (5,63 г, 40,8 ммоль) в ДМФА (40 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Смесь отфильтровывали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали с помощью колонки для флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя РЕ:EtOAc (от 8:1 до 6:1), с получением метилового эфира 3-ацетил-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества бледно-жёлтого цвета (206 мг, 4,5%). МС (m/z): 225 (М+1).
Этап получения 4. Метиловый эфир 3-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутаноил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
Раствор ЛДА (2M в ТГФ, 19,5 мл, 3,89 ммоль) добавляли к суспензии 3-ацетил-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксилата (7,4 г, 3,11 ммоль) в сухом ТГФ (80 мл) при -78°С в атмосфере N2. После перемешивания в течение 1,5 ч к реакционной смеси добавляли 1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанон (9,9 г, 3,73 ммоль) и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение дополнительных 2 ч. Реакцию останавливали с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl. Водную смесь подвергали экстракции EtOAc (100 мл х 3).
Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ:EtOAc в соотношении 50:1) с получением метилового эфира 3-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3
гидроксибутаноил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества оранжевого цвета (9,1 г, 60,4%). МС (m/z): 481 (М+1).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным на этапе 4.
Получ. №
Химическое название
Структура
Физические данные
Метиловый эфир
3-[3-(3,5-дихлор-фе
нил)-4,4,4-трифтор-
3-гидрокси-бутирил]
-5,8-дигидро-4Н-цик
лопента[с]тиофен-1
-карбоновой
кислоты
MC (m/z): 465 (M-1).
Метиловый эфир
3-[4.4,4-трифтор-3-г
идрокси-3-(3,4,5-тр
ихлортиофен-2-ил)
бутирил]-4,5,6,7-тет
рагидробензо(с]тио
фен-1-карбоновой
кислоты
MC (m/z): 519 (M-1).
Метиловый эфир
3-[4.4,4-трифтор-3-г
идрокси-3-(3,4,5-тр
ихлорфенил)бутири
л]-4,5:6,7-тетрагидр
MC (m/z): 515 (М+1)
обензо|с]тиофен-1-
карбоновой кислоты
Метиловый эфир
3-[3-(3,5-дихлор-4-
фторфенил)-4,4,4-т
рифтор-3-гидроксиб
утирил]-4.5,6,7-тетр
агидробензо[с]тиоф
ен-1-карбоновой
кислоты
MC (m/z): 499 (M+1)
Метиловый эфир
3-[4,4,4-трифтор-3-г
идрокси-3-(3,4,5-тр
ихлорфенил)бутири
л]-5,6-дигидро-4Н-ц
иклопента|с]тиофен
-1-карбоновой
кислоты
MC (m/z): 501 (M+1)
Метиловый эфир
3-[3-(3,5-дихлор-4-
фторфенил)-4,4.4-т
рифтор-3-шдроксиб
утирил]-5.6-дигидро
-4Н-циклопента[с]ти
офен-1-карбоновой
кислоты
MC (m/z): 485 (M+1)
Этап получения 11. Метиловый эфир 3-[3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-2-еноил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
Смесь метилового эфира 3-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутаноил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (9,1 г, 18,9 ммоль), SOCl2 (9,0 г, 5,5 мл, 75,6 ммоль) и пиридина (2,99 г, 3,1 мл, 37,8 ммоль) в безводном ДХМ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NH4Cl. Водную смесь подвергали экстракции ДХМ (100 мл х 3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (PE:EtOAc в соотношении 50:1) с получением метилового эфира 3-[3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-бут-2-еноил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества оранжевого цвета (8,75 г, 100%). МС (m/z): 463 (М+1).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным на этапе 11.
Метиловый эфир 3-[3-(3,5-дихлорфенил ) -4,4,4-тр ифто рбут-2-е ноил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
MC (m/z): 447 (M-1).
Метиловый эфир
3-(4,4,4-трифтор-3-(3,4
,5-трихлортиофен-2-и
л)бут-2-еноил1-4,5,6,7-
тетрагидробензо[с]тио
фен-1-карбоновой
кислоты
FjC О
С| т2 ° Г)
MC(m/z): 501 (M-1).
Метиловый эфир
3-[4,4,4-трифтОр-3-(3,4
,5-трихлорфенил)бут-
2-еноил]-4,5Д7-тетраг
идробензо[с)тиофен-1
-карбоновой кислоты
MC (m/z): 497 (M+1).
Метиловый эфир
3-[3- (3,5-д и хл 0 р-4-фто
рфенил)-4,4,4-трифто
рбут-2-еноил]-4,5,6,7-т
етрагидробензо[с]тио
фен-1 -карбоновой
кислоты
MC (m/z): 481 (M+1).
Метиловый эфир
3-[4,4,4-трифтор-3-(3,4
,5-трихлорфенил)6ут-
2-еноил]-5.6-дигидро-4
Н-циклопента[с]тиофе
н-1 -карбоновой
кислоты
MC (m/z): 483 (M+1).
Метиловый эфир
3-[3- (3,5-д ихл о р- 4-фто
рфенил)-4,4,4-трифто
рбут-2-е н оил ]-5,6-д и ги
дро-4Н-циклопента[с]т
иофен-1-карбоновой
кислоты
MC (m/z): 467 (M+1).
Этап получения 18. Метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
Смесь метилового эфира 3-[3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-2-еноил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновой кислоты (8,75 г, 18,9 ммоль), NaOH (2,65 г, 66,1 ммоль) и NH2OH-HCl (2,6 г, 37,8 ммоль) в МеОН (60 мл) и воде (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После удаления растворителя под вакуумом остаток разбавляли ледяной водой (50 мл). Водную смесь подкисляли концентрированной HCl до рН 1 и полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (50 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (FB:EtOAc в соотношении 50:1) с получением метилового эфира 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества оранжевого цвета (8,1 г, 93,1%). МС (m/z): 478 (М+1).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным на этапе 18.
Метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-диг ид роизоксазол-3- ил]-5,6 -дигидро-4Н-циклопент а[с]тиофен-1 -карбоново й кислоты
MC (m/z): 464 (M+1).
Метиловый эфир 3-[5-(3,4,5-трихлортиоф ен-2-ил)-5-трифтормети л-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5.6,7-тетрагидро бензо[с]тиофен-1-карбо новой кислоты
CI \/
MC (m/z): 516 (M-1).
Метиловый эфир 3-[5-(3,4,5-трихлорфени л)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5.6.7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновой кислоты
MC (m/z): 512 (M+1).
Метиловый эфир
3-[5-(3,5-дихлор-4-фтор
фенил)-5-трифтормети
л-4,5-дигидроизоксазол-
3-ил]-4,5,6,7-тетрагидро
бензо[с]тиофен-1-карбо
новой кислоты
MC (m/z): 496 (M+1).
Метиловый эфир 3-[5-(3,4,5-трихлорфени л)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопе нта[с]тиофен-1-карбоно вой кислоты
MC (m/z): 498 (M+1).
Метиловый эфир
3-[5-(3,5-дихлор-4-фтор
фенил)-5-трифтормети
л-4,5-дигидроизоксазол-
3-ил]-5.6-дигидро-4Н-ци
клопента[с]тиофен-1 -ка
рбоновой кислоты
MC (m/z): 482 (M+1).
Смесь метилового эфира 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (8,1 г, 17,0 ммоль) и LiOH-H2O (3,57 г, 84,9 ммоль) в МеОН (64 мл) и воде (16 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления под вакуумом органического растворителя остаток разбавляли ледяной водой (80 мл). Водную смесь подкисляли концентрированной HCl до рН 1 и полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (100 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ: EtOAc в соотношении 1:1) с получением 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества бледно-жёлтого цвета (6,8 г, 86,4%). МС (m/z): 464 (М+1).
Следующие соединения, по существу, могут быть получены способом, описанным на этапе 25.
3-[5-(3,5-дихлорфенил)-
5-трифторметил-4,5-диг
идроизоксазол-3-ил]-5,6
-дитидро-4Н-циклопент
а[с]тиофен-1-карбонова
я кислота
ci -
MC (m/z): 448 (M-1).
3-[5-(3,4,5-трихлортиоф ен-2-ил)-5-трифтормети л-4,5-дигадроизоксазол-3- ил]-4,5,6,7-тетрагид ро 6ензо[с]тиофен-1 -карбо новая кислота
CI \/
MC (m/z): 502 (M-1).
3-[5-(3,4,5-трихл0рфени л)-5-трифторметил-4.5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбоновая кислота
MC (m/z): 496 (M-1).
3-[5-(3,5-дихлор-4-фтор фенип)-5-трифтормети л-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидро бензо[с]тиофен-1 -карбо новая кислота
MC (m/z): 480 (M-1).
3-[5-(3,5-дихлор-4-фтор фенип)-5-трифтормети г-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-ци клопе нта[с]тиофен-1 -ка рбоновая кислота
CI L^/
MC (m/z): 466 (M-1).
3-[5-(3,4,5-трихлорфени
л)-5-трифторметил-4,5-
дигидроизоксазол-3-ил]-
5,6-дигидро-4Н-циклопе
нта[с]тиофен-1-карбоно
вая кислота
ci l^y
MC (m/z): 482 (M-1).
Смесь 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновой кислоты (850 мг, 1,84 ммоль), HATU (837 мг, 2,20 ммоль) и DIEA (539 мг, 0,8 мл, 4,6 ммоль) в ДХМ (8 мл) пемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с последующим добавлением гидрохлорида ^)-3-аминопирролидин-2-она (315 мг, 2,76 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и подвергали экстракции ДХМ (20 мл х 3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-(трифторметил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбокс-амида в виде твёрдого вещества белого цвета (730 мг, 73,0%). МС (m/z): 546 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,52-7,46 (м, 3Н), 6,49 (с, 1Н), 5,83 (с, 1Н), 4,51-4,48 (м, 1Н), 4,22 (д, J=17,2, 1H), 3,85 (д, J=17,2, 1Н), 3,52-3,47 (м, 2Н), 3,09-2,87 (м, 5Н), 2,12-2,03 (м, 1Н), 1,89-1,73 (м, 4Н).
Следующие соединения, по существу, могут быть получены способом, описанным в примере 32.
Ы,М-диметил-2-(4-{3-[5-(
3,4,5-трихпортиофен-2-
ил)-5-трифторметил-4,5-
дигидроизоксазол-3-ил]-
4,5,6,7-тетрагидробензо
[с]тиофен-1-карбонил}п
иперазин-1 -ил)ацетамид
MC (m/z): 659 (M+1); 'H
ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 4,07-4,02 (м, 2Н), 3,68-3,80
(м, 4Н), 3,49-3,41 (м, 2Н), 3,09-3,01 (с, ЗН), 3,01-2,95
(С, ЗН), 2,91-2,85 (м, 2Н), 2,84-2,78 (м, 4Н), 2,69-2,63
(м, 2Н), 1,87-1,72 (М,4Н).
По луч № 34
Метиловый эфир
({3-[5-(3,5-дихлорфенил)
-5-трифторметил-4,5-ди
гидроизоксазол-3-ип]-4,
5,6,7-тетрагидробензо[с]
тиофен-1-карбонил}ами
но)уксусной кислоты
MC (m/z): 535 (М+1).
По луч № 35
Метиловый эфир
({3-[5-(3,4,5-трихлортио
фен-2-ил)-5-трифтормет
ил-4,5-дигидроизоксазо
л-3-ил]-4,5,6,7-тетрагид
робензо[с)тиофен-1-кар
бонил}амино)уксусной
кислоты
c|/-s o^fyJk
3-(5-(3,5-дихлорфенип)-
5-трифторметил-4,5-диг
идроизоксазол-3-ил)-М-(
2-оксо-2-(2,2,2-трифторэ
тиламино)этил)-5,6-диги
дро-4Н-циклопента[с]ти
офен-1-карбоксамид
MC (m/z): 588 (М+1); 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 67,52-7,48 (м, 2Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 7,01-6,95
(с, 1Н), 6,79-6,71 (с, 1Н), 4,21-4,18 (М,2Н), 4,06-3,91
(м, ЗН), 3,65-3,59 (д, J=17,2, 1Н), 2,98-2,87 (м, 4Н), 2,59-2,49 (м, 2Н).
(1,1 -диоксотиетан-3-ил) амид
3-|5-(3,5-дихлорфенил)-
5-трифторметил-4,5-диг
идроизоксазол-3-ил]-4,5,
6,7-тетрагидробензо[с]т
иофен-1-карбоновой
кислоты
MC (m/z): 567 (M+1); 1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7,48 (с, 2H), 7,44 (с, 1H),
6,59-6,58 (с, 1H), 4,91-4,89 (и, 1H), 4,64-4,59 (м, 2H),
4,07-4,03 (M, 3H), 3,70-3,65 (M. 1H> , 2,97-2.91 (M, 4H), 1,80-1,86 (и, 4H).
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-
5-трифторметил-4,5-диг
идроизоксазол-3-ил)-М-(
3-оксоциклогексил)-4,5,6
,7-тетрагидробензо|с]ти
офен-1-карбоксамид
MC (m/z); 559 (M+1); 'H ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7,48 (с, 2H), 7,43 (с, 1H), 5,73 (д, J=7,6 Гц, 1H),
4.46- 4,42 (м, 1H), 4,06-4,02
(fl.J=16 Гц. 1H> , 3,68-3.64
ta.J=16 Гц. 1И), 2,93-2.89
(м, 4Н), 2,82-2,77 (м, 1Н),
2.47- 2,30 (м, ЗН), 2,17-2,15
(м, 1Н), 2,02-1,95 (м, 1Н),
1,88-1,78 (м, 6Н).
(1,1 -д иоксогексагидро-11
8-тиопиран-4-ил)амид
3-[5-(3,5-дихлорфенил)-
5-трифторметил-4,5-диг
идроизоксазол-3-ил]-4,5,
6,7-тетрагидробензо|с)т
иофен-1-карбоновой
кислоты
MC (m/z): 559 (М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,49-7,44 (м, ЗН). 5.77 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 4,27-4,10 (м, 1Н), 4,04 (д, J= 17,2 Гц, 1Н), 3,66 (д, J = 17,2 Гц, 1Н), 3,20-3,05 (м, 4Н), 2,94-2,86 (м, 4Н), 2,42-2,40 (м. 2Н), 2,26-2.16 (м, 2Н), 1,79-1,74 (м, 4Н).
[2-оксо-1-(2,2,2-трифтор этил)пирролидин-3-ил]а
МИД
3-[5-(3,5-дихлорфенил)-
5-трифторметил-4,5-диг
идроизоксазол-3-ил]-4,5,
6,7-тетрагидробензо[с]т
иофен-1-карбоновой
кислоты
MC (m/z): 628 (М+1); 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,52-7,43 (м, ЗН), 6,65-6,56 (м, 1Н), 4,61-4,51 (м, 1Н), 4,18-4,01 (м, 2Н), 3,99-3,51 (м, 4Н), 3,09-2,81 (м, 5Н), 2,11-1,99 (и, 1Н), 1.81-1,72 (м, 4Н).
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-М-( (R)-2-OKConH ррол ид и н-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-цикл опента[с]тиофен-1-карб оксамид
MC (m/z): 532 (М+1); 'Н ЯМР (400 МГц. CDCI3) б 7,52-7,48 (м, 2Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 6,59-6,50 (с, 1Н), 6,14-6,08 (с, 1Н), 4,48-4,41
(м, 1Н), 4,06-3,94 (д, J=17,2,1H), 3,65-3,59 (д, J=17,2, 1Н), 3,51-3,42 (м,
2Н), 3,07-2,84 (м, 5Н). 2,58-2,48 (м, 2Н), 2,11-2,01 (м, 1Н).
М-(2-(цианометиламино) -2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-ди хлорфенил)-5-(трифтор метил)-4,5-дигидроизокс азол-3-ил)-5,6-дигидро-4 Н-циклогента[с]тиофен-1-карбоксамид
MC (m/z): 545 (М+1); 'Н ЯМР (400 МГц, CDCIj) б 7,58-7,52(0, 1Н),7,52-7,48 (м, 2Н), 7,48-7,44 (м, 1Н). 6,86-6,78 (с, 1Н), 4,26-4,19
(м, 4Н), 4,04-3,97 (д. J=17,2, 1Н), 3,65-3,59 (д, J=17,2, 1Н), 3,09-2,84 (н, 4Н), 2,58-2,48 (м, 2Н).
3-(5-(3,5-дихл0рфенил)-5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-1\1-( 2-оксо-2-(проп-2-инилам ино)зтил)-5,6-дигидро-4 Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид
MC (m/z): 544 (М+1); 'Н ЯМР (400 МГц, CDCb) б
7,52-7,48 (м, 2Н), 7,48-7,44 (м, 1Н), 6,86-6,68 (М.2Н),
4,19-4,05 (м. 4Н), 4,04-3.97 (д, J=17,2, 1Н), 3,65-3,59 (д, J=17,2, 1Н), 3,03-2,87 (м, 4Н), 2,58-2,48 (м, 2Н), 2,29-2,26 (С, 1Н).
М-(2-оксо-2-(2,2,2-трифт орэтиламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигид роизоксазол-3-ил)-4,5,6, 7-тетрагадробензо[с]тио фен-1-карбоксамид
MC (m/z):636(M+1);1H ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,62 (С, 2Н), 7,32 (ушир., 1Н), 6.95 (ушир., 1Н), 4,26-4,25 (м, 2Н), 4,06-3,83 (м, ЗН), 3,66 (д, J = 16,8 Гц, 1Н), 2,98-2,89 (м,4Н), 1,79 (ушир., 4Н).
М-((К)-2-оксогирролиди н-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихл орфенил)-5-трифтормет ил-4,5-дигидроизоксазо л-3-ил)-4,5,6,7-тетрагид робензо[с]тиофен-1-кар боксамид
MC (m/z): 580(М+1); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 7,62 (с, 2Н), 6,62 (ушир., 1Н), 6,17 (ушир., 1Н), 4,47-4,46 (м, 1Н), 4,07-4,02 (м, 1Н), 3,75-3,64 (м, 1Н), 3,49-3,43 (м. 2Н), 3,02-2.88 (м, 2Н), 2,09-2,01 (м, 1Н), 1,77 (ушир., 4Н).
М-(2-(цианометиламино)
-2-0кС0Этил)-3-(5-(3,4,5-т
рихлорфенил)-5-трифто
рметил-4,5-дигидроизок
сазол-3-ил)-4,5,6,7-тетр
агидробензо[с]тиофен-1
-карбоксамид
MC(m/z):593(M+1);1H ЯМР (CDCI3, 400 МГц) б 7,63 (с, 2 Н), 7,47 (м, 1 Н), 6,81 (м, 1 Н), 4,22 (м, 4 Н), 4,06 (д, J=17,2, 1 Н), 3,70 (д, J=17,2, 1 Н), 2,90 (м, 4 Н), 1,79 (м, 4 Н).
М-(2-оксо-2-(проп-2-инил
амино)этил)-3-(5-(3,4,5-т
рихлорфенил)-5-трифто
рметил-4,5-дигидроизок
сазол-3-ил)-4,5,6,7-тетр
агидробензо[с]тиофен-1
-карбоксамид
MC(m/z):592(M+1). 1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) б 7. 63 (с, 2 Н), 6.78 (м. 1 Н), 6,50 (м, 1 Н), 4,15 (м, 2 Н), 4,10 (м, 2Н),4,05(д, J=16,8, 1 Н), 3,67 (д, J=16,8, 1 Н), 2,95 (м, 2 Н), 2,90 (м, 2 Н), 2,26 (м, 1 Н), 1,79 (м,4Н).
3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил )-5-трифторметил -4,5-дигидроизоксазол-З -nn)-N-(2-OKCO-2-(2,2,2-T рифторэтиламино)этил) -4,5,6,7-тетрагидробенз о[с]тиофен-1-карбоксам ид
MC(m/z):620(M+1);1H ЯМР(С03СО, 400 МГц) б 7,76 (д, J=6,4, 2Н), 4,25 (д, J=17,6, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 4,04-3,92 (м, ЗН), 3,01-2,98 (м, 2Н), 2,90-2,89 (м, 2Н), 1,79 (м,4Н).
3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор
фенил)-5-трифторметил
-4,5-дигидроизоксазол-З
-ил)-М-((В)-2-оксопиррол
идин-3-ил)-4,5,6,7-тетра
гидробензо[с]тиофен-1-к
арбоксамид
MC (m/z): 564(М+1); 'Н ЯМР(СО3ОО,400 МГц)б 7,76 (д. J=6,4, 2Н), 4,63 (т, J=9,6, 1Н),4,24 (д, J=17,6, 1Н), 4,02 (д, J=17,6, 1Н), 3,44-3,40 (м, 2Н), 2,99-2,98
(м, 2Н), 2,89 (м, 2Н), 2,59-2,52 (м, 1Н), 2,23-2,18 (м, 1Н), 1.79-1,77 (М,4Н).
К1-(2-(цианометиламино)
-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-ди
хлор-4-фторфенил)-5-тр
ифторметил-4,5-дигидр
оизоксазол-3-ил)-4,5,6,7
-тетрагидробензо[е]тио
фен-1 -карбоксамид
MC (m/z): 577(М+1); 1Н ЯМР(С03СЮ, 400 МГц) б
7,77 (д, J=6,4, 2Н), 4,28-4,21 (м, ЗН), 4,05-4,00 (м. ЗН), 3,00 (т, J=6,0. 2Н), 2,93-2,90 (м, 2Н), 1,81-1,80 (м, 4Н).
3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор
фенил)-5-трифторметил
-4,5-дигидроизоксазол-З
-ил)-1\1-(2-оксо-2-(проп-2-
иниламино)этил)-4,5,6.7
-тетрагидробензо[с]тио
фен-1-карбоксамид
MC (m/z): 576 (М+1); 1Н HMP(CD3OD, 400 МГц) б 7,76 (д, J=6,4, 2Н), 4,24 (д, J=17,6, 1Н), 4,03-3,99 (м,
5Н), 2,98 (т, J=6,0, 2Н), 2,88-2,86 (М,2Н), 2,62 (т,
J=2,4, 1Н), 1,79-1,77 (м, 4Н).
М-(2-ОКСО-2-(2,2,2-трифт
орэтиламино)этил)-3-(5-
(3,4,5-трихлорфенил)-5-
трифторметил-4,5-дигид
роизоксазол-3-ил)-5,6-д
игидро-4Н-циклопента[с]
тиофен-1-карбоксамид
MC (m/z): 622 (М+1);'Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) б 7,64 (с, 2 Н), 6,81 (ушир. с, 1 Н), 6,73 (ушир. с, 1 Н), 4,22 (д, J=4,8, 2 Н), 3,99 (м, 3 Н), 3,64 (д, J=17,2, 1 Н), 2,99 (т, J=7,6, 2 Н), 2,91 (т, J=7,6, 2 Н), 2,55 (м, 2 Н).
М-((К)-2-оксопирролиди н-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихп орфенил)-5-трифтормет ил-4,5-дигидроизоксазо л-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид
MC (m/z): 566 (М+1); 'Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) б 7,62 (с, 2 Н), 6,46 (ушир. с, 1 Н), 6,16 (ушир. с, 1 Н), 4,47 (м, 1 Н), 3,99 (д, J=17,2, 1 Н), 3,61 (д, J=17,2, 1 Н), 3,47 (м, 2 Н), 2. 93 (м, 5 Н), 2,53 (м, 2 Н), 2,09 (м, 1 Н).
М-(2-(цианометаламино) -2-оксоэтил)-3-(5-(3,4,5-т рихлорфенил)-5-трифто рметил-4,5-дигидроизок сазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен -1-карбоксамид
MC (m/z): 579 (М+1); 'Н
ЯМР (CDCI3, 400 МГц) б 7,62 (С, 2 Н), 7,21 (ушир. С,
1 Н). 6,71 (ушир. С, 1 Н), 4.22 (д, J=6,0, 2 Н> , 4.18 (д, J=5,2, 2Н),4,02(Д, > 17,2,
1 Н), 3,63 (д, J=17,2, 1 Н), 2,96 (т, J=7,2, 2 Н), 2. 89 (т,
J=7,2, 2Н), 2,56 (м, 2Н).
N-(2-OKCO-2-(npon-2-iiHiui амино)этил)-3-(5-(3,4,5-т рихлорфенил)-5-трифто рметил-4,5-ди гид роизок сазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен -1-карбоксамид
MC (m/z): 578 (M+1); 'H ЯМР (CDCIs, 400 МГц) 5 7,62 (с, 2 H), 6,82 (ушир. с,
1 Н), 6,65 (ушир. с, 1 Н), 4,15 (д, J=4.8,2H),4l10(fl,
J,=2,4, Jj=4,2, 2 Н), 4,02 (д, J=16,8,1 Н), 3,62 (д, J=16,8, 1 Н), 2.98 (т, J=7,2,
2 Н), 2,88 (т, J=7,2, 2 Н), 2,55 (м, 2 Н), 2,27 (т, J=2,4,
2 Н).
М-(2-оксо-1-(2,2,2-трифт орэтил)Г1ирролидин-3-ил )-3-(5-(3,4,5-трихлорфен ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопе нта[с]тиофен-1-карбокса
МИД
MC (m/z): 648 (М+1); 'Н ЯМР (CDCIs, 400 МГц) 5
7,62 (с, 2 Н), 6,5 (ушир. с, 1
Н), 4,50 (м, 1 Н), 4,09 (м, 1 Н), 4,00 (д, J=17,2, 1 Н),
3,84 (м, 1 Н), 3,58 (м, ЗН).
2,93 (м, 5Н),2,52(м, 2 Н). 2,04 (м, 1 Н).
3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор
фенил )-5-трифторметил
-4,5-дигидроизоксазол-З
-WI)-N-(2-OKCO-2-(2,2,2-T
рифторэтиламино)этил)
-5,6-дигидро-4Н-циклопе
нта[с]тиофен-1-карбокеа
МИД
а " i В'
MC (m/z): 606 (М+1); 'Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,56 (д, J=6,0, 2 Н), 6,92 (т, J=6,4,1 Н), 6,76 (т, J=4,8, 1 Н), 4,21 (д, J=4,8, 1 Н), 3,98 (м, 3 Н), 3,61 (д, J=16,8, 1 Н), 2.97 (т, J=7,6, 2 Н), 2,89 (т, J=7,6, 2 Н), 2,55 (м, 2Н)
3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил)-5-трифторметил -4,5-дигидроизоксазол-З -ил)-Ы-((Р)-2-оксопиррол идин-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[е]тиофен -1-карбоксамид
MC (m/z): 550 (М+1); ПН ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,56 (д, J=6,4, 2 Н), 6,46
(ушир. с, 1 Н), 6,32 (ушир.
с, 1 Н), 4,47 (м, 1 Н), 3,99 (д. J=17,2, 1 Н), 3,61 (д,
J=17,2. 1 Н), 3,48 (м, 2 Н),
2,93 (м, 5 Н), 2,53 (м, 2 Н), 2,06 (м, 1 Н).
М-(2-(цианометиламино)
-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-ди
хлор-4-фторфенил)-5-тр
ифторметил-4,5-дигидр
оизоксазол-3-ил)-5,6-диг
идро-4Н-циклогента[с]т
иофен-1-карбоксамид
MC (m/z): 563 (М+1); 1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,56 (д, J=6,0, 2 Н), 7,41 (ушир. с, 1 Н), 6,84 (ушир. С, 1 Н), 4,20 (м, 4 Н), 3.99 (д. J=16,8, 1 Н),3,63(д, JH6,8, 1 Н), 2,95 (т, > 7,2, 2 Н), 2,88 (т, J=7,2, 2 Н), 2,53 (м, 2Н).
3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор
фенил)-5-трифторметил
-4,5-дигидроизоксазол-З
-ил)-Ы-(2-оксо-1-(2,2,2-т
рифторэтил)пирролидин
-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-ц
иклопента[с]тиофен-1 -к
арбоксамид
MC (m/z): 632 (М+1); 1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) S 7,58 (д, J=6,0, 2Н), 6,60-6,57 (м, 1Н), 4,56-4,50 (м, 1Н), 4,14-4,00 (м, 2Н), 3,87-3,83 (м,1Н), 3,67-3,55 (м, ЗН), 3,01-2,86 (м, 5Н), 2,57-2,50 (м, 2Н), 2,10-2,05 (м, 1Н).
3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор
фенил)-5-трифторметил
-4,5-дигидроизоксазол-З
-ип)-К1-(2-оксо-2-(проп-2-
иниламино)зтип)-5,6-диг
идро-4Н-циклопента[с]т
иофен-1-карбоксамид
MC (m/z): 562 (М+1); 'Н ЯМР (CDCIs, 400 МГц) б 7,58 (д, J=6,0, 2Н), 6,85
(ушир. с, 1Н), 6,70 (ушир.
с. 1Н), 4,18(д, J=4,8. 2Н),
4,14-4,12 (м, 2Н), 4,04 (д, J=17,2, 1Н), 3,65 (д,
J=17.2. 1Н), 3,00 (т, J=7,2. 2Н), 2,90 (т, J=7,2, 2Н),
2,60-2,55 (м, 2Н), 2,29 (с, 1Н).
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-1Ч-( 2-оксо-2-(2,2,2-трифторэ тиламино)этал)-4,5,6,7-т етрагидробензо[с]тиофе н-1-карбоксамид
MC (m/z): 602 (М+1); 1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,52-7,46 (м, ЗН), 7,12-7,01 (м, 1Н), 6,85-6,78 (м, 1Н), 4,28-4,20 (м, 2Н), 4,08-3,91 (и. ЗН), 3,68 (д, J=17,2, 1Н), 3,07-2,87 (М,4Н), 1,89-1,73 (м, 4Н).
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-Ы-( 2-(этиламино)-2-оксоэти л)-4,5,6,7-тетрагидробен зо[с]тиофен-1-карбокса
МИД
MC(m/z): 548 (М+1); 1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) В'Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) S 7,49 (с, 2Н), 7,42(и, 1Н), 6,80(с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 4,09-4,02 (м, ЗН), 3,69-3,65 (д, J=16ft(, 1Н), 3,40-3,33
(м, 2Н), 3,00 (с, 2Н), 2,92-2,90 (м,2Н), 1,79 (с. 4Н), 1,26-1,17 (м, ЗН).
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-Ы-( (тетрагидрофуран-2-ил) метил)-4,5,6,7-тетрагид р обензо[с]тиофен-1-карб оксамид
MC(m/z): 547 (М+1); 1Н ЯМР (CDCIs. 400 МГц) 0 7,48 (с, 2Н),7,42 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,08-4,02 (м,
2Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,81-3,76 (м, 2Н), 3,69-3,65 (м, Л=16Гц, 1Н), 3,34-3,28 (м, 1Н), 3,00-2,85 (м, 4Н), 2,06-1.98 (м, 1Н), 1,96-1,89 (м, 2Н), 1,79-1,77 (м, 4Н), 1,64-1,59 (м, 1Н).
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-Ы-( 2-(метилтио)этил)-4,5,6, 7-тетрагидробензо[с]тио фен-1-карбоксамид
CI о
MC(m/z): 537 (М+1); 1Н ЯМР (CDCIs, 400 МГц) 5 7,49 (с, 2Н),7,43 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,07-4,03 (д, ^16Гц, 1Н), 3,69-3,62 (м, ЗН), 2,98 (с, 2Н), 2,92-2,90 (м, 2Н), 2,76-2,74 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 1,80-1,79 (м, 4Н).
3-(5-(3.5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-д и г идроизоксазол-3-ил)-1\1-( 3,3,3-трифторпропил)-4, 5,6,7-тетрагидробензо[с] тиофен-1-карбоксамид
MC (m/z): 559 (M+1);1H ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,49 (с, 2H),7,43 (с, 1H), 6.08-6.05 (м. 1Н), 4,06-4.02 (д, J=16 Гц, 1Н), 3,72-3,64 (м, ЗН), 2,94-2,85 (м, 4Н), 2,51-2,40 (м, 2Н), 1,80-1,78 (м. 4Н).
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-д и г идроизоксазол-3-ил)-К1-( 3-гидроксициклогексил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоксами
MC (m/z): 561 (М+1);1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) б 7,49 (с, 2Н),7,43 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н),4,21 (с, 1Н), 4.09-4.02 (м. 2Н), 3,69-3.64 (д, > 20Гц, 1Н), 2,96-2,89 (м, 5Н), 2,05-1,78 (м, 9Н), 1,49-1,38 (м,2Н).
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-
5-трифторметил-4,5-д и г
идроизоксазол-3-ил)-К1-(
5-фторпиридин-2-ил)-4,
5,6,7-тетрагадробензо[с]
тиофен-1-карбоксамид
MC (m/z): 558 (М+1);1Н ЯМР (CDCb, 400 МГц) б 8,36 (с, 1Н), 8,32-8,29 (м, 1Н), 8,16 (д. ^=2.4 Гц, 1Н), 7,51-7,44 (м, ЗН), 7,43 (с, 1Н), 4,09-4,05 (д, J=16 Гц, 1Н), 3,71-3,67 (д, J=16 Гц, 1Н), 3,09 (с, 2Н), 2,94-2,93 (м,2Н), 1,83(С,4Н)
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-М-( тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-4:5,6,7-тетрагидробе нзо|с]тиофен-1 -карбокса
МИД
MC(m/z):547(M+1);1H ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,49 (С, 2Н), 7.40 (С, 1Н), 6,23 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 4,18-4,16 (с, 1Н), 4.07-4,03 (д, J=16 Гц, 1Н), 3,83-3,77 (м, 2Н), 3,69-3,57 (м, ЗН), 2,98-2,90 (м, 4Н), 1,90-1,75 (м, 8Н).
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-|\|-( тиетан-3-ил)-4,5,6,7-тет рагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид
MC(m/z):535(M+1);1H ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,49 (с, 2Н), 7.44 (с, 1Н), 6,18 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 5,40-5,34 (м, 1Н), 4,06 (д, J = 17,2 Гц, 1Н), 3,66 (д, J = 17,2 Гц, 1Н), 3,46-3,36 (м, 4Н), 2,97-2,90 (м,4Н), 1,81-1,78 (м, 4Н).
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-диг идроизоксазол-3-ил)-|\|-( тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидробе нзо[с]тиофен-1 -карбокса
МИД
MC(m/z):547(M+1);1H ЯМР (CDCb, 400 МГц) 5 7,47 (с, 2Н), 7,41 (с, 1Н), 5,74-5,72 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,19-4,11 (м, 1Н), 4,10-4,06 (д, Л=16Гц, 1Н), 4,04-3,96 (м, 2Н), 3.69-3,65 (д, J=16 Гц, 1Н), 3,53-3,43 (и, 2Н), 2,94-2,88 (м, 4Н), 2,00-1,97 (м, 2Н), 1,77 (с, 4Н), 1,60-1,50 (м, 2Н).
1Ч-(1-циклопропил-2-окс
опирролидин-3-ил)-3-(5-
(3,5-дихлорфенил)-5-тр
ифторметил-4,5-дигидр
оизоксазол-3-ил)-4,5,6,7
-тетрагидробензо|с|тио
фен-1-карбоксамид
MC (m/z): 586 (М+1); 1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) б 7,49 (с, 2 Н), 7,43 (с, 1Н),
6,50 (ушир. с, 1 Н), 4,43-4,40 (м, 1 Н), 4,04 (д,
J =16,8, 1 Н), 3,65 (д, J =16,8, 1 Н), 3,42-3,30 (м, 2 Н), 2,99-2,82 (м, 5 Н), 1,91-1,80 (м, 5Н), 0,83-0,763 (м, 4 Н)
1Ч-(2-оксо-2-(проп-2-инил
амино)этил)-3-(5-(3,4,5-т
рихлортиофен-2-ил)-5-т
рифторметил-4,5-дигид
роизоксазол-3-ил)-4,5,6,
7-тетра гидробензо[с]ти о
фен-1-карбоксамид
MC (m/z): 600 (М+1); 1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 6,92-6,77 (м, 2Н), 4,21-4,09 (м, 4Н), 4,08-4,04 (м, 2Н), 3,09-2,88 (м, 4Н), 1,87-1.71 (м, 4Н).
(1,1-диоксогексагидроти
опиран-4-ил)амид
3-[5-(3,4,5-трихлорфени
л)-5-трифторметил-4,5-
дигидроизоксазол-3-ил]-
4,5,6,7-тетрагидробензо
[с]тиофен-1-карбоновой
кислоты
MC (m/z): 631 (М+1); 1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,62 (с, 2Н), 5,89-5,87 (м,
1Н), 4,28-4,20 (м, 1Н), 4,07-4,03 (fl,J=16 Гц, 1Н), 3,70-3,66 (fl,J=16 Гц, 1Н), 3,20-3,12 (м, 4Н), 2,94-2,89 (м, 4Н), 2,42-2,39 (м, 2Н), 2,27-2,17 (м,2Н), 1,79 (с, 4Н).
Ы-(2-оксо-1-(2,2,2-трифт орэтил)пирролидин-3-ип )-3-(5-(3,4,5-трихлорфен ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоксами
MC (m/z): 664 (М+1); 1Н ЯМР (CDCb. 400 МГц) 5 7,63 (с, 2 Н), 6,45 (ушир. с,
1 Н), 4,53 (ушир. с, 1 Н), 4,09 (м, 2 Н), 3,85 (м, 1 Н), 3,58 (м,ЗН),2,95 (м, 4 Н), 2,02 (м, 1 Н), 1,79 (м, 4Н).
М-(тетрагидро-2Н-пиран -4-ил)-3-(5-(3,4,5-трихло рфенил)-5-трифтормети л-4,5-дигидроизоксазол-3-и л)-4,5,6,7-тетрагид ро бензо[с](tm)офен-1-карбо ксамид
MC(m/z):583(M+1);1H ЯМР(СОС13,400 МГц)5 7,61 (с, 2Н), 5,70-5,68 (д, > 8,0Гц, 1Н), 4,19-4,11 (м, 1Н), 3,70-3,66 (fl,J=16 Гц,
1Н), 4,00-3,97 (м,2Н), 3,68-3,64 (д, J=16 Гц, 1Н), 3,54-3,48 (м, 2Н), 2,94-2,88 (м, 4Н), 2,00-1,98 (М,2Н), 1,79 (с, 4Н), 1,64-1,50 (м, 2Н).
N-(1-циклоп ропил-2-окс
огирролидин-3-ил)-3-(5-
(3,4,5-трихлорфенил)-5-
трифторметил-4,5-дигид
роизоксазол-3-ил)-4,5,6,
7-тетрагидробензо[с]тио
фен-1-карбоксамид
MC(m/z):622(M+1);1H ЯМР (CDCIs, 400 МГц) 5 8,00 (с, 2 Н), 6,53 (ушир. с, 1 Н), 4,43 (м, 1 Н), 4,04 (д,
J=17,2, 1 Н), 3,65 (д, JH7.2, 1 Н), 3,36 (м, 2 Н),
2.83 (м, 5 Н), 2,73 (м, 1 Н),
1.84 (м, 5Н), 0,79 (м, 4 Н).
(1,1 -диоксотиетан-3-ил) амид
3-[5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил )-5-трифторметил -4,5-дигидроизоксазол-З -ил]-4,5,6,7-тетрагидроб ензо[с]тиофен-1 -карбон овой кислоты
MC (m/z): 585 (М+1); 1Н ЯМР (CDCIs, 400 МГц) 5
7,76 (д, J=6,0, 2Н), 4,65-4,56 (м, 1Н), 4,53 (т, J=4,8, 2Н), 4,28-4,23 (м, ЗН), 4,02 (д, J=17,6, 1Н), 2,97 (т, ./=6.0, 2Н), 2,90 (т, J=6,0, 2Н), 1,80-1,76 (м, 4Н).
(1,1-диоксогексагидроти опирай-4-ил)амид 3-[5-(3,5-дихлор-4-фтор фенил )-5-трифторметил -4,5-дигидроизоксазол-З -ил]-4,5,6,7-тетрап1дроб ензо[с]тиофен-1 -карбон овой кислоты
"ь, "-wV "
MC (m/z): 613 (М+1); 1Н ЯМР (CDCU, 400 МГц) б 7,56 (д, J=6,0, 2 Н), 5,75 (д, J=7,2, 1 Н), 4,06 (д, J= 16,8, 1 Н). 3,65 (д, J=16,8, 1 Н), 3,13 (м, 4 Н), 2,91 (м, 4Н), 2,41 (м, 2 Н), 2,23 (м, 2 Н), 1,84 (м, 4 Н).
3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор
фенил )-5-трифторметил
-4,5-дигидроизоксазол-З
-ил)-г4-(4-оксоциклогекс
ил)-4,5,6,7-тетрагидробе
нзо[с]тиофен-1-карбокса
МИД
MC (m/z): 577 (М+1); 1Н ЯМР (CDCIs, 400 МГц) 5 7,48 (д, J=6,0, 2Н), 5,67 (д, J=6,8, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 3,98 (д, J=16,8, 1Н), 3,58 (д, J=16,8, 1Н), 2,82 (м, 4Н), 2,40 (м, 6Н), 1.65 (м, 6Н)
3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор
фенил )-5-трифторметил
-4,5-дигидроизоксазол-З
-ил)-г+-(2-оксо-1-(2,2,2-т
рифторэтил)пирролидин
-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидр
обензо[с]тиофен-1-карб
оксамид
MC (m/z): 646 (М+1); 1Н ЯМР (CDCIs, 400 МГц) б 7,50 (дд, J,=2,4, Jj=6,0, 2
Н), 6,44 (дд, J,=4,8, J2=12,0, 1 Н), 4,46 (м, 1 Н), 3,98 (м, 2 Н), 3,78 (м, 1 Н), 3,55 (м, ЗН),2,83 (м,5Н), 1,963 (м, 1 Н), 1,71 (м, 4 Н).
3-(5-(3,5-дихлор-4-фтор
фенил )-5-трифторметил
-4,5-дигидроизоксазол-З
-ил)-г+-(тетрагидро-2Н-п
и ра н-4-ил)-4,5,6,7-тетра
гидробензо[с]тиофен-1-к
арбоксамид
~РР^^Х
MC (m/z): 565 (М+1); 1Н ЯМР (CDCIs, 400 МГц) 5 7,49 (д, J=5,6, 2 Н), 5,59 (д, J=7,6, 1 Н), 4,10 (м, 1 Н), 3,98 (д, J=16,8, 1 Н),3,91 (м, 2Н), 3,58 (д, J=16,8, 1 Н), 3,45 (м, 2 Н), 2,84 (м, 4 Н), 1,95 (м, 2 Н), 1,72 (м, 4 Н), 1,49 (м, ЗН).
1\1-(1-циклопропил-2-окс
опирролидин-3-ил)-3-(5-
(3,5-дихлор-4-фторфени
л)-5-трифторме(tm)л-4,5-
дигидроизоксазол-3-ил)-
4,5,6,7-тетрагидробензо
[с]тиофен-1-карбоксами
MC (m/z): 604 (М+1): 1Н
ЯМР (CDCb, 400 МГц) б 7,77 (д, J=6,0, 2Н), 4,62 (т, J=9,6, 1Н),4,24(д, J=17,6,
1Н),4,02(д, J=17,6, 1Н), 3,43-3,39 (м, 2Н), 2,99-2,96
(м, 2Н), 2,90-2,88 (м, 2Н), 2,75-2,69 (м, 1Н), 2,50-2,42
(м, 1Н), 2,10-1,99 (м, 1Н), 1,81-1,78 (м,4Н), 0,85-0,82 (м, 4Н).
3- (5-(3,5-дихпорфенип)-
5-трифторметил-4,5-диг
идроизоксазол-3-ил)-М-(
4- оксоциклогексил)-5,6-
дигидро-4Н-циклопента[
фиофен-1 -карбоксамид
MC (m/z): 545 (М+1); 1Н ЯМР (CDCb, 400 МГц) б
7,52-7,44 (м, ЗН), 5,72-5,68 (м, 1Н), 4,48-4,37 (м, 1Н), 4,04-3,97 (д, J=17,2, 1Н), 3,65-3,59 (д, J=17,2, 1Н),
2,92-2,84 (м, 4Н), 2,58-2,48 (м, 6Н), 2,47-2,31 (м, 2Н), 1.84-1.71 (м, 2Н).
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-
5- трифторметил-4,5-диг
идроизоксазоп-3-ил)-М-(
2-оксо-1-(2,2,2-трифторэ
тил)пирролидин-3-ил)-5,
6- дигидро-4Н-циклопент
а|с]тиофен-1 -карбоксам
MC (m/z): 614 (М+1); 1Н ЯМР (CDCb, 400 МГц) б
7,52-7,44 (м, ЗН). 6,43-6,38 (с, 1Н), 4,52-4,48 (м, 1Н),
4,17-4,05 (м,2Н), 4,04-3,97 (д, > 17,2, 1Н), 3,89-3,77 (м, 1Н), 3,68-3,51 (м, ЗН),
2,93-2,82 (м, 5Н). 2,58-2,46 (М,2Н), 2,08-1,97 (М,1Н).
Пример 87.
(A) 3-((К)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-М-((К)-2-оксопирро-лидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид и
(B) 3-((8)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-М-((К)-2-оксопирро-лидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид
3-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-М-((К)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид (6,2 г, 11,29 ммоль) разделяли посредством СФХ (колонка: Chiralcel OD 250x30 мм I.D., 5 мкм; подвижная фаза: сверхкритический СО2/МеОН в соотношении 60/40; скорость потока: 200 мл/мин) с получением двух диастереомеров, представлявших собой 3-((Я)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-М-((Я)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид (2,7 г, 4,92 ммоль) и 3-((8)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-М-((Я)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с] тиофен-1-карбоксамид (2,6 г, 4,74 ммоль), в виде твёрдых веществ белого цвета.
(A) МС (m/z): 619,1 (М+73). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 5 7,49 (с, 2Н), 7,42 (с, 1Н ), 6,56 (д, J=4,4 Гц 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,50-4,44 (м, 1Н), 4,06-4,02 (д, J=16 Гц, 1Н), 3,69-3,65 (д, J=16 Гц, 1Н), 3,48-3,43 (м, 2Н), 3,03-2,98 (м, 5Н), 2,11-2,00 (м, 1Н), 1,78 (с, 4Н).
(B) МС (m/z): 619,1 (М+73). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 5 7,49 (м, 2Н), 7,41 (м, 1Н ), 6,77-6,73 (м, 1Н), 6,38-6,31 (м, 1Н), 4,51-4,45 (м, 1Н), 4,05-4,01 (д, J=16 Гц, 1Н), 3,71-3,67 (д, J=16 Гц, 1Н), 3,49-3,39 (м, 2Н), 3,00-2,85 (м, 5Н), 2,04-2,03 (м, 1Н), 1,74 (с, 4Н).
(A)
Смесь 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновой кислоты (600 мг, 1,2 ммоль), 2 капель ДМФА в оксалилхлориде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбонилхлорида в виде твёрдого вещества жёлтого цвета (615 мг, 98%).
Следующее соединение, по существу, получали способом, описанным на этапе 88.
3-[5-(3,4,5-трихлортиофе
н-2-ил)-5-трифторметил-
4,5-дигидроизоксазол-З-и
л]-4,5,6.7-тетрагидробенз
f- S Г J
CI K^}
о[с]тиофен-1-карбонилхл
орид
Смесь 3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбонилхлорида (48 мг, 0,1 ммоль) и 4-аминобензамида (27 мг, 0,2 ммоль) в пиридине (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя под вакуумом остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением М-(4-карбамоилфенил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамида в виде твёрдого вещества белого цвета (36 мг, 62,0%). МС (m/z): 582,1 (М+1). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 5 7,84 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,65-7,63 (м, 3Н), 7,49 (с, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 4,09-4,05 (д, J=16 Гц, 1Н), 3,72-3,68 (д, J=16 Гц, 1Н), 3,07 (с, 2Н), 2,94 (с, 2Н), 1,76 (с, 4Н).
Следующее соединение, по существу, получали способом, описанным в примере 90.
(3-карбамоилтиофен
МС (m/z): 628 (М+1);
-2-ил)амид
'Н ЯМР (400 МГц,
3-[5-(3,4,5-трихлортиофе
?' г, ч-.
ДМСО-rJe,) 5 8,08-8,02 (м,
н-2-ил)-5-трифторметил-
1Н), 7,81-7,78 (м, 1Н),
4,5-дигидроизоксазол-З-
4,58-4,43 (т, 2Н), 3,13-2,84
ил]-4,5,6,7-тетрагидробе
(м,4Н), 1,79-1,64 (м, 4Н).
нзо[с]тиофен-1-карбонов
ой кислоты
Этап получения 92. 2-(3-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамидо)уксусная кислота
CI,
Смесь метилового эфира 2-(3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамидо)уксусной кислоты (534 мг, 1,0 ммоль) и LiOH-H2O (168 мг, 4,0 ммоль) в МеОН (20 мл) и воде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления органического растворителя под вакуумом остаток разбавляли ледяной водой (10 мл). Водную смесь подкисляли концентрированной HCl до рН 1 и полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (15 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ:EtOAc в соотношении 1:1) с получением 2-(3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамидо)уксусной кислоты в виде твёрдого вещества бледно-жёлтого цвета (427 мг, 82,0%). МС (m/z): 521 (М+1).
Следующее соединение, по существу, получали способом, описанным на этапе 92.
Смесь 2-(3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[с]тиофен-1-карбоксамидо)уксусной кислоты (230 мг, 0,44 ммоль), HATU (251 мг, 0,66 ммоль) и NEt3 (133 мг, 1,32 ммоль) в ДХМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин с последующим добавлением 2-аминоацетонитрила гидрохлорида (61 мг, 0,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 1,5 ч. Далее реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и подвергали экстракции ДХМ (20 мл х 3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением №(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбокс-амида в виде твёрдого вещества белого цвета (110 мг, 44,7%). МС (m/z): 559,1 (М+1). 1Н ЯМР (ДМСО-с16, 400 МГц) 5 8,64 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 8,22 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 7,81-7,80 (м, 1Н), 7,68 (с, 2Н), 4,35-4,22 (м, 2Н), 4,16-4,15 (м, 2Н), 3,88-3,86 (м, 2Н), 2,94-2,86 (м, 4Н), 1,70-1,69 (м, 4Н).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным в примере 94.
Смесь метилового эфира 4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,44 ммоль) и LiOH-H2O (0,56 г, 13,3 ммоль) в МеОН (30 мл) и воде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а затем остаток разбавляли ледяной водой (20 мл). Водную смесь подкисляли концентрированным раствором HCl до рН 1. Полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (15 мл х 3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали под вакуумом с получением 4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества белого цвета (0,94 г, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,10-8,02 (м, 2Н), 7,61-7,51 (м, 2Н).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным на этапе 201.
Смесь 4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты (0,94 г, 4,44 ммоль), N,O-диметилгидрок-силамина гидрохлорида (0,86 г, 8,87 ммоль), ДЦК (1,1 г, 5,32 ммоль) и ДИЭА (1,43 г, 1,9 мл, 11,08 ммоль) в ДХМ (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя PE:EtOAc
(от 5:1 до 3:1), с получением №метокси^-метил-4-хлорбензо[Ъ]тиофен-2-карбоксамида в виде твёрдого вещества белого цвета (0,85 г, 75,2%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,10-8,02 (м, 2Н), 7,61-7,51 (м, 2Н), 3,84-3,79 (с, 3Н), 3,37-3,35 (с, 3Н).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным на этапе 204.
Раствор CH3MgBr (3 М в ТГФ, 1,7 мл, 4,99 ммоль) добавляли к суспензии 1Ч-метокси-1Ч-метил-4-хлорбензоВДтиофен-2-карбоксамида (0,85 г, 3,33 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при 0°С. Затем смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию останавливали с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl (15 мл) и водную смесь подвергали экстракции EtOAc (10 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ:EtOAc в соотношении 6:1) с получением 1-(4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)этанона в виде твёрдого вещества белого цвета (0,6 г, 86,9%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,10-8,07 (с, 1Н), 7,75 (д, J=5,2, 1H), 7,47-7,36 (м, 2Н), 2,72-2,68 (с, 3Н).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным на этапе 207.
Раствор LiHMDS (1M в ТГФ, 4,3 мл, 4,31 ммоль) добавляли к смеси 1-(4-хлорбензо[Ъ]тиофен-2-ил)этанона (0,6 г, 2,87 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) при -78°С в атмосфере N2. После перемешивания в течение 1,5 ч при -78°С к реакционной смеси добавляли 1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанон (836 мг, 3,44 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение дополнительных 2 ч.
Реакцию останавливали с помощью насыщенного раствора NH4Cl и водную смесь подвергали экстракции EtOAc (10 мл х 3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного 1-(4-хлорбензо[Ъ]тиофен-2-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутан-1-она в виде твёрдого вещества коричневого цвета (1,1 г, 84,6%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,10-8,07 (с, 1Н), 7,75 (д, J=5,2, 1Н), 7,47-7,36 (м, 2Н),
2,72-2,68 (с, 3Н).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным на этапе 211.
Смесь 1-(4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутан-1-она (1,1 г, неочищенный, 2,43 ммоль), SOCl2 (1,16 г, 0,7 мл, 9,43 ммоль) и пиридина (384 мг, 0,4 мл, 4,86 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Указанную смесь разбавляли насыщенным раствором NH4Cl и водную смесь подвергали экстракции ДХМ (10 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного 1-(4-хлорбензо[Ъ]тиофен-2-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-2-ен-1-она в виде твёрдого вещества коричневого цвета (1,05 г, 100%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 8,12-8,10 (с, 1Н), 7,69-7,64 (м, 1Н), 7,47-7,44 (м, 2Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,277,24 (м, 1Н), 6,96-6,92 (с, 1Н).
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным на этапе 220.
221
3-(3,5-дихлорфенил)-4, 4,4-трифтор-1 -тиено[2, 3-с]пиридин-2-илбут-2-ен-1-он
CF3 О
Т \=N CI
MC (m/z): 400 (M-1).
222
3-(3,5-дихлорфенил)-4, 4,4-трифтор-1 -(5-6ром тиено[2,3-Ь]пиридин-2-ил)бут-2-ен-1-он
CF3 О
KJ Ь-~0-в, CI N
MC (m/z): 480 (M-1).
223
3-(3,5-дихлорфенип)-4, 4,4-трифтор-1-тиено[2, 3-Ь]пиридин-2-илбут-2-ен-1-он
CF3 О
KJ s~^~\
T N=^ CI
MC (m/z): 400 (M-1).
224
1-(бензо[Ь]тиофен-2-ил )-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-2-ен-1-он
CF3 О
MC (m/z): 399
225
1-(бензо[с1]тиазол-2-1лл) -3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-2-ен-1-он
CF3 0
MC (m/z): 400
226
3-(3.5-дихлорфенил)-4, 4,4-трифтор-1-(3-мети лбензо[Ь]тиофен-2-ил) 6ут-2-ен-1-он
CF3 О ,
MC (m/z): 413
227
3-(3,5-дихлорфенил)-4, 4,4-трифтор-1-(5-мети лбензо[Ь]тиофен-2-ил) 6ут-2-ен-1-он
CFj 0
MC (m/z): 413
228
1-(5-хлорбензо[Ь]тиоф ен-2-ил)-3-(3,5-дихлор фенил)-4,4,4-трифторб ут-2-ен-1-он
CF3 О
MC (m/z): 433
Пример 229. 3-(4-Хлорбензо|Ъ]тиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-ттзи(^орметил4,5-дигидроизоксазол
Смесь 1-(4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-2-ен-1-она (1,05 г, неочищенный, 2,43 ммоль), NaOH (389 мг, 9,72 ммоль) и NH2OH-HCl (335 мг, 4,8 ммоль) в МеОН (8 мл) и воде (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. После удаления растворителя под вакуумом остаток разбавляли ледяной водой (20 мл). Водную смесь подвергали экстракции EtOAc (15 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 3-(4-хлорбензо[Ъ]тиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазола в виде твёрдого вещества белого цвета (305 мг, 28,1%). МС (m/z): 450 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,74 (д, J=8,0, 1Н), 7,64-7,60 (с, 1Н), 7,57-7,53 (м, 2Н), 7,47-7,43 (м, 1Н), 7,40-7,32.
Следующие соединения, по существу, получали способом, описанным в примере 229.
МС (m/z): 417 (М+1).'Н
2-[5-(3,5-дихлор
ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5
фенил)-5-трифто
CI.
9,17 (с, 1Н), 8,55-8,57 (fl,J =
230
рметил-4,5-диги дроизоксазол-3-ил]таено[2.3-с]пи ридин
5,6, 1Н), 7,68-7,69 (д, J, -5,6, J2 = 1,2, 1Н), 7,51-7,52 (д. J=1,2,2H), 7.49 (С 1Н), 7,45-7,46 (т, J = 3,6, 1Н), 4,17-4,21 (д, J =16,8, 1Н),
3,79-3,83 (д, J = 16,8, 1Н).
231
5-бром-2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметал-4, 5-дигидроизокса зол-3-ил]тиено[2, 3-Ь]пиридин
) FSC
МС (m/z): 497 (М+1). 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 8.65-8,66 (д, J = 1,6, 1Н). 8,18-8,19 (д, J = 2,0, 1Н), 7,51 (с, 2Н), 7,45-7,46 (д, J = 1,6, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 4,13-4,17 (д, J = 16,8, 1Н), 3,75-3,79 (д. J = 16,8, 1Н).
232
2-[5-(3,5-дихлор
фенил)-5-трифто
рметил-4,5-диги
дроизоксазол-3-
ил]тиено[2,3-Ь]пи
ридин
МС (m/z): 417 (М+1).'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,62-8,64 (д, J, = 4,4, J2 = 1,6, 1Н), 8,05-8,07 (д, J, = 8,0, J2 = 1.6.1Н), 7,51-7,52 (д, J= 1,2, 2Н). 7,44-7,45 (T,J= 3,6, 1Н), 7.41 (С 1Н), 7,33-7.36 (м, 1Н), 4,15-4,19 (д, J = 16,8, 1Н), 3,77-3,81 (д, J = 16,8, 1Н).
233
3-(бензо|Ь](tm)офе н-2-ил)-5-(3,5-ди хлорфенил)-5-тр ифторметил-4,5-дигидроизоксазо
МС (m/z): 416 (М+1). 'Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 6 7,84 (д, J=8,0, 1Н), 7,82 (д, J=8,0,1Н), 7,55-7,50 (м, 2Н),
7,48-7,34 (м, 4Н), 4,20 (д, J=16,8, 1Н), 3,80 (д, J=17,6, 1Н),
234
3-(бензо|с1](tm)азо п-2-ил)-5-(3,5-ди хлорфенил)-5-тр ифторметил-4,5-дигидроизоксазо
CI.
ыхо
с( CF=
МС (m/z): 417 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 8,07 (д, J = 7,2, 1Н), 7,93 (д, J=7,2.1H), 7,58-7.47 (м,5Н), 4.37 (д, J= 18,0, 1Н), 4,00 (д, J=18,0, 1Н)
235
5-(3,5-дихлорфе нил)-3-(3-метилб ензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-трифторме тил-4,5-дигидрои зоксазол
CI \
с/ ^
МС (m/z): 430 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) б 7,83-7,78 (м. 2Н), 7,53 (с, 2Н), 7,53-7,43 (м, ЗН), 4,17 (д, J= 16,8, 1Н), 3,79 (д, J = 16,8, 1Н),2,67(с, ЗН).
236
5-(3,5-дихлорфе нил)-3-(5-метилб ензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-трифторме тил-4,5-дигидрои зоксазол
о/ CF'
МС (m/z): 430 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCIs) б 7,71 (д, J = 8,0, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,53 (С,2Н), 7,43 (т, J = 3,2, 1Н), 7,36 (fl,J = 7,0,1H), 7,24 (д, J = 7,0, 1Н), 4,17 (д, J= 16,8, 1Н), 3,78 (д, J = 16,8, 1Н), 2,47 (С, ЗН).
237
3-(5-хлорбензо[Ь
]тиофен-2-ил)-5-(
3,5-дихлорфени
л)-5-трифтормет
ил-4 5-дигидрочз
оксазол
МС (m/z): 450 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCIs) б 7,76-7,75 (м, 2Н), 7,51 (с, 2Н), 7,45-7,44 (м, 1Н), 7,40-7,38 (м, 2Н), 4,18 (д, J = 16,8, 1Н), 3,78 (fl,J= 17,6, 1Н).
Смесь 5-бром-2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-Ъ]пи-ридина (494 мг, 1 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (100 мг) и триэтиламина (1 мл) в безводном ТГФ (10 мл) и метаноле (5 мл) в атмосфере монооксида углерода (50 фунт/кв.дюйм) перемешивали при 70°С в течение 10 ч. После удаления растворителя под вакуумом остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюируя 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением метилового эфира 2-(5-(3,5-дихлорфенил) -5 -трифторметил-4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил)тиено [2,3-b] пиридин-5 -карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества белого цвета (210 мг, 44,18%). МС (m/z): 475 (М+1).
Этап получения 239. 2-[5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-Ь]пиридин-5-карбоновая кислота
Раствор LiOH-Н^О (76 мг, 2 ммоль) в воде (0,5 мл) добавляли к раствору метилового эфира 2-(5-(3,5 -дихлорфенил) -5 -трифторметил-4,5 -дигидроизоксазол-3 -ил)тиено [2,3-b] пиридин-5 -карбоновой кислоты (237 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (3 мл). Указанную смесь перемешивали при температуре в течение 12 ч. После добавления 10 мл воды указанную смесь подкисляли концентрированной HCl до рН 6-7. Полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом (3x10 мл). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества бледно-жёлтого цвета (170 мг, 73,9%), которое применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. МС (m/z): 461 (М+1).
Пример 240. 2-(5-(3,5-Дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дшидроизоксазол-3-ил)^-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)тиено[2,3-Ь]пиридин-5-карбоксамид
Смесь 2-шино^-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида (156 мг, 1 ммоль), 2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (160 мг, 0,24 ммоль), HATU (150 мг, 0,39 ммоль) и DIPEA (0,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. После удаления растворителя указанную смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 2-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино^тил^иенор^-^пиридин^-карбоксамида в виде твёрдого вещества белого цвета (50 мг, 34,78%). МС (m/z): 599 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 9,02 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,52 (с, 2Н), 7,447,41 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,27 (д, J = 5,2, 2Н), 4,17 (д, J = 16,8, 1Н), 4,04-3,95 (м, 2Н), 3,80 (д, J=16,08, 1Н).
Следующее соединение, по существу, получали способом, описанным в примере 240.
Смесь 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,14 ммоль), ^^диизопропилэтиламина (827 мг, 6,41 ммоль), 2-шино^-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида гидрохлорида (658 мг, 2,56 ммоль) и HATU (1,2 г, 3,2 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (50 мл) и промывали водой (10 мл x 3) и рассолом. Затем органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамида в виде твёрдого вещества белого цвета (1,1 г, 84,6%). МС (m/z): 606,0 (М+1).
Пример 243. (S)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид
1 г 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамида разделяли посредством СФХ с получением (S)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамида (400 мг, выход 80%, э.и. 100%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,56 (д, J=6,0, 2Н), 6,92 (т, J=6,4, 1Н), 6,76 (т, J=4,8, 1Н), 4,21 (д, J=4,8, 2Н), 3,98 (м, 3Н), 3,61 (д, J=16,8, 1Н), 2,97 (т, J=7,6, 2Н), 2,89 (т, J=7,6, 2Н), 2,55 (м, 2Н). МС (m/z): 606,0
(М+1).
Условия анализа посредством СФХ: колонка Chiralcel AD-H 250x4,6 мм I.D., 5 мкм. Подвижная фаза: этанол в СО2 от 5 до 40% в течение 3 мин. Скорость потока: 2,35 мл/мин. Длина волны: 220 нм. S-изомер элюировали в течение 1,4 мин. Условия разделения посредством СФХ: прибор Thar SFC 80; колонка AD 250 мм x 20мм, 20 мкм; подвижная фаза А: сверхкритический СО2, В: МеОН (0,05% NH3xH2O), A:B = 45:55 при 80 мл/мин; температура колонки: 38°С; давление в насадке: 100 бар; температура в насадке: 60°С; температура испарителя: 20°С; регулировочная температура (Trimmer Temp.): 25°C; длина волны: 220 нм.
Схема G(1)
Получение 1-хлор-1-оксопропан-2-илацетата (3)
АсОН,
Пример 244. [(2,2-Дифторэтилкарбамоил)метил]амид 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифтор-метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
А) Синтез 2-ацетоксипропионовой кислоты
ОАс
Смесь 2-гидроксипропионовой кислоты (480 мл, 85% раствор в воде) и серной кислоты (2 мл) в уксусной кислоте (2500 мл) и толуоле (300 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После удаления растворителя под вакуумом остаток очищали посредством перегонки с получением 2-ацетоксипропионовой кислоты (550 г, 92%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 9,27 (ушир. с, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 2,13 (с, 3Н), 1,53 (д, J=7,2, 3Н).
Смесь 2-ацетоксипропионовой кислоты (550 г, 4,16 моль) в оксалилхлориде (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления оксалилхлорида под вакуумом получали примерно 700 г неочищенного продукта (количественный выход неочищенного вещества), который применяли непосредственно на следующем этапе. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 5,16 (м, 1Н), 2,13 (с, 3Н), 1,58 (д, J=7,2, 3Н).
С) Синтез 1 -никлопентенилпирролидина
Смесь циклопентанона (600 г, 7,14 моль), пирролидина (550 г, 4,68 моль) и толуол-4-сульфокислоты (5,0 г) в толуоле (3 л) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После удаления растворителя под вакуумом остаток осторожно очищали посредством перегонки с получением 1-циклопент-1-енилпирролидина в виде бесцветного масла (898 г, 6,55 моль, 91,8%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 4,04 (м, 1Н), 3,06 (м, 4Н), 2,39 (м, 4Н), 1,85 (м, 6Н).
D) Синтез 1 -оксо-1 -(2-(пирролидин-1 -ил)циклопент-1 -енил)пропан-2-илацетата
Раствор 1-хлор-1-оксопропан-2-илацетата (600 г, 3,98 моль) в толуоле (1200 мл) по каплям добавляли к раствору 1-циклопент-1-енилпирролидина (546,7 г, 3,98 моль) и триэтиламина (483,9 г, 4,78 моль) в толуоле (2400 мл). Указанную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Указанную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением неочищенного 1-оксо-1-(2-(пирролидин-1-ил)циклопент-1-енил)пропан-2-илацетата (952 г), который применяли на следующем этапе без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 5,27 (м, 1Н), 3,56 (м, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 2,83 (м, 1Н), 2,58 (м, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,93 (м, 2Н), 1,82 (м, 4Н), 1,36 (д, J=7,2, 3Н).
Е) Синтез 1-оксо-1-(2-оксоциклопентил)пропан-2-илацетата
Смесь 1-оксо-1-(2-(пирролидин-1-ил)циклопент-1-енил)пропан-2-илацетата (952,0 г), уксусной кислоты (1500 мл) и воды (1500 мл) в тетрагидрофуране (3000 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Указанную смесь разбавляли водой (1200 мл) и дихлорметаном (1200 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюируя этилацетатом в петролейном эфире в концентрации от 3 до 10%) с получением 1-оксо-1-(2-оксоциклопентил)пропан-2-илацетата в виде масла (573,4 г, 2,89 моль, 72,6% после 2 этапов).
F) Синтез 1-хлор-1-(2-оксоциклопентилиден)пропан-2-илацетата
Смесь 1-оксо-1-(2-оксоциклопентил)пропан-2-илацетата (8,0 г, 0,04 моль) и трибутилфосфана (13,9 г, 0,069 моль) в CCl4 (100 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. После удаления растворителя остаток очищали с применением колонки, заполненной силикагелем (элюируя этилацетатом в петролейном эфире в концентрации от 1 до 2,5%), с получением смеси 1-хлор-1-(2-оксоциклопентилиден)пропан-2-илацетата и 1-(2-хлорциклопент-1-енил)-1-оксопропан-2-илацетата (5,47 г, в соотношении 6:1 согласно Н ЯМР) в виде масла жёлтого цвета.
G) Синтез метилового эфира 3-(1-гидроксиэтил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
Гидрид натрия (60% раствор в минеральном масле, 2,12 г, 0,053 моль) добавляли к раствору метилового эфира меркаптоуксусной кислоты (2,8 г, 0,026 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) при температуре от -10 до 0°С и перемешивали указанную смесь при температуре от -10 до 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли смесь 1-хлор-1-(2-оксоциклопентилиден)пропан-2-илацетата и 1-(2-хлорциклопент-1-енил)-1-оксопропан-2-илацетата (5,47 г, 0,025 моль, соотношение 6:1) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение ночи реакционную смесь разбавляли водой и подвергали экстакции этилацетатом. Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток и K2CO3 (6,9 г, 0,05 моль) в МеОН (20 мл) нагревали до 50°С и выдерживали при указанной температуре в течение ночи. Затем растворитель удаляли. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюируя этилацетатом в петролейном эфире в концентрации от 2,5 до 10%) с получением метилового эфира 3-(1-гидроксиэтил)-5,6-дигидро-4И-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (3,2 г, 14,1 ммоль, 35,6% после 2 этапов) в виде масла жёлтого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 5,03 (м, 1Н), 3,83 (м, 3Н), 2,88 (м, 2Н), 2,66 (м, 2Н), 2,38 (м, 2Н), 2,12 (с, 1Н), 1,54 (д, J=7,2, 3Н).
Н) Синтез метилового эфира 3-ацетил-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
Смесь метилового эфира 3-(1-гидроксиэтил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (3,2 г, 0,0141 моль) и диоксида марганца (10,8 г, 0,124 моль) в дихлорметане кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Горячий раствор, представлявший собой реакционную смесь, фильтровали и концентрировали фильтрат под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (элюируя этилацетатом в петролейном эфире в концентрации от 2 до 10%) с получением метилового эфира 3-ацетил-5,6-дигидро-4И-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества белого цвета (3,0 г, 13,39 ммоль, 94,5%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 3,88 (с, 3Н), 2,96 (м, 4Н),
2,50 (с, 3Н), 2,45 (м, 2Н).
I) Синтез метилового эфира 3-[3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутирил]-5,6-дигидро-4Н-никло пента[с]тиофен-1 -карбоновой кислоты
Раствор LiHMDS (1M в ТГФ, 75 мл, 75 ммоль) добавляли к суспензии метилового эфира 3-ацетил-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (14,0 г, 62,5 ммоль) в сухом ТГФ (200 мл) при -78°С в атмосфере N2. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч к указанной реакционной смеси добавляли 1-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон (17,9 г, 68,7 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) и перемешивали полученную смесь при той же температуре в течение дополнительных 2 ч. Реакцию останавливали с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl. Водную смесь подвергали экстракции EtOAc (100 мл х3). Объединённые органические слои промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕЮАс в соотношении 15:1) с получением метилового эфира 3-[3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутирил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с] тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества оранжевого цвета (27 г, 89,3%). МС (m/z): 486 (М+1).
Смесь метилового эфира 3-[3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидроксибутирил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с] тиофен-1-карбоновой кислоты (26 г, 53,7 ммоль), SOCl2 (12,7 г, 7,8 мл, 0,107
J) Синтез метилового эфира 3-[3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-2-еноил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
ммоль) и пиридина (42,3 г, 0,537 ммоль) в безводном ДХМ (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Указанную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕЮАс в соотношении 12:1) с получением метилового эфира 3-[3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-2-еноил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества бледно-жёлтого цвета (25 г, 100%). МС (m/z): 467 (М+1).
K) Синтез метилового эфира 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
Смесь метилового эфира 3-[3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-2-еноил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (25 г, 53,6 ммоль), NaOH (8,6 г, 0,214 моль) и NH2OH-HCl (7,4 г, 0,107 ммоль) в воде (100 мл) и ТГФ (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя под вакуумом раствор разбавляли водой и подвергали экстракции EtOAc (200 мл х 3). Объединённый органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с применением вакуума с получением метилового эфира 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбо-новой кислоты в виде твёрдого вещества белого цвета (26 г), который применяли непосредственно на следующем этапе без очистки. МС (m/z): 483(M+1).
L) Синтез 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
Смесь метилового эфира 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидр о-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (26 г, 54,1 ммоль) и LiOH-H2O (4,54 г, 0,108 ммоль) в воде (200 мл) и ТГФ (400 мл) перемешивали при 50°С в течение 0,5 ч. После удаления органического растворителя под вакуумом остаток разбавляли ледяной водой (100 мл). Водную смесь подкисляли концентрированной HCl до рН 1 и полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (200 мл х3). Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (ЕЮАс:МеОН в соотношении 6:1) с получением 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты в виде твёрдого вещества белого цвета (23 г, 91,7% после 2
этапов). МС (m/z): 468 (М+1).
М) Синтез трет-бутилового эфира 2,2-дифторэтилкарбамоилметилкарбаминовой кислоты;
К раствору соединения трет-бутоксикарбониламиноуксусной кислоты (19,6 г, 0,1 моль) в дихлор-метане (200 мл) добавляли ^^диизоггоопилэтиламин (13,2 г, 0,1 моль), 2,2-дифторэтиламин (10 г, 0,1 моль) и HATU (23 г, 0,17 моль), после указанного добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После осуществления детектирования посредством ТСХ и ЖХ/МС реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, затем раствор промывали водой и рассолом, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали и остаток сушили в вакууме с получением 30 г неочищенного продукта, который применяли непосредственно на следующем этапе.
О) Синтез 2-амино-^(2,2-дифторэтил)ацетамида гидрохлорида;
К раствору соединения, представлявшего собой трет-бутиловый эфир 2,2-дифтор-этилкарбамоилметилкарбаминовой кислоты (30 г неочищенного продукта, 0,13 моль), в этиловом эфире уксусной кислоты (100 мл) по каплям добавляли 4 М HCl (100 мл, 4 моль/л в этиловом эфире уксусной кислоты) на ледяной бане. После указанного добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Осадок собирали и сушили в вакууме с получением желаемого продукта (20 г, 93% после двух этапов) в виде твёрдого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 5 8,91 (т, J=6,0, 1Н), 8,25 (ушир. с, 3Н), 6,21-5,91 (м, 1Н), 3,64-3,53 (м, 4Н).
К раствору соединения, представлявшего собой 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4И-циклопента[с]тиофен-1-карбоновую кислоту (3 г, 6,4 ммоль), в ацетонитриле (30 мл) добавляли ^^диизопропилэтиламин (2,5 г, 19 ммоль), 2-амино-№(2,2-дифторэтил)ацетамида гидрохлорид (1,34 г, 7,7 ммоль) и HATU (3,7 г, 9,6 ммоль), после указанного добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После осуществления детектирования посредством ТСХ и ЖХ/МС реакционную смесь концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением желаемого продукта (3 г, 88%). МС (m/z): 588,1 (М+1).
Схема Н
Разделение продукта, полученного в примере 244, посредством СФХ с получением
S-формы указанного продукта
3 г [(2,2-дифторэтилкарбамоил)метил]амида 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты разделяли посредством СФХ с получением желаемого продукта (1,4 г, 93%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7,56 (д, J=6,0, 2Н), 6,64 (ушир. с, 1Н), 6,40 (ушир. с, 1Н), 6,03-5,73 (м, 1Н), 4,15 (д, J=5,2, 2Н), 4,01 (д, J=17,2, 1Н), 3,74-3,65 (м, 1Н), 3,62 (д, J=17,2, 1Н), 2,97 (т, J=7,6, 2Н), 2,89 (т, J=7,6, 2Н), 2,56 (м, 2Н).
Условия СФХ были следующими:
прибор: Thar 350;
колонка: AD 250 мм х 50 мм, 10 мкм;
подвижная фаза: А: сверхкритический СО2, В: EtOH, А:В составляло 60:40 при 240 мл/мин;
температура колонки: 38°С;
давление в насадке: 100 бар;
температура в насадке: 60°С;
температура испарителя: 20°С;
регулировочная температура: 25°С;
длина волны: 220 нм.
Пример 246. [(2-Фторэтилкарбамоил)метил]амид.
3-[5-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбоновой кислоты
К раствору соединения, представлявшего собой 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновую кислоту (10,0 г, 21,4 ммоль), в дихлорметане (100 мл) добавляли триэтиламин (6,49 г, 64,2 ммоль), гидрохлорид метилового эфира глицина (3,2 г, 25,7 ммоль) и HATU (12,2 г, 32,1 ммоль), после указанного добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После осуществления детектирования посредством ТСХ и ЖХ/МС реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, затем раствор промывали водой и рассолом, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали и остаток сушили в вакууме с получением 11 г неочищенного продукта, который применяли непосредственно на следующем этапе.
В) Синтез ({3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-никло пента[с]тиофен-1 -карбонил}амино)уксусной кислоты
Смесь метилового эфира ({3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбонил}амино)уксусной кислоты (11 г, 18,6 ммоль) и LiOH-H2O (1,56 г, 37,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) и воде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После осуществления проверки посредством ТСХ растворитель удаляли под вакуумом, а остаток разбавляли водой (50 мл). Водную смесь подкисляли 2 М HCl до рН 3 и полученную смесь подвергали экстракции EtOAc (100мл х3), объединённый органический слой промывали рассолом, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом, остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕЮАс в соотношении 1:1) с получением ({3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбонил}амино) уксусной кислоты в виде твёрдого вещества белого цвета (10,2 г, 90,7% после двух этапов). МС (m/z):
525 (М+1).
С) Синтез [(2-фторэтилкарбамоил)метил]амида 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
К раствору соединения, представлявшего собой ({3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-диги дро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбонил}амино)уксусную кислоту (100 мг, 0,19 ммоль), в ацетонитриле (5 мл) добавляли ^^диизопропилэтиламин (49,3 мг, 0,38 ммоль), 2-фторэтиламин (14,4 мг, 0,23 ммоль) и HATU (108,8 мг, 0,29 ммоль), после завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После осуществления детектирования посредством ТСХ и ЖХ/МС реакционную смесь концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением желаемого продукта (100 мг, 92%). МС (m/z): 570,1 (М+1).
Пример 247. [(2-Фторэтилкарбамоил)метил]амид (S)-3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифтор-метил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты
100 мг [(2-фторэтилкарбамоил)метил]амида 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты разделяли посредством СФХ с получением желаемого продукта (40 мг, 80%).
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 5 7,49 (д, J=6,0, 2Н), 6,64 (ушир. с, 1Н), 6,34 (ушир. с, 1Н), 4,52 (т, J=4,8, 1Н), 4,40 (т, J=4,8, 1Н), 4,06 (д, J=4,4, 2Н), 3,94 (д, J=17,2, 1Н), 3,63-3,52 (м, 3Н), 2,90 (т, J=7,6, 2Н), 2,81 (т, J=7,6, 2Н), 2,47 (м, 2Н).
Условия СФХ были следующими:
прибор: Thar СФХ 80;
колонка: AD 250 мм х 20 мм, 20 мкм;
подвижная фаза: А: сверхкритический СО2, В: EtOH (0,05% ДЭА), А:В составляло 45:55 при 80 мл/мин;
температура колонки: 38°С; давление в насадке: 100 бар; температура в насадке: 60°С; температура испарителя: 20°С; регулировочная температура: 25°С; длина волны: 220 нм.
Смесь 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты (0,8 г, 1,7 ммоль), ^^диизопропилэтиламина (663 мг, 5,1 ммоль), 2-амино-^(проп-2-ин-1-ил)ацетамида гидрохлорида (305 мг, 2,0 ммоль) и HATU (974 г, 2,6 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (40 мл) и промывали водой (10 мл х 3) и рассолом. Затем органический слой сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной
850 мг 3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопен та[с]тиофен-1-карбоксамида разделяли посредством СФХ с получением (S)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамида (400 мг, 94% выход, 99,7% э.и.).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) 5 7,58 (д, J=6,0, 2Н), 6,76 (т, J=4,8, 1Н), 6,46 (т, J=4,8, 1Н), 4,14 (м, 4Н), 4,03 (д, J=17,2, 1Н), 3,64 (д, J=17,2, 1Н), 2,99 (т, J=7,6, 2Н), 2,90 (т, J=7,6, 2Н), 2,56 (м, 2Н), 2,29 (т, J=2,8,
1Н). МС (m/z): 584,1 (M+Na).
Условия СФХ-анализа:
колонка Chiralcel AS-H 150x4,6 мм I.D., 5 мкм;
подвижная фаза: EtOH в СО2 от 5 до 40% в течение 8 мин;
скорость потока: 3 мл/мин;
длина волны: 220 нм;
S-изомер элюировали в течение 4,00 мин.
Прибор: Thar SFC 200;
колонка: AS 250 мм х 50 мм, 10 мкм;
подвижная фаза: А: сверхкритический СО2, В: EtOH, А:В составляло 45:55 при 200 мл/мин;
температура колонки: 38°С;
давление в насадке: 100 бар;
температура в насадке: 60°С;
температура испарителя: 20°С;
регулировочная температура: 25°С;
длина волны: 220 нм.
Гельминтный анализ in vitro
Для измерения антигельминтной активности может быть оценено действие соединений против одной или более стадий жизненного цикла гельминта. Для определения минимальной эффективной концентрации может быть оценено действие соединений в разовой концентрации с последующим серийным разведением. Как правило, червей подвергают воздействию соединениями в жидком растворе в течение заданного периода времени. Активность оценивают по одному или более параметрам, которые могут включать влияние на подвижность червей (например, отношение количества движущихся червей к количеству неподвижных) или их жизнеспособность (например, отношение количества живых червей к количеству неживых).
Активность против нематод in vivo
Для измерения антигельминтной активности in vivo может быть оценено действие соединений против инвазии животного гельминтами одной или более стадий жизненного цикла. Для определения минимальной эффективной разовой дозы может быть оценено действие однократной дозы соединений, введенной в расчёте на миллиграмм на килограмм массы тела, с последующим титрованием дозы. Моделям для изучения антигельминтного воздействия лекарственного средства, представлявшим собой грызунов, например взрослых монгольских песчанок (Meriones unguiculates), заражённым одним или более видами нематод отряда Strongylida (например, Haemonchus contortus и/или Trichostrongylus colubhformis), давали дозу соединений, принудительно введённую перорально. Песчанок умерщвляли и вскрывали, измеряли наполненность желудочно-кишечного тракта червями и сравнивали с желудочно-кишечным трактом заражённых песчанок контрольной группы, не подвергнутых лечению, для определения степени антигель-минтной активности. Аналогичное испытание может быть проведено на более высокоразвитых видах животных (например, собаках, кошках, овцах, крупном рогатом скоте), при этом для измерения степени и продолжительности антигельминтной активности наполненность нематодами животных, подвергаемых лечению, сравнивают с наполненностью заражённых животных, не подвергаемых лечению.
Микроанализ погружения личинок in vitro (МПЛ)
Микроанализ погружения личинок может быть проведён, как описано в J. Med. Entomol. 41: 10341042 (2004) White с соавт. Вкратце, образцы для экспериментального исследования готовили в диметил-сульфоксиде (ДМСО) с получением стокового раствора с концентрацией 10 ммоль/л. Применяя 96- 37
луночные титрационные микропланшеты, аликвоту 10 мМ образца последовательно разбавляли раствором на водной основе, содержавшим 1% этанола и 0,2% Triton Х-100, с получением желаемой концентрации (обычно 0,3 мМ или более низкой) образца для экспериментального исследования в объёме 0,1 мл (минимум 3 одинаковых образца на соединение или концентрацию). Примерно 30-50 личинок клеща "одинокая звезда" (Amblyomma amehcanum) погружали в каждую лунку, содержавшую образцы для экспериментального исследования. После 30-минутного периода погружения личинок в 0,05 мл жидкости удаляли с помощью наконечника пипетки с широким отверстием, помещали в серийный бумажный пакетик для хранения ткани, взятой при биопсии, который герметично закрывали сверху с помощью пластикового зажима для диализа, переворачивали и позволяли сушиться на воздухе в течение 60 мин. Затем пакетики, содержавшие личинок, выдерживали при примерно 27°С и > 90% относительной влажности воздуха. Через 24 ч пакетики открывали, подсчитывали количество живых и мёртвых личинок и вычисляли процент смертности личинок по следующей формуле:
% эффективности лекарственного средства = (количество мёртвых личинок)/ (общее количество личинок) х 100.
Соединения из следующих примеров при испытании в ходе указанного анализа их 300-микромолярных растворов продемонстрировали эффективность, уровень которой составлял > 80%: 32, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87b, 94, 95, 96, 230, 231, 232, 233, 236, 237, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247 и 249.
Испытание акарицидов на грызунах (ИАГ) in vivo
Оценка образцов для экспериментального исследования может быть проведена с применением модифицированной версии анализа, как описано в J. Med. Entomol. 43(3): 526-532 (2006) Gutierrez с соавт. Указанный анализ может быть модифицирован посредством применения различных видов клещей отряда Ixodida (в указанном источнике описаны клещи Amblyomma americanum), таких как клещи Dermacen-tor variabilis. Кроме того, в указанном источнике описано наружное применение, однако может быть применено и пероральное введение. Вкратце, образцы для экспериментального исследования готовили в растворе полиэтиленгликоля-300, пропиленгликоля и воды в желаемой концентрации, обычно составлявшей 1-25 мг/мл в зависимости от растворимости и желаемой разовой дозы. Изолированные устройства для клещей (состоящие из детской соски, оснащённые винтовой крышкой с отверстиями и уплотнённые резиновой прокладкой) закрепляли на спинах взрослых крыс Sprague-Dawley. После закрепления изолированных устройств примерно 10 американских собачьих клещей (Dermacentor vahabilis) в стадии нимфы в голодном состоянии помещали внутрь каждого изолированного устройства. Примерно через 24 ч после инвазии исследуемые образцы составов принудительно вводили крысам перорально. Крысы отрицательной контрольной группы получали только полиэтиленгликоль-300, пропиленгликоль и воду.
В зависимости от наличия соединения в качестве животных лечебной группы использовали минимум трёх (3) и максимум пятерых (5) крыс. Через 48 ч после проведения лечения изолированные устройства удаляли и подсчитывали количество живых и мёртвых клещей. Количество живых клещей преобразовывали с применением преобразования в натуральный логарифм после прибавления единицы (Ln количество + 1); добавление единицы к каждому количеству служит для корректировки нулевых количеств. Среднее геометрическое (СГ) количеств клещей для крыс всей группы получали посредством обратного преобразования группового среднего преобразованных количеств и вычитания единицы. Не подвергнутую лечению контрольную группу использовали для сравнения с группами, принимавшими образцы для экспериментального исследования, для вычисления процента эффективности лекарственных средств (% уменьшения количества живых клещей). Эффективность лекарственных средств рассчитывали путём сравнения среднего геометрического (СГ) числа живых клещей, обнаруженных на крысах, подвергнутых лечению, с СГ числа живых клещей, подсчитанных на крысах отрицательной контрольной группы, с применением следующей формулы:
[СГ живых клещей крыс СГ живых клещей крысЛ % эффективности = [контрольной группы " подвергнутых лечению |х 100
СГ живых клещей крыс контрольной группы
Соединения из следующих примеров при испытании в ходе указанного анализа в дозах не более 25 мг/кг продемонстрировали > 50% эффективность: 32, 36, 38, 39, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 61, 87b, 95, 96, 234, 235, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247 и 249.
Активность соединений в вышеуказанных анализах показывает, что соединения согласно настоящему изобретению подходят для борьбы экто- или эндопаразитарными инвазиями.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы I или его соль
где А представляет собой
n составляет 0 или 1;
R1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена;
R2, в каждом случае независимо, представляет собой водород, C1-C5 алкил, С3-С6 циклоалкил или Ci-C5 галогеналкил;
оз Л - -|-CCH2)P-R4
R представляет собой
р, в каждом случае независимо, составляет 0 или 1;
R4 представляет собой C1-C5 алкил, C1-C5 галогеналкил, C1-C5 цианоалкил, C1-C5 алкилтио, С3-С6 циклоалкил, необязательно замещённый гидрокси, галогеном или C1-C5 алкилом; С3-С5 циклогетероал-кил, необязательно замещённый С1-С5 алкилом, С3-Сб циклоалкилом или С1-С5 галогеналкилом; фенил,
тиенил, пиридинил или ° . причём один из атомов углерода в указанных циклоалкилах, неза-
висимо, или в циклогетероалкиле может образовывать карбонильную группу, и указанный фенил, тиенил или пиридинил необязательно замещён галогеном или карбамоильной группой;
-|-N-R6
представляет собой гидрокси, -0-(Ci-C5 алкил) или R2 ; R6 представляет собой водород, C1-C5 алкил, C1-C5 галогеналкил, C1-C5 цианоалкил, C1-C5 алкилтио или С2-С5 алкинил;
или R2 и R3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
с ^ / * w О ;
Y1, Y2 и Y3 представляют собой атом углерода или азота, причём не более чем один из Y1, Y2 и Y3 представляет собой атом азота, и в случае, если Y1, Y2 или Y3 представляет собой атом углерода, любой из них может быть замещён C1-C5 алкилом;
R7 представляет собой водород, галоген, Q-C5 алкил или
О ;
представляет собой гидрокси, -0-(Ci-C5 алкил) или
,-R9
,М^(СН2)р
представляет собой C1-C5 алкил,
или
R10 представляет собой водород, C1-C5 алкил, C1-C5 галогеналкил, C1-C5 цианоалкил, C1-C5 алкилтио
4. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
N,N-диметил-2-(4-{3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбонил}пиперазин-1 -ил)ацетамид;
метиловый эфир ({3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбонил}амино)уксусной кислоты;
метиловый эфир ({3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбонил}амино)уксусной кислоты;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифтор-этиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
(1,1-диоксотиетан-3-ил)амид 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(3-оксоциклогексил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
(1,1-диоксогексагидро-116-тиопиран-4-ил)амид 3-[5-(3,5-дихпорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигид
роизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
[2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил]амид 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизокса-зол-3 -ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-инил-амино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигид-роизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизо-ксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизо-ксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирро-лидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигид-роизоксазол-3 -ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбоксамид;
N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизо-ксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизо-ксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирро-лидин-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифтор-этиламино)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-(этиламино)-2-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-(метилтио)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(3,3,3-трифторпропил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(3-гидроксициклогексил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(тиетан-3-ил)-4,5,6,7
тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(1-циклопропил-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-3-(5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигид-роизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
(1,1-диоксогексагидротиопиран-4-ил)амид 3-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
N-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(1-циклопропил-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигид-роизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
(1,1-диоксотиетан-3-ил)амид 3-[5-(3,5-дихпор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизокса-зол-3 -ил] -4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1 -карбоновой кислоты;
(1,1 -диоксогексагидротиопиран-4-ил)амид 3-[5-(3,5 -дихлор-4 -фторфенил)-5 -трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(4-оксоциклогек-сил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(1-циклопропил-2-оксопирролидин-3-ил)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(4-оксоциклогексил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-1-(2,2,2-трифтор-этил)пирролидин-3-ил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-((R)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
3-((S)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(4-карбамоилфенил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
(3-карбамоилтиофен-2-ил)амид 3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизо-ксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
2- (3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоксамидо)уксусную кислоту;
({3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[с]тиофен-1-карбонил}амино)уксусную кислоту;
N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизокса-зол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
3- (5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-инил-амино)этил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
N-(2-(цианометиламино)-2-оксоэтил)-3-(5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигид-роизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоксамид;
(S)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифторэтиламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид;
[(2,2-дифторэтилкарбамоил)метил]амид 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигид-роизоксазол-3 -ил] -5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбоновой кислоты;
[(2-фторэтилкарбамоил)метил]амид 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидро-изоксазол-3 -ил] -5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбоновой кислоты;
[(2-фторэтилкарбамоил)метил]амид (S)-3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигид-роизоксазол-3 -ил] -5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1 -карбоновой кислоты;
3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид или
(S)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид.
5. Соединение по п.1 или 2 или его соль, отличающееся тем, что R7 представляет собой
6. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой
3-(4-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол;
2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-с]пиридин;
5-бром-2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-Ь]пиридин;
2- [5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-Ь]пиридин;
3- (бензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; 3-(бензо[d]тиазол-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; 5-(3,5-дихлорфенил)-3-(3-метилбензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; 5-(3,5-дихлорфенил)-3-(5-метилбензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; 3-(5-хлорбензо[Ь]тиофен-2-ил)-5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол; метиловый эфир 2-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)тиено[2,3-
Ь]пиридин-5-карбоновой кислоты;
2-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]тиено[2,3-Ь]пиридин-5-карбо-новую кислоту;
2-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(2,2,2-трифтор-этиламино)этил)тиено[2,3-Ь]пиридин-5-карбоксамид или
2-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-((R)-2-оксопирролидин-3-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-5-карбоксамид.
7. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой
[(2,2-дифторэтилкарбамоил)метил]амид ^)-3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты.
8. Соединение по п.1 или его соль, представляющее собой
(S)-3-(5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-N-(2-оксо-2-(проп-2-иниламино)этил)-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоксамид.
9. Состав для контролирования внутренней или наружной паразитарной инвазии у животного, содержащий соединение или соль по любому из пп.1-8 и один или более приемлемых носителей.
10. Способ контролирования внутренней или наружной паразитарной инвазии у животного, нуждающегося в этом, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения по любому из пп.1-8.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанное домашнее животное представляет собой собаку или кошку, а указанный паразит представляет собой иксодового клеща.
12. Соединение формулы II или его соль
CF3 Т о
II,
где n составляет 0 или 1;
R1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена; и
R11 представляет собой гидрокси, -О-(С1-С4 алкил) или атом галогена. 13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что представляет собой
метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетра
гидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 3-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
метиловый эфир 3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента[с]тиофен-1-карбоновой кислоты;
3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновую кислоту;
3-[5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента [с]тиофен-1-карбоновую кислоту;
3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[с]тиофен-1-карбоновую кислоту;
3-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбоновую кислоту;
3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-бензо[с]тиофен-1-карбоновую кислоту;
3-[5-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-цикло-пента[с]тиофен-1-карбоновую кислоту;
3-[5-(3,4,5-трихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-5,6-дигидро-4Н-циклопента [с]тиофен-1-карбоновую кислоту;
3-(5-(3,5-дихлорфенил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидробензо [с]тиофен-1-карбонилхлорид или
3-[5-(3,4,5-трихлортиофен-2-ил)-5-трифторметил-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]-4,5,6,7-тетрагидро-бензо [с]тиофен-1 -карбонилхлорид.
14. Способ получения соединения формулы I
n составляет 0 или 1;
R1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена;
R2, в каждом случае независимо, представляет собой водород, C1-C5 алкил, С3-С6 циклоалкил или Ci-C5 галогеналкил;
R3 представляет собой ~|"(CH2)p_R4
р, в каждом случае независимо, составляет 0 или 1;
R4 представляет собой C1-C5 алкил, C1-C5 галогеналкил, C1-C5 цианоалкил, C1-C5 алкилтио, С3-С6 циклоалкил, необязательно замещённый гидрокси, галогеном или C1-C5 алкилом; С3-С5 циклогетероал-кил, необязательно замещённый Q-C5 алкилом, С3-С6 циклоалкилом или Ci-C5 галогеналкилом; фенил,
тиенил, пиридинил или о , причём один из атомов углерода в указанных циклоалкилах, неза-
висимо, или в циклогетероалкиле может образовывать карбонильную группу, и указанный фенил, тиенил
или пиридинил необязательно замещён галогеном или карбамоильной группой;
-|-N-R6
R5 представляет собой гидрокси, -0-(Ci-C5 алкил) или r2 :
R6 представляет собой водород, C1-C5 алкил, C1-C5 галогеналкил, C1-C5 цианоалкил, C1-C5 алкилтио или С2-С5 алкинил;
или R2 и R3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют
Y1, Y2 и Y3 представляют собой атом углерода или азота, причём не более чем один из Y1, Y2 и Y3 представляет собой атом азота, и в случае, если Y1, Y2 или Y3 представляет собой атом углерода, любой из них может быть замещён C1-C5 алкилом;
R7 представляет собой водород, галоген, Ci-C5 алкил или
представляет собой гидрокси, -0-(Ci-C5 алкил) или представляет собой Ci-C5 алкил,
^ 1 ' ИЛИ О ; И
R10 представляет собой водород, C1-C5 алкил, C1-C5 галогеналкил, C1-C5 цианоалкил, C1-C5 алкилтио или С2-С5 алкинилил, и его соли,
включающий взаимодействие соединения формулы II
CF3 J О
II,
где n составляет 0 или 1;
R1 представляет собой тиенил или фенил, причём указанные тиенил или фенил замещены 2 или 3 одинаковыми или различными атомами галогена; и
R11 представляет собой гидрокси, -О-(С1-С4 алкил) или атом галогена, или его соли с соединением формулы
R2 R3-NH
где R2 и R3 указаны выше.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023711
023711
- 1 -
- 1 -
023711
023711
- 1 -
- 1 -
023711
023711
- 1 -
- 1 -
023711
023711
- 1 -
- 1 -
023711
023711
- 1 -
- 1 -
023711
023711
- 1 -
- 1 -
023711
023711
- 4 -
- 3 -
023711
023711
- 12 -
- 12 -
023711
023711
- 20 -
- 20 -
023711
023711
- 27 -
- 27 -
023711
023711
- 28 -
- 28 -
023711
023711
023711
023711
- 34 -
- 34 -
023711
023711
- 36 -
023711
023711
- 39 -
- 39 -
023711
023711
- 39 -
- 39 -
023711
023711
- 39 -
- 39 -
023711
023711
- 39 -
- 39 -