EA 020869B1 20150227 Номер и дата охранного документа [PDF] EAPO2015\PDF/020869 Полный текст описания [**] EA201001401 20090204 Регистрационный номер и дата заявки DE102008012015.4 20080301 Регистрационные номера и даты приоритетных заявок EP2009/000712 Номер международной заявки (PCT) WO2009/109266 20090911 Номер публикации международной заявки (PCT) EAB1 Код вида документа [pdf] eab21502 Номер бюллетеня [**] УЛУЧШЕННЫЕ ИЗОМАЛЬТИТСОДЕРЖАЩИЕ ТАБЛЕТКИ И СПОСОБ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Название документа [8] A61K 9/20 Индексы МПК [DE] Ковальчик Йёрг, [DE] Лун Оливер Сведения об авторах [DE] ЗЮДЦУККЕР АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ МАННХАЙМ/ОКСЕНФУРТ Сведения о патентообладателях [DE] ЗЮДЦУККЕР АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ МАННХАЙМ/ОКСЕНФУРТ Сведения о заявителях
 

Патентная документация ЕАПВ

 
Запрос:  ea000020869b*\id

больше ...

Термины запроса в документе

Реферат

[**]

1. Способ изготовления изомальтитсодержащей таблетки, заключающийся в том, что изомальтит смешивают с 6-О- α-D-глюкопиранозил-D-сорбитом (1,6-ГПС) и из полученной смеси прессуют таблетку, причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.

2. Способ по п.1, при осуществлении которого соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 3:7 до 7:3.

3. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого используют изомальтит с содержанием 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ (1-O- α-D-глюкопиранозил-D-маннит) по меньшей мере 98 мас.%, с содержанием 1,6-ГПС по меньшей мере 3 мас.% и с содержанием 1,1-ГПМ по меньшей мере 3 мас.%.

4. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого используют изомальтит с содержанием 1,6-ГПС от 43 до 80 мас.%.

5. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого используют изомальтит с содержанием 1,6-ГПС от 43 до 57 мас.%.

6. Способ по одному из пп.1-4, при осуществлении которого используют изомальтит с содержанием 1,6-ГПС от 75 до 80 мас.%.

7. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС подвергают размолу перед смешением с изомальтитом.

8. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС подвергают просеиванию перед смешением с изомальтитом.

9. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц максимум 250 мкм.

10. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц максимум 100 мкм.

11. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц от 63 до 90 мкм.

12. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом чистоту по меньшей мере 90 мас.%, предпочтительно 98 мас.%, особенно предпочтительно 99 мас.%.

13. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого используют смесь, дополнительно содержащую по меньшей мере одно фармацевтически активное действующее вещество.

14. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого используют смесь, дополнительно содержащую вещество из группы, включающей ароматизаторы, красители, разрыхлители, интенсивный подсластитель, моносахариды, дисахариды, полученные из моносахаридов спирты, полученные из дисахаридов спирты, крахмалы, производные крахмалов, целлюлозу, производные целлюлозы, инулин и их смеси.

15. Изомальтитсодержащая таблетка, содержащая а) изомальтит и б) 6-О- α-D-глюкопиранозил-D-сорбит (1,6-ГПС), причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.

16. Изомальтитсодержащая таблетка по п.15, дополнительно содержащая фармацевтически активное действующее вещество.

17. Изомальтитсодержащая таблетка по одному из пп.15, 16, изготавливаемая способом по одному из пп.1-14.

18. Применение смеси из изомальтита и 1,6-ГПС для изготовления таблетки, причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.

19. Применение смеси из изомальтита и 1,6-ГПС при изготовлении таблетки для регулирования длительности ее растворения, причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.

20. Применение смеси из изомальтита и 1,6-ГПС при изготовлении таблетки для регулирования ее твердости, причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.


Полный текст патента

(57) Реферат / Формула:

1. Способ изготовления изомальтитсодержащей таблетки, заключающийся в том, что изомальтит смешивают с 6-О- α-D-глюкопиранозил-D-сорбитом (1,6-ГПС) и из полученной смеси прессуют таблетку, причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.

2. Способ по п.1, при осуществлении которого соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 3:7 до 7:3.

3. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого используют изомальтит с содержанием 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ (1-O- α-D-глюкопиранозил-D-маннит) по меньшей мере 98 мас.%, с содержанием 1,6-ГПС по меньшей мере 3 мас.% и с содержанием 1,1-ГПМ по меньшей мере 3 мас.%.

4. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого используют изомальтит с содержанием 1,6-ГПС от 43 до 80 мас.%.

5. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого используют изомальтит с содержанием 1,6-ГПС от 43 до 57 мас.%.

6. Способ по одному из пп.1-4, при осуществлении которого используют изомальтит с содержанием 1,6-ГПС от 75 до 80 мас.%.

7. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС подвергают размолу перед смешением с изомальтитом.

8. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС подвергают просеиванию перед смешением с изомальтитом.

9. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц максимум 250 мкм.

10. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц максимум 100 мкм.

11. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц от 63 до 90 мкм.

12. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом чистоту по меньшей мере 90 мас.%, предпочтительно 98 мас.%, особенно предпочтительно 99 мас.%.

13. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого используют смесь, дополнительно содержащую по меньшей мере одно фармацевтически активное действующее вещество.

14. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого используют смесь, дополнительно содержащую вещество из группы, включающей ароматизаторы, красители, разрыхлители, интенсивный подсластитель, моносахариды, дисахариды, полученные из моносахаридов спирты, полученные из дисахаридов спирты, крахмалы, производные крахмалов, целлюлозу, производные целлюлозы, инулин и их смеси.

15. Изомальтитсодержащая таблетка, содержащая а) изомальтит и б) 6-О- α-D-глюкопиранозил-D-сорбит (1,6-ГПС), причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.

16. Изомальтитсодержащая таблетка по п.15, дополнительно содержащая фармацевтически активное действующее вещество.

17. Изомальтитсодержащая таблетка по одному из пп.15, 16, изготавливаемая способом по одному из пп.1-14.

18. Применение смеси из изомальтита и 1,6-ГПС для изготовления таблетки, причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.

19. Применение смеси из изомальтита и 1,6-ГПС при изготовлении таблетки для регулирования длительности ее растворения, причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.

20. Применение смеси из изомальтита и 1,6-ГПС при изготовлении таблетки для регулирования ее твердости, причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.


Евразийское
патентное
ведомство
020869
(13) B1
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента 2015.02.27
(21) Номер заявки 201001401
(22) Дата подачи заявки 2009.02.04
(51) Int. Cl. A61K9/20 (2006.01)
(54)
УЛУЧШЕННЫЕ ИЗОМАЛЬТИТСОДЕРЖАЩИЕ ТАБЛЕТКИ И СПОСОБ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ
(31) (32) (33) (43) (86) (87)
102008012015.4 2008.03.01 DE
2011.06.30 PCT/EP2009/000712 WO 2009/109266 2009.09.11
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ЗЮДЦУККЕР АКЦИЕНГЕЗЕЛЬШАФТ МАННХАЙМ/ОКСЕНФУРТ (DE)
(72) Изобретатель:
Ковальчик Йёрг, Лун Оливер (DE)
(74) Представитель:
Веселицкая И.А., Пивницкая Н.Н., Кузенкова Н.В., Веселицкий М.Б., Каксис Р.А., Комарова О.М., Белоусов Ю.В. (RU)
(56) BORDE B. ET AL.: "Thermal properties of isomalt: A diastereomer mixture". JOURNAL OF THERMAL ANALYSIS AND CALORIMETRY, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS, DO, vol. 69, no. 1, 1 July 2002 (2002-07-01), pages 267-280, XP019254220, ISSN: 1572-8943, page 269, paragraph 2 - paragraph 3
DE-A1-19943491 WO-A-02076211
(57) Приведено описание улучшенных изомальтитсодержащих таблеток и способа их изготовления.
Настоящее изобретение относится к улучшенным изомальтитсодержащим таблеткам и к способу их изготовления.
При разработке лекарственных форм наибольшее внимание уделяется биодоступности действующего вещества. Таблетки, называемые также прессованными изделиями или комприматами, часто используют для введения фармацевтически активных действующих веществ в организм. Для обеспечения целенаправленного высвобождения таких действующих веществ одним из направлений в технологии приготовления лекарственных средств является разработка таблеток, варьирование состава и условий изготовления которых позволяет регулировать длительность их растворения, т.е. длительность их распада.
Быстрораспадающиеся таблетки, так называемые "диспергируемые во рту таблетки" (англ. "oro-dispersible tablet"), приобретают на рынке постоянно возрастающее значение. Такая лекарственная форма должна распадаться в полости рта менее чем за 60 с, прежде всего менее чем за 20 с, без необходимости при этом дополнительного приема жидкости.
Применение смесей из 6-О-а-Б-глюкопиранозил-В-сорбита (1,6-ГПС) и 1-О-а-Б-глюкопиранозил-D-маннита (1,1-ГПМ) для изготовления таблеток на их основе известно из DE 19639343 А1 и DE 19943491 А1.
Изомальтит представляет собой смесь обоих стереоизомеров - 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ. Изомальтит известен также под наименованием Palatinit(r) или galenIQ(r). Изомальтит получают путем гидрирования изомальтулозы. Согласно определениям, приведенным в фармакопеях, изомальтит представляет собой смесь из 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ, степень чистоты которой составляет по меньшей мере 98% и содержание в которой каждого из обоих этих компонентов при этом составляет не менее 3% в пересчете на сухое вещество.
Изомальтит благодаря своим органолептическим свойствам принципиально пригоден для применения в таблетках.
Одна из положенных в основу настоящего изобретения задач состояла в том, чтобы разработать изомальтитсодержащие таблетки с улучшенной твердостью, изготавливаемые при том же усилии прессования. В этом отношении задача изобретения состояла прежде всего в том, чтобы разработать изо-мальтитсодержащие таблетки с пониженной твердостью, изготавливаемые при том же усилии прессования.
Еще одна из положенных в основу настоящего изобретения задач состояла в том, чтобы разработать изомальтитсодержащие таблетки с улучшенной длительностью растворения, изготавливаемые при том же усилии прессования. В этом отношении задача изобретения состояла прежде всего в том, чтобы разработать изомальтитсодержащие таблетки с меньшей длительностью растворения, изготавливаемые при том же усилии прессования.
Еще одна из положенных в основу настоящего изобретения задач состояла в том, чтобы разработать способ регулирования твердости изомальтитсодержащих таблеток. В этом отношении задача изобретения состояла прежде всего в том, чтобы разработать способ снижения твердости изомальтитсодержащих таблеток.
Еще одна из положенных в основу настоящего изобретения задач состояла в том, чтобы разработать способ регулирования длительности растворения изомальтитсодержащих таблеток. В этом отношении задача изобретения состояла прежде всего в том, чтобы разработать способ сокращения длительности растворения изомальтитсодержащих таблеток.
Еще одна из положенных в основу настоящего изобретения задач состояла в том, чтобы разработать способ изготовления изомальтитсодержащих таблеток с низким относительным содержанием в них стеа-рата магния, прежде всего изомальтитсодержащих таблеток, не содержащих стеарат магния, а также сами такие изомальтитсодержащие таблетки.
Согласно изобретению указанные выше, положенные в его основу задачи решаются с помощью способов и таблеток, заявленных в соответствующих независимых пунктах формулы изобретения.
Согласно изобретению указанные выше, положенные в его основу задачи решаются прежде всего с помощью способа изготовления таблетки, заключающегося в том, что изомальтит смешивают с 6-О-а^-глюкопиранозил^-сорбитом (1,6-ГПС) и из полученной смеси прессуют таблетку, причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.
Согласно настоящему изобретению под изомальтитом подразумевается смесь из 1,6-ГПС и
1,1-ГПМ.
Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте содержит по меньшей мере 98 мас.% 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ. Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте содержит по меньшей мере 3 мас.% 1,6-ГПС и по меньшей мере 3 мас.% 1,1-ГПМ. Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте содержит по меньшей мере 98 мас.% 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ и по меньшей мере 3 мас.% 1,6-ГПС и по меньшей мере 3 мас.% 1,1-ГПМ.
Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте содержит от 20 до 90 мас.% 1,6-ГПС. Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте содержит от 40 до 85 мас.%
1,6-ГПС. Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте содержит от 43 до 80 мас.% 1,6-ГПС. Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте содержит от 43 до 57 мас.% 1,6-ГПС. Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте содержит от 75 до 80 мас.%
1,6-ГПС.
Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте содержит от 15 до 90 мас.% 1,1-ГПМ. Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте содержит от 40 до 85 мас.% 1,1-ГПМ. Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте содержит от 43 до 60 мас.% 1,1-ГПМ. Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте содержит от 43 до 57 мас.% 1,1-ГПМ. Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте содержит от 75 до 80 мас.%
1,1-ГПМ.
Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте содержит 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ в соотношении между ними примерно 1:1, особенно предпочтительно в соотношении 1:1. Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте содержит 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ в соотношении между ними примерно 3:1, особенно предпочтительно в соотношении 3:1.
В соответствии с уровнем техники изомальтит часто получают путем гидрирования, прежде всего каталитического гидрирования, изомальтулозы с образованием при этом почти эквимолярной смеси из 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ. Соотношение между 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ в изомальтите можно затем установить на требуемое известными способами, главным образом путем обогащения смеси одним или другим компонентом, например осаждением или выкристаллизовыванием.
Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте получают путем гидрирования изомальтулозы. Согласно изобретению соотношение между 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ в изомальтите предпочтительно устанавливать на значение от 1:99 до 99:1, особенно предпочтительно от 3:97 до 97:3, наиболее предпочтительно от 1:9 до 9:1.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте по меньшей мере 95 мас.% изомальтита имеют размер частиц максимум 2000 мкм, особенно предпочтительно 1000 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте по меньшей мере 95 мас.% изомальтита имеют размер частиц максимум 500 мкм.
Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте имеет размер частиц максимум 2000 мкм, особенно предпочтительно 1000 мкм.
Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте имеет размер частиц максимум 750 мкм, особенно предпочтительно 600 мкм.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте от 10 до 90 мас.% изомальтита имеют размер частиц по меньшей мере 150 мкм, особенно предпочтительно по меньшей мере 200 мкм, наиболее предпочтительно по меньшей мере 250 мкм.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте от 35 до 70 мас.% изомальтита имеют размер частиц по меньшей мере 150 мкм, особенно предпочтительно по меньшей мере 200 мкм, наиболее предпочтительно по меньшей мере 250 мкм.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте по меньшей мере 10 мас.% изомальтита имеют размер частиц по меньшей мере 150 мкм, особенно предпочтительно по меньшей мере 200 мкм, наиболее предпочтительно по меньшей мере 250 мкм.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте по меньшей мере 20 мас.% изомальтита имеют размер частиц по меньшей мере 150 мкм, особенно предпочтительно по меньшей мере 200 мкм, наиболее предпочтительно по меньшей мере 250 мкм.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте по меньшей мере 30 мас.% изомальтита имеют размер частиц по меньшей мере 150 мкм, особенно предпочтительно по меньшей мере 200 мкм, наиболее предпочтительно по меньшей мере 250 мкм.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте по меньшей мере 35 мас.% изомальтита имеют размер частиц по меньшей мере 150 мкм, особенно предпочтительно по меньшей мере 200 мкм, наиболее предпочтительно по меньшей мере 250 мкм.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте по меньшей мере 40 мас.% изомальтита имеют размер частиц по меньшей мере 150 мкм, особенно предпочтительно по меньшей мере 200 мкм, наиболее предпочтительно по меньшей мере 250 мкм.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте максимум 90 мас.% изомальтита имеют размер частиц по меньшей мере 150 мкм, особенно предпочтительно по меньшей мере 200 мкм, наиболее предпочтительно по меньшей мере 250 мкм.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте максимум 80 мас.% изомальтита имеют размер частиц по меньшей мере 150 мкм, особенно предпочтительно по меньшей мере 200 мкм, наиболее предпочтительно по меньшей мере 250 мкм.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте максимум 70 мас.% изомальтита имеют размер частиц по меньшей мере 150 мкм, особенно предпочтительно по меньшей мере 200 мкм, наиболее предпочтительно по меньшей мере 250 мкм.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте по меньшей мере 80 мас.% изомальтита имеют размер частиц по меньшей мере 50 мкм, особенно предпочтительно 60 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте по меньшей мере 80 мас.% изомальтита имеют размер частиц по меньшей мере 63 мкм.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте по меньшей мере 85 мас.% изомальтита имеют размер частиц по меньшей мере 50 мкм, особенно предпочтительно 60 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте по меньшей мере 85 мас.% изомальтита имеют размер частиц по меньшей мере 63 мкм.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте по меньшей мере 90 мас.% изомальтита имеют размер частиц по меньшей мере 50 мкм, особенно предпочтительно 60 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте по меньшей мере 90 мас.% изомальтита имеют размер частиц по меньшей мере 63 мкм.
Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте имеет размер частиц по меньшей мере 10 мкм, особенно предпочтительно 50 мкм. Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте имеет размер частиц максимум 60 мкм, особенно предпочтительно 63 мкм.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте размер частиц определяют путем ситового анализа, особенно предпочтительно с использованием механического встряхивателя для сит. Согласно изобретению в предпочтительном варианте размер частиц определяют методом, описанным в разделе 2.9.12 Европейской фармакопеи.
Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте представляет собой агломерированный изомальтит. Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте агломерируют перед его применением при осуществлении предлагаемого в изобретении способа.
Согласно изобретению в другом предпочтительном варианте изомальтит представляет собой не агломерированный изомальтит.
Согласно изобретению изомальтит в предпочтительном варианте представляет собой продукт galenIQ720(r). Согласно изобретению изомальтит в еще одном предпочтительном варианте представляет собой продукт galenIQ721 (r).
Твердость и длительность растворения таблеток зависят, помимо прочего, от типа и степени деформации частиц в процессе прессования. Тип и степень деформации частиц в процессе прессования, в свою очередь, зависят от механических свойств материала, прежде всего от модуля упругости, от размера частиц, их формы, например формы кристаллов, от изотропности частиц, прежде всего от дефектов кристаллической решетки, и от положения относительно прикладываемого усилия прессования.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что твердость и длительность растворения изомальтитсодержащей таблетки изменяются, если изомальтит перед прессованием смешивают с дополнительным 1,6-ГПС. При этом неожиданно было установлено, что таблетка, получаемая при прессовании изомальтита с определенным соотношением между 1,6-ГПС и 1,1 -ГПМ, обладает иной твердостью и/или длительностью растворения по сравнению с таблеткой, получаемой таким же методом прессования с тем же усилием прессования из смеси изомальтита и 1,6-ГПС, в которой 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ присутствуют в целом в таком же соотношении. При создании изобретения прежде всего неожиданно было установлено, что смешение изомальтита перед прессованием с 1,6-ГПС позволяет уменьшить твердость изомальтитсодержащей таблетки и сократить длительность ее растворения. Не основываясь на какой-либо теории, полагают, что изменение твердости и длительности растворения таблетки может быть обусловлено при этом различиями между структурой содержащихся в изомальтите 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ и структурой дополнительного 1,6-ГПС. Так, например, к изменению общей структуры в таблетке возможно приводит наличие томагавковых структур в дополнительно примешиваемый 1,6-ГПС. На твердость и длительность растворения таблетки возможно влияет также иное распределение кристаллов. Не основываясь на какой-либо теории, полагают, что изомальтит может быть представлен в виде кристаллов с мозаичной структурой, тогда как дополнительно добавляемый 1,6-ГПС не имеет подобной мозаичной структуры кристаллов. По указанным причинам изготавливаемые предлагаемым в изобретении способом таблетки при сопоставимом размере частиц могут своей удельной поверхностью отличаться от изомаль-титсодержащих таблеток, известных из уровня техники. Структурные различия, прежде всего различия в диаметре пор и/или в распределении пор по размерам, могут быть также обусловлены присутствием разных кристаллических структур в таблетках.
Согласно настоящему изобретению под таблеткой подразумевается прессованное изделие, изготавливаемое из порошков и/или гранулятов путем прессования с приложением определенного усилия. Спрессованная таблетка обладает определенной твердостью.
Твердость таблетки можно определять, например, методом, описанным в разделе 2.9.8 Европейской фармакопеи. Для измерений при этом можно использовать, например, месдозу с тензометрическими датчиками. В качестве измерительного прибора можно использовать, например, прибор ТВН 30 фирмы Er-weka.
Как таковая технология прессования с приложением определенного усилия известна. Прессование можно проводить известными из уровня техники методами.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте смесь из изомальтита и 1,6-ГПС подвергают прямому прессованию.
Согласно изобретению прессование в предпочтительном варианте проводят с усилием от 1,0 до 15,0 кН. Согласно изобретению прессование в предпочтительном варианте проводят с усилием от 2,0 до 12,0 кН. Согласно изобретению прессование в предпочтительном варианте проводят с усилием от 2,0 до 10,0 кН. Согласно изобретению прессование в предпочтительном варианте проводят с усилием от 2,0 до 8,0 кН. Согласно изобретению прессование в предпочтительном варианте проводят с усилием по меньшей мере 1,0 кН. Согласно изобретению прессование в предпочтительном варианте проводят с усилием по меньшей мере 2,0 кН. Согласно изобретению прессование в предпочтительном варианте проводят с усилием по меньшей мере 3,0 кН. Согласно изобретению прессование в предпочтительном варианте проводят с усилием по меньшей мере 4,0 кН. Согласно изобретению прессование в предпочтительном варианте проводят с усилием максимум 20,0 кН. Согласно изобретению прессование в предпочтительном варианте проводят с усилием максимум 15,0 кН. Согласно изобретению прессование в предпочтительном варианте проводят с усилием максимум 12,0 кН. Согласно изобретению прессование в предпочтительном варианте проводят с усилием максимум 10,0 кН. Согласно изобретению прессование в предпочтительном варианте проводят с усилием максимум 8,0 кН.
Согласно настоящему изобретению под 1,6-ГПС, смешиваемым с изомальтитом, подразумеваются 1,6-ГПС, который не содержится в применяемом изомальтите перед их смешением с ним. Под 1,6-ГПС, смешиваемым с изомальтитом, подразумевается, таким образом, не присутствующий во фракции изо-мальтита 1,6-ГПС. Согласно изобретению, таким образом, присутствующие в изомальтите 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ смешивают с дополнительным 1,6-ГПС.
Согласно изобретению 1,6-ГПС в предпочтительном варианте физически смешивают с изомальти-том. Смешение можно проводить, например, в аппарате диффузионного смешения. Согласно изобретению в предпочтительном варианте смешанный с изомальтитом 1,6-ГПС не агломерирован с изомальти-том.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте изомальтит смешивают с 1,6-ГПС и из полученной смеси прессуют таблетку.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 3:7 до 7:3. Согласно изобретению в предпочтительном варианте соотношение между изо-мальтитом и 1,6-ГПС составляет от 4:6 до 6:4. Согласно изобретению в предпочтительном варианте соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:1 до 7:3. Согласно изобретению в предпочтительном варианте соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:1 до 6:4. Согласно изобретению в предпочтительном варианте соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:1 до 4:1. Согласно изобретению в предпочтительном варианте соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:1 до 9:1. Согласно изобретению в предпочтительном варианте соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет 1:1. Согласно изобретению в предпочтительном варианте соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет 7:3.
Согласно изобретению 1,6-ГПС в предпочтительном варианте подвергают размолу перед смешением с изомальтитом.
Согласно изобретению 1,6-ГПС в предпочтительном варианте подвергают просеиванию перед смешением с изомальтитом.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС не агломерирован перед смешением с изомальтитом.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальти-том томагавковую структуру.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальти-том размер частиц максимум 500 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц максимум 250 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц максимум 150 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изо-мальтитом размер частиц максимум 100 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц от 40 до 150 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц от 50 до 100 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изо-мальтитом размер частиц от 63 до 90 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц по меньшей мере 0,2 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц по меньшей мере 1 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц по меньшей мере 10 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц по меньшей мере 20 мкм. Согласно
изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц по меньшей мере 30 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц по меньшей мере 40 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц по меньшей мере 50 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальти-том размер частиц по меньшей мере 60 мкм. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц по меньшей мере 63 мкм.
Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальти-том чистоту по меньшей мере 90 мас.%, более предпочтительно 98 мас.%, особенно предпочтительно 99 мас.%. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изо-мальтитом чистоту по меньшей мере 90 мас.%. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом чистоту по меньшей мере 98 мас.%. Согласно изобретению в предпочтительном варианте 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом чистоту по меньшей мере 99 мас.%.
Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте дополнительно содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное действующее вещество. Согласно настоящему изобретению под фармацевтически активными действующими веществами подразумеваются вещества, которые оказывают требуемое профилактическое или терапевтическое действие на организм человека или животного. Такие вещества предназначены, таким образом, прежде всего для профилактики и терапии состояний дефицита или заболеваний. Согласно изобретению в предпочтительном варианте в состав смеси включают, например, ферменты, коферменты, минеральные вещества, витамины, антибиотики, обладающие микробицидным или фунгицидным действием вещества или иные фармацевтически активные вещества.
Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте дополнительно содержит по меньшей мере одно скользящее вещество (вещество против слеживания). Согласно изобретению в предпочтительном варианте на долю скользящего вещества в смеси приходится от 0,1 до 0,3 мас.%. Согласно изобретению в предпочтительном варианте по меньшей мере одним скользящим веществом является SiO2. Согласно изобретению в предпочтительном варианте по меньшей мере одним скользящим веществом является Ca3PO4. Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте дополнительно содержит по меньшей мере одно связующее. Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте дополнительно содержит по меньшей мере одно смазывающее вещество. Согласно изобретению в предпочтительном варианте смесь не содержит скользящее вещество. Согласно изобретению в предпочтительном варианте смесь не содержит связующее. Согласно изобретению в предпочтительном варианте смесь не содержит смазывающее вещество.
Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте дополнительно содержит стеарат магния. Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте содержит стеарат магния в меньшем количестве, чем смесь для изготовления сопоставимой таблетки, известной из уровня техники. Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте не содержит стеарат магния.
Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте дополнительно содержит вещество из группы, включающей ароматизаторы, красители, разрыхлители, интенсивные подсластители, моносахариды, дисахариды, полученные из моносахаридов спирты, полученные из дисахаридов спирты, крахмалы, производные крахмалов, целлюлозу, производные целлюлозы, инулин и их смеси. Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте дополнительно содержит по меньшей мере один ароматизатор. Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте дополнительно содержит по меньшей мере один краситель. Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте дополнительно содержит по меньшей мере один разрыхлитель. Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте дополнительно содержит по меньшей мере один интенсивный подсластитель. Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте дополнительно содержит по меньшей мере один моносахарид. Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте дополнительно содержит по меньшей мере один дисахарид. Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте дополнительно содержит по меньшей мере один полученный из моносахаридов спирт. Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте дополнительно содержит по меньшей мере один полученный из дисахарида спирт. Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте дополнительно содержит вещество из группы, включающей крахмалы, производные крахмалов, целлюлозу, производные целлюлозы, инулин и их смеси.
Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте не содержит разрыхлитель.
Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте не содержит сахар. Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте не содержит сахарозу. Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте не содержит глюкозу. Согласно изобретению смесь в предпочтительном варианте не содержит фруктозу.
Объектом изобретения является также таблетка, содержащая а) изомальтит и дополнительно б) 6-О-а^-глюкопиранозил^-сорбит (1,6-ГПС), причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.
Согласно изобретению под изомальтитом в предпочтительном варианте подразумевается описанный выше изомальтит. Согласно изобретению под 1,6-ГПС в предпочтительном варианте подразумевается описанный выше 1,6-ГПС.
Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте содержит описанную выше смесь. Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте состоит из описанной выше смеси.
Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте дополнительно содержит фармацевтически активное действующее вещество.
Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте представляет собой изготовленную прямым прессованием таблетку.
Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте не содержит стеарат магния.
Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте не содержит разрыхлитель.
Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте не содержит сахар. Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте не содержит сахарозу. Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте не содержит глюкозу. Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте не содержит фруктозу.
Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте представляет собой ядро (корпус) драже.
Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте не имеет покрытия. Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте имеет покрытие.
Согласно изобретению таблетку в предпочтительном варианте изготавливают предлагаемым в изобретении способом.
Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте характеризуется короткой длительностью растворения. Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте характеризуется более короткой длительностью растворения по сравнению с сопоставимой таблеткой, известной из уровня техники. Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте обладает длительностью растворения от 500 до 5 с. Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте обладает длительностью растворения от 200 до 10 с. Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте обладает длительностью растворения менее 200 с. Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте обладает длительностью растворения менее 100 с. Согласно изобретению таблетка в предпочтительном варианте обладает длительностью растворения менее 60 с.
Согласно настоящему изобретению под длительностью растворения таблетки подразумевается длительность ее распада. Длительность растворения можно определять, например, в соответствии с методом определения длительности распада, описанным в разделе 2.9.1 Европейской фармакопеи.
Специалистам в данной области известна определяемая назначением таблетки длительность ее растворения.
Объектом изобретения является также применение предлагаемой в изобретении смеси из изомаль-тита и 1,6-ГПС для изготовления таблетки, причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.
Другие предпочтительные варианты осуществления изобретения представлены в зависимых пунктах формулы изобретения.
Ниже изобретение в деталях проиллюстрировано на примерах со ссылкой на прилагаемые к описанию графические материалы.
На фиг. 1 в графическом виде представлено соотношение между усилием прессования и твердостью (измеренной по разрушающей нагрузке) предлагаемых в изобретении таблеток, изготовленных из смеси изомальтита и 1,6-ГПС при различных усилиях прессования, и сравнительных таблеток, изготовленных из составляющей изомальтит смеси изомеров без добавления 1,6-ГПС. Предлагаемые в изобретении таблетки и сравнительные таблетки содержат 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ в одинаковом количественном соотношении между ними, составляющем 3:1.
На фиг. 2 в графическом виде представлено соотношение между усилием прессования и длительностью растворения предлагаемых в изобретении таблеток, изготовленных из смеси изомальтита и 1,6-ГПС при различных усилиях прессования, и сравнительных таблеток, изготовленных из составляющей изо-мальтит смеси изомеров без добавления 1,6-ГПС. Предлагаемые в изобретении таблетки и сравнительные таблетки содержат 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ в одинаковом количественном соотношении между ними, составляющем 3:1.
На фиг. 3 в графическом виде представлено соотношение между твердостью (измеренной по разрушающей нагрузке) и длительностью растворения предлагаемых в изобретении таблеток, изготовленных из смеси изомальтита и 1,6-ГПС при различных усилиях прессования, и сравнительных таблеток, изготовленных из составляющей изомальтит смеси изомеров без добавления 1,6-ГПС. Предлагаемые в изобретении таблетки и сравнительные таблетки содержат 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ в одинаковом количественном соотношении между ними, составляющем 3:1.
Примеры
Пример 1. Изготовление предлагаемых в изобретении таблеток из изомальтита и 1,6-ГПС.
1,6-ГПС подвергали размолу таким образом, что 5 мас.% 1,6-ГПС имели размер частиц по меньшей мере 125,98 мкм, 50 мас.% 1,6-ГПС имели размер частиц по меньшей мере 42,18 мкм и 95 мас.% 1,6-ГПС имели размер частиц по меньшей мере 4,11 мкм. Затем 1,6-ГПС подвергали просеиванию, после которого весь 1,6-ГПС имел размер частиц менее 100 мкм.
В качестве изомальтита использовали изомальтит двух разных типов.
Изомальтит типа А содержал 53,55 мас.% 1,6-ГПС и 45,69 мас.% 1,1-ГПМ. 11,8 мас.% имели размер частиц менее 63 мкм. 88,12 мас.% имели размер частиц от 63 до 500 мкм. 0,08 мас.% имели размер частиц более 500 мкм.
Изомальтит типа Б содержал 75,93 мас.% 1,6-ГПС и 22,63 мас.% 1,1-ГПМ. 8,34 мас.% имели размер частиц менее 63 мкм. 91,52 мас.% имели размер частиц от 63 до 500 мкм. 0,14 мас.% имели размер частиц более 500 мкм.
Изомальтит каждого из обоих типов смешивали в аппарате диффузионного смешения с 1,6-ГПС в количестве 10, 30, 50 и 90 мас.% (в пересчете на общее количество изомальтита и дополнительного
1,6-ГПС).
Из полученной смеси путем прямого прессования на прессе типа FETTE Р1200 IG изготавливали таблетки с заданной массой 600 мг и с заданным диаметром 12 мм. Прессование при этом проводили при различных усилиях, получая таблетки с твердостью примерно 30, 60, 90 Н, соответственно 120 Н. Таблетки с изомальтитом каждого типа изготавливали в количестве по меньшей мере 16 штук.
Пример 2. Определение твердости таблеток по разрушающей нагрузке.
Твердость таблеток определяли путем измерения разрушающей нагрузки в соответствии с методом, описанным в разделе 2.9.8 Европейской фармакопеи. Для измерений использовали измерительный прибор ТВН 30 фирмы Erweka.
В ходе испытаний разрушающую нагрузку определяли на четырех предлагаемых в изобретении таблетках из примера 1, содержащих изомальтит типа А и 1,6-ГПС в количестве 50 мас.%, и на четырех таблетках, содержащих составляющую изомальтит смесь изомеров, обогащенную 1,6-ГПС, без добавления 1,6-ГПС. Предлагаемые в изобретении таблетки и сравнительные таблетки содержат 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ в одинаковом количественном соотношении между ними.
Сравнение разрушающей нагрузки для предлагаемых в изобретении таблеток и для сравнительных таблеток в графическом виде представлено на фиг. 1.
Пример 3. Определение длительности растворения.
Длительность растворения таблеток определяли с использованием испытательного устройства для определения длительности распада.
В ходе испытаний длительность растворения определяли на четырех предлагаемых в изобретении таблетках из примера 1, содержащих изомальтит типа А и 1,6-ГПС в количестве 50 мас.%, и четырех таблетках, содержащих составляющую изомальтит смесь изомеров, обогащенную 1,6-ГПС, без добавления 1,6-ГПС. Предлагаемые в изобретении таблетки и сравнительные таблетки содержат 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ в одинаковом количественном соотношении между ними.
Сравнение длительности растворения предлагаемых в изобретении таблеток и длительности растворения сравнительных таблеток в графическом виде представлено на фиг. 2.
Из приведенных на фиг. 3 графиков следует, что предлагаемые в изобретении таблетки обладают при той же твердости меньшей длительностью растворения по сравнению с содержащими только изо-мальтит таблетками с таким же относительным содержанием 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ.
Пример 4. Анализ кристаллических структур по снимкам, полученным с помощью растрового электронного микроскопа.
При сравнении полученных с помощью растрового электронного микроскопа снимков поверхностей разрушения предлагаемых в изобретении таблеток и поверхностей разрушения сравнительных таблеток у предлагаемых в изобретении таблеток видна открытопористая структура с большим количеством пор.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ изготовления изомальтитсодержащей таблетки, заключающийся в том, что изомальтит смешивают с 6-О-а-Б-глюкопиранозил-В-сорбитом (1,6-ГПС) и из полученной смеси прессуют таблетку, причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.
2. Способ по п.1, при осуществлении которого соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 3:7 до 7:3.
3. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого используют изомальтит с содержанием 1,6-ГПС и 1,1-ГПМ (1-O-a-D-глюкопиранозил-D-маннит) по меньшей мере 98 мас.%, с содержанием 1,6-ГПС по меньшей мере 3 мас.% и с содержанием 1,1-ГПМ по меньшей мере 3 мас.%.
4. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого используют изомальтит с содержанием 1,6-ГПС от 43 до 80 мас.%.
5. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого используют изомальтит с содержанием 1,6-ГПС от 43 до 57 мас.%.
6. Способ по одному из пп.1-4, при осуществлении которого используют изомальтит с содержанием
1,6-ГПС от 75 до 80 мас.%.
7. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС подвергают размолу перед смешением с изомальтитом.
8. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС подвергают просеиванию перед смешением с изомальтитом.
9. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц максимум 250 мкм.
10. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц максимум 100 мкм.
11. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом размер частиц от 63 до 90 мкм.
12. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого 1,6-ГПС имеет перед смешением с изомальтитом чистоту по меньшей мере 90 мас.%, предпочтительно 98 мас.%, особенно предпочтительно 99 мас.%.
13. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого используют смесь, дополнительно содержащую по меньшей мере одно фармацевтически активное действующее вещество.
14. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого используют смесь, дополнительно содержащую вещество из группы, включающей ароматизаторы, красители, разрыхлители, интенсивный подсластитель, моносахариды, дисахариды, полученные из моносахаридов спирты, полученные из дисахаридов спирты, крахмалы, производные крахмалов, целлюлозу, производные целлюлозы, инулин и их смеси.
15. Изомальтитсодержащая таблетка, содержащая а) изомальтит и б) 6-О-а^-глюкопиранозил^-сорбит (1,6-ГПС), причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.
16. Изомальтитсодержащая таблетка по п.15, дополнительно содержащая фармацевтически активное действующее вещество.
17. Изомальтитсодержащая таблетка по одному из пп.15, 16, изготавливаемая способом по одному из пп.1-14.
18. Применение смеси из изомальтита и 1,6-ГПС для изготовления таблетки, причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.
19. Применение смеси из изомальтита и 1,6-ГПС при изготовлении таблетки для регулирования длительности ее растворения, причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до
9:1.
20. Применение смеси из изомальтита и 1,6-ГПС при изготовлении таблетки для регулирования ее твердости, причем соотношение между изомальтитом и 1,6-ГПС составляет от 1:9 до 9:1.
20.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
020869
- 1 -
020869
- 1 -
020869
- 1 -
020869
- 1 -
020869
- 4 -
020869
- 9 -