EA 020923B1 20150227

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000020923b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[**]

1. Пестицидное соединение формулы (I) в которой R ₁ и R _1a независимо представляют собой водород, циано, галоген или -C(S)NR ₇ R ₁₁ ; R ₃ и R _3a независимо выбирают из группы, состоящей из водорода или галогена; R ₄ и R _4a независимо представляют собой галоген, C ₁ -C ₈ -галогеналкил, OR ₁₁ или SF ₅ ; R ₅ и R _5a независимо представляют собой R ₁₀ или -NR ₁₁ R ₁₂ ; Z и Z ₁ независимо представляют собой атом азота или C-R ₃ ; R ₆ представляет собой C ₁ -C ₈ -алкил или C ₁ -C ₈ -галогеналкил; R ₇ выбирают из группы, состоящей из Н и R ₆ ; R ₁₀ представляет собой -NR ₁₁ (C=O)R ₁₁ , -NR ₁₁ (C=O)NR ₁₁ R ₁₂ , -NR ₁₁ S(O) _n R ₁₁ или -NR ₁₁ S(O) _n NR ₁₁ R ₁₂ ; R ₁₁ и R ₁₂ независимо представляют собой водород, C ₁ -C ₈ -алкил или C ₁ -C ₈ -галогеналкил; R ₁₃ и R _13a независимо выбирают из группы, состоящей из -S(O) _n - и -S(O) _n NR ₁₁ -; L представляет собой линкер, который выбирают из группы, состоящей из C ₁ -C ₈ -алкила, C ₂ -C ₈ -алкенила или C ₂ -C ₈ -алкинила; и в которой указанный линкер необязательно может быть замещен одним или несколькими галогенами; и n независимо равен 0, 1 или 2; или его соль.

2. Соединение по п.1, в котором R ₁ и R _1a независимо представляют собой циано или -C(S)NR ₇ R ₁₁ ; R ₃ и R _3a независимо представляют собой галоген; и R ₄ и R _4a независимо представляют собой SF ₅ или C ₁ -C ₄ -галогеналкил; R ₅ и R _5a независимо представляют собой -NR ₁₁ R ₁₂ ; и Z и Z ₁ представляют собой C-R ₃ .

3. Соединение по п.1, в котором R ₁ и R _1a независимо представляют собой циано или -C(S)NR ₇ R ₁₁ ; R ₃ и R _3a независимо представляют собой хлор или фтор; R ₄ и R _4a независимо представляют собой -CF ₃ или SF ₅ ; R ₅ и R _5a представляют собой -NH ₂ ; Z и Z ₁ представляют собой C-R ₃ ; и R ₇ является Н; R ₁₁ представляет собой C ₁ -C ₄ -алкил; и R ₁₃ и R _13a независимо представляют собой -S(O) _n - и -S(O) _n NR ₁₁ -.

4. Соединение по п.1, в котором R ₁ и R _1a представляют собой циано; R ₃ и R _3a представляют собой хлор; R ₄ и R _4a представляют собой -CF ₃ ; R ₅ и R _5a представляют собой -NR ₁₁ R ₁₂ ; Z и Z ₁ представляют собой C-R ₃ ; R ₁₁ и R ₁₂ представляют собой водород; и R ₁₃ и R _13a представляют собой -S(O) _n -; n равно 0; и L представляет собой C ₁ -C ₈ -алкильный линкер.

5. Соединение по п.1, в котором R ₁ и R _1a представляют собой циано; R ₃ и R _3a представляют собой хлор; R ₄ и R _4a представляют собой -CF ₃ ; R ₅ и R _5a представляют собой -NR ₁₁ R ₁₂ ; Z и Z ₁ представляют собой C-R ₃ ; R ₁₁ и R ₁₂ представляют собой водород; R ₁₃ и R _13a представляют собой -S(O) _n -; L представляет собой С ₁ -С ₄ -алкильный или С ₁ -С ₄ -галогеналкильный линкер; n равно 0 или 2; или его соль.

6. Композиция для лечения или предупреждения паразитарной инвазии или инфекции у животного, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и приемлемый для применения в ветеринарии носитель.

7. Композиция по п.6, в которой композиция составлена для местного, кожного или подкожного введения.

8. Композиция по п.6, в которой композиция находится в форме микроэмульсии, пасты, струйной композиции, готовой к употреблению композиции, перорального раствора в виде капельной композиции, эмульсии, раствора для введения с помощью инъекции, суспензии или энтеральной композиции.

9. Композиция по п.6, включающая дополнительный ингредиент с пестицидной активностью.

10. Композиция по п.9, в которой дополнительный ингредиент с пестицидной активностью выбирают из группы, состоящей из арилпиразолов, нодулиспоровой кислоты или ее производных, макроциклических лактонов, формамидинов, пиретроидов, регуляторов роста насекомых, бензолдисульфонамидных соединений, противоцистодных агентов, производных пиридилметила, депсипептидов и их смесей.

11. Применение соединения, как определено в любом из пп.1-5, для изготовления лекарственного средства для лечения животного от паразитарной инвазии или инфекции.

12. Применение по п.11, в котором лечение направлено против эктопаразита, которого выбирают из группы, состоящей из членистоногих, клещей и их смесей.

13. Применение по п.11, в котором эктопаразита выбирают из группы, состоящей из блох, мух, вшей, галловых клещей и иксодовых клещей.

14. Применение по п.11, в котором лечение направлено против эндопаразита.

15. Пестицидная композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и приемлемый носитель.

16. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления композиции для контролирования вредных насекомых.

17. Способ получения пестицидной композиции, характеризующейся тем, что соединение по любому из пп.1-5 смешивают с наполнителями и/или поверхностно-активными соединениями.

18. Способ контролирования вредных насекомых, в котором соединение по любому из пп.1-5 воздействует на вредных насекомых и/или на их окружение или на растения, части растений, семена, почвы, площади, материалы или пространства, которые требуется сохранить свободными от вредных насекомых.

19. Применение соединения по любому из пп.1-5 для контролирования вредных насекомых.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

7. Композиция по п.6, в которой композиция составлена для местного, кожного или подкожного введения.

9. Композиция по п.6, включающая дополнительный ингредиент с пестицидной активностью.

14. Применение по п.11, в котором лечение направлено против эндопаразита.

15. Пестицидная композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и приемлемый носитель.

19. Применение соединения по любому из пп.1-5 для контролирования вредных насекомых.

Евразийское 020923 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2015.02.27
(21) Номер заявки 201100800
(22) Дата подачи заявки 2009.11.18
(51) Int. Cl.
C07D 231/18 (2006.01) A61K31/4155 (2006.01) A01N43/56 (2006.01)
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ДИМЕРНОГО 1-АРИЛПИРАЗОЛА
(31) 61/116,021
(32) 2008.11.19
(33) US
(43) 2011.12.30
(86) PCT/US2009/064981
(87) WO 2010/059719 2010.05.27
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
МЕРИАЛ ЛИМИТЕД (US)
(72) Изобретатель:
Менг Чарльз К. (US)
(74) Представитель:
Фелицына С.Б. (RU)
(56) US-A1-2007275976
DATABASE BEILSTEIN. BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY, FRANKFURT-MAIN, DE; 1996, XP002575604. Database accession no. 6010790, abstract & NIVOROZHKIN, ALEXANDER L.; TOFTLUND, HANS; JOERGENSEN, PER LAUGE; NIVOROZHKIN, LEONID E.: J. CHEM. SOC., DALTON TRANSACTIONS: INORG. CHEM., vol. 7, 1996, pages 1215-1222
DATABASE BEILSTEIN. BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY,
FRANKFURT-MAIN, DE; 1997, XP002575605. Database accession no. 6206504, abstract & AHLUWALIA, V. K.; SHARMA, POOJA;
GOYAL, BINDU: IND. J. CHEM., SECTION B: ORGANIC CHEMISTRY INCLUDING
MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 36, 1997, pages
1059-1061
DATABASE BEILSTEIN 1996, XP002575606. Database accession no. 6036932, abstract & COUR, AGNETE LA; FINDEISEN, MATTHIAS; HAZELL, RITA; HENNIG, LOTHAR; OLSEN, CARL ERIK; SIMONSEN, OLE: J. CHEM. SOC., DALTON TRANSACTIONS: INORGANIC
CHEMISTRY, vol. 16, 1996, pages 3437-3448
DATABASE BEILSTEIN. BEILSTEIN INSTITUTE FOR ORGANIC CHEMISTRY,
FRANKFURT-MAIN, DE; 1959, XP002575607. Database accession no. 630245, abstract & FINAR; LORD: J. CHEM. SOC., 1959, pages 1819-1821
US-A-3966900
BOURGUIGNON J.: "IDENTICAL AND NONIDENTICAL TWIN DRUGS". PRACTICE OF MEDICINAL CHEMISTRY, 1 January 1996 (1996-01-01), pages 261-293, XP001248799, the whole document
(57) Это изобретение обеспечивает соединения димерного 1-арилпиразола, имеющие формулу (I)
или их соли и применение указанных соединений против эктопаразитов, таких как насекомые, членистоногие и клещи. Полученные соединения могут быть применены в ветеринарных композициях, таких как, например, капельная и струйная композиции, которые могут быть применены для лечения, контролирования и предупреждения паразитарных инфекций у теплокровных животных и птиц.
в которой Rb R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R13, R13a, L, Z, Zi и n, как определено ниже, или к их солям, и к применению указанных соединений против эктопаразитов (включая насекомых и клещей).
Предшествующий уровень техники
Животные, такие как млекопитающие и птицы, часто бывают восприимчивыми к заражению паразитами. Эти паразиты могут представлять собой эктопаразитов, таких как насекомые, и эндопаразитов, таких как филярии и гельминты.
Домашние животные, такие как кошки и собаки, часто заражаются одним или несколькими из перечисленных ниже эктопаразитов
блохи (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. и им подобные),
иксодовые клещи (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp. и им подобные), галловые клещи (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. и им подобные), вши (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Linognathus sp. и им подобные) и мухи (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Dermatobia sp., Cochliomyia sp., комары (семейство Culicidae) и им подобные.
Блохи представляют собой особую проблему, поскольку они не только неблагоприятно влияют на здоровье животного или человека, но также вызывают серьезный эмоциональный стресс. Кроме того, блохи также переносят в животных возбудителей заболеваний, таких как тыквовидный цепень (Dipylidi-um caninum), и также могут передавать возбудителей заболеваний людям.
Подобным образом, иксодовые клещи также опасны для физического и психического здоровья животного или человека. Однако наиболее серьезная проблема, связанная с иксодовыми клещами, заключается в том, что они переносят возбудителей, которые вызывают заболевания и у людей, и у животных. Основные заболевания, вызываемые иксодовыми клещами, включают боррелиоз (болезнь Лайма, вызываемая Borrelia burgdorferi), бабезиоз (или пироплазмоз, вызываемый Babesia sp.) и риккетсиоз (также известный как пятнистая лихорадка Скалистых гор). Иксодовые клещи также выделяют токсины, вызывающие воспаление или паралич у хозяина. Иногда эти токсины приводят к гибели хозяина, так как в случае с австралийским паралитическим клещом Ixodes holocyclus.
Кроме того, особенно трудно бороться с галловыми клещами и вшами, поскольку существует очень мало активных веществ, действующих на этих паразитов, и необходимо часто проводить обработку.
Таким же образом, сельскохозяйственные животные также подвержены заражению паразитами. Например, крупный рогатый скот заражается большим числом паразитов. Подобным образом, членистоногие вредители, такие как блохи, вши, иксодовые клещи и галловые клещи, заражают домашнюю птицу. Наиболее распространенный паразит среди сельскохозяйственных животных - это иксодовый клещ рода Boophilus, в особенности, клещи таких видов, как microplus (клещ крупного рогатого скота), decol-oratus и anulatus. Особенно трудно контролировать таких иксодовых клещей, как Boophilus microplus, поскольку они живут на пастбищах, на которых выпасают сельскохозяйственных животных. Другие важные паразиты крупного рогатого скота и овец перечислены ниже в порядке уменьшения важности
(a) оводы, вызывающие миазы, такие как Dermatobia hominis (известная как Berne в Бразилии), Hy-poderma и Cochlyomia hominivorax (зелёная падальница); мухи, вызывающие миазы у овец, такие как Lu-cilia sericata, Lucilia cuprina (известная как blowfly strike в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке). У указанных мух на животном паразитирует личинка;
(b) собственно мухи, т.е. те, у которых паразитирует взрослая особь, такие как Haematobia irritans (жигалка коровья малая);
(c) вши, такие как Linognathus vituli и т.п.; и
(d) галловые клещи, такие как Sarcoptes scabiei и Psoroptes ovis.
Соединения изобретения также могут быть полезны для применения против домашних паразитов, включая, но, не ограничиваясь, тараканов, Blatella sp., платяную моль, Tineola sp., ковровых кожеедов, Attagenus sp. и комнатных мух Musca domestica и против Solenopsis invicta (импортный огненный муравей), термитов и им подобных.
Указанные соединения, кроме того, могут быть полезны для применения против вредителей сельскохозяйственных культур, таких как тли (Acyrthiosiphon sp.), саранча и хлопковый долгоносик, а также против насекомых-вредителей, которые нападают на зерно, хранящееся в зернохранилищах, таких как Tribolium sp., и против насекомых, живущих на тканях растений и находящихся на неполовозрелых ста
диях.
Приведенный выше список не представляет собой исчерпывающий список, и в этой области техники хорошо известно, что другие эктопаразиты могут быть опасны для животных, людей и зерновых культур.
В этой области техники известны соединения, которые до некоторой степени активны в отношении широкого круга эктопаразитов, включая членистоногих и насекомых. Арилпиразолы представляют собой один из классов таких соединений, на них ссылаются, например, в патентах США № 4963575; 5232940; 5547974; 5608077; 5714191; 5817688; 5885607; 5916618; 5922885; 5965491; 5994386; 6010710; 6069157; 6083519; 6096329; 6124339; 6160002; 6180798; 6350771; 6372774; 6395906; 6531501; 6630499; 6685954; 7067548; и в заявке на патент США № 11/825050, все они включены в настоящий документ путем отсылки во всей своей полноте. На арилпиразолы ссылаются, например, в ЕР 0234119; ЕР 0295117; ЕР 0352944; ЕР 0780378; ЕР 0846686 и ЕР 0948485, все они включены в настоящий документ путем отсылки.
Известно, что арилпиразолы обладают отличной активностью против таких насекомых, как блохи и иксодовые клещи. Фипронил представляет собой особый тип 1-]Ч-арилпиразола, который особенной эффективен против блох и иксодовых клещей и представляет собой активный ингредиент в Frontline(r) и Frontline Plus(r).
Бис-1-арилпиразолы, содержащие дисульфидную связь в 4-м положении пиразола, применяют в качестве интермедиатов синтеза по пути к мономерным 1-арилпиразолам в ЕР 0295117, однако, в этом документе сами эти производные не раскрыты в качестве пестицидных агентов. Производные бис-N-фенилпиразола, присоединенные по 5-му положению пиразола, описаны в заявке на патент США № 11/615668.
Однако противоэктопаразитарные агенты могут иметь различную эффективность в отношении определенного паразита, а также различаться по себестоимости производства. Кроме того, результаты применения противоэктопаразитарных агентов не всегда бывают удовлетворительными, например, из-за развития у паразита устойчивости к терапевтическому средству, как в случае, например, с карбаматами, фосфорорганическими соединениями и пиретроидами. В связи с проблемой развивающейся устойчивости, в современных исследованиях пестицидов также следует учитывать спектр действия, профили побочных эффектов в отношении животных-хозяев и удобство в режиме приема терапевтического средства.
Таким образом, в этой области техники сохраняется необходимость в новых более эффективных и быстродействующих противопаразитарных композициях для лечения и защиты животных, например, млекопитающих, рыб и птиц, от широкого круга паразитов. В этой области техники существует необходимость в антипаразитарной композиции, которую можно было бы легко применить на домашнем животном любого типа, независимо от его размера и природы его покровов, и которая не потребует обработки всего тела млекопитающего, рыбы или птицы. Кроме того, композиция должна обладать пролонгированной эффективностью, снижая, таким образом, количество нанесений.
Все документы, процитированные в данной заявке или на которые ссылаются в данной заявке ("процитированные в данной заявке документы"), и все документы, процитированные или на которые ссылаются в процитированных в данной заявке документах, вместе с любыми инструкциями изготовителя, описаниями, спецификациями на продукт и картами технологического процесса для любых продуктов, указанных в данной заявке или в любом документе, включенном в данную заявку путем отсылки, таким образом, в прямой форме включены в данную заявку путем отсылки и могут быть применены в практике изобретения.
Цитирование или идентификация любого документа в этой заявке не представляет собой признание того, что указанный документ доступен в качестве известного уровня техники по отношению к настоящему изобретению.
Сущность изобретения
Изобретение обеспечивает, и цель изобретения заключается в обеспечении новых соединений, композиций и их применения для лечения или профилактики животных (как диких, так и домашних) от паразитов, например, сельскохозяйственных животных и животных-компаньонов, таких как кошки, собаки, лошади, куры, овцы, козы, свиньи, индейки и крупный рогатый скот, с целью избавления указанных хозяев от паразитов, обычно встречающихся у указанных животных.
Изобретение также обеспечивает эффективное и продолжительное уничтожение эктопаразитов, таких как блохи, иксодовые клещи, галловые клещи, комары, мухи и вши. Изобретение также может быть эффективно против эндопаразитов, ленточных червей, нематод, таких как филярии, и круглых червей пищеварительного тракта животных и человека.
Соединения димерного 1-арилпиразола изобретения, по одиночке или в комбинации, могут быть способны обеспечить защиту против эктопаразитов, которая может включать быстроту действия, продолжительность действия (например, в течение по меньшей мере одного месяца), повышенную эффективность и повышенную селективность.
в которой R1 и R1a независимо представляют собой водород, цианогруппу, галоген или -C(S)NR7R11;
R3 и R3a независимо выбирают из группы, состоящей из водорода или галогена;
R4 и R4a независимо представляют собой галоген, Q-Q-галогеналкил, OR11 или SF5;
R5 и R5a независимо представляют собой R10 или -NR11R12;
Z и Z1 независимо представляют собой атом азота или C-R3;
R6 представляет собой Q-Q-алкил или C1-C8-галогеналкил;
R7 выбирают из группы, состоящей из Н и R6;
R10 представляет собой -NRn(C=O)Rn, -NRn(C=O)NRnR12, -NR"S(O)nRn или -NR"S(O)nNR"R12; R11 и R12 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, Q-Q-алкила или C1-C8-галогеналкила;
R13 и R13a независимо выбирают из группы, состоящей из -S(O)n- и -S(O)nNR11-;
L представляет собой линкер, который выбирают из группы, состоящей из Q-Q-алкила, C2-C8-алкенила или C-Q-алкинила; и
в которой указанный линкер необязательно может быть замещен одним или несколькими галогенами; и
n независимо равен 0, 1 или 2; или (2) его соль.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композиции для лечения животных от эктопаразитов, в которых композиции включают соединения изобретения и приемлемый носитель.
В другом аспекте изобретение обеспечивает способы применения соединений/композиций димер-ного 1-арилпиразола изобретения в качестве пестицидов против эктопаразитов (например, членистоногих) в ветеринарии или в животноводстве, в здравоохранении или в сельскохозяйственных или садоводческих культурах.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединения с высокой активностью и усовершенствованной безопасностью для пользователя и окружающей среды, которые получают оптимизацией химических, физических и биологических свойств, таких как растворимость, температура плавления, стабильность, электронные и стерические параметры и т.п.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ предупреждения или прерывания передачи переносимых паразитами заболеваний от фактического или предполагаемого промежуточного или окончательного хозяина, такого как животное или птица (дикое или домашнее) или человек, ко второму фактическому или предполагаемому промежуточному или окончательному хозяину, такому как животное, птица или человек, с применением композиции, включающей соединения димерного 1-арилпиразола изобретения.
Следует отметить, что изобретение не предназначено для охвата в объеме изобретения никаких из ранее раскрытых соединений, продуктов, способа получения продукта или способа применения продукта, которые отвечают требованиям письменного описания и разрешения Бюро по патентам и товарным знакам США (USPTO) (35 U.S.C 112, первый параграф) или Европейского патентного бюро (ЕРО) (статья 83 ЕРС), так что заявитель (заявители) сохраняют за собой право и, таким образом, раскрывают отказ от ранее описанного продукта, способа получения продукта или способа применения продукта. Следовательно, цель изобретения не заключается в том, чтобы прямо охватить соединения, продукты, способы получения продуктов или соединений, или способы применения продуктов или соединений, которые явно раскрыты в известном уровне техники или новизна которых опорочена известным уровнем техники, включая без ограничений любой известный уровень техники, указанный в этой заявке, включая, без ограничений, патенты США № 5122530; 5885607; 6010710; 6083519; 6096329; 6685954; ЕР 0234119 и ЕР 0295117 (патенты США № 5232940; 5547974; 5608077; 5714191; 5916618 и 6372774); ЕР 0352944 (патент
США № 4963575); ЕР 0780378 (патенты США № 5817688; 5922885; 5994386; 6124339; 6180798 и
6395906); ЕР 0846686 (патент США № 6069157); и заявитель (заявители) прямо оставляют за собой право вводить в любой пункт формулы изобретения отказ в отношении любого ранее раскрытого соединения, продукта, способа получения продукта или способа применения продукта. В особенности, соединения изобретения не предназначены для охвата фипронила или ранее раскрытых производных фипронила.
Эти и другие воплощения раскрыты или будут ясны из следующего раздела "Осуществление изобретения" и охватываются им.
Осуществление изобретения
Так как применены в настоящей заявке, следующие термины имеют приписываемые им значения, если не установлено иное. В этом раскрытии и в формуле изобретения такие термины, как "включает", "включающий", "содержащий" и "имеющий" и им подобные, могут иметь значение, приписываемое им патентным законодательством США, и могут означать "включает", "включающий" и им подобные; термин "состоящий существенным образом из" или "состоит существенным образом из", подобным образом, имеет значение, приписываемое ему им патентным законодательством США, и этот термин представляет собой неограниченный термин, позволяющий присутствие более того, что было перечислено, поскольку основные или новые характеристики того, что было перечислено, не изменяются присутствием более чем того, что было перечислено, но исключают воплощения известного уровня техники.
Если иное не указано специально или не очевидно из контекста, то термин "активный агент" или "активный ингредиент" или "терапевтический агент" так, как он применен в этом описании, означает соединение димерного 1-арилпиразола изобретения.
Также нужно отметить в этом раскрытии и прилагаемой формуле изобретения и/или параграфах, что термин " димерный 1-арилпиразол" или "димерный арилпиразол", так как применен для описания изобретения, предназначен для включения всех его стереоизомеров и кристаллических форм (которые включают гидратные формы, полиморфные формы и аморфные формы с долей кристаллической структуры, равной вплоть до 15 мас.%).
Термин "животное" применяют в этой заявке для включения всех млекопитающих, птиц и рыб, и также он включает всех позвоночных животных, включая человека. Он также включает индивидуальное животное на всех стадиях развития, включая эмбриональную и зародышевую стадии.
Для целей заявки, если в описании не указано иное, следующие термины имеют определения, приведенные ниже.
(1) Алкил относится как к неразветвленным, так и разветвленным углеродным цепям. Отсылки к индивидуальным алкильным группам имеют отношение к группам с неразветвленной цепью (например, бутил = н-бутил). В одном из воплощений алкила число атомов углерода равно 1-20, в другом воплощении алкила число атомов углерода равно 1-8 и еще в одном из воплощений алкила число атомов углерода равно 1-4. Также предусматривают число атомов углерода в других диапазонах в зависимости от локализации алкильной группировки на молекуле.
(2) Алкенил относится как к неразветвленным, так и разветвленным углеродным цепям, которые имеют по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. В одном из воплощений алкенила число двойных связей равно 1-3, в другом воплощении алкенила число двойных связей равно одному. В одном из воплощений алкенила число атомов углерода равно 2-20, в другом воплощении алкенила число атомов углерода равно 2-8 и еще в одном из воплощений алкенила число атомов углерода равно 2-4. Также предусматривают другие диапазоны числа двойных углерод-углеродных связей и атомов углерода в зависимости от локализации алкенильной группировки на молекуле.
(3) Алкинил относится как к неразветвленным, так и разветвленным углеродным цепям, которые имеют по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. В одном из воплощений алкинила число тройных связей равно 1-3, в другом воплощении алкинила число тройных связей равно одному. В одном из воплощений алкинила число атомов углерода равно 2-20, в другом воплощении алкинила число атомов углерода равно 2-8 и еще в одном из воплощений алкинила число атомов углерода равно 2-4. Также предусматривают другие диапазоны числа тройных углерод-углеродных связей и атомов углерода в зависимости от локализации алкенильной группировки на молекуле.
(4) Арил относится к Сз-Со-ароматической кольцевой структуре. В одном из воплощений арила арильная группировка представляет собой фенил, нафтил, тетрагидронафтил, фенилциклопропил и ин-данил; в другом воплощении арила арильная группировка представляет собой фенил.
(5) Алкоксигруппа относится к -О-алкилу, в котором алкил, как определено в (1).
(6) Тиоалкил относится к -S-алкилу, в котором алкил, как определено в (1).
(7) Оксогруппа относится к С=О.
(8) Оксиминогруппа относится к C=N-OH.
(9) Алкоксиминогруппа относится к С=^О-алкилу, в котором алкил, как определено в (1).
(10) Цикло- в качестве приставки (например, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил) относится к насыщенной или ненасыщенной циклической кольцевой структуре, имеющей от трех до восьми атомов углерода в кольце, объем которой предназначен для того, чтобы отделять и отличать от приведенного выше определения арила. В одном из воплощений цикло-размер кольца находится в диапазоне 4-7 атомов углерода; в другом воплощении цикло-размер кольца находится в диапазоне 3-4 атомов углерода. Также предусматривают другие диапазоны числа атомов углерода в зависимости от локализации циклической группировки на молекуле.
(11) Галоген означает атомы фтора, хлора, брома и йода. Обозначение "галоген" (например, в качестве иллюстрации можно привести термин галогеналкил) относится ко всем степеням замещениям от единственного замещения до пергалогенного замещения (например, в качестве иллюстрации можно при
(10)
вести употребление с метилом как хлорметил (-CH2Cl), дихлорметил (-CHCl2), или трихлорметил (-CCl3)). Обозначение "галоген" (например, в качестве иллюстрации в термине галогеналкил) также относится к замещению одним или несколькими атомами галогена, которые выбирают независимо (например, в качестве иллюстрации можно привести употребление с метилом как дихлорметил (-CHCl2), хлор-фторметил (-CHClF), или дихлорфторметил (-CFCl2)).
(12) Термин "гетероцикл", "гетероциклический" или "гетероцикло" относится к полностью насыщенным или ненасыщенным циклическим группам, включая ароматические (т.е. "гетероарильные"), например, к от 4- до 7-членным моноциклическим, от 7- до 11-членным бициклическим или от 10- до 15-членным трициклическим кольцевым системам, которые имеют по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, содержащем атомы углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащее гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые выбирают из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, в которых гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и гетероатомы азота необязательно могут быть четвертичными. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или углеродному атому кольца или кольцевой системы.
Типичные моноциклические гетероциклические группы включают пирролидинил, пирролил, пира-золил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фу-рил, тетрагидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксо-пиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пипидазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил суль-фоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолан и тетрагидро-1,1-диоксотиенил, триазолил, триазинил и им подобные.
Типичные бициклические гетероциклические группы включают индолил, бензотиазолил, бензоксазо-лил, бензодиоксолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетра-гидроизохинолинил, изохинолинил, бен-зимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридинил (такой как фурор^-^пиридинил, фуро[3,2-Ь]ПИРИДИНИЛ] или ФУРО[2,3-Ь]ПИРИДИНИЛ), дигидроизоиндолил, дигидрохиназолинил (такой как 3,4-дигидро-4-оксо-хиназолинил), тетрагидрохинолинил и им подобные.
Типичные трициклические гетероциклические группы включают карбазолил, бензидолил, фенан-тролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и им подобные.
Первая цель изобретения заключается в обеспечении соединения формулы (I)
у^13 L ^13а -Rla
R4a
в которой R1 и R1a независимо представляют собой водород, цианогруппу, галоген или -C(S)NR7R11;
R3 и R3a независимо выбирают из группы, состоящей из водорода или галогена;
R4 и R4a независимо представляют собой галоген, Q-Q-галогеналкил, OR11 или SF5;
R5 и R5a независимо представляют собой R10 или -NR11R12;
Z и Z1 независимо представляют собой атом азота или C-R3;
R6 представляет собой Q-Q-алкил или C1-C8-галогеналкил;
R7 выбирают из группы, состоящей из Н и R6;
R10 представляет собой -NR11(C=O)R11, -NR11(C=O)NR11R12, -NR11S(O)nR11 или -NR"S(O)nNR"Rl2; R11 и R12 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, Q-Q-алкила или C1-C8-галогеналкила;
R13 и R11a независимо выбирают из группы, состоящей из -S(O)n- или -S(O)nNR11-;
L представляет собой линкер, который выбирают из группы, состоящей из Q-Q-алкила, C2-C8-алкенила или C-Q-алкинила; и
в которой указанный линкер необязательно может быть замещен одним или несколькими галогенами; и
n независимо равен 0, 1 или 2; или его соль.
Другое воплощение первой цели изобретения обеспечивает соединение формулы (I), в которой R1 и R1a независимо представляют собой цианогруппу или -C(S)NR7R11; R3 и R3a независимо представляют собой галогены;
R4 и R4a независимо представляют собой SF5 или С1-С4-галогеналкил; R5 и R5a независимо представляют собой -NR11R12; Z и Z1 представляют собой C-R3.
Другое воплощение первой цели изобретения обеспечивает соединение формулы (I), в которой
R1 и R1a представляют собой цианогруппы или -C(S)NR7R11;
R3 и R3a независимо представляют собой хлор или фтор;
R4 и R4a независимо представляют собой -CF3 или SF5;
R5 и R5a представляют собой -NH2;
Z и Z1 представляют собой C-R3;
R7 представляет собой Н;
R11 представляет собой Q-C/t-алкил;
R13 и R13a независимо представляют собой -S(O)n- и -S(O)nNR11-;
L представляет собой линкер, который выбирают из группы, состоящей из Q-Q-алкила, C2-C8-алкенила; и
n независимо равен 0, 1 или 2; или его соль.
Другое воплощение первой цели изобретения обеспечивает соединение формулы (I), в которой
R1 и R1a представляют собой цианогруппы;
R3 и R3a представляют собой хлор;
R4 и R4a представляют собой -CF3;
R5 и R5a представляют собой -NR11R12;
Z и Z1 представляют собой C-R3;
R11 и R12 представляют собой водород;
R13 и R13a представляют собой -S(O)n-;
L представляет собой Q-Q-алкильный линкер; и
n независимо равен 0,1 или 2; или
его соль.
Другое воплощение первой цели изобретения обеспечивает соединение формулы (I), в которой
R1 и R1a представляют собой цианогруппу;
R3 и R3a представляют собой хлор;
R4 и R4a представляют собой -CF3;
R5 и R5a представляют собой -NR11R12;
Z и Z1 представляют собой C-R3;
R11 и R12 представляют собой водород;
R13 и R13a представляют собой -S(O)n-;
L представляет собой С1-С4-алкильный или С1-С4-галогеналкильный линкер; и n равно 0 или 2; или его соль.
Дополнительная цель изобретения заключается в обеспечении композиции для лечения животных от эктопаразитов и/или эндопаразитов, которая содержит соединение формулы (I) и приемлемый носитель.
Еще одна дополнительная цель изобретения заключается в обеспечении применения композиции, содержащей соединение формулы (I), при изготовлении лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения животного от эктопаразитов и/или эндопаразитов.
Еще одна дополнительная цель изобретения заключается в обеспечении инсектицидной композиции, содержащей соединение формулы (I) и приемлемый носитель.
Еще одна дополнительная цель изобретения заключается в обеспечении применения соединения формулы (I) в производстве композиции для контролирования вредных насекомых.
Еще одна дополнительная цель изобретения заключается в обеспечении способа получения пести-цидной композиции, характеризуемого тем, что соединение формулы (I) смешивают с наполнителями и/или поверхностно-активными соединениями.
Еще одна дополнительная цель изобретения заключается в обеспечении способа контролирования вредителей, в котором соединение формулы (I) или композиция, включающая соединение формулы (I), воздействует на вредителей и/или на их окружающую среду или действует на растениях, частях растений, семенах, почвах, площадях, материалах или пространствах так, что сохраняет их свободными от вредных насекомых.
Еще одна дополнительная цель изобретения заключается в обеспечении применения соединения формулы (I) или композиции, включающей соединение формулы (I), для контролирования вредных насекомых.
Еще одна дополнительная цель изобретения заключается в обеспечении применения соединения формулы (I) или композиции, включающей соединение формулы (I) для обработки трансгенных растений.
При необходимости кислые или основные соли димерных арилпиразолов, обеспечиваемых для этой заявки, также входят в объем изобретения.
Термин " кислота" охватывает все фармацевтически приемлемые неорганические или органические кислоты. Неорганические кислоты включает минеральные кислоты, такие как галогенводородные кислоты, такие как бромоводородная и хлороводородная кислоты, серные кислоты, форсфорные кислоты и азотные кислоты. Органические кислоты включает все фармацевтически приемлемые алифатические, алициклические и ароматические карбоновые кислоты, дикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты и жирные кислоты. В одном из воплощений кислот кислоты представляют собой кислоты с неразветв-ленной или разветвленной цепью, насыщенные или ненасыщенные Q-Co-алифатические карбоновые кислоты, которые необязательно замещены галогеном или гидроксильной группой, или C6-C12-ароматические карбоновые кислоты. Примеры таких кислот представляют собой угольную кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, изопропионовую кислоту, валериановую кислоту, а-гидроксикислоты, такие как гликолевая кислота и молочная кислота, хлоруксусную кислоту, бензойную кислоту, метансульфоновую кислоту и салициловую кислоту. Примеры дикарбоновых кислот включают щавелевую кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту и малеиновую кислоту. Лимонная кислота представляет собой пример трикарбоновой кислоты. Жирные кислоты включают все фармацевтически приемлемые или приемлемые для применения в ветеринарии насыщенные или ненасыщенные, алифатические или ароматические карбоновые кислоты, имеющие от 4 до 24 атомов углерода. Примеры включают масляную кислоту, изомасляную кислоту, втор-масляную кислоту, лауриновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту и фенилстеариновую кислоту. Другие кислоты включают глюконовую кислоту, глюкогептоновую кислоту и лактобионовую кислоту.
Термин "основание" охватывает все фармацевтически приемлемые или приемлемые для применения в ветеринарии неорганические или органические основания. Такие основания включают, например, соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, такие как соли лития, натрия, калия, магния или кальция. Органические основания включает традиционные соли гидрокарбиламина и гетероциклического амина, которые включают, например, соли морфолина и пиперидина.
Композиции для уничтожения эктопаразитов изобретения содержат димерный арилапиразол и приемлемый носитель, например, приемлемый для применения в ветеринарии носитель или приемлемый противоэктопаразитарный носитель. В одном из воплощений изобретения приемлемый противоэктопа-разитарный носитель представляет собой органический растворитель, обычно применяемый в области техники, относящейся к составлению композиций. Указанные органические растворители можно найти (см., например, в "Remington Pharmaceutical Science", 16th Edition (1986)). Указанные растворители включают, например, ацетон, этилацетат, метанол, этанол, изопропанол, диметилформамид, дихлорметан или диэтиленгликоля моноэтиловый эфир ("Transcutol"). Указанные растворители могут быть дополнены различными эксипиентами, в соответствии с природой желаемых фаз, такими как Q-Qo-капри-ловый/каприновый триглицерид ("Estasan" или "Miglyol 812"), олеиновая кислота или пропиленгликоль.
Композиция изобретения могут быть в различных формах, которые включают, но не ограничиваются, пероральные композиции, композиции для введения с помощью инъекции и местные, кожные или подкожные композиции.
Композиция изобретения может быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде приманок (см., например, патент США № 4564631), пищевых добавок, пастилок, леденцов, жевательных таблеток, таблеток, твердых или мягких капсул, эмульсий, водных или масляных суспензий, водных или мясляных растворов, пероральных композиций в виде микстуры, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или элексиров, растворимых в кишечнике композиций или паст. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в этой области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, которые выбирают из группы, состоящей из подсластителей, средств, придающих горечь, ароматизаторов, красителей и консервантов, с целью обеспечить фармацевтически элегантные и приятные на вкус лекарственные средства.
Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксическими, фармацевтически приемлемыми эксипиентами, которые подходят для производства таблеток. Указанные эксипиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, кальция фосфат или натрия фосфат; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие средства, например, крахмал, желатин или акацию, и смазывающее вещество, например, стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк, таблетки могут не иметь покрытия или они могут быть покрыты с помощью известных методик для того, чтобы замедлить разрушение и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечить пролонгированное действие в течение длительного периода. Например, может быть применен материал, обеспечивающий замедление во времени, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они также могут быть покрыты с помощью методик, описанных в патентах США № 4256108; 4166452 и 4265874
для формирования осмотических терапевтических таблеток с контролируемым выходом.
Композиции для перорального применения могут представлять собой твердые желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например с карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Капсулы также могут представлять собой мягкие желатиновые капсулы, в которых активный ингредиент смешивают с водой или со смешивающимися растворителями, такими как пропиленгликоль, различные PEG и этанол, или с масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Композиции изобретения также могут быть в форме эмульсии типа масло-в-воде или типа вода-в-масле. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин или их смеси. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные фосфатиды, например, соевые бобы, лецитин, и эфи-ры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, моноолеат сорбитана, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например, полиокси-этилен сорбитан моноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители, средства, придающие горечь, ароматизаторы и/или консерванты.
В одном из воплощений композиции композиция изобретения находится в форме микроэмульсии. Микроэмульсии хорошо подходят в качестве жидкого носителя. Микроэмульсии представляют собой четырехкомпонентные системы, включающие водную фазу, масляную фазу, поверхностно-активное соединение и вспомогательное поверхностно-активное соединение. Они представляют собой полупрозрачные и изотропные жидкости. Микроэмульсии состоят из стабильных дисперсий микроскопических капель водной фазы в масляной фазе или, наоборот, микроскопических капель масляной фазы в водной фазе. Размер указанных микроскопических капель менее чем 200 нм (1000-100000 нм для эмульсии). Пленка на границе раздела фаз состоит из взаимодействующих молекул поверхностно-активных соединений (SA) и вспомогательных поверхностно-активных (Co-SA) соединений, которые, путем понижения поверхностного натяжения, позволяют спонтанно сформироваться микроэмульсии.
В одном из воплощений масляной фазы масляная фаза может быть сформирована из минеральных или растительных масел, из ненасыщенных полигликозилированных глицеридов или из триглицеридов, или, альтернативно, из смесей таких соединений. В одном из воплощений масляной фазы масляная фаза включает триглицериды. В другом воплощении масляной фазы триглицериды представляют собой триг-лицериды со средней длиной цепи, например C8-C10 каприловый/каприновый триглицерид. В другом воплощение диапазон масляной фазы в % (об./об.) выбирают из группы, состоящей из от примерно 2 до примерно 15%; от примерно 7 до примерно 10% и от примерно 8 до примерно 9% (об./об.) микроэмульсии.
Водная фаза включает, например, воду или производные гликоля, такие как пропиленгликоль, эфи-ры гликолей, полиэтиленгликоли или глицерин. В одном из воплощений производных гликоля гликоль выбирают из группы, состоящей из пропиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, моноэтилового эфира дипропиленгликоля и их смесей. Как правило, доля водной фазы в микроэмульсии составляет от примерно 1 до примерно 4% (об./об.).
Поверхностно-активные соединения для микроэмульсии включают моноэтиловый эфир диэтиленг-ликоля, монометиловый эфир дипропиленгликоля, полигликозированные Q-Qo-глицериды или поли-глицерил-6 диолеат. Кроме указанных поверхностно-активных соединений вспомогательные поверхностно-активные соединения включают низшие спирты, такие как этанол и пропанол.
Некоторые соединения характерны для трех рассмотренных выше компонентов, т.е. для водной фазы, поверхностно-активного соединения и вспомогательного поверхностно-активного соединения. Однако квалификации специалиста-практика вполне достаточно для того, чтобы определить, как применять различные соединения для каждого компонента одной и той же композиции. В одном из воплощений количества поверхностно-активного соединения/вспомогательного поверхностно-активного соединения, отношение вспомогательного поверхностно-активного соединения к поверхностно-активному соединению может быть равно от примерно 1/7 до примерно 1/2. В другом воплощении количества вспомогательного поверхностно-активного соединения отношение может быть равно от примерно 25 до примерно 75% (об./об.) поверхностно-активного соединения и от примерно 10 до примерно 55% (об./об.) вспомогательного поверхностно-активного соединения в микроэмульсии.
Масляные суспензии могут быть составлены суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для обеспечения приятного на вкус перорального лекарственного препарата могут быть добавлены подсластители, такие как сахароза, сахарин или аспартам, средства, придающие горечь, и ароматизаторы. Сохранность указанных композиций может быть обеспечена добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота, или других известных консервантов.
Водные суспензии могут содержать активный материал в смеси с эксипиентами, подходящими для получения водной суспензии. Такие эксипиенты представляют собой суспендирующие средства, напри
мер, натрия карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидрокси-пропилметилцеллюлозу, натрия аль-гинат, поливинилпирролидон, трагантовую камедь и гуммиарабик; диспергирующие или увлажняющие средства могут представлять собой природный фосфатид, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтилена стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с высшими алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такими как полиоксиэтилен сорбитола моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гекситола, например, полиэтилен сорбитана мо-ноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например, этил-или н-пропил-, п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов, и один или несколько подсластителей и/или одно или несколько средств, придающих горечь, таких как были указаны выше.
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующим или увлажняющим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. В качестве примеров подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств можно привести средства, которые уже были указаны выше. Также могут присутствовать дополнительные эксипиенты, например, подсластители, средства, придающие горечь, ароматизаторы и красители.
Сиропы и элексиры могут быть составлены с подсластителями, например, с глицерином, пропи-ленгликолем, сорбитолом или сахарозой. Такие композиции также могут содержать средство, уменьшающее раздражение, консервант, ароматизатор (ароматизаторы) и/или краситель (красители).
В другом воплощении изобретения композиция может быть в форме пасты. Примеры воплощений в форме пасты включают, но не ограничиваются, примеры, описанные в патентах США № 6787342 и 7001889. В дополнении к активному агенту изобретения паста также может содержать коллоидную двуокись кремния; модификатор вязкости; носитель; необязательно, абсорбент; и необязательно, краситель, стабилизатор, поверхностно-активное соединение или консервант.
Способ получения композиции в форме пасты включает следующие стадии:
(a) растворение или диспергирование активного агента в носителе с помощью перемешивания;
(b) добавление коллоидной двуокиси кремния к носителю, содержащему растворенное соединение активного агента, и перемешивание до тех пор, пока двуокись кремния не диспергирует в носителе;
(c) предоставление возможности интермедиату, сформировавшемуся в (b), отстояться в течение достаточного времени, для того чтобы позволить уйти воздуху, захваченному на стадии (b); и
(d) добавление модификатора вязкости к интермедиату при перемешивании для получения однородной пасты.
Вышеуказанные стадии приведены для иллюстрации, а не для ограничения. Например, стадия (а) может быть последней стадией.
В одном из воплощений композиции композиция представляет собой пасту, содержащую соединение активного агента, коллоидную двуокись кремния, модификатор вязкости, абсорбент, краситель; и гидрофильный носитель, который представляет собой триацетин, моноглицерид, диглицерид или триг-лицерид.
Паста также может включать, но не ограничивается, модификатор вязкости, который выбирают из группы, состоящей из PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, моноэтаноламина, триэтаноламина, глицерина, пропиленгликоля, полиоксиэтилена (20) сорбитан моноолеата (полисорбат 80 или Tween 80) и по-лиоксамеров (например, Pluronic L 81); абсорбент выбирают из группы, состоящей из карбоната магния, карбоната кальция, крахмала и целлюлозы и ее производных; и краситель выбирают из группы, состоящей из диоксида титана, оксида железа и FD &C Blue #1 Aluminum Lake.
Композиции могут быть в форме стерильной водной или масляной суспензии для введения с помощью инъекции. Эта суспензия может быть составлена в соответствии с известным уровнем техники, с применением подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств, которые были указаны выше. Стерильное лекарственное средство для введения с помощью инъекции также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для введения с помощью инъекции в нетоксическом приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В числе приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть применены, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Также могут быть применены вспомогательные растворители, такие как этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Также могут быть применены консерванты, такие как фенол или бензиловый спирт.
Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этих целей может быть применено любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, нашли применение в лекарственных препаратах, которые вводят с помощью инъекций.
Местные, кожные и подкожные, композиции могут включать эмульсии, кремы, мази, гели, пасты, порошки, шампуни, струйные композиции, готовые к применению композиции, капельные растворы и
суспензии. Местное применение соединения или композиций изобретения, включающее по меньшей мере одно соединение изобретения, выбранное из приведенного (приведенных) в этой заявке активного агента (активных агентов), капельная композиция, может позволить соединению изобретения распространяться через железы (например, сальные железы) животного и/или позволить активному агенту (активным агентам) достичь системного эффекта (концентрация в плазме) или позволить распространяться через весь волосяной покров. Если соединение распространяется через железы, то железы могут служить резервуаром, в результате чего может быть достигнут продолжительный, например, 1-2-месячный эффект. Капельные композиции обычно наносят на локализованный участок, который относится к области, отличной от животного как единое целое. В одном из воплощений локализованного участка локализованное место находится между лопатками. В другом воплощении локализованный участок представляет собой полосу, например, полосу от головы до хвоста животного.
Струйные композиции описаны, например, в патенте США № 6010710. Струйные композиции предпочтительно представляют собой масляные композиции и, как правило, включают разбавитель или носитель, а также растворитель (например, органический растворитель) для активного ингредиента, если последний не растворим в разбавителе.
Органические растворители, который могут быть применены в изобретении, включают, но не ограничиваются, ацетилтрибутилцитрат, эфиры жирных кислот, такие как диметиловый эфир, диизобутила-дипат, ацетон, ацетонитрил, бензиловый спирт, бутилдигликоль, диметилацетамид, диметилформамид, н-бутиловый эфир дипропиленгликоля, этанол, изопропанол, метанол, моноэтиловый эфир этиленглико-ля, монометиловый эфир этиленгликоля, монометилацетамид, монометиловый эфир дипропиленгликоля, жидкие полиоксиэтиленгликоли, пропиленгликоль, 2-пирролидон (например, N-метилпирролидон), моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, этиленгликоль и диэтилфталат, или смесь по меньшей мере двух этих растворителей.
Например, носитель или разбавитель может быть получен из растительных масел, таких как, но, не ограничиваясь, соевое масло, арахисовое масло, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, масло виноградных зерен, подсолнечное масло и т.п.; из минеральных масел, таких как, но, не ограничиваясь, вазелин, парафин, силикон и т.п.; из алифатических или циклических углеводородов или альтернативно, например, из триглицеридов со средней длиной цепи (такой как от C8 до C12).
В другом воплощении изобретения может быть добавлено смягчающее средство и/или средство, усиливающее растекание, и/или плёнкообразователь. В одном из воплощений смягчающего средства и/или средства, усиливающего растекание, и/или плёнкообразователя представляют собой средства, которые выбирают из группы, состоящей из
(a) поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов, сополимеров винилацетата и винилпирроли-дона, полиэтиленгликолей, бензилового спирта, маннитола, глицерина, сорбитола, эфиров полиоксиэти-лированного сорбитана; лецитина, карбоксиметилцеллюлозы натрия, силиконовых масел, полидиоргано-силоксановых масел (таких как полидиметилсилоксановых (PDMS) масел), например, тех, которые содержат функциональные группы силанола, или масло 45V2,
(b) анионные поверхностно-активные соединения, такие как щелочные стеараты, стеараты натрия, калия или аммония; стеарат кальция, триэтаноламина стеарат; натрия абиетат; сульфаты алкилов (например, лаурилсульфат натрия и цетилсульфат натрия); натрия додецилбензолсульфонат, натрия диок-тилсульфосукцинат; жирные кислоты (например, полученные из кокосового масла),
(c) катионные поверхностно-активные соединения, такие как водорастворимые соли четвертичного аммония формулы N+RR"R"'R""Y-, в которых радикалы R необязательно представляют собой гидрокси-лированные углеводородные радикалы, и Y- представляет собой анион сильной кислоты, такой как анионы галогена, сульфата и сульфоната; среди прочих катионных поверхностно-активных соединений может быть применен цетилтриметиламмония бромид,
(d) соли амина, имеющие формулу N+R'R"R'", в которой радикалы R необязательно представляют собой гидроксилированные углеводородные радикалы; среди прочих катионных поверхностно-активных соединений может быть применен октадециламина гидрохлорид,
(e) неионные поверхностно-активные соединения, такие как эфиры сорбитана, необязательно поли-оксиэтилированные (например, полисорбат 80), эфиры полиоксиэтилированных алкилов; полиоксипро-пилированные производные жирных спиртов, такие как эфир полиоксипропилен-стирола; полиэтиленг-ликоль стеарат, полиоксиэтилированные производные касторового масла, эфиры полиглицерина, поли-оксиэтилированные жирные спирты, полиоксиэтилированные жирные кислоты, сополимеры этиленок-сида и пропиленоксида,
(f) амфотерные поверхностно-активные соединения, такие как замещенные лаурильные соединения бетаина, и
(g) смесь по меньшей мере двух из указанных агентов.
Растворитель может быть применен в соответствии с концентрацией соединения активного агента и его растворимостью в указанном растворителе. Желательно, чтобы полученный объем был наименьшим из возможного. Носитель добавляют до 100%.
В одном из воплощений количества смягчающего средства смягчающее средство применяют в про
порции, которую выбирают из группы, состоящей из от примерно 0,1 до примерно 10% и от примерно 0,25 до примерно 5 об.%.
В другом воплощении изобретения композиция может быть в форме готового к употреблению раствора, как описано, например, в патенте США № 6395765. В дополнении к соединению активного агента, готовый к употреблению раствор может содержать ингибитор кристаллизации, органический растворитель и вспомогательный органический растворитель.
Ингибитор кристаллизации может присутствовать в пропорции, которую выбирают из группы, состоящей из от примерно 1 до примерно 20% (мас./об.) и от примерно 5 до примерно 15% (мас./об.). Приемлемые ингибиторы представляют собой такие ингибиторы, добавление которых обеспечивает незначительное количество кристаллов (например, менее чем десять кристаллов) или отсутствие кристаллов. Диэлектрическая постоянная органического растворителя находится в диапазоне, который выбирают из группы, состоящей из от примерно 10 до примерно 35, и до примерно 20, и до примерно 30, полную композицию доводят до 100% добавлением указанного органического растворителя. Вспомогательный органический растворитель имеет точку кипения, которую выбирают из диапазонов, состоящих из ниже 100°C и ниже 80°C, и диапазон диэлектрической постоянной выбирают из группы, состоящей из от примерно 10 и до примерно 40 и от примерно 20 и до примерно 30. Указанный вспомогательный растворитель может присутствовать в композиции в отношении вспомогательный органический растворитель/органический растворитель мас./мас. (W/W), равном от примерно 1/15 до примерно 1/2. Вспомогательный растворитель представляет собой летучее вещество, следовательно, действует как активатор сушки и смешивается с водой и/или с органическим растворителем.
Ингибиторы кристаллизации, которые подходят для изобретения включают, но не ограничиваются
(a) поливинилпирролидон, поливиниловые спирты, сополимеры винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликоли, бензиловый спирт, маннитол, глицерин, сорбитол или полиоксиэтилированные эфи-ры сорбитана; лецитин или карбоксиметилцеллюлозу натрия; или акриловые производные, такие как метакрилаты и другие;
(b) анионные поверхностно-активные соединения, такие как щелочные стеараты (например, стеарат натрия, калия или аммония); стеарат кальция или триэтаноламина стеарат; натрия абиетат; алкилсульфа-ты, которые включают, но не ограничивается, натрия лаурилсульфат и натрия цетилсульфат; натрия до-децилбензолсульфонат или натрия диоктилсульфосукцинат; или жирные кислоты (например, кокосовое масло);
(c) катионные поверхностно-активные соединения, такие как водорастворимые соли четвертичного аммония, имеющие формулу N+RR"R"'R""Y-, в которой радикалы R представляют собой идентичные или различные, необязательно гидроксилированные, углеводородные радикалы, и Y- представляет собой анион сильной кислоты, такой как анионы галогена, сульфата и сульфоната; цетилтриметиламмоний бромид представляет собой одно из катионных поверхностно-активных соединений, которое может быть применено;
(d) соли амина формулы N+R'R"R'", в которой радикалы R представляют собой идентичные или различные, необязательно гидроксилированные, углеводородные радикалы; октадециламин гидрохлорид представляет собой одно из катионных поверхностно-активных соединений, которое может быть применено;
(e) неионные поверхностно-активные соединения, такие как необязательно полиоксиэтилированные эфиры сорбитана, например, полисорбат 80, или полиоксиэтилированные эфиры алкилов; полиэтилен-гликоль стеарат, полиоксиэтилированные производные касторового масла, эфиры полиглицерина, поли-оксиэтилированные жирные спирты, полиоксиэтилированные жирные кислоты или сополимеры этиле-ноксида и пропиленоксида;
(f) амфотерные поверхностно-активные соединения, такие как замещенные лаурильные соединения бетаина; или
(g) смесь по меньшей мере двух из соединений, перечисленных в вышеприведенных пунктах (a)-(f).
В одном из воплощений ингибитора кристаллизации может быть применена пара ингибиторов кристаллизации. Такие пары включают, например, комбинацию пленкообразующего средства полимерного типа и поверхностно-активного средства. Указанные средства могут быть выбраны из указанных выше соединений в качестве ингибитора кристаллизации.
В одном из воплощений пленкообразующего средства средства полимерного типа включают, но не ограничиваются, различные марки поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов и сополимеров ви-нилацетата и винилпирролидона.
В одном из воплощений поверхностно-активных соединений соединения включают, но не ограничиваются, полученные из неионных поверхностно-активных соединений. В другом воплощении поверхностно-активных соединений соединение представляет собой полиоксиэтилированные эфиры сорбитана. Еще в одном из воплощений поверхностно-активного соединения соединения включают различные марки полисорбата, например полисорбат 80.
В другом воплощении изобретения пленкообразующие средства и поверхностно-активное соединение может быть включено в одинаковых или идентичных количествах в рамках ограничения на общее
количество указанных выше ингибиторов кристаллизации.
Таким образом, цели, которые пара обеспечивает заслуживающим внимания образом, заключаются в отсутствии кристаллизации на покрытии и в поддержании внешнего вида кожи или меха, другими словами, в отсутствии тенденции к слипанию или к возникновению неприятного внешнего вида, несмотря на высокую концентрацию активного материала.
Композиция также может содержать антиоксидант, предназначенный для ингибирования окисления на воздухе, это средство присутствует в пропорции, которую выбирают из диапазона, состоящего из от примерно 0,005 до примерно 1% (мас./об.) и примерно 0,01 до примерно 0,05% (мас./об.).
В одном из воплощений антиоксидантов указанные агенты представляют собой антиоксиданты, традиционные в этой области техники, и включают, но не ограничиваются, бутилированный гидроксиа-низол, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия, пропилгаллат, тиосульфат натрия или смесь не более чем двух из них.
Вспомогательные лекарственные средства композиции хорошо известны практикующему в этой области техники специалисту и могут представлять собой средства, приобретенные коммерческим путем, или средства, полученные с помощью известных методик. Указанные концентрированные композиции, как правило, получают с помощью простого перемешивания компонентов, как было описано выше. Предпочтительно исходно перемешивают активный материал с основным растворителем, а затем добавляют другие ингредиенты или вспомогательные средства.
Применяемый объем должен иметь величину порядка от примерно 0,3 до примерно 1 мл. В одном из воплощений объема объем равен от примерно 0,5 мл для кошек и от примерно 0,3 до примерно 3 мл для собак, в зависимости от массы животного.
В другом воплощении изобретения применение капельной композиции в соответствии с настоящим изобретением также может обеспечить долговременную эффективность с широким спектром действия, если раствор наносят на млекопитающее или птицу. Капельную композицию обеспечивают для местного нанесения концентрированного раствора, суспензии, микроэмульсии или эмульсии для периодического нанесения на точку на животном, как правило, между двумя лопатками (раствор капельного типа).
Для капельных композиций носитель может представлять собой жидкий носитель, такой, как описан, например, в патенте США № 6426333, в котором одно из воплощений капельной композиции включает растворитель и вспомогательный растворитель, в котором растворитель выбирают из группы, состоящей из ацетона, ацетонитрила, бензилового спирта, бутилдигликоля, диметилацетамида, диметил-формамида, н-бутилового эфира дипропиленгликоля, этанола, изопропанола, метанола, моноэтилового эфира этиленгликоля, монометилового эфира этиленгликоля, монометилацетамида, монометилового эфира дипропиленгликоля, жидких полиоксиэтиленгликолей, пропиленгликоля, 2-пирролидона (например, N-метилпирролидона), моноэтилового эфира диэтиленгликоля, этиленгликоля, эфиров жирных кислот и диэтилфталата, таких как диэтиловый эфир или диизобутиладипат, и из смеси по меньшей мере двух из указанных растворителей, и вспомогательный растворитель выбирают из группы, состоящей из абсолютного этанола, изопропанола или метанола.
Жидкий носитель необязательно может содержать ингибитор кристаллизации, который выбирают из группы, состоящей из анионного поверхностно-активного соединения, катионного поверхностно-активного соединения, неионного поверхностно-активного соединения, соли амина, амфотерного поверхностно-активного соединения или поливинилпирролидона, поливиниловых спиртов, сополимеров винилацетата и винилпирролидона, полиэтиленгликолей, бензилового спирта, маннитола, глицерина, сорбитола, эфиров полиоксиэтилированного сорбитана, лецитина, карбоксиметилцеллюлозы натрия и из акриловых производных, или из смеси указанных ингибиторов кристаллизации.
Капельные композиции могут быть получены растворением активных ингредиентов в фармацевтически приемлемых или приемлемых для применения в ветеринарии носителях. Альтернативно, капельная композиция может быть получена путем инкапсулирования активного ингредиента, для того чтобы оставить остаток терапевтического агента на поверхности животного. Указанные композиции различаются в отношении массы терапевтического агента в комбинации в зависимости от видов животных-хозяев, которых нужно лечить, тяжести и типа инфекции и масса тела хозяина.
В одном из воплощений изобретения активный агент присутствует в композиции в концентрации, равной от примерно 0,05 до 10% мас./об. В другом воплощении изобретения активный агент присутствует в композиции в концентрации, равной от примерно 0,1 до 2% мас./об. Еще в одном из воплощений изобретения активный агент присутствует в композиции в концентрации, равной от примерно 0,25 до примерно 1,5% мас./об. Еще в одном из воплощений изобретения активный агент присутствует в композиции в концентрации, равной от примерно 1% мас./об.
Композиция, содержащая активный агент изобретения, может представлять собой композицию, которую вводят непрерывно для лечения или профилактики, с помощью известных способов. Как правило, доза активного агента, равная от примерно 0,001 до примерно 100 мг на кг массы тела, полученная как однократная доза или как разделенная общая доза, в течение от 1 до 5 дней будет удовлетворительна, но, конечно, могут существовать ситуации, при которых указывают более высокие или более низкие диапазоны доз, и такие диапазоны доз входят в объем указанного изобретения. Обычной квалификации прак
тикующего специалиста вполне достаточно для определения конкретного режима дозирования для специфического хозяина и паразита.
В другом воплощении лечение проводят путем прямого местного введения, такого как паста, струйные, готовые к употреблению, капельные композиции и т.п. Более высокие количества могут быть обеспечены для сильно замедленного выхода в организме или на теле животного. В другом воплощении количество активного ингредиента для птиц и животных, которые имеют небольшой размер, выше чем примерно 0,01 мг/кг, и в другом воплощении для лечения птиц и животных небольшого размера количество активного агента находится от примерно 1 до примерно 100 мг/кг массы животного.
В одном из воплощений прямая струйная (pour-on) кожная композиция в соответствии с настоящим изобретением может обеспечить долговременную эффективность с широким спектром действия, если раствор наносят на спину животного, например, вдоль линии спины в одной или нескольких точках. В соответствии с первым воплощением для введения прямых струйных композиций способ включает нанесение раствора на животных, это нанесение повторяют каждый месяц или каждые два месяца. В соответствии со вторым воплощением для введения прямой струйной композиции способ включает нанесение раствора на сельскохозяйственных животных перед тем, как они прибудут на кормовую площадку, для этого нанесения возможно, чтобы оно было финальным перед забоем животных. Очевидно, что способ также может состоять в комбинировании этих двух воплощений, а именно сначала первое, затем второе.
Растворы в соответствии с изобретением могут быть нанесены с помощью любого способа, известного per se, например, с помощью пистолета-аппликатора или флакона с дозатором.
Способ служит для очищения кожи и шерсти животных путем удаления присутствующих на них паразитов, а также их остатков и экскрементов. В результате указанный способ приводит к тому, что животные уже не страдают от паразитов и их укусов, что положительно сказывается, например, на их росте и на их рационе питания.
В другом воплощении соединения изобретения вводят в форме капельной композиции. При применении капельных композиций в соответствии с настоящим изобретением также можно получить долговременную эффективность с широким спектром действия, если раствор наносят на млекопитающее или птицу. Введение капельной композиции может быть периодическим во времени и может представлять собой ежедневное, еженедельное введение, введение один раз в две недели, ежемесячно, один раз в два месяца, ежеквартально или один раз за более продолжительные периоды времени. Продолжительность временного периода между лечениями зависит от таких факторов, как паразит (паразиты), против которых проводят лечение, степень инвазии, тип млекопитающего или птицы и окружающей среды, в которой они находятся. Квалификации практикующего специалиста вполне достаточно для установления специфического периода введения для конкретной ситуации. Это изобретение охватывает способ постоянного противодействия паразитам в среде, в которой животное подвергается сильному давлению паразитов, в ситуации, когда введение проводят существенно реже чем один раз в день. Например, предпочтительно, чтобы лечение в соответствии с изобретением проводили ежемесячно на собаках и на кошках.
Не будучи связанными теорией, считают, что указанные композиции работают путем растворения дозы в природных жирах кожи, меха или перьев хозяина. Отсюда активный агент (активные агенты) распространяются по всему телу хозяина через подкожные сальные железы кожи. Терапевтический агент также остается в сальных железах. Таким образом, железы обеспечивают природный резервуар для активного агента, который позволяет агенту вытекать обратно на фолликулы, таким образом, снова происходит его нанесение на кожу и волосы. Это, в свою очередь, обеспечивает длительные периоды между нанесениями, а также устраняет необходимость в повторном нанесении дозы, после того как хозяин станет влажным из-за дождя, после мытья и т.п. Композиция изобретения обладает тем дополнительным преимуществом, что ее можно не наносить непосредственно на кожу или мех, с которых животные, которые сами себя чистят, могут перорально поглотить терапевтический агент и, таким образом, заболеть, или может произойти взаимодействие с другим терапевтическим агентом, введенным перорально.
Введение капельных композиций также обеспечивает способ очистки покровов и кожи животных путем удаления паразитов, которые там присутствуют, и отходов и экскрементов. Животные, обработанные таким образом, демонстрируют покров, который более приятен на вид и более приятен на ощупь.
В одном из воплощений локализованного участка введения животному вводят на локализованный участок животного, например, между двумя лопатками, одноразовую композицию, содержащую активный агент в существенно жидком носителе и в такой форме, которая дает возможность применять одноразовое нанесение или применять нанесение небольшое число раз. В одном из воплощений изобретения локализованный участок имеет площадь поверхности, равную примерно 10 см2 или более. В другом воплощении изобретения локализованный участок имеет площадь поверхности, равную от примерно 5 до примерно 10 см2.
Другие пути введения включают композицию в форме пасты, пероральную композицию в виде микстуры, жевательную композицию, транскожный или трансмукозальный пластырь или жидкость, гель или пасту, раствор для ингаляции и композицию для введения с помощью инъекции.
В композиции изобретения могут быть включены дополнительные активные ингредиенты. Эти дополнительные активные агенты, включающие, но не ограничивающиеся, акарициды, противоглистные
средства, противопаразитарные средства (средства как против эндопаразитов, так и против эктопаразитов) и инсектициды, также могут быть добавлены к композициям изобретения. Агенты, хорошо известные в этой области техники (см., например, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald С Plumb, Blackwell Publishing, (2005) или The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)), которые могут быть применены в композициях, включают, но не ограничивается, акарбозу, ацепромазина малеат, ацетаминофен, ацетазоламид, ацетазоламид натрия, уксусную кислоту, ацетогидроксамовую кислоту, ацетилцистеин, ацитретин, ацикловир, альбендазол, албутерола сульфат, альфентанил HCl, аллопуринол, алпразолам, алтреногест, амантадина HCl, амикацина сульфат, аминокапроновую кислоту, аминопента-мида гидросульфат, аминофилин/теофилин, амиодарон HCl, амитраз, амитриптилин HCl, амлодипина бесилат, аммония хлорид, аммония молибденат, амоксициллин, амоксициллин, клавуланат калия, амфо-терицина В дезоксихолат, амфотерицин В на основе липидов, ампициллин, ампролиум HCl, антацид (пе-роральный), антивенин, апоморфиона HCl, апрамицина сульфат, аскорбиновую кислоту, аспарагиназу, аспирин, атенолол, атипамезол HCl, атракурия бесилат, атропина сульфат, аурнофин, ауротиоглюкоза, азаперон, азатиоприн, азитромицин, баклофен, барбитураты, беназеприл HCl, бетаметазон, бетанехола хлорид, бисакодил, висмут субсалицилат, блеомицин сульфат, болденона ундесиленат, бромиды, бро-мокриптина мезилат, буденозид, бупренорфина HCl, буспирона HCl, бусульфан, буторфанола тартрат, каберголин, кальцитонин лосося, кальцитрол, соли кальция, каптоприл, карбенициллин (инданил натрия), карбимазол, карбоплатин, карнитин, карпрофен, карведиол, цефадроксил, цефазолин натрия, це-фиксим, цефоперазон натрия, цефотаксим натрия, динатриевую соль цефотетана, цефокситин натрия, цефподоксима проксетил, цефтазидим, цефтиофур натрия, цефтиофур HCl, цефтриаксон натрия, цефа-лексин, цефалоспорины, цефапирин, уголь (активированный), хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлордиазе-поксид, хлордиазероксид +/- клидиниум бромид, хлортиазид, хлорфенирамина малеат, хлорпромазина HCl, хлорпропамид, хлортетрациклин, хорионический гонадотропин (HCG), хром, циметидин, ципроф-локсацин, цизаприд, цисплатин, соли цитрата, кларитромицин, клемастина фумарат, кленбутерол HCl, клиндамицин, клофазимин, кломипрамин HCl, клоназепам, клонидин, клопростенол натрия, дикалия клоразепат, клорсулон, клоксациллин, кодеина фосфат, колхицин, кортикотропин (АСТН), косинтропин, циклофосфамид, циклоспорин, ципрогептадин HCl, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин/астиномицин D, далтепарин натрия, даназол, дантролен натрия, дапсон, декохинат, дефероксамина месилат, деракок-сиб, деслорелина ацетат, десмопрессин ацетат, дезоксикортикостерона пивалат, детомидин HCl, декса-метазон, декспантенол, дексразоксан, декстран, диазепам, диазоксид (пероральный), дихлорфенамид, дихлорвос, диклофенак натрия, диклоксациллин, диэтилкарбамазина цитрат, диэтилстильбэстрол (DES), дифлоксацин HCl, дигоксин, дигидтахистерол (DHT), дилтиазем HCl, дименгидринат, димеркапрол/BAL, диметилсульфоксид, динопроста трометамин, дифенилгидрамин HCl, дисопирамида фосфат, добутами-намин HCl, докусат/DSS, доласетрона месилат, домперидон, допамин HCl, дорамектин, доксапрам HCl, доксепин HCl, доксорубицин HCl, доксициклин, эдетат кальция динатрий.кальций EDTA, эдрофония хлорид, эналаприл/эналаприлат, эноксапарин натрия, энрофлоксацин, эфедрина сульфат, эпинефрин, эпоэтин/эритропоэтин, эприномектин, эпсипрантел, эритромицин, эсмолол HCl, эстрадиола ципионат, этакриновую кислоту/этакринат натрия, этанол (спирт), этидронат натрия, этодолак, этомидат, средства для эфтаназии w/пентобарбитал, фамотидин, жирные кислоты (незаменимые/омега), фелбамат, фенбен-дазол, фентанил, сульфат железа, филграстим, финастерид, фипронил, флорфеникол, флуконазол, флу-цитозин, флудрокортизона ацетат, флумазенил, флуметазон, флуниксина меглумин, фторурацил (5-FU), флуоксетин, флутиказона пропионат, флувоксамина малеат, фомепизол (4-МР), фуразолидон, фуросе-мид, габапентин, гемцитабин HCL, гентамицина сульфат, глимепирид, глипизид, глюкагон, глюкокорти-коидные агенты, глюкозамин/хондроитина сульфат, глютамин, глубурид, глицерин (пероральный), гли-копирролат, гонадорелин, гризеофульвин, гуаифенезин, галотан, гемоглобина глутамер-200 (оксигло-бин(r)), гепарин, гетакрахмал, гиалуронат натрия, гидразалин HCl, гидрохлортиазид, гидрокодона битар-трат, гидрокортизон, гидроморфон, гидромочевина, гидроксизин, ифосфамид, имидаклоприд, имидокарб дипропинат, имипенем-циластатин натрия, имипрамин, инамринона лактат, инсулин, интерферон альфа-2а (человеческий рекомбинантный), иодид (натрия/калия), ипекак (сироп), иподат натрия, декстран железа, изофлуран, изопротеренол HCl, изотретиноин, изокссуприн HCl, итраконазол, ивермектин, каолин/пектин, кетамин HCl, кетоконазол, кетопрофен, кеторолака трометамин, лактулоза, лейпролид, лева-мизол, леветирацетам, левотироксин натрия, лидокаин HCl, линкомицин HCl, лиотиронин натрия, лизи-ноприл, ломустин (CCNU), луфенурон, лизин, магний, маннитол, марбофлоксацин, мехлоретамин HCl, меклизин HCl, мехлофенаминовую кислоту, медетомидин HCl, триглицериды со средней длиной цепи, медроксипрогэстерона ацетат, мегестрола ацетат, меларсомин, мелатонин, мелоксикам, мелфалан, мепе-ридин HCl, меркаптопурин, меропенем, метформин HCl, метадон HCl, метазоламид, метенамин манде-лат/гиппурат, метимазол, метионин, метокарбамол, метогекситал натрия, метотрексат, метиоксифлуран, метиленовый синий, метилфенидат, метилпреднизолон, метоклопрамид HCl, метопролол, метронидак-сол, мексилетин HCl, миболерон, мидазолам HCl, милбемицина оксим, минеральное масло, миноциклин HCl, мизопростол, митотан, митоксантрон HCl, морантела тартрат, морфина сульфат, моксидектин, на-локсон HCl, мандролона деканоат, напроксен, наркотические (опиатные) агонисты анальгетики, неоми-цина сульфат, неостигмин, ниацинамид, нитазоксанид, нитенпирам, нитрофурантоин, нитроглицерин,
нитропруссид натрия, низатидин, новобиоцин натрия, нистатин, окреотид ацетат, олсалазин натрия, оме-прозол, ондансетрон, опиатные противодиарейные средства, орбифлоксацин, оксациллин натрия, оксазе-пам, оксфендазол, оксибутинина хлорид, оксиморфон HCl, окситетрациклин, окситоцин, памидронат динатрия, панкрелипаза, панкурония бромид, паромомицина сульфат, пароцетин HCl, пенцилламин, основные пенициллины, пенициллин G, пенициллин V калия, пентазоцин, пентобарбитал натрия, пентозан полисульфат натрия, пентоксифуллинин, перголида месилат, фенобарбитал, феноксибензамин HCl, фейлбутазон, фенилэфрин HCl, фенипропаноламин HCl, фенитоин натрия, феромоны, парентеральный фосфат, фитонадион/витамин K-1, пимобендан, пиперазин, пирлимицин HCL, пироксикам, полисульфа-тированный гликозаминогликан, поназурил, калия хлорид, пралидоксим хлорид, празиквантел, празоцин HCl, преднилолон/преднизон, примидон, прокаинамид HCl, прокарбазин HCl, прохлорперазин, пропан-телина бромид, инъекция Propionibacterium acnes, пропофол, пропранолол HCl, протамина сульфат, псевдоэфедрин HCl, подорожник влаголюбивый клейкий, пирантела памоат, пиридостигмин бромид, пириламина малеат, пирамэтамин, хинакрин HCl, хинидин, ранитидин HCl, рифампин, S-аденозилметионин (SAM), солевое/гиперосмотическое слабительное, селамектин, селегилин HCl/1-депренил, сертралин HCl, севеламер HCl, севофлуран, силимарин/молочный чертополох, натрия бикарбонат, натрия полистирена сульфонат, натрия стибоглюконат, натрия сульфат, тиосульфат натрия, сома-тотропин, соталол HCl, спектиномицин HCl, спиронолактон, станозолол, стрептокиназа, стрептоцин, сукцимер, сукцинилхолин хлорид, сукралфат, суфентанила цитрат, сульфахлорпиридазин натрия, суль-фадиазин/триметроприм, сульфаметоксазол/триметоприм, сульфадиметоксин, сульфадиметоксин/орме-топрим, сульфасалазин, таурин, тепоксалин, тербинафлин HCl, тербуталин сульфат, тестостерон, тетрациклин HCl, тиабендазол, тиацетарсамид натрия, тиамин HCl, тиогуанин, тиопентал натрия, тиотепа, тиреотропин, тиамулин, тикарцилин динатрия, тилетамин HCl/золазепам HCl, тилмокзин, тиопронин, тобрамицина сульфат, токаинид HCl, толазолин HCl, толфенаминовую кислоту, топирамат, трамадол HCl, тримцинолона ацетонид, триентин HCl, трилостан, тримепразина тартрат w/преднизолон, трипелен-намин HCl, тилозин, урзодиол, вальпроевую кислоту, ванадий, ванкомицин HCl, вазопрессин, векурония бромид, верапамил HCl, винбластина сульфат, винкристина сульфат, витамин Е/селен, варфарин натрия, ксилазин HCl, йохимбин HCl, зафирлукаст, зидовудин (AZT), ацетат цинка/ сульфат цинка, зонисамид и их смеси.
В одном из воплощений изобретения другие соединения арилпиразола, такие как фенилпиразолы, описанные выше в разделе "Предшествующий уровень техники" (например, фипронил), известны в этой области техники и подходят для комбинации с соединениями димерного арилапиразола изобретения. Примеры таких соединений арилпиразола включают, но не ограничиваются, соединениями, описанными в патентах США № 6001384; 6010710; 6083519; 6096329; 6174540; 6685954 и 6998131 (каждый приписан Merial, Ltd., Duluth, GA).
В другом воплощении изобретения к композициям изобретения могут быть добавлены нодулиспо-ровая кислота и ее производные (класс известных акарицидных, противоглистных, противопаразитарных и инсектицидных агентов). Указанные соединения применяют для лечения или предупреждения инфекций у людей и животных и описаны, например, в патентах США № 5399582 и 5962499. Композиция может включать одну или несколько из известных в этой области техники производных нодулиспоровой кислоты, включая все стереоизомеры, такие как описанные в процитированной выше литературе.
В другом воплощении изобретения к композициям изобретения могут быть добавлены один или несколько макроциклических лактонов, которые действуют как акарицид, противоглистный агент и инсектицид.
Макроциклические лактоны также включают, но не ограничивается, авермектины, такие как аба-мектин, димадектин, дорамектин, эмамектин, эприномектин, ивермектин, латидктин, лепимектин, села-мектин и милбемицины, такие как милбемектин, милбемицин D, моксидктин и немадектин. Также включены 5-оксо- и 5-оксим-производные указанных авермектинов и милбемицинов. Примеры комбинаций соединений арилпиразола с макроциклическими лактонами включают, но не ограничивается, примеры, описанные в патентах США № 6426333; 6482425; 6962713 и 6998131 (каждый приписан Merial, Ltd., Du-
luth, GA).
Макроциклические лактоны представляют собой как природные продукты, так и их полусинтетические производные. Авермектины и милбемицины обладают в значительной степени сходной структурой, например, в использовании комплекса 16-членного макроциклического лактонного кольца. Природные продукты авермектинов раскрыты в патенте США № 4310519, и соединения 22,23-дигидроавермектина раскрыты в патенте США № 4199569. Следует принять во внимание патенты США № 4468390 и 5824653, ЕР 0007812 A1, U.K. 1 390336, ЕР 0002916, и патент Новой Зеландии No. 237086, inter alia. Природные милбемицины описаны в патенте США № 3950360, а также во многих ссылках, гфоцитированньгх в ("The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)). Полусинтетические производные указанных классов соединений хорошо известны в этой области техники и описаны, например, в патентах США № 5077308, 4859657, 4963582, 4855317, 4871719, 4874749, 4427663, 4310519, 4199569, 5 055 596, 4973711, 4978677, 4920148 и ЕР 0667054.
В другом воплощении изобретения соединения класса акарицидов или инсектицидов, известных как регуляторы роста насекомых (IGR), также могут быть добавлены к композициям изобретения. Соединения, принадлежащие к этой группе, хорошо известны практикующему специалисту и представлены в широком диапазоне различных классов химических соединений. Все указанные соединения действуют путем вмешательства в процесс развития или роста вредных насекомых. Регуляторы роста насекомых описаны, например, в патентах США № 3748356, 3818047, 4225598, 4798 837, 4751225, ЕР 0179022 или U.K. 2140010, а также в патентах США № 6096329 и 6685954 (оба приписаны Merial Ltd., Duluth, GA). Примеры IGR, подходящих для применения включают, но не ограничивается, метопрен, пирипроксифен, гидропрен, циромазин, флуазурон, луфенурон, новалурон, пиретроиды, формамидины и 1-(2,6-дифтор-бензоил)-3-(2-фтор-4-(трифторметил)фенилмочевину.
Противоглистный агент, который может быть скомбинирован с соединением изобретения для образования композиции, может представлять собой соединение бензолдисульфонамида, которое включает, но не ограничивается, клорсулон; или противоцистодный агент, который включает, но не ограничивается, празиквантел, пирантел или морантел.
Антипаразитарный агент, который может быть скомбинирован с соединением изобретения для образования композиции, может представлять собой биологически активный пептид или белок, который включает, но не ограничивается, депсипептиды, которые действуют на нейромышечное соединение путем стимуляции пресинаптических рецепторов, принадлежащих к семейству рецепторов секретина, что приводит к параличу и смерти паразитов. В одном из воплощений депсипептида, депсипептид представляет собой эмодепсид.
Инсектицидый агент, который может быть скомбинирован с соединением изобретения для формирования композиции, может представлять собой спинозин (например, спиносад) или соединение замещенного производного пиридилметила, такое как имидаклоприд. Агенты указанного класса описаны выше и, например, в патенте США № 4742060 или ЕР 0892060. Квалификации практикующего специалиста вполне достаточно для того, чтобы решить, какое индивидуальное соединение может быть применено в композиции изобретения для лечения при заражении конкретным насекомым.
В другом воплощении композиции изобретения могут предпочтительно содержать одно или несколько соединений класса соединений изоксазолина. Указанные активные агенты описаны в WO 2007/079162, WO 2007/075459 и US 2009/0133319, WO 2007/070606 и US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 и US 2007/0066617 и WO 2008/122375, все они включены в эту заявку путем отсылок во всей своей полноте.
В другом воплощении изобретения к композициям изобретения может быть добавлена нодулиспо-ровая кислота и ее производные (класс известных акарицидных, противоглистных, противопаразитарных и инсектицидных агентов). Указанные соединения применяют для лечения или предупреждения инфекций у людей и животных и описаны, например, в патентах США № 5399582, 5962499, 6221894 и 6399786, все они, таким образом, включены путем отсылок во всей своей полноте. Композиции могут включать одно или несколько известных в этой области техники производных нодулиспоровой кислоты, включая все стереоизомеры, такие как те, что описаны в процитированной выше литературе.
В другом воплощении к композициям изобретения могут быть добавлены противоглистные соединения, соединения класса аминоацетонитрила (AAD), такие как монепантел (ZOLVIX) и им подобные. Указанные соединения описаны, например, в WO 2004/024704 (Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181). Композиции изобретения также могут включать цианоэтиламиновые соединения арилоазол-2-ила, такие как те, что описанные в US 2008/0312272, приписан Soil et al., которая включена в эту заявку во всей полноте, и тиоамидные производные указанных соединений, как описано в патентной заявке США № 12/582486, зарегистрированной 20 октября 2009, которая включена в эту заявку путем отсылки.
Композиции изобретения также могут быть скомбинированы с парагерквиамидными соединениями и производными указанных соединений, включая дерквантел (см. Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; и Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Семейство соединений парагерквиамида представляет собой известный класс соединений, который включает спи-родиоксепиноиндольную сердцевину и обладает активностью в отношении определенных паразитов (см. Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, и J. Antibiotics 1991, 44, 492). Кроме того, также известно структурно схожее семейство соединений маркфортина, таких как маркфортины А-С, и они могут быть скомбинированы с композицией изобретения (см. J. Chem. Soc.-Chem. Comm. 1980, 601 и Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Дополнительные ссылки на производные парагерквиамида могут быть найдены, например, в WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, патенте США 5703078 и патенте США 5750695, все они, таким образом, включены путем отсылок во всей своей полноте.
В общем, дополнительный активный агент включают в дозе, равной от примерно 0,1 мкг до примерно 1000 мг. Обычно, дополнительный активный агент может быть включен в дозе, равной от примерно 10 мкг до примерно 500 мг, от примерно 1 до примерно 300 мг, от примерно 10 до примерно 200 мг, или от примерно 10 до примерно 100 мг. В одном из воплощений изобретения дополнительный активный агент включают в дозе, равной от примерно 1 мкг до примерно 10 мг. В другом воплощении изобре
тения дополнительный активный агент может быть включены в дозе, равной от примерно 5 мкг/кг до примерно 50 мг/кг массы животного. В другом воплощении дополнительный активный агент может присутствовать в дозе, равной от примерно 0,01 до примерно 30 мг/кг, от примерно 0,1 до примерно 20 мг/кг, или от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг массы животного. В другом воплощении дополнительный активный агент может присутствовать в дозе, равной от примерно 5 до примерно 200 мкг/кг или от примерно 0,1 до примерно 1 мг/кг массы животного. В еще одном воплощении изобретения дополнительные активный агент включают в дозе от примерно 0,5 до примерно 50 мг/кг.
Пропорции, по массе, соединений димерного арилапиразола и дополнительного пестицидного агента, составляют, например, от примерно 5/1 до примерно 10000/1. Однако средний специалист в этой области техники способен выбрать оптимальное соотношение соединения димерного арилапиразола и дополнительного пестицидного агента для того хозяина, которому они предназначены, и для их применения.
Соединения изобретения или их соли могут быть применены как таковые или в форме их лекарственных препаратов (композиций) в виде комбинации с другими, обладающими пестицидной активностью веществами, такими как, например, инсектициды, аттрактанты, стерилизующие средства, акарици-ды, нематоциды, гербициды, фунгициды, и с антидотами, удобрениями и/или регуляторами роста, например, в качестве премикса/готовой смеси.
Классификации фунгицидов хорошо известны в этой области техники и включают классификации, предложенные FRAC (Международный комитет по предотвращению развития резистентности к фунгицидам). Фунгициды, которые необязательно могут быть примешаны, включают, но не ограничиваются, метил-бензимидазол-карбаматы, такие как бензимидазолы и тиофанаты; дикарбоксимиды; ингибиторы деметилирования, такие как имидазолы, пиперазины, пиридины, пиримидины и триазолы; фениламиды, такие как ацилаланины, оксазолидиноны и бутиролактоны; амины, такие как морфолины, пиперидины и спирокеталамины; фосфоротиолаты; дитиоланы; карбоксамиды; гидроксо-(2-амино-)пиримидины; ани-лино-пиримидины; N-фенилкарбамат; внешние ингибиторы хинона; фенилпирролы; хинолины; ароматические углеводороды; гетероароматические соединения; ингибиторы биосинтеза меланина-редуктаза; ингибиторы биосинтеза меланина-дегидратаза; гидроксианилиды (SBI класса III), такие как фенгекса-мид; SBI класса IV, такие как тиокарбамат и аллиамины; полиоксины; фенилмочевины; внутренние ингибиторы хинона; бензамиды; антибиотик энопирануроновую кислоту; гексопиранозильный антибиотик; глюкопиранозильный антибиотик; глюкопиранозильный антибиотик; цианоацетамидоксимы; карбамат; разобщитель окислительного фосфорилирования; соединения органического олова; карбоновые кислоты; гетероароматические соединения; фосфонаты; фталамовые кислоты; бензотриазины; бензолсульфонами-ды; пиридазиноны; амиды карбоновых кислот; тетрациклиновый антибиотик; тиокарбамат; бензотиадиа-зол ВТН; бензизотиазол; тиадиазолкарбоксамид; тиазолкарбоксамиды; бензамидоксим; хиназолинон; бензофенон; ацилпиколид; неорганические соединения, такие как соли меди и серы; дитиокарбамат и родственные соединения; фталимиды; хлорнитрилы; сульфамиды; гуанидины; триазины; хиноны. Другие фунгициды, которые необязательно могут быть примешаны, также могут быть из классов соединений, описанных в патентах США № 7001903 и 7420062.
Известные из литературы гербициды, классификация которых предоставлена HRAC (Комитет по устойчивости к гербицидам) и которые могут быть скомбинированы с соединениями изобретения, представляют собой, например: арилоксифенокси-пропионат; циклогександион; фенилпиразолин; сульфо-нилмочевину; имидазолинон, такой как имазапик и имазетапир; триазолопиримидин; пиримиди-нил(тио)бензоат; сульфониламинокарбонил-триазолинон; триазинин, такой как атразин; триазинон; три-азолинон; урацил; пиридазинон; фенил-карбамат; мочевину; амид; нитрил; бензотиадиазинон; фенил-пиридазин; бипиридилиум, такой как паракват; дифенилэфир; фенилпиразол; N-фенилфталимид; тиадиа-зол; тиадиазол; триазолинон; оксазолидиндион; пиримидиндион; пиридазинон; пиридинкарбоксамид; трикетон; изоксазол; пиразол; триазол; изоксазолидинон; мочевину, такую как линурон; дифенилэфир; глицин, такой как глифосат; фосфиновую кислоту, такую как глюфосинат-аммоний; карбамат; динит-роанилин, такой как пендиметалин; фосфороамидат; пиридин; бензамид; бензойную кислоту; хлорацета-мид; металохлор; ацетамид; оксиацетамид; тетразодинон; нитрил; бензамид; триазолокарбоксамид; хи-нолинкарбоновую кислоту; динитрофенол; тиокарбамат; фосфородитиоат; бензофуран; хлор-карбоновую-кислоту; фенокси-карбоновую-кислоту, такую как 2,4-D; бензойную кислоту, такую как ди-камба; пиридинкарбоновую кислоту, такую как хлопиралид, триклопир, флуроксипир и пиклорам; хино-линкарбоновую кислоту; фталамат семикарбазон; ариламинопропионовую кислоту; органические соединения мышьяка. Другие гербициды, которые необязательно могут быть примешаны, представляют собой соединения, описанные в патентах США № 7432226, 7012041 и 7365082. Подходящие гербицидные антидоты включают, но не ограничивается, беноксакор, клоквинтосет, циометринил, ципросульфамид, ди-хлормид, дициклонон, диэтолат, фенхлоразол, фенклорим, флуразол, флуксофеним, фурилазол, изокса-дифен, мефенпир, мефенат, нафтойный ангидрид и оксабетринил.
Бактерицидные средства включают, но не ограничивается, бронопол, дихлорфен, нитрапирин, ди-метилдитиокарбамат никеля, касугамицин, октилинон, фуранкарбоновую кислоту, окситетрациклин, пробеназол, стрептомицин, теклофталам, сульфат меди и другие содержащие медь лекарственные сред
ства.
Инсектициды/акарициды/нематоциды включают соединения, указанные в патентах США № 7420062 и 7001903, в патентной публикации США 2008/0234331, в литературе, известной специалистам в этой области техники, и соединения по классификации IRAC (Комитет по устойчивости к инсектицидам). Примеры инсектицидов/акарицидов/нематоцидов включают, но не ограничиваются, карбамат; три-аземат; органофосфаты; хлорорганические циклодиены; фенилпиразолы; ДДТ; метоксихлор; пиретрои-ды; пиретрины; неоникотиноиды; никотин; бенсултап; картапа гидрохлорид; аналоги нереистоксина; спинозины; авермектины и милбемицины; аналоги ювенильного гормона; феноксикарб; галогеналкилы; хлорпикрин; сульфурил фторид; криолит; пиметрозин; флоникамид; клофентезин; гекситиазокс; этокса-зол; Bacillus sphaericus; диафентиурон; акарициды на основе соединений органического олова; пропар-гит; тетрадифон; хлорфенапир; DNOC; бензоилмочевины; бупрофезин; циромазин; диацилгидразины; азадирахтин; амитраз; гидраметилнон; ацеквиноцил; флуакрипирим; METI акарициды; ротенон; индок-сакарб; метафлумизон; производные тетроновой кислоты; фосфид алюминия; цианид; фосфин; бифена-зат; фторацетат; ингибиторы Р450-зависимой монооксидизы; ингибиторы эстеразы; диамиды; бензокси-мат; хинометионат; дикофол; пиридалил; боракс; антимонилтартрат калия; фумиганты, такие как метил-бромид; дитера; кландосан; синкоцин.
Соединения изобретения могут быть в форме различных композиций, в зависимости от преобладающих биологических и/или химико-физических параметров. Примеры возможных композиций представляют собой следующее: смачивающиеся порошки (WP), водорастворимые порошки (SP), водорастворимые концентраты, эмульгируемые концентраты (ЕС), эмульсии (EW), такие как эмульсии типа масло-в-воде и вода-в-масле, разбрызгиваемые растворы, концентраты суспензий (SC), дисперсии на основе масла или воды, растворы, которые смешиваются с маслом, суспензии в капсулах (CS), дусты (DP), продукты для дезинфекции семян, гранулы для разбрасывания и нанесения на почву, гранулы (GR) в форме микрогранул, гранулы для распыления, покрытые гранулы и адсорбирующие гранулы, диспергируемые в воде гранулы (WG), водорастворимые гранулы (SG), ULV композиции, микрокапсулы и воска.
Вышеуказанные композиции могут быть получены с помощью известного способа, например, с помощью перемешивания активных соединений по меньшей мере с одним растворителем или разбавителем, эмульгатором, диспергирующим средством и/или связующим или фиксирующим средством, водным репеллентом и, необязательно, с одним или несколькими из следующих соединений: высушивающие средство, UV стабилизатор, краситель, пигмент и другое вспомогательное средство технологического процесса.
Указанные типы индивидуальной композиции в основном известны и описаны (см., например, в руководствах Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology], Vol. 7, С. Hauser Verlag, Munich, 4th Edition 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, "Spray Drying Handbook", 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London).
Необходимые вспомогательные средства композиции, такие как инертные материалы, поверхностно-активные соединения, растворители и другие добавки, также известны и описаны (см., например, в руководствах: Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N.J.; H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N.Y.; С Marsden, "Solvents Guide", 2nd Ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schonfeldt, "Grenzflachenaktive Athylenoxidaddukte" [Surface-active ethylene oxide adducts], Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Kuchler, "Chemische Technologie" [Chemical Technology],
Vol. 7, С Hauser Verlag, Munich, 4th Ed. 1986).
Смачивающиеся порошки представляют собой лекарственные средства, которые однородно диспергируются в воде и которые, в дополнение к соединению изобретения также включают ионные и/или неионные поверхностно-активные соединения (смачивающие средства, диспергирующие средства), например, полиоксиэтилированные алкилафенолы, полиоксиэтилированные жирные спирты, полиоксиэти-лированные жирные амины, полигликоливые эфиросульфаты жирных спиртов, алкансульфонаты или алкилабензолсульфонаты, натрия лигносульфонат, натрия 2,2'-динафтилметан-6,6'-дисульфонат, натрия дибутилнафталенсульфонат или ещё натрия олеоилметилтауринат, в добавление к разбавителю или инертному веществу. Для получения смачивающихся порошков соединения изобретения, например, тонко измельчают в традиционных устройствах, таких как молотковые мельницы, воздуходувные мельницы и мельницы с воздушной струей, и смешивают с вспомогательными средствами композиции, одновременно или впоследствии.
Эмульгируемые концентраты получают, например, растворением соединения изобретения в органическом растворителе, например в бутаноле, циклогексаноле, диметилформамиде, ксилоле или в углеводородах или ароматических углеводородах с еще более высокой точкой кипения или в их смесях, с добавлением одного или нескольких ионных и/или неионных поверхностно-активных соединений (эмульгаторов). Эмульгаторы, которые могут быть применены, представляют собой, например, кальцие
вые соли алкиларилсульфоновой кислоты, такие как кальция додецилбензолсульфонат, или неионные эмульгаторы, такие как полигликолевые эфиры жирных кислот, эфиры алкиларилов и полигликолей, полигликолевые эфиры жирных спиртов, конденсаты пропиленоксид/этиленоксид, полиэфиры алкилов, эфиры сорбитана, такие как эфиры сорбитана и жирных кислот, или эфиры полиоксиэтилена и сорбита-на, такие как эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот.
Дусты получают растиранием активного вещества с тонкоизмельченными твердыми веществами, например с тальком или природными глинами, такими как каолин, бентонит или пирофиллит или диатомовая земля.
Концентраты суспензий могут быть на основе воды или масла. Они могут быть получены, например, перетиранием во влажном состоянии с помощью коммерческих шаровых мельниц, при необходимости, с добавлением поверхностно-активного соединения, таких как уже были указаны выше, например, в случае композиций других типов.
Эмульсии, например, эмульсии типа масло-в-воде (EW), могут быть получены с помощью мешалок, коллоидных мельниц и/или статических смесей с применением водных органических растворителей и, при необходимости, поверхностно-активных соединений, тех, что уже были указаны выше, например, в случае композиций других типов.
Гранулы могут быть получены распылением соединения изобретения на адсорбирующий, гранулированный инертный материал или нанесением концентратов активного вещества на поверхность носителей, таких как песок, каолиниты, или гранулированного инертного материала, с помощью связующих, например поливинилового спирта, натрия полиакрилата или, альтернативно, с помощью минеральных масел. Подходящие активные вещества также могут быть гранулированы способом, общепринятым для получения гранул удобрений, если требуется, в смеси с удобрениями.
Диспергируемые в воде гранулы получают, как правило, традиционными способами, такими как сушка распылением, грануляция в псевдоожиженном слое, дисковая грануляция, перемешивание в высокоскоростных мешалках и экструзия, без твердого инертного материала. Способы получения гранул с помощью диска, псевдоожиженного слоя, экструдера и распыления (см., например, в "Spray-Drying Handbook" 3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical и Engineering 1967, p. 147 et seq.; "Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, p. 8-57).
В общем, агрохимические препараты включают диапазон, который выбирают из группы, состоящей из от примерно 0,1 до примерно 99 мас.% и от примерно 0,1 до примерно 95 мас.% соединений изобретения.
Концентрация соединений изобретения в смачивающемся порошке равна, например, от примерно 10 до примерно 90 мас.%, остальное до 100 мас.% составляют общепринятые компоненты композиции. В случае эмульгируемых концентратов концентрация соединений изобретения может достигать диапазона, который выбирают из группы, состоящей из от примерно 1 до примерно 90% и от примерно 5 до примерно 80 мас.%. Композиции в форме дустов обычно включают в диапазоне, который выбирают из группы, состоящей из от примерно 1 до примерно 30% и от примерно 5 до примерно 20 мас.% соединений изобретения. Разбрызгиваемые растворы включают в диапазоне, который выбирают из группы, состоящей из от примерно 0,05 до примерно 80% и от примерно 2 до примерно 50 мас.% соединений изобретения. В случае диспергируемых в воде гранул содержание соединений изобретения частично зависит от того, представляют ли собой соединения изобретения жидкость или твердое вещество и какие вспомогательные средства для грануляции, наполнители и им подобные были применены. Диспергируемые в воде гранулы, например, включают в диапазоне, который выбирают из группы, состоящей из от примерно 1 и примерно 95% и от примерно 10 и примерно 80 мас.%.
Кроме того, указанные композиции соединений изобретения содержат, при необходимости, адгези-вы, увлажнители, диспергирующие средства, эмульгаторы, пенетранты, консерванты, антифризы, растворители, наполнители, носители, красители, противовспениватели, ингибиторы испарения, pH регуляторы и регуляторы вязкости, представляющие собой в каждом случае общепринятые средства.
Смеси в соответствии с изобретением могут быть внесены через почву до появления всходов или после появления всходов. Смеси в соответствии с изобретением также могут быть нанесены через листья. Смеси в соответствии с изобретением могут быть применены для дезинфекции семян. Также возможно наносить смеси в соответствии с изобретением через оросительную систему, например, через воду для орошения.
При применении в качестве инсектицидов активные соединения в соответствии с изобретением могут, кроме того, присутствовать в виде коммерческих композиций и в готовых к применению формах, полученных из указанных композиций, как смесь с синергистами. Синергисты представляют собой соединения, которые усиливают действие активных соединений, без необходимости в действии самого си-нергического агента.
При применении в качестве инсектицидов активные соединения в соответствии с изобретением могут, кроме того, присутствовать в виде коммерческих композиций и в готовых к применению формах, полученных из указанных композиций, как смесь с ингибиторами, которые снижают деградацию актив
ного соединения после применения в среде, окружающей растения, на поверхности частей растений или в тканях растений.
Содержание активного соединения в применяемых формах, полученных из коммерческих композиций, может изменяться в широких пределах. Концентрация активного соединения в применяемых формах может быть от 0,00000001 до 95 мас.% активного соединения, предпочтительно от 0,00001 до 1 мас.%.
Все растения и части растений могут быть обработаны в соответствии с изобретением. Под термином растения понимают, в данном контексте, все растения и популяции растений, такие как дикорастущие растения или зерновые растения (включая природные зерновые растения). Зерновые растения представляют собой растения, получаемые с помощью обычного скрещивания растений и с помощью способов оптимизации, или биотехнологическими и генно-инженерными способами, или путем комбинаций указанных способов, которые включают трансгенные растения и культурные растения, охраняемые или неохраняемые правами растениеводов-селекционеров. Под частями растений следует понимать все части и органы растений, которые находятся выше и ниже земли, такие как побег, лист, цветок и корень, в качестве примеров можно привести листья, хвою, цветоножки, стебли, цветы, плодовые тела, плоды, семена, корни, клубни и корневища. Части растений также включают собираемый материал и вегетативный и генеративный материал для размножения, например черенки, клубни, корневища, отростки и семена.
Обработка в соответствии с изобретением растений и частей растений активными соединениями проводят прямо или позволяя соединениям действовать на окружающую среду, место обитания или помещение для хранения с помощью общепринятых способов обработки, например, путем погружения, распыления, испарения, аэрозольного опыления, рассеивания, наложения с помощью кисточки, инъекции и, в случае материала для размножения, в особенности, в случае семян, также нанесением одного или нескольких покрытий.
Активные соединения в соответствии с изобретением в особенности подходят для обработки семян. В большей части повреждение зерновых растений, вызываемое вредными насекомыми, происходит уже в тот момент, когда семена подвергаются атаке при хранении и после того, как семена вносят в почву, во время и сразу после прорастания растений. Эта фаза особенно критична, так как корни и побеги растущего растения особенно чувствительны и даже незначительное повреждение может привести к гибели целого растения. Следовательно, защита семян и проростков с помощью подходящих активных соединений представляет особо большой интерес.
Контролирование вредных насекомых путем обработки семян растений известно давно и постоянно совершенствуется. Однако обработка семян влечет за собой ряд проблем, которые часто не могут быть решены удовлетворительным образом. Таким образом, желательно развивать способы защиты семян и проростков, в которых обходятся без дополнительного нанесения агентов для защиты зерновых после посева или после прорастания растений. Кроме того, желательно оптимизировать количество активного соединения, применяемого таким способом для обеспечения максимальной защиты семян и проростков от нападения вредных насекомых, но без повреждения самого растения примененным активным соединением. В особенности, в способах лечения семян также должны быть приняты во внимание собственные инсектицидные свойства трансгенных растений, для того чтобы достичь оптимальной защиты семян и проростков с минимальным применением агентов для защиты зерновых культур.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к способу защиты семян и проростков от нападения вредных насекомых, путем обработки семян активным соединением в соответствии с изобретением. Изобретение, подобным образом, относится к применению активных соединений в соответствии с изобретением для обработки семян с целью защиты семян и полученных из них растений от вредных насекомых. Кроме того, изобретение относится к семенам, которые обрабатывают активным соединением в соответствии с изобретением, чтобы обеспечить защиту от вредных насекомых.
Одно из преимуществ настоящего изобретения заключается в том, что особые системные свойства активных соединений в соответствии с изобретением означают, что обработка семян указанными активными соединениями защищает от вредных насекомых не только сами семена, но также получаемые из них после прорастания растения. Таким способом, можно обойтись без непосредственной обработки зерновых во время сева или сразу после него.
Кроме того, следует рассматривать как преимущество то, что активные соединения в соответствии с изобретением также могут быть применены, в особенности, для трансгенных семян, растений, появившихся из семян, способных экспрессировать белок, действие которого направлено против вредных насекомых. При обработке таких семян активными соединениями в соответствии с изобретением некоторых вредных насекомых можно контролировать с помощью только, например, экспрессии инсектицидного белка, дополнительно защищая их от повреждения с помощью активных соединений в соответствии с изобретением.
Активные соединения в соответствии с изобретением подходят для защиты семян растений любых разновидностей, как уже указывалось выше, которые применяют в сельском хозяйстве, в теплицах, в лесоводстве или в садоводстве. В особенности, это касается семян маиса, арахиса, канолы, масличного рапса, мака, соевых бобов, хлопчатника, свеклы (например, сахарной свеклы и кормовой свеклы), риса, сор
го и проса, пшеницы, ячменя, овсов, ржи, подсолнечника, табака, картофеля или овощей (например, растений томатов, капусты). Активные соединения в соответствии с изобретением подходят для обработки таким же способом семян фруктовых растений и овощей, тех, что уже указаны выше. Особенно важна обработка для семян маиса, соевых бобов, хлопчатника, пшеницы и канолы или масличного рапса.
Как уже указывалось выше, также особенно важно обрабатывать трансгенные семена активным соединением в соответствии с изобретением. Это касается семян растений, которые, как правило, включают по меньшей мере один гетерологичный ген, который отвечает за экспрессию полипептида с особыми инсектицидными свойствами. В этом контексте гетерологичные гены в трансгенных семенах могут быть получены из таких микроорганизмов, как Bacillus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia, Trichoderma, Clavi-bacter, Glomus или Gliocladium. Настоящее изобретение подходит для обработки трансгенных семян, которые включают по меньшей мере один гетерологичный ген, полученный из Bacillus sp., и генный продукт которого демонстрирует активность в отношении кукурузного мотылька и/или кукурузного червя.
В контексте настоящего изобретения активное соединение в соответствии с изобретением наносят на семена или в виде единственного соединения, или в виде подходящей композиции. Предпочтительно семена обрабатывают в состоянии, которое достаточно стабильно для того, чтобы избежать повреждений при обработке. В общем, семена могут быть обработаны в любой момент времени между сбором урожая и посевом. Применяемые семена обычно отделяют от растения и освобождают из початков, от скорлупы, семяносцев, оболочек, волосков или мякоти фруктов.
При обработке семян, как правило, требуется позаботиться о том, чтобы количество активного соединения в соответствии с изобретением, которое наносят на семена, и/или количество дополнительных добавок выбирали таким образом, чтобы не оказать неблагоприятного воздействия на прорастание семян, или чтобы полученное из этих семян растение не было повреждено. Это обстоятельство необходимо учитывать в особенности в случае активных соединений, которые могут проявлять фитотоксические эффекты при определенной интенсивности нанесения.
Как уже указывалось выше, можно обрабатывать все растения и их части в соответствии с изобретением. В одном из воплощений обрабатывают растения дикорастущих видов и культурные сорта растений, или те растения, которые были получены с помощью общепринятых способов биологического скрещивания, таких как скрещивание или слияние протопластов, и их части. В другом воплощении обрабатывают трансгенные растения и культурные сорта растений, полученные с помощью генно-инженерных способов, при необходимости в комбинации с общепринятыми способами, и их части. Еще в одном из воплощений растения культурных сортов, которые в каждом случае представляют собой коммерческие или находящиеся в употреблении растения, обрабатывают в соответствии с изобретением. Культурные сорта растений следует понимать как растения, имеющие новые свойства ("индивидуальные признаки"), которые были получены с помощью общепринятой селекции, мутагенеза или методики с рекомбинантной ДНК. Они могут представлять собой культурные растения, био- или генотипы.
В зависимости от видов растений или сортов культурные растений, их места обитания и условий роста (почвы, климат, вегетационный период, питания) обработка в соответствии с изобретением также может привести к синергическим эффектам. Таким образом возможно, например, достичь эффектов снижения норм нанесения, расширить спектр действия, усилить действие активных соединений и композиций, которые могут быть применены в соответствии с изобретением, улучшить рост растений, увеличить устойчивость к высоким или низким температурам, увеличить засухоустойчивость или устойчивость к сильному засолению почвы, усилить цветение, облегчить сбор урожая, ускорить созревание, повысить урожайность, повысить качество и/или повысить питательную ценность собранных продуктов, улучшить стабильность при хранении и/или пригодность для переработки собранных продуктов.
Трансгенные растения или культурные сорта растений (полученные генно-инженерными методами), которые предпочтительно обрабатывают в соответствии с изобретением, включают все растения, которые посредством генетической модификации получили генетический материал, который придает этим растениям особые преимущества, полезные новые свойства. Примеры таких новых свойств представляют собой улучшение роста растений, увеличение устойчивости к высоким или низким температурам, увеличение засухоустойчивости или устойчивости к сильному засолению почвы, усиление цветения, ускорение созревания, повышение урожайности, повышение качества и/или повышение питательной ценности собранных продуктов, улучшение стабильности при хранении и/или пригодности для переработки собранных продуктов. Дополнительные и особенно яркие примеры таких новых свойств представляют собой улучшение защиты растений в отношении вредителей животного и микробного происхождения, таких как насекомые, галловые клещи, фитопатогенные грибы, бактерии и/или вирусы, и также усиление устойчивости растений к некоторым гербицидным активным соединениям. Примеры трансгенных растений, которые могут быть указаны, представляют собой важные зерновые растения, такие как злаковые (пшеница, рис), маис, соевые бобы, картофель, сахарная свекла, томаты, горох и другие овощные культуры, хлопчатник, табак, масличный рапс и также фруктовые растения (с яблоками, грушами, цитрусовыми плодами и виноградом), и особо следует выделить маис, соевые бобы, картофель, хлопчатник, табак и масличный рапс. Новые свойства включают, но не ограничивается, улучшение за
щиты растений в отношении насекомых, паукообразных, нематод и слизней и улиток посредством действия токсинов, формирующихся в растениях, и токсинов, формирующихся в растениях, в результате внесения генетического материала от Bacillus thuringiensis (например, генов CryIA(a), CryIA(b), CryIA(c), CryIIA, CryIIIA, CryIIIB2, Cry9c, Cry2Ab, Cry3Bb и CryIF и также их комбинаций) (обозначаемых ниже в этой заявке как "Bt-растения"). Новые свойства также включают, но не ограничивается, улучшение защиты растений в отношении грибов, бактерий и вирусов с помощью системной приобретенной резистентности (SAR), системина, фитоалексинов, элициторов и генов устойчивости и соответствующих экс-прессируемых белков и токсинов. Новые свойства дополнительно включают, но не ограничивается, увеличение устойчивости растений определенным соединениям с гербицидной активностью, например, к имидазолинонам, сульфонилмочевинам, глифосатам или фосфинотрицину (например, ген "PAT"). Гены, придающие обсуждаемые желаемые новые свойства, также могут присутствовать в комбинации с еще одним геном в трансгенных растениях. Примеры "Bt-растения", которые могут быть упомянуты, представляют собой разновидности маиса, разновидности хлопчатника, разновидности сои и разновидности картофеля, которые продают под торговыми наименованиями YIELD GARD(r) (такие как маис, хлопчатник, соя), KnockOut(r) (например, маис), StarLink(r) (например, маис), Bollgard(r) (хлопчатник), Nucotn(r) (хлопчатник) и NewLeaf(r) (картофель). Примеры устойчивых к гербицидам растений, которые могут быть указаны, представляют собой разновидности маиса, разновидности хлопчатника и разновидности сои, которые продают под торговыми наименованиями Roundup Ready(r) (устойчивость к глифозату, например, маис, хлопчатник, соя), Liberty Link(r) (устойчивость к фосфинотрицину, например, масличный рапс), IMI(r) (устойчивость к имидазолиноны) и STS(r) (устойчивость к сульфонилмочевинам, например, маис). Устойчивые к гербицидам растения (сорта растений в общепринятом понимании толерантности к гербицидам) включают разновидности, которые продают под наименованием Clearfield(r) (например, маис).
В области домашнего хозяйства инсектициды, активные соединения в соответствии с изобретением применяют по одиночке или в комбинации с другими подходящими активными соединениями, такими как эфиры фосфорных кислот, карбаматы, пиретроиды, неоникотиноиды, регуляторы роста или активные соединения из других известных классов инсектицидов.
Кроме того, было обнаружено, что активные соединения в соответствии с изобретением также обладают сильным инсектицидным действием в отношении насекомых, которые разрушают промышленные материалы.
Следующие насекомые могут быть указаны в качестве примеров, но без какого-либо ограничения, жуки, перепончатокрылые, термиты и щетинохвостки.
Под промышленными материалами в связи с настоящим документом следует понимать неживые материалы, предпочтительно такие как пластики, адгезивы, клеи, бумагу и картоны, кожу, древесину и обработанные пиломатериалы, и покровные композиции.
Активные соединения в соответствии с изобретением применяют в аэрозолях, изделиях-спреях, которые не хранятся под давлением, например, насосных разбрызгивателях и пульверизаторах, системах автоматического аэрозольного опыления, аэрозольных генераторах, пенах, гелях, изделиях для испарителей с таблетками для испарения, выполненными из целлюлозы или полимера, жидкостных испарителях, гелевых и мембранных испарителях, винтовых испарителях, в испарительных системах без применения энергии или пассивных испарительных системах, бумага от моли, мешочки от моли и гели от моли, в виде гранул или дустов, в приманках для разбрасывания или в стационарных приманках.
Соединения формулы (I) могут быть получены с помощью применения или адаптации известных способов (т.е. способов, применяемых до сего времени или описанных в химической литературе) или способов, описанных, например, в одном или нескольких из следующего: патенты США № 6350771, 6750230, 5232940, WO 01/32663 и ЕР 780378 (патент США № 5817688). Специалисту в этой области техники ясно, что также могут быть применены другие способы, описанные в ссылках, процитированных в этой заявке. Специалисту в этой области техники также ясно, что порядок примененных стадий синтеза может меняться и будет зависеть inter alia от таких факторов, как природа функциональных групп, присутствующих в определенном субстрате, доступность ключевых интермедиатов и стратегии применения защитных групп (если применяют), которую предполагается адаптировать (см., например, "Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition) ", Greene и Wuts, ed., Wiley-Interscience, (1999)). Ясно, что такие факторы также будут влиять на выбор реагентов для применения в указанных стадиях синтеза.
Кроме того, изобретение дополнительно описано следующими не ограничивающими примерами, которые дополнительно иллюстрируют изобретение и не предназначены для ограничения объема изобретения, или не должны быть интерпретированы как ограничивающие объем изобретения.
Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии, например, со способами, описанными на схеме 1. Производные пиразола, такие как (IV), примеры которых раскрыты в ЕР 0295117, могут быть обработаны бромом, а затем тиоцианатом металла. Восстановление тиоцианата может происходить в присутствии основания, такого как борогидрид металла в спиртовом растворителе, с образованием дисульфида (VI). Дальнейшее воздействие дисульфида на борогидрид металла может обеспечить тиол
(VII). Окисления тиола с получением сульфонилхлорида можно достигнуть, применяя, например, триме-тилсилилхлорид и нитрат щелочного металла, такой как нитрат калия (см., например, Journal of Organic Chemistry 2007, 72, 5847 и процитированные в этой работе ссылки). Альтернативно, для стадии окисления вместо триметилсилилхлорида может быть применен сульфурилхлорид. Затем полученный сульфо-нилхлорид можно присоединить к линкеру (IX) (защищенному с одного конца и обозначенному как "PG"), который содержит концевую аминогруппу, для получения (X). Удаление защитной группы может привести к образованию свободного амина, который, в свою очередь, может затем дополнительно прореагировать со вторым сульфонилхлоридным производным 1-арилпиразола с образованием димерного продукта (I).
Схема 1. Синтез соединений формулы (I). Base - основание; Deprotect - снятие защиты
Кислоты, основания, добавки, температуры и растворители, примененные в изобретении, известны специалистам в этой области техники (см., например, Comprehensive Organic Transformations, R.C. La-rock, VCH Publishers (1989); Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry (5th Edition), Furniss et al., Longman Scientific & Technical (1989); Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Edition), Greene & Wuts, Wiley Interscience (1999); March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6th Edition), March & Smith, Wiley, (2007); Advanced Organic Chemistry (Part A - Structure and Mechanisms - 4th Edition), Carey & Sundberg, Springer Science (2000); Advanced Organic Chemistry (Part В - Reaction and Synthesis - 4th Edition), Carey & Sundberg, Springer Science (2001); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Kurti and Czako, Academic Press (2005)).
Изобретение также направлено на способ лечения животного (например, млекопитающего или птицы) от заражения эктопаразитами путем введения эффективного количества противоэктопаразитарной композиции изобретения. Млекопитающие, которых можно лечить, включают, но не ограничиваются, людей, кошек, собак, крупный рогатый скот, кур, коров, оленей, коз, лошадей, лам, свиней, овец и яков. В одном из воплощений изобретения млекопитающие, которых лечат, представляют собой людей, кошек или собак.
В другом воплощении лечения против эктопаразитов эктопаразит представляет собой одно или несколько насекомое или паукообразное, включая представителей родов Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Ambylomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes и Felicola.
В другом воплощении лечения против эктопаразитов эктопаразит принадлежит к роду Ctenocephal-ides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes и/или Boophilus. Эктопаразиты, против которых направлено лечение, включают, но не ограничиваются, блох, иксодовых клещей, галловых клещей, комаров, мух, вшей, мясных мух и их комбинации. Типичные примеры включают, но не ограничиваются, кошачьих и собачьих блох (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. и т.п.), иксодовых клещей (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyoma sp. и т.п.) и галловых клещей (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. и т.п.), вшей (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathussp., и т.п.), комаров (Aedes sp., Culex sp., Anopheles sp. и т.п.) и мух (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxy sp., Dematobia sp., Cochliomyia sp. и т.п.).
Еще в одном из воплощений лечения против эктопаразитов эктопаразит представляет собой блоху и/или иксодового клеща.
Дополнительные примеры эктопаразитов включают, но не ограничиваются, иксодового клеща рода Boophilus, в особенности, видов microplus (клещ крупного рогатого скота), decoloratus и annulatus; насекомые, вызывающие миазы, такие как Dermatobia hominis (известные как Berne в Бразилии) и Cochlio-myia hominivorax (зеленая падальница); насекомые, вызывающие миазы у овец, такие как Lucilia sericata, Lucilia cuprina (известные как blowfly strike в Австралии, Новой Зеландии и Южной Африке). Собственно мухи, т.е. те, у которых паразитируют взрослые особи, такие как Haematobia irritans (жигалка коровья малая); вши, такие как Linognathus vitulorum и т.п.; и галловые клещи, такие как Sarcoptes scabici и Pso-roptes ovis. Приведенный выше список не является исчерпывающим, и другие эктопаразиты, хорошо известные в этой области техники, бывают опасны для животных и людей. Указанные паразиты включают, например, мигрирующих личинок двукрылых.
Если к композиции изобретения добавляют противоглистный агент, то композицию также можно применять для лечения от эндопаразитов, таких как гельминты, которых выбирают из группы, состоящей из Anaplocephala, Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostumum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris и Trichostrongylus.
В другом воплощении изобретения соединения и композиции изобретения подходят для контролирования вредителей, таких как насекомые, которых выбирают из группы, состоящей из Blatella germanica, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum и их комбинаций.
Фитопаразитические нематоды включают, например, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonoaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Heliocotylenchus spp., Heterodera spp., Lon-gidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Ty-lenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.
Кроме того, с добавленными к композиции другими пестицидными агентами или без них изобретение также может быть применено для обработки от других вредителей, которые включают, но не ограничиваются, следующих вредителей:
(1) из отряда равноногие (Isopoda), например, Oniscus asellus, Armadillidium vulgare и Porcellio sca-
ber;
(2) из отряда двупарноногие (Diplopoda), например, Blaniulus guttulatus;
(3) из отряда губоногие (Chilopoda), например, Geophilus carpophagus и Scutigera spp.;
(4) из отряда симфилы (Symphyla), например, Scutigerella immaculata;
(5) из отряда щетинохвостки (Thysanura), например, Lepisma saccharina;
(6) из отряда ногохвостки (Collembola), например, Onychiurus armatus;
(7) из отряда тараканообразные (Blattaria), например, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leuco-phaea maderae и Blattella germanica;
(8) из отряда перепончатокрылые (Hymenoptera), например, Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis и Vespa spp.;
(9) из отряда блохи (Siphonaptera), например, Xenopsylla cheopis и Ceratophyllus spp.;
(10) из отряда вши (Anoplura (Phthiraptera)), например, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linog-nathusspp., Pediculus spp., Trichodectes spp.;
(11) из класса паукообразные (Arachnida), например, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Acu-lus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eomempanychus spp., Epitrimerus pyri, Eumempanychus spp., Eriophyes spp., Hemitar-sonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metamempanychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhip-icephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tempanychus spp., Vasates lycopersici;
(12) из класса двустворчатые моллюски (Bivalva), например, Dreissena spp.;
(13) из отряда жуки (Coleoptera), например, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Ceuthorhynchus spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermestes spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus cubae, Gibbium psylloides, Heteronychus arator, Hylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, Hypothenemus spp., Lachnosterna consan-guinea, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Mel-olontha melolontha, Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus sulcatus, Oxycetonia jucunda, Phaedon cochleariae, Phyl-lophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp.;
(14) из отряда двукрылые (Diptera), например, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora
erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., Lucilia spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.;
(15) из класса брюхоногие (Gastropoda), например, Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Dero-ceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.;
(16) из класса гельминты, например, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Ancylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp., Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis папа, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Napagoni-mus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Tricho-strongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti;
(17) из отряда клопы (Heteroptera), например, Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocoris spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furca-tus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus seriatus, Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sahlbergella singularis, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.;
(18) из отряда равнокрылые (Homoptera), например, Acyrthosipon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aula-corthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefo-lii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneu-ra spp., Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idio-cenis spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Mac-rosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Mo-nellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp., Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp., Nilaparvata lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis as-pidistrae, Planococcus spp., Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii;
(19) из отряда термиты (Isoptera), например, Reticulitermes spp., Odontotermes spp.;
(20) из отряда чешуекрылые (Lepidoptera), например, Acronicta major, Aedia leucomelas, Agrotis spp., Alabama argillacea, Anticarsia spp., Barathra brassicae, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Cacoecia podana, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homona magnanima, Hyponomeuta padella, Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane antennata, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Mocis repanda, Mythimna separata, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xy-lostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp., Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineola bisselliella, Tortrix viridana, Trichoplusia spp.;
(21) из отряда прямокрылые (Orthoptera), например, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schis-tocerca gregaria;
(22) из отряда пузыреногие (Thysanoptera), например, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frank-liniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni, Thrips spp.;
(23) из класса простейшие (Protozoa), например, Eimeria spp.
При необходимости, соединения в соответствии с изобретением, при определенных концентрациях или нормах нанесения, также могут быть применены в качестве гербицидов, антидотов, регуляторов роста или агентов, улучшающих свойства растения, или в качестве микробицидов, например, в качестве
фунгицидов, антимикозных средств, бактерицидных средств, противовирусных средств (включающих агентов против вироидов) или в качестве агентов против MLO (микоплазма-подобных организмов) и RLO (риккетсия подобных организмов). При необходимости, они также могут быть применены в качестве интермедиатов или предшественников для синтеза других активных соединений.
В каждом аспекте изобретения соединения и композиции изобретения могут быть нанесены для борьбы с единственным вредителем или их комбинациями.
Активные соединения в соответствии с изобретением, в комбинации с хорошей устойчивостью растения и благоприятной токсичностью в отношении теплокровных животных и будучи хорошо переносимыми окружающей средой, подходят для защиты растений и органов растений, для увеличения урожайности, для улучшения качества собранного материала и для контролирования паразитов животных, в особенности насекомых, паукообразных, гельминтов, нематод и моллюсков, с которыми сталкиваются в сельском хозяйстве, в огородничестве, в животноводстве, в лесоводстве, в садоводстве и в местах отдыха, для защиты хранящихся на складах продуктов и материалов и в секторе гигиены. Предпочтительно они могут быть применены как средства для защиты растений. Они действуют против видов с нормальной чувствительностью и против устойчивых видов и на всех или некоторых стадиях развития.
в которой R1 и R1a независимо представляют собой водород, цианогруппу, галоген или -C(S)NR7R11;
R3 и R3a независимо выбирают из группы, состоящей из водорода или галогена;
R4 и R4a независимо представляют собой галоген, Q-Cg-галогеналкил, OR11 или SF5;
R5 и R5a независимо представляют собой R10 или -NR11R12;
Z и Z1 независимо представляют собой атом азота или C-R3;
R <5 представляет собой С1-С8-алкил или C1-C8-галогеналкил;
R7 выбирают из группы, состоящей из Н и R6;
R10 представляет собой -NR11(C=O)R11, -NR"(C=O)NR"R12, -NR11S(O)nR11 или -NR11S(O)nNR11R12; R11 и R12 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-С8-алкила или С1-С8-
галогеналкила;
R13 и R13a независимо выбирают из группы, состоящей из -S(O)n- и -S(O)nNR11-; L представляет собой линкер, который выбирают из группы, состоящей из С1-С8-алкила, С2-С8-алкенила или С2-С8-алкинила; и
в которой указанный линкер необязательно может быть замещен одним или несколькими галогена-
ми; и
n независимо равен 0, 1 или 2; или его соль.
(2) Соединение параграфа (1), в котором
R1 и R1a независимо представляют собой цианогруппу или -C(S)NR7R11;
R3 и R3a независимо представляют собой галоген; и
R4 и R4a независимо представляют собой SF5 или С1-С4-галогеналкил;
R5 и R5a независимо представляют собой -NR11R12; и
Z и Z1 представляют собой C-R3.
(3) Соединение параграфа (1), в котором
R1 и R1a независимо представляют собой цианогруппу или -C(S)NR7R11;
R3 и R3a независимо представляют собой хлор или фтор;
R4 и R4a независимо представляют собой -CF3 или SF5;
R5 и R5a представляют собой -NH2;
Z и Z1 представляют собой C-R3;
R7 представляет собой Н;
R11 представляет собой С1-С4-алкил;
R13 и R13a независимо представляют собой -S(O)n- или -S(O)nNR11-.
(4) Соединение параграфа (1), в котором R1 и R1a представляют собой цианогруппу; R3 и R3a представляют собой хлор;
(4)
R4 и R4a представляют собой -CF3; R5 и R5a представляют собой -NR11R12;
Z и Z1 представляют собой C-R3;
R11 и R12 представляют собой водород;
R13 и R13a представляют собой -S(O)n-; и
L представляет собой С1-С8-алкильный линкер;
n равен 0; или
его соль.
(5) Соединение параграфа (1), в котором
R1 и R1a представляют собой цианогруппу;
R3 и R3a представляют собой хлор;
R4 и R4a представляют собой -CF3; R5 и R5a представляют собой -NR11R12; Z и Z1 представляют собой C-R3; R11 и R12 представляют собой водород; R13 и R13a представляют собой -S(O)n-;
L представляют собой С1-С4-алкильный или С1-С4-галогеналкильный линкер; и n равно 0 или 2; или его соль.
(6) Композиция для лечения животных против эктопаразитов, включающая соединение по любому из параграфов 1-5 и приемлемый носитель.
(7) Композиция по параграфу 6, в котором композиция представляет собой местную, кожную или подкожную композицию.
(8) Композиция по параграфу 6, в котором композиция представляет собой микроэмульсию, пасту, струйную композицию, готовую к употреблению композицию, пероральный раствор в виде капельной композиции, эмульсию, раствор для введения с помощью инъекции, суспензию или энтеральную композицию.
(9) Композиция по параграфу 6, дополнительно включающая дополнительный ингредиент с пести-цидной активностью.
(10) Композиция по параграфу 9, в которой дополнительный ингредиент с пестицидной активностью выбирают из группы, состоящей из арилпиразолов, нодулиспоровой кислоты или ее производных, макроциклических лактонов, формамидинов, пиретроидов, регуляторов роста насекомых, бензолдисуль-фонамидных соединений, противоцистодных агентов, производных пиридилметила, депсипептидов и их смесей.
(11) Применение соединения по любому из параграфов 1-5 для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения животного от эктопаразитов и/или эндопаразитов.
(12) Применение по параграфу 11, в котором обработка направлена против эктопаразита, которого выбирают из группы, состоящей из членистоногих, клещей и их смесей.
(13) Применение по параграфу 11, в котором эктопаразита выбирают из группы, состоящей из блох, мух, вшей, галловых клещей и иксодовых клещей.
(14) Применение по параграфу 11, в котором обработка направлена против эндопаразита.
(15) Пестицидная композиция, включающая соединение по любому из параграфов 1-5 и приемлемый носитель.
(16) Применение соединения по любому из параграфов 1-5 для изготовления композиции для контролирования вредных насекомых.
(17) Способ получения пестицидной композиции, характеризующейся тем, что соединение по любому из параграфов 1-5 смешивают с наполнителями и/или поверхностно-активными соединениями.
(18) Способ контролирования вредных насекомых, в котором соединение по любому из параграфов 1-5 воздействует на вредных насекомых и/или на их окружение или на растения, части растений, семена, почвы, площади, материалы или пространства, которые требуется сохранить свободными от вредных насекомых.
(19) Применение соединения по любому из параграфов 1-5 для контролирования вредных насекомых.
Таким образом, имея детальное описание различных воплощений настоящего изобретения, следует понимать, что изобретение, определенное с помощью приведенных выше параграфов, не ограничено отдельными деталями, изложенными в вышеприведенном описании, поскольку возможны их многочисленные очевидные изменения без отклонения от сущности или объема настоящего изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Пестицидное соединение формулы (I)
в которой R1 и R1a независимо представляют собой водород, циано, галоген или -C(S)NR7R11;
R3 и R3a независимо выбирают из группы, состоящей из водорода или галогена;
R4 и R4a независимо представляют собой галоген, С1-С8-галогеналкил, OR11 или SF5;
R5 и R5a независимо представляют собой R10 или -NR11R12;
Z и Z1 независимо представляют собой атом азота или C-R3;
R6 представляет собой С1-С8-алкил или С1-С8-галогеналкил;
R7 выбирают из группы, состоящей из Н и R6;
R10 представляет собой -NR11(C=O)R11, -NR11(C=O)NR11R12, -NR11S(O)nR11 или -NR"S(O)nNR"R12;
R11 и R12 независимо представляют собой водород, С1-С8-алкил или С1-С8-галогеналкил;
R13 и R13a независимо выбирают из группы, состоящей из -S(O)n- и -S(O)nNR11-;
L представляет собой линкер, который выбирают из группы, состоящей из С1-С8-алкила, С2-С8-алкенила или С2-С8-алкинила; и
в которой указанный линкер необязательно может быть замещен одним или несколькими галогенами; и
n независимо равен 0, 1 или 2; или его соль.
2. Соединение по п.1, в котором
R1 и R1a независимо представляют собой циано или -C(S)NR7R11;
R3 и R3a независимо представляют собой галоген; и
R4 и R4a независимо представляют собой SF5 или С1-С4-галогеналкил;
R5 и R5a независимо представляют собой -NR11R12; и
Z и Z1 представляют собой C-R3.
3. Соединение по п.1, в котором
R1 и R1a независимо представляют собой циано или -C(S)NR7R11;
R3 и R3a независимо представляют собой хлор или фтор;
R4 и R4a независимо представляют собой -CF3 или SF5;
R5 и R5a представляют собой -NH2;
Z и Z1 представляют собой C-R3; и
R7 является Н;
R11 представляет собой С1-С4-алкил; и
R13 и R13a независимо представляют собой -S(O)n- и -S(O)nNR11-.
4. Соединение по п.1, в котором
R1 и R1a представляют собой циано; R3 и R3a представляют собой хлор; R4 и R4a представляют собой -CF3; R5 и R5a представляют собой -NR11R12; Z и Z1 представляют собой C-R3; R11 и R12 представляют собой водород; и R13 и R13a представляют собой -S(O)n-; n равно 0; и
L представляет собой С1-С8-алкильный линкер.
5. Соединение по п.1, в котором
R1 и R1a представляют собой циано; R3 и R3a представляют собой хлор; R4 и R4a представляют собой -CF3; R5 и R5a представляют собой -NR11R12; Z и Z1 представляют собой C-R3; R11 и R12 представляют собой водород; R13 и R13a представляют собой -S(O)n-;
L представляет собой С1-С4-алкильный или С1-С4-галогеналкильный линкер; n равно 0 или 2; или его соль.
6. Композиция для лечения или предупреждения паразитарной инвазии или инфекции у животного,
содержащая соединение по любому из пп.1-5 и приемлемый для применения в ветеринарии носитель.
7. Композиция по п.6, в которой композиция составлена для местного, кожного или подкожного введения.
8. Композиция по п.6, в которой композиция находится в форме микроэмульсии, пасты, струйной композиции, готовой к употреблению композиции, перорального раствора в виде капельной композиции, эмульсии, раствора для введения с помощью инъекции, суспензии или энтеральной композиции.
9. Композиция по п.6, включающая дополнительный ингредиент с пестицидной активностью.
10. Композиция по п.9, в которой дополнительный ингредиент с пестицидной активностью выбирают из группы, состоящей из арилпиразолов, нодулиспоровой кислоты или ее производных, макроцик-лических лактонов, формамидинов, пиретроидов, регуляторов роста насекомых, бензолдисульфонамид-ных соединений, противоцистодных агентов, производных пиридилметила, депсипептидов и их смесей.
11. Применение соединения, как определено в любом из пп.1-5, для изготовления лекарственного средства для лечения животного от паразитарной инвазии или инфекции.
12. Применение по п.11, в котором лечение направлено против эктопаразита, которого выбирают из группы, состоящей из членистоногих, клещей и их смесей.
13. Применение по п.11, в котором эктопаразита выбирают из группы, состоящей из блох, мух, вшей, галловых клещей и иксодовых клещей.
14. Применение по п.11, в котором лечение направлено против эндопаразита.
15. Пестицидная композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-5 и приемлемый носитель.
16. Применение соединения по любому из пп.1-5 для изготовления композиции для контролирования вредных насекомых.
17. Способ получения пестицидной композиции, характеризующейся тем, что соединение по любому из пп.1-5 смешивают с наполнителями и/или поверхностно-активными соединениями.
18. Способ контролирования вредных насекомых, в котором соединение по любому из пп.1-5 воздействует на вредных насекомых и/или на их окружение или на растения, части растений, семена, почвы, площади, материалы или пространства, которые требуется сохранить свободными от вредных насекомых.
19. Применение соединения по любому из пп.1-5 для контролирования вредных насекомых.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
020923
020923
- 1 -
- 1 -
(1)
020923
020923
- 1 -
- 1 -
(19)
020923
020923
- 1 -
- 1 -
(19)
020923
020923
- 1 -
- 1 -
(2)
020923
020923
- 1 -
- 3 -
(I)
020923
020923
- 4 -
- 2 -
020923
020923
- 5 -
- 5 -