EA 020885B1 20150227

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000020885b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[**]

1. Соединение формулы где W ¹ представляет собой CR ⁸ или N и W ² представляет собой -С-С ≡C-Ar или W ¹ представляет собой -С-С ≡C-Ar и W ² представляет собой CR ⁸ или N; Y представляет собой -NH- или -NHCH ₂ -; X представляет собой N; представляет собой простую либо двойную связь; Ar выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, пиримидинил, имидазолил, 1H-индолил, 2-оксо-индолинил, бензо[1,3-d]диоксолил и фуранил, каждый необязательно и независимо замещен вплоть до 3 заместителями R ³ ; R ¹ и R ² независимо выбраны из Н или (C ₁ -С ₆ )алкила; каждый R ³ независимо представляет собой: i) галоген, -X ₁ -OH, -X ₁ -CN, -X ₁ -CO ₂ R ¹⁰ , -X ₁ -OR ¹⁰ , -X ₁ -NR ¹⁰ C(O)N(R ¹⁰ ) ₂ , -X ₁ -NR ¹⁰ C(S)N(R ¹⁰ ) ₂ , -X ₁ -COR ¹⁰ , -X ₁ -N(R ¹⁰ ) ₂ , -X ₁ -N ⁺ (R ¹⁰ ) ₃ , -X ₁ -OCOR ¹⁰ , -X ₁ -SO ₂ N(R ¹⁰ ) ₂ , -X ₁ -S(O) _n R ¹⁰ , -X ₁ -NR ¹⁰ S(O) _n R ¹⁰ , -X ₁ -NR ¹⁰ COR ¹⁰ , -X ₁ -CON(R ¹⁰ ) ₂ или -X ₁ -NR ¹⁰ CO ₂ R ¹⁰ ; ii) (C ₁ -С ₆ )алкил, (C ₁ -С ₆ )галогеналкил, (С ₂ -С ₆ )алкенил, (С ₂ -С ₆ )галогеналкенил, (С ₂ -С ₆ )алкинил или (С ₂ -С ₆ )галогеналкинил; или iii) фенил, тиенил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, пиридил, пиразолил или пирролил, каждый необязательно и независимо замещен вплоть до 2 группами, выбранными из галогена, -CN, -ОН, -NH ₂ , (C ₁ -С ₃ )алкила, галоген(С ₁ -С ₃ )алкила, фенила, необязательно замещенного галогеном, (C ₁ -С ₃ )алкилом, (C ₁ -С ₃ )алкокси, (C ₁ -С ₃ )галогеналкилом, (C ₁ -С ₃ )галогеналкокси, -CN или -NO ₂ , (C ₁ -С ₃ )алкокси, галоген(С ₁ -С ₃ )алкокси, -СО ₂ (С ₁ -С ₃ )алкила, -CONH ₂ , -CONH(C ₁ -С ₃ )алкила, -СО(C ₁ -С ₃ )алкила или -СО ₂ Н; или iv) 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, (С ₃ -С ₆ )циклоалкил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно и независимо замещен вплоть до 2 группами, выбранными из галогена, -ОН, -NH ₂ , -О(С ₁ -С ₃ )алкила, (C ₁ -С ₃ )алкила, фенила, -СО ₂ Н, оксо и тиоксо; X ₁ представляет собой ковалентную связь или (C ₁ -С ₂ )алкилен; n представляет собой целое число от 0 до 2; R ⁷ и R ⁸ независимо представляют собой Н, галоген или (C ₁ -С ₆ )алкил; и каждый R ¹⁰ независимо представляет собой Н, (С ₁ -С ₆ )алкил, (С ₃ -С ₆ )циклоалкил, пиперидинил, морфолинил, бензил или фенил; где алкильные, циклоалкильные, пиперидинильные, морфолинильные, бензильные и фенильные группы, представленные R ¹⁰ , необязательно и независимо замещены галогеном, -CN, -ОН, -NH ₂ , -NH(С ₁ -С ₃ )алкилом, -N((С ₁ -С ₃ )алкил) ₂ , -СОМе, -СО ₂ Н, (C ₁ -С ₃ )алкилом, галоген(С ₁ -С ₃ )алкилом, (C ₁ -С ₃ )алкокси или галоген(С ₁ -С ₃ )алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 формулы где W представляет собой N или CR ⁸ и R ¹ , R ² , R ⁷ , Ar, X, Y и R ⁸ имеют значения, определенные в п.1; или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 формулы где W представляет собой N или CR ⁸ и R ¹ , R ² , R ⁷ , Ar, X, Y и R ⁸ имеют значения, определенные в п.1; или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение, выбранное из группы, включающей 3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)анилин; 1-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанон; 4-((3-метоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 1-(3-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанон; 4-(м-толилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-(бифенил-4-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; N-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетамид; 4-((4-фторфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((3-винилфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-(пиридин-3-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((6-метоксипиридин-3-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)анилин; 3-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)анилин; 4-((2-(трифторметил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((2-метоксифенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((3-(трифторметил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((2-винилфенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((2-этилфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-(бифенил-3-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; N-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетамид; 4-((4-винилфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 2-(3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетонитрил; 2-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетонитрил; 2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензамид; 4-((5-фтор-2-метоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; метил 3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензоат; 4-((3-(трифторметокси)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((4-(трифторметокси)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензолсульфонамид; 4-((4-(дифторметокси)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; (Е)-3-(3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-N-этилакриламид; (2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)метанол; 4-((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 5-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)пиколинонитрил;4-((5-метоксипиридин-3-ил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензонитрил; 3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензонитрил; 4-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензонитрил; 4-((4-(метилсульфонил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-2-метилбензонитрил; 3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензолсульфонамид; 4-((2-(трифторметокси)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-(пиримидин-5-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((4-метилпиридин-3-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; метил 6-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)пиколинат; 4-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((1H-индол-5-ил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензоат; (4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)(циклопропил)метанон; 3-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол; 2-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол; метил 4-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-2-метоксибензоат; 4-(о-толилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((3,5-диметилфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((4-(трифторметил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; (4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)метанол; 4-((3,4-диметоксифенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((2,5-диметоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; метил 4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензоат; 4-((1H-индол-6-ил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((1H-индол-4-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 2-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенокси)ацетонитрил; 4-((3-(пирролидин-1-ил)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 5-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)оксазол; 4-(3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)морфолин; 4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-(бифенил-2-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((4-(тиофен-2-ил)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)морфолин; N-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-4-метилфенил)ацетамид; 4-(n-толилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 1-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанол; 1-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)пропан-2-он; 4-((3-(1Н-пиразол-3-ил)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((3-изопропоксифенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((3-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((6-метилпиридин-2-ил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((6-метоксипиридин-2-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 1-(6-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)пиридин-3-ил)этанон; 4-((1-метил-1H-имидазол-5-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((2,6-диметилфенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((2,6-дифторфенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 5-(3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)изоксазол; 4-((2-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-N,N-диметиланилин; 3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-N-фениланилин; 6-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)индолин-2-он; 4-(пиримидин-2-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((4-метилпиридин-2-ил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 5-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)никотинонитрил; 4-((3-метоксипиридин-2-ил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-(фуран-3-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-(фенилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((3-хлорфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-(пиридин-2-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((4-метоксифенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((2,4-дифторфенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-4-фторбензонитрил; 4-(пиридин-4-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 2-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанол; трет-бутил 2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензилкарбамат; (2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)метанамин; 4-((2,6-дихлорфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; (S)-1-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанол; N-(3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетамид; 4-((2-(тиофен-2-ил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 5-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)оксазол; 5-(фенилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-N,N-диметиланилин; 4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этинил)анилин; 3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)этинил)анилин; 5-((2-(трифторметил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-(фенилэтинил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин; 5-((4-метоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)этинил)анилин; 4-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)этинил)-N,N-диметиланилин; 2-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)уксусная кислота; N-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-3,3-диметилбутанамид; N-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)бензамид; 1-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-3-фенилмочевина; 2-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-N-(4-метоксибензил)ацетамид; 2-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-N-трет-бутилацетамид; N-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-4-(диметиламино)бензамид; N-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-4-метоксибензамид; N-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-2,2,2-трифторацетамид; 2-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-N-(4-метоксифенил)ацетамид; 2-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-1-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)этанон; N-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-2,2,2-трифторацетамид; 1-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-3-трет-бутилмочевина и 3-((5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)этинил)анилин, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Способ лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора киназы по любому из пп.1-4.

6. Способ по п.5, где протеинкиназа представляет собой VEGFR3, VEGFR2, Flt-3.

7. Способ по п.5, где субъект имеет гиперпролиферативное заболевание или воспалительное заболевание.

8. Способ по п.7, где субъект имеет гиперпролиферативное заболевание, выбранное из группы, включающей лимфому, рак яичников, рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак толстой кишки и эпидермоидный рак.

9. Способ по п.7, где субъект имеет воспалительное заболевание, выбранное из группы, включающей рассеянный склероз, псориаз, воспаление легких, системную красную волчанку, тромбоз, менингит, энцефалит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и атеросклероз.

10. Способ уменьшения метастазирования злокачественного новообразования у субъекта со злокачественным новообразованием, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора киназы по любому из пп.1-4.

11. Применение соединения по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы.

12. Применение по п.11, где протеинкиназа представляет собой VEGFR3, VEGFR2, Flt-3.

13. Применение по п.11 или 12, где субъект имеет гиперпролиферативное заболевание или воспалительное заболевание.

14. Применение по п.13, где гиперпролиферативное заболевание выбрано из группы, включающей лимфому, рак яичников, рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак толстой кишки и эпидермоидный рак.

15. Применение по п.13, где субъект имеет воспалительное заболевание, выбранное из группы, включающей рассеянный склероз, псориаз, воспаление легких, системную красную волчанку, тромбоз, менингит, энцефалит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и атеросклероз.

16. Применение соединения по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для супрессии метастазирования злокачественного новообразования у нуждающегося в этом субъекта.

17. Применение соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы.

18. Применение по п.17, где протеинкиназа представляет собой VEGFR3, VEGFR2, Flt-3.

19. Фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

6. Способ по п.5, где протеинкиназа представляет собой VEGFR3, VEGFR2, Flt-3.

7. Способ по п.5, где субъект имеет гиперпролиферативное заболевание или воспалительное заболевание.

12. Применение по п.11, где протеинкиназа представляет собой VEGFR3, VEGFR2, Flt-3.

18. Применение по п.17, где протеинкиназа представляет собой VEGFR3, VEGFR2, Flt-3.

(19)
Евразийское
патентное
ведомство
020885
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2015.02.27
(21) Номер заявки 201000848
(22) Дата подачи заявки 2009.01.20
(51) Int. Cl.
A61P35/00 (2006.01) A61K31/437 (2006.01) A61K31/519 (2006.01)
A61K 31/4375 (2006.01)
C07D 471/04 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) C07D 495/04 (2006.01)
(54) ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
(31) 61/011,872
(32) 2008.01.22
(33) US
(43) 2010.12.30
(86) PCT/US2009/000291
(87) WO 2009/094123 2009.07.30
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE)
(72) Изобретатель:
Эскью Бенни С., Бруггер Надя, Лан Руокси, Саттон Аманда (US)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU)
(56) WO-A-2005028475
NGUYEN ET AL.: "Novel preparation of functionalized iodotetrahydronaphthyridine, iodoazaindoline, and iodotetrahydropyridoazepine systems", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, vol. 48, no. 42, 15 October 2007 (2007-10-15), pages 7460-7463, XP022261463, ISSN: 0040-4039, page 7460, page 7462; compounds
25, 26
(57) Описаны соединения в соответствии с формулой I
где W1 представляет собой CR8 или N и W2 представляет собой -С-С=С-АГ или W1 представляет собой -С-С=С-АГ и W2 представляет собой CR8 или N; Y представляет собой -NH- или -NHCH2-; X представляет собой N. Согласно настоящему изобретению обеспечиваются новые соединения в соответствии с формулой I, которые пригодны для лечения гиперпролиферативных заболеваний и воспалительных заболеваний. Специфически соединения согласно изобретению являются ингибиторами протеинкиназы, которые пригодны для лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы.
Протеинкиназы представляют собой большое семейство белков, которые играют центральную роль в регуляции разнообразных клеточных процессов, осуществляя контроль функционирования клеток. Частичный перечень таких киназ включает Akt, Axl, Aurora A, Aurora В, dyrk2, epha2, fgfr3, igflr, IKK2, JNK3, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 (также известна как Flt-4), KDR, MEK1, MET, P70s6K, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, Flt-1, PDK1 и Erk. Ингибирование таких киназ становится важной терапевтической мишенью.
Известно, что определенные заболевания связаны с нарушением регуляции ангиогенеза (роста кровеносных сосудов) и/или лимфангиогенеза (роста лимфатических сосудов). Примеры включают лимфо-мы, образование новых сосудов в глазах, отторжение аллотрансплантата роговицы, возрастную дегенерацию желтого пятна, псориаз, гемангиобластому, гемангиому, артериосклероз, воспалительное заболевание, артериальный или посттрансплантационный артериосклероз, эндометриоз и новообразования, включая солидные опухоли, жидкостные опухоли (такие как лейкозы) и метастатическое новообразование.
Рецепторы факторов роста эндотелия сосудов (VEGFR) представляют собой трансмембранные ре-цепторные тирозинкиназы. Они характеризуются внеклеточным доменом с семью иммуноглобулинопо-добными доменами и внутриклеточным тирозинкиназным доменом. Известны различные типы VEGF рецепторов, например, VEGFR1 (также известен как Flt-1), VEGFR2 (также известен как KDR), и VEGFR3 (также известен как Flt-4). VEGFR2 и VEGFR3 экспрессируются преимущественно в эндотелии кровеносных и лимфатических сосудов, соответственно (Stacker, и др., FASEB J. 16: 9222-934, (2002)). VEGFR3 передает сигналы для лимфангиогенеза (Detmar и др., Clin. Cancer Res., 12(23) 6865-6868 (2006)), тогда как VEGFR2 вовлечен в ангиогенез (Olsson и др., Nature Reviews Molecular Cell Biology, 7,
359-371 (2006)).
Факторы роста эндотелия сосудов (VEGF) представляют собой димерные гликопротеины с молекулярной массой приблизительно 40 кДа и являются интегральными регуляторами развития сосудов в процессе эмбриогенеза и образования новых сосудов (ангиогенеза) у взрослых. VEGFR3 связывается с двумя VEGF, VEGF-C и VEGF-D. (Olsson и др., Nature Reviews Molecular Cell Biology, 1, 359-371 (2006)).
Лимфатические сосуды имеют несколько отличий от кровеносных сосудов. Большие собирающие лимфатические сосуды содержат в своих стенках сосудистые гладкомышечные клетки, а также клапаны, которые предотвращают обратный ток лимфы. Однако лимфатические капилляры, в отличие от капилляров кровеносных сосудов, не содержат перицитов и непрерывной базальной мембраны, а содержат большие внутриэндотелиальные отверстия (Lohela и др., Thromb. Haemost., 90:167 (2003)). Вследствие их большей проницаемости, лимфатические капилляры являются более эффективными по сравнению с кровеносными капиллярами в отношении предоставления возможности пропускания опухолевых клеток. Таким образом, ингибиторы лимфангиогенеза играют важную роль относительно снижения мигрирующей и инвазивной природы опухолевых клеток, снижая частоту метастазов, и разрушая образование лимфатических сосудов, что, в свою очередь, уменьшает пролиферацию клеток.
Метастазирование опухолевых клеток в регионарные лимфатические узлы является ранним событием распространения метастатической опухоли. Диссеминация опухолевых клеток опосредуется различными механизмами, среди которых имеются инвазия ткани, лимфатическое распространение, гематогенное распространение и прямое обсеменение полостей или поверхностей организма. Клинические и патологические наблюдения свидетельствуют о том, что, для различных опухолей, обычный путь начальной диссеминации осуществляется через лимфатическую систему. VEGFR3 путь передачи сигналов имеет многофункциональную роль в миграции и инвазии опухолевых клеток, пролиферации и миграции лимфатических эндотелиальных клеток, и пролиферации и миграции эндотелиальных клеток. Дополнительно, VEGFR3 связан с различными злокачественными новообразованиями у людей, такими как аде-нокарцинома легких, аденокарцинома толстой кишки, рак головы и шеи, рак предстательной железы, лейкоз и саркома Калоши.^^ J-L и др., Cancer Cell, 9, 209-223 (2006)).
Ангиогенез рассматривается в качества предпосылки для опухолей, которые растут свыше диаметра приблизительно 1-2 мм. До 1-2 мм, кислород и питательные вещества могут поставляться в опухолевые клетки путем диффузии, однако, опухоли больше 2 мм, независимо от их происхождения и их причины, зависят от ангиогенеза для продолжения их роста.
Три основных механизма играют важную роль для активности ингибиторов ангиогенеза по отношению к опухолям: 1) ингибирование роста кровеносных сосудов, в особенности капилляров, в бессосудистые покоящиеся опухоли, что приводит к бессетевому опухолевому росту вследствие баланса, который достигается между гибелью и пролиферацией клеток; 2) предотвращение миграции опухолевых клеток, которое обуславливается отсутствием кровотока в и из опухолей; и 3) ингибирование пролиферации эндотелиальных клеток, таким образом избегая паракринного ростостимулирующего действия, оказываемого на окружающую ткань эндотелиальными клетками, которые обычно выстилают сосуды. (R. Con-nell & J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11, 77-114 (2001)).
VEGF уникальны, поскольку они являются единственными известными ангиогенными факторами роста, способствующими повышенной проницаемости сосудов и отеку, который связан с экспрессией или введением многих других факторов роста. Полагают, что выработка VEGF опосредует процессы по
вышенной проницаемости сосудов и отека. Выработка VEGF стимулируется воспалительными цитоки-нами, такими как IL-1 и фактор некроза опухоли. Так как многие опухоли (жидкостные и солидные) экс-прессируют провоспалительные цитокины, и центральная роль этих цитокинов состоит в регуляции VEGF-C & VEGF-D, то пути передачи сигналов VEGF представляют большой терапевтический интерес. Поскольку ангиогенез и лимфангиогенез оказывают важное влияние при различных болезненных состояниях человека, то регуляторы обоих процессов - ангиогенеза и лимфангиогенеза - становятся важными терапевтическими мишенями.
Сущность изобретения
Изобретение обеспечивает, в одном аспекте, соединения в соответствии с формулой I
или его фармацевтически приемлемую соль, где
W представляет собой CR8 или N, и W представляет собой -C-C=C-Ar; или W представляет собой -С-C^C-Ar, и W представляет собой CR8 или N; Y представляет собой -NH- или -NHCH2-;
X представляет собой N;
<^ представляет собой простую либо двойную связь;
Ar выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, пиримидинил, имидазолил, Ш-индолил, 2-оксо-индолинил, бензо[1,3^]диоксолил и фуранил, каждый необязательно и независимо замещены вплоть до 3 заместителями R3;
R1 и R2 независимо выбраны из Н или (C1 -С6)алкила;
каждый R3 независимо представляет собой:
i) галоген, -X1-OH, -X1-CN, -X1-CO2R10, -X1-OR10, -X1-NR10C(O)N(R10)2, -X1-NR10C(S)N(R10)2, -X1-COR10, -X1-N(R10)2, -X1-N+(R10)3, -X1-OCOR10, -X1-SO2N(R10)2, -X1-S(O)nR10, -X1-NR10S(O)nR10, -X-NR10COR10, -X1-CON(R10)2 или -X1-NR10CO2R10;
ii) (Q-Q^raui, (C1-C6)галогеналкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)галогеналкенил, (C2-C6)алкинил или (C2-C6)галогеналкинил или
iii) фенил, тиенил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, пиридил, пира-золил или пирролил, каждый необязательно и независимо замещен вплоть до 2 группами, выбранными из галогена, -CN, -ОН, -NH2, (C1-С3)алкила, галоген(C1-C3)алкила, фенила [необязательно замещенного галогеном, (Q-С^алкилом, (C1-C3)алкокси, (C1-C3)галогеналкилом, (C1-C3)галогеналкокси, -CN или -NO2], (Cl-Cз)алкокси, галоген(Cl-Cз)алкокси, -СО2(Cl-Cз)алкила, -CONH2, -CONH(Cl-Сз)алкила, -OXQ-C3)алкила или -СО2Н; или
iv) 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, (С3-С6)циклоалкил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно и независимо замещен вплоть до 2 группами, выбранными из галогена, -ОН, -NH2, -О(^-^алсшл, (C^Q^cuum, фенила, -СО2Н, оксо и тиоксо;
XI представляет собой ковалентную связь или (C1 -C2)алкилен;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
R7 и R8 независимо представляют собой Н, галоген или (C1-C6)алкил; и
каждый R10 независимо представляет собой Н, (Q-C^^CCM, (С3-С6)циклоалкил, пиперидинил, морфолинил, бензил или фенил; где алкильные, циклоалкильные, пиперидинильные, морфолинильные, бензильные и фенильные группы, представленные R10, необязательно и независимо замещены галогеном, -CN, -ОН, -NH2, -NH(Cl-Cз)алкилом, -N((Cl-Cз)алкил)2, -СОМе, -СО2Н, (Cl-Cз)алкилом, галоген(С1-С3)алкилом, (C1-C3)алкокси или галоген(C1-C3)алкокси.
Также объемом изобретения охватываются соединения, иллюстрируемые в примерах 1-42 и в табл. I, и их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительно, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества ингибитора киназы в соответствии с формулой I.
Настоящее изобретение обеспечивает способ уменьшения метастазирования злокачественного новообразования у субъекта со злокачественным новообразованием, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества ингибитора киназы в соответствии с формулой I.
Дальнейшие варианты настоящего изобретения включают: соединение в соответствии с формулой I для применения в качестве лекарственного средства; применение соединения в соответствии с формулой I для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы; и применение соединения в соответствии с формулой I для приготовления лекарственного средства для подавления (уменьшения) метастазирования злокачественного новообразования у нуждающегося в этом субъекта.
Настоящее изобретение также охватывает соединение в соответствии с формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в терапии. Дополнительно охватывается применение раскрытого ингибитора протеинкиназы, в соответствии с формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, для терапии, такой как лечение субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы, где субъект имеет гиперпролиферативное заболевание или воспалительное заболевание.
Дополнительно, настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, которая содержит эффективное количество соединения в соответствии с формулой I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Подробное описание изобретения
В одном аспекте настоящего изобретения обеспечиваются новые соединения в соответствии с формулой I, которые пригодны для лечения гиперпролиферативных заболеваний и воспалительных заболеваний. Специфически, соединения согласно изобретению представляют собой ингибиторы протеинкина-зы. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает в первом аспекте новые соединения в соответствии с формулой I, а также их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически активные производные, которые пригодны для лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы. Значения и предпочтительные значения для переменных величин в формуле I представлены в следующих абзацах.
Ar имеет значения, указанные выше. Другой возможностью является, если Ar представляет собой необязательно замещенный фенил. Альтернативно, Ar представляет собой необязательно замещенный пиридинил. Альтернативно, Ar представляет собой необязательно замещенный пиримидинил. Дополнительно, Аг может представлять собой необязательно замещенный имидазолил. Ar также может представлять собой необязательно замещенный Ш-индолинил. Альтернативно, Ar представляет собой необязательно замещенный 2-оксоиндолинил. Другой возможностью является, если Ar представляет собой необязательно замещенный бензо[1,3^]диоксолил. Ar альтернативно может представлять собой необязательно замещенный фуранил.
R1 и R2 имеют значения, указанные выше.
R3 имеет значения, указанные выше. В другой альтернативе, каждый R3 независимо представляет собой -F, -Cl, -CN, -COMe, -CONH2, -СО2Ме, -СО(циклопропил), -OCF3, -OMe, -O-iPr, -OCHF2, -OCH2CN, -NH2, -NHCOMe, -NMe2, -NHPh, -Me, -Et, аллил, -Ph, -CF3, -CH2CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2COMe, -CH2CO2H, -CH2NH2, -CH2NHCOCF3, -SO2NH2, -SO2Me или группу, выбранную из
R7 и R8 имеют значения, указанные выше. R10 имеет значения, указанные выше.
W, Y, X и n, все имеют значения, указанные выше. Каждый X1 независимо представляет собой ко-валентную связь или (C1 -С2)алкилен.
В дальнейшем аспекте, настоящее изобретение обеспечивает соединение в соответствии с формулами II, IIa-IIb, III и IIIa-IIId
а также их фармацевтически приемлемые соли, где значения и предпочтительные значения для переменных, где присутствуют, имеют значения, указанные для формулы I.
В первом специфическом варианте осуществления, переменные величины формулы I, II, IIa-IIb, III и IIIa-IIId имеют следующие значения:
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный вплоть до 3 заместителями, R3, и
каждый R3 независимо представляет собой -F, -Cl, -CN, -СОМе, -CONH2, -СО2Ме, -СО(циклопропил), -OCF3, -OMe, -O-iPr, -OCHF2, -OCH2CN, -NH2, -NHCOMe, -NMe2, -NHPh, -Me, -Et, аллил, -Ph, -CF3, -CH2CN, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH3, -CH2COMe, -CH2CO2H, -CH2NH2, -CH2NHCOCF3, -SO2NH2, -SO2Me, или группу, выбранную из
и другая(ие) R3 группа(ы), если они присутствуют, выбирают из галогена, (Q-С^алкила, (Q-C3)алкокси, (Cl-C3)галоалкила, (Cl-C3)галоалкокси, -CN и -NO2 и где значения и предпочтительные значения остальных переменных являются такими, как указано для формулы I. Альтернативно значения и предпочтительные значения остальных переменных являются такими, как указано для формулы I.
Во втором специфическом варианте осуществления переменные величины формулы I, II, IIa-IIb, III и IIIa-IIId имеют следующие значения:
Ar представляет собой фенил, пиридинил, lH-индолил, 2-оксоиндолинил, пиримидинил, бензо[1,3-d^roM^mi или фуранил, каждый необязательно замещен вплоть до 3 заместителями, R3,
каждый R3 независимо представляет собой
галоген, (C1-C6)алкил, гало^-ООалкил, (C1-C6)алкокси, -CN, -СО(C1-C4)алкил, -СО2(C1-C4)алкил, -NH2, -NH(С1-С6)алкил, -N((С1-С6)алкил)2, -NHCO(C1-C6)алкил, или -CH2NHCOCF3, где значения и предпочтительные значения остальных переменных являются такими, как указано для формулы I. Альтернативно значения и предпочтительные значения остальных переменных являются такими, как указано для формулы I.
В третьем специфическом варианте осуществления переменные величины формулы I, II, IIa-IIb, III, и IIIa-IIId имеют следующие значения:
Ar представляет собой фенил, пиридинил, 1Н-индолил, 2-оксоиндолинил, пиримидинил, бензо[1,3-d]диоксолил или фуранил, каждый необязательно замещен вплоть до 3 заместителями, R3.
И каждый R3 независимо представляет собой
галоген, (Q-ООалкил, гало^-ООалкил, (C1-C6)алкокси, -CN, -СО(C1-C4)алкил, -СО2(C1-C4)алкил, -NH2, -NH(C1-C6)алкил, -N((C1-C6)алкил)2, -NHCO(С1-С6)алкил или -CH2NHCOCF3, при условии, что один R3 представлен структурной формулой, выбранной из
где значения и предпочтительные значения остальных переменных являются такими, как указано для формулы I. Альтернативно значения и предпочтительные значения остальных переменных являются такими, как указано для формулы I.
В дальнейшем варианте осуществления изобретения, соединение в соответствии с формулами I, II, IIa-IIb, III или IIIa-IIId включает два следующих соединения (группа А) и их фармацевтически приемлемые соли
ОМе
Альтернативно, настоящее изобретение исключает соединения в соответствии с формулами I, II, IIa-IIb, III или IIIa-IIId, где Ar представляет собой замещенный или незамещенный 2,4-диамино-1,3-пиримидинил (группа С), и их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительно настоящее изобретение охватывает соединения в соответствии с формулами I, II, IIa-IIb, III или IIIa-IIId, которые исключают соединения из группы А;
или соединения в соответствии с формулами I, II, IIa-IIb, III или IIIa-IIId, которые исключают соединения из группы А и группы С; или соединения в соответствии с формулами I, II, IIa-IIb, III или IIIa-IIId, которые исключают соединения из группы С; или соединения в соответствии с формулами I, II, IIa-IIb, III или IIIa-IIId, которые исключают соединения из групп А и С.
Определения
"Cm-Cn" или "Cm-Cn-группа", используемая отдельно или в виде префикса, относится к любой группе, имеющей от m до n атомов углерода.
"Циклоалкил" относится к моноциклической или полициклической, неароматической кольцевой системе из 3 - 20 атомов углерода, 3-12 атомов углерода или 3-8 атомов углерода, которая может быть насыщенной или ненасыщенной. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогекса-1,3-диенил, циклооктил, циклогептанил, норбор-нил, адамантил и др.
"Гетероциклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной, неароматической, моноциклической или полициклической кольцевой системе из 3-20 атомов, 3-12 атомов или 3-8 атомов, содержащей один-четыре гетероатома, выбранные из О, N и S. Примерами гетероциклоалкильных групп являются пирролидин, пиперидин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, изоксазолидин, 1,3-диоксолан, 1,3-дитиолан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,3-дитиан, 1,4-дитиан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-1,1-диоксид, тетрагидро-2Н-1,2-тиазин-1,1-диоксид, изотиазолидин-1,1-диоксид, пирролидин-2-он, пиперидин-2-он, пиперазин-2-он и морфолин-2-он и др.
"Галоген" и "гало" относится к фтору, хлору, брому или йоду.
"Галоалкил"относится к алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена. Аналогично, "галоалкенил", "галоалкинил" и т.д., относится к группе (например, алкенилу или алкини-лу), замещенному одним или несколькими атомами галогена.
"Циано" относится к группе -CN.
"Оксо" относится к двухвалентной =O группе.
"Тиоксо" относится к двухвалентной =S группе.
"Ph" относится к фенильной группе.
"Карбонил" относится к двухвалентной-С(О)-группе.
"Алкил" относится к неразветвленной или разветвленной, насыщенной алифатической группе, обычно имеющей от 1 до 12 атомов углерода. Более предпочтительно, алифатическая группа может иметь от 1 до 8, от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода. Этот термин поясняется такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-гексил и др.
"Алкенил" относится к неразветвленной или разветвленной алифатической группе с по меньшей мере одной двойной связью. Обычно, алкенильные группы имеют от 2 до 12 атомов углерода, от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают этенил (-CH=QH2), н-2-пропенил (аллил, -CH2CH=CH2), пентенил, гексенил и др.
"Алкинил" относится к неразветвленной или разветвленной алифатической группе, имеющей по меньшей мере 1 сайт алкинильной ненасыщенности. Типично, алкинильные группы содержат от 2 до 12, от 2 до 8, от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода. Примерами алкинильных групп являются этинил (-С=СН), пропаргил (-CH2C=CH), пентинил, гексинил, и др.
"Алкилен" относится к бивалентному насыщенному углеводороду с неразветвленной цепью, например, C1-C6 алкилену, включая -(СН2)6-, -СН2-СН-(СН2)3СН3 и др. "Бивалентный" обозначает, что ал-киленовая группа присоединена к остатку молекулы с помощью двух различных атомов углерода.
"Алкенилен" относится к алкиленовой группе, в которой одна простая углерод-углеродная связь заменена двойной связью.
"Алкинилен" относится к алкиленовой группе, в которой одна простая углерод-углеродная связь заменена тройной связью.
"Арил" относится к ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода, которая имеет простое кольцо или множество сопряженных колец. Термин "арил" также включает ароматический(е) карбоцикл(ы), сопряженный(е) с циклоалкильными или гетероциклоалкильными группами. Примерами арильных групп являются фенил, бензоВД[1,3]диоксол, нафтил, фенантренил и др.
"Арилокси" относится к -OAr группе, где О представляет собой атом кислорода и Ar представляет собой арильную группу, как определено выше.
"Аралкил" относится к алкилу, имеющему по меньшей мере один алкильный атом водорода, замененный арильным компонентом, такому как бензил, -(СН2)2фенил, -(СН2)3фенил, -СН(фенил)2 и др.
"Алкилциклоалкил" относится к алкилу, имеющему по меньшей мере один алкильный атом водорода, замененный циклоалкильным компонентом, такому как -СН2-циклогексил, -СН2-циклогексенил и
др.
"Гетероарил" относится к 5-ти - 14-ти членной моноциклической, бициклической или трицикличе-ской гетероароматической кольцевой системе, содержащей от одного до четырех кольцевых гетероато-мов, выбранных из азота, кислорода и серы. Термин "гетероарил" также включает гетероароматиче-ское(ие) кольцо(а), сопряженное(ые) с циклоалкильными или гетероциклоалкильными группами. Предпочтительными примерами гетероарильных групп являются необязательно замещенный пиридил, пирро-лил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразо-лил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,1,3,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хинокса-линил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил, бензохинолил и др.
"Гетероарилокси" относится к -OHet группе, где О представляет собой атом кислорода и Het представляет собой гетероарильную группу, как определено выше.
"Гетероаралкил" относится к алкилу, имеющему по меньшей мере один алкильный атом водорода, замещенный гетероарильным компонентом, такому как -СН2-пиридинил, -СН2-пиримидинил, и др.
"Алкокси" относится к группе -O-R, где R представляет собой "алкил", "циклоалкил", "алкенил", или "алкинил". Примерами алкоксигрупп являются, например, метокси, этокси, этенокси и др.
"Алкилгетероциклоалкил" относится к алкилу, имеющему по меньшей мере один алкильный атом водорода, замененный гетероциклоалкильным компонентом, такому как -СН2-морфолино, -СН2-пиперидил и др.
"Алкоксикарбонил" относится к группе -C(O)OR, где R представляет собой "алкил", "алкенил", "ал-кинил", "циклоалкил", "гетероциклоалкил", "арил" или "гетероарил".
Подходящими заместителями для "алкила", "алкенила", "алкинила", "циклоалкила", "гетероцикло-алкила", "арила" или "гетероарила" и т.д. являются те заместители, которые не оказывают существенного влияния ни ингибирующую активность по отношению к протеинкиназе, например уменьшают актив
ность более чем 10х или 100х. Примерами подходящих заместителей являются заместители, выбранные из группы, включающей галоген, -CN, -ОН, -NH2, (C1-C4)алкил, (Q-С^галоалкил, арил, гетероарил, (С3-С7)циклоалкил, (5-ти - 7-ми членный) гетероциклоалкил, -NH(C1-C6)алкил, -N((C1-C6)алкил)2, (C1-C6)алкокси, (Cl-С6)алкоксикарбонил, -CONH2, -OCONH2, -NHCONH2, -N(Сl-С6)алкилCONH2, -N(Q-С^алкилгаОТ^СгС^алкил, -NHCONH(C1-C6)алкил, -NHCON((C1-C6)алкил)2, -N(C1-С6)алкилCON((С1-С6)алкил)2, -NHC(S)NH2, -N(C1-C6)алкилС(S)NH2, -N(C1-С6)алкилС(S)NH(С1-С6)алкил, -NHC^NH^-С6)алкил, -№ТС^)ЩС1-С6)алкил)2, -N(C1-C6)алкилС(S)N((C1-C6)алкил)2, -CONH(C1-C6)алкил, -OCONH(С1-С6)алкил, -CON((С1-С6)алкил)2, -С^)(СгС6)алкил, -S(О)p(С1-С6)алкил, -S(O)pNH2, -S(O)pNH(C1-С6)алкил, -S(О)pN((С1-С6)алкил)2, -СО(С1-С6)алкил, -ОСО(С1-С6)алкил, -C(O)O(C1-С6)алкил, -ОС(О)О(С1-С6)алкил, -С(О)Н или -СО2Н. Более предпочтительно заместители выбирают из галогена, -CN, -ОН, -NH2, (С1-С4)алкила, (C1-С4)галоалкила, (C1-C4)алкокси, фенила и (С3-С7)циклоалкила. В пределах объема настоящего изобретения указанное "замещение" также охватывает ситуации, где смежные заместители подвергаются замыканию кольца, в частности, когда задействованы вицинальные функциональные заместители, образуя, таким образом, например, лактамы, лактоны, циклические ангидриды, ацетали, тиоацетали, аминали и др.
Если соединение согласно настоящему изобретению имеет больше одной конформации, то есть, та-утомер отдельного соединения, то обе структуры заявляются индивидуально и вместе в виде смесей в любом соотношении. Примером функциональной группы, которая обычно таутомеризуется, является
кетон < > енол. Дополнительно, если соединение согласно настоящему изобретению представлено в
виде стереоизомера, энантиомера, цис/транс-изомера, и/или конформера, то все изомеры структуры заявляются индивидуально и в виде смеси в любом соотношении (например, рацемической смеси энантио-меров).
Как используется в настоящей заявке, термин "субъект" обычно обозначает человека, но также может относиться к животному, нуждающемуся в лечении, например, домашним животным (собаки, коты и др.), сельскохозяйственным животным (коровы, свиньи, лошади, овцы, козы и др.) и лабораторным животным (крысы, мыши, морские свинки и др.).
"Лечение" и "лечить" охватывает уменьшение симптомов, уменьшение прогрессирования, откладывание начала и/или повышение продолжительности жизни у субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы. Термины "лечение" и "лечить" также охватывают профилактическое введение соединения по изобретению субъекту, чувствительному к заболеванию, требующему ингибирования протеинки-назы. Профилактическое лечение включает супрессию (частичную или полную) указанного заболевания, связанного с экспрессией протеинкиназ, и дополнительно включает уменьшение тяжести заболевания, если оно начинается. Профилактическое лечение дополнительно включает введение ингибитора проте-инкиназы по изобретению до начала указанного заболевания, и может приводить к замедлению начала заболевания и/или уменьшению вероятности развития заболевания.
"Уменьшение метастазирования злокачественного новообразования" относится к уменьшению про-грессирования и/или задержке начала метастазирования злокачественного новообразования у нуждающегося в этом субъекта. Альтернативно, "уменьшение метастазирования злокачественного новообразования" включает уменьшение количества органов и/или систем, пораженных метастазами, и уменьшение роста и/или прогрессирования опухоли в органах и/или системах, пораженных метастазами. "Уменьшение метастазирования злокачественного новообразования" альтернативно включает профилактическое лечение пациента со злокачественным новообразованием, который имеет риск метастазирования для замедления начала, избегания начала, уменьшения вероятности начала или уменьшения тяжести мета-стазирования. Профилактическое лечение является особенно благоприятным для введения субъектам со злокачественным новообразованием, у которых есть риск метастазирования злокачественного новообразования. Настоящее изобретение включает введение ингибитора протеинкиназы в соответствии с формулой I после лечения первичной(ых) опухоли(ей) или при лечении первичной опухоли. Соединения по изобретению могут использоваться для лечения первичной опухоли и/или в комбинации с альтернативным методом лечения первичной опухоли (то есть, лучевой терапией, хирургией и т.д.) для уменьшения метастазирования злокачественного новообразования.
"Субъект, нуждающийся в ингибировании протеинкиназы", как используется в настоящей заявке, относится, например, к субъекту с гиперпролиферативным заболеванием или воспалительным заболеванием, которое связано с экспрессией или активностью протеинкиназ, либо прямо либо опосредованно. Например, многие опухоли непосредственно продуцируют протеинкиназы, которые способствуют пролиферации опухолевых клеток и/или выживанию опухолевых клеток. Аналогично, многие опухоли продуцируют лиганды, которые стимулируют продукцию протеинкиназ, и таким образом, опосредованно продуцируют протеинкиназы, которые, в свою очередь, способствуют пролиферации и/или выживанию опухолевых клеток. Во многих случаях повышенная экспрессия протеинкиназ локализована и несистемная. Таким образом, настоящее изобретение охватывает как локализованное, так и системное ингибиро-вание протеинкиназ, связанных с гиперпролиферативными и воспалительными заболеваниями.
"Ингибитор протеинкиназы" относится к соединению по изобретению, которое связывается с про
теинкиназой и посредством этого снижает ее активность. Протеинкиназы, которые охватываются объемом настоящего изобретения, включают Akt, Axl, Aurora A, Aurora В, dyrk2, epha2, fgfr3, igflr, IKK2, JNK3, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 (такж известна как Flt-4), KDR, MEK1, MET, P70s6K, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt-3, PDK1 и Erk. В одном варианте осуществления, протеинкиназа представляет собой VEGFR2, VEGFR3,
PDK1 и/или Flt-3.
Как используется в настоящей заявке, термин "гиперпролиферативное заболевание" относится к заболеванию или болезненному состоянию, в которое вовлечен патологический рост клеток. Гиперпроли-феративное заболевание включает новообразование, такое как злокачественное новообразование и метастазы злокачественного новообразования, включая, но не ограничиваясь только ими: карциному, такую как рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, почки, печени, легких (включая мелкоклеточный рак легких), пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, щитовидной железы, предстательной железы и кожи (включая плоскоклеточный рак); гематопо-этические опухоли лимфоидного происхождения (включая лейкоз, острый лимфолейкоз, острый лим-фобластный лейкоз, В-клеточную лимфому, Т-клеточную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкин-скую лимфому, волосатоклеточную лимфому и лимфому Брукетта); гематопоэтические опухоли миело-идного происхождения (включая острый и хронический миелогенные лейкозы, миелодиспластический синдром и промиелоцитарный лейкоз); опухоли мезенхимального происхождения (включая фибросар-кому и рабдомиосаркому и другие саркомы, например мягких тканей и костей); опухоли центральной и периферической нервной системы (включая астроцитому, нейробластому, глиому и невриному); и другие опухоли, включая меланому, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому, рак фолликул щитовидной железы и саркому Капоши. Альтернативно, соединения по изобретению пригодны для лечения новообразования, выбранного из легкого, толстой кишки, головы и шеи, предстательной железы, лейкозов, лимфом и саркомы Капоши.
Незлокачественные пролиферативные нарушения включают пролиферацию гладкомышечных клеток, системный склероз, цирроз печени, синдром расстройства дыхания у взрослых, идиопатическую кардиомиопатию, красную волчанку, ретинопатию, например, диабетическую ретинопатию или другие ретинопатии, кардиальную гиперплазию, нарушения, связанные с репродуктивной системой, такие как доброкачественная гиперплазия предстательной железы и кисты яичника, фиброз легких, эндометриоз, фиброматоз, гамартомы, лимфангиоматоз, саркоидоз, десмоидные опухоли и др. Незлокачественные пролиферативные нарушения также включают гиперпролиферацию клеток в коже, такую как псориаз и его разные клинические формы, синдром Рейтера, красный волосистый питириаз и гиперпролифератив-ные варианты нарушений кератинизации (например, актинический кератоз, старческий кератоз), склеродерму и др.
Пролиферация гладкомышечных клеток включает пролиферативные сосудистые нарушения, например гиперплазию гладкомышечных клеток интимы, рестеноз и окклюзию сосудов, в особенности стеноз после повреждения сосудов, опосредованных биологическими или механическими факторами, например повреждение сосудов, связанное с баллонной ангиопластикой или сосудистый стеноз. Кроме того, гиперплазия гладкомышечных клеток интимы может включать гиперплазию в гладкомышечных клетках, отличающихся от клеток сосудистой сети, например, гиперплазия в закупоренных желчных протоках, в бронхиальных путях легких у пациентов с астмой, в почках пациентов с почечным интерсти-циальным фиброзом и др.
"Воспалительное заболевание", как используется в данной заявке, относится к заболеванию или состоянию, которое характеризуется воспалением. Воспаление охватывает первичный ответ иммунной системы на инфекцию или раздражение и иногда обозначается как врожденный каскад. Воспаление обычно характеризуется одним или несколькими следующими симптомами: покраснение, повышение температуры, припухлость, боль и нарушение функции вовлеченных органов.
Примерами воспалительных заболеваний, которые лечат, как раскрыто в данной заявке, включают, без ограничений, отторжение трансплантата; хронические воспалительные заболевания суставов, такие как артрит, ревматоидный артрит, идиопатический ювенильный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, остеоартрит и заболевания суставов, связанные с повышенной резорбцией кости; воспалительные заболевания кишечника, такие как илеит, язвенный колит, синдром Беррета и болезнь Крона; воспалительные заболевания легких, такие как астма, синдром расстройства дыхания у взрослых (ARDS), хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) или хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей; воспалительные заболевания глаз, такие как дистрофия роговицы, трахома, онхоцеркоз, увеит, симпатический офтальмит и эндофтальмит; хронические воспалительные заболевания десен, такие как гингивит и периодонтит; туберкулез; проказа; воспалительные заболевания почек, такие как уремические осложнения, гломерулонефрит и нефроз; воспалительные заболевания печени, такие как вирусный гепатит и аутоиммунный гепатит; воспалительные заболевания кожи, такие как склеро-дерматит, псориаз, эритема, экзема или контактный дерматит; воспалительные заболевания центральной нервной системы, такие как удар, хронические демиелинизирующие заболевания нервной системы, рассеянный склероз, нейродегенерация, связанная со СПИДом, и болезнь Альцгеймера, инфекционный ме
нингит, энцефаломиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и вирусный или аутоиммунный энцефалит; аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет, им-мунокомплексный васкулит, системная красная волчанка (SLE); воспалительные заболевания сердца, такие как кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия и атеросклероз; а также воспаления, развивающие вследствие различных заболеваний, таких как преэклампсия, хроническая печеночная недостаточность, травма головного и спинного мозга и злокачественное новообразование. Воспалительные заболевания, которые лечат, как раскрыто в данной заявке, дополнительно включают системные воспаления организма. Примерами системных воспалений включают, но не ограничиваясь только ими, грам-положительный или грам-отрицательный шок, сепсис, септический шок, геморрагический или анафилактический шок, и синдром системной воспалительной реакции. Дальнейшими примерами воспалительного заболевания являются циркуляторный шок, геморрагический шок и кардиогенный шок.
Более предпочтительно воспалительные заболевания, которые лечат, как раскрыто в данной заявке, включают воспалительное ревматоидное или ревматическое заболевание, в особенности проявления на опорно-двигательном аппарате, такие как ревматоидный артрит, ювенильный артрит или псориатиче-скую артропатию; паранеопластический синдром или воспалительные заболевания, индуцированные опухолью; турбинное излияние; колагенозы, такие как системная красная волчанка, полимиозит, дерма-томиозит; системная склеродермия или смешанный коллагеноз; постинфекционный артрит (когда живых патогенных организмов нельзя обнаружить на или в инфицированном участке организма); серонегатив-ный спондилоартрит, такой как анкилозирующий спондилит; и васкулит.
Соединения согласно настоящему изобретению также пригодны для лечения воспалительных состояний, связанных с вредными воздействиями VEGF. Такие состояния включают офтальмологические состояния, такие как отторжение трансплантата роговицы, неоваскуляризация глаз, неоваскуляризация сетчатки, включая неоваскуляризацию в результате повреждения или инфекции, диабетическая ретинопатия, ретролентальная фиброплазия и неоваскулярная глаукома. В особенности, соединения пригодны для лечения отторжения трансплантата роговицы.
Если описанное соединение или его фармацевтически приемлемая соль названы или описаны с помощью структуры, то подразумевается, что также включены сольваты или гидраты соединения. "Сольва-ты" относятся к кристаллическим формам, где молекулы растворителя инкорпорированы в кристаллическую решетку при кристаллизации. Сольватами может быть вода или неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, ДМСО, уксусная кислота, этаноламин и EtOAc. Сольваты, где вода является молекулой растворителя, инкорпорированной в кристаллическую решетку, обычно обозначаются как "гидраты." Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также составы, содержащие различные количества воды.
Несмотря на то, что соединения по изобретению могут вводиться в виде единственного фармацевтического препарата, также они могут использоваться в комбинации с одним или несколькими соединениями по изобретению или другими средствами. Если введение осуществляют в виде комбинации, то лекарственные средства могут быть приготовлены в виде отдельных композиций, которые вводятся в одно и то же время или последовательно в различные промежутки времени, или лекарственные средства могут быть представлены в одном составе.
Фраза "совместная терапия" или "комбинированная терапия", относится к применению соединения по изобретению в сочетании с другим фармацевтическим средством, и охватывает введение каждого средства последовательным образом в схеме, которая будет обеспечивать благоприятные эффекты комбинации лекарственных средств. Дополнительно, это также охватывает совместное введение этих средств по существу одновременным образом, таким как в одной капсуле, имеющей постоянное соотношение лекарственных средств, или во множественных отдельных капсулах для каждого средства.
Специфически, введение соединений согласно настоящему изобретению может осуществляться в сочетании с дополнительными терапиями, известными специалистами в данной области техники, для предотвращения или лечения новообразования, такими как лучевая терапия, или с цитостатическими или цитотоксическими средствами.
Если приготовленный препарат представлен в виде фиксированной дозы, то в таких комбинированных продуктах применяются соединения согласно настоящему изобретению в пределах приемлемых дозированных диапазонов. Соединения формул I, II, IIa-IIf, III или IIIa-IIIi также могут вводиться последовательно с известными противораковыми или цитотоксическими средствами, где комбинированный препарат является неприемлемым. Изобретение не ограничивается последовательностью введения; соединения по изобретению могут вводиться либо до, либо одновременно с или после введения известного противоракового или цитотоксического средства.
В настоящее время, стандартное лечение первичных опухолей включает удаление хирургическим путем с последующим либо облучением или внутривенным (IV) введением химиотерапии. Обычная хи-миотерапевтическая схема включает либо ДНК-алкилирующие средства, ДНК-интеркалирующие средства, ингибиторы CDK, или отравляющие вещества для микротрубочек. Используемые дозы химиотера-певтических средств находятся немного ниже максимальных переносимых доз и, следовательно, дозоли-митирующая токсичность обычно включает тошноту, рвоту, понос, выпадение волос, нейтропению и
другие.
Изобретение также относится к лечению гиперпролиферативного заболевания, которое включает введение терапевтически эффективного количества соединения формул I, II, IIa-IIf, III или IIIa-IIIi, в комбинации с противоопухолевым средством, выбранным из группы, включающей ингибиторы митоза, алкилирующие средства, антиметаболиты, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы ферментов, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического отклика, антигормоны, ингибиторы ангиогенеза и антиандрогены. В данной области техники хорошо известно, какие противоопухолевые средства являются эффективными в комбинированной терапии.
"Фармацевтически приемлемые соли" относятся к солям или комплексам нижеуказанных соединений формул I, II, IIa-IIf, III или IIIa-IIIi. Примеры таких солей включают, но не ограничиваясь только ими, соли присоединения основания, образованные путем реакции соединений формул I, II, IIa-IIf, III или IIIa-IIIg с органическими или неорганическими основаниями, такими как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, такого как металлы, выбранные из группы, включающей щелочные металлы (натрий, калий или литий), щелочно-земельные металлы (например, кальций или магний), или с органическим первичным, вторичным или третичным алкиламином. Аминные соли, образованные с метиламином, диметиламином, триметиламином, этиламином, диэтиламином, триэтиламином, морфолином, N-Me-D-глюкамином, ОТ,№-бис(фенилметил)-1,2-этандиамином, трометамином, этаноламином, диэтаноламином, эти-лендиамином, N-метилморфолином, прокаином, пиперидином, пиперазином и другими, подпадают под объем настоящего изобретения. Дополнительными примерами являются соли, которые образованы с неорганическими кислотами (например, соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и др.), а также соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, пальмовая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота, а также соли, образованные со щелочными аминокислотами, такими как лизин или аргинин. Дополнительные примеры таких солей можно найти в Berge и др., J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977).
"Фармацевтически приемлемый носитель" обозначает соединения и композиции, которые обладают достаточной чистотой и качеством для применения в составе композиции по изобретению, и которые, при надлежащем введении животному или человеку, не вызывают нежелательной реакции.
Изобретение дополнительно охватывает способ приготовления композиции, включающей смешивание одного или нескольких соединений согласно настоящему изобретению и необязательного фармацевтически приемлемого носителя; и включают те композиции, которые образовались в результате осуществления такого способа, где способ включает общепринятые фармацевтические техники.
Композиции включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), глазное (офтальмическое), легочное (назальную или буккальную ингаляцию), или назальное введение, хотя наиболее подходящий путь введения в любом конкретном случае будет зависеть от природы и тяжести состояний, подвергаемых лечению, и от природы активного компонента. Они подходяще могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и приготовлены с помощью любых методов, хорошо известных в области фармацевтики.
Для практического применения, соединение формул I, II, IIa-IIf, III или IIIa-IIIi можно комбинировать в виде активного компонента в смеси с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми фармацевтическими методиками приготовления препаратов. Носитель может находиться в виде различных форм, в зависимости от формы препарата, желательной для введения, например, перорально-го или парентерального (включая внутривенное). Для приготовления композиций для пероральной дозированной формы, можно применять любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители и другие в случае пероральных жидких препаратов, таких как, суспензии, эликсиры и растворы; или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие средства, скользящие вещества, связующие, дезинтеграторы и другие в случае пероральных твердых препаратов, таких как порошки, твердые и мягкие капсулы и таблетки, где твердые пероральные препараты более предпочтительны по сравнению с жидкими препаратами.
Кроме простоты их введения таблетки и капсулы являются наиболее благоприятной пероральной стандартной лекарственной формой, в этом случае, несомненно, используются твердые фармацевтические носители. Если это является желательным, то таблетки могут быть покрыты оболочкой с помощью стандартных водных или неводных техник. Такие композиции и препараты будут содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процент активного соединения, его фармацевтически приемлемой соли или композиции, в этих композициях, может, разумеется, изменяться и подходяще может находиться в интервале от приблизительно 2 до приблизительно 60 вес.%. Количество активного соединения в таких терапевтически пригодных композициях является таким, чтобы получить эффективную дозировку. Ак
тивные соединения также могут вводиться интраназально, например, в виде жидких капель или спрея.
Таблетки, пилюли, капсулы и другие также могут содержать связующее, такое как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин;
наполнители, такие как дикальций фосфат; дезинтегратор, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; скользящее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин. Если стандартная дозированная форма представляет собой капсулу, то она может содержать, дополнительно к веществам описанного выше типа, жидкий носитель, такой как жирные масла.
Могут присутствовать различные другие вещества в качестве покрытий или для модификации физической формы дозированной единицы. Например, таблетки могут быть покрыты с помощью шеллака, сахара или обоих компонентов. Сироп или эликсир может содержать, дополнительно к активному компоненту, сахарозу в виде подсластителя, метил и пропилпарабены в виде консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или оранжевый аромат.
Соединения по изобретению также могут вводить парентерально. Растворы или суспензии этих активных соединений могут быть приготовлены в воде, подходяще смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть приготовлены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и применения эти препараты содержат консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Фармацевтические формы, пригодные для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях, форма должна быть стерильной и должна быть жидкой до такой степени, чтобы легко заполнять шприц. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть защищенной от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла.
Любой подходящий путь введения может применяться для обеспечения млекопитающего, в особенности человека, эффективной дозой соединения согласно настоящему изобретению. Например, можно применять пероральный, ректальный, местный, парентеральный, глазной, легочный, назальный и другие пути. Дозированные формы включают таблетки, пастилки, дисперсии, суспензии, растворы, капсулы, кремы, мази, аэрозоли и др. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению вводят пе-рорально.
Применяемая эффективная дозировка активного компонента может изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения, состояния, подвергаемого лечению, и тяжести соединения, подвергаемого лечению. Такая дозировка легко может быть установлена квалифицированным специалистом в данной области техники.
При лечении гиперпролиферативных или воспалительных заболеваний, для которых показаны соединения согласно изобретению, обычно удовлетворительные результаты получают, если соединения согласно настоящему изобретению вводят в суточной дозе от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг на килограмм веса тела животного, предпочтительно вводимой в виде однократной суточной дозы или в отдельных дозах от двух до шести раз в сутки, или в форме с замедленным высвобождением. Для большинства больших млекопитающих, общая суточная доза составляет от приблизительно 1,0 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг. Для взрослого человека весом 70 кг, общая суточная доза, как правило, будет составлять от приблизительно 7 до приблизительно 350 мг. Эта схема дозирования может быть модифицирована для обеспечения максимального терапевтического ответа.
Настоящее изобретение охватывает способы приготовления соединения формул I, II, IIa-IIf, III или
IIIa-IIIi.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены в соответствии с методами, представленными в последующих схемах и примерах, используя подходящие вещества, и они дополнительно поясняются следующими специфическими примерами. Кроме того, при использовании методик, описанных в настоящей заявке, в сочетании с общепринятыми техниками в данной области, легко могут быть приготовлены дополнительные соединения согласно настоящему изобретению, заявленные в данной заявке. Однако соединения, иллюстрируемые в примерах, не должны рассматриваться только как совокупность, составляющая объем изобретения. Примеры дополнительно иллюстрируют подробности для приготовления соединений в соответствии с формулами I, II, IIa-IIf, III или IIIa-IIIi. Для специалиста в данной области техники очевидно, что можно использовать известные модификации состояний и процессов следующих препаративных методик для приготовления этих соединений. Настоящие соединения обычно выделяют в виде их фармацевтически приемлемых солей, таких как соли, описанные выше. Основания со свободным амином, соответствующие выделенным солям, могут быть получены путем нейтрализации с подходящим основанием, таким как водный бикарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия, и экстрагирования высвобожденного основания со свободным амином в органическом
растворителе, с последующим упариванием. Основание со свободным амином, выделенное таким образом, может быть в дальнейшем превращено в другую фармацевтически приемлемую соль путем растворения в органическом растворителе, с последующим добавлением подходящей кислоты и последующего упаривания, осаждения или кристаллизации.
Общие методики синтеза
Иллюстрация приготовления соединений в соответствии с формулами I, II, IIa-IIc, III или IIIa-IIIi представлена на схемах 1-6. Если специально не указано иначе на схемах, то переменные величины имеют такие же значения, как указано выше. Специфические условия для реакций, представленных на последующих схемах, подробно описаны в примерах.
Схема 1:
Ш-ПИРРОЛО[2,3-Ь]ПИРИДИН (3) может быть приготовлен путем опосредованного палладием сочетания Соногашира, представленного на схеме 1.
Альтернативно, Ш-ПИРРОЛО[2,3-Ь]ПИРИДИН (3) может быть приготовлен с помощью способа, представленного на схеме 2.
Схема 2:
Аналогично способу, представленному на схеме 1, специалист в данной области может использовать альтернативные пути для сочетания Соногашира, представленного на схеме.
Синтез 7Н-пирроло[2,3ч1]пиримидина (6) можно осуществлять с помощью способа, аналогичного представленным на схеме 1 или схеме 2. Для примеров, описанных ниже, наиболее часто используют путь синтеза, представленный на схеме 3.
Синтез тетрагидро-[1,8]нафтиридинов (11) (схема 5) можно осуществлять посредством пути синтеза, аналогичного описанному на схеме 1. Схема 5:
Тетрагидро[1]бензотиено[2,3-d]пиримидины (13) легко могут быть получены путем опосредуемого палладием сочетания, аналогично применяемому на схеме 1. Схема 6:
12 13
Как понятно для специалиста в данной области техники, схемы синтеза, описанные выше, не должны рассматриваться как полный перечень всех возможных средств, с помощью которых могут быть синтезированы соединения, описанные и заявленные в настоящей заявке. Например, в любой из вышеописанных схем, заместители на Ar могут быть обработаны с помощью стандартных методик, известных специалистам в данной области техники. Кроме того, дополнительные методы синтеза будут очевидными для специалистов в данной области техники. Различные стадии синтеза, описанные выше, можно осуществлять в альтернативной последовательности или порядке для получения желательных соединений. Кроме того, синтетические химические превращения и методологии использования защитных групп (защиты и снятия защиты), используемые для синтеза ингибирующих соединений согласно настоящему изобретению, известны в данной области техники.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть получены в соответствии с методиками, подробно описанными на схемах и в примерах, используя подходящие вещества, и они дополнительно поясняются следующими специфическими примерами. Кроме того, при использовании методик, описан
ных в настоящей заявке, в сочетании с общепринятыми техниками в данной области, легко могут быть приготовлены дополнительные соединения согласно настоящему изобретению, заявленные в данной заявке. Однако, соединения, иллюстрируемые в примерах, не должны рассматриваться только как совокупность, составляющая объем изобретения. Примеры дополнительно иллюстрируют подробности для приготовления соединений в соответствии с изобретением. Для специалиста в данной области техники очевидно, что можно использовать известные модификации состояний и процессов следующих препаративных методик для приготовления этих соединений. Настоящие соединения обычно выделяют в виде их фармацевтически приемлемых солей, таких как соли, описанные выше. Основания со свободным амином, соответствующие выделенным солям, могут быть получены путем нейтрализации с подходящим основанием, таким как водный бикарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия, и экстрагирования высвобожденного основания со свободным амином в органическом растворителе, с последующим упариванием. Основание со свободным амином, выделенное таким образом, может быть в дальнейшем превращено в другую фармацевтически приемлемую соль путем растворения в органическом растворителе, с последующим добавлением подходящей кислоты и последующего упаривания, осаждения или кристаллизации.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть модифицированы путем присоединения подходящих функциональных групп для усиления селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области техники и включают модификации, которые повышают биологическое проникновение в данный биологический компартмент (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают пероральную биодоступность, повышают растворимость, предоставляя возможность введения путем инъекции, изменения метаболизма и изменения скорости выведения.
Аналитическая методология
Осуществляли аналитическую ЖХ/МС, используя два следующих метода: Метод А:
Использовали колонку Discovery(r) С18, 5 цш, 3 х 30 мм при скорости потока 400 мкл/мин, пробоот-борная петля 5 мкл, подвижная фаза: (А) метанол с 0,1% муравьиной кислотой, подвижная фаза, (В) вода с 0,1% муравьиной кислотой; время удерживания представлено в минутах. Подробности метода: (I) прогоняли на Quaternary Pump G1311A (Agilent) с детектором на диодной матрице в ультрафиолетовой и видимой области спектра G1315B (Agilent) и Finnigan LCQ Duo МС детектором в ESI + режим с УФ-определением при 254 и 280 нм с градиентом 15-95% (В) в 3,2 мин линейном градиенте (II), выдерживали в течение 1,4 мин при 95% (В) (III) снижали от 95-15% (В) в 0,1 мин линейном градиенте (IV), выдерживали в течение 2,3 мин при 15% (В).
Метод В:
Колонка Waters Symmetry(r) С18 ,3,5 |лп, 4,6 х 75 мм при скорости потока 400 мкл/мин., пробоот-борная петля 5 мкл, подвижная фаза (А) представляет собой метанол с 0,1% муравьиной кислотой, подвижная фаза (В) представляет собой воду с 0,1% муравьиной кислотой; время удерживания представлено в минутах. Подробности метода: (I) прогоняли на Binary Pump G1312A (Agilent) с детектором на диодной матрице в ультрафиолетовой и видимой области спектра G1315B (Agilent) и Applied Biosystems API3000 МС детектором в ESI + режим с УФ-определением при 254 и 280 нм с градиентом 20-95% (В) в 10 мин. линейном градиенте, (II) выдерживали в течение 1 мин при 95% (В) (III) снижали от 95-20% (В) в 0,2 мин линейном градиенте, (IV) выдерживали в течение 3,8 мин при 20% (В).
При необходимости, изомеры могут быть разделены с помощью методов, известных в данной области техники, например, путем жидкостной хроматографии. Дополнительно, энантиомеры могут быть разделены с помощью методов, хорошо известных в данной области техники, то есть, путем использования жидкостной хроматографии с хиральной неподвижной фазой. Кроме того, энантиомеры могут быть выделены путем превращения их в диастереомеры, то есть, сочетания с энантиомерно чистым вспомогательным соединением, последующего разделения полученных диастереомеров и отщепления вспомогательного остатка. Альтернативно, любой энантиомер соединения согласно настоящему изобретению может быть получен при стереоселективном синтезе, используя оптически чистые исходные вещества.
Экспериментальный раздел
Сокращения
АТР Аденозин-5'-трифосфат
CDCI3 хлороформ-d
Си! Йодид меди
ДМФА диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид
ДМСО-de ds-диметилсульфоксид
DTT 1,4-дитио-01_-треитол
ЕЮАс этилацетат
г грамм
ч. час
НгО вода
HCI соляная кислота
HEPES 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансулъфоновая кислота
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
Гц герцы
К2СО3 карбонат калия
ЖХ/МС жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
мг миллиграмм
MgCI2 хлорид магния
мл миллилитр
мкл микролитр
ммоль миллимоль
МС масс-спектрометрия
н. нормальность
NaHCCb бикарбонат натрия
Nal йодид натрия
NaOH гидроксид натрия
NEt3 триэтиламин
ЯМР ядерный магнитный резонанс
°С градусы Цельсия
PdCl2{PPh3)2 хлорид бис(трифенилфосфин) палладия
RT время удерживания
трет третичный
ТГФ тетрагидрофуран
TMS триметилсилан
В следующих примерах представлено подробное описание способов приготовления соединений формул I, II, IIa-IIf, III или IIIa-IIIi. Эти подробные описания охватываются объемом изобретения и служат для пояснения вышеописанных общих синтетических методик, которые составляют часть изобретения. Эти подробные описания представлены только с целью изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Если специально не указано иначе, все материалы получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной очистки. Если специально не указано иначе, то все неводные реакции осуществляли либо в атмосфере аргона или азота с коммерческими безводными растворителями. Соединения очищали, используя колоночную флэш-хроматографию, используя Merck силикагель 60 (230-400 меш)
или упакованную колонку Biotage. Спектры 1Н-ЯМР записывали на Joel ECP-400 (400 МГц для 1Н-ЯМР), используя d6-диметилсульфоксид, cLi-метанол или CDCl3 в качестве растворителя; химические сдвиги записывали в част. на млн. относительно тетраметилсилана. Пример 1. 4-(Фенилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Промежуточное соединение 1.1: 4-йод-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Ацетилхлорид (2,34 мл, 2,57 г, 32,8 ммоль) по каплям добавляли к раствору 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина (2,00 г, 13,1 ммоль) и йодида натрия (13,8 г, 91,8 ммоль) в ацетонитриле (25 мл). Полученную суспензию нагревали при 80°С в течение 7 дней. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали в вакууме, и к остатку добавляли насыщенный водный раствор карбоната калия (50 мл). Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл), объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором бисульфита натрия (2 х 50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ТГФ (25 мл) и добавляли к водному раствору 1 н. гидроксида натрия (15 мл). Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, и к остатку добавляли воду (100 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл), объединенные органические фазы промывали соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе SP1 Biotage, используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (1,26 г, 39%) в виде желтого твердого вещества (ВЭЖХ: 66%, RT: 5,77 мин.).
1Н ЯМР (CDCl3) 5 = 11,77 (br s, 1Н), 7,94 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,51 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,44 (d, J=3,7 Гц, 1Н), 6,41 (d, J=3,3 Гц, 1H); MC (m/z) 245 [M + H]+ (127I).
Пример 1. 4-(Фенилэтинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
Дихлор бис(трифенилфосфин) палладий (II) (5,8 мг, 0,0082 ммоль), йодид меди (I) (3,1 мг, 0,016 ммоль) и триэтиламин (288 мкл, 207 мг, 2,05 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 1.1 (100 мг, 0,410 ммоль) и фенилацетилена (89,1 мкл, 83,7 мг, 0,820 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и помещали в запечатанную трубку.
Газообразный азот барботировали в реакционной смеси в течение 5 мин до того, как трубку запечатывали и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения, коричневый раствор фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе SP1 Biotage, используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (79 мг, 88%) в виде желтого твердого вещества (ВЭЖХ: 99%, RT: 6,69 мин.).
1Н ЯМР (ДМСО^6) 5 = 11,94 (br s, 1Н), 8,24 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,61 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,50-7,46 (m, 3Н), 7,22 (d, J=4,8 Гц, 1H), 6,65 (dd, J=3,3,1,8 Гц, 1Н); MC (m/z) 219[M + H]+.
Пример 2. 4-[(3-Хлорфенил)этинил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 83% из промежуточного соединения 1.1 и 1-хлор-3-этинилбензола, при осуществлении методики, описанной в примере 1. (ВЭЖХ: 99%, RT: 7,24 мин).
1H ЯМР (ДМСО^6) 5 = 11,95 (br s, 1H), 8,25 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=1,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (td, J=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,63 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1H), 7,58-7,48 (m, 2H), 7,23 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6,70 (dd, J=3,7, 1,8 Гц, 1Н); MC (m/z) 253 [M + H]+ (35Cl).
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 42% из промежуточного соединения 1.1 и 2-этинилпиридина, при осуществлении методики, описанной в примере 1. (ВЭЖХ: 99%, RT: 4,98 мин).
1Н ЯМР (CDCl3) 5 = 8,69 (br s, 1H), 7,75 (td, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,47 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,37 (br s, 1H), 7,32 (ddd, J=7,5, 4,9, 1,1 Гц, 1H), 6,83 (br s, 1H); MC (m/z) 220 [M + H]+.
Пример 4. 4-[(4-Метоксифенил)этинил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 50% из промежуточного соединения 1.1 и 4-этиниланизола, при осуществлении методики, описанной в примере 1. (ВЭЖХ: 99%, RT: 6,65 мин.).
1Н ЯМР (ДМСО^6) 5 = 11,89 (br s, 1H), 8,22 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,58 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,17 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,03 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,63 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 3,82 (s, 3H); MC (m/z) 249 [M + H]+.
Пример 5. 4-[(2,4-Дифторфенил)этинил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 87% из промежуточного соединения 1.1 и 1-этинил-2,4-дифторбензола, при осуществлении методики, описанной в примере 1. (ВЭЖХ: 91%, RT: 6,77 мин.).
1Н ЯМР (ДМСОЧ16) 5 = 11,98 (br s, 1H), 8,26 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,84 (ddd, J=15,0, 8,4, 6,6 Гц, 1Н), 7,63 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1H), 7,50 (td, J=9,7, 2,6 Гц, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 6,60 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1H); MC (m/z) 255 [M + H]+.
Пример 6. 4-(Пиридин-4-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 38% из промежуточного соединения 1.1 и 4-этинилпиридин гидрохлорида, при осуществлении методики, описанной в примере 1.
(ВЭЖХ: 88%, RT: 4,85 мин), 1H ЯМР (ДМСОч16) 5 = 12,01 (br s, 1Н), 8,69 (dd, J=4,4, 1,5 Гц, 2Н), 8,28 (d, J=4,8, 1H), 7,67-7,65 (m, 3H), 7,28 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,68 (dd, J=3,5, 1,8 Гц, 1H); MC (m/z) 220 [M + H]+.
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 63% из промежуточного соединения 1.1 и 3-этиниланилина, при осуществлении методики, описанной в примере 1. (ВЭЖХ: 99%, RT: 4,75 мин).
1H ЯМР (ДМСО-dfO 5 = 11,91 (br s, 1H), 8,22 (d, J=5,1, 1Н), 7,59 (dd, J=3,3, 2,9 Гц, 1H), 7,17 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,10 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 6,83 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 6,78 (dt, J=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 6,65 (dd, J=8,1, 2,2 Гц, 1H), 6,57 (dd, J= 3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,32 (br s, 2H); MC (m/z) 234 [M + H]+.
Пример 8. М-[3-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)фенил]ацетамид
Ацетилхлорид (0,107 мл, 118 мг, 1,50 ммоль) осторожно добавляли к раствору 3-(Ш-пирроло[2,3-ЭДпиридин^-илэтинш^анилина (пример 7, 70,0 мг, 0,300 ммоль) в пиридине (2 мл). Желтый раствор перемешивали при 25°С в течение ночи, и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ТГФ (2 мл), добавляли 1 н. раствор гидроксида натрия (2 ммл), и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, перед концентрированием в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе SP1 Biotage, используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (49 мг, 59%) в виде белого твердого вещества (ВЭЖХ: 99%, RT: 5,54 мин).
1Н ЯМР (ДМСО-16) 5 = 11,94 (br s, 1Н), 10,12 (br s, 1H), 8,24 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,13 (dd, J=8,8, 5,5 Гц, 1H), 7,96 (dd, J=1,8, 1,5 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=3,3, 2,9 Гц, 1H), 7,59 (ddd, J=8,1, 2,2, 1,5 Гц, 1H), 7,40 (dd, J=8,1, 7,7 Гц, 1Н), 7,34 (dt, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,22 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6,60 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 2,08 (s, 3Н); МС (m/z) 276 [М + Н]+.
Пример 9. М,М-Диметил-4-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)анилин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 16% из промежуточного соединения 1.1 и 1-этинил-4-диметиланилина, при осуществлении методики, описанной в примере 1. (ВЭЖХ: 99%, RT: 6,80 мин.).
1H ЯМР (ДМСО-16) 5 = 12,38 (br s, 1H), 8,30 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,30 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 6,80 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,77 (d, J=3,7, 2,2 Гц, 1Н), 3,00 (s, 6H); МС (m/z) 262 [М + Н]+.
Пример 10. 4-Фтор-2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензонитрил
Промежуточное соединение 10.1: 4-[(триметилсилил)этинил]-1H-пирроло[2,3-b]пиридин Промежуточное соединение 10.1 получали с выходом 84% из промежуточного соединения 1.1 и
этинилтриметилсилана, при осуществлении методики, описанной в примере 1. (ВЭЖХ: 99%, RT: 6,80
мин.).
1H ЯМР (ДМСО-16) 5 = 11,92 (br s, 1H), 8,19 (d, J= 4,8 Гц, 1H), 7,58 (dd, J= 3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,11 (d, J= 4,8 Гц, 1Н), 6,46 (dd, J= 3,3, 1,8 Гц, 1H), 0,29 (s, 9Н); МС (m/z) 215 [М + Н]+. Промежуточное соединение 10.2: 4-ЭТИНИЛ-Ш-ПИРРОЛО[2,3-Ь]ПИРИДИН
Раствор 1 н. гидроксида натрия (14 мл, 14 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 10.1 (600 мг, 2,80 ммоль) в метаноле (20 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в воде (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывали соляным раствором (50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (397 мг, 99%) в виде желтого твердого вещества (ВЭЖХ: 66%, RT: 4,59 мин.).
1Н ЯМР (ДМСОЧ16) 5 = 11,92 (br s, 1H), 8,20 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,58 (dd, J= 3,3, 2,6 Гц, 1H), 7,15 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,50 (dd, J= 3,3, 1,8 Гц, 1H), 4,67 (s, 1H); MC (m/z) 143 [M + H]+.
Пример 10: 4-Фтор-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илэтинил)бензонитрил
Дихлор бис(трифенилфосфин) палладий (II) (29,6 мг, 0,0422 ммоль) и триэтиламин (742 мкл, 534 мг, 5,28 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 10.2 (150 мг, 1,06 ммоль) и 2-бром-4-фторбензонитрила (1,06 г, 5,28 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и помещали в запечатанную трубку. Газообразный азот барботировали в реакционной смеси в течение 5 мин, до того, как трубку запечатывали и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения, коричневый раствор фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе SP1 Biotage, используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (33 мг, 12%) в виде желтого твердого вещества (ВЭЖХ: 99%, RT: 6,20 мин.).
1Н ЯМР (ДМСО-16) 5 = 12,05 (br s, 1H), 8,31 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,13 (dd, J=8,8, 5,5 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=9,3, 2,6 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1H), 7,59 (td, J=8,4, 2,6 Гц, 1H), 7,27 (d, J=4,8 Гц, 1H), 6,78 (dd, J=3,7, 1,8 Гц, 1H); МС (m/z) 262 [М + Н]+.
Пример 11. 2-[2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)фенил]этанол
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 46% из промежуточного соединения 10.2 и 2-бромфенилэтанола, при осуществлении методики, описанной в примере 10. (ВЭЖХ: 99%, RT: 2,99 мин.). 1Н ЯМР (ДМСО-16) 5 = 11,94 (br s, 1H), 8,69 (dd, J=4,4, 1,5 Гц, 2H), 8,25 (d, J=5,1, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,40 (d, J=4,0 Гц, 2Н), 7,35-7,28 (m, 1H), 7,22 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6,65 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,82 (t, J=5,1 Гц, 1H), 3,74 (ddd, J=7,3, 7,9, 5,1 Гц, 2Н), 3,07 (t, J=7,3 Гц, 2Н); MC (m/z) 263 [M + H]+.
Пример 12. Трет-бутил 2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензилкарбамат
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 29% из промежуточного соединения 10.2 и mpem-бутил 2-бромбензилкарбамата, при осуществлении методики, описанной в примере 10. (ВЭЖХ:
99%, RT: 6,52 мин.).
1H ЯМР (ДМСОЧ16) 5 = 11,94 (br s, 1Н), 8,25 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,65 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,62 (t, J=2,9 Гц, 1Н), 7,52-7,45 (m, 2Н), 7,39-7,32 (m, 2Н), 7,26 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,64 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 4,46 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 1,41 (s, 9Н); МС (m/z) 348 [М + Н]+.
К раствору трет-бутил 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илэтинил)бензилкарбамата (пример 12, 119 мг, 0,343 ммоль) в метаноле (3 мл) и простом эфире (6 мл) добавляли 2 н. раствор хлористого водорода (1,71 мл, 3,43 ммоль) в простом эфире. Бесцветный раствор перемешивали при 25°С в течение ночи и медленно образовывался осадок. Желтое твердое вещество фильтровали, промывали простым эфиром и высушивали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (82 мг, 84%) в виде гидрохлоридной
соли (ВЭЖХ: 99%, RT: 0,45 мин.).
1Н ЯМР (ДМСО-16) 5 = 12,15 (br s, 1Н), 8,60 (br s, 2H), 8,31 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,78 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,68 (t, J=2,9 Гц, 1Н), 7,58 (td, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,51 (td, J=7,7, 1,1 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=5,1, 0,7 Гц, 1H), 6,74 (m, 1H), 4,38-4,33 (m, 2H); MC (m/z) 248 [M + H]+.
Пример 14. (18)-1-[2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)фенил]этанол
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 38% из промежуточного соединения 10.2 и (18)-1-(2-бромфенил)этанола, при осуществлении методики, описанной в примере 10. (ВЭЖХ: 99%, RT: 5,91 мин.).
1H ЯМР (ДМСОч16) 5 = 11,96 (br s, 1H), 8,25 (d, J=4,8, 1H), 7,66 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,63 (dd, J=3,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,60 (dd, J=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,48 (td, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,33 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,21 (d, J=5,1 Гц, lH), 6,59 (dd, J=3,3, 2,0 Гц, 1H), 5,41 (d, J=4,0 Гц, 1H), 5,34-5,28 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,6 Гц, 3Н); MC (m/z) 363 [M + H]+.
Пример 15. 4-[(2,6-Дихлорфенил)этинил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 61% из промежуточного соединения 10.2 и 1,3-дихлор-2-йодбензола, при осуществлении методики, описанной в примере 10. (ВЭЖХ: 99%, RT: 7,25 мин.).
1Н ЯМР (ДМСОч16) 5 = 12,03 (br s, 1H), 8,29 (d, J=4,8, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,66 (dd, J=3,7, 2,6 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=8,6, 7,7 Гц, 1H), 7,26 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 6,63 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1Н); MC (m/z) 287 [M + H]+ (35Cl + 37Cl).
Пример 16. 4-[(2-Тиен-2-илфенил)этинил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 47% из промежуточного соединения 10.2 и 2-(2-бромфенил)тиофена, при осуществлении методики, описанной в примере 10. (ВЭЖХ: 98%, RT: 7,20 мин.).
1H ЯМР (ДМСО-16) 5 = 11,95 (br s, 1H), 8,25 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,74-7,70 (m, 3Н), 7,60 (dd, J= 3,3, 2,6 Гц, 1H), 7,53 (td, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,44 (td, J=7,5,1,5 Гц, 1Н), 7,23 (dd, J=5,1, 3,7 Гц, 1H), 7,20 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6,50 (dd, J=3,7, 1,8 Гц, 1Н); MC (m/z) 301 [М + Н]+.
Пример 17. 4-{[2-(1,3-Оксазол-5-ил)фенил]этинил}-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 49% из промежуточного соединения 10.2 и 5-(2-бромфенил)-1,3-оксазола, при осуществлении методики, описанной в примере 10. (ВЭЖХ: 99%, RT: 6,48 мин.). 1H ЯМР (ДМСО-16) 5 = 12,00 (br s, 1Н), 8,61 (s, 1Н), 8,29 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,99 (s, 1H), 7,85 (ddd, J=7,7, 2,2, 1,5 Гц, 2Н), 7,65 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,60 (td, J=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,28 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6,60 (dd, J= 3,7, 1,8 Гц, 1H); MC (m/z) 286 [М + Н]+.
Пример 18. 4-(Фенилэтинил)-7Н-пирроло[2,3-с1]пиримидин
Дихлор бис(трифенилфосфин) палладий (II) (23 мг, 0,033 ммоль), йодид меди (I) (12 мг, 0,065 ммоль) и триэтиламин (451 мкл, 330 мг, 3,26 ммоль) добавляли к раствору 4-хлор-7H-пирроло[2,3-1]пиримидина (100 мг, 0,651 ммоль) и фенилацетилена (215 мкл, 200 мг, 1,95 ммоль) в ДМФА (2 мл), и помещали в запечатанную трубку. Газообразный азот барботировали в реакционной смеси в течение 5 мин до того, как трубку запечатывали и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры коричневый раствор фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе SP1 Biotage, используя гексаны и этил-ацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (82 мг, 57%) в виде зеленоватого твердого вещества (ВЭЖХ: 99%, RT: 7,09 мин.).
1H ЯМР (ДМСОч16) 5 = 12,38 (br s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,71 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,55-7,50 (m, 3Н), 6,76 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1Н); МС (m/z) 220 [М + Н]+.
Пример 19. 4-(7Н-Пирроло[2,3-с1]пиримидин-4-илэтинил)анилин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 32% из 4-хлор-7H-пирроло[2,3-1]пиримидина и 4-этиниланилина, при осуществлении методики, описанной в примере 18. (ВЭЖХ: 99%,
RT: 3,96 мин.).
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 39% из 4-хлор-7H-пирроло[2,3-1]пиримидина и 1-этинил-4-диметиланилина при осуществлении методики, описанной в примере 18.
1H ЯМР (ДМСОч16) 5 = 12,23 (br s, 1Н), 8,68 (s, 1H), 7,62 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,67 (d, J=3,7, 1,8 Гц, 1Н), 6,61 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,85 (br s, 2Н); МС (m/z) 235 [М + Н]+. Пример 20. N,N-Диметил-4-(7Н-пирроло [2,3 -d]пиримидин-4-илэтинил)анилин
(ВЭЖХ: 99%, RT: 5,81 мин).
1Н ЯМР (ДМСОч16) 5 = 12,25 (br s, 1Н), 8,69 (s, 1Н), 7,63 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,77 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 6,71 (d, J=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 2,30 (s, 6Н); МС (m/z) 263 [М + Н]+. Пример 21. 5-(Фенилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Дихлор бис(трифенилфосфин) палладий (II) (18 мг, 0,026 ммоль), йодид меди (I) (10 мг, 0,053 ммоль) и триэтиламин (352 мкл, 257 мг, 2,54 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-Ш-пирроло[2,3-ЭДпиридина (100 мг, 0,507 ммоль) и фенилацетилена (167 мкл, 155 мг, 1,52 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и помещали в запечатанную трубку. Азот барботировали в реакционной смеси в течение 5 мин до того, как трубку запечатывали и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры коричневый раствор фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе SP1 Biotage, используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (23 мг, 21%) в виде светло-желтого твердого
вещества (ВЭЖХ: 99%, RT: 6,78 мин).
1H ЯМР (ДМСО-16) 5 = 11,93 (br s, 1H), 8,40 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,18 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 7,59-7,55 (m, 3Н), 7,47-7,39 (m, 3Н), 6,50 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1H); MC (m/z) 219 [M + H]+. Пример 22. 4-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-илэтинил)анилин
Пиперидин (251 мкл, 216 мг, 2,54 ммоль), бис(бензонитрил)дихлорпалладий(11) (3,9 мг, 0,010 ммоль), йодид меди (I) (3,9 мг, 0,021 ммоль) и ди(трет-бутил)(2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил-2-ил)фосфин (13 мг; 0,031 ммоль) добавляли к раствору 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (100 мг, 0,507 ммоль) и 4-этиниланилина (89 мг, 0,76 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и помещали в запечатанную трубку. Газообразный азот барботировали в реакционной смеси в течение 5 мин до того, как трубку запечатывали и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, коричневый раствор фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе SP1 Biotage, используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (29 мг, 25%) в виде желтого твердого вещества (ВЭЖХ: 99%,
RT: 5,03 мин.).
1Н ЯМР (ДМСО-16) 5 = 11,83 (br s, 1H), 8,30 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,05 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,52 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,21 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,56 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,46 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,54 (br s, 2H); MC (m/z) 234 [M + H]+.
Пример 23. 2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-илэтинил)анилин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 9% из 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина и 2-этиниланилина при осуществлении методики, описанной в примере 21. (ВЭЖХ: 97%, RT: 5,92 мин).
1Н ЯМР (ДМСО-16) 5 = 11,87 (br s, 1H), 8,44 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,21 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,54 (dd, J=3,1, 2,8 Гц, 1Н), 7,24 (dd, J=7,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,07 (ddd, J=8,3, 7,2, 1,8 Гц, 1Н), 6,73 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 6,54 (td, J=1,3, 1,1 Гц, 1H), 6,48 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 5,51 (br s, 2H); MC (m/z) 234 [M + H]+.
Пример 24. 3-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-илэтинил)анилин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 28% из 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина и 3-этиниланилина, при осуществлении методики, описанной в примере 21. (ВЭЖХ: 99%, RT: 5,02 мин).
1Н ЯМР (ДМСОч16) 5=11,90 (br s, 1H), 8,35 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,13 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=3,3, 2,9 Гц, 1Н), 7,24 (dd, J=7,5, 1,8 Гц, 1H), 7,05 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 6,74 (t, J=1,8 Гц, 1Н), 6,69 (dt, J=7,3, 1,1 Гц, 1H), 6,59 (ddd, J=8,1, 2,6, 1,1 Гц, 1H), 6,48 (dd, J=3,7, 1,8 Гц, 1H), 5,26 (br s, 2H); MC (m/z) 234 [M + H]+.
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 18% из 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина и 1-этинил-2-(трифторметил)бензола, при осуществлении методики, описанной в примере 21. (ВЭЖХ:
99%, RT: 6,86 мин).
1Н ЯМР (ДМСОч16) 5 = 12,01 (br s, 1H), 8,38 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 8,17 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,84 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 7,74 (t, J=7,7 Гц, 1Н), 7,62 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1H), 6,69 (dt, J=7,3, 1,1 Гц, 1Н), 6,54 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1Н); МС (m/z) 287 [М + Н]+.
Пример 26. 5-[(4-Метоксифенил)этинил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 25% из 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина и 1-этинил-4-метоксибензола, при осуществлении методики, описанной в примере 21. (ВЭЖХ: 99%, RT: 6,73 мин.).
1Н ЯМР (ДМСО-16) 5 = 11,89 (br s, 1H), 8,36 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,13 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 7,55 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,99 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,48 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 3,80 (s, 3Н); МС (m/z) 249 [М + Н]+.
Пример 27. 3,3-Диметил-М-[2-(Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензил]бутирамид
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (41 мг, 0,21 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (29 мг, 0,21 ммоль) и М,М-диизопропилэтиламин (146 мкл, 114 мг, 0,88 ммоль) добавляли к раствору 3,3-диметилмасляной кислоты (22 мкл, 21 мг, 0,18 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 мин, затем добавляли 1-[2-(1H-пирролор^-^пиридин^-илэтинил^енш^метанамин (пример 13, 50 мг, 0,18 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 25°С в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе SP1 Biotage, используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (29 мг, 47%) в виде белого твердого вещества (ВЭЖХ: 98%, RT: 6,25
мин).
1Н ЯМР (ДМСО-16) 5 = 11,94 (br s, 1Н), 8,33 (t, J=5,5 Гц, 1H), 8,25 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,62 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1H), 7,46 (td, J=7,3,1,5 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7,36 (td, J=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,25 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 6,64 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 4,59 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 2,08 (s, 2Н), 0,98 (s, 9Н); МС (m/z) 346 [М + Н]+.
Пример 28. М-[2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензил]бензамид
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 59% из 1-[2-(Ш-ПИРРОЛО[2,3-Ь]ПИРИДИН-4-илэтинил)фенил]метанамина (пример 13) и бензойной кислоты, при осуществлении методики, описанной
в примере 27. (ВЭЖХ: 99%, RT: 5,91 мин.).
1Н ЯМР (ДМСО-16) 5 = 11,93 (br s, 1H), 9,13 (t, J=5,9 Гц, 1H), 8,25 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,69 (dd, J=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J=3,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,58-7,35 (m, 6Н), 7,26 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,66 (dd, J=3,1, 1,8 Гц, 1H), 4,82 (d, J=5,9 Гц, 2Н); МС (m/z) 352 [М + Н]+.
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 53% из 1-[2-(Ш-ПИРРОЛО[2,3-Ь]ПИРИДИН-4-илэтинил)фенил]метанамина (пример 13) и 4-диметиламинобензойной кислоты, при осуществлении методики, описанной в примере 27. (ВЭЖХ: 99%, RT: 6,06 мин).
1Н ЯМР (ДМСОч16) 5 = 11,94 (br s, 1H), 8,77 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 8,25 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,82 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 7,67 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,62 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1H), 7,44 (td, J=7,7, 1,1 Гц, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,26 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,73 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 6,66 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,78 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 2,98 (s, 6H); MC (m/z) 395 [M + H]+.
Пример 30. 4-Метокси-М-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензил]бензамид
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 62% из 1-[2-(Ш-ПИРРОЛО[2,3-Ь]ПИРИДИН-4-илэтинил)фенил]метанамина (пример 13) и 4-метоксибензойной кислоты, при осуществлении методики,
описанной в примере 27. (ВЭЖХ: 99%, RT: 5,96 мин).
1H ЯМР (ДМСОч16) 5 = 11,94 (br s, 1H), 8,99 (t, J=5,9 Гц, 1Н), 8,29 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,93 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,69 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,61 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1H), 7,45 (td, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,41-7,34 (m, 2Н), 7,26 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,66 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,80 (d, J=5,5 Гц, 2Н), 3,82 (s, 3Н); МС (m/z) 382 [М + Н]+.
Пример 31. 2,2,2-Трифтор-М-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензил]ацетамид
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 65% из промежуточного соединения 10.2 и 2,2,2-трифтор-М-(2-йодбензил)ацетамида, при осуществлении методики, описанной в примере 10.
(ВЭЖХ: 99%, RT: 5,90 мин.).
1Н ЯМР (ДМСО-16) 5 = 11,94 (br s, 1H), 10,09 (t, J=5,9, 1Н), 8,26 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,71 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,62 (t, J=2,9 Гц, 1H), 7,50 (td, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,42 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,39 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,25 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 6,65 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,72 (d, J=5,9 Гц, 2Н); MC (m/z) 344 [M + H]+.
Пример 32. 1-Фенил-3-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензил]мочевина
1-[2-(1H-Пирроло[2,3-b]пиридин-4-илэтинил)фенил]метанамин (пример 13, 50 мг, 0,18 ммоль), фе-нилизоцианат (58 мкл, 63 мг, 0,53 ммоль) и М,М-диизопропилэтиламин (146 мкл, 114 мг, 0,88 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (1 мл) и перемешивали при 25°С в течение ночи. Реакционную смесь разводили с ДМСО (5 мл) и к раствору добавляли 5 н. раствор гидроксида натрия (2 мл) и перемешивали при
25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь дополнительно разводили водой (100 мл) и таким образом образовывался осадок, который затем фильтровали. Желтовато-коричневое твердое вещество растирали в порошок в дихлорметане и метанола и фильтровали, получая указанное в заглавии соединение (12 мг, 19%) в виде бежевого твердого вещества (ВЭЖХ: 98%, RT: 5,03 мин.).
1Н ЯМР (ДМСОч16) 5 = 11,66 (br s, 1Н), 8,75 (s, 1H), 8,20 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,46 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,41 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1H), 7,33 (t, J=7,3 Гц, 3Н), 7,08-7,00 (m, 3H), 6,93 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,27 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,17 (s, 2Н); МС (m/z) 367 [М + Н]+.
Пример 33.1 -трет-Бутил-3-[2-(Ш-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)бензил]мочевина
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 27% из 1-[2-(Ш-ПИРРОЛО[2,3-Ь]ПИРИДИН-4-илэтинил)фенил]метанамина (пример 1) и трет-бутилизоцианата, при осуществлении методики, описанной в примере 32. (ВЭЖХ: 98%, RT: 6,03 мин.).
1Н ЯМР (ДМСОч16) 5 = 11,92 (br s, 1H), 8,25 (d, J= 4,8 Гц, 1H), 7,65 (d, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,61 (t, J= 2,9 Гц, 1H), 7,46 (t, J= 7,3 Гц, 1H), 7,39 (d, J= 7,3 Гц, 1Н), 7,34 (t, J= 7,3 Гц, 1Н), 7,25 (d, J= 4,8 Гц, 1Н), 6,65 (dd, J = 3,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,17 (t, J= 5,9 Гц, 1H), 5,87 (s, 1Н), 4,48 (d, J= 5,9 Гц, 2Н), 1,24 (s, 9Н); МС (m/z) 347 [М + Н]+.
Пример 34. [2-(1Н-Пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)фенил]уксусная кислота
Дихлор бис(трифенилфосфин)палладий (II) (17 мг, 0,024 ммоль) и триэтиламин (335 мкл, 241 мг, 2,39 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 10.2 (102 мг, 1,06 ммоль) и (2-йодфенил)уксусной кислоты (125 мг, 0,48 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и помещали в запечатанную трубку. Газообразный азот барботировали в реакционной смеси в течение 5 мин до того, как трубку запечатывали и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры коричневый раствор фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Затем остаток растворяли в растворе 5 н. гидроксида натрия, промывали этилацетатом (3 х 20 мл), нейтрализовали с помощью раствора 5 н. соляной кислоты, и фильтровали, получая указанное в заглавии соединение (60 мг, 45%) в виде бежевого твердого вещества (ВЭЖХ: 99%, RT: 6,19 мин).
1Н ЯМР (ДМСОч16) 5 = 8,25 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1H), 7,45735 (m, 3H), 7,21 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,66 (dd, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 3,90 (s, 2H); MC (m/z) 277 [M + H]+.
Пример 3 5. N-трет-Бутил-2- [2-(Ш-пирроло [2,3 -b] пиридин-4-илэтинил)фенил] ацетамид
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (30 мг, 0,16 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (21 мг, 0,16 ммоль) и М,]Ч-диизопропилэтиламин (108 мкл, 84 мг, 0,65 ммоль) добавляли к раствору ^(Ш-пирролоР^-^пиридин^-илэтинил^енш^уксусной кислоты (пример 34, 36 мг, 0,13 ммоль) в безводном ДМФА (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 мин, затем добавляли трет-бутиламин (14 мкл, 10 мг, 0,13 ммоль) и после этого полученный раствор перемешивали при 25°С в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали путем хроматографии на системе SP1 Biotage, используя гексаны и этилацетат в качестве элюентов, и получали указанное в заглавии соединение (6 мг, 14%) в виде белого твердого вещества (ВЭЖХ: 98%, RT: 5,89 мин).
1Н ЯМР (ДМСО-16) 5 = 11,91 (br s, 1Н), 8,25 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,61
(dd, J=3,3, 2,9 Гц, 1H), 7,43-7,31 (m, 3H), 7,27 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6,68 (dd, J=3,7, 1,8 Гц, 1H), 3,73 (s, 2H), 1,21 (s, 9H); MC (m/z) 332 [M + H]+.
Пример 36. М-(4-Метоксибензил)-2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)фенил]ацетамид
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 54% из [2-(Ш-ПИРРОЛО[2,3-Ь]ПИРИДИН-4-илэтинил)фенил]уксусной кислоты (пример 34) и 4-метоксибензиламина при осуществлении методики, описанной в примере 35. (ВЭЖХ: 99%, RT: 5,80 мин).
1Н ЯМР (ДМСОч16) 5 = 11,91 (br s, 1Н), 8,46 (t, J=5,9 Гц, 1H), 8,22 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,59 (t, J=2,9 Гц, 1Н), 7,44-7,33 (m, 3H), 7,19 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,13 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,69 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,65 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1H), 4,21 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 3,84 (s, 2H), 3,66 (s, 3Н); МС (m/z) 396 [М + Н]+.
Пример 37. М-(4-Метоксифенил)-2-[2-(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-4-илэтинил)фенил]ацетамид
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 56% из [2-(Ш-ПИРРОЛО[2,3-Ь]ПИРИДИН-4-илэтинил)фенил]уксусной кислоты (пример 34) и р-анизидина, при осуществлении методики, описанной в примере 35. (ВЭЖХ: 99%, RT: 5,81 мин.).
1Н ЯМР (ДМСО^6) 5=11,87 (br s, 1Н), 10,14 (s, 1Н), 8,18 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,53-7,49 (m, 3Н), 7,46-7,35 (m, 3Н), 7,19 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6,86 (d, J=9,1 Гц, 2Н), 6,62 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 3,99 (s, 2H), 3,71 (s, 3Н); МС (m/z) 382 [М + Н]+.
Пример 38. 4-({2-[2-(4,4-Дифтоpпипеpидин-1-ил)-2-оксоэтил]фенил}этинил)-1H-пиppоло[2,3-b] пиридин
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 49% из [2-(Ш-ПИРРОЛО[2,3-Ь]ШГОИДИН-4-илэтинил)фенил]уксусной кислоты (пример 34) и 4,4-дифторпиперидин гидрохлорида, при осуществлении методики, описанной в примере 35. (ВЭЖХ: 99%, RT: 5,96 мин.).
1H ЯМР (ДМОМ6) 5 = 11,93 (br s, 1H), 8,24 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,66 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,60 (dd, J=3,3, 2,6 Гц, 1Н), 7,45-7,32 (m, 3Н), 7,18 (d, J=5,1 Гц, 1H), 6,57 (dd, J=3,7, 1,8 Гц, 1H), 4,06 (s, 2Н), 3,69-3,54 (m, 4Н), 1,99-1,80 (m, 4Н); МС (m/z) 380 [М + Н]+.
Пример 39. 2,2,2-Tpифтop-N-[2-(7H-пиppoлo[2,3-d]пиpимидин-4-илэтинил)бeнзил]aцeтaмид
Промежуточное соединение 39.1: 4-Тpиметилсиланилэтинил-7H-пиppоло[2,3-d]пиpимидин Промежуточное соединение 39.1 получали с выходом 29% из 4-хлоp-7H-пиppоло[2,3-d]пиpимидина и этинилтриметилсилана, при осуществлении методики, описанной в примере 18. (ВЭЖХ: 98%, RT: 6,13
мин.).
1H ЯМР (ДМСОч16) 5 = 8,72 (s, 1H), 7,68 (dd, J=3,7, 2,2 Гц, 1H), 6,55 (dd, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 0,31 (s,
9H); МС (m/z) 216 [М + Н]+.
Промежуточное соединение 39.2: 4-Этинил-7H-пиppоло[2,3-d]пиpимидин
Промежуточное соединение 39.2 получали с выходом 88% из промежуточного соединения 39.1 при осуществлении методики, описанной для промежуточного соединения 10.2. (ВЭЖХ: 92%, RT: 3,15 мин).
1Н ЯМР (ДМСО^) 5 = 12,38 (br s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,68 (dd, J=3,3, 2,2 Гц, 1H), 6,59 (dd, J=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,84 (s, 1H); МС (m/z) 144 [M + H]+.
Пример 39. 2.2,2-Тpифтоp-N-[2-(7H-пиppоло[2,3-d]пиpимидин-4-илэтинил)бензил]ацетамид
Указанное в заглавии соединение получали с выходом 31% из промежуточного соединения 39.2 и 2,2,2-трифтор^-(2-йодбензил)ацетамида при осуществлении методики, описанной в примере 10.
(ВЭЖХ: 99%, RT: 5,64 мин.).
1H ЯМР (ДМСОч16) 5 = 12,39 (br s, 1Н), 10,14 (t, J=5,5 Гц, 1Н), 8,78 (s, 1H), 7,77 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=3,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (td, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,45 (td, J=7,7, 1,1 Гц, 1H), 7,39 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 6,75 (dd, J=3,7, 1,5 Гц, 1Н), 4,74 (d, J=5,5 Гц, 2Н); МС (m/z) 345 [М + Н]+.
Пример 40. Синтез 3-(5,6,7,8-Тетрагидро-[1,8]нафтиридин-4-илэтинил)фениламина
Промежуточное соединение 40.1: 5-Йодэтинил-1,2,3,4-тетрагидро-[1,8]нафтиридин
Промежуточное соединение 40.1 получали с выходом 2% из 5-хлор-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридина при осуществлении методики, описанной для промежуточного соединения 1.1.
1Н ЯМР (ДМСОЧ16) 5 = 7,37 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 6,89 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 6,64 (br s, 1Н), 3,25-3,18 (m, 2Н), 2,58 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 1,82-1,75 (m, 2Н); МС (m/z) 261 [М + Н]+.
Пример 40. 3-(5,6,7,8-Тетрагидро-[1,8]нафтиридин-4-илэтинил)фениламин
Указанное в заглавии соединение получали из промежуточного соединения 40.1 и 3-этиниланилина при осуществлении методики, описанной в примере 1. Очищенный продукт растворяли в метаноле (2 мл) и хлористо-водородная соль осаждалась при добавлении раствора 2 н. хлористого водорода в простом эфире (5 мл) и простом эфире (10 мл). После этого осадок фильтровали, получая указанное в заглавии соединение (15 мг, 45%) в виде бежевого твердого вещества (ВЭЖХ: 98%, RT: 2,82 мин.).
1H ЯМР (ДМСО-16) 5 = 8,64 (br s, 1H), 7,83 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 2Н), 7,12 (br d, J=10,3 Гц, 1H), 6,87 (d, J= 6,6 Гц, 1Н), 3,44 (br s, 2H), 2,93 (t, J=6,2 Гц, 2H), 1,93-1,87 (m, 2H); MC (m/z) 250 [M + H]+.
Пример 41.4 -(Фенилэтини л) -5,6,7,8 -тетрагидро [ 1 ] бензотиено [2,3 -d] пиримидин
Общая методика А.
Дихлор бис(трифенилфосфин)палладий (II) (17,6 мг; 0,03 ммоль; 0,05 экв.), йодид меди (I) (9,6 мг; 0,05 ммоль; 0,10 экв.) и триэтиламин (0,35 мл; 2,5 ммоль; 5,0 экв.) добавляли к 4-хлор-5,6,7,8-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-!]пиримидину (113,0 мг; 0,50 ммоль; 1,00 экв.) и алкину (2,51 ммоль; 5,00 экв.) в безводном диоксане (2 мл). Реакционную смесь продували газообразным азотом, закрывали пробкой и нагревали при 90°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через прокладку целита, промывали этилацетатом и концентрировали. Неочищенную смесь очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, получая желательный продукт.
4-(Фенилэтинил)-5,6,7,8-тетpагидpо[1]бензотиено[2,3-d]пиpимидин синтезировали в соответствии с общей методикой А в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 72%.
1Н ЯМР (в CDCl3) 5 = 1,90-1,97 (m, 4H), 2,86-2,93 (m, 2H), 3,19-3,25 (m, 2Н), 7,38-7,43 (m, 3Н), 7,617,65 (m, 2Н), 8,93 (s, 1H). Масса: М+Н+: 291
N,N-диметил-4-(5,6,7,8-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-d]пиримидин-4-илэтинил)анилин синтезировали в соответствии с общей методикой А в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 61%.
1Н ЯМР (в ДМСОч16) 5= 1,89 (br, 4H), 2,89 (br, 2H), 2,99 (s, 6Н), 3,17 (br, 2Н), 6,77 (dt, J=7,6 и 1,8 Гц, 2Н), 7,48 (dt, J=7,6 и 1,8 Гц, 2Н), 8,87 (s, 1H). Масса: М+Н+: 334.
Материалы и методы
Ферментативную активность для VEGFR3, VEGFR2 и Flt3 определяли с помощью Caliper Life Sciences LC3000 (Hopkinton, MA). В системе используют принцип электроосмотического потока для разделения и определения количества фосфорилированного меченного флуоресцеином пептида (продукта) относительно нефосфорилированного меченного флуоресцеином пептида (субстрата). Количество продукта и субстрата определяли путем измерения высоты пиков при электроферограмме. После этого количественно определяли активность фермента путем разделения количества продукта на сумму продукта и субстрата. Ингибирующую активность образца измеряли путем сравнения активности фермента в присутствии образца относительно активности фермента в присутствии диметилсульфоксида (ДМСО). Конкретные условия исследования для каждого фермента представлены ниже:
Исследование VEGFR3: Пептидный субстрат при концентрации 1 мкМ (FITC-KKKKEEIYFFF-CONH2; синтезированный в Tufts University, Boston, MA) инкубировали с 400 мкМ ATP, что соответствует константе Михаелиса-Ментен (Km) реакции фермент/субстрат, и 0,4 нМ VEGFR3 (Millpore Corp., № кат. 14-681) в течение 90 мин при КТ. Через 90 мин реакцию останавливали путем добавления 10 мМ EDTA. После этого субстрат и продукт разделяли на LC3000.
Исследование VEGFR2: Пептидный субстрат при концентрации 1 мкМ (5-FL-EEPLYWSFPAKKK-CONH2; синтезированный в Tufts University, Boston, MA) инкубировали с 160 мкМ ATP, что соответствует константе Михаелиса-Ментен (Km) реакции фермент/субстрат, и 1 нМ VEGFR2 (BPS Bioscience; San Diego, CA; № кат. 40301) в течение 90 мин при КТ. Через 90 мин реакцию останавливали путем добавления 10 мМ EDTA. После этого субстрат и продукт разделяли на LC3000.
Исследование Flt3: Пептидный субстрат при концентрации 1 мкМ (FITC-AHA-UEAIYAAPFAKKK-CONH2; синтезированный в Tufts University, Boston, MA) инкубировали с 350 мкМ ATP, что соответствует константе Михаелиса-Ментен (Km) реакции фермент/субстрат, и 3 нМ Flt3 (BPS Bioscience; San Diego, CA; № кат. 40225) в течение 90 мин при КТ. Через 90 мин реакцию останавливали путем добавления 10 мМ EDTA. После этого субстрат и продукт разделяли на LC3000.
Таблица 1.
Соединения по изобретению включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые
соли:
Структура
VEGFR3
VEGFR2
Flt3
Стауроспорин-4
***
***
***
***
1 0
***
( (
***
***
***
1 н н
***
с с
Н 1 ,F
***
" н
**#
У 9
76 1
ь А?
101
102
103
104
9 сг
105
106
107
108
^^^^^^^^
109
110
121
122
^^^^
123
Ac.
124
125
6 4o
126
127
128
129
130
131 !
132
133
134
135
Несмотря на то, что настоящее изобретение предпочтительно иллюстрировано и описано со ссылками на примеры вариантов его осуществления, для специалистов в данной области техники будет понятно, что в данном случае могут быть осуществлены различные изменения в форме и деталях без отклонения от объема изобретения, охватываемого пунктами приложенной формулы изобретения.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы
где W1 представляет собой CR8 или N и W2 представляет собой -С-feC-Ar или
W представляет собой и W представляет собой CR8 или N;
Y представляет собой -NH- или -NHCH2-; X представляет собой N;
¦i5^ представляет собой простую либо двойную связь;
Ar выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, пиримидинил, имидазолил, Ш-индолил, 2-оксо-индолинил, бензо[1,3-с1]диоксолил и фуранил, каждый необязательно и независимо замещен вплоть до 3 заместителями R3;
R1 и R2 независимо выбраны из Н или (C1 -Сб)алкила;
каждый R3 независимо представляет собой:
i) галоген, -X1-OH, -X1-CN, -X1-CO2R10, -X1-OR10, -X1-NR10C(O)N(R10)2, -X1-NR10C(S)N(R10)2, -X1-COR10, -X1-N(R10)2, -X1-N+(R10)3, -X1-OCOR10, -X1-SO2N(R10)2, -X1-S(O)nR10, -X1-NR10S(O)nR10, -X-NR10COR10, -X1-CON(R10)2 или -X1-NR10CO2R10;
ii) (C1-С6)алкил, (C1-С6)галогеналкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)галогеналкенил, (С2-С6)алкинил или (С2-С6)галогеналкинил; или
iii) фенил, тиенил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, пиридил, пира-золил или пирролил, каждый необязательно и независимо замещен вплоть до 2 группами, выбранными
i)
из галогена, -CN, -ОН, -NH2, (Q-С^алкила, галоген(С1-С3)алкила, фенила, необязательно замещенного галогеном, (Q-С^алкилом, (C1-С3)алкокси, (C1-С3)галогеналкилом, (Q-С^галогеналкокси, -CN или -NO2, (C1-С3)алкокси, галоген(С1-С3)алкокси, -СО2(С1-С3)алкила, -CONH2, -CONH(C1-С3)алкила, -OXQ-С3)алкила или -СО2Н; или
iv) 1,3-диоксоланил, 1,3-диоксанил, (С3-С6)циклоалкил, пиперидинил или морфолинил, каждый необязательно и независимо замещен вплоть до 2 группами, выбранными из галогена, -ОН, -NH2, -О(С1-С3)алкила, (C1-С3)алкила, фенила, -СО2Н, оксо и тиоксо;
X1 представляет собой ковалентную связь или (C1 -С2)алкилен;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
R7 и R8 независимо представляют собой Н, галоген или (^-С^алкил; и
каждый R10 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, пиперидинил, морфолинил, бензил или фенил; где алкильные, циклоалкильные, пиперидинильные, морфолинильные, бензильные и фенильные группы, представленные R10, необязательно и независимо замещены галогеном, -CN, -ОН, -NH2, -№1(С1-С3)алкилом, -N((Сl-Сз)алкил)2, -СОМе, -СО2Н, (Cl-Сз)алкилом, галоген(С1-С3)алкилом, (C1-С3)алкокси или галоген(С1-С3)алкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.
где W представляет собой N или CR8 и
R1, R2, R7, Ar, X, Y и R8 имеют значения, определенные в п.1; или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п. 1 формулы
2. Соединение по п.1 формулы
где W представляет собой N или CR8 и
R1, R2, R7, Ar, X, Y и R8 имеют значения, определенные в п.1;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение, выбранное из группы, включающей
3 -((1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)этинил)анилин;
1 -(2-((1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанон;
4-((3 -метоксифенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин;
1 -(3 -((Ш-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанон;
4-(м-толилэтинил)-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин;
4-(бифенил-4-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин;
№(2-((Ш-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетамид;
4-((4-фторфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин;
4-((3-винилфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин;
4-(пиридин-3 -илэтинил)-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин;
4-((6-метоксипиридин-3 -ил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин;
4-((1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)этинил)анилин;
3 -((1H-пирроло [2,3-Ъ]пиридин-4-ил)этинил)анилин;
4-((2-(трифторметил)фенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин;
4-((2-метоксифенил)этинил)-1H-пирроло [2,3-Ъ]пиридин;
4-((3 -(трифторметил)фенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ъ]пиридин;
4-((2-винилфенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;
4-((2-этилфенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН;
4-(бифенил-3-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;
^^-^Ш-пирролоР^-^пиридин^-ил^тинил^енил^цетамид;
4-((4-винилфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;
2-(3 -((1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетонитрил;
2-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетонитрил;
2-((1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензамид;
4-((5-фтор-2-метоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;
метил 3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензоат;
4-((3-(трифторметокси)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;
4-((4-(трифторметокси)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;
2-((1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензолсульфонамид;
4-((4-(дифторметокси)фенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН;
(Е)-3 -(3 -((1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-N-этилакриламид;
(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)метанол;
4- ((3,5-диметоксифенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;
5- ((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)пиколинонитрил; 4-((5-метоксипиридин-3 -ил)этинил)-Ш-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН;
2- ((1H-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензонитрил;
3 -((1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензонитрил;
4-((1H-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензонитрил;
4-((4-(метилсульфонил)фенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН;
4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-2-метилбензонитрил;
3 -((1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензолсульфонамид; 4-((2-(трифторметокси)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-(ПИРИМИДИН-5-ИЛЭТИНИЛ)-1Н-ПИРРОЛО[2,3-Ь]ПИРИДИН; 4-((4-метилпиридин-3-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; метил 6-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)пиколинат; 4-(бензо [d] [ 1,3]диоксол-5-илэтинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН; 4-((1H-индол-5-ил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;
метил 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензоат; (4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)(циклопропил)метанон;
3- (4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол; 2-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-5-фенил-1,3,4-оксадиазол; метил 4-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-2-метоксибензоат;
4- (о -толилэтинил) - 1Н-пирроло [2,3-b] пиридин; 4-((3,5-диметилфенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН; 4-((4-(трифторметил)фенил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН; (4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)метанол; 4-((3,4-диметоксифенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((2,5-диметоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; метил 4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензоат; 4-((1H-индол-6-ил)этинил)-1H-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН; 4-((1H-индол-4-ил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН; 2-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенокси)ацетонитрил;
4- ((3-(пирролидин-1-ил)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;
5- (4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)оксазол; 4-(3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)морфолин; 4-((2-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-(бифенил-2-илэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((4-(тиофен-2-ил)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)морфолин; N-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-4-метилфенил)ацетамид;
4 -(n-толилэтинил) - 1Н-пирроло [2,3-b] пиридин;
1 -(4-((1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанол;
1-(4-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)пропан-2-он;
4-((3 -(1Н-пиразол-3 -ил)фенил)этинил)-1H-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН;
4-((3-изопропоксифенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;
4-((3 -(1,3-диоксолан-2-ил)фенил)этинил)-Ш-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН;
4-((6-метилпиридин-2-ил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;
4-((6-метоксипиридин-2-ил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;
1 -(6-((Ш-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН-4-ИЛ)ЭТИНИЛ)ПИРИДИН-3 -ил)этанон;
4-(( 1 -метил-Ш-имидазол-5 -ил)этинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН;
4-((2,6-диметилфенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;
4- ((2,6-дифторфенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;
5- (3-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)изоксазол;
4-((2-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 2-((1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-N,N-диметиланилин; 3 -((1Н-пирроло р^-^пиридин^-ил^тинил^^фениланилин; 6-((1Н-ПИРРОЛО[2,3-Ь]ПИРИДИН-4-ИЛ)ЭТИНИЛ)ИНДОЛИН-2-ОН; 4-(пиримидин-2-илэтинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН;
4- ((4-метилпиридин-2-ил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин;
5- ((1Н-ПИРРОЛО[2,3-Ь]ПИРИДИН-4-ИЛ)ЭТИНИЛ)НИКОТИНОНИТРИЛ; 4-((3 -метоксипиридин-2-ил)этинил)-1H-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН; 4-(фуран-3 -илэтинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН; 4-(фенилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((3-хлорфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-(пиридин-2-илэтинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН; 4-((4-метоксифенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((2,4-дифторфенил)этинил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин; 2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-4-фторбензонитрил; 4-(пиридин-4-илэтинил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]ПИРИДИН; 2-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанол; трет-бутил 2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензилкарбамат; (2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)метанамин; 4-((2,6-дихлорфенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; (S)-1-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)этанол;
N-(3 -((1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)ацетамид;
4- ((2-(тиофен-2-ил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;
5- (2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)оксазол; 5-(фенилэтинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)-N,N-диметиланилин;
4- ((1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-5-ил)этинил)анилин; 3 -((1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-5-ил)этинил)анилин;
5- ((2-(трифторметил)фенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин;
4- (фенилэтинил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин;
5- ((4-метоксифенил)этинил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин; 4-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)этинил)анилин; 4-((7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)этинил)-N,N-диметиланилин; 2-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)уксусная кислота; N-(2-((1H-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-3,3-диметилбутанамид; N-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)бензамид;
1 -(2-((1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-3 -фенилмочевина;
2-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-N-(4-метоксибензил)ацетамид;
2-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-N-трет-бутилацетамид;
N-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-4-(диметиламино)бензамид;
N-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-4-метоксибензамид;
N-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-2,2,2-трифторацетамид;
2-(2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-N-(4-метоксифенил)ацетамид;
2- (2-((1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)фенил)-1 -(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)этанон; N-(2-((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-2,2,2-трифторацетамид;
1 -(2-((1Н-пирроло [2,3-b]пиридин-4-ил)этинил)бензил)-3 -трет-бутилмочевина и
3- ((5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-4-ил)этинил)анилин, или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Способ лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора киназы по любому из пп.1-4.
6. Способ по п.5, где протеинкиназа представляет собой VEGFR3, VEGFR2, Flt-3.
7. Способ по п.5, где субъект имеет гиперпролиферативное заболевание или воспалительное заболевание.
8. Способ по п.7, где субъект имеет гиперпролиферативное заболевание, выбранное из группы, включающей лимфому, рак яичников, рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак толстой кишки и эпидермоидный рак.
9. Способ по п.7, где субъект имеет воспалительное заболевание, выбранное из группы, включающей рассеянный склероз, псориаз, воспаление легких, системную красную волчанку, тромбоз, менингит, энцефалит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и атеросклероз.
10. Способ уменьшения метастазирования злокачественного новообразования у субъекта со злока-
чественным новообразованием, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевти-
чески эффективного количества ингибитора киназы по любому из пп.1-4.
11. Применение соединения по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы.
12. Применение по п.11, где протеинкиназа представляет собой VEGFR3, VEGFR2, Flt-3.
13. Применение по п.11 или 12, где субъект имеет гиперпролиферативное заболевание или воспалительное заболевание.
14. Применение по п.13, где гиперпролиферативное заболевание выбрано из группы, включающей лимфому, рак яичников, рак молочной железы, рак легких, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак толстой кишки и эпидермоидный рак.
15. Применение по п.13, где субъект имеет воспалительное заболевание, выбранное из группы, включающей рассеянный склероз, псориаз, воспаление легких, системную красную волчанку, тромбоз, менингит, энцефалит, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника и атеросклероз.
16. Применение соединения по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для супрессии метастазирования злокачественного новообразования у нуждающегося в этом субъекта.
17. Применение соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения субъекта, нуждающегося в ингибировании протеинкиназы.
18. Применение по п.17, где протеинкиназа представляет собой VEGFR3, VEGFR2, Flt-3.
19. Фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
020885
020885
- 1 -
- 1 -
020885
020885
- 1 -
- 1 -
020885
020885
- 1 -
- 1 -
020885
020885
- 1 -
- 1 -
020885
020885
- 1 -
- 1 -
020885
020885
- 2 -
- 1 -
020885
020885
- 4 -
- 3 -
020885
020885
- 5 -
020885
020885
- 8 -
- 8 -
020885
020885
- 32 -
- 32 -
020885
020885
- 58 -
- 58 -
020885
020885
- 60 -
- 60 -
020885
020885
- 61 -
- 61 -