|
|
больше ...
Термины запроса в документе
Реферат
[**] 1. Стандартная лекарственная форма для перорального приема, включающая a) терапевтически эффективное количество первого лекарственного средства, представляющего собой триптан, которое ухудшает абсорбцию второго лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта пациентов, и более чем 90% от всего количества первого лекарственного средства либо окружено мембраной, которая задерживает его высвобождение после приема внутрь, либо сформулировано с компонентами, которые задерживают его высвобождение после приема внутрь; и b) терапевтически эффективное количество второго лекарственного средства, представляющего собой ненаркотический анальгетик, которое не ухудшает абсорбцию первого лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта пациентов; и где после приема внутрь стандартной лекарственной формы пациентом i) второе лекарственное средство высвобождается из стандартной лекарственной формы в желудочно-кишечный тракт пациента до первого лекарственного средства и ii) первое лекарственное средство не высвобождается из стандартной лекарственной формы в течение периода времени, равного по меньшей мере одной четвертой Tmax2, где Tmax2 является временем, необходимым для второго лекарственного средства, чтобы достигнуть пиковой концентрации в плазме, когда второе лекарственное средство вводят пациенту в качестве единственного активного агента. 2. Стандартная лекарственная форма по п.1, где стандартная лекарственная форма является многослойной таблеткой. 3. Стандартная лекарственная форма по п.2, где высвобождение первого лекарственного средства отсрочено минимум на 15 мин после приема внутрь, а второе лекарственное средство высвобождается из лекарственной формы через 5 мин после приема внутрь. 4. Стандартная лекарственная форма по п.3, в которой более чем 90% от всего количества первого лекарственного средства находится в единственном слое ядра, а более чем 90% от всего количества второго лекарственного средства находится в одном или более слоях вне слоя ядра. 5. Стандартная лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма является капсулой. 6. Стандартная лекарственная форма по п.5, где высвобождение первого лекарственного средства отсрочено минимум на 15 мин после приема внутрь, а второе лекарственное средство высвобождается из лекарственной формы через 5 мин после приема внутрь. 7. Стандартная лекарственная форма по п.6, где капсула включает множество частиц первого лекарственного средства, а более чем 90% от всего количества второго лекарственного средства находится вне указанных частиц. 8. Стандартная лекарственная форма по п.1, в которой триптан выбран из группы, включающей суматриптан, элетриптан, ризатриптан, фроватриптан, алмотриптан, золмитриптан и наратриптан. 9. Стандартная лекарственная форма по п.8, в которой триптан является суматриптаном, присутствующим в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 100 мг. 10. Стандартная лекарственная форма по п.1, в которой второе лекарственное средство является либо ацетаминофеном, либо НПВС. 11. Стандартная лекарственная форма по п.10, в которой НПВС выбрано из группы, включающей ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, оксапрозин, этодолак, кеторолак, набуметон, мефенамовую кислоту, индометацин, пироксикам, целекоксиб и рофекоксиб. 12. Стандартная лекарственная форма по п.10, в которой НПВС является напроксеном, присутствующим в стандартной лекарственной форме в количестве от 200 до 600 мг. 13. Способ лечения пациента от мигрени, включающий введение пациенту стандартной лекарственной формы по п.1. 14. Стандартная лекарственная форма для перорального приема, включающая: a) терапевтически эффективное количество триптана; b) терапевтически эффективное количество анальгетика, выбранного из группы, включающей ацетаминофен и НПВС, и в которой: i) анальгетик высвобождается из стандартной лекарственной формы в желудочно-кишечный тракт пациента в течение 5 мин после приема внутрь лекарственной формы и ii) триптан либо окружен мембраной, которая не высвобождает его из стандартной лекарственной формы в течение по меньшей мере 20 мин после приема внутрь лекарственной формы, либо триптан сформулирован с компонентами, которые задерживают его высвобождение в течение по меньшей мере 20 мин после приема внутрь лекарственной формы. 15. Стандартная лекарственная форма по п.14, в которой триптан выбран из группы, включающей суматриптан, элетриптан, ризатриптан, фроватриптан, алмотриптан, золмитриптан и наратриптан. 16. Стандартная лекарственная форма по п.15, в которой анальгетик является НПВС, выбранным из группы, включающей напроксен, ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, оксапрозин, этодолак, кеторолак, набуметон, мефенамовую кислоту, индометацин, пироксикам, целекоксиб и рофекоксиб. 17. Стандартная лекарственная форма по п.16, в которой триптан является суматриптаном, присутствующим в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 100 мг. 18. Стандартная лекарственная форма по п.17, в которой НПВС является напроксеном, присутствующим в стандартной лекарственной форме в количестве от 200 до 600 мг. 19. Способ лечения пациента от мигрени, включающий введение пациенту стандартной лекарственной формы по п.14.
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
1. Стандартная лекарственная форма для перорального приема, включающая a) терапевтически эффективное количество первого лекарственного средства, представляющего собой триптан, которое ухудшает абсорбцию второго лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта пациентов, и более чем 90% от всего количества первого лекарственного средства либо окружено мембраной, которая задерживает его высвобождение после приема внутрь, либо сформулировано с компонентами, которые задерживают его высвобождение после приема внутрь; и b) терапевтически эффективное количество второго лекарственного средства, представляющего собой ненаркотический анальгетик, которое не ухудшает абсорбцию первого лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта пациентов; и где после приема внутрь стандартной лекарственной формы пациентом i) второе лекарственное средство высвобождается из стандартной лекарственной формы в желудочно-кишечный тракт пациента до первого лекарственного средства и ii) первое лекарственное средство не высвобождается из стандартной лекарственной формы в течение периода времени, равного по меньшей мере одной четвертой Tmax2, где Tmax2 является временем, необходимым для второго лекарственного средства, чтобы достигнуть пиковой концентрации в плазме, когда второе лекарственное средство вводят пациенту в качестве единственного активного агента. 2. Стандартная лекарственная форма по п.1, где стандартная лекарственная форма является многослойной таблеткой. 3. Стандартная лекарственная форма по п.2, где высвобождение первого лекарственного средства отсрочено минимум на 15 мин после приема внутрь, а второе лекарственное средство высвобождается из лекарственной формы через 5 мин после приема внутрь. 4. Стандартная лекарственная форма по п.3, в которой более чем 90% от всего количества первого лекарственного средства находится в единственном слое ядра, а более чем 90% от всего количества второго лекарственного средства находится в одном или более слоях вне слоя ядра. 5. Стандартная лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма является капсулой. 6. Стандартная лекарственная форма по п.5, где высвобождение первого лекарственного средства отсрочено минимум на 15 мин после приема внутрь, а второе лекарственное средство высвобождается из лекарственной формы через 5 мин после приема внутрь. 7. Стандартная лекарственная форма по п.6, где капсула включает множество частиц первого лекарственного средства, а более чем 90% от всего количества второго лекарственного средства находится вне указанных частиц. 8. Стандартная лекарственная форма по п.1, в которой триптан выбран из группы, включающей суматриптан, элетриптан, ризатриптан, фроватриптан, алмотриптан, золмитриптан и наратриптан. 9. Стандартная лекарственная форма по п.8, в которой триптан является суматриптаном, присутствующим в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 100 мг. 10. Стандартная лекарственная форма по п.1, в которой второе лекарственное средство является либо ацетаминофеном, либо НПВС. 11. Стандартная лекарственная форма по п.10, в которой НПВС выбрано из группы, включающей ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, оксапрозин, этодолак, кеторолак, набуметон, мефенамовую кислоту, индометацин, пироксикам, целекоксиб и рофекоксиб. 12. Стандартная лекарственная форма по п.10, в которой НПВС является напроксеном, присутствующим в стандартной лекарственной форме в количестве от 200 до 600 мг. 13. Способ лечения пациента от мигрени, включающий введение пациенту стандартной лекарственной формы по п.1. 14. Стандартная лекарственная форма для перорального приема, включающая: a) терапевтически эффективное количество триптана; b) терапевтически эффективное количество анальгетика, выбранного из группы, включающей ацетаминофен и НПВС, и в которой: i) анальгетик высвобождается из стандартной лекарственной формы в желудочно-кишечный тракт пациента в течение 5 мин после приема внутрь лекарственной формы и ii) триптан либо окружен мембраной, которая не высвобождает его из стандартной лекарственной формы в течение по меньшей мере 20 мин после приема внутрь лекарственной формы, либо триптан сформулирован с компонентами, которые задерживают его высвобождение в течение по меньшей мере 20 мин после приема внутрь лекарственной формы. 15. Стандартная лекарственная форма по п.14, в которой триптан выбран из группы, включающей суматриптан, элетриптан, ризатриптан, фроватриптан, алмотриптан, золмитриптан и наратриптан. 16. Стандартная лекарственная форма по п.15, в которой анальгетик является НПВС, выбранным из группы, включающей напроксен, ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, оксапрозин, этодолак, кеторолак, набуметон, мефенамовую кислоту, индометацин, пироксикам, целекоксиб и рофекоксиб. 17. Стандартная лекарственная форма по п.16, в которой триптан является суматриптаном, присутствующим в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 100 мг. 18. Стандартная лекарственная форма по п.17, в которой НПВС является напроксеном, присутствующим в стандартной лекарственной форме в количестве от 200 до 600 мг. 19. Способ лечения пациента от мигрени, включающий введение пациенту стандартной лекарственной формы по п.14.
Евразийское 020867 (13) B1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45) Дата публикации и выдачи патента (51) Int. Cl. А61К9/24 (2006.01)
2015.02.27
(21) Номер заявки 200870325
(22) Дата подачи заявки
2007.03.02
(54) ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ КОМБИНАЦИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
(31) 60/779,373; 11/712,969
(32) 2006.03.06; 2007.03.02
(33) US
(43) 2009.02.27
(86) PCT/US2007/005266
(87) WO 2007/103113 2007.09.13
(71) (73) Заявитель и патентовладелец:
ПОУЗЕН ИНК. (US)
(72) Изобретатель:
Плачетка Джон Р., Гилберт Донна Л.
(US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(56) US-A-6077539
US-A1-20040180089 US-A1-20040247677
(57) Изобретение относится к лекарственным формам, которые можно применять в способах лечения, включающих пероральное совместное введение комбинации по меньшей мере двух лекарственных средств, одно из которых ухудшает желудочно-кишечную абсорбцию, а одно из которых не вызывает этого. Лекарственные формы разработаны таким образом, чтобы лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию, не высвобождалось в желудочно-кишечном тракте пациента до того, как лекарственные средства, которые не ухудшают абсорбцию, высвободятся и будут в значительной степени абсорбированы. Изобретение можно применять в лечении мигрени, применяя комбинацию триптанов и НПВС.
Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущество предварительной заявки на патент Соединенных Штатов 60/779373, поданной 6 марта 2006 г., содержание которой приведено здесь в качестве ссылки в полном объеме.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лекарственным формам для совместного перорального введения лекарственных средств в случаях, когда по меньшей мере одно лекарственное средство ухудшает абсорбцию из желудочно-кишечного тракта пациентов и по меньшей мере одно другое лекарственное средство не вызывает этого. Лекарственные формы задерживают высвобождение лекарственного средства, ухудшающего абсорбцию, до тех пор, пока лекарственное средство, не ухудшающее абсорбцию, не будет, по меньшей мере частично, абсорбировано. Таким образом, скорость и эффективность полной доставки повышаются. Лекарственные формы будут иметь особое значение для фармацевтических композиций, в которых ненаркотические анальгетики комбинируются с триптановыми или опиоидными анальгетиками.
Уровень техники
Методы терапии, включающие совместное введение лекарственных средств, можно применять в случаях, когда большие дозы одного агента не будут оказывать терапевтической пользы или будут приводить к нежелательной токсичности или побочным эффектам или когда может быть предпочтительно несколько механизмов действия. Этот подход обычно применяется в лечении боли, вирусной или бактериальной инфекции, астмы, артериальной гипертензии и рака. Например, опиоидные анальгетики могут быть комбинированы с другими анальгетиками, такими как ацетаминофен или нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС, см. в основном патент США 6451806). Подобным образом сообщалось, что при лечении мигрени совместное введение триптанов с НПВС приводит к лучшему полному облегчению симптомов, чем введение каждого агента в отдельности (патент США 6586458).
К сожалению, существуют области применения, где одно лекарственное средство в комбинации ухудшает абсорбцию из желудочно-кишечного тракта пациента других лекарственных средств. По-видимому, это присуще как комбинациям лекарственных средств, включающим применение опиоидов (Crighton, et al., Anesth. Analg. 87:445-449 (1998)), так и комбинациям, включающим применение триптанов (Seaber, et al., Eur. J. Clin. Pharm. 53:229-234 (1997)). Нарушение абсорбции может приводить к отсроченному началу действия лекарственного средства и к более слабому, чем ожидалось, терапевтическому эффекту.
В попытке компенсировать недостаточную абсорбцию лекарственных средств из желудочно-кишечного тракта пациентов было предложено множество подходов. Они включали совместное введение агента, который усиливает абсорбцию (патент США 5968972) или который усиливает моторику желудка (США 6479551). В альтернативном варианте лекарственные средства можно вводить с помощью пути, который избегает желудочно-кишечного тракта пациента, например, с помощью трансмукозной или трансдермальной доставки (патент США 5624677; патент США 6143278). Несмотря на то что для некоторых видов лечения эти способы могут быть эффективны, предпочтительнее были бы альтернативные варианты.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к лекарственным формам фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере два лекарственных средства, одно из которых ухудшает абсорбцию из желудочно-кишечного тракта пациента, а другое не вызывает этого. С помощью создания лекарственных форм, в которых высвобождение лекарственного средства, ухудшающего абсорбцию, будет отсрочено до тех пор, пока лекарственное средство, не ухудшающее абсорбцию, не будет, по меньшей мере частично, абсорбировано, можно достигнуть более эффективной и быстрой доставки медикамента. Изобретение должно принести пользу в лечении головной боли при мигрени с помощью комбинации триптана, ухудшающего абсорбцию, и НПВС, не ухудшающего абсорбцию. Изобретение также должно принести пользу при введении комбинаций, включающих ненаркотические анальгетики.
В первом аспекте изобретение относится к стандартной лекарственной форме для перорального введения пациенту. Стандартная лекарственная форма содержит по меньшей мере два различных лекарственных средства: первое лекарственное средство, которое ухудшает абсорбцию из желудочно-кишечного тракта пациента, и второе лекарственное средство, которое не ухудшает абсорбцию. Оба этих лекарственных средства должны присутствовать в терапевтически эффективном количестве, то есть при приеме внутрь пациентом одной или более стандартных лекарственных форм необходимо наличие такого количества лекарственного средства, которого достаточно для достижения желательного терапевтического эффекта. Например, терапевтически эффективным количеством противовоспалительного лекарственного средства будет доза, достаточная для уменьшения отека или боли, сопутствующих воспалению. Подобным образом, терапевтически эффективной дозой лекарственного средства, применяемого для лечения мигрени, будет количество, достаточное для уменьшения боли или других симптомов, связанных с приступом мигрени.
Главной характеристикой лекарственной формы настоящего изобретения является то, что она раз
работана для доставки лекарственных средств в фармацевтической композиции специфически скоординированным образом. В частности, при приеме внутрь пациентом второе лекарственное средство, то есть лекарственное средство, которое не ухудшает абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, высвобождается из стандартной лекарственной формы изделия перед первым лекарственным средством, ухудшающим абсорбцию. Расчет времени доставки также очень важен. В общем, в основном никакое первое лекарственное средство не должно высвобождаться из стандартной лекарственной формы изделия в желудочно-кишечный тракт пациента в течение периода, равного или больше одной четвертой Tmax2, где Tmax2 является временным интервалом, необходимым для достижения пиковой концентрации в плазме второго лекарственного средства, не ухудшающего абсорбцию, когда его вводят пациенту в качестве единственного активного агента. Другими словами, Tmax2 является интервалом времени от приема внутрь таблетки, содержащей второе лекарственное средство в отдельности, до достижения максимального уровня лекарственного средства в плазме пациента. Это является общим фармакокинетическим параметром, который может быть определен с помощью методологии, известной в области техники, и значения которого для различных лекарственных средств предоставлены в стандартных справочниках, таких как Physician's Desk Reference (Medical Economics, Montvale NJ). Значения Tmax обычно несколько варьируют между людьми и в результате они иногда выражаются в виде диапазона на основании эффектов, наблюдаемых у многих индивидуумов. В целях настоящего изобретения, если не указано иначе, Tmax будет рассматриваться как середина любого такого диапазона. Например, если Tmax будет определено в области техники равным 1-2 ч, в целях настоящего изобретения это будет рассматриваться как 90 мин, а 1/4 Tmax будет приблизительно равно 22 мин. Таким образом, фраза "период, равный или более одной четвертой Tmax2", будет означать 22 мин или дольше. Для лекарственных форм, в которых присутствует НПВС или другой ненаркотический анальгетик в виде компонента, не ухудшающего абсорбцию, высвобождение лекарственного средства, ухудшающего абсорбцию, должно быть отсрочено минимум на 10 мин и более предпочтительно задержка должна составлять минимум 20, 30 или 60 мин. Если в контексте не указано иначе, термин "высвободилось" означает время, когда значительная часть лекарственного средства (например, более 1%) освободилась из лекарственной формы и поступила в желудочно-кишечный тракт пациента.
В предпочтительном варианте осуществления описанная выше стандартная лекарственная форма находится в виде многослойной таблетки, предпочтительно в которой первое лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию, окружено мембраной, которая не высвобождает его или которая составлена с компонентами, которые задерживают его высвобождение в течение интервала времени, по меньшей мере, эквивалентного одной четвертой Tmax2 и предпочтительно в течение периода, составляющего, по меньшей мере, половину Tmax2.
В одном предпочтительном варианте осуществления первое лекарственное средство находится в слое с одним ядром в таблетке, окруженной мембраной, описанной выше, и все второе лекарственное средство находится в одном или более слоях вне этого ядра. В альтернативном варианте агент, задерживающий высвобождение лекарственного средства, может быть смешан с лекарственным средством, ухудшающим абсорбцию. Агент, задерживающий высвобождение, должен обычно присутствовать в композициях в диапазоне от 10 до 70 мас.% и будет представлять собой либо полимерную субстанцию, которая подвергается набуханию, и/или гель. Примеры подходящих агентов: гидроксипропилметилцел-люлоза; сшитый поливинилпирролидон; сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия; карбоксивинилполи-меры; поливиниловые спирты и их производные, включая производные этилцеллюлозы, метилцеллюло-зы и целлюлозы. Самым предпочтительным из них является гидроксипропилметилцеллюлоза.
В альтернативном варианте осуществления лекарственная форма может быть представлена капсулой, предпочтительно в которой первое лекарственное средство находится в одной или более частицах, окруженных мембраной, которая не высвобождает это лекарственное средство, или составлено с компонентами, которые задерживают высвобождение в течение периода по меньшей мере 1/2 Tmax2 и предпочтительно в течение периода по меньшей мере Tmax2. В основном капсулы будут содержать множество частиц окруженного мембраной первого лекарственного средства со вторым лекарственным средством, находящимся вне этих частиц.
К лекарственным средствам, ухудшающим абсорбцию, предпочтительным для применения в лекарственных формах, относятся триптаны, например суматриптан, элетриптан, ризатриптан, фроватриптан, алмотриптан, золмитриптан и наратриптан. Самым предпочтительным из них является суматриптан, присутствующий в лекарственных формах в количестве от 25 до 100 мг вместе с ненаркотическим анальгетиком, таким как ацетаминофен, или НПВС, таким как напроксен или напроксен натрия в дозе 200-600 мг. Если применяется напроксен, мембраны должны быть разработаны таким образом, чтобы в основном никакое количество триптана не высвобождалось в течение периода по меньшей мере 45 мин после принятия внутрь лекарственной формы пациентом. В случае применения напроксена натрия никакое количество триптана не должно высвобождаться в течение периода по меньшей мере 20 мин. Если желательно, такие же параметры могут быть применены для других комбинаций НПВС и триптанов. Лекарственные формы, содержащие триптаны и анальгетики, можно применять для лечения пациентов, страдающих мигренью.
Существует второе важное соображение, относящееся к применению напроксена натрия в комбинациях лекарственных средств. Несмотря на то что это лекарственное средство непосредственно не ухудшает абсорбцию других лекарственных средств, полагают, что вследствие его относительно плохих характеристик растворения в кислоте желудка оно обладает способностью захватывать другие, более быстро растворяющиеся лекарственные средства (см., например, опубликованную заявку на патент США 2004-0180089) и таким образом ухудшать их высвобождение. Это может учитывать специалист в области техники при изготовлении лекарственной формы для конкретной клинической цели. Например, если необходимо, чтобы триптан высвобождался быстро, то желательно будет содержать его отдельно от на-проксена натрия (например, в таблетке, где триптан и НПВС располагаются рядом). Если же цель состоит в том, чтобы задержать высвобождение триптана до тех пор, пока значительная часть напроксена не сможет быть абсорбирована, то приемлемым расположением будет помещение триптана в ядро, окруженное напроксеном.
Необходимо понимать, что описанные выше лекарственные формы можно также применять для композиций, содержащих более одного лекарственного средства, ухудшающего абсорбцию, и/или более одного лекарственного средства, не ухудшающего абсорбцию. В этих случаях лекарственные средства, ухудшающие абсорбцию, должны содержаться в пределах одной или более мембран, которые задерживают их высвобождение до тех пор, пока не высвободятся все лекарственные средства, не ухудшающие абсорбцию. Tmax, применяемое в определении времени высвобождения, то есть Tmax2, должно соответствовать Tmax2 для лекарственного средства, не ухудшающего абсорбцию, для достижения пиковой концентрации в плазме которого необходимо наиболее продолжительное время, то есть лекарственного средства с самым продолжительным Tmax.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана конфигурация таблетки, в которой есть ядро, содержащее лекарственное средство, которое ухудшает абсорбцию, окруженное наружным слоем, содержащим лекарственное средство, которое не ухудшает абсорбцию. А: лекарственное средство в ядре (внутренний слой); В: лекарственное средство в наружном слое.
На фиг. 2 показана конфигурация двухслойной таблетки, в которой лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию, находится в одном слое, а лекарственное средство, которое не ухудшает абсорбцию, находится в другом слое. С: лекарственное средство в слое 1; D: лекарственное средство в слое 2.
На фиг. 3 показано устройство таблетки, в которой есть ядро, которое содержит лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию, и это ядро окружено пленочным покрытием, содержащим лекарственное средство, которое не ухудшает абсорбцию. Е: лекарственное средство в ядре; F: лекарственное средство в пленочной оболочке.
На фиг. 4 показана таблетка с ядром, которое содержит лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию, и которое окружено кишечно-растворимым покрытием. Кроме того, есть наружный слой, который окружает ядро, покрытое кишечно-растворимой оболочкой, и который содержит лекарственное средство, которое не ухудшает абсорбцию. Г: лекарственное средство в ядре; Н: кишечно-растворимая пленочная оболочка или оболочка с контролируемым высвобождением; I: лекарственное средство в пленочной оболочке.
На фиг. 5 показана конфигурация двухслойной таблетки, в которой лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию, находится в покрытых оболочкой гранулах в одном слое, а лекарственное средство, которое не ухудшает абсорбцию, находятся в другом слое. J: лекарственное средство в гранулах в слое 1; K: лекарственное средство в слое 2.
Определения
A. "Длительное действие" относится к лекарственному средству, имеющему фармакокинетический
период полувыведения по меньшей мере 4 ч и предпочтительно по меньшей мере 8-14 ч, и продолжи-
тельность действия, равную или превышающую приблизительно 6-8 ч. Примеры длительно действую-
щих НПВС: флурбипрофен с периодом полувыведения приблизительно 6 ч; напроксен и напроксен на-
трия с периодами полувыведения приблизительно от 12 до 15 ч и приблизительно от 12 до 13 ч соответ-
ственно; оксапрозин с периодом полувыведения приблизительно от 42 до 50 ч; этодолак с периодом по-
лувыведения приблизительно 7 ч; индометацин с периодом полувыведения приблизительно от 4 до 6 ч;
кеторолак с периодом полувыведения приблизительно до 8-9 ч; набуметон с периодом полувыведения
приблизительно от 22 до 30 ч; мефенамовая кислота с периодом полувыведения приблизительно до 4 ч и
пироксикам с периодом полувыведения приблизительно от 4 до 6 ч. Если анальгетическое или другое
лекарственное средство по природе не имеет период полувыведения, достаточный для длительного дей-
ствия, его можно сделать длительно действующим по пути, по которому его создавали. Если не указано
иначе, ссылка на лекарственное средство "длительного действия" должна включать лекарственные сред-
ства, специально созданные длительно действующими. Способы создания подходящих длительно дейст-
вующих композиций известны в области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences,
16.sup.th ed., A. Oslo editor, Easton, Pa. (1980); Controlled Drug Delivery, Edith Mathiowitz, John Wiley &
Sons (1999), ISBN: 0471148288).
B. "Терапевтически эффективное количество" в отношении дозировки лекарственного средства
должно означать дозировку, которая обеспечивает специфичную фармакологическую реакцию, для которой лекарственное средство вводят значительному числу субъектов, нуждающихся в таком лечении. Для лекарственных средств, уже находящихся в продаже, терапевтически эффективное количество должно включать дозировки, которые были определены как безопасные и эффективные для любого показания для применения. Однако оно не обязательно исключает в основном меньшие (или большие) дозировки, чем установленная минимальная (или максимальная) дозировка в конкретных случаях.
C. "Одновременно" в отношении введения лекарственного средства означает введение второго лекарственного средства, в то время как первое лекарственное средство все еще присутствует в терапевтически эффективном количестве.
D. "Скоординированно" при практическом осуществлении настоящего изобретения означает введение лекарственных средств таким образом, что эффективные уровни в плазме лекарственного средства, не ухудшающего абсорбцию (или лекарственных средств), наблюдаются у субъекта до высвобождения лекарственного средства, ухудшающего абсорбцию.
E. "Стандартная лекарственная форма" должна означать одну единицу лекарственного средства для введения. В качестве примера одна таблетка или капсула будет стандартной лекарственной формой.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к пероральным лекарственным формам для совместного введения по меньшей мере двух лекарственных средств, одно из которых ухудшает желудочно-кишечную абсорбцию, а другое этого не вызывает. Лекарственные формы разработаны таким образом, чтобы лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию, не высвобождалось до тех пор, пока лекарственное средство, не ухудшающее абсорбцию, не высвободится и не будет иметь возможность, по меньшей мере частично, абсорбироваться.
Для удобства скорость, с которой абсорбируется лекарственное средство, не ухудшающее абсорбцию, выражается как Tmax2, что определяется как временной интервал между приемом внутрь лекарственного средства при введении в качестве единственного терапевтического агента и временем, в которое концентрация в плазме лекарственного средства достигает пикового уровня. Высвобождение лекарственного средства, ухудшающего абсорбцию, должно в основном отсрочиваться в течение периода, эквивалентного как минимум одной четвертой Tmax2. Одним предпочтительным способом задержки высвобождения является окружение лекарственного средства мембраной, ухудшающей абсорбцию, которая распадается или растворяется с предварительно выбранной скоростью. Однако можно применять другие альтернативные способы. Например, можно осуществлять примешивание полимеров (например, гидро-ксипропилметилцеллюлозы), которые задерживают высвобождение лекарственного средства (например, с помощью набухания), к лекарственному средству, такому как триптан или опиоидный анальгетик.
Создание фармацевтических препаратов.
К фармацевтическим композициям по изобретению относятся таблетки и капсулы, которые могут быть изготовлены в соответствии со способами, которые являются стандартными в данной области техники (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences. 16th ed., A Oslo editor, Easton, Pa. (1980)). Лекарственные средства и комбинации лекарственных средств обычно будут изготавливаться в смеси с обычными наполнителями. К подходящим носителям относятся, но не ограничиваясь ими: вода; солевые растворы; спирты; аравийская камедь; растительные масла; бензиловые спирты; полиэтиленгликоли; желатин; углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал; магния стеарат; тальк; кремневая кислота; парафин; парфюмерное масло; сложные эфиры жирных кислот; гидроксиметилцеллюлоза; поливинил-пирролидон и т.д. Фармацевтические препараты могут стерилизоваться и, если необходимо, могут быть смешаны со вспомогательными агентами, такими как лубриканты, консерванты, разрыхлители; стабилизаторы; смачивающие агенты; эмульгаторы; соли; буферы; красящие агенты; вкусовые агенты или ароматические вещества.
Мембраны, которые задерживают высвобождение лекарственных средств, ухудшающих абсорбцию, могут быть нанесены на ядро или слой, содержащий лекарственное средство, применяя стандартные способы нанесения оболочек. Материалы оболочки могут быть растворены или диспергированы в органических или водных растворителях и могут содержать один или более из следующих материалов: сополимеры метакриловой кислоты, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, поливинилацетата фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы тримеллитат, карбоксиметилэтилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы, этилцеллюлозу или другой подходящий полимер(ы) оболочек. Скорость, с которой растворяются мембраны, может контролироваться с помощью полимера или комбинации выбранных полимеров и/или соотношения боковых групп и может быть рН зависимой. Например, характеристики растворения полимерной пленки можно изменять с помощью соотношения свободных карбоксильных групп и эфирных групп. Мембраны могут также содержать фармацевтически приемлемые пластификаторы, такие как триэтилцитрат, дибутилфталат, триацетин, полиэтиленгликоли, полисорбаты или другие пластификаторы. Также могут быть включены добавочные вещества, такие как диспергирующие агенты, красители, антиадгезивные и агенты против пенообразования. Степень, с которой мембрана задерживает высвобождение лекарственного средства, можно также контролировать с помощью изменения толщины мембраны. Эти же полимеры могут также быть смешаны с лекарственными средствами для задержки высвобо
ждения.
Для любой данной мембранной композиции выбор времени высвобождения может быть определен эмпирически с помощью экспериментальных способов in vitro, которые известны в области техники (см., например, процедуры, описанные в Фармакопее Соединенных Штатов, см. <721> и <724> ). Например, высвобождение маркированной субстанции в среду, имитирующую условия in vivo, может быть определено для мембран различной толщины. Таким образом, корреляция между, например, толщиной и высвобождением может быть установлена и применена для конструирования мембраны, которая будет высвобождать лекарственное средство в течение желательного времени.
Создание таблетированных лекарственных форм.
Предпочтительно комбинации лекарственных средств будут в форме би- или многослойной таблетки. В бислойной конфигурации одна часть таблетки содержит лекарственное средство, не ухудшающее абсорбцию (например, ненаркотический анальгетик, такой как НПВС) в необходимой дозе наряду с подходящими наполнителями, агентами для улучшения растворения, лубрикантами, наполнителями и т.д. Вторая часть таблетки будет содержать лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию (например, опиоидный анальгетик или триптан) в необходимой дозе наряду с другими наполнителями, агентами, улучшающими растворение, лубрикантами, наполнителями и т.д. Лекарственное средство, ухудшающее абсорбцию, может быть окружено мембраной, которая не растворяется по меньшей мере до одной четвертой Tmax лекарственного средства, не ухудшающего абсорбцию. В альтернативном варианте высвобождение лекарственного средства, ухудшающего абсорбцию, может быть отсрочено с помощью смешивания этого лекарственного средства с агентом, который задерживает его высвобождение, например полимером, который набухает при контакте с жидкостью в желудочно-кишечном тракте. Количество включаемого полимера может быть определено с помощью тестов на растворимость, как описано выше.
В общем, таблетки будут разработаны таким образом, чтобы лекарственное средство, не ухудшающее абсорбцию, высвобождалось сразу после приема внутрь пациентом. Однако могут быть случаи, при которых вследствие нестабильности в желудке пациента лекарственное средство находится внутри ки-шечно-растворимого покрытия, которое не высвобождает его до тех пор, пока лекарственное средство не достигнет кишечника пациента. В этих случаях значение Tmax2 будет соответствовать периоду между высвобождением лекарственного средства и достижением пиковой концентрации в плазме, плюс промежуток времени, необходимый для поступления лекарственного средства в кишечник пациента.
Лекарственные формы, содержащие анальгетики в комбинации с триптанами или опиоидными анальгетиками.
К двум наиболее предпочтительным комбинациям для применения в лекарственных формах относятся ненаркотические анальгетики (в частности, НПВС, предпочтительно продолжительно действующие НПВС) вместе либо с триптанами, либо с опиоидными анальгетиками. В обоих случаях сначала должен высвобождаться ненаркотический анальгетик предпочтительно в течение 5 мин после приема внутрь, а высвобождение триптана или опиоидного анальгетика должно быть отсрочено по меньшей мере на 10 мин после приема внутрь и предпочтительно по меньшей мере на 20, 30 или 60 мин. Комбинации триптан/НПВС будут эффективны прежде всего в лечении мигрени, а комбинации, включающие опиоидные анальгетики, будут эффективны в лечении других типов острой или хронической боли. Справочная информация, касающаяся количества этих агентов, которые будут применяться в таблетках или капсулах, и суточной дозы, которую нужно вводить пациентам, представлена в табл. 1-3. Все перечисленные агенты известны в области техники и могут быть либо приобретены коммерчески, либо произведены с помощью общепризнанной методологии. Числа, представленные в таблицах, относятся к активному компоненту в соединениях лекарственных средств. Тем не менее, необходимо понимать, что может применяться любая фармацевтически приемлемая форма лекарственного средства. Также необходимо понимать, что информация в таблицах приведена только для справки. Фактические дозы и количества таблеток могут быть изменены врачами и другим медицинским персоналом на основании клинических и практических соображений.
Информация о дозах опиоидных анальгетиков
Лекарственное средство
Приблизительное количество на таблетку или капсулу (от)
Максимальная суточная терапевтическая доза (мг/кг массы тела/день)
Алфентанил
10-200 мг (приблизительно 20-100 мг)
3,0
Бупренорфин
1-20 мг (приблизительно 2-10 мг)
,015
Кодеин
5-100 мг (приблизительно 10-50 мг)
6, 0
Дезоцин
1-200 мг (приблизительно 10-100 мг)
0, 167
Фентанил
0,05-5,0 мг (приблизительно 0,1-2,0 мг)
, 0005
Дигидрокодеин
10-200 мг (приблизитель но 20-100 мг)
3,2
Гидрокодон
1-100 мг (приблизительно 5-50 мг)
0,75
Гидроморфон
1- 100 мг
(приблизительно
2- 50 мг)
0,40
Леворфанол
0,5-50 мг (приблизительно 1-20 мг)
0, 15
Меперидин
5-200 мг (приблизительно 20-150 мг)
Метадон
1- 100 мг
(приблизительно
2- 50 мг)
0, 5
Морфин
5-200 мг (приблизительно 10-150 мг)
1, 67
Налбуфин
1-150 мг (приблизительно 5-100 мг)
1,0
Оксикодон
1-200 мг (приблизительно 5-100 мг)
0,333
Окоиморфон
0,5-100 мг (приблизительно 1-50 мг
0, 15
Пентазоцин
1- 100 мг
(приблизительно
2- 50 мг)
0, 5
Пропирам
10-200 мг (приблизительно 20-150 мг)
2,5
Пропоксифен
10-200 мг {приблизительно
20-100 мг)
6, 5
Сульфентанил
001-0,1 мг
, 025
Трамадол
10-200 мг (приблизительно 20-100 мг)
6, 67
НПВС, подходящие для настоящего изобретения, известны в области техники и либо коммерчески доступны, либо могут быть синтезированы, применяя стандартные технологии медицинской химии. Несмотря на то что при необходимости дозировка НПВС может быть откорректирована клиническим врачом, для многих этих соединений основные инструкции утверждены в области техники.
Примеры НПВС (с типичными суточными дозами в круглых скобках): пропионовые кислоты (фе-нопрофен (1500 мг); флурбипрофен (200 мг); супрофен; беноксапрофен; ибупрофен (1600 мг); кетопро-фен (200 мг); напроксен (750 мг); оксапрозин (1200 мг)); уксусные кислоты (диклофенак (100 мг); ацек-лофенак (200 мг); этодолак (1200 мг); индометацин (75-150 мг); кеторолак (10 - 30 мг)); кетоны (набуме-тон (1500 мг); сулиндак (300 мг); толметин (800 мг)); фенаматы (меклофенамат (400 мг); толфенамовая кислота (400 мг); мефенамовая кислота; оксикамы (дроксикам; пироксикам (20 мг); лорноксикам (30 мг); мелоксикам (15 мг); теноксикам); салицилаты (аспирин; дифлунизал); пиразолинаты (оксифенбутазон; азапропазон; фенилбутазон); ингибиторы ЦОГ-2 (рофекоксиб (50 мг); валдекоксиб (20-40 мг); эторокок-сиб (60-120 мг); целекоксиб (200 мг); лумиракоксиб (100-200 мг); JTE-522; NS-398 и CS-502).
В то время как опытный клиницист способен осуществлять мониторинг и корректировать дозировки для каждого пациента в зависимости от тяжести боли и наличия побочных эффектов, приблизительные максимальные суточные дозы следующие: флурбипрофен 300 мг; напроксен 1500 мг; напроксен натрия 1650 мг; оксапрозин 1800 мг; этодолак 1200 мг; индометацин 150-200 мг; кеторолак 120 мг в.м. и 40 мг при пероральном приеме; набуметон 2000 мг; мефенамовая кислота 1000 мг и пироксикам 20 мг. Однако в конкретных случаях превышение этих "максимальных" дозировок может быть терапевтическим выбором врача профессионала.
Информация о дозировке выбранных НПВС
Лекарственное средство
Приблизительное количество на таблетку или капсулу
Максимальная суточная терапевтическая доза
Ибупрофен
20-1000 мг (приблизительно 50-800 мг)
3200 мг
Флурбипрофен
20-200 мг (приблизит ель но 50-100 мг)
300 мг
Кетопрофен
15-100 мг (приблизительно 25-75 мг)
300 мг
Напроксен
100-1000 мг (приблизительно 200-600 мг)
1500 мг
Оксапрозин
200-800 мг (приблизительно 300-600 мг)
1800 мг
Этодолак
100-600 мг (приблизительно 200-400 мг)
1200 мг
Кеторолак
1-100 мг (приблизительно 5-50 мг)
40 мг
Набуметон
300-1000 мг (приблизительно 400-800 мг)
2000 мг
Мефенамовая кислота
50-500 мг (приблизительно 200-400 мг)
1000 мг
Индометацин
10-100 мг
(приблизительно 20-80 мг)
200 мг
Пироксикам
5-40 мг (приблизительно 10-20 мг)
Целекоксиб
50-400 мг (приблизительно 100-200 мг)
4 00 мг
Рофекоксиб
5-100 мг (приблизительно 10-50 мг)
Применение в способах лечения. Описанные выше лекарственные формы могут быть применены как усовершенствование при любом существующем лечении, включающем совместное введение лекарственного средства, которое ухудшает желудочно-кишечную абсорбцию, вместе с одним или более лекарственными средствами, которые не ухудшают абсорбцию. Таким образом, таблетки и капсулы могут применяться для замены лекарственных форм, содержащих один компонент из комбинации, или лекарственных форм, которые содержат оба компонента, но в которых высвобождение лекарственных средств не скоординировано таким образом, как описано здесь. Дозы, вводимые посредством таблеток и капсул по настоящему изобрете
нию, должны быть приблизительно такими же, как применяемые при раздельном введении каждого конкретного лекарственного средства из комбинации. В случае комбинаций, включающих триптаны и ненаркотические анальгетики, указания, касающиеся дозировок и количества, присутствующего в таблетках или капсулах, можно найти в табл. 2 и 3 выше. Эти лекарственные формы будут применяться прежде всего для лечения пациентов с мигренью и могут приниматься в начале развития симптомов, связанных с атакой мигрени.
Комбинации, включающие опиоидный анальгетик и ненаркотические анальгетики, могут применяться в лечении широкого ряда различных типов острой или хронической боли, включая послеоперационную боль и боль, связанную с хроническими заболеваниями, такими как рак. Указания, касающиеся дозировок и количества каждого лекарственного средства, присутствующего в таблетках или капсулах, можно найти в табл. 1 и 3. Во всех случаях для достижения намеченного терапевтического полезного эффекта, то есть облегчения боли, необходимо ввести достаточное количество лекарственного средства.
Примеры
Пример 1. Триптан и НПВС.
В настоящем примере описана покрытая с помощью компрессии или покрытая с помощью прессования таблетка, состоящая из суматриптана сукцината в ядре и напроксена натрия, окружающего ядро. Для схематического изображения таблетки см. фиг. 1.
Таблица 4
Интрагранулярные компоненты из табл. 4 (суматриптана сукцинат) загружают в гранулятор с высоким усилием сдвига (т.е. Gral, PMA). Компоненты смешивают в сухом состоянии, а затем добавляют гранулирующий раствор (дистиллированная вода) при непрерывном перемешивании. Перемешивание
продолжают до тех пор, пока не достигнут желательной грануляции. Влажные гранулы удаляют из гра-нулятора с высоким усилием сдвига и высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем (т.е. Glatt) до достижения влажности <1%. Высушенный гранулят измельчают, применяя подходящий измельчитель (т.е. Quadro Comil, Fitzmill). Затем измельченный гранулят и экстрагранулярные компоненты из табл. 4 помещают в смеситель (например, V-Blender, переносной смеситель) и перемешивают до однородного состояния. Затем добавляют и смешивают магния стеарат. Смесь помещают в контейнеры (например, барабаны).
Подобным образом интрагранулярные компоненты из табл. 5 (напроксен натрия) загружают в гра-нулятор с высоким усилием сдвига (например, Gral, PMA) и смешивают в сухом состоянии. Затем добавляют гранулирующий раствор (дистиллированную воду) при непрерывном перемешивании до желательной грануляции. Влажные гранулы удаляют из гранулятора с высоким усилием сдвига и высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем до достижения влажности 1-5%. Высушенный гранулят измельчают, применяя подходящий измельчитель (например, Quadro Comil, Fitzmill). Затем измельченный гранулят и экстрагранулярные компоненты из табл. 5 помещают в смеситель (например, V-Blender, переносной смеситель) и перемешивают до однородного состояния.
Затем добавляют и смешивают лубриканты, магния стеарат и тальк. Смесь помещают в подходящие контейнеры (например, барабаны).
Таблетки прессуют, применяя пресс для создания таблеток, покрытых с помощью компрессии (например, Manesty Drycota), со смесью компонентов в табл. 4 в качестве сердцевины или внутреннего слоя и компонентов в табл. 5 снаружи сердцевины в наружном слое. В эстетических целях таблетки могут быть покрыты пленкой в ванне для нанесения оболочки (например, Accela Cota).
Пример 2. Опиоидный анальгетик и НПВС.
В этом примере описана двухслойная таблетка, состоящая из гидрокодона с замедленным высвобождением и напроксена натрия; см. фиг. 2 для схематического изображения таблетки или фиг. 5 для таблетки, содержащей гранулы.
Таблица 6
Интрагранулярные компоненты из табл. 6 (гидрокодона битартрат) загружают в гранулятор с высоким усилием сдвига (например, Gral, PMA) и смешивают в сухом состоянии. Затем добавляют гранулирующий раствор (дистиллированную воду) при непрерывном перемешивании. Перемешивание продолжают до тех пор, пока не достигнут желательной грануляции. Влажные гранулы удаляют из гранулятора с высоким усилием сдвига и высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем (т.е. Glatt) до достижения влажности 1-5%. Высушенный гранулят измельчают, применяя подходящий измельчитель (т.е. Quadro Comil, Fitzmill). Затем измельченный гранулят и экстрагранулярные компоненты из табл. 6 помещают в смеситель (например, V-Blender, переносной смеситель) и перемешивают до однородного состояния. Затем добавляют и смешивают магния стеарат. Смесь помещают в контейнеры (например, барабаны). В альтернативном варианте гранулы получают, применяя ротационный процессор для процессов экструзии, сферонизации и высушивания. Интрагранулярным компонентам, перечисленным в табл. 6, включая гидрокодона битартрат, микрокристаллическую целлюлозу, повидон и дистиллированную воду, придают форму гранул. Затем эти гранулы покрывают пленкой с Surelease, которая является водной дисперсией этилцеллюлозы и пластификаторов. Гранулы и экстрагранулярные компоненты из табл. 6 затем помещают в смеситель и перемешивают до однородного состояния.
Подобным образом, интрагранулярные компоненты из табл. 7 (напроксен натрия) загружают в гра-нулятор с высоким усилием сдвига (например, Gral, PMA) и перемешивают в сухом состоянии. Затем добавляют гранулирующий раствор (дистиллированную воду) при непрерывном перемешивании. Перемешивание продолжают до тех пор, пока не достигнут желательной грануляции. Влажные гранулы удаляют из гранулятора с высоким усилием сдвига и высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем до достижения влажности 1-5%. Высушенный гранулят измельчают, применяя подходящий измельчитель (т.е. Quadro Comil, Fitzmill). Затем измельченный гранулят и экстрагранулярные компоненты из табл. 7 помещают в смеситель (например, V-Blender, переносной смеситель) и перемешивают до однородного состояния. Затем добавляют и смешивают лубриканты, магния стеарат и тальк. Смесь помещают в подходящие контейнеры (например, барабаны).
Таблетки прессуют в двухслойные таблетки, применяя пресс для получения многослойных таблеток (например, Courtoy, Stokes) со смесью (или гранул, содержащих смесь) из компонентов из табл. 6 и компонентов из табл. 7. Барьерный слой, состоящий из смеси безводной лактозы, NF и микрокристаллической целлюлозы, NF 80:20, может быть включен между слоями гидрокодона битартрата и напроксена натрия так, чтобы спрессовать трехслойную таблетку. В эстетических целях таблетки можно покрыть пленкой.
Пример 3. Опиоидный анальгетик и НПВС.
Настоящий пример описывает таблетку с ядром из гидрокодона с лорноксикамом в пленочной оболочке; см. фиг. 3 для схематического изображения таблетки.
Дистиллированная вода, USP удаляют в процессе нанесения пленочного покрытия.
Интрагранулярные компоненты из табл. 8 (гидрокодона битартрат) заряжают в гранулятор с высоким усилием сдвига (например, Gral, PMA) и перемешивают в сухом состоянии. Затем добавляют гранулирующий раствор (дистиллированную воду) при непрерывном перемешивании. Перемешивание продолжают до тех пор, пока не будет достигнута желательная грануляция. Влажные гранулы удаляют из гранулятора с высоким усилием сдвига и высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем (например, Glatt) до достижения влажности 1-5%. Высушенный гранулят измельчают, применяя подходящий измельчитель (т.е. Quadro Comil, Fitzmill). Затем измельченный гранулят и экстрагранулярные компоненты из табл. 8 помещают в смеситель (например, V-Blender, переносной смеситель) и перемешивают до однородного состояния. Затем добавляют и смешивают магния стеарат. Смесь помещают в подходящие контейнеры (например, барабаны). Таблетки прессуют из смеси на таблеточном прессе.
Активную суспензию покрытия (табл. 9) получают с помощью смешивания полисорбата 80, на-триево-фосфатного буфера и лорноксикама. Добавляют и смешивают дистиллированную воду. К суспензии добавляют и смешивают Opadry Clear. Таблетки с ядром загружают в ванну для нанесения оболочки и на таблетки с ядром наносят активную суспензию покрытия. В альтернативном варианте таблетки с ядром могут быть покрыты пленкой с субоболочкой, состоящей из Opadry Clear, до нанесения активной пленочной оболочки. В другом альтернативном варианте таблетки с ядром могут быть покрыты пленкой со слоем, состоящим из Surelease, который является водной дисперсией, состоящей из этилцеллюлозы и пластификаторов. Суспензию белого покрытия получают с помощью комбинирования Opadry White и дистиллированной воды и перемешивания до диспергирования. Затем суспензию белого покрытия наносят на таблетки.
Пример 4. Опиоидный анальгетик и НПВС.
Пример 4 представляет собой таблетку с отсроченным высвобождением гидрокодона с лорнокси-камом в пленочной оболочке, см. фиг. 4 для схематического изображения таблетки.
Таблица 10
Таблетка с ядром, описанная в примере 3, покрыта кишечно-растворимой пленочной оболочкой. Компоненты для кишечно-растворимой оболочки перечислены в табл. 10. Глицерилмоностеарат расплавляют в дистиллированной воде при приблизительно 60°C. Добавляют полисорбат 80 и смесь охлаждают до комнатной температуры. К дисперсии сополимера метакриловой кислоты добавляют триэтил-цитрат и перемешивают. Дисперсию глицерилмоностеарата добавляют к дисперсии сополимера метак-риловой кислоты и перемешивают до однородного состояния. Полученную дисперсию наносят на таблетки с ядром в ванне для нанесения оболочки. Затем на таблетки наносят активную пленочную оболочку и оболочку белого цвета, описанные в табл. 9.
Пример 5. Опиоидный анальгетик и НПВС.
Пример 5 представляет собой таблетку с контролируемым высвобождением гидрокодона с лорнок-сикамом в пленочной оболочке; см. фиг. 4 для схематического изображения таблетки.
Таблетка с ядром, описанная в примере 3 покрыта пленочной оболочкой, содержащей Surelease, как показано в табл. 11. Surelease поставляется Colorcon в виде 25% вес./вес. водной дисперсии, содержащей этилцеллюлозу и пластификаторы. Surelease смешивают с дополнительной дистиллированной водой, при необходимости, и полученную дисперсию наносят на таблетки с ядром в ванне для нанесения оболочки. Затем на таблетки наносят активную пленочную оболочку и оболочку белого цвета, описанные в табл. 9.
Все процитированные здесь ссылки приведены здесь в полном объеме в качестве ссылки. С учетом приведенного выше полного описания изобретения специалистам в области техники ясно, что изобретение может быть практически осуществлено в пределах широкого и эквивалентного диапазона условий, параметров и т.п., не влияя на сущность или объем изобретения или любого варианта его осуществления.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Стандартная лекарственная форма для перорального приема, включающая a) терапевтически эффективное количество первого лекарственного средства, представляющего собой триптан, которое ухудшает абсорбцию второго лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта пациентов, и более чем 90% от всего количества первого лекарственного средства либо окружено мембраной, которая задерживает его высвобождение после приема внутрь, либо сформулировано с компонентами, которые задерживают его высвобождение после приема внутрь; и b) терапевтически эффективное количество второго лекарственного средства, представляющего собой ненаркотический анальгетик, которое не ухудшает абсорбцию первого лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта пациентов; и где после приема внутрь стандартной лекарственной формы пациентом i) второе лекарственное средство высвобождается из стандартной лекарственной формы в желудочно-кишечный тракт пациента до первого лекарственного средства и ii) первое лекарственное средство не высвобождается из стандартной лекарственной формы в течение периода времени, равного по меньшей мере одной четвертой Tmax2, где Tmax2 является временем, необходимым для второго лекарственного средства, чтобы достигнуть пиковой концентрации в плазме, когда второе лекарственное средство вводят пациенту в качестве единственного активного агента.
2. Стандартная лекарственная форма по п.1, где стандартная лекарственная форма является многослойной таблеткой.
1.
3. Стандартная лекарственная форма по п.2, где высвобождение первого лекарственного средства отсрочено минимум на 15 мин после приема внутрь, а второе лекарственное средство высвобождается из лекарственной формы через 5 мин после приема внутрь.
4. Стандартная лекарственная форма по п.3, в которой более чем 90% от всего количества первого лекарственного средства находится в единственном слое ядра, а более чем 90% от всего количества второго лекарственного средства находится в одном или более слоях вне слоя ядра.
5. Стандартная лекарственная форма по п.1, где лекарственная форма является капсулой.
6. Стандартная лекарственная форма по п.5, где высвобождение первого лекарственного средства отсрочено минимум на 15 мин после приема внутрь, а второе лекарственное средство высвобождается из лекарственной формы через 5 мин после приема внутрь.
7. Стандартная лекарственная форма по п.6, где капсула включает множество частиц первого лекарственного средства, а более чем 90% от всего количества второго лекарственного средства находится вне указанных частиц.
8. Стандартная лекарственная форма по п.1, в которой триптан выбран из группы, включающей су-матриптан, элетриптан, ризатриптан, фроватриптан, алмотриптан, золмитриптан и наратриптан.
9. Стандартная лекарственная форма по п.8, в которой триптан является суматриптаном, присутствующим в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 100 мг.
10. Стандартная лекарственная форма по п.1, в которой второе лекарственное средство является либо ацетаминофеном, либо НПВС.
11. Стандартная лекарственная форма по п.10, в которой НПВС выбрано из группы, включающей ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, оксапрозин, этодолак, кеторолак, набуметон, мефенамовую кислоту, индометацин, пироксикам, целекоксиб и рофекоксиб.
12. Стандартная лекарственная форма по п.10, в которой НПВС является напроксеном, присутствующим в стандартной лекарственной форме в количестве от 200 до 600 мг.
13. Способ лечения пациента от мигрени, включающий введение пациенту стандартной лекарственной формы по п.1.
14. Стандартная лекарственная форма для перорального приема, включающая:
a) терапевтически эффективное количество триптана;
b) терапевтически эффективное количество анальгетика, выбранного из группы, включающей аце-таминофен и НПВС,
и в которой:
i) анальгетик высвобождается из стандартной лекарственной формы в желудочно-кишечный тракт пациента в течение 5 мин после приема внутрь лекарственной формы и
ii) триптан либо окружен мембраной, которая не высвобождает его из стандартной лекарственной формы в течение по меньшей мере 20 мин после приема внутрь лекарственной формы, либо триптан сформулирован с компонентами, которые задерживают его высвобождение в течение по меньшей мере 20 мин после приема внутрь лекарственной формы.
15. Стандартная лекарственная форма по п.14, в которой триптан выбран из группы, включающей суматриптан, элетриптан, ризатриптан, фроватриптан, алмотриптан, золмитриптан и наратриптан.
16. Стандартная лекарственная форма по п.15, в которой анальгетик является НПВС, выбранным из группы, включающей напроксен, ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, оксапрозин, этодолак, кеторо-лак, набуметон, мефенамовую кислоту, индометацин, пироксикам, целекоксиб и рофекоксиб.
17. Стандартная лекарственная форма по п.16, в которой триптан является суматриптаном, присутствующим в стандартной лекарственной форме в количестве от 25 до 100 мг.
18. Стандартная лекарственная форма по п.17, в которой НПВС является напроксеном, присутствующим в стандартной лекарственной форме в количестве от 200 до 600 мг.
19. Способ лечения пациента от мигрени, включающий введение пациенту стандартной лекарственной формы по п.14.
15.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
020867
020867
- 1 -
- 1 -
(19)
020867
020867
- 4 -
- 3 -
(19)
020867
020867
Таблица 1
- 5 -
- 6 -
020867
020867
Таблица 1
- 5 -
- 6 -
020867
Таблица 2
020867
Таблица 2
- 8 -
- 8 -
020867
Таблица 3
020867
Таблица 3
- 9 -
- 9 -
020867
020867
- 10 -
- 10 -
020867
020867
- 16 -
- 16 -
|
