|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[**] 1. Замещенные азолы общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли  где сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями  представляют собой одинарную или двойную связь, причем если одна из них одинарная связь, то другая двойная связь; X и Y необязательно принимают разные значения и представляют собой атом азота, кислорода, серы или группу NH; R 1 и R 2 представляют собой необязательно одинаковые радикалы 2.1-2.20, в которых звездочкой (*) указано место присоединения к азольным фрагментам;   А представляет собой алкинилциклоалкильный, алкинилдиоксановый, алкиниларильный, алкилтиофеновый, алкенилтиофеновый и алкинилтиофеновый бирадикал, выбранный из бирадикалов формул 3.72-3.129, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов    2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азолы общей формулы 5.1-5.70, в которых X, Y, R 1 , R 2 и сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями  имеют вышеуказанное значение.    3. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азолы общей формулы 6.1-6.70, в которых А, X, Y и сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями  имеют вышеуказанное значение.          4. Соединение общей формулы 1 по п.1, представляющие собой замещенные азолы формулы 3-20      5. Применение соединения общей формулы 1 по любому из пп.1-4 и их фармацевтически приемлемых солей в качестве активного компонента в составе фармацевтических композиций и лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения флавивирусных заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, GBV-C, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue). 6. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, вирусом гепатита GBV-C, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue), содержащая активный компонент по п.5 в фармацевтически эффективном количестве. 7. Фармацевтическая композиция по п.6 в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку. 8. Способ получения фармацевтической композиции смешиванием по крайней мере одного активного компонента общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли с инертным наполнителем и/или растворителем. 9. Способ лечения флавивирусных заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, вирусом гепатита GBV-C, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue), путем введения терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-4 или фармацевтической композиции по п.6. 10. Лекарственное средство, содержащее соединение общей формулы 1 и его фармацевтически приемлемую соль по пп.1-4 или фармацевтическую композицию по п.6, проявляющее биологическую активность в отношении вирусного белка NS5A.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Замещенные азолы общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли где сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями представляют собой одинарную или двойную связь, причем если одна из них одинарная связь, то другая двойная связь; X и Y необязательно принимают разные значения и представляют собой атом азота, кислорода, серы или группу NH; R 1 и R 2 представляют собой необязательно одинаковые радикалы 2.1-2.20, в которых звездочкой (*) указано место присоединения к азольным фрагментам; А представляет собой алкинилциклоалкильный, алкинилдиоксановый, алкиниларильный, алкилтиофеновый, алкенилтиофеновый и алкинилтиофеновый бирадикал, выбранный из бирадикалов формул 3.72-3.129, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов 2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азолы общей формулы 5.1-5.70, в которых X, Y, R 1 , R 2 и сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями имеют вышеуказанное значение. 3. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азолы общей формулы 6.1-6.70, в которых А, X, Y и сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями имеют вышеуказанное значение. 4. Соединение общей формулы 1 по п.1, представляющие собой замещенные азолы формулы 3-20 5. Применение соединения общей формулы 1 по любому из пп.1-4 и их фармацевтически приемлемых солей в качестве активного компонента в составе фармацевтических композиций и лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения флавивирусных заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, GBV-C, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue). 6. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, вирусом гепатита GBV-C, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue), содержащая активный компонент по п.5 в фармацевтически эффективном количестве. 7. Фармацевтическая композиция по п.6 в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку. 8. Способ получения фармацевтической композиции смешиванием по крайней мере одного активного компонента общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли с инертным наполнителем и/или растворителем. 9. Способ лечения флавивирусных заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, вирусом гепатита GBV-C, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue), путем введения терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-4 или фармацевтической композиции по п.6. 10. Лекарственное средство, содержащее соединение общей формулы 1 и его фармацевтически приемлемую соль по пп.1-4 или фармацевтическую композицию по п.6, проявляющее биологическую активность в отношении вирусного белка NS5A.
Евразийское 020949 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2015.02.27
(21) Номер заявки 201300494
(22) Дата подачи заявки 2011.11.28
(51) Int. Cl.
C07D 403/04 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 403/14 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 409/10 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) C07D 405/10 (2006.01) A61K31/4178 (2006.01) A61K31/422 (2006.01) A61K31/427 (2006.01)
A61K 31/12 (2006.01)
(54)
ЗАМЕЩЕННЫЕ АЗОЛЫ, ПРОТИВОВИРУСНЫЙ АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
(31) 2010148813
(32) 2010.11.30
(33) RU
(43) 2013.08.30
(86) PCT/RU2011/000932
(87) WO 2012/074437 2012.06.07
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ИВАЩЕНКО АЛЕКСАНДР ВАСИЛЬЕВИЧ (RU)
(72) Изобретатель:
Иващенко Александр Васильевич (RU), Бычко Вадим Васильевич (US), Митькин Олег Дмитриевич (RU)
(56) WO-A1-2010132601 WO-A1-2010096462 EA-200900298 EA-A1-201000196 WO-A2-2008021928 WO-A1-2008144380 US-A1-20080299075
(57) Изобретение относится к новым азолам, к новым противовирусным активным компонентам общей формулы 1, фармацевтической композиции, противовирусному лекарственному средству, способу профилактики и лечения вирусных заболеваний, особенно вызываемых вирусами гепатита С (HCV). В общей формуле 1
где сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями представляют собой одинарную или двойную связь, X и Y принимают разные значения, один из них - азот, а другой - кислород, сера или группа NH; R1 и R2 - необязательно одинаковые радикалы, выбранные из 2-(R)- и (S) замещенных N-ацил производных пирролидинов; №метил-№[2-^) и (8)-замещенных 2,2-дизамещенных ацетамидов; метил[2-(R) и (8)-зшещенных(((метил)амино)-(1-оксобутан-2-ил)-2-^)-] и (8)-изопропил)карбаматов. А представляет собой алкинилциклоалкильный, алкинилдиоксановый, алкиниларильный, алкилтиофеновый, алкенилтиофеновый и алкинилтиофеновый бирадика.
Изобретение относится к новым азолам, к новому противовирусному активному компоненту, фармацевтической композиции, противовирусному лекарственному средству, способу профилактики и лечения вирусных заболеваний, особенно вызываемых вирусами гепатита С (HCV).
Вирусные инфекции могут вызывать множество заболеваний, что создает серьезную угрозу для здоровья и жизни человечества. За последние 20 лет обнаружено не менее 30 совершенно новых возбудителей инфекционных болезней: СПИДа, вирусных гепатитов, острых и хронических диарей, геморрагических лихорадок (Эбола, венесуэльской, бразильской, долины Рифт) [a) Lednicky J.A., Rayner J.O. Uncommon respiratory pathogens. Curr. Opin. Pulm. Med. 2006, 12(3), 235-239. b) Hayden F.G. Respiratory viral threats. Curr. Opin. Infect. Dis. 2006, 19(2), 169-178]. В частности, особую тревогу вызывает возможность заболевания человека так называемым "птичьим гриппом" [a) Liu J.P. Avian influenza--a pandemic waiting to happen? J. Microbiol. Immunol. Infect. 2006, 39(1), 4-10. b) Henter J.I.; Chow С.В.; Leung C.W., Lau Y.L. Cytotoxic therapy for severe avian influenza A (H5N1) infection. Lancet. 2006 367(9513), 870-873. Review]. Согласно статистическим данным, 60-65% эпидемических инфекций имеют вирусную этиологию. Из-за сложности взаимодействия в триаде "вирус - организм хозяина - лекарство", большинство современных противовирусных препаратов в процессе терапии проявляют побочные эффекты и формируют резистентные вирусные штаммы [Jain R., Clark N.M., Diaz-Linares M., Grim S.A. Limitations of current antiret-roviral agents and opportunities for development. Curr. Pharm. Des. 2006, 12(9), 1065-1074.]. В настоящее время количество противовирусных лекарственных препаратов, которые могут быть использованы в клинической практике, чрезвычайно ограничено - всего 43 низкомолекулярных вещества [http://integrity.prous.com/integrity], что далеко не удовлетворяет потребностям профилактики и лечения вирусных заболеваний. Кроме того, существует значительное число вирусных инфекций, вызывающих заболевания, для лечения которых в настоящее время не существует химиотерапевтических средств. Это относится, например, к заболеваниям, вызываемым вирусами папилломы, аденовирусам, герпеса-6, оспы, синдрома SARS, геморрагических лихорадок, лихорадки Западного Нила, птичьего гриппа и т.д. [De Clercq E. Recent highlights in the development of new antiviral drugs. Curr Opin Microbiol. 2005, 8(5), 552560].
Вирус гепатита С относится к флавивирусам (genus Flaviviridae), наряду с другими важными патогенами человека, такими как вирус желтой лихорадки, вирус West Nile, вирус Денги (Dengue) и вирус гепатита GBV-C). Флавивирусы обладают сходной организацией генома, в том числе наличием гена, кодирующего неструктурный белок NS5A. NS5A играет важную роль в репликации вирусного РНК-генома, являясь структурным компонентом вирусного репликационного комплекса. Поскольку данный белок в настоящее время валидирован в клинических испытаниях как мишень для разработки лекарственных средств против хронического гепатита С, NS5A представляется перспективной мишенью и для других клинически важных флавивирусов, перечисленных выше.
Таким образом, большое значение имеет изыскание новых противофлавовирусных препаратов, в особенности, обладающих высокой активностью и низкой токсичностью.
В патентной литературе имеются публикации, посвященные различным производным 2-пирролидин-2-ил-1Н-имидазолов, которые являются лигандами неструктурного белка NS5A, и подавляют вирус гепатита С (HCV) [WO 2008021927А2, WO 2009020825A1, WO 2009020828A1, WO
2010065668A1, WO 2010065681A1, WO 2010096302A1, WO 2010096462A1, WO 2010096777A1, WO
2010111534A1, WO 2010111673Al,WO 2010117635Al, WO 2010117977Al].
Однако поиск новых высокоэффективных противофлавивирусных лекарственных препаратов в настоящее время по-прежнему является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения широкого и разнообразного круга вирусных инфекций, в том числе HCV.
В этой связи актуальным является синтез новых соединений и использование их в качестве противовирусных активных компонентов для фармацевтических композиций и лекарственных средств, в том числе HCV.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
"Алифатический" радикал означает радикал, полученный удалением атома водорода от не ароматической С-Н связи. Алифатический радикл может дополнительно содержать заместители - алифатические или ароматические радикалы, определенные в данном разделе. Представители алифатических радикалов включают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероцикленил, аралке-нил, аралкилоксиалкил, аралкилоксикарбонилалкил, аралкил, аралкинил, аралкилоксиалкенил, гетероа-ралкенил, гетероаралкил, гетероаралкилоксиалкенил, гетероаралкилоксиалкил, гетероаралкенил, анели-рованные арилциклоалкил, анелированные гетероарилциклоалкил, анелированные арилциклоалкенил, анелированные гетероарилциклоалкенил, анелированные арилгетероциклил, анелированные гетероарил-гетеоциклил, анелированные арилгетероцикленил, анелированные гетероарилгетероцикленил.
"Алифатический" бирадикал означает бирадикал, полученный удалением атома водорода от С-Н связи алифатического радикала, определение которого дано выше.
"Алкенил" означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода и включающую по крайней мере одну углерод-углеродную двойную связь. Разветвленная означает, что к линейной алкенильной цепи присоединены один или несколько
низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкок-си, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гете-роциклил, гетероциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетроаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-, RkaRk+1aNSO2-, где Rka и Rk+1a независимо друг от друга представляют собой "заместители аминогруппы", значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rka и Rk+1a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+1a 4-7-членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, цикло-пентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбок-симетил, метоксикарбнилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, и циклогексилбутенил.
"Алкенилокси" означает алкенил-О-группу, в которой алкенил определен в данном разделе. Предпочтительным алкенилоксигруппами являются аллилокси и 3-бутенилокси.
"Алкенилоксиалкил" означает алкенил-O-алкилгруппу, в которой алкил и алкенил определены в данном разделе.
"Алкил" означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько "низших алкильных" заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей ("алкильных заместителей") включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилокси-карбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалке-нил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилге-тероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-, RkaRk+1aNC(=S)-, RkaRk+1aNSO2-, где Rka и Rk+1a независимо друг от друга представляют собой "заместители амино группы", значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rka и Rk+1a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+1a 4-7-членный гетероциклил или гетеоцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, цикло-пентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбок-симетил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонил-метил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными "алкильными заместителями" являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикар-бонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикле-нил, аннелированный арилгетероциклил.
"Алкинил" означает алифатическую линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода и включающую по крайней мере одну углерод-углеродную тройную связь.
Разветвленная означает, что к линейной алкинильной цепи присоединены один или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил. Алкильная группа может иметь один или несколько заместителей, например, таких как галоген, алкенилокси, циклоалкил, циано, гидрокси, алкокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероаралкилокси, гетероциклил, гете-роциклилалкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-, RkaRk+1aNSO2-, где Rka и Rk+1a независимо друг от друга представляют собой "заместители амино группы", значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rka и Rk+1a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+1a 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, меток-сикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными алкенильными группами являются этенил, пропенил, н-бутенил, изо-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, бута-1,3-диин и гекса-1,3,5-триин.
"Алкинилоксиалкил" означает алкинил-О-алкил группу, в которой алкил и алкинил определены в данном разделе.
"Алкокси" означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутокси.
"Алкилоксиалкил" означает алкил-О-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе.
"Алкилоксиалкиленоксиалкил" означает алкил-O-(CHR)n-O-алкил группу, в которой R представляет собой атом водорода или алкил, а n> 2, предпочтительно 2, 3 или 4.
"Алкилоксиарил" означает алкил-О-арил группу, в которой алкил и арил определены в данном разделе.
"Алкенилоксиарил" означает алкенил-О-арил группу, в которой алкенил и арил определены в данном разделе.
"Алкинилоксиарил" означает алкинил-О-арил группу, в которой алкинил и арил определены в данном разделе.
"Алкилтиа" означает алкил-S группу, в которой алкил группа определена в данном разделе.
"Алкилтиаалкил" означает алкил-8-алкил группу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе.
"Алкилтиаарил" означает алкил-8-арил группу, в которой алкил и арил определены в данном разделе.
"Алкенилтиаарил" означает алкенил-8-арил группу, в которой алкенил и арил определены в данном разделе.
"Алкинилтиаарил" означает алкинил-8-арил группу, в которой алкинил и арил определены в данном разделе.
"Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть анелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом.
"Арилокси" означает арил-О-группу, в которой значение арил определено в данном разделе. Представителями арилокси групп являются фенокси и 2-нафтилокси. "Арилтио" означает арил-8-группу, в которой значение арил определено в данном разделе.
Представителями арилтиогрупп являются фенилтио и 2-нафтилтио.
"Бирадикал" означает радикал, полученный удалением двух атомов водорода из двух С-Н связей молекулы.
"Заместитель" означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту), например, "заместитель алкильный", "заместитель аминогруппы", "заместитель карбамоильный", "заместитель циклической системы".
"Активный компонент" (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
"Лекарственное средство (препарат)" - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
"Низший алкил" означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.
"Терапевтический коктейль" представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
"Фармацевтическая композиция" обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубри-канты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изо-стеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный
сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубри-кантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдер-мального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублин-гвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
"Фармацевтически приемлемая соль" означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лак-таты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge 8.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэти-ламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмо-ний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Предметом данного изобретения являются новые замещенные азолы общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли,
где сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями представляют собой одинарную или двойную связь, причем если одна из них одинарная связь, то другая двойная связь;
X и Y необязательно принимают разные значения и представляют собой атом азота, кислорода, серы или группу NH;
представляют собой необязательно одинаковые радикалы 2.1-2.20, в которых звездочкой (*) указано место присоединения к азольным фрагментам;
А представляет собой алкинилциклоалкильный, алкинилдиоксановый, алкиниларильный, алкил-тиофеновый, алкенилтиофеновый и алкинилтиофеновый бирадикал, выбранный из бирадикалов формул 3.72-3.129, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов;
Более предпочтительными замещенными азолами являются соединения формулы 3-20.
Структурная формула
0 W чг\ /=\ - - /-if^l \-.
^^aMJ - - u
[(5)ЛЧ(5)-2-{5-И-(4-{2-[(^)-1-((5)-2-Метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил} -бута-1,3-диинил)-фенил]-1 Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1 -карбонил)-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир
[(5)-1-((5)-2-{5-[4-{4-{2-[(5)-1-((> ^-2-Метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил} -бута-1,3-диинил)-фенил]-1Н-имидазол-2-ил} -пирролидин-1 -карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
-((S)-2-{5-[4-(4- {2-[(S> 1 -((5)-2-Метоксикарбониламяно-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3 Н- имидазол-4-ил} -бута-1,3-диини л)-фенил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
1 -((Л)-2- {5-[4-(4- {2-[(S> 1 -((^)-2-Метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирроли дин-2-ил] -3 Н-имидазол-4-ил} -бута-1,3-диини л)-фенил] -1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1 -карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
[(5)-1-((5)-2-{5-[4-(4-{2-[(5)-1-((й)-2-Метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-Диинил)-фенил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
020949
[(Л)-1 -((?)-2- {5-[4-(4-{2-[(S)-1 -((/О-2-Мфтоксикарбониламино-З-метил-бутирил)-пирролидан-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
о х
[(Л)-1-(да-2-(5-[4-(4-!2-[(й)-1-((й)-2-Метоксикарбониламино-3-метил-6утирил)-пирролидин-2-ил)-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-Диинил)-фенил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
(8)-3-!(8)-2-{5-[4-(4-{2-[(8)-1-((8)-3-Метоксикарбониламино-тетрагидро-фуран-3-карбонил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1Н- имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил}-тетрагидро-фуран-3-ил}-карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
<^J '2HCI N-^°
3-{(5)-2-{5-[4-(4-{2-[(8)-1-(3-Метоксикарбониламино-тетрагидро-фуран-3-карбонил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1Н-имндазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил}-тетрагидро-фуран-3-ил}-карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
Н-^У Н ' 2HCI О \ , О
[2-{(5)-2-{5-[4-(4-{2-[(5)-1-(2-Метоксикарбониламино-2-метил-пропионил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-диинил]-1Н- имидазол-2-ил} -пирролидин-1 -ил)-1,1 -диметил-2-оксоэтил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
N -/ гнС1 о \ ,о
[2-{(8)-2-{5-[4-{4-{2-[(8)-1-(3-Метокси-2-метоксикарбониламино-2-метил-пропионил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-Диинил]-1Н- имидазол-2-ил}-пиррол и дин-1 -ил)-1 -метоксимети л-1 -метил-2-оксоэти л]-карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
[(8)-1-((8)-2-{5-[1-(4-{2-[{8)-1-((3)-2-Метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-нафталин-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2- метилпропил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
С" О ** -tl
[(S)-1 -((S)-2- {5-[4-(4-{2-[{S)-1 -((8)-2-Метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-Диинил)-нафталин-1-ил]-1 Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
[(S)-1 -((S)-2-{ 5-[5-(4- (2-[(S)-1 -((3)-2-Метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-нафталин-1-ил]-1 Н-имидазол-2-ил} -пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир
[(8)-1-((8}-2-!5-[5-(4-{2-[(8)-1-((3)-2-Метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-13-Диинил)-кафталин-1-ил]-1 Н-имидазол-2-илJ-пирролидин-1 -карбонил> 2- метилпропил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
SOjH
[(S)-l-((S)-2-{5-[5-(4-{2-[(S)-l-((S)-2-MeTOKCHKap6oHanaMHHO-3-Mer(tm)-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-иыидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-нафталин-1-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир нафталин-1,5-дисульфонат
[(5)-1-((8)-2-{5-[6-(4- <2-[(5)-1-((8)-2-Метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидаэол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-нафталин-2-ил]-1 Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-! -карбонил)-2- метилпропил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
[(8)-1-((8)-2-{5-[5-(4-{2-[(3)-1-((8)-2-Метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-тиофен-2-ил]-1 Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
Замещенные азолы общей формулы 1 по данному изобретению были получены с использованием известных химических реакций и коммерческих реагентов. Строение полученных соединений подтверждено данными LCMS и ЯМР спектроскопии. Соединения названы с использованием Chem Draw (Chembridge Soft Inc.) программы.
В схемах использованы следующие сокращения: DIPEA - диизопропилэтиламин, EDAC - N-(3-диметиламинопропил)-1Ч'-этилкарбодиимид гидрохлорид, HOBt - 1-гидроксибензотриазол, N-Boc-L-Pro-OH - ^(трет-бутоксикарбонил)^-пролин, N-Moc-L-Val-OH = ^(метоксикарбонил)^-валин, RP HPLC -Обращенно-фазная высокоэффективная жидкостная хроматография, ВЭЖХ - Высокоэффективная жидкостная хроматография, ДСМ = DCM - дихлорметан, DMF - ^^диметилформамид, PdC12dppf - [1,1'-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11), TBTU - O-(Бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат, DBU - 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, ВГС - вирус гепатита С, ДМЕМ (DMEM) - Dulbecco's Modified Eagle Medium - Питательная среда ДМЕМ.
Так, метиловый эфир [(lS)-l-[[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-l-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] -2-пирролидинил] -1 H-имидазол-б -ил] -1,3-бутадиинил] фенил] - Ш-имидазол-2-ил] -1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты 4 получают по нижеследующей схеме:
Метиловый эфир [(S)-1-((S)-2-{5-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-метоксикарбониламино-3-метилбутирол) пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}фенилэтинил)тиофен-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]карбаминовой кислоты 25 получен по нижеследующей схеме:
Биологическая активность азолов общей формулы 1.
Противовирусную активность замещенных азолов общей формулы 1 определяли в клеточной линии гепатомы человека Huh7, содержащей субгеномный РНК-репликон ВГС (генотип 1b, клон Conl). В качестве экспериментальной методики был использован вариант иммунного теста ИФА на вирусный белок NS5A в 96-луночном формате. Цитотоксичность соединений оценивали в параллельном режиме.
Клетки Huh7 высевались в 96-луночные планшеты (7.5х103 клеток на лунку в 100 мкл питательной среды). Растворы тестируемых соединений в среде ДМЕМ {DMEM) 1X; Источник: Cellgro; Каталог: 10-013-CV} готовились непосредственно перед использованием. Всего готовилось одиннадцать серийных трехкратных разведений с концентрацией от 20 нМ до 0,2 пМ. Через 4 ч после высевания клеток, серийные разведения препаратов добавлялись к клеткам (100 мкл на лунку). Конечная концентрация тестируемых соединений составляла от 10 нМ до 0,1 пМ, а ДМСО - 0,5%. При необходимости исследовались более высокие концентрации заявляемых азолов. Каждое разведение препарата тестировалось на двух идентичных лунках. Далее клетки инкубировали в течение трех дней при 37°С/5% СО2. Клетки фиксировали добавлением 250 мкл/лунку смеси ацетон/метанол (1:1). Через 1 мин клетки трижды промывали раствором PBS (Phosphate Buffered Saline). После этого клетки блокировали добавлением 150 мкл/лунку 10% фетальной телячьей сыворотки в растворе PBS на 1 ч при комнатной температуре. Далее, клетки инкубировали с мышиными моноклональными антителами к кор-антигену ВГС, клон С7-50 (Источник: Affinity BioReagents; Каталог: MA1-080) (100 мкл/лунку, рабочее разведение - 1:500 в 10% фетальной телячьей сыворотке в растворе PBS) в течение двух часов при 37°С. Клетки промывали 6 раз раствором PBS/0.05% Твин 20, после чего инкубировали в течение 1 часа с антителами козы к иммуноглобулинам мыши (конъюгированными с пероксидазой хрена, 100 мкл/лунку, рабочее разведение - 1:2500 в 10% фе-тальной телячьей сыворотке в растворе PBS). Клетки промывали 6 раз раствором PBS/0.05% Твин 20, один раз раствором PBS, после чего добавляли 100 мкл/лунку субстрата (1 таблетка ОПД + 12 мл цитрат/фосфатного буфера + 5 мкл 30% Н2О2). Планшеты выдерживали 30 мин в темноте при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 100 мкл/лунку 2N H2SO2, и измеряли оптическую плотность (длина волны 490 нм) при помощи многоканального спектрофотометра Victor3 V 1420 (Perkin Elmer). Значения ИК50 (концентрация азола, понижающая уровень вирусного РНК-репликона на 50% ) для каждого тестируемого азола рассчитывали при помощи программы XLfit 4.
Цитотоксичность тестируемых азолов изучалась в опытах на культуре линии клеток гепатомы человека Huh7. Количество живых клеток определяли при помощи набора ATPLite (Perkin Elmer, Бостон, США) в соответствии с инструкциями производителя. Цитотоксическое действие оценивали, высеивая клетки в черной микроплате с прозрачным дном (96 ячеек, 104 клеток на лунку). Для каждого бис-азола использовали три независимых повтора. Тестируемые бис-азолы добавляли через 18 часов, после чего клетки инкубировали с веществами в течение 96 ч. Промывали дважды каждую лунку фосфатно-солевым буфером (0,2 мл/лун) и затем лизировали клетки добавлением клеточного буфера (50 мкл/лун) (все указанные реактивы входят в комплект набора ATPLite). Микроплату инкубировали в течение 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, после чего добавляли в каждую лунку 50 мкл раствора субстрата (часть набора ATPLite). Инкубировали еще 5 минут на вращающейся платформе при 600 об/мин, выдерживали 10 мин в темноте и затем измеряли люминесценцию на приборе TopCount NXT (Packard, Perkin Elmer).
В качестве количественного параметра для оценки цитотоксичности использовали величину ИК50, которая соответствует концентрации бис-азола, при которой погибает 50% клеток.
Расчет параметра ИК50: для расчета эффективности ингибирования (% Инг) использовали формулу: % Инг = [(Л(tm)1 - Л^/Л(tm) - Л01*)] * 100%
где ЛП03 - положительный контроль, люминесценция в ячейках с клетками без вещества; Лотр -отрицательный контроль, люминесценция в ячейках со средой без клеток; Лэкс - люминесценция в ячейках с веществом в определенной концентрации. Значения ЦК50 затем расчитывали при помощи программы XLfit 4. Результаты испытаний новых азолов общей формулы 1 свидетельствуют об их высокой (на-номолярной) или очень высокой (пикомолярной) активности. Ингибирующая активность по отношению к генотипу gT1b, gTla и gT2a HCV новых азолов общей формулы 1 представлена в представленной ниже таблице и обозначена, как: * > 1000 нМ, ** от 999 нМ до 10 нМ, *** от 9.9 нМ до 1 нМ и **** < 1 нМ.
и лекарственных средств, предназначенный для лечения и предупреждения флававирусных (genus Fla-viviridae) заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, вирусом гепатита GBV-C, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue), представляющий собой замещенные азолы общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли.
Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного компонента фармацевтически эффективное количество замещенного азола общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с активным компонентом общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например, аллергических реакций.
При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители; например, пероральные формы (такие как, таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как, растворы или суспензии для инъекций, или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как, мази или растворы).
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом настоящего изобретения является также способ получения фармацевтической композиции, который заключается в смешении, по крайней мере, одного активного компонента общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли с инертным наполнителем и/или растворителем.
Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.
Предметом настоящего изобретения также является способ лечения флававирусных заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, вирусом гепатита GBV-C, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue), путем введения фармакологически эффективного количества замещенного азола общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, или новой фармацевтической композиции.
Клиническая дозировка фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента азол общей формулы 1, у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10 ~ 500 мг азола общей формулы 1. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).
Для комбинированной терапии любые классы агентов, которые могут оказаться полезными, будучи объединены с замещенными азолами настоящего изобретения, могут подразумевать, например, нуклео-зидные и не-нуклеозидные ингибиторы HCV полимеразы, ингибиторы протеазы, ингибиторы геликазы, NS4B ингибиторы и медицинские агенты, которые функционально ингибируют внутренний рибосомный сайт вхождения (IRES) и другие медикаменты, которые ингибируют прикрепление или вхождение вируса в клетки, транскрибирование HCV RNA, реплакацию, созревание или ослабление вируса. Специфические соединения в этих классах и полезные в этом изобретении включают, но не ограничивают макро-циклические, гетероциклические и линейные ингибиторы протеазы HCV, такие как telaprevir (VX-950), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-900518), ITMN-191 (R-7227), TMC-435350 (a.k.a. TMC-435), MK-7009, BI-201335, BI-2061 (ciluprevir), BMS-650032, ACH-1625, ACH-1095 (HCV NS4A ингибитор сопутствующего фактора протеазы) VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX2054, IDX-136, IDX-316, ABT-450. EP-013420 (и родственные) и VBY-376; ингибиторы нуклеозидной HCV полимеразы (репликазы), полезные в данном изобретении, включают, но не ограничены следующим: R7128, PSI-7851, IDX-184, IDX-102, R1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938 и PSI-879 и различные другие нуклеозиды и нуклеотидные аналоги и HCV ингибиторы, включающие (но не ограничивающие) происходящие от 2'-С-метил модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды; и 7'-деаза модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды. Ин
гибиторы не-нуклеозидной HCV полимеразы (репликазы), полезные в данном изобретении, включают, но не ограничены: HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH-222, ANA-598, МК-3281, АВТ-333, АВТ-072, PF-00868554, BI-207127, GS-9190, A-837093, JKT-109, GL-59728 и GL-60667.
Кроме того, ингибиторы NS5A настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с антагонистами циклофиллина и имунофиллина (например, без ограничений DEBIO соединения, NM-811, а также циклоспорин и его производные), ингибиторами киназ, ингибиторами протеинов теплового шока (напр. HSP90, HSP70), другими иммуномодуляторными агентами, которые могут включать без ограничения интерфероны (альфа-, бета-, омега-, гамма-, lambda или синтетические), такие как Intron A(tm), Ro-feron- А(tm), Canferon-А300(tm) Advaferon(tm), Infergen(tm), Humoferon(tm), Sumiferon MP(tm), Alfaferon(tm), IFN-p(tm), Feron(tm), и подобные, интерфероновые соединения, дериватизированные полиэтиленгликолем (pegylated), такие как: PEG interferon-a-2a (Pegasys(tm)), PEG interferon-a-2b (PEGIntron(tm), pegylated IFN- a-con 1 и подобные; пролонгированные формулы и производные интерфероновых соединений, такие как альбу-мин-конденсированный интерферон, Albuferon(tm), Locteron(tm) и подобные; интерфероны с различными типами контролируемой доставки (напр, ITCA-638, омега-интерферон, доставляемый DUROS подкожной системой доставки); соединения, которые стимулируют синтез интерферона в клетках, такие как resiquimod и подобные; интерлейкины; соединения, которые улучшают развитие отклика клетки type 1 helper T, такие как SCV-07 и подобные; TOLL - подобные агонисты рецепторов, такие как: CpG-10101 (action), isotorabine, ANA773 и подобные; thymosin a-1, ANA-245 и ANA-246, гистамин дигидрохлорид, propagermanium; tetrachlorodecaoxide; ampligen; IMP-321; KRN-7000; антитела, такие как: civacir, XTL-6865 и подобные и профилактические и терапевтические вакцины такие как: Inno Vac, HCV E1E2/MF59 и подобные. В добавление, любой из вышеописанных методов, включающий введение NS5A ингибитора, агонист рецептора интерферона типа I (напр. IFN-a) и агонист рецептора интерферона типа II (напр. IFN- у) может быть усилен введением эффективного количества TNF- a антагониста. Типичные неограничивающие TNF-a антагонисты, которые подходят для использования в такой комбинированной терапии - ENBREL (tm) и HUMIRA (tm).
В дополнение, NS5A ингибиторы настоящего изобретения могут быть использованы в комбинации с антипротозоанами, а другие антивирусы считаются эффективными при лечении HCV инфекции такие как: пролекарство nitazoxanide. Nitazoxanide может быть использован как агент в комбинации с соединениями, раскрытыми в этом изобретении, а также в комбинации с другими агентами, полезными при лечении HCV инфекции, такими как: peginterferon alfa-2a и ribavarin (напр. Rossignol, JF и Keeffe, ЕВ, Future Microbiol. 3:539-545, 2008).
NS5A ингибиторы настоящего изобретения могут быть также использованы с альтернативными формами интерферонов и пегилированных интерферонов, ribavirin или его аналогами (напр. Tarabavarin, levovirion), microRNA, мало вредными RNA соединениями (напр. SIRPLEX-140-N и подобные), аналогами нуклеотидов или нуклеозидов, иммуноглобулинами, гепатопротекторами, противовоспалительными агентами и другими ингибиторами NS5A. Ингибиторы других мишеней в жизненном цикле HCV включают ингибиторы NS3 геликазы; ингибиторы NS4A ко-фактора, ингибиторы антисмысловых олигонук-леотидов такие как: ISIS-14803, AVI-4065 и подобные; вектор-зашифрованную короткую "шпильку" RNA (shRNA); HCV специфические рибозимы такие как: heptazyme, RPI, 139199 и подобные; ингибиторы вхождения такие как: НереХ-С, HuMax-НерС и подобные; ингибиторы альфа-глюкозидазы такие как: celgosivir, UT-231B и подобные; КРЕ-02003002 и BIVN 401 и IMPDH ингибиторы. Другие показательные соединения - ингибиторы HCV включают ингибиторы, раскрытые в известных научных и патентных публикациях.
Дополнительно, комбинации, например, рибавирина и интерферона могут быть введены как комбинированная терапия с, по крайней мере, одним азолом настоящего изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается вышеуказанными классами или соединениями и рассматривает известные и новые соединения и комбинации биологически активных агентов. Имеется в виду, что комбинированные терапии настоящего изобретения включают любые химически совместимые комбинации бис-азолов этой патентоспособной группы с другими соединениями патентоспособной группы или другими соединениями вне патентоспособной группы, а также комбинация не исключает антивирусную активность соединения этой патентоспособной группы или антивирусную активность самой фармацевтической композиции.
Комбинированная терапия может быть последовательной, т.е. лечение сначала одним агентом, а затем другим (например, когда каждый этап лечения подразумевает другое соединение настоящего изобретения или когда один этап лечения включает соединение настоящего изобретения, а другой подразумевает один или более биологически активных агентов) или может быть лечение с обоими агентами одновременно. Последовательная терапия может подразумевать существенное время после завершения первой стадии терапии до начала второй стадии. Лечение обоими агентами в одно и то же время может осуществляться в одной ежедневной дозе или в разных дозах. Комбинированная терапия не нуждается в ограничении двумя агентами и может включать три или более агентов. Дозы для одновременной и последовательной комбинированной терапии будут зависеть от всасывания, распределения, скоростей обмена веществ и выведения компонентов комбинированной терапии, а также других факторов, хорошо
известных специалисту. Размер дозы будет также изменяться в зависимости от тяжести состояния, которое нужно облегчить. Для каждого особого пациента специфическая схема приема доз и расписание могут быть отрегулированы по времени в соответствии с потребностью индивидуума и профессиональным суждением лица, которое лечит или наблюдает за лечением методом комбинированной терапии.
Несмотря на то, что вышеприведенное изобретение было описано в некоторых деталях с помощью иллюстраций и примеров с целью облегчить понимание, для специалиста в этой области совершенно очевидно, что с учетом этого изобретения возможны некоторые изменения и модификации, не отклоняясь от духа и объема изобретения, как определено в приложенной формуле изобретения.
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
Пример 1. Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]фенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты 4.
Ьос, м"А__/=\ Pd2(dba)3, PPh3, Cul
/-/^nNLJ^- ' + = = siMe3
\ \ H THF, Et3N, 40 °C, 12 h
14.1
К раствору 8,15 г (42 ммоль) 1,4-бис-(триметилсилил)-1,3-бутадиина в 50 мл сухого эфира под аргоном добавляют 31 мл (46,5 ммоль) 1,5 М раствора MeLi х LiBr в эфире. Смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре. К смеси медленно добавляют 50 мл насыщенного раствора NH4Cl, экстрагируют пентаном, сушат над Na2SO4 и удаляют растворители в слабом вакууме. Жидкий остаток растворяют в 70 мл ТГФ, добавляют 20 мл триэтиламина, 8,8 г (20 ммоль) соединения 14.1, 458 мг (0,5 ммоль) Pd2(dba)3, 524 мг (2 ммоль) трифенилфосфина, 190 мг (1 ммоль) Cul и смесь перемешивают под аргоном 12 ч при 40°С. Смесь фильтруют через целит, наносят на силикагель и выделяют соединение 2 флэш-хроматографией (элюент CHCl3 : EtOAc = 10:1). Выход 7,56 г (87 %). LCMS (М+Н)+ 434.
К раствору 7,36 г (17 ммоль) соединения 14.2 в 120 мл ТГФ и 120 мл метанола добавляют 7,04 г (51 ммоль) поташа и смесь перемешивают 2 ч. Растворители удаляют в вакууме, остаток обрабатывают 150 мл ТГФ и фильтруют. К полученному раствору соединения 14.3 добавляют 5,56 г (15,3 ммоль) соединения 13-1 (5-иод-2-[ДО)-1-вос-пирролидин-2-ил]-1Н-имидазол), 366 мг (0,4 ммоль) Pd2(dba)3, 630 мг (2,4 ммоль) трифенилфосфина, 152 мг (0,8 ммоль) Cul и смесь перемешивают под аргоном 12 ч при 40°С. Смесь фильтруют через целит, наносят на силикагель и отделяют соединение 14.4 от основной части примесей флэш-хроматографией (элюент CHCl3 : МеОН = 80:1). После упаривания растворителя остаток обрабатывают 60 мл ацетонитрила, выдерживают в УЗИ-бане до начала кристаллизации и оставляют на 3 часа. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетонитрилом, эфиром и высушивают в вакууме. Выход 5,47 г (54 %). LCMS (М+Н)+ 597. К соединению 14.4 (0.695 г) добавляют 15 мл 3М раствора НС1 в диоксане и перемешивают 12 ч. Смесь упаривают в вакууме, получают соединение 14.5 с выходом 55%. LCMS (ESI): LCMS (М+Н)+ 397. 1Н ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц) 5 2.02 (уш.с, 8Н), 2.99 (м, 4Н), 3.40 (уш.с, 2Н), 6.22 (м, 4Н), 6.75 (с, 1Н), 7.22 (с, 1Н), 7.77 (м, 2Н), 7.83 (д,2Н). Смесь 50 мг (0.283 ммоль, 2.4 экв.) N-метоксикарбонил-1-валина, 40 мг (0.295 ммоль, 2.5 экв.) 1-гидроксибензотриазола и 53 мг (0.277 ммоль, 2.35 экв.) ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорида в 1 мл ацетонитрила перемешивают 1 ч, добавляют 64 мг (0.118 ммоль, 1 экв.) соединения 14.5 и 82 мкл (61 мг, 0.472 ммоль, 4 экв.) диизопропилэтиламина. Реакционную массу перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Полноту протекания реакции контролируют методом LCMS. После завершения реакции растворитель полностью
отгоняют на роторном испарителе, остаток растворяют в дихлорметане. Экстракт промывают 10% рас-
твором карбоната натрия, сушат над Na2SO4 и упаривают на роторном испарителе. Дальнейшую очистку проводят методом ВЭЖХ. Дигидрохлорид 4-2HQ получают добавлением избытка 3М раствора HCl в диоксане к раствору основания 4 в CH2Cl2 и высаживанием эфиром. Получают 56 мг (67 %) соединения 4-2HCL LCMS (М+1)+ 711. 1Н ЯМР (ДМСО^6, 400 МГц) 5 0.87 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.06 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (д, J = 0.42, 2Н), 4.73 (м, 2Н), 6.86 (с, 1Н), 7.33 (с, 1H), 7.76 (д, J = 8.26, 2Н), 7.90 (м, 2Н), 8.80 (м, 4Н).
Пример 2. Метиловый эфир [^)-1-(^)-2-{5-[5-(4-{2-[^)-1-(^)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирол)пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}фенилэтинил)тиофен-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}пирроли-дин-1-карбонил)-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты 25.
К смеси 348 мг (1 ммоль) соединения 24.3, 295 мг (0.87 ммоль) соединения 25.1 и 17 мг (0.09 ммоль) Cul в 3 мл ДМФА добавляют 0.15 мл (0.87 ммоль) диизопропилэтиламина и 31 мг (0.09 ммоль) Pd(PPh3)Cl2 под аргоном и смесь перемешивают при 80°С в течение 12 ч. По окончании реакции смесь разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают в вакууме. Выделяют продукт 25.2 метотом ВЭЖХ. Выход 173 мг (30%). LCMS (ESI): m/z 655.3 (М+Н)+. Продукт 25.2 дебокируют 3М раствором HCl в диоксане с количественным выходом с получением соединения 25.3 (LC-MS (ESI): m/z 455.6 (М+Н)+), которое превращают в соединение 25 с выходом 41% по аналогии с превращением соединения 14.5 в соединение 4. LCMS (ESI): m/z 769.7 (М+Н)+. Дигидрохлорид 25 получают добавлением избытка 3М раствора HCl в диоксане к раствору основания 25 в CH2Cl2 и высаживанием эфиром. 1Н ЯМР (ДМСОч16, 400 МГц) 5 15.11 (уш. с, 0.95Н), 14.69 (уш. с, 1.25Н), 8.15 (с, 1Н), 7.93 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.87 (уш. с, 1H), 7.71 (д, J = 8.0 Гц, 2Н), 7.58 (уш. с, 1Н), 7.45 (д, J = 2.8 Гц, 1Н), 7.27 (м, 2Н), 5.16 (т, J= 6.8 Гц, 1Н), 5.10 (т, J= 6.6 Гц, 1Н), 4.11 (м, 2Н), 3.92 (м, 2Н), 3.83 (м, 2Н), 3.56 (с, 0.1Н), 3.54 (с, 5.9Н), 2.34 (м, 2Н), 2.16 (м, 4Н), 2.03 (м, 4Н), 0.90 (м, 1.2Н), 0.84 (т, J= 7.2 Гц, 5.4Н), 0.77 (т, J= 7.2 Гц, 5.4Н).
Аналогичным образом, используя соответствующие исходные соединения и подходящие хираль-ные билдинг-блоки, были получены следующие соединения:
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[2-[2-[2-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] -1 -пирролидинил]-1 H-имидазол-5-ил]этил] -1 H-имидазол-2-ил]-1 -пирролидинил] карбонил] -2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 615 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.96 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.67 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.95 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.85 (с, 4Н), 3.57 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.91 (д, J = 0.93, 2Н), 9.06
(м, 4Н).
Диметиловый эфир бис[1,3-пропандиилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 629 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.96 (т, J, = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.55 (д, J = 4.76, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (м, 2Н), 4.73 (м, 2Н), 6.73 (д, J = 0.93, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,4-бутандиилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 643 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.96 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.60 (т, J1 = 7.17, J2 = 0.25, 4Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 4Н), 2.49 (д, J = 14.80, 4Н), 3.55 (м, 4Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.01 (т, J1 = 8.50, J2 = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.84 (д, J = 0.93, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1,5-пентандиилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1 -пирролидиндиил[(Ж)-1-(1
метилэтил) -2-оксо-2,1 -этандиил] ]]бис -карбаминовой кис лоты, LCMS (М+1) 657 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, J, = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 1.38 (т, J1 = 7.60, J2 = 0.25, 2Н), 1.62 (м, 6Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.48 (т, J, = 14.80, J2 = 0.25, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 3.96 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (д, J = 0.42, 2Н), 6.79 (д, J = 0.93, 2Н), 8.71 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [(E)-1,2-этендиилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2R)-2,1 -пирролидиндиил[( 1 S)-1-( 1 -метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 613 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.96 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.64 (м, 2Н), 4.02 (д, J = 0.42, 2Н), 4.56 (м, 2Н), 7.35 (с, 2Н), 7.43 (д, J = 16.47, 2Н), 7.70 (м,4Н).
Диметиловый эфир [(1Е)-1 -пропен-1,3-диилбис [1H-имидазол-5,2-диил(2R)-2,1 -пирролидиндиил [(1R)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 628 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.94 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 4Н), 1.99 (д, J = 7.70, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.31 (д, J = 14.34, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 3.96 (д, J = 7.70, 2Н), 4.55 (м, 1Н), 4.69 (м, 1Н), 6.71 (д, J = 1.17, 1H), 6.83 (т, J1 = 16.77, J2 = 2.10, 1H), 6.98 (с, 1H), 7.17 (д, J = 2.10, 1H), 8.03 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [(Ш^-бутен-^-диилбис [1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1 -пирролидиндиил[( 1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 641 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.94 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.38 (д, J = 14.20, 2Н), 2.58 (т, J1 = 14.02, J2 = 7.67, 2Н), 3.54 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (д, J = 0.42, 2Н), 4.61 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.53 (т, J1 = 6.90, J2 = 1.50, 2Н), 6.99 (д, J = 0.93, 1Н), 7.28 (м, 1Н), 8.38 (м, 4Н).
2,2'-[(2E)-2-Бутен-1,4-диилбис(1H-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)аце-тил]-(2S,2'S)-пирролидин, LCMS (М+1) 729 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 1.54 (м, 2Н), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 6Н), 1.75 (м, 4Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.66 (м, 4Н), 2.73 (м, 4Н), 3.27 (д, J = 14.34, 4Н), 3.45 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.95 (д, J = 0.42, 2Н), 4.63 (м, 2Н), 6.15 (т, J1 = 7.10, J2 = 1.17, 2Н), 7.10 (с, 2Н), 7.22 (т, J1 = 7.32, J2 = 1.25, 4Н), 7.38 (т, J1 = 7.03, J2 = 0.71, 4Н), 7.43 (м, 2Н), 11.73 (м, 2Н).
2,2'-[(1E)-1-Пентен-1,5-диилбис(1H-имидазол-5,2-диил)бис[1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)аце-тил]-, (2R,2'R)-пирролидин, LCMS (М+1) 743 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 1.54 (м, 2Н), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 8Н), 1.75 (м, 4Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.31 (д, J = 12.85, 2Н), 2.49 (т, J1 = 14.80, J2 = 1.70, 2Н), 2.65 (м, 4Н), 2.73 (м, 4Н), 3.46 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.94 (д, J = 0.42, 2Н), 4.45 (м, 1Н), 4.59 (м, 1Н), 6.54 (т, J1 = 16.77, J2 = 1.50, 2Н), 6.84 (д, J = 0.93, 1H), 7.20 (т, J1 = 7.32, J2 = 1.25, 5Н), 7.38 (т, J1 = 7.03, J2 = 0.71, 4Н), 7.43 (м, 2Н), 10.37 (м, 2Н).
2,2'-[(2E)-2-Пентен-1,5-диилбис(1H-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил]-, (2S,2'S)пирролидин, LCMS (М+1) 743 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 1.54 (м, 2Н), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 6Н), 1.75 (м, 4Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.33 (т, J1 = 14.20, J2 = 1.20, 2Н), 2.55 (т, J1 = 14.02, J2 = 1.00, 2Н), 2.66 (м, 4Н), 2.73 (м, 4Н), 3.21 (д, J = 14.34, 2Н), 3.44 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.92 (с, 2Н), 4.64 (м, 2Н), 5.43 (т, J1 = 15.17, J2 =1.17, 1H), 5.99 (т, J1 = 7.10, J2 = 1.22, 1H), 6.88 (д, J = 0.93, 2H), 7.05 (c, 2H), 7.22 (T, J1 = 7.80, J2 = 0.71, 4H), 7.38 (т, J1= 7.80, J2 = 0.71, 4H), 7.43 (м, 2Н), 11.73 (м, 2Н).
2,2'-[(1E,4E)-1,4-Пентандиен-1,5-диилбис(1H-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-, (2R,2'R)-пирролидин, LCMS (M+1) 741 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 1.54 (м, 2H), 1.62 (м, 2Н), 1.67 (м, 6Н), 1.75 (м, 4Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.63 (м, 4Н), 2.73 (м, 4Н), 2.83 (д, J = 6.00, 2Н), 3.46 (м, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.92 (д, J = 0.42, 2Н), 4.45 (м, 2Н), 6.17 (т, J1 = 6.47, J2 = 2.10, 2Н), 6.69 (д, J = 1.65, 2Н), 7.22 (д, J = 7.80, 4Н), 7.28 (д, J = 2.10, 2Н), 7.38 (т, J1 = 2.28, J2 = 0.71, 4Н), 7.43 (т, J1 = 7.32, J2 = 2.10, 2Н), 9.01 (м, 2Н).
N,N'-[2,3-Пентандиен-1,5-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1R)-2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 741 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.83 (м, 4Н), 0.91 (м, 4Н), 1.64 (м, 2Н), 1.73 (м, 2Н), 1.76 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 6Н), 4.62 (м, 2Н), 5.00 (т, J1 = 12.88, J2 = 6.67, 2Н), 5.17 (д, J = 0.42, 2Н), 7.04 (д, J = 0.93, 2Н), 7.18 (д, J = 7.17, 4Н), 7.28 (м, 6Н), 9.82 (м, 4Н).
N,N'-[(1Е)-1-Гексен-1,6-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2R)-2,1-пирролидиндиил[(1R)-2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 757 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.83 (м, 4Н), 0.91 (м, 4Н), 1.39 (т, J1 = 7.19, J2 = 0.25, 2Н), 1.60 (д, J = 7.17, 2Н), 1.64 (м, 4Н), 1.76 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.50 (т, J2 = 12.85, J2 = 1.70, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 4.43 (м, 1H), 4.56 (м, 1H), 5.17 (д, J = 0.42, 2Н), 6.53 (т, J, = 16.77, J2 = 1.22, 2Н), 6.84 (с, 2Н), 7.18 (т, J1 = 7.03, J2 = 1-46, 4Н), 7.27 (м, 6Н), 9.14 (м, 4Н).
N,N'-[(2E)-2-Гексен-1,6-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 757 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.84 (м, 4Н), 0.92 (м, 4Н), 1.64 (м, 4Н), 1.76 (д, J = 6.60, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 4Н), 2.49 (д, J = 14.80, 2Н), 3.26 (д, J = 14.34, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 4.62 (м, 2Н), 5.17 (д, J = 0.42, 2Н), 5.46 (т, J1 = 6.64, J2 = 1.17, 1H), 5.97 (т, J1 = 15.17, J2 = 1.20, 1Н), 6.84 (с, 1Н), 7.05 (с, 1Н), 7.17 (т, J1 = 7.60, J2 = 0.71, 4Н), 7.27 (м, 6Н), 9.99 (м, 4Н).
N,N'-[(1E,3E)-1,3-Гексадиен-1,6-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2R)-2,1-пирролидиндиил [(1S)-2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 755 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.84 (м, 4Н), 0.90 (м, 4Н), 1.64 (м, 2Н), 1.76 (д, J = 6.60, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.34 (т, J1 = 14.20, J2 = 7.67, 2Н), 2.61 (д, J = 14.02, 2Н), 3.43 (м, 2Н), 3.50 (м, 2Н), 4.43 (м, 1Н), 4.56 (м, 1Н), 5.17 (д, J = 0.42, 2Н), 5.80 (т, J1 = 7.30, J2 = 0.95, 1Н), 5.98 (т, J1 = 14.46, J2 = 1.22, 1H), 6.85 (м, 1H), 6.94 (с, 1H), 7.17 (т, J1 = 7.60, J2 = 0.71, 4H), 7.27 (м, 6H), 7.36 (м, 2H), 9.32 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [(2Е,4E)-2,4-гексадиен-1,6-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидин-диил[( 1S)-1-(1 -метилэтил)-2-оксо-2,1 -этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 667 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.87 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.65 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.28 (д, J = 14.34, 4Н), 3.54 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 8Н), 4.02 (д, J = 8.50, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.16 (т, J1 = 15.00, J2 = 7.10, 4Н), 7.10 (с, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Метиловый эфир (1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] -2-пирролидинил]-1H-имдазол-5-ил]метокси] фенил]-1H-имидазол-2-ил] -1 -пирролидинил] карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 693.
Диметиловый эфир [2,3-гексадиен-1,6-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил [(1S)-1-(1 -метилэтил)-2-оксо-2,1 -этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 667 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.87 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.21 (т, J1 = 15.40, J2 = 3.00, 2Н), 2.67 (д, J = 14.02, 2Н), 3.54 (м, 4Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.66 (м, 2Н), 4.02 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 4.88 (т, J1 = 7.00, J2 = 1.63, 1Н), 5.05 (т, J1 = 6.87, J2 = 3.00, 1Н), 6.68 (д, J = 0.93, 1Н), 7.04 (д, J = 0.93, 1H), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,2-этиндиилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил [(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 611 1H ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.87 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (д, J = 0.42, 2Н), 6.90 (с, 2Н), 8.80 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1 -пропин- 1,3-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1 -пирролидиндиил[( 1S)-1 -(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 625 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.87 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.65 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.47 (д, J = 14.02, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.71 (с, 1Н), 6.85 (д, J = 0.93, 1H), 8.93 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1 -бутин-1,4-диилбис[Ш-имидазол-5,2-дишп^)-2,1 -пирролидиндиил[( 1S)-1-(1 -метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 625 1H ЯМР (DMSО-D6, 400 МГц) 5 0.87 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.63 (д, J = 12.50, 2Н), 2.75 (т, J1 = 14.80, J2 = 6.89, 2Н), 3.53 (м, 2Н), 3.61 (м, 8Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.83 (с, 1Н), 7.35 (д, J = 0.93, 1Н), 8.93 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [2-бутин-1,4-диилбис [1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 639 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.96 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.41 (т, J1 = 14.76, J2 = 2.51, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.96 (д, J = 14.02, 2Н), 9.06 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1-пентин-1,5-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 653 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.96 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 4Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.49 (д, J = 12.50, 2Н), 3.56 (м, 4Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (д, J = 0.42, 2Н), 6.66 (д, J = 0.93, 1H), 6.77 (с, 1Н), 8.93 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [2-пентин-1,5-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 653 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.58 (т, J1 = 12.50, J2 = 2.45, 2Н), 2.74 (т, J1 = 14.80, J2 = 6.89, 2Н), 3.40 (т, J1 = 14.76, J2 = 0.93, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.02 (м, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.91 (д, J = 0.93, 1H), 7.30 (с, 1Н), 9.06 (м,
4Н).
Диметиловый эфир [1,3-пентадиин-1,5-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил [(1S)-1-(1 -метилэтил)-2-оксо-2,1 -этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 649 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, J = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.79 (д, J = 0.93, 1Н),7.28 (с, 1Н), 8.93 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1,4-пентадиин- 1,5-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1 -пирролидиндиил [(1R)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 649 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.48 (д, J =12.50, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.65 (с, 2Н), 8.44 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1 -гексин-1,6-диилбис[Ш-имидазол-5,2-дишп^)-2,1 -пирролидиндиил[(Ж)-1 -(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 667 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 1.50 (д, J = 6.79, 2Н), 1.64 (м, 2Н), 1.70 (т, J1 = 7.24, J2 = 0.25, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 2.55 (д, J = 12.50, 2Н), 2.64 (т, J1 = 14.80, J2 = 0.25, 2Н), 3.48 (д, J = 12.50, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м,
2Н), 6.77 (д, J = 0.93, 2Н), 8.58 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [2-гексин-1,6-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1 -пирролидиндиил[(Ж)-1 -(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 667 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.75 (д, J = 7.00, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.25 (т, J1 = 12.50, J2 = 2.45, 2Н), 2.53 (т, J1 = 14.80, J2 = 0.25, 2Н), 3.40 (т, J1 = 14.76, J2 = 0.93, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.67 (д, J = 0.93, 1Н), 6.91 (д, J = 0.93, 1H), 8.71 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [3-гексин-1,6-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2R)-2,1 -пирролидиндиил[(Ж)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 667 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.57 (т, J1 = 12.50, J2 = 6.89, 4Н), 2.74 (т, J1 = 14.80, J2 = 6.89, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, J = 0.42, 2Н), 4.69 (м, 2Н), 7.30 (д, J = 0.93, 2Н), 8.71 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1,3-гексадиин-1,6-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2R)-2,1 -пирролидиндиил [(1R)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 663 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.61 (д, J = 12.50, 2Н), 2.89 (т, J1 = 14.80, J2 = 6.89, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, J = 0.42, 2Н), 4.69 (м, 2Н), 7.30 (д, J = 0.93, 2Н), 8.58 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [ 1,5-гексадиин-1,6-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2R)-2,1 -пирролидиндиил [(Ж)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2Д-этандиил]]]бис-карбшиновой кислоты, LCMS (М+1) 663 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.40 (т, J1 = 12.50, J2 = 6.89, 4Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 3.96 (д, J = 0.42, 2Н), 4.69 (м, 2Н), 6.77 (с, 2Н), 8.44 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [(4E)-4-гексен-1-ин-1,6-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2R)-2,1-
пирролидиндиил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 665 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.92 (м, 2Н), 3.41 (т, J1 = 14.34, J2 = 1.63, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J = 0.42, 2Н), 4.69 (м, 2Н), 5.61 (т, J1 = 5.50, J2 = 1.17, 1Н), 6.24 (т, J1 = 15.10, J2 = 1.50, 1H), 6.83 (с, 1H), 7.05 (с, 1H), 8.93 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [(1E)-1-гексен-5-ин-1,6-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2R)-2,1-
пирролидиндиил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 665 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.83 (м, 2Н), 1.99 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 2.22 (д, J = 13.52, 2Н), 2.41 (д, J = 12.50, 2Н), 3.56 (м, 2Н),
3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J = 0.42, 2Н), 4.55 (м, 1Н), 4.69 (м, 1Н), 6.54 (т, J1= 6.90, J2 = 1.50, 1Н), 6.78 (т, J1 = 16.77, J2 = 1.22, 1H), 6.83 (с, 1H), 7.23 (т, J1 = 2.10, J2 = 0.93, 1H), 8.25 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,3-диоксан-2,5-диилбис[1H-имидизол-5,2-диил(1S)этилиден(метилимино) [(^)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2Д-этандиил]]] бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 649 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 0.95 (т, J1 = 6.75, J2 = 0.93, 6Н), 1.40 (д, J = 7.12, 6Н), 1.99 (д, J = 7.70, 2Н), 3.02 (т, J1 = 14.23, J2 = 1.50, 6Н), 3.22 (м, 1Н), 3.61 (д, J = 9.40, 6Н), 3.87 (м, 2Н), 3.97 (м, 2Н), 4.08 (м, 2Н), 4.59 (т, J1 = 6.97, J2 = 1.50, 2Н), 5.53 (м, 1Н), 6.69 (д, J = 0.97, 1Н), 6.83 (с, 1H),
8.64 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,4-диоксан-2,5-диилбис[Ш-имидазол-5,2-диил(^)этилиден (метилими-но)[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 649.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1S)-1-[5-[2-[4-[2-[(1S)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] метиламино] этил] -Ш-имидазол-5 -ил] циклогексил] -1,3 -диоксан-5 -ил] -1H-имидазол-2 -ил] этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 729.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1S)-1-[5-[5-[4-[2-[(1S)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]циклогексил]-1,3-диоксан-2-ил]-1H-имидазол-2-ил]этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 729.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]циклогексил]-1,4-диоксан-2-ил]-1H-имидазол-2-ил]этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты LCMS (М+1) 729.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]циклогексил]-1,4-диоксан-2-ил]-1H-имидазол-2-ил] этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 731.
Диметиловый эфир [бицикло[2.2.2]октан-1,4-диилбис[1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидин-диил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 695.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-транс-циклогексил]-1H-имида-зол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 778.
Диметиловый эфир [тиобис[2,1-этандиил-1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден(метилимино) [(1R)-1 -(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 651.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1S)-1-[5-[2-[[(E)-2-[2-[(1S)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1 -оксобутил] метиламино] этил] -Ш-имидазол-5 -ил] этенил] окси] этил] -Ш-имидазол-2-ил] этил] ме-тиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 633.
Диметиловый эфир [1,2-этандиилбис[окси-2,1-этандиил-1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден (мети-лимино)[(1R)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, LCMS (M+1) 679.
Диметиловый эфир [оксибис[(1Е)-1-пропен-3,1-диил-1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден (метили-мино)[(1R)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 659.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[3-[2-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] метиламино] этил] - Ш-имидазол-5 -ил] этокси] -1 -пропинил] -Ш-имидазол-2-ил] этил] мети-ламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 645.
Диметиловый эфир [оксибис[1-ггоопин-3Д-диил-Ш-имидазол-5,2-диил(Ж)этилиден (метилимино) [(1R)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 645.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[3-[[(2E)-3-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-Ш-имидазол-5ил] -2-1гоопенил]окси]-1-1гоипинил]-Ш-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 657.
Метиловый эфир [[(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[3-[2-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] метиламино] этил] - Ш-имидазол-5 ил] этокси] -1 -пропинил] -Ш-имидазол-2-ил] этил] метилами-но]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 645.
2,2'-[1,4-Нафталиндиилбис(1H-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-, (2S',2'S)-пирролидин LCMS (M+1) 802.
2,2'-[1,5-Нафталиндиилбис(1H-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-, (2S,2'S)-пирролидин, LCMS (M+1) 802.
2,2'-[2,5-Тиендиилбис(1H-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-, (2S,2'S)-пирролидин, LCMS (M+1) 758.
1-[(2S)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[5-[4'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил][1,1'-дифенил]-4-ил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]-, (2S)-
пирролидин, LCMS (M+1) 910.
2,2'-[2,5-Тиендиилбис(4,1-фенилен-1H-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил]-, (2S',2'S)-пирролидин, LCMS (M+1) 910.
1-[(2S)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[5'-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил] -2-пирролидинил] -Ш-имидазол-5-ил] [2,2'-дитиофен] -5-ил] фенил] -1H-имидазол-2-ил] -, (2R)-пирролидин, LCMS (M+1) 916.
2,2'-[2,6-Нафталиндиилбис(5,2-тиендиил-1H-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-, (2R,2'R)-пирролидин, LCMS (M+1) 966.
1-[(2S)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[5-[6-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил] -2-пирролидинил] -Ш-имидазол-5-ил] -2-нафталенил] -2-тиенил] фенил] -Ш-имидазол-2-ил] -, (2R)-пирролидин, LCMS (M+1) 966.
1-[(2S)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[[4-[4-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-транс-циклогексил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-, (2R)-пирролидин, LCMS (M+1) 830.
1-[(2R)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил] -2-пирролидинил] -1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил] -транс-циклогексил] -Ш-имидазол-2-ил] -, (2S)-пирролидин, LCMS (M+1) 806.
1-[(2R)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил] -2-пирролидинил] -1H-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] циклогексил] -1H-имидазол-2 -ил] -, (2S)-пирролидин, дигидрохлорид, LCMS (М+1) 806.
1-[(2R)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[6-[4-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]циклогексил]-1,3,5-гексатриинил]-1H-имидазол-2-ил]-, (2S)-
пирролидин, LCMS (M+1) 830.
1-[(2R)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил] -2-пирролидинил] -1H-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] циклогексил] этинил] -Ш-имидазол-2-ил] -, ^)-пирролидин, LCMS (М+1) 830.
2,2'-[1,4-Циклогександиилбис(1,3-бутадиин-4,1-диил-1H-имидазол-5,2-диил)]бис[1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-, (2R,2'R)-пирролидин, LCMS (М+1) 854.
1-[(2R)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[4-[4-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-1,3-бутадиинил]-1H-имидазол-2
ил]-, ^)-пирролидин, LCMS (М+1) 832.
1-[(2R)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[6-[4-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]бицикло[2.2.2]окт-1-ил]-1,3,5-гексатриинил]-1H-имидазол-2-ил]-, (2R)-пирролидин, LCMS (М+1) 856.
1-[(2R)-2-Фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]-2-[5-[[4-[4-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил) ацетил] -2-пирролидинил] - Ш-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] этинил] -1H-имидазол-2-ил]-, (2R)-пирролидин, LCMS (М+1) 856.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[[5-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-2-ил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 785.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[[2-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-5-ил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 785.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[2-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил] -1H-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] -1,3 -диоксан-5 -ил] -1H-имидазол-2-ил] -1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 809.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[5-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил] -1H-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] -1,3 -диоксан-2 -ил] -1H-имидазол-2-ил] -1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 809.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[6-[5-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3,5-гексатриинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 833.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил] -1H-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] -1,3 -диоксан-2 -ил] этинил] -Ш-имидазол-2-ил] -1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 833.
N-[(1S)-2-[(2S)-2-[5-[[2-[4-[2-[(2S-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидизол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1,3-диоксан-5-ил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 833.
N-[(1S)-2-[(2R)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил] -1H-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] -1,3 -диоксан-2 -ил] этинил] -Ш-имидазол-2-ил] -1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 833.
N-[(1S)-2-[(2R)-2-[5-[[5-[2-[(2R)-1-[(2s)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил] -Ш-имидазол-5-ил]-1,4-диоксан-2-ил]этинил] -1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил] -2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 785.
N-[(1S)-2-[(2R)-2-[5-[5-[4-[2-[(2R)-1-[(2S)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1,4-диоксан-2-ил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 809.
N,N'-[1,4-Диоксан-2,5-диилбис[2,1-этиндиил-1H-имидазол-5,2-диил(2R)-2,1-пирролидиндиил[(1S)-2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 809.
N-[(1R)-2-[(2S)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1,4-диоксан-2-ил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, LCMS (М+1) 833.
N-[(1R)-2-[(2S)-2-[5-[6-[5-[2-[(2S)-1-[(2R)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,4-диоксан-2-ил]-1,3,5-гексатриинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 833.
N-[(1R)-2-[(2S)-2-[5-[6-[5-[[2-[(2S)-1-[(2R)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]этинил]-1,4-диоксан-2-ил]-1,3,5-гексатриинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1 -фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 857.
N,N'-[1,4-Диоксан-2,5-диилбис[1,3-бутадиин-4,1-диил-1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидин-диил[(1R)-2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил]]]бис-циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 857.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[6-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3,5-гексатриинил]фенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 735 40 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, J = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.86 (с, 1H), 7.28 (с, 1Н), 7.72 (д, J = 8.26, 2Н), 7.90 (д, J = 1.95, 2Н), 8.80 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] -2-пирролидинил] - Ш-имидазол-5 -ил] - 1,3-бутадиинил] фенил] этинил] -Ш-имидазол-2 -ил] -1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 735 40 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, J = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J= 0.42, 2Н), 4.75 (м,
2Н), 6.82 (д, J = 0.93, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.88 (т, J1 = 2.02, J2 = 0.71, 2Н), 7.93 (м, 2Н), 8.80 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,4-фениленбис[1,3-бутадиин-4,1-диил-1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирроли-диндиил [(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 759 40 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 0.97 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6H), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, J = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 7.33 (с, 2Н), 7.81 (с, 4Н), 8.80 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[6-[4-[2-[(2S)-l-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] -2-пирролидинил]-Ш-имидазол-5 -ил] - 1,3-бутадиинил] -2-нафталенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, соединение 19, LCMS (М+1) 761 40 1Н ЯМР (DMSO-D6,400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, J2 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 2Н), 2.10 (м, 2Н), 3.45 (д, J = 14.76, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.01 (д, J = 0.42, 2Н), 4.75 (м, 2Н), 6.94 (с, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.65 (д, J = 8.56, 1H), 7.85 (м, 1Н), 7.91 (м, 1H), 8.05 (уш. д, 2Н), 8.61 (т, J1 = 1.65, J2 = 0.33, 1Н), 8.79 (м, 4Н).
N-[(1R)-2-[(2R)-2-[5-[5-[6-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил] -1H-имидазол-5 -ил] -1, 3,5-гексатриинил] -1 -нафталенил] -Ш-имидазол-2-ил] -1-пиррилидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 874.
N-[(1R)-2-[(2R)-2-[5-[[4-[4-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил] -1H-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] -1 -нафталениел] этинил] -Ш-имидазол-2 -ил] -1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 874.
N-[(1R)-2-[(2R)-2-[5-[[5-[4-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил] -1H-имидазол-5 -ил] -1,3 -бутадиинил] -1 -нафталенил] этинил] -Ш-имидазол-2-ил] -1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 874.
N-[(1R)-2-[(2R)-2-[5-[5-[2-[2-[(2R)-1-[(2R)-2-[(Циклопропилкарбонил)амино]-2-фенилацетил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]этил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]-2-оксо-1-фенилэтил]циклопропанкарбоксамид, LCMS (M+1) 785.
N,N'-[2,5-Тиендиилбис[2,1-этандиил-1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден]]бис[N'-метил-a-фенил-, (aS)-1-пиперидинацетамид, LCMS (M+1) 790.
N-Метил-N-[(1S)-1-[5-[(E)-2-[5-[2-[(lS)-1-[метил[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино] этил] -1H-имидазол-5-ил] -2-тиенил]этенил]-1H-имидазол-2-ил]этил] -а-фенил-, (aS)-1 -пиперидинацета-мид, LCMS (M+1) 760.
N-Метил-N-[(1S)-1-[5-[(E)-2-[5-[2-[2-[(1S)-1-[метил[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино] этил]-1H-имидазол-5-ил]этил]-2-тиенил]этенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (aS)-1-пиперидинацетамид, LCMS (М+1) 788.
N,N'-[2,5-Тиендиилбис[(E)-2,1-этендиил-1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден]]бис[N'-метил-а-фенил-, (аS)-1-пиперидинацетамид, LCMS (M+1) 786.
N-Метил-N-[(1R)-1-[5-[[5-[2-[2-[(1R)-1-[метил[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]этил]-2-тиенил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (aS)-1-пиперидинацетамид, LCMS (M+1) 786.
N-Метил-N-[(1R)-1-[5-[(E)-2-[5-[[2-[(1R)-1-[метил[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино] этил]-1H-имидазол-5-ил]этинил]-2-тиенил]этенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (aS)-1-пиперидинацетамид, LCMS (M+1) 784.
N-Метил-N-[(1R)-1-[5-[[5-[2-[(1R)-1-[метил[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-2-тиенил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (аS)-1-пиперидинацетамид, LCMS (M+1) 758.
N-Метил-N-[(1R)-1-[5-[4-[5-[2-[(1R)-1-[метил[(2S)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил] -2-тиенил] - 1,3-бутадиинил]-1H-имидазол-2-ил]этил] -а-фенил-, (aS)-1-пиперидинацетамид, LCMS (M+1) 782.
N-Метил-N-[(1S)-1-[5-[5-[6-[2-[(1S)-1-[метил[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3,5-гексатриинил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (aR)-1-пиперидинацетамид, LCMS (M+1) 806.
N-Метил-N-[(1S)-1-[5-[[5-[4-[2-[(1S)-1-[метил[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-2-тиенил]этинил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (aR)-1-пиперидинацетамид, LCMS (M+1) 806.
N,N'-[2,5-Тиендиилбис[1,3-бутадиин-4,1-диил-1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден]]бис[N'-метил-а-фенил-, (аR)-1-пиперидинацетамид, LCMS (M+1) 830.
N-Метил-N-[(1S)-1-[5-[[5-[4-[2-[(1S)-1-[метил[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-2-тиенил]метил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (aR)-1-пиперидинацетамид, LCMS (M+1) 796.
N-Метил-N-[(1R)-1-[5-[2-[5-[4-[2-[(1R)-1-[метил[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино] этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-бутадиинил]-2-тиенил]этил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-а-фенил-, (aR)-1
пиперидинацетамид, LCMS (M+1) 810.
N-Метил-N-[(1R)-1-[5-[(E)-2-[5-[4-[2-[(1R)-1-[метил[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино] этил] - Ш-имидазол-5 -ил] - 1,3-бутадиинил] -2-тиенил] этенил] -1H-имидазол-2 -ил] этил] -а-фенил-, (aR) -1-пиперидинацетамид, LCMS (M+1) 808.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]фенил]этинил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 769.
Диметиловый эфир [1,2-этиндиил [5,2-тиендиил-1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирролидиндиил [(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, LCMS (М+1)
775,1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64
(м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.03 (м, 2Н), 4.74 (м, 2Н), 6.61 (д, J = 3.50, 2Н), 7.00 (д, J = 0.25, 2Н), 7.17 (д, J = 3.50, 2Н), 8.79 (м, 4Н).
Диметиловый эфир [1,3-бутадиин-1,4-диилбис[5,2-тиендиил-1H-имидазол-5,2-диил(2S)-2,1-пирро-лидиндиил[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, LCMS (М+1) 799, 1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.03 (м, 2Н), 4.74 (м, 2Н), 6.54 (д, J = 3.50, 2Н), 7.00 (д, J = 0.25, 2Н), 7.67 (д, J = 3.50, 2Н), 8.79 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] -2-пирролидинил] -1H-имидазол-5 -ил] фенил] -1,3 -бутадиинил] -2 -тиенил] -1 H-имидазол-2-ил] -1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, дигидрохлорид, LCMS (М+1) 793,1Н ЯМР (DMSO-D6, 400 МГц) 5 0.88 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 0.97 (т, J1 = 6.50, J2 = 0.93, 6Н), 1.64 (м, 2Н), 1.84 (м, 2Н), 1.97 (м, 4Н), 2.10 (м, 2Н), 3.56 (м, 2Н), 3.63 (м, 8Н), 4.03 (м, 2Н), 4.74 (м,2Н), 6.54 (д, J = 3.50, 1H), 6.86 (с, 1Н), 7.00 (д, J = 0.25, 1Н), 7.67 (с, 1H), 7.76 (м, 2Н), 7.91 (д, J = 8.26, 2Н), 8.79 (м, 4Н).
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[[5'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] -2-пирролидинил]-Ш-имидазол-5 -ил] [2,2'-дитиофен] -5-ил]этинил] -Ш-имидазол-2-ил] -1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 775.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[5'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил][2,2'-дитиофен]-5-ил]-1,3-бутадиинил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 799.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[4-[[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил]этинил]фенил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 769.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] -2-пирролидинил] - Ш-имидазол-5 -ил] - 1,3-бутадиинил] фенил] -2 -тиенил] -1 H-имидазол-2-ил] -1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 793.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[5-[[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] -2-пирролидинил]-Ш-имидазол-5 -ил]этинил] -2-тиенил] фенил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 769.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[4-[5-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] -2-пирролидинил]-1H-имидазол-5 -ил] - 1,3-бутадиинил] -2-тиенил] фенил]-Ш-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил] карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 793.
N-Метил-N-[(1R)-1-[5-[2-[4-[2-[(1R)-1-[метил[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]фенокси]этил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-a-фенил-, (aR)-1-пиперидинацетамид, LCMS (M+1) 772.
N-Метил-N-[(1R)-1-[5-[3-[4-[2-[(1R)-1-[метил[(2R)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил]амино]этил]-1H-имидазол-5-ил]фенокси]пропил]-1H-имидазол-2-ил]этил]-a-фенил-, (aR)-1-пиперидинацетамид, LCMS (M+1) 786.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1S)-1-[5-[(1E)-3-[4-[2-[(1S)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1 -оксобутил] метиламино] этил] - Ш-имидазол-5 -ил] фенокси] -1 -пропенил] -Ш-имидазол-2-ил] этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 695.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1S)-1-[5-[3-[4-[2-[(1S)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]фенокси]-1-пропинил]-1H-имидазол-2-ил]этил]метил-амино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 693.
Диметиловый эфир [1,4-фениленбис[окси-2,1-этандиил-1H-имидазол-5,2-диил(1S)этилиден (мети-лимино)[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 727.
Диметиловый эфир [ 1,4-фениленбис[окси-1 -пропин-3, 1 -диил-1H-имидазол-5,2-диил( 1 S)этилиден (метилимино)[(1S)-1-(1-метилэтил)-2-оксо-2,1-этандиил]]]бис-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 747.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] метиламино] этил] - Ш-имидазол-5 -ил] циклогексил] -2 -тиенил] -Ш-имидазол-2 -ил] этил] мети-ламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 747.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1
оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-транс-циклогексил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 747.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] метиламино] этил] - Ш-имидазол-5 -ил] бицикло [2.2.2] окт-1 -ил] -2 -тиенил] -Ш-имидазол-2-ил] этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 753.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[[(1R)-1-[5-[4-[2-[2-[(1R)-1-[[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-5-ил]фенил]-1H-имидазол-2-ил]этил]ме-тиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 725.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1S)-1-[5-[6-[5-[2-[(1S)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-2-ил]-2-нафталенил]-1H-имидазол-2-ил] этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 775.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1S)-1-[5-[6-[2-[2-[(1S)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-5-ил]-2-нафталенил]-1H-имидазол-2-ил] этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 775.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1S)-1-[5-[6-[5-[2-[(1S)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5 -ил] -1,4-диоксан-2-ил] -2-нафталенил] -1H-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 775.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1S)-1-[5-[2-[4'-[2-[(1S)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] метиламино] этил] - Ш-имидазол-5 -ил] [1,1 '-дифенил] -4 -ил] -1,3 -диоксан-5 -ил] -Ш-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]-карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 801.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4'-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1 -оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил] [1,1 '-дифенил] -4-ил] - 1,3-диоксан-2-ил] -Ш-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (М+1) 801.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[4'-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1 -оксобутил]метилшино]этил]-Ш-имидазол-5-ил] [1,1 '-дифенил] -4-ил] -1,4-диоксан-2-ил] -Ш-имидазол-2-ил]этил]метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 801.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[[5-[5-[2-[(lR)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-2-ил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 731.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[2-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,3-диоксан-5-ил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 731.
Метиловый эфир [(1R)-1-[[[(1R)-1-[5-[5-[5-[2-[(1R)-1-[[(2R)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]метиламино]этил]-1H-имидазол-5-ил]-1,4-диоксан-2-ил]-2-тиенил]-1H-имидазол-2-ил]этил] метиламино]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 731.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[2-[5'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил]-2-пирролидинил]-1H-имидазол-5-ил][2,2'-дитиофен]-5-ил]-1,3-диоксан-5-ил]-1H-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 838.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[5'-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] -2-пирролидинил]-Ш-имидазол-5 -ил] [2,2'-дитиофен] -5-ил] - 1,3-диоксан-2-ил] -Ш-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 838.
Метиловый эфир [(1S)-1-[[(2S)-2-[5-[5-[5'-[2-[(2S)-l-[(2S)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метил-1-оксобутил] -2-пирролидинил]-1H-имидазол-5 -ил] [2,2'-дитиофен] -5-ил] -1,4-диоксан-2-ил] -Ш-имидазол-2-ил]-1-пирролидинил]карбонил]-2-метилпропил]карбаминовой кислоты, LCMS (M+1) 838.
Пример 3. Получение фармацевтической композиции в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг бис-азола 4. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.
Пример 4. Получение фармацевтической композиции в форме капсул. Тщательно смешивают бис-азол 4 с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 5. Получение фармацевтической композиции в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг бис-азола 4 с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Замещенные азолы общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли
где сплошные линии с сопровождающими их пунктирными линиями (-) представляют собой одинарную или двойную связь, причем если одна из них одинарная связь, то другая двойная связь;
X и Y необязательно принимают разные значения и представляют собой атом азота, кислорода, серы или группу NH;
R1 и R2 представляют собой необязательно одинаковые радикалы 2.1-2.20, в которых звездочкой (*) указано место присоединения к азольным фрагментам;
А представляет собой алкинилциклоалкильный, алкинилдиоксановый, алкиниларильный, алкил-тиофеновый, алкенилтиофеновый и алкинилтиофеновый бирадикал, выбранный из бирадикалов формул 3.72-3.129, в которых звездочкой (*) указаны места присоединения азольных фрагментов
^^l^Jw^ "О гнс| -
[(5)-1-((5)-2-{5-[4-(4-{2-[(5)-1-((5)-2-Метоксикарбонштнино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидщол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1П-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
1(й)-1-((5)-2-{5-[4-(4-{2-[(.5)-1-(('У)-2-Метоксикарбониламино-3-ме1ил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН- имидазол-4-ил}-бута-1,3-Дии1шл)-фенил|-1К-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
[(S)-1 -(W-2- {5-[4-(4- {2-f(5)-1 -{(5)-2-Метоксикарбониламино-3-метил -бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-],3-диинил)-фсиил1-]Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1 -карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
[(S> l-((.S> 2-{ 5-[4-(4- (2-[(5)-1 -((Л)-2-Метоксикарбоииламико-3-мстил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диикил)-фенил]-111-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
[(")-1-((5)-2-{5-[4-(4-{2-[(5)-1-((;г)-2-Мстоксикарбонилами1Ю-3-мсгал-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фснил1-Ш-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метилпропил]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
[(Л)-1 -((Jf )-2- {5-[4-(4- {2-[(Л)-1 -({Л)-2-Метоксикарбони лам ино-3 -метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинвл)-фс[шл|-Ш-имидазол-2-ил}-пирролидин-!-карбонил)-2-метилгф01Шл]- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
(S)-3-{(S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S> l-{(S)-3-MeTOKCHKap6onHnaMHHO-TeTparHiipo-фуран-3-карбонил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил }-бута-1,3 -диин ил)-фенил]-1Н- имидазол-2-ил}-пирролидин-1 -карбонил}-тетрагидро-фуран-3-ил}-карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
3-{(3)-2-{5-[4-(4-{2-[(5)-1-(3-Метоксикарбониламино-тетрагидро-фураи-3-карбонил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил) -бу га-1,3-диинил)-фенил]-Щ-имидазол-2-ил} -пирролидин-1 -карбонил}-тетрагидро-фуран-3-ил} -карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
[2-((3)-2-{5-[4-{4-;2-[(8)-!-(2-Метоксикарбониламино-2-метил-про11ио1шл)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-фенил)-бута-1,3-Диинил1-1П- имидазол-2-ил)-пирролидин-1-ил)-1,!-диметил-2-оксоэтил1- карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
уу_/=\_ [2-((S)-2-{5-[4-(4-{2-[(S)-l-(3-Метокси-2-метоксикарбониламино-2-мстил-пропионил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил) -фенил )-бута-1,3-диинил]-1Н- имидазол-2-ил} -пирролидин-1 -ил)-1 -метоксиметил-1 -мети л-2-оксоэти л |-карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
2HCI ^
о =
[(S)-1 -((S)-2-{ 5-[ 1 -(4- {2-[(S> 1 -({SJ-2-Метоксикарбониламино-З-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-нафтали11-2-ил] -1 Н-имидазол-2-ил} -пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
[(S)-1 -((S)-2- {5-[4-(4- {2-[(S> 1 -((8)-2-Метокеикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-нафтали1]-1-ил]-! Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
[(S)-1 -((S)-2- {5 -[5-(4- {2-[{S)-1 -((3)-2-Метоксикарбониламиио-3-мети л-бутирил)-пирролиди н-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил} -бута-1,3-диини л )-нафтал ин-1 -ил]-Ш-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2- метилпропил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир
/=\ K-y^I \
[(S)-1 -((S)-2- {5-[5-(4- {2-[(S)-1 -С(8)-2-Метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диини]г)-нафталин-1-ил]-1 Н-имидазол-2-ил} -пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил ]-карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
[(S)-l -((S)-2- {5-[5-(4-{2-[(S)-i -((5)-2-Метоксикарбони ламино-3-м этил-
бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-нафтшшн-1 -ил]-!Н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2- метилпропил|-карбаминовой кислоты метиловый эфир нафталин- i ,5-дисульфонат
гНС' °
[(8)-1-((5)-2-{5-[6-(4-{2-[(8)-1-((5)-2-Метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил(-бута-1,3-диинил)-нафталии-2-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-гшрролидин-1-карбонил)-2- метилпропил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
г"о. ^ О ^ О
[(3)-1-({5)-2-{5-[5-(4-{2-[(8)-1-((3)-2-Метоксикарбониламино'3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-ЗН-имидазол-4-ил}-бута-1,3-Диинил)-тиофен-2-ил]-! Н-имидазол-2-ил} -пирролидин-1 -карбонил)-2- метилпропил]-карбаминовой кислоты метиловый эфир дигидрохлорид
5. Применение соединения общей формулы 1 по любому из пп.1-4 и их фармацевтически приемлемых солей в качестве активного компонента в составе фармацевтических композиций и лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения флавивирусных заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, GBV-C, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue).
6. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, вирусом гепатита GBV-C, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue), содержащая активный компонент по п.5 в фармацевтически эффективном количестве.
7. Фармацевтическая композиция по п.6 в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.
8. Способ получения фармацевтической композиции смешиванием по крайней мере одного активного компонента общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли с инертным наполнителем и/или растворителем.
9. Способ лечения флавивирусных заболеваний, обусловленных вирусом гепатита С, вирусом гепатита GBV-C, вирусом желтой лихорадки, вирусом West Nile, вирусом Денги (Dengue), путем введения терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-4 или фармацевтической композиции по
п.6.
10. Лекарственное средство, содержащее соединение общей формулы 1 и его фармацевтически
приемлемую соль по пп.1-4 или фармацевтическую композицию по п.6, проявляющее биологическую
активность в отношении вирусного белка NS5A.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
020949
020949
- 1 -
- 1 -
(19)
020949
020949
- 1 -
- 1 -
(19)
020949
020949
- 1 -
- 1 -
(19)
020949
020949
- 4 -
- 3 -
020949
020949
020949
020949
- 10 -
- 10 -
020949
- 11 -
- 12 -
020949
- 11 -
- 12 -
020949
020949
- 14 -
- 14 -
020949
020949
- 31 -
- 31 -
020949
020949
- 34 -
- 34 -
020949
020949
- 35 -
- 35 -
020949
020949
- 38 -
- 38 -
|
