EA 020948B1 20150227 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2015\PDF/020948 Полный текст описания [**] EA201300248 20110812 Регистрационный номер и дата заявки RU2010133893 20100816 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок IB2011/002779 Номер международной заявки (PCT) WO2012/028965 20120308 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [pdf] eab21502 Номер бюллетеня [**] ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЙ И АНТИАМНЕСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И ПОВЫШАЮЩАЯ ФИЗИЧЕСКУЮ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ Название документа [8] A61K 31/6615, [8] A61K 38/08, [8] A61P 25/00 Индексы МПК [RU] Яснецов Владимир Викторович, [RU] Иванов Юрий Викторович, [RU] Яснецов Виктор Владимирович, [RU] Овчинников Михаил Владимирович, [RU] Черторижский Евгений Александрович, [RU] Кудрявцева Елена Витальевна Сведения об авторах [CY] ГРАДСТЕЙН ИНВЕСТМЕНТС ЛИМИТЕД Сведения о патентообладателях [CY] ГРАДСТЕЙН ИНВЕСТМЕНТС ЛИМИТЕД Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000020948b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[**]

1. Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторной, противогипоксической и антиамнестической активностью и повышающая физическую работоспособность, содержащая в качестве активных компонентов семакс и холина альфосцерат, взятые в весовом соотношении от 1:50 до 1:8000 соответственно, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторной, противогипоксической и антиамнестической активностью и повышающая физическую работоспособность, содержащая в качестве активных компонентов семакс и холина альфосцерат, взятые в весовом соотношении от 1:50 до 1:8000 соответственно, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.


Евразийское 020948 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2015.02.27
(21) Номер заявки 201300248
(22) Дата подачи заявки
2011.08.12
(51) Int. Cl.
A61K31/6615 (2006.01) A61K38/08 (2006.01) A61P25/00 (2006.01)
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЙ И
АНТИАМНЕСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И ПОВЫШАЮЩАЯ ФИЗИЧЕСКУЮ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ
(31) 2010133893
(32) 2010.08.16
(33) RU
(43) 2013.06.28
(86) PCT/IB2011/002779
(87) WO 2012/028965 2012.03.08
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ГРАДСТЕЙН ИНВЕСТМЕНТС
ЛИМИТЕД (CY)
(72) Изобретатель:
Яснецов Владимир Викторович, Иванов Юрий Викторович, Яснецов Виктор Владимирович, Овчинников Михаил Владимирович, Черторижский Евгений Александрович, Кудрявцева Елена Витальевна (RU)
(74) Представитель:
Борщ-Компанеец Н.С. (RU) (56) DOLOTOV OLEG V ET AL.: "Semax, an analogue of adrenocorticotropin (4-10), binds specifically and increases levels of brain-derived neurotrophic factor protein in rat basal forebrain", JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY, vol. 97, no. Suppl. 1, April 2006 (2006-04), pages 82-86, XP008150232, ISSN: 0022-3042, abstract
ONISHCHENKO L.S. ET AL.: "Changes at the focus of experimental ischemic stroke treated with neuroprotective agents", NEUROSCIENCE AND BEHAVIORAL PHYSIOLOGY, KLUWER ACADEMIC
PUBLISHERS-PLENUM PUBLISHERS, NE, vol.
38, no. 1, 1 January 2008 (2008-01-01), pages 49-54, XP019578944, ISSN: 1573-899X, page 53, column 2, paragraph 3 - page 54, column 1
DATABASE CA [Online], CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 12 December 2011 (2011-12-12), YASNETSOV, V.V.: "Pharmaceutical composition with antihypoxic, neuroprotective and antiamnestic activity and stimulating effect on physical capacity",
XP002672388, retrieved from STN, Database
accession no. 2011:1597993, abstract & RU 2435605 C1 (SAGIDULLIN DIAZ FAKILOVICH [RU]), 10
December 2011 (2011-12-10)
(57) Изобретение относится к медицине, конкретно к фармацевтической композиции, обладающей противогипоксической, нейропротекторной и антиамнестической активностью и способностью повышать физическую работоспособность, предназначенной, в частности, для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе ишемического инсульта и других заболеваний и состояний, сопровождающихся снижением когнитивных функций. Фармацевтическая композиция содержит в качестве активных компонентов семакс и холина альфосцерат, взятые в весовом соотношении от 1:50 до 1:8000 соответственно, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Изобретение решает задачу -расширение арсенала лекарственных средств простого состава, обладающих выраженной нейропротекторной активностью в сочетании с противогипоксической и антиамнестической активностью и способностью повышать физическую работоспособность.
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармацевтической композиции, обладающей про-тивогипоксической, нейропротекторной и антиамнестической активностью и способностью повышать физическую работоспособность, предназначенной, в частности, для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе ишемического инсульта и других заболеваний и состояний, сопровождающихся снижением когнитивных функций.
Одной из актуальных проблем современной неврологии является разработка эффективных средств защиты центральной нервной системы за счет активизации различных метаболических процессов мозга. Актуальность разработки новых лекарственных средств, обладающих выраженной нейропротекторной активностью, определяется высокой смертностью от инсульта.
Известен гептапептид - метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил-пролил-глицил-пролин (далее -семакс), обладающий высокой нейропротекторной активностью [1].
Известно лекарственное средство холина альфосцерат, которое обладает аналогичной активностью [6, 11].
В настоящее время семакс и холина альфосцерат широко применяют в различных областях медицины. Так, например, оба препарата используют в неврологии при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения и связанных с ней заболеваниях, в том числе при мозговом инсульте и его последствиях [3, 7, 8, 12, 13]. Однако в клинике семакс и холина альфосцерат не всегда эффективны [3, 9, 12].
Известна также фармацевтическая нейропротекторная, антиоксидантная, антигипоксантная, анти-апоптотическая и мембранопротекторная композиция, содержащая 100-250 мг 3-оксипиридина и 100-400 мг холина альфосцерата, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемое производное магния, 1-пиридоксин, никотинамида, идебенона, убихинон (коэнзим Q10), фармацевтически приемлемое производное цинка и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества [14]. Данная композиция содержит большое количество активных компонентов, что не всегда является целесообразным и эффективным.
Задачей изобретения является расширение арсенала лекарственных средств простого состава, обладающих выраженной нейропротекторной активностью в сочетании с противогипоксической и антиамне-стической активностью и способностью повышать физическую работоспособность.
Поставленная цель достигается описываемой фармацевтической композицией, обладающей нейро-протекторной, противогипоксической и антиамнестической активностью и повышающей физическую работоспособность, содержащей в качестве активных компонентов семакс и холина альфосцерат, взятые в весовом соотношении от 1:50 до 1:8000 соответственно, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
100 мг семакса и 10 г холин альцеферата (весовое соотношение 1:100) смешивают со 100 мл апиро-генной воды. К полученной смеси при перемешивании добавляют 10 г манитана. Раствор замораживают и подвергают лиофилизации. В итоге получают лиофилизат, который затем используют при изучении фармакологической активности полученной композиции.
Аналогично готовят композиции, содержащие семакс и холин альцеферата в весовом соотношение от 1:50 до 1:8000.
Фармакологическая активность указанных в примере 1 композиций была изучена экспериментально по известным методикам [4]. Пример 2.
Противогипоксическое действие композиции семакса и холина альфосцерата на модели острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией (в гермокамере) (табл. 1).
Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-25 г по известной методике [4].
Острую нормобарическую гипоксическую гипоксию с гиперкапнией воспроизводили путем помещения мышей (поодиночке) в гермокамеру: животных сажали в стеклянные банки одинакового объема (250 см3), которые герметично закрывали. По мере потребления кислорода концентрация его в воздухе сосуда и в организме снижалась, а количество углекислого газа, наоборот, возрастало. В результате у животных развивалась острая гипоксическая гипоксия с гиперкапнией. Регистрировали с помощью секундомера продолжительность жизни мышей (до остановки дыхания) в термокамере в минутах (с точностью до 0,1 мин) и по ее увеличению судили об эффективности испытанных фармакологических веществ. Исследуемые вещества и изотонический раствор натрия хлорида (контроль) вводили внутрибрю-шинно (композицию, содержащую семакс и холина альфосцерат, - за 3 ч, один семакс - за 3 ч, один хо-лина альфосцерат - за 3 ч) до помещения животных в гермокамеру.
Полученные результаты представлены в табл. 1. Установлено, что семакс (самостоятельно) в дозах 0,025 и 0,2 мг/кг и один холина альфосцерат в дозе 200 мг/кг существенно не изменяли продолжительность жизни мышей в гермокамере. Однако композиция, содержащая семакс и холина альфосцерат, значимо (р <0,05) увеличивала продолжительность жизни животных на 27% (композиция семакса 0,2 мг/кг и
холина альфосцерата 200 мг/кг) и 29% (композиция семакса 0,025 мг/кг и холина альфосцерата 200 мг/кг). При этом по выраженности действия композиция значимо (р <0,05) превосходила семакс (в 1,2 раза) и холина альфосцерат (в 1,2-1,3 раза) по отдельности. Пример 3.
Нейропротекторное действие композиции семакса и холина альфосцерата (табл. 2).
Исследования выполнены на белых нелинейных крысах-самцах массой 220-280 г, содержащихся в виварных условиях, у которых моделировали ишемический инсульт.
Исследовали нейропротекторное действие композиции семакса и холина альфосцерата у крыс с экспериментальной ишемией головного мозга. Ишемию головного мозга у крыс воспроизводили путем одномоментной перевязки (под эфирным наркозом) обеих общих сонных артерий. У ложнооперирован-ных животных (контрольная группа № 1) операция была ограничена этапом доступа к общим сонным артериям. В контрольной группе № 2 крысы получали только изотонический раствор натрия хлорида. В подопытных группах животным вводили внутрибрюшинно различные вещества (семакс и холина аль-фосцерат по отдельности и композицию, их содержащую) 1 раз в сутки в течение 7 суток; в первые сутки - через 1 и 3 ч после операции. Животных после операции наблюдали в течение 2 недель с учетом выживаемости крыс. Неврологический дефицит у животных определяли (слепым методом) по шкале McGraw et al. [10] (в баллах) каждый час в течение 24 ч, а затем 1 раз в сутки. Тяжесть состояния определяли по сумме соответствующих баллов. У ложнооперированных животных неврологический дефицит отсутствовал.
Результаты исследования нейропротекторного действия композиции семакса и холина альфосцера-та и других веществ представлены в табл. 2. Из нее видно, что у крыс контрольной группы № 2 неврологический дефицит был наиболее выражен (8,9±0,1 балла) через 2 и 3 суток после двусторонней перевязки общих сонных артерий; при этом в контроле погибло 24% (18 крыс из 75) животных.
Было обнаружено, что семакс (один) в дозе 0,5 мг/кг/сут и холина альфосцерат (один) в дозе 100 мг/кг/сут одинаково уменьшали летальность крыс с 24% (контроль) до 14% (р> 0,05). Композиция, содержащая семакс и холина альфосцерат, значимо (р <0,05) увеличивала количество выживших крыс до 100% (т.е. крысы не погибали). При этом в отношении летальности композиция значимо (р <0,05) превосходила и семакс (на 14%), и холина альфосцерат (на 14%). Кроме того, достоверно уменьшался неврологический дефицит, причем по выраженности действия на неврологический дефицит композиция значимо (р <0,05) превосходила как семакс (в 1,1 раза), так и холина альфосцерат (в 1,1-4,2 раза) (табл. 2).
Пример 4.
Антиамнестическое действие композиции семакса и холина альфосцерата на модели амнезии, вызванной электросудорожным шоком (табл. 3).
Влияние композиции семакса и холина альфосцерата на процессы обучения и памяти исследовали на белых нелинейных мышах-самцах (массой 20-24 г), используя условную реакцию пассивного избегания (УРПИ) электрокожного раздражения [2]. В настоящее время тест УРПИ является базисной моделью для оценки влияния веществ на формирование и воспроизведение памятного следа в норме и в условиях его нарушения (амнезия), а также наиболее информативным из применяемых сегодня методов оценки эффективности веществ с ноотропной активностью [4]. Установка для мышей представляла собой экспериментальную камеру черного цвета размером 30x40x30 см с электродным полом и белой пластиковой платформой (7,5x7,5x0,5 см), которую располагали на полу в центре камеры. Мышей (поодиночке) помещали на пластиковую платформу. Обычно животные спускались (или спрыгивали) с платформы на электродный пол, где они получали "наказание" - удар электрическим током (в это время на пол камеры подавали постоянный электрический ток силой 0,5 мА). Электрический ток включали только тогда, когда мышь касалась пола всеми четырьмя конечностями. Обычной реакцией животных было возвращение на безопасную платформу. После 5 мин обучения у мышей вырабатывалась УРПИ - они оставались на платформе. Тестирование на сохранность УРПИ проводили через 24 ч после амнезирующего воздействия. При этом, если животное покидало платформу в течение 1 мин, у него отмечали ретроградную амнезию навыка пассивного избегания.
В качестве амнезирующего воздействия использовали электросудорожный шок (ЭСШ; параметры электрического тока: 50 Гц, 50 мА, 0,3 с), который наносили мышам с помощью электродов в виде клипс, фиксируемых на ушных раковинах (транспиннеально), сразу после обучения УРПИ [5]. У животных контрольной группы вызывали псевдоэлектросудорожный шок: накладывали пиннеальные электроды для нанесения ЭСШ без подачи электрического тока. Семакс (один), холина альфос-церат (один), композицию, их содержащую, и изотонический раствор натрия хлорида (контроль) вводили внутрибрю-шинно в период генерализованных судорог, вызванных ЭСШ, т.е. непосредственно после ЭСШ. Тестирование мышей на сохранение УРПИ производили через 24 ч после ЭСШ.
Установлено, что ЭСШ вызывал у большинства мышей ретроградную амнезию навыка пассивного избегания: у 82% животных (р <0,001) через 24 ч наблюдалась амнезия УРПИ. Семакс в дозе 0,2 мг/кг и холина альфосцерат в дозе 200 мг/кг существенно не изменяли амнестическое действие. Однако композиция, содержащая семакс и холина альфосцерат, значимо (р <0,05) ослабляла амнестический эффект в
2,3 раза (табл. 3). При этом по выраженности действия композиция значимо (р <0,05) превосходила и се-макс (в 2,1 раза), и холина альфосцерат (в 1,8 раза) по отдельности. Пример 5.
Антиамнестическое действие композиции семакса и холина альфосцерата на модели амнезии, вызванной плаванием мышей в холодной воде с одновременным вращением колеса до изнеможения (табл.
4).
Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-24 г с применением выработки у животных УРПИ (описанной в примере 5).
Животных (поодиночке) помещали в заполненный водой пластиковый ящик размером 17x9x 19 см с вращающимся ребристым колесом. Плавание мышей в холодной воде (температура 12-14°С) с одновременным вращением колеса до изнеможения (ПМХВ) применяли сразу после обучения УРПИ. Сохранность УРПИ проверяли через 24 ч после окончания ПМХВ. В качестве ложного ПМХВ использовали помещение животных в мокрые холодные опилки.
Установлено, что ПМХВ вызывало у большей части мышей ретроградную амнезию навыка пассивного избегания: у 62% животных (р <0,001) через 24 ч наблюдалась амнезия УРПИ. Семакс в дозе 0,025 мг/кг и холина альфосцерат в дозе 200 мг/кг существенно не влияли на амнезию УРПИ. Однако композиция, содержащая семакс и холина альфосцерат, значимо (р <0,05) ослабляла амнестический эффект в 2,7 раза (табл. 4). При этом по выраженности действия композиция значимо (р <0,05) превосходила и се-макс (на 27%), и холина альфосцерат (на 27%).
Пример 6.
Антиамнестическое действие композиции семакса и холина альфосцерата на модели амнезии, вызванной скополамином (табл. 5).
Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-24 г с применением выработки у животных УРПИ (описанной в примере 5).
Для воспроизведения модели скополаминовой амнезии м-холиноблокатор вводили мышам внутри-брюшинно в дозе 1 мг/кг сразу после обучения УРПИ [4]. Животные контрольной группы получали в том же объеме изотонический раствор натрия хлорида внутрибрюшинно. Семакс (один), холина альфос-церат (один) и композицию, их содержащую, вводили внутрибрюшинно за 3 ч до обучения мышей. Проверку сохранности УРПИ производили через 24 ч после внутрибрюшинной инъекции.
Установлено, что скополамин вызывал у большей части мышей ретроградную амнезию навыка пассивного избегания: у 72% животных (р <0,001) через 24 ч наблюдалась амнезия УРПИ. Семакс в дозе 0,025 мг/кг и холина альфосцерат в дозе 100 мг/кг существенно не влияли на амнезию УРПИ. Однако композиция, содержащая семакс и холина альфосцерат, значимо (р <0,05) ослабляла амнестический эффект в 2 раза (табл. 5). При этом по выраженности действия композиция значимо (р <0,05) превосходила и семакс (на 32%), и холина альфосцерат (на 28%).
Пример 7.
Антиамнестическое действие композиции семакса и холина альфосцерата на модели амнезии, вызванной острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией (в термокамере) (табл. 6).
Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-24 г с применением выработки у животных УРПИ (описанной в примере 5).
Описанную в примере 3 модель острой нормобарической гипоксической гипоксии с гиперкапнией также использовали для вызывания у животных ретроградной амнезии навыка пассивного избегания. Для этого мышей сразу после обучения УРПИ помещали (поодиночке) в гермокамеру на 16-18 мин в зависимости от выраженности симптомов кислородной недостаточности и массы (чем больше масса, тем обычно меньше время их пребывания в гермокамере). В контрольной группе животных подвергали ложной гипоксии - сажали мышей в стеклянные банки одинакового объема, которые не закрывали. Проверку сохранения УРПИ проводили через 24 ч после окончания воздействия гипоксии с гиперкапнией. Семакс (один), холина альфосцерат (один), композицию, их содержащую, и изотонический раствор натрия хлорида (контроль) вводили внутрибрюшинно (композицию - за 3 ч, семакс - за 3 ч, холина альфосцерат-за 3 ч) до обучения мышей.
Было обнаружено, что через 24 ч после 16-18-минутного пребывания мышей в термокамере у большей части из них наблюдалась ретроградная амнезия: у 64% животных (р <0,001). Семакс в дозе 0,025 мг/кг и холина альфосцерат в дозе 200 мг/кг существенно не влияли на амнезию УРПИ. Однако композиция, содержащая семакс и холина альфосцерат, значимо (р <0,05) оказывала отчетливое антиам-нестическое действие, уменьшая выраженность амнезии в 2 раза (табл. 6). При этом по выраженности действия композиция значимо (р <0,05) превосходила семакс (на 27%) и холина альфосцерат (на 25%) по отдельности.
Пример 8.
Влияние композиции семакса и холина альфосцерата на физическую работоспособность мышей (табл. 7).
Исследования выполнены на белых нелинейных мышах-самцах массой 20-22 г.
Физическую работоспособность мышей оценивали по тесту бега в шестидорожечном третбане [5].
На каждую беговую дорожку ленты транспортера помещали одно животное. Скорость движения ленты составляла 32 м/мин. Мыши бегали до полного утомления, критерием которого было отсутствие реакции на раздражение электрическим током при нахождении на "электрическом столе". Учитывали продолжительность бега животных в минутах (с точностью до 0,1 мин). Семакс (один), холина альфосцерат (один), композицию, их содержащую, и изотонический раствор натрия хлорида (контроль) вводили внутрибрю-шинно (композицию - за 3 ч, семакс - за 3 ч, холина альфосцерат - за 3 ч) до бега в третбане.
Было обнаружено, что семакс в дозе 0,01 мг/кг и холина альфосцерат в дозе 0,5 мг/кг существенно не изменяли физическую работоспособность мышей по тесту бега в третбане. Однако композиция, содержащая семакс и холина альфосцерат, значимо (р <0,05) повышала физическую работоспособность мышей на 26% (табл. 7). При этом по выраженности действия композиция значимо (р <0,05) превосходила и семакс (на 29%), и холина альфосцерат (на 23%).
В результате проведенных исследований установлено, что предлагаемая фармацевтическая композиция обладает выраженной нейропротекторной, противогипоксической и антиамнестической активностью, способна также повышать физическую работоспособность и может найти применение при создании новых лекарственных средств для лечения различной патологии центральной нервной системы.
° или * р <0,05; ооор <0,001;
о р <0,05 - значимость различий по сравнению с семаксом;
# р <0,05 - значимость различий по сравнению с холина альфосцератом (точный метод Фишера).
° или * р <0,05; 000 р <0,001;
О р <0,05 - значимость различий по сравнению с семаксом;
# р <0,05 - значимость различий по сравнению с холина альфосцератом (точный метод Фишера).
° или * р <0,05; ооор <0,001;
? р <0,05 - значимость различий но сравнению с семаксом;
# р <0,05 - значимость различий по сравнению с холина альфосцератом (точный
метод Фишера).
° или * р <0,05; ооор <0,001;
? р <0,05 - значимость различий по сравнению с семаксом;
# р <0,05 - значимость различий по сравнению с холила альфосцератом (точный метод Фишера).
Из приведенных таблиц следует, что при весовом соотношении семакса и холина альфосцерата ниже 1:50 и выше 1:8000 эффективность комбинированной композиции не меняется.
Литература
1. Патент РФ № 2251429.
2. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон П.Д. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения: пер. с англ./Под ред. Батуева А.С. - М., Высш. шк., 1991. - 399 с.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001.
4. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ/Под ред. Фисенко В.П. - М., 2000. - 398 с.
5. Самойлов Н.Н., Стратиенко Е.Н., Цеева Ф.Н. и др. Методика оценки физической работоспособности мышей в условиях гипоксии с гиперкапнией//Вестник Межд. акад. наук экологии и безопасности жизнедеятельности. - 2002. - № 5. - С. 189-191.
6. Скоромец А.А., Ковальчук В.В. Медикаментозная реабилитация пациентов после инсуль-
та//Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. - 2007. - Т. 107, № 2. - С. 21-24.
7. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск 1Х//Под редакцией А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова - М.: "Эхо", 2008. - 1000 с.
8. Di Perri R., Coppola G., Ambrosio L.A. et al. A multicentre trial to evaluate the efficacy and tolerability of alpha-glycerylphosphorylcholine versus cytosine diphosphocholine in patients with vascular dementia//J. Int. Med. Res. - 1991. - Vol. 19, No 4. - P. 330-341.
9. Mandat Т., Wilk A., Manowiec R. et al. Preliminary evaluation of risk and effectiveness of early choline alphoscerate treatment in craniocerebral injury//Neurol. Neurochir. Pol. - 2003. - Vol. 37, No 6. - P. 1231-1238.
10. McGraw C.P., Pashayan A.G., Wendel O.T. Cerebral infarction in the Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzaminetreatment//Stroke. - 1976 - Vol. 7, No 5. - P. 485-488.
11. Onishchenko L.S., Gaikova O.N., Yanishevskii S.N. Changes at the focus of experimental ischemic stroke treated with neuroprotective agents//Neurosci. Behav. Physiol. - 2008. - Vol. 38, No 1. - P. 49-54.
12. Parnetti L., Amenta F., Gallai V. Choline alphoscerate in cognitive decline and in acute cerebrovascular disease: an analysis of published clinical data//Mech. Ageing Dev. - 2001. - Vol. 122, No 16. - P. 2041-2055.
13. RU 2280428, A61K 31/00, 27.07.2006.
14. RU 2385722, A61K 31/4412, 10.04.2010.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторной, противогипоксической и антиам-нестической активностью и повышающая физическую работоспособность, содержащая в качестве активных компонентов семакс и холина альфосцерат, взятые в весовом соотношении от 1:50 до 1:8000 соответственно, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
020948
- 1 -
(19)
020948
- 1 -
(19)
020948
- 1 -
(19)
020948
- 4 -
(19)
020948
- 5 -
020948
- 7 -