[**]

1. Соединение, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, имеющее структуру

4. Фармацевтическая композиция для лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, содержащая: (i) эффективное количество соединения по любому из пп.1-3 и (ii) фармацевтически приемлемый носитель.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно содержащая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из средств против вируса гепатита С, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса гепатита С и ингибиторов NS5B полимеразы вируса гепатита С.

7. Способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, включающий стадию введения соединения по любому из пп.1-3 в количестве, эффективном для лечения указанного пациента.

8. Способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, включающий стадию введения соединения по любому из пп.1-3 в количестве, эффективном для ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса.

9. Способ по п.7, дополнительно включающий введение указанному пациенту второго терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса гепатита С и ингибиторов NS5B полимеразы вируса гепатита С, где соединение по любому из пп.1-3 и указанное второе терапевтическое средство вводят в количествах, которые вместе эффективны для лечения указанного пациента.

(57) Реферат / Формула:

1. Соединение, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, имеющее структуру или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, имеющее структуру

4. Фармацевтическая композиция для лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, содержащая: (i) эффективное количество соединения по любому из пп.1-3 и (ii) фармацевтически приемлемый носитель.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно содержащая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из средств против вируса гепатита С, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса гепатита С и ингибиторов NS5B полимеразы вируса гепатита С.

7. Способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, включающий стадию введения соединения по любому из пп.1-3 в количестве, эффективном для лечения указанного пациента.

8. Способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, включающий стадию введения соединения по любому из пп.1-3 в количестве, эффективном для ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса.

9. Способ по п.7, дополнительно включающий введение указанному пациенту второго терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса гепатита С и ингибиторов NS5B полимеразы вируса гепатита С, где соединение по любому из пп.1-3 и указанное второе терапевтическое средство вводят в количествах, которые вместе эффективны для лечения указанного пациента.

---

Евразийское ои 020898 (13) В1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2015.02.27
(21) Номер заявки 201171174
(22) Дата подачи заявки 2010.03.25
(51) Int. Cl. A01N37/18 (2006.01) A01K31/16 (2006.01)
(54) ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА ГЕПАТИТА C
(31) 61/163,958; 61/247,318
(32) 2009.03.27; 2009.09.30
(33) US
(43) 2012.05.30
(86) PCT/US2010/028653
(87) WO 2010/111483 2010.09.30
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
МЕРК ШАРП ЭНД ДОМЭ КОРП.
(US)
(72) Изобретатель:
Коберн Крэйг А., Макколи Джон А., Людмерер Стивен У., Лю Кунь, Вакка Джозеф П. (US), У Хао, Ху Бинь, Солл
Ричард, Сунь Фэй, Ван Синхай, Янь Мань, Чжан Чэнжэнь, Чжэн Минвэй, Чжун Бинь, Чжу Цзянь (CN)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) US-A1-20060019974 US-A1-20070049593 US-A1-20070185175 US-A1-20060258682 US-A1-20070049593 US-A1-20060258682 EA-B1-7722 US-A1-20060019974 US-A1-20070185175
(57) Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим структуру
или их фармацевтически приемлемым солям, которые применяют в качестве ингибиторов NS5A вируса гепатита С (HCV), синтезу таких соединений и применению таких соединений для ингибирования активности NS5A вируса гепатита С, для лечения или предотвращения заражений вирусом гепатита С и для ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса в системе на основе клеток.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к противовирусным соединениям, которые применяют в качестве ингибиторов репликации вируса гепатита С (HCV). Предполагается, что соединения воздействуют на белок NS5A (неструктурный белок 5А) вируса гепатита С. Кроме того, предлагаются композиции, содержащие такие соединения, применение таких соединений для лечения заражения вирусом гепатита С и/или снижения вероятности возникновения или тяжести симптомов заражения вирусом гепатита С, способы ингибирования функции неструктурного белка NS5A и способы ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса.
Уровень техники
Заражение вирусом гепатита С (HCV), которое приводит к хроническому заболеванию печени, такому как цирроз и злокачественная гепатома, у значительного числа инфицированных пациентов, является важной проблемой для здравоохранения. Применяемые в настоящее время способы лечения заражения вирусом гепатита С включают иммунотерапию с помощью или только рекомбинантного интерферо-на-а, или в его комбинации с аналогом нуклеозида рибавирином.
Ряд кодируемых вирусом ферментов являются предполагаемыми мишенями для терапевтического воздействия, включая металлопротеазу (NS2-3), серин-протеазу (NS3, аминокислотные остатки 1-180), геликазу (NS3, полноразмерную), NS3 кофактор протеазы (NS4A), мембранный белок (NS4B), цинксо-держащие металлопротеины (NS5A) и РНК-зависимую РНК-полимеразу (NS5B).
Одной идентифицированной мишенью для терапевтического воздействия является неструктурный белок NS5A вируса гепатита С, который описан, например, в публикации Seng-Lai Tan & Michael G. Katze, How Hepatitis С Virus Counteracts the Interferon Response: The Jury Is Still Out on NS5A, 284 VIROLOGY 1-12 (2001); и в публикации Kyu-Jin Park et al., Hepatitis C Virus NS5A Protein Modulates c-Jun N-terminal Kinase through Interaction with Tumor Necrosis Factor Receptor-associated Factor 2, 278(33) J. BiO. CHEM. 30711 (2003).
Неструктурный белок NS5A является необходимой составляющей для репликации и сборки вируса. Мутации в NS5A в известных местах или рядом с известными местами фосфорилирования могут воздействовать на способность к высокоактивной репликации в культивированных клеточных системах, предполагая важную роль фосфорилирования NS5A в эффективности репликации вируса. Ингибиторы фосфорилирования NS5A могут приводить к снижению репликации вирусной РНК.
NS5A является цинксодержащим металлопротеином, организованным в три дискретных домена. NS5A локализуется в мембрана-связанном месте синтеза РНК с помощью N-концевого амфипатического а-спирального якоря. Кристаллическая структура домена I служит доказательством того, что NS5A может существовать в виде димера с предполагаемой обширной РНК-связывающей щелью, расположенной на поверхностях мономеров. Смотрите публикации Timothy L. Tellinghuisen et al., Structure of the zinc-binding domain of an essential component of the hepatitis С viral replicase, 435(7040) NATURE 374 (2005) и Robert A. Love et al., Crystal Structure of a Novel Dimeric Form of NS5A Domain I Protein From Hepatitis С Virus, 89(3) J. VIROLOGY 4395-403 (2009). Считают, что взаимодействие NS5A с РНК является крайне важным для функционирования этого белка при репликации РНК. Для доменов II или III пока никакой информации по их структуре не получено. Недавнее генетическое картирование показало, что, несмотря на то, что некоторые остатки в домене II являются важными для репликации РНК, многие участки домена II и все участки домена III являются несущественными. Смотрите публикацию Timothy L. Tellinghui-sen et al., Identification of Residues Required for RNA Replication in Domains II and III of the Hepatitis С Virus NS5A Protein, J. VIROLOGY 1073 (2008). Мутации, создаваемые в домене III, дают в результате вирус, который может поддерживать репликацию РНК, но который продуцирует более низкие титры инфекционного вируса в клеточной культуре, что указывает на вторую отличительную роль NS5A после того, как произошла репликация РНК. Смотрите публикации Timothy L. Tellinghuisen et al., Regulation of
Hepatitis С Virion Production via Phosphorylation of the NS5A Protein, 4(3) PLOS PATHOGENS el000032
(2008); Nicole Appel et al., Mutational Analysis of Hepatitis С Virus Nonstructural Protein 5 A: Potential Role of Differential Phosphorylation in RNA Replication and Identification of a Genetically Flexible Domain, 79(5) J. VIROLOGY 3187 (2005). NS5A, в отличие от других неструктурных белков, может являться транскомплементарным, исполняющим функции кроме репликации вируса. Описано взаимодействие NS5A с многочисленными сигнальными путями организма-хозяина (Michael J. Gale Jr. et al., Evidence That Hepatitis С Virus Resistance to Interferone Is Mediated through Repression of the PKR Protein Kinase by the Non-structural 5 A Protein, 230 VIROLOGY 217 (1997); Andrew Macdonald & Mark Harris, Hepatitis С virus NS5A: tales of a promiscuous protein, 85 J. GEN. VIROLOGY 2485 (2004), предполагая, что этот белок может модифицировать окружающие условия вокруг клетки организма-хозяина до состояния, благоприятного для вируса, то есть события, которые могут требовать формы NS5A, диссоциированной из реплика-ционного комплекса.
Существует очевидная и давно назревшая необходимость в разработке эффективных терапевтических средств для лечения заражения вирусом гепатита С. В частности, существует необходимость в разработке соединений, которые могут применяться для лечения пациентов, инфицированных вирусом ге
патита С, и соединений, которые селективно ингибируют репликацию вируса гепатита С.
Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к новым соединениям, имеющим структуру
и/или его фармацевтически приемлемым солям. Эти соединения применяют или в качестве соединений, или их фармацевтически приемлемых солей (когда это целесообразно), для ингибирования белка NS5A (неструктурного белка 5А) вируса гепатита С, предотвращения или лечения одного или более симптомов заражения вирусом гепатита С, ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С, и/или в качестве ингредиентов фармацевтической композиции. В качестве ингредиентов фармацевтической композиции эти соединения и их соли могут являться основным активным терапевтическим средством, и, когда это целесообразно, могут быть объединены с другими терапевтическими средствами, включающими, но этим не ограничивая, другие средства против вируса гепатита С, противоинфекционные средства, иммуномодуляторы, антибиотики или вакцины.
и/или его фармацевтически приемлемой соли.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру
Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение настоящего изобретения и способы получения таких фармацевтических композиций. Кроме того, настоящее изобретение включает способы лечения или снижения вероятности или тяжести заражения вирусом гепатита С, способы ингибирования функции белка NS5A и способы ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса.
Другие варианты осуществления, аспекты и характерные черты настоящего изобретения либо далее описываются, либо являются очевидными из последующего описания, примеров и прилагаемых пунктов формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение включает приведенные выше соединения и их фармацевтически приемлемые соли. Указанные соединения являются ингибиторами NS5A вируса гепатита С.
Первый вариант осуществления изобретения относится к соединениям, имеющим структурную формулу
В другом варианте осуществления изобретения, соединение изобретения выбирают из примеров соединений, представленных в приведенных ниже примерах 1-4, или их фармацевтически приемлемых солей.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают следующие варианты:
(а) Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения, имеющего
структуру
и фармацевтически приемлемый носитель.
(b) Фармацевтическая композиция по пункту (а), дополнительно включающая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из средств против вируса гепатита С, иммуномодулято-ров и противоинфекционных средств.
(c) Фармацевтическая композиция по пункту (b), где средством против вируса гепатита С является противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса гепатита С и ингибиторов NS5B полимеразы вируса гепатита C.
(d) Фармацевтическая комбинация, которая представляет собой (i) соединение, указанное в пункте (а), и (ii) и второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из средств против вируса гепатита С, иммуномодуляторов, и противоинфекционных средств; где указанное соединение и второе терапевтическое средство используют каждое в количестве, которое придает комбинации эффективность при ингибировании активности NS5A вируса гепатита С, или при лечении заражения вирусом гепатита С и/или снижении вероятности возникновения или тяжести симптомов заражения вирусом гепатита С, или при ингибировании репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С в системе на основе клеток.
(e) Комбинация по пункту (d), где средством против вируса гепатита С является противовирусное средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса гепатита С и ингибиторов NS5B полимеразы вируса гепатита С.
(f) Способ ингибирования активности NS5A вируса гепатита С у пациента, в случае, если это ему необходимо, который включает введение пациенту эффективного количества соединения, указанного в пункте (а).
(g) Способ лечения заражения вирусом гепатита С и/или снижения вероятности возникновения или тяжести симптомов заражения вирусом гепатита С у пациента, в случае, если это ему необходимо, который включает введение пациенту эффективного количества соединения, указанного в пункте (а).
(h) Способ по пункту (g), где соединение, указанное в пункте (а), вводят в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного второго терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из средств против вируса гепатита С, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.
(i) Способ по пункту (h), где средством против вируса гепатита С является противовирусное сред-
ство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса гепатита С и ингибиторов NS5B
полимеразы вируса гепатита С.
(j) Способ ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С в системе на основе клеток, который включает введение пациенту эффективного количества соединения, указанного в пункте (а).
(k) Способ по пункту (j), где соединение, указанное в пункте (а), вводят в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного второго терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из средств против вируса гепатита С, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.
(l) Способ по пункту (k), где средством против вируса гепатита С является противовирусное сред
ство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса гепатита С и ингибиторов NS5B полимеразы вируса гепатита С.
(m) Способ ингибирования активности NS5A вируса гепатита С у пациента, в случае, если это ему необходимо, который включает введение пациенту фармацевтической композиции по пункту (а), (b), или (с) или комбинации по пункту (d) или (е).
(n) Способ лечения заражения вирусом гепатита С и/или снижения вероятности возникновения или тяжести симптомов заражения вирусом гепатита С у пациента, в случае, если это ему необходимо, который включает введение пациенту фармацевтической композиции по пункту (а), (b), или (c) или комбинации по пункту (d) или (е).
(о) Способ ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С в системе на основе клеток, который включает введение пациенту фармацевтической композиции по пункту (а), (b), или (с) или комбинации по пункту (d) или (е).
Следует иметь в виду, что в приведенных выше вариантах осуществления соединений и солей каждый вариант осуществления может быть объединен с одним или более другими вариантами осуществления, при условии, что такая комбинация дает стабильное соединение или соль и она находится в соответствии с описанием вариантов осуществления. Кроме того, следует иметь в виду, что варианты осуществления композиций и способов по приведенным выше пунктам (а)-(о) включают все варианты осуществления соединений и/или солей, включая такие варианты осуществления как результат комбинаций вариантов осуществления.
Настоящее изобретение также включает соединение настоящего изобретения для применения (i) в лекарственном средстве, (ii) в качестве лекарственного средства, или (iii) при получении лекарственного средства для: (а) ингибирования активности NS5A вируса гепатита С, или (b) лечения заражения вирусом гепатита С и/или снижения вероятности возникновения или тяжести симптомов заражения вирусом гепатита С, или (с) ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С в системе на основе клеток, или (d) применения в медицине. При этих применениях, соединения настоящего изобретения могут необязательно использоваться в комбинации с одним или более вторыми терапевтическими средствами, выбранными из средств против вируса гепатита С, противоинфекционных средств и иммуномодуляторов.
Дополнительные варианты осуществления изобретения включают фармацевтические композиции, комбинации и способы, изложенные в приведенных выше пунктах (а)-(о), и применения, изложенные в предыдущем параграфе, где используемым в них соединением настоящего изобретения является соединение одного из вариантов осуществления, аспектов, классов, подклассов или характерных черт описанных выше соединений. Во всех этих вариантах осуществления соединение может необязательно применяться в форме фармацевтически приемлемой соли, или, в случае необходимости, может присутствовать в форме сольвата или гидрата.
Все используемые в описании изобретения интервалы являются исчерпывающими, и все меньшие интервалы включены в такие интервалы, даже если это специально однозначно не указано. Кроме того, используемый в описании изобретения термин "или" обозначает варианты, которые, когда это возможно, могут быть объединены; то есть, термин "или" включает каждый перечисленный вариант отдельно, а также их комбинации.
"Стабильным" соединением является соединение, которое может быть получено и выделено, и которое имеет структуру и свойства, которые остаются или которые можно заставить оставаться практически неизменными в течение периода времени, достаточного для использования соединения в описываемых здесь целях (например, его терапевтического или профилактического введения пациенту).
Предполагается, что используемый в описании изобретения термин "соединение" охватывает химические вещества, имеющие структуру
В результате выбора заместителей и конфигураций замещения, некоторые из соединений настоящего изобретения могут иметь центры асимметрии и могут существовать в виде смесей стереоизомеров, или в виде индивидуальных диастереомеров, или энантиомеров. Все изомерные формы этих соединений, либо выделенные, либо в смесях, входят в объем настоящего изобретения.
Для любого специалиста в этой области является очевидным, что некоторые из соединений настоящего изобретения могут существовать в виде таутомеров. Для целей настоящего изобретения ссылка на соединение формулы (I) является ссылкой на соединение в чистом виде, или на любой один из его тау-томеров в чистом виде, или на смеси двух или более таутомеров.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены в форме фармацевтически приемлемых солей. Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соли, которая обладает эффективностью исходного соединения и которая не является биологически или с какой-либо другой точки зрения нежелательной (например, не является ни токсичной, ни вредной для реципиента). Подходящие соли включают соли присоединения кислоты, которые, например, могут быть образованы путем смешения раствора соединения настоящего изобретения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или бензойная кислота. Многие из соединений изобретения имеют кислотный фрагмент, в случае которого его фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов (например, соли натрия или калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция или магния), и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, такие как четвертичные аммониевые соли. Кроме того, в случае присутствия кислотной (-СООН) или спиртовой группы, могут быть использованы фармацевтически приемлемые эфиры для модификации характеристик растворимости или гидролиза соединения.
Термин "введение" и его варианты (например, "применение" соединения) в отношении соединения изобретения означает обеспечение индивидуума соединением или пролекарством соединения, в случае, если это ему необходимо. Когда соединение изобретения или его лекарство вводят в комбинации с одним или более другими активными средствами (например, противовирусными средствами, применяемыми для лечения заражения вирусом гепатита С), следует иметь в виду, что "введение" и его варианты каждый включают параллельное и последовательное введение соединения или соли (или гидрата) и других средств.
Предполагается, что используемый в описании изобретения термин "композиция" включает в себя продукт, включающий конкретные ингредиенты, а также любой продукт, который является результатом непосредственного или опосредованного объединения конкретных ингредиентов.
Под термином "фармацевтически приемлемый" подразумевается то, что ингредиенты фармацевтической композиции должны быть совместимы друг с другом и не опасны для реципиента.
Используемый в описании изобретения термин "субъект" (в качестве варианта, называемый здесь "пациентом") относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Используемый в описании изобретения термин "эффективное количество" означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или лечебный ответный эффект в ткани, системе, у животного или человека, которого хотят добиться исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. В одном варианте осуществления эффективным количеством является "терапевтически эффективное количество" для облегчения одного или более симптомов заболевания или состояния, подвергаемого лечению. В другом варианте осуществления эффективным количеством является "профилактически эффективное количество" для снижения тяжести или вероятности возникновения одного или более симптомов заболевания или состояния. В другом варианте осуществления эффективным количеством является "терапевтически эффективное количество" для ингибирова
ния репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С. В описании изобретения термин также включает количество активного соединения, достаточного для ингибирования NS5A вируса гепатита C и в результате этого достижения искомого ответного эффекта (то есть, "ингибирующее эффективное количество"). Когда активное соединение (то есть, активный ингредиент) вводят в виде соли, ссылки на количество активного ингредиента относятся к соединению в форме свободной кислоты или свободного основания.
Следует иметь в виду, что заявляемые соединения вызывают ингибирование при аналитическом определении репликона. Поэтому, описываемые здесь соединения могут применяться для ингибирования репликации вируса гепатита С, в частности белка NS5A. Описываемые здесь соединения имеют различные применения, включая предотвращение или лечение одного или более симптомов заражения вирусом гепатита С, ингибирование репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С, и/или в качестве ингредиентов фармацевтической композиции.
Соединения этого изобретения применяют при приготовлении и проведении скрининговых исследований соединений на противовирусную активность. Например, соединения этого изобретения применяют для идентификации резистентных клеточных линий репликона вируса гепатита С, содержащих мутации в NS5A, которые являются отличными инструментами для скриннинга более мощных противовирусных соединений. Кроме того, соединения этого изобретения применяют при установлении или определении места связывания других противовирусных средств с репликазой вируса гепатита С.
С целью ингибирования белка NS5A вируса гепатита С, лечения заражения вирусом гепатита С и/или снижения вероятности возникновения или тяжести симптомов заражения вирусом гепатита С и ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С, соединения настоящего изобретения, необязательно, в форме соли или гидрата, могут быть введены любыми способами, которые обеспечивают контакт активного средства с местом приложения действия средства. Они могут быть введены с помощью одного или более традиционных способов, применяемых в зависимости от формы лекарственных средств, либо в качестве индивидуальных терапевтических средств, либо в комбинации терапевтических средств. Они могут быть введены в чистом виде, но обычно их вводят с фармацевтическим носителем, выбранным на основе предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической практики. Соединения изобретения могут быть введены, например, с помощью одного или более из следующих способов: перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, надчревную инъекцию или инфузионные методы), с помощью ингаляции (например, в аэрозольной форме), или ректально, в виде стандартной лекарственной формы фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения и традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и среды. Жидкие средства, подходящие для перорального введения (например, суспензии, сиропы, эликсиры и другие подобные средства), могут быть получены известными в технике способами, и в них может использоваться любая из обычных сред, такая как вода, гликоли, масла, спирты и другие подобные среды. Твердые средства, подходящие для перорального введения (например, порошки, пилюли, капсулы и таблетки), могут быть получены известными в технике способами, и в них могут использоваться такие твердые вспомогательные вещества как крахмалы, сахара, каолин, скользящие вещества, связующие, разрыхлители и другие подобные вещества. Парентеральные композиции могут быть приготовлены известными в технике способами, и в них обычно используют стерильную воду в качестве носителя и, необязательно, другие ингредиенты, такие как средства, способствующие увеличению растворимости. Инъецируемые растворы могут быть приготовлены известными в технике способами, и носитель в них включает физиологический раствор, раствор глюкозы и раствор, содержащий смесь физиологического раствора и глюкозы. Кроме того, описание способов, подходящих для использования при приготовлении фармацевтических композиций настоящего изобретения, и ингредиентов, подходящих для использования в указанных композициях, приводится в монографии Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition (ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990).
Соединения этого изобретения могут быть введены перорально в диапазоне доз от 0,001 до 1000 мг/кг массы тела млекопитающего (например, человека) в день в виде разовой дозы или в виде разделенных доз. Диапазон одной дозы составляет от 0,01 до 500 мг/кг массы тела в день перорально виде разовой дозы или в виде разделенных доз. Другой диапазон доз составляет от 0,1 до 100 мг/кг массы тела в день перорально в виде разовой дозы или в виде разделенных доз. Для перорального введения, композиции могут быть приготовлены в форме таблеток или капсул, содержащих от 1,0 до 500 мг активного ингредиента, в частности, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 и 500 мг активного ингредиента, для симптоматической коррекции дозы для пациента, подвергаемого лечению. Конкретный уровень дозы и частота введения дозы для любого конкретного пациента может изменяться и зависит от ряда факторов, включающих активность используемого конкретного соединения, метаболическую стабильность и длительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания пациента, способ и время введения, скорость выведения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть конкретного состояния и терапию, проводимую в отношении пациента.
Как указано выше, настоящее изобретение также относится к способу ингибирования активности
репликона вируса гепатита С, ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса гепатита С, лечения заражения вирусом гепатита С и/или снижения вероятности возникновения или тяжести симптомов заражение вирусом гепатита С с помощью соединения настоящего изобретения в комбинации с одним или более терапевтических средств и фармацевтической композиции, включающей соединение настоящего изобретения и одно или более терапевтических средств, выбранных из группы, состоящей из средства против вируса гепатита С, иммуномодулятора и противоинфекционного средства. Такие терапевтические средства, активные против вируса гепатита С, включают, но этим не ограничивая, рибавирин, левовирин, вирамидин, тимозин альфа-1, R7025 (улучшенный интерферон (фирмы Roche)), интерферон-р, интерферон-а, пегилированный интерферон-а (пегинтерферон-а), комбинацию интерфе-рона-а и рибавирина, комбинацию пегинтерферона-а и рибавирина, комбинацию интерферона-а и лево-вирина и комбинацию пегинтерферона-а и левовирина. Комбинация пегинтерферона-а и рибавирина представляет современный стандартный подход при лечении заражения вирусом гепатита С. Конкретно предполагается, что настоящее изобретение охватывает комбинацию одного или более соединений настоящего изобретения со стандартным подходом при лечении заражения вирусом гепатита С, пегилиро-ванным интерфероном и рибавирином. Интерферон-а включает, но этим не ограничивая, рекомбинант-ный интерферон-а2а (такой как интерферон ROFERON), пегилированный интерферон-а2а (фирмы PEGASYS), интерферон-а2b (такой как интерферон INTRON-A), пегилированный интерферон-a2b (PEGINTRON), рекомбинантный интерферон-консенсус (такой как интерферон альфакон-1), альбуферон (интерферон-а, связанный с альбумином сыворотки человека (фирмы Human Genome Sciences)), и очищенный продукт интерферона-а. Рекомбинантный интерферон-консенсус фирмы Amgen имеет фирменное название INFERGEN. Левовирин является L-энантиомером рибавирина, который продемонстрировал иммуномодулирующую активность, аналогичную рибавирину.
Вирамидин представляет аналог рибавирина, раскрытый в патентном документе International Patent Application Publication WO 01/60379. В соответствии со способом настоящего изобретения, индивидуальные компоненты комбинации могут быть введены раздельно в различное время в течение курса терапии или параллельно в формах комбинированных разовых или разделенных доз.
Рибавирин, левовирин и вирамидин могут проявлять их действие против вируса гепатита С путем модулирования внутриклеточных запасов гуаниновых нуклеотидов в результате ингибирования внутриклеточного фермента инозинмонофосфата дегидрогеназы (IMPDH). Инозинмонофосфат дегидрогеназы является ферментом, ограничивающим скорость биосинтетического превращения в самом начале биосинтеза гуанинового нуклеотида. Рибавирин легко внутриклеточно фосфорилируется, и его монофосфатное производное является ингибитором инозинмонофосфата дегидрогеназы. Поэтому, ингибирование инозинмонофосфата дегидрогеназы представляет еще одно перспективное направление разработки ингибиторов репликации вируса гепатита С. Поэтому соединения настоящего изобретения могут также быть введены в комбинации с ингибитором инозинмонофосфата дегидрогеназы, такие как описанные в патентных документах International Patent Application Publications WO 97/41211, WO 01/00622 и WO 00/25780; или с мофетилом микофенолатом. См. публикацию Anthony С. Allison and Elsie M. Eugui, Immunosuppressive and Other Anti-Rheumetic Activities of Mychophenolate Mofetil, 44 (SUPPL.) AGENTS ACTION 165 (1993).
Для лечения заражения вирусом гепатита С, соединения настоящего изобретения могут также быть введены в комбинации с противовирусным средством ингибитором полимеразы R7128 (фирмы Roche).
Соединения настоящего изобретения могут также быть объединены для лечения заражения вирусом гепатита С с противовирусными 2'-С-разветвленными рибонуклеозидами, описанными в публикациях Rogers E. Harry-O'Kuru et al., A Short, Flexible Route to 2'-C-Branched Ribonucleosides, 62 J. ORG. CHEM. 1754-59 (1997); Michael S. Wolfe and Rogers E. Harry-O'Kuru, A Consise Synthesis of 2'-C-Methylribonucleosides, 36 TET. LETT. 7611-14 (1995); в патентных документах U.S. Patent No. 3480613; и International Patent Application Publications WO 01/90121, WO 01/92282, WO 02/32920, WO 04/002999, WO 04/003000 и WO 04/002422; содержания которых приводится здесь путем ссылки на них. Такие 2'-С-разветвленные рибонуклеозиды включают, но этим не ограничивая, 2'-С-метилцитидин, 2'-С-метилуридин, 2'-С-метиладенозин, 2'-С-метилгуанозин, и 9-(2-С-метил-р^-рибофуранозил)-2,6-диаминопурин, и соответствующий эфир аминокислоты с гидроксилами рибозы С-2', С-3' и С-5' и соответствующие необязательно замещенные циклические эфиры 1,3-пропандиола с 5'-фосфатными производными.
Для лечения заражения вирусом гепатита С соединения настоящего изобретения могут также быть введены в комбинации со средством, которое является ингибитором серин-протеазы NS3 вируса гепатита С. Серин-протеаза NS3 вируса гепатита С является важным ферментом вируса и была описана в качестве превосходной мишени для ингибирования репликации вируса гепатита С. Примеры ингибиторов на основе субстратов и несубстратов ингибиторов серин-протеазы NS3 вируса гепатита С раскрыты в патентных документах International Patent Application Publications WO 98/22496, WO 98/46630, WO 99/07733,
WO 99/07734, WO 99/38888, WO 99/50230, WO 99/64442, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 02/48116, WO 02/48172, WO 2008/057208 и WO 2008/057209, в патентных документах British Patent No. GB 2337262, и
U.S. Patent Nos. 6323180, 7470664 и 7012066 и в публикации Ashok Arasappan et al., Discovery of Narlapre-vir (SCH 900518): A Potent, Second Generation HCV NS3 Serine Protease Inhibitor, ACS MED. CHEM. LETT. DOI: 10.1021/ml9000276 (February 15, 2010).
Соединения настоящего изобретения могут также быть объединены для лечения заражения вирусом гепатита С с нуклеозидами, обладающими противовирусными свойствами против вируса гепатита С, такими как раскрытые в патентных документах International Patent Application Publications WO 02/51425, WO 01/79246, WO 02/32920, WO 02/48165 и WO 2005/003147 (включающие R1656, (2^)-2'-деокси-2'-фтор-2'-С-метилцитидин, показанных в качестве соединений 3-6 на стр. 77); WO 01/68663; WO 99/43691; WO 02/18404 и WO 2006/021341, и US Patent Application Publication US 2005/0038240, включающие 4'-азидо-нуклеозиды, такие как R1626, 4'-азидоцитидин; U.S. Patent Application Publications US 2002/0019363, US 2003/0236216, US 2004/0006007, US 2004/0063658 и US 2004/0110717; US Patent Nos. 7105499, 7125855, 7202224; и International Patent Application Publications WO 02/100415, WO 03/026589, WO 03/026675, WO 03/093290, WO 04/011478, WO 04/013300 и WO 04/028481; содержание которых приводится здесь путем ссылки на них.
Для лечения заражения вирусом гепатита С, соединения настоящего изобретения могут также быть введены в комбинации со средством, которое является ингибитором NS5B полимеразы вируса гепатита С. Такие ингибиторы NS5B полимеразы вируса гепатита С, которые могут быть использованы при комбинированной терапии, включают, но этим не ограничивая, ингибиторы, раскрытые в патентных документах International Patent Application Publications WO 02/057287, WO 02/057425, WO 03/068244, WO
2004/000858, WO 04/003138 и WO 2004/007512; US Patent Nos. 6777392, 7105499, 7125855, 7202224 и US Patent Application Publications US 2004/0067901 и US 2004/0110717; содержание которых приводится здесь путем ссылки на них. Другие такие ингибиторы полимеразы вируса гепатита С включают, но этим не ограничивая, валопицитабин (NM-283; фирмы Idenix) и 2'^-2'-бета-метилцитидин (смотрите также патентный документ WO 2005/003147).
В одном варианте осуществления, нуклеозидные ингибиторы NS5B полимеразы вируса гепатита С, которые используют в комбинации с ингибиторами вируса гепатита С настоящего изобретения, выбирают из следующих соединений:
4-амино-7-(2-С-метил-р-D-арабинофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-(2-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-метилшино-7-(2-С-метил-р^-рибофуранозил)-7Н-пирроло [2,3-d] -пиримидин;
4-диметиламино-7-(2-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-циклопропиламино-7-(2-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-(2-С-винил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-(2-С-гидроксиметил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-(2-С-фторметил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-5-метил-7-(2-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-(2-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбоновая кислота;
4-амино-5-бром-7-(2-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин;
4-амино-5-хлор-7-(2-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-5-фтор-7-(2-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
2,4-диамино-7-(2-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
2-амино-7-(2-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
2-амино-4-циклопропиламино-7-(2-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло-[2,3-d]пиримидин; 2-амино-7-(2-С-метил-р^-рибофуранозил)-7Н-пирроло [2,3ч1]пиримидин-4(3Н)-он; 4-амино-7-(2-С-этил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин; 4-амино-7-(2-С,2-О-диметил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин; 7-(2-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-он;
2-амино-5-метил-7-(2-С,2-O-диметил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло-[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-он;
4-амино-7-(3-доокси-2-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-(3-деокси-2-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-2-фтор-7-(2-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин;
4-амино-7-(3-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло-[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-(3-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-(2,4-ди-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
4-амино-7-(3-деокси-3-фтор-2-С-метил-р-D-рибофуранозил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин; и
соответствующие 5'-трифосфаты; или их фармацевтически приемлемая соль.
Соединения настоящего изобретения могут также быть объединены для лечения заражения вирусом гепатита С с ненуклеозидными ингибиторами полимеразы вируса гепатита С, такими, как раскрытые в патентных документах U.S. Patent Application Publications US 2006/0100262 и US 2009-0048239; International Patent Application Publications WO 01/77091, WO 01/47883, WO 02/04425, WO 02/06246, WO
02/20497, WO 2005/016927 (в частности, JTK003), WO 2004/041201, WO 2006/066079, WO 2006/066080, WO 2008/075103, WO 2009/010783 и WO 2009/010785; содержание которых приводится здесь путем ссылки на них.
В одном варианте осуществления ненуклеозидные ингибиторы NS5B полимеразы вируса гепатита С, которые используют в комбинации с ингибиторами NS5B полимеразы вируса гепатита С, выбирают из следующих соединений:
14-циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензоди-азоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-6-(2-морфолин-4-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бен-зодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-3-метокси-б-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбо-новая кислота;
метил ({[(14-циклогексил-3-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11 -ил)карбонил]амино}сульфонил)ацетат;
({[(14-циклогексил-3-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндоло-[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-ил)-карбонил]амино}сульфонил)уксусная кислота;
14-циклогексил-N-[(диметиламино)сульфонил]-3-метокси-6-метил-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а] [2,5]бензодиазоцин-11-карбоксамид;
3-хлор-14-циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло-[2,1-а][2,5]бен-зодиазоцин-11-карбоновая кислота;
N'-(11-карбокси-14-циклогексил-7,8-дигидро-6Н-индоло[1,2-е][1,5]-бензоксазоцин-7-ил)-N,N-диметилэтан-1,2-диаминий бис(трифторацетат);
14-циклогексил-7,8-дигидро-6Н-индоло[1,2-е][1,5]-бензоксазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-6-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-3-метокси-6-метил-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-3-метокси-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]-бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-6-[3-(диметиламино)пропил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензо-диазоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-7-оксо-6-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензоди-азоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-6-(2-морфолин-4-илэтил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиа-зоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-6-[2-(диэтиламино)этил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензоди-азоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-6-(1-метилпиперидин-4-ил)-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензоди-азоцин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-N-[(диметиламино)сульфонил]-7-оксо-6-(2-пиперидин-1-илэтил)-5,6,7,8-тетра-гидроиндоло[2,1-а]-[2,5]бензодиазоцин-11-карбоксамид;
14-циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил]-N-[(диметиламино)сульфонил]-7-оксо-5,6,7,8-тетра-гидроиндоло[2,1-а] [2,5]бензодиазоцин-11-карбоксамид;
14-циклопентил-6-[2-(диметиламино)этил]-7-оксо-5,6,7,8-тетрагидроиндоло-[2,1-а][2,5]бензодиазо-цин-11-карбоновая кислота;
14-циклогексил-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
6-аллил-14-циклогексил-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбо-новая кислота;
14-циклопентил-6-[2-(диметиламино)этил]-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
14- циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил)-5,6,7,8-тетрагидроиндоло[2,1-а][2,5]бензодиазоцин-11-карбоновая кислота;
13-циклогексил-5-метил-4,5,6,7-тетрагидрофуро[3',2',6,7][1,4]диазоцино[1,8-а]индол-10-карбоновая кислота;
15- циклогексил-6-[2-(диметиламино)этил)-7-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[2,1-а][2,6]бензоди-азонин-12-карбоновая кислота;
15-циклогексил-8-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-индоло[2,1-а][2,5]бензодиазонин-12-карбоновая кислота;
13-циклогексил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-индоло[1,2-d][1,4]бензодиазепин-10-карбоновая кислота; и их фармацевтически приемлемые соли.
Ингибиторная активность соединений настоящего изобретения в отношении репликонов и NS5A вируса гепатита С может быть определена с помощью проведения известных в технике исследований. Ингибиторы вируса гепатита С, такие как описанные здесь в примерах, имеют активности при исследовании генотипа репликона 1b, 2а и 1а примерно от 1 пМ до 1 мкМ. Исследование проводят путем инкубирования содержащей репликон клеточной линии в присутствии ингибитора в течение установленного периода времени и измерения воздействия ингибитора на репликацию репликона вируса гепатита С либо непосредственно путем подсчета уровня репликона РНК, либо косвенно путем измерения ферментной активности совместно кодируемого репортерного фермента, такого как люцифераза или р-лактамаза. Путем проведения ряда таких измерений при различных концентрациях ингибитора определяют эффективную ингибирующую концентрацию ингибитора (ЕС50 или ЕС90). См. публикацию Jan M. Vrolijk et al., A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C, 110 J. VI-ROLOGICAL METHODS 201 (2003). Такие исследования могут также быть осуществлены в автоматизированном формате для высокопроизводительного скрининга. См. публикацию Paul Zuck et al., A cell-based р-lactamase reporter gene assay for the identification of inhibitors of hepatitis С virus replication, 334 ANALYTICAL BIOCHEMISTRY 344 (2004).
Настоящее изобретение также включает способы получения соединений по настоящему изобретению. Соединения настоящего изобретения могут быть легко получены согласно следующим схемам реакций и примерам, или их модификациям, используя легкодоступные исходные материалы, реагенты и традиционные методики синтеза. В этих реакциях, также возможно применять варианты, которые сами по себе известны обычным специалистам в этой области, но не упоминаются более подробно. Кроме того, в свете следующих схем реакций и примеров, для обычного специалиста в этой области могут являться совершенно очевидными и другие способы получения соединений изобретения. Если не указано иначе, то все переменные определены выше. Следующие схемы реакций и примеры служат только для иллюстрации изобретения и его осуществления.
Общие схемы
Схема А-1.
**г pHS.5
о w.
НО Н,М"Ц
Н RCOOHJHATU "
Синтез аналогов, содержащих 4-азаиндольное ядро, может быть осуществлен, исходя из соответствующим образом защищенного 2-амино-5-нитропиридина 2, который затем может быть восстановлен путем каталитического гидрирования с целью превращения полученной свободной аминогруппы в ее гидразин путем воздействия NaNO2 и SnCl2. Полученный пиридилгидразин может быть подвергнут реакции конденсации с кетоном, затем реакции Фишера циклизации индола с получением индола 6. Кислотное снятие защиты с ацетильных групп может быть осуществлено с помощью сильной кислоты с высвобождением диамина, которой может быть подвергнут селективной реакции сочетания на более реакционно-способном азоте анилина с использованием стандартных реагентов реакции сочетания, таких как HATU. Аминопиридиновая группа может затем быть ацетилирована с помощью такого реагента как ацетилхлорид или карбоновая кислота, в присутствии реагента, образующего амидную связь.
Схема А-2.
нений 5, которые могут подвергаться TFAA-опосредованной циклизации с получением 4-азаиндольных соединений 6. Защитные группы могут быть удалены с помощью сильной кислоты, такой как водная HCl, и полученный амин может быть ацетилирован с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты и реагента, образующего амидную связь, такого как HATU. Схема В.
Синтез каркасных структур В, содержащих 6-азаиндольное ядро, может быть осуществлен путем замещение металлом водорода, соединенного с углеродным атомом аналога 4-метилпиридина 2, с помощью сильного основания, такого как BuLi, и экранирования полученного аниона с помощью ацилирую-щего реагента, такого как реагент 3. С промежуточного соединения 4 может быть полностью снята защита путем воздействия сильной кислоты, такой как HBr, с получением диаминоазаиндольной структуры 5. Обе аминогруппы могут быть ацилированы с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты и реагента, образующего амидную связь, такого как HATU. Соединения 6 могут быть далее функциона-лизированы в положени С-3 индола с помощью электрофилов, таких как NCS.
Схема С.
Йодаминопиридины 2 могут быть подвергнуты реакции сочетания с терминально замещенным ал-кином с помощью стандартных методик сочетания Сонагаширы с получением промежуточных соединений 5, которые подвергаются опосредованной основанием циклизации с помощью такого реагента как KOtBu с получением 7-азаиндольных соединений 4. Защитные группы могут быть удалены с помощью сильной кислоты, такой как водная НС1, и полученный амин может быть ацилирован с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты и реагента, образующего амидную связь, такого как HATU. Соединения 6 могут затем быть восстановлены с помощью водорода и катализатора, затем подвергнуты второй раз реакции сочетания с карбоновой кислотой и HATU с получением соединения 8. Обработка соединения 8 с помощью электрофильного реагента, такого как NCS, дает требуемые соединения.
Соединения в сериях D могут быть синтезированы путем взаимодействия дикарбонильного произ-
Схема D.
водного 2 с 2-аминопиримидиновым производным в присутствии кислоты Льюиса, такой как эфират трифторида бора. Полученный гетероцикл может быть алкилирован с помощью бромкетонового аналога аминокислоты, такого как пролин, в присутствии основания третичного амина. Нитрогруппа может быть восстановлена, и полученный анилин может быть ацилирован с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты и реагента, образующего амидную связь, такого как HATU, с получением конечных продуктов.
Схема Е-1.
Каркасная структура Е-1 может быть получена путем реакции конденсации производного бензойной кислоты, такого как соединение 1, с аналогом фенилендиамина 2 в присутствии дегидратирующего реагента, такого как полифосфорная кислота. Полученный анилин может быть ацилирован с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты, такой как N-Boc-L-пролин, и реагента, образующего амидную связь, такого как HATU, и может затем быть подвергнут воздействию кислоты для удаления Boc группы. Соединения 4 могут быть снова подвергнуты реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как HATU. Нитрогруппа в соединении 5 может быть восстановлена с помощью каталитического гидрирования, и полученный анилин может быть далее подвергнут реакции сочетания с различными аминами с получением целевых соединений.
Схема Е-2.
Каркасная структура Е-2 может быть получена взаимодействием производного бензойной кислоты с аналогом фенилендиамина и реагента, образующего амидную связь, таким как HATU, с получением амидов 3, которые могут быть циклодегидратированы путем нагревания с таким реагентом как НОАс. Полученный анилин может быть ацилирован с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты и реагента, образующего амидную связь, такого как HATU, с получением промежуточных соединений 5. Нитрогруппа может быть восстановлена путем каталитического гидрирования, и полученный анилин может быть сульфонилирован с помощью соответственно замещенного сульфонилхлорида и основания третичного амина с получением целевых соединений.
Каркасная структура F может быть получена путем реакции конденсации производного бензойной кислоты, такого как соединение 1, с аналогом аминофенола 2 в присутствии дегидратирующего реагента, такого как полифосфорная кислота. Полученный анилин может быть ацилирован с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты, такой как N-Boc-L-пролин, и реагента, образующего амидную связь, такого как HATU, и может затем быть подвергнут воздействию кислоты для удаления Boc группы. Соединения 4 могут быть снова подвергнуты реакции сочетания с соответственно замещенной карбоно-вой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как HATU.
Схема G-1.
Соединения, имеющие бензофурановую структуру G, могут быть получены путем реакции соответственно замещенного салицилового альдегида с бензилгалогенидом, таким как 4-нитробензилбромид, в присутствии основания третичного амина с получением эфиров 2. Бензиловые эфиры могут быть обработаны с помощью основания, такого как DBU, и нагреты до повышенных температур для осуществления циклизации в бензофураны 3. Нитрогруппы в соединениях 3 могут быть восстановлены путем каталитического гидрирования, и полученные анилины могут быть подвергнуты реакции сочетания с различными карбоновыми кислотами с получением целевых соединений G-1.
Схема G-2.
Для различно замещенных соединений (R, R'), имеющих бензофурановую структуру G, синтез может быть модифицирован путем взаимодействия соответственно замещенного бромсалицилового альдегида с бензилгалогенидом, таким как 4-нитробензилбромид, в присутствии основания третичного амина с получением эфиров 2. Бензильные эфиры могут быть обработаны с помощью основания, такого как DBU, и нагреты до повышенных температур для осуществления циклизации в бензофураны 3. Арилбромид может быть превращен в ариламин в результате реакции с LHMDS в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения 4, которое может быть подвергнуто реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой с получением соединения 5. Нитрогруппа в соединении 5 может быть восстановлена путем каталитического гидрирования, и полученный анилин может быть подвергнут второй реакции сочетания с аналогом карбоновой кислоты с получением целевых соединений G-2.
Схема Н.
Соответственно замещенные аминопиримидины могут быть циклодегидратированы после ацилиро-вания с помощью соответственно замещенного кетона, такого как 4'-нитро-2-бромбензофенон, путем нагревания в растворителе, таком как МеОН, и источника кислоты, такого как HBr. Полученное гетероциклическое нитросоединение может быть превращено в ароматический амин путем восстановления с помощью такого реагента как SnCl2. Конечные соединения Н могут быть получены путем реакции соединения 4 с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как HATU.
Схема I
Соединения по схеме I могут быть получены путем реакции соответственно замещенного аминопи-ридина с 4'-нитро-2-бромбензофеноном при нагревании в растворителе, таком как ацетон, затем путем осуществления реакции циклодегидратации с использованием метанола и источника кислоты, такого как HBr. Полученное гетероциклическое нитросоединение 3 может быть превращено в ароматический амин путем восстановления с помощью такого реагента как SnCl2. Конечные соединения могут быть получены путем реакции соединения 4 с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как HATU.
Схема J
Соединения по схеме J могут быть получены путем реакции сочетания индолбороновых кислот с соответственно замещенным 2-броминдолом, таким как соединение 2, при стандартных условиях проведения реакции Сузуки. Защитные группы могут быть удалены с помощью HCl, и нитрогруппа в соединении 4 может быть восстановлена путем каталитического гидрирования. Предпоследний диамин может быть подвергнут реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как ВОР, с получением соединений с требуемой центральной каркасной структурой.
Схема K-1.
Синтез соединений с центральной индольной каркасной структурой K может быть осуществлен с помощью стандартной методики Фишера для синтеза индола, исходя из арилгидразина и кетона, такого как соединение 2. Конверсия арилбромида в ариламин 4 может быть осуществлена с помощью катализируемой Pd реакции с LHMDS. Нитрогруппа может быть восстановлена, и диамин может быть подвергнут реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амид-ную связь, таким как HATU, с получением соединений с требуемой каркасной структурой.
С помощью альтернативной методики индолы К могут быть получены, исходя из соответственно защищенного и замещенного аминоиндола 3. Литиирование и экранирование с помощью боронатного эфира дает ключевое промежуточное соединение 4, которое может быть подвергнуто реакции сочетания с соответственно замещенным арилом или гетероарилгалогенидом с получением целевых соединений 5. Boc группы могут быть удалены с помощью кислоты, и полученный анилин может быть подвергнут реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как HATU. Нитрогруппа в соединении 7 может быть восстановлена и подвергнута второй реакции амидного сочетания с получением требуемых соединений.
Схема L.
Тетрациклическая индольная каркасная структура L может быть получена, как показано на приведенной выше схеме. Циклизация производного карбоновой кислоты 2 с РРА может давать кетоны 3, которые могут участвовать в реакции индола с соответственно замещенным фенилгидразином по Фишеру с получением соединения 4. С ацетамидных групп может быть снята защита с помощью кислоты, и полученные ариламины могут быть подвергнуты реакции сочетания с соответственно замещенной карбоно-вой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как HATU, с получением соединений требуемой каркасной структуры.
Схема М-1
аминокетоном 1 с помощью стандартных методик образования амидной связи с получением соединения 3, которое может быть подвергнуто циклизации при нагревании с ацетатом аммония при повышенных температурах. Промежуточное соединение 4 может быть подвергнуто реакции сочетания с индолбороно-выми кислотами, например, при стандартных условиях проведения реакции Сузуки. Boc группы могут быть удалены с помощью кислоты, и полученный анилин может быть подвергнут реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как HATU. Защитные группы пирролидина могут быть удалены путем гидрирования, и полученный амин может быть подвергнут второй реакции амидного сочетания с получением требуемых соединений. Схема М-2.
Соединения каркасной структуры М-2 могут быть получены путем реакции пролина 1 с анионом 4-этинилбензола с получением промежуточного кетона 2, который может быть подвергнут циклизации с гидразином. Промежуточное соединение 3 может быть подвергнуто реакции сочетания с индолбороно-выми кислотами, например, при стандартных условиях реакции Сузуки. Boc группы могут быть удалены с помощью кислоты и полученный анилин может быть подвергнут реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как HATU. Защитные группы пирролидина могут быть удалены путем гидрирования, и полученный амин может быть подвергнут второй реакции амидного сочетания с получением требуемых соединений.
Схема М-3.
Тиазольные аналоги каркасной структуры М могут быть получены в результате реакции циклокон-денсации Z-пролинтиоамида 2 с альфа-бромацетофеноном. Продукты 3 могут быть превращены в конечные соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной в схеме М-2.
Схема М-4.
Имидазольные аналоги каркасной структуры M могут быть получены в результате реакции цикло-конденсации Z-пролинбромметилкетона 1 с производным ароматического амидина. Продукты 3 могут быть превращены в конечные соединения с помощью методики, аналогичной методике, описанной в схеме М-2.
Изомерные имидазолы могут быть получены исходя из защищенного альдегида аминокислоты, такого как соединение 1, и глиоксаля в присутствии аммиака. После галогенирования полученного имида-зола 2 с помощью NBS может следовать катализируемая Pd реакция кросс-сочетания с функционализи-рованным индолборонатным эфиром, таким как соединение 4. Снятие защиты, восстановление и сочетание с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как HATU, может давать промежуточные соединения 8. Второе снятие защиты/амидное сочетание может давать требуемую М-5 каркасную структуру.
Схема М-6.
Оксадиазольные соединения могут быть получены исходя из индолгидразида 2 путем его сочетания с аминокислотой, такой как Z-пролин. Циклодегидратация промежуточного соединения 3 может быть осуществлена с помощью такого реагента как ТРР/йод, с получением требуемого оксадиазола, который может быть защищен на атоме азота индола с помощью Boc ангидрида. Введение функциональной группы бороновой кислоты активирует соединение 6 для реакции сочетания с замещенным арилгалогенидом 7 с получением промежуточного соединения 8. Удаление cbz и Boc групп дает предпоследнюю структуру 10, которая может быть подвергнута реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, с получением целевых соединений М-6.
Оксадиазольные аналоги каркасной структуры М могут быть получены путем реакций циклокон-денсаций диацилгидразинов 2. Реакция сочетания с гетероциклическими бороновыми кислотами с использованием методики, аналогичной методике, описанной в схеме М-1, может давать целевые соедине-
ния.
Содержащие два имидазола соединения бензофурана могут быть получены исходя из защищенного альдегида аминокислоты, такого как соединение 2, и глиоксаля в присутствии аммиака. Галогенирование полученного имидазола 3 с помощью NBS может в конечном счете давать промежуточное соединение 5, которое может быть подвергнуто реакции сочетания с функционализированным боронатным эфиром, таким как соединение 11, с получением соединения 12. Снятие защиты и сочетание с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как HATU, могут давать целевую М-8 каркасную структуру.
Схема М-9.
рад _ Й^ЧГ-^ /=\ _ М(11)
Альтернативный синтез бензофуранов может быть осуществлен исходя из бензофурана 1, который может быть превращен в боронатный эфир 2, который может затем быть подвергнут реакции сочетания с соответственно замещенным арилгалогенидом с получением соединения 5. Промежуточное соединение 5
Бензоксазолы 3 могут быть получены исходя из соответствующе замещенной бензойной кислоты и аминофенола, такого как соединение 2, в присутствии полифосфорной кислоты. Такие продукты могут быть превращены в соответствующие боронатные эфиры с помощью стандартных методик. Промежуточные соединения 4 могут затем быть подвергнуты реакции сочетания с гетероциклическим галогени-дом в присутствии катализатора Pd(II) с получением соединений 5. Снятие защиты и реакция сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как HATU, может давать целевую М-10 каркасную структуру.
Схема N-1.
Соединения по схеме N-1 могут быть получены путем нагревания гидразинов 1 с кетонами 2 в микроволновом реакторе в полярном апротонном растворителе, таком как NMP. С индолацетамидов 3 может быть снята защита с помощью сильной кислоты, такой как HCl. Полученные ариламины могут быть подвергнуты реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как HATU, с получением соединений требуемой каркасной структуры.
Схема N-2.
4 S
*ч" и сочетание Н "
Йоданилины 1 могут быть подвергнуты реакции сочетания с терминально замещенным алкином с помощью стандартных методик сочетания Сонагашира с получением промежуточных соединений 2, которые могут подвергаться циклизации при использовании такого реагента как бромид индия с получением индольных соединений 3.
Защитные группы могут быть удалены с помощью сильной кислоты, такой как водная HCl, и полученный амин может быть ацилирован с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты и реагента, образующего амидную связь, такого как HATU. Соединения 5 могут затем быть восстановлены с помощью водорода и катализатора, затем второй раз подвергнуты реакции сочетания с карбоновой кислотой и HATU с получением требуемых соединений.
°ХС -Q JSfia-
s к
В незначительно измененной схеме N-2, йоданилины 1 могут быть подвергнуты реакции сочетания с терминально замещенным алкином с помощью стандартных методик сочетания Сонагашира с получением промежуточных соединений 2, которые могут подвергать циклизации с помощью такого реагента как хлорид палладия/хлорид железа с получением индольных соединений 3. Соединения 3 могут затем быть восстановлены с помощью Н2, и защитная группа может быть удалена с помощью сильной кислоты, такой как водная HCl, и полученные амины могут быть ацилированы с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты и реагента, образующего амидную связь, такого как HATU.
Схема О.
Каркасная структура О может быть получена путем реакции защищенного соединения пролина (например, с помощью Cbz) с аналогом фенилендиамина и реагентом, образующим амидную связь, таким как HATU, с получением амидов 3, которые могут быть циклодегидратированы путем нагревания с таким реагентом как НОАс. Полученный бензимидизол может быть подвергнут реакции сочетания с производным индолбороновой кислоты при стандартных условиях проведения реакции Сузуки с получением соединения 5. Удаление Boc групп с помощью кислоты дает соединение 7, которое может быть ацилировано с помощью соответственно замещенной карбоновой кислоты, такой как Boc-L-пролин, и реагента, образующего амидную связь, такого как HATU, с получением промежуточных соединений 7. Cbz группа может быть восстановлена путем каталитического гидрирования, и Boc группа может быть удалена с помощью кислоты с получением предпоследних соединений 9. Образование амидной связи между соединением 9 и карбоновыми кислотами дает целевые соединения.
Схема Р-1.
Гетероциклы могут быть галогенированы в положении С-3 путем воздействия электрофильных реагентов, таких как N-галоген-сукцинимиды, с получением целевых соединений Р-1.
Гетероциклы могут быть фторированы в положении С-3 путем воздействия электрофильных фторирующих реагентов, таких как SELECTFLUOR, с получением целевых соединений Р-1. Схема Р-3.
С-3 галогенированные соединения могут быть превращены в соответствующие цианоаналоги с помощью цианирующих реагентов, таких как CuCN. Схема Р-4.
Соединения по схеме Р-4 могут быть функционализированы путем ацилирования индолов с помощью реактивов Гриньяра и хлорида цинка. Схема Р-5.
Соединения по схеме Р-5 могут быть функционализированы путем депротонирования индолов с помощью основания, такого как этилмагнийбромид, и обработки полученного промежуточного соединения с помощью хлорсульфонилизоцианата. В качестве варианта, индолы 3 могут быть получены с помощью реакции Вильсмейера-Хаака, которые могут затем быть защищены и подвергнуты реакции сочетания при условиях реакции Сузуки с получением промежуточных соединений 5. Альдегиды могут быть окислены по стандартной методике до карбоновой кислоты. Индол-карбоновые кислоты 6 могут быть подвергнуты реакции сочетания с аминами с помощью реагента, такого как HATU, с получением соединения 7, которое может затем быть функционализировано путем восстановление нитрогруппы, снятия защиты Boc группы и сочетания анилинов соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как HATU.
Схема Р-6.
Соединения схемы Q могут быть получены исходя из лактама 1. Реакция с этилхлорформиатом и обработка продукта с помощью мягкого основания, такого как карбонат аммония, дает промежуточное соединение 3, которое может быть активировано для реакции сочетания путем конверсии в соответствующий винилтрифлат 4. Реакция сочетания Сонагаширы дает соединения 5, которые могут быть восстановлены с помощью железа и хлорида аммония с получением анилина 6. Снятие защиты с индола и сочетание анилина с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как HATU, дает требуемые целевые соединения.
Схема R.
Амидное сочетание анилина из схемы K-1 с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом реакции сочетания может давать промежуточные соединения 2, которые могут затем быть подвергнуты катализируемым Pd реакциям кросс-сшивания с получением конечных целевых соединений R.
Схема S.
Соединения по схеме S могут быть получены путем реакции сочетания индолбороновых кислот с соответственно замещенными 2-бромбензоксазолами, такими как соединения 5, при стандартных условиях реакции Сузуки. Нитрогруппа в соединении 6 может быть восстановлена путем каталитического гидрирования, и защитные группы могут быть удалены с помощью HCl. Предпоследний диамин может быть подвергнут реакции сочетания с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как ВОР, с получением соединений с требуемой центральной каркасной структурой.
Соединения по схеме Т могут быть получены исходя из соответственно замещенного фенола 3 и гидразина, такого как 4, при условиях реакции Фишера для индола. Индол в положении 3 может затем быть функционализирован или индол NH может быть циклизирован в С-2 ароматическое кольцо при стандартных условиях с получением тетрациклов 8, которые могут затем быть превращены в соответствующие боронатные эфиры с помощью стандартных методик. Промежуточные соединения 9 могут затем быть подвергнуты сочетанию с гетероциклическим галогенидом в присутствии катализатора Pd(II) с получением соединений 10. Снятие защиты и сочетание с соответственно замещенной карбоновой кислотой и реагентом, образующим амидную связь, таким как HATU, может давать требуемую Т каркасную структуру.
Ас20 B(OiPrh, (iPrO)3B B(0Me)3 BF3
ВОС, Вое, Ьос ВОР
BrCN
BuLi, n-BuLi CBZ, Cbz, cbz CDC13
CH3CN, MeCN
Cs2C03
СиВгг
CuCN
Cul
DBU
DCE
DCM, CH2C12 DIPEA, DIEA
Следующие примеры служат только для иллюстрации изобретения и его осуществления. Примеры не следует истолковывать в качестве ограничений объема или сущности изобретения.
Список сокращений Уксусный ангидрид
Триизопропилборат
Триметилборат
Трифторид бора
трет-Бутилоксикарбонил
Бек э о триа зол-1-ил-о кси-трис-{диметил-
амино)фосфония гексафторфосфат
Бромистый циан
Бутиллитий
Бензилоксикарбонил
Дейтерированный трихлорметан
Ацетонитрил
Карбонат цезия
Бромид меди(II)
Цианид меди{1)
Йодид меди
1,8-Диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен
Дихлорэтан
Дихлорметан
Диизопропилэтиламин
DMAP 4-Диметиламинопиридин
DMF Дметилформамид
DMSO Диметилсульфоксид
DPPF, Dppf, dppf 1,11-бис(Дифенилфосфино)ферроцен
EDC, EDCl N-(З-Диметиламинопропил)-N'-этил-
карбодиимид
Et20 Диэтиловый эфир
Et3N, TEA Триэтиламин
EtMgBr Вром(этил)магний или этилмагнийбромид
EtOAc Этилацетат
EtOH Этанол
FeCl3 Хлорид железа или хлорид железа{III)
Н2 Водород или атмосфера водорода
Н20 Вода
H2S04 Серная кислота
HATU О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-
тетраметилурония гексафторфосфат
НВг Бромистоводородная кислота
НС1 Хлористоводородная кислота
HN03 Азотная кислота
НОАс, НАс Уксусная кислота
НОВТ, HOBt 1-Гидроксибензотриазол
HPLC Высокоэффективная жидкостная хроматография
1пВгз Трибромид индия
iPr2NH Диизопропиламин
К2СОз Карбонат калия
KI Йодид калия
КЮ3 Йодат калия
КОАс, АсОК Ацетат калия
КОН Гидроксид калия
LDA Диизопропиламид лития
LHMDS, LiHMDS Гексаметилдисиламид лития
MeMgBr Бром(метил)магний или метилмагнийбромид
MeOD Метан (2Н)ол
МеОН, СНзОН Метанол
MgS04 Сульфат магния
МОС, Мое Метоксикарбонил
MS Масс-спектроскопия
N2 Азот или атмосфера азота
Na2C03 Карбонат натрия
Na2S04 Сульфат натрия (безводый)
НаС102 Перхлорат натрия
NaH2P04 Дигидрофосфат натрия
NaHCOj Гидрокарбонат натрия (бикарбонат натрия)
НаП02 Нитрит натрия
NaOH Гидроксид натрия
NBS Ы-бромсукцинимид
NCS N-хлорсукцинимид
NH40Ac Ацетат аммония
NMM N-метилморфолин
NMR, 1H-HMR Спектроскопия протонного ядерно-магнитного
резонанса
NXS N-галогенсукцинимид
Р2О5, Р4О10 Пентоксид фосфора
Pd Палладий
Pd(dppf)С12 Дихлор(1,1'-бис-(дифенилфосфино)-
ферроцен)палладий(II)
Pd(II) Палладий(II)
Pd(PPh3) 2С12, Дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II)
PdCl2 Pd(PPh3)4 Тетракис(трифенилфосфин)палладий (0)
Pd/C, Pd-C Палладий на угле
Pd2 (dba)3 Трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)
PdCl2 Хлорид палладия(II)
РЕ Петролейный эфир
Pfag Фенилглицин
РпСНз, PhMe Толуол
Piv Пивалоил
PivCl Пивалоилхлорид
РОВгз Оксибромид фосфора
РРА Полифосфорная кислота
РРНз, ТРР Трифенилфосфин
pro Пролин
Ргос изо-Пропилкарбамат
р'виз Три-трет-бутилфосфин
Ру Пирадин
РуВОР (Бензотриазол-1-илокси)трипирролидино-
фосфония гексафторфосфат
RPLC Жидкостная хроматография с обращенной фазой
RT, rt, r.t. Комнатная температура, приблизительно 25°С
SiOj Оксид кремния или силикагель
S11CI2 Хлорид олова или хлорид олова (II)
SOCl2 Тионилхлорид
STP Стандартная температура и давление
t-BuLi трет-Бутиллитий
t-BuH02 трет-Бутилнитрат
t-BuOH трет-Бутанол
t-BuOK, KOt-Bu трет-Бутоксид калия
TFA Трифторуксусная кислота
TFAA Трифторуксусный ангидрид
THF Тетрагидрофуран
TLC Тонкослойная хроматография
ZnCl2 Хлорид цинка
Примеры
К раствору 4-бромфенилгидразина (2,5 г, 13,4 ммоль) в уксусной кислоте (19,5 мл) и EtOH (14,5 мл) добавляли 4-нитроацетофенон (1,66 г, 10,0 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч и добавляли воду (35 мл). Полученную смесь перемешивали в течение еще 1 ч и полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали с помощью воды с получением 3,1 г требуемого соединения. 1Н ЯМР (MeOD) 5: 8,21-8,23 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 8,01-8,03 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,34-7,36 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,20-7,22 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 2,03 (с, 3Н).
Продукт с приведенной выше стадии 1 (2,0 г, 6,0 ммоль) добавляли в РРА (20 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали на ледяной бане, разбавляли с помощью воды/EtOAc (60/20 мл) и перемешивали в течение еще 1 ч. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc и промывали с получением целевого соединения. 1Н ЯМР (MeOD) 5: 8,28-8,30 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,97-7,99 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,33-7,35 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,24-7,26 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н).
В высушенную в сушильном шкафу охлажденную аргоном круглодонную колбу загружали индол со стадии 2 (2,0 г, 6,31 ммоль) и 0,05 экв. Pd2(dba)3 в THF (100 мл). Добавляли раствор тритретбутил-фосфина (10 мас.%) в гексане (1,93 мл, 0,63 ммоль), затем бис(триметилсилил)амид лития (1,0 M в THF) (18,9 мл, 18,9 ммоль). Темный раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры. Эту смесь выливали в ледяной водный раствор 1,0 М HCl (70 мл) и интенсивно перемешивали. Добавляли гексан, и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали, промывали с помощью 20 мл холодной воды и затем с помощью 20 мл раствора ТНТ:гексаны (5:95). Осадок промывали с помощью 200 мл МеОН, и фильтрат концентрировали с получением 1,5 г требуемого соединения. MS m/z: 254 (M+1).
Стадия 4
К раствору продукта с приведенной выше стадии 3 (1 г, 3,9 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли R-N-Boc-Phg-S-Pro-OH (1,4 г, 3,9 ммоль), HATU (3 г, 7,8 ммоль) и DIPEA (1 г, 7,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли и остаток растворяли в EtOAc и промывали с помощью воды. Органический слой сушили и концентрировали под вакуумом, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого соединения (1,8 г). MS (ESI) m/e (M+H+): 584.
Стадия 5
К раствору соединения со стадии 4 (300 мг, 0,51 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли Pd/C (50 мг, 0,28 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 1 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения (230 мг) в виде желтого масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии. MS (ESI) m/e
(M+H)+: 554.
К раствору соединения со стадии 5 (100 мг, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли соединения N-фенилацетил-Ь-пролина (42 мг, 0,18 ммоль), HATU (140 мг, 0,36 ммоль) и DIPEA (46 мг, 0,36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали и остаток очищали с помощью жидкостной хроматографии с обращенной фазой с получением (60 мг). 1H ЯМР (CDCl3) 5: 9,62 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,45-7,09 (м, 15Н), 6,52 (с, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 5,49 (м, 1Н), 4,72-4,51 (м, 2Н), 3,82-3,48 (м, 5Н), 3,20 (м, 1Н), 2,15-1,72 (м, 8Н), 1,43 (с, 9Н). MS (ESI) m/e (M+H+):
769.
Смесь индола из примера 1 (1,6 мг, 5,575 ммоль), 1-фенилацетилпирролидин-2-карбоновой кислоты (1,3 г, 5,575 ммоль), DIPEA (1,45 г, 11,15 ммоль) в DMF (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли HATU (2,54 г, 6,689 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной
Суспензию продукта с приведенной выше стадии 1 (18 мг, 0,03583 ммоль), фуран-2-бороновой кислоты (6 мг, 0,05374 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (1,4 мг), Na2CO3 (7,6 мг, 0,07166 ммоль) и Н2О (0,15 мл) в 0,5 мл ацетонитрила в атмосфере N2 нагревали при 150°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе. Смесь охлаждали, фильтровали и промывали с помощью 10 мл DCM. Растворители удаляли, и остаток очищали с помощью ВЭЖХ с получением требуемого продукта. 1Н ЯМР (MeOD) 5: 7,79-7,74 (м, 3Н), 7,67-7,62 (м, 3Н), 7,50 (с, 1Н), 7,37-7,22 (м, 6Н), 6,78-6,75 (м, 2Н), 4,57-4,55 (м, 1Н), 3,78-3,61 (м, 4Н), 2,24-1,99 (м, 4Н).
Примеры 3-3b.
Соединения примеров 3-ЗЬ были получены таким же образом, как описано в примере 2.
Пр.
Структура
Название
N-{4-[S-(5-{(2S)-l-
(2R)-2-(диэтил-амино)-
576,704
2-фенил-
ацетил]пирролидин-2-ил}-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-индол-2-ил]-фенил}ацетамид
метил [(2S)-1-(2S)-2-
[5-(10-{2- [(2S)-1-
{(2S)-2-[(метокси-
карбонил)амино]-3-
метилбутаноил}-
пирролидин-2-ил]-1Н-
806,Э
имида зол-5-ил}-индоло [1, 2-е] [1,3]-бензоксазин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат
метил [(2S)-1- (2S)-2-
[5-{12-фтор-10-{2-
[ (2S) -1- (2S) -2-
[(метоксикарбонил)-
амино]-3-метил-
бутаноил} -пирролидин-2-
824,9
ил]-1Н-имидазол-5-ил}индоло[1,2-е]-[1,3]бензоксазин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2 -ил]карбамат
Пример 3b. (Альтернативная методика: Метил-[^)-1{^)-2-[5-(12-фтор-10-{2-[^)-1-{^)-2-[(метоксикарбонил)амино] -3 -метилбутаноил}пирролидин-2-ил] -1Н-имидазол-5-ил}индоло [ 1,2-с] -[1,3] бензоксазин-3 -ил) -1Н-имидазол-2-ил] пирролидин-1 -ил} -3 -метил-1 -оксобутан-2 -ил] карбамат
К раствору соединения 3-бромфенола (51 г, 0,3 моль) и Et3N (36 г, 0,36 ммоль) в 500 мл DCM добавляли по каплям ацетилхлорид (26 г, 0,33 моль) на бане со льдом и водой. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь промывали с помощью 1н HCl, насыщенного раствора Na2CO3 и солевого раствора, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением масла
(62 г).
AlCl3 (40 г, 0,3 моль) медленно добавляли к продукту со стадии 1 (21,5 г, 0,1 моль) на бане со льдом и водой. Смесь перемешивали при 140°С в течение 2 ч. После охлаждения до 60-70°С смесь медленно выливали в ледяную воду. Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фазы промывали с помощью солевого раствора, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого соединения (14 г). MS (ESI) m/e (M+H+): 214.
Стадия 3
Смесь кетона, полученного на стадии 2 (4,2 г, 20 ммоль), и гидрохлорида 4-бромфенилгидразина (4,4 г, 20 ммоль) в АсОН и EtOH (1:10, 100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (9,2 г неочищенного вещества). MS (ESI) m/e (M+H+): 383.
Стадия 4
Смесь продукта со стадии 3 (9,2 г) в РРА нагревали до 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяную воду. Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фазы промывали с помощью солевого раствора, сушили над Na2SO4, и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого индола (4,8 г). MS (ESI) m/e (M+H+): 368.
Стадия 5
К смеси индола со стадии 4 (6 г, 16,3 ммоль) в DMSO/CH3CN (1:1, 24 мл) добавляли одной порцией SELECTFLUOR(r) (5,8 г, 16,3 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение еще 1 ч при комнатной температуре и смесь очищали с помощью ВЭЖХ с получением твердого вещества (1,0
г). MS (ESI) m/e (М+Н+): 386.
Смесь соединения со стадии 5 (650 мг, 1,63 ммоль), CH2Br2 (1,5 г, 8,62 ммоль) и K2CO3 (1,2 г, 8,7 ммоль) в DMF (32,5 мл) перемешивали в течение 5 ч при 80°С. Затем смесь испаряли под вакуумом. Остаток разбавляли с помощью ЕА и воды. Органический слой отделяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (610 мг). MS (ESI) m/e (М+Н+): 396.
К раствору продукта со стадии 6 (1 ммоль) в 1,4-диоксане добавляли биспинаколборат (1,1 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (0,02 ммоль) и KOAc (2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N2 и нагревали до 110°С в течение 3 ч. После чего растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением продукта. MS (ESI) m/e (М+Н+):492.
Суспензию бороната с приведенной выше стадии (2 ммоль), третбутил 2-(2-бром-1Н-имидазол-5-ил)пирролидин-1-карбоксилата (2,4 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (200 мг), Na2CO3 (3 ммоль) в THF/H2O (10:1, 33 мл) кипятили с обратным холодильником при 75°С в течение ночи в атмосфере N2. Смесь охлаждали и фильтровали, и фильтрат промывали с помощью воды (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл), промывали с помощью солевого раствора и сушили над безводным сульфатом натрия. После концентрирования под вакуумом остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого соединения. MS (ESI) m/e (М+Н+): 710.
Защищенный пролин с приведенной выше стадии (1,3 ммоль) добавляли к HCl/ОНзОН (10 мл, 3М). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-3 ч, затем смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ESI) m/e (M+H+): 510.
Стадия 10
К смеси неочищенного продукта со стадии 9 (1,0 ммоль), ^)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (2,0 ммоль) и DIPEA (8 ммоль) в CH3CN (10 мл) добавляли ВОР (2,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. После того, как жидкостная хромато-масс-спектрометрия показывала, что исходный материал израсходован, смесь фильтровали и фильтрат очищали с помощью ВЭЖХ с получением требуемого соединения в виде белого твердого вещества. MS (ESI) m/e (M+H+): 825. 1H ЯМР (MeOD): 5 7,83-7,85 (м, 3Н), 7,72 (с, 1Н), 7,53 (с, 2Н), 7,46-7,48 (м, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 5,92 (с, 2Н), 5,20-5,22 (м, 2Н), 4,20-4,23 (м, 2Н), 4,06-4,09 (м, 2Н), 3,86-3,85 (м, 2Н), 3,61 (с, 6Н), 2,50-2,52 (м, 2Н), 1,96-2,20 (м, 8Н), 0,90-0,98 (м, 12Н).
Пример 4.
Соединение примера 4 было получены таким же образом, как описано в примере 3b (Альтернативная методика).
Пр.
Структура
М+1
Название
883
метил [(2S)-Х-{(2S)-2-[5-(10-{2-[(2SJ(2S)-2-[(ыетоксикарбокил)-амино]-3-метил-бутаноил|пирролидин-2 -ил]-1Н-имидазол-5-ил)-6-фенилиндоло[1,2 -с]-[1,3]бензоксазин-3-ил)-Д.Н-имидазол-2-ил ] пирроли дин -1 -ил} - 3 -метил-1-оксобутан-2 -ил]карбамат
Пример 5. Измерения ингибирующей силы соединения
Измерение ингибирования соединениями проводили с помощью системы репликона вируса гепатита С. Использовали несколько различных репликонов, кодирующих различные генотипы или мутации вируса гепатита С. Кроме того, проводили измерение активности с помощью различных форматов исследования репликона, включая различные способы измерений и различные форматы посевов. См. публикации Jan M. Vrolijk et al., A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C, 110 J. ViROLOGICAL METHODS 201 (2003); Steven S. Carroll et al., Inhibition of Hepatitis С Virus RNA Replication by 2'-Modified Nucleoside Analogs, 278(14) J. BIOLOGICAL CHEMISTRY 11979 (2003). Однако для всех этих измерений являются общими основные принципы, которые изложены ниже.
Использовали стабильные клеточные линии, содержащие репликон, кодирующие неомицин фос-фотрансферазу, поэтому все клеточные линии до исследования проходили отбор с помощью G418. В некоторых случаях, клеточные линии кодировали слияние люцифераза:Neor и могли быть исследованы либо непосредственно путем определения числа копий РНК, либо косвенно через измерение активности люциферазы.
В начале исследования, клетки репликона высевали в присутствии последовательно разбавленного испытуемого соединения в отсутствие G418. Обычно исследования осуществляли в 96-луночном планшете в ручном режиме, или в 384-луночном планшете в автоматическом режиме. Клетки репликона и соединение инкубировали в течение от 24 до 72 ч. В конце исследования клетки промывали от среды и соединения и затем лизировали. Активность люциферазы измеряли с помощью традиционного анализа люциферазы. Значения ЕС50 рассчитывали как процент контрольного DMSO путем аппроксимации данных с помощью четырехпараметрической аппроксимирующей функции.
В таблице активности ниже приводятся характерные данные, иллюстрирующие наблюдаемую активность в отношении генотипа 1b.
Таблица активности
Пример
ЕС50 СнМ)
0,15
0, 001
Следует иметь в виду, что различные обсужденные выше и другие характерные черты и функции, или их альтернативы, могут быть соответствующим образом объединены во многие другие различные системы или применения. Следует также иметь в виду, что предполагается, что различные на настоящий момент непредвиденные или неожиданные альтернативы, модификации, вариации или усовершенствования также входят в объем приводимых далее пунктов формулы изобретения, и они могут впоследствии быть осуществлены специалистами в этой области.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, имеющее структуру
4. Фармацевтическая композиция для лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, содержащая:
(i) эффективное количество соединения по любому из пп.1-3 и
(ii) фармацевтически приемлемый носитель.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно содержащая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из средств против вируса гепатита С, иммуномодуляторов и про-тивоинфекционных средств.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса гепатита С и ингибиторов NS5B полимеразы вируса гепатита С.
7. Способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, включающий стадию введения соединения по любому из пп.1-3 в количестве, эффективном для лечения указанного пациента.
8. Способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, включающий стадию введения соединения по любому из пп.1-3 в количестве, эффективном для ингибирования репликации вируса гепатита С и/или продуцирования вируса.
5.
9. Способ по п.7, дополнительно включающий введение указанному пациенту второго терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов протеазы вируса гепатита С и ингибиторов NS5B полимеразы вируса гепатита С, где соединение по любому из пп.1-3 и указанное второе терапевтическое средство вводят в количествах, которые вместе эффективны для лечения указанного пациента.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
020898
020898
- 1 -
- 1 -
020898
020898
- 1 -
- 1 -
020898
020898
- 1 -
- 1 -
020898
020898
- 1 -
- 1 -
020898
020898
- 1 -
- 1 -
020898
020898
- 1 -
- 1 -
020898
020898
- 4 -
- 3 -
020898
020898
- 11 -
- 11 -
020898
020898
- 11 -
- 11 -
020898
020898
Схема K-2.
- 15 -
- 16 -
020898
Схема М-5.
020898
Схема М-5.
- 18 -
- 18 -
020898
Схема М-7.
020898
Схема М-7.
- 19 -
- 19 -
020898
020898
- 20 -
- 20 -
020898
Схема N-3.
020898
Схема N-3.
- 21 -
- 21 -
020898
Схема P-2.
020898
Схема P-2.
- 22 -
- 22 -
020898
Схема Q.
020898
Схема Q.
- 23 -
- 23 -
020898
Схема Т.
020898
Схема Т.
- 24 -
- 24 -
020898
020898
- 25 -
- 25 -
020898
020898
- 27 -
- 27 -
020898
020898
- 29 -
020898
020898
- 32 -
- 32 -