EA 023694B1 20160729

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000023694b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Соединение формулы (I) в которой А означает -C(R ^6A R ^6B )-* или -C(R ^6A R ^6B )-C(R ^7A R ^7B )-*, причем * означает место присоединения к R ³ , R ^6A означает водород или трифторметил, R ^6B означает водород, R ^7A означает водород, R ^7B означает водород, Q означает N, R ¹ означает (С ₂ -С ₄ )-алкил, (С ₂ -С ₄ )-алкенил или циклопропил, причем (С ₂ -С ₄ )-алкил и (С ₂ -С ₄ )-алкенил могут быть замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил, R ² означает фенил, причем фенил может быть замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор, R ³ означает трифторметил, гидрокси-, аминогруппу, -NR ⁸ -C(=O)-R ⁹ , -NR ¹⁰ -SO ₂ -R ¹¹ , -SO ₂ -NR ¹² R ¹³ , -O-C(=O)-NR ¹⁴ R ¹⁵ , -NR ¹⁶ -C(=O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ , -NR ¹⁹ -C(=O)-OR ²⁰ , -S(=O) _n R ²¹ или -NR ²⁶ -SO ₂ -NR ²⁷ R ²⁸ -, причем R ⁸ означает водород, R ⁹ означает метил, R ¹⁰ означает водород, R ¹¹ означает метил или этил, R ¹² означает метил, R ¹³ означает метил, R ¹⁴ означает водород или метил, R ¹⁵ означает водород, метил или этил, R ¹⁶ означает водород, R ¹⁷ означает водород или метил, R ¹⁸ означает водород, метил или этил, или R ¹⁶ и R ¹⁷ вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо, R ¹⁹ означает водород, R ²⁰ означает метил или этил, или R ¹⁹ и R ²⁰ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил- или 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил-кольцо, n означает число 0 или 2, R ²¹ означает метил, R ²⁶ означает водород, R ²⁷ означает водород, R ²⁸ означает водород, R ⁴ означает группу формулы причем # означает место присоединения к -C(R ⁵ )(AR ³ )N-, R ²² означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу, R ²³ означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу, причем как минимум один из радикалов R ²² и R ²³ отличается от водорода, R ⁵ означает водород или метил, R ²⁹ означает водород, а также его соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой А означает -C(R ^6A R ^6B )-* или -C(R ^6A R ^6B )-C(R ^7A R ^7B )-*, причем * означает место присоединения к R ³ , R ^6A означает водород или трифторметил, R ^6B означает водород, R ^7A означает водород, R ^7B означает водород, Q означает N, R ¹ означает (С ₂ -С ₄ )-алкил, (С ₂ -С ₄ )-алкенил или циклопропил, причем (С ₂ -С ₄ )-алкил и (С ₂ -С ₄ )-алкенил могут быть замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил, R ² означает фенил, причем фенил может быть замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор, R ³ означает гидрокси-, аминогруппу, -NR ⁸ -C(=O)-R ⁹ , -NR ¹⁰ -SO ₂ -R ¹¹ , -SO ₂ -NR ¹² R ¹³ , -O-C(=O)-NR ¹⁴ R ¹⁵ , -NR ¹⁶ -C(=O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ , -NR ¹⁹ -C(=O)-OR ²⁰ , -S(=O) _n R ²¹ или -NR ²⁶ -SO ₂ -NR ²⁷ R ²⁸ -, причем R ⁸ означает водород, R ⁹ означает метил, R ¹⁰ означает водород, R ¹¹ означает метил или этил, R ¹² означает метил, R ¹³ означает метил, R ¹⁴ означает водород или метил, R ¹⁵ означает водород, метил или этил, R ¹⁶ означает водород, R ¹⁷ означает водород или метил, R ¹⁸ означает водород, метил или этил, или R ¹⁶ и R ¹⁷ вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо, R ¹⁹ означает водород, R ²⁰ означает метил или этил, или R ¹⁹ и R ²⁰ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил- или 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил-кольцо, n означает число 0 или 2, R ²¹ означает метил, R ²⁶ означает водород, R ²⁷ означает водород, R ²⁸ означает водород, R ⁴ означает группу формулы причем # означает место присоединения к -C(R ⁵ )(AR ³ )N-, R ²² означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу, R ²³ означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу, причем как минимум один из радикалов R ²² и R ²³ отличается от водорода, R ⁵ означает водород или метил, R ²⁹ означает водород, а также его соли.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой R ³ означает -O-C(=O)-NR ¹⁴ R ¹⁵ или -NR ¹⁶ -C(=O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ , причем R ¹⁴ означает водород или метил, R ¹⁵ означает водород, метил или этил, R ¹⁶ означает водород, R ¹⁷ означает водород или метил, R ¹⁸ означает водород, метил или этил, а также его соли.

4. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, в которой R ³ означает -NR ¹⁰ -SO ₂ -R ¹¹ , причем R ¹⁰ означает водород, R ¹¹ означает метил или этил, а также его соли.

5. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, в которой R ³ означает -NR ¹⁶ -C(=O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ или -NR ¹⁹ -C(=O)-OR ²⁰ , причем R ¹⁶ и R ¹⁷ вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо, R ¹⁹ и R ²⁰ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил- или 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил-кольцо, а также его соли.

6. Соединение формулы (I) по п.1, в которой А означает -СН ₂ , причем R ¹ означает (С ₂ -С ₄ )-алкил, (С ₂ -С ₄ )-алкенил или циклопропил, причем (С ₂ -С ₄ )-алкил и (С ₂ -С ₄ )-алкенил замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил, R ² означает фенил, причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор, R ³ означает -NR ⁸ -C(=O)-R ⁹ , -NR ¹⁰ -SO ₂ -R ¹¹ , -O-C(=O)-NR ¹⁴ R ¹⁵ или -NR ¹⁶ -C(=O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ , причем R ⁸ означает водород, R ⁹ означает метил, R ¹⁰ означает водород, R ¹¹ означает метил или этил, R ¹⁴ означает водород или метил, R ¹⁵ означает водород, метил или этил, R ¹⁶ означает водород, R ¹⁷ означает водород или метил, R ¹⁸ означает водород, метил или этил, R ⁴ означает группу формулы причем # означает место присоединения к -C(R ⁵ )(AR ³ )N-, R ²² означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу, R ²³ означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу, причем как минимум один из радикалов R ²² и R ²³ отличается от водорода, R ⁵ означает водород или метил, а также его соли.

7. Соединение формулы (I) по п.1, в которой А означает -СН ₂ , R ¹ означает (C ₂ -C ₄ )-алкил, (C ₂ -C ₄ )-алкенил или циклопропил, причем (C ₂ -C ₄ )-алкил и (C ₂ -C ₄ )-алкенил замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил, R ² означает фенил, причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор, R ³ означает -NR ⁸ -C(=O)-R ⁹ , -NR ¹⁰ -SO ₂ -R ¹¹ , -O-C(=O)-NR ¹⁴ R ¹⁵ или -NR ¹⁶ -C(=O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ , причем R ⁸ означает водород, R ⁹ означает метил, R ¹⁰ означает водород, R ¹¹ означает метил или этил, R ¹⁴ означает водород или метил, R ¹⁵ означает водород, метил или этил, R ¹⁶ означает водород, R ¹⁷ означает водород или метил, R ¹⁸ означает водород, метил или этил, R ⁴ означает группу формулы причем # означает место присоединения к -C(R ⁵ )(AR ³ )N-, R ²² означает водород, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу, R ²³ означает водород, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу, причем как минимум один из радикалов R ²² и R ²³ отличается от водорода, R ⁵ означает водород или метил, а также его соли.

8. Соединение формулы (I) по п.6 или 7, в которой А означает -CH ₂ , R ¹ означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил, R ² означает фенил, причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор, R ³ означает -NR ⁸ -C(=O)-R ⁹ , -NR ¹⁰ -SO ₂ -R ¹¹ , -O-C(=O)-NR ¹⁴ R ¹⁵ или -NR ¹⁶ -C(=O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ , причем R ⁸ означает водород, R ⁹ означает метил, R ¹⁰ означает водород, R ¹¹ означает метил или этил, R ¹⁴ означает водород или метил, R ¹⁵ означает водород, метил или этил, R ¹⁶ означает водород, R ¹⁷ означает водород или метил, R ¹⁸ означает водород, метил или этил, R ⁴ означает группу формулы причем # означает место присоединения к -C(R ⁵ )(AR ³ )N-, R ²² означает водород, фтор, хлор или трифторметил, R ²³ означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R ²² и R ²³ отличается от водорода, R ⁵ означает водород или метил, а также его соли.

9. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой А означает -СН ₂ , причем R ¹ означает 3,3,3-трифторпропил, R ² означает фенил, причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор, R ³ означает-O-C(=O)-NR ¹⁴ R ¹⁵ , причем R ¹⁴ означает водород или метил, R ¹⁵ означает водород, метил или этил, R ⁴ означает группу формулы причем # означает место присоединения к -C(R ⁵ )(AR ³ )N-, R ²² означает водород, фтор, хлор или трифторметил, R ²³ означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R ²² и R ²³ отличается от водорода, R ⁵ означает водород или метил, а также его соли.

10. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой А означает -CH ₂ , R ¹ означает 3,3,3-трифторпропил, R ² означает фенил, причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор, R ³ означает -NR ⁸ -C(=O)-R ⁹ , причем R ⁸ означает водород, R ⁹ означает метил, R ⁴ означает группу формулы причем # означает место присоединения к -C(R ⁵ )(AR ³ )N-, R ²² означает водород, фтор, хлор или трифторметил, R ²³ означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R ²² и R ²³ отличается от водорода, R ⁵ означает водород или метил, а также его соли.

11. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой А означает -СН ₂ , R ¹ означает 3,3,3-трифторпропил, R ² означает фенил, причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор, R ³ означает -NR ¹⁰ -SO ₂ -R ¹¹ , причем R ¹⁰ означает водород, R ¹¹ означает метил или этил, R ⁴ означает группу формулы причем # означает место присоединения к -C(R ⁵ )(AR ³ )N-, R ²² означает водород, фтор, хлор или трифторметил, R ²³ означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R ²² и R ²³ отличается от водорода, R ⁵ означает водород или метил, а также его соли.

12. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой А означает -CH ₂ , R ¹ означает 3,3,3-трифторпропил, R ² означает фенил, причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор, R ³ означает -NR ¹⁶ -C(=O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ , причем, R ¹⁶ означает водород, R ¹⁷ означает водород или метил, R ¹⁸ означает водород, метил или этил, R ⁴ означает группу формулы причем # означает место присоединения к -C(R ⁵ )(AR ³ )N-, R ²² означает водород, фтор, хлор или трифторметил, R ²³ означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R ²² и R ²³ отличается от водорода, R ⁵ означает водород или метил, а также его соли.

13. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой R ¹ означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил, R ³ означает -O-C(=O)-NR ¹⁴ R ¹⁵ , причем R ¹⁴ означает водород или метил, R ¹⁵ означает водород, метил или этил.

14. Соединение формулы (I-B) по пп.6, 7 или 8, в которой R ¹ означает 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил, R ³ означает -O-C(=O)-NR ¹⁴ R ¹⁵ , причем R ¹⁴ означает водород или метил, R ¹⁵ означает водород, метил или этил, R ²² означает водород, фтор, хлор или трифторметил, R ²³ означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R ²² и R ²³ отличается от водорода.

15. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой R ¹ означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил, R ³ означает -NH-C(=O)-CH ₃ .

16. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой R ¹ означает 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил, R ³ означает -NH-C(=O)-CH ₃ , R ²² означает водород, фтор, хлор или трифторметил, R ²³ означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R ²² и R ²³ отличается от водорода.

17. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой R ¹ означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил, R ³ означает-NR ¹⁰ -SO ₂ -R ¹¹ , причем R ¹⁰ означает водород, R ¹¹ означает метил или этил.

18. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой R ¹ означает 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил, R ³ означает -NR ¹⁰ -SO ₂ -R ¹¹ , причем R ¹⁰ означает водород, R ¹¹ означает метил или этил, R ²² означает водород, фтор, хлор или трифторметил, R ²³ означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R ²² и R ²³ отличается от водорода.

19. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой R ¹ означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил, R ³ означает -NR ¹⁶ -C(=O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ , причем R ¹⁶ означает водород, R ¹⁷ означает водород или метил, R ¹⁸ означает водород, метил или этил.

20. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой R ¹ означает 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил, R ³ означает -NR ¹⁶ -C(=O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ , причем R ¹⁶ означает водород, R ¹⁷ означает водород или метил, R ¹⁸ означает водород, метил или этил, R ²² означает водород, фтор, хлор и трифторметил, R ²³ означает водород, фтор, хлор и трифторметил, причем как минимум один из радикалов R ²² и R ²³ отличается от водорода.

21. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение выбрано из группы, состоящей из 2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-нитро-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I), N-{2-(ацетиламино)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (смесь диастереомеров), 2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-[(метилсульфонил)амино]-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II), 2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-[(метилсульфонил)амино]-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II), 2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(этилсульфонил)амино]этил}ацетамид (диастереомер II), (2R)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]пропилкарбамат, 2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (диастереомер II), 2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[2-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (диастереомер II) 2-(2-хлорфенил)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]этилкарбамат (смесь диастереомеров), N-{2-(карбамоиламино)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер I), N-{2-(карбамоиламино)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер II), N-[2-(карбамоиламино)-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер II) 2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(1Е)-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (энантиомер II) 2-({[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетил}амино)-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (энантиомерно чистый), метил-[2-({[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетил}амино)-2-(2,3-дихлорфенил)этил]карбамат (энантиомер 2), N-[2-(карбамоиламино)-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид (энантиомер 2) N-{1-(2-хлорфенил)-2-[(метилсульфонил)амино]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер I), 2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(метилсульфонил)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II), 2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(диметилсульфамоил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I) 2-({[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетил}амино)-2-[2-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (энантиомерно чистый), 2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I) 2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I) 2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(метилсульфанил)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II), 2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этилсульфамат (смесь диастереомеров), 2-(3-хлор-2-фторфенил)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]этилкарбамат, 2-({[3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторбензил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетил}амино)-2-[2-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (энантиомер II), 2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-(2,3-дихлорфенил)этилкарбамат (диастереомер II), 2-({[4-(4-хлорфенил)-2-оксо-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ил]ацетил}амино)-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (смесь диастереомеров), а также их соли.

22. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой 2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-[(метилсульфонил)амино]-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II), а также его соли.

23. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой 2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-[(метилсульфонил)амино]-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II), а также его соли.

24. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой (2R)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]пропилкарбамат, а также его соли.

25. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой 2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (диастереомер II), а также его соли.

26. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой 2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[2-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (диастереомер II), а также его соли.

27. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой 2-(2-хлорфенил)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]этилкарбамат (смесь диастереомеров), а также его соли.

28. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой N-[2-(карбамоиламино)-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер II), а также его соли.

29. Соединение формулы 5-(4-хлорфенил)-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он.

30. Соединение формулы (III) А означает -СН ₂ , R ³ означает -NR ⁸ -C(=O)-R ⁹ , -NR ¹⁰ -SO ₂ -R ¹¹ , -SO ₂ -NR ¹² R ¹³ , -O-C(=O)-NR ¹⁴ R ¹⁵ , -NR ¹⁶ -C(=O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ , -NR ¹⁹ -C(=O)-OR ²⁰ , -S(=O) _n R ²¹ или -NR ²⁶ -SO ₂ -NR ^2t R ²⁸ -, причем R ⁸ означает водород, R ⁹ означает метил, R ¹⁰ означает водород, R ¹¹ означает метил или этил, R ¹² означает метил, R ¹³ означает метил, R ¹⁴ означает водород или метил, R ¹⁵ означает водород, метил или этил, R ¹⁶ означает водород, R ¹⁷ означает водород или метил, R ¹⁸ означает водород, метил или этил, или R ¹⁶ и R ¹⁷ вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо, R ¹⁹ означает водород, R ²⁰ означает метил или этил, или R ¹⁹ и R ²⁰ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил- или 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил-кольцо, n означает число 0 или 2, R ²¹ означает метил, R ²⁶ означает водород, R ²⁷ означает водород, R ²⁸ означает водород, R ⁴ означает группу формулы причем # означает место присоединения к -C(R ⁵ )(AR ³ )N-, R ²² означает водород, фтор, хлор или трифторметил, R ²³ означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R ²² и R ²³ отличается от водорода, R ⁵ означает водород или метил, R ²⁹ означает водород.

31. Соединение формулы (V) причем, А означает СН ₂ , X ¹ означает уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из галоида, мезилата и тозилата, R ³ означает -NR ⁸ -C(=O)-R ⁹ , -NR ¹⁰ -SO ₂ -R ¹¹ , -SO ₂ -NR ¹² R ¹³ , -O-C(=O)-NR ¹⁴ R ¹⁵ , -NR ¹⁶ -C(=O)-NR ¹⁷ R ¹⁸ , -NR ¹⁹ -C(=O)-OR ²⁰ , -S(=O) _n R ²¹ или -NR ²⁶ -SO ₂ -NR ²⁷ R ²⁸ -, причем R ⁸ означает водород, R ⁹ означает метил, R ¹⁰ означает водород, R ¹¹ означает метил или этил, R ¹² означает метил, R ¹³ означает метил, R ¹⁴ означает водород или метил, R ¹⁵ означает водород, метил или этил, R ¹⁶ означает водород, R ¹⁷ означает водород или метил, R ¹⁸ означает водород, метил или этил, или R ¹⁶ и R ¹⁷ вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо, R ¹⁹ означает водород, R ²⁰ означает метил или этил, или R ¹⁹ и R ²⁰ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил- или 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил-кольцо, n означает число 0 или 2, R ²¹ означает метил, R ²⁶ означает водород, R ²⁷ означает водород, R ²⁸ означает водород, R ⁴ означает группу формулы причем # означает место присоединения к -C(R ⁵ )(AR ³ )N-, R ²² означает водород, фтор, хлор или трифторметил, R ²³ означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R ²² и R ²³ отличается от водорода, R ⁵ означает водород или метил, R ²⁹ означает водород.

32. Способ получения соединений формулы (I) по пп.1-28, отличающийся тем, что [А] соединение формулы (II) в которой Q, R ¹ и R ² каждый имеют значения, приведенные в пп.1-28, в инертном растворителе при активировании карбонкислотной функции подвергают реакции сочетания к соединению формулы (III) в которой A, R ³ , R ⁴ , R ⁵ и R ²⁹ каждый имеют значения, приведенные в пп.1-28, и полученные соединения формулы (I) при необходимости с помощью соответствующих (i) растворителей и (ii) оснований или кислот переводят в соли.

33. Способ получения соединений формулы (I) по пп.1-28, отличающийся тем, что [В] соединение формулы (IV) в которой Q, R ¹ и R ² каждый имеют значения, приведенные в пп.1-28, в инертном растворителе в присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением формулы (V) в которой A, R ³ , R ⁴ , R ⁵ и R ²⁹ каждый имеют значения, приведенные в пп.1-28, и X ¹ означает уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из галоида, мезилата (метансульфонат) и тозилата (толуолсульфонат), и полученные соединения формулы (I) при необходимости с помощью соответствующих (i) растворителей и (ii) оснований или кислот переводят в соли.

34. Селективный двойной антагонист V1a/V2-рецепторов, представляющий собой соединение формулы (I) по одному из пп.1-28.

35. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-28, обладающее свойствами селективного двойного антагониста V1a/V2-рецепторов, для применения при лечении и/или профилактике острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатремии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома неадекватной ADH-секреции (SIADH).

36. Применение соединения формулы (I) по одному из пп.1-28 для получения лекарства для лечения и/или профилактики острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатремии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома неадекватной ADH-секреции (SIADH).

37. Лекарство, содержащее соединение формулы (I) по одному из пп.1-28, в комбинации с инертным, не токсичным, фармацевтически пригодным вспомогательным веществом.

38. Лекарство, содержащее соединение формулы (I) по одному из пп.1-28, в комбинации с одним или несколькими дополнительными биологически активными веществами из группы, включающей диуретики, антагонисты ангиотензина AII, АСЕ-ингибиторы, блокираторы бета-рецепторов, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, органические нитраты, NO-доноры и позитивно-инотропно действующие вещества.

39. Лекарство по п.37 или 38 для лечения и/или профилактики острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома неадекватной ADH-секреции (SIADH).

40. Способ лечения и/или профилактики острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома неадекватной ADH-секреции (SIADH) у людей и животных с использованием эффективного количества лекарства по одному из пп.37, 38.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

29. Соединение формулы 5-(4-хлорфенил)-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он.

Евразийское 023694 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки
201190217
(22) Дата подачи заявки 2010.03.12
(51) Int. Cl.
C07D 233/70 (2006.01) C07D 249/12 (2006.01) C07D 409/04 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) A61K31/4166 (2006.01) A61K31/4196 (2006.01)
A61K 31/422 (2006.01)
A61P 9/00 (2006.01)
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АЦЕТАМИДО-5-АРИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛОНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
(31) 10 2009 013 640.1; 10 2010 001 064.2 (56) WO-A1-2007134862
(33) 2°о9.03.18; 2010.01.20 WP0AA20S35415
(33) DE
(43) 2012.04.30
(86) PCT/EP2010/001565
(87) WO 2010/105770 2010.09.23
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
БАЙЕР ИНТЕЛЛЕКТУЭЛЬ ПРОПЕРТИ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Брюггемайер Ульф, Фюрстнер
Шанталь, Гайсс Фолькер, Кельдених
Йорг, Керн Армин, Дельбек Мартина,
Колькхоф Петер, Кретшмер Аксель,
Пок Элизабет, Шмек Карстен,
Трюбель Хуберт (DE)
(74) Представитель:
Юрчак Л.С. (KZ)
(57) Данное изобретение относится к новым, замещенным 2-ацетамидо-5-арил-1,2,4-триазолонам общей формулы (I)
к способу их получения, к применению их самих или в комбинации для лечения и/или предупреждения болезней, а также к их применению для получения лекарств для лечения и/или предупреждения болезней, в частности для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых (кардиоваскулярных) заболеваний.
Данное изобретение относится к новым, замещенным 2-ацетамидо-5-арил-1,2,4-триазолонам, к способу их получения, к применению их самих или в комбинации для лечения и/или предупреждения болезней, а также к их применению для получения лекарств для лечения и/или предупреждения болезней, в частности для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых (кардиоваскулярных) заболеваний.
Содержание жидкости в теле человека подвергнуто различным физиологическим контрольным механизмам, которые нацелены на его постоянное поддержание (гомеостаз объема). При этом непрерывно регистрируются как заполнение объема системы кровяных сосудов, так и осмотичность плазмы крови соответствующими сенсорами (барорецепторы и осморецепторы). Информация, которую эти сенсоры направляют в ведающие этим центры в мозгу, регулирует поведение при питье, и управляют посредством гуморальных и нервных сигналов выведением жидкости через почки. Одно из центральных значений имеет при этом пептидный гормон вазопрессин [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)].
Вазопрессин продуцируется в специализированных, эндокринных нейронах в Nucleus supraopticus и N. paraventricularis в стенке третьего желудочка (гипоталамус) и оттуда вдоль их нервных отростков переносится в воронку гипофиза (нейрогипофиз). Там гормон в зависимости от стимула подается в кровяное русло. Уменьшение объема, например, вследствие острого кровотечения, сильного потения, длительной жажды или диареи, является стимулом для интенсивного выделения (введения) гормона. Наоборот секреция вазопрессина ингибируется в результате увеличения внутрисосудистого объема, например, вследствие увеличенного притока жидкости.
Вазопрессин проявляет свое действие главным образом в результате связывания с тремя рецепторами, которые классифицируются как V1a-, V1b- и У2-рецепторы и относятся к семейству G-протеин-связанных (спаренных) рецепторов. V1a-рецепторы локализованы предпочтительно на клетках гладких мышц сосудов. Их активирование вызывает сужение (сжатие) сосудов, в результате чего возрастает периферийное сопротивление и кровяное давление. Наряду с этим, V1а-рецеторы имеются и в печени. V1b-рецепторы (также называемые V3-рецепторами) имеются в центральной нервной системе. Вместе с гормоном, высвобождающим кортикотропин, (CRH) вазопрессин регулирует через V1b-рецептор базальную и стрессиндуцирующую секрецию адренокортикотропного гормона (АСТН). V2-рецепторы находятся в эпителии дистальных канальцев (трубочек) и в эпителии собирательных трубочек почек. Активирование делает эти эпителии прозрачными для проникания воды. Это явление лежит в основе встраивания аква-поринов (специальных водных канальцев) в люминальную мембрану клеток эпителия.
Какую роль играет вазопрессин в обратной ресорбции воды из мочи в почках, становится понятным из клинической картины несахарного диабета (Diabetes insipidus), который вызывается отсутствием (недостатком) этого гормона, например, вследствие повреждения гипофиза. Пациенты, которые страдают от такой клинической картины, выделяют до 20 л мочи за 24 ч, если им не замещают этот гормон. Первичная моча составляет от этого объема примерно 10%. В связи с большой ролью, которую вазопрессин играет для обратной ресорбции воды из мочи, вазопрессин в виде синонима также обозначают как антидиуретический гормон (ADH). Логично, что фармакологическое ингибирование вазопрессин/ADH-действия на V2-рецептор ведет к возрастающему количеству выделяемой мочи. В отличие от действия других диуретиков (тиазиды и диуретики петли) антагонисты V2-рецептора однако вызывают увеличенное водовыделение, не вызывая при этом заметного выделения электролитов. Это означает, что с помощью V2-антагонистического лекарства гомеостаз объема может быть вновь восстановлен, без необходимости воздействия на гомеостаз электролита. В связи с этим V2-антагонистически действующие лекарства кажутся более предпочтительными для лечения всех болезненных состояний, которые связаны с избытком воды в организме, но при которых не имеет место параллельное адекватное повышение содержания электролитов. Значительная аномалия электролитов в клинической практике идентифицируется химически как гипонатриемия (концентрация натрия менее 135 ммоль/л); она представляет собой важную аномалию электролитов у пациентов больниц с распространенностью примерно 5%, соответственно, 250000 случаев в год только в США. В случае снижения концентрации натрия в плазме до уровня ниже 115 ммоль/л существует угроза коматозных состояний и смерти.
В зависимости от лежащей в основе причины различают гиповолемическую, эуволемическую и ги-перволемическую гипонатриемию. Клинически важными являются формы гиперволемии с образованием отеков. Типичным примерами этого являются синдром неадекватной ADH/вазопрессин-секреции (SIAD) (например, после черепно-мозговой травмы или в виде паранеоплазии при карциномах) и гиперволеми-ческая гипонатриемия при циррозе печени, различных заболеваниях почек и сердечной недостаточности [De Luca L. и др., Am. J. Cardiol. 96 (suppl.), 19L-23L (2005)]. Именно пациенты с сердечной недостаточностью обнаруживают, несмотря на их относительную гипонатриемию и гиперволемию, повышенный уровень вазопрессина, что считается последствием полностью нарушенной нейрогуморальной регуляции при сердечной недостаточности [Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (1990)].
Нарушенная нейрогуморальная регуляция проявляется в существенной мере в повышении тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы и неадекватном активировании ренин-ангиотензин-альдостерон-системы. В то время как ингибирование этих компонентов под воздействием блокираторов бета-рецепторов, с одной стороны, и под воздействием АСЕ-ингибиторов, соответственно,
блокираторов ангиотензин-рецепторов, с другой стороны, является твердой составной частью фармакологического лечения сердечной недостаточности, неадекватное возрастание вазопрессин-секреции при далеко зашедшей сердечной недостаточности в настоящее время еще не является достаточно излечимым. Наряду с сохранением воды, опосредованным с помощью V2-рецепторов, и связанными с этим неблагоприятными гемодинамическими последствиями в смысле постнагрузки, а также в результате V1a-опосредованного сужения сосудов оказывается отрицательное влияние на освобождение левого желудочка, давление в легочных сосудах и производительность сердца. Кроме того, на основе данных из экспериментов на животных вазопрессину также приписывают прямое действие, вызывающее гипертрофию сердечной мышцы. В отличие от ренального действия объемной экспансии, которое передается путем активирования V2-рецепторов, прямое действие на сердечную мышцу осуществляется в результате активирования V1a-рецепторов.
По этим причинам для лечения сердечной недостаточности кажутся подходящими такие вещества, которые ингибируют действие вазопрессина на V2- и/ил V1a-рецептор. Прежде всего соединения с комбинированной активностью на обоих вазопрессин-рецепторах (V1a и V2) должны были бы вызывать желательные ренальные, а также гемодинамические эффекты и тем самым представлять особенно идеальный профиль для лечения пациентов с сердечной недостаточностью. Предоставление такого рода комбинированных антагонистов вазопрессина, кажется, имеет смысл и потому, что переданное только через блокаду V2-рецептора требование уменьшения объема вызывает возбуждение осморецепторов и как следствие влечет за собой дальнейшее компенсаторное увеличение высвобождения вазопрессина. В результате этого могут - при отсутствии одновременно компонента, блокирующего V1a-рецептор, - еще усилиться вредные действия вазопрессина, такие как, например, сужение сосудов и гипертрофия сердечной мышцы [Saghi P. и др., Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)].
В WO 99/54315 описаны замещенные триазолоны с нейропротективным действием и в WO 2006/117657 описаны производные триазолона в качестве противовоспалительных агентов. Далее в ЕР 503548-А1 и ЕР 587134-А2 заявлены циклические производные мочевины и их применение для лечения тромбозов. Сведения о замещенных триазолтионах в качестве модуляторов ионных каналов опубликованы в WO 2005/097112. В WO 2007/134862 описаны замещенные имидазол-2-оны и 1,2,4-триазолоны в качестве антагонистов вазопрессиновых рецепторов для лечения сердечно-сосудистых (кардиоваскуляр-ных) заболеваний.
Задача данного изобретения состоит в предоставлении новых соединений, которые действуют в качестве сильных, селективных двойных антагонистов V1a/V2-рецепторов и в качестве таковых пригодны для лечения и профилактики заболеваний, в особенности для лечения и/или профилактики сердечнососудистых заболеваний.
Предметом данного изобретения являются соединения общей формулы (I)
в которой
А означает -C(R6AR6B)-* или -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*, причем
*означает место присоединения к R3,
R6A
означает водород или трифторметил, R6B означает водород, R7A означает водород, R7B означает водород, Q означает N,
R1 означает (С2-С4)-алкил, (С2-С4)-алкенил или циклопропил,
причем (С2-С4)-алкил и (С2-С4)-алкенил могут быть замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми независимо один от другого из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил, R2 означает фенил,
причем фенил может быть замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,
R3 означает трифторметил, гидрокси-, аминогруппу, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 или -NR26-SO2-NR27R28, причем
R8 означает водород,
R9 означает метил,
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
R12 означает метил,
R13 означает метил,
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
или
R16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо, R19 означает водород, R20 означает метил или этил, или
R19 и R20 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил-или 2-оксо-1,3-оксазинан-3 -ил-кольцо, n означает число 0 или 2, R21 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, R28 означает водород,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруп-
означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруп-
причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, R29 означает водород, а также его соли.
К соединениям согласно данному изобретению относятся соединения формулы (I) и их соли, охватываемые формулой (I), соединения приведенных ниже формул и их соли, а также охватываемые формулой (I) приведенные ниже в качестве примеров получения соединения и их соли, поскольку в случае охватываемых формулой (I) в дальнейшем названных соединений как раз не идет речь о солях.
Соединения согласно данному изобретению могут в зависимости от их структуры существовать в стереоизомерных формах (энантиомеры, диастереомеры). Данное изобретение охватывает в связи с этим также энантиомеры или диастереомеры и любые их смеси. Из таких смесей энантиомеров и/или диасте-реомеров можно выделить известным путем компоненты с одинаковым стереоизомерным составом.
Поскольку соединения согласно данному изобретению могут находиться и в таутомерных формах, данное изобретение охватывает также все таутомерные формы.
В качестве солей в рамках данного изобретения предпочтительны все физиологически не вызывающие сомнений соли соединений согласно данному изобретению. Охвачены также соли, которые сами по себе не пригодны для фармацевтического применения, однако, например, могут применяться для выделения или очистки соединений согласно данному изобретению.
К физиологически не вызывающим сомнения солям соединений согласно данному изобретению относятся соли присоединения минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например, соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфо-новой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, про-пионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты, фумаро-вой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты.
К физиологически не вызывающим сомнения солям соединений согласно данному изобретению относятся также соли с обычными основаниями, такие как, например, и предпочтительно соли щелочных металлов (например, натриевые и калиевые соли), соли щелочно-земельных металлов (например, кальциевые и магниевые соли) и аммониевые соли, получаемые с аммиаком или органическими аминами с 1 -16 С-атомами, такими как, например, и предпочтительно, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдии-зопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэта-нол, прокаин, дибензиламин, N-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и N-метилпиперидин.
Наряду с этим, данное изобретение охватывает также пролекарства соединений согласно данному изобретению. Понятие "пролекарство" охватывает соединения, которые сами по себе могут быть биологически активными или неактивными, однако во время нахождения в теле человека могут испытать превращение в соединение согласно данному изобретению (например, метаболически или гидролитически).
В рамках данного изобретения заместители, если особо не оговорено, имеют следующие значения.
Алкил означает в рамках данного изобретения линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-6, соответственно 1-4 атомами углерода. Например, и предпочтительно, следует назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 1-метилпропил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 1-этилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил и 2-этилбутил.
Циклоалкил означает в рамках данного изобретения моноциклический, насыщенный алкильный радикал с 3 атомами углерода, а именно циклопропил.
Алкенил означает в рамках данного изобретения линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода и одной или двумя двойными связями. Предпочтительно линейный или разветвленный алкенильный радикал с 2-4 атомами углерода и одной двойной связью. Например, и предпочтительно, следует назвать винил, аллил, изопропенил и н-бут-2-ен-1-ил.
Алкоксигруппа означает в рамках данного изобретения линейный или разветвленный алкоксиради-кал с 1-6, соответственно с 1-4 атомами углерода. Например, и предпочтительно следует назвать меток-си-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, 1-метилпропокси-, н-бутокси-, изобутокси- и трет-буток-сигруппу.
Алкоксикарбонил означает в рамках данного изобретения линейный или разветвленный алкоксира-дикал с 1-6 атомами углерода и одной карбонильной группой, присоединенной к атому кислорода. Например, и предпочтительно, следует назвать метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил.
Моноалкиламинокарбонил означает в рамках данного изобретения аминогруппу, которая связана через карбонильную группу и содержит линейный или разветвленный алкильный заместитель с 1-4 атомами углерода. Например и предпочтительно, следует назвать метиламинокарбонил, этиламинокарбо-нил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил и трет-бутилами-нокарбонил.
Диалкиламинокарбонил означает в рамках данного изобретения аминогруппу, которая связана через карбонильную группу и содержит два одинаковых или различных, линейных или разветвленных ал-кильных заместителя с 1-4 атомами углерода. Например, и предпочтительно, следует назвать N,N-диметиламинокарбонил, ^^диэтиламинокарбонил, N-этил-N-метиламинокарбонил, №метил-^н-про-пиламинокарбонил, N-н-бутил-N-метиламинокарбонил и №трет-бутил^-метиламинокарбонил.
Гетероцикл означает в рамках данного изобретения насыщенный или частично ненасыщенный ге-тероцикл, содержащий всего 5 или 6 кольцевых атомов, который содержит два или три кольцевых гете-роатомов из ряда, который включает N и/или О, и присоединен через кольцевой атом углерода или при необходимости через кольцевой атом азота. Например, следует назвать: 2-оксоимидазолидин-1-ил, 2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил, 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил, 2-оксо-1,3-оксазинан-3 -ил.
Галоид означает в рамках данного изобретения фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно означает хлор или фтор.
Оксогруппа означает в рамках данного изобретения атом кислорода, который присоединен двойной связью к атому углерода.
В том случае, когда радикалы в соединениях согласно данному изобретению замещены, эти радикалы, если по-другому не специфицировано, могут быть замещены однократно или многократно. В рамках данного изобретения справедливо, что для всех заместителей, которые встречаются многократно, их значения не зависят одно от другого. Замещение одним, двумя или тремя одинаковыми или различными заместителями предпочтительно. Более предпочтительно замещение одним заместителем.
Предпочтительны в рамках данного изобретения соединения общей формулы (I),
в которой
А означает -C(R6AR6B)-* или -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*, причем
* означает место присоединения к R3,
R6A
означает водород, метил или трифторметил, R6B означает водород или метил,
означает водород, метил или трифторметил, R7B означает водород или метил, Q означает N,
R1 означает (С2-С4)-алкил, (С2-С4)-алкенил или циклопропил,
причем (С2-С4)-алкил и (С2-С4)-алкенил могут быть замещены 1-2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил, R2 означает фенил,
причем фенил может быть замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,
R3 означает гидрокси-, аминогруппу, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20 или -S(=O)nR21, причем
R8 означает водород,
R9 означает метил,
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
R12 означает метил,
R13 означает метил,
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
или
R16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо, R19 означает водород, R20 означает метил или этил, или
R19 и R20 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил-или 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил-кольцо, n означает число 0, 1 или 2, R21 означает водород, метил, R26 означает водород, R27 означает водород, R28 означает водород,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруп-
пу, 23
R23
означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруп-
пу, 22 23
причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, R29 означает водород, а также его соли.
Предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которой А означает -СН2,
причем R1 означает (С2-С4)-алкил, (С2-С4)-алкенил или циклопропил,
причем (С2-С4)-алкил и (С2-С4)-алкенил замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил, R2 означает фенил,
причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор, R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11,-O-C(=O)-NR14R15 или -NR16-C(=O)-NR17R18, причем
R8 означает водород,
R9 означает метил,
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруп-
пу, 23
R23
означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруп-
пу, 22 23
причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, а также его соли.
Предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которой А означает СН2,
R1 означает (С2-С4)-алкил, (С2-С4)-алкенил или циклопропил,
причем (С2-С4)-алкил и (С2-С4)-алкенил замещены 1-2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил,
R2 означает фенил, причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,
R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -O-C(=O)-NR14R15 или -NR16-C(=O)-NR17R18, причем
R8 означает водород,
R9 означает метил,
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
R4 означает фенил,
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,
R23
означает водород, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, а также его соли.
Более предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которой А означает -СН2,
R1 означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил, R2 означает фенил,
причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор, R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -O-C(=O)-NR14R15, или -NR16-C(=O)-NR17R18, причем
R8 означает водород,
R9 означает метил,
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, фтор, хлор или трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, а также его соли.
Более предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которой А означает -СН2,
R1 означает 3,3,3-трифторпропил, R2 означает фенил,
причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,
R3 означает -O-C(=O)-NR14R15,
причем
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, фтор, хлор или трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, а также его соли.
Еще более предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которой
А означает -СН2,
причем
R1 означает 3,3,3-трифторпропил, R2 означает фенил,
причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,
R3 означает -NR8-C(=O)-R9,
причем
R8 означает водород, R9 означает метил,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, фтор, хлор или трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, а также его соли.
Более предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которой
А означает -СН2,
причем
R1 означает 3,3,3-трифторпропил, R2 означает фенил,
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, фтор, хлор или трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, а также его соли.
Далее более предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которой А означает -СН2,
R1 означает 3,3,3-трифторпропил, R2 означает фенил,
причем фенил замещен заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,
R3 означает-NR16-C(=O)-NR17R18,
причем
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, фтор, хлор или трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, а также его соли.
Еще более предпочтительны в рамках данного изобретения соединения формулы (I), в которой А означает -СН2,
R1 означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,
R3 означает -O-C(=O)-NR14R15,
причем
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R2 означает п-хлорфенил.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R2 означает фенил,
причем фенил могут быть замещены одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R1 означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R1 означает 3,3,3-трифторпропил.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R1 означает 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R1 означает (С2-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил,
причем (С2-С4)-алкил и (С2-С4)-алкенил замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, гидроксигруппу и трифторметил.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R1 означает циклопропил.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой
R3 означает -O-C(=O)-NR14R15 или -NR16-C(=O)-NR17R18,
причем
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой
R3 означает -NR10-SO2-R11,
причем
R10 означает водород и
R11 означает метил или этил.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R3 означает гидрокси- или аминогруппу.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой
R3 означает -NR16-C(=O)-NR17R18 или -NR19-C(=O)-OR20,
причем
R16 и R17 вместе с атомами азота, с которыми они связаны, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо,
R19 и R20 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил- или 2-оксо-1,3-оксазинан-3 -ил-кольцо.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой
R3 означает -NR16-C(=O)-NR17R18 или -NR19-C(=O)-OR20,
причем R16 и R17 вместе с атомами азота, с которыми они связаны, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил-кольцо,
R19 и R20 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил-кольцо. Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой А означает -СН2-СН2-.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой А означает -СН2-.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой Q означает N.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R5 означает водород, или метил.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R5 означает водород.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R5 означает метил.
Предпочтительны в рамках данного изобретения также соединения формулы (I), в которой R29 означает водород.
Приведенные в любых комбинациях, соответственно, в предпочтительных комбинациях радикалов отдельные значения радикалов могут независимо от любых приведенных комбинаций радикалов быть любым образом заменены значениями радикалов других комбинаций.
Еще более предпочтительны комбинации двух или нескольких приведенных выше предпочтительных областей.
Другим предметом данного изобретения является способ получения соединений формулы (I) согласно данному изобретению, который отличается тем, что [А] соединение формулы (II)
° Q=4 2 (ID,
в которой Q, R1 и R2 каждый имеют значения, приведенные выше,
в инертном растворителе при активировании карбонкислотной функции подвергают реакции присоединения к соединению формулы (III)
в которой A, R3, R4, R5 и R29 каждый имеют значения, приведенные выше,
X1 означает отщепляемую группу, такую как, например, галоид, мезилат (метансульфонат) или то-зилат (толилсульфонил),
и полученные соединения формулы (I) при необходимости с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот переводят в соли.
Инертными растворителями для стадии реакции (II) + (III) (I) являются, например, простые эфи-ры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или диэтиленгли-кольдиметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции нефтей, галоидуглеводороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен и хлорбензол, или другие растворители, такие как ацетон, этиловый эфир уксусной кислоты, ацетонитрил, пиридин, диметилсульфоксид, ^^диметилформамид, N,N'-диметилпропиленмочевина (DMPU) или N-метилпирролидон (NMP). Также возможно применение смеси этих растворителей. Предпочтительны дихлорметан, тетрагидрофуран, диметилформамид или смеси этих растворителей.
В качестве конденсационного средства для образования амида на стадии способа (II) + (III) - (I) пригодны, например, карбодиимиды, такие как ^№-диэтил-, ^№-дипропил-, ^№-диизопропил-, N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC) или гидрохлорид №(3-диметиламиноизопропил)-№-этилкарбодиими-да (ЭКД), производные фосгена, такие как ^№-карбонилдиимидазол (CDI), 1,2-оксазолиевые соединения, такие как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий-3-сульфат или 2-трет-бутил-5-метилизоксазолий-перхлорат, ациламиносоединения, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, или изобутилхлор-формиат, ангидрид пропанфосфоновой кислоты, диэтиловый эфир цианофосфоновой кислоты, бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид, бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфоний-гекса-фторфосфат, бензотриазол-1-илокси-трис-(пирролидино)фосфоний-гексафторфосфат (РуВОР), О-(бен-зотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторфосфат (TBTU), О-(бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуроний-гексафторфосфат (HBTU), 2-(2-оксо-1-(2Н)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-тетрафторборат (TPTU), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторфосфат (HATU) или О-(1Н-6-хлорбензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетра-метилуроний-тетрафторборат (TCTU), при необходимости в комбинации с другими вспомогательными веществами, такими как 1-гидрокси-бензотриазол (HOBt) или N-гидроксисукцинимид (HOSu), а также в качестве оснований карбонаты щелочных металлов, например, карбонат или гидрокарбонат натрия или калия, или органические основания, такие как триалкиламины, например, триэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин или N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительно используют ЭКД в комбинации с HOBt или TBTU в присутствии ^^диизопропилэтиламина.
Конденсацию (II) + (III) - (I) проводят, как правило, при температуре в интервале от -20 до +60°С, предпочтительно от 0 до +40°С. Превращение можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). Как правило, работают при нормальном давлении.
Инертными растворителями для стадии способа (IV) + (V) - (I) являются, например, галоидугле-водороды, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, трихлорэтилен или хлорбензол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир или ди-этиленгликоль-диметиловый эфир, углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или фракции нефтей, или другие растворители, такие как ацетон, метилэтилкетон, этиловый эфир уксусной кислоты, ацетонитрил, ^^диметилформамид, диметилсульфоксид, ^№-диметилпропиленмо
чевина (DMPU) N-метилпирролидон (NMP) или пиридин. Также возможно применение смеси этих растворителей. Предпочтительно применяют ацетонитрил, ацетон или диметилформамид.
В качестве оснований для стадии способа (IV) + (V) - (I) подходят обычные неорганические или органические основания. К ним предпочтительно относятся гидроксиды щелочных металлов, такие как, например, гидроксиды лития, натрия или калия, карбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как карбонаты лития, натрия, калия, кальция или цезия, алкоголяты щелочных металлов, такие как метанолат натрия или калия, этанолат натрия или калия, или трет-бутилат натрия или калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия или калия, амиды, такие как амид натрия, бис-(три-метилсилил)амид лития или калия, или диизопропиламид лития, или органические амины, такие как три-этиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, ^^диизопропилэтиламин, пиридин, 1,5-диазабицик-ло[4.3.0]нон-5-ен (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) или 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO(r)). Предпочтительно применяют карбонат калия или цезия.
Основание используют при этом в количестве от 1 до 5 молей, предпочтительно в количестве от 1 до 2,5 молей в пересчете на 1 моль соединения формулы (IV). Реакцию проводят, как правило, при температуре в интервале от 0 до +100°С, предпочтительно от +20 до +80°С. Превращение можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, от 0,5 до 5 бар). Как правило, работают при нормальном давлении.
Получение соединений согласно данному изобретению можно наглядно представить с помощью следующей схемы синтеза.
Схема 1
(XV),
1 2 4 5 29
в которой Q, R1, R2, R4, R5 и R29 имеют значения, приведенные выше, и Т1 означает водород или (Q-C^-алкил,
восстанавливают в инертном растворителе в присутствии подходящего восстановительного средства в соединение формулы (I-A)
1 2 4 5 29
в которой Q, R , R , R , R и R имеют значения, приведенные выше,
и соединение (I-A) при необходимости дальше модифицируют с помощью известных специалистам реакций и способов, таких как, например, нуклеофильное и электрофильное замещения, оксидации (окисления), восстановления, гидрирования, реакции сочитания, катализируемые переходными металлами, реакции элиминирования, алкилирования, аминирования, сложной этерификации, отщепления (расщепления) сложного эфира, простой этерификации, отщепления (расщепления) простого эфира, а также введения и удаления временных защитных групп. В качестве инертных растворителей для стадии способа (XV) - (1-А) подходят при этом спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир, ди-метоксиэтан или диэтиленгликольдиметиловый эфир, галоидуглеводороды, такие как дихлорметан, три
хлорметан, тетрахлорметан или 1,2-дихлорэтан, или другие растворители, такие как диметилформамид. Также возможно применение смесей указанных растворителей. Предпочтительно используют диметок-сиэтан и тетрагидрофуран.
В качестве восстановительных средств для стадии способа (XV) - (I-A) подходят бороводород, такие как, например, натрийбороводород, натрийтриацетоксибороводород, литийбороводород или натрий-цианобороводород, гидриды алюминия, такие как, например, тетрагидроалюминат лития, натрий-бис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид или диизобутилалюминийгидрид, диборан или комплекс борана с тет-рагидрофураном.
Взаимодействие (XV) - (I-A) происходит, как правило, при температуре в интервале от 0°С до +60°С, предпочтительно от 0°С до +40°С. Соединения формулы (II) можно получить путем алкилирова-ния, индуцированного основанием, соединений формулы (IV) с получением ^-замещенных соединений (VII) и последующего гидролиза сложных эфиров (см. схему 2).
Схема 2
[Alk = алкил, Hal = галоид].
Соединения формулы (VII), в которой Q означает N, можно также альтернативно получить из известных из литературы ^(алкоксикарбонил)арилтиоамидов формулы (IX) [см., например, М. Arnswald, W.P. Neumann, J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993); E.P. Papadopoulos, J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976)] в результате взаимодействия с гидразиноэфирами (сложными) формулы (VIII) и последующего алкилирования у N-4 триазолона (X) (схема 3).
Схема 3
(Via) (Vila)
Соединения формулы (IV), в которой Q означает N, можно получить, исходя из гидразидов карбо-новой кислоты формулы (XI), в результате взаимодействия с изоцианатами формулы (XII) или нитрофе-нилкарбаматами формулы (XIII) и последующей циклизации, индуцируемой основаниями, промежуточных гидразинкарбоксамидов (XIV) (схема 4).
Схема 4
Соединение, в котором R1 соответствует заместителю CH2CH(OH)CF3, получают, следуя схеме 4, при взаимодействии алкилизоцианато-ацетата (XIIa) и соединения (XI) с образованием соединения (XIVa). Последующая основная циклизация приводит к триазолону (IVa). Введение CF3-группы происходит в результате взаимодействия (IVa) с ангидридом трифторуксусной кислоты в пиридине. Образующийся в результате кетон (IVb) можно затем в результате восстановления перевести в соединение (IVc) (схема 5).
Схема 5
(IVc) п (IVb) " (IVa)
Соединения формулы (II), в которой Q означает СН, получают в результате взаимодействия а-аминокетонов формулы (XVI) с изоцианатами формулы (XVII) и последующем гидролизе сложных эфи-ров (схема 6). Соединения формулы (XVI) можно синтезировать известными из литературы способами из а-бромкетонов формулы (XVIII) и сложных аминоэфиров формулы (XIX) (схема 7).
Схема 6
Соединения формул (III), (V), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIIa), (XIII), (XVII), (XIX) и (XX) имеются в продаже, известны из литературы или могут быть получены по аналогии со способами, известными из литературы, или как описано в данной экспериментальной части.
Другие соединения согласно данному изобретению можно также получить при необходимости путем перегруппировки функциональных групп отдельных заместителей, в частности, приведенных под индексом R1 и R3, исходя из полученных описанными выше способами соединений формулы (I). Эти превращения осуществляют обычными, известными специалистам способами и включают, например, такие реакции, как нуклеофильное и электрофильное замещение, оксидация, восстановление, гидрирование, реакции сочетания, катализируемые переходными металлами, реакции элиминирования, алкилиро-вания, аминирования, сложно-эфирной этерификации, расщепления сложного эфира, просто-эфирной этерификации, расщепления простого эфира, в частности, образования амидов карбоновых кислот, а также введения и удаления временных защитных групп.
Далее данное изобретение охватывает следующие соединения формулы (III)
в которой
А означает -СН2,
R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18,
-NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 или -NR26-SO2-NR27R28-, причем
R8 означает водород,
R9 означает метил,
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
R12 означает метил,
R13 означает метил,
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
или
R16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо, R19 означает водород, R20 означает метил или этил, или
R19 и R20 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил-или 2-оксо-1,3-оксазинан-3 -ил-кольцо, n означает число 0 или 2, R21 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, R28 означает водород,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, фтор, хлор или трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, R29 означает водород.
Далее данное изобретение охватывает соединения формулы (V)
в которой
А означает -СН2,
X1 означает уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из галоида, мезитила и тозилата,
R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18,
-NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 или -NR26-SO2-NR27R28-, причем
R8 означает водород,
R9 означает метил,
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
R12 означает метил,
R13 означает метил,
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
или
R16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо, R19 означает водород, R20 означает метил или этил, или
R19 и R20 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил-или 2-оксо-1,3-оксазинан-3 -ил-кольцо, n означает число 0 или 2, R21 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, R28 означает водород,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, фтор, хлор и трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор и трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, R29 означает водород.
Далее данное изобретение охватывает следующее соединение:
5-(4-хлорфенил)-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он.
Соединения согласно данному изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами и могут применяться для предупреждения и/или лечения различных заболеваний и обусловленных болезнями состояний у людей и животных.
В случае соединений согласно данному изобретению имеются в виду сильные, селективные двойные антагонисты V1a/V2-рецепторов, которые ингибируют активность вазопрессина in vitro и in vivo.
Соединения согласно данному изобретению особенно подходят для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим следует назвать в качестве целей для применения, например и предпочтительно: острую и хроническую сердечную недостаточность, артериальную гипертонию, коронарное сердечное заболевание, стабильную и нестабильную стенокардию, сердечную ишемию, инфаркт миокарда, шок, атеросклероз, предсердные и желудочковые аритмии, кратковременные (преходящие) и ишемические приступы, кровоизлияние в мозг, воспалительные сердечно-сосудистые заболевания, заболевания периферических и сердечных сосудов, периферические нарушения кровообращения, артериальная легочная гипертония, спазмы коронарных артерий и периферических артерий, тромбозы, тромбоэмболические заболевания, образование отеков, таких как, например, отек легких, отек мозга, почечный отек или отеки, вызываемые сердечной недостаточностью, а также рестеноз, который может наступать после лечения тромболиза, чрескожной пластической операции на сосудах (РТА), чрескожной пластической операции на коронарных сосудах для расширения сосуда (РТСА), трансплантации сердца и байпасных операциях.
По смыслу данного изобретения понятие сердечная недостаточность охватывает также специфические или родственные формы болезней, такие как недостаточность правой половины сердца, недостаточность левой половины сердца, глобальная сердечная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилатативная кардиомиопатия, врожденный порок сердца, клапанный порок сердца, сердечная недостаточность при клапанных пороках сердца, стеноз митрального клапана, недостаточность митрального клапана, стеноз клапанов аорты, недостаточность клапанов аорты, стеноз трехстворчатого клапана, недостаточность трехстворчатого клапана, стеноз клапана легочной артерии, недостаточность клапана легочной артерии, комбинированный порок сердца, воспаление сердечной мышцы (миокардит), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, диабетическая сердечная недостаточность, алкотоксическая кардиомиопатия, кардиальная болезнь накопления, диастолическая, а также систолическая сердечная недостаточность.
Далее соединения согласно данному изобретению пригодны для применения в качестве диуретиков для лечения отеков и при нарушениях состава электролита, в частности, при гиперволемической и эуво-лемической гипонатриемии.
Далее соединения согласно данному изобретению пригодны далее для профилактики и/или лечения полицистического заболевания почек (PCKD) и синдрома неадекватной ADH-секреции (SIADH).
Кроме того, соединения согласно данному изобретению могут использоваться для профилактики и/или лечения цирроза печени, асцита, сахарного диабета (Diabetes mellitus) и диабетических осложнений, таких как, например, нейропатия и нефропатия, острому и хроническому отказу почек, а также хронической почечной недостаточности.
Далее соединения согласно данному изобретению могут использоваться для профилактики и/или лечения нарушений центральной нервной системы, таких как состояния страха и депрессии, глаукомы, а также рака, в частности опухолей на легких.
Кроме того, соединения согласно данному изобретению могут использоваться для профилактики и/или лечения воспалительных заболеваний, астматических заболеваний, хроническо-обструктивных заболеваний дыхательных путей (COPD), болевых состояний (с приступами боли), гипертрофий простаты, недержания, воспаления мочевого пузыря, гиперактивного мочевого пузыря, заболеваний надпочечника, таких как, например, феохромоцитом и апоплексия надпочечника, заболевания кишечника, такие как, например, болезнь Крона и диарея, или нарушения менструации, такие как, например, дисменорея, или эндометриозов.
Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно данному изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, предпочтительно названных выше заболеваний.
Другим предметом данного изобретения являются соединения согласно данному изобретению для применения в способе лечения и/или профилактики острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатремии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома неадекватной ADH-секреции (SIADH).
Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно данному изобретению для получения лекарств для лечения и/или профилактики заболеваний, предпочтительно названных выше заболеваний.
Другим предметом данного изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, перечисленных выше заболеваний путем применения эффективного количества, как минимум, одного соединения согласно данному изобретению.
Соединения согласно данному изобретению могут применяться сами по себе или при необходимости в комбинации с другими биологически активными веществами. Другим предметом данного изобретения являются лекарства, которые содержат как минимум одно соединение согласно данному изобретению, а также одно или несколько других биологически активных веществ, в частности, для лечения и профилактики названных выше болезней. В качестве подходящих для этого комбинационных биологически активных веществ следует в качестве примера и предпочтительно назвать
органические нитраты и NO-доноры, такие как, например, нитропруссид натрия, нитроглицерин, мононитрат изосорбида, динитрат изосорбида, молсидомин или SIN-1, а также ингалятивный NO;
диуретики, в особенности диуретики петли, а также тиазиды и похожие на тиазид диуретики;
позитивно-инотропно действующие соединения, такие как, например, сердечные гликозиды (дигок-син), бета-адренерговые и допадренерговые агонисты, такие как изопротеренол, адреналин, норадрена-лин, допамин и добутамин;
соединения, которые ингибируют распад циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) и/или циклического аденозинмонофосфата (сАМР), такие как, например, ингибиторы фосфодиэстераз (PDE) 1, 2, 3, 4 и/или 5, в частности PDE 5-ингибиторы, такие как силденафил, варденафил и тадалафил, а также PDE 3-ингибиторы, такие как амринон и милринон;
натрийуретические пептиды, такие как, например, "предсердные натрийуретические пептиды" (ANP, анаритид), "В-типы натрийуретических пептидов" или "мозговые натрийуретические пептиды" (BNP, несиритиды), "С-типы натрийуретических пептидов" (CNP), а также уродилатин;
кальций-сенситизеры, такие как, например, и предпочтительно, левосимендан;
NO- и гем-независимые активаторы гуанилатциклазы, такие как, в частности, цинацикват, а также соединения, описанные в WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 и WO
02/070510;
NO-независимые, однако гем-зависимые стимуляторы гуанилатциклазы, в частности, такие как
риоцикват и соединения описанные в WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 и WO 03/095451;
ингибиторы человеческой нейтрофильной эластазы (HNE), такие как, например, сивелестат и DX-890 (релтран);
соединения, ингибирующие каскад преобразователей сигнала, такие как, например, ингибиторы ти-розинкиназы, в частности сорафениб, иматиниб, гефитиниб и ерлотиниб;
соединения, влияющие на обмен выделяющих энергию веществ в сердце, такие как, например, это-моксир, дихлорацетат, ранолазин и триметазидин;
антитромботически действующие средства, например, и предпочтительно из группы, которая включает ингибиторы агрегации тромбоцитов, антикоагулянты или профибринолитические вещества;
биологически активные вещества, понижающие кровяное давление, в качестве примера и предпочтительно выбирают из группы, включающей кальциевые антагонисты, антагонисты ангиотензина AII, АСЕ(энзимы, конвертирующие ангиотензин)-ингибиторы, ингибиторы вазопептидазы, ингибиторы нейтральной пептидазы, антагонисты эндотелина, рениновые ингибиторы, блокираторы альфа-рецепторов, блокираторы бета-рецепторов, антагонисты минералокортикоидных рецепторов и ингибиторы ро-киназы; и/или
биологически активные вещества, изменяющие жировой обмен, в качестве примера и предпочтительно выбираемые из группы, включающей агонисты тироидрецепторов и ингибиторы холестеринсин-тазы, такие как например и предпочтительно ингибиторы HMG(3-гидрокси-3-метилглутарил)-СоА(коэнзим A)-редуктазы, ингибиторы экспрессии HMG-CoA-редуктазы или ингибиторы синтеза сква-лена, АСАТ(ацил-коэнзим А холестиролацилтрансфераза)-ингибиторы, СЕТР-(протеин, переносящий сложный эфир холестерина)-ингибиторы, МТР-(протеин, переносящий триглицерид хромосомы)-ингибиторы, PPAR-(рецептор, активированный пироксисомпролифератором)-альфа-, PPAR-гамма- и/или PPAR-дельта-агонисты, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы липазы, полимерные адсорберы желчной кислоты, ингибиторы реабсорбции желчной кислоты и антагонисты липопротеина(а).
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с диуретиком, таким как, например и предпочтительно фуросемид, буметанид, торсемид, бендрофлуметиазид, хлортиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, политиазид, трихлорметиазид, хлорталидон, индапамид, метолазон, квинетазон, ацетазо-ламид, дихлорфенамид, метазоламид, глицерин, изосорбид, маннитол, амилорид или триамтерен.
Под антитромботически действующими средствами предпочтительно понимают соединения из группы ингибиторов образования агрегатов тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических веществ.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором образования агрегатов тромбоцитов, таким как, например, и предпочтительно, аспирин, клопидогрел, тиклопидин или дипиридамол.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором тромбина, таким как, например, и предпочтительно, ксимелагатран, мелагатран, бивалирудин или клексан.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с GPIIb/IIIa-антагонистом, таким как, например, и предпочтительно, тирофибан или абциксимаб.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором фактора Ха, таким как, например, и предпочтительно, ривароксабан (BAY 59-7939), DU-176b, апиксабан, отамиксабан, фидексабан, разакса-бан, фондапаринукс, идрапаринукс, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, МСМ-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV803, SSR-126512 или SSR-128428.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с гепарином или низкомолекулярным производным гепарина.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с антагонистом витамина K, таким как, например, и предпочтительно коумарин.
Под понижающими кровяное давление средствами понимают предпочтительно соединения из группы кальциевых антагонистов, AII-антагонистов ангиотензина, АСЕ-ингибиторов, ингибиторов вазо-пепсидазы, ингибиторов нейтральной эндопептидазы, антагонисты эндотелина, ингибиторов ренина, блокираторов альфа-рецепторов, блокираторов бета-рецепторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, ингибиторов ро-киназы, а также диуретиков.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с антагонистом кальция, таким как, например, и предпочтительно, нифедипин, амлодипин, верапамил или дилтазем.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с AII-антагонистами ангиотензина, такими как, например, и предпочтительно, лосартан, кандесартан, валсартан, телмисартан или эмбусартан.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с АСЕ-ингибитором, таким как, например, и предпочтительно, эналаприл, каптоприл, лизиноприл, рамиприл, делаприл, фозиноприл, квиноприл, периндо-прил или трандоприл.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором вазопептидазы, соответственно, ингиби
тором нейтральной эндопептидазы (NEP).
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с антагонистами эндотелина, такими как, например, и предпочтительно босентан, дарусентан, амбрисентан или ситакссентан.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором ренина, таким как, например, и предпочтительно алискирен, SPP-600 или SPP-800.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с блокиратором альфа-1-рецептора, таким как, например, и предпочтительно празосин.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с блокиратором бета-рецептора, таким как, например, и предпочтительно пропранолол, атенолол, тимолол, пиндолол, алпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метипранолол, надолол, мепиндолол, каразалол, соталол, метопролол, бетаксолол, целипро-лол, бисопролол, картеолол, эсмолол, лабеталол, карведилол, адапролол, ландиолол, небифолол, эпано-лол или буциндолол.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с антагонистом минералокортикоидного рецептора, таким как, например, и предпочтительно спиронолактон, эплеренон, канренон или калий-канреонат.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором ро-киназы, таким как, например, и предпочтительно фасудил, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 или ВА-1049.
Под меняющими жировой обмен биологически активными веществами имеют в виду предпочтительно соединения из группы, которая включает СЕТР-ингибиторы, агонисты тироидрецептора, ингибиторы холестеринсинтазы, такие как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы или ингибиторы синтеза сквалена, АСАТ-ингибиторы, МТР-ингибиторы, PPAR-альфа-, PPAR-гамма- и/или PPAR-дельта-агонисты, ингибиторы абсорбции холестерина, полимерные адсорберы желчной кислоты, ингибиторы реабсорбции желчной кислоты, ингибиторы липазы, а также антагонисты липопротеина (а).
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с СЕТР-ингибитором, таким как, например, и предпочтительно далцетрапиб, BAY 60-5521, анацетрапиб или СЕТР-вакцина (CETi-1).
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с агонистами тироидрецептора, такими как, например и предпочтительно, D-тироксин, 3,5,3'-трийодотиронин (T3), CGS 23425 или акситиром (CGS 26214).
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором HMG-CoA-редуктазы из класса статина, таким как, например, и предпочтительно ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторваста-тин, росувастатин или питавастатин.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором синтеза сквалена, таким как, например, и предпочтительно BMS-188494 или TAK-475.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с АСАТ-ингибитором, таким как, например, и предпочтительно авасимиб, мелинамид, пактимиб, эфлуцимиб или SMP-797.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с МТР-ингибитором, таким как, например, и предпочтительно имплитапид, BMS-201038, R-103757 или JTT-130.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с PPAR-гамма-агонистом, таким как, например, и предпочтительно пиоглитазон или розиглитазон.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с PPAR-дельта-агонистом, таким как, например, и предпочтительно GW-501516 или BAY 68-5042.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором абсорбции холестерина, таким как, например, и предпочтительно эзетимиб, тиквесид или памаквесид.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором липазы, таким как, например, и предпочтительно орлистат.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с полимерным адсорбером желчной кислоты, таким как, например, и предпочтительно холестирамин, холестипол, колесолвам, холестагель или колестимид.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с ингибитором реабсорбции желчной кислоты, таким как, например, и предпочтительно, ASBT (=IBAT)-ингибиторы, такие как, например, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 или SC-635.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения соединения согласно данному изобретению принимают при лечении в комбинации с антагонистом липопротеина(а), таким как, например, и предпочтительно гемкабен кальций (CI-1027) или никотиновая кислота.
Другим предметом данного изобретения являются лекарства, которые содержат, как минимум, одно соединение согласно данному изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными не токсичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами, а также их применение для указанных выше целей.
Соединения согласно данному изобретению могут действовать системно и/или локально. Для этой цели они могут применяться подходящим образом, например, орально, парентерально, пульмонально, назально, подъязычно, язычно, щёчно, ректально, накожно, чрескожно, конъюнктивально, в уши или в виде имплантата, соответственно, стента.
Для этих путей применения соединения согласно данному изобретению должны применяться в подходящих лекарственных формах для приема.
Для орального применения подходят формы применения, функционирующие согласно уровню техники, быстро и/или модифицировано высвобождающие соединения согласно данному изобретению, которые содержат соединения согласно данному изобретению в кристаллической и/или аморфной форме, и/или в растворенном виде, такие как, например, таблетки (не покрытые плёнкой или покрытые плёнкой таблетки, например, с покровами, которые устойчивы к желудочному соку, или с замедленно растворяемыми или нерастворяемыми покровами, которые контролируют высвобождение соединений согласно данному изобретению), быстро распадающиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, плен-ки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, грануляты, пилюли, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли или растворы.
Парентеральное применение может происходить так, что избегается ресорбционная стадия (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, интраспинально или интралумбально) или с подключением ресорбции (например, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, чрескожно или внутри-брюшно). Для парентерального применения подходят в качестве форм для применения среди прочих инъекционные и инфузионные препараты в виде растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.
Для других путей применения пригодны, например, ингаляционные лекарственные формы (среди прочих порошковые ингаляторы, распылители), капли в нос, - растворы или - спреи, язычные, подъязычные и буккально применяемые таблетки, пленки/облатки или капсулы, суппозитории, препараты для внесения в уши или глаза, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, получаемые при встряхивании смеси), липофильные суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пены, порошки для посыпания, имплантаты или стенты.
Предпочтительно оральное или парентеральное применение, более предпочтительно оральное и внутривенное применение.
Соединения согласно данному изобретению могут быть переведены в приведенные формы применения лекарств. Это можно осуществить известным образом путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами. К таким вспомогательным веществам относятся среди прочих вещества-носители (например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол), растворители (например, жидкие полиэтиленгликоли), эмульгаторы и диспергирующие и смачивающие средства (например, додецилсульфат натрия, полиоксисорбитанолеат), связующие средства (например, поливинилпирролидон), синтетические и природные полимеры (например, альбумин), стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота), красители (например, неорганические пигменты, такие как, например, оксиды железа) и средства корригирующие вкус и/или запах.
Вообще оказалось предпочтительным, когда при парентеральном применении принимается количество от около 0,001 до 10 мг/кг, предпочтительно от около 0,01 до 1 мг/кг веса тела человека для достижения эффективных результатов. При оральном применении дозировка составляет от около 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от около 0,01 до 20 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг веса тела.
Однако может возникнуть необходимость отклонения от указанных количеств, а именно в зависимости от веса тела, пути применения, индивидуального поведения по отношению к биологически активному веществу, вида препарата и момента времени, соответственно, интервала, в который происходит прием лекарства. Так в некоторых случаях может оказаться достаточным, когда принимают количество меньшее названной выше минимальной дозы, в то время как в других случаях приходится превысить указанную верхнюю границу. В том случае, когда принимают большое количество, может оказаться желательным, чтобы это количество было разделено на несколько отдельных приёмов лекарства в день.
Приведенные ниже примеры получения поясняют изобретение. Однако изобретение не ограничива
ется этими примерами.
Процентные задания в последующих тестах и примерах, если особо не оговорено, даны в виде весовых процентов; доли приведены в виде весовых долей. Соотношение растворителей, условия разбавления и концентрационные задания жидко/жидких растворов относятся в каждом случае к объёмам.
А. Примеры
Использованные сокращения:
БОК трет-бутоксикарбонил
ХИ химическая ионизация (в случае МС)
ПХИ прямая химическая ионизация (в случае МС)
ДМЭ 1,2-диметоксиэтан
ДМФ диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
от теор. от теории (в случае выхода)
ЭКД N'-(3 -диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимидгидрохлорид экв. Эквивалент
ИЭП ионизация электронным пучком (в случае МС) ИЭПпол ионизация электронным пучком (МС положительных ионов) ИЭПотр ионизация электронным пучком (МС отрицательных ионов) ГХ/МС газовая хроматография, сочлененная с масс-спектрометрией ГОБТ 1-гидрокси-1Н-бензотриазолгидрат
ЖХВР жидкостная хроматография высокого разрешения (высокого давления)
ЖХ/МС жидкостная хроматография, сочлененная с масс-спектрометрией
МС масс-спектрометрия
МТБЭ метил-трет-бутиловый эфир
ЯМР спектрометрия ядерного магнитного резонанса
Rf коэффициент удерживания (в случае тонкослойной хроматографии на силикагеле)
Rt время удерживания (в случае ЖХВР)
ТГФ тетрагидрофуран
ТМОФ Триметилортоформиат
УФ ультрафиолетовая (спектрометрия)
о/о объем/объемное отношение (в случае раствора)
ЖХ/МС-, ЖХВР- и ГХ/МС-способы
Способ 1: тип прибора МС: Micromass ZQ; тип прибора ЖХВР: Waters Alliance 2795; колонка: Phe-nomenex Synergi 2,5 мкм MAX-RP 100A Mercury 20 x 4 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А - 0,1 мин 90% А - 3,0 мин 5% А - 4,0 мин 5% А - 4,01 мин 90% А; поток: 2 мл/мин; печь: 50°С; УФ-детектирование: 210 нм.
Способ 2: тип прибора МС: Waters (Micromass) Quattro Micro; тип прибора ЖХВР: Agilent 1100 Serie; колонка: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 20 x 4 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А - 3,0 мин 10% А - 4,0 мин 10% А - 4,01 мин 100% А (поток 2,5 мл) - 5,00 мин 100% А; печь: 50°С; поток: 2 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.
Способ 3: прибор: Micromass Quattro Premier с Waters UPLC Acquity; колонка: Thermo Hypersil GOLD 1,9 мкм 50 x 1 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А - 0,1 мин 90% А - 1,5 мин 10% А - 2,2 мин 10% А; печь: 50°С; поток: 0,33 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.
Способ 4: прибор: Waters ACQUITY SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8
мкм 50 x 1 мм; элюент А: 1 л воды + 0,25 мл 99-процентной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацето-нитрила + 0,25 мл 99-процентной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А - 1,2 мин 5% А - 2,0 мин 5% А; печь: 50°С; поток: 0,40 мл/мин; УФ-детектирование: 210-400 нм.
Способ 5: прибор: Waters ACQUITY SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8
мкм 50 x 1 мм; элюент A: 1 л воды + 0,25 мл 99-процентной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацето-нитрила + 0,25 мл 99-процентной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А - 1,2 мин 5% А - 2,0 мин 5% А; печь: 50°С; поток: 0,40 мл/мин; УФ-детектирование: 210-400 нм.
Способ 6: тип прибора MS: Micromass ZQ; тип прибора ЖХВР: HP 1100 Series; UV DAD; колонка: Phenomenex Gemini 3 мкм 30 x 3,00 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 90% А - 2,5 мин 30% А - 3,0 мин 5% А - 4,5 мин 5% А; поток: 0,0 мин 1 мл/мин, 2,5 мин/3,0 мин/4,5 мин 2 мл/мин; печь: 50°С; УФ-детектирование: 210 нм.
Способ 7: тип прибора МС: Waters ZQ; тип прибора ЖХВР: Agilent 1100 Series; UV DAD; колонка: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 20 x 4 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кисло
ты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А - 3,0 мин 10% А - 4,0 мин 10% А - 4,1 мин 100%; поток: 2,5 мл/мин; печь: 55°С; поток 2 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.
Способ 8 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(N-метакрилоил-D-лейцин-дициклопропилметиламида); колонка: 670 x 40 мм; поток: 80 мл/мин, температура: 24°С; УФ-детектор: 260 нм. Элюирующее средство изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 30:70.
Способ 8а: элюирующее средство: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:90 (о/о); поток: 50 мл/мин.
Способ 9 (хиральная аналитическая ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(N-метакрилоил-D-лейцин-дициклопропилметиламида); колонка: 250 мм x 4,6 мм, элюи-рующее средство этиловый эфир уксусной кислоты 100%; поток: 1 мл/мин; температура: 24°С; УФ-детектор: 265 нм.
Способ 10 (препаративная ЖХВР): колонка: Grom-Sil 120 ODS-4HE, 10 мкм, SNr. 3331, 250 x 30 мм. Элюент А: муравьиная кислота 0,1-процентная в воде, элюент В: ацетонитрил; поток: 50 мл/мин программа: 0-3 мин: 10% В; 3-27 мин: градиент до 95% В; 27-34 мин: 95% В; 34,01-38 мин: 10% В.
Способ 11 (хиральная препаративная ЖХВР): стационарная фаза Daicel Chiralcel OD-H, 5 мкм, колонка: 250 x 20 мм; температура: комнатная; УФ-детектирование: 230 нм. Различные элюирующие средства.
Способ 11а: элюирующее средство: изогексан/изопропанол 70:30 (о/о); поток: 20 мл/мин.
Способ 11b: элюирующее средство: изогексан/изопропанол 50:50 (о/о); поток: 18 мл/мин.
Способ 11с: элюирующее средство: изогексан/метанол/этанол 70:15:15, (о/о/о); поток 20 мл/мин.
Способ 11d: элюирующее средство: изогексан/изопропанол 75:25 (о/о); поток 15 мл/мин.
Способ 12 (хиральная аналитическая ЖХВР): стационарная фаза Daicel Chiralcel OD-H, колонка: 250 x 4 мм; поток: 1 мл/мин; температура: комнатная; УФ-детектирование: 230 нм. Различные элюи-рующие средства.
Способ 12a: элюирующее средство: изогексан/изопропанол 1:1 (о/о).
Способ 12b: элюирующее средство: изогексан/метанол/этанол 70:15:15 (о/о/о).
Способ 12с: элюирующее средство: изогексан/изопропанол 75:25 (о/о).
Способ 13 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(N-метакрилоил-D-лейцин-дициклопропилметиламида); колонка: 600 мм x 30 мм, элю-ент: ступенчатый градиент этиловый эфир уксусной кислоты/метанол 1:1 (0-17 мин) - этиловый эфир уксусной кислоты (от 17,01 до 21 мин) - этиловый эфир уксусной кислоты/метанол 1:1 (от 21,01 до 25 мин); поток: 80 мл/мин; температура: 24°С; УФ-детектор: 265 нм.
Способ 13а: такой как способ 13 только элюент: 0-5,08 мин изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:90, затем этиловый эфир уксусной кислоты 100%.
Способ 13b: элюирующее средство: 100% этиловый эфир уксусной кислоты.
Способ 14 (хиральная аналитическая ЖХВР): такой как способ 9 только поток 2 мл/мин.
Способ 15 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли^-метакрилоил^-изолейцин-3-пентиламида); колонка: 430 x 40 мм; поток: 80 мл/мин; температура: 24°С; УФ-детектор 265 нм. Различные элюирующие средства.
Способ 15а: 100% этиловый эфир уксусной кислоты.
Способ 15b: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:90.
Способ 16 (хиральная аналитическая ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли^-метакрилоил^-изолейцин-3-пентиламида); колонка: 250 x 4,6 мм, элюент 100% этиловый эфир уксусной кислоты; поток 2 мл/мин; температура: 24°С; УФ-детектор: 265 нм.
Способ 17 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(№метакрилоил^-лейцин-(+)-3-пинанметилшид); колонка: 600 x 30 мм; поток: 80 мл/мин; температура: 24°С; УФ-детектор: 265 нм. Различные элюирующие средства.
Способ 17а: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 20:80.
Способ 17b: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 30:70.
Способ 17с: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 50:50.
Способ 17d: 100% этилового эфира уксусной кислоты.
Способ 17е: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 40:60.
Способ 17f: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:90.
Способ 18 (хиральная аналитическая ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(№метакрилоил^-лейцин-(+)-3-пинанметиламида); колонка: 250 x 4,6 мм; температура 24°С; УФ-детектор: 265 нм.
Способ 18а: элюент: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 50:50; поток: 2 мл/мин.
Способ 18b: элюент : 100% этиловый эфир уксусной кислоты; поток: 2 мл/мин.
Способ 18с: элюент: 100% этиловый эфир уксусной кислоты; поток: 1 мл/мин.
Способ 19 (препаративная ЖХВР): колонка Grom-Sil 120 ODS-4HE 10 мкм, 250 x 30 мм; элюент: А = вода, В = ацетонитрил; градиент: 0,0 мин 10% В, 3 мин 10% В, 30 мин 95% В, 42 мин 95% В, 42,01 мин 10% В, 45 мин 10% В; поток: 50 мл/мин; температура колонки: комнатная; УФ-детектирование: 210 нм.
Способ 20 (препаративная ЖХВР): колонка: Reprosil C18, 10 мкм, 250 x 30 мм. Элюент А: 0,1-процентная муравьиная кислота в воде, элюент В: метанол; поток: 50 мл/мин. Программа: 0-4,25 мин: 90% А/10% В; 4,26-4,5 мин: градиент до 60% В; 4,5-11,5 мин: градиент до 80% В; 11,51-17 мин градиент до 100% В; 17,01-19,5 мин 100% В; 19,51-19,75 мин градиент до 40% В; 19,76-20,51 мин: 60% А/40% В.
Способ 21 (хиральная препаративная ЖХВР): стационарная фаза Daicel Chiralpak AS-H, 5 мкм, колонка: 250 x 20 мм; температура: комнатная; УФ-детектирование: 230 нм; поток: 20 мл/мин; различные элюирующие средства.
Способ 21а: элюент: изогексан/изопропанол 65:35
Способ 21b: элюент: изогексан/изопропанол 50:50; поток 20 мл/мин.
Способ 22 (хиральная аналитическая ЖХВР): Стационарная фаза Phase Daicel Chiralpak AD-H 5 мкм, колонка: 250 x 4 мм; УФ-детектирование: 220 нм. Поток: 1 мл/мин. Элюент: изогексан/изо-пропанол 50:50.
Способ 23 (препаративная ЖХВР): колонка: YMC ODS C18, 10 мкм, 250 x 30 мм. Элюент А: 0,1-процентная муравьиная кислота в воде, элюент В: метанол; поток: 50 мл/мин. Программа: 0-4,25 мин: 90% А/10% В; 4,26-4,5 мин: градиент до 60% В; 4,5-11,5 мин: градиент до 80% В; 11,51-17 мин градиент до 100% В; 17,01 до 19,5 мин 100% В; 19,51-19,75 мин градиент до 40% В; 19,76-20,51 мин: 60% А/40%
Способ 24 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли-(№метакрилоил^-лейцин-трет-бутиламида) на нерегулярном (раздробленном) винил-силикагеле, колонка: 250 x 20 мм; поток: 45 мл/мин; температура: комнатная; УФ-детектор: 260 нм. Различные элюирующие средства.
Способ 24а: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 10:90.
Способ 24b: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 20:80.
Способ 25 (хиральная аналитическая ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли-(№метакрилоил^-лейцин-трет-бутиламида) на нерегулярном (раздробленном) винил-силикагеле, колонка: 250 x 4 мм; поток: 1,5 мл/мин; температура: комнатная; УФ-детектор: 260 нм. Различные элюирующие средства.
Способ 25а: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 20:80.
Способ 25b: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 30:70.
Способ 26 (хиральная препаративная ЖХВР): стационарная фаза Daicel Chiralpak AD-H, 5 мкм, колонка: 250 x 20 мм; температура: комнатная; УФ-детектирование: 230 нм; поток: 20 мл/мин; различные элюирующие средств.
Способ 26а: изогексан/изопропанол 65:35 (о/о).
Способ 26b: изогексан/изопропанол 80:20 (о/о).
Способ 26с: изогексан/изопропанол 50:50 (о/о).
Способ 26d: изогексан/этанол 65:35 (о/о).
Способ 26е: изогексан/этанол 50:50 (о/о).
Способ 27 (хиральная аналитическая ЖХВР): стационарная фаза Daicel Chiralpak AD-H 5 мкм, колонка: 250 x 4 мм; температура: 30°С; УФ-детектирование: 230 нм. Поток: 1 мл/мин. Различные элюи-рующие средства.
Способ 27а: изогексан/изопропанол 50:50 (о/о).
Способ 27b: изогексан/изопропанол 60:40 (о/о).
Способ 27с: изогексан/изопропанол/20-процентная трифторуксусная кислота 75:24:1 (о/о/о). Способ 27d: изогексан/этанол 50:50 (о/о).
Способ 28 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли^-метакрилоил^-лейцин-(+)-3-пинанметиламида); колонка: 600 x 40 мм; температура: комнатная; УФ-детектор: 265 нм; элюирующее средство: изогексан/изопропанол 80:20 (о/о); поток: 50 мл/мин.
Способ 29 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли^-метакрилоил^-валин-3-пентиламида) на сферическом меркаптосиликагеле; колонка: 250 x 20 мм; температура: комнатная; УФ-детектор: 260 нм; элюирующее средство: изогексан/изо-пропанол 60:40 (о/о); поток: 20 мл/мин.
Способ 30 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли^-метакрилоил^-валин-3-пентиламида) на сферическом меркаптосиликагеле; колонка: 250 x 4 мм; температура: комнатная; УФ-детектор: 260 нм; элюирующее средство: изогексан/изо-пропанол 60:40 (о/о); поток: 1,5 мл/мин.
Способ 31 (ЖХ-МС): тип прибора MS: Waters ZQ; тип прибора ЖХВР: Agilent 1100 Series; UV DAD; колонка: Thermo Hypersil GOLD 3 мкм 20 x 4 мм; элюент А: 1 л воды + 0,5 мл 50-процентной му
равьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0,5 мл 50-процентной муравьиной кислоты; градиент: 0,0 мин 100% А - 3,0 мин 10% А - 4,0 мин 10% А - 4,1 мин 100% поток: 2,5 мл/мин, печь: 55°С; поток 2 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.
Способ 32 (препаративная ЖХВР): колонка: Reprosil С18, 10 мкм, 250 x 40 мм. Элюент А: 0,1-процентная муравьиная кислота в воде, элюент В: ацетонитрил; поток: 50 мл/мин. Программа: 0-6 мин: 90% А /10% В; 6-40 мин: градиент до 95% В; 40-53 мин: 5% А/95% В; 53,01-54 мин: градиент до 10% В; 54,01-57 мин: 90% А/10% В.
Способ 33 (хиральная препаративная ЖХВР): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли-(N-метакрилоил-D-лейцин-дициклопропилметиламида) на сферическом винилсилика-геле; колонка: 670 мм х 40 мм, поток: 80 мл/мин; температура: 24°С; УФ-детектор: 265 нм. Элюирующее средство: 0-7,75 мин: 100% этилового эфира уксусной кислоты; от 7,76 до 12,00 мин: 100% метанола; от 12,01 до 16,9 мин. 100% этилового эфира уксусной кислоты.
Способ 34: Хиральная аналитическая ЖХВР при условиях SFC (суперкритические условия жидкостной хроматографии): хиральная стационарная силикагелевая фаза на основе селектора поли(№ метакрилоил^-лейцин-дициклоггоопилметиламида) на сферическом винилсиликагеле; колонка: 250 x 4,6 мм; температура: 35°С; элюирующее средство: СО2/метанол 67:33. Давление: 120 бар; поток: 4 мл/мин; УФ-детектор: 250 нм.
Исходные соединения и интермедиаты
Пример 1А
Этил-М-({2-[(4-хлорфенил)карбонил]гидразинил}карбонил)глицинат
Суспензию 12,95 г (75,9 ммоль) 4-хлорбензгидразида в 50 мл безводного ТГФ помещают при 50°С в сосуд и добавляют по каплям раствор 10,0 г (77,5 ммоль) этил-2-изоцианатоацетата в 100 мл безводного ТГФ. Вначале образуется раствор, а затем выпадает осадок. После завершения добавления смесь перемешивают еще в течение 2 ч при температуре 50°С, а затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством диэтилового эфира и сушат при высоком вакууме. Получают 21,43 г (89% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 1]: Rt = 1,13 мин; m/z = 300 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-dfo 400 МГц): 5 = 10,29 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,57 (d, 2Н), 6,88 (br.s, 1H), 4,09 (q, 2H), 3,77 (d, 2H), 1,19 (t, 3H) Пример 2А
[3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-1,5-дигидро-4Н-1,2,4-триазол-4-ил]уксусная кислота
К 21,43 г (67,93 ммоль) соединения примера 1А добавляют 91 мл 3H натронного щелока и нагревают в течение ночи в условиях рефлюкса. После охлаждения до комнатной температуры к смеси медленно добавляют примерно 20-процентную соляную кислоту и устанавливают значение рН 1. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 60°С. Выход: 17,55 г (90% от теор., чистота ок. 88%).
ЖХ/МС [способ 1]: Rt = 0,94 мин; m/z = 254 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400МГц): 5 = 13,25 (br.s, 1H), 12,09 (s, 1H), 7,65-7,56 (m, 4Н), 4,45 (s, 2H). Пример 3А
5-(4-Хлорфенил)-4-(3,3,3-трифтор-2-оксопропил)-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он (или в виде гидрата 5-(4-хлорфенил)-4-(3,3,3-трифтор-2,2-дигидроксипропил)-2,4-дигидро-ЗН-1,2,4-триазол-3-она)
этого добавляют 17,18 г (81,8 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты. При этом температура возрастает до 35°С. Через 30 мин ротационным испарителем удаляют пиридин и остаток разбавляют 1,5 л 0,5Н соляной кислоты. Эту смесь нагревают до 70°С и фильтруют в теплом состоянии. Твердое вещество промывают небольшим количеством воды. Собранный фильтрат экстрагируют три раза этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают водой, затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. Остаток сушат при высоком вакууме. Выход: 3,56 г (68% от теор.) указанного в заголовке соединения в виде гидрата.
ЖХ/МС [способ 1]: Rt = 1,51 мин; m/z = 306 (М+Н)+ и 324 (М+Н)+(кетон, соответственно, гидрат).
1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 5 = 12,44 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,68 (br.s, 2H), 7,61 (d, 2H), 3,98 (s, 2H).
Пример 4А
5-(4-Хлорфенил)-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2,4-дигидро-ЗН-1,2,4-триазол-3-он
3,56 г (11 ммоль) соединения пример 3А растворяют в 100 мл метанола и при охлаждении льдом добавляют 3,75 г (99 ммоль) боргидрида натрия (происходит образование газа). Через 1,5 ч медленно добавляют 200 мл 1М соляной кислоты. Метанол удаляют на ротационном испарителе, остаток разбавляют 500 мл воды и три раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, после этого насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. Остаток сушат при высоком вакууме. Получают 3,04 г (90% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 2]: Rt = 1,80 мин; m/z = 308 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 5= 12,11 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 6,85 (d, 1Н), 4,34-4,23 (m, 1Н), 3,92 (dd, 1Н), 3,77 (dd, 1Н). Пример 5А
Метил-[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-
1-ил]ацетат
3,04 г (9,9 ммоль) соединения примера 4А растворяют в 100 мл ацетонитрила и добавляют 1,07 г (9,9 ммоль) метилового эфира хлоруксусной кислоты, 2,73 г (19,8 ммоль) карбоната калия и небольшое количество на кончике шпателя йодида калия. Реакционную смесь нагревают в условиях рефлюкса в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат помещают в ротационный испаритель и отгоняют летучие компоненты, а остаток сушат при высоком вакууме. Выход: 3,70 г (89% от теор.) указанного в заголовке соединения с чистотой около 90%.
ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,10 мин; m/z = 380 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 5 = 7,78 (d, 2H), 7,64 (d, 2Н), 6,91 (d, 1H), 4,72 (s, 2Н), 4,16-4,35 (m, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H).
Рацемическое соединение примера 5А удалось разделить препаративной ЖХВР на хиральной фазе на его энантиомеры пример 6А и пример 7А, как уже описано в WO 2007/134862.
Колонка: хиральная силикагелевая фаза, базирующаяся на селекторе поли^-метакрилоил-Ь-изолейцин-3-пентиламид), 430 мм x 40 мм; элюент: ступенчатый градиент изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1 - этиловый эфир уксусной кислоты - изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1; поток: 50 мл/мин; температура: 24°С; УФ-детектор: 260 нм.
Таким путем получают 3,6 г рацемического соединения примера 5А (растворяют в 27 мл этилового эфира уксусной кислоты и 27 мл изогексана и разделяют на три порции на колонке) 1,6 г первым элюи-руемого энантиомера 1 (пример 6А), а также 1,6 г позднее элюируемого энантиомера 2 (пример 7А).
Пример 6А
Метиловый эфир {3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-
Вначале элюируемый энантиомер, получаемый при разделении рацемата соединения примера 5А.
Rt = 3,21 мин [колонка: (хиральная силикагелевая фаза, базирующаяся на селекторе поли^-метакрилоил-Ь-изолейцин-3-пентиламиде), 250 x 4,6 мм; элюент: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 260 нм].
Пример 7А
Метиловый эфир{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}уксусной кислоты (энантиомер II)
В конце элюируемый энантиомер, получаемый при делении рацемата соединения примера 5А.
Rt = 4,48 мин [колонка: (хиральная силикагелевая фаза, базирующаяся на селекторе поли^-метакрилоил-Ь-изолейцин-3-пентиламиде), 250 мм x 4,6 мм; элюент: изогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1; поток: 1 мл/мин; УФ-детектирование: 260 нм].
Пример 8А
{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}уксусная кислота
Энантиомерно чистый эфир примера 6А (1,6 г, 4,21 ммоль) растворяют в 77 мл метанола и вместе с 17 мл 1М раствора гидроксида лития подают в воду. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Остаток разбавляют 100 мл воды и подкисляют 1Н соляной кислотой до значения рН 1-2. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают последовательно водой и циклогексаном и насухо отсасывают. После сушки при высоком вакууме получают указанное в заголовке соединение (1,1 г, 71% от теор.).
[a]D20 = +3,4° (метанол, с = 0,37 г/100 мл).
ЖХ/МС [способ 1]: Rt = 1,51 мин; m/z = 366 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 = 3,84 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,58 (s, 2Н), 6,91 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 13,20 (br. s, 1H). Пример 9А
{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}уксусная кислота
Аналогично примеру 8А получают из пример 7А указанное в заголовке соединение.
[a]D20 = -4,6° (метанол, с = 0,44 г/100 мл).
ЖХ/МС [способ 1]: Rt = 1,53 мин; m/z = 366 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМОМ6): 5 = 3,84 (dd, 1H), 4,00 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,58 (s, 2Н), 6,91 (d, 1H), 7,63 (d, 2Н), 7,78 (d, 2H), 13,20 (br. s, 1H).
Пример 10А
Трет-бутил{ (фенилсульфонил) [3 -(трифторметил)фенил]метил }карбамат
4,49 г (38,29 ммоль) трет-бутилкарбамата и 12,57 г (76,57 ммоль) бензолсульфината натрия помещают в 110 мл метанол/воды 1:2 и последовательно добавляют 10 г (57,43 ммоль) 3-(трифторметил)-бензолкарбальдегида и 2,87 мл (76,09 ммоль) муравьиной кислоты. Смесь перемешивают в течение 30 ч при комнатной температуре. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают последовательно водой и диэтиловым эфиром и насухо отсасывают. После дальнейшей сушки при высоком вакууме получают указанное в заголовке соединение в количестве 11,2 г (47% от теор.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 = 8,86 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,88 (d, 2Н), 7,80 (d, 1H), 7,71-7,77 (m, 1H), 7,59-7,70 (m, 3H), 6,25 (d, 1H), 1,18 (s, 9H).
Пример 11А
трет-Бу тил- {(E) - [3 -(трифторметил) фенил] метилиден } карбамат
F N О CHj
10,88 г (78,73 ммоль) карбоната калия сушат в горячем состоянии при высоком вакууме, затем охлаждают в атмосфере аргона до комнатной температуры и добавляют 127 мл ТГФ, а также 5,45 г (13,12 ммоль) сульфонильного соединения из примера 10А. В атмосфере аргона в условиях рефлюкса перемешивают в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем фильтруют через целит. После этого промывают ТГФ. Весь фильтрат помещают в ротационный испаритель, а затем в высокий вакуум для освобождения от летучих компонентов и получают 3,63 г (100% от теор.) указанного в заголовке соединения.
МС [ПХИ]: m/z = 274 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 = 8,95 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (d, 1Н), 7,80 (t,1H), 1,52
(s, 9H).
Пример 12А
трет-Бутил{ 2-нитро -1 - [3 -(трифторметил)фенил] этил} карбамат
3,6 г (13,17 ммоль) соединения примера 11А помещают в 26 мл нитрометана и добавляют 0,69 мл (3,95 ммоль) ^^диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этиловым эфиром уксусной кислоты и затем последовательно промывают по два раза 1Н соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Остаток (ок. 5 г) растворяют в 15 мл изопропанола в условиях рефлюк-са. После охлаждения отфильтровывают выпавший в осадок продукт, промывают небольшим количеством изопропанола и насухо отсасывают. После дальнейшей сушки при высоком вакууме получают указанное в заголовке соединение: 2,26 г (51% от теор.).
ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,33 мин; ES-: m/z = 333 (М-Н)-.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 = 7,88 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (t, 2H), 7,59-7,65 (m, 1Н), 5,31-5,44 (m, 1Н), 4,97 (dd, 1Н), 4,72-4,82 (m, 1Н), 1,36 (s, 9H). Пример 13А
К 340 мг (1,02 ммоль) соединения примера 12А добавляют при комнатной температуре 6,8 мл 4Н
Гидрохлорид 2-нитро-1-[3-(трифторметил)фенил]этанамина
раствора хлористого водорода в диоксане и перемешивают в течение 1 ч. Из реакционной смеси в вакууме отгоняют растворитель, а затем сушат при высоком вакууме. Получают 274 мг (99% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 4]: R = 0,54 мин; m/z = 235 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16): 5 = 8,98 (br.s, 3H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (d, 1Н), 7,72 (t, 1Н), 5,17-5,36 (m, 3H). Пример 14А
трет-Бутил{(фенилсульфонил)[2-(трифторметил)фенил]метил}карбамат
Аналогично примеру 10А получают из 5,00 г (28,7 ммоль) 2-(трифторметил)бензолкарбальдегида указанное в заголовке соединение (4,09 г, 34% от теор.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 8,88 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,79-7,88 (m, 5H), 7,68 (q, 3H), 6,32 (d, 1H), 1,19 (s, 9H).
Пример 15А
трет-Бутил{(Е)-[2-(трифторметил)фенил]метилиден}карбамат
Аналогично примеру 11А получают из 4,09 г (9,85 ммоль) соединения примера 14А указанное в заголовке соединение: 2,61 г (97% от теор.).
МС [ПХИ]: m/z = 274 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16): 5 = 9,02 (br.s, 1H), 8,25 (br.s, 1H), 7,90-7,97 (m, 1Н), 7,85 (dd, 2H), 1,52
(s, 9H).
Пример 16А
трет-Бу тил { 2 -нитро -1 - [2 -(трифторметил) фенил] этил} карбамат
Аналогично примеру 12А получают из 1,50 г (5,49 ммоль) соединения примера 15А указанное в заголовке соединение: 1,54 г (84% от теор.).
ЖХ/МС [способ 5]: R = 1,13 мин; ES-: m/z = 333 (М-Н)-.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 8,04 (d, 1Н), 7,80 (d, 1Н), 7,70-7,77 (m, 2H), 7,55 (t, 1Н), 5,72 (t, 1Н), 4,77 (dd, 1Н), 4,62-4,71 (m, 1Н), 1,33 (s, 9H). Пример 17А
Гидрохлорид 2 -нитро -1 - [2 -(трифторметил) фенил] этанамина
Аналогично примеру 13А получают из 770 мг (2,30 ммоль) соединения примера 16А указанное в заголовке соединение: 656 мг (количественно, слегка загрязненное) ЖХ/МС [способ 2]: R = 0,99 мин; m/z = 235 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 9,22 (br.s, 3H), 8,11 (d, 1H), 7,83-7,91 (m, 2H), 7,70 (t, 1Н), 5,325,41 (m, 1Н), 5,14-5,21 (m, 2Н).
(10% на активированном угле). Гидрируют при нормальном давлении, при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме. Получают 300 мг (88% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 5]: R = 0,74 мин; m/z = 305 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) (основной ротамер): 5 = 7,51-7,72 (m, 4H), 7,44 (d, 1Н), 4,50 (d, 1Н), 2,63-2,77 (m, 2Н), 1,63 (br. s, 2H), 1,36 (s, 9H). Пример 25А
трет-Бутил{2-(ацетиламино)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}карбамат
75 мг (0,25 ммоль) соединения примера 22А помещают в 2,5 мл дихлорметана вместе с 60 мкл (0,35 ммоль) ]Ч,]Ч-диизо1гропилэтиламина и при комнатной температуре добавляют 21 мкл (0,30 ммоль) аце-тилхлорида. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этиловым эфиром уксусной кислоты и затем последовательно промывают по два раза 1Н соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После дальнейшей сушки при высоком вакууме получают 88 мг указанного в заголовке соединения (100% от теор.).
ЖХ/МС [способ 4]: R = 0,98 мин; m/z = 347 (М+Н)+.
Пример 26А
Гидрохлорид N- { 2 -амино -2 - [3 -(трифторметил) фенил] этил } ацетамида
Аналогично примеру 13А получают из соединения примера 25А 70 мг (72% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 5]: R = 0,46 мин; m/z = 247 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16): 5 = 8,59 (br.s, 3H), 8,11 (t, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,70 (d, 1Н), 4,48 (d, 1Н), 3,54-3,63 (m, 1Н), 3,43-3,51 (m, 1Н), 1,78 (s, 3H). Пример 27А
трет-Бутил{2-[(этилсульфонил)амино]-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (рацемат)
К раствору соединения примера 22А (100 мг, 0,33 ммоль) в 2 мл пиридина добавляют при комнатной температуре 62 мкл хлорида этансульфоновой кислоты (0,66 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют еще 16 мкл (0,17 ммоль) хлорида этансульфоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение еще 1 ч, разбавляют этиловым эфиром уксусной кислоты и затем последовательно промывают по два раза 1М соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и встряхивают с насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель на ротационном испарителе и остаток сушат при высоком вакууме. Получают 114 мг (88% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 3]: R = 1,24 мин; m/z = 297 (М+Н-БОК)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 7,69 (br.s, 1H), 7,55-7,66 (m, 3H), 7,49 (br.d, 1H), 7,16 (br. t, 1Н), 4,67-4,75 (m, 1Н), 3,12-3,38 (m, 2Н), 2,81-2,99 (m, 2Н), 1,38 (s, 9Н), 1,10 (t, 3H).
Указанное в заголовке соединение удается разделить с помощью хроматографии на хиральной фазе (способ 15а) на оба его энантиомера: см. примеры 28А и 29А.
Вначале элюируемый энантиомер получают при хроматографическом разделении энантиомеров соединения примера 27А по способу 15а.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 16]: Rt = 1,35 мин. Пример 29А
трет-Бутил{2-[(этилсульфонил)амино]-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (энантиомер II)
В конце элюируемый энантиомер, получаемый при хроматографическом разделении энантиомеров соединения примера 27А по способу 15а.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 16]: Rt = 4,02 мин. Пример 30А
трет-Бутил{2-[(метилсульфонил)амино] -1 -[3 -(трифторметил)фенил]этил}карбамат (рацемат)
К раствору соединения примера 22А (100 мг, 0,33 ммоль) в 2 мл пиридина добавляют при комнатной температуре 66 мкл (0,66 ммоль) хлорида метансульфоновой кислоты и перемешивают в течение 1 ч. Смесь разбавляют этиловым эфиром уксусной кислоты и затем последовательно промывают по два раза 1М соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и встряхивают с насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель на ротационном испарителе и остаток сушат при высоком вакууме. Получают 121 мг (96% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 1,04 мин; ИЭПпол: m/z = 297 (М+Н-БОК)+, ИЭПотр.: m/z = 381 (М-Н)-.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 7,68 (br.s, 1H), 7,55-7,66 (m, 3H), 7,50 (br.d, 1H), 7,15 (br. t, 1Н), 4,67-4,75 (m, 1Н), 3,13-3,27 (m, 2Н), 2,80 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
Указанное в заголовке соединение удается разделить с помощью хроматографии на хиральной фазе (способ 15а) на оба его энантиомера: см. примеры 31А и 32А.
Пример 31А
трет-Бутил{2-[(метилсульфонил)амино] -1 -[3 -(трифторметил)фенил]этил}карбамат (энантиомер I)
Вначале элюируемый энантиомер, получаемый при хроматографическом разделении энантиомеров соединения примера 30А по способу 15а.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 16]: Rt = 1,74 мин.
В конце элюируемый энантиомер, получаемый при хроматографическом разделении энантиомеров соединения примера 30А по способу 15а.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 16]: Rt = 3,47 мин. Пример 33А
трет-Бу тил { 2 -амино -1 - [2 -(трифторметил) фенил] этил} карбамат
В проточном гидрирующем аппарате (H-Cube фирмы Thales Nano, Будапешт, модель HC-2-SS) гидрируют раствор 770 мг (2,30 ммоль) соединения примера 16А в 135 мл метанола (условия: картуш с никелем Ренея (Raney), поток 1 мл/мин, температура 45°С, водород - нормальное давление). Из полученного раствора удаляют растворитель на ротационном испарителе, и остаток недолго сушат при высоком вакууме. Получают 669 мг (95% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 2]: Rt = 1,39 мин; m/z = 305(М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) (основной ротамер): 5 = 7,57-7,68 (m, 3H), 7,51 (br.d, 1Н), 7,43 (t, 1Н), 4,77 (br.s, 1Н), 2,66 (dd, 1Н), 2,58 (m, 1Н), 1,51 (br. s, 2H), 1,35 (s, 9H). Пример 34А
трет-Бутил{2-[(этилсульфонил)амино]-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (рацемат)
К раствору соединения примера 33А (100 мг, 0,33 ммоль) в 2 мл пиридина добавляют при комнатной температуре 62 мкл хлорида этансульфоновой кислоты (0,66 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют еще 16 мкл (0,66 ммоль) хлорида этансульфоновой кислоты. Смесь перемешивают еще в течение 1 ч, разбавляют этиловым эфиром уксусной кислоты и затем последовательно промывают по два раза 1М соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и встряхивают с насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, отгоняют растворитель на ротационном испарителе и остаток сушат при высоком вакууме. Получают 113 мг (87% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,24 мин; m/z = 297 (М+Н-БОК)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 =7,75 (d, 1H), 7,65-7,71 (m, 2H), 7,44-7.50 (m, 2H), 7,31 (br. t, 1Н), 4,95-5,05 (m, 1Н), 3,03-3,18 (m, 2Н), 2,84-3,03 (m, 2Н), 1,35 (s, 9Н), 1,12 (t, 3H).
Указанное в заголовке соединение удается разделить хроматографией на хиральной фазе (способ 15а) на оба его энантиомера: см. примеры 35А и 36А.
Пример 35А
Вначале элюируемый энантиомер, получаемый при хроматографическом разделении энантиомеров соединения примера 34А по способу 15а.
трет-Бутил{2-[(этилсульфонил)амино]-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (энантиомер I)
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 16]: Rt = 1,65 мин. Пример 36А
трет-Бутил{2-[(этилсульфонил)амино]-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (энантиомер II)
В конце элюируемый энантиомер, получаемый при хроматографическом разделении энантиомеров соединения примера 34А по способу 15а.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 16]: Rt = 2,86 мин. Пример 37А
трет-Бутил{2-[(метилсульфонил)амино] -1 -[2-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (рацемат)
Аналогично получению соединения примера 30А из соединения примера 33А (100 мг, 0,33 ммоль) получают 119 мг (95% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 1,01 мин; ИЭПпол: m/z = 283 (М+Н-БОК)+, ИЭПотр: m/z = 381 (М-Н)-.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 = 7,73 (d., 1H), 7,65-7,73 (m, 2H), 7,44-7,53 (m, 2Н), 7,27 (br. t, 1Н), 4,98-5,08 (m, 1Н), 3,04-3,18 (m, 2Н), 2,84 (s, 3H), 1,35 (s, 9Н).
Указанное в заголовке соединение удается разделить с помощью хроматографии на хиральной фазе (способ 15а) на оба его энантиомера: см. примеры 38А и 39А.
Пример 38А
трет-Бутил{2-[(метилсульфонил)амино] -1 -[2-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (энантиомер I)
Вначале элюируемый энантиомер, получаемый при хроматографическом разделении энантиомеров соединения примера 37А по способу 15а.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 16]: Rt = 2,04 мин. Пример 39А
трет-Бутил{2-[(метилсульфонил)амино] -1 -[2-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (энантиомер II)
В конце элюируемый энантиомер, получаемый при хроматографическом разделении энантиомеров соединения примера 37А по способу 15а.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 16]: Rt = 7,41 мин. Пример 40А
трет-Бу тил [2 -амино -1 -(2,3 -дихлорфенил)этил] карбамат
В проточном гидририрующем аппарате (H-Cube фирмы Thales Nano, Будапешт, модель HC-2-SS) гидрируют раствор 440 мг (1,31 ммоль) соединения примера 20А в 100 мл метанола (условия: картуш с никелем Ренея, поток 1 мл/мин, температура 40°С, водород - нормальное давление). Из полученного раствора удаляют растворитель на ротационном испарителе, и остаток недолго сушат при высоком вакууме. Получают 370 мг (91% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 0,76 мин; m/z = 305 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 7,55 (br.d, 1H) 7,51 (dd, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 4,81-4,89 (m, 1Н), 2,72 (dd, 1H), 2,59 (d, 1H), 1,66 (br. s, 2H), 1,36 (s, 9H). Пример 41А
трет-Бутил{1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(этилсульфонил)амино]этил}карбамат (рацемат)
Тем же способом, что и в примере 27А из 100 мг соединения примера 40А (0,33 ммоль) получают 101 мг (78% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,21 мин; ИЭПпол: m/z = 297 (М+Н-БОК)+; ИЭПотр: m/z = 395 (М-Н)-.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 = 7,56 (dd, 1H), 7,52 (br.d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,39 (t, 1Н), 7,29 (br. t, 1Н), 5,02-5,11 (m, 1Н), 3,04-3,22 (m, 2Н), 2,86-3,02 (m, 2Н), 1,36 (s, 9H), 1,14 (t, 3H).
Указанное в заголовке соединение удается разделить с помощью хроматографии на хиральной фазе (способ 15а) на оба его энантиомера: см. примеры 42А и 43А.
Пример 42А
трет-Бутил{ 1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(этилсульфонил)амино]этил}карбамат (энантиомер I)
Вначале элюируемый энантиомер, получаемый при хроматографическом разделении энантиомеров соединения примера 41А по способу 15а.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 16]: Rt = 1,94 мин. Пример 43А
трет-Бутил{ 1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(этилсульфонил)амино]этил}карбамат (энантиомер II)
В конце элюируемый энантиомер, получаемый при хроматографическом разделении энантиомеров соединения примера 41А по способу 15а.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 16]: Rt = 3,67 мин. Пример 44А
трет-Бутил{1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(метилсульфонил)амино]этил}карбамат (рацемат)
Аналогично получению соединения примера 30А из соединения примера 40А (100 мг, 0,33 ммоль) получают 113 мг (90% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 1,05 мин; ИЭПпол: m/z = 283 (М+Н-БОК)+, ИЭПотр: m/z = 381 (М-Н)-. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 7,56 (dd, 1H), 7,53 (br.d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,39 (t, 1Н), 7,24 (t,
1Н), 5,05-5,15 (m, 1Н), 3,05-3,23 (m, 2Н), 2,85 (s, 3H), 1,38 (s, 9Н).
Указанное в заголовке соединение удается разделить с помощью хроматографии на хиральной фазе (способ 15а) на оба его энантиомера: см. примеры 45А и 46А.
Пример 45А
трет-Бутил{ 1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(метилсульфонил)амино]этил}карбамат (энантиомер I)
Вначале элюируемый энантиомер, получаемый при хроматографическом разделении энантиомеров соединения примера 44А по способу 15а.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 16]: Rt = 1,88 мин. Пример 46А
трет-Бутил{ 1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(метилсульфонил)амино]этил}карбамат (энантиомер II)
В конце элюируемый энантиомер, получаемый при хроматографическом разделении энантиомеров соединения примера 44А по способу 15а.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 16]: Rt = 10,30 мин. Пример 47А
Гидрохлорид М-{2-амино-2-[3-(трифторметил)фенил]этил}метансульфонамида (энантиомер II)
К раствору 57 мг (0,15 ммоль) соединения примера 32А в 2 мл дихлорметана добавляют 2 мл 4Н раствора хлористого водорода в диоксане и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Летучие компоненты удаляют ротационным испарителем. К остатку добавляют 5 мл дихлорметана, перемешивают, снова отгоняют растворитель на ротационном испарителе и сушат при высоком вакууме. Получают 52 мг (количественно) указанного в заголовке соединения с чистотой 85%.
ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 0,55 мин; ИЭПпол: m/z = 283 (М+Н)+.
Теми же способами получают соединения примеров 48А-58А.
Пример №
Название
Структура
Исходный продукт пример №
Аналитически еданные ЖХ-МС
48А
Гидрохлорид N-{2-
амино-2-[3-
(трифторметил)-
фенил]этил}-
этансульфон-амида
(энантиомер 1)
F NH2 xHCI
CH,
28A
[Способ 4] R, = 0,55 мин; m/z = 297 (М+Н)*
49А
Гидрохлорид N-{2-
амино-2-[3-
(трифторметил)-
фенил]этил}этансул
ьфонамида
(энантиомер II)
F NH2 X HCI
CH,
29A
[Способ 4] Rt = 0,56 мин; m/z = 297 (М+Н)+
50А
Гидрохлорид N-{2-амино-2-[3-(трифторметил)-фенил]этил}-метансул ьфонамида
(энантиомер 1)
F NH, X HCI
31A
[Способ 4J Rt = 0,46 мин; m/z = 283 (М+Н)+
51А
Гидрохлорид N-{2-амино-2-[2-(трифторметил)-фенил]этил}этан-сул ьфонамида (энантиомер 1)
NH, x HCI
4 J HN. /Я
0 ] CH,
35A
[Способ 4J Rt = 0,50 мин; m/z = 297 (М+Н)+
52А
Гидрохлорид N-{2-
амино-2-|2-
(трифторметил)-
фенил]этил}-
этансульфон-амида
(энантиомер II)
NH2 x HCI J HN. /Р
о ]
CH3
36A
[Способ 4] Rt = 0,49 мин; m/z = 297 (М+Н)+
53А
Гидрохлорид N-{2-амино-2-[2-(трифторметил)-фенил]этил}-метансул ьфонамида
(энантиомер 1)
NH3 х HCI
38A
[Способ 4] Rt = 0,40 мин; m/z = 283 (M+H)*
54А
Гидрохлорид N-{2-амино-2-[2-(три фтор метил )-фенил]этил}-метансул ьфонамида
(энантиомер II)
NH2 x HCI
JJ HN. /Р
О" СНз
39A
[Способ 4] Rt = 0,38 мин; m/z = 283 (M+H)*
55А
Гидрохлорид N-{2-амино-2-(2,3-дихлор-фенил)этил}-этансул ьфо н-а м ида (энантиомер 1)
CI NH2 x HCI
С'У)Л 0
CH,
42A
[Способ 4] Rt = 0,54 мин; m/z = 297 (M+H)*
56А
Гидрохлорид N-{2-
амино-2-{2,3-
дихлор-
фенил)этил}-
эта нсул ьфо н-а м и д а
(энантиомер II)
CI NH2 x HCI
C:YVS о
CH,
43A
[Способ 4] Rt = 0,55 мин; m/z = 297 (M+H)*
57А
Гидрохлорид N-{2-Амино-2-(2,3-дихлор-фенил)этил}-метансул ьфонамида
(энантиомер 1)
CI NH, x HCI
CIYVS о
С? "СН"
45A
[Способ 4] Rt = 0,45 мин; m/z = 283 (M+H)*
58А
Гидрохлорид N-{2-амино-2-{2,3-дихлор-фенил)этил}-мета нсул ьфонамида
(энантиомер II)
CI NH, x HCI
0//Ч~СНз
46A
[Способ 4] Rt = 0,44 мин; m/z = 297 (M+H)*
Пример 59А
Раствор 4,00 г (12,5 ммоль) К-трет-бутоксикарбонил-2-(3-трифторметилфенил)-ВЬ-глицина и 2,1 мл (15 ммоль) триэтиламина в 50 мл ТГФ охлаждают до температуры 0°С и затем по каплям в него до-
трет-Бутил{2-гидрокси-1 -[3 -(трифторметил)фенил]этил} карбамат
бавляют 1,79 мл (13,8 ммоль) изобутилхлорформиата. Образовавшуюся густую суспензию перемешивают еще в течение 1 ч при температуре 0°С, затем фильтруют в охлажденную колбу. Твердое вещество промывают небольшим количеством ТГФ, а весь фильтрат медленно по каплям добавляют в заранее приготовленную, охлажденную до температуры льда суспензию боргидрида натрия (1,42 г, 37,6 ммоль) в 6 мл воды (сильное газообразование). Смесь интенсивно перемешивают еще в течение 1 ч при температуре 0°С, после этого добавляют 5 мл 1Н соляной кислоты и три раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают 1Н натронным щелоком, затем два раза насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Остаток чистят препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 2,00 г указанного в заголовке соединения (52% от теор.).
ЖХ/МС [способ 5]: R = 1,02 мин; m/z = 328 (M+Na)+, 206 (М+Н-БОК)+.
1Н ЯМР (ДМСО-с16, 400 МГц): 5 = 7,65 (s, 1H), 7,51-7,62 (m, 3H), 7,37 (br.d, 1H), 4,86 (t, 1Н), 4,574,66 (m, 1Н), 3,46-3,58 (m, 2Н), 1,37 (s, 9H). Пример 60А
Гидрохлорид 2-амино-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамата
Раствор 1,00 г (3,28 ммоль) соединения примера 59А в 20 мл ацетонитрила охлаждают до температуры -15°С и к нему добавляют 399 мкл (4,59 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. Спустя 10 мин добавляют 18 мл воды и смесь в течение 2 ч нагревают при температуре 60°С. После охлаждения до комнатной температуры добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, делая исходный раствор щелочным (рН 9-10) и три раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Для того чтобы полностью снять защиту с аминогруппы к остатку добавляют 15 мл 4М раствора хлористого водорода в диоксане, эту смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки остатка при высоком вакууме получают 785 мг (84% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 4]: R = 0,44 мин; m/z = 249 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 = 8,80 (br.s, 3H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80 (d, 1Н), 7,70 (t, 1Н), 6,61 (br. s, 2Н), 4,63-4,73 (m, 1Н), 4,26-4,38 (m, 2Н). Пример 61А
Гидрохлорид 2 -амино -2 - [2 -(трифторметил) фенил] этанол
500 мг (2,28 ммоль) (2-трифторметилфенил)-ЭЬ-глицина добавляют порциями к охлаждаемому ледяной водой 1М раствору комплекса боран-ТГФ в ТГФ (9,13 мл, 9,13 ммоль) в атмосфере аргона. Через 10 мин удаляют охлаждающую баню и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Для переработки добавляют 1Н соляную кислоту и устанавливают рН-значение в кислой области, удаляют ТГФ на ротационном испарителе, остающийся водный раствор нейтрализуют с помощью 1Н натронного щелока, а затем с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия делают раствор щелочным. Три раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. К полученному таким образом неочищенному аминоспирту добавляют 15 мл 4М раствора хлористого водорода в диоксане и перемешивают в течение 5 мин. Затем из раствора удаляют растворитель на ротационном испарителе. После сушки остатка при высоком вакууме получают указанное в заголовке соединение (550 мг, количественно) и без очистки подвергают дальнейшему превращению.
ЖХ/МС [способ 2]: R = 0,78 мин; m/z = 206 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОч16, 400 МГц): 5 = 8,71 (br.s, 3H), 7,92 (d, 1H), 7,78-7,86 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 5,75 (t, 1H), 4,42 (dd, 1H), 3,64-3,77 (m, 2H).
367 мг (1,52 ммоль) соединения примера 61А растворяют в 20 мл диоксана и 20 мл 5-процентного водного раствора гидрокарбоната натрия, добавляют 356 мкл (1,55 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Пять раз экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. Остаток соответствует указанному в заголовке соединению (338 мг, 73% от теор.).
ЖХ/МС [способ 2]: R = 2,01 мин; m/z = 306 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-dfo 400 МГц) (ротамеры): 5 = 7,61-7,71 (m, 3H), 7,37-7,48 (m, 2Н), 4,90-5,01 (m, 2Н), 3,35-3,50 (m, 2Н), 1,35 (br.s ок. 7,5Н) + 1,10 (br.s, 1,5Н). Пример 63А
Гидрохлорид 2 -амино -2 - [2 -(трифторметил) фенил] этилкарбамата
Раствор 570 мг (1,87 ммоль) соединения примера 62А в 100 мл ацетонитрила охлаждают до температуры -15°С и добавляют 325 мкл (3,73 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. Через 10 мин добавляют 50 мл воды и смесь нагревают в течение 4 ч при температуре 60°С. После охлаждения до комнатной температуры к раствору добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и делают его щелочным (рН 9-10), затем три раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. Для полного снятия защиты с аминогруппы к остатку добавляют 15 мл 4М раствора хлористого водорода в диоксане, эту смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и летучие компоненты отгоняют на ротационном испарителе. Остаток соответствует указанному в заголовке соединению (630 мг, количественно).
ЖХ/МС [способ 4]: R = 0,34 мин; m/z = 249 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-dfo 400 МГц): 5 = 8,97 (br.s, 3H), 8,06 (d, 1H), 7,80-7,87 (m, 2H), 7,66 (t, 1H), 6,64 (br.s, 2H), 4,64 (br.s, 1H), 4,37 (dd, 1H), 4,27 (dd, 1H). Пример 64А
трет-Бутил[(1К)-Г(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамат
Аналогично примеру 62А из 134 мг (0,644 ммоль) (2R)-2-амино-2-(3-хлорфенил)этан-1-ол 166 мг (95% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 1]: R = 1,10 мин; m/z = 272 (М+Н-БОК)+. Пример 65А
Гидрохлорид 2-амино-2-(3 -хлорфенил)этилкарбамата
Аналогично примеру 60А из 166 мг (0,61 ммоль) соединения примера 64А получают 200 мг указанного в заголовке соединения, которое используют далее в виде неочищенного продукта. ЖХ/МС [способ 4]: R = 0,30 мин; m/z = 215 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16): 5 = 8,71 (br.s, 3H), 7,66 (s, 1Н), 7,46-7,54 (m, 3H), 6,62 (br. s, 2Н), 4,524,62 (m, 1Н), 4,22-4,32 (m, 2Н).
Пример 66А
2-Амино-2-(2-хлорфенил)этанол
4,00 г (21,6 ммоль) (2-хлорфенил)-ЭЬ-глицина добавляют порциями к охлаждаемому ледяной водой 1М раствору комплекса боран-ТГФ в ТГФ (64,7 мл, 64,7 ммоль) в атмосфере аргона. Через 10 мин удаляют охлаждающую баню и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Для переработки медленно добавляют кусочки льда до прекращения газовыделения. К смеси добавляют 1Н натронный щелок и устанавливают рН-значение в щелочной области, затем три раза экстрагируют МТБЭ. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. Полученное таким образом неочищенное, указанное в заголовке соединение (3,00 г, 77% от теор.) без дополнительной очистки подвергают дальнейшему взаимодействию.
ЖХ/МС [способ 4]: R = 0,22 мин; m/z = 172 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 5 = 7,64 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,24 (t, 1Н), 4,87 (br.s, 1Н), 4,26-4,32 (m, 1Н), 3,53 (dd, 1Н), 3,20 (dd, 1Н), 2,08 (br. s, 2Н). Пример 67А
трет-Бутил[Г(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамат
2,3 г (13,4 ммоль) соединения примера 66А помещают в 100 мл ацетонитрила с 3,69 мл (16 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и перемешивают в течение ночи. Затем добавляют этиловый эфир уксусной кислоты и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Фазы разделяют и водную фазу еще два раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают последовательно водой (2х) и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. Остаток сушат при высоком вакууме. Полученное таким образом неочищенное, указанное в заголовке соединение (4,2 г) без дальнейшей очистки применяют для превращения в примере 68А.
ЖХ/МС [способ 6]: Rt = 2,02 мин; m/z = 272 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОЧ16, 400 МГц) (ротамеры): 5 = 7,43 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,36 (br.d, 1Н), 7,32 (td, 1Н), 7,25 (td, 1Н), 4,94-5,02 (m, 1Н), 4,91 (t, 1Н), 3,46-3,54 (m, 1Н), 3,35-3,43 (m, 1Н), 1,36 (br. s, 7,5Н) + 1,16 (br. s, 1,5Н).
Пример 68А
Гидрохлорид 2-амино-2-(2-хлорфенил)этилкарбамата
Аналогично примеру 63А из 2,00 г (7,36 ммоль) соединения пример 67А получают указанное в заголовке соединение (1,10 г, 69% от теор., в ходе 2 стадий). ЖХ/МС [способ 4]: Rt = 0,28 мин; m/z = 215 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 5 = 8,76 (br.s, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,41-7,53 (m, 2Н), 6,64 (br.s, 2Н), 4,82-4,92 (m, 1Н), 4,27 (qd [ABX], 2H). Пример 69А
1М раствор боран-тетрагидрофуранового комплекса в ТГФ (37,1 мл, 37,1 ммоль) охлаждают в атмосфере аргона до температуры 0°С. Затем добавляют 2,5 г (9,27 ммоль) (2R)-2-амино-2-[3-(трифтор-метил)фенил]пропановой кислоты, удаляют охлаждающую баню и смесь перемешивают в течение 4 ч
Гидрохлорид (2К)-2-амино-2-[3-(трифторметил)фенил]пропан-1-ола
при комнатной температуре. Для переработки осторожно подкисляют 1Н соляной кислотой. Отгоняют ТГФ на ротационном испарителе. Водную фазу делают основной, добавляя насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и три раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и ротационным испарителем отгоняют растворитель. Полученный таким образом неочищенный продукт (2,4 г) без очистки подвергают далее превращениям.
ЖХ/МС [способ 2]: R = 0,93 мин; m/z = 218 (М+Н)+.
Пример 70А
трет-Бутил{(2К)-1-гидрокси-2-[3-(трифторметил)фенил]пропан-2-ил}карбамат
2,032 г (9,27 ммоль) соединения примера 69А растворяют в 50 мл дихлорметана и 10 мл диоксана и добавляют 2,17 мл (9,45 ммоль) ди-трет-бутилдикарбонат. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем на ротационном ускорителе удаляют летучие компоненты. Остаток сушат при высоком вакууме, затем чистят препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 2,69 г (91% от теор., в ходе 2 стадий) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 5]: R = 1,09 мин; m/z = 342 (M+Na)+.
1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц) (ротамеры): 5 = 7,50-7,64 (m, 5H), 6,92 (br. s, 1H), 4,97 (br. t, 1Н), 3,433,54 (m [АВ], 3H), 1,58 (s, 3H), 1,34 + 1,00 (2 br.s, всего 9Н). Пример 71А
Гидрохлорид (2К)-2-амино-2-[3-(трифторметил)фенил]пропилкарбамата
Раствор 520 мг (1,63 ммоль) соединения примера 70А в 10 мл ацетонитрила охлаждают до температуры -15°С, а затем добавляют 198 мкл (2,28 ммоль) хлорсульфонилизоцианат. Через 10 мин добавляют 18 мл воды и смесь нагревают в течение ночи при температуре 60°С. После охлаждения до комнатной температуры к раствору добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, делая его основным, и три раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и ротационным испарителем отгоняют растворитель. Для полного снятия защиты с аминогруппы к остатку добавляют 5 мл 4М раствора хлористого водорода в диоксане, эту смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. После сушки остатка при высоком вакууме получают указанное в заголовке соединение(440 мг, 90% от теор.).
ЖХ/МС [способ 4]: R = 0,47 мин; m/z = 263 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 = 8,80 (br.s, 3H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,80 (d, 1Н), 7,70 (t, 1Н), 6,61 (br. s, 2Н), 4,63-4,73 (m, 1Н), 4,26-4,38 (m, 2Н). Пример 72А
(2К)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2-(2-хлорфенил)пропановая кислота
N О CH3
T Ген,
о сн3
500 мг (2,11 ммоль) (2R)-2-амино-2-[2-(хлорметил)фенил]пропановой кислоты растворяют в 10 мл 5-процентного раствора гидрокарбоната натрия и добавляют 10 мл диоксана, затем 511 мкл (2,22 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Смесь перемешивают в течение ночи, затем осторожно добавляют 1Н соляную кислоту, устанавливая значение рН 2, и смесь три раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и ротационным испарителем отгоняют растворитель. Остаток (322 мг, 51% от теор.) соответствует указанному в заголовке соединению и в этом виде подвергают дальнейшим взаимодействиям.
ЖХ/МС [способ 3]: R = 1,08 мин; m/z = 322 (M+Na)+.
Аналогично примеру 59А из 150 мг (0,5 ммоль) соединения примера 72А получают 110 мг указанного в заголовке соединения (77% от теор.).
ЖХ/МС [способ 4]: R = 0,98 мин; m/z = 286 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 5 = 7,44 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,17-7,29 (m, 2H), 6,79 (br. s, 1Н), 4,96 (br. t, 1Н), 3,60-3,82 (m, 2Н), 1,64 (s, 3H), 1,33 (s, 9H). Пример 74А
Гидрохлорид (2К)-2-амино-2-(2-хлорфенил)пропан-1-ола
Аналогично примеру 47А из 55 мг (0,19 ммоль) соединения примера 73А путем обработки 4Н рас-
твором хлористого водорода в диоксане получают 49 мг (чистота ок. 85%) указанного в заголовке соеди-
нения. Его без очистки подвергают дальнейшему превращению. ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 0,28 мин; m/z = 186 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-16, 400 МГц): 5 = 8,63 (br.s, 3H), 7,52 (d, 1Н), 7,34-7,49 (m, 3H), 5,69 (br.s, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 1,70 (s, 3H). Пример 75А
(2R) -2 - Амино -2 -(2 -хлорфенил) пропилкарбамат
К раствору 55 мг (0,19 ммоль) соединения примера 73А в 2 мл ацетонитрила добавляют при комнатной температуре 3 порциями в течение 20 мин 39 мкл (0,42 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. Через еще 10 мин добавляют 2 мл воды и смесь нагревают в течение 2 ч при температуре 60°С. После охлаждения до комнатной температуры к раствору добавляют 2Н водный раствор гидрокарбоната натрия, делая его основным, и три раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и ротационным испарителем отгоняют растворитель. После сушки остатка при высоком вакууме получают немного загрязненное указанное в заголовке соединение (34 мг, 77% от теор., чистота 90%), которое в таком виде подвергают дальнейшему превращению.
1Н ЯМР (ДМСО-16, 400 МГц): 5 = 7,76 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,32 (td, 1H), 7,26 (td, 1H), 6,27-6,51 (br. s, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 2,11-2,42 (br.s, 2H), 1,48 (s, 3H).
Пример 76А
Метил{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(1Е)-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-
1-ил}ацетат
280 мг (0,74 ммоль) соединения примера 7А при комнатной температуре вместе с 108,1 мг (0,89 ммоль) 4-диметиламинопиридина помещают в 5,3 мл пиридина, порциями добавляют 0,31 мл (1,84 ммоль) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты и перемешивают в течение 12 ч. Пиридин отгоняют на ротационном испарителе и остаток помещают в ацетонитрил и 1Н соляную кислоту. Чистят препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 230 мг (86% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 4]: Rt = 1,14 мин; m/z = 362 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 7,68 (s, 4H), 7,18 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,78 (s, 2Н), 3,72 (s, 3H).
260 мг (0,72 ммоль) соединения примера 76А растворяют в 5 мл метанола и добавляют 2,87 мл (2,87 ммоль) 1М раствора гидроксида лития в воде. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем подкисляют 1Н соляной кислотой и разбавляют ДМСО. Весь раствор чистят препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 215 мг (86% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 4]: R = 1,03 мин; m/z = 348 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 = 13,31 (br. s, 1H), 7,68 (s, 4H), 7,19 (dd, 1H), 6,79-6,92 (m, 1H), 4,64
(s, 2H).
Пример 78А
Гидрохлорид 3-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропан-1 -ола
При охлаждении льдом и в атмосфере аргона помещают в реактор 2,57 мл (2,57 ммоль) 1М раствора комплекса боран-ТГФ и добавляют 150 мг (0,64 ммоль) 3-амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропановой кислоты. Через 10 мин удаляют охлаждающую баню и смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем при охлаждении льдом добавляют по каплям 1 мл 3Н натронного щелока и перемешивают в течение ночи. Добавляя 1Н соляную кислоту, подкисляют реакционную смесь. Удаляют ТГФ на ротационном испарителе и полученный водный раствор чистят препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 160 мг (97% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 1]: Rt = 1,08 мин; m/z = 220 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОч16, 400 МГц): 5 = 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,74 (d, 1Н), 7,66 (t, 1H), 4,42 (dd, 1H), 3,40 (dt, 1H), 3,25 (ddd, 1H), 2,04-2,16 (m, 1H), 1,87-1,97 (m, 1H). Пример 79А
трет-Бутил{ (1 S)-3 -гидрокси-1 -[2-(трифторметил)фенил]пропил}карбамат
При охлаждении льдом в атмосфере аргона помещают в реактор 6 мл (6 ммоль) 1М раствора боран-ТГФ-комплекса и добавляют (8)-БОК-2-(трифторметил)-р-фенилаланина (500 мг, 1,50 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С. Для того чтобы разложить избыток борана добавляют кусочки льда. В конце газовыделения добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и эту смесь экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Водную фазу подкисляют 1Н соляной кислотой и два раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают 1Н соляной кислотой, затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Остаток сушат при высоком вакууме, он соответствует указанному в заголовке соединению (340 мг, 71% от теор.)
ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,15 мин; m/z = 220 (М+Н-БОК)+.
Пример 80А
Гидрохлорид (38)-3-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропан-1-ола
150 мг (0,47 ммоль) соединения примера 79А перемешивают в течение 20 мин в 3 мл 4Н раствора хлористого водорода в диоксане. Летучие компоненты удаляют ротационным испарителем, и остаток сушат при высоком вакууме. Получают 140 мг (чистота 87%) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,15 мин; m/z = 220 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-de, 400 МГц): 8 = 8,69 (br.s, 3H), 7,98 (d, 1H), 7,73-7,89 (m, 2H), 7,62 (t, 1Н), 4,59 (br.s, 1Н), 3,61-3,81 (m, 1Н), 3,40-3,48 (m, 2Н), 2,10-2,22 (m, 1Н), 1,92-2,02 (m, 1Н). Пример 81А
Гидрохлорид (3 S) -3 -амино-3 - [2-(трифторметил) фенил] пропилкарбамата
Аналогично примеру 63А из 180 мг (0,70 ммоль) соединения примера 79А получают 190 мг (90% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 2]: Rt = 0,97 мин; m/z = 263 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОч16, 400 МГц): 8 = 8,72 (br.s, 3H), 7,99 (d, 1H), 7,80-7,87 (m, 2H), 7,65 (t, 1Н), 6,50 (br.s, 2Н), 4,48-4,60 (m, 1Н), 3,77-3,93 (m, 2Н), 2,29-2,39 (m, 1Н), 2,12-2,23 (m, 1Н). Пример 82А
3-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-3-(2,3 -дихлорфенил)пропановая кислота
N о сн3
Т Гснз о сн3
1,50 г (6,41 ммоль) 3-амино-3-(2,3-дихлорфенил)пропановой кислоты суспендируют в 45 мл диок-сана и 45 мл 5-процентного водного раствора гидрокарбоната натрия и добавляют при комнатной температуре 1,40 г (6,41 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки к суспензии добавляют при перемешивании ок. 50 мл этилового эфира уксусной кислоты. Осадок отсасывают. После разделения фаз маточного щелока к водной фазе осторожно добавляют 1Н соляную кислоту, доводя до значения рН 1, и один раз экстрагируют 50 мл этилового эфира уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме. Получают таким образом 1,68 г (79% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,18 мин; МС [ИЭПотр]: m/z = 332 (М-Н)-. Аналогичным образом получают следующие соединения:
Пример №
Название
Структура
Аналитические данные ЖХ-МС
83А
[(Трет-бутокси-карбонил) амино]{2,3-дифторфенил)-уксусной кислоты
НхАо °
[Способ 2] Rt = 2,97 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 288 (М+Н)*
84А
Метил-3-[(трет-бутокси-
карбонил)амино]-3-(2-фтор-
фенил)пропаноат
co;fv
0 0
[Способ 3J Rt = 1,20 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 320 (M+Na)*
Пример 85А
трет-Бутил[ 1 -(2,3 -дихлорфенил)-3 -гидроксипропил] карбамат
430 мг (1,29 ммоль) соединения примера 82А суспендируют в 5 мл ТГФ, охлаждают до температуры 0°С и добавляют 179 мкл (1,29 ммоль) триэтиламина, а также 184 мкл (1,42 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислота и перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С. Затем суспензию
фильтруют через фритту Зайтца в охлаженную колбу, а оставшееся твердое вещество промывают небольшим количеством ТГФ. Фильтрат медленно в условиях охлаждения льдом добавляют по каплям к раствору 146 мг (3,86 ммоль) боргидрида натрия в 0,5 мл воды и перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С. Для переработки добавляют ок 10 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагируют 50 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органические фазы промывают один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия. Затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Получают таким образом 419 мг (95% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,20 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 342 (M+Na)+.
Аналогичным образом получают следующее соединение:
Пример №
Название
Структура
Исхо дный продукт пример №
Аналитические данные ЖХ-МС
86А
Трет-бутил-[1-(2,3-дифтор-фенил)-2-гидроксиэтил] карбамат
83А
[Способ 2] R, = 1,94 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 274 (М+Н)*
Пример 87А
трет-Бутил[ 1 -(2-фторфенил)-3 -гидроксипропил] карбамат
580 мг (1,95 ммоль) соединения примера 84А растворяют в 5 мл 1,2-диметоксиэтана и при комнатной температуре последовательно добавляют 110,7 мг (2,93 ммоль) боргидрида натрия, а также 16,5 мг (0,39 ммоль) хлористого лития. Затем смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре 85°С. Для переработки добавляют 15 мл насыщенного водного раствора тартрата натрия-калия и экстрагируют три раза по 10 мл этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Сырой продукт чистят хроматографически на силикагеле (элюент: циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1). Получают таким образом 383 мг (73% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 4] Rt = 0,91 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 270 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 = 1,44 (s, 9H), 1,83-2,06 (m, 2H), 3,01 (br.s, 1H), 3,68 (br.s, 2H), 4,98-5,14 (m, 1H), 5,20-5,37 (m, 1H), 7,00-7,09 (m, 1H), 7,09-7,16 (m, 1H), 7,22-7,34 (m, 2H). Пример 88А
3 -Амино-3 -(2,3 -дихлорфенил)пропилкарбамат
Аналогично примеру 63А из 612 мг соединения примера 85А получают 572 мг (количественно) указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта.
1Н ЯМР (ДМСО-с16, 400 МГц): 5 = 8,58 (br.s, 3H), 7,72 (dd, 2H), 7,53 (t, 1H), 6,53 (br.s, 2H), 4,75-4,87 (m, 1Н), 3,92 (dt, 1Н), 3,73-3,80 (m, 1Н), 2,22-2,32 (m, 1Н), 2,07-2,19 (m, 1Н).
Пример 89А
Гидрохлорид 3 -амино-3 -(2-фторфенил)пропилкарбамата
Исходя из 380 мг соединения пример 87А аналогично примеру 63А получают 268 мг (76% от теор.) целевого соединения.
1Н-ЯМР(400 МГц, ДМСОч16): 5 = 2,05-2,21 (m, 1Н), 2,25-2,40 (m, 1Н), 3,62-3,75 (m, 1Н), 3,81-3,93 (m, 1Н), 4,50-4,66 (m, 1Н), 6,53 (br.s, 2H), 7,23-7,37 (m, 2Н), 7,41-7,52 (m, 1Н), 7,62-7,75 (m, 1Н), 8,64 (br.s,
Пример 90А
3 -Амино-3 -(2,3 -дихлорфенил)пропан-1 -ол
3H).
800 мг (2,50 ммоль) соединения примера 85А растворяют в 20 мл дихлорметана и при температуре 0°С добавляют 1,92 мл (25,0 ммоль) трифторуксусной кислоты, затем перемешивают влечение 1 ч при комнатной температуре. На ротационном испарителе отгоняют растворитель и трифторуксусную кислоту. Сырой продукт растворяют в 20 мл толуола и опять отгоняют растворитель на ротационном испарителе при пониженном давлении. Проводят хроматографическую очистку на силикагеле. Элюированием этиловым эфиром уксусной кислоты удается отделить неполярные примеси. Элюированием дихлормета-ном/метанолом/26-процентным раствором аммиака (10:1:0,1) получают 673 мг (79% от теор.) целевого
соединения.
ЖХ-МС [способ 3] R = 0,50 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 220 (М+Н)+. Пример 91А
Трифторацетат 2-амино-2-[3 -(трифторметил)фенил]этанола
277 мг (0,91 ммоль) соединения примера 59А растворяют в 10 мл дихлорметана и при температуре 0°С добавляют 0,7 мл (9,1 ммоль) трифторуксусной кислоты, затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. На ротационном испарителе отгоняют растворитель из смеси. Сырой продукт растворяют в 20 мл толуола и снова отгоняют растворитель на ротационном испарителе при пониженном давлении. Сырой продукт чистят препаративной ЖХВР [способ 19]. Получают таким образом 124 мг (43% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 5] Rt = 0,40 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 206 (М+Н)+ (свободное основание).
1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD): 5 = 3,82 (dd, 2H), 3,94 (dd, 1H), 4,49 (dd, 1H), 7,64-7,71 (m, 1Н), 7,71-7,79 (m, 2Н), 7,84 (s, 1Н).
Пример 92А
Гидрохлорид 2-амино-2-(2,3-дифторфенил)этанола
103 мг (0,38 ммоль) соединения примера 86А растворяют в 2 мл дихлорметана и при комнатной температуре добавляют 1,73 мл 4М раствора хлористого водорода в диоксане и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температура. Из смеси отгоняют на ротационном испарителе растворитель и остаток
сушат при высоком вакууме. Получают 79 мг (100% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 4] Rt = 0,22 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 173 (М+Н)+ (свободное основание). Пример 93А
Метил(3RS)-3-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-3 -(2-фторфенил)пропаноат
50 мг (0,14 ммоль) соединения примера 8А растворяют в 1 мл ДМФ, добавляют 34 мг (0,18 ммоль) ЭКД, а также 22 мг (0,16 ммоль) ГОБТ и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 35 мг (0,15 ммоль) гидрохлорида метил-3-амино-3-(2-фторфенил)пропаноата и 20 мл (0,15 ммоль) триэтиламина и перемешивают смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки добавляют 10 мл воды и два раза экстрагируют по 10 мл этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Сырой продукт чистят препаративной ЖХВР [способ 19]. Получают таким образом 47 мг (63% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 3] R = 1,22 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 545 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 = 2,80-2,96 (m, 2H), 3,53 и 3,58 (2s, 3H), 3,93-4,12 (m, 2Н), 4,44-4,82 (m, 3H), 5,05 (t, 1Н), 5,56-5,67 (m, 1Н), 6,98-7,24 (m, 3H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,47-7,64 (m, 3H), 7,70 (d, 2H). (Частичное разрешение двойной группы сигналов смеси диастереомеров).
Пример 94А
{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}уксусная кислота
400 мг (1,05 ммоль) соединения примера 5А подвергают превращению аналогично примеру 8А. Получают 328 мг (85% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС [способ 6]: R = 2,01 мин; m/z = 366 (М+Н)+. Пример 95А
Гидрохлорид амино[3-(трифторметил)фенил]уксусной кислоты
F NH2 xHCI
К 1,00 г (3,13 ммоль) №трет-бутоксикарбонил-2-(3-трифторметилфенил)^Ь-глицина добавляют 15,7 мл 4н раствора хлористого водорода в диоксане и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Отгоняют летучие компоненты на ротационном испарителе. Остаток сушат при высоком вакууме. Получают 795 мг (99% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 2]: R = 0,79 мин; m/z = 220 (М+Н)+.
Пример 96А
2-(Дибензиламино)-2-[3-(трифторметил)фенил]этанол
Раствор 1,48 мл (12,4 ммоль) бензилбромида в 5 мл этанола подают по каплям при комнатной температуре в заранее приготовленный раствор 795 мг соединения примера 95А (3,11 ммоль) и 2,15 г (15,5 ммоль) карбоната калия в 20 мл этанола и добавляют 5 мл воды. Полученную смесь нагревают в течение ночи в условиях рефлюкса. После охлаждения до комнатной температуры отгоняют растворитель на ротационном испарителе. К остатку добавляют 250 мл воды, а затем три раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают два раза насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Остаток (1,72 г) содержит согласно ЖХ-МС (способ 2) смесь ^^дибензиламиновой кислоты (Rt = 2,66 мин), этилового эфира ^^дибензиламиновой кислоты (Rt = 3,21 мин) и бензилового эфира ^^дибензиламиновой кислоты (Rt = 3,32 мин). Смесь растворяют в 50 мл диэтилового эфира и добавляют в охлаждаемый ледяной водой 1М раствора тетрагидроалюмината лития в ТГФ (12,9 мл, 12,9 ммоль) в атмосфере аргона. Затем удаляют ледяную баню и реакционную смесь нагревают в течение 1 ч в условиях рефлюкса. После охлаждения до комнатной температуры к избытку гидрида добавляют несколько капель воды. Смесь перемешивают несколько мин с сульфатом натрия и фильтруют. Из фильтрата отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки остатка при высоком вакууме по-
лучают указанное в заголовке соединение (730 мг, 28% от теор.). ЖХ/МС [способ 2]: R = 2,72 мин; m/z = 386 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 5 = 7,59-7,70 (m, 4Н), 7,29-7,38 (m, 8Н), 7,20-7,26 (m, 2Н), 4,69 (t, 1Н), 3,94-4,05 (m, 2Н), 3,72-3,82 (m, 3H), 3,30 (d, 1Н) (возможно 1Н под сигналом воды у 3,32 млн долей (ppm)).
Пример 97А
2-(Дибензиламино)-2-[3-(трифторметил)фенил]ацетальдегид
2М раствор дихлорида щавелевой кислоты в дихлорметане (934 мкл, 1,87 ммоль) в атмосфере аргона разбавляют 10 мл дихлорметана и охлаждают до температуры -78°С. К нему добавляют по каплям раствор 221 мкл (3,11 ммоль) ДМСО в 2 мл дихлорметана. Через 10 мин добавляют по каплям раствор 600 мг (1,56 ммоль) соединения примера 96А в 10 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре -78°С, после этого добавляют 868 мкл (6,22 ммоль) триэтиламина. Через 10 мин удаляют охлаждающую баню и оставляют смесь, пока она не нагреется до комнатной температуры, затем добавляют 20 мл воды и 200 мл дихлорметана. Водную фазу отделяют. Органическую фазу промывают два раза водой, затем 5-процентным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. Остаток сушат при высоком вакууме. Указанное в заголовке соединение (600 мг, количественно) в виде неочищенного продукта сразу подвергают дальнейшим взаимодействиям.
ЖХ/МС [способ 6]: R = 3,18 мин; m/z = 384 (М+Н)+.
Пример 98А
3 -(Дибензиламино)-1,1,1 -трифтор-3 -[3 -(трифторметил)фенил] пропан-2 -о л
300 мг (0,78 ммоль) соединения примера 97А растворяют в 5 мл ТГФ, охлаждают до температуры 0°С, добавляют 183 мкл (1,17 ммоль) (трифторметил)триметилсилана, затем добавляют 39 мкл (39 мкмо-лей) 1М раствора фторида тетра-н-бутиламмония в ТГФ. Удаляют охлаждающую баню и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После добавления 2 мл 1Н соляной кислоты перемешивают еще в течение 30 мин. Отгоняют ТГФ на ротационном испарителе и продукт чистят препаративной хроматографией (способ 10). Получают 168 мг (47% от теор.) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (соотношение ок. 3:2).
ЖХ/МС [способ 4]: Rt = 1,43 мин + 1,45 мин (соотношение 3:2); в каждом случае m/z = 454 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 5 = 7,52-7,77 (m, 4Н), 7,38-7,41 (m, 8Н), 7,22-7,30 (m, 2Н), 6,33 (d, 0,4Н диастер.1), 6,22 (d, 0,6Н диастер.2), 4,97-5,09 (m, 0,6Н, диастер.2), 4,88-4,99 (0,4Н, диастер.1), 4,03 (d, 0,8H, диастер.1), 3,97 (d, 1,2Н, диастер.2), 3,94 (d, 0,6H, диастер.2), 3,91 (d, 0,4H, диастер.1), 3,03 (d, 0,8Н, диастер.1), 3,87 (d, 1,21-1, диастер.2).
Пример 99А
3 -Амино-1,1,1 -трифтор-3 -[3 -(трифторметил)фенил]пропан-2-ол
В проточном аппарате для гидрирования (H-Cube фирмы Thales Nano, Будапешт, модель HC-2-SS) гидрируют раствор 168 мг (0,37 ммоль) соединения примера 98А в 50 мл метанола (условия: Р1(ОН)2/С-картуш, поток 1 мл/мин, комнатная температура, водород при нормальном давлении). На ротационном испарителе удаляют растворитель из реакционной смеси и остаток недолго сушат при высоком вакууме. Он соответствует указанному в заголовке соединению (93 мг, 92% от теор.).
ЖХ/МС [способ 4]: Rt = 0,63 мин + 0,65 мин (соотношение 2:3); каждый m/z = 274 (М+Н)+. 1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 5 = 7,79 (s, 0,4H диастер.1), 7,76 (s, 0,6H диастер.2), 7,72 (d, 0,4Н диастер.1), 7,67 (d, 0,6Н диастер.2), 7,50-7,64 (m, 2H), 6,40 (br. d, 1Н), 4,03-4,21 (m, 2Н). Пример 100А
трет-Бутил{2-нитро-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (не рацемическая смесь энантиоме-
ров)
9,75 мл (56 ммоль) М,]Ч-диизопропилэтиламина в атмосфере аргона медленно добавляют по каплям к суспензии 20,35 г (56 ммоль) трифторметансульфоната цинка(П) в 300 мл нитрометана при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем к желтой суспензии добавляют 13,9 г (84 ммоль) (Ж,28)-(-)-2-(М-метиламино)-1-фенилпропан-1-ол [(-)-М-метилэфидрина] и 18,4 г молекулярного сита и перемешивают еще в течение ч, после этого охлаждают до температуры -20°С. В капельную воронку помещают 51,0 г (186,6 ммоль) соединение примера 11А и добавляют 75 мл нитрометана. Образующийся раствор спонтанно нагревается до температуры ок. 40°С и начинает образовываться осадок. После этого все содержание капельной воронки одной порцией подают в охлажденную смесь трифтор-метансульфоната цинка (II) / (-)-Ы-метилэфедрина (без контроля температуры). Реакционную смесь перемешивают еще 5 ч в охлаждающей бане (-20°С), затем еще в течение ночи, причем, температуру медленно повышают до 0°С. Переработку проводят аналогично варианту 1. Сырой продукт чистят на короткой силикагелевой колонке (элюирующее средство дихлорметан/метанол 100:2). Содержащие продукт фракции объединяют, на ротационном испарителе отгоняют растворитель, и остаток сушат при высоком вакууме. Полученное вещество перемешивают с 200 мл н-пентана при комнатной температуре, еще раз выделяют фильтрованием и сушат при высоком вакууме. Получают 32,4 г указанного в заголовке соединения (чистота ок. 82% согласно ЖХ-МС, 43% от теор.).
5 г этого продукта чистят с помощью ЖХВР [способ 20]. Получают 3,87 г указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 1,15 мин; (ИЭПотр.): m/z = 333 (М-Н)-.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 = 1,36 (s, 9H), 4,77 (dd, 1H), 4,97 (dd, 1H), 5,34-5,44 (m, 1Н), 7,597,66 (m, 1Н), 7,66-7,74 (m, 2Н), 7,78 (br. s, 1Н), 7,89 (br. d, 1Н). Пример 101А
трет-Бутил{2-амино-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (не рацемическая смесь энантиоме-
ров)
3,87 г (11,2 ммоль) соединения примера 100А помещают в 230 мл метанола вместе с 5 мл суспензии никеля Ренея (50-процентный в воде) и гидрируют при давлении водорода 3 бара в течение 3 ч. Реакционный продукт фильтруют через целит, промывают метанолом, и из фильтрата отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Остаток сушат при высоком вакууме. Получают 3,50 г (99% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 4]: Rt = 0,76 мин; m/z = 305 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 = 1,37 (s, 9H), 2,64-2,76 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 4,45-4,55 (m, 1Н), 7,44 (br. d, 1Н), 7,51-7,64 (m, 4Н). Пример 102А
500 мг (1,64 ммоль) соединения примера 101А помещают в дихлорметан вместе с 320 мкл (2,30
трет-Бутил-метил{1-[3-(трифторметил)фенил]этан-1,2-диил}бискарбамат (не рацемическая смесь энантиомеров)
ммоль) триэтиламина при охлаждении льдом м добавляют 152 мкл (1,97 ммоль) метилового эфира хлор-муравьиной кислоты. Затем удаляют ледяную баню и перемешивают смесь в течение 1 ч. Растворитель отгоняют на ротационном испарителе, и остаток чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Продуктные фракции объединяют, отгоняют растворитель на ротационном испарителе и остаток сушат при высоком вакууме. Получают 428 мг (72% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС [способ 2]: Rt = 2,27 мин; m/z = 363 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 1,36 (s, 9H), 3,19-3,26 (m, 2H), 3,46 (br. s, 3H), 4,64-4,76 (m, 1Н), 7,18 (br. t, 1Н), 7,49 (br. d, 1Н), 7,53-7,65 (m, 4Н). Пример 103А
трет-Бутил-этил-{1-[3-(трифторметил)фенил]этан-1,2-диил}бискарбамат (не рацемическая смесь энантиомеров)
Раствор 500 мг (1,64 ммоль) соединения примера 101А и 321 мкл (2,30 ммоль) триэтиламина в 15 мл дихлорметана охлаждают до температуры 0°С и добавляют 189 мкл (1,97 ммоль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Ледяную баню убирают и смесь перемешивают еще 1 час. Летучие компоненты отгоняют на ротационном испарителе, и остаток чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Продукт-ные фракции объединяют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Остаток сушат при высоком вакууме. Получают 527 мг (85% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 2]: Rt = 2,37 мин; m/z = 377 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 1,08 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 3,18-3,27 (m, 2H), 3,85-3,97 (m, 2Н), 4,654,77 (m, 1Н), 7,13 (br. t, 1H), 7,48 (br. d, 1H), 7,52-7,64 (m, 4Н). Пример 104А
трет-Бутил{2-[(этилкарбамоил)амино]-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (не рацемическая смесь энантиомеров)
К раствору 500 мг (1,64 ммоль) соединения примера 101А в 15 мл дихлорметана при температуре 0°С добавляют 260 мкл (3,29 ммоль) этилизоцианата. Затем удаляют водяную баню и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. После этого отгоняют все летучие компоненты на ротационном испарителе. Остаток чистят препаративной ЖХВР [способ 23]. Из продуктной фракции отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки остатка при высоком вакууме получают 546 мг (89% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 2]: Rt = 2,16 мин; m/z = 376 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 0,95 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,91-3,04 (m, 2H), 3,08-3,19 (m, 1Н), 3,213,31 (m, 1Н), 4,57-4,66 (m, 1Н), 5,88 (br. t, 1H), 5,96 (br. t, 1H), 7,48-7,64 (ш,5Н). Пример 105А
2-Бромэтил-трет-бутил{1-[3-(трифторметил)фенил]этан-1,2-диил}бискарбамат (не рацемическая смесь энантиомеров)
К раствору 272 мг (0,89 ммоль) соединения примера 101А и 171 мкл (0,98 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина в 3 мл ацетонитрила добавляют по каплям раствор 106 мкл (0,98 ммоль) 2-бромэтилхлорформиата в 2 мл ацетонитрил. Для переработки добавляют через 10 мин этиловый эфир уксусной кислоты и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, еще раз промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом на-
трия и отгоняют летучие компоненты на ротационном испарителе. После сушки остатка при высоком
вакууме получают 352 мг (82% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС [способ 4]: R = 1,15 мин; m/z = 455/457 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 1,36 (s, 9H), 3,25 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 4,09-4,28 (m, 2Н), 4,66-4,79 (m, 1Н), 7,39 (br. t, 1Н), 7,45-7,69 (m, 5Н). Пример106А
трет-Бутил{2-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (не рацемическая смесь энантиомеров)
К раствору 352 мг (0,77 ммоль) соединения примера 105А в 10 мл ДМФ добавляют 34 мг (0,85 ммоль) гидрида натрия (60-процентного в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Для очистки добавляют 2 мл 1Н соляной кислоты и всю смесь чистят препаративной ЖХВР [способ 23]. Продуктные фракции объединяют, отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки остатка при высоком вакууме получают 242 мг (84% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,19 мин; m/z = 275 (М+Н-БОК)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 1,37 (s, 9H), 3,34-3,44 (m, 2H), 3,45-3,62 (m, 2Н), 4,12-4,23 (m, 2Н), 4,85-4,95 (m, 1Н), 7,55-7,66 (m, 3H), 7,69 (d, 1H), 7,78 (br. s., 1H). Пример 107А
трет-Бутил{2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (не рацемиче-екая смесь энантиомеров)
К охлажденному льдом раствору 302 мг (0,99 ммоль) соединения примера 101А в 10 мл дихлорме-тана добавляют по каплям 99 мкл (1,09 ммоль) 2-бромэтилизоцианата. Через 10 мин убирают ледяную баню, и смесь перемешивают еще 5 мин. На ротационном испарителе отгоняют все летучие компоненты. Остаток помещают в 5 мл безводного ТГФ и при охлаждении льдом добавляют 44 мг гидрида натрия (60% в минеральном масле, 1,09 ммоль). Через 2 ч добавляют 1 мл 1М соляной кислоты и отгоняют на ротационном испарителе растворитель из реакционной смеси. Водный остаток растворяют в ДМСО и чистят препаративной ЖХВР [способ 23]. Из продуктной фракции отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки остатка при высоком вакууме получают 210 мг (38% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 4]: Rt = 0,84 мин + 0,99 мин; m/z = 374 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 1,36 (br. s., 9H), 3,09-3,18 (m, 2H), 3,18-3,32 (m, 4Н), 4,74-4,86 (m, 1Н), 6,25-6,39 (br. s, 1Н), 7,44-7,76 (m, 5H). Пример 108А
трет-Бутил{2-(метилсульфинил)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (не рацемическая смесь энантиомеров)
К раствору 780 мкл (11,0 ммоль) диметилсульфоксида в 30 мл ТГФ медленно добавляют при температуре -78°С 6,9 мл раствора н-бутиллития (1,6М в гексане, 11,0 ммоль). Полученную суспензию через 30 мин перемешивают при температуре -78°С, а затем добавляют к предварительно охлажденному до температуры -78°С раствору 1 г (3,66 ммоль) соединения примера 15А в 30 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при температуре 78°С и затем медленно нагревают до комнатной температу
ры. Через 30 мин стояния при комнатной температуре снова охлаждают до температуры -20°С и останавливают реакцию, добавляя 20 мл 10-процентного водного раствора хлористого аммония. Смесь разбавляют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органическую фазу, промывают два раза водой и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и на ротационном испарителе отгоняют летучие компоненты. Остаток чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Из продуктной фракции отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки остатка при высоком вакууме получают 952 мг (74% от теор.) указанного в заголовке соединения в виде смеси диа-стереомеров.
ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 0,92 мин + 0,95 мин; m/z = 352 (М+Н)+. Пример 109А
трет-Бутил{2-(метилсульфанил)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (рацемат)
400 мг (1,14 ммоль) соединения примера 108А и 567 мг (2,16 ммоль) трифенилфосфина растворяют в 14 мл тетрахлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре рефлюкса и затем отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Остаток чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Из продуктной фракции отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки остатка при высоком вакууме получают 340 мг (85% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 4]: Rt = 1,20 мин; m/z = 336 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 1,36 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 2,62 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H), 5,04-5,14 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,58 (br. d, 1H), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,76 (br. d, 1H). Пример 110А
трет-Бутил[(2-хлорфенил)(фенилсульфонил)метил]карбамат
2,78 г (23,7 ммоль) трет-бутилкарбамата и 7,79 г (47,4 ммоль) натриевой соли бензолсульфиновой кислоты помещают в 55 мл метанола/воды 1:2 при комнатной температуре и добавляют 5 г (35,6 ммоль) 2-хлорбензальдегида, затем добавляют 1,78 мл (47,1 ммоль) муравьиной кислоты. Смесь перемешивают 2 дня при комнатной температуре. Выпавшее в осадок белое вещество отсасывают и последовательно промывают по два раза водой и диэтиловым эфиром. После сушки при высоком вакууме получают 5,77 г (42% от теор.) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 1,21 (s, 9Н), 6,54 (d, 1Н), 7,42-7,58 (m, 3H), 7,62-7,70 (m, 2Н), 7,73-7,79 (m, 1Н), 7,82 (d, 2Н), 7,92-8,03 (m, 1Н), 8,87 (d, 1Н).
Пример 111А
трет-Бутил[(Е)-(2-хлорфенил)метилен]карбамат
12,53 г (90,7 ммоль) карбоната калия нагревают до высокой температуры при высоком вакууме, после этого охлаждают в атмосфере аргона. Добавляют 140 мл безводного ТГФ и 5,77 г (15,1 ммоль) соединения примера 110А и смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре рефлюкса в атмосфере аргона. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через целит. Твердое вещество промывают небольшим количеством ТГФ. Из всего фильтрата отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Маслянистый остаток сушат при высоком вакууме. Получают 3,55 г (98% от теор.) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 1,52 (s, 9H), 7,47-7,53 (m, 1Н), 7,61-7,69 (m, 2Н), 8,05 (d,1H), 9,10
(s, 1H).
К 16 мл (295,41 ммоль) нитрометана добавляют 436 мкл (2,50 ммоль) ^^диизопропилэтиламина и желтый раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 2,0 г (8,34 ммоль) соединения примера 111А и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На ротационном испарителе отгоняют все летучие компоненты. Остаток растворяют в 9 мл изопропанола при температуре кипения, а затем охлаждают до температуры 0°С. Выпавшее в осадок белое твердое вещество отсасывают и промывают холодным изопропанолом. После сушки при высоком вакууме получают 1,18 г (47 % от теор.) указанного в заголовке соединения. Из маточного щелока отгоняют в вакууме летучие компоненты и остаток чистят препаративной ЖХВР [способ 23]. Из продуктной фракции отгоняют растворитель на ротационном испарителе и сушат при высоком вакууме. Таким образом получают еще 0,90 г (36% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 2]: R = 2,30 мин; m/z = 301 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 1,35 (s, 9H), 4,62 (dd, 1H), 4,81 (dd, 1H), 5,73 (dt, 1Н), 7,32-7,44 (m, 2H), 7,49 (dd, 1Н), 7,54 (dd, 1Н), 8,00 (d, 1Н). Пример 113А
трет-Бутил[2-амино-1-(2-хлорфенил)этил]карбамат
Аналогично примеру 33А из 1,0 г (3,33 ммоль) соединения примера 112А получают указанное в заголовке соединение: 993 мг (количественно).
ЖХ/МС [способ 4]: Rt = 0,68 мин; m/z = 271 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 1,36 (s, 9H), 1,65 (br. s., 2H), 2,58 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1Н), 4,79-4,87 (m, 1Н), 7,24 (dt, 1Н), 7,32 (t, 1Н), 7,35-7,40 (m, 2Н), 7,45 (br. d, 1H). Пример 114А
трет-Бутил[2-(карбамоиламино)-1-(2-хлорфенил)этил]карбамат
К 330 мг (1,15 ммоль) соединения примера 113А в 12 мл воды/метанола 1:1 добавляют при комнатной температуре 279 мг (3,44 ммоль) цианата калия. Смесь нагревают в течение 1 ч при комнатной температуре, после этого добавляют 1,15 мл 1М соляной кислоты (1,15 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют еще 93 мг (1,14 ммоль) цианата калия и смесь перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре. Всю реакционную смесь чистят препаративной ЖХВР [способ 10]. Из продуктной фракции отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки остатка при высоком вакууме получают 292 мг (80% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 4]: Rt = 0,86 мин; m/z = 314 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 1,35 (s, 9H), 3,03-3,13 (m, 1H), 3,19-3,29 (m, 1Н), 4,84-4,94 (m, 1Н), 5,56 (br. s, 2Н), 6,01-6,08 (m, 1Н), 7,26 (dt, 1H), 7,33 (t, 1Н), 7,37-7,43 (m, 2Н), 7,52 (br. d, 1H). Пример 115А
трет-Бутил{1-(2-хлорфенил)-2-[(метилсульфонил)амино]этил}карбамат
К раствору 330 мг (1,15 ммоль) соединения примера 113А в 7 мл пиридина добавляют при комнатной температуре 177 мкл (2,29 ммоль) хлорида метансульфоновой кислоты. Через 1 час удаляют на ротационном испарителе летучие компоненты. Остаток чистят препаративной ЖХВР [способ 23]. Из про-дуктной фракции отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки остатка при высоком вакууме получают 312 мг (78% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 4]: R = 0,96 мин; m/z = 349 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 1,37 (s, 9H), 2,82 (s, 3H), 3,08 (ddd, 1H), 3,14-3,23 (m, 1Н), 5,015,10 (m, 1Н), 7,21 (t, 1H), 7,29 (dt, 1H), 7,35 (br. t, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,44 (br. d, 1H), 7,50 (dd, 1H). Пример 116А
трет-Бутил{1-(2-хлорфенил)-2-[(этилсульфонил)амино]этил}карбамат
Из 330 мг (1,15 ммоль) соединения примера 113А и 217 мкл (2,29 ммоль) хлорида этансульфоновой кислоты аналогично примеру 115А получают 263 мг (63% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС [способ 4]: Rt = 1,01 мин; m/z = 363 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 1,14 (t, 3H), 1,37 (s, 9H), 2,84-3,00 (m, 2H), 3,07 (ddd, 1H), 3,123,22 (m, 1H), 4,99-5,08 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 1Н), 7,41 (dd, 1H), 7,42 (br. d, 1H), 7,49 (dd,
1H).
Пример 117А
трет-Бутил[1-(2-хлорфенил)-2-(метилсульфонил)этил]карбамат
Раствор 1 г (10,6 ммоль) (метилсульфонил)метана в 30 мл ТГФ охлаждают до температуры -78°С и к нему медленно добавляют 6,65 мл раствора н-бутиллития (1,6М в гексане, 10,6 ммоль). Через 30 мин при температуре -78°С полученную суспензию добавляют к предварительно охлажденному до температуры -78°С раствору 850 мг (3,55 ммоль) соединения примера 111А в 20 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при температуре -78°С, а затем медленно нагревают до комнатной температуры. Через 30 мин снова охлаждают до температуры -20°С и реакцию останавливают, добавляя 20 мл 10-процентного раствора водного хлористого аммония. Смесь разбавляют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органическую фазу, промывают два раза водой и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. К остатку примешивают 10 мл метанола/воды 10:1 и отсасывают твердое вещество. Слегка желтое твердое вещество перемешивают с 20 мл пентана/изопропанола 5:1 затем снова отсасывают. После сушки при высоком вакууме получают 800 мг (55 % от теор.) указанного в заголовке соединения (чистота 82% согласно ЖХ/МС).
ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,08 мин; m/z = 234 (М+Н-БОК)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16): 5 = 1,36 (s, 9H), 3,01 (s, 3H), 3,19-3,28 (m, 1H), 3,43-3,55 (m, 1Н), 5,475,54 (m, 1Н), 7,28-7,35 (m, 1Н), 7,38 (t, 1Н), 7,45 (d, 1Н), 7,51 (d, 1H), 7,82 (br. d, 1H). Пример 118А
трет-Бутил[1-(2-хлорфенил)-2-(метилсульфинил)этил]карбамат (рацемическая смесь диастереоме-
ров)
Аналогично примеру 108А из 850 мг (3,55 ммоль) соединения примера 111А получают указанное в заголовке соединение: 697 мг (62% от теор.)
ЖХ/МС [способ 4]: Rt = 0,87 + 0,88 мин; m/z = 318 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16): 5 = 1,36 (s, 9H), 2,55 (br. s., "1,5Н" (3H первого диастереомера)), 2,64
(s, "1,5Н" (3H второго диастереомера)), 2,81-3,15 (m, 2Н), 5,22-5,38 (m, 1H), 7,31 (br. t, 1H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,54 (br. d, 1H), 7,75-7,87 (m, 1Н). Пример 119А
трет-Бутил[1-(2-хлорфенил)-2-(метилсульфанил)этил]карбамат(рацемат)
Аналогично примеру 109А восстанавливают 100 мг (0,32 ммоль) соединения примера 118А. Получают 44 мг (45% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС [способ 5]: R = 1,20 мин; m/z = 302 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 = 1,37 (s, 9H), 2,11 (s, 3H), 2,59-2,72 (m, 2H), 5,05-5,17 (m, 1Н), 7,27 (dt, 1Н), 7,35 (t, 1Н), 7,41 (dd, 1Н), 7,49 (dd, 1Н), 7,57 (br. d, 1H). Пример 120А
трет-Бутил{2-(метилсульфонил)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}карбамат
Из 1,03 г (11,0 ммоль) (метилсульфонил)метана и 1,0 г (3,7 ммоль) соединения примера 15А аналогично примеру 117А получают 1,11 г (82% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС [способ 3]: R = 1,12 мин; m/z = 268 (М+Н-БОК)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 1,35 (s, 9H), 2,99 (s, 3H), 3,19 (br. d, 1H), 3,58 (dd, 1H), 5,53 (br. t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,67-7,80 (m, 3H), 7,85 (br. d, 1H). Пример 121А
трет-Бутил{2-(метилсульфонил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}карбамат
Из 1,50 г (15,9 ммоль) (метилсульфонил)метана и 1,45 г (5,31 ммоль) соединения примера 11А таким же способом как в примере 117А получают 535 мг (27% от теор.) указанного в заголовке соедине-
ния.
ЖХ/МС [способ 4]: Rt = 1,02 мин; m/z = 368 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 = 1,36 (s, 9H), 2,99 (s, 3H), 3,48-3,64 (m, 2H), 5,17 (m, 1Н), 7,56-7,70
(m, 3H), 7,70-7,78 (m, 2Н).
Пример 122А
трет-Бутил{2-(диметилсульфамоил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}карбамат
К раствору 676 мг (5,49 ммоль) ]Ч,]Ч-диметилметансульфонамида в 10 мл ТГФ медленно при температуре -78°С добавляют 3,43 мл (5,49 ммоль) 1,6М раствора н-бутиллития в гексане. Через 30 мин при температуре -78°С добавляют полученный бесцветный раствор к предварительно охлажденному до температуры -78°С раствору 500 мг (1,83 ммоль) соединения примера 11А в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при температуре -78°С, а затем медленно нагревают до комнатной температуры. Через 30 мин его снова охлаждают до температуры -20°С и реакцию останавливают, добавляя 5 мл 10-процентного раствора водного хлористого аммония. Смесь разбавляют этиловым эфиром уксусной кислоты. Отделяют органическую фазу, промывают два раза водой и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. Остаток чистят препаративной ЖХВР [способ 23]. Из продукт
ной фракции отгоняют растворитель ротационным испарителем. После сушки остатка при высоком вакууме получают 296 мг (41% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,28 мин; m/z = 297 (М+Н-БОК)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 = 1,36 (s, 9H), 2,76 (s, 6H), 3,33 (dd, 1H), 3,53 (dd, 1Н), 5,01-5,11 (m, 1H), 7,56-7,69 (m, 4Н), 7,71 (br, s, 1H). Пример123А
трет-Бутил-метил[ 1 -(2,3 -дихлорфенил)этан-1,2-диил]бискарбамат
К раствору 192 мг (0,63 ммоль) соединения примера 40А в 5,7 мл дихлорметана при комнатной температуре добавляют 123 мкл (0,88 ммоль) триэтиламина, затем добавляют 58 мкл (0,75 ммоль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем отгоняют летучие компоненты на ротационном испарителе. Остаток растворяют в ДМСО и чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Из продуктной фракции отгоняют растворитель на ротационном испарителе, и остаток сушат при высоком вакууме. Получают 167 мг (73% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,22 мин; m/z = 263 (М+Н-БОК)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 = 3,14-3,27 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 5,07 (br. q, 1H), 7,13-7,21 (m, 1Н), 7,32-7,38 (m, 1Н), 7,38-7,44 (m, 1Н), 7,47 (br. d, 1Н), 7,53 (dd, 1H). Пример 124А
трет-Бутил-этил[ 1 -(2,3 -дихлорфенил)этан-1,2-диил]бискарбамат
Из 192 мг (629 мкмоль) соединения примера 40А и 72 мкл (755 мкмоль) этилового эфира хлорму-равьиной кислоты аналогично примеру 123А получают 184 мг (78% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,29 мин; ES+: m/z = 277 (М+Н-БОК)+. ES-: m/z = 375 (М-Н)-. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 = 7,31-7,57 (m, 4H), 7,12 (br. t., 1H), 5,07 (q, 1H), 3,88-3,98 (m, 2Н), 3,12-3,28 (m, 2Н), 1,35 (m, 9Н), 1,10 (t, 3H). Пример 125А
трет-Бутил[2-(карбамоиламино)-1-(2,3-дихлорфенил)этил]карбамат
192 мг (0,63 ммоль) соединения примера 40А помещают в 11 мл воды/метанола 1:2 и при комнатной температуре добавляют последовательно 0,63 мл (0,63 ммоль) 1М соляной кислоты и 166 мг (2,05 ммоль) цианата калия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем на ротационном испарителе отгоняют метанол. Остаток растворяют в ДМСО и чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Из продуктной фракции отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки остатка при высоком вакууме получают 177 мг (73% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,05 мин; m/z = 348 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 =1,34 (s, 9H), 3,04-3,19 (m, 1H), 3,19-3,30 (m, 1Н), 4,86-4,99 (m, 1Н), 5,57 (br. s., 2H), 6,02-6,16 (br.m, 1Н), 7,31-7,42 (m, 2Н), 7,47-7,57 (m, 1Н), 7,61 (d, 1H). Пример 126А
трет-Бутил{1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(этилкарбамоил)амино]этил}карбамат
К раствору 192 мг (0,63 ммоль) соединения примера 40А в 5,7 мл дихлорметана добавляют при комнатной температуре 100 мкл (1,26 ммоль) этилизоцианата. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем на ротационном испарителе отгоняют растворитель. Остаток растворяют в ДМСО и чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Из продуктной фракции ротационным испарителем отгоняют растворитель. После сушки остатка при высоком вакууме получают 173 мг (73% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,16 мин; m/z = 276 (М+Н-БОК)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 0,96 (t, 3H), 1,34 (s, 9H), 2,89-3,07 (m, 2H), 3,07-3,19 (m, 1Н), 3,233,32 (m, 2Н), 4,88-4,99 (m, 1Н), 5,88-6,01 (m, 2H), 7,31-7,43 (m, 2Н), 7,48-7,56 (m, 1Н), 7,60 (br. d, 1Н).
Пример 127А
3 -Амино-3 -[3 -(трифторметил)фенил]пропан-1 -ол
При охлаждении льдом и в атмосфере аргона помещают в реактор 10,9 мл (10,94 ммоль) комплекса борана с тетрагидрофураном (1M в ТГФ). Затем добавляют 850 мг (3,65 ммоль) 3-амино-3-[3-(трифтор-метил)фенил]пропановой кислоты. Через 5 мин удаляют охлаждающую баню и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем перемешивают в течение 4 ч в условиях рефлюкса. После охлаждения до комнатной температуры добавляют кусочки льда до прекращения газовыделения. Смесь делают щелочной, добавляя 1М натронный щелок, разбавляют водой до объема около 150 мл и три раза экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и на ротационном ускорителе отгоняют растворитель. После сушки при высоком вакууме получают 744 мг (85% от теор.) указанного в заголовке соединения с чистотой 92%.
ЖХ/МС [способ 4]: Rt = 0,45 мин; m/z = 220 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 7,71 (s, 1Н), 7,60-7,67 (m, 1Н), 7,49-7,58 (m, 2Н), 4,55 (br.s, 1Н), 3,97-4,04 (dd, 1Н), 3,34-3,50 (m, 2Н), 2,00 (br. s., 2H), 1,59-1,78(m, 2Н). Пример 128А
трет-Бутил{ 3 -гидрокси-1 - [3 -(трифторметил)фенил] пропил} карбамат
К раствору 744 мг (3,39 ммоль) соединения примера 127А в 30 мл дихлорметана добавляют 1,56 мл (6,79 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь разбавляют 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и последовательно промывают по два раза 1М раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и на ротационном ускорителе отгоняют растворитель. Остаток чистят препаративной ЖХВР [способ 23]. Из продуктной фракции отгоняют растворитель на ротационном испарителе, и остаток сушат при высоком вакууме. Получают 870 мг (80% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 1,03 мин; m/z = 320 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16) (основной ротамер): 5 = 7,52-7,67 (m, 4H), 7,49 (d, 1Н), 4,70 (q, 1Н), 4,53 (t, 1Н), 3,35-3,45 (m, 1Н), 3,23-3,30 (m, 1Н), 1,79-1,90 (m, 1Н), 1,64-1,78 (m, 1Н), 1,44 (s, 9H). Пример 129А
827 мг (2,59 ммоль) соединения примера 128А помещают в 100 мл ацетонитрила. Добавляют по каплям раствор 676 мкл (7,77 ммоль) хлорсульфонилизоцианата в 10 мл ацетонитрила при температуре -15°С. Через 5 мин добавляют 50 мл воды и затем смесь перемешивают в течение ночи при температуре
3-Амино-3-[3-(трифторметил)фенил]пропилкарбамат
60°С. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагируют три раза этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и на ротационном ускорителе отгоняют растворитель. После сушки остатка при высоком вакууме получают 678 мг (количественно) указанного в заголовке соединения. ЖХ/МС [способ 2]: Rt = 1,06 мин; m/z = 263 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,51-7,61 (m, 2H), 6,43 (br. s, 2Н), 3,904,01 (m, 2Н), 3,82 (dt, 1Н), 3,30 (s, 2Н), 1,73-1,93 (m, 2Н). Пример 133А
трет-Бутил({2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-[3-трифторметил)фенил]этил}сульфамоил)карба-
мат
Раствор 110 мг (1,48 ммоль) трет-бутанола в 2 мл дихлорметана охлаждают до температуры 0°С, а затем добавляют по каплям раствор 129 мкл (1,48 ммоль) хлорсульфонилизоцианата в 2 мл дихлормета-на. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Набирают в шприц 820 мкл этого раствора и добавляют по каплям в заранее приготовленный раствор 90 мг (296 мкмоль) соединения примера 22А в 2 мл дихлорметана. Затем добавляют 103 мкл М^-диизопропилэтиламина и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Летучие компоненты отгоняют на ротационном испарителе. Остаток растворяют в небольшом количестве ацетонитрила, добавляют 1 мл 1М раствора соляной кислоты и полученный раствор чистят препаративной ЖХВР [способ 23]. Из продукт-ной фракции отгоняют растворитель на ротационном испарителе, и остаток сушат при высоком вакууме. Получают 111мг (76% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 1,16 мин.; m/z = 484 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16): 5 = 1,36 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 3,08-3,23 (m, 2H), 4,70-4,82 (m, 1Н), 7,50 (br. d, 1Н), 7,54-7,72 (m, 5Н), 10,91 (br. s, 1H). Пример 134А
Диамид М-{2-амино-2-[3-(трифторметил)фенил]этил}серной кислоты
К раствору 100 мг (0,20 ммоль) соединения примера 133А в 2 мл дихлорметана добавляют 2 мл 4М раствора хлористого водорода в диоксане, и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют этиловым эфиром уксусной кислоты и выливают в 10-процентный водный раствор гидрокарбоната натрия. Щелочную водную фазу экстрагируют два раза этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и на ротационном ускорителе отгоняют растворитель. Остаток соответствует указанному в заголовке соединению (53 мг, 92% от теор.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 2,66 (br. s, 2H), 2,86-2,99 (m, 1H), 2,99-3,12 (m, 1H), 4,09 (dd, 1H), 6,60 (br. s, 3H), 7,52-7,64 (m, 2H), 7,68 (br. d, 1H), 7,75 (br. s, 1H).
Пример 137А
Гидрохлорид этил{2-амино-2-[3-(трифторметил)фенил]этил}карбамата (не рацемическая смесь энантиомеров)
К раствору 527 мг (1,40 ммоль) соединения примера 103А в 9,6 мл дихлорметана при комнатной температуре добавляют 9,4 мл (37 ммоль) 4М раствора хлористого водорода в диоксане и перемешивают в течение 1 ч. Затем на ротационном испарителе отгоняют все летучие компоненты. После сушки остатка при высоком вакууме получают 437 мг (94% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 2]: Rt = 1,31 мин; m/z = 277 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16): 5 = 1,09 (t, 3H), 3,38-3,59 (m, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,41-4,51 (m, 1Н), 7,31 (br. t, 1Н), 7,64-7,72 (m, 1Н), 7,73-7,81 (m, 2Н), 7,87 (br. s, 1H), 8,56 (br. s, 3H).
По аналогии с примером 137А получают соединения следующих примеров. Выходы составляют в каждом случае более 94% от теор.
Пример №
Название и структура
Исхо дный продукт №
Аналитические данные 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Об)
138 А
Гидрохлорид метил-{2-амино-2-
[3-(трифторметил)-
фенил]этил}карбамата
(не рацемическая смесь
энантиомеров)
xHCI
102 А
ЖХ/МС [способ 2]: R, = 1,16 мин; m/z = 263 (М+Н)*.
1Н-ЯМР:6 = 3,40-3,59 (m, 2Н), 3,50 (s, ЗН), 4,42 -4,51 (т, 1Н), 7,37 (br.t, 1Н), 7,65 - 7,72 (т, 1Н), 7,74 - 7,81 (т. 2Н), 7,89 (br. s, 1Н), 8,62 (br. s, ЗН).
139А
Гидрохлорид 1-{2-Амино-2-[3-
<трифторметил)фенил]-этил}-3-
этилмочевины
(не рацемическая смесь
энантиомеров)
xHCI
104А
ЖХ/МС [способ 2]: R, = 1,18 мин; m/z = 276 (М+Н)*.
1Н-ЯМР : б = 0,95 (t, ЗН), 2,99 (q, 2Н), 3,38 - 3,47 (т, 1Н), 3,50-3,62 (т, 1Н), 4,40 - 4,52 (т, 1Н), 5,95-6,18 (br.s, 2Н), 7,64 - 7,73 (т, 1Н), 7,72 -7,80(т, 2Н), 7,87 (br.s, 1Н), 8,45 - 8,66 (br т, ЗН).
140 А
Гидрохлорид 3-{2-амино-2-[3-
(трифторметил)фенил]этил}-1,3-
оксазолидин-2-она
(не рацемическая смесь
энантиомеров)
106 А
ЖХ/МС [способ 3]: R, = 0,56 мин; m/z = 275 (М+Н)*.
'Н-ЯМР: 5 = 3,43-3,56 (т, ЗН), 3,67 - 3,75 (т, 1Н), 4,18-4,30 (т, 2Н),
F NH2 xHCI
4,67 - 4,76 (т, 1Н), 7,72 (t, 1Н), 7,81 (br.d, 1Н), 7,86 (br. d, 1Н), 8,00 (br. s, 1Н), 8,61 (br.s, ЗН).
141А
Гидрохлорид 1-{2-амино-2-[3-(трифторметил)фенил]-этил }и мидазол ид и н-2-она (не рацемическая смесь энантиомеров)
F NH2 х HCI
107 А
'Н-ЯМР: 6 = 3,13-3,33 (т, 4Н), 3,36 - 3,60 (т, 2Н), 4,55 - 4,70 (т, 1Н), 6,55 (br.s, 1Н), 7,667,73 (т, 1Н), 7,75-7,81 (т, 1Н), 7,82 - 7,89 (т, 1Н), 7,98 (br. s, 1Н), 8,44 -8,69(Ьг. т, ЗН).
142 А
Гидрохлорид 2-(метил-сульфанил)-1 -[2-(трифтор-метил)фенил]этанамина
Fv4^F NH2 xHCI
109 А
ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 0,61 мин; m/z = 236 (М+Н)*.
1Н-ЯМР:5 = 2,07(8, ЗН), 3,02 (dd, 1Н), 3,11 (dd, 1Н), 4,55 (br. t,1 Н), 7,65 (t, 1Н), 7,80-7,88 (т, 2Н), 7,98 (d, 1Н), 8,83 (br. s, ЗН).
143А
Гидрохлорид 1-[2-амино-2-(2-хлорфенил)этил]мочевины
CI NH2 xHCI
HN^^NH2
114А
ЖХ/МС [способ 2]: R, = 0,22 + 0,73 мин; m/z = 214 (М+Н)*.
1Н-ЯМР:б = 3,35-3,45 (т, 1Н), 3,48-3,58 (т, 1Н), 4,65 - 4,75 (т, 1Н), 6,30 (br. s., 1Н), 7,397,50 (т, 2Н), 7,54 (dd, 1Н), 7,74 (br. d, 1Н), 8,66 (br. s., ЗН). (NH2 предполо-жительно под широким сигналом воды (5,5 - 5,9 млн.долей).
144А
Гидрохлорид г*-[2-амино-2-(2-
хлорфенил)этил!метан-
сульфонамида
CI NH2 xHCI
ОХ/
115А
' Н-ЯМР: 5 = 2,91 (s, ЗН), 3,35 - 3,49 (m, 2Н), 4,70 -4,77(т, 1Н), 7,427,53 (т, ЗН), 7,56 (dd, 1Н), 7,77 (dd, 1Н), 8,75
145 А
Гидрохлорид N-[2-aMHHO-2-(2-
хлорфенил)этил]этан-
сульфонамида
CI NH2 х HCI
116А
'Н-ЯМР: б = 1,14 (t, ЗН), 2,90 - 3,05 (т, 2Н), 3,35 - 3,49 (т, 2Н), 4,73 (t, 1Н), 7,42 - 7,54 (т, ЗН), 7,56 (dd, 1Н), 7,76 (dd, 1Н), 8,71 (br. s., ЗН).
146 А
Гидрохлорид 1-(2-хлорфенил)-2-(метилсульфонил)этанамина CI NH2 х HCI
66r°
сн3
117А
ЖХ/МС [способ 2]: R, = 0,81 мин; m/z = 234 (М+Н)*.
1Н-ЯМР: б = 3,01 (s, ЗН), 3,85 (dd, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 5,18 (t, 1Н), 7,437,61 (т, ЗН), 7,78-7,85 (т, 1Н),8,81 (br. s, ЗН).
147 А
Гидрохлорид 1 -(2-хлорфенил)-2-(метилсульфанил)этанамина CI NH2 х HCI
119А
'Н-ЯМР: б = 2,06 (s, ЗН), 2,99 (dd, 1Н), 3,07 (dd, 1Н), 4,79 (t,1H), 7,407,52 (т, 2Н), 7,55 (dd, 1Н), 7,76 (br. d, 1Н), 8,72 (br. s, ЗН).
148А
Гидрохлорид 2-(метил-сульфонил)-1 -[2- <трифтор-метил)фенил]этанамина
FN^F NH2 xHCI сн,
120А
ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 0,32 мин; m/z = 268 (М+Н)*.
'Н-ЯМР: б = 3,07 (s, ЗН), 3,90-4,06 (т, 2Н), 4,98 (dd, 1Н), 7,68 (t, 1Н), 7,80 - 7,91 (т, 2Н), 8,04 (d, 1Н), 8,96 (br. s., ЗН).
149А
Гидрохлорид 2-(метил-сульфонил)-1 -[3-(трифтор-метил)фенил]этанамина
F NH2 xHCI
сн3
121А
ЖХ/МС [способ 4]: R, = 0,43 мин; m/z = 268 (М+Н)*.
1 Н-ЯМР: б = 3,01 (s, ЗН), 3,84 (dd, 1Н), 4,03 (dd, 1Н), 5,01 (t, 1Н), 7,71 (t, 1Н), 7,82 (d,1H), 7,91 (d, 1Н), 8,03 (s, 1Н), 8,75 (br. s., ЗН).
Гидрохлорид 2-aMHHO-N,N-диметил-2-[3-(трифторметил)-
ЖХЛИС [способ 4]: R,= 0,60 мин; m/z = 297
150 А
фенил]этансульфонамида F NH2 х HCI
F o=s=° н3с^сн3
122A
(M+H)+.
1H-flMP:5 = 2,72(s,6H), 3,73-3,88 (m, 2H), 4,87 (t, 1H), 7,70 (t,1H), 7,80 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,03 (s,1H), 8,74 (br.s, 3H).
151А
Гидрохлорид метил-[2-амино-2-
(2,3-дихпорфенил)этил]-
карбамата
CI NH2 xHCI
HN 0
123 A
ЖХ/МС [способ 5]: R, = 0,56 мин; m/z = 263 (M+H)+.
1Н-ЯМР:5 = 3,36-3,44 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,51 -3,60 (m, 1H),4,77-4,87 (m, 1H), 7,41 (br.t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,667,76 (m, 2H), 8,67 (br. s., 3H).
152А
Гидрохлорид этил-[2-амино-2-(2,3 -дихл орфенил )этил]-карбамата
CI NH2 xHCI
124A
ЖХ/МС [способ 5]: R, = 0,64 мин; m/z = 277 (M+H)+.
1H-HMP:5 = 8,67(br.s., 3H), 7,71 (d,2H), 7,51(t, 1 H), 7,36 (t, 1H), 4,774,88 (m, 1H), 3,86-4,07 (m, 2H), 3,50 - 3,61 (m, 1H), 3,36 - 3,44 (m, 1H), 1,12 (t, 3H).
153А
Гидрохлорид 1-[2-амино-2-(2,3-дихлорфенил)этил]-мочевины CI NH2 х HCI
^^J) HN^NH2
125 A
ЖХ/МС [способ 5]; R, = 0,35 мин; m/z = 248 (M+H)+.
1Н-ЯМР;5 = 3,36-3,45 (m, 1H), 3,50-3,62 (m, 1H), 4,71-4,82 (m,1H), 5,4 - 5,8 (очень широкий s, 2H), 6,23 (br.t, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,63-7,75 (m, 2H), 8,53- 8,73 (m, 3H).
154А
Гидрохлорид 1-[2-амино-2-(2,3-
дихлорфенил)зтил]-3-
этилмочевины
CI NH2 xHCI
L^^JJ HN^/NH
126 A
ЖХ/МС [способ 5]: R, = 0,55 мин; m/z.= 276 (M+H)+.
1Н-ЯМР:5 = 0,96(', ЗН), 2,90- 3,09 (m, 2H), 3,36 -3,47(m, 1H), 3,483,55 (m,1H), 4,78 (d,1H), 6,05 (br.s., 1H), 6,13 (br. t, 1H), 7,45- 7,57 (m, 1H), 7,62 - 7,75 (m, 2H), 8,49 - 8,77 (m, 3H).
Пример 158А
5-(4-Хлорфенил)-4-[(28)-3,3,3-трифто
1,08 г (3,3 ммоль) соединения примера 3А растворяют в 11 мл К,К-диметилацетамида. Из раствора удаляют кислород воздуха при высоком вакууме и насыщают аргоном. В этот раствор в атмосфере аргона добавляют 21 мг (0,033 ммоль) рутениевого комплекса RuCl(p-цимен)[(S,S)-Ts-DPEN)] (CAS-Nr. 192139-90-5). Затем добавляют смесь, состоящую из 0,63 мл (16,6 ммоль) муравьиной кислоты и 0,27 мл (1,91 ммоль) триэтиламина и перемешивают в отсутствии воздуха в течение 48 ч при комнатной температуре. Для переработки смесь подают в 10 мл 0,1 н раствор соляной кислоты и экстрагируют два раза по 20 мл этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме. Сырой продукт чистят хроматографией на силикагеле (элюирующее средство: 1. цик-логексан/этиловый эфир уксусной кислоты 3:1, 2. циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты 1:1). Получают 830 мг (81% от теор.) целевого соединения.
Избыток энантиомеров определенный хроматографически по способу 27с составляет 96%.
^)-энантиомер: Rt = 5,73 мин. ^)-энантиомер: Rt = 6,82 мин.
Пример 159А
[(трет-Бутоксикарбонил)амино](3-хлор-2-фторфенил)уксусная кислота
5 г (24,56 ммоль) 3-хлор-2-фтор^Ь-фенилглицина суспендируют в диоксане и 147 мл 5-процентном водном растворе гидрокарбоната натрия. Затем добавляют 5,36 г (24,56 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К белой суспензии добавляют этиловый эфир уксусной кислоты, перемешивают и осадок отсасывают. Материнский щелок экстрагируют. Водную фазу еще 1 раз экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель. После сушки при высоком вакууме получают 0,59 г (7,7% от теор.) указанного в заголовке соединения. К водной фазе добавляют 1М раствор соляной кислоты, делая ее кислой, и два раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки при высоком вакууме получают 5,05 г (65,4% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 2]: Rt = 2,08 мин; m/z = 204 (М+Н)+. Пример 160А
трет-Бутил [ 1 -(3 -хлор-2 -фторфенил)-2 -гидроксиэтил] карбамат
2 г (6,59 ммоль) соединения примера 159А растворяют в атмосфере аргона в 20 мл ТГФ. Затем охлаждают до температуры 0°С и добавляют по каплям 0,918 мл (6,59 ммоль) триэтиламина и 0,94 мл (7,24 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С. Затем суспензию фильтруют через фритту Зайтца в охлажденную колбу и промывают небольшим количеством ТГФ. Во вторую колбу помещают 747 мг (19,76 ммоль) боргидрида натрия в 3 мл воды при охлаждении льдом. При интенсивном перемешивании медленно по каплям добавляют фильтрат. Через 1 ч к смеси осторожно добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. После этого экстрагируют 30 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органическую фазу промывают еще 1 раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия. Затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки при высоком вакууме получают 1,74 г (75% от теор.) указанного в заголовке соединения с чистотой ок. 83%.
ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 0,99 мин; m/z = 290 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 =1,43 (s, 9H), 1,90-1,98 (m, 1H), 3,78-3,93 (m, 2Н), 5,01-5,12 (m, 1H), 5,32-5,42 (m, 1H), 7,08 (t, 1H),7,23(t, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H). Пример 161А
Гидрохлорид 2-амино-2-(3 -хлор-2-фторфенил)этанола
1,74 г (6,01 ммоль) соединения примера 160А помещают в 20 мл дихлорметана. Добавляют 22 мл (88,00 ммоль) 4М раствора хлористого водорода в диоксане. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем из реакционной смеси отгоняют растворитель до сухого состояния на ротационном испарителе и сушат при высоком вакууме. Получают 1,38 г (88% от теор.) указанного в заголовке соединения с чистотой ок. 87%.
ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 0,27 мин; m/z = 190 (М+Н)+.
Пример 162А
Гидрохлорид 2-амино-2-(3 -хлор-2-фторфенил)этилкарбамата
О xHCI cr"NH2
243 мг (0,84 ммоль) соединения примера 160А помещают в 10 мл ацетонитрила в атмосфере аргона. Затем добавляют по каплям при температуре -15°С 102 мкл (1,17 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. Че
рез 30 мин к реакционному раствору добавляют 20 мл воды и нагревают в течение ночи при температуре 60°С. Реакционную смесь охлаждают и выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. После этого экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Остаток растворяют в 4 мл дихлорметана и добавляют 4 мл 4М раствора хлористого водорода в диоксане. Сразу образуется осадок. После перемешивания в течение 10 мин из реакционной смеси отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки при высоком вакууме получают 219 мг (77% от теор.) указанного в заголовке соединения с чистотой 79%.
ЖХ/МС [способ 5]: R = 0,27 мин; m/z = 233 (М+Н)+.
Пример 171А
Метил-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3 -(2-метоксифенил)пропаноат
1,0 г (4,10 ммоль) метил-3-амино-3-(2-метоксифенил)пропаноата суспендируют в 25 мл диоксана и 27,5 мл 5-процентного водного раствора гидрокарбоната натрия. Затем добавляют 0,89 г (4,10 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К белой суспензии добавляют 50 мл воды и экстрагируют три раза по 25 мл этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Получают 1,34 г (100% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 4]: R = 1,06 мин; m/z = 310 (М+Н)+.
Пример 172А
трет-Бутил [3 -гидрокси-1 -(2 -метоксифенил)пропил] карбамат
1,34 г (4,33 ммоль) соединения примера 171А растворяют в 10 мл диметоксиэтана и добавляют 246 мг (6,50 ммоль) боргидрида натрия, а также 37 мг (0,87 ммоль) хлористого лития. Нагревают в течение 16 ч при температуре 85°С. Для переработки охлаждают до комнатной температуры и осторожно добавляют 10 мл насыщенного водного раствора тартрата натрия-калия. После этого экстрагируют три раза по 30 мл этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Сырой продукт чистят хромато-графически на силикагеле (элюент: циклогексан/ этиловый эфир уксусной кислоты 9:1, 7:3). Получают 348 мг (29% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 2]: Rt = 1,90 мин; m/z = 282 (М+Н)+.
Пример 173А
Гидрохлорид 3-амино-3-(2-метоксифенил)пропан-1-ола
100 мг (0,36 ммоль) соединения примера 172А растворяют в 2 мл дихлорметана и добавляют 1,63 мл (6,52 ммоль) 4М раствора хлористого водорода в диоксане. Желтый раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Из реакционной смеси отгоняют растворитель на ротационном испарителе до сухого состояния, а затем сушат при высоком вакууме. Получают 88 мг (100% от теор.) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5 = 1,90-2,11 (m, 2Н), 3,28-3,44 (m, 2Н), 3,83 (s, 3H), 4,52-4,61 (m, 1Н), 4,76 (br. s., 1H), 7,02 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,40 (t, 2H), 8,21 (br. s., 3H).
242 мг (0,86 ммоль) соединения примера 172А помещают в 12 мл ацетонитрила в атмосфере аргона и при температуре -15°С добавляют по каплям 105 мкл (1,20 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре -10°С. Затем добавляют 12 мл воды и перемешивают в течение ночи при температуре 60°С. Реакционную смесь охлаждают, добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, делая смесь основной (щелочной), и три раза по 10 мл экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. К остатку добавляют 6 мл 4М раствора хлористого водорода в диоксане, перемешивают в течение 10 мин и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. Остаток сушат при высоком вакууме. Получают 186 мг (83% от теор.) указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 = 2,03-2,29 (m, 2Н), 3,64-3,76 (m, 2Н), 3,83 (s, 3H), 4,49-4,61 (m, 1Н), 6,98-7,13 (m, 2Н), 7,34-7,46 (m, 2Н), 8,23 (br. s., 1H), 8,35 (br. s., 2H).
Пример 175А
2-Амино-2-(2,3-дихлорфенил)этанол
1,0 г (4,54 ммоль) амино(2,3-дихлорфенил)уксусной кислоты и 18,18 мл (18,18 ммоль) комплекса борана и ТГФ (1М раствор в ТГФ.) перемешивают при комнатной температуре до полного превращения. Для переработки добавляют кусочки льда. После прекращения газовыделения добавляют 1М натронный щелок, устанавливая значение рН 9-10, и три раза экстрагируют трет-бутил-метиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки при высоком вакууме получают 880 мг (91% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 5]: R = 0,39 мин; m/z = 206 и 208 (М+Н)+.
Пример 176А
Метил[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетат
1,2 г (3,32 ммоль) соединения примера 76А, 150 мг платины на угле (5%) и 150 мл метанола гидрируют при нормальном давлении водорода. Для переработки отфильтровывают катализатор и из фильтрата отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Сырой продукт чистят препаративной ЖХВР (способ 20). Продуктные фракции объединяют и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. После сушки при высоком вакууме получают 890 мг (73% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 4]: R = 1,00 мин; m/z = 364 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfO: 5 = 2,55-2,68 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 4,70 (s, 2Н), 7,61-7,72
(m, 4Н).
1,27 г (3,49 ммоль) соединения примера 176А помещают в 200 мл метанола и 100 мл воды. После этого добавляют 6,98 мл (6,98 ммоль) 1М водного раствора гидроксида лития. Перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Для очистки добавляют 15 мл 1Н соляной кислоты и на ротационном испарителе отгоняют метанол. Остаток разбавляют 100 мл воды и три раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе, затем сушат при высоком вакууме. Получают 1,11 г (91% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 2]: Rt = 1,92 мин; m/z = 350 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 = 2,55-2,68 (m, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,61-7,72 (m, 4Н), 13,12 (br. s., 1H).
Пример 178А
трет-Бутил-{2-гидрокси-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (энантиомер I)
52,8 г соединения примера 62А разделяют хиральной препаративной ЖХВР [способ 33]. Элюируе-мый первым энантиомер (21 г) получают с выходом 93% согласно хиральной аналитической ЖХВР (способ 34).
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 34]: Rt = 1,74 мин. Относительно элюируемого последним энантиомера, см. пример 179А. Пример 179А
трет-Бутил{2-гидрокси-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (энантиомер II)
Элюируемый последним энантиомер (18,9 г, 99,7% ее), получаемый при разделении 52,8 г соединения примера 62А по способу 33.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 34]: Rt = 2,48 мин. ЖХ/МС [способ 3]: Rt = 1,13 мин; m/z = 206 (М-БОК)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 = 1,35 (s, 9H), 3,36-3,50 (m, 2H), 4,90-5,01 (m, 2Н), 7,37-7,48 (m, 2Н), 7,61-7,70 (m, 4Н).
Новое разделение смешанной фракции при тех же условия дает еще 4,0 г второго энантиомера с 99,5% ее.
Пример 180А
Гидрохлорид 2-амино-2-[2-(трифторметил)фенил]этилкарбамата (энантиомер II)
250 мг (0,82 ммоль) соединения примера 179А помещают в 9,76 мл ацетонитрила в атмосфере арго- 63
на. При температуре -15°С добавляют по каплям 100 мкл (1,15 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. Через 30 мин к реакционному раствору добавляют 20 мл воды и нагревают в течение ночи при температуре 60°С. Реакционную смесь охлаждают и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Два раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки при высоком вакууме получают 220 мг (100% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 4]: Rt = 0,39 мин; m/z = 249 (М+Н)+.
Пример 181А
[(трет-Бутоксикарбонил)амино] (2,3 -дихлорфенил)уксусная кислота
500 мг (2,27 ммоль) амино(2,3-дихлорфенил)уксусной кислоты суспендируют в 5 мл диоксана и 5-процентном водном растворе гидрокарбоната натрия. Затем добавляют 522 мкл (2,27 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагируют два раза этиловым эфиром уксусной кислоты. К водной фазе добавляют 1М соляную кислоту, делая ее кислой, и два раза экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки при высоком вакууме получают 703 мг (94% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 1,02 мин; m/z = 318 и 320 (М-Н)-.
Пример 182А
трет-Бутил[ 1 -(2,3 -дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]карбамат
702 мг (2,19 ммоль) соединения примера 181А в атмосфере аргона растворяют в 7 мл ТГФ и охлаждают до температуры 0°С. Затем добавляют по каплям 306 мкл (2,19 ммоль) триэтиламина и 313 мкл (2,41 ммоль) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перемешивают в течение 1 ч при температуре 0°С. Суспензию фильтруют через фритту Зайтца в охлажденную колбу и промывают небольшим количеством ТГФ. Полученный таким образом фильтрат медленно по каплям подают в охлажденный до температуры 0°С раствор 249 мг (6,58 ммоль) боргидрида натрия в 1,5 мл воды. Через 1 час к реакционной смеси осторожно добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают один раз насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия. Сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки при высоком вакууме получают 537 мг (56% от теор.) указанного в заголовке соединения с чистотой
70%.
ЖХ/МС [способ 4]: Rt = 1,02 мин; m/z = 306 и 308 (М+Н)+. Пример 183А
2 - Амино -2 -(2,3 -дихлорфени л) эти лкарбамат
290 мг (ок. 0,95 ммоль) соединения примера 182А в атмосфере аргона помещают в 5 мл ацетонит-рила. При температуре -15°С добавляют по каплям 115 мкл (1,33 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. Через 30 мин добавляют к реакционному раствору 20 мл воды и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают и добавляют к насыщенному водному раствору гидрокарбоната натрия. Два раза экстрагируют по 20 мл этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном
испарителе. После сушки при высоком вакууме получают 176 мг (66% от теор.) указанного в заголовке соединения с чистотой 89%.
ЖХ/МС [способ 2]: R = 1,07 мин; m/z = 249 (М+Н)+.
Пример 184А
2 - Амино -2 - [3 -(трифторметил) фенил] этилкарбамат
93 мг (0,31 ммоль) соединения примера 59А в атмосфере аргона помещают в 4 мл ацетонитрила. При температуре -15°С добавляют по каплям 37 мкл (0,43 ммоль) хлорсульфонилизоцианата. Через 30 мин к реакционному раствору добавляют 8 мл воды и нагревают в течение ночи при температуре 60°С. Реакционную смесь охлаждают и выливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Два раза экстрагируют по 10 мл этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. После сушки при высоком вакууме получают 66 мг (64% от теор.) указанного в заголовке соединения с чистотой 73%.
ЖХ/МС [способ 3]: R = 0,50 мин; m/z = 249 (М+Н)+.
Пример 185А
[4-(4-Хлорфенил)-2-оксо-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]ук-сусная кислота (смесь энантиомеров)
1,0 г (3,75 ммоль) метилового эфира [4-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]-уксусной кислоты (получение согласно WO 2007/134862, пример 323А) вместе с 796 мг (4,13 ммоль) 3-бром-1,1,1-трифторпропап-2-ола растворяют в 50 мл ацетона и при комнатной температуре добавляют 1,47 г (4,50 ммоль) карбоната цезия и нагревают в течение 16 ч в условиях рефлюкса. Для переработки охлаждают до комнатной температуры и добавляют 50 мл воды. Нейтрализуют, добавляя 1М раствор соляной кислоты, и три раза экстрагируют по 50 мл этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме. Очистку сырого продукта поводят препаративной ЖХВР [способ 19]. Получают 171 мг (13% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,02 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 365 (М+Н)+. Пример 186А
2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]-2-[2-(трифторметил)фенил]этилэтилкарбамат (энантиомерно чистый)
379 мкл (4,78 ммоль) этилизоцианата добавляют к раствору 365 мг (1,20 ммоль) соединения примера 179А и 15 мг (0,12 ммоль) 4-диметиламинопиридина в 7 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 50°С. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляют 0,5 мл аммиачного раствора (35-процентный в воде). Летучие компоненты отгоняют на ротационном испарителе. Остаток растворяют в небольшом количестве ацетонитрила и 1н соляной кислоты и разделяют препаративной ЖХВР [способ 20]. Из продуктной фракции отгоняют растворитель на ротационном испарителе и остаток сушат при высоком вакууме. Получают 380 мг (84% от теор.) указанного в
заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 4] R = 1,09 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 377 (М+Н)+. Пример 187А
Гидрохлорид 2-амино-2-[2-(трифторметил)фенил]этил-этилкарбамата (энантиомерно чистый)
К 345 мг (0,92 ммоль) соединения примера 186А добавляют 10 мл 4Н раствора хлористого водорода в диоксане и смесь премешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем отгоняют все летучие компоненты на ротационном испарителе. Остаток (311 мг, 100% от теор.) соответствует указанному в заголовке соединению.
ЖХ-МС [способ 2] R = 1,20 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 277 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16): 5 [ppm = млн долей] = 1,00 (t, 3H), 2,93-3,06 (m, 2Н), 4,28 (dd, 1Н), 4,38 (dd, 1Н), 4,62-4,70 (m, 1Н), 7,12 (br. t, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,80-7,88 (m, 2Н), 7,98 (d, 1Н), 8,84 (br. s., 3H). Примеры получения Пример 1
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-нитро-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (смесь диастереомеров)
337 мг соединения примера 8А (0,92 ммоль) помещают вместе с 274 мг (1,01 ммоль, 1,1 экв.) соединения примера 13А, 247 мг (1,29 ммоль, 1,4 экв.) ЭКД и 174 мг (1,29 ммоль, 1,4 экв.) ГОБТ в 8 мл ДМФ, затем добавляют 192 мкл (1,10 ммоль, 1,2 экв.) М,М-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после этого проводят очистку препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 445 мг (81% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС (жидкостная хроматография с масс-спетрометрическим детектированием [способ 2]: Rt = 2.46 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 582 (М+Н)+
1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 5 = 9,07 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,66-7,79 (m, 4H), 7,56-7,66 (m, 3H), 6,925 (d, 0.5H (1Н от диастереомера I)), 6,91 (d, 0,5H (1H от диастереомера II)), 5,63-5,77 (m, 1H), 5,08 (dd, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,53 (s, 1H (2Н от диастереомера I)), 4,43-4,61 (m [АВ], 1Н (2Н от диастереомера II)), 4,18-4,37 (m, 1Н), 3,96 (br. d, 1Н), 3,83 (dd, J= 14,7, 9,5 Гц, 1Н).
Диастереомеры примера 1 можно разделить с помощью препаративной хроматографии на хираль-ной фазе (способ 11а): см. пример 2 и 3.
Пример 2
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил} -N-{ 2 -нитро-1 -[3 -(трифторметил)фенил] этил}ацетамид (диастереомер I)
Диастереомер, который элюируется (вымывается) первым при разделении соединения примера 1 по способу 11а.
ЖХ-МС [способ 2]: R = 2,43 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 582 (М+Н)+. Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 12а]: Rt = 4,40 мин. Пример 3
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-]Ч-{2 -нитро -1-[3 -(трифторметил) фенил] этил } ацетамид (диастереомер II)
Диастереомер элюируемый (вымываемый) последним при разделении соединения примера 1 по способу 11а.
ЖХ-МС [способ 2]: Rt= 2,44 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 582 (М+Н)+. Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 12а]: Rt = 5,37 мин. Пример 4
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}-N-{2-нитро-1 -[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (смесь диастереомеров)
Аналогично получению соединения примера 1 из 766 мг (2,09 ммоль) соединение примера 8А и 656 мг (2,30 ммоль) соединения примера 17А получают 880 мг (72% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 5]: Rt = 1,12 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 582 (М+Н)+.
Диастереомеры соединения примера 4 можно разделить препаративной хроматографией на хиральной фазе (способ 11b): см. пример 5 и 6. Пример 5
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}-N-{2-нитро-1 -[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер (419 мг) при разделении диастереомеров с 880 мг соединения примера 4 по способу 11b.
ЖХ-МС [способ 2]: Rt = 2,40 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 582 (М+Н)+. Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 12а]: Rt = 4,20 мин.
1Н ЯМР (ДМСОч^, 400 МГц): 5 = 9,20 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,80-7,71 (m, 4H), 7,63 (d, 2Н), 7,58 (t, 1Н), 6,92 (d, 1Н), 6,02-5,94 (m, 1Н), 4,92 (dd, 1H), 4,82 (dd, 1Н), 4,49 (s,2H), 4,32-4,19 (m, 1Н), 3,95 (dd,
1H), 3,82 (dd, 1H).
Пример 6
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}-N-{2-нитро-1 -[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II)
Элюируемый последним диастереомер (417 мг) при разделении диастереомеров с 880 мг соединения примера 4 по способу 11b.
ЖХ-МС [способ 2]: Rt = 2,39 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 582 (М+Н)+. Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 12а]: Rt = 5,64 мин.
1Н ЯМР (ДМСОч^, 400 МГц): 5 = 9,20 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,80-7,70 (m, 4H), 7,62 (d, 2Н), 7,58 (t,
1Н), 6,90 (d, 1Н), 6,00-5,93 (m, 1Н), 4,92 (dd, 1H), 4,82 (dd, 1Н), 4,48 (dd [АВ], 2Н), 4,31-4,20 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H). Пример 7
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}-N-{1 -[2,3-дихлорфенил]-2-нитроэтил}ацетамид (смесь диастереомеров)
Аналогично получению соединения примера 1 из 422 мг (1,16 ммоль) соединения примера 8А и 363 мг (1,27 ммоль) соединения примера 21А получают 638 мг (91% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 5]: Rt = 1,13 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 582 (М+Н)+.
Диастереомеры соединения примера 7 могут быть разделены препаративной хроматографией на хиральной фазе (способ 11с): см. пример 8 и 9. Пример 8
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}-N-{1 -[2,3-дихлорфенил]-2-нитроэтил}ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер (181 мг) разделения диастереомеров с 630 мг соединения примера 7 по способу 11с.
ЖХ-МС [способ 2]: Rt = 2,44 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 582 (М+Н)+. Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 12b]: Rt = 5,81 мин.
1Н ЯМР (ДМС(М6, 400 МГц): 5 = 9,22 (d, 1Н), 7,74 (d, 2Н), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,55 (dd, 1Н), 7,43 (t, 1Н), 6,91 (d, 1Н), 6,04-5,97 (m, 1Н), 5,01 (dd, 1H), 4,81 (dd, 1Н), 4,58-4,47 (гп[АВ], 2Н), 4,33-4,21 (m, 1Н), 3,95 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н).
Пример 9
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}-N-{1 -[2,3-дихлорфенил]-2-нитроэтил}ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер (281 мг) из разделения диастереомеров с 630 мг соединение примера 7 по способу 11с.
ЖХ-МС [способ 2]: Rt = 2,44 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 582 (М+Н)+. Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 12b]: Rt = 6,66 мин.
1Н ЯМР (ДМС(М6, 400 МГц): 5 = 9,22 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,63 (d, 2Н), 7,55 (dd, 1H), 7,44 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,04-5,96 (m, 1H), 5,01 (dd, 1H), 4,81 (dd, 1Н), 4,58-4,47 (гп[АВ], 2Н), 4,31-4,20 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н).
Пример 10
Гидрохлорид N-{2-амино-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил} ацетамид (смесь диастереомеров)
45 мг (77 мкмоль) соединения примера 1 и 40 мг (348 мкмоль) порошка индия помещают в 0,5 мл ТГФ с 42 мкл концентрированной соляной кислоты и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого смесь чистят препаративной ЖХВР (способ 10). К фракциям, содержащим продукт, добавляют 2 мл 1Н соляной кислоты и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. После сушки при высоком вакууме получают 21 мг (46% от теор.) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров.
ЖХ-МС [способ 5]: Rt = 0,85 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 552 (М+Н)+.
Пример 11
Гидрохлорид N-{2-амино-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-Ш-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамида (диастереомер I)
В проточном аппарате для гидрирования (H-Cube фирмы Thales Nano, Budapest, Modell HC-2-SS) гидрируют раствор 325 мг (0,56 ммоль) соединения примера 2 в 50 мл метанола (условия: картуш с никелем Ренея, поток 1 мл/мин, 45°С, водород при нормальном давлении). Затем удаляют метанол ротационным ускорителем и остаток чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10). К содержащим продукт фракциям добавляют 20 мл 1Н соляной кислоты и ротационным испарителем отгоняют растворитель. После сушки в условиях высокого вакуума получают 266 мг (81% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 4]: Rt = 0,90 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 552 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): 5 = 8,99 (d, 1H), 7,99-8,21 (m, 3H), 7,67-7,80 (m, 5Н), 7,57-7,67 (m, 3H), 6,89 (d, 1Н), 5,18-5,28 (m, 1Н), 4,50-4,67 (m [АВ], 2Н), 4,21-4,34 (m, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 3,83 (dd, 1Н),
3,13-3,28 (m, 2Н).
Пример 12
Гидрохлорид N-{2-амино-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамида (диастереомер II)
Аналогично примеру 11, но при комнатной температуре гидрируют 316 мг (0,54 ммоль) соединения примера 3. Получают 180 мг (56% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС [способ 4]: Rt = 0,89 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 552 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО^, 400 МГц): 5 = 9,00 (d, 1Н), 8,12 (br.s, 3H), 7,66-7,81 (m, 5H), 7,57-7,66 (m, 3H), 6,94 (d, 1Н), 5,20-5,29 (m, 1Н), 4,50-4,66 (m [АВ], 2Н), 4,20-4,33(m, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,133,28 (m, 2Н).
Пример 13
Гидрохлорид N-{2-амино-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамида (диастереомер I)
Аналогично примеру 11, но при комнатной температуре гидрируют 415 мг (0,71 ммоль) соединения примера 5 в 100 мл метанола. Получают 330 мг (79% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС [способ 6]: Rt = 1,57 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 552 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО^, 400 МГц): 5 = 9,11-9,18 (m, 1H), 8,24 (br.s, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,71-7,78 (m, 4Н),
7,60-7,65 (m, 2Н), 7,55 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,44-5,53 (m, 1Н), 4,66 (dd, 1Н), 4,52 (d, 1Н), 4,19-4,30 (m, 1Н),
3,96 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,07-3,22 (m, 1Н), 2,95-3,07 (m, 1Н). Пример 14
Гидрохлорид N-{2-амино-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-Ш-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетамида (диастереомер II)
Аналогично примеру 11, но при комнатной температуре гидрируют 415 мг (0,71 ммоль) соединения примера 6 в 100 мл метанола. Получают 330 мг (79% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС [способ 6]: Rt = 1,56 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 552 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОч16, 400 МГц): 5 = 9,08-9,17 (m, 1H), 8,21 (br.s, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,70-7,78 (m, 4Н), 7,62 (d, 2Н), 7,53-7,59 (m, 1Н), 6,88 (d, 1H), 5,44-5,52 (m, 1Н), 4,67 (d, 1Н), 4,51 (d, 1Н), 4,20-4,32 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,09-3,22 (m, 1Н), 2,96-3,08 (m, 1Н).
Пример 15
Гидрохлорид N-[2-амино-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-{3-(4-хлор-фенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-три-фтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро- 1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамида (диастереомер I)
Аналогично примеру 11, но при комнатной температуре гидрируют 180 мг (0,31 ммоль) соединения примера 8 в 50 мл метанола. Получают 116 мг (64% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС [способ 6]: Rt = 1,61 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 552 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОч^, 400 МГц): 5 = 9,15 (d, 1H), 8,23 (br.s, 3H), 7,75 (d, 2H), 7,57-7,66 (m, 4H), 7,42 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,53 (td, 1H), 4,52-4,68 (m, 2H), 4,19-4,31 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,06-3,18
(m, 2Н).
Пример 16
Гидрохлорид N-[2-амино-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-{3-(4-хлор-фенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-три-фтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро- 1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамида (диастереомер II)
Аналогично примеру 11, но при комнатной температуре гидрируют 280 мг (0,48 ммоль) соединения примера 9 в 80 мл метанола. Получают 177 мг (63% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС [способ 5]: Rt = 0,84 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 552 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОч^, 400 МГц): 5 = 9,23 (d, 1H), 8,26 (br.s, 3H), 7,74 (d, 2H), 7,58-7,67 (m, 4Н), 7,42 (t, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 5,52 (q, 1Н), 4,52-4,69 (m [АВ], 2Н), 4,22-4,33 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,083,18 (m, 2Н).
Пример 20
N-{2-(Ацетиламино)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (смесь диастереомеров)
Способом, описанным в примере 1, из 82 мг (0,22 ммоль) соединения примера 8А и 70 мг (0,25 ммоль) соединения примера 26А получают указанное в заголовке соединение: 110 мг (75% от теор.). ЖХ-МС [способ 2] Rt = 2,26/2,28 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 594 (M+H)+.
С помощью препаративной хроматографии на хиральной фазе (способ 17е) были разделены оба диастереомера: см. примеры 21 и 22. Пример 21
N-{2-(Ацетиламино)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-три-фтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер (42 мг) получен при разделении 110 мг соединения примера 20 по способу 17е.
ЖХ-МС [способ 4]: Rt = 1,06 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 594 (М+Н)+. Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 18а]: Rt = 4,18 мин.
1Н ЯМР (ДМСОЛ, 400 МГц): 5 = 8,67 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,54-7,68 (m, 6Н), 6,94 (d, 1Н), 4,96-5,04 (m, 1Н), 4,45-4,56 (m [АВ], 2Н), 4,25-4,36 (m, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,36-3,46 (m, 1Н), 3,27-3,35 (m, 1Н), 1,75 (s, 3H).
Пример 22
N-{2-(Ацетиламино)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-три-фтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер (43 мг) при разделении 110 мг соединения примера 20 по способу 17е.
ЖХ-МС [способ 4]: Rt = 1,08 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 594 (М+Н)+. Аналитическая хиральная
ЖХВР [способ 18а]: Rt = 9,35 мин.
1Н ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): 5 = 8,68 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,55-7,68 (m, 6Н), 6,92 (d,
1Н), 4,96-5,03 (m, 1Н), 4,45-4,55 (m, 2Н), 4,24-4,36 (m, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,37-3,45 (m, 1Н), 3,26-3,36 (m, 1Н), 1,75 (s, 3H).
Пример 23
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил} -N-{2-[(метилсульфонил)амино] -1 -[3 -(трифторметил)фенил]этил} ацетамид (диастереомер I)
Смесь 52 мг соединения примера 8А (0,14 ммоль) и 27 мг (0,20 ммоль) ГОБТ помещают в 2 мл ДМФ, добавляют 38 мг (0,20 ммоль) ЭКД и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 50 мг (0,16 ммоль) соединения примера 50А и 35 мкл (0,20 ммоль) ^№диизо-пропилэтиламина и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Всю смесь полностью чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 68 мг (76% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 2]: Rt = 2,32 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 630 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): 5 = 8,70 (d, 1Н), 7,71-7,78 (m, 3Н), 7,57-7,70 (m, 5Н), 7,24 (t, 1Н), 6,92 (d, 1Н), 5,02-5,11 (m, 1Н), 4,48-4,60 (m [АВ], 2Н), 4,23-4,34 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,25-3,33
(m, 2Н), 2,86 (s, 3H).
Пример 24
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1И-1,2,4-триазол-1 -ил}-N-{2-[(метилсульфонил)амино]-1 -[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II)
Смесь из 45 мг соединения примера 8А (0,12 ммоль) и 23 мг (0,17 ммоль, 1,4 экв.) ГОБТ помещают в 1,7 мл ДМФ, добавляют 33: мг (0,17 ммоль, 1,4 экв.) ЭКД и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. После этого добавляют 43 мг (0,14 ммоль, 1,1 экв.) соединения примера 47А и 30 мкл (0,17 ммоль, 1,4 экв.) К,К-диизопропилэтиламина и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Всю смесь чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 51 мг (66% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 2]: Rt = 2,30 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 630 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-ё6, 400 МГц): 8 = 8,72 (d, 1И), 7,72-7,77 (m, 3И), 7,57-7,70 (m, 5Н), 7,24 (t, 1Н), 6,89 (d, 1Н), 5,02-5,10 (m, 1Н), 4,46-4,62 (m [АВ], 2Н), 4,22-4,32 (m, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,25-3,31 (m, 2Н), 2,86 (s, 3И).
Пример 25
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1И-1,2,4-триазол-1 -ил}-N-{2-[(метилсульфонил)амино]-1 -[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)
Аналогично примеру 24 получают из 54 мг (0,15 ммоль) соединения примера 8А и 52 мг (0,16 ммоль) соединения примера 53А указанное в заголовке соединение: 73 мг (78% от теор.). ЖХ-МС [способ 5]: Rt = 1,07 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 630 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-df" 400 МГц): 8 = 8,75 (d, 1И), 7,68-7,80 (m, 5И), 7,62 (d, 2И), 7,51 (t, 1Н), 7,41 (t, 1Н), 6,93 (d, 1Н), 5,30-5,38 (m, 1Н), 4,61 (d, 1И), 4,47 (d, 1И), 4,22-4,33 (m, 1Н), 3,95 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,12-3,27 (m, 2Н), 2,88 (s, 3И).
Пример 26
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1И-1,2,4-триазол-1 -ил}-N-{2-[(метилсульфонил)амино]-1 -[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II)
Аналогично примеру 24 получают из 57 мг (0,16 ммоль) соединения примера 8А и 55 мг (0,17 ммоль) соединения примера 54А указанное в заголовке соединение: 70 мг (71% от теор.). ЖХ-МС [способ 5]: Rt = 1,06 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 630 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-df" 400 МГц): 8 = 8,76 (d, 1Н), 7,70-7,80 (m, 5И), 7,61 (d, 2И), 7,52 (t, 1Н), 7,41 (t, 1Н), 6,89 (d, 1Н), 5,29-5,37 (m, 1Н), 4,62 (d, 1И), 4,46 (d, 1И), 4,21-4,34 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,13-3,27 (m, 2Н), 2,88 (s, 3И).
Пример 27
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1И-1,2,4-триазол-l-mi}-N-{ 1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(метилсульфонил)амино]этил}ацетамид (диастереомер I)
0 u - 72 -
Аналогично примеру 24 получают из 50 мг (0,14 ммоль) соединения примера 8А и 48 мг (0,15 ммоль) соединения примера 57А указанное в заголовке соединение: 64 мг (74% от теор.). ЖХ-МС [способ 5]: Rt = 1,08 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 630 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): 8 = 8,76 (d, 1И), 7,74 (d, 2И), 7,62 (d, 2И), 7,59 (dd, 1Н), 7,51 (dd, 1И), 7,40 (t, 1И), 7,36 (t, 1И), 6,92 (d, 1И), 5,37 (td, 1И), 4,49-4,62 (m [АВ], 2Н), 4,22-4,34 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,25 (m, 1Н), 3,17 (ddd, 1И), 2,90 (s, 3И).
Пример 28
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-№{1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(метилсульфонил)амино]этил}ацетамид (диастереомер II)
Аналогично примеру 24 получают из 51 мг (0,14 ммоль) соединения примера 8А и 49 мг (0,15 ммоль) соединения пример 58А указанное в заголовке соединение: 59 мг (67% от теор.). ЖХ-МС [способ 5]: Rt = 1,08 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 630 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): 8 = 8,77 (d, 1Н), 7,74 (d, 2Н), 7,58-7,64 (m, 3И), 7,51 (br.d, 1Н), 7,42 (t, 1Н), 7,36 (t, 1Н), 6,89 (d, 1Н), 5,37 (td, 1Н), 4,46-4,64 (m [АВ], 2Н), 4,21-4,31 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 3,82
(dd, 1Н), 3,25-3,35 (m, 1Н), 3,17 (ddd, 1И), 2,89 (s, 3И).
Пример 29
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-№{2-[(этилсульфонил)амино]-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)
Аналогично примеру 24 из 40 мг (0,11 ммоль) соединения примера 8А и 40 мг (0,12 ммоль) соединения примера 48А получают указанное в заголовке соединение: 57 мг (81% от теор.). ЖХ-МС [способ 5]: Rt = 1,11 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 644 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц): 8 = 8,68 (d, 1И), 7,71-7,78 (m, 3И), 7,57-7,69 (m, 5Н), 7,27 (t, 1Н), 6,93 (d, 1Н), 5,00-5,08 (m, 1Н), 4,48-4,58 (m [АВ], 2Н), 4,23-4,34 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1И), 3,83 (dd, 1И), 3,27 (t,
2И), 2,94 (dd, 2И), 1,11 (t, 3И).
Пример 30
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-№{2-[(этилсульфонил)амино]-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II)
Аналогично примеру 24 получают из 40 мг (0,11 ммоль) соединения примера 8А и 40 мг (0,12 ммоль) соединения примера 49А указанное в заголовке соединение: 56 мг (80% от теор.). ЖХ-МС [способ 2]: Rt = 2,35 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 644 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-с^, 400 МГц): 8 = 8,69 (d, 1И), 7,71-7,76 (m, 3И), 7,57-7,69 (m, 5Н), 7,26 (t, 1Н), 6,89 (d, 1Н), 5,00-5,07 (m, 1Н), 4,46-4,61 (m [АВ], 2Н), 4,21-4,33 (m, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,27 (t,
2Н), 2,90-2,98 (m, 2Н), 1,10 (t, 3И).
Пример 31
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-[(этилсульфонил)амино]-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)
Аналогично примеру 24 получают из 40 мг (0,11 ммоль) соединения примера 8А и 40 мг (0,12 ммоль) соединения примера 51А указанное в заголовке соединение: 53 мг (75% от теор.). ЖХ-МС [способ 5]: Rt = 1,10 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 644 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-с16, 400 МГц): 5 = 8,74 (d, 1H), 7,68-7,79 (m, 5H), 7,62 (d, 2H), 7,51 (t, 1Н), 7,46 (t, 1Н), 6,93 (d, 1Н), 5,27-5,35 (m, 1Н), 4,43-4,63 (m [АВ], 2Н), 4,22-4,34 (m, 1Н), 3,95 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,10-3,26 (m, 2Н), 2,91-3,02 (m, 2Н), 1,16 (t, 3H).
Пример 32
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-[(этилсульфонил)амино]-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II)
Аналогично примеру 24 получают из 40 мг (0,11 ммоль) соединения примера 8А и 40 мг (0,12 ммоль) соединения примера 52А указанное в заголовке соединение: 51 мг (72% от теор.). ЖХ-МС [способ 2]: Rt = 2,31 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 644 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОч16, 400 МГц): 5 = 8,74 (d, 1H), 7,69-7,79 (m, 5H), 7,61 (d, 2H), 7,51 (t, 1Н), 7,45 (t, 1Н), 6,89 (d, 1Н), 5,26-5,36 (m, 1Н), 4,42-4,65 (m [АВ], 2Н), 4,20-4,32 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,10-3,25 (m, 2Н), 2,90-3,02 (m, 2Н), 1,15 (t, 3H).
Пример 33
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-]Ч-{ 1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(этилсульфонил)амино]этил}ацетамид (диастереомер I)
Аналогично примеру 24 получают из 40 мг (0,11 ммоль) соединения примера 8А и 40 мг (0,12 ммоль) соединения примера 55А указанное в заголовке соединение: 54 мг (77% от теор.). ЖХ-МС [способ 2]: Rt = 2,35 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 644 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОч16, 400 МГц): 5 = 8,72 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,59 (dd, 1Н), 7,50 (d, 1Н), 7,36-7,43 (m, 2H), 6,92 (d, 1Н), 5,31-5,39 (m, 1Н), 4,49-4,61 (m [АВ], 2Н), 4,23-4,33 (m, 1Н), 3,95 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,23-3,29 (m, 1Н), 3,11-3,20 (m, 1Н), 2,92-3,03 (m, 2Н), 1,15 (t, 3H).
Пример 34
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-]Ч-{ 1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(этилсульфонил)амино]этил}ацетамид (диастереомер II)
Аналогично примеру 24 получают из 40 мг (0,11 ммоль) соединения примера 8А и 40 мг (0,12 ммоль) соединения примера 56А указанное в заголовке соединение: 56 мг (80% от теор.). ЖХ-МС [способ 2]: Rt = 2,34 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 644 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО^, 400 МГц): 5 = 8,74 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,60 (dd, 1Н), 7,50 (d, 1Н), 7,37-7,43 (m, 2H), 6,89 (d, 1Н), 5,34 (td, 1Н), 4,46-4,63 (m [АВ], 2Н), 4,21-4,33 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,23-3,30 (m, 1Н), 3,11-3,21 (m, 1Н), 2,92-3,03 (гп,2Н), 1,15 (t, 3H).
Пример 35
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}-N-{2-гидрокси-1 -[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (смесь диастереомеров)
У соединения примера 59А (300 мг, 0,98 ммоль) убирают защитную группу путем перемешивания с 4Н раствором хлористого водорода в диоксане в течение 10 мин, а затем отгоняют летучие компоненты на ротационном испарителе и сушат при высоком вакууме. Полученный остаток растворяют в 3 мл ДМФ и добавляют 202 мкл (1,16 ммоль) М,М-диизопропилэтиламина. В отдельную колбу помещают 327 мг соединения примера 8А (0,89 ммоль) с 257 мг (1,34 ммоль) ЭКД и 181 мг (1,34 ммоль) ГОБТ в 4,8 мл ДМФ и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Этот раствор добавляют к раствору аминоспирта, и в смеси проходит реакция в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 1 мл 1Н соляной кислоты и всю реакционную смесь чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 324 мг (66% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 5]: Rt = 1,07 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 553 (М+Н)+.
С помощью препаративной хроматографии на хиральной фазе (способ 17b) удается разделить оба диастереомера: см. примеры 36 и 37. Пример 36
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}-N-{2-гидрокси-1 -[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер (147 мг), получаемый при разделении 315 мг соединения примера 35 по способу 17b.
Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 18а]: Rt = 9,82 мин.
1Н ЯМР (ДМСОч16, 400 МГц): 5 = 8,71 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,53-7,66 (m, 5Н), 6,91 (d, 1Н), 5,02 (t, 1Н), 4,91-4,98 (m, 1Н), 4,49-4,59 (m [АВ], 2Н), 4,21-4,33 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,62 (t, 2H).
Пример 37
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}-N-{2-гидрокси-1 -[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер (147 мг), получаемый при разделении 315 мг соединения примера 35 по способу 17b.
Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 18а]: Rt = 13,98 мин.
1Н ЯМР (ДМСО^, 400 МГц): 5 = 8,72 (d, 1H), 7,74 (d, 2Н), 7,69 (s, 1H), 7,52-7,66 (m, 5Н), 6,89 (d, 1Н), 5,02 (t, 1Н), 4,91-4,98 (m, 1Н), 4,49-4,60 (m [АВ], 2Н), 4,21-4,33 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,62 (t, 2H).
Пример 38
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-
278 мг соединения примера 8А (0,76 ммоль) помещают вместе с 184 мг (0,76 ммоль) соединения примера 61А, 219 мг (1,14 ммоль) ЭКД и 154 мг (1,14 ммоль) ГОБТ в 18 мл ДМФ, после этого добавляют 265 мкл (1,52 ммоль) К,К-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, добавляют 1 мл 1Н соляной кислоты и затем чистят препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 310 мг (74% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 4]: Rt = 1,03 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 553 (М+Н)+.
Препаративной хроматографией на хиральной фазе (способ 17е) удается разделить оба диастерео-мера: см. примеры 39 и 40. Пример 39
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-гидрокси-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер (134 мг), получаемый при разделении 310 мг соединения примера 38 по способу 17е. Этот продукт чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10) от остатка растворителей. Получают 99 мг указанного в заголовке соединения.
Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 18а]: Rt = 2,12 мин.
1Н ЯМР (ДМСОч^, 400 МГц): 5 = 8,79 (d, 1Н), 7,73 (d, 2Н), 7,64-7,71 (m, 3H), 7,61 (d,2H), 7,44-7,51 (m, 1Н), 6,89 (d, 1Н), 5,17-5,24 (m, 1Н), 5,14 (t, 1H),4,52 (q [АВ], 2Н), 4,19-4,31 (m, 1Н), 3,95 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,54-3,62 (m, 1Н), 3,44-3,53 (m, 1Н).
Пример 40
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-гидрокси-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер (156 mg), получаемый при разделении 310 мг соединения примера 38 по способу 17е. Этот продукт чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10) от остатков растворителя. Получают 128 мг указанного в заголовке соединения.
Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 18а]: Rt = 5,59 мин.
1Н ЯМР (ДМСОч16, 400 МГц): 5 = 8,79 (d, 1Н), 7,74 (d, 2Н), 7,65-7,70 (m, 3H), 7,62 (d,2H), 7,44-7,50 (m, 1Н), 6,91 (d, 1Н), 5,18-5,26 (m, 1Н), 5,15 (t, 1H), 4,46- 4,57 (m [АВ], 2Н), 4,20-4,33 (m, 1Н), 3,95 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,54-3,62 (m, 1Н), 3,44-3,53 (m, 1Н).
Пример 41
N-[1-(2-Хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетамид (смесь диастереомеров)
355 мг соединения примера 8А (0,97 ммоль), 223 мг (1,17 ммоль) ЭКД и 166 мг (1,17 ммоль) ГОБТ помещают в 5 мл ДМФ и 10 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Этот раствор добавляют по каплям к раствору аминоспирта примера 66А (200 мг, 1,17 ммоль) в 10 мл ацетонитрила и дают возможность для реакции в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 1 мл 1Н соляной кислоты и всю реакционную смесь чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 400 мг (77% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 3]: Rt = 1,15 мин. + 1,16 мин; в каждом случае МС [ИЭПпол]: m/z = 519(М+Н)+.
Препаративной хроматографией на хиральной фазе (способ 17f) удалось разделить оба диастерео-мера: см. примеры 42 и 43.
Пример 42
М-[1-(2-Хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер (186 мг), получаемый при разделении 400 мг соединения примера 41 по способу 17f. Этот продукт чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10) от остатков растворителя. Получают 153 мг указанного в заголовке соединения.
Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 18b]: Rt = 5,30 мин.
1Н ЯМР (ДМСО-с16, 400 МГц): 5 = 8,75 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,46 (dd, 1Н), 7,41 (dd, 1Н), 7,25-7,36 (m, 2H), 6,89 (d, 1Н), 5,24 (td, 1Н), 5,09 (t, 1Н), 4,48-4,60 (m [АВ], 2Н), 4,20-4,32 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,57-3,65 (m, 1Н), 3,46-3,54 (m, 1Н).
Пример 43
М-[1-(2-Хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер (209 мг), получаемый при разделении 400 мг соединения примера 41 по способу 17f. Этот продукт чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10) от остатков растворителя. Получают 156 мг указанного в заголовке соединения.
Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 18b]: Rt = 6,94 мин.
1Н ЯМР (ДМСОч16, 400 МГц): 5 = 8,74 (d, 1H), 7,75 (d, 2Н), 7,63 (d, 2H), 7,46 (dd, 1Н), 7,41 (dd, 1Н), 7,24-7,36 (m, 2H), 6,91 (d, 1Н), 5,25 (td, 1Н), 5,09 (t, 1Н), 4,54 (s, 2H), 4,22-4,32 (m, 1Н), 3,95 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,57-3,65 (m, 1Н), 3,45-3,54 (m, 1Н).
Пример 44
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}-]Ч-{ (2R)-1 -гидрокси-2-[3 -(трифторметил)фенил]пропан-2-ил}ацетамид
151 мг соединения примера 8А (0,42 ммоль) вместе с 100 мг (0,46 ммоль) соединения примера 69А, 119 мг (0,62 ммоль) ЭКД и 84 мг (0,62 ммоль) ГОБТ помещают в 4 мл ДМФ и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, добавляют 1 мл 1Н соляной кислоты и всю реакционную смесь чистят препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 91 мг (39% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 1] Rt = 2,04 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 567 (М+Н)+.
!Н ЯМР (ДМСО-Об, 400 МГц): 5 = 8,33 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,60-7,66 (m, 4H), 7,48-7,57 (m, 2Н), 6,89 (d, 1Н), 5,12 (t, 1Н), 4,48-4,60 (m [АВ], 2Н), 4,20-4,32 (m, 1Н), 3,95 (dd, 1Н), 3,81 (dd, 1Н), 3,55-3,66 (m, 2Н), 1,62 (s, 3H).
Пример 45
(2К)-2-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро- 1H-1,2,4-триазо л-1 -ил} ацетил)амино] -2- [3 -(трифторметил)фенил] пропилкарбамат
76 мг соединения примера 8А (0,21 ммоль) вместе с 75 мг (0,25 ммоль) соединения примера 71А, 48 мг (0,25 ммоль) ЭКД, 36 мг (0,25 ммоль) ГОБТ помещают в 2 мл ДМФ, добавляют 73 мкл (0,42 ммоль) М^-диизопропилэтиламина и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют 1 мл 1Н соляной кислоты и всю смесь чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 78 мг указанного в заголовке соединения (58% от теор.).
ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,23 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 610 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОч16, 400 МГц): 5 = 8,58 (s, 1Н), 7,74 (d, 2Н), 7,69 (d, 1Н), 7,57-7,66 (m, 4H), 7,54 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,40-6,75 (br.s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,22-4,32 (m, 1Н), 4,22 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,95 (dd, 1H),
3,81 (dd, 1H), 1,68 (s, 3H).
Пример 46
2-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро- 1H-1,2,4-триа-зол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (смесь диастереомеров)
599 мг соединения примера 8А (1,64 ммоль) помещают вместе с 750 мг (1,96 ммоль) соединения примера 60А, 377 мг (1,96 ммоль) ЭКД и 279 мг (1,96 ммоль) ГОБТ в 20 мл ДМФ, добавляют 570 мкл (3,27 ммоль) М,М-диизопропилэтиламина и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют 5 мл 1Н соляной кислоты и всю реакционную смесь чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 450 мг указанного в заголовке соединения (46% от теор.).
ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,06 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 596 (М+Н)+.
Препаративной хроматографией на хиральной фазе (способ 17а) удается разделить оба диастерео-мера: см. примеры 47 и 48. Пример 47
2-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро- 1H-1,2,4-триа-зол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер (209 мг) получаемый при разделении 400 мг соединения примера 46 по способу 17а. Этот продукт чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10) от остатков растворителя. Получают 169 мг указанного в заголовке соединения.
Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 18а]: Rt = 7,44 мин.
1Н ЯМР (ДМСО^, 400 МГц): 5 = 8,88 (d, 1H), 7,70-7,78 (m, 3H), 7,56-7,70 (m, 5Н), 6,92 (d, 1Н),
6,39-6,79 (br.s, 2Н), 5,12-5,20 (m, 1Н), 4,45-4,60 (m [АВ], 2Н), 4,22-4,34 (m, 1Н), 4,06-4,17 (m, 2Н), 3,96 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H).
В конце элюируемый диастереомер (190 мг), получаемый при разделении 450 мг соединения примера 46 по способу 17а. Этот продукт чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10) от остатков растворителя. Получают 167 мг указанного в заголовке соединения.
Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 18а]: Rt = 17,99 мин.
1Н ЯМР (ДМСО-с16, 400 МГц): 5 = 8,89 (d, 1И), 7,70-7,77 (m, 3И), 7,56-7,70 (m, 5Н), 6,90 (d, 1Н), 6,45-6,77 (br.s, 2Н), 5,12-5,19 (m, 1Н), 4,53 (s, 2И), 4,21-4,33 (m, 1Н), 4,07-4,17 (m, 2Н), 3,96 (dd, 1И), 3,83 (dd, 1И).
Пример 49
2-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1И-1,2,4-триа-зол-1-ил}ацетил)амино]-2-[2-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (смесь диастереомеров)
428 мг соединения примера 8А (1,17 ммоль) вместе с 269 мг (1,41 ммоль) ЭКД и 200 мг (1,41 ммоль) ГОБТ помещают в 10 мл ДМФ и 40 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Этот раствор добавляют по каплям к приготовленному ранее раствору 400 мг (1,41 ммоль) соединения примера 63А и 408 мкл (2,34 ммоль) ]Ч,]Ч-диизопропилэтиламина в 50 мл ацетонитрила и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем к ней добавляют 1 мл 1Н соляной кислоты и всю смесь чистят препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 580 мг указанного в заголовке соединения (83% от теор.).
ЖХ-МС [способ 2] Rt = 2,24 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 596 (М+Н)+.
Препаративной хроматографией на хиральной фазе (способ 17d) удается разделить оба диастерео-мера: см. примеры 50 и 51. Пример 50
2-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1И-1,2,4-триа-зол-1-ил}ацетил)амино]-2-[2-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер (297 мг), получаемый при делении 580 мг соединения примера 49 по способу 17d. Этот продукт чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10) от остатков растворителя. Получают 239 мг указанного в заголовке соединения.
Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 18с]: Rt = 3,26 мин.
1Н ЯМР (ДМСО-dfo 400 МГц): 5 = 8,97 (d, 1И), 7,68-7,78 (m, 5И), 7,62 (d, 2И), 7,52 (t, 1Н), 6,92 (d, 1Н), 6,40-6,81 (2 br. s, 2И), 5,36-5,44 (m, 1Н), 4,49 (s, 2И), 4,21-4,33 (m, 1Н), 4,13 (dd, 1Н), 3,91-4,01 (m, 2Н), 3,81 (dd, 1И).
Пример 51
2-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1И-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетил)амино] -2-[2-(трифторметил)фенил] этилкарбамат (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер (280 мг), получаемый при разделении 580 мг соединения примера 49 по способу 17d. Этот продукт чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 222 мг указанного в заголовке соединения.
Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 18с]: Rt = 4,49 мин.
1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 5 = 8,98 (d, 1И), 7,69-7,79 (m, 5И), 7;62 (d, 2И), 7,49-7,56 (m, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 6,40-6,81 (2 br. s, 2И), 5,35-5,42 (m, 1Н), 4,43-4,55 (m [АВ], 2Н), 4,19-4,32 (m, 1Н), 4,13 (dd, 1Н), 3,92-4,01 (m, 2Н), 3,82 (dd, 1Н).
Пример 52
Аналогично примеру 1 из 203 мг (0,55 ммоль) соединения примера 8А и 153 мг (0,61 ммоль) соединения примера 65А получают 183 мг указанного в заголовке соединения (59% от теор.). ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,19 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 562 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-dfo 400 МГц): 5 = 8,79 (d, 1И), 7,76 (d, 2И), 7,63 (d, 2И), 7,43 (s, 1Н), 7,29-7,41 (m, 3И), 6,92 (d, 1Н), 6,41-6,80 (2 br. s, 2Н), 5,02-5,11 (m, 1Н), 4,43-4,59 (m, 2Н), 4,22-4,34 (m, 1Н), 4,02-4,15 (m, 2Н), 3,96 (dd, 1Н), 3,83 (dd, 1И).
Пример 53
2-(2-Хлорфенил)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]этилкарбамат (смесь диастереомеров)
606 мг соединения примера 8А (1,66 ммоль) вместе с 382 мг (1,99 ммоль) ЭКД и 283 мг (1,99 ммоль) ГОБТ помещают в 5 мл ДМФ и 10 мл ацетонитрила и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Этот раствор добавляют по каплям к ранее приготовленному раствору 500 мг (1,99 ммоль) соединения примера 68А и 578 мкл (3,31 ммоль) ]Ч,]Ч-диизопропилэтиламина в 10 мл ацетонит-рила и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляют к ней 1 мл 1Н соляной кислоты и затем всю реакционную смесь чистят препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 446 мг указанного в заголовке соединения (48% от теор.).
ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,01 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 562 (М+Н)+.
Препаративной хроматографией на хиральной фазе (способ 17f) удается разделить оба диастерео-мера: см. примеры 54 и 55.
Пример 54
2-(2-Хлорфенил)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигид-ро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]этилкарбамат (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер (227 мг), получаемый при разделении 443 мг соединения примера 53 по способу 17f. Этот продукт чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10) от остатков растворителя. Получают 200 мг указанного в заголовке соединения.
Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 18b]: Rt = 1,77 мин.
1Н ЯМР (ДМСО^, 400 МГц): 5 = 8,92 (d, 1И), 7,75 (d, 2И), 7,63 (d, 2И), 7,51 (dd, 1Н), 7,44 (dd, 1Н), 7,29-7,40 (m, 2И), 6,92 (d, 1Н), 6,43-6,80 (2 br.s, 2И), 5,40-5,47 (m, 1Н), 4,45-4,57 (m [АВ], 2Н), 4,21-4,32 (m, 1Н), 4,00-4,12 (m, 2Н), 3,96 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1И).
Пример 55
2-(2-Хлорфенил)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5-дигидро-Ш-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетил)амино]этилкарбамат (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер (231 мг), получаемый при разделении 443 мг соединения примера 53 по способу 17f. Этот продукт чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10) от остатков растворителя. Получают 202 мг указанного в заголовке соединения.
Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 18b]: Rt = 2,46 мин.
1Н ЯМР (ДМСО^, 400 МГц): 5 = 8,93 (d, 1И), 7,74 (d, 2И), 7,62 (d, 2И), 7,51 (dd, 1Н), 7,45 (dd, 1Н), 7,30-7,40 (m, 2И), 6,90 (d, 1Н), 6,44-6,79 (2 br.s, 2И), 5,38-5,46 (m, 1Н), 4,52 (s,2ff), 4,21-4,32 (m, 1Н), 4,004,12 (m, 2Н), 3,96 (dd, 1И), 3,82 (dd, 1И).
Пример 56
(2R)-2-(2-Хлорфенил)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5-дигидро-Ш-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетил)амино]пропилкарбамат
42 мг соединения примера 8А (0,12 ммоль) вместе с 32 мг (около 90% чистоты, 0,13 ммоль) соединения примера 75А, 26 мг (0,14 ммоль) ЭКД, 17 мг (0,14 ммоль) ГОБТ помещают в 1,3 мл ДМФ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем эту смесь полностью чистят препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 42 мг указанного в заголовке соединения (63% от теор.).
ЖХ-МС [способ 4] Rt = 1,01 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 576 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО^, 400 МГц): 5 = 8,58 (s, 1И), 7,74 (d, 2И), 7,62 (d, 2Н), 7,46 (dd, 1Н), 7,37 (dd, 1Н), 7,22-7,32 (br. s, 2И), 6,89 (d, 1Н), 6,45-6,75 (m, 2И), 4,45 (s, 2Н), 4,36-4,44 (m, 2И), 4,20-4,33 (m, 1Н), 3,93 (dd, 1Н), 3,80 (dd, 1Н), 1,74 (s, 3И).
Пример 57
М-{2-(Карбамоиламино)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер I)
266 мг (0,45 ммоль) соединения примера 11 помещают в 6 мл смеси метанол / вода 1:1 и добавляют цианат калия (110 мг, 1,36 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревают в течение 90 мин при температуре 40°С. После полного превращения смесь охлаждают до комнатной температуры и всю смесь чистят препаративной ЖХВР (способ 10). После сушки при высоком вакууме получают 232 мг (84% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 4]: Rt = 1,02 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 595 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-с^, 400 МГц): 5 = 8,78 (d, 1И), 7,76 (d, 2И), 7,54-7,66 (m, 6И), 6,94 (d, 1Н), 6,09 (t, 1Н), 5,60 (s, 2И), 4,87-4,95 (m, 1Н), 4,49 (s, 2И), 4,25-4,38 (m, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,29-3,38 (m,
1Н), 3,19-3,27 (m, 1Н). Пример 58
М-{2-(Карбамоиламино)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер II)
180 мг (0,31 ммоль) соединения примера 12 помещают в 3 мл смеси метанол / вода 1:1 и добавляют цианат калия (75 мг, 0,92 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревают в течение 90 мин при температуре 40°С. Отгоняют метанол на ротационном испарителе и водный остаток разбавляют 20 мл воды. Выпавшее в осадок твердое вещество выделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством воды и сушат при высоком вакууме. Получают 146 мг (76% от теор.) указанного в заголовке соеди-
нения.
ЖХ-МС [способ 4]: Rt = 1,02 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 595 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-с16, 400 МГц): 5 = 8,79 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,54-7,66 (m, 6H), 6,94 (d, 1Н), 6,08 (t, 1Н), 5,59 (s, 2Н), 4,88-4,95 (m, 1Н), 4,41-4,56 (m [АВ], 2Н), 4,25-4,37 (m, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 3,84 (dd, 1Н), 3,29-3,38 (m, 1Н), 3,16-3,27 (m, 1Н).
Пример 59
М-{2-(Карбамоиламино)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетамид (диастереомер I)
Аналогично примеру 57 из 230 мг (0,39 ммоль) соединения примера 13 получают указанное в заголовке соединение (190 мг, 79% от теор.).
ЖХ-МС [способ 3]: Rt = 1,17 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 595 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОч16, 400 МГц): 5 = 8,84 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,62-7,74 (m, 5H), 7,48 (t, 1Н), 6,95 (d, 1Н), 6,22 (t, 1Н), 5,58 (s, 2Н), 5,06-5,13 (m, 1Н), 4,39-4,51 (m [АВ], 2Н), 4,25-4,37 (m, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,21-3,27 (m, 2Н).
Пример 60
М-{2-(Карбамоиламино)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетамид (диастереомер II)
Аналогично примеру 57, но при комнатной температуре из 50 мг (85 мкмоль) соединения примера 14 получают указанное в заголовке соединение (41 мг, 81% от теор.).
ЖХ-МС [способ 2]: Rt = 2,19 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 595 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОч16, 400 МГц): 5 = 8,84 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,60-7,72 (m, 5H), 7,48 (t, 1Н), 6,93 (d, 1Н), 6,23 (t, 1Н), 5,59 (s, 2Н), 5,05-5,12 (m, 1Н), 4,45 (s, 2H), 4,25-4,37 (m, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,15-3,34 (m, 2Н).
Пример 61
М-[2-(Карбамоиламино)-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-три-фтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер I)
Аналогично примеру 57 из 116 мг (0,20 ммоль) соединения примера 15 получают указанное в заголовке соединение (90 мг, 77% от теор.).
ЖХ-МС [способ 3]: Rt = 1,19 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 595 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-с16, 400 МГц): 5 = 8,91 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,52-7,59 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,19 (t, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,12-5,20 (m, 1Н), 4,40-4,55 (q [АВ], 2Н), 4,25-4,37 (m, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 3,84 (dd, 1Н), 3,28-3,37 (m, 1Н), 3,19-3,28 (m, 1Н).
Пример 62
М-[2-(Карбамоиламино)-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-три-фтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетамид (диастереомер II)
Аналогично примеру 57 из 177 мг (0,30 ммоль) соединения примера 16 получают указанное в заголовке соединение (153 мг, 85% от теор.).
ЖХ-МС [способ 3]: Rt = 1,20 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 595 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 5 = 8,91 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,52-7,59 (m, 1Н), 7,34-7,40 (m, 2Н), 6,94 (d, 1H), 6,19 (t, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,12-5,19 (m, 1Н), 4,48 (s, 2H), 4,26-4,38 (m, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,29-3,38 (m, 1Н), 3,18-3,27 (m, 1Н).
Пример 63
2-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(1Е)-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]-4,5-дигидро-1 Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (рацемат)
100 мг (0,29 ммоль) соединения примера 77А помещают в 3 мл ДМФ и добавляют 98,3 мг (0,35 ммоль) соединения примера 60А, 66,1 мг (0,35 ммоль) ЭКД, 49 мг (0,35 ммоль) ГОБТ и 75 мкл (0,43 ммоль) М,]Ч-диизопропилэтиламина. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после этого добавляют 1 мл 1Н соляной кислоты и чистят препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 140 мг (84% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ/МС [способ 5]: Rt = 1,16 мин; m/z = 578 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМОМ6): 5 = 8,90 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,57-7,69 (m, 7H), 7,18 (dq, 1Н), 6,87 (dq, 1Н), 5,09-5,27 (m, 1Н), 4,47-4,68 (m [АВ], 2Н), 3,99-4,21 (m, 2Н).
Энантиомеры примера 63 удалось разделить с помощью препаративной хроматографии на хираль-ной фазе (способ 15b): см. пример 64 и 65.
Пример 64
2-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(1Е)-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (энантиомер I)
Вначале элюируемый энантиомер (64 мг), получаемый при разделении 135 мг соединения примера 63 по способу 15b.
Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 16]: Rt = 1,50 мин. Пример 65
2-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(1Е)-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (энантиомер II)
В конце элюируемый энантиомер (62 мг), получаемый при разделении 135 мг соединения примера 63 по способу 15b.
Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 16]: Rt = 1,90 мин. Пример 66
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1И-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{3-гидрокси-1-[3-(трифторметил)фенил]пропил}ацетамид (смесь диастереомеров).
Аналогично примеру 24 из 100 мг (0,27 ммоль) соединения примера 8А и 84 мг (0,33 ммоль) соединения примера 78А получают указанное в заголовке соединение: 112 мг (72% от теор.). ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,22 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 567 (М+Н)+.
Диастереомеры примера 66 удается разделить с помощью препаративной хроматографии на хи-ральной фазе (способ 8): см. пример 67 и 68. Пример 67
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1И-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{3-гидрокси-1-[3-(трифторметил)фенил]пропил}ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер (50 мг), полученный при хроматографическом разделении 112 мг соединения примера 66 по способу 8.
Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 9]: Rt = 3,25 мин.
1Н ЯМР (ДМСО-с16, 400 МГц): 5 = 8,71 (d, 1И), 7,73 (dd, 2И), 7,54-7,66 (m, 6И), 6,90 (d, 1Н), 4,97-5,05 (m, 1Н), 4,58 (t, 1Н), 4,42-4,56 (m [АВ], 2Н), 4,21-4,33 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,32-3,47 (m, 2Н), 1,77-1,96 (m, 2Н).
Пример 68
В конце элюируемый диастереомер (47 мг), получаемый при хроматографическом разделении 112
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1И-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{3-гидрокси-1-[3-(трифторметил)фенил]пропил}ацетамид (диастереомер II)
мг соединения примера 66 по способу 8.
Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 9]: Rt = 4,41 мин.
1Н ЯМР (ДМСОч16, 400 МГц): 5 = 8,70 (d, 1И), 7,74 (dd, 2И), 7,53-7,66 (m, 6И), 6,92 (d, 1Н), 4,98-5,08 (m, 1Н), 4,59 (t, 1Н), 4,49 (s, 2Н), 4,21-4,33 (m, 1Н), 3,95 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,32-3,47 (m, 2Н), 1,77-1,96 (m, 2Н).
Пример 69
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{(18)-3-гидрокси-1-[2-(трифторметил)фенил]пропил} ацетамид
Аналогично примеру 49 из 167 мг (0,46 ммоль) соединения примера 8А и 140 мг (0,55 ммоль) соединения примера 80А получают указанное в заголовке соединение: 152 мг (58% от теор.). ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,21 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 567 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОч^, 400 МГц): 5 = 8,75 (d, 1Н), 7,74 (d, 2Н), 7,64-7,70 (m, 3И), 7,62 (d, 2И), 7,41-7,50 (m, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 5,20-5,28 (m, 1Н), 4,57 (t, 1Н), 4,40-4,55 (m [АВ], 2Н), 4,21-4,32 (m, 1Н), 3,95 (dd, 1Н), 3,81 (dd, 1Н), 3,41-3,56 (m, 2Н), 1,69-1,87 (m, 2Н).
Пример 70
(38)-3-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1И-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-3-[2-(трифторметил)фенил]пропилкарбамат
Аналогично примеру 49 из 194 мг (0,53 ммоль) соединения примера 8А и 190 мг (0,64 ммоль) соединения примера 81А получают указанное в заголовке соединение: 138 мг (43% от теор.). ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,04 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 610 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОч^, 400 МГц): 5 = 8,84 (d, 1И), 7,65-7,76 (m, 5И), 7,62 (d, 2И), 7,42-7,51 (m, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 6,33-6,58 (br. s, 2И), 5,20-5,28 (m, 1Н), 4,57 (t, 1Н), 4,42-4,59 (m [АВ], 2Н), 4,01-4,08 (m, 1Н), 3,863,99 (m, 2Н), 3,82 (dd, 1Н), 1,83-1,99 (m, 2Н).
Пример 71
3-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1И-1,2,4-три-азол-1-ил}щетал)амино]-3-(2,3-дихлорфершл)пропилкарбамат (смесь диастереомеров)
Аналогично примеру 1 из 630 мг (1,72 ммоль) соединения примера 8А и 568 мг (1,90 ммоль) соединения примера 88А получают указанное в заголовке соединение: 809 мг (77% от теор.). ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,22 + 1,23 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 610 (М+Н)+.
Диастереомеры примера 71 удалось разделить препаративной хроматографией на хиральной фазе (способ 13): см. пример 72 и 73. Пример 72
3-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1И-1,2,4-три-азол-1-ил}ацетил)амино]-3-(2,3-дихлорфенил)пропилкарбамат (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер (270 мг), получаемый при хроматографическом разделении 800 мг соединения примера 71 по способу 13.
ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,07 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 610 (М+Н)+. Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 14]: Rt = 5,61 мин.
1Н ЯМР (ДМСО-с16, 400 МГц): 5 = 8,83-8,90 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,37 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,32-6,70 (br. s, 2H), 5,25-5,33 (m, 1Н), 4,47-4,60 (m [АВ], 2Н), 4,20-4,34 (m, 1Н), 3,88-4,04 (m, 3H), 3,82 (dd, 1H), 1,83-2,02 (m, 2Н).
Пример 73
3-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетил)амино] -3 -(2,3 -дихлорфенил)пропилкарбамат (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер (270 мг), получаемый при хроматографическом разделении 800 мг соединения примера 71 по способу 13.
ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,07 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 610 (М+Н)+. Аналитическая хиральная ЖХВР [способ 14]: Rt = 14,96 мин.
1Н ЯМР (ДМСО-dfo 400 МГц): 5 = 8,87 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,55 (dd, 1Н), 7,44 (dd, 1Н), 7,38 (t, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 6,34-6,69 (br.s, 2H), 5,24-5,32 (m, 1Н), 4,44-4,62 (m [АВ], 2Н), 4,21-4,32 (m, 1Н), 3,88-4,05 (m, 3H), 3,82 (dd, 1Н), 1,83-2,02 (m, 2Н)
Пример 74
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -Hfl}-N-[(1R)-1 -(2,3 -диметилфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
50 мг соединения примера 8А (0,14 ммоль), 39 мг (0,21 ммоль) ЭКД и 28 мг (0,21 ммоль) ГОБТ помещают в 1,2 мл ДМФ и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре, после этого добавляют 30 мг гидрохлорида (2R)-2-амино-2-(2,3-диметилфенил)-этанола (0,15 ммоль) и 31 мкл (0,18 ммоль) ]Ч,]Ч-диизо11ропиламина. Эту смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем всю реакционную смесь чистят с помощью препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 58 мг (81% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 5]: R = 1,04 мин; m/z = 513 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 5 = 8,60 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,16 (dd, 1Н), 7,01-7,08 (m, 2H), 6,89 (d, 1Н), 5,08-5,16 (m, 1Н), 4,94 (t, 1Н), 4,41-4,56 (m [АВ], 2Н), 4,21-4,32 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,41-3,56 (m, 2Н), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Пример 75
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -и л } -N- [ (1R) -1 -(3 -цианфе нил) -2 -гидроксиэтил] ацетамид
Аналогично примеру 74 из 50 мг соединения примера 8А (0,14 ммоль) и 30 мг гидрохлорида (2R)-2-амино-2-(3-цианфенил)этанола (0,15 ммоль) получают 42 мг (60% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 5]: R = 0,95 мин; m/z = 510 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-с16, 400 МГц): 5 = 8,68 (d, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 7,70-7,77 (m, 3H), 7,68 (d, 1Н), 7,62 (d, 2Н), 7,54 (t, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 5,03 (t, 1Н), 4,87-4,94 (m, 1Н), 4,56 (s, 2Н), 4,22-4,33 (m, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,58-3,64 (m, 2Н)
Пример 76
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}-]Ч-[( 1R)-1 -(3 -хлорфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид
Аналогично примеру 74 из 50 мг соединения примера 8А (0,14 ммоль) и 31 мг гидрохлорида (2R)-2-амино-2-(3-хлорфенил)этанола (0,15 ммоль) получают 54 мг (76% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 5]: R = 1.03 мин; m/z = 519 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОч16,400 МГц): 5 = 8,62 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,39 (s, 1Н), 7,26-7,38 (m, 3H), 6,92 (d, 1Н), 5,00 (t, 1Н), 4,82-4,90 (m, 1Н), 4,47-4,59 (m [АВ], 2Н), 4,21-4,35 (m, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,55-3,63 (m, 2Н).
Пример 77
N-[(2R)-2-(2-Хлорфенил)-1-гидроксипропан-2-ил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-Гил}ацетамид
Аналогично примеру 1 из 62 мг соединения примера 8А (0,17 ммоль) и 49 мг соединения примера 74А (0,19 ммоль) получают 33 мг (36% от теор.) указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС [способ 4]: R = 1,02 мин; m/z = 533 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСО-dfe 400 МГц): 5 = 8,27 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,47 (dd, 1Н), 7,33 (dd, 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 5,11 (t, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,19-4,33 (m, 1Н), 3,86-3,97 (m, 2Н), 3,73-3,85 (m, 2Н), 1,68 (s, 3H).
Пример 78
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}-]Ч-{ 3,3,3 -трифтор-2-гидрокси-1 -[3 -(трифторметил)фенил]пропил}ацетамид (смесь диастереомеров)
113 мг соединения примера 8А (0,31 ммоль), 93 мг (0,34 ммоль) аминоспирта пример 99А, 83 мг (0,43 ммоль) ЭКД и 59 мг (0,43 ммоль) ГОБТ помещают в 4,3 мл ДМФ и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь чистят препаративной ЖХВР (способ 10). Получают 162 мг (80% от теор.) указанного в заголовке соединения в виде смеси 4 диастереомеров.
ЖХ-МС [способ 5]: R = 1,14 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 621 (М+Н)+.
1Н ЯМР (ДМСОч16, 400 МГц): 5 = 8,97 + 8,93 + 8,92 (3х d, 1Н), 7,86 + 7,81 (2х s, 1Н), 7,55-7,77 (m, 7H), 6,82-6,93 (5х d, 1,4Н), 6,72 (d, 0,6Н), 5,41 (br d, 0,4H), 5,15-5,21 (m, 0,6Н), 4,42-4,66 (m, 2Н), 4,20-4,40
(m, 2Н), 3,92-4,01 (br d, 1Н), 3,77-3,87 (2xdd, 1H). Пример 79
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -JUI}-N-[ 1 -(2,3-дихлорфенил)-3-гидроксипропил]ацетамид (смесь диастереомеров)
100 мг (0,27 ммоль) соединения примера 8А растворяют в 4 мл ДМФ, затем добавляют 68 мг (0,36 ммоль) ЭКД, а также 44 мг (0,33 ммоль) ГОБТ и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого добавляют 66 мг (0,30 ммоль) соединения примера 90А и перемешивают смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки добавляют 10 мл воды и два раза экстрагируют по 10 мл этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. Неочищенный продукт чистят препаративной ЖХВР [способ 19]. Таким образом получают 44 мг (28% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 3] R = 1,24 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 567/569/571 (М+Н)+.
С помощью препаративной хроматографии на хиральной фазе [способ 11d] разделяют смесь диа-стереомеров соединения примера 79 на отдельные диастереомеры: см. примеры 80 и 81. Пример 80
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}-]Ч-[ 1 -(2,3-дихлорфенил)-3-гидроксипропил]ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер, получаемый при разделении соединения примера 79. Выход: 21 мг (14% от теор.). Rt = 4,04 мин [способ 12с]
ЖХ-МС [способ 5] R= 1,07 мин; МС [ИЭПпол]: m/z:= 567/569/571 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 = 1,92-2,03 (m, 1H), 2,04-2,15 (m, 1H), 3,02 (br.s, 1Н), 3,55-3,66 (m, 1Н), 3,68-3,78 (m, 1Н), 3,93-4,05 (m, 2H), 4,47-4,60 (m, 2Н), 4,70 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,49 (td, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1Н), 7,35-7,42 (m, 1Н), 7,50 (d, 2H), 7,57-7,71 (m, 3H).
Пример 81
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}-]Ч-[ 1 -(2,3-дихлорфенил)-3-гидроксипропил]ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер, получаемый при разделении соединения примера 79. Выход: 20 мг (13% от теор.). R = 4,84 мин. [способ 12с].
ЖХ-МС [способ 5] R = 1,07 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 567 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 = 1,88-2,00 (m, 1Н), 2,04-2,15 (m, 1Н), 3,05 (br.s, 1Н), 3,54-3,68 (m, 1Н), 3,70-3,81 (m, 1Н), 3,91-4,06 (m, 2Н), 4,51 (d, 1Н), 4,54-4,62 (m, 1Н), 4,69 (d, 1Н), 5,22 (d, 1Н), 5,49 (td, 1Н), 7,10-7,23 (m, 2Н), 7,37 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).
Пример 82
N-[1-(2-Хлорфенил)-3-гидроксипропил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси1гоопил]-4,5-дигидро-Ш-1,2,4-триазол-1-ил} (смесь диастереомеров)
100 мг (0,27 ммоль) соединения примера 8А растворяют в 1 мл ДМФ, затем добавляют 79 мг (0,41 ммоль) ЭКД, а также 55 мг (0,41 ммоль) ГОБТ и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого добавляют 67 мг (0,30 ммоль) гидрохлорида 3-амино-3-(2-хлорфенил)пропан-1-ола, а также 63 мкл (0,38 ммоль) ^^диизопропилэтиламина и перемешивают смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки добавляют 10 мл воды и два раза экстрагируют по 10 мл этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. Неочищенный продукт чистят препаративной ЖХВР [способ 19]. Таким образом получают 93 мг (64% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 3] R = 1,16 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 533/535 (М+Н)+.
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 8а] разделяют смесь диастереомеров соединения примера 82 на отдельные диастереомеры: см. примеры 83 и 84.
Пример 83
N-[1-(2-Хлорфенил)-3-гидроксипропил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидрок-сипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил} (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер, получаемый при разделении соединения примера 82. Выход: 34 мг (23% от теор.).
Rt = 2,00 мин. [способ 14].
ЖХ-МС [способ 6] R = 2,21 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 533/535 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 = 1,93-2,15 (m, 2H), 3,26 (br.s, 1H), 3,57-3,67 (m, 1Н), 3,68-3,77 (m, 1Н), 3,89-4,05 (m, 2H), 4,48-4,62 (m, 2H), 4,72 (d, 1Н), 5,36-5,45 (m, 1H), 5,49 (td, 1H), 7,17-7,25 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,57 (d, 1H),7,64 (d, 2H).
Пример 84
N-[1-(2-Хлорфенил)-3-гидроксипропил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидрок-сипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер, получаемый при разделении соединения примера 82. Выход: 38 мг (26% от теор.). Rt = 2,92 мин [способ 14].
ЖХ-МС [способ 1] R = 1,86 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 533/535 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 = 1,90-2,15 (m, 2H), 3,56-3,68 (m, 1H), 3,69-3,79 (m, 1H), 3,87-4,06 (m, 2H), 4,50 (d, 1Н), 4,53-4,63 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 5,48 (td, 1Н), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,51 (d,
2H), 7,65 (d, 2H).
Пример 85
2-[3-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-N-[1-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]ацетамид (рацемат)
По аналогии с соединением примера 82 были подвергнуты превращению 30 мг (0,10 ммоль) [3-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил]уксусной кислоты (получение см. в WO 2007/134862, пример 88А). Получают 14 мг (30% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 3] R= 1,12 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 461/463 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 = 0,67-0,79 (m, 2Н), 0,97-1,09 (m, 2Н), 1,92-2,15 (m, 2Н), 2,67 (br.s, 1Н), 2,99 (tt, 1Н), 3,57-3,79 (m, 2Н), 4,45-4,65 (m, 2Н), 5,51 (td, 1Н), 7,17-7,25 (m, 2Н), 7,30-7,39 (m, 2Н), 7,47 (d,
2H), 7,68 (d, 2H).
Пример 86
250 мг (0,68 ммоль) соединения примера 8А растворяют в 5 мл ДМФ, затем добавляют 170 мг (0,89 ммоль) ЭКД, а также 111 мг (0,82 ммоль) ГОБТ и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого добавляют 124 мг (0,75 ммоль) 3-амино-3-(2-метилфенил)пропан-1-ола и перемешивают смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки добавляют 10 мл воды и два раза экстрагируют по 10 мл этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и на ротационном испарителе отгоняют растворитель. Неочищенный продукт чистят препаративной ЖХВР [способ 19]. Таким образом получают 181 мг (52% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 1] R = 1,84 и 1,86 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 513 (М+Н)+.
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 8а] смесь диастереомеров примера 86 разделяют на отдельные диастереомеры: см. примеры 87 и 88. Пример 87
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-М-[3-гидрокси-1-(2-метилфенил)пропил]ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер, получаемый при разделении соединения примера 86. Выход: 86 мг (25% от теор.). R = 1,80 мин. [способ 14].
ЖХ-МС [способ 6] R = 2,19 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 513 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМОМ6): 5 = 1,65-1,91 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 3,33-3,48 (m, 2Н), 3,81 (dd, 1Н), 3,95 (dd, 1Н), 4,20-4,34 (m, 1Н), 4,35-4,57 (m, 3H), 5,06-5,18 (m, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 7,11 (d, 2Н), 7,14-7,21 (m, 1Н), 7,31 (d, 1H), 7,62 (d, 2Н), 7,74 (d, 2H), 8,59 (d, 1H).
Пример 88
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-№[3-гидрокси-1-(2-метилфенил)1гоопил]ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер, получаемый при разделении соединения примера 86. Выход: 87 мг (25% от теор.). Rt = 2,76 мин. [способ 14].
ЖХ-МС [способ 6] Rt = 2,21 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 513 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): 5 = 1,68-1,89 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 3,34-3,49 (m, 2Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,95 (dd, 1Н), 4,20-4,33 (m, 1Н), 4,45 (dd, 2H), 4,53 (t, 1Н), 5,08-5,18 (m, 1Н), 6,91 (d, 1Н), 7,11 (d, 2Н), 7,147,20 (m, 1Н), 7,31 (d, 1H), 7,59-7,65 (m, 2Н), 7,74 (d, 2H), 8,58 (d, 1H).
Пример 89
2-[3-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-N-[3-гидрокси-1-(3-метоксифенил )пропил] ацетамид (рацемат)
По аналогии с соединением примера 86 подвергают взаимодействию 30 мг (0,10 ммоль) [3-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил]уксусной кислоты (получение см. в WO 2007/134862, пример 88А) и 20 мг (0,11 ммоль) 3-амино-3-(3-метоксифенил)пропан-1-ола. Получают 30 мг (63% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,08 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 456 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDO3): 5 = 0,69-0,80 (m, 2Н), 0,97-1,08 (m, 2Н), 1,78-1,90 (m, 1Н), 2,05-2,17 (m, 1Н), 2,86 (br.s, 1Н), 2,98 (tt, 1Н), 3,57-3,74 (m, 2Н), 3,77 (s, 3H), 4,55 (q, 2H), 5,20 (td, 1H), 6,75-6,84 (m,
2H), 6,87 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).
Пример 90
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-М-(3,3,3-трифтор-1-фенилпропил)ацетамид (смесь диастереомеров)
По аналогии с соединением примера 86 подвергают взаимодействию 50 мг (0,14 ммоль) соединения примера 8А и 28 мг (0,15 ммоль) 3,3,3-трифтор-1-фенилпропан-1-амина. Получают 44 мг (59% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,30 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 537 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDO3): 5 = 2,53-2,81 (m, 2H), 3,92-4,07 (m, 2H), 4,43-4,67 (m, 4Н), 5,28-5,37 (m,
1Н), 6,70 (dd, 1Н), 7,27-7,40 (m, 5H), 7,46-7,56 (m, 4H).
Пример 91
Аналогично соединению примера 79 из 50 мг (0,14 ммоль) соединения примера 8А и из 28 мг (0,15
N-[1-(3-Хлорфенил)-3-гидроксипропил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидрок-стропил]-4,5-дигидро-Ш-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (смесь диастереомеров)
ммоль) 3-амино-3-(3-хлорфенил)пропан-1-ола получают 48 мг (65% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 1] Rt = 1,89 и 1,90 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 533 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDO3): 5 = 1,78-1,91 (m, 1Н), 2,00-2,15 (m, 1Н), 3,14 (br.s, 0,5Н), 3,25 (br.s, 0,5H), 3,54-3,74 (m, 2H), 3,89-4,06 (m, 2H), 4,43-4,74 (m, 3H), 5,10-5,22 (m, 1H), 5,28-5,40 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 4,5H), 7,42 (d, 0,5H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,64 (m, 2H) (частичное разрешение групп двойных сигналов смеси диастереомеров).
Пример 92
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-М-[1-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]ацетамид (смесь диастереомеров)
39 мг (0,07 ммоль) соединения примера 93А растворяют в 2 мл 1,2-диметоксиэтана и при комнатной температуре добавляют последовательно 4,1 мг (0,11 ммоль) гидрида натрия, а также 0,6 мг (0,014 ммоль) хлористого лития. Затем смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре 85°С. Для пера-ботки добавляют 10 мл насыщенного водного раствора тартрат натрия-калия и экстрагируют три раза по 10 мл этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Неочищенный продукт чистят с помощью препаративной ЖХВР [способ 19]. Таким образом получают 19 мг (49% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 6] Rt = 2,13 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 517 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDO3): 5 = 1,92-2,11 (m, 2H), 3,55-3,76 (m, 2H), 3,89-4,07 (m, 2Н), 4,43-4,77 (m,
3H), 5,31-5,44 (m, 1Н), 6,98-7,15 (m, 2H), 7,17-7,39 (m, 2H), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,59-7,68 (m, 2H).
Пример 93
3-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-три-азол-1-ил}ацетил)амино]-3-(2-фторфенил)пропилкарбамат (смесь диастереомеров)
354 мг (0,97 ммоль) соединения примера 8А растворяют в 3 мл ДМФ, затем добавляют 260 мг (1,36 ммоль) ЭКД, а также 183 мг (1,36 ммоль) ГОБТ и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого добавляют 265 мг (1,07 ммоль) соединения примера 89А, а также 192 мкл (1,16 ммоль) ^^диизопропилэтиламина и перемешивают смесь в течение 2 ч при комнатной температуре. Для переработки разбавляют 5 мл ДМФ и сырой продукт сразу подвергают очистке препаративной ЖХВР [способ 19]. Таким образом получают 420 мг (77% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 5] Rt = 0,99 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 560 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 = 1,74-2,09 (m, 2H), 3,36-3,47 (m, 1Н), 3,72-4,03 (m, 3H), 4,19-4,36 (m, 1Н), 4,38-4,60 (m, 2Н), 5,10-5,25 (m, 1Н), 6,50 (br.s, 2Н), 6,86-6,95 (m, 1Н), 7,09-7,23 (m, 2Н), 7,24-7,36
(m, 1Н), 7,36-7,46 (m, 1Н), 7,56-7,67 (m, 2Н), 7,69-7,78 (m, 2Н), 8,57-8,77 (m, 1Н).
Пример 94
По аналогии с соединением примера 93 подвергают взаимодействию 100 мг (0,27 ммоль) соедине-
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-1 -фенилпропил)ацетамид (смесь диастереомеров)
ния примера 8А м 73 мг (0,30 ммоль) гидрохлорида 3-амино-1,1,1-трифтор-3-фенилпропан-2-ола. Получают 102 мг (63% от теор.) целевое соединение в виде смеси диастереомеров. ЖХ-МС [способ 2] R = 2,29 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 552 (М+Н)+.
1 Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 = 3,88-4,07 (m, 2Н), 4,15-4,26 (m, 1Н), 4,42-4,75 (m, 5Н), 4,97-5,09 (m, 1Н), 5,37 (dd, 1Н), 7,15-7,41 (m, 5Н), 7,44-7,53 (m, 2Н), 7,56-7,65 (m, 2Н). Пример 95
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -JUI}-N-[ 1 -(2,3-дифторфенил)-2-гидроксиэтил]ацетамид (смесь диастереомеров)
128 мг (0,33 ммоль) соединения примера 8А растворяют в 1 мл ДМФ, добавляют 83 мг (0,43 ммоль) ЭКД, а также 58 мг (0,43 ммоль) ГОБТ и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 79 мг (0,37 ммоль) соединения примера 92А, а также 51 мкл (0,37 ммоль) триэтиламина и перемешивают смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки добавляют 10 мл воды и экстрагируют два раза по 10 мл этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель на ротационном испарителе. Неочищенный продукт чистят с помощью препаративной ЖХВР [способ 19]. Таким образом получают 118 мг (68% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 4] R = 0,99 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 521 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 = 3,13-3,25 (m, H), 3,45-3,52 (m, H), 3,58-3,70 (m, H), 3,74-3,83 (m, H), 3,83-4,10 (m, H), 4,46-4,57 (m, H), 4,58-4,78 (m, H), 5,25 (d, H), 5,29-5,40 (m, H), 5,62 (d, H), 6,95 (d, H), 6,99-7,16 (m, H), 7,48 (dd, Н), 7,54 (d, H), 7,62 (d, H), 7.68 (d, H) (частичное разрешение групп двойных сигналов смеси диастереомеров).
Пример 96
2-[3-(4-Хлорфенил)-4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-N-{2-гидрокси-1-[3-(трифторметил)фенил] этил}ацетамид (рацемат)
По аналогии с соединением примера 95 подвергают взаимодействию 48 мг (0,16 ммоль) [3-(4-хлорфенил)-4-циклопропил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил]уксусной кислоты (получение см. в WO 2007/134862, пример 88А) и 58 мг (0,18 ммоль) соединения примера 91 А. Получают 61 мг (77% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 4] R = 1,02 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 481 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 = 0,72-0,82 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,36-2,45 (m, 1Н), 3,00 (spt, 1Н), 3,83-4,00 (m, 2Н), 4,53-4,67 (m, 2Н), 5,13-5,20 (m, 1Н), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,50-7,58 (m, 3H), 7,69 (d, 2H). Пример 97
393 мг (1,07 ммоль) соединения примера 8А, 353 мг (1,18 ммоль) соединения примера 138А, 247 мг (1,29 ммоль) ЭКД, 174 мг (1,29 ммоль) ГОБТ и 225 мкл (1,29 ммоль) ^^диизопропилэтиламина помещают в 13 мл ДМФ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Весь реакционный рас-
Метил-{2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетил)амино] -2-[3 -(трифторметил)фенил]этил}карбамат (смесь диастереомеров)
твор чистят препаративной ЖХВР [способ 23]. На ротационном испарителе отгоняют испаритель из подходящей фракции и остаток сушат в высоком вакууме. Получают 416 мг (64% от теор.) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (соотношение 20:78 согласно аналитической ЖХВР [способ 22]).
ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,09 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 610 (М+Н)+.
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 21а] разделяют оба диастереомера: см. пример 98 и пример 99. Пример 98
Метил-{2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер (51 мг, то есть более 99,5%), получаемый при хроматографиче-ском разделении 416 мг соединения примера 97 [способ 21а].
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 22]: Rt = 3,52 мин. ЖХ-МС [способ 4] Rt = 1,11 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 610 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 = 3,22-3,40 (m, 2H), 3,47 (s, 3Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 4,224,35 (m, 1Н), 4,51 (s, 2H), 5,02 (q, 1Н), 6,91 (d, 1Н), 7,26 (t, 1Н), 7,54-7,65 (m, 5Н), 7,66 (s, 1H), 7,75 (d, 2H),
8,68 (d, 1H).
Пример 99
Метил-{2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении 416 мг соединения примера 97 по способу 21а. Полученный таким образом продукт (238 мг, то есть более 99,5%) чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. Получают 180 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 22]: Rt = 4,81 мин. ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,11 мин; МС
[ИЭПпол]: m/z = 610 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 = 3,23-3,39 (m, 2H), 3,47 (s, 3Н), 3,83 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1Н), 4,214,33 (m, 1Н), 4,44-4,57 (m, 2Н [АВ]), 5,01 (q, 1Н), 6,88 (d, 1Н), 7,26 (t, 1Н), 7,53-7,65 (m, 5Н), 7,67 (s, 1Н),
7,74 (d, 2H), 8,69 (d, 1Н).
Пример 100
Этил-{2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (смесь диастереомеров)
465 мг (1,27 ммоль) соединения примера 8А, 437 мг (1,40 ммоль) соединения примера 137А, 292 мг (1,52 ммоль) ЭКД, 206 мг (1,52 ммоль) ГОБТ и 266 мкл (1,52 ммоль) ^г^-диюопропилэтиламина помещают в 15 мл ДМФ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Весь раствор чистят препаративной ЖХВР [способ 23]. На ротационном испарителе отгоняют растворитель из подходящей фракции, и остаток сушат при высоком вакууме. Получают 524 мг (66% от теор.) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (соотношение 23:74).
ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,15 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 624 (М+Н)+.
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 21а] разделяют оба диастереомера: см. пример 101 и 102. Пример 101
Этил-{2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер (109 мг), получаемый при хроматографическом разделении 520 мг соединения примера 100 по способу 21а.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 22]: Rt = 3,42 мин. ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,15 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 624 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 = 1,08 (t, 3H), 3,23-3,40 (m, 2H), 3,79-3,99 (m, 4Н), 4,22-4,33 (m, 1Н), 4,51 (s, 2H), 5,02 (q, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,53-7,68 (m, 6Н), 7,75 (d, 2H), 8,68 (d, 1H).
Пример 102
Этил-{2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этил}карбамат (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении 520 мг соединения примера 100 по способу 21а. Полученный таким образом продукт (356 мг) чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Получают 297 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 22]: Rt = 4,31 мин. ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,15 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 624 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16): 5 = 1,08 (t, 3H), 3,23-3,37 (m, 2H), 3,28-4,01 (m, 4Н), 4,22-4,33 (m, 1Н), 4,42-4,60 (гп[АВ], 2Н), 5,01 (q, 1Н), 6,88 (d, 1Н), 7,21 (t, 1Н), 7,50-7,68 (m, 6Н), 7,73 (d, 2Н), 8,69 (d, 1Н).
Пример 103
483 мг (1,32 ммоль) соединения примера 8А, 453 мг (1,45 ммоль) соединения примера 139А, 304 мг (1,59 ммоль) ЭКД, 214 мг (1,59 ммоль) ГОБТ и 276 мкл (1,59 ммоль) М,]Ч-диизопропилэтиламина помещают в 15,5 мл ДМФ и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. В связи с тем, что превращение было неполным, добавляют еще по 0,8 ммоль ЭКД, ГОБТ и ]Ч,]Ч-диизопропилэтиламина и перемешивают еще в течение 1 ч. Весь раствор чистят препаративной ЖХВР [способ 23]. Берут подходящую фракцию и отгоняют из нее на ротационном испарителе растворитель, а остаток сушат при высоком вакууме. Получают 428 mg (52% от теор.) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (соотношение 3,5 : 1 согласно ЯМР).
ЖХ-МС [способ 4] Rt= 1,09 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 623 (М+Н)+.
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 21а] разделяют оба диастереомера: см. пример 104 и 105.
Вначале элюируемый диастереомер (333 мг), получаемый при хроматографическом разделении 428 мг соединения примера 103 по способу 13а.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 14]: Rt = 1,62 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 = 0,92 (t, 3H), 2,88-3,00 (m, 2Н), 3,21-3,39 (m, 2Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 4,24-4,38 (m, 1Н), 4,44-4,54 (гп[АВ], 2Н), 4,87-4,98 (m, 1Н), 5,95 (q, 2Н), 6,91 (d, 1Н), 7,537,66 (m, 6Н), 7,76 (d, 2H), 8,79 (d, 1Н).
Пример 105
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-[(этилкарбамоил)амино]-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер (100 мг), получаемый при хроматографическом разделении 428 мг соединения примера 103 по способу 13а.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 14]: Rt = 2,60 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 0,91 (t, 3H), 2,83-3,00 (m, 2Н), 3,20-3,38 (m, 2Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 4,27-4,39 (m, 1Н), 4,41-4,51 (m [АВ], 2Н), 4,89-4,96 (m, 1Н), 5,95 (q, 2Н), 6,95 (d, 1Н), 7,547,66 (m, 6Н), 7,77 (d, 2H), 8,79 (d, 1Н).
Пример 106
N-[2-(Карбамоиламино)-1-(2-хлорфенил)этил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (смесь диастереомеров)
311 мг (0,85 ммоль) соединения примера 8А, 279 мг (0,94 ммоль) соединения примера 143А, 245 мг (1,28 ммоль) ЭКД, 173 мг (1,28 ммоль) ГОБТ и 193 мкл (1,11 ммоль) ^^диизопропилэтиламина помещают в 8 мл ДМФ и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Весь раствор чистят препаративной ЖХВР [способ 10]. Берут подходящую фракцию и отгоняют растворитель в ротационном испарителе, а затем остаток сушат при высоком вакууме. Получают 182 мг (36% от теор.) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров.
ЖХ-МС [способ 4] Rt = 0,97 и 0,98 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 561 (М+Н)+.
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 21а] разделяют оба диастереомера: см. пример 107 и 108. Пример 107
N-[2-(Карбамоиламино)-1-(2-хлорфенил)этил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксшфопил]-4,5-дигидро-Ш-1,2,4-триазол-1-ил}ацетшид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении 120 мг соединения примера 106 по способу 17d. Полученный таким образом продукт чистят препаративной ЖХВР [способ 10]. Получают 40 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 18b]: Rt = 1,81 мин. ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,12 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 561 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 = 3,15-3,25 (m, 1H), 3,26-3,36 (m, 1Н), 3,84 (dd, 1Н), 3,98 (dd, 1Н), 4,24-4,37 (m, 1Н), 4,39-4,55 (ш[АВ], 2Н), 5,09-5,18 (m, 1Н), 5,58 (s, 2Н), 6,17 (t, 1Н), 6,95 (d, 1Н), 7,25-7,37 (m, 2Н), 7,39-7,45 (m, 2Н), 7,63 (d,2H), 7,77 (d,2H), 8,81 (d, 1H).
Пример 108
N-[2-(Карбамоиламино)-1-(2-хлорфенил)этил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении 120 мг соединения примера 106 по способу 17d. Полученный таким образом продукт (51 мг) чистят еще препаративной ЖХВР [способ 10]. Получают 40 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 18b]: Rt = 2,77 мин. ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,13 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 561 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 = 3,15-3,25 (m, 1Н), 3,26-3,36 (m, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 4,26-4,38 (m, 1Н), 4,42-4,53 (m [АВ], 2Н), 5,09-5,17 (m, 1Н), 5,59 (s, 2Н), 6,18 (t, 1Н), 6,95 (d, 1Н), 7,25-7,37 (m, 2Н), 7,38-7,45 (m, 2Н), 7,63 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,81 (d, 1H).
Пример 109
3-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетил)амино]-3-[3-(трифторметил)фенил]пропилкарбамат (смесь диастереомеров)
945 мг (2,59 ммоль) соединения примера 8А, 743 мг (3,88 ммоль) ЭКД и 552 мг (3,88 ммоль) ГОБТ помещают в 25 мл ДМФ и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Результирующий раствор добавляют по каплям к раствору 678 мг (2,59 ммоль) соединения примера 129А в 75 мл аце-тонитрила. Выдерживают 30 мин при комнатной температуре, после этого удаляют ацетонитрил на ротационном испарителе. К оставшемуся раствору добавляют 1 мл 1М соляной кислоты и чистят препаративной ЖХВР [способ 10]. Подходящую фракцию помещают в ротационный испаритель и отгоняют растворитель, затем остаток сушат при высоком вакууме. Получают 1,18 г (75% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 2] R = 2,27 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 610 (М+Н)+.
180 мг полученного соединения с помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 15а] разделяют на два диастереомера: см. пример 110 и 111. Пример 110
3-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триа-зол-1 -ил}ацетил)амино] -3-[3 -(трифторметил)фенил]пропилкарбамат (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер, получаемый при разделении 180 мг соединения примера 109 по способу 15а. Выделенный продукт еще чистят препаративной ЖХВР [способ 10]. Получают 81 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 16]: Rt = 2,40 мин. ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,07 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 610 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 = 1,91-2,07 (m, 2Н), 3,77-3,87 (m, 2Н), 3,88-3,99 (m, 2Н), 4,22-4,35 (m, 1Н), 4,50 (s, 2H), 4,95-5,04 (m, 1Н), 6,51 (br. s., 2H), 6,93 (d, 1Н), 7,55-7,68 (m, 6Н), 7,71-7,78 (m, 2Н), 8,78 (d, 1Н).
Пример 111
В конце элюируемый диастереомер, получаемый при разделении 180 мг соединения примера 109 по способу 15а. Выделенный продукт еще чистят препаративной ЖХВР [способ 10]. Получают 68 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 16]: Rt = 3,28 мин. ЖХ-МС [способ 4] Rt = 1,05 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 610(М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 = 1,90-2,07 (m, 2Н), 3,76-4,03 (m, 4Н), 4,20-4,34 (m, 1Н), 4,41-4,60 (m [АВ], 2Н), 4,93-5,05 (m, 1Н), 6,52 (br. s., 2H), 6,91 (d, 1Н), 7,55-7,68 (m, 6Н), 7,74 (d, 2H), 8,79 (d, 1H).
Пример 112
2-({[3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]аце-тил}амино)-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (энантиомерно чистый)
250 мг (0,43 ммоль) соединения примера 65 помещают в 37 мл метанола и в присутствии платины (5% на угле, 104 мг) при комнатной температуре гидрируют в течение ночи водородом (давление = 1 атмосфере). Затем отфильтровывают катализатор, и фильтрат чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Получают 161 мг (64 % от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 2] Rt = 2,34 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 580 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 = 2,56-2,69 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,03-4,20 (m, 2Н), 4,43-4,59 (m [АВ], 2Н), 5,06-5,22 (m, 1Н), 6,57 (br. s., 2H), 7,55-7,75 (m, 8Н), 8,85 (d, 1H).
Пример 113
Метил-[2-({[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил] ацетил}амино)-2-(2,3-дихлорфенил)этил]карбамат (рацемат)
144 мг (0,41 ммоль) соединения примера 177А, 136 мг (0,45 ммоль) соединения примера 151А, 94 мг (0,50 ммоль) ЭКД, 67 мг (0,50 ммоль) ГОБТ и 86 мкл (0,50 ммоль) М^-диизопропилэтиламина помещают в 4,9 мл ДМФ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Весь раствор чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Из объединенных фракций на ротационном испарителе удаляют растворитель, и остаток сушат при высоком вакууме. Получают 173 мг (70% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,15 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 594 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 = 2,54-2,68 (m, 2Н), 3,21-3,36 (m, 2Н), 3,50 (s, 3H), 3,98 (t, 2Н), 4,444,56 (m [АВ], 2Н), 5,31 (q, 1H), 7,31 (br. t, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,45 (dd, 1Н), 7,56 (dd, 1Н), 7,61-7,69 (m, 4Н), 8,67 (d, 1H).
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 21b] разделяют оба энантиомера: см. пример 114 и 115. Пример 114
Метил[2-({[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил] ацетил}амино)-2-(2,3-дихлорфенил)этил]карбамат (энантиомер 1)
Вначале элюируемый энантиомер (77 мг), получаемый при хроматографическом разделении энан-тиомеров 173 мг соединения примера 113 по способу 21b. Полученный продукт чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 62 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 22]: Rt = 6,48 мин.
Пример 115
Метил[2-({[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил] ацетил}амино)-2-(2,3-дихлорфенил)этил]карбамат (энантиомер 2)
В конце элюируемый энантиомер (71 мг), получаемый при хроматографическом разделении энан-тиомеров 173 мг соединения примера 113 по способу 21b. Полученный продукт чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 60 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 22]: Rt =11,02 мин.
Пример 116
Этил[2-({[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]аце-тил}амино)-2-(2,3-дихлорфенил)этил]карбамат (рацемат)
155 мг (0,44 ммоль) соединения примера 177А, 153 мг (0,49 ммоль) соединения примера 152А, 102 мг (0,53 ммоль) ЭКД, 72 мг (0,53 ммоль) ГОБТ и 93 мкл (0,53 ммоль) К^'-диизопропилэтиламина помещают в 5 мл ДМФ и перемешивают в течение ч при комнатной температуре. Реакционную смесь чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Фракцию продукта помещают в ротационный испаритель и удаляют растворитель, а остаток сушат при высоком вакууме. Получают 168 мг (62% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,20 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 608 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч^): 5 = 1,11 (t, 3H), 2,53-2,69 (m, 2H), 3,21-3,35 (m, 1Н), 3,89-4,01 (m, 4Н), 4,44-4,57 (m [АВ], 2Н), 5,31 (br. q, 1Н), 7,26 (br. t, 1Н), 7,36 (t, 1Н), 7,44 (dd, 1Н), 7,55 (dd, 1Н), 7,60-7,68 (m, 4Н), 8,67 (d, 1H).
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 21b] разделяют оба энантиомера: см. пример 117 и 118. Пример 117
Этил-[2-({[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]аце-тал}амино)-2-(2,3-дихлорфенил)этил]карбамат (энантиомер 1)
Вначале элюируемый энантиомер (67 мг), получаемый при хроматографическом разделении энан-тиомеров 168 мг соединения примера 116 по способу 21b. Полученный продукт чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 54 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 22]: Rt = 5,36 мин.
Пример 118
Этил[2-({[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]аце-тал}амино)-2-(2,3-дихлорфенил)этил]карбамат (энантиомер 2)
В конце элюируемый энантиомер (71 мг), получаемый при хроматографическом разделении энан-тиомеров 168 мг соединения примера 116 по способу 21b. Полученный продукт чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 60 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 22]: Rt = 9,85 мин.
Пример 119
К-[2-(Карбамоиламино)-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпро-пил)-4,5-дигидро-Ш-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид (рацемат)
162 мг (0,46 ммоль) соединения примера 177А, 145 мг (0,51 ммоль) соединения примера 153А, 107 мг (0,56 ммоль) ЭКД, 75 мг (0,56 ммоль) ГОБТ и 97 мкл (0,56 ммоль) ]4,№-диизопропилэтиламина помещают в 5,4 мл ДМФ и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор разбавляют 150 мл этилового эфира уксусной кислоты и последовательно экстрагируют два раза 1М соляной кислотой и 1М водным раствором гидрокарбоната натрия. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и на ротационном испарителе отгоняют летучие компоненты. Остаток чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Из фракции продукта удаляют растворитель на ротационном испарителе, и остаток сушат при высоком вакууме. Получают 163 мг (61% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,04 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 579 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 = 2,56-2,72 (m, 2Н), 3,17-3,37 (m, 2Н), 3,98 (t, 2Н), 4,40-4,52 (m [АВ], 2Н), 5,11-5,18 (m, 1Н), 5,56 (s, 2H), 6,14 (t, 1H), 7,32-7,39 (m, 2Н), 7,52-7,57 (m, 1Н), 7,61-7,66 (m, 2Н), 7,66-7,71 (m, 2Н), 8,93 (d, 1Н).
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 24а] разделяют оба энантиомера: см. пример 120 и 121.
Пример 120
М-[2-(Карбамоиламино)-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпро-пил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-Гил]ацетамид (энантиомер 1)
Вначале элюируемый энантиомер (61 мг), получаемый при хроматографическом разделении энан-тиомеров 160 мг соединения примера 119 по способу 24а. Полученный продукт чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 34 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 25а]: Rt = 4,28 мин. Пример 121
М-[2-(Карбамоиламино)-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпро-пил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-Гил]ацетамид (энантиомер 2)
В конце элюируемый энантиомер (81 мг), получаемый при хроматографическом разделении энан-тиомеров 160 мг соединения примера 119 по способу 24а. Полученный продукт чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 39 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 25а]: Rt = 9,50 мин. Пример 122
145 мг (0,42 ммоль) соединения примера 177А, 143 мг (0,46 ммоль) соединения примера 154А, 96 мг (0,50 ммоль) ЭКД, 67 мг (0,50 ммоль) ГОБТ и 87 мкл (0,50 ммоль) ]4,№-диизопропилэтиламина поме-
2-[3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-М-{1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(этилкарбамоил)амино]этил}ацетамид (рацемат)
щают в 4,9 мл ДМФ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Весь раствор чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Продуктную фракцию помещают в ротационный испаритель и отгоняют растворитель, а затем остаток сушат при высоком вакууме. Получают 150 mg (58% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,12 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 607 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 = 0,92 (t, 3H), 2,57-2,71 (m, 2H), 2,86-2,99 (m, 2Н), 3,19-3,38 (m, 2Н), 3,98 (t, 2Н), 4,40-4,53 (m [АВ], 2Н), 5,13-5,20 (m, 1Н), 5,93 (t, 1Н), 6,02 (t, 1Н), 7,32-7,39 (m, 2Н), 7,50-7,58 (m, 1Н), 7,61-7,72 (m, 4Н), 8,91 (d, 1H).
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 24b] разделяют оба энантиомера: см. пример 123 и 124.
Пример 123
2-[3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-М-{1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(этилкарбамоил)амино]этил}ацетамид (энантиомер 1)
Вначале элюируемый энантиомер, получаемый при хроматографическом разделении энантиомеров 160 мг соединения примера 122 по способу 24b. Полученный продукт чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 55 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 25b]: Rt = 4,69 мин.
Пример 124
2-[3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-М-{1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(этил-карбамоил)амино]этил}ацетамид (энантиомер 2)
В конце элюируемый энантиомер, получаемый при хроматографическом разделении энантиомеров 160 мг соединения примера 122 по способу 24b. Полученный продукт чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 51 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 25b]: Rt = 9,41 мин.
Пример 125
М-{1-(2-Хлорфенил)-2-[(метилсульфонил)амино]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5-дигидро- Ш-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетамид (смесь диастереомеров)
298 мг (0,81 ммоль) соединения примера 8А, 304 мг (0,90 ммоль) соединения примера 144А, 234 мг (1,22 ммоль) ЭКД, 165 мг (1,22 ммоль) ГОБТ и 184 мкл (1,06 ммоль) ]4,№-диизопропилэтиламина помещают в 7,7 мл ДМФ и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Весь раствор чистят препаративной ЖХВР [способ 10]. Фракцию продукта помещают в ротационный испаритель и отгоняют растворитель, а затем остаток сушат при высоком вакууме. Получают 448 мг (90% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 4] R = 1,02 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 596 (М+Н)+.
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 17h] разделяют оба диастереомера: см. пример 126 и 127. Пример 126
М-{1-(2-Хлорфенил)-2-[(метилсульфонил)амино]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении диастереомеров 440 мг соединения примера 125 по способу 17h. Полученный продукт чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 141 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 18е]: Rt = 2,81 мин. ЖХ-МС [способ 4] Rt = 1,01 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 596 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 = 2,87 (s, 3H), 3,11-3,20 (m, 1Н), 3,25-3,35 (m, 1Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 4,22-4,34 (m, 1Н), 4,46-4,64 (m [АВ], 2Н), 5,31-5,39 (m, 1Н), 6,85 (d, 1Н), 7,28-7,40 (m, 3H), 7,44 (d, 1Н), 7,54 (d, 1Н), 7,61 (d, 2Н), 7,74 (d, 2H), 8,66 (d, 1H).
Пример 127
М-{1-(2-Хлорфенил)-2-[(метилсульфонил)амино]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-три-фтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении диастерео-меров 440 мг соединения примера 125 по способу 17h. Полученный продукт чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 102 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 18е]: Rt = 4,14 мин. ЖХ-МС [способ 2] Rt = 2,20 мин; МС
[ИЭПпол]: m/z = 596 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМОМ6): 5 = 2,88 (s, 3H), 3,11-3,19 (m, 1H), 3,25-3,33 (m, 1Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,96 (br d, 1Н), 4,23-4,34 (m, 1Н), 4,55 (q, 2H), 5,32-5,40 (m, 1Н), 6,88 (d, 1Н), 7,29-7,34 (br t, 2Н), 7,37 (t, 1Н), 7,44 (d, 1Н), 7,54 (d, 1Н), 7,62 (d, 2H), 7,75 (d,2H), 8,65 (d, 1H).
Пример 128
М-{1-(2-Хлорфенил)-2-[(этилсульфонил)амино]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-три-фтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (смесь диастереомеров)
241 мг (0,66 ммоль) соединения примера 8А, 249 мг (0,74 ммоль) соединения примера 145А, 189 мг (0,99 ммоль) ЭКД, 133 мг (0,99 ммоль) ГОБТ и 149 мкл (0,99 ммоль) ]4,№-диизопропилэтиламина помещают в 6,2 мл ДМФ и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Весь раствор чистят препаративной ЖХВР [способ 10]. Фракцию продукта помещают в ротационный испаритель и отгоняют растворитель, а остаток сушат при высоком вакууме. Получают 375 мг (91% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 4] R = 1,05 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 610 (М+Н)+.
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 17h] разделяют оба диастереомера: см. пример 129 и 130. Пример 129
М-{1-(2-Хлорфенил)-2-[(этилсульфонил)амино]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-три-фтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении диастереомеров 370 мг соединения примера 128 по способу 17g. Полученный продукт чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки в высоком вакууме получают 96 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 18d]: Rt = 3,87 мин. ЖХ-МС [способ 4] Rt = 1,04 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 610 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМССк16): 5 = 1,15 (t, 3H), 2,88-3,02 (m, 2H), 3,11-3,19 (m, 1Н), 3,24-3,33 (m, 1Н, прикрыт сигналом воды), 3,82 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,22-4,33 (m, 1Н), 4,49 (d, 1Н), 4,60 (d, 1Н), 5,28-5,37 (m, 1Н), 6,85 (d, 1Н), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,44 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,64 (d, 1H).
Пример 130
М-{1-(2-Хлорфенил)-2-[(этилсульфонил)амино]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-три-фтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении диастерео-меров 370 мг соединения примера 128 по способу 17g. Полученный продукт чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 134 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 18d]: Rt = 5,08 мин. ЖХ-МС [способ 4] Rt = 1,05 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 610(М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16): 5=1,16 (t, 3H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,10-3,19 (m, 1Н), 3,24-3,33 (m, 1Н, прикрыт сигналом воды), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (br d, 1H), 4,23-4,34 (m, 1Н), 4,48-4,61 (m [АВ], 2Н), 5,30-5,37 (m, 1Н), 6,88 (d, 1Н), 7,28-7,39 (m, 3H), 7,43 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,62 (d, 1H).
Пример 131
М-[1-(2-Хлорфенил)-2-(метилсульфонил)этил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (смесь диастереомеров)
327 мг (0,89 ммоль) соединения примера 8А, 266 мг (0,98 ммоль) соединения примера 146А, 206 мг (1,07 ммоль) ЭКД, 145 мг (1,07 ммоль) ГСБТ и 187 мкл (1,07 ммоль) ]4,№-диизопропилэтиламина помещают в 10,5 мл ДМФ и перемешивают в течении 1 ч при комнатной температуре. Весь раствор чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Подходящую фракцию помещают в ротационный испаритель и отгоняют растворитель, а затем остаток сушат при высоком вакууме. Получают 354 мг (68% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,16 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 581 (М+Н)+.
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 26а] разделяют оба диастереомера:
см. пример 132 и 133. Пример 132
М-[1-(2-Хлорфенил)-2-(метилсульфонил)этил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении диастереомеров 354 мг соединения примера 131 по способу 26а. Полученный продукт (163 мг) чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 116 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 27а]: Rt = 4,06 мин. ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,03 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 581 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 = 3,02 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 4,20-4,33 (m, 1Н), 4,51 (s, 2H), 5,72-5,80 (m, 1Н), 6,89 (d, 1Н), 7,31-7,42 (m, 2Н), 7,47 (dd, 1Н), 7,55 (dd, 1Н), 7,60-7,65 (m, 2Н), 7,71-7,77 (m, 2Н), 9,03 (d, 1H).
Пример 133
М-[1-(2-Хлорфенил)-2-(метилсульфонил)этил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении диастерео-меров 354 мг соединения примера 131 по способу 26а. Полученный продукт чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 131 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 27а]: Rt = 4,71 мин. ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,03 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 581 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУ: 5 = 3,02 (s, 3H), 3,42 (m, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 4,21-4,35 (m, 1Н), 4,46-4,57 (m [АВ], 2Н), 5,74-5,81 (m, 1Н), 6,91 (d, 1Н), 7,31-7,42 (m, 2Н), 7,46 (dd, 1Н), 7,56 (dd, 1Н), 7,60-7,66 (m, 2Н), 7,72-7,78 (m, 2Н), 9,03 (d, 1H).
Пример 134
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-(метилсульфонил)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (смесь диастереомеров)
438 мг (1,20 ммоль) соединения примера 8А, 400 мг (1,32 ммоль) соединения примера 148А, 275 мг (1,44 ммоль) ЭКД, 194 мг (1,44 ммоль) ГОБТ и 250 мкл (1,44 ммоль) ]4,№-диизопропилэтиламина помещают в 10,5 мл ДМФ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Весь раствор чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Подходящую фракцию помещают в ротационный испаритель и отгоняют растворитель, а остаток сушат при высоком вакууме. Получают 594 мг (79% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,19 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 615 (М+Н)+.
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 11е] разделяют оба диастереомера:
см. пример 135 и 136. Пример 135
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-(метилсульфонил)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер (245 мг), получаемый при хроматографическом разделении диастереомеров 594 мг соединения примера 134 по способу 11е. К полученному продукту добавляют 10 мл ацетонитрила и 20 мл воды и затем лиофилизируют.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 12а]: Rt = 5,11 мин. ЖХ-МС [способ 4] Rt = 1,04 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 615 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУ: 5 = 3,01 (s, 3H), 3,36 (dd, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1Н), 3,95 (dd, 1Н), 4,21-4,33 (m, 1Н), 4,48 (s, 2Н), 5,74-5,84 (m, 1Н), 6,92 (d, 1Н), 7,53 (t, 1Н), 7,59-7,65 (m, 2Н), 7,70-7,82 (m, 5Н), 9,08 (d, 1Н).
Пример 136
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-(метилсульфонил)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер (225 мг), получаемый при хроматографическом разделении диастереомеров 594 мг соединения примера 134 по способу 11е. К полученному продукту добавляют 10 мл ацетонитрила и 20 мл воды и затем лиофилизируют.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 12а]: Rt = 8,30 мин. ЖХ-МС [способ 4] Rt = 1,03 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 615 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМОМ6): 5 = 3,01 (s, 3H), 3,36 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,82 (dd, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 4,20-4,31 (m, 1Н), 4,44-4,53 (m [АВ], 2Н), 5,73-5,82 (m, 1Н), 6,89 (d, 1Н), 7,53 (t, 1Н), 7,59-7,64 (m, 2Н), 7,70-7,82 (m, 5Н), 9,08 (d, 1Н).
Пример 137
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-(метилсульфонил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (смесь диастереомеров)
416 мг (1,14 ммоль) соединения примера 8А, 380 мг (1,25 ммоль) соединения примера 149А, 262 мг (1,37 ммоль) ЭКД, 184 мг (1,37 ммоль) ГОБТ и 238 мкл (1,37 ммоль) ]4,№-диизопропилэтиламина помещают в 13,4 мл ДМФ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Весь раствор чистят препаративной ЖХВР [способ 23]. Подходящую фракцию помещают в ротационный испаритель и отгоняют растворитель, а затем остаток сушат при высоком вакууме. Получают 458 мг (65% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 4] Rt = 1,06 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 615 (М+Н)+.
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 26b] разделяют оба диастереомера: см. пример 138 и 139. Пример 138
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-(метилсульфонил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении диастереомеров 450 мг соединения примера 137 по способу 26b. Полученный продукт чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 151 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 27а]: Rt = 3,61 мин. ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,07 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 615 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 = 2,99 (s, 3H), 3,69 (d, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1Н), 4,21-4,31 (m, 1Н), 4,45-4,55 (m [АВ], 2Н), 5,48 (q, 1Н), 6,89 (d, 1Н), 7,57-7,80 (m, 8Н), 8,99 (d, 1H).
Пример 139
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-(метилсульфонил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении диастерео-меров 450 мг соединения примера 137 по способу 26b. Полученный продукт чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 145 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 27а]: Rt = 4,40 мин. ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,08 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 615 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 = 2,99 (s, 3H), 3,64-3,74 (m, 2H), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1Н), 4,224,34 (m, 1Н), 4,44-4,56 (m [АВ], 2Н), 5,45-5,53 (m, 1Н), 6,91 (d, 1Н), 7,57-7,80 (m, 8Н), 8,98 (d, 1Н).
Пример 140
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-(диметилсульфамоил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (смесь диастереомов)
221 мг (0,60 ммоль) соединения примера 8А, 221 мг (0,66 ммоль) соединения примера 150А, 174 мг (0,91 ммоль) ЭКД, 122 мг (0,91 ммоль) ГОБТ и 137 мкл (0,79 ммоль) ]4,№-диизопропилэтиламина помещают в 5,7 мл ДМФ и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Весь раствор чистят препаративной ЖХВР [способ 10]. Фракцию продукта помещают в ротационный испаритель и отгоняют растворитель, а затем остаток сушат при высоком вакууме. Получают 337 мг (87% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 2] Rt = 2,41 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 644 (М+Н)+.
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 28] разделяют оба диастереомера: см. пример 141 и 142. Пример 141
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-(диметилсульфамоил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении диастерео-меров 337 мг соединения примера 140 по способу 28. Полученный продукт (153 мг) чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 120 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 18d]: Rt = 2,56 мин. ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,13 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 644 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 = 2,75 (s, 6H), 3,48-3,63 (m, 2H), 3,83 (dd, 1Н), 3,97 (dd, 1Н), 4,204,33 (m, 1Н), 4,49 (s, 2H), 5,33-5,41 (m, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 7,58-7,79 (m, 8Н), 8,92 (d, 1Н). Пример 142
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-(диметилсульфамоил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении диастерео-меров 337 мг соединения примера 140 по способу 28. Полученный продукт (160 мг) чистят еще препаративной ЖХВР [способ 10]. После сушки при высоком вакууме получают 129 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 18d]: Rt = 2,56 мин. ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,13 мин; МС
[ИЭПпол]: m/z = 644 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6): 5 = 2,76 (s, 6H), 3,48-3,63 (m, 2H), 3,83 (dd, 1Н), 3,96 (dd, 1Н), 4,214,34 (m, 1Н), 4,42-4,55 (m [АВ], 2Н), 5,34-5,44 (m, 1Н), 6,92 (d, 1Н), 7,58-7,79 (m, 8Н), 8,91 (d, 1H). Пример 143
2-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(1Е)-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[2-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (энантиомерно чистый)
К раствору 135 мг (0,23 ммоль) соединения примера 51 и 33 мг (0,27 ммоль) 4-(диметиламино)-пиридина (ДМАП) в 1,6 мл пиридина добавляют по каплям 95 мкл (0,57 ммоль) ангидрида трифтормета-новой кислоты и полученную смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Затем добавляют 2 мл 1Н соляной кислоты, и летучие компоненты удаляют в ротационном испарителе. Остаток растворяют в небольшом количестве ДМСО и чистят препаративной ЖХВР [способ 10]. Содержащую продукт фракцию помещают в ротационный испаритель и отгоняют растворитель, а затем остаток сушат при высоком вакууме. Получают 118 мг (90% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 4] Rt = 1,13 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 578 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМОМ6): 5 = 3,98 (dd, 1H), 4,14 (dd, 1H), 4,48-4,58 (m [AB], 2Н), 5,36-5,45 (m, 1Н), 6,40-6,77 (br. s., 2H), 6,84 (dq, 1H), 7,17 (dq, 1H), 7,52 (t, 1Н), 7,61-7,76 (m, 7Н), 8,98 (d, 1Н). Пример 144
2-({[3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]аце-тил}амино)-2-[2-(трифторметил)-фенил]-этилкарбамат (энантиомерно чистый)
Раствор 118 мг (0,20 ммоль) соединения примера 143 в 20 мл метанола гидрируют в проточном аппарате для гидрирования (H-Cube, фирма Thales Nano, Будапешт, модель HC-2-SS), оснащенном 5% Pt/C катализаторным картушем, при температуре 45°С и скорости потока 1 мл/мин, при нормальном давлении. Затем метанол отгоняют на ротационном испарителе, и остаток чистят препаративной ЖХВР [способ 10]. Получают 31 мг (26% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 2] R = 2,30 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 580 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМОМ6): 5 = 2,51-2,69 (m, 2H), 3,93-4,01 (m, 3H), 4,12 (dd, 1Н), 4,48 (s, 2Н), 5,34-5,42 (m, 1Н), 6,40-6,78 (br. s., 2Н), 7,49-7,55 (m, 1Н), 7,60-7,76 (m, 7Н), 8,94 (d, 1H). Пример 145
2-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-три-азол-1 -ил}ацетил)амино]-2-[2-(трифторметил)фенил]этилэтилкарбамат (диастереомерно чистый)
298 мг (0,81 ммоль) соединения примера 8А, 187 мг (0,98 ммоль) ЭКД и 132 мг (0,98 ммоль) ГОБТ помещают в 5 мл ДМФ и перемешивают в течение 10 мин. Полученный раствор добавляют по каплям к приготовленному до этого раствору 280 мг (0,90 ммоль) соединения примера 187А и 156 мкл (0,90 ммоль) ^№-диизопропилэтиламина в 10 мл ацетонитрила. Всю полученную смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре, затем добавляют к ней 3 мл 1Н соляной кислоты и чистят препаративной хроматографией [способ 10]. Продуктную фракцию помещают в ротационный испаритель и отгоняют растворитель, а затем остаток сушат при высоком вакууме. Получают 420 мг (83% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 4] R = 1,11 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 624 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сУ: 5 = 0,98 (t, 3H), 2,90-3,04 (m, 2H), 3,82 (dd, 1H), 3,92-4,03 (m, 2Н), 4,11-4,20 (m, 1Н), 4,20-4,32 (m, 1Н), 4,49 (s, 2H), 5,35-5,44 (m, 1Н), 6,88 (d, 1Н), 7,20 (t, 1Н), 7,53 (t, 1Н), 7,58-7,65 (m, 2Н), 7,68-7,79 (m, 5Н), 8,96 (d, 1H).
Пример 146
2-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(1Е)-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[2-(трифторметил)фенил]этил-этилкарбамат (энантиомерно чистый)
К раствору 230 мг (0,37 ммоль) соединения примера 145 и 54 мг (0,44 ммоль) DMAP в 5 мл пиридина добавляют по каплям 155 мкл (0,92 ммоль) ангидрида трифторметановой кислоты и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют 2 мл 1Н соляной кислоты, и летучие компоненты удаляют в ротационном испарителе. Остаток растворяют в небольшом количестве ДМСО и чистят препаративной ЖХВР [способ 10]. Содержащую продукт фракцию помещают в ротационный испаритель и отгоняют растворитель, а остаток сушат при высоком вакууме. Получают 168 мг (75% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 4] R = 1,22 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 606 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 = 0,98 (t, 3H), 2,92-3,04 (m, 2H), 3,99 (dd, 1H), 4,13-4,20 (m, 1Н), 4,48-4,59 (гп[АВ], 2Н), 5,37-5,45 (m, 1Н), 6,85 (dq, 1H), 7,17 (dq, 1Н), 7,23 (t, 1Н), 7,50-7,56 (m, 1Н), 7,607,77 (m, 7Н), 8,99 (d, 1Н).
Пример 147
2-({[3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]аце-тил}амино)-2-[2-(трифторметил)фенил]этилэтилкарбамат (энантиомерно чистый)
Раствор 168 мг (0,28 ммоль) соединения примера 146 в 30 мл метанола гидрируют в проточном аппарате для гидрирования (H-Cube, фирмы Thales Nano, Будапешт, модель HC-2-SS), оснащенном 5% Pt/C катализаторным картушем, при температуре 70°С и скорости потока 1 мл/мин, при нормальном давлении. Затем метанол отгоняют на ротационном испарителе, и остаток чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Получают 96 мг (55% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 5] R = 1,16 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 608 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 = 0,98 (t, 3Н), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,91-3,03 (m, 2Н), 3,94-4,02 (m, 3H), 4,10-4,19 (m, 1Н), 4,47 (s, 2H), 5,35-5,43 (m, 1Н), 7,21 (t, 1Н), 7,52 (t, 1Н), 7,59-7,68 (m, 4Н), 7,68-7,76 (m, 3H), 8,94 (d, 1Н).
Пример 148
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (смесь диастереомеров)
187 мг (0,51 ммоль) соединения примера 8А, 118 мг (0,61 ммоль) ЭКД и 87 мг (0,61 ммоль) ГОБТ помещают в 5 ml ДМФ и перемешивают в течение 5 мин. Образовавшийся раствор добавляют по каплям в предварительно полученный раствор 175 мг (0,56 ммоль) соединения примера 140А и 89 мкл (0,51 ммоль) ^№-диизопропилэтиламина в 5 мл ДМФ. Всю смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют 100 мл 1Н соляной кислоты. Экстрагируют 500 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органическую фазу промывают 4 раза водой и 1 раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, после этого сушат над сульфатом натрия и отгоняют летучие компоненты на ротационном испарителе. Остаток чистят препаративной хроматографией [способ 10]. Продуктную фракцию помещают в ротационный испаритель и отгоняют растворитель, а затем остаток сушат при высоком вакууме. Получают 265 мг (83% от теор.) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров (отношение около 3:1 согласно ЯМР, 77:23 согласно хиральной ЖХВР [способ 27а]).
ЖХ-МС [способ 4] R = 1,09 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 622 (М+Н)+.
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 26с] разделяют оба диастереомера: см. пример 149 и 150. Пример 149
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении диастерео-меров 265 мг соединения примера 148 по способу 26с. Полученный продукт (192 мг) чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 126 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 27а]: Rt = 3,75 мин. ЖХ-МС [способ 4]: Rt = 1,09 мин; МС
[ИЭПпол]: m/z = 622 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16): d = 3,42-3,52 (m, 3H), 3,57 (q, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,16 (t, 2H), 4,21-4,35 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 5,24 (q, 1H), 6,89 (d, 1Н), 7,57-7,64 (m, 3H), 7,64-7,69 (m, 1Н), 7,69-7,78 (m, 3H), 7,80 (s, 1Н), 8,81 (d, 1H).
Пример 150
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении диастерео-меров 265 мг соединения примера 148 по способу 26с. Получают 65 мг указанного в заголовке соединения с примерно 90-процентной чистотой.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 27а]: Rt = 6,01 мин. ЖХ-МС [способ 4] Rt = 1,08 мин; МС
[ИЭПпол]: m/z = 622 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16): 5 = 3,43-3,53 (m, 3H), 3,57 (q, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1Н), 4,17 (t, 2Н), 4,22-4,33 (m, 1Н), 4,43-4,58 (m, 2Н), 5,24 (q, 1H), 6,90 (d, 1Н), 7,57-7,69 (m, 4Н), 7,69-7,78 (m, 3H), 7,80 (s, 1Н), 8,80 (d, 1Н).
Пример 151
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (смесь диастереомеров)
182 мг (0,50 ммоль) соединения примера 8А, 115 мг (0,60 ммоль) ЭКД и 85 мг (0,60 ммоль) ГОБТ помещают в 5 мл ДМФ и перемешивают в течение 5 мин. Образовавшийся раствор добавляют по каплям в заранее приготовленный раствор 170 мг (0,55 ммоль) соединения примера 141А и 87 мкл (0,50 ммоль) ^№-диизопропилэтиламина в 5 мл ДМФ. Всю полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют 100 мл 1Н соляной кислоты. Экстрагируют 500 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органическую фазу промывают 4 раза водой и 1 раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, после этого сушат над сульфатом натрия и отгоняют летучие компоненты на ротационном испарителе. Остаток чистят препаративной хроматографией [способ 10]. Продуктную фракцию помещают в ротационный испаритель и отгоняют растворитель, а затем остаток сушат при высоком вакууме. Получают 168 мг (54% от теор.) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереоме-ров (отношение 72:25 согласно хиральной ЖХВР [способ 27а]).
ЖХ-МС [способ 4] R = 1,08 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 621 (М+Н)+.
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 26с] был выделен в чистом виде главный диастереомер (см. пример 152). Побочный диастереомер (диастереомер 2) (Rt [способ 27а] = 4,66 мин.) не выделяли.
Пример 152
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении диастереомеров 168 мг соединения примера 151 по способу 26а. После сушки при высоком вакууме получают 107 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 27а]: Rt = 3,87 мин. ЖХ-МС [способ 4] Rt = 1,08 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 621 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 = 3,07-3,19 (m, 2Н), 3,20-3,43 (m, 4Н), 3,82 (dd, 1Н), 3,97 (m, 1Н), 4,25-4,36 (m, 1Н), 4,49 (s, 2Н), 5,08-5,15 (m, 1Н), 6,37 (s, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 7,56-7,70 (m, 5Н), 7,72-7,78 (m, 3H), 8,70 (d, 1Н).
Пример 153
N-[1-(2-Хлорфенил)-2-(метилсульфанил)этил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5-дигидро-1 H-1,2,4-триазол-1 -ил} ацетамид (смесь диастереомеров)
53 мг (0,14 ммоль) соединения примера 8А, 38 мг (0,16 ммоль) соединения примера 147А, 33 мг (0,17 ммоль) ЭКД, 24 мг (0,17 ммоль) ГОБТ и 30 мкл (0,17 ммоль) ^№-диизопропилэтиламина помещают в 1,7 мл ДМФ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем подкисляют 1Н соляной кислотой, и весь раствор чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Продуктную фракцию помещают в ротационный испаритель и отгоняют растворитель, а затем остаток сушат при высоком вакууме. Получают 70 мг указанного в заголовке соединения (87% от теор.).
ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,16 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 549 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 = 2,09 (2s по 1s на диастереомер, 3H), 2,71-2,85 (m, 2Н), 3,83 (dd, 1Н), 3,96 (br d, 1Н), 4,20-4,33 (m, 1Н), 4,47-4,58 (m, 2H), 5,35-5,44 (m, 1H), 6,87-6,92 (m, интерпретируют по 1d на диастереомер, (6,89 + 6,90), 1Н), 7,27-7,40 (m, 2Н), 7,43 (br d, 1Н), 7,52 (br d, 1Н), 7,63 (2d, 2H), 7,74 (d,2H), 8,82(d, 1H).
Пример 154
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил} -N- {2-(метилсульфанил)-1 - [2-(трифторметил)фенил] этил} ацетамид (смесь диастереомеров)
303 мг (0,83 ммоль) соединения примера 8А, 248 мг (0,91 ммоль) соединения примера 142А, 191 мг(1,00 ммоль) ЭКД, 135 мг(1,00 ммоль) ГОБТ и 173 мкл (1,00 ммоль) ^^-диизопропилэтиламина помещают в 9,8 мл ДМФ и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Весь раствор чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Подходящую фракцию помещают в ротационный испаритель и отгоняют растворитель, а остаток сушат при высоком вакууме. Получают 362 мг (73% от теор.) указанного в заголовке соединения.
ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,33 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 583 (М+Н)+.
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 29] разделяют оба диастереомера: см. пример 155 и 156. Пример 155
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}-№ {2-(метилсульфанил)-1 - [2-(трифторметил)фенил] этил} ацетамид (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении диастерео-меров 360 мг соединения примера 154 по способу 29. Полученный продукт (148 мг) чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 119 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 30]: Rt = 4,40 мин. ЖХ-МС [способ 31] Rt = 2,53 мин; МС
[ИЭПпол]: m/z = 583 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 2,06 (s, 3H), 2,74-2,83 (m, 2H), 3,82 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1Н), 4,204,34 (m, 1Н), 4,44-4,55 (m [АВ], 2Н), 5,32-5,41 (m, 1Н), 6,92 (d, 1Н), 7,50 (t, 1Н), 7,60-7,65 (m, 2Н), 7,677,78 (m, 5Н), 8,86 (d, 1Н).
Пример 156
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-М-{2-(метилсульфанил)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер, получаемый при хроматографическом разделении диастерео-меров 360 мг соединения примера 154 по способу 29. Полученный продукт (157 мг) чистят еще препаративной ЖХВР [способ 20]. После сушки при высоком вакууме получают 108 мг указанного в заголовке соединения.
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 30]: Rt = 5,97 мин. ЖХ-МС [способ 31] Rt = 2,54 мин; МС
[ИЭПпол]: m/z = 583 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 2,06 (s, 3H), 2,73-2,84 (m, 2H), 3,82 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1Н), 4,204,32 (m, 1Н), 4,43-4,56 (m [АВ], 2Н), 5,36 (q, 1Н), 6,90 (d, 1Н), 7,51 (t, 1Н), 7,59-7,65 (m, 2Н), 7,68-7,78 (m, 5Н), 8,87 (d, 1Н).
Пример 160
N-[2-(Карбамоиламино)-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(1Е)-3,3,3-три-фторпроп-1-ен-1-ил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (энантиомерно чистый)
Аналогично примеру 146 из 110 мг (185 мкмоль) соединения примера 62 получают указанное в заголовке соединение (22 мг, 21% от теор.).
ЖХ-МС [способ 3] R = 1,28 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 577 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 3,19-3,38 (m, 2Н), 4,45-4,60 (m, 2Н), 5,14-5,23 (m, 1Н), 5,54 (s, 2H), 6,14 (t, 1H), 6,85 (dq, 1H), 7,19 (dq, 1H), 7,33-7,42 (m, 2Н), 7,55 (dd, 1Н), 7,63-7,71 (m, 4Н), 8,99 (d,
1H).
Пример 161
N-{2-(Карбамоиламино)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(1Е)-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1 -ил] -4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетамид (энантиомерно чистый)
Аналогично примеру 146 из 87 мг (146 мкмоль) соединения примера 57 получают указанное в заголовке соединение (15 мг, 18% от теор.).
ЖХ-МС [способ 4] R = 1,09 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 577 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): 5 = 3,18-3,40 (m, 2Н), 4,46-4,60 (m, 2Н), 4,89-4,97 (m, 1Н), 5,55 (s, 2H), 6,05 (t, 1H), 6,86 (dq, 1H), 7,19 (dq, 1H), 7,54-7,69 (m, 8Н), 8,86 (d, 1H). Пример 162
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}-N-{2-(сульфамоиламино)-1 -[3 -(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (смесь диастереомеров)
62,2 мг (0,17 ммоль) соединения примера 8А, 53 мг (0,19 ммоль) соединения примера 134А, 39 мг (0,20 ммоль) ЭКД и 20 мг (0,20 ммоль) ГОБТ помещают в 2 мл ДМФ и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют 1 мл 1Н соляной кислоты, и весь раствор чистят препаративной ЖХВР [способ 20]. Продуктную фракцию помещают в ротационный испаритель и отгоняют растворитель, а затем остаток сушат при высоком вакууме. Получают 84 мг указанного в заголовке соединения (78% от теор.).
ЖХ-МС [способ 5] R = 1,03 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 631 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-dfO: 5 = 3,20 (br. t, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,96 (dt, интерпретируют как по 1 dd на диастереомер, 1Н), 4,21-4,34 (m., 1Н), 4,45-4,62 (m, 2Н), 5,05-5,14 (m, 1Н,) 6,61-6,65 (m, 2Н), 6,70-6,78 (m, 1Н), 6,91 (dd, интерпретируют как по 1d на диастереомер, 2Н), 7,56-7,64 (m, 5H), 7,70 (br.s, 1Н), 7,747,78 (m, 2H), 8,62-8,70 (t, 1H, интерпретируют как по 1d на диастереомер).
Пример 166
N-[1-(3-Хлор-2-фторфенил)-2-гидроксиэтил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (смесь диастереомеров)
150 мг (0,39 ммоль) соединения примера 8А растворяют в 1 мл ДМФ, добавляют 87 мг (0,51 ммоль) ЭКД, а также 68 мг (0,51 ммоль) ГОБТ и перемешивают 20 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 115 мг (0,43 ммоль) соединения примера 161А, а также 60 мкл (0,43 ммоль) триэтиламина и перемешивают смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки добавляют 100 мкл 1Н соляной кислоты, и сырой продукт сразу чистят препаративной ЖХВР [способ 19]. Таким образом получают 171 мг (82% от теор.) целевого соединения в виде смеси диастереомеров.
ЖХ-МС [способ 3] R = 1,18 и 1,19 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 537 (М+Н)+.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 = 3,24 и 3,48 (2m, 1Н), 3,58-3,68 (m, 1Н), 3,73-3,81 (2m, 1Н), 3,83-4,16 (m, 3H), 4,47-4,77 (m, 3H), 5,28 и 5,62 (2d, 1H), 5,27-5,37 (m, 1Н), 6,98 и 7,56 (2d, 1Н), 7,01-7,10 (m, 1Н), 7,12-7,22 (m, 1Н), 7,29-7,37 (m, 1Н), 7,46 и 7,49 (2d, 2Н), 7,62 и 7,68 (2d, 2Н), (частичное разрешение двойной группы сигналов смеси диастереомеров)
Аналогичным образом получены следующие соединения:
Приме №
Структура
Исходный продукт;
выход [%от
теор.]
1Н-ЯМР (400 МГц)
ЖХ/МС: Rt [способ]
167
Пример 8А; 162 А
76%
(CDCi3):6 = 3,93-4,19 (m, ЗН), 4,36-4,84 (ш, 4Н), 4,84-5,00 (m, 2Н), 5,36-5,48 (т, 1Н), 5,74 и 6,04 (d, 1Н), 7,06 и 7,61 (d, 1Н), 7,08-7,24 (т, 2Н), 7,30-7,40 (т, 1Н), 7,53 (d, 2Н), 7,707,79 (т, 2Н). Rt= 1,04 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 580 (M+Hf
[5]
168
WO200 7/13486
Пример 218А; 161А
48%
(flMCO-d6): 5 = 3,60 (t, 2Н), 4,33-4,40 (т, 2Н), 4,48-4,58 (т, 2Н), 4,95 (dd, 1Н), 5,07-5,17(т, ЗН), 5,78-5,91 (т, 1Н), 7,18-7,25 (т, 1Н), 7,35
-7,41 (т, 1Н), 7,457,52 (т, 1Н), 7,55-7,68 (т, 4Н), 8,74 (d, 1Н). Rt = 1,00 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 467 (М+Н)+ И]
170
WO200 7/13486
пример 92А;
161А
53%
(ДМСО-da): 5 = 0,47 -0,53 (т, 2Н), 0,70-0,77 (т, 2Н), 2,88-2,96 (т, 1Н), 3,59 (t, 2Н), 4,424,52 (т, 2Н), 5,05-5,15 (т, 2Н), 7,19 (t,1H), 7,33-7,51 (т,4Н), 7,54 - 7,67 (т, 2Н), 8,69 (d, 1Н).
Rt =.1,03 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 449 (М+Н)+ [3]
179
WO200 7/13486
Пример
89А; 161А
62%
(ДМСО-de): б = 0,66 (d, 6Н), 1,66 (spt, 1Н), 3,29 (d, 1Н), 3,59 (t, 2Н), 4,47 -4,57 (т, 2Н), 5,075,16 (т, 2Н), 7,17-7,23 (т, 1Н), 7,34-7,40 (т, 1Н), 7,44 - 7,57 (т, ЗН), 7,58-7,65 (т, 1Н), 7,65 -7,70 (т, 1Н), 8,69 (d, 1Н).
Rt= 1,04 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 481 и 483 (M+Hf [5]
186
WO200 7/13486
пример 218А,
92А 70%
(ДМСО-de): б = 3,60 (t, 2Н), 4,34 - 4,39 (т, 2Н), 4,48-4,58 (т, 2Н),4,95 (d, 1Н), 5,06- 5,19 (т, ЗН), 5,79-5,91 (т, 1Н), 7,15-7,26 (т, 2Н), 7,28 -7,36 (т, 1Н), 7,557,68 (т, 4Н), 8,71 (d, 1Н).
Rt=0,96 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 449 (М+Н)* [4]
Пример 187
2-{3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-М-[3-гидрокси-1-(2-метоксифенил)пропил]ацетамид (смесь диастереомеров)
134 мг (0,37 ммоль) соединения примера 8А растворяют в 1 мл ДМФ, затем добавляют 106 мг (0,55 ммоль) ЭКД, а также 74 мг (0,55 ммоль) ГОБТ и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. После этого добавляют 88 мг (0,40 ммоль) соединения примера 172А и 85 мкл (0,51 ммоль) N,N-диизопропилэтиламина и перемешивают смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки добавляют 100 мкл 1Н соляной кислоты, и сырой продукт чистят препаративной ЖХВР [способ 19]. Получают таким образом 77 мг (40% от теор.) целевого соединения в виде смеси диастереомеров.
ЖХ-МС [способ 4] Rt = 0,99 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 529 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16): 5 = 1,70-1,87 (m, 2Н), 3,35-3,45 (m, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 3,80-3,86 (m, 1Н), 3,92-4,01 (m, 1Н), 4,22-4,33 (m, 1Н), 4,40-4,56 (m, 3Н), 5,16-5,26 (m, 1Н), 6,86-6,99 (m, 3Н), 7,16-7,31 (m, 2Н), 7,59-7,68 (m, 2Н), 7,71-7,79 (m, 2Н), 8,42 (d, 1Н) (частичное разрешение двойной группы сигналов смеси диастереомеров).
Пример 188
3-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1И-1,2,4-триа-зол-1 -ил}ацетил)амино] -3 -(2-метоксифенил)пропилкарбамат (смесь диастереомеров)
237 мг (0,65 ммоль) соединения примера 8А растворяют в 2 мл ДМФ, затем добавляют 174 мг (0,91 ммоль) ЭКД, а также 123 мг (0,91 ммоль) ГОБТ и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. После этого добавляют 186 мг (0,71 ммоль) соединения примера 174А и 129 мкл (0,78 ммоль) ^^диизопропилэтиламина и смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки добавляют 100 мкл 1Н соляной кислоты, и сырой продукт чистят препаративной ЖХВР [способ 19]. Получают таким образом 123 мг (33% от теор.) целевого соединения в виде смеси диастереоме-ров.
ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,01 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 572 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМОМ6): 5 = 1,71-1,99 (m, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 3,80-4,00 (m, 4 Н), 4,22-4,34 (m, 1Н), 4,40-4,60 (m, 2Н), 5,14-5,31 (m, 1Н), 6,46 (br. s., 2Н), 6,85-7,01 (m, 3Н), 7,16-7,33 (m, 2Н), 7,59-7,67 (m, 2Н), 7,69-7,80 (m, 2Н), 8,38-8,54 (m, 1Н) (частичное разрешение двойной группы сигналов смеси диа-стереомеров).
С помощью препаративной ЖХВР на хиральной фазе [способ 13а] разделяют смесь диастереоме-ров: см. примеры 189 и 190. Пример 189
Вначале элюируемый диастереомер при разделении соединения примера 188. Выход: 33 мг (9% от теор.).
3-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1И-1,2,4-триа-зол-1 -ил}ацетил)амино] -3 -(2-метоксифенил)пропилкарбамат (диастереомер I)
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 9]: Rt = 3,46 мин. ЖХ-МС [способ 5] Rt = 1,01 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 572 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч^): 5 = 1,81-2,00 (m, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,81-4,07 (m, 4 Н), 4,22-4,35 (m, 1Н), 4,44-4,56 (m, 2Н), 5,17-5,29 (m, 1Н), 6,47 (br. s., 2Н), 6,87-7,01 (m, 3Н), 7,19-7,33 (m, 2Н), 7,63 (d, 2Н), 7,76 (d, 2Н), 8,50 (d, 1Н).
Пример 190
3-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Ы-1,2,4-триа-зол-1-ил}ацетил)амино]-3-(2-метоксифенил)пропилкарбамат (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер из разделения соединения примера 188. Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 9]: Rt = 3,83 мин. Выход: 47 мг (12% от теор.). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^): 5 = 1,81-1,98 (m, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 3,81-4,00 (m, 4Н), 4,21-4,34 (m, 1Н), 4,42-4,58 (m, 2Н), 5,17-5,26 (m, 1Н), 6,44 (br. s., 2Н), 6,87-7,00 (m, 3Н), 7,20-7,30 (m, 2Н), 7,62 (d, 2Н), 7,76
(d, 2Н), 8,48 (d, 1Н).
Общий способ получения целевых продуктов, указанных ниже на примере
2-({[3-(4-Хлорфенил)-4-(2-фторбензил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетил}амино)-2-[2-(трифторметил)фенил]этилкарбамата (энантиомерН)
30 мг (0,08 ммоль) [3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторбензил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ук-сусной кислоты (получение согласно WO 2007/134862, пример 154А) растворяют в 1 мл ДМФ, затем добавляют 21 мг (0,11 ммоль) ЭКД, а также 15 мг (0,11 ммоль) ГОБТ и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. После этого добавляют 23 мг (0,09 ммоль) соединения примера 180А и перемешивают смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки добавляют 50 мкл 1Н соляной кислоты, а полученный сырой продукт сразу чистят препаративной ЖХВР [способ 19]. Получают таким образом 34 мг (69% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 4] Rt = 1,09 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 592 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^): 5 = 3,98 (dd, 1Ы), 4,13 (dd, 1Ы), 4,47-4,57 (m, 2Ы), 5,01 (s, 2Ы), 5,375,44 (m, 1Ы), 6,59 (br. s., 2Ы), 7,02-7,17 (m, 3Ы), 7,26-7,34 (m, 1Н), 7,48-7,55 (m, 5Н), 7,68-7,77 (m, 3Ы), 8,98
(d, 1Ы).
196
Пример
8A; 175A
39%
(ДМСО-de): 5 = 3,49 -3,57 (m, 1H), 3,58 -3,66 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,91 -3,99 (m, 1H), 4,23-4,28 (m, 1H), 4,47-4,61 (m, 2H), 5,09-5,14 (m, 1H), 5,22-5,30 (m, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,41 -7,45 (m, 1H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,60-7,64 (m, 2H), 7,71 -7,76 (m, 2H), 8,78-8,83 (m, 1H) (частичное разрешение двойной группы сигналов смеси диастереомеров).
Rt= 1,20 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 553 и 555 (М+Н)+ [3]
197
Пример 177A; 175A
51%
(ДМСО-de): б = 2,55 -2,65 (m, 2Н), 3,48 -3,57 (т, 1Н), 3,58 -3,66 (т, 1Н), 3,97 (t, 2Н), 4,48-4,58 (т, 2Н), 5,11 (t,1H), 5,25(td,1H), 7,35 (t, 1Н), 7,42 (dd, 1Н), 7,54 (dd, 1Н), 7,597,68 (т, 4Н), 8,79 (d, 1Н).
Rt= 1,09 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 537 и 539 (М+Н)+ [5]
198
Пример 77A; 175A
45%
(ДМСО-de): б = 3,49 -3,57(т, 1Н), 3,58 -3,67 (т, 1Н), 4,58 (s, 2Н), 5,12 (t,1H), 5,27 (td, 1Н), 6,796,89 (т, 1Н), 7,137,21 (т, 1Н), 7,337,39 (т, 1Н), 7,43 (dd, 1Н), 7,55 (dd, 1Н), 7,61 -7,69 (т, 4Н), 8,84 (d, 1Н).
Rt= 1,18 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 533 и 537 (М+Н)+ [5]
199
8A; 183A
45%
(ДМСО-de): 5 = 3,82 (dd, 1Н), 3,92-3,99 (т, 1Н), 4,00-4,16 (т, 2Н), 4,21 -4,32 (т, 1Н> , 4,46-4,58 (т, 2Н), 5,40 - 5,49 (т, 1Н), 6,89 (t, 1Н), 7,36-7,43 (т, 1Н), 7,45-7,50 (т, 1Н), 7,56-7,65 (т, ЗН), 7,71 - 7,76 (т, 2Н), 8,95-9,01 (т, 1Н), (частичное разрешение двойной группы сигналов смеси диастереомеров).
Rt= 1,20 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 596 и 598 (М+Н)+ [3]
Пример 202
2-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(28)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триа-зол-1-ил}щетил)амино]-2-(2,3-дихлорфенил)этилкарбамат (диастереомер I)
Вначале элюируемый диастереомер при разделении смеси диастереомеров по способу 11b соединения примера 199.
Выход: 43 мг (32% от теор.).
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 12а]: Rt = 4,50 мин.
ЖХ-МС [способ 4] Rt = 1,05 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 596 и 598 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^): 5 = 3,82 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,02-4,15 (m, 2H), 4,22-4,33 (m, 1Н), 4,46-4,58 (m, 2Н), 5,41-5,48 (m, 1Н), 6,60 (s br., 2H), 6,91 (d, 1Н), 7,39 (t, 1Н), 7,45-7,50 (m, 1Н), 7,56-7,66 (m, 3H), 7,74 (d, 2H), 8,99 (d, 1Н).
Пример 203
2-[({3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триа-зол-1-ил}щетил)амино]-2-(2,3-дихлорфенил)этилкарбамат (диастереомер II)
В конце элюируемый диастереомер при разделении смеси диастереомеров по способу 11b соединения примера 199.
Выход: 50 мг (41% от теор.).
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 12а]: Rt = 6,55 мин.
ЖХ-МС [способ 4] Rt = 1,05 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 596 и 598 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с^): 5 = 3,82 (dd, 1H), 3,96 (dd, 1H), 4,02-4,16 (m, 2H), 4,22-4,29 (m, 1Н), 4,47-4,57 (m, 2Н), 5,40-5,48 (m, 1Н), 6,60 (s br., 2H), 6,89 (d, 1Н), 7,40 (t, 1Н), 7,46-7,50 (m, 1Н), 7,57-7,65
(m, 3H), 7,74 (d, 0Н), 9,00 (d, 1Н).
Вначале элюируемый энантиомер при разделении смеси энантиомеров по способу 25 соединения примера 201.
Выход: 128 мг (36% от теор.).
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 27d]: Rt = 4,35 мин.
ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,24 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 580 и 582 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОч16): 5 = 2,52-2,68 (m, 2Н), 3,97 (t, 2H), 4,02-4,15 (m, 2Н), 4,46-4,55 (m, 2Н), 5,40-5,47 (m, 1Н), 6,40-6,80 (m br., 2H), 7,38 (t, 1H), 7,47 (dd, 1Н), 7,56-7,68 (m, 5Н), 8,97 (d, 1H). Пример 205
2-({[3-(4-Хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]аце-тил}амино)-2-(2,3-дихлорфенил)этилкарбамат (энантиомер II)
В конце элюируемый энантиомер при разделении смеси энантиомеров по способу 25 соединения примера 201.
Выход: 135 мг (40% от теор.).
Хиральная аналитическая ЖХВР [способ 27d]: Rt = 5,04 мин.
ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,24 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 580 и 582 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ16): 5 = 2,52-2,68 (m, 2H), 3,97 (t, 2H), 4,02-4,15 (m, 2Н), 4,46-4,55 (m, 2Н), 5,40-5,47 (m, 1Н), 6,40-6,80 (m br., 2H), 7,38 (t, 1Н), 7,47 (dd, 1Н), 7,56-7,68 (m, 5Н), 8,97 (d, 1H). Пример 206
2-({[4-(4-Хлорфенил)-2-оксо-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил] ацетил}амино)-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (смесь диастереомеров)
58 мг (0,11 ммоль) [4-(4-хлорфенил)-2-оксо-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]уксусной кислоты примера 184А растворяют в 2 мл ДМФ, затем добавляют 28 мг (0,15 ммоль) ЭКД, а также 20 мг (0,15 ммоль) ГОБТ и перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 42 мг (0,12 ммоль) соединения примера 183А и перемешивают смесь в течение 16 ч при комнатной температуре. Для переработки добавляют 100 мкл 1Н соляной кислоты, и сырой продукт сразу чистят препаративной ЖХВР [способ 19]. Получают таким образом 13 мг (18% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 3] Rt = 1,23 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 595 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМС0-16): 5 = 3,74 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,19-4,28 (m, 1Н), 4,32-4,39 (m, 2Н), 5,12-5,21 (m, 1Н), 6,59 (s br., 2H), 6,68-6,74 (m, 2Н), 7,47-7,77 (m, 8Н), 8,87 (d, 1H). Пример 207
2-({[4-(4-Хлорфенил)-2-оксо-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил] ацетил}амино)-2-[2-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (смесь диастереомеров)
Аналогично соединению примера 206 58 мг (0,11 ммоль) [4-(4-хлорфенил)-2-оксо-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]уксусной кислоты примера 185А подвергают взаимодействию с 42 мг (0,12 ммоль) соединения примера 180А. Получают 12 мг (18% от теор.) целевого соединения.
ЖХ-МС [способ 5] R = 1,06 мин; МС [ИЭПпол]: m/z = 595 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМС0Ч16): 5 = 3,73 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 3,98 (dd, 1H), 4,13 (dd, 1Н), 4,19-4,27 (m, 1Н), 4,27-4,38 (m, 2Н), 5,37-5,45 (m, 1Н), 6,59 (s br., 2Н), 6,68-6,74 (m, 2Н), 7,47-7,56 (m, 6Н), 7,69-7,77 (m, 4Н), 8,95 (d, 1Н).
В. Оценка фармакологического действия (эффективности)
Сокращения
ЭДТУК этилендиаминтетрауксусная кислота
DMEM Модифицированная по способу Дюльбекко среда Игла
ФТС Фетальная телячья сыворотка
ГЭПЭС 4-(2-Гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоноваякислота SmGM Питательная среда клеток гладкой мышцы АГП-HCl Гидрохлорид 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола UtSMC Клетки гладкой мышцы матки
Фармакологическое действие соединений согласно данному изобретению можно показать при посредстве следующих опытов (испытаний).
В-1. Клеточный in vitro-тест для определения активности вазопрессиновых рецепторов
Идентифицирование агонистов и антагонистов V1a и V2 вазопрессиновых рецепторов у человека и крысы, а также количественная оценка эффективности описанных здесь веществ проводятся с помощью рекомбинантных клеточных линий. Первоначальным источником этих клеток являются клетки эпителия яичника хомяка (яичник китайского хомяка, СНО K1, АТСС (= американский тип коллекции культур), Manassas, VA 20108, USA). Тестируемые клеточные линии экспримируют определяющим образом модифицированную форму чувствительного к кальцию фотопротеина аэроквина, который после восстановления с помощью Co-фактора эмитирует на свету колеэнтеразин при повышении концентрации свободного кальция (Rizzuto R., Simpson A.W., Brini M., Pozzan Т.; Nature 358 (1992) 325-327). Дополнительно клетки стабильно трансфицированы V1a- или V2-рецепторами человека или крысы. В случае Gs-сочленяющих V2-рецепторов клетки кодируются дополнительным геном, который кодирует Ga16-протеин, отвечающий за неразборчивое половое поведение (Amatruda Т.Т., Steele D.A., Slepak V.Z., Simon M.I., Proc. Na. Acad. Sci. USA 88 (1991), 5587-5591), или независимо или в качестве фузионного гена стабильно трасфицируются. Получающиеся в результате вазопрессиновые рецепторы тестируемых клеток реагируют на стимуляцию рекомбинантно экспримированных вазопрессиновых рецепторов путем внутриклеточного высвобождения кальциевых ионов, которое можно количественно оценить по результирующей люминесценции аэкворина с помощью подходящего люминометра (Milligan G., Marshall F., Rees S., Trends in Pharmaco. Sci. 17 (1996), 235-237).
Ход проведения тестирования
Клетки за один день до проведения тестирования помещают в среду культуры (DMEM, 10% ФТС, 2 мМ глутамина, 10 мМ ГЭПЭС) в углубления микротитровальных пластинок с 384-углублениями и помещают в инкубатор для клеток (относительная влажность воздуха 96%, 5% о/о двуокиси углерода, 37°С). В день тестирования культурную среду обменивают на тиродный раствор (140 мМ хлористого натрия, 5 мМ хлористого калия, 1 мМ хлористого магния, 2 мМ хлористого кальция, 20 мМ глюкозы, 20 мМ ГЭПЭС), который дополнительно содержит Co-фактор коэлентеразина (50 мкМ), и микротитроваль-ную пластинку после этого инкубируют еще в течение дальнейших 3-4 ч. Тестируемые соединения помещают в различных концентрациях в углубления микротитровальной пластинки за 10-20 мин до того, как добавляют агониста [Arg8]-вазопрессина, и сразу после этого измеряют результирующий сигнал на люминометре. Расчет IC50 (концентрация ингибитора, при которой наблюдается 50% ингибирования)-значения проводят с помощью компьютерной программы GraphPad PRISM (версия 3.02).
В следующей таблице приведены репрезентативные Ю^-значения (концентрация ингибитора, при которой наблюдается 50% ингибирования) для соединений согласно данному изобретению для клеточных линий трансфицированных человеческим(ч) V1a-, соответственно, V2-рецептором.
Таблица 1
Пример №
ICM 4V1a [мкМ]
1С50 4V2 [мкМ]
0,0076
0,0026
0,0104
0,0063
0,001
0,0089
0,0015
0,0063
0,0045
0,0013
0,0009
0,0032
0,003
0,0015
0,0014
0,0078
0,044
0,0017
0,0055
0,0025
0,0052
0,0044
0,001
0,0085
0,0015
0,0049
0,0029
0,0022
0,0005
0,0045
0,0036
0,001
0,0168
0,0168
0,0016
0,0097
0,0016
0,0099
0,0108
0,0016
0,0216
0,0024
0,513
0,0592
0,0211
0,0304
0,0038
0,0058
2,88
0,29
0,0886
0,231
0,251
0,0723
0,0573
0,0192
0,0713
0,0402
112
0,0024
0,006
115
0,0035
0,0076
121
0,0009
0,0014
126
0,0018
0,0018
136
0,0039
0,024
141
0,036
0,0048
144
0,0014
0,0139
149
0,002
0,015
152
0,0022
0,0071
156
0,0019
0,01
167
0,003
0,0054
168
0,087
0,076
172
0,091
0,136
182
0,304
0,028
184
0,072
0,0266
185
0,055
0,045
188
0,0082
0,0099
203
0,0027
0,0044
207
0,0033
0,101
В-2. Клеточный тест in vitro для доказательства действия антагонистов вазопрессиновых V^
рецепторов на регулирование профибротических генов
Описанная в качестве кардиомицетного типа клеточная линия Н9С2 (американский тип коллекции культур ATCC-Nr. CRL-1446), которая выделена из сердечных тканей крысы, экспримирует эндогенно вазопрессиновый V1A-рецептор AVPR1A с высоким числом копий, в то время как экспрессия AVPR2 не была обнаружена. Для клеточных тестов по ингибированию зависящего от AVPRIA-рецептора регулирования экспрессии гена под воздействием антагониста рецептора поступают следующим образом.
Н9С2-клетки помещают в 1,0 мл среды Opti-MEM (Invitrogen Corp. Carlsbad CA, США, Kat. Nr. 11058-021) с 2% ФТС и 1-процентным пенициллин/стрептомициновым раствором (Invitrogen Kat. Nr. 10378-016) и высевают с плотностью клеток 100000 клеток/на углубление на микротитровальной пластинке с 12-углублениями для создания клеточной культуры и помещают в инкубатор для клеток (относительная влажность воздуха 96%, 5% о/о двуокиси углерода, 37°С). Через 24 ч помещают в каждом случае в три углубления (трипликат) раствор наполнителя (негативный контроль), раствор вазопрессина [Arg8]-вазопрессин ацетат (Sigma Kat. Nr. V9879) или тестируемых веществ (растворенных в воде наполнителя с 20 объемными процентами этанола) и добавляют раствор вазопрессина. В клеточной культуре конечная концентрация вазопрессина составляет 0,05 мкМ.
Тестируемый раствор добавляют маленькими объемами к клеточной культуре так, что не превышается конечная концентрация в 0,1% этанола во время клеточного теста. По истечении инкубационного времени в 6 ч отсасывают отстоявшуюся над культурой жидкость, сращенные клетки лизируют в 250 мкл RLT-буфера (Qiagen Ratingen, Kat. Nr. 79216), и РНК (рибонуклеиновую кислоту) выделяют из этого лизата с помощью набора RNeasy Kit (Qiagen, Kat. Nr. 74104). Затем происходит ДНКазы-переваривание (Invitrogen Kat. Nr. 18068-015), цДНК синтез (Promaga ImProm-II Reverse Transcription System Kat. Nr. A3800) и полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени с Мастером ПЦР RT-QP2X-03-075 фирмы Eurogentec, Seraing, Бельгия. Все процедуры проводят согласно рабочим протоколам изготовителя тест-реагентов. Первичные наборы (комплекты) для RTPCR выбирают, исходя из мРНК последовательностей генов (Национальный центр по биологической информации (NCBI) Genbank Entrez Nucleotide Data Base), с помощью программы Primer3Plus с 6-FAM - TAMRA маркированными зондами (6-FAM = 6-карбоксифлуоресцеин, TAMRA = карбокситетраметилродамин). RTPCR для определения относительной экспрессии мРНК в клетках из различных тестовых составов проводят с помощью детектора последовательностей Applied Biosystems ABI Prism 7700 в микротитровальных пластинках с 96-углублениями или 384-углублениями в соответствии с заводской инструкцией для прибора. Относительная экспрессия гена выражается через дельта-дельта Ct-значение [Applied Biosystems, User Bulletin No. 2 ABI Prism 7700 SDS December 11, 1997 (updated 10/2001)] по отношению к силе экспрессии гена рибосомного протеина (белка) L-32 (Genbank Acc. No. NM 013226) и пороговому Ct-значению Ct = 35.
В-3. Тест in vivo для обнаружения кардиоваскулярного (сердечно-сосудистого) действия: измерение кровяного давления на наркотизированных крысах (вазопрессин "Challenge" модель)
У мужских особей крыс Спраге-Давлея (Sprague-Dawley) (с весом тела 250-350 г) при инъекционном наркозе кетамин/ксилазин/пентобарбиталом введены полиэтиленовые шланги (РЕ-50; Intramedic(r)), которые предварительно заполнены содержащим гепарин (500 I.E./мл) изотоническим раствором хлористого натрия, в вену Vena jugularis и в вену Vena femoralis и затем там закреплены. Через один венозный доступ с помощью шприца инъецируют аргинин-вазопрессин, через другой венозный доступ вводят тестируемые вещества. Для определения систолического кровяного давления вводят катетер для измерения давления (Millar SPR-320 2F) в артерию A. Carotis и закрепляют. Артериальный катетер подключают к преобразователю давления, сигналы которого подаются в измерительный компьютер, оснащенный подходящим программным обеспечением для регистрации. В типичном эксперименте подопытным животным делают 3-4 следующие одна за другой инъекции пилюлями с интервалом 10-15 мин с определенным количеством аргинин-вазопрессина (30 нг/кг) в изотоническом растворе хлористого натрия и, после того как кровяное давление снова достигнет исходных значений, испытуемое вещество в виде пилюли, растворенной в подходящем растворителе, снова вводят последующей длительной инфузией. После этого через определенные интервалы времени (10-15 мин) снова вводят (дают принимать) те же количества вазопрессина, что и вначале. По величине кровяного давления определяют, насколько тестируемое вещество противодействует действию вазопрессина по повышению кровяного давления. Контрольные животные получают только растворитель вместо тестируемого вещества.
Соединения согласно данному изобретению вызывают после внутривенного применения по сравнению с контрольным животными, которым вводился только растворитель, ингибирование (торможение) возрастания кровяного давления, вызванного аргинином-вазопрессином.
В-4. Тест in vivo для обнаружения кардиоваскулярного (сердечно-сосудистого) действия: исследование диуреза (мочеотделения) на бодрствующих крысах в клетках для изучения обмена веществ
Крысы Вистара (Wistar) (с весом тела 220-400 г) содержат в условиях свободного доступа к корму (алтромин) и питьевой воде. Во время опытов животных в течение 4-8 ч помещают по отдельности в клетки для изучения обмена веществ, пригодные для изучения обмена веществ крыс этого весового класса (Tecniplast Deutschland GmbH, D-82383 HohenpeiBenberg) со свободным доступом к питьевой воде. Перед началом опыта животным вводят испытываемое вещество в подходящем растворителе в объеме от
1 до 3 мл/кг веса тела в желудок с помощью желудочного зонда. Контрольным животным вводят только растворитель. Контрольные тесты и тесты с введением веществ проводят в один и тот же день параллельно. Контрольные группы и группы по дозам вещества состоят в каждом случае из 4-8 животных. Во время опыта выделяемую животными мочу непрерывно собирают в приемнике на дне клетки. Для каждого животного отдельно определяют объем мочи в единицу времени и концентрацию выделенных с мочей натриевых, соответственно, калиевых ионов определяют с помощью пламенной фотометрии стандартным способом. Для того чтобы получить достаточное количество мочи, животным в начале опыта вводят с помощью желудочного зонда определенное количество воды (типичным образом 10 мл на кг веса тела). Перед началом опыта и после окончания опыта определяют вес тела отдельных животных.
Соединения согласно данному изобретению вызывают при оральном применении по сравнению с контрольными животными возросшее выделение мочи, которая в существенной мере связана с возросшим выделением воды (акварез).
В-5. Тест in vivo для обнаружения кардиоваскулярного (сердечно-сосудистого) действия: гемоди-намические исследования на наркотизированных собаках
Мужские или женские особи помесей собак (Mongrels, Marshall BioResources, USA) с весом тела от 20 до 30 кг наркотизируют пентобарбиталом (30 мг/кг внутривенно, наркорен(r), фирмы Merial, Германия) для оперативного вмешательства и гемодинамических и функциональных исследований. Хлорид алкурониума (аллоферин(r), фирмы ICN Pharmaceuticals, Германия, 3 мг/животное внутривенно) служит дополнительно при этом в качестве мышечного релаксанта. Животных интубируют и дают для дыхания смесь кислорода с воздухом (40/60%) (около 5-6 л/мин). Дыхание происходит через дыхательный прибор фирмы Draeger (Sulla 808) и контролируется анализатором двуокиси углерода (фирмы Engstrom).
Наркоз поддерживается постоянной инфузией пентобарбитала (50 мкг/кг/мин); в качестве анальгетика служит фентанил (10 мкг/кг/час). В качестве альтернативы для пентобарбитала может быть использован изофлуралин (1-2 объемных процента).
Собаки при подготовительных операциях оснащаются водителем ритма сердца.
За 21 день до первого медикаментозного тестирования = (начало опыта) имплантируют водитель ритма сердца фирмы Biotronik (Logos(r)) в подкожную сумку из кожи и с помощью электрода водителя ритма, пропущенного через вену Vena jugularis externa через просвет в правый желудочек, приводят в контакт с сердцем.
В тот же момент времени, когда происходит имплантация водителя ритма сердца, обратным выдвиганием 7F-биопсии-шипцов (фирмы Cordis) через шлюз (Avanti+(r); фирмы Cordis) в артерию Arteria femoralis и после нетравматического прохождения клапана аорты ставят определенное повреждение митрального клапана под эхокардиологический контроль и контроль на просвет. После подключения все доступы удаляют, и собака спонтанно просыпается после наркоза.
Спустя еще 7 следующих дней (=14 дней до первого медикаментозного тестирования) активируют указанный выше водитель ритма сердца и стимулируют сердце частотой 220 ударов в мину.
Сами эксперименты по медикаментозному тестированию происходят через 14 и 28 дней после стимуляции водителя ритма со следующими инструментами:
катетер из мочевого пузыря для освобождения мочевого пузыря, соответственно, для измерения потока мочи;
ЭКГ-отводы от конечностей (для измерения ЭКГ);
введение наполненного NaCl шланга Fluidmedic-PE-300-d в артерию А. femoralis. Этот шланг связан с сенсором давления (фирмы Braun Melsungen, Melsungen, Германия) для измерения системного кровяного давления;
введение катетера типа Миллар (Тур 350 PC, фирмы Millar Instruments, Houston, США) через левое предсердие или через присоединенный к аорте A. carotis шлюз для измерения гемодинамики сердца;
введение катетера Свана-Ганца (Swan-Ganz) (CCOmbo 7.5F, фирмы Edwards, Irvine, США) через вену V. jugularis в легочную аорту А. pulmonalis для измерения минного объема, сердца, насыщения кислородом, давления в легочной артерии и давления в центральной вене;
размещение канюли (хирургическая игла) в вене Venae cephalicae для инфузии пентобарбитала, для замещения жидкости и для забора крови (определение уровней веществ в плазме и других клинических характеристик крови);
размещение канюли в вене Venae saphenae для инфузии фентанила и для введения веществ;
инфузия вазопрессина (фирмы Sigma) в возрастающей дозировке вплоть до дозы 4 mU/кг/мин. При этой дозировке затем следует тестирование фармакологических веществ.
Первичные сигналы при необходимости усиливают (усилитель Gould, фирмы Gould Instrument Systems, Valley View, США), соответственно, монитор Edwards-Vigilance (фирмы Edwards, Irvine, США) и затем для численной обработки вводят в память системы Ponemah (фирмы DataSciences Inc., Minneapolis, США). Сигналы записываются во все время проведения опытов, обрабатываются дигитально этим программным обеспечением и через 30 с сообщаются.
С. Примеры приготовления фармацевтических препаратов
Из соединений согласно данному изобретению получают следующим образом фармацевтические препараты.
Таблетки Состав
100 мг соединение согласно данному изобретению, 50 мг лактозы (моногидрат), 50 мг кукурузного крахмала (нативного), 10 мг поливинилпирролидона (PVP 25) (фирма BASF, Ludwigshafen, Германия) и 2 мг стеарата магния.
Вес таблетки 212 мг. Диаметр 8 мм, радиус закругления 12 мм.
Получение
Смесь, состоящую из соединения согласно данному изобретению, лактозы и крахмала в 5-процентном растворе (м/м) поливинилпирролидона в воде, гранулируют. Гранулят после сушки перемешивают в течение 5 мин со стеаратом магния. Из этой смеси прессуют таблетки на обычном прессе для прессования таблеток (формат таблеток см. выше). В качестве контрольного значения для прессования используют силу прессования 15 кН.
Орально принимаемые суспензии
Состав
1000 мг соединения согласно данному изобретению, 1000 мг этанола (96%), 400 мг родигеля(r) (ксантановая смола фирмы FMC, Pennsylvania, США) и 99 г воды.
Единичной дозе в 100 мг соединения согласно данному изобретению соответствуют 10 мл оральной суспензии.
Получение
Родигель суспендируют в этаноле и добавляют соединение согласно данному изобретению. Перемешивают и во время перемешивания добавляют воду. Перемешивание продолжают до завершения набухания родигеля в течение около 6 ч.
Орально принимаемый раствор
Состав
500 мг соединения согласно данному изобретению, 2,5 г полисорбата и 97 г полиэтиленгликоля 400. Одной единичной дозе соответствует 100 мг соединения согласно данному изобретению соответствует 20 г орального раствора.
Получение
Соединения согласно данному изобретению в смеси с полиэтиленгликолем и полисорбатом суспендируют при перемешивании. Процесс перемешивания продолжают до полного растворения соединения согласно данному изобретению.
Внутривенный раствор
Соединение согласно данному изобретению растворяют в концентрации ниже насыщенного раствора в физиологически переносимом растворителе (например, изотонический раствор поваренной соли, 5-процентный раствор глюкозы и/или 30-процентный раствор PEG 400 (полиэтиленгликоль)). Раствор фильтруют стерильно и помещают в стерильные и апирогенные инъекционные емкости.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы (I)
в которой
А означает -C(R6AR6B)-* или -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*, причем
* означает место присоединения к R3,
R6A
означает водород или трифторметил, R6B означает водород, R7A означает водород, R7B означает водород, Q означает N,
R1 означает (С2-С4)-алкил, (С2-С4)-алкенил или циклопропил,
причем (С2-С4)-алкил и (С2-С4)-алкенил могут быть замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил, R2 означает фенил,
причем фенил может быть замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,
R3 означает трифторметил, гидрокси-, аминогруппу, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 или -NR26-SO2-NR27R28-, причем
R8 означает водород,
R9 означает метил,
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
R12 означает метил,
R13 означает метил,
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
или
R16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо, R19 означает водород, R20 означает метил или этил, или
R19 и R20 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил-или 2-оксо-1,3-оксазинан-3 -ил-кольцо, n означает число 0 или 2, R21 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, R28 означает водород,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруп-
означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруп-
причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, R29 означает водород, а также его соли.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
А означает -C(R6AR6B)-* или -C(R6AR6B)-C(R7AR7B)-*,
причем
* означает место присоединения к R3,
R6A
означает водород или трифторметил, R6B означает водород, R7A означает водород, R7B означает водород, Q означает N,
R1 означает (С2-С4)-алкил, (С2-С4)-алкенил или циклопропил,
причем (С2-С4)-алкил и (С2-С4)-алкенил могут быть замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил, R2 означает фенил,
причем фенил может быть замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,
R3 означает гидрокси-, аминогруппу, -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 или -NR26-SO2-NR27R28-, причем
R8 означает водород,
R9 означает метил,
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
R12 означает метил,
R13 означает метил,
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
или
R16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо, R19 означает водород, R20 означает метил или этил, или
R19 и R20 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил-или 2-оксо-1,3-оксазинан-3 -ил-кольцо, n означает число 0 или 2, R21 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, R28 означает водород,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруп-
означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруп-
причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, R29 означает водород, а также его соли.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой
R3 означает -O-C(=O)-NR14R15 или -NR16-C(=O)-NR17R18, причем
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
а также его соли.
4. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, в которой R3 означает -NR10-SO2-R11,
причем
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
а также его соли.
5. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-3, в которой R3 означает -NR16-C(=O)-NR17R18 или -NR19-C(=O)-OR20, причем
R16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо,
R19 и R20 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил-или 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил-кольцо,
а также его соли.
6. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
А означает -СН2,
причем
R1 означает (С2-С4)-алкил, (С2-С4)-алкенил или циклопропил,
причем (С2-С4)-алкил и (С2-С4)-алкенил замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил, R2 означает фенил,
причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор, R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -O-C(=O)-NR14R15 или -NR16-C(=O)-NR17R18, причем
R8 означает водород,
R9 означает метил,
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
означает группу формулы
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруп-
причем
пу,
означает водород, циано, метил, трифторметокси, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруп-
пу,
причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, а также его соли.
7. Соединение формулы (I) по п.1, в которой А означает -СН2,
R1 означает ((^-О-алкил, (C2-C4)-алкенил или циклопропил,
причем (C2-C4)-алкил и (C2-C4)-алкенил замещены 1 или 2 заместителями, независимо один от другого выбираемыми из группы, включающей фтор, оксо-, гидроксигруппу и трифторметил, R2 означает фенил,
причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор, R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -O-C(=O)-NR14R15 или -NR16-C(=O)-NR17R18, причем
R8 означает водород,
R9 означает метил,
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу,
R23 означает водород, фтор, хлор, трифторметил или метоксигруппу, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, а также его соли.
8. Соединение формулы (I) по п.6 или 7, в которой А означает -CH2,
R1 означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил, R2 означает фенил,
причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор, R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -O-C(=O)-NR14R15 или -NR16-C(=O)-NR17R18, причем
R8 означает водород,
R9 означает метил,
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, фтор, хлор или трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, а также его соли.
9. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой
А означает -СН2,
причем
R1 означает 3,3,3-трифторпропил, R2 означает фенил,
причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,
R3 означает-O-C(=O)-NR14R15,
причем
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, фтор, хлор или трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, а также его соли.
10. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой А означает -CH2,
R1 означает 3,3,3-трифторпропил, R2 означает фенил,
причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,
R3 означает -NR8-C(=O)-R9,
причем
R8 означает водород, R9 означает метил,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, фтор, хлор или трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, а также его соли.
11. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой А означает -СН2,
R1 означает 3,3,3-трифторпропил, R2 означает фенил,
причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,
R3 означает -NR10-SO2-R11,
причем
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, фтор, хлор или трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, а также его соли.
12. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой А означает -CH2,
R1 означает 3,3,3-трифторпропил, R2 означает фенил,
причем фенил замещен одним заместителем, выбираемым из группы, включающей фтор и хлор,
R3 означает -NR16-C(=O)-NR17R18,
причем,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, фтор, хлор или трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, а также его соли.
13. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой
R1 означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,
R3 означает -O-C(=O)-NR14R15,
причем
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил.
14. Соединение формулы (I-B) по пп.6, 7 или 8, в которой R1 означает 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,
R3 означает -O-C(=O)-NR14R15,
причем
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R22
означает водород, фтор, хлор или трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода.
15. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой
R1 означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,
R3 означает -NH-C(=O)-CH3.
16. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой R1 означает 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,
R3 означает -NH-C(=O)-CH3,
R22
означает водород, фтор, хлор или трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода.
17. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой
R1 означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,
R3 означает-NR10-SO2-R11,
причем
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил.
18. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой R1 означает 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,
R3 означает -NR10-SO2-R11,
причем
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
R22
означает водород, фтор, хлор или трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода.
19. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой
R1 означает 3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил, 3,3,3-трифторпропил или 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,
R3 означает -NR16-C(=O)-NR17R18,
причем
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил.
20. Соединение формулы (I) по пп.6, 7 или 8, в которой R1 означает 1,1,1-трифторпропан-2-ол-3-ил,
R3 означает -NR16-C(=O)-NR17R18, причем
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
R22
означает водород, фтор, хлор и трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор и трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода.
21. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение выбрано из группы, состоящей из 2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-
1-mi}-N-{2 -нитро -1-[3 -(трифторметил) фенил] этил } ацетамид (диастереомер I),
N-{2-(ацетиламино)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-три-
фтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (смесь диастереомеров),
2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-
1-ил}-N-{2-[(метилсульфонил)амино]-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II),
2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-
1-ил}-N-{2-[(метилсульфонил)амино]-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II),
2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-
1- ил}-N-{1-(2,3-дихлорфенил)-2-[(этилсульфонил)амино]этил}ацетамид (диастереомер II),
(2R)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]пропилкарбамат,
2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетил)амино] -2-[3 -(трифторметил)фенил] этилкарбамат (диастереомер II),
2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетил)амино] -2-[2-(трифторметил)фенил] этилкарбамат (диастереомер II)
2-(2-хлорфенил)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-ди-гидро-1H-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетил)амино]этилкарбамат (смесь диастереомеров),
N-{2-(карбамоиламино)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетамид (диастереомер I),
N-{2-(карбамоиламино)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил] -4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил}ацетамид (диастереомер II),
N-[2-(карбамоиламино)-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-
2- гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер II)
2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(1Е)-3,3,3-трифторпроп-1-ен-1-ил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (энантиомер II)
2-({[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]аце-тил}амино)-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (энантиомерно чистый),
метил-[2-({[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетил}амино)-2-(2,3-дихлорфенил)этил]карбамат (энантиомер 2),
N-[2-(карбамоиламино)-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифтор-пропил)-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил]ацетамид (энантиомер 2)
N-{1-(2-хлорфенил)-2-[(метилсульфонил)амино]этил}-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-три-фтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер I),
2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(метилсульфонил)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II),
2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(диметилсульфамоил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)
2-({[3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-(3,3,3-трифторпропил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]аце-тил}амино)-2-[2-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (энантиомерно чистый),
2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)
2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер I)
2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}-N-{2-(метилсульфанил)-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II),
2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-три-азол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]этилсульфамат (смесь диастереомеров),
2-(3-хлор-2-фторфенил)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро -1H-1,2,4-триазол- 1-ил} ацетил)амино] этилкарбамат,
2-({[3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторбензил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]ацетил}амино)-2-[2-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (энантиомер II),
2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-три-азол-1-ил}ацетил)амино]-2-(2,3-дихлорфенил)этилкарбамат (диастереомер II),
2-({[4-(4-хлорфенил)-2-оксо-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ил]ацетил}амино)-2-[3-(трифторметил)фенил]этилкарбамат (смесь диастереомеров),
а также их соли.
22. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой 2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-
1-ил}-N-{2-[(метилсульфонил)амино]-1-[3-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II), а также его соли.
23. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой 2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-
1-ил}-N-{2-[(метилсульфонил)амино]-1-[2-(трифторметил)фенил]этил}ацетамид (диастереомер II), а также его соли.
24. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой (2R)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1H-1,2,4-
триазол-1-ил}ацетил)амино]-2-[3-(трифторметил)фенил]пропилкарбамат, а также его соли.
25. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой 2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-
триазол-1 -ил}ацетил)амино] -2-[3 -(трифторметил)фенил] этилкарбамат (диастереомер II), а также его соли.
26. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой 2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-
триазол-1 -ил}ацетил)амино] -2-[2-(трифторметил)фенил] этилкарбамат (диастереомер II), а также его соли.
27. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой 2-(2-хлорфенил)-2-[({3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-4,5-
дигидро-Ш-1,2,4-триазол-1-ил}ацетил)амино]этилкарбамат (смесь диастереомеров), а также его соли.
28. Соединение формулы (I) по п.1, в которой соединение представляет собой N-[2-(карбамоиламино)-1-(2,3-дихлорфенил)этил]-2-{3-(4-хлорфенил)-5-оксо-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-
5-(4-хлорфенил)-4-[(2S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил]-2,4-дигидро-3H-1,2,4-триазол-3-он. 30. Соединение формулы (III)
2-гидроксипропил]-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-1-ил}ацетамид (диастереомер II), а также его соли.
29. Соединение формулы
(III),
А означает -СН2,
R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 или -NR26-SO2-NR2tR28-, причем
R8 означает водород,
R9 означает метил,
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
R12 означает метил,
R13 означает метил,
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
или
R16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо, R19 означает водород, R20 означает метил или этил, или
R19 и R20 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил-или 2-оксо-1,3-оксазинан-3-ил-кольцо, n означает число 0 или 2, R21 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, R28 означает водород,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, фтор, хлор или трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, R29 означает водород. 31. Соединение формулы (V)
причем,
А означает СН2,
X1 означает уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из галоида, мезилата и тозилата,
R3 означает -NR8-C(=O)-R9, -NR10-SO2-R11, -SO2-NR12R13, -O-C(=O)-NR14R15, -NR16-C(=O)-NR17R18, -
NR19-C(=O)-OR20, -S(=O)nR21 или -NR26-SO2-NR27R28-, причем
R8 означает водород,
R9 означает метил,
R10 означает водород,
R11 означает метил или этил,
R12 означает метил,
R13 означает метил,
R14 означает водород или метил,
R15 означает водород, метил или этил,
R16 означает водород,
R17 означает водород или метил,
R18 означает водород, метил или этил,
или
R16 и R17 вместе с атомами азота, к которым они присоединены, образуют 2-оксоимидазолидин-1-ил- или 2-оксотетрагидропиримидин-1(2Н)-ил-кольцо, R19 означает водород, R20 означает метил или этил, или
R19 и R20 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил-или 2-оксо-1,3-оксазинан-3 -ил-кольцо, n означает число 0 или 2, R21 означает метил, R26 означает водород, R27 означает водород, R28 означает водород,
означает группу формулы
причем
# означает место присоединения к -C(R5)(AR3)N-,
R22
означает водород, фтор, хлор или трифторметил,
R23
означает водород, фтор, хлор или трифторметил, причем как минимум один из радикалов R22 и R23 отличается от водорода, R5 означает водород или метил, R29 означает водород.
32. Способ получения соединений формулы (I) по пп.1-28, отличающийся тем, что [А] соединение формулы (II)
в которой Q, R1 и R2 каждый имеют значения, приведенные в пп.1-28, в инертном растворителе при активировании карбонкислотной функции подвергают реакции сочетания к соединению формулы (III)
в которой A, R3, R4, R5 и R29 каждый имеют значения, приведенные в пп.1-28,
и полученные соединения формулы (I) при необходимости с помощью соответствующих (i) растворителей и (ii) оснований или кислот переводят в соли.
33. Способ получения соединений формулы (I) по пп.1-28, отличающийся тем, что [В] соединение формулы (IV)
в которой Q, R1 и R2 каждый имеют значения, приведенные в пп.1-28, в инертном растворителе присутствии основания подвергают взаимодействию с соединением формулы (V)
в которой A, R3, R4, R5 и R29 каждый имеют значения, приведенные в пп.1-28, и
X1 означает уходящую группу, выбранную из группы, состоящей из галоида, мезилата (метансуль-фонат) и тозилата (толуолсульфонат),
и полученные соединения формулы (I) при необходимости с помощью соответствующих (i) растворителей и (ii) оснований или кислот переводят в соли.
34. Селективный двойной антагонист У1а/У2-рецепторов, представляющий собой соединение формулы (I) по одному из пп.1-28.
35. Соединение формулы (I) по одному из пп.1-28, обладающее свойствами селективного двойного антагониста У1а/У2-рецепторов, для применения при лечении и/или профилактике острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатремии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома неадекватной ADH-секреции (SIADH).
36. Применение соединения формулы (I) по одному из пп.1-28 для получения лекарства для лечения и/или профилактики острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволеми-ческой гипонатремии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома неадекватной ADH-секреции (SIADH).
37. Лекарство, содержащее соединение формулы (I) по одному из пп.1-28, в комбинации с инертным, не токсичным, фармацевтически пригодным вспомогательным веществом.
38. Лекарство, содержащее соединение формулы (I) по одному из пп.1-28, в комбинации с одним или несколькими дополнительными биологически активными веществами из группы, включающей диуретики, антагонисты ангиотензина AII, АСЕ-ингибиторы, блокираторы бета-рецепторов, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, органические нитраты, NO-доноры и позитивно-инотропно действующие вещества.
39. Лекарство по п.37 или 38 для лечения и/или профилактики острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома неадекватной ADH-секреции (SIADH).
40. Способ лечения и/или профилактики острой и хронической сердечной недостаточности, гипер-волемической и эуволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома неадекватной ADH-секреции (SIADH) у людей и животных с использованием эффективного количества лекарства по одному из пп.37, 38.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023694
023694
- 1 -
- 1 -
(19)
023694
023694
- 1 -
- 1 -
(19)
023694
023694
- 1 -
- 1 -
(19)
023694
023694
- 4 -
- 3 -
023694
023694
- 30 -
023694
023694
- 35 -
- 35 -
023694
023694
- 36 -
- 36 -
023694
023694
- 39 -
023694
023694
- 42 -
- 42 -
023694
023694
- 48 -
023694
023694
- 51 -
- 51 -
023694
023694
- 57 -
- 57 -
023694
023694
- 58 -
- 58 -
023694
023694
- 59 -
- 59 -
023694
023694
023694
023694
- 65 -
- 65 -
023694
023694
- 71 -
023694
023694
- 74 -
- 74 -
023694
023694
- 83 -
- 82 -
023694
023694
- 85 -
- 85 -
023694
023694
023694
023694
- 97 -
- 97 -
023694
023694
- 99 -
- 100 -
023694
023694
- 102 -
- 102 -
023694
023694
- 118 -
- 118 -
023694
023694
- 119 -
- 119 -