EA 020870B1 20150227

	Патентная документация ЕАПВ
Запрос:	ea000020870b*\id
Результат:	ID\|Номер и дата охранного документа

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[**]

1. Твердый фармацевтический препарат, который включает следующие первую часть и вторую часть, которые физически отделены друг от друга первая часть: часть, включающая 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас. частей общего содержания первой части; вторая часть: часть, включающая гидрохлорид метформина и до 0,5 мас. части 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания второй части.

2. Твердый фармацевтический препарат по п.1, который дополнительно включает добавку, выбранную из следующих: наполнитель, дезинтегратор, связывающее вещество, смазывающее вещество, краситель, регулятор pH, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, подкислитель, ароматизатор, вещество, улучшающее скольжение, основное вещество покрытия, добавка к покрытию.

3. Твердый фармацевтический препарат по п.2, который включает примерно 0,5-200 мг 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли и примерно 0,1-2 г гидрохлорида метформина.

4. Твердый фармацевтический препарат по п.2, который включает первую часть с наименьшим диаметром частиц не менее 100 мкм и вторую часть с наименьшим диаметром частиц не менее 100 мкм.

5. Твердый фармацевтический препарат по п.2, в котором первая часть имеет средний размер частиц не менее 75 мкм и вторая часть имеет средний размер частиц не менее 75 мкм.

6. Твердый фармацевтический препарат по п.2, в котором 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль является бензоатом 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила.

7. Твердый фармацевтический препарат по п.2, где первая часть и вторая часть представляют собой гранулы.

8. Твердый фармацевтический препарат по п.2, в котором первая часть и вторая часть представляют собой таблетку, полученную в результате прямого прессования гранул по п.7.

9. Твердый фармацевтический препарат по п.2, который представляет собой таблетку, полученную в результате прямого прессования гранул по п.7.

10. Твердый фармацевтический препарат по п.2, который является капсулой, включающей гранулы по п.7, или таблеткой по п.8.

11. Твердый фармацевтический препарат по п.2, в котором массовое соотношение 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли, содержащейся в первой части, и гидрохлорида метформина, содержащегося во второй части, составляет 1:5-1:400.

12. Твердый фармацевтический препарат по п.2, в котором добавка является целлюлозой.

13. Способ получения твердого фармацевтического препарата путем прямого прессования смеси первой гранулы, включающей 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас. частей общего содержания первой гранулы, и второй гранулы, включающей гидрохлорид метформина и до 0,5 мас. части 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания второй гранулы.

14. Способ по п.13, в котором относительное содержание первой гранулы с размером частиц ингредиентов менее 150 мкм по отношению к общему количеству первой гранулы составляет не менее 20 мас.%.

15. Способ по п.13, в котором относительное содержание первой гранулы с размером частиц ингредиентов не менее 250 мкм по отношению к общему количеству первой гранулы составляет не более 50 мас.%.

16. Способ по п.13, в котором относительное содержание второй гранулы с размером частиц ингредиентов менее 150 мкм по отношению к общему количеству второй гранулы составляет не менее 20 мас.%.

17. Способ по п.13, в котором относительное содержание второй гранулы с размером частиц ингредиентов не менее 250 мкм по отношению к общему количеству второй гранулы составляет не более 50 мас.%.

18. Способ по п.13, в котором массовое соотношение 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли, содержащиеся в первой грануле, и гидрохлорида метформина, содержащегося во второй грануле, составляет 1:5-1:400.

19. Твердый фармацевтический препарат, который включает сердцевину и слой, где сердцевина включает гидрохлорид метформина и до 0,5 мас. части 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания сердцевины; слой включает 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас. частей общего содержания указанного слоя.

20. Твердый фармацевтический препарат, который включает сердцевину и слой, где сердцевина включает 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас. частей общего содержания сердцевины; слой включает гидрохлорид метформина и до 0,5 мас. части 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания указанного слоя.

21. Твердый фармацевтический препарат по п.19 или 20, который дополнительно включает промежуточный слой между указанной сердцевиной и указанным слоем.

22. Твердый фармацевтический препарат по п.19 или 20, в котором указанный слой образован путем нанесения покрытия распылением.

23. Твердый фармацевтический препарат по п.19 или 20, в котором указанный слой образован прессованием.

24. Твердый фармацевтический препарат, который включает первый слой и второй слой, где первый слой включает 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас. частей общего содержания первого слоя; второй слой включает гидрохлорид метформина и до 0,5 мас. части 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания второго слоя.

25. Твердый фармацевтический препарат по п.24, дополнительно включающий промежуточный слой между первым слоем и вторым слоем.

26. Твердый фармацевтический препарат по п.24, в котором 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль физически отделены от гидрохлорида метформина.

27. Твердый фармацевтический препарат по любому из пп.1-26, который является профилактическим или лечебным средством от диабета или ожирения.

28. Способ стабилизации 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли в твердом фармацевтическом препарате, включающем 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль, гидрохлорид метформина и добавку, в котором 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль физически отделяют от гидрохлорида метформина добавкой, выбранной из следующих: наполнитель, дезинтегратор, связывающее вещество, смазывающее вещество, краситель, регулятор pH, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, подкислитель, ароматизатор, вещество, улучшающее скольжение, основное вещество покрытия, добавка к покрытию.

29. Способ получения твердого фармацевтического препарата, который включает стадию смешивания первой гранулы, второй гранулы и добавки и прямое прессование смеси, где первая гранула включает 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас. частей общего содержания первой гранулы; вторая гранула включает гидрохлорид метформина и до 0,5 мас. части 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания второй гранулы, причем добавку выбирают из следующих: наполнитель, дезинтегратор, связывающее вещество, смазывающее вещество, краситель, регулятор pH, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, подкислитель, ароматизатор, вещество, улучшающее скольжение, основное вещество покрытия, добавка к покрытию.

Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

7. Твердый фармацевтический препарат по п.2, где первая часть и вторая часть представляют собой гранулы.

12. Твердый фармацевтический препарат по п.2, в котором добавка является целлюлозой.

23. Твердый фармацевтический препарат по п.19 или 20, в котором указанный слой образован прессованием.

Евразийское 020870 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2015.02.27
(21) Номер заявки 201070164
(22) Дата подачи заявки 2008.07.16
(51) Int. Cl.
A61K 9/24 (2006.01) A61K 9/26 (2006.01) A61K31/513 (2006.01) A61K31/155 (2006.01)
A61K 31/45 (2006.01)
(54)
ТВЕРДЫЙ ПРЕПАРАТ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ АЛОГЛИПТИН И ГИДРОХЛОРИД МЕТФОРМИНА
(31) 2007-188574
(32) 2007.07.19
(33) JP
(43) 2010.08.30
(86) PCT/JP2008/063228
(87) WO 2009/011451 2009.01.22
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОМПАНИ ЛИМИТЕД (JP)
(72) Изобретатель:
Ямамото Казумити, Кояма Хиройоси
(JP)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) WO-A-2007033266 WO-A-2007074884 US-A1-2007066635 WO-A-2008093882 WO-A-2008093878
(57) Настоящее изобретение относится к твердому препарату, содержащему 2-[[6-[(311)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и гидрохлорид метформина, который пригоден для использования в качестве лекарственного средства при лечении диабета и подобных заболеваний и обладает лучшей устойчивостью при хранении. Твердый препарат, имеющий первую часть и вторую часть, в котором первая часть: часть, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформина; вторая часть: часть, включающая гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащая соединения (I) и его соли.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к твердому препарату с лучшей устойчивостью при хранении, который включает 2-[[6-[(3R)-3-амино-1 -пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1 (2Н)-пирими-динил]метил]бензонитрил (общее название алоглиптин; далее иногда именуется соединением (I)), пригодным для использования в качестве лекарственного средства при лечении диабета и подобных заболеваний, или его соль и гидрохлорид метформина, а также к способу получения указанного препарата и к способу стабилизации соединения (I).
Уровень техники
Как сообщалось в научной литературе, соединение (I) или его соль, используемые в настоящем изобретении, являются ингибитором дипептидилпептидазы (DPP-IV), которая представляет собой фермент, разрушающий глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), гормон, усиливающий секрецию инсулина (WO 2005/095381).
В научной литературе было описано введение соединения (I) или его соли, используемые в настоящем изобретении, в комбинации с гидрохлоридом метформина (WO 2007/033266).
Однако в научной литературе не сообщалось о препарате, включающем соединение (I) или его соль и гидрохлорид метформина, который обладает лучшей устойчивостью при хранении.
Описание изобретения Проблемы, решаемые настоящим изобретением
Соединение (I) или его соль, являющиеся ингибитором DPP-IV, и гидрохлорид метформина в отдельности позволяют эффективно лечить диабет и подобные заболевания, поэтому чрезвычайно полезным для клинической практики является создание препарата, включающего оба вышеуказанных соединения в качестве активных ингредиентов (комбинация лекарственных средств). Поэтому авторы настоящего изобретения приступили к созданию твердого препарата, включающего соединение (I) или его соль и гидрохлорид метформина. При испытании на совместимость соединения (I) или его соли и гидрохлорида метформина не возникло никаких проблем. Однако, когда твердый препарат, включающий соединение (I) или его соль и гидрохлорид метформина, фактически был получен и подвергнут испытанию на устойчивость при хранении, было обнаружено вещество, родственное соединению (I) (продукт разложения, выделившийся из соединения (I)). Другими словами, было подтверждено снижение устойчивости при хранении соединения (I) или его соли в твердом препарате. Таким образом, при создании препарата, включающего соединение (I) или его соль и гидрохлорид метформина в качестве активных ингредиентов, необходимо предотвратить снижение устойчивости при хранении соединения (I) или его соли в указанном препарате.
Способ решения проблем
Авторы настоящего изобретения выполнили всесторонние исследования, пытаясь решить вышеуказанные проблемы, и установили, что твердый препарат, в котором соединение (I) или его соль и гидрохлорид метформина физически отделены друг от друга, обладает лучшей устойчивостью при хранении, и последующие исследования легли в основу настоящего изобретения. Кроме того, было установлено, что твердый препарат по настоящему изобретению характеризуется лучшим растворением соединения (I), его соли и гидрохлорида метформина.
Таким образом, объектами настоящего изобретения являются [1] твердый препарат, который включает следующие первую часть и вторую часть: первая часть: часть, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформина;
вторая часть: часть, включающая гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащая соединения (I) и его соли;
[2] твердый препарат по вышеуказанному пункту [1], который далее включает добавку;
[3] твердый препарат по вышеуказанному пункту [2], который включает примерно 0,5-200 мг соединения (I) или его соли и примерно 0,1-2 г гидрохлорида метформина;
[4] твердый препарат по вышеуказанному пункту [2], который включает первую часть с наименьшим диаметром не менее примерно 100 мкм по меньшей мере в одной части и вторую часть с наименьшим диаметром не менее примерно 100 мкм по меньшей мере в одной части;
[5] твердый препарат по вышеуказанному пункту [2], в котором первая часть имеет средний размер частиц не менее примерно 75 мкм и вторая часть имеет средний размер частиц не менее примерно 75 мкм;
[6] твердый препарат по вышеуказанному пункту [2], в котором соединение (I) или его соль является бензоатом соединения (I);
[7] твердый препарат по вышеуказанному пункту [2], который является таблеткой;
[8] твердый препарат по вышеуказанному пункту [2], в котором первая часть и вторая часть являются гранулами или таблетками;
[9] твердый препарат по вышеуказанному пункту [8], который является капсулой, включающей вышеуказанную гранулу или вышеуказанную таблетку;
[10] твердый препарат по вышеуказанному пункту [2], в котором массовое соотношение соедине
ния (I) или его соли, содержащиеся в первой части, и гидрохлорида метформина, содержащегося во второй части, составляет 1:5-1:400;
[11] твердый препарат по вышеуказанному пункту [2], в котором добавка является целлюлозой;
[12] твердый препарат, который получен путем прямого прессования смеси следующих первой гранулы и второй гранулы
первая гранула: гранула, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформина;
вторая гранула: гранула, включающая гидрохорид метформина и, по существу, не содержащая соединения (I) и его соли;
[13] твердый препарат по вышеуказанному пункту [12], в котором относительное содержание первой гранулы с размером частиц менее 150 мкм по отношению к общему количеству первой гранулы составляет не менее примерно 20 мас.%,
относительное содержание первой гранулы с размером частиц не менее 250 мкм по отношению к общему количеству первой гранулы составляет не более примерно 50 мас.%,
относительное содержание второй гранулы с размером частиц менее 150 мкм по отношению к общему количеству второй гранулы составляет не менее примерно 20 мас.%, и
относительное содержание второй гранулы с размером частиц не менее 250 мкм по отношению к общему количеству второй гранулы составляет не более примерно 50 мас.%;
[14] твердый препарат по вышеуказанному пункту [12], в котором массовое соотношение соединения (I) или его соли, содержащиеся в первой грануле, и гидрохлорида метформина, содержащегося во второй грануле, составляет 1:5-1:400;
[15] твердый препарат, который включает сердцевину и слой
сердцевина: сердцевина, включающая гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащая соединения (I) и его соли;
слой: слой, включающий соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащий гидрохлорида метформина;
[16] твердый препарат, который включает сердцевину и слой
сердцевина: сердцевина, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформина;
слой: слой, включающий гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащий соединения (I) и его соли;
[17] твердый препарат по вышеуказанному пункту [15] или [16], который далее включает промежуточный слой между вышеуказанной сердцевиной и вышеуказанным слоем;
[18] твердый препарат по вышеуказанному пункту [15] или [16], в котором вышеуказанный слой образован путем нанесения покрытия распылением;
[19] твердый препарат по вышеуказанному пункту [15] или [16], в котором вышеуказанный слой образован прессованием;
[20] твердый препарат, который включает первый слой и второй слой
первый слой: слой, включающий соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащий гидрохлорида метформина;
второй слой: слой, включающий гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащий соединения (I) и его соли;
[21] твердый препарат по вышеуказанному пункту [20], который далее включает промежуточный слой между вышеуказанным первым слоем и вышеуказанным вторым слоем;
[22] твердый препарат, включающий соединение (I) или его соль и гидрохлорид метформина, в котором соотношение площади пиков нижеуказанных родственных веществ RS1-RS6 не превышает 0,5% по результатам анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, выполненного в приведенных ниже условиях, после хранения в течение одного месяца при температуре 40°C, относительной влажности (RH) 22, 33, 44 или 57%, в открытом состоянии;
Условия выполнения анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
(1) колонка: Zorbax SB-CN, 5 мкм, внутренний диаметр 4,6 ммх25 см (компании Agilent);
(2) подвижная фаза
подвижная фаза А: очищенная вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота=1900/100/1 (объемное отношение);
подвижная фаза В: очищенная вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота=100/1900/1 (объемное отношение);
(3) программа градиентов элюирования
от 0 до 30 мин: от 99/1 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 75/25 (подвижная фаза А/подвижная фаза В);
от 30 до 50 мин: от 75/25 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 10/90 (подвижная фаза А/подвижная фаза В);
от 50 до 51 мин: от 10/90 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 99/1 (подвижная фаза А/подви
жная фаза В);
от 51 до 60 мин: 99/1 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) (постоянное отношение);
(4) скорость потока: 1 мл/мин;
(5) детектор: ультрафиолетовый с длиной волны 278 нм;
(6) температура образца: примерно 3-10°C;
(7) температура колонки: примерно 20-30°C. Родственные вещества RS1-RS6
Родственные вещества RS1-RS6 выделяются из соединения (I) или его соли и характеризуются относительным временем элюирования, равным соответственно 0,60±10%, 1,08±10%, 1,30±10%, 1,49±10%, 1,52±10% и 1,62±10%, по отношению ко времени элюирования соединения (I), равному 1,00, при выполнении анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в вышеуказанных условиях.
Соотношение площади пиков
Соотношение площади пиков представляет собой отношение площади каждого пика к площади пика, соответствующего предполагаемому содержанию соединения (I), принятому равным 100, на хромато-грамме, полученной при выполнении анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в вышеуказанных условиях;
[23] твердый препарат, включающий соединение (I) или его соль и гидрохлорид метформина, в котором соединение (I) или его соль физически отделены от гидрохлорида метформина;
[24] твердый препарат по любому из вышеуказанных пунктов [1]-[23], который является профилактическим или лечебным средством от диабета или ожирения;
[25] способ стабилизации соединения (I) или его соли в твердом препарате, включающем соединение (I) или его соль, гидрохлорид метформина и добавку, в котором соединение (I) или его соль физически отделены от гидрохлорида метформина указанной добавкой;
[26] способ получения твердого препарата, который включает стадию смешивания первой гранулы, второй гранулы и добавки и прямое прессование смеси
первая гранула: гранула, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформина;
первая гранула: гранула, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформина;
вторая гранула: гранула, включающая гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащая соединения (I) и его соли;
и тому подобные.
Эффект изобретения
Твердый препарат по настоящему изобретению пригоден для использования в качестве лекарственного средства при лечении диабета и подобных заболеваний и характеризуется лучшей устойчивостью при хранении и лучшим растворением соединения (I), его соли и гидрохлорида метформина.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана хроматограмма ВЭЖХ.
На фиг. 2 изображен график, показывающий скорость растворения по примеру 11.
Подробное описание изобретения
Ниже дано подробное описание твердого препарата по настоящему изобретению.
Первая и вторая части твердого препарата по настоящему изобретению означают компоненты, которые могут присутствовать в виде независимой композиции.
В твердом препарате по настоящему изобретению соединение (I) и его соль физически отделены от гидрохлорида метформина. В настоящем изобретении термин "физически отделены" означает отсутствие соприкосновения соединения (I) и его соли с гидрохлоридом метформина и необязательно означает полное отделение указанных компонентов друг от друга.
Другими словами, твердый препарат по настоящему изобретению содержит указанные ниже первую часть и вторую часть: первая часть - часть, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформин; вторая часть - часть, включающая гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащая соединения (I) и его соли.
(1) Первая часть
Первая часть по настоящему изобретению является частью (или фармацевтической композицией), включающей соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащей гидрохлорида метформина.
Термин "по существу, не содержащая гидрохлорида метформина" означает, что содержание гидрохлорида метформина составляет 0-3 мас. части, предпочтительно 0-1 мас. часть на 100 мас. частей общего содержания первой части в препарате по настоящему изобретению.
Примеры соли соединения (I) включают фармакологически приемлемые соли, такие как соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с основными или кислыми аминокислотами и тому подобные.
Примеры солей с неорганическими кислотами включают соли с хлористо-водородной кислотой,
бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и тому подобные.
Примеры солей с органическими кислотами включают соли с бензойной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метан-сульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, паратолуолсульфоновой кислотой и тому подобные.
Примеры солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином, орнитином и тому подобные, и примеры солей с кислыми аминокислотами включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и тому подобные.
Предпочтительные примеры солей соединения (I) включают соли с бензойной кислотой, трифто-руксусной кислотой, паратолуолсульфоновой кислотой и тому подобные, при этом предпочтительной солью является соль с бензойной кислотой.
Соединение (I) или его соль предпочтительно является бензоатом соединения (I), трифторацетатом соединения (I), паратолуолсульфонатом соединения (I) или гидрохлоридом соединения (I), более предпочтительно бензоатом соединения (I) (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно именуется соединением (IA)).
Содержание соединения (I) или его соли в виде соединения (I) (то есть в свободной форме) предпочтительно составляет 0,1-90 мас. частей, более предпочтительно 0,5-80 мас. частей, еще предпочтительнее 1-70 мас. частей, особенно предпочтительно 2-50 мас. частей на 100 мас. частей общего содержания первой части в препарате по настоящему изобретению.
Вышеуказанная первая часть может иметь любую форму или размер, если она способна образовывать твердый препарат вместе с нижеуказанной второй частью и может быть введена (предпочтительно пероральным способом введения) в живые организмы.
Кроме того, первая часть может иметь любую внутреннюю структуру, которая может быть однородной или неоднородной. Первая часть, например, может иметь форму части таблетки, физически независимой гранулы или таблетки.
Что касается устойчивости при хранении, то твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно содержит, по меньшей мере в одной части, первую часть с наименьшим диаметром не менее примерно 100 мкм для физического отделения соединения (I) и его соли от гидрохлорида метформина. Хотя верхний предел наименьшего диаметра конкретно не ограничен, обычно он не превышает примерно 2 мм для лекарственных форм, предназначенных для перорального введения.
Наименьший диаметр означает наименьший осевой диаметр. Если первая часть является гранулой, указанный диаметр, например, означает наименьший осевой диаметр гранулы. Наименьший осевой диаметр может быть измерен с помощью микроскопа или подобным способом. При этом необходимо использовать микроскоп, способный измерять частицы с диаметром 100 мкм.
Наименьший диаметр первой части означает наименьший диаметр первой части, содержащейся в твердом препарате. Для простоты измерения наименьший диаметр первой части может быть измерен до образования твердого препарата.
Для достижения устойчивости при хранении твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно содержит первую часть со средним размером частиц не менее примерно 75 мкм (предпочтительно не менее примерно 100 мкм) для физического отделения соединения (I) и его соли от гидрохлорида метформина. Хотя верхний предел среднего размера частиц первой части конкретно не ограничен, размер частиц обычно не превышает 1,5 мм для лекарственных форм, предназначенных для перорально-го введения.
В настоящем изобретении размер частиц измеряют методом просеивания (Powder - Theory and Application, p.475, 1979, Maruzen). Средний размер частиц вычисляют на основании среднего размера отверстия соответствующего сита и массового распределения частиц. То есть средний размер частиц определяют путем арифметического усреднения продукта по среднему размеру частиц и массе.
Средний размер частиц первой части означает средний размер частиц первой части, содержащейся в твердом препарате. Для простоты измерения средний размер частиц первой части может быть измерен до образования твердого препарата.
Вышеуказанная первая часть может содержать добавку, обычно используемую в области получения фармацевтических перепаратов. Примеры добавки включают наполнитель, дезинтегратор, связывающее вещество, смазывающее вещество, краситель, регулятор pH, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, подкислитель, ароматизатор, вещество, улучшающее скольжение, основное вещество покрытия, добавку к покрытию и тому подобные. За исключением особо оговоренных случаев указанные добавки используют в количестве, обычно применяемом в области получения фармацевтических препаратов.
Вышеуказанная первая часть может быть получена методом, известным для получения лекарственной формы, представляющей собой твердый препарат по настоящему изобретению.
Предпочтительные примеры наполнителя включают сахара, такие как лактоза, сахароза, фруктоза и глюкоза; спирты, получаемые из сахара, такие как эритрит, маннит, сорбит, ксилит, мальтит и тому по
добные; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, частично прежелатинированный крахмал, прежелатинированный крахмал, пористый крахмал и тому подобные; целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюлоза), порошкообразная целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и тому подобные; безводный фосфат кальция, осажденный карбонат кальция, силикат кальция и тому подобные. Из вышеуказанных наполнителей предпочтительными являются маннит, кристаллическая целлюлоза и тому подобные.
Количество используемого наполнителя предпочтительно составляет 1-95 мас. частей, более предпочтительно 5-90 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной первой части.
Предпочтительные примеры дезинтегратора включают кросповидон, карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметиловый крахмал натрия, натрий-кроскармеллозу, низко-замещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропиловый крахмал и тому подобные.
Количество используемого дезинтегратора предпочтительно составляет 0,1-30 мас. частей, более предпочтительно 1-20 мас. частей, еще предпочтительнее 2-10 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной первой части.
Предпочтительные примеры связывающего вещества включают кристаллическую целлюлозу (например, кристаллическую целлюлозу), гидроксипропилцеллюлозу [например, сорта: L, SL, SL-T, SSL (торговое название); Nippon Soda Co., Ltd.], гидроксипропилметилцеллюлозу [например, метолозу ТС-5 (сорта: MW, E, EW, R, RW) (торговое название); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], поливинилпирролидон, аравийскую камедь и тому подобные. Из вышеуказанных связывающих веществ предпочтительными являются кристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, по-ливинилпирролидон и тому подобные.
Количество используемого связывающего вещества предпочтительно составляет 0,1-40 мас. частей, более предпочтительно 0,5-30 мас. частей, еще предпочтительнее 1-20 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной первой части.
Предпочтительные примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, сложные эфиры жирных кислот сахарозы, стеарилфумарат натрия и тому подобные.
Количество смазывающего вещества, в случае его использования, предпочтительно составляет 0,0110 мас. частей, более предпочтительно 0,05-5 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной первой части.
Предпочтительные примеры красителя включают пищевые красители, такие как желтый пищевой краситель № 5, красный пищевой краситель № 2, синий пищевой краситель № 2 и тому подобные, пищевые красочные лаки, оксид железа(3), желтый оксид железа(3) и тому подобные.
Предпочтительные примеры регулятора pH включают лимонную кислоту или ее соль, фосфорную кислоту или ее соль, угольную кислоту или ее соль, винную кислоту или ее соль, фумаровую кислоту или ее соль, уксусную кислоту или ее соль, аминокислоту или ее соль и тому подобные.
Предпочтительные примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, полиоксиэтилен(160)-полиоксипропилен(30)гликоль и тому подобные.
Предпочтительные примеры стабилизатора включают токоферол, тетранатрийэдетат, амид никотиновой кислоты, циклодекстрины и тому подобные.
Предпочтительные примеры подкислителя включают аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту и тому подобные.
Предпочтительные примеры ароматизатора включают ментол, перечно-мятное масло, лимонное масло, ванилин и тому подобные.
Предпочтительные примеры вещества, улучшающего скольжение, включают легкую безводную кремниевую кислоту, гидратированный диоксид кремния и тому подобные.
Предпочтительные примеры основного вещества покрытия включают основное вещество сахарного покрытия, основное вещество покрытия в виде водной пленки, основное вещество покрытия в виде энте-росолюбильной пленки, основное вещество покрытия в виде пленки с пролонгированным высвобождением и тому подобные.
В качестве основного вещества сахарного покрытия используется сахароза. Кроме того, в комбинации могут быть использованы вещества одного или нескольких типов, выбираемые из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, аравийской камеди, пуллулана, карнаубского воска и тому подобные.
Примеры основного вещества покрытия в виде водной пленки включают полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза [например, сорта: L, SL, SL-T, SSL (торговое название); Nippon Soda Co., Ltd.], гидроксипропилметилцеллюлоза [например, метолоза ТС-5 (сорта: MW, E, EW, R, RW) (торговое название); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и тому подобные; синтетические полимеры, такие как поливинилацеталь, диэтиламиноацетат, сополимер Е аминоалкилметакрилата [Eudragit E (торговое название)], поливинилпирролидон и тому подобные; полисахариды, такие как поллулан и тому подобные, и др.
Примеры основного вещества покрытия в виде энтеросолюбильной пленки включают полимеры целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцинат гидроксипропилметил
целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, ацетат фталат целлюлозы и тому подобные; полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер L метакриловой кислоты [Eudragit L (торговое название)], сополимер LD метакриловой кислоты [Eudragit LD (торговое название)], сополимер S метакриловой кислоты [Eudragit S (торговое название)] и тому подобные; природные вещества, такие как шеллак и тому подобные, и др.
Примеры основного вещества покрытия в виде пленки с пролонгированным высвобождением включают полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза и тому подобные; полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер RS аминоалкилметакрилата [Eudragit RS (торговое название)], суспензия сополимера этилакрилата и метакриловой кислоты, содержащего метильные группы, [Eudragit NE (торговое название)] и тому подобные, и др.
Предпочтительные примеры добавок покрытия включают светлые защитные вещества и/или красители, такие как диоксид титана, тальк, оксид железа(3), желтый оксид железа(3) и тому подобные; пластификаторы, такие полиэтиленгликоль [например, макрогол 6000 (торговое название)], триэтилцитрит, касторовое масло, полисорбаты и тому подобные; органические кислоты, такие как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота и тому подобные; сахара и спирты, получаемые из сахаров, такие как лактоза, маннит и тому подобные, и др.
Вышеуказанная добавка может представлять собой смесь двух или более веществ в соответствующем соотношении.
Вышеуказанная первая часть предпочтительно является частью, содержащей соединение (I) или его соль (предпочтительно бензоат соединения (I)), наполнитель (предпочтительно маннит и целлюлоза (более предпочтительно - кристаллическую целлюлозу)) и связывающее вещество (предпочтительно гидро-ксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон).
(2) Вторая часть
Вторая часть по настоящему изобретению является частью (фармацевтической композицией), включающей гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащей соединения (I) и его соли.
Фраза "по существу, не содержащая соединения (I) или его соли" означает, что содержание соединения (I) или его соли составляет 0-1 мас. часть, предпочтительно 0-0,5 мас. части, более предпочтительно 0-0,1 мас. части на 100 мас. частей общего содержания второй части в препарате по настоящему изобретению.
Содержание гидрохлорида метформина предпочтительно составляет 10-99 мас. частей, более предпочтительно 20-98 мас. частей, еще предпочтительнее 30-95 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной второй части.
Вышеуказанная вторая часть может иметь любую форму или размер, если она способна образовывать твердый препарат вместе с вышеуказанной первой частью и может быть введена (предпочтительно пероральным способом введения) в живые организмы. Вторая часть, например, может иметь форму части таблетки, физически независимой гранулы или таблетки.
Кроме того, вторая часть может иметь любую внутреннюю структуру, которая может быть однородной или неоднородной.
Что касается устойчивости при хранении, то твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно содержит, по меньшей мере в одной части, вторую часть с наименьшим диаметром не менее примерно 100 мкм для физического отделения соединения (I) и его соли от гидрохлорида метформина. Хотя верхний предел наименьшего диаметра конкретно не ограничен, обычно он не превышает примерно 2 мм для лекарственных форм, предназначенных для перорального введения.
Наименьший диаметр означает наименьший осевой диаметр. Если вторая часть является гранулой, указанный диаметр, например, означает наименьший осевой диаметр гранулы. Наименьший осевой диаметр может быть измерен с помощью микроскопа или подобным способом. При этом необходимо использовать микроскоп, способный измерять частицы с диаметром 100 мкм.
Наименьший диаметр второй части означает наименьший диаметр второй части, содержащейся в твердом препарате. Для простоты измерения наименьший диаметр второй части может быть измерен до образования твердого препарата.
Для достижения устойчивости при хранении твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно содержит вторую часть со средним размером частиц не менее примерно 75 мкм (предпочтительно не менее примерно 100 мкм) для физического отделения соединения (I) и его соли от гидрохлорида метформина. Хотя верхний предел среднего размера частиц второй части конкретно не ограничен, размер частиц обычно не превышает 1,5 мм для лекарственных форм, предназначенных для перорально-го введения.
Размер частиц второй части и средний размер частиц вычисляют так же, как размер частиц первой части.
Средний размер частиц второй части означает средний размер частиц второй части, содержащейся в твердом препарате. Для простоты измерения средний размер частиц второй части может быть измерен до образования твердого препарата.
Вышеуказанная вторая часть может содержать добавку, обычно используемую в области получения
фармацевтических препаратов, и может быть получена известным методом. В качестве добавки могут быть использованы вещества, указанные для первой части. За исключением особо оговоренных случаев указанные добавки используют в количестве, обычно применяемом в области получения фармацевтических препаратов.
Вышеуказанная вторая часть может быть получена методом, известным для получения лекарственной формы, представляющей собой твердый препарат по настоящему изобретению.
Количество наполнителя, используемого в качестве добавки для второй части, предпочтительно составляет 1-90 мас. частей, более предпочтительно 3-80 мас. частей, еще предпочтительнее 5-70 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной второй части.
Количество дезинтегратора, используемого в качестве добавки для второй части, предпочтительно составляет 0,1-30 мас. частей, более предпочтительно 1-20 мас. частей, еще предпочтительнее 2-10 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной второй части.
Количество связывающего вещества, используемого в качестве добавки для второй части, предпочтительно составляет 0,1-30 мас. частей, более предпочтительно 0,5-20 мас. частей, еще предпочтительнее 1-10 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной второй части.
Количество смазывающего вещества, используемого в качестве добавки для второй части, предпочтительно составляет 0,01-10 мас. частей, более предпочтительно 0,05-5 мас. частей на 100 мас. частей вышеуказанной второй части.
Количество других добавок, используемых во второй части, соответствует количеству, обычно применяемому в области получения фармацевтических препаратов.
Вышеуказанная вторая часть предпочтительно является частью, содержащей гидрохлорид метфор-мина, наполнитель (предпочтительно целлюлозу (более предпочтительно кристаллическую целлюлозу)) и связывающее вещество (предпочтительно поливинилпирролидон).
Массовое соотношение (вторая часть/первая часть) первой части и второй части в твердом препарате по настоящему изобретению предпочтительно составляет 0,01-100, более предпочтительно 0,5-80, еще предпочтительнее 2-40.
Массовое соотношение соединения (I) или его соли, содержащиеся в первой части, и гидрохлорида метформина, содержащегося во второй части (соединение (I) или его соль:гидрохлорид метформина), в твердом препарате по настоящему изобретению предпочтительно составляет 1:5-1:400, более предпочтительно 1:15-1:300, еще предпочтительнее 1:25-1:200.
Соединение (I) и метформин могут быть сольватами (например, гидратами) или несольватами (например, негидратами).
Кроме того, соединение (I) может быть мечено изотопом (например, 3Н, 14С, 35S, 125I).
Кроме того, соединение (I) может быть преобразователем дейтерия, в котором 1Н превращается в
2Н (D).
Первая часть и вторая часть могут быть получены известным методом в соответствии с их формами или лекарственной формой твердого препарата по настоящему изобретению.
Кроме того, твердый препарат по настоящему изобретению может содержать инертный промежуточный слой между первой частью и второй частью. Промежуточный слой включает, например, вышеуказанное основное вещество покрытия и добавку к покрытию. Промежуточный слой предпочтительно содержит основное вещество покрытия в виде водорастворимой пленки (предпочтительно гидроксипро-пилметилцеллюлозу), светлое защитное вещество и/или краситель (предпочтительно тальк).
Промежуточный слой, при его использовании в твердом препарате по настоящему изобретению, предпочтительно получают в количестве 0,1-500 мас. частей, более предпочтительно 1-100 мас. частей, еще предпочтительнее 10-50 мас. частей на 100 мас. частей первой части.
При наличии такого промежуточного слоя в твердом препарате по настоящему изобретению можно более эффективно подавлять вредное влияние (более низкую устойчивость при хранении или химическую стойкость, а именно разложение активных ингредиентов с течением времени, пониженную активность и тому подобные, более низкую устойчивость к растворению, в частности, изменения характеристик растворения активных ингредиентов с течением времени и тому подобные), вызываемое взаимодействием активных ингредиентов.
Кроме того, добавка, обычно используемая в фармацевтике, может быть введена после смешивания первой части и второй части.
Конкретные варианты твердого препарата по настоящему изобретению включают приведенные ниже лекарственные формы.
[I] Таблетка
[1] Твердый препарат, полученный в результате прямого прессования смеси первой гранулы и второй гранулы (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно определяется как прессованная таблетка)
первая гранула: гранула, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформина;
вторая гранула: гранула, включающая гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащая со
единения (I) и его соли.
Для облегчения смешивания желательно, чтобы содержание первой гранулы с размером частиц менее 150 мкм по отношению к общему количеству первой гранулы составляло не менее примерно 20 мас.%,
содержание первой гранулы с размером частиц не менее 250 мкм по отношению к общему количеству первой гранулы составляло не более примерно 50 мас.%,
содержание второй гранулы с размером частиц менее 150 мкм по отношению к общему количеству второй гранулы составляло не менее примерно 20 мас.%, и
содержание второй гранулы с размером частиц не менее 250 мкм по отношению к общему количеству второй гранулы составляло не более примерно 50 мас.%.
Массовое соотношение соединения (I) или его соли, содержащиеся в первой грануле, и гидрохлорида метформина, содержащегося во второй грануле (соединение (I) или его соль:гидрохлорид метфор-мина), предпочтительно составляет 1:5-1:400, более предпочтительно 1:15-1:250, еще предпочтительнее
1:25-1:125.
Массовое соотношение частиц каждого размера можно определить, просеивая гранулы (примерно 50 г) через сито с ячейками 30 меш (отверстие 500 мкм), 42 меш (отверстие 355 мкм), 60 меш (отверстие 250 мкм) или 100 меш (отверстие 150 мкм) и измеряя массу гранул, оставшихся на каждом сите, и массу гранул, прошедших через сито с ячейками 100 меш.
[2] Твердый препарат, включающий сердцевину и слой (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно определяется как "таблетка с покрытием (А)")
сердцевина: сердцевина, включающая гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащая соединения (I) и его соли (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно определяется как "внутренняя сердцевина, состоящая из второй части");
слой: слой, включающий соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащий гидрохлорида метформина (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно определяется как "наружный слой, состоящий из первой части").
[3] Твердый препарат, включающий сердцевину и слой (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно определяется как "таблетка с покрытием (В)")
сердцевина: сердцевина, включающая соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащая гидрохлорида метформина (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно определяется как "внутренняя сердцевина, состоящая из первой части");
слой: слой, включающий гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащий соединения (I) и его соли (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно определяется как "как наружный слой, состоящий из второй части").
[4] Твердый препарат, включающий первый слой и второй слой (в настоящем описании изобретения иногда сокращенно определяется как "многослойная таблетка")
первый слой: слой, включающий соединение (I) или его соль и, по существу, не содержащий гидрохлорида метформина;
второй слой: слой, включающий гидрохлорид метформина и, по существу, не содержащий соединения (I) и его соли.
[II] Капсула, включающая первую часть и вторую часть, которые представляют собой гранулу или таблетку (иногда сокращенно определяется как капсула по настоящему изобретению).
[III] Пакетик порошка, включающего первую часть и вторую часть, которые представляют собой гранулу или таблетку (иногда сокращенно определяется как пакетик порошка по настоящему изобретению).
Прессованная таблетка по настоящему изобретению может быть получена, например, следующим способом.
(1) Соединение (I) или его соль гранулируют при необходимости с добавкой, сушат, просеивают и выполняют другие операции, необходимые для получения первой гранулы. Добавка предпочтительно является наполнителем (предпочтительно маннитом и целлюлозой (более предпочтительно кристаллической целлюлозой)), связывающим веществом (предпочтительно поливинилпирролидоном) и тому подобными.
Первая гранула может быть предпочтительно получена следующим способом.
Соединение (I) или его соль (предпочтительно бензоат соединения (I)) и наполнитель (предпочтительно маннит и целлюлозу (более предпочтительно - кристаллическую целлюлозу)) гранулируют, используя жидкую дисперсию связывающего вещества (предпочтительно поливинилпирролидона) в растворителе (таком как вода, ацетон, этиловый спирт, пропиловый спирт и их смеси в соответствующем соотношении; предпочтительным растворителем является вода).
Жидкая дисперсия может быть любым раствором или суспензией, при этом термин "жидкая дисперсия" в настоящем описании изобретения означает как раствор, так и суспензию.
(2) Гидрохлорид метформина гранулируют при необходимости с добавкой, сушат, просеивают и выполняют другие операции, необходимые для получения второй гранулы. Добавка предпочтительно
(2)
является наполнителем (предпочтительно целлюлозами (более предпочтительно кристаллической целлюлозой)), связывающим веществом (предпочтительно поливинилпирролидоном) и тому подобными. Вторая гранула может быть предпочтительно получена следующим способом.
Гидрохлорид метформина и наполнитель (предпочтительно целлюлозу (более предпочтительно кристаллическую целлюлозу)) гранулируют, используя жидкую дисперсию связывающего вещества (предпочтительно поливинилпирролидона) в растворителе (таком как вода, ацетон, этиловый спирт, про-пиловый спирт и их смесь в соответствующем соотношении; предпочтительным растворителем является
вода).
(3) Полученные первую гранулу и вторую гранулу смешивают при необходимости с дополнительной добавкой. Указанная добавка предпочтительно является наполнителем (предпочтительно целлюлозами (кристаллической целлюлозой, порошкообразной целлюлозой, низкозамещенной гидроксипропил-целлюлозой), более предпочтительно кристаллической целлюлозой [например, CEOLUS KG802, CEO-LUS KG-1000, CEOLUS PH-F20 (торговое название), Asahi Kasei Corporation]), связывающим веществом (предпочтительно поливинилпирролидоном), дезинтегратором (предпочтительно кросповидоном [например, Kollidon CL, Kollidon CL-F, Kollidon CL-SF (торговое название), BASF]), смазывающим веществом (предпочтительно стеаратом магния) и тому подобными.
С учетом характеристик твердости и растворения таблетки наполнителем предпочтительно является CEOLUS KG-1000 и дезинтегратором предпочтительно является Kollidon CL-F.
(4) Полученную смесь подвергают прямому прессованию. Таблетка с покрытием (А) по настоящему изобретению может быть получена, например, следующим способом.
Внутренняя сердцевина, состоящая из второй части, может быть получена, например, путем гранулирования гидрохлорида метформина при необходимости с добавкой. После гранулирования при необходимости могут быть выполнены такие операции, как сушка, разделение по размерам и тому подобные.
Добавка предпочтительно является наполнителем (предпочтительно кристаллической целлюлозой), связывающим веществом (предпочтительно поливинилпирролидоном), дезинтегратором (предпочтительно кросповидоном), смазывающим веществом (предпочтительно стеаратом магния) и тому подобными.
Внутренняя сердцевина, состоящая из вышеуказанной второй части, может быть предпочтительно получена следующим способом.
(1) Гидрохлорид метформина и наполнитель (предпочтительно кристаллическую целлюлозу) гранулируют, используя жидкую дисперсию связывающего вещества (предпочтительно поливинилпирро-лидона) в растворителе (таком как вода, ацетон, этиловый спирт, пропиловый спирт и их смесь в соответствующем соотношении; предпочтительным растворителем является вода).
(2) Полученный гранулированный продукт сушат и просеивают, после чего полученную гранулу смешивают с наполнителем (предпочтительно кристаллической целлюлозой), дезинтегратором (предпочтительно кросповидоном) и смазывающим веществом (предпочтительно стеаратом магния).
(3) Полученную смесь подвергают прямому прессованию. Наружный слой, состоящий из первой части, может быть получен, например, путем нанесения покрытия из соединения (I) или его соли (предпочтительно бензоата соединения (I)) при необходимости вместе с добавкой для вышеуказанной первой части.
Покрытие может быть образовано, например, путем прямого прессования, нанесения покрытия и подобным способом. Добавка предпочтительно является наполнителем (предпочтительно маннитом), связывающим веществом (предпочтительно гидроксипропилцеллюлозой) и тому подобными.
Вышеуказанный наружный слой, состоящий из первой части, может быть предпочтительно получен следующим способом.
Внутреннюю сердцевину, состоящую из второй части, покрывают жидкой дисперсией соединения (I) или его соли (предпочтительно бензоата соединения (I)), наполнителя (предпочтительно маннита) и связывающего вещества (предпочтительно гидроксипропилцеллюлозы) в растворителе (таком как вода, ацетон, этиловый спирт, пропиловый спирт и их смесь в соответствующем соотношении; предпочтительным растворителем является вода).
В процессе получения таблетки с покрытием (А) желательно образовать промежуточный слой между внутренней сердцевиной и наружным слоем во избежание непосредственного соприкосновения указанных частей. Промежуточный слой содержит, например, вышеуказанное основное вещество покрытия и добавку к покрытию. Промежуточный слой предпочтительно содержит основное вещество покрытия в виде водной пленки (предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу), светлое защитное вещество и/или краситель (предпочтительно тальк).
В вышеуказанной таблетке с покрытием (А) наружный слой предпочтительно составляет 0,1-100 мас. частей, более предпочтительно 1-50 мас. частей, еще предпочтительнее 3-30 мас. частей на 100 мас. частей внутренней сердцевины.
Кроме того, в вышеуказанной таблетке с покрытием (А) промежуточный слой предпочтительно составляет 0,1-30 мас. частей, более предпочтительно 0,5-20 мас. частей, еще предпочтительнее 1-5 мас. частей на 100 мас. частей внутренней сердцевины.
Вышеуказанная таблетка с покрытием (В) может быть получена аналогично таблетке с покрытием (А) за исключением того, что первую часть используют в качестве внутренней сердцевины и вторую часть используют в качестве наружного слоя.
В вышеуказанной таблетке с покрытием (В) наружный слой предпочтительно составляет 1-300 мас. частей, более предпочтительно 5-200 мас. частей, еще предпочтительнее 10-80 мас. частей на 100 мас. частей внутренней сердцевины.
Многослойная таблетка по настоящему изобретению может быть получена, например, следующим способом.
(a) Соединение (I) или его соль смешивают при необходимости с вышеуказанной добавкой и при необходимости гранулируют с образованием композиции для вышеуказанного первого слоя.
(b) Гидрохлорид метформина смешивают при необходимости с вышеуказанной добавкой и при необходимости гранулируют с образованием композиции для вышеуказанного второго слоя.
(c) При необходимости образования инертного промежуточного слоя между первым слоем и вторым слоем во избежание непосредственного соприкосновения слоев, вышеуказанные добавки, такие как наполнитель, связывающее вещество и тому подобные, при необходимости смешивают и гранулируют с образованием композиции для промежуточного слоя.
(d) Композицию для первого слоя, композицию для промежуточного слоя, используемого по желанию, и композицию для второго слоя наслаивают друг на друга и подвергают прямому прессованию.
В вышеуказанной многослойной таблетке второй слой может предпочтительно составлять 1-2000 мас. частей, более предпочтительно 5-1000 мас. частей, еще предпочтительнее 10-500 мас. частей на 100 мас. частей первого слоя.
Кроме того, в вышеуказанной многослойной таблетке промежуточный слой может предпочтительно составлять 0,1-1000 мас. частей, более предпочтительно 1-500 мас. частей, еще предпочтительнее 10300 мас. частей на 100 мас. частей первого слоя.
Капсула по настоящему изобретению может быть получена, например, путем заполнения капсулы (например, желатиновой капсулы) вышеуказанной смесью первой гранулы и второй гранулы, вышеуказанной прессованной таблеткой, вышеуказанной таблеткой с покрытием (А) или (В) или вышеуказанной многослойной таблеткой.
Особенно предпочтительные примеры твердого препарата по настоящему изобретению включают вышеуказанные прессованные таблетки.
Кроме того, в определение твердого препарата по настоящему изобретению входят также препараты с пленочным покрытием, полученные путем нанесения пленки на вышеуказанную прессованную таблетку, вышеуказанную таблетку с покрытием (А) или (В) и вышеуказанную многослойную таблетку с использованием вышеуказанного основного вещества покрытия и добавки к покрытию.
Кроме того, на твердом препарате по настоящему изобретению могут быть проштампованы или напечатаны буквы для распознавания, или нанесена разделительная линия для деления таблетки.
С точки зрения легкости введения, прочности препарата и подобных характеристик твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно имеет пленочное покрытие.
Такие операции, как смешивание, прямое прессование и тому подобные, выполняемые в рассмотренном выше способе получения, обычно выполняют методом, обычно используемым в технической области получения фармацевтических препаратов.
Смешивание, например, выполняют при помощи такого смесителя, как V-образный смеситель, барабанный смеситель и тому подобные; и гранулирование выполняют в таком грануляторе, как высокоскоростной гранулятор со смесителем, гранулирующая сушилка с псевдоожиженным слоем, экструзион-ный гранулятор, вальцовый уплотнитель и тому подобные.
Прямое прессование выполняют, например, в одноштамповой таблетирующей машине, роторной таблетирующей машине и тому подобных.
При использовании одноштамповой таблетирующей машины, роторной таблетирующей машины и тому подобных давление таблетирования обычно равно 1-35 кН/см2 (предпочтительно 5-35 кН/см2). Кроме того, во избежание разрушения прессованной заготовки предпочтительно используют конический штамп.
Покрытие наносят, например, при помощи устройства для нанесения пленочного покрытия и тому подобных.
Твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно содержит примерно 0,5-200 мг соединения (I) или его соли и примерно 0,1-2 г гидрохлорида метформина.
Твердый препарат по настоящему изобретению более предпочтительно содержит примерно 1-100 мг соединения (I) или его соли и примерно 0,5-1,5 г гидрохлорида метформина.
Твердый препарат по настоящему изобретению можно безопасно вводить млекопитающему (такому как мышь, крыса, кролик, кошка, собака, крупный рогатый скот, лошадь, обезьяна, человек) перо-рально или парентерально.
Твердый препарат по настоящему изобретению и все активные ингредиенты, содержащиеся в твердом препарате, пригодны для профилактики или лечения, например, диабета [например, диабета 1 типа,
диабета 2 типа, диабета 1,5 типа (LADA (латентный аутоиммунный диабет у взрослых)], диабета беременных, диабета с нарушенной секрецией инсулина, диабета "тучных", нарушенной толерантности к глюкозе (IGT), IFG (нарушенного уровня глюкозы натощак), IFG (гипогликемия натощак), осложнений, вызванных диабетом [таких как невропатия, нефропатия, ретинопатия, катаракта, макроангиопатия, артериосклероз, остеопения, гиперосмотическая диабетическая кома, инфекции (например, респираторная инфекция, инфекция мочевых путей, инфекция желудочно-кишечного тракта, инфекции мягких тканей кожи, инфекция нижних конечностей), диабетическая гангрена, ксеростомия, гипакузия, нарушение мозгового кровообращения, нарушение периферического кровообращения], ожирения, гиперлипемии (например, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, гипер-LDL-холестеринемии, гипо-HDL-холестеринемии, гиперлипемии, возникающей после приема пищи), артериосклероза (например, атеросклероза), гипертензии, инфаркта миокарда, стенокардии, нарушения мозгового кровообращения (например, инфаркта головного мозга, апоплексии головного мозга), синдрома устойчивости к инсулину, синдрома X, дисметаболического синдрома и тому подобных. Кроме того, твердый препарат по настоящему изобретению пригоден также для вторичной профилактики вышеуказанных заболеваний (например, для вторичной профилактики сердечно-сосудистого заболевания, такого как инфаркт миокарда и тому подобные) или сдерживания развития заболевания [например, сдерживания возникновения диабета вследствие нарушенной толерантности к глюкозе; сдерживания возникновения осложнений, вызываемых диабетом (таких как диабетическая невропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, артериосклероз)].
Доза твердого препарата по настоящему изобретению должна представлять собой эффективное количество соединения (I) и метформина, содержащихся в твердом препарате.
Эффективное количество соединения (I) или его соли обычно составляет 1-100 мг/сутки, предпочтительно 3-50 мг/сутки в виде соединения (I) для взрослого человека (масса тела 60 кг).
Эффективное количество гидрохлорида метформина обычно составляет 50-5000 мг/сутки, предпочтительно 250-2550 мг/сутки для взрослого человека (масса тела 60 мг).
Твердый препарат по настоящему изобретению вводят вышеуказанным млекопитающим предпочтительно 1-3 раза в сутки, более предпочтительно два раза в сутки.
Особенно предпочтительные примеры твердого препарата по настоящему изобретению включают
прессованную таблетку, содержащую 8,5 мг бензоата соединения (I) и 1000 мг гидрохлорида мет-формина в одной таблетке;
прессованную таблетку, содержащую 8,5 мг бензоата соединения (I) и 500 мг гидрохлорида мет-формина в одной таблетке;
прессованную таблетку, содержащую 17 мг бензоата соединения (I) и 500 мг гидрохлорида мет-формина в одной таблетке; и
прессованную таблетку, содержащую 17 мг бензоата соединения (I) и 1000 мг гидрохлорида мет-формина в одной таблетке.
Так как твердый препарат по настоящему изобретению имеет структуру, в соответствии с которой соединение (I) или его соль и гидрохлорид метформина физически отделены друг от друга, такой препарат обладает лучшей устойчивостью при хранении. Твердый препарат по настоящему изобретению предпочтительно характеризуется соотношением площади пиков нижеуказанных родственных веществ RS1-RS6, которое не превышает 0,5% (более предпочтительно не превышает 0,2%) по результатам анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, выполненного в приведенных ниже условиях, после хранения в течение одного месяца при температуре 40°C, относительной влажности (RH) 22, 33, 44 или 57%, в открытом состоянии.
Указанный анализ может быть выполнен способом, описанным в приведенном ниже экспериментальном примере 1.
Условия выполнения анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
(1) колонка: Zorbax SB-CN, 5 мкм, внутренний диаметр 4,6 ммх25 см (компании Agilent);
(2) подвижная фаза
подвижная фаза А: очищенная вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота=1900/100/1 (объемное отношение);
подвижная фаза В: очищенная вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота=100/1900/1 (объемное отношение);
(3) программа градиентов элюирования
от 0 до 30 мин: от 99/1 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 75/25 (подвижная фаза А/подвижная фаза В);
от 30 до 50 мин: от 75/25 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 10/90 (подвижная фаза А/подвижная фаза В);
от 50 до 51 мин: от 10/90 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 99/1 (подвижная фаза А/подвижная фаза В);
от 51 до 60 мин: 99/1 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) (постоянное соотношение);
(4) скорость потока: 1 мл/мин;
(4)
(5) детектор: ультрафиолетовый с длиной волны 278 нм;
(6) температура образца: примерно 3-10°C;
(7) температура колонки: примерно 20-30°C. Родственные вещества RS1-RS6
В настоящем описании изобретения родственные вещества RS1-RS6 выделяются из соединения (I) или его соли и характеризуются относительным временем элюирования, равным соответственно 0,60±10%, 1,08±10%, 1,30+10%, 1,49+10%, 1,52±10% и 1,62±10% по отношению ко времени элюирования соединения (I), равному 1,00, при выполнении анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в вышеуказанных условиях. Пики указанных веществ не были обнаружены при выполнении испытаний на сохранность твердых препаратов, включающих гидрохлорид метформина и не содержащих соединения (I) и его соли. Используя такой препарат, можно идентифицировать родственные вещества соединения (I).
Сдвиг (+10%) возникает для каждого относительного времени элюирования родственных веществ соединения (I), так как время элюирования изменяется в зависимости от условий измерения, таких как температура колонки, различия между колонками, соотношение веществ подвижной фазы и тому подобные. При обнаружении изменений в относительном времени элюирования одного родственного вещества можно также обнаружить изменения в относительном времени элюирования других родственных веществ. Однако порядок элюирования RS1-RS6 не изменяется.
При выполнении анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в вышеуказанных условиях элюирование родственных веществ RS1-RS6 и соединения (I) происходит в следующем порядке: родственное вещество RS1, соединение (I), родственное вещество RS2, родственное вещество RS3, родственное вещество RS4, родственное вещество RS5 и родственное вещество RS6. На фиг. 1 показан пример действительно полученной хроматограммы. На хроматограмме, изображенной на фиг. 1, видны пики родственного вещества RS1, бензойной кислоты, соединения (I), родственного вещества RS2, родственного вещества RS3, родственного вещества RS4, родственного вещества RS5 и родственного вещества RS6.
Соотношение площади пиков
Соотношение площади пиков представляет собой отношение площади каждого пика к площади пика, соответствующего предполагаемому содержанию соединения (I), принятому равным 100, на хромато-грамме, полученной при выполнении анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в вышеуказанных условиях.
Предполагаемое содержание соединения (I) означает содержание соединения (I), устанавливаемое производителем в процессе приготовления твердого препарата. Содержание соединения (I) (а именно свободной формы) вычисляют, исходя из массы соединения (I) или его соли и массы других компонентов. Такое содержание соответствует количеству активного ингредиента, указанному на этикетке или в инструкции, вложенной в упаковку продукта.
Твердый препарат по настоящему изобретению и все активные ингредиенты, содержащиеся в твердом препарате, могут быть использованы в комбинации с одним или несколькими фармацевтическими препаратами, выбираемыми из лекарственных средств от диабета, лекарственных средств от осложнений, вызываемых диабетом, лекарственных средств от гиперлипемии, гипотензивных средств, средств от ожирения, мочегонных средств, антитромботических средств и тому подобных (далее иногда сокращенно определяется как сопутствующее лекарственное средство для комбинированной терапии).
Примеры лекарственных средств от диабета включают инсулиновые препараты (например, инсули-новые препараты животного происхождения, выделенные из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиньи; инсулиновые препараты человека, синтезированные методами рекомбинантных ДНК с использованием Escherichia coli или дрожжей; цинк-инсулин; протамин-цинк-инсулин; фрагмент или производное инсулина (например, INS-1), инсулиновый препарат для перорального введения), сенсибилизаторы инсулина (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлорид), розиглитазон или его соль (предпочтительно малеат), тезаглитазар, рагаглитазар, мураглитазар, эдаглитазон, метагли-дазен, навеглитазар, AMG-131, THR-0921), ингибиторы а-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, буформин или его соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат), стимуляторы секреции инсулина [сульфонилмочевина (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или его гидрат кальциевой соли], ингибиторы дипептидилпептида-зы IV, отличные от соединения (I) (например, вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин, Т-6666, TS-021), р3-агонисты (например, AJ-9677), агонисты GPR40, агонисты рецептора GLP-1 [например, GLP-1, GLP-1MR, NN-2211, АС-2993 (эксендин-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], агонисты амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибитор гликогенфосфорилазы, ингибитор глюкоза-6-фос-фатазы, антагонист глюкагона), ингибиторы SGLUT (котранспортера натрий-глюкозы) (например, Т-1095), ингибиторы 11р-гидроксистероид-дегидрогеназы (например, BVT-3498), адипонектин или его
агонисты, ингибиторы IKK (например, AS-2868), средства, улучшающие устойчивость к лептину, агони-сты рецептора соматостатина, активаторы глюкокиназы (например, Ro-28-1675), GIP (глюкоза-зависимый инсулинотропный пептид) и тому подобные.
Примеры лекарственных средств от осложнений, вызываемых диабетом, включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, СТ-112), нейротрофические факторы и повышающие их содержание лекарственные средства (например, NGF, NT-3, BDNF, средство, стимулирующее продуцирование/секрецию нейротрофина, описанное в WO 01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол)), стимуляторы регенерации нервов (например, Y-128), ингибиторы РКС (например, мезилат рубоксистау-рина), ингибиторы AGE (например, ALT946, пимагедин, бромид N-фенацилтиазолия (ALT766), ALT-711, ЕХО-226, пиридорин, пиридоксамин), акцепторы активного кислорода (например, тиоктиновая кислота), церебральные вазодилаторы (например, тиапурид, мексилетин), агонисты рецептора соматоста-тина (например, BIM23190) и ингибиторы киназы-1, контролирующей сигнал апоптоза (ASK-1).
Примеры лекарственных средств от гиперлипемии включают ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, питавастатин, розуваста-тин или его соль (например, соль натрия, соль кальция)), ингибиторы скваленсинтазы (например, соединение, описанное в WO 97/10224, N-[[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметок-сифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил]пиперидин-4-уксусная кислота), соединения фибратов (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), ингибиторы АСАТ (например, авазимиб, эфлуцимиб), анионообменные смолы (например, колестирамин), пробукол, лекарственные средства на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол), этиликозапентат, фитостерол (например, сойстерол, у-оризанол) и тому подобные.
Примеры гипотензивных средств включают ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл), антагонисты рецептора ангиотензина II (например, канде-сартан-цилексетил, лозартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан, 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-4Н-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бифенил-4-ил] метил] -2-этокси-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никарди-пин), лекарственные средства, открывающие кальциевые каналы (например, левкромакалим, L-27152, AL 0671, NIP-121), клонидин и тому подобные.
Примеры средств от ожирения включают средства от ожирения, воздействующие на центральную нервную систему (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексафетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс; антагонисты рецептора МСН (например, SB-568849, SNAP-7941, соединения, описанные в WO 01/82925 и WO 01/87834); антагонисты нейропеп-тида Y (например, СР-422935); антагонисты рецепторов каннабиноидов (например, SR-141716, SR-147778); антагонист грелина), ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат, цетили-стат), р3-агонисты (например, AJ-9611), пептиды, снижающие аппетит (например, лептин, CNTF (цили-арный нейротрофический фактор)), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт, FPT-15849), средства, уменьшающие количество съедаемой пищи (например, Р-57) и тому подобные.
Примеры мочегонных средств включают производные ксантина (например, салицилат теобромин-натрия, салицилат теоброминкальция), тиазидные препараты (например, этиазид, циклопентиазид, три-хлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид), ингибиторы альдостерона (например, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы карбо-нат-дегидратазы (например, ацетазоламид), хлорбензолсульфонамидные средства (например, хлортали-дон, мефрусид, индапамид), азоземид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретамид, буметанид, фурозе-мид и тому подобные.
Примеры антитромботических средств включают гепарины (например, гепарин-натрий, гепарин-кальций, дальтепарин-натрий), варфарины (например, варфарин-калий), антагонисты тромбина (например, арагатробан), тромболитические средства (например, урокиназа, тизокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, гидрохлорид тиклопидина, цилостазол, этиликозапентат, берапрост-натрий, гидрохлорид сарпогрелата) и тому подобные.
Из вышеуказанных сопутствующих средств для комбинированной терапии предпочтительными являются инсулиновые препараты, ингибиторы а-глюкозидазы (предпочтительно воглибоза, акарбоза), бигуаниды (предпочтительно гидрохлорид буформина), сульфонилмочевины (предпочтительно глиме-пирид) и тому подобные. При комбинированном использовании препарата по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства время введения указанных средств не имеет каких-либо ограничений, поэтому твердый препарат по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство для комбинированной терапии можно вводить нуждающемуся субъекту одновременно или в разные периоды времени.
Кроме того, твердый препарат по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство можно вводить нуждающемуся субъекту в виде отдельных препаратов, либо твердый препарат по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство можно вводить нуждающемуся
субъекту в виде одного препарата, включающего твердый препарат по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство.
Доза сопутствующего лекарственного средства может быть определена на основании клинически используемой дозы каждого лекарственного средства. Кроме того, соотношение концентрации компонентов смеси твердого препарата по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства можно определить с учетом состояния нуждающегося субъекта, способа введения, подлежащего лечению заболевания, условий введения, используемой комбинации и подобных факторов. Например, когда нуждающимся субъектом является человек, сопутствующее лекарственно средство может быть использовано в количестве 0,01-100 мас. частей на 1 мас. часть твердого препарата по настоящему изобретению.
Использование сопутствующего лекарственного средства подобным образом обеспечивает достижение лучшего эффекта, а именно 1) более сильное воздействие твердого препарата по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства (синергический эффект воздействия фармацевтических средств), 2) применение более низкой дозы твердого препарата по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства (эффект уменьшения дозы фармацевтических средств по сравнению с введением одного лекарственного средства), 3) более слабое вторичное воздействие препарата по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства, и тому подобные.
Примеры
Ниже дано подробное описание настоящего изобретения со ссылкой на примеры получения, сравнительные примеры получения и экспериментальные примеры, которые не ограничивают объем изобретения и могут быть модифицированы, по существу, без выхода за пределы существа и объема настоящего изобретения. В качестве добавок к препарату (таких как маннит, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, стеарат магния, кристаллическая целлюлоза, поливинилпирро-лидон, тальк, оксид титана, оксид железа(3), полиэтиленгликоль) в нижеследующих примерах получения и сравнительных примерах получения использованы вещества, сопоставимые с веществами, представленными в (15-м издании Японской фармакопеи или в публикации "Japanese Pharmaceutical Excipients",
2003).
Пример получения 1
Смесь бензоата (177,08 г) соединения (I), маннита (262,5 г) и кристаллической целлюлозы (31,25 г) гранулировали в псевдоожиженном слое (POWREX CORPORATION, модель LAB-1) при распылении водного раствора (292 г) поливинилпирролидона (29,18 г), в результате чего были получены гранулы, содержащие соединение (IA).
Смесь гидрохлорида метформина (463,0 г) и кристаллической целлюлозы (11,11 г) гранулировали отдельно в псевдоожиженном слое (POWREX CORPORATION, модель LAB-1) при распылении водного раствора (259 г) поливинилпирролидона (25,93 г), в результате чего были получены гранулы, содержащие гидрохлорид метформина.
Вышеуказанные гранулы (9,6 г), содержащие соединение (IA), гранулы (432,2 г), содержащие гидрохлорид метформина, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, 25,1 г), кросповидон (Kollidon CL-F, 24,63 г) и стеарат магния (1,48 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) под давлением таблетирования, равным 17,5 кН/штамп (овальной формы размером 18,5х10,0 мм), с образованием 1230 мг таблеток.
Оксид титана (3,76 г) и оксид железа(3) (0,043 г) диспергировали в очищенной воде (216 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (60,01 г), полиэтиленгликоль (6 г) и тальк (2,21 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (432 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Freund Corporation, модель Hicoater mini) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 36 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (8,5 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (1000 мг).
Пример получения 2
Смесь бензоата (347,01 г) соединения (I), маннит (1428,6 г) и кристаллическую целлюлозу (122,48 г) гранулировали в псевдоожиженном слое (POWREX CORPORATION, модель FD-3S) при распылении водного раствора (1020 г) поливинилпирролидона (102,06 г), в результате чего были получены гранулы, содержащие соединение (IA).
Смесь гидрохлорида метформина (1851,9 г) и кристаллической целлюлозы (44,44 г) гранулировали отдельно в псевдоожиженном слое (POWREX CORPORATION, модель FD-3S) при распылении водного раствора (1037 г) поливинилпирролидона (103,7 г), в результате чего были получены гранулы, содержащие гидрохлорид метформина.
Вышеуказанные гранулы (58,8 г), содержащие соединение (IA), гранулы (648 г), содержащие гидрохлорид метформина, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, 39,6 г), кросповидон (Kollidon CL-F, 39,6 г) и стеарат магния (2,4 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную
порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) под давлением таблетирования, равным 11,2 кН/штамп (овальной формы размером 16,3х8,1 мм), с образованием 660 мг таблеток.
Оксид титана (9,65 г) и оксид железа(3) (0,1 г) диспергировали в очищенной воде (210 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (70 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Freund Corporation, модель Hicoater mini) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 18 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (8,5 мг) соединения (I) и гидрохлорид мет-формина (500 мг).
Пример получения 3
Гранулы (117,7 г), содержащие соединение (IA), которые были получены по примеру 2, гранулы (64 8 г), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены по примеру 2, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, 43,1 г), кросповидон (Kollidon CL-F, 43,1 г) и стеарат магния (2,65 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) под давлением таблетирования, равным 13,5 кН/штамп (овальной формы размером 16,3x8,1 мм), с образованием 714 мг таблеток.
Оксид титана (9,65 г) и оксид железа(3) (0,1 г) диспергировали в очищенной воде (210 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (70 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Freund Corporation, модель Hicoater mini) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 18 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (17 мг) соединения (I) и гидрохлорид мет-формина (500 мг).
Пример получения 4
Гранулы (49 г), содержащие соединение (IA), которые были получены по примеру 2, гранулы (1080 г), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены по примеру 2, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, 63,1 г), кросповидон (Kollidon CL-F, 63,1 г) и стеарат магния (3,82 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) под давлением таблетирования, равным 16,3 кН/штамп (овальной формы размером 18,5x10,0 мм), с образованием 1204 мг таблеток.
Оксид титана (9,65 г) и оксид железа(3) (0,1 г) диспергировали в очищенной воде (210 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (70 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Freund Corporation, модель Hicoater mini) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 36 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (8,1 мг) соединения (I) и гидрохлорид мет-формина (950 мг).
Пример получения 5
Гранулы (98 г), содержащие соединение (IA), которые были получены по примеру 2, гранулы (1080,2 г), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены по примеру 2, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, 66 г), кросповидон (Kollidon CL-F, 66 г) и стеарат магния (4,01 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетирова-ли в роторной таблетирующей машине (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) под давлением таблетирования, равным 16,6 кН/штамп (овальной формы размером 18,5x10,0 мм), с образованием 1220 мг таблеток.
Оксид титана (9,65 г) и оксид железа(3) (0,1 г) диспергировали в очищенной воде (210 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (70 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Freund Corporation, модель Hicoater mini) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше талетки до увеличения массы каждой таблетки на 36 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (15,8 мг) соединения (I) и гидрохлорид мет-формина (930 мг).
Пример получения 6
Смесь бензоата (364,29 г) соединения (I), маннита (1411,8 г) и кристаллической целлюлозы (122,5 г) гранулировали в псевдоожиженном слое (POWREX CORPORATION, модель FD-3S) при распылении водного раствора (1020 г) поливинилпирролидона (102,1 г), в результате чего были получены гранулы, содержащие соединение (IA).
Смесь гидрохлорида метформина (1851,2 г) и кристаллической целлюлозы (44,45 г) гранулировали отдельно в псевдоожиженном слое (POWREX CORPORATION, модель FD-3S) при распылении водного раствора (1037 г) поливинилпирролидона (103,8 г), в результате чего были получены гранулы, содержащие гидрохлорид метформина.
Массовое соотношение частиц каждого размера определяли, просеивая гранулы (примерно 50 г) через сито с ячейками 30 меш (отверстие 500 мкм), 42 меш (отверстие 355 мкм), 60 меш (отверстие 250 мкм) или 100 меш (отверстие 150 мкм) и измеряя массу гранул, оставшихся на каждом сите, и массу гранул, прошедших через сито с ячейками 100 меш.
При выполнении измерения с использованием примерно 50 г гранул, содержащих соединение (IA), были получены следующие результаты: остаток на сите с ячейками 30 меш (0,1%), остаток на сите с ячейками 42 меш (0,1%), остаток на сите с ячейками 60 меш (0,5%), остаток на сите с ячейками 100 меш (30,1%) и количество гранул, прошедших через сито с ячейками 100 меш (69,2%). То есть частицы размером не менее 250 мкм составили 0,7% и частицы размером менее 150 мкм составили 69,2%.
При выполнении измерения с использованием примерно 50 г гранул, содержащих гидрохлорид метформина, были получены следующие результаты: остаток на сите с ячейками 30 меш (1,8%), остаток на сите с ячейками 42 меш (0,8%), остаток на сите с ячейками 60 меш (1,0%), остаток на сите с ячейками 100 меш (32,2%) и количество гранул, прошедших через сито с ячейками 100 меш (64,2%). То есть частицы размером не менее 250 мкм составили 3,6% и частицы размером менее 150 мкм составили 64,2%.
Вышеуказанные гранулы (39,23 г), содержащие соединение (IA), гранулы (431,9 г), содежащие гидрохлорид метформина, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-1000, 26,42 г), кросповидон (Kollidon CL-F, 26,41 г) и стеарат магния (1,59 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) под давлением таблетирования, равным 15 кН/штамп (овальной формы размером 14x 9 мм), с образованием 657 мг таблеток.
Оксид титана (9,69 г) и оксид железа(3) (0,1 г) диспергировали в очищенной воде (209,8 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (70,02 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600,2 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Freund Corporation, модель Hicoater mini) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 18 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (8,5 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (500 мг).
Пример получения 7
Гранулы (78,39 г), содержащие соединение (IA), которые были получены по примеру 6, гранулы (432 г), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены по примеру 6, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-1000, 28,76 г), кросповидон (Kollidon CL-F, 28,73 г) и стеарат магния (1,76 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетирова-ли в роторной таблетирующей машине (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) под давлением таблетирования, равным 15 кН/штамп (овальной формы размером 14x 9 мм), с образованием 712 мг таблеток.
Оксид титана (9,64 г) и оксид железа(3) (0,099 г) диспергировали в очищенной воде (210,1 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (70,45 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600,2 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Freund Corporation, модель Hicoater mini) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 18 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (17 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (500 мг).
Пример получения 8
Гранулы (22,13 г), содержащие соединение (IA), которые были получены в способе получения 6, гранулы (485,9 г), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены по примеру 6, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-1000, 28,39 г), кросповидон (Kollidon CL-F, 28,37 г) и стеарат магния (1,71 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) под давлением таблетирования, равным 20 кН/штамп (овальной формы размером 18,5x11,5 мм), с образованием 1259 мг таблеток.
Оксид титана (9,69 г) и оксид железа(3) (0,1 г) диспергировали в очищенной воде (209,8 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (70,02 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600,2 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Freund Corporation, модель Hicoater mini) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 36 мг, получая при этом
таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (8,5 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (1000 мг). Пример получения 9
Гранулы (44,12 г), содержащие соединение (IA), которые были получены по примеру 6, гранулы (486 г), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены по примеру 6, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-1000, 29,7 г), кросповидон (Kollidon CL-F, 29,71 г) и стеарат магния (1,8 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетирова-ли в роторной таблетирующей машине (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) под давлением таблетирования, равным 20 кН/штамп (овальной формы размером 18,5х 11,5 мм), с образованием 1314 мг таблеток.
Оксид титана (9,64 г) и оксид железа(3) (0,099 г) диспергировали в очищенной воде (210,1 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилметилцеллюлозу (70,45 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600,2 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Freund Corporation, модель Hicoater mini) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 36 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (17 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (1000 мг).
Пример получения 10
Смесь гидрохлорида метформина (1666 г) и кристаллической целлюлозы (27,37 г) гранулировали в псевдоожиженном слое (POWREX CORPORATION, модель FD-3S) при распылении водного раствора (1000 г) поливинилпирролидона (100 г), в результате чего были получены гранулы, содержащие гидрохлорид метформина. Гранулы (1435,2 г), содержащие гидрохлорид метформина, кристаллическую цел-люллозу (80 г), кросповидон (80 г) и стеарат магния (4,8 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид метформина. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) под давлением таблетирования, равным 16,5 кН/штамп (овальной формы размером 18,5x10 мм), с образованием 1200 мг таблеток, содержащих гидрохлорид метформина.
Гидроксипропилцеллюлозу (21,61 г) и тальк (2,4 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (275,9 г) с образованием покрывающей жидкости промежуточного слоя. Кроме того, гидроксипро-пилцеллюлозу (3,21 г), маннит (68,3 г) и бензоат (8,52 г) соединения (I) растворяли в очищенной воде (720 г), получая при этом покрывающую жидкость, содержащую соединение (IA). Оксид титана (9,64 г) и оксид железа(3) (0,099 г) диспергировали в очищенной воде (210 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилцеллюлозу (70 г) и тальк (10,25 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (600 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости верхнего слоя.
При помощи машины для нанесения покрытия (Freund Corporation, модель Hicoater mini) покрывающую жидкость промежуточного слоя подвергали распылительной сушке на таблетках, содержащих гидрохлорид метформина, до увеличения массы каждой таблетки на 24 мг, затем таким же образом распылительной сушке на таблетках подвергали покрывающую жидкость, содержащую соединение (IA), до увеличения массы каждой таблетки на 80 мг, после чего распылительной сушке на таблетках подвергали покрывающую жидкость верхнего слоя до увеличения массы каждой таблетки на 36 мг, в результате чего были получены таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержала бензоат (8,5 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (1000 мг).
Пример получения 11
Смесь бензоата (21,216 кг) соединения (I), маннита (84 кг) и кристаллической целлюлозы (7,2 кг) гранулировали в псевдоожиженном слое (Glatt, модель WSG120) при распылении водного раствора (60 кг) поливинилпирролидона (6 кг) и просеивали через гранулятор (Quadro Engineering, модель Comil 194S), в результате чего были получены гранулы, содержащие соединение (IA).
Смесь гидрохлорида метформина (100 кг) и кристаллической целлюлозы (2,4 кг) гранулировали отдельно в псевдоожиженном слое (Glatt, модель WSG120) при распылении водного раствора (28 кг) поли-винилпирролидона (5,6 кг) и просеивали через гранулятор (Quadro Engineering, модель Comil 194S). Две порции, полученные в вышеуказанном производственном масштабе, смешивали с образованием гранул, содержащих гидрохлорид метформина.
Вышеуказанные гранулы (19,345 кг), содержащие соединение (IA), гранулы (213,186 кг), содержащие гидрохлорид метформина, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-1000, 13,028 кг), кросповидон (Kollidon CL-F, 13,028 кг) и стеарат магния (0,79 кг) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD., модель PEGA1024) под давлением таблетирования, равным 15 кН/штамп (продолговатой формы размером 17,6 ммx8,4 мм), с образованием 657 мг таблеток.
Оксид титана (1,235 кг) и красный оксид железа(3) (12,8 г) диспергировали в очищенной воде (26,88 кг) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилметилцеллюлозу (8,96 кг) и тальк (1,312 кг)
растворяли или диспергировали в очищенной воде (76,8 кг) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Freund Corporarion, модель AQC-170FS) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 18 мг, получая при этом таблетки с покрытием, содержащие соединение (I) (6,25 мг, свободная форма) и гидрохлорид метформина (500 мг) в одной таблетке. Пример получения 12
Гранулы (38,727 кг), содержащие соединение (IA), которые были получены способом, аналогичным описанному в примере 11, гранулы (213,396 кг), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены способом, аналогичным описанному в примере 11, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-1000, 14,187 кг), кросповидон (Kollidon CL-F, 14,187 кг) и стеарат магния (0,869 кг) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной табле-тирующей машине (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD., модель PEGA1024) под давлением таблетирования, равным 14,8 кН/штамп (продолговатой формы размером 17,6x8,4 мм), с образованием 712 мг таблеток.
Оксид титана (1,235 кг) и желтый оксид железа(3) (12,8 г) диспергировали в очищенной воде (26,88 кг) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилметилцеллюлозу (8,96 кг) и тальк (1,312 кг) растворяли или диспергировали в очищенной воде (76,8 кг) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Freund Corporation, модель AQC-170FS) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 18 мг, получая при этом таблетки с покрытием, содержащие соединение (I) (12,5 мг, свободная форма) и гидрохлорид метформина (500 мг) в одной таблетке.
Пример получения 13
Гранулы (9,618 кг), содержащие соединение (IA), которые были получены способом, аналогичным описанному в примере 11, гранулы (211,98 кг), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены способом, аналогичным описанному в примере 11, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-1000, 12,385 кг), кросповидон (Kollidon CL-F, 12,385 кг) и стеарат магния (0,746 кг) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной табле-тирующей машине (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD., модель PEGA1024) под давлением таблетирования, равным 19,2 кН/штамп (продолговатой формы размером 22x10,5 мм), с образованием 1259 мг таблеток.
Оксид титана (1,235 кг) и красный оксид железа(3) (12,8 г) диспергировали в очищенной воде (26,88 кг) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилметилцеллюлозу (8,96 кг) и тальк (1,312 кг) растворяли или диспергировали в очищенной воде (76,8 кг) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Freund Corporation, модель AQC-170FS) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 36 мг, получая при этом таблетки с покрытием, содержащие соединение (I) (6,25 мг, свободная форма) и гидрохлорид метформина (1000 мг) в одной таблетке.
Пример получения 14
Гранулы (19,311 кг), содержащие соединение (IA), которые были получены способом, аналогичным описанному в примере 11, гранулы (212,814 кг), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены способом, аналогичным описанному в примере 11, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-1000, 13,005 кг), кросповидон (Kollidon CL-F, 13,006 кг) и стеарат магния (0,788 кг) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной табле-тирующей машине (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD., модель PEGA1024) под давлением таблетирования, равным 24,4 кН/штамп (продолговатой формы размером 22x10,5 мм), с образованием 1314 мг таблеток.
Оксид титана (1,235 кг) и желтый оксид железа(3) (12,8 г) диспергировали в очищенной воде (26,88 кг) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилметилцеллюлозу (8,96 кг) и тальк (1,312 кг) растворяли или диспергировали в очищенной воде (76,8 кг) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Freund Corporation, модель AQC-170FS) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 36 мг, получая при этом таблетки с покрытием, содержащие соединение (I) (12,5 мг, свободная форма) и гидрохлорид метформина (1000 мг) в одной таблетке.
Пример получения 15
Гранулы (980,04 мг), содержащие соединение (IA), которые были получены способом, аналогичным описанному в примере 11, кристаллическую целлюлозу (60,16 мг) (CEOLUS KG-1000), кросповидон (59,95 мг) (Kollidon CL-F) и стеарат магния (5,06 мг) смешивали с образованием порошкообразной смеси, содержащей соединение (IA). Гранулы (5,40162 г), содержащие гидрохлорид метформина, которые были получены способом, аналогичным описанному в примере 11, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-1000, 299,01 мг), кросповидон (Kollidon CL-F, 300,1 мг) и стеарат магния (16,07 мг) смешивали с образо
ванием порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид метформина. При помощи настольной портативной таблетирующей машины (ICHIHASHI SEIKI CO., LTD., HANDTAB200) порошкообразную смесь (601,38 мг), содержащую гидрохлорид метформина, сначала таблетировали под давлением таблетирова-ния, равным 3 кН/штамп (продолговатой формы размером 17,6x8,4 мм), в результате чего был образован первый слой, затем добавляли порошкообразную смесь (109,72 мг), содержащую соединение (IA), и смесь таблетировали под давлением таблетирования, равным 14 кН/штамп, с образованием двуслойной таблетки. Двуслойная таблетка содержала бензоат (17 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (500 мг) в одной таблетке. Пример получения 16
При помощи настольной портативной таблетирующей машины (ICHIHASHI SEIKI CO., LTD., HANDTAB200) порошкообразную смесь (301,19 мг), содержащую гидрохлорид метформина, которая была получена по примеру 15, таблетировали под давлением таблетирования, равным 3 кН/штамп (продолговатой формы размером 17,6x8,4 мм), в результате чего был образован первый слой, затем добавляли порошкообразную смесь (109,34 мг), содержащую соединение (IA), которая была получена по примеру 15, и смесь таблетировали под давлением таблетирования, равным 4 кН/штамп, в результате чего был образован второй слой, после этого добавляли порошкообразную смесь (301,73 мг), содержащую гидрохлорид метформина, которая была получена по примеру 15, и смесь таблетировали под давлением табле-тирования, равным 14 кН/штамп, с образованием трехслойной таблетки. Трехслойная таблетка содержала бензоат (17 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (500 мг) в одной таблетке.
Пример получения 17
При помощи настольной портативной таблетирующей машины (ICHIHASHI SEIKI CO., LTD., HANDTAB200) порошкообразную смесь (109,2 мг), содержащую соединение (IA), которая была получена по примеру 15, таблетировали под давлением таблетирования, равным 5 кН/штамп (круглой формы с диаметром 7 мм), получая при этом таблетку внутренней сердцевины, содержащую соединение (IA). Затем таблетку внутренней сердцевины, содержащую соединение (IA), помещали в центр порошкообразной смеси (602,83 мг), содержащей гидрохлорид метформина, которая была получена по примеру 15, и таблетировали под давлением таблетирования, равным 14 кН/штамп (продолговатой формы размером 17,6x8,4 мм), с образованием таблетки с напрессованным покрытием. Таблетка с напрессованным покрытием содержала бензоат (17 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (500 мг) в одной таблетке.
Пример получения 18
Кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-1000, 329,79 мг) и кросповидон (Kollidon CL-F, 331 мг) смешивали с образованием порошкообразной смеси для промежуточного слоя. При помощи настольной портативной таблетирующей машины (ICHIHASHI SEIKI CO., LTD., HANDTAB200) порошкообразную смесь (601,07 мг), содержащую гидрохлорид метформина, которая была получена по примеру 15, табле-тировали под давлением таблетирования, равным 3 кН/штамп (продолговатой формы размером 17,6x8,4 мм), в результате чего был образован первый слой, затем добавляли порошкообразную смесь (65,84 мг) для промежуточного слоя и смесь таблетировали под давлением таблетирования, равным 3 кН/штамп, в результате чего был образован второй слой, далее добавляли порошкообразную смесь (110,47 мг), содержащую соединение (IA), которая была получена по примеру 15, и смесь таблетировали под давлением таблетирования, равным 14 кН/штамп, с образованием трехслойной таблетки. Трехслойная таблетка содержала бензоат (17 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (500 мг) в одной таблетке.
Пример получения 19
При помощи настольной портативной таблетирующей машины (ICHIHASHI SEIKI CO., LTD., HANDTAB200) порошкообразную смесь (301,13 мг), содержащую гидрохлорид метформина, которая была получена по примеру 15, таблетировали под давлением таблетирования, равным 3 мН/штамп (продолговатой формы размером 17,6x8,4 мм), в результате чего был образован первый слой, затем добавляли порошкообразную смесь (33,35 мг) для промежуточного слоя, полученного по примеру 18, и смесь таблетировали под давлением таблетирования, равным 3 кН/штамп, в результате чего был образован второй слой, далее добавляли порошкообразную смесь (109,98 мг), содержащую соединение (IA), которая была получена по примеру 15, и смесь таблетировали под давлением таблетирования, равным 3 кН/штамп, в результате чего был образован третий слой, добавляли порошкообразную смесь (32,62 мг) для промежуточного слоя, полученную по примеру 18, и смесь таблетировали под давлением таблетиро-вания, равным 3 кН/штамп, в результате чего был образован четвертый слой, затем добавляли порошкообразную смесь (300,62 мг), содержащую гидрохлорид метформина, которая была получена по примеру 15, и смесь таблетировали под давлением таблетирования, равным 14 кН/штамп, с образованием пяти-слойной таблетки. Пятислойная таблетка содержала бензоат (17 мг) соединения (I) и гидрохлорид мет-формина (500 мг) в одной таблетке.
Сравнительный пример получения 1
Смесь бензоата (8,94 г) соединения (I), гидрохлорида метформина (999,7 г) и кристаллической целлюлозы (43,17 г) гранулировали в псевдоожиженном слое (POWREX CORPORATION, модель FD-3S) при распылении водного раствора (610 г) поливинилпирролидона (61 г), в реультате чего были получены
гранулы, содержащие соединение (IA)/гидрохлорид метформина. Гранулы (1020,5 г), кристаллическую целлюлозу (55,95 г), Ac-Di-Sol (39,19 г) и стеарат магния (3,36 г) смешивали с образованием порошкообразной смеси. Полученную порошкообразную смесь таблетировали в роторной таблетирующей машине (KIKUSUI SEISAKUSYO LTD.) под давлением таблетирования, равным 26 кН/штамп (овальной формы 18,5x10 мм), с образованием 1220 мг таблеток.
Оксид титана (4 г) и оксид железа(3) (0,4 г) диспергировали в очищенной воде (240,7 г) с образованием жидкой дисперсии 1. Гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (59,7 г), полиэтиленгликоль (12,1 г) и тальк (4 г) растворяли или диспергировали в очищенной воде (480,3 г) с образованием жидкой дисперсии 2. Полученные жидкую дисперсию 1 и жидкую дисперсию 2 смешивали с образованием покрывающей жидкости. При помощи машины для нанесения покрытия (Freund Corporation, модель Hicoater mini) покрывающую жидкость распыляли на полученные выше таблетки до увеличения массы каждой таблетки на 40 мг, получая при этом таблетки с покрытием. Каждая таблетка с покрытием содержит бензоат (8,5 мг) соединения (I) и гидрохлорид метформина (1000 мг).
Экспериментальный пример 1
Таблетки, полученные по примерам 1-5 и 10, и таблетку, полученную, как в сравнительном примере 1, помещали в стеклянные контейнеры и подвергали испытанию на устойчивость при хранении в условиях хранения, приведенных в табл. 1-7. Количества родственных веществ RS1-RS6, образовавшихся по истечении указанного периода хранения, показаны в табл. 1-7. В приведенных ниже таблицах W означает неделю, М означает месяц и RT означает относительное время элюирования. Количества родственных веществ измеряли, выполняя анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в нижеследующих условиях. В приведенных ниже таблицах количества родственных веществ показаны в виде рассмотренного выше отношения площади пиков к площади пика, соответствующего предполагаемому содержанию соединения (I), принятому равным 100, как было указано выше. В экспериментальных примерах предполагаемое содержание соединения (I) в препаратах, полученных по примерам 1, 2, 4 и 10, а также, как сравнительном примере 1, равно 6,25 мг, а в препаратах, полученных по примерам 3 и 5, равно 12,5 мг. Из полученных результатов следует, что твердый препарат по настоящему изобретению обладает лучшей устойчивостью.
Подготовка образца к выполнению анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
Пять таблеток взвешивали с высокой степенью точности и помещали в 500-мл мерную колбу. Добавляли примерно 400 мл 0,1 н раствора HCl, встряхивали в течение 30 мин и доводили смесь до требуемого уровня, добавляя 1 н раствор HCl. Смесь тщательно перемешивали, часть раствора (примерно 10 мл) вводили в стеклянную пробирку и центрифугировали (3000 оборотов/мин, 5 мин). Супернатант фильтровали через 0,45-мкм фильтр (GHP Acrodisk 25 мм, 0,45 мкм, Japan Pall Corporation), получая при этом образец для ВЭЖХ.
Условия выполнения анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии
(1) колонка: Zorbax SB-CN, 5 мкм, внутренний диаметр 4,6 ммx25 см (компании Agilent);
(2) подвижная фаза
подвижная фаза А: очищенная вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота=1900/100/1 (объемное отношение);
подвижная фаза В: очищенная вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота=100/1900/1 (объемное отношение);
(3) программа градиентов элюирования
от 0 до 30 мин: от 99/1 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 75/25 (подвижная фаза А/подвижная фаза В);
от 30 до 50 мин: от 75/25 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 10/90 (подвижная фаза А/подвижная фаза В);
от 50 до 51 мин: от 10/90 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) до 99/1 (подвижная фаза А/подвижная фаза В);
от 51 до 60 мин: 99/1 (подвижная фаза А/подвижная фаза В) (постоянное отношение);
(4) скорость потока: 1 мл/мин;
(5) детектор: ультрафиолетовый с длиной волны 278 нм;
(6) температура образца: примерно 3-10°С;
(7) температура колонки: примерно 20-30°С.
(4)
Пример получения 1
RS-1 RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 RS-6
RT0.60 RT1.08 RT1.3 RT1,49 RT1.52 RT1.62
Всего
Начальное содержание
<0,05 <0,05 0,060 <0,05 0, 068 <0,05
0,128
10°С, 22% RH, в
открытом
месяц
состоянии
<0,С5 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,072
0, 072
40°С, 33% RH, в открытом
месяц
состоянии
<0,05 <0,05 0,063 <0,05 <0,05 0,095
0,158
40°С, 44% RH, в открытом
месяц
состоянии
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,051
0,051
40°С, 57% RH, в
ОТКРЫТОМ
месяц
состоянии
0,050 <0,05 <0,05 0,051 <0,05 0,076
0,177
Пример получения 2
RS-1 RS-2 RS-3 RS-4 RS-S RS-6
RT0,60 RT1,08 RT1,3 RT1,49 RT1.52 RT1,62
Всего
Начальное содержание
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
0,000
40°С, 334 RH, в открытом
месяц
состоянии
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
0,000
40°С, 44% RH, в открытом
месяц
состоянии
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
0, 000
40°С, 57% RH, в открытом
месяц
состоянии
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,059 0,062
0,121
Таблица 2
Таблица 3
Пример получения 3
RS-1 RS-2 BS-3 RS-4 RS-5 RS-6
RT0,60 RT1.08 RT1,3 RT1.49 RT1,52 RT1,62
Всего
Начальное содержание
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,053
0,053
40°С, 33% RH, в открытом
месяц
состоянии
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
0, 000
40°С, 44% RH, в открытом
месяц
состоянии
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
0,000
40°С, 57% RH, в открытом
месяц
состоянии
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
0,000
Пример получения 4
RS-1 RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 RS-6
RT0,60 RT1.08 RT1,3 RT1,49 RT1.52 RT1,62
Всего
Начальное содержание
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0, 05
0,000
40°С, 33% RH, в открытом
месяц
состоянии
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,054
0, 054
40°С, 44% RH, в открытом
месяц
состоянии
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,059
0,059
40°С, 57% RH, в открытом
месяц
состоянии
0,053 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,079
0,132
Таблица 4
Пример получения 5
RS-1 RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 RS-6
RTO,60 RT1,08 RT1,3 RT1,49 RT1,52 RT1,62
Всего
Начальное содержание
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
0,000
40°С, 33% RH, в ^ открытом
месяц
СОСТОЯНИИ
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
0,000
40°С, 44% RH, в ^ открытом
месяц
состоянии
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
0,000
40°С, 57% RH, в ^ Открытом
месяц
состоянии
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,057
0,057
Пример получения 10
RS-1 RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 RS-6
RT0,60 RT1,08 RT1,3 RT1,49 RT1,52 RT1,62
Всего
Начальное содержание
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0, 05 0, 061
0,061
40°С, 33% RH, в
открытом
месяц
состоянии
0,066 0,201
40°С, 44% RH, в
открытом
месяц
состоянии
0, 069 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,132
0,201
40°С, 57% RH, в
открытом
месяц
состоянии
0,060 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,142
0,202
Таблица 6
Таблица 7
Сравнительный пример получения 1
RS-1 RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 RS-6
RTO,60 RT1,08 RT1,3 RT1,49 RT1,52 RT1,62
Всего
Начальное содержание
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
0,000
40°С, 33% RH, в открытом
месяц
состоянии
<0, 05 0,295 0,686 <0,05 <0, 05 0,145
1,126
40°С, 44% RH, в открытом
месяц
состоянии
<0,05 0, 136 0,350 <0,05 <0, 05 0,142
0,627
40°С, 57% RH, в ^ открытом
месяц
состоянии
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,149
0, 149
Экспериментальный пример 2
Таблетки, полученные в примерах получения 11-14, и дессикант помещали в полипропиленовые контейнеры и подвергали испытанию на устойчивость при хранении в условиях хранения, приведенных в табл. 8-11. Количества родственных веществ RS1-RS6, образовавшихся по истечении указанного периода хранения, показаны в табл. 8-11. В приведенных ниже таблицах М означает месяц. Количества родственных веществ измеряли, выполняя анализ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в вышеуказанных условиях. В приведенных ниже таблицах количества родственных веществ показаны в виде рассмотренного выше отношения площади пиков к площади пика, соответствующего предполагаемому содержанию соединения (I), принятому равным 100, как было указано выше. Во всех таблетках количество каждого родственного вещества, образующегося в жестких условиях хранения в полипропиленовом контейнере в течение 2 месяцев, не превышало 0,5%. Из полученных результатов следует, что твердый препарат по настоящему изобретению обладает лучшей устойчивостью.
Таблица 8
Пример получения 11
RS-1 RS-2 RS-3 RS-4 RS-S RS-6
RT0.60 RT1,08 RT1,3 RT1,49 RT1,52 RT1,62
Всего
Начальное содержание
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,000
40°С, 15%
RH, в
плотно 14
закрытом таблеток
состоянии 2
месяца
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,089
0,089
таблеток
0,092
180 таблеток
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,092
0,092
500 талеток
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,093
0,093
Таблица 11
Пример получения 14
RS-1 RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 RS-6
RT0,60 RT1,08 RT1,3 RT1,49 RT1,52 RT1,62
Всего
Начальное содержание
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
0,000
40°С, 75%
RH, в
плотно 14
закрытом таблеток
состоянии
2 месяца
<0,05 <0,05 <0,05 0,000
таблеток
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,090
0,090
180
таблеток
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,O5 0,092
0, 092
500 таблеток
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,094
0,094
Экспериментальный пример 3
Способность растворения соединения (I) и гидрохлорида метформина из препаратов, полученных по примерам 11-14, была подтверждена в результате выполнения следующего испытания. Из методов испытания на растворимость, описанных в пятнадцатом издании Японской фармакопеи, было выбрано устройство с лопастной мешалкой (скорость вращения лопастной мешалки 50 об/мин), и в качестве элю-ента был использован 0,01 н водный раствор хлористо-водородной кислоты (900 мл), нагретый до 37°C. Образцы брали через 5, 15, 30 и 45 мин после начала растворения и при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии анализировали растворенные количества соединения (I) и гидрохлорида метформина. Результаты в процентном выражении показаны на фиг. 2. Все таблетки характеризовались быстрым растворением.
Экспериментальный пример 4
Таблетки, полученные по примеру 8 и сравнительному примеру 1, помещали в стеклянные контейнеры и подвергали испытанию на устойчивость при хранении в условиях, приведенных в табл. 12 и 13. Содержание соединения (I) и количества родственных веществ RS1-RS6, образующиеся по истечении указанного периода хранения, показаны в табл. 12 и 13. В приведенных ниже таблицах М означает месяц. Содержание соединения (I) измеряли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии в нижеследующих условиях анализа и вычисляли, сравнивая с содержанием до начала хранения, которое было принято равным 100. Количество родственных веществ измеряли и вычисляли в условиях, анало
гичных приведенным в экспериментальном примере 1. Из полученных результатов следует, что твердый препарат по настоящему изобретению обладает лучшей устойчивостью по сравнению с препаратом, полученным, как в сравнительном примере.
Получение образца для выполнения высокоэффективной жидкостной хроматографии Пять таблеток взвешивали с высокой степенью точности и помещали в 500-мл мерную колбу. Добавляли примерно 400 мл 0,1 н раствора HCl, встряхивали в течение 30 мин и доводили смесь до требуемого уровня, добавляя 1 н раствор HCl. Смесь тщательно перемешивали, часть раствора (примерно 10 мл) вводили в стеклянную пробирку и центрифугировали (3000 об/мин, 5 мин). Супернатант фильтровали через 0,45-мкм фильтр (GHP Acrodisk 25 мм 0,45 мкм, Japan Pall Corporation). Фильтрат разбавляли в 10 раз 0,1 н раствором HCl, получая при этом образец для измерения содержания.
Условия выполнения анализа методом высокоэффектвной жидкостной хроматографии
(1) колонка: YMC Pack Pro C8 AS-212, 5 мкм, внутренний диаметр 6,0 ммх15 см;
(2) подвижная фаза: 0,025 моль/л SDS в 0,05 моль/л смеси дигидроаммонийфосфат/ацетонитрил=1/1 (объемное отношение);
(3) скорость потока: 1 мл/мин;
(5) детектор: ультрафиолетовый с длиной волны 255 нм;
(6) температура образца: примерно 3-10°C;
(7) температура колонки: примерно 20-30°C.
Таблица 12
Пример получения
Содержание
% от начального
Родственные вещества соединения X
RS-1 RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 RS-6
RT0,60 RT1,08 RT1,3 RT1,49 RT1,52RT1,62
Всего
Начальное содержание
100,0
0,065 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
0, 065
40°С 33% 1 RH в месяц открытом ^ состоянии Месяца
98,1
100, 0
0,053 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,057 0,092 0,052 0,077 <0,05 <0,05
0,053 0,278
40°С 44% 1 RH в месяц открытом 4 состоянии месяца
98, 0
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 0,05
0,000
97,8
0,061 <0,05 <0,05 <0,100 <0,05 0,094
0,255
Сравнительный пример получения 1
Содержание
% от начального
Родственные вещества соединения I RS-1 RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 RS-6
RTO,60RT1,08 RT1,3 RT1,49 RT1,52 RT1,62
Всего
Начальное содержание
100,0
<0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05
0,000
40°С 33% 1 RH В месяц открытом 4 состоянии месяца
98,0 95,4
<0,05 0,295 0,686 <0,05 <0,05 0,145 0,060 0,598 1,072 <0,05 <0,05 0,219
1,126 1,949
40°С 44% 1 RH в месяц открытом 4 состоянии месяца
95,7 96,7
<0,05 0,136 0,350 < 0,05 <0,05 0,142 0,061 0,276 0,455 <0,05 <0,05 0,210
0,627 1,002
Таблица 13
Промышленная применимость
Твердый препарат по настоящему изобретению пригоден для использования в качестве лекарственного средства при лечении диабета и подобных заболеваний и обладает лучшей устойчивостью при хранении и лучшим растворением соединения (I), его соли и гидрохлорида метформина.
В основе настоящей заявки лежит заявка на патент № 2007-188574, поданная в Японии (дата подачи 19 июля 2007 г.), которая полностью включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылки.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Твердый фармацевтический препарат, который включает следующие первую часть и вторую часть, которые физически отделены друг от друга
первая часть: часть, включающая 2-[[6-[(3К)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас. частей общего содержания первой части;
вторая часть: часть, включающая гидрохлорид метформина и до 0,5 мас. части 2-[[6-[(3Я)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания второй части.
2. Твердый фармацевтический препарат по п.1, который дополнительно включает добавку, выбранную из следующих: наполнитель, дезинтегратор, связывающее вещество, смазывающее вещество, краситель, регулятор pH, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, подкислитель, ароматизатор, вещество, улучшающее скольжение, основное вещество покрытия, добавка к покрытию.
3. Твердый фармацевтический препарат по п.2, который включает примерно 0,5-200 мг 2-[[6-[(3R)-3 -амино-1-пиперидинил] -3,4-дигидро-3 -метил-2,4-диоксо-1 (2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли и примерно 0,1-2 г гидрохлорида метформина.
4. Твердый фармацевтический препарат по п.2, который включает первую часть с наименьшим диаметром частиц не менее 100 мкм и вторую часть с наименьшим диаметром частиц не менее 100 мкм.
5. Твердый фармацевтический препарат по п.2, в котором первая часть имеет средний размер частиц не менее 75 мкм и вторая часть имеет средний размер частиц не менее 75 мкм.
6. Твердый фармацевтический препарат по п.2, в котором 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль является бензоатом 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила.
7. Твердый фармацевтический препарат по п.2, где первая часть и вторая часть представляют собой гранулы.
8. Твердый фармацевтический препарат по п.2, в котором первая часть и вторая часть представляют собой таблетку, полученную в результате прямого прессования гранул по п.7.
9. Твердый фармацевтический препарат по п.2, который представляет собой таблетку, полученную в результате прямого прессования гранул по п.7.
10. Твердый фармацевтический препарат по п.2, который является капсулой, включающей гранулы по п.7, или таблеткой по п.8.
11. Твердый фармацевтический препарат по п.2, в котором массовое соотношение 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил] -3,4-дигидро-3 -метил-2,4-диоксо-1 (2Н)-пиримидинил]метил] бензонитрила или его соли, содержащейся в первой части, и гидрохлорида метформина, содержащегося во второй части, составляет 1:5-1:400.
12. Твердый фармацевтический препарат по п.2, в котором добавка является целлюлозой.
13. Способ получения твердого фармацевтического препарата путем прямого прессования смеси первой гранулы, включающей 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас. частей общего содержания первой гранулы, и второй гранулы, включающей гидрохлорид метфор-мина и до 0,5 мас. части 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания второй гранулы.
14. Способ по п.13, в котором относительное содержание первой гранулы с размером частиц ингредиентов менее 150 мкм по отношению к общему количеству первой гранулы составляет не менее 20 мас.%.
15. Способ по п.13, в котором относительное содержание первой гранулы с размером частиц ингредиентов не менее 250 мкм по отношению к общему количеству первой гранулы составляет не более 50 мас.%.
16. Способ по п.13, в котором относительное содержание второй гранулы с размером частиц ингредиентов менее 150 мкм по отношению к общему количеству второй гранулы составляет не менее 20 мас.%.
17. Способ по п.13, в котором относительное содержание второй гранулы с размером частиц ингредиентов не менее 250 мкм по отношению к общему количеству второй гранулы составляет не более 50 мас.%.
18. Способ по п.13, в котором массовое соотношение 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли, содержащиеся в первой грануле, и гидрохлорида метформина, содержащегося во второй грануле, составляет 1:5-1:400.
19. Твердый фармацевтический препарат, который включает сердцевину и слой, где сердцевина включает гидрохлорид метформина и до 0,5 мас. части 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания сердцевины; слой включает 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас. частей общего содержания указанного слоя.
20. Твердый фармацевтический препарат, который включает сердцевину и слой, где сердцевина
включает 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-
пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас.
частей общего содержания сердцевины; слой включает гидрохлорид метформина и до 0,5 мас. части 2-
- 25 -
[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-
пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания указанного слоя.
21. Твердый фармацевтический препарат по п.19 или 20, который дополнительно включает промежуточный слой между указанной сердцевиной и указанным слоем.
22. Твердый фармацевтический препарат по п.19 или 20, в котором указанный слой образован путем нанесения покрытия распылением.
23. Твердый фармацевтический препарат по п.19 или 20, в котором указанный слой образован прессованием.
24. Твердый фармацевтический препарат, который включает первый слой и второй слой, где первый слой включает 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас. частей общего содержания первого слоя; второй слой включает гидрохлорид метформина и до 0,5 мас. части 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания второго слоя.
25. Твердый фармацевтический препарат по п.24, дополнительно включающий промежуточный слой между первым слоем и вторым слоем.
26. Твердый фармацевтический препарат по п.24, в котором 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль физически отделены от гидрохлорида метформина.
27. Твердый фармацевтический препарат по любому из пп.1-26, который является профилактическим или лечебным средством от диабета или ожирения.
28. Способ стабилизации 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-
1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли в твердом фармацевтическом препарате, вклю-
чающем 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-
пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль, гидрохлорид метформина и добавку, в котором 2-[[6-
[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]бензонитрил
или его соль физически отделяют от гидрохлорида метформина добавкой, выбранной из следующих:
наполнитель, дезинтегратор, связывающее вещество, смазывающее вещество, краситель, регулятор pH,
поверхностно-активное вещество, стабилизатор, подкислитель, ароматизатор, вещество, улучшающее
скольжение, основное вещество покрытия, добавка к покрытию.
29. Способ получения твердого фармацевтического препарата, который включает стадию смешива-
ния первой гранулы, второй гранулы и добавки и прямое прессование смеси, где первая гранула включа-
ет 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-
пиримидинил]метил]бензонитрил или его соль и до 3 мас. части метформина гидрохлорида на 100 мас.
частей общего содержания первой гранулы; вторая гранула включает гидрохлорид метформина и до 0,5
мас. части 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-
пиримидинил]метил]бензонитрила или его соли на 100 мас. частей общего содержания второй гранулы,
причем добавку выбирают из следующих: наполнитель, дезинтегратор, связывающее вещество, смазы-
вающее вещество, краситель, регулятор pH, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, подкисли-
тель, ароматизатор, вещество, улучшающее скольжение, основное вещество покрытия, добавка к покры-
тию.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
020870
020870
- 1 -
- 1 -
(19)
020870
020870
- 1 -
- 1 -
(19)
020870
020870
- 1 -
- 1 -
(19)
020870
020870
- 1 -
- 1 -
(19)
020870
020870
- 1 -
- 1 -
(19)
020870
020870
- 4 -
- 3 -
020870
Таблица 1
020870
Таблица 1
- 21 -
- 21 -
020870
Таблица 5
020870
Таблица 5
- 22 -
- 22 -
020870
Таблица 5
020870
Таблица 5
- 22 -
- 22 -
020870
Таблица 9
020870
Таблица 9
- 23 -
- 23 -
020870
020870
- 24 -
020870
020870
- 24 -
020870
020870
- 24 -
020870
020870
- 27 -
- 27 -