EA 023688B1 20160729 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2016\PDF/023688 Полный текст описания [**] EA201100950 20091218 Регистрационный номер и дата заявки DE10 2008 064 065.4 20081219 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2009/009144 Номер международной заявки (PCT) WO2010/078942 20100715 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [PDF] eab21607 Номер бюллетеня [**] ПРЕПАРАТ ДЛЯ ОКРАШИВАНИЯ ПОГРАНИЧНОЙ ВНУТРЕННЕЙ МЕМБРАНЫ И/ИЛИ ЭПИРЕТИНАЛЬНЫХ МЕМБРАН В ГЛАЗУ ЧЕЛОВЕКА ИЛИ ЖИВОТНОГО Название документа [8] A61K 49/00, [8] A61M 5/178 Индексы МПК [DE] Лингенфельдер Кристиан, [DE] Тайзингер Бастиан, [DE] Хибль Вильфрид, [DE] Хагедорн Надине Сведения об авторах [DE] ФЛУОРОН ГМБХ Сведения о патентообладателях [DE] ФЛУОРОН ГМБХ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000023688b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[RU]

1. Биологически совместимый препарат на водной основе для селективного окрашивания пограничной внутренней мембраны (ВПМ) (Membrana limitans interna) и/или эпиретинальных мембран (ЭРМ) в глазу человека или животного и удаления окрашенной мембраны, содержащий по меньшей мере один краситель, выбранный из группы, включающей трифенилметановый краситель, азокраситель, цианиновый краситель, природный краситель и их смеси, и средство, регулирующее плотность препарата, содержащее тяжелую воду и/или полисахарид, выбранный из гидроксиэтилового крахмала или декстрана, и/или нейтральный полимер, выбранный из группы, включающей простой полиэфир, поливиниловый спирт, сложный полиэфир, сополимер полиакриловой кислоты, поливинилпирролидон и их смеси; причем препарат обладает плотностью в пределах от 1,01 до 1,5 г/см 3 .

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что краситель представляет собой блестящий синий G.

3. Препарат по п.2, отличающийся тем, что концентрация блестящего синего G в готовом препарате составляет до 0,3 г/л, предпочтительно 0,25 г/л.

4. Препарат по одному из предыдущих пунктов для использования в качестве красителя для негативного изображения эпиретинальных мембран.

5. Препарат по одному из предыдущих пунктов, причем препарат обладает плотностью в пределах от 1,01 до 1,3 г/см 3 .

6. Препарат по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что препарат дополнительно содержит по меньшей мере одно регулирующее вязкость средство, выбранное из простого полиэфира, поливинилового спирта, сложного полиэфира, сополимера полиакриловой кислоты, поливинилпирролидона; многоатомных спиртов, выбранных из глицерина, этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля; метилцеллюлозы, ксантановой смолы, крахмала, гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата и сульфата натрия.

7. Препарат по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что препарат при 25°С и скорости сдвига в 10 с -1 обладает динамической вязкостью в пределах от 1 до 500 мПа ∙с, предпочтительно в диапазоне от 50 до 275 мПа ∙с.

8. Препарат по пп.1-7, отличающийся тем, что осмолярность полученных растворов находится в пределах от 280-330 мосмоль/л, предпочтительно 300 мосмоль/л.

9. Набор, включающий один шприц с цилиндром и канюлей и один препарат по одному из пп.1-8 на водной основе для селективного окрашивания внутренней пограничной мембраны (Membrana limitans interna) (ВПМ) и/или эпиретинальных мембран (ЭРМ) в глазу человека или животного, причем соотношение диаметра цилиндра к диаметру канюли составляет от 10 до 2 к 1 до 0,2.

10. Набор по п.9, отличающийся тем, что соотношение длины цилиндра к диаметру цилиндра находится в диапазоне от 15 до 5 к 1.

11. Набор по п.9 или 10, отличающийся тем, что шприц имеет канюлю с от 19 до 27 гейдж, предпочтительно 23 или 25 гейдж.

12. Набор по п.11, отличающийся тем, что шприц имеет диаметр цилиндра от 3 до 10 мм.

13. Набор по одному из пп.9-12, отличающийся тем, что краситель представляет собой блестящий синий (Brilliant Blau) G, блестящий синий R, блестящий синий FCF, патентованный синий V (Patentblau), метиловый зеленый, кумасси фиолетовый R 200, бромфеноловый синий и/или Чикаго синий.

14. Набор по одному из пп.9-13, отличающийся тем, что препарат при 25°С и скорости сдвига в 10 с -1 обладает динамической вязкостью в пределах от 1 до 500 мПа ∙с, предпочтительно в диапазоне от 50 до 275 мПа ∙с.

15. Набор по одному из пп.9-14, отличающийся тем, что концентрация блестящего синего G в готовом препарате составляет до 0,3 г/л, предпочтительно 0,25 г/л.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Биологически совместимый препарат на водной основе для селективного окрашивания пограничной внутренней мембраны (ВПМ) (Membrana limitans interna) и/или эпиретинальных мембран (ЭРМ) в глазу человека или животного и удаления окрашенной мембраны, содержащий по меньшей мере один краситель, выбранный из группы, включающей трифенилметановый краситель, азокраситель, цианиновый краситель, природный краситель и их смеси, и средство, регулирующее плотность препарата, содержащее тяжелую воду и/или полисахарид, выбранный из гидроксиэтилового крахмала или декстрана, и/или нейтральный полимер, выбранный из группы, включающей простой полиэфир, поливиниловый спирт, сложный полиэфир, сополимер полиакриловой кислоты, поливинилпирролидон и их смеси; причем препарат обладает плотностью в пределах от 1,01 до 1,5 г/см 3 .

2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что краситель представляет собой блестящий синий G.

3. Препарат по п.2, отличающийся тем, что концентрация блестящего синего G в готовом препарате составляет до 0,3 г/л, предпочтительно 0,25 г/л.

4. Препарат по одному из предыдущих пунктов для использования в качестве красителя для негативного изображения эпиретинальных мембран.

5. Препарат по одному из предыдущих пунктов, причем препарат обладает плотностью в пределах от 1,01 до 1,3 г/см 3 .

6. Препарат по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что препарат дополнительно содержит по меньшей мере одно регулирующее вязкость средство, выбранное из простого полиэфира, поливинилового спирта, сложного полиэфира, сополимера полиакриловой кислоты, поливинилпирролидона; многоатомных спиртов, выбранных из глицерина, этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля; метилцеллюлозы, ксантановой смолы, крахмала, гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата и сульфата натрия.

7. Препарат по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что препарат при 25°С и скорости сдвига в 10 с -1 обладает динамической вязкостью в пределах от 1 до 500 мПа ∙с, предпочтительно в диапазоне от 50 до 275 мПа ∙с.

8. Препарат по пп.1-7, отличающийся тем, что осмолярность полученных растворов находится в пределах от 280-330 мосмоль/л, предпочтительно 300 мосмоль/л.

9. Набор, включающий один шприц с цилиндром и канюлей и один препарат по одному из пп.1-8 на водной основе для селективного окрашивания внутренней пограничной мембраны (Membrana limitans interna) (ВПМ) и/или эпиретинальных мембран (ЭРМ) в глазу человека или животного, причем соотношение диаметра цилиндра к диаметру канюли составляет от 10 до 2 к 1 до 0,2.

10. Набор по п.9, отличающийся тем, что соотношение длины цилиндра к диаметру цилиндра находится в диапазоне от 15 до 5 к 1.

11. Набор по п.9 или 10, отличающийся тем, что шприц имеет канюлю с от 19 до 27 гейдж, предпочтительно 23 или 25 гейдж.

12. Набор по п.11, отличающийся тем, что шприц имеет диаметр цилиндра от 3 до 10 мм.

13. Набор по одному из пп.9-12, отличающийся тем, что краситель представляет собой блестящий синий (Brilliant Blau) G, блестящий синий R, блестящий синий FCF, патентованный синий V (Patentblau), метиловый зеленый, кумасси фиолетовый R 200, бромфеноловый синий и/или Чикаго синий.

14. Набор по одному из пп.9-13, отличающийся тем, что препарат при 25°С и скорости сдвига в 10 с -1 обладает динамической вязкостью в пределах от 1 до 500 мПа ∙с, предпочтительно в диапазоне от 50 до 275 мПа ∙с.

15. Набор по одному из пп.9-14, отличающийся тем, что концентрация блестящего синего G в готовом препарате составляет до 0,3 г/л, предпочтительно 0,25 г/л.


Евразийское 023688 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2016.07.29
(21) Номер заявки 201100950
(22) Дата подачи заявки 2009.12.18
(51) Int. Cl.
A61K 49/00 (2006.01) A61M 5/178 (2006.01)
(54)
ПРЕПАРАТ ДЛЯ ОКРАШИВАНИЯ ПОГРАНИЧНОЙ ВНУТРЕННЕЙ МЕМБРАНЫ И/ ИЛИ ЭПИРЕТИНАЛЬНЫХ МЕМБРАН В ГЛАЗУ ЧЕЛОВЕКА ИЛИ ЖИВОТНОГО
(31) 10 2008 064 065.4
(32) 2008.12.19
(33) DE
(43) 2012.01.30
(86) PCT/EP2009/009144
(87) WO 2010/078942 2010.07.15
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ФЛУОРОН ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Лингенфельдер Кристиан, Тайзингер Бастиан, Хибль Вильфрид, Хагедорн
Надине (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В., Куликов А.В., Кузнецова Е.В. (RU)
(56) WO-A2-03057259
WO-A1-2010060018 WO-A1-2004035091
UNLU K. ЕТ AL.: "Gentian violet solution for staining the anterior capsule". J CATARACT REFRACT SURG, Bd. 26, 1. August 2000 (2000-08-01), Seiten 1228-11232, XP002605866. Seite 1229, Absatze 1 und 3. & Alcon Laboratories: "BSS Plus" [Online]. Gefunden im Internet: 0_us_en.pdf> [gefunden am 2010-10-08], das ganze Dokument
(57) Изобретение относится к биологически совместимому препарату на водной основе для применения в хирургическом лечении на глазу, включающем селективное окрашивание пограничной внутренней мембраны (ВПМ) (Membrana limitans interna) и/или эпиретинальных мембран (ЭРМ) в глазу человека или животного и удаление окрашенной мембраны, причем препарат обладает плотностью в пределах от 1,01 до 1,5 г/см3. Изобретение, кроме того, относится к набору, содержащему один препарат на водной основе согласно изобретению и один шприц с цилиндром и канюлей.
Область, к которой относится изобретение
Изобретение относится к биологически совместимому препарату на водной основе для селективного окрашивания внутренней пограничной мембраны (ВПМ) (Membrana limitans interna) и/или эпирети-нальных мембран (ЭРМ) в глазу человека или животного и к набору, содержащему указанный выше биологически совместимый препарат на водной основе согласно изобретению.
Предпосылки к созданию изобретения
Заболевания глаза, такие как помутнение хрусталика (катаракта), глаукома, возрастная дегенерация жёлтого пятна и обусловленная диабетом ретинопатия, а также изменения сетчатки, соответственно отслойка сетчатки становятся все более распространенными, в том числе обусловленные увеличивающейся средней продолжительностью жизни. Для лечения этих и других заболеваний глаз часто показана вит-рэктомия. При этом должно быть гарантировано, что сетчатка подвергнется как можно меньшему повреждению. Одна мера предосторожности состоит в том что, при витрэктомии следует удалить внутреннюю пограничную мембрану (ВПМ) и при необходимости эпиретинальные мембраны сетчатки, чтобы освободить макулу от предполагаемых интравитреальных тяг. Для этого мембраны с помощью пинцета снимают с сетчатки. Для хирургов является обязательным, чтобы он мог как можно точнее распознавать сетчатку и удаляемую мембрану. Для этого удаляемые мембраны по возможности должны быть видимыми через специфическое окрашивание. Пригодные для окрашивания красители должны соответствовать многим критериям. Они должны быть биологически совместимыми и нетоксичными и не должны повреждать клетки, они должны быть растворимыми в воде, должны окрашивать как можно более специфически и снова легко вымываться. Уже были описаны красители и способы окрашивания указанных мембран, однако они все еще не являются полностью удовлетворительными.
Так документ US 7014991 описывает способ окрашивания окулярных структур в человеческом глазу, причем окрашивание происходит посредством впрыскивания красителя индиготиндисульфат в соответствующую ткань. Тем не менее, индиготиндисульфат является цитотоксичным.
Равным образом для применения в глазу были предложены другие красители, такие как блестящий синий G, блестящий синий R, патентованный синий V или метиленовый синий.
Во время витрэктомии или хирургического вмешательства глазную впадину промывают промывочной жидкостью. В настоящее время проблема известных до сих пор растворов красителей состоит в том, что посредством промывочной жидкости раствор красителя распределяется, разбавляется и выполаскивается. Это имеет множество недостатков. С одной стороны, хирургу затуманивается видимость, если окрашен промывочный раствор. С другой стороны, требуется больше раствора красителя, чем было бы необходимо только для окрашивания мембраны.
Чтобы преодолеть эти недостатки, уже было предложено добавлять к раствору красителя загуститель, такой как, например, гиалуроновая кислота, который повышает вязкость раствора красителя. Повышение вязкости должно привести к тому, что краситель по причине сниженной подвижности, следовательно, вследствие стерического затруднения, не так сильно переходит в промывочный раствор и скорее находится вблизи от окрашиваемой мембраны. Конечно, высокая вязкость раствора красителя приводит к тому, что после этого краситель может плохо переходить из него на мембрану, так что снова потребность в растворе красителя является выше, чем количество, которое было бы необходимо для окрашивания мембраны.
Поэтому задача изобретения состояла в том, чтобы предоставить препарат, который может специфически окрашивать мембраны, в особенности который может селективно окрашивать удаляемые мембраны, такие как внутренняя пограничная мембрана (ВПМ) и/или эпиретинальные мембраны (ЭРМ), в глазу человека или животного, который может быть хорошо применим, непосредственно после применения переходит к мембране и там распределяется, сильно не окрашивая промывочный раствор. Кроме того, должен быть предоставлен препарат, который не приводит ни к местным раздражениям, ни к повреждениям сетчатки, является не цитотоксичным и хорошо переносимым.
Эта задача решается с помощью препарата, который определен в формуле изобретения, в частности в пункте 1.
Зависимые пункты формулы изобретения содержат предпочтительные усовершенствованные варианты.
Подробное описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что препарат, который содержит по меньшей мере один краситель, выбранный из трифенилметановых красителей, и/или азокрасителей, и/или цианиновых красителей, и/или природных красителей, таких как антоцианы и антоцианидины, в таком случае обеспечивает эффективное и селективное окрашивание ВПМ и/или ЭРМ, если плотность препарата устанавливается в диапазоне от 1,01 до 1,5 г/см3, предпочтительно от 1,01 до 1,3 г/см3.
Было обнаружено, что раствор красителя по сравнению с водой повышенной плотности оседает тогда, когда в рамках хирургического лечения на глазу его впрыскивают в область глазной впадины, вследствие чего избегают быстрого смешивания с промывочным раствором, и после оседания он распределяется на мембране и окрашивает ее. Благодаря этому избегают того, что краситель быстро смоется вместе с промывочным раствором и также, что краситель ухудшит зону видимости.
Препарат согласно изобретению основывается на воде в качестве растворителя, причем при необходимости могут содержаться другие растворители в незначительных долях, поскольку они являются гомогенно смешиваемыми с водой и биологически совместимыми. Здесь принимают во внимание одноатомные и многоатомные спирты, которые используются в области медицины. Если применяется другой растворитель, то особенно предпочтительно он представляет собой гликоль или глицерин. Также учитываются смеси указанных растворителей. В случае если к воде примешивают растворитель, то он должен применяться в доле не более чем 20 мас.%, предпочтительнее не более чем 10 мас.%. Предпочтение отдается препарату изотонического раствора.
Кроме воды в качестве растворителя и красителя, который подробнее изложен ниже, препарат согласно изобретению в качестве важного компонента содержит регулирующее плотность средство. Регулирующее плотность средство должно быть биологически совместимым, не должно быть токсичным и должно быть гомогенно смешиваемым с водой, при необходимости после добавления незначительного количества агента растворимости, такого как спирт, так что образуется светлый прозрачный раствор. Кроме того, оно должно быть совместимым с красителем, т.е. не должно в значительной мере нарушать растворимость красителя. При приготовлении препарата также следует принимать во внимание осмоляр-ность, чтобы не вызвать обусловленные осмосом повреждения в ткани. Осмолярность должна находиться в пределах от 280-330 мосмоль/л, предпочтительно при 300 мосмоль/л.
Поэтому принимают во внимание совместимые с водой жидкости, плотность которых находится выше плотности воды. Предпочтительным средством для повышения плотности является тяжёлая вода, D2O, с помощью которой значение плотности может быть установлено до желаемого диапазона. Тяжёлая вода отличается исключительной совместимостью. В воде допускается концентрация в 20% эукариотов и она не вызывает раздражений в применяемой области. Она смешивается с водой в любой концентрации, не имеет склонности к осаждению или к разделению и в отношении растворимости не имеет очевидных отличий по сравнению с водой. Доля содержания тяжёлой воды в препарате может устанавливаться так, что желаемое значение плотности достигает от 1,01 до 1,5 г/см3, предпочтительно от 1,01 до 1,3 г/см3. Приемлемое количество, которое также зависит от других ингредиентов, может быть найдено путем простых опытов или расчетов. Если тяжелая вода является регулирующим плотность средством, то предпочтительно она применяется в количестве 5-20%. Получение препарата с тяжёлой водой также является очень простым и может происходить просто посредством смешивания, исходя из хорошей смешиваемости обоих компонентов. Поэтому из воды, тяжёлой воды и красителя можно просто и быстро изготовить препарат, устойчиво стабильный и вполне пригодный для целей селективного окрашивания мембран.
Другим средством, с помощью которого можно регулировать плотность, является дисахарид или полисахарид. Полисахариды пригодны для повышения плотности и весьма доступны. Кроме того, они являются токсикологически безопасными и биологически совместимыми. В данном случае под полисахаридами понимаются молекулы, которые состоят из более чем двух, предпочтительно более чем 5, особенно предпочтительно более чем 10 сахаридных единиц. Хотя, в общем, моносахариды и дисахариды могут повышать плотность, но согласно изобретению для повышения плотности используют только не-редуцирующие дисахариды. Применение моносахаридов и редуцирующих дисахаридов может привести к нежелательным эффектам, так, например, в необходимом для повышения плотности количестве они могут быть цитотоксичными. Согласно изобретению пригодными нередуцирующими дисахаридами являются сахароза или трегалоза. В качестве пригодных полисахаридов могут быть названы растворимые производные крахмала, такие как гидроксиэтиловый крахмал и декстран. В качестве полисахаридов пригодны такие соединения, которые являются нейтральными, не имеют восстанавливающего действия и не разлагаются в водном растворе.
Другим средством для регулирования плотности являются нейтральные полимеры, такие как простой полиэфир, поливиниловый спирт, сложный полиэфир, сополимер полиакриловой кислоты, поливи-нилпирролидон.
Также весьма пригодными являются комбинации из перечисленных средств для того, чтобы регулировать плотность препарата согласно изобретению, например комбинация из тяжёлой воды и одного или нескольких полисахаридов.
При этом количество тяжёлой воды и/или дополнительных или других регулирующих плотность средств выбирают таким образом, что плотность готового полученного препарата находится в необходимом диапазоне от 1,01 до 1,5 г/см3, предпочтительно от 1,01 до 1,3 г/см3. Плотность препарата при этом может быть определена в соответствии с любым распространенным методом, который, в общем, является известным специалисту в данной области техники.
Оказалось, что повышение плотности до 1,01 г/см3 уже вызывает желаемый эффект, а именно, что раствор красителя после введения в глазную впадину быстро оседает вниз и затем может там распределяться на мембране. Благодаря этому удается селективное окрашивание мембраны, без ухудшения видимости хирургу. Разность плотности менее чем 0,01 г/см3 в пересчете на воду больше не является достаточной, чтобы не допустить целенаправленного оседания препарата красителя. Тогда оседание происходит также медленно, как и в препаратах из уровня техники и приводит к указанным выше проблемам.
Если плотность препарата больше чем 1,5 г/см3, то из-за плотности это может привести к повреждению очень чувствительной сетчатки.
Другим важным компонентом препарата согласно изобретению является краситель. В качестве красителя могут использоваться те соединения, которые могут специфически и целенаправленно окрашивать ВПМ и/или ЭРМ, так что мембрана оптически отличается от сетчатки. Кроме того, краситель должен быть растворимым в воде, соответственно в смеси из воды и другого растворителя. Он не должен быть ни токсичным, в особенности цитотоксичным, соответственно повреждающим клетки, ни вызывать повреждений сетчатки или вследствие реакций на свет оказывать токсическое воздействие, как ICG (ин-доцианиновый зеленый) или трипановый синий краситель. Кроме того, он должен обладать хорошей красящей способностью, чтобы можно было сохранять количество красителя незначительным.
Особенно благоприятными оказались красители из группы трифенилметановых красителей, такие как блестящий синий G (Brilliant Blau G), блестящий синий R (Brilliant Blau R), блестящий синий FCF (Brilliant Blau FCF), патентованный синий V (Patentblau V), бромфенол синий, лиссамин зеленый SF (Lis-samine Grim SF), лиссамин зеленый G (Lissamine Grtin G), прочный зеленый (Fast Green), метиловый зеленый, бриллиантовый кислотный зеленый, кумасси фиолетовый R 200 (Commassie Violet R 200), розанилин; из группы азокрасителей, соответственно диазокрасителей, таких как оранжевый G, пунцовый 2R (Ponceau 2R), хромотроп 6R, пунцовый 6R, татразин, азофлоксин, пунцовый В, краситель Эванса синий (Evans Blau), Чикаго синий (Chicago Blau); из группы цианиновых красителей, таких как 3,3'-диэтилтиацианин йодид, 3,3'-диэтилтиакорбоцианин йодид, 3,3'-диэтил-9-метилтиакарбоцианин йодид, 1,1'-диэтил-4,4'-цианин йодид, и/или из группы природных красителей, таких как орсеин, лавсон, инди-готин, кантаксантин, гематоксилин, индигокармин и/или антоцианы и антоцианидины, а также их смеси, т.е. смеси из нескольких представителей одной из указанных групп, а также из представителей разных групп.
Предпочтительно применяют блестящий синий G, блестящий синий R, блестящий синий FCF, патентованный синий V, метиловый зеленый, кумасси фиолетовый R 200, бромфенол синий и/или Чикаго синий. Из трифенилметановых красителей особенно предпочтительны блестящий синий G, кумасси фиолетовый R 200 и Чикаго синий. Из блестящих синих красителей особенно предпочтение отдается блестящему синему G из-за его хорошей окрашивающей способности. Он может использоваться в концентрации менее чем 0,3 г/л. Эта незначительная концентрация уже приводит к достаточному селективному окрашиванию ВПМ и/или ЭРМ. Другими пригодными красителями являются лиссамин зеленый SF, лис-самин зеленый G, прочный зеленый, бриллиантовый кислотный зеленый, оранжевый G, пунцовый 2R, хромотроп 6 R, пунцовый 6 R, татразин, азофлоксин, пунцовый В, Чикаго синий, краситель Эванса синий, 3,3'-диэтилтиацианин йодид, 3,3'-диэтилтиакарбоцианин йодид, 3,3'-диэтил-9-метилтиакарбоцианин йодид, 1,1'-диэтил-4,4'-цианин йодид, орсеин, лавсон, индиготин, кантаксантин, гематоксилин, индиго-кармин и различные антоцианы.
Для того чтобы еще улучшить благоприятные свойства препарата согласно изобретению, дополнительно к препарату еще можно добавить регулирующее вязкость средство. Оказалось, что добавление средства, которое повышает вязкость препарата согласно изобретению, может способствовать улучшению связующей способности, так что еще более усиливаются преимущества, полученные с помощью препарата согласно изобретению. Применяемый препарат, который на основе высокой плотности быстрее оседает, распределяется еще меньше в промывочном растворе, так как из-за повышенной вязкости он удерживается до попадания на мембрану. Так как уже благоприятного эффекта добиваются посредством регулирования плотности, то вязкость не должна повышаться настолько сильно, чтобы это привело к проблемам, которые существуют в уровне техники. Уже даже незначительное повышение вязкости приводит к тому, что выходящие из устройства для введения капли образуют устойчивую единицу и тем самым разбавляются менее легко, что препятствует вымыванию содержащегося в препарате красителя. Вследствие этого краситель высвобождается посредством капиллярного эффекта только в месте применения на мембране, которая тем самым окрашивается. Таким образом, краситель может быть доставлен прицельно к мембране.
В качестве регулирующих вязкость биологически совместимых средств, следовательно, средств, которые устанавливают вязкость, могут использоваться одно или несколько из следующей группы: простой полиэфир, поливиниловый спирт, сложный полиэфир, сополимер полиакриловой кислоты, поливи-нилпирролидон, и другие полимеры, многоатомные спирты, такие как глицерин, этиленгликоль, пропи-ленгликоль, бутиленгликоль, водорастворимые производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, ксантановая смола, крахмал, гиалуроновая кислота и ее соответствующие производные, хондроитин-сульфат и сульфат натрия. В качестве регулирующих вязкость средств также могут использоваться такие, которые повышают не только вязкость, но и одновременно плотность. В этом случае важно обратить внимание на то, что оба параметра, т.е. как вязкость, так и плотность, находятся в желаемом диапазоне. Другими словами, средство, влияющее на плотность и регулирующее вязкость, не должно использоваться в таком количестве, что тогда готовый препарат обладает плотностью более чем 1,5 г/см3. Однако пригодные количества могут быть легко установлены специалистом в данной области техники, при необходимости с помощью обычных опытов, и соответствующие значения установлены в препарате.
Особенно пригодными в качестве регулирующих вязкость средств являются такие, которые обладают определенным сродством к применяемому согласно изобретению красителю и отличаются высокой способностью растекания. Неожиданно было обнаружено, что бутиленгликоль представляет собой средство, с помощью которого можно регулировать вязкость и который способствует хорошей способности растекания. И поэтому добавление бутиленгликоля может обеспечить то, что применяемый препарат оседает вниз и, как только он достиг мембраны, он там растекается и быстро окрашивает мембрану. Не будучи привязанным к теории, это поясняется тем, что с одной стороны бутиленгликоль обладает сродством к мембранам и с другой стороны за счет липофильных групп хорошо адсорбирует краситель. Когда содержащий бутиленгликоль и краситель препарат достигает мембраны, то бутиленгликоль обеспечивает то, что краситель может быстро распределиться на мембране.
Вязкость препарата согласно изобретению предпочтительно устанавливается таким образом, что вязкость при сдвиге при 25°С и скорости сдвига в 10 с-1 находится в диапазоне от 1 до 500 мПа-с. Предпочтительно вязкость при сдвиге при 25°С и скорости сдвига в 10 с-1 устанавливается в диапазоне от 50 до 275 мПа-с. Регулирование вязкости может достигаться с помощью уже приведенных регулирующих вязкость средств. Если вязкость при указанных условиях измерения находится в диапазоне от 1 до 500 мПа-с, то с помощью препарата согласно изобретению отчетливо усиливаются полученные эффекты. Препарат, содержащий селективно окрашивающий краситель, быстро оседает, при этом краситель не вымывается промывочным раствором в существенном объеме. Таким образом, сначала краситель выделяется в месте применения путем капиллярного эффекта на мембране, которая вследствие этого окрашивается. Если вязкость при указанных условиях измерения составляет менее чем 1 мПа-с, то эффект быстрого оседания препарата согласно изобретению не усиливается дополнительно. Существует возможность, что по меньшей мере одна часть красителя перед окрашиванием мембраны выводится вместе с промывочным раствором и тем самым уже не служит для окрашивания мембраны. Если динамическая вязкость при 25°С и скорости сдвига в 10 с-1, наоборот, находится выше 500 мПа-с, то вязкость препарата является настолько высокой, что краситель не может оптимально высвобождаться из образующихся капелек. Вследствие этого существенно снижается способность препарата красителя к распространению, что способствует быстрому, однородному окрашиванию мембраны. Мембрана не пропитывается оптимально препаратом красителя и тем самым окрашивается также не так четко. Особенно хороший результат окрашивания достигается тогда, когда динамическая вязкость при 25°С и скорости сдвига в 10 с-1 находится в диапазоне от 50 до 275 мПа-с.
Было обнаружено, что при введении растворов красителя в глаз могут возникать проблемы. Если раствор красителя вводится с помощью обычно применяемых шприцев, то давление, которое устанавливается при впрыскивании, становится настолько высоким, что краситель может попасть за сетчатку.
Проблема решается согласно изобретению тем, что применяют шприцы, у которых диаметр канюли, соотношение диаметра цилиндра к диаметру канюли и аспектное соотношение согласованы так, что можно избежать повреждений. Согласно изобретению предпочтительно применяют шприцы, в которых диаметр канюли является очень маленьким, чтобы свести к минимуму повреждение в глазу. Далее диаметр цилиндра подгоняют к диаметру канюли так, что в значительной степени избегают возникновения эффекта Вентури. Другими словами, в предусмотренном для введения шприце диаметр цилиндра также должен быть как можно меньше, так чтобы соотношение диаметра цилиндра к диаметру канюли находилось в пределах от 10 до 2 к от 1 до 0,2, предпочтительно от 20 к 1 до 4 к 1, особенно предпочтительно от 16 к 1 до 8 к 1. Кроме того, цилиндры шприца должны иметь аспектное соотношение, т.е. соотношение длины цилиндра к диаметру цилиндра в диапазоне от 15 до 5 к 1.
Поэтому другим объектом изобретения является набор, который включает один шприц с цилиндром и канюлей, содержащий препарат красителя для селективного окрашивания внутренней пограничной мембраны (Membrana limitans interna) и/или эпиретинальных мембран в глазу человека или животного, причем соотношение диаметра цилиндра к диаметру канюли находится в пределах от 10-2 к 1-0,2, предпочтительно от 20:1 до 4:1, особенно предпочтительно от 16:1 до 8:1. Предпочтительно соотношение длины цилиндра к диаметру цилиндра находится в диапазоне от 15 до 5 к 1. Поэтому согласно изобретению важным компонентом набора является шприц, диаметр цилиндра которого подогнан к диаметру канюли. Было обнаружено, что при меньшем соотношении диаметра в полости перед канюлей может не создаваться давление, так что гарантируется равномерное введение, следовательно, введение с равномерным давлением и постоянной скоростью препарата согласно изобретению. Предпочтительно набор согласно изобретению содержит препарат красителя, который описан выше.
Для набора, соответственно его шприца предпочтительно применяется канюля с от 19 до 27 гейдж, особенно предпочтительно 23 или 25 гейдж. Канюли с от 19 до 27 гейдж пригодны для впрыскиваний в глаз. Ее выходное отверстие настолько мало, что она не наносит существенных повреждений в месте впрыскивания, но, тем не менее, является достаточно большим, чтобы ввести препарат согласно изобретению в глаз с необходимой скоростью. Если цилиндр шприца в диаметре подогнан соответствующим образом, то избегают того, что внутри шприца, соответственно канюли создается давление, которое при впрыскивании вводит в глаз препарат под сильным давлением, так что препарат распределяется за пре
делами места применения, например, за сетчаткой. Особенно хорошими относительно желаемого применения оказались канюли с 20, 23, 25 или 27 гейдж, в особенности таковые с 23 или 25 гейдж. В одной предпочтительной форме осуществления используют канюлю такого рода вместе со шприцом с диаметром цилиндра от 3 до 10 мм. Особенно предпочтительны канюли с 23 или 25 гейдж, если динамическая вязкость препарата при 25°С и скорости сдвига в 10 с-1 находится в диапазоне от 1 до 500 мПа-с. Именно тогда согласованность между канюлей и препаратом является настолько хорошей, что с достаточно высокой скоростью удовлетворительно большое количество препарата согласно изобретению может равномерно оседать в месте применения, не приводя при этом к взрывообразному выходу препарата из канюли вследствие застоя давления. Тем самым предотвращается то, что препарат будет впрыснут позади необходимого места применения, благодаря чему можно достичь оптимального окрашивания мембраны.
Описанные выше препараты согласно изобретению и подготовленные для их введения шприцы позволяют целенаправленно окрашивать мембраны в глазу - ВПМ и/или ЭРМ. В зависимости от используемого красителя можно окрашивать или только один вид мембраны, т.е. только ВПМ или только ЭРМ, или же оба вида. В одной форме осуществления препарат согласно изобретению может быть применен для того, чтобы добиться негативной окраски эпиретинальных мембран, чтобы затем их можно было удалить. В этой форме осуществления используется раствор красителя, например блестящий синий G, который селективно окрашивает ВПМ, но не окрашивает ЭРМ. Таким образом, можно отличить неокрашенную мембрану (ЭРМ) от окрашенной мембраны (ВПМ) и поэтому ее можно качественно удалить.
Также изобретение поясняется с помощью следующих примеров, которые описывают растворы красителей с повышенной плотностью и их получение, при этом не ограничивается ими.
Пример 1
Точно отвешивают 0,025 г блестящего синего G, 5 г сахарозы, 0,19 г динатрия гидрофосфата, 0,03 г натрия дигидрофосфата и 0,82 г хлористого натрия и дистиллированной водой доводят до 100 г. Исходные материалы обрабатывают в стеклянной бутылке в течение 1 ч максимально при 60°С, причем образуется гомогенный раствор с концентрацией красителя в 0,25 г/л и плотностью в 1,023 г/см3.
Пример 2
Точно отвешивают 0,025 г блестящего синего G, 5 г трегалозы, 0,19 г динатрия гидрофосфата, 0,03 г натрия дигидрофосфата и 0,82 г хлористого натрия и дистиллированной водой доводят до 100 г. Исходные материалы обрабатывают в стеклянной бутылке в течение 1 ч максимально при 60°С, причем образуется гомогенный раствор с концентрацией красителя в 0,25 г/л и плотностью в 1,023 г/см3.
Пример 3
Точно отвешивают 0,025 г блестящего синего G, 0,19 г динатрия гидрофосфата, 0,03 г натрия ди-гидрофосфата и 0,82 г хлористого натрия и смесью из дистиллированной воды и D2O доводят до 100 г. Исходные материалы обрабатывают в стеклянной бутылке в течение 1 ч максимально при 60°С, причем образуется гомогенный раствор с концентрацией красителя в 0,25 г/л, плотностью в 1,018 г/см3.
Пример 4
краситель+глицерин
Точно отвешивают 0,025 г блестящего синего G, 0,19 г динатрия гидрофосфата, 0,03 г натрия ди-гидрофосфата и 0,82 г хлористого натрия и доводят смесью из дистиллированной воды и 10% глицерина. Исходные материалы обрабатывают в стеклянной бутылке в течение 1 ч максимально при 60°С, причем получают гомогенный раствор с концентрацией красителя в 0,25 г/л, плотностью в 1,027 г/см3.
Пример 5
Способом, описанным в примерах с 1 по 4, получали раствор красителя со следующим составом:
Вещество Требуемая навеска в г Существующая навеска в г
поливинилпирролидон 6 6,0067
блестящий синий G 0,0125 0,0125
Na2HP04,2H20 0,095 0,0950
NaH2P04*2H20 0,015 0,0159
NaCl 0,41 0,4100
вода до 50 г до 50 г
Получали гомогенный раствор с плотностью в 1,028 г/см3 и вязкостью в 7,38 мПа-с. Пример 6
Способом, описанным в примерах с 1 по 4, получали раствор красителя со следующим составом:
Вещество Требуемая навеска в г Существующая навеска в г
метилцеллюлоза Е 10 25 24,9986
М (2 вес.%)
блестящий синий G 0,0125 0,0125
Na2HP04*2H20 0,095 0,0956
NaH2PO NaCl 0,41 0,4099
вода до 50 г до 50 г
Получали гомогенный раствор с плотностью в 1,007 г/см3 и вязкостью в 142,79 мПа-с.
Полученные в примерах с 1 по 6 растворы красителя применяли для окрашивания внутренней пограничной мембраны (Membrana limitans interna) в глазу человека или животного. Было обнаружено, что все шесть растворов очень хорошо наносились и после введения сразу оседали и окрашивали ВПМ. При одинаковом количестве красителя окрашивание было еще интенсивнее, чем посредством нанесенного для сравнения раствора блестящего синего G, который известен из документа DE 10255601.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Биологически совместимый препарат на водной основе для селективного окрашивания пограничной внутренней мембраны (ВПМ) (Membrana limitans interna) и/или эпиретинальных мембран (ЭРМ) в глазу человека или животного и удаления окрашенной мембраны, содержащий
по меньшей мере один краситель, выбранный из группы, включающей трифенилметановый краситель, азокраситель, цианиновый краситель, природный краситель и их смеси, и
средство, регулирующее плотность препарата, содержащее тяжелую воду и/или полисахарид, выбранный из гидроксиэтилового крахмала или декстрана, и/или нейтральный полимер, выбранный из группы, включающей простой полиэфир, поливиниловый спирт, сложный полиэфир, сополимер полиакриловой кислоты, поливинилпирролидон и их смеси;
причем препарат обладает плотностью в пределах от 1,01 до 1,5 г/см3.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что краситель представляет собой блестящий синий G.
3. Препарат по п.2, отличающийся тем, что концентрация блестящего синего G в готовом препарате составляет до 0,3 г/л, предпочтительно 0,25 г/л.
4. Препарат по одному из предыдущих пунктов для использования в качестве красителя для негативного изображения эпиретинальных мембран.
5. Препарат по одному из предыдущих пунктов, причем препарат обладает плотностью в пределах от 1,01 до 1,3 г/см3.
6. Препарат по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что препарат дополнительно содержит по меньшей мере одно регулирующее вязкость средство, выбранное из простого полиэфира, поливинилового спирта, сложного полиэфира, сополимера полиакриловой кислоты, поливинилпирроли-дона; многоатомных спиртов, выбранных из глицерина, этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленглико-ля; метилцеллюлозы, ксантановой смолы, крахмала, гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата и сульфата натрия.
7. Препарат по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что препарат при 25°С и скорости сдвига в 10 с-1 обладает динамической вязкостью в пределах от 1 до 500 мПа-с, предпочтительно в диапазоне от 50 до 275 мПа-с.
8. Препарат по пп.1-7, отличающийся тем, что осмолярность полученных растворов находится в пределах от 280-330 мосмоль/л, предпочтительно 300 мосмоль/л.
9. Набор, включающий один шприц с цилиндром и канюлей и один препарат по одному из пп.1-8 на водной основе для селективного окрашивания внутренней пограничной мембраны (Membrana limitans interna) (ВПМ) и/или эпиретинальных мембран (ЭРМ) в глазу человека или животного, причем соотношение диаметра цилиндра к диаметру канюли составляет от 10 до 2 к 1 до 0,2.
10. Набор по п.9, отличающийся тем, что соотношение длины цилиндра к диаметру цилиндра находится в диапазоне от 15 до 5 к 1.
11. Набор по п.9 или 10, отличающийся тем, что шприц имеет канюлю с от 19 до 27 гейдж, предпочтительно 23 или 25 гейдж.
12. Набор по п.11, отличающийся тем, что шприц имеет диаметр цилиндра от 3 до 10 мм.
13. Набор по одному из пп.9-12, отличающийся тем, что краситель представляет собой блестящий синий (Brilliant Blau) G, блестящий синий R, блестящий синий FCF, патентованный синий V (Patentblau), метиловый зеленый, кумасси фиолетовый R 200, бромфеноловый синий и/или Чикаго синий.
14. Набор по одному из пп.9-13, отличающийся тем, что препарат при 25°С и скорости сдвига в 10 с-1 обладает динамической вязкостью в пределах от 1 до 500 мПа-с, предпочтительно в диапазоне от 50 до 275 мПа-с.
15. Набор по одному из пп.9-14, отличающийся тем, что концентрация блестящего синего G в готовом препарате составляет до 0,3 г/л, предпочтительно 0,25 г/л.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
023688
- 1 -
(19)
023688
- 1 -
(19)
023688
- 1 -
(19)
023688
- 4 -